RU2776064C1 - 2'-Оксо-1',2'-дигидро-9аН-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол] - Google Patents
2'-Оксо-1',2'-дигидро-9аН-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол] Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776064C1 RU2776064C1 RU2021114818A RU2021114818A RU2776064C1 RU 2776064 C1 RU2776064 C1 RU 2776064C1 RU 2021114818 A RU2021114818 A RU 2021114818A RU 2021114818 A RU2021114818 A RU 2021114818A RU 2776064 C1 RU2776064 C1 RU 2776064C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrido
- spiro
- oxazine
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 derivatives of 2'-oxo-1,2'-dihydro-9aH-spiro[pyrido[2,1-b][1,3]oxazine-2,3'-pyrrole] Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и фармакологии, а именно к производным 2'-оксо-1,2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] общей формулы
где R=С6Н4Ме-4, R1=R2=СООМе, R3=ОМе (a); R=Bn, R1=Ph, R2=COPh, R3=Ph (b); R=Ph, R1=C6H4Br-4, R2=H, R3=ОМе (c). Технический результат - получены новые соединения, обладающие противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов], а именно к 2'-оксо-1,2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролам] формулы:
обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - спиро[индолин-3,2'-пиридо[2,1-b][1,3]оксазины] (Nair V., Sreekanth A.R., Abhilash N., Biju А.Т., Remadevi В., Menon R.S., Rath N.P., Srinivas R. Novel Pyridine-Catalyzed Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Aldehydes and TV-Tosylimines: Efficient Synthesis of 2-Benzoylfumarates and 1-Azadienes //Synthesis. - 2003. - T. 2003. - №. 12. - C. 1895-1902) формулы:
Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - № 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.В., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modem drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - C. 175-180], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.
Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] веществ с противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача достигается получением 2'-оксо-1',2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов], которые обладают противомикробной активностью.
Заявляемые соединения синтезируют путем трехкомпонентного взаимодействия 1H-пиррол-2,3-дионов (I) с пиридином и замещенными ацетиленами (II) в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
где I: R=С6Н4Ме-4, R1=R2=СООМе (a); R=Bn, R1=Ph, R2=COPh (b); R=Ph, R1=C6H4Br-4, R2=H (с), II: R3=OMe (a), Ph (b). III: R=С6Н4Ме-4, R1=R2=COOMe, R3=OMe (a); R=Bn, R1=Ph, R2=COPh, R3=Ph (b); R=Ph, R1=C6H4Br-4, R2=H, R3=OMe (c).
Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение тетраметил 2'-оксо-1'-(n-толил)-1',2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол]-3,4,4',5'-тетракарбоксилата (IIIa).
К раствору 1.0 ммоль диметил 4,5-диоксо-1-(n-толил)-4,5-дигидро-1Я-пиррол-2,3-дикарбоксилата (1а) в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль пиридина и 1 ммоль диметил ацетилендикарбоксилата (IIa). Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 20%, т.пл. 168-170°С.
Соединение (IIIa) C26H24N2O10.
Найдено, %: С 59.42; Н 4.70; N 5.46.
Вычислено, %: С 59.54; Н 4.61; N 5.34.
Соединение (IIIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С2=O при 1756 см-1 и сложноэфирных групп СООМе при 1738, 1731, 1715, 1700, 1695 см-1.
В ЯМР спектре, записанном в CDCl3 наблюдаются два набора сигналов, соответствующие смеси неразделимых диастереомеров. Соотношение диастереомеров d.r. ~ 5:1 (А:В). tH ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7.25-7.17 (м, 4Н, А+В), 6.42 (д[А], J=7.5 Гц, 1Н, А+В), 6.34 (дд[А], J=9.9, 6.1 Гц, 1Н, А+В), 6.27 (д[А], J=3.0 Гц, 1Н, А+В), [5.73 (дд, J=9.9, 3.5 Гц, А) & 5.71-5.62 (м, В), Σ1Н], [5.39 (т, J=6.7 Гц, А) & 5.35 5.29 (м, В), Σ1Н], [3.95 (с, А) & 3.91 (с, В), Σ3Н], 3.73 (с, 6.5Н, А+В), 3.67 (с, 2.5Н, А), [2.37 (с, А) & 2.35 (с, В), Σ3Н].
Пример 2. Получение диметил 5'-(4-бромфенил)-2'-оксо-1'-фенил-1',2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол]-3,4-дикарбоксилата (IIIc).
К раствору 1.0 ммоль 5-(4-бромфенил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Ic) в 10 мл абсолютного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль пиридина и 1.0 ммоль диметил ацетилендикарбоксилата (IIa). Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 79%, т.пл. 173-174°С. Соединение (IIIc) C27H21BrN2O6.
Найдено, %: С 59.16; Н 3.77; N 5.19.
Вычислено, %: С 59.03; Н 3.85; N 5.10.
Соединение (IIIc) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIIc), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С2'=O и двух сложноэфирных групп СООМе при 1739 и 1709 см-7.
В ЯМР спектре, записанном в DMSO-d6, наблюдаются два набора сигналов, соответствующие смеси неразделимых диастереомеров d.r. ~ 1.5:1 (А:В). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 7.53-7.46 (м, 2Н, А+В), 7.37 (т[А], J=7.6 Гц, 2Н, А+В), 7.29 (т[А], J=7.4 Гц, 1Н, А+В), 7.15-7.02 (м, 4Н, А+В), [6.58 (д, J=7.3 Гц, В) & 6.54 (д, J=7.5 Гц, А), Σ1Н], 6.40-6.29 (м, 1.4Н, А+В), 6.11 (с, 0.6Н, А), 5.99 (д, J=2.7 Гц, 0.6Н, А), [5.75 (дд, J=10.0, 3.0 Гц, В) & 5.67 (дд, J=9.9, 3.1 Гц, А), Σ1Н], 5.52 (с, 0.4Н, В), [5.47-5.39 (м, В) & 5.37 (ддд, J=7.4, 6.0, 1.1 Гц, А), Σ1Н], [3.91 (с, В) & 3.88 (с, А), Σ3Н], [3.64 (с, В) & 3.62 (с, А), Σ3Н].
Соединение (IIIb) синтезировано способом, аналогичным описанному в примере 1.
Пример 3. Фармакологическое исследование 2'-оксо-1,2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] (IIIa-с) на наличие противомикробной активности.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, РКПГ Y 1353/1277.
Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ для бактерий и жидкой питательной среде Сабуро для дрожжевых грибов. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIa-с) проявляют ингибирующее действие относительно бактериальных культур Staphylococcus aureus и Escherichia coli в интервале концентраций - 250.0-1000.0 мкг/мл. Соединение IIIb проявляет фунгистатическое действие относительно дрожжевых грибков Candida albicans в концентрации 500.0 мкг/мл.
Заявляемые ранее неописанные в литературе 2'-оксо-1,2'-дигидро-9aH-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы] могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.
Claims (3)
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2776064C1 true RU2776064C1 (ru) | 2022-07-13 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2809002C1 (ru) * | 2023-04-29 | 2023-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2668969C1 (ru) * | 2017-10-28 | 2018-10-05 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы] |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2668969C1 (ru) * | 2017-10-28 | 2018-10-05 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы] |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Issa Yavari и др. "Reaction of N-Heterocycles with Acetylenedicarboxylates in the Presence ofN-Alkylisatins or Ninhydrin", Efficient Synthesis of Spiro Compounds, 2007, 138(7), с. 677-681. Nair V. и др. "Novel Pyridine-Catalyzed Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Aldehydes and TV-Tosylimines: Efficient Synthesis of 2-Benzoylfumarates and 1-Azadienes", Synthesis, 2003, 2003(12), с. 1895-1902. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2809002C1 (ru) * | 2023-04-29 | 2023-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2743922C1 (ru) | 2'-Амино-2,5'-диоксо-5-фенил-1,2,5',6',7',8'-гексагидро-1'Н-спиро[пиррол-3,4'-хинолины] | |
RU2668969C1 (ru) | 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы] | |
RU2776064C1 (ru) | 2'-Оксо-1',2'-дигидро-9аН-спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол] | |
RU2742883C1 (ru) | (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-Нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-оны | |
RU2790422C1 (ru) | (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-Бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-он | |
RU2784741C1 (ru) | Этил (3R*,3aR*,6aR*)-6-бензил-4-(дицианометилен)-5-оксо-2,3,6a-трифенилгексагидро-3aH-пирроло[3,2-d]изоксазол-3a-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью | |
RU2759006C1 (ru) | (Z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы, обладающие противомикробной активностью | |
RU2783263C1 (ru) | 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион | |
RU2763141C1 (ru) | Этил (3r*,3a'r*,8a'r*,8b's*)-1',2,3'-триоксо-2',5-дифенил-1-(4-хлорфенил)-1,2,2',3',3a',6',7',8',8a',8b'-декагидро-1'h-спиро[пиррол-3,4'-пирроло[3,4-a]пирролизин]-4-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью | |
RU2790479C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью | |
RU2759008C1 (ru) | 4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью | |
RU2294330C1 (ru) | 5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры и способ их получения | |
RU2763739C1 (ru) | (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью | |
RU2785749C1 (ru) | Метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат | |
RU2763140C1 (ru) | 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
RU2763734C1 (ru) | Этил 3-арил-6-оксо-7,8-дифенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-9-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью | |
RU2790379C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus | |
RU2813548C1 (ru) | (2R*,5R*)-2-Арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[f][1,3]оксазепин-4,6-дионы | |
RU2783288C1 (ru) | 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3aH)-он | |
RU2758379C1 (ru) | Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью | |
RU2763731C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью | |
RU2806038C1 (ru) | Применение 3'-(4-бромбензоил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus | |
RU2791043C1 (ru) | Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью | |
RU2798463C1 (ru) | 7-Бензил-9-бензоил-3-(4-бромфенил)-8-фенил-1,4-диокса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-6-он, обладающий противомикробной активностью | |
RU2781220C1 (ru) | 6-(п-ТОЛИЛ)-2-ФЕНИЛ-5-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-4Н-1,3-ДИОКСИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ |