RU2813484C1

RU2813484C1 - Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus

Info

Publication number: RU2813484C1
Application number: RU2023106314A
Authority: RU
Inventors: Никита Алексеевич Третьяков; Андрей Николаевич Масливец; Светлана Юрьевна Баландина
Filing date: 2023-03-17
Publication date: 2024-02-12

Abstract

Изобретение относится к применению соединений формулы 4a-в, где R = H, Ar = Ph (а); R = H, Ar = 4-CH₃C₆H₄ (б); R = CH₃, Ar = 4-BrC₆H₄ (в), класса триазаспиро[4,4]нонентрионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus. Изобретение обеспечивает противомикробную активность в отношении S. aureus и может найти применение в фармакологии. 4 пр., 1 табл.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса триазаспиро[4,4]нонентрионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленные соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы и способ их синтеза известен из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с мочевиной («Взаимодействие пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с мочевиной. Синтез триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов», Третьяков Н.А., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №4, 653-655. [Reaction of Pyrrolo[2,l-c][1,4]oxazine-l,6,7-triones with Urea. Synthesis of Triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones. Tretyakov N.A., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(4), 726-728. doi: 10.1134/S1070428020040260]), образующихся по следующей схеме:

Противомикробная активность 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро [4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы проявляют высокую противомикробную активность в концентрации в 1000 мкг/мл в отношении культур S. aureus.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с 1,3-дифенилмочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 76-78°С, а в качестве растворителя используют безводный этилацетат.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трион (4а)

К 1.0 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилмочевины, добавляли растворитель: 10 мл безводного этилацетата, кипятили 1-2 часа до изменения окраски, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 258-260°С. Соединение (4а) C₂₇H₂₁N₃O₆.

Найдено, %: С 67.31; Н 4.14; N 8.32

Вычислено, %: С 67.08; Н 4.38; N 8.69.

Соединение (4а) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3427 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3072 см^-1, трех лактамных карбонильных групп при 1787, 1721 и 1675 см^-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1629 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.56-3.66 м.д. (м, 2Н), 3.69-3.78 (м, 2Н) соответственно, уширенный синглет протона спиртовой группы ОН при 8.78 м.д.

Пример 2. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-9-(4-метилбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трион (4б)

К 1.0 ммоль 8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3б) добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилмочевины, добавляли растворитель: 10 мл безводного этилацетата, кипятили 1-2 часа до изменения окраски, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 259-261°С.Соединение (4б) C₂₈H₂₃N₃O₆.

Найдено, %: С 67.74; Н 4.49; N 8.30

Вычислено, %: С 67.60; Н 4.66; N 8.45.

Соединение (4б) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3418 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3190 см^-1, трех лактамных карбонильных групп при 1787, 1727 и 1681 см^-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1628 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4б), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.56-3.66 м.д. (м, 2Н), 3.67-3.78 (м, 2Н) соответственно, уширенный синглет протона спиртовой группы ОН при 8.50 м.д.

Пример 3. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трион (4в)

К 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3в) добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилмочевины, добавляли растворитель: 10 мл безводного этилацетата, кипятили 1-2 часа до изменения окраски, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 63%, т.пл. 244-246°С. Соединение (4в) C₂₈H₂₂BrN₃O₆.

Найдено, %: С 58.54; Н 3.73; N 7.04

Вычислено, %: С 58.35; Н 3.85; N 7.29.

Соединение (4в) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3510 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3070 см^-1, трех лактамных карбонильных групп при 1784, 1730 и 1666 см^-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1626 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4в), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует сигнал метильного дублета 2-гидроксипропильного заместителя при 1.13 м.д. (д, 3Н, Me, J 5.9 Гц), 2 метиленовых протонов 2-гидроксипропильного заместителя при 3.46 м.д. (дд, 1Н, NCH ₂CHOH, J 14.2, 6.8 Гц), 3.66 м.д. (дд, 1Н, NCH ₂CHOH, J 14.2, 5.4 Гц) соответственно, метилового протона 2-гидроксипропильного заместителя при 3.78-3.88 м.д. (м, 1Н, NCH₂CHOH), уширенный синглет протона гидроксильной группы 2-гидроксипропильного заместителя при 8.95 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (4а-в) на наличие противомикробной активности

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (РКПГY 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

• соединение 4а обладает ингибирующим действием в отношении культур S. aureus и С.albicans в концентрации 1000,0 мкг/мл;

• соединения 4б и 4в обладают ингибирующим действием в отношении культур S. aureus в концентрации 1000,0 мкг/мл.

Предлагаемые вещества 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы (4а-в) обладают фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью в отношении культур S. aureus, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Claims

Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов общей формулы
,
где R = H, Ar = Ph (а); R = H, Ar = 4-CH₃C₆H₄ (б); R = CH₃, Ar = 4-BrC₆H₄ (в), в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении культур S. aureus.