JP2007519607A - 新規γ−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、次式の新規γ−セクレターゼ阻害剤を開示している：
ここで、Ｒ１は、置換アリール基または置換ヘテロアリール基である；Ｒ２は、Ｒ１基、アルキル、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＣＨ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙまたは−ＣＨ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、ここで、ＸおよびＹは、本明細書中で定義したとおりである；各Ｒ３および各Ｒ３Ａは、別個に、Ｈまたはアルキルである；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキルまたはアルコキシアルキルである。また、本発明の１種またはそれ以上の化合物を使用して、アルツハイマー病を処置する方法も、開示されている。
Description
（発明の背景）
特許文献１（これは、２０００年８月１３日に公開された）は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の堆積に関連した他の疾患を治療し予防するのに有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
特許文献１（これは、２０００年８月１３日に公開された）は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の堆積に関連した他の疾患を治療し予防するのに有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防における現在の関心を考慮して、当該技術分野に好ましい寄与には、このような治療または予防で使用する化合物がある。本発明は、このような寄与を提供する。
国際公開第００／５０３９１号パンフレット
（発明の要旨）
本発明は、γ−セクレターゼの阻害剤（例えば、アンタゴニスト）であり次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
本発明は、γ−セクレターゼの阻害剤（例えば、アンタゴニスト）であり次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール；
（３）非置換ヘテロアリール；および
（４）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたヘテロアリール、
（Ｂ）Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）アルキル；
（２）−ＸＣ（Ｏ）Ｙ；
（３）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ；
（４）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ；
（５）アリール；
（６）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール；
（７）ヘテロアリール；
（８）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（９）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ；
（１０）−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙ；
（１１）−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ；および
（１２）−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙ、
（Ｃ）各Ｒ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏ−アルキル；
（５）アシル；
（６）アロイル；
（７）（Ｒ３）２部分であって、これは、それが式Ｉで結合すると示された環炭素原子と一緒になって、カルボニル基−Ｃ（Ｏ）−を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数であるとき、式Ｉで示した環には、多くても１個のカルボニル基が存在している；
（８）ハロ、
（Ｄ）各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル；
（Ｅ）Ｒ５は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）ハロ；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏ−アルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−Ｃ（Ｏ）２アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（１０）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アルキル；
（１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アリール；
（１３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；および
（１４）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（Ｆ）Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−Ｏ−；
（２）−ＮＨ−；
（３）−Ｎ−アルキル；および
（４）−Ｏ−アルキレン；
（Ｇ）Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）−ＮＲ６Ｒ７；
（２）−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｂＮＲ６Ｒ７であって、ここで、ｂは、２〜６である；
（３）非置換アリール；
（４）非置換ヘテロアリール；
（５）−アルキル；
（６）−シクロアルキル、
（７）非置換アリールアルキル；
（８）非置換アリールシクロアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールアルキル；
（１０）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１１）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１２）置換アリール；
（１３）置換ヘテロアリール；
（１４）置換アリールアルキル；
（１５）置換アリールシクロアルキル；
（１６）置換ヘテロアリールアルキル；
（１７）置換ヘテロアリールシクロアルキル；および
（１８）置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１９）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２０）非置換ヘテロアリールアルキル；
（２１）非置換アリールアルキルヘテロシクロアルキル；
（２２）非置換ヘテロシクロアルキル；および
（２３）非置換シクロアルキル、
ここで、該Ｙ基の置換基（１２）、（１４）、（１５｝、（１８）および（２１）内のアリール部分、および該Ｙ基の置換基（１３）、（１６）、（１７）および（２０）内のヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏ−アルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｌ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｍ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
（ｎ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；および
（ｏ）アルキル、
または、Ｙは、以下からなる群から選択される：
（Ｈ）Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキルであるが、但し、該水酸基のいずれも、窒素も結合した炭素に結合されていない；
（４）シクロアルキル；
（５）アリールアルキル；
（６）ヘテロアリールアルキル；
（７）
（９）ヘテロシクロアルキル、
（Ｉ）各Ｒ８は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（４）アリール；
（５）−ＯＨ；
（６）−Ｏ−アルキル；
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；
（８）もし、ｒが１より大きいなら、２個のＲ８基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、環を規定し、ここで、該環の１個またはそれ以上の炭素原子は、互いに別個に、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ得、該環は、非置換であり得るか、または１個〜４個の水酸基で置換され得る、
（Ｊ）各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（４）シクロアルキル；
（５）１個〜４個の水酸基で置換されたシクロアルキル；
（６）アリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；
（９）アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ；
（１０）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール；
（１１）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（１２）非置換ヘテロアリール；
（１３）非置換アリール；
（１４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；および
（１５）ヒドロキシアルキル−Ｏ−アルキル、
（Ｋ）各Ｒ１０は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル、
（Ｌ）Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）置換アリール；
（３）非置換ヘテロアリール、
（４）アルキル；
（５）シクロアルキル；
（６）非置換アリールアルキル；
（７）非置換アリールシクロアルキル、
（８）非置換ヘテロアリールアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１０）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１１）アルコキシアルキル；
（１２）置換ヘテロアリール；
（１３）置換アリールアルキル；
（１４）置換アリールシクロアルキル；
（１５）置換ヘテロアリールアルキル；および
（１６）置換アリールヘテロシクロアルキル、
ここで、Ｒ１１基の該置換基（２）、（１３）、（１４）および（１６）内のアリール部分、およびＲ１１基の該置換基（１２）および（１５）内のヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏ−アルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｌ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｍ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；および
（ｎ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（Ｍ）（１）ｍは、０〜３の整数であり、もし、ｍが１より大きいなら、ｍ部分は、互いに同一または異なり得る；
（２）ｎは、０〜３の整数であり、もし、ｎが１より大きいなら、ｎ部分は、互いに同一または異なり得る；
（３）ｏは、０〜３の整数であり、もし、ｏが１より大きいなら、ｏ部分は、互いに同一または異なり得る；
ｍ＋ｎ＋ｏは、１、２、３または４であるようにされる、
（Ｎ）ｐは、０〜４の整数であり、もし、１より大きいなら、ｐ部分は、互いに同一または異なり得る；
（Ｏ）ｒは、０〜４の整数であり、もし、１より大きいなら、ｒ部分は、互いに同一または異なり得る；
（Ｐ）ｓは、０〜３の整数であり、もし、１より大きいなら、ｓ部分は、互いに同一または異なり得る；
（Ｑ）Ｚは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）−ＮＨ２；
（４）−ＮＨ（アルキル）；
（５）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（６）−ＮＨ（非置換シクロアルキル）；
（７）−ＮＨ（置換シクロアルキル）；
（８）−Ｎ（アルキル）（非置換シクロアルキル）；
（９）−Ｎ（アルキル）（置換シクロアルキル）；
（１０）−ＮＨ（非置換アラルキル）；
（１１）−ＮＨ（置換アラルキル）；
（１２）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）；
（１３）−ＮＨ（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（１４）−ＮＨ（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１５）−Ｎ（アルキル）（非置換ヘテロシクロアルキル）、
（１６）−Ｎ（アルキル）（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１７）−ＮＨ（非置換ヘテロアラルキル）；
（１８）−ＮＨ（置換ヘテロアラルキル）；
（１９）−ＮＨ−アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２０）−ＮＨ−アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２１）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２２）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２３）−ＮＨアルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２４）−ＮＨアルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２５）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２６）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２７）非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル；および
（２８）置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル；
（２９）Ｈ；および
（３０）−Ｎ（ヒドロキシアルキル）２、
ここで、各アルキルは、同一または異なり得、ここで、Ｚ基の置換基（２）、（１４）、（１６）、（２４）、（２６）および（２７）の該置換ヘテロシクロアルキル部分は、およびＺ基の置換基（７）、（９）、（２０）および（２２）の該置換シクロアルキル部分、およびＺ基の置換基（１１）の該置換アリール部分、およびＺ基の置換基（１８）の該置換ヘテロアリール部分は、１個〜３個の基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキル；
（ｂ）−ＯＨ；
（ｃ）−Ｏアルキル；
（ｄ）−ＯＣ（Ｏ）アルキル；
（ｅ）−ＯＣ（Ｏ）アリール；
（ｆ）−ＮＨ２；
（ｇ）−ＮＨ（アルキル）；
（ｈ）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル；
（ｊ）−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）アリール；
（ｌ）−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）２アルキル；
（ｓ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
（ｔ）ピペリジニル；
（ｕ）ピロリジニル；
（ｖ）１，１−エチレンジオキシ；
（ｗ）アリール；
（ｘ）ヘテロアリール；および
（ｙ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−であって、
ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、該Ｚ基のアリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない、
（Ｍ）〜（Ｐ）では、その上に指数を付けた部分（例えば、「ｍ部分」）に対する各言及は、その指数により数量化された部分を意味する。それゆえ、例えば、「ｍ部分」との用語は、その量が指数「ｍ」で示された部分を意味する。
本発明は、さらに、以下からなる群から選択されるγ−セクレターゼの阻害剤である化合物を提供する：
本発明はまた、上式の１種またはそれ以上の化合物の有効量と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、γ−セクレアーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、そのような阻害を必要とする患者に、上式の１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
本発明はまた、１種またはそれ以上の神経変性疾患を処置する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、上式の１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
本発明はまた、神経組織（例えば、脳）またはその周りのアミロイドタンパク質（例えば、β−アミロイドタンパク質）の沈着を阻害する方法を提供し、該方法は、そのような阻害を必要とする患者に、上式の１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
本発明はまた、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、上式の１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基からの１つの水素原子の除去によって得られる、二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
「アリール」（これは、時には、「Ａｒ」と略される）とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
「ハロアルキル」とは、アルキル基上の１個またはそれ以上のハロゲン原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子を有する環状環を意味し、そのうちの１個〜２個は、ヘテロ原子であり得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニル上の２個の環水素原子を同時に置換することにより、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニルに結合される。非限定的な例には、以下が挙げられる：
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ原子）単独またはその組合せであり、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を有する。そのヘテロシクレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、炭素原子および／またはヘテロ原子上にて、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールおよびシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニルでありシクロアルケニルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このアリールシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細書中で記述したとおりである。
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールおよびシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルでありシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。アリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールシクロアルキル（これは、本明細書で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルアリールの非限定的な例には、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより、縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキル（これは、本明細書で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、それらのヘテロアリールが約５個〜約６個の環原子からなりシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロアリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。このヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したヘテロアリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書中で記述したとおりである。
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
「アラルキニル」とは、アリール−アルキニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含有する。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。適当なアラルキニル基の非限定的な例には、フェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
「ヘテロアラルキニル」とは、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキニル基は、低級アルキニル基を含有する。適当なヘテロアラルキニル基の非限定的な例には、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
「アルキルアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３ ＋基を意味する。
「アリールアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３ ＋基を意味する。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
「シクロアルキレン」との用語は、環状基を有するアルキレン基における同じ炭素原子上の置換を意味する。非限定的な例には、以下が挙げられる：
「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置における、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に明記しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
結合としての波線、
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」とは、γ−セクレターゼを阻害するのに有効な（それにより、適当な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
カルボン酸基を備えた本発明の化合物は、アルコールと薬学的に受容可能なエステルを形成できる。適当なアルコールの例には、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
本明細書および／または請求の範囲における満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学図式は、それらの原子価を満たすのに必要な水素原子を有すると想定される。
当業者は、「神経変性疾患」との用語が、その一般的に受け入れられた医学的な意味を有し、そして神経の異常な機能（神経細胞の死、および神経伝達物質または神経毒性物質の異常な放出）から生じる疾患および病気を記述することを理解する。この場合、それはまた、異常なレベルのβ−アミロイドタンパク質から生じる全ての疾患を含む。このような疾患の例には、アルツハイマー病、年齢関連痴呆、大脳または全身のアミロイド症、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
環系の中へと引かれた線、例えば、
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
式Ｉを参照すると、部分
式Ｉを参照すると、Ｙ基の例には、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−または−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−が挙げられ、これには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
好ましくは、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、最も好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである。
好ましくは、ｎは、０または１であり、ｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、最も好ましくは、ｎおよびｏは、別個に、０であり、そしてｍは、３である。
好ましくは、ｐは、０または１であり、最も好ましくは、０である。
好ましくは、ｒは、０または１であり、最も好ましくは、１である。
好ましくは、ｓは、０である。
好ましくは、Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、（スピロ環置換したアルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙ、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙであり、最も好ましくは、−（Ｃ１〜６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙであり、さらに好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり、さらにより好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−である）であり、なおさらに好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＯＨであり、最も好ましくは、Ｈまたはメチルである。
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシアルキル−Ｏ−アルキルであり、最も好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、最も好ましくは、Ｈまたはメチルであり、さらに好ましくは、Ｈである。
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、最も好ましくは、Ｈまたはメチルであり、さらに好ましくは、Ｈである。
好ましくは、Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（最も好ましくは、シクロプロピル）、アリール（最も好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（最も好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）。
好ましくは、Ｘは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、最も好ましくは、−Ｏ−である。
好ましくは、Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、非置換アリールアルキルヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換シクロアルキルであるか、またはＹは、以下からなる群から選択される：
最も好ましくは、Ｙは、以下からなる群から選択される：
それゆえ、本発明の１実施態様では：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである；
ｎおよびｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、好ましくは、ｎおよびｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）であり、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり、さらに好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−である）であり、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである；
ｎおよびｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、好ましくは、ｎおよびｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）であり、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり、さらに好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−である）であり、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、最も好ましくは、Ｈである；そして
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（最も好ましくは、シクロプロピル）、アリール（最も好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（最も好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）；そして
残りの置換基は、式Ｉについて定義したとおりである。
本発明の他の実施態様では：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである；
ｎおよびｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、好ましくは、ｎおよびｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）であり、最も好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである；
ｎおよびｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、好ましくは、ｎおよびｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）であり、最も好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、最も好ましくは、Ｈである；
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である；または
Ｙは、以下からなる群から選択される：
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（最も好ましくは、シクロプロピル）、アリール（最も好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（最も好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）；そして
残りの置換基は、式Ｉについて定義したとおりである。
本発明の他の実施態様では：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである；
ｎは、０または１であり、ｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、好ましくは、ｎは、０であり、ｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）であり、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙであり、最も好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−である；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、さらに好ましくは、Ｈである；
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である；または
Ｙは、以下からなる群から選択される：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロ（例えば、ｐ−クロロフェニル）で置換されたフェニルである；
ｎは、０または１であり、ｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であるようにされ、好ましくは、ｎは、０であり、ｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なる）であり、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙであり、最も好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−である；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、さらに好ましくは、Ｈである；
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である；または
Ｙは、以下からなる群から選択される：
Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、アリール（好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）；そして残りの置換基は、式Ｉについて定義したとおりである。
本発明の代表的な化合物には、実施例１〜２９、３１〜３３、３５〜４８、５０〜６１、６３〜６７、６７Ａ〜６７ＢＳ ６８、６９、７１〜７４、７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ、７５、７６、７８〜８３、８５〜９９、１０１〜１５９、１５９Ａ、１５９Ｂ、１６０、１６０Ａ〜１６０ＡＡ、１６１、１６１Ａ〜１６１Ｇ、１６２、１６２Ａ、１６２Ｂ、１６４、１６４Ａ、１６４Ｂ、１６４Ｃ、１６５〜１６７、１６７Ａ、１６７Ｂ、１６７Ｃ、１６８、１６８Ａ、１６９、１６９Ａ〜１６９Ｄ、１７０、１７０Ａ〜１７０ＡＤ、１７１〜１７３、１７３Ａ〜１７３Ｔ、１７４、および１７８の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の代表的な化合物には、実施例７、６１、６７Ｂ、６７Ｅ、６７Ｎ、６７Ｐ、６７Ｕ、６７ＡＧ、６７ＡＴ、６７ＡＷ、６７ＡＹ、６７ＢＡ、６７ＢＤ、６７ＢＥ、６７ＢＧ、６７ＢＨ、６７ＢＬ、７３、１６０Ｂ、１６０Ｋ、１６１、１６１Ａ、１６１Ｅ、１６１Ｆ、１７３、１７３Ａ、１７３Ｂ、１７３Ｃ、１７３Ｅ、１７３Ｇ、１７３１、１７３Ｊ、１７３Ｋ、１７３Ｌ、１７３Ｎ、および１７８がある。最も好ましい化合物は、実施例７、６１、６７−Ｂ、６７−ＡＴ、６７−ＢＧ、７３、１６１−Ａ、１７３、１７３−Ａ、１７３−Ｃ、１７３−Ｅ、１７３−Ｊ、１７３−Ｎ、１７３−Ｐ、１７３−Ｑ、１７３−Ｒ、１７３−Ｓ、１７３−Ｔ １７３−Ｕ、および１７８の化合物である。
式Ｉの化合物は、当業者に公知の種々の方により、また、以下で記述した方法により、調製できる。
（方法１）
方法１では、構造Ｉａを有する式Ｉの化合物が好ましい。
方法１では、構造Ｉａを有する式Ｉの化合物が好ましい。
方法１では、トランス−置換Ｎ−Ｂｏｃ−環状アミン２−カルボキシアルデヒド１は、弱塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用して、対応するシス異性体にエピマー化される（経路ａ）。このシス形状は、引き続いた全ての工程おいて、維持される。あるいは、このエピマー化工程は、省略でき、トランス背が生じる（経路ｂ）。アルデヒド２は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、還元される。このアルコールは、典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を使用して保護され、そのＢｏｃ基は、酸性条件下にて除去されて、３が得られる。この環状アミンは、ハロゲン化スルホニルと反応させることより、スルホンアミドに変換され、そのアルコール保護基は、標準的な条件下にて除去されて、４が得られる。アルコール４は、当業者に周知の方法を使用して、Ｉａ型の種々の化合物に変換できる。例えば、４とクロロギ酸４−ニトロフェニルとを反応させることにより、続いて、得られたカーボネートを第一級または第二級アミンと反応させることにより、カーバメートが調製できる。あるいは、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴ）の存在下にて、４と、酸ハロゲン化物またはカルボン酸のいずれかとを反応させることにより、エステルが調製できる。
方法１における式１の出発物質は、当該技術分野で公知であるか、または下記のようにして調製できる。
（方法２）
方法２では、構造Ｉｂを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法２では、構造Ｉｂを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法２では、方法１から得たアルコール４は、種々の条件下にて、例えば、光延条件下にてフタルイミドと反応させることに続いてヒドラジンで処理することにより、または光延条件下にて第一級アミンと反応させることより、対応する第一級または第二級アミンに変換される。得られたアミンは、方法１にてカーバメートおよびエステルについて記述した手順と同じ手順を使用して、尿素またはアミド１ｂに変換される。
（方法３−Ａおよび３−Ｂ）
方法３−Ａおよび３−Ｂでは、構造Ｉｃを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法３−Ａおよび３−Ｂでは、構造Ｉｃを有する式Ｉの化合物が調製される。
（方法３−Ａ）
（方法３−Ｂ）
方法３−Ｂでは、６−ブロモピコリン酸６−Ｂは、標準的な条件下にて、そのメチルエステルに変換され、続いて、パラジウム触媒の存在下にて、ボロン酸誘導体Ｒ１１Ｂ（ＯＨ）２（最も好ましくは、アリールまたはビニルボロン酸）と反応されて、７−Ｂが得られる。次いで、これは、好ましくは、酢酸の存在下にて、適当な触媒（例えば、酸化白金）を使用して水素化され、次いで、水素化物試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で還元されて、アルコール８が得られる。アルコール８は、先に記述した手順を使用して、式Ｉｃの化合物に変換できる。
方法３−Ｂでは、６−ブロモピコリン酸６−Ｂは、標準的な条件下にて、そのメチルエステルに変換され、続いて、パラジウム触媒の存在下にて、ボロン酸誘導体Ｒ１１Ｂ（ＯＨ）２（最も好ましくは、アリールまたはビニルボロン酸）と反応されて、７−Ｂが得られる。次いで、これは、好ましくは、酢酸の存在下にて、適当な触媒（例えば、酸化白金）を使用して水素化され、次いで、水素化物試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で還元されて、アルコール８が得られる。アルコール８は、先に記述した手順を使用して、式Ｉｃの化合物に変換できる。
（方法４）
方法４では、構造Ｉｄを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、９およびＩｄのＲ１１は、少なくとも２個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
方法４では、構造Ｉｄを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、９およびＩｄのＲ１１は、少なくとも２個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
方法４では、２，６−ジブロモピリジンは、種々の条件（例えば、約−７８℃でアルキルリチウムでの処理または−１０〜０℃でリチウムトリアルキルマグネシウメート酢酸（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉａｌｋｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍａｔｅ）での処理）下にて、モノメタレート化される。得られた有機金属誘導体は、アルデヒドＲ２０ＣＨＯと反応され、その生成物は、種々の条件（例えば、トリエチルシランでの処理）下にて、脱酸素されて、９が得られる。化合物９は、ホルミル化され、得られたホルミル誘導体は、先に記述した手順を使用して、Ｉｄ型の化合物に変換される。
（方法５）
方法５では、構造Ｉｅを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、ＩｅのＲ１１は、少なくとも３個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）、またはヘテロアリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）を表わす。
方法５では、構造Ｉｅを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、ＩｅのＲ１１は、少なくとも３個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）、またはヘテロアリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）を表わす。
方法５では、２，６−ジブロモピリジンは、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩ）の存在下にて、一置換アルキンとカップリングされる。得られた生成物は、ホルミル化され、水素化され、そして先に記述した手順を使用して、化合物Ｉｅに変換される。
（方法６）
方法６では、構造Ｉｆを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、１２およびＩｆのＲ１１は、少なくとも３個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）、またはヘテロアリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）を表わす。
方法６では、構造Ｉｆを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、１２およびＩｆのＲ１１は、少なくとも３個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）、またはヘテロアリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）を表わす。
方法６では、２，６−ジブロモピリジンは、先に記述したようにして、モノメタレート化され、得られた有機金属は、ホルミル化剤（例えば、ＤＭＦ）と反応されて、１１が得られる。この化合物は、触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下にて、ビニルスズ試薬と反応され、得られた生成物は、水素化されて、１２が得られる。化合物１２は、先に記述したようにして、化合物Ｉｆに変換される。
（方法７）
方法７では、構造Ｉｇを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法７では、構造Ｉｇを有する式Ｉの化合物が調製される。
（方法８）
方法８では、構造Ｉｈを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法８では、構造Ｉｈを有する式Ｉの化合物が調製される。
（方法９）
方法９では、構造ＩｉおよびＩｊを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法９では、構造ＩｉおよびＩｊを有する式Ｉの化合物が調製される。
方法１０に従って、Ｉｋ型の化合物が調製される。
（方法１０）
１ｌ型の化合物は、方法１１で記述したようにして、調製される。
（方法１１）
１ｍ型の化合物（ここで、Ｒ１１は、ヘテロアリール部分である）は、以下で示すいくつかの方法により、製造できる。
（方法１２）
（方法１３）
１ｏ型の本発明の化合物は、方法１４に従って、調製できる：
（方法１４）
（方法１４）
（方法１５）
１ｆ型の化合物は、方法１５に従って、調製できる：
１ｆ型の化合物は、方法１５に従って、調製できる：
１ｐ型および１ｑ型の化合物（ここで、ＺおよびＸ（ＣＯ）Ｙは、一緒になって、Ｒ２基（これは、先に定義した）を構成する）は、方法１６のようにして、調製できる。
（方法１６）
本明細書中で開示した発明は、以下の実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するのにとして解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
使用する略語：
ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを表わすを表わす；
ＡｃＯＨは、酢酸を表わす；
Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを表わす；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを表わす；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを表わす；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを表わす；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表わす；
ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを表わす；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを表わす；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表わす；
ＭＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸を表わす；
ＭｅＯＨは、メタノールを表わす；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジドを表わす；
ＯＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を表わす；
ＯＴＢＤＰＳは、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を表わす；
Ｐｈは、フェニルを表わす；
ＰｙＢｒｏｐは、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす；
ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを表わす；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表わす；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表わす；
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを表わす；
ＴＢＤＰＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを表わす；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表わす；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わす；
ＴＭＳは、トリメチルシランを表わす。
ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを表わすを表わす；
ＡｃＯＨは、酢酸を表わす；
Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを表わす；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを表わす；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを表わす；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを表わす；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表わす；
ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを表わす；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを表わす；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表わす；
ＭＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸を表わす；
ＭｅＯＨは、メタノールを表わす；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジドを表わす；
ＯＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を表わす；
ＯＴＢＤＰＳは、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を表わす；
Ｐｈは、フェニルを表わす；
ＰｙＢｒｏｐは、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表わす；
ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを表わす；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表わす；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表わす；
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを表わす；
ＴＢＤＰＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを表わす；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表わす；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わす；
ＴＭＳは、トリメチルシランを表わす。
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観測した親イオンを示す。
（実施例１）
Ｓ．Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌ，Ｒ．Ｊ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｙ．Ｗａｎｇ，Ｔ．Ａｓｂｅｒｏｍ，Ｄ．Ｄｏｌｌｅｒ，Ｊ．Ｗｏｎｇ，Ｄ．Ｌｅｏｎｅ ａｎｄ Ａ．Ｔ．ＭｃＰｈａｉｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１９３２−１９４０（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたようにして、ラセミトランス１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−ホルミル−６−メチル−ピペラジンを得た。このアルデヒド５．４４ｇの溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ）と共に、メタノール１００ｍＬ中にて、一晩攪拌した。固形物を濾過により除き、その残渣を濃縮した。その混合物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用する）で精製して、３．２ｇの生成物を得た。
（工程２）
ａ）工程１の生成物３．２１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム５３４ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて溶媒から遊離させて、３．０８ｇのアルコールを得た。
ａ）工程１の生成物３．２１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム５３４ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて溶媒から遊離させて、３．０８ｇのアルコールを得た。
ｂ）工程２から得た粗アルコールをＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、そしてイミダゾール１．８３ｇ（２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（４．７９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィーで精製して、４．６７ｇのＴＢＤＰＳエーテルを得た。
ｃ）ＴＢＤＰＳエーテル（４．６７ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして９９％ＴＦＡ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）を含有する混合物で処理した。冷却を除き、この混合物を１．５時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をＤＣＭと共に再蒸発させ、ＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用する）に通して、３．５０ｇの生成物を得た。
（工程３）
ａ）ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の工程２の生成物３．５０ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル３．０２ｇ（１３．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９２ｇ（１９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間攪拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、４．６６ｇのスルホンアミドを得た。
ａ）ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の工程２の生成物３．５０ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル３．０２ｇ（１３．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９２ｇ（１９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間攪拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、４．６６ｇのスルホンアミドを得た。
ｂ）得られたスルホンアミド（４．６６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液１７．２ｍＬ（１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１．５時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、２．３９ｇの生成物を得た。
（工程４）
ａ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程３の生成物７１２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン３７０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、クロロ炭酸４−ニトロフェニル９２７ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、追加ピリジン０．１７ｍＬおよびクロロ炭酸４−ニトロフェニル１００ｍｇで処理し、さらに５時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、炭酸４−ニトロフェニル８６０ｍｇを得た。
ａ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程３の生成物７１２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン３７０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、クロロ炭酸４−ニトロフェニル９２７ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、追加ピリジン０．１７ｍＬおよびクロロ炭酸４−ニトロフェニル１００ｍｇで処理し、さらに５時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、炭酸４−ニトロフェニル８６０ｍｇを得た。
ｂ）上記生成物２０ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（２０ｍｇ）を加えた。その混合物を一晩放置し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１７ｍｇの所望生成物を得た。
ａ）実施例１、工程３の生成物（４２５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、フタルイミド３０８ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９１７ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＥＡＤ（６０９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、真空下にて濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製した。得られた物質を、メタノールおよびＤＣＭの１：１混合物１５．０ｍｌに溶解し、そしてヒドラジン２ｍＬで処理した。その混合物を４８時間攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液とＤＣＭとの間で分配し、そして有機相を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄して、４７５ｍｇのアミンを得た。
（工程２）
工程１の生成物を、そのアミンとして４−アミノメチルピリジンを使用して、実施例１、工程４で記述したようにして、所望生成物に変換した。
工程１の生成物を、そのアミンとして４−アミノメチルピリジンを使用して、実施例１、工程４で記述したようにして、所望生成物に変換した。
（工程１）
（ａ）トルエン１５ｍＬ中の２，６−ジブロモピリジン６００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール５ｍＬ中のフェニルボロン酸１５０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を一晩還流し、冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして未反応２，６−ジブロモピリジンおよび２，６−ジフェニルピリジンから２−ブロモ−６−フェニルピリジンをクロマトグラフィーで単離した。
（ｂ）２−ブロモ−６−フェニルピリジン７．２ｇ（３１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．３Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１３．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下した。その混合物を、冷却浴で、３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３〜５％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、２．０２ｇの生成物を得た。
（工程２）
工程１の生成物２ｇのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＰｔＯ２（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を、バルーン下にて、水素化した。この反応の進行は、ワークアップ部分のＮＭＲスペクトルを取ることにより、追跡した。一晩攪拌した後、ＰｔＯ２（３００ｍｇ）の他の部分を加え、そして水素化をさらに２４時間継続した。触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解し、そして１Ｍ ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにかけると、１．３０ｇのシス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールおよび２００ｍｇのシス（６−シクロヘキシル−ピペリジン−２−イル）−メタノールが得られた。
工程１の生成物２ｇのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＰｔＯ２（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を、バルーン下にて、水素化した。この反応の進行は、ワークアップ部分のＮＭＲスペクトルを取ることにより、追跡した。一晩攪拌した後、ＰｔＯ２（３００ｍｇ）の他の部分を加え、そして水素化をさらに２４時間継続した。触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解し、そして１Ｍ ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにかけると、１．３０ｇのシス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールおよび２００ｍｇのシス（６−シクロヘキシル−ピペリジン−２−イル）−メタノールが得られた。
調製Ｂ：シス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールの代替合成：
（工程１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（１．９９ｇ）を、室温で、２０時間にわたって、炭酸カリウム（１．４０ｇ）に次いでヨウ化メチル（４ｍＬ）で処理した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をブライン（２回）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、淡黄色固形物（１．７５ｇ）として、６−ブロモピコリン酸メチルを得た。
（工程１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（１．９９ｇ）を、室温で、２０時間にわたって、炭酸カリウム（１．４０ｇ）に次いでヨウ化メチル（４ｍＬ）で処理した。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をブライン（２回）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、淡黄色固形物（１．７５ｇ）として、６−ブロモピコリン酸メチルを得た。
（工程２）
６−ブロモピコリン酸メチル（０．７５ｇ）、フェニルボロン酸（０．６１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９ｇ）および炭酸カリウム（０．７５ｇ）を、トルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）中にて、還流下で、１時間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。その濾液を水で洗浄し、乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）有機溶液を真空下にて濃縮して、琥珀色残渣（０．８１ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルプレート（８、１０００μｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル３：１を使用する）にかけて、無色油状物（０．５５ｇ）として、６−フェニルピロリン酸メチルを得た。
６−ブロモピコリン酸メチル（０．７５ｇ）、フェニルボロン酸（０．６１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９ｇ）および炭酸カリウム（０．７５ｇ）を、トルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）中にて、還流下で、１時間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。その濾液を水で洗浄し、乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）有機溶液を真空下にて濃縮して、琥珀色残渣（０．８１ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルプレート（８、１０００μｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル３：１を使用する）にかけて、無色油状物（０．５５ｇ）として、６−フェニルピロリン酸メチルを得た。
（工程３）
水素雰囲気下にて、酸化白金（０．１５０ｇ）の存在下で、５時間にわたって、６−フェニルピコリン酸メチル（０．５５ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および氷酢酸（１５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を窒素でパージした。この反応混合物を濾過し、次いで、真空下にて濃縮して、黄色油状物（０．７７ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルプレート（８、１０００μｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル３：１を使用する）にかけて、無色油状物（０．２３ｇ）として、６−フェニルピコリン酸メチルを得た。
水素雰囲気下にて、酸化白金（０．１５０ｇ）の存在下で、５時間にわたって、６−フェニルピコリン酸メチル（０．５５ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および氷酢酸（１５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を窒素でパージした。この反応混合物を濾過し、次いで、真空下にて濃縮して、黄色油状物（０．７７ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルプレート（８、１０００μｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル３：１を使用する）にかけて、無色油状物（０．２３ｇ）として、６−フェニルピコリン酸メチルを得た。
（工程４）
６−フェニルピロリン酸メチル（０．２３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムで処理した。その反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、次いで、ＭｇＳＯ４を加え、この混合物を濾過した。その濾液を濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルプレート（２、１０００μｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用する）にかけて、白色固形物（０．０６ｇ）として、（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールを得た。
６−フェニルピロリン酸メチル（０．２３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムで処理した。その反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、次いで、ＭｇＳＯ４を加え、この混合物を濾過した。その濾液を濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルプレート（２、１０００μｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用する）にかけて、白色固形物（０．０６ｇ）として、（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールを得た。
調製Ｃ：
（工程１）
（ａ）０℃で、シス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノール（これは、調製Ａまたは調製Ｂの方法により、調製した）１．２９ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．９０ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．８４ｍＬ（１０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。
（工程１）
（ａ）０℃で、シス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノール（これは、調製Ａまたは調製Ｂの方法により、調製した）１．２９ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．９０ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．８４ｍＬ（１０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。
（ｂ）その残渣をＤＣＭに再溶解し、トリエチルアミン１．９０ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル２．１１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２４時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして濃縮した。
（ｃ）ＴＭＳエーテルの開裂を保証するために、この物質をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルを使用する）にかけて、１．４５ｇの１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル］−メタノールを得た。
（工程２）
その最後の段階でアミンとしてＮ−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
その最後の段階でアミンとしてＮ−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
（ａ）エーテル２０ｍＬおよびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中の２，６−ジブロモピリジン１．００ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した（この溶液は、部分的な沈殿が原因で濁った）。これに、２．３Ｍ ＢｕＬｉ（１．８６ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を５分間攪拌した。
（ｂ）上記混合物に、ベンズアルデヒド（４５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、冷却浴中にて、１５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、０．８５ｇの油性生成物を得た。
（ｃ）上記生成物、トリエチルシラン５ｍＬ、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、還流状態で、３６時間加熱した。揮発性物質の殆どを蒸発させた後、その残渣をＤＣＭに再溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）で精製して、０．５５ｇの生成物を得た。
（工程２）
実施例５３、調製ＡおよびＣで記述した条件を使用して、工程１の生成物を標的化合物に変換した。
実施例５３、調製ＡおよびＣで記述した条件を使用して、工程１の生成物を標的化合物に変換した。
２，６−ジブロモピリジン５．０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン５．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４Ｃｌ２（７０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレンのＤＣＭ（２０．０ｍＬ）混合物を加えた。この黒色混合物を一晩攪拌し、濃水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけた。臭素の一置換物の所望生成物を含有する画分をＭＳ（ｍ／ｚ＝２５８．１）で同定して、２．４１ｇを得た。
（工程２）
実施例５３、調製ＡおよびＣで記述した条件を使用して、工程１の生成物を標的化合物に変換した。
実施例５３、調製ＡおよびＣで記述した条件を使用して、工程１の生成物を標的化合物に変換した。
２，６−ジブロモピリジン５．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの２．３Ｍヘキサン溶液９．２ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、冷却浴中にて、４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％酢酸エチル）で抽出して、１．１３ｇの２−ブロモ−６−ホルミルピリジンを得た。
（工程２）
（ａ）工程１の生成物７５０ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ１．４１ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を含有する混合物を、９０℃で、１２時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３〜５％酢酸エチル）で精製して、３６０ｍｇの２−ホルミル−６−ビニルピリジンを得た。
（ａ）工程１の生成物７５０ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ１．４１ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を含有する混合物を、９０℃で、１２時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３〜５％酢酸エチル）で精製して、３６０ｍｇの２−ホルミル−６−ビニルピリジンを得た。
（ｂ）上記生成物を、溶媒としてＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの１：３混合物を使用して、５０ｐｓｉにて、触媒ＰｔＯ２で水素化して、８７ｍｇの還元生成物を得た。
（工程３）
実施例５３、調製Ｃで記述した条件を使用して、工程２の生成物を標的化合物に変換した。
実施例５３、調製Ｃで記述した条件を使用して、工程２の生成物を標的化合物に変換した。
２，６−ビリジンジカルボキシレートメチルエステル（１９．５２ｇ；１００ｍｍｏｌ）の氷冷無水メタノール（３００ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３．０３ｇ；８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した。その混合物に、他のホウ水素化ナトリウム１．０ｇを加え、この反応混合物を、さらに３０分間攪拌した。濃縮した後、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出する）にかけて、白色固形物として、１１．０９ｇ（６６％）のアルコールを得た。
（工程２）
アルコール（９．００ｇ；５３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、鉱油中の６０％ＮａＨ（２．６０ｇ；６４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、硫酸ジメチル（６．６０ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、３５℃で、２時間攪拌し。濃縮した後、その粗生成物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出する）にかけた。精製した生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の過剰の１Ｎ ＨＣｌで処理し、そして濃縮して、塩酸塩として、１１．５ｇ（９８％）のピリジン中間体を得た。
アルコール（９．００ｇ；５３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、鉱油中の６０％ＮａＨ（２．６０ｇ；６４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、硫酸ジメチル（６．６０ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、３５℃で、２時間攪拌し。濃縮した後、その粗生成物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出する）にかけた。精製した生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の過剰の１Ｎ ＨＣｌで処理し、そして濃縮して、塩酸塩として、１１．５ｇ（９８％）のピリジン中間体を得た。
（工程３）
エタノール中のピリジン中間体（１１．５０ｇ；５２．８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１ｇ）の混合物を、４０ｐｓｉで、１６時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、１１．６０ｇの粗ピペリジンアミンを得た。
エタノール中のピリジン中間体（１１．５０ｇ；５２．８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１ｇ）の混合物を、４０ｐｓｉで、１６時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、１１．６０ｇの粗ピペリジンアミンを得た。
（工程４）
ピペリジンアミン（１１．６０ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｎ水素化リチウムアルミニウム（２００ｍＬ；２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、その反応混合物を室温までゆっくりと温め、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を過剰のＡｃＯＥｔでクエンチし、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＡｃＯＥｔおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、８．３ｇの粗ピペリジンアルコールを得た。
ピペリジンアミン（１１．６０ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｎ水素化リチウムアルミニウム（２００ｍＬ；２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、その反応混合物を室温までゆっくりと温め、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を過剰のＡｃＯＥｔでクエンチし、０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＡｃＯＥｔおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、８．３ｇの粗ピペリジンアルコールを得た。
（工程５）
ピペリジンアルコール（８．３ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）、塩化第三級ブチルジメチルシリル（８．６ｇ；５７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ；６２．５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で、１６時間攪拌した。その反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５：５〜７０：３０で溶出する）で精製して、油状物として、５．０ｇ（３５％）のＯ−保護ピペリジンを得た。
ピペリジンアルコール（８．３ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）、塩化第三級ブチルジメチルシリル（８．６ｇ；５７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ；６２．５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で、１６時間攪拌した。その反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ ９５：５〜７０：３０で溶出する）で精製して、油状物として、５．０ｇ（３５％）のＯ−保護ピペリジンを得た。
（工程６）
Ｏ−保護ピペリジン（２．５０ｇ；９．１４ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２．９０ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｍＬ；１１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を、６０℃で、３時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、油状物として、３．７２ｇ（９０％）のＯ−保護スルホンアミドを得た。
Ｏ−保護ピペリジン（２．５０ｇ；９．１４ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２．９０ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｍＬ；１１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を、６０℃で、３時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、油状物として、３．７２ｇ（９０％）のＯ−保護スルホンアミドを得た。
（工程７）
Ｏ−保護スルホンアミド（３．７０ｇ；８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ ＴＢＡＦ（１６．６ｍＬ；１６．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。濃縮した後、その粗生成物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、油状物として、２．５０ｇ（９３％）のスルホンアミドアルコールを得た：
Ｏ−保護スルホンアミド（３．７０ｇ；８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ ＴＢＡＦ（１６．６ｍＬ；１６．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。濃縮した後、その粗生成物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、油状物として、２．５０ｇ（９３％）のスルホンアミドアルコールを得た：
スルホンアミドアルコール（２．５０ｇ；７．５０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．７０ｇ；８．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ；８．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。濃縮した後、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０：１０で溶出する）で精製して、泡状物として、３．７０ｇ（９９％）の炭酸スルホンアミドｐ−ニトロフェニルを得た。
（工程９）
ｐ−ニトロフェニル炭酸スルホンアミド（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン（８４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして有機層をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）に直接かけ、次いで、Ｅｔ２Ｏ中の乾燥１Ｎ ＨＣｌで処理して、７ｍｇの生成物を得た：
ｐ−ニトロフェニル炭酸スルホンアミド（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン（８４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして有機層をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）に直接かけ、次いで、Ｅｔ２Ｏ中の乾燥１Ｎ ＨＣｌで処理して、７ｍｇの生成物を得た：
（調製Ａ）
実施例１、工程４−ａの炭酸４−ニトロフェニル生成物（１．２６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７６ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、６６時間攪拌した。その反応混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を、酢酸エチル／１０％水酸化ナトリウム溶液の間で分配した。この酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液を水で抽出し、次いで、ブラインで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空下にて濃縮して、淡黄色油状物（１．２６ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルプレートクロマトグラフィー（８、１０００μ）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３を使用する（２回の溶出））で精製して、無色油状物（１．１１ｇ）として、表題化合物を得た。
（工程２）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１０ｇ）に、水（８ｍＬ）中の４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、得られた混合物を４時間攪拌した。水（６ｍＬ）中の４０％ＴＦＡの追加部分を加えた。２時間後、水（３ｍｌ）中の４０％ＴＦＡの第三部分を加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を分離し、このジクロロメタンを水で洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ジクロロメタン溶液を真空下にて濃縮して、無色泡状物を得た。この泡状物をシリカゲルプレート（８、１０００μ）のクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３を使用する）で精製して、表題化合物（０．８０ｇ）を得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１０ｇ）に、水（８ｍＬ）中の４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、得られた混合物を４時間攪拌した。水（６ｍＬ）中の４０％ＴＦＡの追加部分を加えた。２時間後、水（３ｍｌ）中の４０％ＴＦＡの第三部分を加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を分離し、このジクロロメタンを水で洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ジクロロメタン溶液を真空下にて濃縮して、無色泡状物を得た。この泡状物をシリカゲルプレート（８、１０００μ）のクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３を使用する）で精製して、表題化合物（０．８０ｇ）を得た。
（調製Ｂ）
メタノール（５５ｍＬ）中の実施例１、工程４−ａの炭酸４−ニトロフェニル生成物（０．１００ｇ）を３−ヒドロキシピペリジン（０．０６０ｇ、その塩酸塩から遊離した）で処理し、得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を、酢酸エチル／１０％水酸化ナトリウム溶液の間で分配した。この酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液を水で抽出し、次いで、ブラインで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮して、無色油状物（０．１０ｇ）として、表題化合物を得た。
（工程２）
アセトン（５ｍＬ）中の工程１の生成物を、室温にて、４０分間にわたって、ジョーンズ試薬（０．４０ｍＬ）で処理した。その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてジクロロメタンで希釈した。その有機混合物をブラインで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）溶液を真空中で濃縮して、残渣（０．０７０ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルプレートでクロマトグラフィー（１、１０００μ）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３を使用する）で精製して、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
アセトン（５ｍＬ）中の工程１の生成物を、室温にて、４０分間にわたって、ジョーンズ試薬（０．４０ｍＬ）で処理した。その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてジクロロメタンで希釈した。その有機混合物をブラインで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）溶液を真空中で濃縮して、残渣（０．０７０ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルプレートでクロマトグラフィー（１、１０００μ）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３を使用する）で精製して、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
（調製Ｃ）
（調製Ｄ）
下記の手順に従って、適当なケトンおよびアミンから、表１１の化合物を調製した。使用したケトンおよびアミンは、表１１の化合物の構造から、当業者に明らかである。
下記の手順に従って、適当なケトンおよびアミンから、表１１の化合物を調製した。使用したケトンおよびアミンは、表１１の化合物の構造から、当業者に明らかである。
Ｂｏｈｄａｎ Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ（６ｍＬカートリッジ）を使用して、調製Ａ、ＢまたはＣから得たケトン（０．０１０ｇ）を、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９：１（１ｍＬ）に分配した。次いで、アミン（１．２当量）を加え、続いて、ＭＰ−シアノホウ水素化物樹脂（約２当量、２０〜３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２０時間振盪した。
次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５０〜６０ｍｇ、４当量、１．４４ｍｍｏｌ／１ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加える。４時間後、追加ＰＳ−イソシアネート樹脂（９０〜１００ｍｇ）を加え、その混合物を一晩振盪した。この混合物をＢｏｈｄａｎブロックごとに濾過し、その残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。その濾液にＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約４当量、１．４６ｍｍｏｌ／ｍｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加え、続いて、ジクロロエタン（１ｍＬ）を加え、その混合物を２〜４時間振盪した。次いで、この混合物を排出し、そしてＭｅＯＨ（１ｍＬ、３回）で洗浄した。２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間振盪し、次いで、バイアルに排出した。２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間振盪し、そして排出した。次いで、溶媒を除去して、表１１の生成物を得た。
実施例５３、調製Ｃ、工程１に従って調製した１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル−メタノール（３００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、デス-マーチンペルヨージナン（８５０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）および水２滴を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、２０分間にわたって、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびチオ亜硫酸ナトリウム（２．０ｇ）でクエンチした。その反応物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、２３２ｍｇ（７８％）の１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−カルボアルデヒドを得た。
（工程２）
工程１の生成物（２３２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウムの３Ｎ Ｅｔ２Ｏ（０．２７ｍＬ；０．８３ｍｍｏｌ）溶液を加え、その反応物を、１時間にわたって、室温まで温めた。その混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する）で精製して、約４．５：１のジアステレオマー混合物として、２４０ｍｇ（１００％）の１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル］−エタノールを得た。
工程１の生成物（２３２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウムの３Ｎ Ｅｔ２Ｏ（０．２７ｍＬ；０．８３ｍｍｏｌ）溶液を加え、その反応物を、１時間にわたって、室温まで温めた。その混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する）で精製して、約４．５：１のジアステレオマー混合物として、２４０ｍｇ（１００％）の１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル］−エタノールを得た。
（工程３）
最後の段階でアミンとしてＮ−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。最後の段階で、これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する）で分離して、溶出順序で、以下を得る：
（ｉ）ジアステレオ異形体Ａ：
最後の段階でアミンとしてＮ−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。最後の段階で、これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する）で分離して、溶出順序で、以下を得る：
（ｉ）ジアステレオ異形体Ａ：
Ｐ−１の調製：４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンの調製：
（工程１）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンエチレンケタール（３．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１５ｇ）および酢酸（３００μＬ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を、室温で、２日間攪拌した。この溶液を、過剰のＭｅＯＨで、１５分間クエンチし、次いで、希ＮａＯＨでクエンチし、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ７：３〜１：１で溶出する）で精製して、４．７２ｇ（７２％）の１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンを得た。
（工程１）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンエチレンケタール（３．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１５ｇ）および酢酸（３００μＬ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を、室温で、２日間攪拌した。この溶液を、過剰のＭｅＯＨで、１５分間クエンチし、次いで、希ＮａＯＨでクエンチし、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ７：３〜１：１で溶出する）で精製して、４．７２ｇ（７２％）の１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンを得た。
（工程２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４，４−エチレンジオキシ）ピペリジノ］ピペリジン（２００ｍｇ、０６１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、その反応物を１時間３０分間攪拌した。この反応物を、ｐＨ＞１２となるまで、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１００ｍｇ（７５％）の４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンを得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４，４−エチレンジオキシ）ピペリジノ］ピペリジン（２００ｍｇ、０６１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、その反応物を１時間３０分間攪拌した。この反応物を、ｐＨ＞１２となるまで、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１００ｍｇ（７５％）の４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンを得た。
Ｐ−２の調製：４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンの調製：
（工程１）
４−ピペリドンメトキシム（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（２０μｌ）を加え、その反応物を、室温で、２日間攪拌した。この溶液を、１５分間にわたって、過剰のＭｅＯＨでクエンチし、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５００ｍｇの粗１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンを得た。
（工程１）
４−ピペリドンメトキシム（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（２０μｌ）を加え、その反応物を、室温で、２日間攪拌した。この溶液を、１５分間にわたって、過剰のＭｅＯＨでクエンチし、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５００ｍｇの粗１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンを得た。
（工程２）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、そして室温で、３０分間攪拌した。その反応物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５０ｍｇ（１００％）の粗４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンを得、これは、次の工程で、さらに精製することなく使用できた。
１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、そして室温で、３０分間攪拌した。その反応物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５０ｍｇ（１００％）の粗４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンを得、これは、次の工程で、さらに精製することなく使用できた。
Ｐ−３の調製：シス−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンの調製：
（工程１）
１−ベンジル−３−メチルピペリドン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、ピペリジン（２．６ｍｌ、２７．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（８．８ｍｌ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、８時間攪拌し、ＮａＢＨ３（ＣＮ）をゆっくりと加え、次いで、その混合物を、室温で、２日間攪拌した。その溶液を、１５分間にわたって、過剰のＭｅＯＨでクエンチし、希ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１〜１：１で溶出する）で精製すると、１．７ｇのシス−１−ベンジル−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンが得られた。
（工程１）
１−ベンジル−３−メチルピペリドン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、ピペリジン（２．６ｍｌ、２７．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（８．８ｍｌ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、８時間攪拌し、ＮａＢＨ３（ＣＮ）をゆっくりと加え、次いで、その混合物を、室温で、２日間攪拌した。その溶液を、１５分間にわたって、過剰のＭｅＯＨでクエンチし、希ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１〜１：１で溶出する）で精製すると、１．７ｇのシス−１−ベンジル−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンが得られた。
（工程２）
シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および木炭上水酸化パラジウム（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、還流状態で、４時間加熱した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５８０ｍｇ（５２％）のシス−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを得た。
シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および木炭上水酸化パラジウム（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、還流状態で、４時間加熱した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５８０ｍｇ（５２％）のシス−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを得た。
Ｐ−４の調製：２’−メチル−［１，４’］ビピペリジンの調製：
化合物３：化合物２（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、ＴＦＡを加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌する。揮発性物質を除去した後、その残渣をＤＣＭで希釈し、３０％ＮＨ４ＯＨでｐＨ８まで塩基化し、そして層分離する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、７３０ｍｇの２’−メチル−［１，４’］ビピペリジンを得る。具体的な例は、以下で示す：
（実施例１６０）
（実施例１６０）
ａ）２−ヒドロキシメチル−６−（メトキシカルボニル）ピリジン（４４．５ｇ、０．２６６ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＳＣＩ（４４ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、その反応物を、７０℃で、４時間加熱し、次いで、濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出する）で直接精製して、６８．８ｇ（９２％）のＯ−保護ピリジンエステルを得た。
ｂ）Ｏ−保護ピリジンエステル（６８ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで、２時間水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６６ｇ（９７％）のＯ−保護ピペリジンエステルを得る。
（工程２）
Ｏ−保護ピペリジンエステル（６３ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（９３ｇ、０．４４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、４０℃で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１で溶出する）で直接精製して、８９ｇ（８８％）のＯ−保護スルホンアミドエステルを得る。
Ｏ−保護ピペリジンエステル（６３ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（９３ｇ、０．４４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、４０℃で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１で溶出する）で直接精製して、８９ｇ（８８％）のＯ−保護スルホンアミドエステルを得る。
（工程３）
ａ）Ｏ−保護スルホンアミドエステル（２０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｎ ＤＩＢＡＨ（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応物を飽和酒石酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、そしてＤＣＭで希釈した。セライトを加え、その混合物を３０分間攪拌し、そして濾過した。その溶液をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出する）で精製して、１５ｇ（８０％）のＯ−保護スルホンアミドアルデヒドを得た。
ａ）Ｏ−保護スルホンアミドエステル（２０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｎ ＤＩＢＡＨ（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応物を飽和酒石酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、そしてＤＣＭで希釈した。セライトを加え、その混合物を３０分間攪拌し、そして濾過した。その溶液をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出する）で精製して、１５ｇ（８０％）のＯ−保護スルホンアミドアルデヒドを得た。
ｂ）臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、３０分間にわたって、−２０℃まで温め、次いで、Ｏ−保護スルホンアミドアルデヒド（２．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（これは、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した）で処理した。その反応物を、１時間にわたって、室温まで温め、次いで、濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に吸収させ、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：２で溶出する）で精製して、２．１ｇ（８５％）のＯ−保護スルホンアミドアルカンを得た。
（工程４）
ａ）ヘキサン中の１Ｎ亜鉛ジエチル（４８．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、この温度で、５分間攪拌した。次いで、ジヨードメタン（３．９ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５分後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＯ−保護カルホンアミドアルケン（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２時間にわたって、室温まで温め、水で希釈し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５．７ｇ（１００％）のＯ−保護シクロプロピル スルホンアミドを得た。
ａ）ヘキサン中の１Ｎ亜鉛ジエチル（４８．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、この温度で、５分間攪拌した。次いで、ジヨードメタン（３．９ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５分後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＯ−保護カルホンアミドアルケン（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２時間にわたって、室温まで温め、水で希釈し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５．７ｇ（１００％）のＯ−保護シクロプロピル スルホンアミドを得た。
ｂ）Ｏ−保護シクロプロピル スルホンアミド（５．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程３−ｂで記述した条件に従って、ＴＢＡＦで処理して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４：６で溶出する）後、４．０ｇ（１００％）のシクロプロピルスルホンアミドアルコールを得た。
任意の工程４−Ｒ：シクロプロピルスルホンアミドアルコールの分割：
シクロプロピルスルホンアミドアルコール（０．７５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラム上のＨＰＬＣ（これは、ヘキサン／イソプロパノール ９５：５で溶出する）で分割して、溶出順序で、共に油状物として、２７６ｍｇの鏡像異性体Ａおよび２９６ｍｇの鏡像異性体Ｂを得た。
シクロプロピルスルホンアミドアルコール（０．７５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラム上のＨＰＬＣ（これは、ヘキサン／イソプロパノール ９５：５で溶出する）で分割して、溶出順序で、共に油状物として、２７６ｍｇの鏡像異性体Ａおよび２９６ｍｇの鏡像異性体Ｂを得た。
（工程５）
最後の工程でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程４の生成物を表題化合物に変換した。
最後の工程でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程４の生成物を表題化合物に変換した。
ａ）実施例１６０、工程４−ｂのシクロプロピルスルホンアミドアルコール生成物（４．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９．３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＲｕＣｌ３・ｎＨ２Ｏ（１００ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、セライトで濾過し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４．５５ｇ（９０％）のシクロプロピルスルホンアミド酸を得た。
ｂ）シクロプロピルスルホンアミド酸（４．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、室温で、塩化チオニル（２ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、次いで、この溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出する）で精製して、３．０ｇ（６４％）のシクロプロピルスルホンアミドエステルを得た。
（工程２）
シクロプロピルスルホンアミドエステル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を１０℃まで冷却し、そして３０〜４０分間にわたって、エーテル中の３Ｎ ＥｔＭｇＢｒ（１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その混合物を、１０℃で、さらに３０分間攪拌し、次いで、この温度で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出する）で精製して、３７０ｍｇ（６１％）のシクロプロピルスルホンアミドシクロプロピルアルコールを得た。
シクロプロピルスルホンアミドエステル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を１０℃まで冷却し、そして３０〜４０分間にわたって、エーテル中の３Ｎ ＥｔＭｇＢｒ（１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その混合物を、１０℃で、さらに３０分間攪拌し、次いで、この温度で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出する）で精製して、３７０ｍｇ（６１％）のシクロプロピルスルホンアミドシクロプロピルアルコールを得た。
（工程３）
その最後の段階でアミンとして１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して、実施例１の工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。
その最後の段階でアミンとして１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して、実施例１の工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。
実施例１６０、工程３−ｂのＯ−保護スルホンアミドアルケン生成物（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびフッ化ナトリウム（１ｍｇ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液に、１００℃で、１時間にわたって、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯＯＴＭＳ（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、この温度で、さらに２時間攪拌した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１で溶出する）で精製して、３３８ｍｇの出発物質および６５ｍｇ（回収ベースで４１％）のＯ−保護ジフルオロシクロプロピルスルホンアミドを得た。
（工程２）
その最後の段階でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
その最後の段階でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
ａ）実施例１６０の工程１−ａから得たＯ−保護ピリジンエステルエステル生成物（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、０℃で、エーテル中の３Ｎ ＭｅＭｇＢｒ（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。その最終混合物を１Ｎ ＮａＯＨおよびＤＣＭに注ぎ、そこにセライトを加え、次いで、その混合物を攪拌し、そして濾過した。その水層をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：２で溶出する）で精製して、３．０ｇ（３０％）のＯ−保護ピペリジンジメチルカルビノールを得た。
ｂ） Ｏ−保護ピリジンジメチルカルビノール（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（４．７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１分後、クロロギ酸フェニルチオノ（２．７６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして４時間攪拌した。その最終混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭで溶出する）で精製すると、１．５ｇのＯ−保護ピリジンプロペンだけでなく、１．８ｇの出発Ｏ−保護ピリジンジメチルカルビノールが得られた。
（工程２）
ａ）Ｏ−保護ピリジンプロペン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（２５８ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで、６時間水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルプラグ（これは、ヘキサンｓ／ＡｃＯＥｔ ８：２で溶出する）に素早く通して、１．０ｇ（６５％）のＯ−保護イソプロピルピペリジンを得た。
ａ）Ｏ−保護ピリジンプロペン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（２５８ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで、６時間水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルプラグ（これは、ヘキサンｓ／ＡｃＯＥｔ ８：２で溶出する）に素早く通して、１．０ｇ（６５％）のＯ−保護イソプロピルピペリジンを得た。
ｂ）Ｏ−保護イソプロピルピペリジン（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭで溶出する）で直接精製して、０．４２ｇ（３２％）のＯ−保護イソプロピルスルホンアミドを得た。
（工程３）
その最後の段階でアミンとして１−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。
その最後の段階でアミンとして１−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。
ａ）実施例１６０の工程１−ａから得たＯ−保護ピリジンエステル生成物（４５．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ヘキサン中の１Ｎ ＤＩＢＡＨ（２１１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を、この温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応物を過剰のアセトンでクエンチし、次いで、フッ化ナトリウム（２５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液で３０分間処理した。その最終混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：２で溶出する）で精製して、２７．２ｇ（６８％）のＯ−保護ピリジンアルデヒドを得た。
ｂ）Ｏ−保護ピリジンアルデヒド（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１Ｎ ＴＨＦ中）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：２で溶出する）で精製して、１．５ｇ（２４％）のＯ−保護ピリジントリフルオロエチルアルコールを得た。
（工程２）
ａ）Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチルアルコール（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１分後、クロロギ酸フェニルチオノ（１．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、その最終混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン １：１で溶出する）で精製すると、２．３ｇ（９２％）のチオノ炭酸Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチルが得られた。
ａ）Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチルアルコール（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１分後、クロロギ酸フェニルチオノ（１．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、その最終混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン １：１で溶出する）で精製すると、２．３ｇ（９２％）のチオノ炭酸Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチルが得られた。
ｂ）チオノ炭酸Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチル（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、水素化トリブチルスズ（３．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、還流下にて、５時間加熱した。溶媒を濃縮した後、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭ／ヘキサン １：１で溶出する）で精製して、１．３ｇ（８６％）のＯ−保護トリフルオロエチルピリジンを得た。
（工程３）
ａ）Ｏ−保護トリフルオロエチルピリジン（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１．３ｇ（８４％）のＯ−保護トリフルオロエチルピペリジンを得た。
ａ）Ｏ−保護トリフルオロエチルピリジン（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１．３ｇ（８４％）のＯ−保護トリフルオロエチルピペリジンを得た。
ｂ）Ｏ−保護トリフルオロエチルピペリジン（１．１３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、０．６７ｇ（３８％）のＯ−保護トリフルオロエチルスルホンアミドを得た。
（工程４）
その最後の段階でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程３の生成物を表題化合物に変換した。
その最後の段階でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程３の生成物を表題化合物に変換した。
実施例８８、工程１で記述したようにして、化合物２を調製した。
（工程２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（１．３９６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１．１３７ｇ（１９．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＳＣＩ（１．２１０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１．６５ｇの化合物３を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（１．３９６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１．１３７ｇ（１９．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＳＣＩ（１．２１０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１．６５ｇの化合物３を得た。
（工程３）
化合物３（４．０ｇ）を、触媒としてＰｔＯ２（２００ｍｇ）を使用し、そして溶媒としてメタノール２０ｍｌおよび酢酸２０ｍｌの混合物を使用して、１２
時間にわたって、５０ｐｓｉで水素化した。その残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３．７７ｇの化合物４を得た。
化合物３（４．０ｇ）を、触媒としてＰｔＯ２（２００ｍｇ）を使用し、そして溶媒としてメタノール２０ｍｌおよび酢酸２０ｍｌの混合物を使用して、１２
時間にわたって、５０ｐｓｉで水素化した。その残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３．７７ｇの化合物４を得た。
（工程４）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物４（３．７７ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．４ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル５．５４ｇ（２６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、７日間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５〜１５％酢酸エチルを使用する）で精製して、４．９９ｇの化合物５を得た。
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物４（３．７７ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．４ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル５．５４ｇ（２６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、７日間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５〜１５％酢酸エチルを使用する）で精製して、４．９９ｇの化合物５を得た。
（工程５）
化合物５（１５０ｍｇ）、メタノール５ｍｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液５．０ｍｌの混合物を一晩還流した。この混合物を冷却し、ｐＨが約３に調節されるように、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、９０ｍｇの不安定化合物６を得、これは、保存すると脱水する傾向があり、化合物７が得られた。化合物７から化合物６を再生するために、以下の手順を使用した：
化合物４（５００ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）、水０．７ｍｌおよびＬｉＯＨ（７２ｍｇ）の混合物を、一晩にわたって、激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨを１Ｍ ＨＣｌで約３に調節した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３１０ｍｇの不安定化合物６を得た。
化合物５（１５０ｍｇ）、メタノール５ｍｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液５．０ｍｌの混合物を一晩還流した。この混合物を冷却し、ｐＨが約３に調節されるように、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、９０ｍｇの不安定化合物６を得、これは、保存すると脱水する傾向があり、化合物７が得られた。化合物７から化合物６を再生するために、以下の手順を使用した：
化合物４（５００ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）、水０．７ｍｌおよびＬｉＯＨ（７２ｍｇ）の混合物を、一晩にわたって、激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨを１Ｍ ＨＣｌで約３に調節した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３１０ｍｇの不安定化合物６を得た。
（工程６）
新たに調製した化合物６（３１０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（３４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール２７２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸で分割し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、３５０ｍｇの化合物８を得た。
新たに調製した化合物６（３１０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（３４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール２７２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸で分割し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、３５０ｍｇの化合物８を得た。
（工程７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（３５０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン９５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）ＥＤＣｌ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１８ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その濁った混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１３８ｍｇの化合物９を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（３５０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン９５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）ＥＤＣｌ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１８ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その濁った混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１３８ｍｇの化合物９を得た。
（工程８）
化合物９（１３８ｍｇ、０．２８１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、デス-マーチンペルヨージナン２３８ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１１０ｍｇの化合物１０を得た。
化合物９（１３８ｍｇ、０．２８１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、デス-マーチンペルヨージナン２３８ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１１０ｍｇの化合物１０を得た。
（工程９）
アセトニトリル３ｍｌ中の化合物１０（８０ｍｇ、０．１６３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサクロロエタン１９４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）に続いて、トリフェニルホスフィン２１５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。（後者の試薬は、徐々に溶解し、次いで、１０分間攪拌した後、新たな沈殿が形成された）。その混合物を一晩攪拌し、そして分取ＴＬＣクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）により、化合物１１（５６ｍｇ）を単離した。
アセトニトリル３ｍｌ中の化合物１０（８０ｍｇ、０．１６３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサクロロエタン１９４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）に続いて、トリフェニルホスフィン２１５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。（後者の試薬は、徐々に溶解し、次いで、１０分間攪拌した後、新たな沈殿が形成された）。その混合物を一晩攪拌し、そして分取ＴＬＣクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）により、化合物１１（５６ｍｇ）を単離した。
（工程１０）
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の化合物５６ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５０ｍｇの粗化合物１２を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の化合物５６ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５０ｍｇの粗化合物１２を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（工程１１）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物１２から化合物１３を調製した。
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物１２から化合物１３を調製した。
化合物５（４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、溶解が完結するまで、ヒートガンで温めた。この混合物を室温まで冷却し、ＣＳＡ（４８ｍｇ）を加えた。この混合物を１．５時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、３２０ｍｇの化合物１４を得た。
（工程２）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物１４から化合物１５を調製した。
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物１４から化合物１５を調製した。
化合物１０の調製で使用した手順と類似の手順を使用して、化合物２をデス-マーチンペルヨージナンで酸化した。
（工程２）
化合物１６（３．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９５ｍＬ）溶液に、グリオキサールトリマー二水和物７．９ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７Ｎアンモニア／メタノール溶液２４．１ｍｌを加えた。その混合物を、揮発性物質を蒸発させてその残渣を水とＤＣＭとの間で分配することにより、ワークアップした。その水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥して、８１．６ｇの化合物１７を得た。
化合物１６（３．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９５ｍＬ）溶液に、グリオキサールトリマー二水和物７．９ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７Ｎアンモニア／メタノール溶液２４．１ｍｌを加えた。その混合物を、揮発性物質を蒸発させてその残渣を水とＤＣＭとの間で分配することにより、ワークアップした。その水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥して、８１．６ｇの化合物１７を得た。
（工程３）
化合物１７（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１２．８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＳＥＭＣｌ（０．４２２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、水とＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、２３０ｍｇの化合物１８を得た。
化合物１７（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１２．８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＳＥＭＣｌ（０．４２２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、水とＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、２３０ｍｇの化合物１８を得た。
（工程４）
化合物１８（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、５５ｐｓｉで、１５時間水素化した。その触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＭＣに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭに再溶解し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物１９を得た。
化合物１８（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、５５ｐｓｉで、１５時間水素化した。その触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＭＣに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭに再溶解し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物１９を得た。
（工程５）
実施例１６５の工程４での化合物５の調製に使用した手順と類似の手順を使用して、化合物２０を調製した。
実施例１６５の工程４での化合物５の調製に使用した手順と類似の手順を使用して、化合物２０を調製した。
（工程６）
実施例６３、調製Ｂ、工程４で記述した手順を使用して、ＬＡＨで還元することにより、化合物２０から化合物２１を調製した。
実施例６３、調製Ｂ、工程４で記述した手順を使用して、ＬＡＨで還元することにより、化合物２０から化合物２１を調製した。
（工程７）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物２１から化合物２２を調製した。
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物２１から化合物２２を調製した。
（工程８）
化合物２２の３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を３時間還流し、濃縮し、ＤＣＭと１５％ＮａＯＨ水溶液との間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、化合物２３を得た。
化合物２２の３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を３時間還流し、濃縮し、ＤＣＭと１５％ＮａＯＨ水溶液との間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、化合物２３を得た。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２４（これは、実施例１で記述したようにして、調製した）（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−５−イソキサカルボン酸メチル（０．３２９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン１７２ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１１４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、６０ｍｇの化合物２５を得た。
（工程２）
化合物２５のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ）の水０．３ｍＬ溶液を加えた。その混合物を、４時間にわたって激しく攪拌し、数ｍｌの２０％クエン酸で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その残渣をシリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）に通して、４０ｍｇの化合物２６を得た。
化合物２５のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ）の水０．３ｍＬ溶液を加えた。その混合物を、４時間にわたって激しく攪拌し、数ｍｌの２０％クエン酸で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その残渣をシリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）に通して、４０ｍｇの化合物２６を得た。
（工程３）
ＤＣＭ（１１ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の化合物２６（２０ｍｇ）の溶液を、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール２０ｍｇおよびＰｙＢｒｏｐ（２５ｍｇ）で処理した。この混合物を一晩攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、１２ｍｇの化合物２７を得た。
ＤＣＭ（１１ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の化合物２６（２０ｍｇ）の溶液を、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール２０ｍｇおよびＰｙＢｒｏｐ（２５ｍｇ）で処理した。この混合物を一晩攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、１２ｍｇの化合物２７を得た。
化合物２４（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＨの６０％鉱油分散体２６ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間超音波処理した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル１３７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、シリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）に通して、１３０ｍｇの化合物２８を得た。
（工程２）
化合物２８（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。粗酸２９（１２０ｍｇ）を得た。
化合物２８（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。粗酸２９（１２０ｍｇ）を得た。
（工程３）
アミド３０の調製について、実施例１６８（化合物２７の合成）で記述した手順を使用した。
アミド３０の調製について、実施例１６８（化合物２７の合成）で記述した手順を使用した。
化合物３４（１２０ｍｇ）（これは、実施例５３で記述した手順を使用して、調製した）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍｌ）および水１ｍＬの前混合物で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、その残渣をＤＣＭに再溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、９０ｍｇの化合物３５を得た。
（工程２）
化合物３５（４４ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド１００ｍｇ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５５ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。その混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製した。
化合物３５（４４ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド１００ｍｇ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５５ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。その混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製した。
化合物５（１．３５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬの１Ｍトルエン溶液３．２ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、２０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）で精製して、１．０６ｇのアルデヒド３７を得た。
（工程２）
アルデヒド３７（３．２１ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２１ｇ、トリエチルアミン８ｍＬおよびエタノール５０ｍＬの混合物を、全ての成分が溶解するまで、ヒートガンで沸騰まで短時間加熱した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水との間で分配し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、１．５４６ｇのオキシム３８を得た。
アルデヒド３７（３．２１ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２１ｇ、トリエチルアミン８ｍＬおよびエタノール５０ｍＬの混合物を、全ての成分が溶解するまで、ヒートガンで沸騰まで短時間加熱した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水との間で分配し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、１．５４６ｇのオキシム３８を得た。
（工程３）
オキシム３８（１．２１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ピリジン２．１８ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸１．１４ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１．０９ｇのニトリル３９を得た。
オキシム３８（１．２１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ピリジン２．１８ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸１．１４ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１．０９ｇのニトリル３９を得た。
（工程４）
ニトリル３９（１００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１００ｍｇ、ヒューニッヒ塩基０．１ｍｌおよびエタノール１．０ｍｌの混合物を、８０℃で、１０分間加熱した。加熱を除き、その混合物を２４時間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、９０ｍｇのアミドキシム４０を得た。
ニトリル３９（１００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１００ｍｇ、ヒューニッヒ塩基０．１ｍｌおよびエタノール１．０ｍｌの混合物を、８０℃で、１０分間加熱した。加熱を除き、その混合物を２４時間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、９０ｍｇのアミドキシム４０を得た。
（工程５）
アミドキシム４０（９０ｍｇ）、オルトギ酸トリエチル３．０ｍＬ、トシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）水和物５ｍｇの混合物を、１００℃で、４０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、７０ｍｇのオキサジアゾール４１を得た。
アミドキシム４０（９０ｍｇ）、オルトギ酸トリエチル３．０ｍＬ、トシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）水和物５ｍｇの混合物を、１００℃で、４０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、７０ｍｇのオキサジアゾール４１を得た。
（工程６）
実施例１６６の工程１および２に従って、オキサジアゾール４１の化合物４２への変換を実行した。
実施例１６６の工程１および２に従って、オキサジアゾール４１の化合物４２への変換を実行した。
アンモニアの７Ｍメタノール溶液１０ｍｌ中の化合物７（１．０ｇ）の混合物を３時間攪拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。得られた生成物５００ｍｇをＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてイミダゾール１５２ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、５００ｍｇのアミド４３を得た。
（工程２）
アミド４３（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬２２６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中にて、８時間還流した。溶媒を蒸発させ、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、７０ｍｇのチオアミド４４を得た。
アミド４３（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬２２６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中にて、８時間還流した。溶媒を蒸発させ、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、７０ｍｇのチオアミド４４を得た。
（工程３）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のチオアミド４４（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびブロモアルデヒドのジメチルアセタール０．５ｍＬの混合物を、８０℃で、５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、２５ｍｇのチアゾール４５を得た。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のチオアミド４４（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびブロモアルデヒドのジメチルアセタール０．５ｍＬの混合物を、８０℃で、５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、２５ｍｇのチアゾール４５を得た。
（工程４）
実施例１、工程ＡおよびＢに従って、アルコール４５の化合物４６への変換を実行した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６７．１、保持４．８８分間。
実施例１、工程ＡおよびＢに従って、アルコール４５の化合物４６への変換を実行した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６７．１、保持４．８８分間。
６−ブロモピコリン酸（１４．２５ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、５℃で、塩化チオニル（６０ｍＬ）をゆっくりと加える。その添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、２５℃で、３時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、水性残渣を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（１５．７５ｇ）として、６−ブロモピコリン酸エチルを得た。
（工程２）
６−ブロモピコリン酸エチル（１５．７５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１２．９８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８ｇ）を、トルエン（１６０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中にて、還流下にて、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして濾過した。その濾液を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）有機溶液を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色固形物として、１０．６ｇの生成物を得た。
６−ブロモピコリン酸エチル（１５．７５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１２．９８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８ｇ）を、トルエン（１６０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中にて、還流下にて、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして濾過した。その濾液を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）有機溶液を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色固形物として、１０．６ｇの生成物を得た。
（工程３）
水素雰囲気下にて、化合物３（１０．５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍｌ）溶液を、酸化白金（１．８１ｇ）の存在下にて、７２時間攪拌した。その反応混合物を窒素でパージし、濾過し、次いで、を真空下にて濃縮した。その残渣を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色泡状物（１０．７ｇ）を得た。
水素雰囲気下にて、化合物３（１０．５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍｌ）溶液を、酸化白金（１．８１ｇ）の存在下にて、７２時間攪拌した。その反応混合物を窒素でパージし、濾過し、次いで、を真空下にて濃縮した。その残渣を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色泡状物（１０．７ｇ）を得た。
（工程４）
化合物４（１０．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１６．８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、６０℃で、４時間加熱し、室温まで冷却し、真空下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色粉末として、１４ｇの生成物を得た。
化合物４（１０．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１６．８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、６０℃で、４時間加熱し、室温まで冷却し、真空下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色粉末として、１４ｇの生成物を得た。
（工程５）
化合物５（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロポキシド（０．４１ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、５℃で、１時間にわたって、臭化エチルマグネシウム（４．５ｍＬ、１３．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ）をゆっくりと加え、その攪拌を１０分間継続した。次いで、この混合物を冷（５℃）１０％ＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）に注ぎ、その生成物をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を除去した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１３％酢酸エチルを使用する）で精製して、淡黄色油状物（１．５ｇ）として得た。
化合物５（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロポキシド（０．４１ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、５℃で、１時間にわたって、臭化エチルマグネシウム（４．５ｍＬ、１３．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ）をゆっくりと加え、その攪拌を１０分間継続した。次いで、この混合物を冷（５℃）１０％ＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）に注ぎ、その生成物をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を除去した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１３％酢酸エチルを使用する）で精製して、淡黄色油状物（１．５ｇ）として得た。
（工程６）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用し、その混合物を、７８℃で、１６時間加熱するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、この化合物を化合物６から調製した。
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用し、その混合物を、７８℃で、１６時間加熱するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、この化合物を化合物６から調製した。
Ｊ．Ｊ．Ｓｏｎｇ ａｎｄ Ｎ．Ｋ．Ｙｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、６０５−６０８（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているようにして、５−ブロモピコリン酸メチル１を得た。このエステル（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物の溶液を、３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（２．１９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５ｇ）で処理した。この混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。その残渣をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、２．１７ｇの生成物を得た。
（工程２）
水素雰囲気下にて、化合物２（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）および氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を、酸化白金（０．４２ｇ）の存在下で、８時間攪拌し。その反応混合物を窒素でパージし、濾過し、次いで、真空下にて濃縮した。その残渣を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、淡黄色泡状物（２．３ｇ）を得た。
水素雰囲気下にて、化合物２（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）および氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を、酸化白金（０．４２ｇ）の存在下で、８時間攪拌し。その反応混合物を窒素でパージし、濾過し、次いで、真空下にて濃縮した。その残渣を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、淡黄色泡状物（２．３ｇ）を得た。
（工程３）
化合物３（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、６０℃で、１６時間加熱した。室温まで冷却し、真空下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色粉末として、２．１ｇの生成物を得た。
化合物３（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、６０℃で、１６時間加熱した。室温まで冷却し、真空下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色粉末として、２．１ｇの生成物を得た。
（工程４）
化合物４（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液（９．８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応物を、室温で、２時間攪拌した。その混合物を、水（０．４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）で連続的にクエンチした。この混合物を１時間攪拌し、濾過し、その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物として、１．８ｇの生成物を得た。
化合物４（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液（９．８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応物を、室温で、２時間攪拌した。その混合物を、水（０．４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）で連続的にクエンチした。この混合物を１時間攪拌し、濾過し、その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物として、１．８ｇの生成物を得た。
（工程５）
その最後の段階でアミンとしてＮ−Ｂｏｃピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、これを調製した。
その最後の段階でアミンとしてＮ−Ｂｏｃピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、これを調製した。
（工程６）
化合物６（１００．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をＴＦＡで処理し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色粉末として、７２．３ｍｇの生成物を得た。
化合物６（１００．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をＴＦＡで処理し、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色粉末として、７２．３ｍｇの生成物を得た。
（工程７）
化合物７（５０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。室温で１６時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで塩基化した。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この粗製物を分取ＴＬＣ（これは、９５：５：０．５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出する）で精製して、白色粉末として、３０．０ｍｇの生成物を得た。
化合物７（５０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。室温で１６時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで塩基化した。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この粗製物を分取ＴＬＣ（これは、９５：５：０．５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出する）で精製して、白色粉末として、３０．０ｍｇの生成物を得た。
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に（２Ｒ，５Ｓ）−Ｂｏｃ−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ（これは、ＳＮＰＥ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ＬＬＣ，５ Ｖａｕｇｈｎ Ｄｒｉｖｅ−Ｓｕｉｔｅ １１１，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４０，ＵＳＡから得た）を加え、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮して、白色固形物として、１．０ｇ（１００％）の（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸ＨＣｌ塩を得た。その固形物を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、その溶液を、室温で、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ４ ｉｎ （１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、３当量）に加えた。次いで、その混合物を、還流状態にて、４時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、水０．４２ｍＬ、１Ｎ ＮａＯＨ（０．８５ｍＬ）および水１．２６ｍＬで連続的に処理した。この混合物を１時間撹拌し、そして白色沈殿物を濾過により除いた。その濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色油状物として、０．７８ｇ（９８％）の（２Ｒ，５Ｓ）−（５−フェニル−ピロリジン−２−イル）−メタノールを得た。
（２Ｒ，５Ｓ）−（５−フェニル−ピロリジン−２−イル）−メタノール（０．７８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、ＴＭＳＣｌ（０．６６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。その混合物を、０℃で、４５分間撹拌した。水（３ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチした。その有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色油状物として、０．９８ｇ（８９％）の（２Ｒ，５Ｓ）−２−フェニル−５−トリメチルシラニルオキシメチル−ピロリジンを得た。
（２Ｒ，５Ｓ）−２−フェニル−５−トリメチルシラニルオキシメチル−ピロリジン（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、３．５当量）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル１．４５ｇ（６．８６ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。その混合物を、７０℃で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、黄色粘性物質として、０．７８ｇ（４６％）の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−５−トリメチルシラニルオキシメチル−ピロリジンを得た。
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−５−トリメチルシラニルオキシメチル−ピロリジン（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、触媒）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色粘性物質として、０．６３ｇ（１００％）の（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−イル］−メタノールを得た。
（工程５）
（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−イル］−メタノール（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、クロロギ酸４−ニトロフェニル０．０２２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した。４−ピペリジノピペリジン（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして撹拌を６時間継続した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ×２）、水（５ｍＬ×２）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色粘性物質を得た。逆相分取ＨＰＬＣを使用すると、白色固形物として、０．０３０ｇ（５１％）の所望生成物（２Ｒ，５Ｓ）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−イルメチルエステルが得られた。
（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−イル］−メタノール（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、クロロギ酸４−ニトロフェニル０．０２２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した。４−ピペリジノピペリジン（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして撹拌を６時間継続した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ×２）、水（５ｍＬ×２）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色粘性物質を得た。逆相分取ＨＰＬＣを使用すると、白色固形物として、０．０３０ｇ（５１％）の所望生成物（２Ｒ，５Ｓ）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−イルメチルエステルが得られた。
実施例１７５の手順と類似の手順に従って、表２３の化合物を調製した。
無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に、−２０℃で、塩化チオニル（８．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。Ｄ−ピログルタミン酸（１０ｇ、０．０７７ｍｏｌ、これは、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ２０６０，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ ５３２０１，ＵＳＡから得た）を一度に加え、その反応混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてｐＨが約９に達するまで、固形ＮａＨＣＯ３を加えた。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）にかけて、無色油状物として、１０．２ｇ（９３％）のＤ−ピログルタミン酸メチルエステルを得た。
Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステル（１０．２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ／ＣＨ３ＣＮ（３：１、２４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．９１ｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて、二炭酸ジ第三級ブチル（３１．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（７３０ｍＬ）で希釈し、３％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色がかった固形物として、１１．６ｇ（６７％）のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステルを得た。
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびマグネシウムターニング（０．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素の小片を加えた、この混合物を、還流状態で、２時間加熱すると、マグネシウムターニングは残っていないかった。その溶液を０℃まで冷却し、そしてアルゴン雰囲気下にて、−４０℃で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステル（０．８０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に移した。−４０℃で１時間、次いで、０℃で１時間撹拌した後、その反応を１：１のＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）で精製すると、白色固形物として、０．５７ｇ（５１％）の（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルが得られた。
（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（０．５７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、２９当量）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間撹拌した。真空下にて濃縮した後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、無色油状物として、（２Ｒ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。その混合物を、１００℃で、１６時間加熱した。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、黄色がかった固形物として、０．４５ｇ（７５％）の純粋な（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。
（工程６）
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中で１Ｍ、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色がかった固形物として、０．４０ｇ（９９％）の（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールを得た。
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中で１Ｍ、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色がかった固形物として、０．４０ｇ（９９％）の（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールを得た。
（工程７）
（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（０．０２７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、クロロギ酸４−ニトロフェニル０．０１５ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した。４−ピペリジノピペリジン（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、そして撹拌を１６時間継続した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ×２）、水（２ｍＬ×２）および飽和ブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色粘性物質を得た。逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、白色固形物として、０．０３０ｇ（７３％）の所望生成物（２Ｒ，５Ｓ）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステルが得られた。
（２Ｒ，５Ｓ）−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（０．０２７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、クロロギ酸４−ニトロフェニル０．０１５ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した。４−ピペリジノピペリジン（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、そして撹拌を１６時間継続した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ×２）、水（２ｍＬ×２）および飽和ブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下にて濃縮して、黄色粘性物質を得た。逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、白色固形物として、０．０３０ｇ（７３％）の所望生成物（２Ｒ，５Ｓ）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステルが得られた。
２−ブロモ−６−カルボメトキシピリジン（３０．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、ビニルトリブチルスズ（５３．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１０．４ｇ）を加え、その反応物を、１１０℃で、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その残渣をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜８０：２０で溶出する）で精製して、１５．３ｇ（６３％）のビニルピリジンエステルを得た。
（工程２）
工程１のビニルピリジンエステル（２．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および酸化白金（２１５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１７ｍＬ）溶液を、１０ａｔｍで、ＲＴで、一晩にわたって、水素で還元した。その反応物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１．５ｇ（６０％）のエチルピペリジンエステルを得た。
工程１のビニルピリジンエステル（２．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および酸化白金（２１５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１７ｍＬ）溶液を、１０ａｔｍで、ＲＴで、一晩にわたって、水素で還元した。その反応物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１．５ｇ（６０％）のエチルピペリジンエステルを得た。
（工程３）
実施例１７３の工程４〜６で記述した条件と類似の条件に従って、最後の段階でアミンとして２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールを使用して、工程２のエチルピペリジンエステル生成物を４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−エチル−ピペリジン−２−イル］−シクロプロピルエステルに変換した。
実施例１７３の工程４〜６で記述した条件と類似の条件に従って、最後の段階でアミンとして２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールを使用して、工程２のエチルピペリジンエステル生成物を４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−エチル−ピペリジン−２−イル］−シクロプロピルエステルに変換した。
Ｎ−第三級ブトキシカルボニルピペコリン酸メチル（５２．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８５．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）および水（１Ｌ）溶液に、水浴中にて、酸化ルテニウム（５３０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、イソプロパノール（１００ｍＬ）を加え、その溶液を、室温で、３０分間放置し、次いで、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜８０：２０で溶出する）で精製して、２６．４ｇ（５１％）のケトエステルを得た。
（工程２）
工程１のケトエステル生成物（７．７２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中の１Ｎ臭化２−チエニルマグネシウムをゆっくりと加えた。その反応物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、−１０℃まで温めた。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜７０：３０で溶出する）で精製して、５．８３ｇ（５７％）のチエニルケトンを得た。
工程１のケトエステル生成物（７．７２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中の１Ｎ臭化２−チエニルマグネシウムをゆっくりと加えた。その反応物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、−１０℃まで温めた。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜７０：３０で溶出する）で精製して、５．８３ｇ（５７％）のチエニルケトンを得た。
（工程３）
工程２のチエニルケトン生成物（５．７５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）（ＤＣＭ（２０ｍＬ）中）溶液を、室温で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨに吸収させ、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣（３．４６ｇ）および硫酸ナトリウム（１７ｇ）（ＤＣＥ（１００ｍＬ）中）をＡｃＯＨ（１．７ｍＬ）で処理し、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した、粗生成物を水および１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５で溶出する）で精製して、２．５６ｇ（６８％）のチエニルピペリジンエステルを得た。
工程２のチエニルケトン生成物（５．７５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）（ＤＣＭ（２０ｍＬ）中）溶液を、室温で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨに吸収させ、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣（３．４６ｇ）および硫酸ナトリウム（１７ｇ）（ＤＣＥ（１００ｍＬ）中）をＡｃＯＨ（１．７ｍＬ）で処理し、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した、粗生成物を水および１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５で溶出する）で精製して、２．５６ｇ（６８％）のチエニルピペリジンエステルを得た。
（工程４）
実施例１７３の工程４〜６で記述した条件と類似の条件に従って、最後の段階でＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して、工程３のチエニルピペリジンエステル生成物を表題化合物に変換した。
実施例１７３の工程４〜６で記述した条件と類似の条件に従って、最後の段階でＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して、工程３のチエニルピペリジンエステル生成物を表題化合物に変換した。
実施例１７３、工程１〜４で記述した方法と類似の方法により、６−ブロモピコリン酸から出発して、エステル１を得た。
（工程２）
実施例１７１、工程１〜３で記述したようにして、エステル１をニトリル３に変換した。
実施例１７１、工程１〜３で記述したようにして、エステル１をニトリル３に変換した。
（工程３）
ニトリル２（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）４（０．２５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化エチルマグネシウムを加えた。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、三フッ化ホウ素エーテラート０．３１６ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（溶媒として、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６４ｍｇのアミン３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．１、保持時間４．４７分間。
ニトリル２（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）４（０．２５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化エチルマグネシウムを加えた。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、三フッ化ホウ素エーテラート０．３１６ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（溶媒として、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６４ｍｇのアミン３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．１、保持時間４．４７分間。
（工程４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロピルアミン３（３０ｍｇ）、塩化１，４’−ビピペリジニル−１’−カルボニル４０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬおよびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物を一晩撹拌した。等量の塩化１，４’−ビピペリジニル−１’−カルボニル、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰを加え、その混合物を、６０℃で、封管中にて、もう一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、２２ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３、保持時間４．７８分間。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロピルアミン３（３０ｍｇ）、塩化１，４’−ビピペリジニル−１’−カルボニル４０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬおよびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物を一晩撹拌した。等量の塩化１，４’−ビピペリジニル−１’−カルボニル、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰを加え、その混合物を、６０℃で、封管中にて、もう一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、２２ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３、保持時間４．７８分間。
ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（１００ｍｍｏｌ）溶液４０．０ｍＬに、−７８℃で、２，６−ジブロモピリジン２３．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液を加え、続いて、シクロブタン７．０ｍＬを滴下した。その反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮して、１９．３ｇのアルコール１を得た。
（工程２）
実施例１７３、工程３で記述した方法に従って、アルコール１から、アルコール２を得た。
実施例１７３、工程３で記述した方法に従って、アルコール１から、アルコール２を得た。
（工程３）
アルコール２（１．４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン２．４ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．８７ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２．２ｇのＴＭＳエーテル３を得た。
アルコール２（１．４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン２．４ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．８７ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２．２ｇのＴＭＳエーテル３を得た。
（工程４）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＴＭＳエーテル３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロ−ベンゼンスルフィニル５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン０．５ｍＬを加えた。その混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３３０ｍｇのスルフィニルアミド４を得た。
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＴＭＳエーテル３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロ−ベンゼンスルフィニル５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン０．５ｍＬを加えた。その混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３３０ｍｇのスルフィニルアミド４を得た。
（工程５）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のスルフィニルアミド４（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、工業用（７７％）ＭＣＰＢＡ（１７４ｍｇ、約０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム６００ｍｇの水１０．０ｍＬ溶液でクエンチした。有機相を水相から分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、２００ｍｇのスルホンアミド５を得た。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のスルフィニルアミド４（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、工業用（７７％）ＭＣＰＢＡ（１７４ｍｇ、約０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム６００ｍｇの水１０．０ｍＬ溶液でクエンチした。有機相を水相から分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、２００ｍｇのスルホンアミド５を得た。
（工程６）
実施例１、工程３（ｂ）の方法に従って、スルホンアミド５のＴＭＳ基を開裂した。
実施例１、工程３（ｂ）の方法に従って、スルホンアミド５のＴＭＳ基を開裂した。
（工程７）
２０％ホスゲン／トルエン溶液０．１ｍＬおよびＤＣＭ（０．５ｍＬ）の混合物に、０℃で、アルコール６（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン２５μＬのＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌し、そして４−ピペリジノピペリジン６７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。生成物を溶媒として、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用して、クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）的に単離して、２１ｍｇのシクロブチルカーバメート７を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．３、保持時間３．９２分間。
２０％ホスゲン／トルエン溶液０．１ｍＬおよびＤＣＭ（０．５ｍＬ）の混合物に、０℃で、アルコール６（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン２５μＬのＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌し、そして４−ピペリジノピペリジン６７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。生成物を溶媒として、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用して、クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）的に単離して、２１ｍｇのシクロブチルカーバメート７を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．３、保持時間３．９２分間。
（実施例１８２）
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８５，（１８），１２７０−２（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたようにして、１−（第三級ブチル−ジメチルシリルオキシ）−シクロプロパンカルボキシアルデヒドを得た。このアルデヒド（５．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）溶液を１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（８．９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、真空下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する）で精製して、油状物として、４．２ｇ（６３％）のケトン生成物を得た。
工程１のケトン（４．２５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９４０ｍＬ）溶液（これは、−７８℃で冷却した）に、ＮａＨＭＤＳ（５．６１ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、トルエン中で０．５Ｍ）を加えた。その反応混合物を、−３０℃で、１時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、次いで、ＴＢＳＣｌ（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液で処理した。この混合物を、−７８℃で、２時間撹拌し、次いで、１６時間にわたって、室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、５．８９ｇ（９５％）の１−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［３−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブタ−１，３−ジエニル］−シクロプロパンを得た。
（ａ）４−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチレン−ベンゼンスルホンアミド：
３−ピリジン−カルボキシアルデヒド（２．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、粉末化モレキュラーシーブ４Ａ（２．５ｇ）およびＡＭＢＥＲＬＹＳＴ Ｈ＋（２．５ｇ）を加えた。その反応混合物を、ディーン・スターク装置にて、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトのパッドで濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を濃縮して、白色固形物として、６．４ｇ（９４％）の表題生成物を得た。
工程２のジエン（５．９８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、工程３ａのスルホンアミド（４．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９０℃で、１２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出する）で精製して、固形物として、８．７ｇ（８１％）の表題生成物を得た。
工程３ｂのスルホンアミド（５．４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に．濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水層および有機層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出する）で精製して、白色固形物として、３．４ｇ（７７％）の表題生成物を得た。
工程３のケトン（３．４１、６．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−ＴＨＦ混合物（１００ｍＬ．１：１）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＢＨ４（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ７：３で溶出する）で精製して、固形物として、１．７ｇ（５０％）の表題生成物を得た。
工程４のアルコール（１．８６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、３時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：９で溶出する）で精製して、固形物として、１．２ｇ（５２）の表題生成物を得た。
水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．８２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）還流溶液に、３０分間にわたって、工程５のチオイミダゾリン（１．１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のトルエン：ＴＨＦ混合物（６０ｍＬ、２：４）溶液をゆっくりと加えた。還流を１６時間継続した。室温まで冷却した後、真空下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出する）で精製して、油状物として、０．７９ｇ（８８％）の表題生成物を得た。
工程６のシリルエーテル（７９．２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＴＢＡＦ（２．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、白色固形物として、５４．４ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。
最後の段階でアミンとして４−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程７の生成物を表題化合物に変換した。
出発物質として５−フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例１８２の工程１〜６に従って、炭酸１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５’−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジル−６−イル］−シクロプロピルエステル−４−ニトロ−フェニルエステルを得た。この炭酸エステル（３５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０２ｍＬ）溶液をＭＣＰＢＡ（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液で処理した。室温で１６時間撹拌した後、その反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、１３５ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。
最後の段階でアミンとして４−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程１の生成物を表題化合物（すなわち、実施例１８３）に変換した。
Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）で記述されているようにして、γ−セクレターゼ活性を決定した。活性は、酵素活性の５０％阻害を生じる化合物の阻害パーセントまたは濃度のいずれかとして、表わす。
（試薬）
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識するのに対して、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡ ４２を認識する。Ｂｉｏｔｉｎ−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究で使用した全ての組織培養試薬は、特に明記しない限り、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から得た。
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識するのに対して、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡ ４２を認識する。Ｂｉｏｔｉｎ−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究で使用した全ての組織培養試薬は、特に明記しない限り、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から得た。
（ｃＤＮＡ構築物、組織培養物および細胞系構築物）
構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎは、Ｌｏｎｄｏｎ変異を運ぶＡＰＰの第一１８残基およびＣ末端９９アミノ酸を含むが、記述されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）．膜に挿入すると、その１７アミノ酸信号ペプチドを処理して、ＡβのＮ−末端にて、追加ロイシンが残る。ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、そして２９３細胞に形質移入した（これは、ｐｃＤＮＡ６／ＴＲで安定に形質移入され、Ｔ−ＲＥｘ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）。形質移入した細胞は、ダルベッコ変性イーグル培地（これは、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補足した）で選択した。１６〜２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を誘発することにより、そしてサンドイッチイムノアッセイ（下記参照）で調節した培地を分析することにより、ＡＤ産生についてコロニーをスクリーニングした。これらのクローンの１個は、ｐＴＲＥと呼ばれているが、これらの研究で使用した。
構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎは、Ｌｏｎｄｏｎ変異を運ぶＡＰＰの第一１８残基およびＣ末端９９アミノ酸を含むが、記述されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）．膜に挿入すると、その１７アミノ酸信号ペプチドを処理して、ＡβのＮ−末端にて、追加ロイシンが残る。ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、そして２９３細胞に形質移入した（これは、ｐｃＤＮＡ６／ＴＲで安定に形質移入され、Ｔ−ＲＥｘ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）。形質移入した細胞は、ダルベッコ変性イーグル培地（これは、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補足した）で選択した。１６〜２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を誘発することにより、そしてサンドイッチイムノアッセイ（下記参照）で調節した培地を分析することにより、ＡＤ産生についてコロニーをスクリーニングした。これらのクローンの１個は、ｐＴＲＥと呼ばれているが、これらの研究で使用した。
（膜調製）
細胞でのＣ９９発現は、２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで誘発した。これらの細胞を、３７℃で、５〜６時間にわたって、１１Ｍホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で処理した後、収穫した。これらの細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして緩衝液Ａ（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する）中で収穫した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして使用前に、−７０℃で保存した。
細胞でのＣ９９発現は、２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで誘発した。これらの細胞を、３７℃で、５〜６時間にわたって、１１Ｍホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で処理した後、収穫した。これらの細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして緩衝液Ａ（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する）中で収穫した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして使用前に、−７０℃で保存した。
膜を製造するために、これらの細胞を緩衝液Ａに懸濁し、そして窒素ボンベ内にて、６００ｐｓｉで分析した。それらの細胞溶解物を、１５００ｇで、１０分間遠心分離して、核および大細胞破片を除去した。その上澄み液を、１０００００ｇで１時間延伸分離した。この膜ペレットを緩衝液＋０．５Ｍ ＮａＣｌに懸濁し、その膜を、２０００００ｇで１時間遠心分離することにより、集めた。その塩洗浄膜ペレットを緩衝液Ａで再度洗浄し、そして１０００００ｇで１時間延伸分離した。その最終膜ペレットを、テフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、少量の緩衝液Ａに再懸濁した。そのタンパク質部分を決定し、そして膜アリコートを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして−７０℃で保存した。
（γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析）
γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、３７℃で、５０Ｌの緩衝液（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する）中にて、１時間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、電子化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを使用して、Ａβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０は、抗体対ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定したのに対して、Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。業者の指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して、そのＥＣＬ信号を測定した。提示されたデータは、各実験において、二重または三重測定の手段であった。記載されたγ−セクレターゼ活性の特性は、５個より多い別個の膜調製物を使用して、確認した。
γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、３７℃で、５０Ｌの緩衝液（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する）中にて、１時間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、電子化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを使用して、Ａβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０は、抗体対ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定したのに対して、Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。業者の指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して、そのＥＣＬ信号を測定した。提示されたデータは、各実験において、二重または三重測定の手段であった。記載されたγ−セクレターゼ活性の特性は、５個より多い別個の膜調製物を使用して、確認した。
上記アッセイを使用して、実施例１〜２９、３１〜３３、３５〜４８、５０〜６１、６３〜６７、６７Ａ〜６７ＢＲ、６８、６９、７１〜７４、７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ、７５、７６、７８〜８３、８５〜９９、１０１〜１５９、１５９Ａ、１５９Ｂ、１６０、１６０Ａ〜１６０ＡＡ、１６１、１６１Ａ〜１６１Ｇ、１６２、１６２Ａ、１６２Ｂ、１６４、１６４Ａ、１６４Ｂ、１６４Ｃ、１６５〜１６７、１６７Ａ、１６７Ｂ、１６７Ｃ、１６８、１６８Ａ、１６９、１６９Ａ〜１６９Ｄ、１７０、１７０Ａ〜１７０ＡＤ、１７１〜１７３、１７３Ａ〜１７３Ｔおよび１７４の化合物は、約０．０００２〜約１５μＭの範囲内のＩＣ５０を示した。実施例６７Ｂ、６７Ｅ、６７Ｎ、６７Ｐ、６７Ｕ、６７ＡＧ、６７ＡＴ、６７ＡＷ、６７ＡＹ、６７ＢＡ、６７ＢＤ、６７ＢＥ、６７ＢＧ、６７ＢＨ、６７ＢＬ、１６０Ｂ、１６０Ｋ、１６１、１６１Ａ、１６１Ｅ、１６１Ｆ、１７３、１７３Ａ、１７３Ｂ、１７３Ｃ、１７３Ｅ、１７３Ｇ、１７３１、１７３Ｊ、１７３Ｋ、１７３Ｌおよび１７３Ｎの化合物は、約０．０００２〜約０．０１５μＭの範囲内のＩＣ５０を示した。
本発明の化合物の一部のγ−セクレターゼ活性は、以下で示す：
本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一般的液状製剤には、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要求および処置する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨投薬レジメンは、１回〜４回に分割した用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲の範囲であり得る。
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
Claims (31)
- 次式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール；
（３）非置換ヘテロアリール；および
（４）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたヘテロアリール、
（Ｂ）Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）アルキル；
（２）−ＸＣ（Ｏ）Ｙ；
（３）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ；
（４）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ；
（５）アリール；
（６）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール；
（７）ヘテロアリール；
（８）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（９）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ；
（１０）−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙ；
（１１）−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ；および
（１２）−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｙ、
（Ｃ）各Ｒ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏ−アルキル；
（５）アシル；
（６）アロイル；
（７）（Ｒ３）２部分であって、これは、それが式Ｉで結合すると示された環炭素原子と一緒になって、カルボニル基−Ｃ（Ｏ）−を規定するが、但し、ｍが１より大きい整数であるとき、式Ｉで示した環には、多くても１個のカルボニル基が存在している；
（８）ハロ、
（Ｄ）各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル；
（Ｅ）Ｒ５は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）ハロ；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏ−アルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−Ｃ（Ｏ）２アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（１０）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アルキル；
（１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アリール；
（１３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；および
（１４）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（Ｆ）Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−Ｏ−；
（２）−ＮＨ−；
（３）−Ｎ−アルキル；および
（４）−Ｏ−アルキレン；
（Ｇ）Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）−ＮＲ６Ｒ７；
（２）−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｂＮＲ６Ｒ７であって、ここで、ｂは、２〜６である；
（３）非置換アリール；
（４）非置換ヘテロアリール；
（５）−アルキル；
（６）−シクロアルキル、
（７）非置換アリールアルキル；
（８）非置換アリールシクロアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールアルキル；
（１０）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１１）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１２）置換アリール；
（１３）置換ヘテロアリール；
（１４）置換アリールアルキル；
（１５）置換アリールシクロアルキル；
（１６）置換ヘテロアリールアルキル；
（１７）置換ヘテロアリールシクロアルキル；および
（１８）置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１９）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２０）非置換ヘテロアリールアルキル；
（２１）非置換アリールアルキルヘテロシクロアルキル；
（２２）非置換ヘテロシクロアルキル；および
（２３）非置換シクロアルキル、
ここで、該Ｙ基の置換基（１２）、（１４）、（１５｝、（１８）および（２１）内のアリール部分、および該Ｙ基の置換基（１３）、（１６）、（１７）および（２０）内のヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏ−アルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｌ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｍ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
（ｎ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；および
（ｏ）アルキル、
または、Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキルであるが、但し、該水酸基の１個は、窒素も結合した炭素に結合されている；
（４）シクロアルキル；
（５）アリールアルキル；
（６）ヘテロアリールアルキル；
（７）
（９）ヘテロシクロアルキル、
（Ｉ）各Ｒ８は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（４）アリール；
（５）−ＯＨ；
（６）−Ｏ−アルキル；
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；
（８）もし、ｒが１より大きいなら、少なくとも２個のＲ８基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、環を規定し、ここで、該環の１個またはそれ以上の炭素原子は、互いに別個に、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられ得、該環は、１個〜４個の水酸基で置換され得る、
（Ｊ）各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（４）シクロアルキル；
（５）１個〜４個の水酸基で置換されたシクロアルキル；
（６）アリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；
（９）アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ；
（１０）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール；
（１１）１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（１２）非置換ヘテロアリール；
（１３）非置換アリール；
（１４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；および
（１５）ヒドロキシアルキル−Ｏ−アルキル、
（Ｋ）各Ｒ１０は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル、
（Ｌ）Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）置換アリール；
（３）非置換ヘテロアリール、
（４）アルキル；
（５）シクロアルキル；
（６）非置換アリールアルキル；
（７）非置換アリールシクロアルキル、
（８）非置換ヘテロアリールアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１０）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１１）アルコキシアルキル；
（１２）置換ヘテロアリール；
（１３）置換アリールアルキル；
（１４）置換アリールシクロアルキル；
（１５）置換ヘテロアリールアルキル；および
（１６）置換アリールヘテロシクロアルキル、
ここで、Ｒ１１基の該置換基（２）、（１３）、（１４）および（１６）内のアリール部分、およびＲ１１基の該置換基（１２）および（１５）内のヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏ−アルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｌ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｍ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；および
（ｎ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（Ｍ）（１）ｍは、０〜３であり、もし、ｍが１より大きいなら、ｍ部分は、互いに同一であっても異なっていてもよい；
（２）ｎは、０〜３であり、もし、ｎが１より大きいなら、ｎ部分は、互いに同一であっても異なっていてもよい；
（３）ｏは、０〜３であり、もし、ｏが１より大きいなら、ｏ部分は、互いに同一であっても異なっていてもよい；
ｍ＋ｎ＋ｏは、１、２、３または４であるようにされる、
（Ｎ）ｐは、０〜４であり、もし、１より大きいなら、ｐ部分は、互いに同一であっても異なっていてもよい；
（Ｏ）ｒは、０〜４であり、もし、１より大きいなら、ｒ部分は、互いに同一であっても異なっていてもよい；
（Ｐ）ｓは、０〜３であり、もし、１より大きいなら、ｓ部分は、互いに同一であっても異なっていてもよい；
（Ｑ）Ｚは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）−ＮＨ２；
（４）−ＮＨ（アルキル）；
（５）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一であるかまたは異なる；
（６）−ＮＨ（非置換シクロアルキル）；
（７）−ＮＨ（置換シクロアルキル）；
（８）−Ｎ（アルキル）（非置換シクロアルキル）；
（９）−Ｎ（アルキル）（置換シクロアルキル）；
（１０）−ＮＨ（非置換アラルキル）；
（１１）−ＮＨ（置換アラルキル）；
（１２）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）；
（１３）−ＮＨ（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（１４）−ＮＨ（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１５）−Ｎ（アルキル）（非置換ヘテロシクロアルキル）、
（１６）−Ｎ（アルキル）（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１７）−ＮＨ（非置換ヘテロアラルキル）；
（１８）−ＮＨ（置換ヘテロアラルキル）；
（１９）−ＮＨ−アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２０）−ＮＨ−アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２１）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２２）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２３）−ＮＨアルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２４）−ＮＨアルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２５）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２６）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２７）非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル；および
（２８）置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル；
（２９）Ｈ；および
（３０）−Ｎ（ヒドロキシアルキル）２、
ここで、各アルキルは、同一または異なり得、ここで、Ｚ基の置換基（２）、（１４）、（１６）、（２４）、（２６）および（２７）の置換ヘテロシクロアルキル部分は、およびＺ基の置換基（７）、（９）、（２０）および（２２）の置換シクロアルキル部分、およびＺ基の置換基（１１）の置換アリール部分、およびＺ基の置換基（１８）の置換ヘテロアリール部分は、１個〜３個の基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）アルキル；
（ｂ）−ＯＨ；
（ｃ）−Ｏアルキル；
（ｄ）−ＯＣ（Ｏ）アルキル；
（ｅ）−ＯＣ（Ｏ）アリール；
（ｆ）−ＮＨ２；
（ｇ）−ＮＨ（アルキル）；
（ｈ）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一であるかまたは異なる；
（ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル；
（ｊ）−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）アリール；
（ｌ）−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）アルキル；
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）アリール；
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一であるかまたは異なる；
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）２アルキル；
（ｓ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
（ｔ）ピペリジニル；
（ｕ）ピロリジニル；
（ｖ）１，１−エチレンジオキシ；
（ｗ）アリール；
（ｘ）ヘテロアリール；および
（ｙ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−であって、
ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、該Ｚ基のアリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない、
化合物。 - 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリールである；
（Ｂ）ｎは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎは、３であるようにされる；
（Ｃ）ｐは、０または１である；そして
（Ｄ）Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙである、
化合物。 - 請求項２に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニルである；そして
（Ｂ）ｎは、０であり、そしてｍは、３である、
化合物。 - Ｒ２が、
- Ｒ１が、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリールである；
（Ｂ）ｎは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、ｍ＋ｎは、３であるようにされる；
（Ｃ）ｐは、０または１である；
（Ｄ）Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙまたは−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙである；
（Ｅ）Ｘは、Ｏである；
（Ｆ）Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である；またはＹは、以下からなる群から選択される：
（Ｇ）Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、および
- 請求項６に記載の化合物であって、ここで：
（Ａ）Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニルである；
（Ｂ）ｎは、０であり、そしてｍは、３である；
（Ｃ）前記基
（Ｄ）前記基
は、次式の基である：
（Ｅ）Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル。 - 前記Ｒ１１が、以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：メチル、エチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニルおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３。
- Ｒ１が、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
- Ｒ１１が、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
- Ｙが、以下からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物：
- 実施例１〜２９、３１〜３３、３５〜４８、５０〜６１、６３〜６７、６７Ａ〜６７ＢＲ、６８、６９、７１〜７４、７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ、７５、７６、７８〜８３、８５〜９９、１０１〜１５９、１５９Ａ、１５９Ｂ、１６０、１６０Ａ〜１６０ＡＡ、１６１、１６１Ａ〜１６１Ｇ、１６２、１６２Ａ、１６２Ｂ、１６４、１６４Ａ、１６４Ｂ、１６４Ｃ、１６５〜１６７、１６７Ａ、１６７Ｂ、１６７Ｃ、１６８、１６８Ａ、１６９、１６９Ａ〜１６９Ｄ、１７０、１７０Ａ〜１７０ＡＤ、１７１〜１７３、１７３Ａ〜１７３Ｔ、および１７４の最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 実施例６７Ｂ、６７Ｅ、６７Ｎ、６７Ｐ、６７Ｕ、６７ＡＧ、６７ＡＴ、６７ＡＷ、６７ＡＹ、６７ＢＡ、６７ＢＤ、６７ＢＥ、６７ＢＧ、６７ＢＨ、６７ＢＬ、１６０Ｂ、１６０Ｋ、１６１、１６１Ａ、１６１Ｅ、１６１Ｆ、１７３、１７３Ａ、１７３Ｂ、１７３Ｃ、１７３Ｅ、１７３Ｇ、１７３Ｉ、１７３Ｊ、１７３Ｋ、１７３Ｌおよび１７３Ｎの最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 実施例６７−Ｂ、６７−ＡＴ、６７−ＢＧ、１６１−Ａ、１７３、１７３−Ａ、１７３−Ｃ、１７３−Ｅ、１７３−Ｊ、および１７３−Ｎの最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
- γ−セクレターゼを阻害する必要がある患者においてγ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- １種またはそれ以上の神経変性疾患を処置する必要がある患者において１種またはそれ以上の神経変性疾患を処置する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- β−アミロイドタンパク質の沈着を阻害する必要がある患者においてβ−アミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- アルツハイマー病を処置する必要がある患者においてアルツハイマー病を処置する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 以下からなる群から選択される、化合物：
- 薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体と共に、請求項２０に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- γ−セクレターゼを阻害する必要がある患者においてγ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項２０に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- １種またはそれ以上の神経変性疾患を処置する必要がある患者において１種またはそれ以上の神経変性疾患を処置する方法であって、該患者に、請求項２０に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- β−アミロイドタンパク質の沈着を阻害する必要がある患者においてβ−アミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、該患者に、請求項２０に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- アルツハイマー病を処置する必要がある患者においてアルツハイマー病を処置する方法であって、該患者に、請求項２０に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 次式の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物：
- 次式の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物：
- 次式の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物：
- 次式の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物：
- 次式の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物：
- 次式の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物：
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