RU2806040C1

RU2806040C1 - Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью

Info

Publication number: RU2806040C1
Application number: RU2023106452A
Authority: RU
Inventors: Андрей Николаевич Масливец; Светлана Юрьевна Баландина; Александр Иванович Кобелев; Данил Александрович Караваев
Filing date: 2023-03-20
Publication date: 2023-10-25

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и предназначено для получения новых индивидуальных соединений класса 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов. Представлен способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов формулы IIа-д окислением кислородом воздуха 3-ароил-2-гидрокси-3a-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дионов Iа-д, где I и II: Ar = Ph, R = H (а); Ar = С₆Н₄F-4, R = H (б); Ar = C₆H₄Cl-4, R = H (в); Ar = С₆Н₄Br-4, R = H (г); Ar = С₆Н₄CH₃-4, R = H (д), проводимым путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в ацетоне по указанной схеме. Использование изобретения обеспечивает получение 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений 2-арил-3-этоксикарбонил-Δ²-пирролин-4,5-дионы (SANO, Т., HORIGUCHI, Y., TODA, J., IMAFUKU, К., & TSUDA, Y. (1984). Dioxopyrrolines. XXVII. Syntheses of 2-aryl-3-ethoxycarbonyl-Δ²-pyrroline-4,5-diones. CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 32(2), 497-503. doi:10.1248/cpb.32.497). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится сложность получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов,

Технический результат - разработан способ синтеза метил 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, выявлена ранее не известная противомикробная активность.

Технический результат достигается путем окисления кислородом воздуха 3-ароил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дионов I в ацетоне, с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:

I и II: Ar=Ph, R=Н (а); Ar=C₆H₄F-4, R=Н (б); Ar=C₆H₄Cl-4, R=Н (в); Ar=C₆H₄Br-4, R=Н (г); Ar=С₆Н₄СН₃-4, R=Н (д)

Процесс ведут при комнатной температуре, при перемешивании, а в качестве растворителя используют безводный ацетон.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Бензоил-1-(2-гидроксифенил)-5-(1Н-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол-2,3-дион (IIa).

Раствор 1.0 ммоль 3-безоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона (Ia) в 15 мл сухого ацетона выдерживали с доступом кислорода воздуха при комнатной температуре и постоянном перемешивании в течение 4-х дней, выпавший оранжевый осадок отфильтровывали. Выход 58%, т.пл. 294-295°С (ацетон). Соединение (IIa) C₂₅H₁₆N₂O₄.

Найдено, %: С, 73.50; Н, 3.98; N, 6.82

Вычислено, %: С, 73.52; Н, 3.95; N, 6.86

Соединение (IIa) - оранжевое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при высокой температуре, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, нерастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH, ОН при 3537 см^-1, 3356 см^-1, карбонильных групп С=O, при 1767, 1693, 1678 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.17 (J 2,7 Гц) м.д., уширенный синглет протона фенольной группы ОН в области 12.13 м.д.

Пример 2. 4-(4-Бромбензоил)-1-(2-гидроксифенил)-5-(1Н-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол-2,3-дион (IIг).

Раствор 1.0 ммоль 3-(4-бромбезоил)-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона (1 г) в 15 мл сухого ацетона выдерживали с доступом кислорода воздуха при комнатной температуре и постоянном перемешивании в течение 4-х дней, выпавший оранжевый осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 231-232°С (ацетон). Соединение (IIг) C₂₆H₁₅BrN₂O₄.

Найдено, %: С, 61.61; Н, 3.13; N, 5.74

Вычислено, %: С, 61.62; Н, 3.10; N, 5.75

Соединение (IIг) - оранжевое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при высокой температуре, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, нерастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН, NH при 3546 см^-1, 3334 см^-1, карбонильных групп С=O, при 1768, 1694, 1679 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIг), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.17 (J 2,7 Гц) м.д., уширенный синглет протона фенольной группы ОН в области 11.82 м.д.

Пример 3. 4-(4-Метилбензоил)-1-(2-гидроксифенил)-5-(1Н-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол-2,3-дион (IIд).

Раствор 1.0 ммоль 2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-3-(4-метлилбезоил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона (1д) в 15 мл сухого ацетона выдерживали с доступом кислорода воздуха при комнатной температуре и постоянном перемешивании в течение 4-х дней, выпавший оранжевый осадок отфильтровывали. Выход 62%, т.пл. 248-249°С (ацетон). Соединение (IIд) C₂₇H₁₈N₂O₄.

Найдено, %: С, 73.91; Н, 4.33; N, 6.62

Вычислено, %: С, 73.92; Н, 4.30; N, 6.63

Соединение (IIд) - оранжевое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при высокой температуре, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, нерастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIд), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН, NH при 3525 см^-1, 3337 см^-1, карбонильных групп С=O, при 1767, 1694, 1680 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIд), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.16 (J 2,7 Гц) м.д., уширенный синглет протона фенольной группы ОН в области 11.67 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов (IIa,г,д) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (РКПГУ 1353/1277).

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал:

- эффективным противомикробным действием обладают соединения под шифрами IIa, IIг, IIд:

- соединения IIг, IIд подавляют рост бактерий S. aureus в концентрации 3,9 мкг/мл, гибель бактерий наступает от концентрации 15,6 мкг/мл и 125 мкг/мл соответственно;

- соединения Па тормозят рост S. aureus в концентрациях 15,6 мкг/мл, бактерицидное действие находится в диапазоне 62,5 - 500 мкг/мл; - соединения IIa, IIг, IIд обладают и фунгистатическим действием в отношении С.albicans - МИК - 62,5 мкг/мл.

Claims

Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов формулы IIа-д окислением кислородом воздуха 3-ароил-2-гидрокси-3a-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дионов Iа-д, проводимым путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в безводном ацетоне по следующей схеме:
I и II: Ar = Ph, R = H (а); Ar = С₆Н₄F-4, R = H (б); Ar = C₆H₄Cl-4, R = H (в);
Ar = С₆Н₄Br-4, R = H (г); Ar = С₆Н₄CH₃-4, R = H (д).