RU2806040C1 - Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью - Google Patents
Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2806040C1 RU2806040C1 RU2023106452A RU2023106452A RU2806040C1 RU 2806040 C1 RU2806040 C1 RU 2806040C1 RU 2023106452 A RU2023106452 A RU 2023106452A RU 2023106452 A RU2023106452 A RU 2023106452A RU 2806040 C1 RU2806040 C1 RU 2806040C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- diones
- aroyl
- dihydro
- pyrrole
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и предназначено для получения новых индивидуальных соединений класса 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов. Представлен способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов формулы IIа-д окислением кислородом воздуха 3-ароил-2-гидрокси-3a-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дионов Iа-д, где I и II: Ar = Ph, R = H (а); Ar = С6Н4F-4, R = H (б); Ar = C6H4Cl-4, R = H (в); Ar = С6Н4Br-4, R = H (г); Ar = С6Н4CH3-4, R = H (д), проводимым путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в ацетоне по указанной схеме. Использование изобретения обеспечивает получение 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений 2-арил-3-этоксикарбонил-Δ2-пирролин-4,5-дионы (SANO, Т., HORIGUCHI, Y., TODA, J., IMAFUKU, К., & TSUDA, Y. (1984). Dioxopyrrolines. XXVII. Syntheses of 2-aryl-3-ethoxycarbonyl-Δ2-pyrroline-4,5-diones. CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 32(2), 497-503. doi:10.1248/cpb.32.497). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится сложность получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов,
Технический результат - разработан способ синтеза метил 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, выявлена ранее не известная противомикробная активность.
Технический результат достигается путем окисления кислородом воздуха 3-ароил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дионов I в ацетоне, с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:
I и II: Ar=Ph, R=Н (а); Ar=C6H4F-4, R=Н (б); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (в); Ar=C6H4Br-4, R=Н (г); Ar=С6Н4СН3-4, R=Н (д)
Процесс ведут при комнатной температуре, при перемешивании, а в качестве растворителя используют безводный ацетон.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 4-Бензоил-1-(2-гидроксифенил)-5-(1Н-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол-2,3-дион (IIa).
Раствор 1.0 ммоль 3-безоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона (Ia) в 15 мл сухого ацетона выдерживали с доступом кислорода воздуха при комнатной температуре и постоянном перемешивании в течение 4-х дней, выпавший оранжевый осадок отфильтровывали. Выход 58%, т.пл. 294-295°С (ацетон). Соединение (IIa) C25H16N2O4.
Найдено, %: С, 73.50; Н, 3.98; N, 6.82
Вычислено, %: С, 73.52; Н, 3.95; N, 6.86
Соединение (IIa) - оранжевое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при высокой температуре, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, нерастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH, ОН при 3537 см-1, 3356 см-1, карбонильных групп С=O, при 1767, 1693, 1678 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.17 (J 2,7 Гц) м.д., уширенный синглет протона фенольной группы ОН в области 12.13 м.д.
Пример 2. 4-(4-Бромбензоил)-1-(2-гидроксифенил)-5-(1Н-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол-2,3-дион (IIг).
Раствор 1.0 ммоль 3-(4-бромбезоил)-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона (1 г) в 15 мл сухого ацетона выдерживали с доступом кислорода воздуха при комнатной температуре и постоянном перемешивании в течение 4-х дней, выпавший оранжевый осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 231-232°С (ацетон). Соединение (IIг) C26H15BrN2O4.
Найдено, %: С, 61.61; Н, 3.13; N, 5.74
Вычислено, %: С, 61.62; Н, 3.10; N, 5.75
Соединение (IIг) - оранжевое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при высокой температуре, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, нерастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН, NH при 3546 см-1, 3334 см-1, карбонильных групп С=O, при 1768, 1694, 1679 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.17 (J 2,7 Гц) м.д., уширенный синглет протона фенольной группы ОН в области 11.82 м.д.
Пример 3. 4-(4-Метилбензоил)-1-(2-гидроксифенил)-5-(1Н-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол-2,3-дион (IIд).
Раствор 1.0 ммоль 2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-3-(4-метлилбезоил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона (1д) в 15 мл сухого ацетона выдерживали с доступом кислорода воздуха при комнатной температуре и постоянном перемешивании в течение 4-х дней, выпавший оранжевый осадок отфильтровывали. Выход 62%, т.пл. 248-249°С (ацетон). Соединение (IIд) C27H18N2O4.
Найдено, %: С, 73.91; Н, 4.33; N, 6.62
Вычислено, %: С, 73.92; Н, 4.30; N, 6.63
Соединение (IIд) - оранжевое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при высокой температуре, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, нерастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIд), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН, NH при 3525 см-1, 3337 см-1, карбонильных групп С=O, при 1767, 1694, 1680 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIд), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.16 (J 2,7 Гц) м.д., уширенный синглет протона фенольной группы ОН в области 11.67 м.д.
Пример 4. Фармакологическое исследование 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов (IIa,г,д) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (РКПГУ 1353/1277).
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Анализ полученных данных показал:
- эффективным противомикробным действием обладают соединения под шифрами IIa, IIг, IIд:
- соединения IIг, IIд подавляют рост бактерий S. aureus в концентрации 3,9 мкг/мл, гибель бактерий наступает от концентрации 15,6 мкг/мл и 125 мкг/мл соответственно;
- соединения Па тормозят рост S. aureus в концентрациях 15,6 мкг/мл, бактерицидное действие находится в диапазоне 62,5 - 500 мкг/мл; - соединения IIa, IIг, IIд обладают и фунгистатическим действием в отношении С.albicans - МИК - 62,5 мкг/мл.
Claims (4)
- Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов формулы IIа-д окислением кислородом воздуха 3-ароил-2-гидрокси-3a-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-дионов Iа-д, проводимым путем выдерживания реагентов при комнатной температуре в безводном ацетоне по следующей схеме:
-
- I и II: Ar = Ph, R = H (а); Ar = С6Н4F-4, R = H (б); Ar = C6H4Cl-4, R = H (в);
- Ar = С6Н4Br-4, R = H (г); Ar = С6Н4CH3-4, R = H (д).
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2806040C1 true RU2806040C1 (ru) | 2023-10-25 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002221810B2 (en) * | 2000-11-07 | 2005-06-23 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors |
RU2720490C1 (ru) * | 2019-11-05 | 2020-04-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | 3-(2-оксоимидазолидинил-5)индолы и способ их получения |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002221810B2 (en) * | 2000-11-07 | 2005-06-23 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors |
RU2720490C1 (ru) * | 2019-11-05 | 2020-04-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | 3-(2-оксоимидазолидинил-5)индолы и способ их получения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SANO T. et al. Dioxopyrrolines. XXVII. Syntheses of 2-aryl-3-ethoxycarbonyl-.DELTA.2-pyrroline-4,5-diones. Chemical & pharmaceutical bulletin, 1984, 32(2), p. 497-503. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2707195C1 (ru) | Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов | |
RU2665060C1 (ru) | Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов | |
RU2668969C1 (ru) | 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы] | |
RU2806040C1 (ru) | Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью | |
RU2627276C1 (ru) | Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов | |
RU2806041C1 (ru) | Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью | |
RU2767555C1 (ru) | Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью | |
RU2790379C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus | |
RU2806038C1 (ru) | Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus | |
RU2806039C1 (ru) | Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксиарил)-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью | |
RU2785345C1 (ru) | Применение 1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-4-фенил-6-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
RU2806194C1 (ru) | Применение 3-арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностями | |
RU2806037C1 (ru) | Применение 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и C. albicans | |
RU2767558C1 (ru) | Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью | |
RU2763730C1 (ru) | Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-индолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
RU2790479C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью | |
RU2813484C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus | |
RU2783287C1 (ru) | Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью | |
RU2810316C1 (ru) | 2a-Метоксикарбонил-8-хлор-1H,4H-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH)-тетраон | |
RU2758379C1 (ru) | Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью | |
RU2803888C1 (ru) | Применение 8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-9-(4-метилбензоил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus | |
RU2763731C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью | |
RU2767658C1 (ru) | N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения | |
RU2785344C1 (ru) | Применение 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью | |
RU2767542C1 (ru) | Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов |