RU2627276C1 - Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов - Google Patents

Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов Download PDF

Info

Publication number
RU2627276C1
RU2627276C1 RU2016120531A RU2016120531A RU2627276C1 RU 2627276 C1 RU2627276 C1 RU 2627276C1 RU 2016120531 A RU2016120531 A RU 2016120531A RU 2016120531 A RU2016120531 A RU 2016120531A RU 2627276 C1 RU2627276 C1 RU 2627276C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diazaspiro
hydroxy
thioxo
hydroxyphenyl
aroyl
Prior art date
Application number
RU2016120531A
Other languages
English (en)
Inventor
Екатерина Евгеньевна Степанова
Андрей Николаевич Масливец
Александр Иванович Кобелев
Светлана Юрьевна Баландина
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2016120531A priority Critical patent/RU2627276C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2627276C1 publication Critical patent/RU2627276C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиоацетамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: разработан способ получения соединений, обладающих противомикробным действием. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 1,7-диазаспиро[4.4]нонана, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 4-бензоилоксициклонона (Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 950-960). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
Figure 00000001
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с тиоацетамидом в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
Figure 00000002
I и II: Ar=Ph (а, б), C6H4Cl-4 (в), X=Н (а, в), Cl (б).
Процесс ведут при температуре 110°С, а в качестве растворителя используют сухой толуол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 4-Бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (IIа).
К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-е][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1а) в 20 мл сухого толуола добавляли раствор 4.5 ммоль тиоацетамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 84%, т.пл. 173-178°С (разл., толуол). Соединение (IIа) C20H14N2O5S.
Найдено, %: С 60.84; Н 3.55; N 7.28.
Вычислено, %: С 60.91; Н 3.58; N 7.10.
Соединение (IIа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (Па), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3226 см-1, лактамных и тиолактамной карбонильных групп при 1740 и 1707 см-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O при 1666 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (Па), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет енольного протона ОН группы при 13.18 м.д., синглет фенольного протона ОН группы при 10.12 м.д., дублет дублетов метиленовых протонов С9Н2 при 3.39 м.д.
Пример 2. 4-Бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (IIб).
К раствору 3.0 ммоль 3-бензоил-8-хлорпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (16) в 20 мл сухого толуола добавляли раствор 4.5 ммоль тиоацетамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси толуола и этилацетата (5:1). Выход 81%, т.пл. 188-192°С (разл., толуол-этилацетат, 5:1). Соединение (IIб) C20H13ClN2O5S.
Найдено, %: С 55.90; Н 3.15; N 6.42.
Вычислено, %: С 56.01; Н 3.06; N 6.53.
Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество легкорастворимое в ДМСО и ДМФА труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3184 см-1, лактамных и тиолактамной карбонильных групп при 1748 и 1704 см-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=0 при 1667 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет енольного протона ОН группы при 13.26 м.д., синглет фенольного протона ОН группы при 10.52 м.д., дублет дублетов метиленовых протонов С9H2 при 3.41 м.д.
Пример 3. 3-Гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-4-(4-хлорбензоил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (IIв).
К раствору 3.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1в) в 20 мл сухого толуола добавляли раствор 4.5 ммоль тиоацетамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 92%, т.пл. 208-211°С (разл., толуол). Соединение (IIв) C20H13ClN2O5S.
Найдено, %: С 56.21; Н 3.27; N 6.41.
Вычислено, %: С 56.01; Н 3.06; N 6.53.
Соединение (IIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3252 см-1, лактамных и тиолактамной карбонильных групп при 1742 и 1705 см-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=0 при 1666 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет енольного протона ОН группы при 13.16 м.д., синглет фенольного протона ОН группы при 10.11 м.д., дублет дублетов метиленовых протонов С9 2 при 3.37 м.д.
Пример 4. Фармакологическое исследование 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов (IIб, в) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5*105 микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в изготовленные разведения препаратов в питательной среде. Предварительно все соединения растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.
Анализ полученных данных показал:
-выявлен ингибирующий эффект в отношении золотистого стафилококка в концентрации 1000,0 мкг/мл у соединений (IIб, в).
Figure 00000003

Claims (3)

1. Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиоацетамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов:
Figure 00000004
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют сухой толуол.
RU2016120531A 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов RU2627276C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016120531A RU2627276C1 (ru) 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016120531A RU2627276C1 (ru) 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2627276C1 true RU2627276C1 (ru) 2017-08-04

Family

ID=59632559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016120531A RU2627276C1 (ru) 2016-05-25 2016-05-25 Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2627276C1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2707195C1 (ru) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов
RU2763731C1 (ru) * 2021-06-17 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью
RU2767558C1 (ru) * 2021-06-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2467010C1 (ru) * 2011-04-14 2012-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2467010C1 (ru) * 2011-04-14 2012-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Zsuzsanna Majer и др. "Synthesis and absolute configuration of 1,7-diazaspiro[4,4]nonane-2,6-dione", Collection Czechoslovac Chem. Commun., 47, 1982, стр.950-960. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2707195C1 (ru) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов
RU2763731C1 (ru) * 2021-06-17 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью
RU2767558C1 (ru) * 2021-06-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2631432C1 (ru) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов
RU2707195C1 (ru) Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов
RU2627276C1 (ru) Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов
RU2668969C1 (ru) 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы]
CN111548320B (zh) 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
RU2665060C1 (ru) Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов
Fujisaki et al. Antibacterial activity of 5-dialkylaminomethylhydantoins and related compounds
RU2294330C1 (ru) 5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры и способ их получения
CN102584810B (zh) 一种苯并噻唑酮类化合物及其应用
RU2383550C1 (ru) Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью
RU2643372C1 (ru) Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов
Suzdalev et al. Synthesis, Fungistatic, Protistocidal, and Antibacterial Activity of 1-(3-Amino-2-Hydroxypropyl) Indoles
RU2790379C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus
RU2783264C1 (ru) 3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион, обладающий противомикробной активностью и способ его получения
RU2767555C1 (ru) Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью
RU2604878C1 (ru) 7-АМИНО-2,2',4-ТРИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,1',2,2',3,4-ГЕКСАГИДРОСПИРО{ПИРАНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-5,3'-ПИРРОЛ}-6-КАРБОНИТРИЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2806040C1 (ru) Способ получения 4-ароил-1-(2-гидроксиарил)-5-(1H-индол-3-ил)-1,3-дигидро-2H-пиррол-2,3-дионов, обладающих противомикробной активностью
RU2806041C1 (ru) Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью
RU2806037C1 (ru) Применение 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и C. albicans
RU2806038C1 (ru) Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus
RU2785139C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 8-МЕТОКСИ-10-ТОЗИЛ-2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-10H-ИНДОЛИЗИНО[7,6-b]ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ
RU2763728C1 (ru) Применение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
RU2763731C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью
RU2791043C1 (ru) Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью
RU2759006C1 (ru) (Z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы, обладающие противомикробной активностью

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190526