RU2767558C1 - Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью - Google Patents

Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2767558C1
RU2767558C1 RU2021119134A RU2021119134A RU2767558C1 RU 2767558 C1 RU2767558 C1 RU 2767558C1 RU 2021119134 A RU2021119134 A RU 2021119134A RU 2021119134 A RU2021119134 A RU 2021119134A RU 2767558 C1 RU2767558 C1 RU 2767558C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triones
triazaspiro
aroyl
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
RU2021119134A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Николаевич Масливец
Светлана Юрьевна Баландина
Александр Иванович Кобелев
Наталья Владимировна Бабикова
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ)
Priority to RU2021119134A priority Critical patent/RU2767558C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2767558C1 publication Critical patent/RU2767558C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимому путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:
Figure 00000005
,
где I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).
Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине в качестве средств, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 5-алкоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов и монофенилмочевины (Дубовцев А.Ю., Денисламова Е.С., Силайчев П.С., Дмитриев М.В, Масливец А.Н. ХГС.2016, 52 (7), 467-472. [Dubovtsev A.Y., Denislamova E.S., Silaichev P.S., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Chem. Heterocyclic Comp. 2016, 52, 467-472] doi 10.1007/s10593-016-1913-8). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
Figure 00000001
К недостаткам данного способа относится невозможность получения и 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов I с фенилмочевиной, проводимом путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:
Figure 00000002
I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIa).
К раствору 1.0 пирролдиона (16) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль фенилмочевины, перемешивали в течение суток (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролдиона 1а), растворитель упаривали на роторном испарителе, затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т. пл. 130-131°С (разл., этилацетата). Соединение (IIa) C25H16BrN3O6.
Найдено, %: С, 56.21; Н, 3.05; N, 7.84.
Вычислено, %: С, 56.20; Н, 3.02; N, 7.86.
Соединение (IIa) - белое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (На), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3191 см-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1795, 1722 см-1, ароильной карбонильной группы при 1670 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протона NH группы при 9.10 м.д, уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 10.34 м.д.
Пример 2
8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-метилбензоил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIб).
К раствору 1.0 пирролдиона (16) в 15 мл сухого этилацетала добавляли 1.0 ммоль фенилмочевины, перемешивали в течении суток, растворитель упаривали на роторном испарителе, затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 96%, т. пл. 255-256°С (разл., этилацетата). Соединение (IIб) C26H19N3O6.
Найдено, %: С, 66.55; Н, 4.06; N, 8.97.
Вычислено, %: С, 66.52; Н, 4.08; N, 8.95.
Соединение (IIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3182 см-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1796, 1718 см-1, ароильной карбонильной группы при 1668 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протона NH группы при 9.03 м.д, уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 9.90 м.д.
Пример 3
Фармакологическое исследование 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (IIa-б) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257).
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Анализ полученных данных показал:
- соединения IIa-IIб обладают ингибирующим действием в концентрации 1000,0 мкг/мл соответственно в отношении штамма Staphylococcus aureus.
Figure 00000003

Claims (3)

  1. Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов формулы IIа-б путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов Iа-б с фенилмочевиной, проводимый путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в этилацетате по следующей схеме:
  2. Figure 00000004
    ,
  3. где I и II: Ar=C6H4Br-4 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б).
RU2021119134A 2021-06-24 2021-06-24 Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью RU2767558C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021119134A RU2767558C1 (ru) 2021-06-24 2021-06-24 Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021119134A RU2767558C1 (ru) 2021-06-24 2021-06-24 Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2767558C1 true RU2767558C1 (ru) 2022-03-17

Family

ID=80737059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021119134A RU2767558C1 (ru) 2021-06-24 2021-06-24 Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2767558C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2294330C1 (ru) * 2005-10-11 2007-02-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры и способ их получения
RU2627276C1 (ru) * 2016-05-25 2017-08-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов
RU2631432C1 (ru) * 2016-07-11 2017-09-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
RU2707197C1 (ru) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2294330C1 (ru) * 2005-10-11 2007-02-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры и способ их получения
RU2627276C1 (ru) * 2016-05-25 2017-08-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов
RU2631432C1 (ru) * 2016-07-11 2017-09-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
RU2707197C1 (ru) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUBOVTSEV A.YU. et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 52, no. 7, 2016, pp. 467-472. *
TRETYAKOV N.A. et al., Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 56, no.4, 2020, pp. 726-728. *
TRETYAKOV N.A. et al., Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 56, no.4, 2020, pp. 726-728. DUBOVTSEV A.YU. et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 52, no. 7, 2016, pp. 467-472. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2707195C1 (ru) Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов
RU2631432C1 (ru) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
RU2665060C1 (ru) Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов
RU2743922C1 (ru) 2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'Н-спиро[пиррол-3,4'-хинолины]
RU2668969C1 (ru) 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы]
RU2767558C1 (ru) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью
RU2767555C1 (ru) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью
RU2294330C1 (ru) 5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры и способ их получения
RU2785345C1 (ru) Применение 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
RU2806039C1 (ru) Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксиарил)-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
RU2806041C1 (ru) Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью
RU2806038C1 (ru) Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus
RU2806040C1 (ru) Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью
RU2790379C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus
RU2790479C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью
RU2763734C1 (ru) Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью
RU2759006C1 (ru) (Z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы, обладающие противомикробной активностью
RU2758379C1 (ru) Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
RU2763140C1 (ru) 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
RU2763731C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью
RU2798463C1 (ru) 7-Бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он, обладающий противомикробной активностью
RU2785749C1 (ru) Метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат
RU2758383C1 (ru) Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом
RU2752079C1 (ru) (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноат, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения
RU2790482C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью