JP2020526504A - 置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド化合物および改良されたその製造方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド化合物の製造のための、改良された方法に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願第６２／５２７，８２１号（２０１７年６月３０日出願）米国仮出願第６２／５２７，８３５号（２０１７年６月３０日出願）、米国仮出願第６２／６４９，１５５号（２０１８年３月２８日出願）の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。

本開示は、置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド化合物の合成のための、改良された方法に関する。

インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても知られる）は、免疫調節において働く、ＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは免疫調節において主要な役割を有し、その免疫抑制機能はいくつかの方法において表れる。ＩＤＯおよび癌には、病態生理学的な関連が存在する。免疫恒常性の破壊は、腫瘍の成長および進行に密接に関係し、腫瘍微小環境におけるＩＤＯの産生は、腫瘍の成長および移転を補助すると考えられる。さらに、ＩＤＯ活性の上昇は、様々な異なる腫瘍に関連する(Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006))。癌に加えて、ＩＤＯは免疫抑制、慢性感染、および自己免疫性疾患または障害（例えば、リウマチ性関節炎）に関係している。

ＩＤＯを阻害し、癌の治療に有用である、置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド医薬化合物は、これまでに記載されている。例えば、ＷＯ２０１６／０７３７７０を参照されたい。そのため、生産コストを減少させ、生産安全性を向上させた、そのような化合物の改良された製造方法が必要である。

本開示は、式ＩＩ：

［式中、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル、アリール、またはＣ_１−６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその立体異性体を、Ｃ_１−６アルコキシド塩およびマロン酸ジＣ_１−６アルキルの混合物と、適切な有機溶媒中で、スルホネート部位を置換するのに十分な時間および温度で接触させて、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル、アリール、またはＣ_１−６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその立体異性体を製造すること、および
式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体を、適切な有機酸と、適切な水性溶媒中で、加水分解および脱炭酸に十分な時間および温度で接触させて、式Ｉの化合物、またはその立体異性体を製造することを含む、
式Ｉ：

で示される化合物、またはその立体異性体の合成方法に関する。

式ＩＩの化合物、およびその立体異性体などの中間体化合物の合成方法もまた記載される。

記載される方法に従って合成される置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド化合物、並びに置換キノリニルシクロヘキシルプロパンアミド化合物もまた開示される。

本開示は、以下の用語集および結尾の実施例などの、以下の記載を参照することによってさらに完全に理解されうる。明確性ために、別の局面の文脈において本明細書に記載される、本開示の組成物および方法のいくつかの特徴はまた、組み合わせて単一の局面で提供されうることが理解されるはずである。反対に、簡潔性のために、単一の局面の文脈において記載される、本開示の組成物および方法の様々な特徴はまた、別々にまたは任意のサブコンビネーションで提供されうる。

本明細書で用いられる「アルキル」は、分岐鎖および直鎖の両方の、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。

炭素原子の範囲、例えば、Ｃ_１−６が本明細書において用いられている場合、全ての範囲、並びに個々の数の炭素原子が包含される。例えば、「Ｃ_１−３」は、Ｃ_１−３、Ｃ_１−２、Ｃ_２−３、Ｃ_１、Ｃ_２、およびＣ_３を含む。

本明細書で用いられる「ハロアルキル」は、分岐鎖および直鎖の両方の、１以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、飽和脂肪族炭化水素基を含む。ハロアルキルの例としては、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、分岐鎖および直鎖の両方の、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基をいう。Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐鎖シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基をいう。Ｃ_４−６シクロアルケニルは、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルケニル基を含むことが意図される。シクロアルケニル基の例としては、限定はされないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、任意の５〜１０員の単環式または二環式飽和環構造をいう。ヘテロシクロアルキル基は、安定な構造を生じるように、環の任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、限定はされないが、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルなどが挙げられる。

本明細書で用いられる「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。

本明細書で用いられる「アリール」は、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびテトラヒドロナフチルなどの芳香環系をいう。

本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、アリール単環式または二環式環をいい、ここで、窒素および硫黄原子は適宜、酸化され、窒素原子は適宜、４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、または炭素原子を介して、分子の残りの部位に結合しうる。ヘテロアリール基の限定されない例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。

本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の酸または塩基性塩を製造することによって修飾される、本開示の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、アスパラギン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸（例えば、Ｌ−リンゴ酸）、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸（例えば、エタン−１，２−ジスルホン酸）、シュウ酸、イセチオン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、馬尿酸、グルタル酸、炭酸、イソ酪酸、マロン酸、スベリン酸、マンデル酸、フタル酸、ショウノウスルホン酸などの有機酸に由来する塩が挙げられる。

本発明の化合物はまた、化合物を構成する１つ以上の原子において、１、２、３個以上の原子の同位体の非天然な割合を含みうる。同位体の非天然な割合は、自然界に存在する分量から、該当する原子の１００％を構成する割合の範囲として定義されうる。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、フッ素−１８（^１８Ｆ）、および／または炭素−１４（^１４Ｃ）、または非放射性同位体、例えば、重水素（^２Ｈ）、炭素−１３（^１３Ｃ）、および／または窒素−１５（^１５Ｎ）を含みうる。そのような同位体のバリエーションは、本出願の他の場所で記載されるものにさらなる有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体のバリエーションには、限定されないが、診断および／またはイメージング剤、または細胞毒性／放射能毒性治療剤などとしてのさらなる有用性が存在しうる。さらに、本発明の化合物の同位体のバリエーションは、治療における安全性、忍容性、または有効性の向上に寄与しうる、変化した薬物動態および薬力学的特性を有しうる。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本開示の化合物の共結晶体、例えば、化合物１を含む共結晶体はまた、本開示の範囲内に含まれる。共結晶体形成剤の例としては、アミノ酸が挙げられ、例えば、プロリン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、アルギニン、リシンなどによって調製される共結晶体である。他の共結晶体形成剤の例としては、糖、例えば、グルコースおよびフルクトースなどの単糖が挙げられる。他の共結晶体形成剤としては、例えば、マンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコールが挙げられる。アミドは、他の適切な共結晶体形成剤であり、例えば、尿素、ニコチンアミド、およびイソニコチンアミドが挙げられる。アミンはまた、適切な共結晶体形成剤であり、例えば、イミダゾールおよびＮ−メグルミンが挙げられる。

本発明の薬学的に許容可能な塩および共結晶体は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩および共結晶は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸または共結晶体形成剤と、水、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい、反応させることによって調製することができる。例えば、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)を参照されたい。この開示は、引用によって本明細書に援用される。
以下の頭字語および略語が本開示において用いられる：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ＝［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ） ジクロライド
Ｍｓ＝メシル（−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−ＣＨ_３）
ＭｓＣｌ＝メシルクロライド（Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−ＣＨ_３）
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ｄｒ＝ジアステレオマー比
ＰｉｖＣｌ＝ピバロイルクロライド（トリメチルアセチル クロライド）
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン ナトリウム塩（ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド）
Ｔ３Ｐ（登録商標）＝プロピルホスホン無水物（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液）
ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル（ＡＣＮ）
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｙｒ＝ピリジン
ＴＣＦＨ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｎ−Ｍｅ−Ｉｍｉｄ＝Ｎ−メチルイミダゾール
ＫＦ＝カール・フィッシャー滴定分析、サンプル中の水の分量を決定するための滴定方法。

本開示は、式Ｉ：

で示される化合物、並びにその立体異性体、並びにその塩の製造のための、改良された方法に関する。式Ｉの好ましい立体異性体としては、

が挙げられる。

式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、例えば、Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂとして製造することができる。あるいは、式Ｉの化合物は、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの混合物として製造することができる。これらの実施態様において、立体異性体の混合物、すなわち、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの混合物を用いることによって、混合物は９９重量％のＩ−Ａを含むことができる。あるいは、混合物は、約９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％、５５重量％、５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、または約５重量％のＩ−Ａを含むことができる。

また、本明細書に記載される方法を用いて、式Ｉ−Ａの化合物、並びにその立体異性体、並びにその塩：

［式中、Ｒ_１０およびＲ_１１は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＦ_３、またはＣＯＮＨ_２である］
を製造することができることが当業者に容易に理解されるであろう。

式Ｉの化合物（またはその立体異性体もしくは塩）は、スキーム１：

に従って製造することができる。

本開示に従って、式ＩＩ：

［式中、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル、アリール、またはＣ_１−６ハロアルキルである］
で表される化合物、またはその立体異性体を、Ｃ_１−６アルコキシド塩およびマロン酸ジＣ_１−６アルキルの混合物と、適切な有機溶媒中で、スルホン酸部位を置換するのに十分な時間および温度で接触させて、式ＩＩＩ：

で表される化合物、またはその立体異性体を製造することによって、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、またはその塩が製造される。

式ＩＩの化合物は、単一の立体異性体、または立体異性体の混合物でありうる。例えば、式ＩＩの化合物は、

である単一の異性体として提供されうる。

あるいは、式ＩＩの化合物は、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの混合物として提供されうる。いくつかの実施態様において、立体異性体の混合物、すなわち、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの混合物を用いることによって、混合物は９９重量％のＩＩ−Ｂを含みうる。あるいは、混合物は約９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％、５５重量％、５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、または約５重量％のＩＩ−Ｂを含みうる。

式ＩＩＩの化合物は、単一の異性体または立体異性体の混合物として製造されうる。例えば、式ＩＩＩの化合物は、

である単一の異性体として製造されうる。

あるいは、式ＩＩＩの化合物は、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂの混合物として提供されうる。これらの実施態様において、立体異性体の混合物、すなわち、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂの混合物を用いることによって、混合物は９９重量％のＩＩＩ−Ａを含みうる。あるいは、混合物は約９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％、５５重量％、５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、または約５重量％のＩＩＩ−Ａを含みうる。

本開示に従って、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。好ましい局面において、Ｒ_１はメチルである。

別の局面において、Ｒ_１はアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ_１はフェニルである。別の実施態様において、Ｒ_１は置換フェニル、例えば、ハロ（例えばＦまたはＣｌ）で置換されたフェニル、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、またはＣ_１−６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または−ＣＨ_２ＣＦ_３）である。

別の局面において、Ｒ_１はＣ_１−６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への変換には、Ｃ_１−６アルコキシド塩を用いる。好ましいＣ_１−６アルコキシド塩は、ナトリウム アミラート（ＮａＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である。他の適切なＣ_１−６アルコキシド塩としては、カリウム アミラート、ＮａＯＢｕ^ｔ、およびＫＯＢｕ^ｔが挙げられる。他のＣ_１−６アルコキシド塩としては、リチウム アミラートおよびＬｉＯＢｕ^ｔが挙げられる。

式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への変換には、Ｃ_１−６アルコキシド塩とマロン酸ジＣ_１−６アルキルとの混合物が用いられる。本開示に従って、マロネートのＣ_１−６アルキル部位は独立して選択される。例えば、いくつかの局面において、マロン酸ジＣ_１−６アルキルのＣ_１−６アルキル部位は同じであり、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−マロネート、ジ−メチル−マロネート、ジ−エチル−マロネート、ジ−イソプロピル−マロネートである。別の局面において、マロン酸ジＣ_１−６アルキルのＣ_１−６アルキル部位は異なっており、例えば、ＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ^ｔである。

好ましい実施態様において、マロン酸ジＣ_１−６アルキルに対するＣ_１−６アルコキシド塩のモル比は、約１：１である。他の実施態様において、マロン酸ジＣ_１−６アルキルに対するＣ_１−６アルコキシド塩のモル比は、約０．５：１から約１．５：１、例えば、約０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、または約１．５：１である。マロン酸ジＣ_１−６アルキルに対するＣ_１−６アルコキシド塩のモル比の例としては、約０．８：１から１．２：１、または約０．８：１から１．１：１である。

好ましい実施態様において、式ＩＩの化合物に対して、当量または過剰量のＣ_１−６アルコキシド塩およびマロン酸ジＣ_１−６アルキルが用いられる。例えば、例示的な実施態様において、式ＩＩの化合物に対するＣ_１−６アルコキシド塩およびマロン酸ジＣ_１−６アルキルのモル比は、約１．５：１である。他の実施態様において、式ＩＩの化合物に対するＣ_１−６アルコキシド塩およびマロン酸ジＣ_１−６アルキルのモル比は、約１：１から約３：１、例えば、約１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、１．８：１、１．９：１、２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、または約３：１である。

式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への変換は、適切な有機溶媒中で行われる。有機溶媒の混合物もまた用いられうる。変換に適切な有機溶媒としては、例えば、トルエンおよびアニソールなどの芳香族炭化水素が挙げられ、特にトルエンが好ましい。他の適切な有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、およびジオキサンなどのエーテル性溶媒が挙げられる。変換はまた、極性溶媒、例えば、ｔ−アミルアルコール、またはＮ−メチル−２−ピロリドン中で行われうる。

式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換するのは、式ＩＩの化合物のスルホン酸部位を置換して式ＩＩＩの化合物を製造するのに十分な温度において行われる。本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、当業者は適切な温度を容易に理解することができる。好ましくは、反応温度は環境温度より高い、すなわち２５℃より高い、好ましくは約３５℃以上である。例えば、式ＩＩＩの化合物の変換に適切な温度は、反応溶媒の還流温度以下である温度である。別の局面において、式ＩＩＩの化合物への変換に適切な温度は、反応溶媒の還流温度以下の温度である。別の局面において、約８０℃以上の温度が好ましい。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換するのに適切な時間を容易に理解することができる。例えば、変換はＨＰＬＣによって決定して、変換が実質的に完了するまで行われうる。いくつかの局面において、式ＩＩＩの化合物への実質的な変換のための時間は、約２４時間である。別の局面において、実質的な変換のための時間は２４時間未満、例えば、約２０、１８、１６、１４、１２、１０、または約８時間である。さらに別の局面において、実質的な変換のための時間は８時間未満である。好ましい実施態様において、実質的な変換のための時間は約１２時間である。

本明細書に記載される方法によって、式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体が製造される。式ＩＩＩの化合物のＣ_１−６アルキル基は、同じもの、または異なるものでありうる。好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｃ_１−６アルキルがそれぞれｔ−ブチルであるものである。別の局面において、１つのＣ_１−６アルキルがｔ−ブチルであり、他が−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

本開示の好ましい実施態様において、式ＩＩＩの化合物は単離されておらず、さらなる変換反応のために単離または精製を行うことなく用いられる。あるいは、式ＩＩＩの化合物は、当技術分野において既知の方法を用いて単離され、および適宜精製されうる。

本開示に従って、式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体は、式ＩＩＩの化合物を適切な有機酸と、適切な水性有機溶媒中で、加水分解および脱炭酸によって式Ｉの化合物またはその立体異性体を生じるのに十分な時間および温度で接触させることによって、式Ｉの化合物またはその立体異性体に変換することができる。

式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換させるのに適切な有機酸としては、例えば、スルホン酸、特に好ましくはメタンスルホン酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸もまた適切な酸である。好ましくは、酸は０以下のｐＫａを有する。別の実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物をＨ_２ＳＯ_４などの無機酸と接触させることによって、式Ｉの化合物に変換される。

このましい実施態様において、式ＩＩＩの化合物に対して過剰量の有機酸が用いられる。例えば、式ＩＩＩの化合物に対する有機酸のモル比は、約２：１から約２０：１、または約８：１から約１０：１、例えば、約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、または約２０：１である。

式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための溶媒は水性有機溶媒である、すなわち、溶媒は、溶媒の重量の少なくとも０．０５重量％の水を含む。好ましくは、水性溶媒は約１重量％の水を含む。水に加えて、水性溶媒は単一の有機溶媒、または有機溶媒の混合物、好ましくは有機溶媒の混合物を含む。いくつかの局面において、溶媒は芳香族炭化水素（例えば、トルエン、アニソール）、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン）、または極性溶媒（例えば、ｔ−アミルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、スルホラン）、またはそれらの混合物である。いくつかの局面において、水性溶媒は水、スルホラン、および他の有機溶媒、好ましくはトルエンの混合物である。

式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換は、式ＩＩＩの化合物を加水分解および脱炭酸して、式Ｉの化合物を生じるのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は２５℃より上である。いくつかの局面において、単一の温度が、加水分解並びに脱炭酸の両方に有効でありうる。別の局面において、加水分解はある温度で行われ、脱炭酸は別の温度で行われる。加水分解および脱炭酸に異なる温度を用いる実施態様において、加水分解はより低い温度（例えば、約３０℃および約８０℃の間、好ましくは約４０℃および約６０℃の間）で行うことができ、脱炭酸はより高い温度（例えば、約９０℃および約１１５℃の間、好ましくは約１００℃および約１１０℃の間、特に好ましくは約１１５℃）で行うことができる。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するのに適切な時間を理解することができる。例えば、変換はＨＰＬＣにより決定して、変換が実質的に完了するまで行われうる。いくつかの局面において、式Ｉへの実質的な変換のための時間は約３０時間である。別の局面において、実質的な変換のための時間は約２４時間以下、例えば、約２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、または約８時間である。さらに別の局面において、実質的な変換のための時間は８時間未満である。好ましい実施態様において、実質的な変換のための時間は約１５時間である。加水分解がある温度で行われ、脱炭酸が別の温度で行われる局面において、加水分解は約１２時間未満で行われうる。例えば、加水分解は約１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または約１時間にわたって行われうる。これらの実施態様において、脱炭酸は約２４時間以下で行われうる。例えば、脱炭酸は約２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、または約８時間にわたって行われうる。

記載される方法に従って合成される式Ｉの化合物は、当業者に既知の方法を用いて、単離および適宜精製をすることができる。別の実施態様において、式Ｉの化合物は単離または精製を行わず、さらに反応に用いることができる。

あるいは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体は、式ＩＩの化合物、またはその立体異性体から、スキーム２：

に従って合成することができる。

式Ｉの化合物およびその立体異性体の開示されている製造方法に加えて、本開示はまた、中間体化合物、例えば、式ＩＩの化合物およびその立体異性体の製造方法に関する。スキーム３は、式ＩＩの化合物、およびその立体異性体の製造方法をまとめる。

式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：

の化合物をルイス酸およびハイドライド源と、適切なアルコール性有機溶媒中で、カルボニルを還元し、式Ｖ：

の化合物、またはその立体異性体を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、製造することができる。

式Ｖの化合物は単一の立体異性体、または立体異性体の混合物でありうる。例えば、式Ｖの化合物は、

である単一の異性体として提供されうる。

あるいは、式Ｖの化合物は、Ｖ−ＡおよびＶ−Ｂの混合物として提供されうる。これらの実施態様において、立体異性体の混合物、すなわち、Ｖ−ＡおよびＶ−Ｂの混合物を用いて、混合物は９９重量％のＶ−Ｂを含みうる。あるいは、混合物は約９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％、５５重量％、５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、または約５重量％のＶ−Ｂを含みうる。

いくつかの実施態様において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶの化合物の塩として提供される。適切な塩としては、任意の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic acid）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric acid）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric acid）、ヨウ化水素酸、亜リン酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ショウノウスルホン酸、またはメタンスルホン酸塩が挙げられる。

式ＩＶの化合物が塩形態で提供される局面において、塩形態は、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）で処理して、式ＩＶの「遊離塩基」化合物にすることができる。過剰量の塩基は、遊離塩基変換に用いられる。式ＩＶの遊離化合物は、当業者に既知の技術を用いて、次の反応に用いる前に単離、および適宜精製することができる。あるいは、式ＩＶの遊離化合物は、単離せずに次の反応に用いることができる。

式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物への変換に用いられるルイス酸としては、例えば、カルシウムハライド（例えば、ＣａＣｌ_２）、リチウムハライド（例えば、ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ）、マグネシウムハライド（例えば、ＭｇＢｒ_２）、亜鉛ハライド（例えば、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２）、およびセリウムハライド（例えば、ＣｅＢｒ_３、ＣｅＣｌ_３）が挙げられる。好ましいルイス酸はセリウムハライドであり、ＣｅＣｌ_３（例えば、ＣｅＣｌ_３七水和物）が特に好ましい。

式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物への変換に用いられるハイドライド源（Ｈ⁻）は既知であり、例えば、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、およびＮａＣＮＢＨ_４が挙げられる。ＮａＢＨ_４が特に好ましい。別のハイドライド源はＮａＨである。

好ましい実施態様において、式ＩＶの化合物に対するルイス酸のモル比は、約０．０５：１から約０．５：１、または約０．１：１から約０．３：１である。例えば、式ＩＶの化合物に対するルイス酸のモル比は、約０．０５：１、０．１：１、０．１５：１、０．２：１、０．２５：１、０．３：１、０．３５：１、０．４：１、０．４５：１、または約０．５：１である。

好ましい実施態様において、式ＩＶの化合物に対するハライドのモル比は、約０．５：１から約５：１または約０．８：１から約２：１である。例えば、式ＩＶの化合物に対するハライドのモル比は、約０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、または約５：１である。

好ましい実施態様において、ハイドライドに対するルイス酸のモル比は、約０．０１：１から約０．５：１または０．０５：１から約０．３７５：１である。例えば、ハイドライドに対するルイス酸のモル比は、約０．０１：１、０．０２：１、０．０３：１、０．０４：１、０．０５：１、０．０６：１、０．０７：１、０．０８：１、０．０９：１、０．１：１、０．１２５：１、０．１５：１、０．１７５：１、０．２：１、０．２２５：１、０．２５：１、０．２７５：１、０．３：１、０．３２５：１、０．３５：１、０．３７５：１、０．４：１、０．４２５：１、０．４５：１、０．４７５：１、または約０．５：１である。

好ましい実施態様において、ルイス酸および式ＩＶの化合物は、ハイドライド源を反応混合物に加える前に組み合わせられる。

式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換するために用いられる溶媒は、アルコール性溶媒、またはアルコール性溶媒の混合物である。適切なアルコール性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物が挙げられる。式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換するために用いられるアルコール性溶媒はまた、好ましくは溶媒の総重量に基づき１０重量％未満の分量で、非アルコール性有機溶媒を含みうる。アルコール性溶媒に存在しうる適切な有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、ジメトキシエタン、およびその混合物が挙げられる。好ましい実施態様において、アルコール性溶媒は無水である、すなわち、２％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．０５％以下のＫＦを有する。

式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物への変換は、式ＩＶの化合物のカルボニルを還元して、式Ｖの化合物を生じるのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は２５℃以下のものである。ある局面において、温度は約２０℃未満であり、さらに好ましくは約１０℃未満である。いくつかの局面において、温度は約０℃である。好ましい局面において、温度は約−５℃および約５℃の間である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換するために適切な時間を容易に理解することができる。例えば、ＨＰＬＣで決定して変換が実質的に完了するまで、変換が行われうる。例えば、いくつかの局面において、時間は約１２時間以下である。例えば、時間は約１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または約１時間である。好ましくは、時間は約２時間以下である。

式Ｖの化合物またはその立体異性体は、単離または精製を行わずに、さらなる変換に用いられうる。別の局面において、式Ｖの化合物またはその立体異性体は、さらなる変換に用いられる前に、当業者に既知の方法を用いて、単離および適宜精製されうる。

本開示に従って、式Ｖの化合物またはその立体異性体を、Ｘ−ＳＯ_２Ｒ_１と、アルキルアミン塩基の存在下、適切な無水有機溶媒中で、Ｘを置換して式ＩＩの化合物またはその立体異性体を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、式Ｖの化合物またはその立体異性体は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体に変換することができる。

本開示に従って、Ｘ−ＳＯ_２Ｒ_１においてＸはハロ、好ましくはＣｌまたはＢｒである。Ｒ_１は前記で定義される通りである。好ましいＸ−ＳＯ_２Ｒ_１試薬としては、メタンスルホニルクロライドが挙げられる。

本開示に従ってまた、式Ｖの化合物またはその立体異性体を、Ｒ_１ＳＯ_２−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１と、アルキルアミン塩基の存在下、適切な無水有機溶媒中で、−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１を置換して式ＩＩの化合物またはその立体異性体を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、式Ｖの化合物またはその立体異性体は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体に変換される。好ましいＲ_１ＳＯ_２−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１試薬は、メタンスルホン酸無水物である。

式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物に変換する際に用いるための適切なアルキルアミン塩基としては、例えば、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アルキルアミン塩基の混合物もまた用いられうる。

式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物に変換する際に用いるための適切な無水有機溶媒は、２％未満のＫＦを含みうる。好ましくは、無水有機溶媒のＫＦは１％未満であり、好ましくは０．５％未満、さらに好ましくは０．０５％未満であるであろう。無水有機溶媒は、単一の溶媒または溶媒の混合物でありうる。適切な無水有機溶媒としては、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒が挙げられる。他の適切な無機有機溶媒としては、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、アニソール）、アセトニトリル、およびイソプロピルアセテートが挙げられる。ジクロロメタンが特に好ましい無水有機溶媒である。

式Ｖの化合物の式ＩＩの化合物への変換は、Ｘ−ＳＯ_２Ｒ_１試薬のＸ部位（またはＲ_１ＳＯ_２−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１試薬の−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１部位）を置換して、式ＩＩの化合物を製造するのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書に開示される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができるであろう。好ましい温度は２５℃未満のものである。いくつかの局面において、温度は約２０℃未満であり、さらに好ましくは約１０℃未満である。いくつかの局面において、温度は約０℃以下である。好ましい局面において、温度は約−１０および約−５℃の間である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に開示される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物に変換するのに適切な時間を容易にに理解することができるであろう。例えば、ＨＰＬＣで決定して、変換が実質的に完了するまで、変換が行われうる。例えば、いくつかの局面において、時間は約８時間以下である。例えば、時間は約８、７、６、５、４、３、２、または約１時間でありうる。好ましくは、時間は約２時間未満であり、さらに好ましくは約１時間である。

式ＩＩの化合物は、単一の異性体、すなわち式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物として製造されうる。あるいは、式ＩＩの化合物は、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの混合物として製造されうる。立体異性体の混合物、すなわちＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの混合物を製造する実施態様において、混合物は９９重量％のＩＩ−Ｂを含みうる。あるいは、混合物は約９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％、５５重量％、５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、または約５重量％のＩＩ−Ｂを含みうる。

式ＩＩの化合物またはその立体異性体は、単離せずにさらに変換に用いられうる。別の局面において、式ＩＩの化合物またはその立体異性体は、さらなる変換に用いる前に、当技術分野において既知の方法を用いて、単離および適宜精製が行われうる。

あるいは、式ＩＩの化合物は、スキーム４：

に従って、式ＩＶの化合物から製造することができる。

本開示はまた、式ＩＶの中間体化合物を製造する方法に関する。式ＩＶの化合物を製造する方法は、スキーム５および６に示す。

これらの方法に従って、式ＶＩ−Ａまたは式ＶＩ−Ｂ：

［式中、ｎは１または２である］
の化合物を、式ＶＩＩ：

［式中、Ｙはハロである］
の化合物と、適切なＣ_１−６アルキルシリルアミン塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、Ｙを置換して式ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂ：

の化合物を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、式ＩＶの化合物を製造することができる。

当業者は、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩ−Ａ：

［式中、Ｙ、Ｒ_１０、およびＲ_１１は前記で定義された通りである］
の化合物で置換することによって、式Ｉ−Ｃの化合物および立体異性体を製造することができることを容易に理解することができる。

式ＶＩＩ−Ａの化合物は、当技術分野において既知であるか、あるいは当業者に既知の方法を用いて製造することができる。例えば、ＷＯ２０１６／０７３７７０を参照されたい。好ましい局面において、ＹはＣｌである。

式ＶＩ−ＡおよびＶＩ−Ｂの化合物は既知であるか、および／または当業者に既知の方法を用いて製造することができる。本開示に従って、ＶＩ−ＡおよびＶＩ−Ｂの化合物におけるＣ_１−６アルキル部位は独立して、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどから選択される。式ＶＩ−Ａの化合物を用いる実施態様において、ｎは好ましくは１である。

式ＶＩＩの化合物は当技術分野において既知であるか、あるいは当業者に既知の方法を用いて製造することができる。例えば、ＷＯ２０１６／０７３７７０を参照されたい。好ましい局面において、ＹはＣｌである。

式ＶＩ−Ａ／ＶＩ−Ｂおよび式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ−Ａ／ＶＩＩＩ−Ｂの化合物に変換する好ましい実施態様は、式ＶＩＩの化合物に対して、モル過剰量の式ＶＩ−Ａ／ＶＩ−Ｂの化合物を用いる。例えば、好ましい方法は、式ＶＩＩの化合物に対して、約１．１：１から約２：１、または約１．５から約２：１、例えば、約１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、１．８：１、１．９：１、または約２：１のモル比の式ＶＩ−Ａ／ＶＩ−Ｂの化合物を用いる。

式ＶＩＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物を製造する方法は、適切なＣ_１−６シリルアミン塩基の存在下で行われる。Ｃ_１−６シリルアミン塩基の例は、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮａＨＭＤＳ、（（ＣＨ_３）_３Ｓｉ）_２ＮＮａ）である。

好ましい局面において、式ＶＩ−Ａ／ＶＩ−Ｂの化合物に対して、モル過剰量のＣ_１−６シリルアミン塩基が用いられる。例えば、好ましい方法は、式ＶＩ−ＡまたはＶＩ−ａの化合物に対して、約１．１：１から約５：１、例えば、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１または約５：１、例えば、約１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、１．８：１、１．９：１、２：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６：１、３．７：１、３．８：１、３．９：１、４：１、４．２：１、４．３：１、４．４：１、４．５：１、４．６：１、４．７：１、４．８：１、４．９：１、または約５：１のモル比のＣ_１−６シリルアミン塩基を用いる。

式ＶＩＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物の製造において用いるための適切な有機溶媒としては、単一の溶媒または溶媒の混合物が挙げられる。有機溶媒の例としては、例えば、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物が挙げられる。トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物が特に好ましい。

式ＶＩ−Ａ／ＶＩ−Ｂの化合物、および式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂの化合物に変換するのは、Ｙ部位を式ＶＩＩの化合物で置き換えるのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野において既知の方法と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は２５℃より低いものである。いくつかの局面において、温度は約２０℃未満であり、さらに好ましくは約１０℃未満である。いくつかの局面において、温度は約０℃以下である。好ましい局面において、温度は約−１０℃未満、好ましくは−２０℃以下である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＶＩ−Ａ／ＶＩ−Ｂの化合物および式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂの化合物に変換するのに適切な時間を、容易に理解することができる。例えば、ＨＰＬＣで決定して、変換が実質的に完了するまで、変換を行うことができる。例えば、いくつかの局面において、時間は約８時間以下である。例えば、時間は約８、７、６、５、４、３、２、または約１時間でありうる。好ましくは、時間は約４時間以下であり、好ましくは約３時間である。

式ＶＩＩＩ−Ａおよび式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物は、単離または精製を行わず、次の変換に用いることができる。あるいは、式ＶＩＩＩ−Ａおよび式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物は、次の反応に使用する前に、単離および適宜精製されうる。

本開示に従って、式ＶＩＩＩ−Ａ／ＶＩＩＩ−Ｂの化合物は、式ＩＸ−Ａ／ＩＸ−Ｂの化合物を製造するために用いることができる。式ＩＸ−ＡおよびＩＸ−Ｂの化合物は、式ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂの化合物を、適切なヒドロキシド塩基と、適切な水性溶媒中で、加水分解によって式ＩＸ−Ａまたは式ＩＸ−Ｂ：

の化合物を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、製造することができる。

ヒドロキシド塩基の例としては、ＫＯＨおよびＮａＯＨが挙げられる。ヒドロキシド塩基の混合物もまた用いられうる。例示的な実施態様において、ヒドロキシド塩基は、水溶液、好ましくは約５Ｎまたは約１０Ｎ水溶液として製造される。

好ましい実施態様において、式ＶＩＩＩ−Ａ／ＶＩＩＩ−Ｂの化合物に対して、モル過剰量のヒドロキシド塩基が用いられる。例えば、式ＶＩＩＩ−Ａ／ＶＩＩＩ−Ｂの化合物に対するヒドロキシド塩基のモル比は、１：１から約５０：１、または５：１から約５０：１、または約１：１から約１０：１、例えば、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、３０：１、４０：１、または例えば５０：１である。

式ＩＸ−ＡおよびＩＸ−Ｂの化合物の製造に用いるための適切な水性溶媒としては、水および１つ以上の有機溶媒の混合物が挙げられる。適切な有機溶媒としては、エタノール、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましい水性溶媒は、水、テトラヒドロフラン、およびトルエンの混合物である。

式ＶＩＩＩ−Ａ／ＶＩＩＩ−Ｂの化合物の、式ＩＸ−ＡまたはＩＸ−Ｂの化合物への変換は、式ＶＩＩＩ−ＡおよびＶＩＩＩ−Ｂの化合物を加水分解するのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書で記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は、２５℃より上のものである。いくつかの局面において、温度は約５０℃以上、好ましくは約６０℃以上である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＶＩＩＩ−Ａ／ＶＩＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＸ−ＡおよびＩＸ−Ｂの化合物に変換するのに適切な時間を容易に理解することができる。例えば、ＨＰＬＣで決定して、変換が実質的に完了するまで、変換を行うことができる。例えば、いくつかの局面において、時間は約２４時間以下である。例えば、時間は約２４、２２、２０、１８、１６、１４、１３、１２、１０、８、７、６、５、４、３、２、または約１時間でありうる。好ましくは、時間は約２０時間以下、好ましくは約１０時間である。

式ＩＸ−ＡまたはＩＸ−Ｂの化合物を、適切な無機酸と、適切な水性溶媒中で、加水分解によって式ＩＶの化合物を製造するのに十分な時間および温度で接触させることによって、式ＩＸ−ＡまたはＩＸ−Ｂの化合物から、式ＩＶの化合物を製造することができる。

式ＩＶの化合物を製造するために用いられうる適切な無機酸としては、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい無機酸はＨＣｌである。

好ましい実施態様において、式ＩＸ−Ａ／ＩＸ−Ｂの化合物に対して、過剰量の無機酸が用いられる。例えば、式ＩＸ−Ａ／ＩＸ−Ｂの化合物に対する無機酸のモル比は、約５：１から約５０：１、または約５：１から約７：１、例えば、約５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、または約５０：１である。

式ＩＶの化合物の製造に用いるための適切な水性溶媒としては、水および１つ以上の有機溶媒の混合物が挙げられる。適切な有機溶媒としては、エタノール、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましい水性溶媒は、水、テトラヒドロフラン、およびトルエンの混合物である。

式ＩＸ−Ａ／ＩＸ−Ｂの化合物の、式ＩＶの化合物への変換は、式ＩＸ−ＡおよびＩＸ−Ｂの化合物を加水分解および脱炭酸するのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書に記載される方法を当技術分野における知識と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は、２５℃より上のものである。いくつかの局面において、温度は５０℃以上、好ましくは６０℃以上である。好ましい温度範囲は約５５℃および約６５℃の間である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＩＸ−Ａ／ＩＸ−Ｂの化合物を式ＩＶの化合物に変換するのに適切な時間を、容易に理解することができる。例えば、ＨＰＬＣによって決定して、変換が実質的に完了するまで、変換を行うことができる。例えば、いくつかの局面において、時間は約２４時間以下である。例えば、時間は約２４、２２、２０、１８、１６、１４、１３、１２、１０、８、７、６、５、４、３、２、または約１時間でありうる。好ましくは、時間は約２０時間以下であり、好ましくは約１０時間以下、さらに好ましくは約３時間である。

あるいは、式ＩＶの化合物は、スキーム７：

に従って合成することができる。

式ＩＶの化合物は、次の反応において単離または精製を行わず用いることができる。あるいは、式ＩＶの化合物は、次の反応に用いる前に、当業者に既知の技術を用いて、単離および適宜精製を行うことができる。

式Ｉの化合物は、医薬化合物、例えばＩＤＯ阻害剤の製造に用いることができる。化合物１およびその立体異性体、並びに同位体バリアント、および薬学的に許容可能な塩、および共結晶体は、そのようなＩＤＯ阻害剤の例示的な実施態様である。化合物１の同位体バリアントとしては、１つ以上の^１３Ｃ、１つ以上の^２Ｈ、１つ以上の^１８Ｆ、１つ以上の^１５Ｎ、またはそれらの組み合わせを含むものが挙げられる。

化合物１並びにその立体異性体の好ましい塩は、化合物１のメタンスルホン酸塩である。

式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２０１６０７３７７０に記載されるように、当技術分野においてこれまで記載された方法を用いて、化合物１およびその立体異性体に変換されうる。あるいは、式Ｉの化合物、およびその立体異性体は、スキーム８：

に記載されるように、化合物１またはその立体異性体に変換することができる。

別の局面において、式Ｉの化合物およびその立体異性体は、スキーム９：

に従って、化合物１またはその立体異性体に変換することができる。

化合物１の薬学的に許容可能な塩および共結晶体はまた、本明細書に記載される、および当技術分野における方法を用いて合成することができる。

式Ｘ：

の化合物、およびその立体異性体を製造する別の方法はまた、本開示の範囲内である。

式Ｘの化合物は、本明細書に記載される方法を、当業者の知識と組み合わせて用いて、単一の立体異性体として合成することができる：

立体異性体の混合物、すなわち、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、およびＸ−Ｄの任意の２つの、任意の分量における混合物もまた合成されうる。

式Ｘの化合物またはその立体異性体は、以下のスキーム１０：

に従って合成されうる。

本開示に従って、式ＸＩの化合物（またはその立体異性体）を、例えば、希土類トリフラートまたは希土類アルコキシドなどの希土類触媒と、アルキルアルコール溶媒の存在下、式ＸＩＩの化合物（またはその立体異性体）を生成するのに十分な時間および温度で接触させることによって、式ＸＩの化合物またはその立体異性体は、式ＸＩＩの化合物またはその立体異性体に変換される。

適切な希土類トリフラートとしては、例えば、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３およびＹ（ＯＴｆ）_３、並びにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、触媒量の希土類トリフラートが用いられる。例えば、式ＸＩの化合物に対して、約１０ｍｏｌ％の希土類トリフラートが用いられうる。１０ｍｏｌ％未満、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、または９ｍｏｌ％もまた用いられうる。

適切な希土類アルコキシドとしては、例えば、Ｙｂ（ＯＣＨ_３）_３およびＹ（ＯＣＨ_３）_３、並びにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、触媒量の希土類アルコキシドが用いられる。例えば、式ＸＩの化合物に対して、約１０ｍｏｌ％の希土類アルコキシドが用いられうる。１０ｍｏｌ％未満、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９ｍｏｌ％もまた用いられうる。

適切なアルキルアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、およびｔ−ブタノール、およびそれらの混合物などの、Ｃ_１−６アルキルアルコールである。メタノールは、アルキルアルコール溶媒として特に好ましい。

式ＸＩの化合物の式ＸＩＩの化合物への変換は、オキサゾリジノン部位を置換するのに十分な温度において行われる。当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は環境温度であるもの、例えば約２５℃である。別の実施態様において、温度は環境温度より上、例えば、アルキルアルコール溶媒の還流温度である。いくつかの局面において、温度は約６０℃である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換するのに適切な時間を容易に理解することができる。例えば、ＨＰＬＣによって決定して、変換が実質的に完了するまで、変換を行うことができる。いくつかの局面において、式Ｉの実質的な変換のための時間は、約１０時間である。別の局面において、実質的な変換時間は、約１０時間以下、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、または約９時間である。

記載される方法に従って合成される、式ＸＩＩの化合物は、当業者に既知の方法を用いて単離および／または精製することができる。別の局面において、式ＸＩＩの化合物は、単離および／または精製を行わず、さらなる反応に用いることができる。

式ＸＩＩの化合物（またはその立体異性体）を、ヒドロキシド塩基と、水性有機溶媒中で、式Ｘの化合物またはその立体異性体の製造に十分な時間および温度で接触させることによって、式ＸＩＩの化合物またはその立体異性体を、式Ｘの化合物またはその立体異性体に変換することができる。

ヒドロキシド塩基の例としては、ＫＯＨおよびＮａＯＨが挙げられる。ヒドロキシド塩基の混合物もまた用いられうる。例示的な実施態様において、ヒドロキシド塩基は、水溶液、好ましくは約５Ｎまたは約１０Ｎ水溶液として提供される。

好ましい実施態様において、式ＸＩの化合物に対してモル過剰量のヒドロキシ塩基が用いられる。例えば、式ＸＩの化合物に対するヒドロキシド塩基のモル比は、約５：１から約５０：１、または約５：１から約１０：１、例えば、約５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、または約５０：１である。

式Ｘの化合物の製造に用いるのに適切な水性溶媒としては、水および１つ以上の有機溶媒の混合物が挙げられる。適切な有機溶媒としては、エタノール、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましい水性溶媒は、水およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物である。

式ＸＩＩの化合物の式Ｘの化合物への変換は、式Ｘの化合物を生成するのに十分な温度で行われる。当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、適切な温度を容易に理解することができる。好ましい温度は、２５℃以上のものである。いくつかの局面において、温度は約３０℃である。本明細書で用いられる温度は、反応混合物の内部温度をいう。

当業者は、本明細書に記載される方法を、当技術分野における知識と組み合わせて用いて、式ＸＩＩの化合物を式Ｘの化合物に変換するのに適切な時間を容易に理解することができる。例えば、ＨＰＬＣによって決定して、変換が実質的に完了するまで、変換を行うことができる。例えば、いくつかの局面において、時間は約３０時間以下である。例えば、時間は約３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１３、１２、１０、８、７、６、５、４、３、２、または約１時間でありうる。好ましくは、時間は約２０時間以下、好ましくは約２０時間である。

記載される方法に従って合成される式Ｘの化合物は、当技術分野における既知の方法を用いて、単離および適宜精製されうる。別の実施態様において、式Ｘの化合物は、さらに単離または精製を行わず、さらなる反応に用いることができる。

本明細書に記載される化合物は、必要な場合、遊離化合物または対応する塩の形態のいずれかで製造されうる。好ましい塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ショウノウスルホン酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。ショウノウスルホン酸およびメタンスルホン酸が特に好ましい。

特に、化合物１およびその立体異性体は適宜、当技術分野において既知の方法を用いて、メタンスルホン酸および他の適切な薬学的に許容可能な塩または共結晶体に変換されうる。

例えば、化合物１のそのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに酢酸、アスパラギン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸（例えば、Ｌ−リンゴ酸）、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸（例えば、エタン−１，２−ジスルホン酸）、シュウ酸、イセチオン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコン酸、馬尿酸、グルタル酸、炭酸、イソ酪酸、マロン酸、スベリン酸、マンデル酸、フタル酸、ショウノウスルホン酸などの有機酸に由来する塩でありうる。

化合物１と適切な共結晶体形成剤を組み合わせて生成される、化合物１の共結晶体はまた、本開示の範囲内に含まれる。共結晶体形成剤の例としては、アミノ酸、例えば、プロリン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、アルギニン、リシンなどと共に製造された共結晶体が挙げられる。共結晶体形成剤の他の例としては、糖、例えば、グルコースおよびフルクトースなどの単糖が挙げられる。他の共結晶体形成剤としては、糖アルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトールなどが挙げられる。アミドは他の適切な共結晶体形成剤であり、例えば、尿素、ニコチンアミド、およびイソニコチンアミドが挙げられる。アミンもまた、適切な共結晶体形成剤であり、例えば、イミダゾールおよびＮ−メグルミンが挙げられる。

以下の化合物１の立体異性体：

が特に好ましい。

以下の化合物１の立体異性体のメタンスルホン酸塩：

が、有利な生物学的、薬物動態、および物理化学的性質のために特に好ましい。

化合物１の塩酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の臭化水素酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の硝酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の炭酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の一水素炭酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のリン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の一水素リン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の二水素リン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の硫酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のスルファミン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の一水素硫酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のヨウ化水素酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の酢酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のアスパラギン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のプロピオン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のイソ酪酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のマロン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の安息香酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のコハク酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のグリコール酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のステアリン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の乳酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のＬ−リンゴ酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のＬ−酒石酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のクエン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のＬ−アスコルビン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のパモ酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のマレイン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のヒドロキシマレイン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のフェニル酢酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のグルタミン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のサリチル酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のスルファニル酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の２−アセトキシ安息香酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のフマル酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のエタン−１，２−ジスルホン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のシュウ酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のイセチオン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のスベリン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のマンデル酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のフタル酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のベンゼンスルホン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のショウノウスルホン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩グルコン酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の馬尿酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のグルタル酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のナフタレン−２−ジスルホン（difulfonic）酸塩はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のプロリン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のグリシン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のアラニン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のヒスチジン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のアルギニン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のリシン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のグルコース共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のフルクトース共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のマンニトール共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のソルビトール共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１の尿素共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のニコチンアミド共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のイソニコチンアミド共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のイミダゾール共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

化合物１のＮ−メグルミン共結晶体はまた、本開示の範囲内である。

１つ以上の放射性同位体を含む本開示の化合物は、イメージングに用いられうる。例えば、ＷＯ２０１８０１７５２９を参照されたい。例えば、本開示の放射性標識化合物は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）において用いられうる。そのような方法は、対象における癌のイメージングにおいて有用である。好ましい放射性標識化合物は、

である。［^１８Ｆ］−化合物１の薬学的に許容可能な塩もまた、本開示の範囲内である。［^１８Ｆ］−化合物１の製造方法の例を、以下のスキームに表す。

［^１８Ｆ］−化合物１の製造のための中間体として有用な以下の化合物はまた、本開示の範囲内である。

本開示の方法および化合物の例は、以下の一般的な製造方法および以下に続く特定の実施態様を参照することにより説明される。本明細書に記載される様々な化合物を得るために、反応シーケンスを通して最終的に目的の置換基が維持されて、目的の生成物が得られるように、出発物質を適切に選択しうることが当業者に理解されるであろう。あるいは、最終的に目的の置換基の代わりに、反応スキームを通して維持され、目的の置換基に適切に置換されうる適切な基を用いることが必要または望ましい場合がある。

目的の化合物は、当業者の知識を本開示と組み合わせて用いて製造することができる。
実施例１
４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン （（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート

３０００Ｌ反応器（反応器Ａ）は、メカニカルスターラー、窒素入口およびディーン・スターク装置を備えていた。反応器に、２２０ｋｇのエチル ４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．４当量）を加えた。次いで、１４６３ｋｇのトルエンおよび１３１ｋｇのエチレングリコール（２．１当量）を加えた。混合物に、２．２ｋｇの（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸（０．０１０当量）を添加した。バッチを真空下、ディーン・スターク・トラップ存在下、加熱還流した（〜６０−６５℃）。反応が完了するまで、混合物を〜３−４時間保持した。混合物に、４０２ＬのＮａＨＣＯ_３の５重量％水溶液（２．４Ｌ、２．４Ｌ／ｋｇ）を添加した。３０分間攪拌した後、層を分離させて、下層の水層を捨てた。混合物に４０２ＬのＮａＨＣＯ_３の５重量％水溶液（２．４Ｌ、２．４Ｌ／ｋｇ）を加えた。有機層を４０３Ｌの水で洗浄し、ＫＦが＜０．０２％になるまで、バッチを８５０Ｌに濃縮した。

８０００Ｌ反応器（反応器Ｂ）に、１６８．０ｋｇの４−クロロ−６−フルオロキノリン、次いで反応器Ａ中のトルエン溶液、および反応器Ａを浸すために用いられる、７９０．０ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。混合物が均一になるまで攪拌し、−２０℃に冷却した。温度を＜−２０℃に維持しながら、反応器Ｂに１８４１ｋｇの１Ｍ ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液を加え、次いで９２ｋｇのＴＨＦを加えた。反応が完了するまで、＜−２０℃で３時間維持した。

温度を２０℃未満に維持しながら、反応器Ｂに１０Ｌの塩化アンモニウムの１２重量％水溶液を添加した。３０分間攪拌した後、層を分離させ、下層の水層を捨てた。混合物に、８４０Ｌの塩化ナトリウムの１２％水溶液を加えた。３０分間攪拌した後、層を分離させ、下層の水層を捨てた。塩化ナトリウム水溶液の洗浄を２回以上繰り返し、有機層を真空、５０℃で、８４０Ｌに濃縮した。混合物を５４１ｋｇのエタノールで希釈した。

混合物に５９８ｋｇの１０Ｎ 水酸化カリウムを加え、加水分解が完全に行われるまで、混合物を６０℃で１０時間加熱した。バッチを２０℃に冷却した。８０００Ｌ反応器（反応器Ｃ）に、５０４ｋｇの水、次いで６５０ｋｇの３７重量％の塩酸を添加した。溶液を６０℃に維持し、温度を５５−６５℃に維持しながら、混合物を反応器Ｂから反応器Ｃに移した。二酸化炭素の放出を観測し、添加を制御した。反応が完了するまで、バッチを６０−６５℃で維持し、次いで３５℃に冷却した。

温度を＜４５℃に維持しながら、混合物に３６６ｋｇの１０Ｎ 水酸化カリウムを２時間にわたって添加した。混合物に、２２６７ｋｇの酢酸エチルおよび３３６ｋｇの水を添加した。バッチを２５℃に冷却し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。混合物に、５０４ｋｇの塩化ナトリウムの１２％水溶液を添加した。３０分間攪拌した後、層を分離して、下層の水層を捨てた。塩化ナトリウム水溶液の洗浄を３回以上繰り返し、有機層を真空、＜６０℃で、８１０Ｌに濃縮した。混合物の溶媒を、＜６０℃、真空下で酢酸エチルに交換し、ＫＦ＜０．０５％および９容量にした。反応器Ｄに移す間、固体を研磨濾過によって除去した。反応器Ｃおよび研磨濾紙を３６０Ｌの酢酸エチルに浸し、これを反応器Ｄに移した。反応器Ｄを３５℃に加熱した。

反応器Ｅに、２１５ｋｇの（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸（１．０当量）、２８７３ｋｇの酢酸エチルを加え、混合物が均一になるまで６０℃で維持した。反応器Ｅに、反応器Ｄの内容物を、結晶化を生じさせるための０．８ｋｇのシーズと共に加えた。反応器Ｄを、１５１ｋｇの酢酸エチルを含む反応器Ｅに浸し、スラリーを６０℃で１時間保持した。スラリーを１時間にわたり２０℃に冷却し、８時間保持した。固形物を濾過し、９７３ｋｇの酢酸エチルで２回洗浄した。固形物を＜５０℃、真空で乾燥させ、３４０．２ｋｇの灰白色の固形物を、７３．８％の収率で得た。

以下の再結晶を、必要に応じて行うことができる。窒素入口およびオーバーヘッドスターラーを備えた２．５Ｌの反応器に、５０．０ｇの４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン （（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート、次いで２００ｍＬのアセトニトリルを添加した。均一な溶液が得られるまで、混合物を６０℃に加熱した。混合物を４７℃に冷却し、０．２０ｇのシーズを加えた。スラリーを４５℃で１時間保持し、１ＬのＭＴＢＥを４３−４７℃の間で２時間にわたり加えた。スラリーを２０℃に冷却し、３時間保持した。固形物を濾過し、１５０ｍＬの１：５ アセトニトリル：ＭＴＢＥ溶液で洗浄し、次いで１５０ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。固形物を真空、５０℃で乾燥させ、４６．４ｇの生成物を９２．８％の収率、および９６．０％の有効性で得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆） δ ９.２1 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 2.96 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 5H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 216.0, 209.4, 162.5, 161.8, 161.8, 160.0, 145.1, 136.0, 128.3, 128.2, 125.9, 125.8, 123.8, 123.5, 119.6, 109.3, 109.1, 58.1, 47.1, 46.9, 42.2, 42.1, 40.3, 36.8, 31.8, 26.3, 24.1, 19.9, 19.5. MS （ESI): C₁₅H₁₅FNO ([M + H]⁺)の遊離塩基の計算値, 244.11; 観測値, 244.32。ＨＰＬＣ分析：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ８ ３．５ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ；溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、水：ＭｅＣＮ（９５：５ ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、水：ＭｅＣＮ（５：９５ ｖ／ｖ）；勾配：％Ｂ：０分 ０％；２２分 ５０％；２７分 １００％；３０分 １００％；停止時間：３０分；流速：１．２ｍｌ／分；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ。４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン （（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネートの保持時間は７．４分であった。

実施例１Ａ
反応器に、エチル ４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート１２（１２９ｋｇ、１．４当量）、トルエン（１１２２ｋｇ）、エチレングリコール（９３ｋｇ、２．１当量）、および（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）（１．６ｋｇ、０．０１０当量）を添加した。混合物を真空、ディーン・スターク条件下で加熱還流した（６０℃）。混合物を４時間保持し、次いで２５℃に冷却した。有機流を、ＮａＨＣＯ_３の５％水溶液（２ｘ３２５ｋｇ）で洗浄した。有機層を水（３０９ｋｇ）で洗浄し、有機層を６５０Ｌに濃縮した。混合物を４−クロロ−６−フルオロキノリン（１２９ｋｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（６１１ｋｇ）の溶液に添加した。均一になるまで溶液を攪拌し、−２０℃に冷却した。この溶液に、温度を<−２０℃に維持しながら、４０重量％のＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（７１９ｋｇ）、次いでＴＨＦ（９２ｋｇ）を加えた。反応液を＜−２０℃で３時間保持した。温度を２０℃未満に維持しながら、混合物を１２重量％のＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１４１７ｋｇ）で反応を停止させた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。混合物を１２重量％のＮａＣｌ水溶液（３ｘ６６２ｋｇ）で洗浄した。ＴＨＦ量が＜１０．０％であり、トルエン量が＜２．０％になるまで、エタノールを繰り返し添加し、６５０Ｌの体積まで＜５０℃で蒸留した。混合物をエタノール（４２４ｋｇ）で希釈し、水酸化カリウム（２００ｋｇ、５．０当量）および水（２５８ｋｇ）の溶液を添加した。混合物を５５−６０℃で１０−２４時間加熱した。バッチを次いで２０℃に冷却した。水（３３８ｋｇ）および３７重量％のＨＣｌ水溶液（５１９ｋｇ、７．０当量）の混合物を、６０−６５℃に加熱した。生成物／ＥｔＯＨの反応流を、熱いＨＣｌ水溶液に加え、これによってガスが発生した。さらなるガスの発生が観測される間、反応を６０−６５℃で３時間保持した。反応混合物を３５℃に冷却し、温度を＜４５℃に維持しながら、２時間にわたり１０Ｎ 水酸化カリウム（２５６ｋｇ）を加えた。混合物に、ＥｔＯＡｃ（１７３５ｋｇ）を加えた。混合物を２５℃に冷却し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層を１２％の塩化ナトリウム水溶液（４ｘ４８５ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空、＜６０℃で濃縮した。ＫＦが＜０．０５０％になるまで、ＥｔＯＡｃを繰り返し加え、５２０Ｌの体積まで＜６０℃で蒸留した。有機流をＥｔＯＡｃ（３６０ｋｇ）で希釈した。固形物を研磨濾過によって留去して、濾紙を酢酸エチル（２０５ｋｇ）で洗浄した。

（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸（１４７ｋｇ、１．０当量）およびＥｔＯＡｃ（２０５７ｋｇ）を別の反応器に加えて、６０℃に加熱した。４５％の生成物／ＥｔＯＡｃ流を（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸／ＥｔＯＡｃに加えた。生成物（０．６ｋｇ、０．００５当量）のシーズを加え、スラリーを６０℃で１時間保持した。生じた５５％の生成物／ＥｔＯＡｃ流を４時間にわたり加えた。スラリーを６０℃で１時間保持し、２０℃で２時間冷却し、８時間保持した。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ６１７ｋｇ）で洗浄した。固形物を真空、＜５０℃で乾燥させ、３４０．２ｋｇの生成物を８４．８％の収率および、９８．０ＨＰＬＣ面積％で、灰白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 6.68-6.58 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 2.96 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 5H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 216.0, 209.4, 162.5, 161.8, 161.8, 160.0, 145.1, 136.0, 128.3, 128.2, 125.9, 125.8, 123.8, 123.5, 119.6, 109.3, 109.1, 58.1, 47.1, 46.9, 42.2, 42.1, 40.3, 36.8, 31.8, 26.3, 24.1, 19.9, 19.5. HRMS （ESI): C₁₅H₁₅FNO の遊離塩基の計算値 ([M + H]⁺), 244.1132 ; 観測値, 244.1142.

実施例２
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル メタンスルホネート

不活性化した８０００Ｌのグラスラインニング反応器Ａに、３３８ｋｇの４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン （（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（１．０当量）、および２２７５．２ｋｇの酢酸エチル、および１６９０ｋｇの水中の１５２．０ｋｇの炭酸ナトリウム（２．０当量）の溶液を加えた。混合物を均一になるまで３０分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層に、１４８７ｋｇの水中の２６４．０ｋｇの塩化ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層を真空、＜５０℃で、１２５０Ｌに濃縮した。ＫＦが＜２．０％であり、残留する酢酸エチルが＜２.０％になるまで、酢酸エチルをエタノールに溶媒交換した。体積をエタノールで１２５０Ｌに調節した。混合物を−５℃に冷却した。

不活性化した８０００Ｌのグラスライニング反応器Ｂに、１０７１．２ｋｇのエタノールおよび５４ｋｇの三塩化セリウム七水和物を加えた。混合物を均一になるまで、２５℃で１時間保持し、次いで５℃に冷却した。温度を＜５℃に維持しながら、内容物を反応器Ａに移した。移動槽を６８．７ｋｇのエタノールですすいだ。混合物を−５℃に冷却し、３０分間保持した。混合物に、０．０８ｋｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を４回で加え、バッチ温度が０℃を超えないようにした。反応変換が完了するまで、混合物を−５℃で１時間保持した。温度を＜２０℃に維持しながら、混合物に、１８７９．０ｋｇの水中の２１３．１ｋｇのクエン酸一水和物を加え、次いで６８．７ｋｇのエタノールですすいだ。

温度を２０℃に維持しながら、１６２６ｋｇの水中の１４２．１ｋｇの重炭酸ナトリウムを加えることによって、ｐＨをｐＨ４−６の間に調整した。

溶液に、２２３８ｋｇのジクロロメタンを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の有機層を反応器Ｃに移した。溶液に、２２３８ｋｇのジクロロメタンを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の有機層を反応器Ｃに移した。

反応器Ｃに、１８７９ｋｇ中の２１３．０ｋｇのクエン酸一水和物を加えた。次いで、１６２６ｋｇの水中の１４２０．０ｋｇの重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の有機層を反応器Ｄに移した。反応器Ｄに、１６２７ｋｇの水中の１４２．１ｋｇの重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の有機層を反応器Ｅに移した。反応器Ｅに、１５３０ｋｇの水中の１６９．０ｋｇの塩化ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の有機層を反応器Ｆに移した。ＫＦが＜０．０５％であり、残留したエタノールが＜０．５０％になるまで、反応器Ｆに１７９８．０ｋｇのジクロロメタンを繰り返し加え、１２５０Ｌの体積まで＜５０℃で蒸留した。溶液を２０℃に冷却し、１２２．４ｋｇのトリエチルアミンを加えた。混合物を−５℃に冷却し、温度を＜０℃に維持しながら、９８．６ｋｇのメタンスルホニルクロライドを加えた。反応変換が完全に完了するまで、バッチを−５℃で１時間保持した。温度を＜２０℃に維持しながら、反応器Ｅに１０４７．０ｋｇの水中の１４３．０ｋｇの塩化アンモニウムを加え、混合物を２０℃に昇温させた。混合物に、１８０２ｋｇのジクロロメタンを加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、下層の有機層を反応器Ｇに移した。混合物に１１９０．０ｋｇの水を加えた。混合物を攪拌し、層を分離して、下層の有機層を反応器Ｈに移した。混合物を真空、＜４５℃で、８７５Ｌに蒸留した。この混合物に、１８００ｋｇのテトラヒドロフランを加え、混合物を８７５Ｌに蒸留した。ＫＦが＜０．０５％であり、ＤＣＭが＜０．５０％になるまで、蒸留およびテトラヒドロフランの再添加を３回繰り返した。

混合物を反応器Ｈに研磨濾過し、１５６．０ｋｇのＴＨＦで洗浄し、真空、＜４５℃で、８７５Ｌの体積まで蒸留した。バッチを２０℃に冷却し、０．９ｋｇのシーズを加えた。６．５時間にわたり、スラリーに１１６１．０ｋｇのｎ−ヘプタンを加えた。スラリーを２０℃で３時間保持し、濾過した。ケーキを、２０１．１ｋｇのＴＨＦ：３０７．０ｋｇのｎ−ヘプタンの混合物で洗浄し、次いで４６２．０ｋｇのｎ−ヘプタンで洗浄した。ケーキを真空、＜５０℃で乾燥させて、６７.６％の収率で灰白色の固形物として１５６．４ｋｇを得た。

再結晶を行うことができる。反応器Ａに、２０．１３ｇの（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル メタンスルホネート、および２００ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。混合物を４５℃に加熱し、オーバーヘッドスターラー、熱電温度計および窒素入口を備えた反応器Ｂに研磨濾過した。溶液を４５℃で１４０ｍＬ（７容量）に濃縮し、２０℃に冷却した。混合物をシードし、１時間保持した。２００ｍＬ（１０容量）のｎ−ヘプタンを４時間にわたり加え、スラリーを一晩保持した。固形物を濾過し、４０ｍＬ（２容量）のｎ−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空、＜５０℃で乾燥させ、収率８９．６％および９９．３８ＨＰＬＣ面積％で、１７．７３ｇを得た。

¹H NMR (601 MHz, DMSO−d_６） δ 8.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H). ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ 160.8, 159.1, 151.1, 149.8, 145.1, 132.6, 127.2, 119.1, 118.9, 118.2, 107.3, 107.1, 80.6, 37.8, 36.0, 32.2, 30.5. MS (ESI): C₁₆H₁₉FNO₃Sの遊離塩基の計算値 ([M + H]⁺), 324.11; 観測値, 324.17. ＨＰＬＣ分析：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ １．８ｕｍ、５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ；溶媒Ａ：水：ＭｅＣＮ（９０／１０ ｖ／ｖ）を含む、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：水：ＭｅＣＮ（１０／９０ ｖ／ｖ）を含む、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：％Ｂ：０分 ０％；１７分 ５５％；２０分 １００％；２４分 １００％；停止時間：２４分；流速：１．３ｍｌ／分；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。（１ｒ，４r）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル メタンスルホネートの保持時間は１２．６分であった。

実施例２Ａ
反応器に、４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン（（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２４３．６ｋｇ、１．０当量）、酢酸エチル（１７４７ｋｇ）、および８．３重量％の炭酸ナトリウム水溶液（１３２４ｋｇ）を加えた。混合物を均一になるまで３０分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させて、下層の水層を捨てた。有機流を１５重量％のＮａＣｌ水溶液（１３３６ｋｇ）で洗浄した。ＫＦが＜２．０％であり、残留した酢酸エチルが＜２．０％になるまで、エタノールを繰り返し加え、９８０Ｌの体積まで＜５０℃で留去した。

別の反応器に、三塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３８．２ｋｇ、０．２０当量）およびエタノール（７７１ｋｇ）を加えた。混合物を均一になるまで２５℃で１時間保持し、５℃に冷却し、次いで反応物／エタノールの溶液に移した。反応流を−１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１９．４ｋｇ）を４回で加え、バッチ温度が０℃を超えないようにした。混合物を−１０〜０℃で１時間保持した。温度を＜２０℃で維持しながら、反応を１０重量％クエン酸水溶液（１５０８ｋｇ）で停止させた。温度を２０℃に調節して、混合物を４時間攪拌した。７．９重量％の重炭酸ナトリウム水溶液（１１５６ｋｇ）を加えることによって、ｐＨをｐＨ４−６の間に調整した。ジクロロメタン（１６１７ｋｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、層を分離させ、上層の水層を別の反応器に移した。水層をジクロロメタン（１６１７ｋｇ）で逆抽出した。有機層を合わせて、１０重量％のクエン酸水溶液（１５０８ｋｇ）、次いで７．９重量％の重炭酸ナトリウム水溶液（１１５６ｋｇ）を加えた。混合物を攪拌し、層を分離させ、上層の水層を捨てた。有機層を４．９重量％の重炭酸ナトリウム水溶液（１２７６ｋｇ）で洗浄し、さらに１０重量％のＮａＣｌ水溶液（１３４８ｋｇ）で洗浄した。

ＫＦが＜０．０５％であり、残留したエタノールが＜０．５０％になるまで、ジクロロメタンを繰り返し加え、９８０Ｌの体積まで＜４０℃で蒸留した。反応混合物を２０℃に冷却し、トリエチルアミン（８８．４ｋｇ、１．７当量）に加えた。混合物を−５℃に冷却し、温度を＜０℃に維持しながら、メタンスルホニルクロライド（７０．５ｋｇ、１．２当量）を加えた。バッチを−１０〜０℃で１時間保持した。温度を＜２０℃に維持しながら、反応を１２重量％の塩化アンモニウム水溶液（８８７ｋｇ）で停止させ、混合物を２０℃に昇温させた。ジクロロメタン（１２９３ｋｇ）を加えた。混合物を攪拌し、層を分離して、上層の水層を捨てた。有機流を水（８５０ｋｇ）で洗浄した。ＫＦが＜０．０５％であり、ジクロロメタンが＜０．５０％になるまで、ＴＨＦを繰り返し加え、７３０Ｌの体積まで＜４５℃で蒸留した。

混合物を研磨濾過し、ＴＨＦ（４３４ｋｇ）で洗浄し、真空下、＜４５℃で、８５０Ｌの体積まで留去した。バッチを２０℃に冷却し、０．１ｋｇのシーズを加えた。ｎ−ヘプタン（８３５ｋｇ）を３時間にわたり加えた。スラリーを２０℃で３時間保持し、濾過した。ケーキをＴＨＦ（１４５ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（２２３ｋｇ）のあらかじめ混合した溶液で洗浄し、次いでｎ−ヘプタン（３３４ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下、＜５０℃で乾燥させ、７５．１％の収率、９９．０ＡＰで、灰白色の固形物として１２４．４ｋｇの生成物を得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 2H). ¹³C NMR （150 MHz, DMSO-d₆) δ 160.8, 159.1, 151.1, 149.8, 145.1, 132.6, 127.2, 119.1, 118.9, 118.2, 107.3, 107.1, 80.6, 37.8, 36.0, 32.2, 30.5. HRMS (ESI) C₁₆H₁₉FNO₃Sの計算値 [M+H]⁺: 324.1064; 観測値, 324.1077

実施例３
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸

不活性化した５０００Ｌのグラスライニング反応器Ａに、８４８．８ｋｇのトルエンおよび６８．６ｋｇのナトリウム ｔ−アミラートを加えた。混合物を３５℃に加熱し、温度を３５℃で維持しながら、１４０．２ｋｇのマロン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を１時間攪拌し、１４０．０ｋｇの（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシルメタンスルホネートおよび３６４．１ｋｇのトルエンを加えた。混合物を９０℃に加熱し、反応が完全に完了するまで、１２時間保持した。

混合物を４０℃に冷却し、２１．０ｋｇの水および８８３．１ｋｇのスルホラン、次いで４１５．９ｋｇのメタンスルホン酸を加えた。混合物を６０℃に昇温させ、１時間保持した。

混合物を次いで１０５℃に加熱し、反応が完全に完了するまで１４時間保持した。混合物を６０℃に冷却し、５６０．２ｋｇの水を加えた。２５℃に冷却した後、３３０ｋｇの水酸化カリウムを、４０７ｋｇの水中の水溶液として加えた。全ての固体が溶解するまで、混合物を２５℃で１時間保持し、攪拌を停止し、層を分離させ、下層の水層を８０００Ｌのグラスライニング反応器Ｂに移した。１４４．１ｋｇの酢酸および１２２６．６ｋｇの水から調製した酢酸水溶液を用いて、ｐＨを５．５に調整した。混合物を３時間保持し、濾過した。湿ったケーキを、７００ｋｇの水で２回、６０８ｋｇのトルエンで２回洗浄した。＜５０℃で真空乾燥させた後、１０９．２ｋｇの生成物を灰白色の固形物として得た（収率８７．８％）。

¹H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 8.79 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 6H). ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 174.2, 160.7, 159.1, 152.3, 149.8, 145.1, 132.7, 127.2, 118.6, 107.2, 37.5, 36.2, 29.5, 29.1, 27.4. MS (ESI): 計算値 C₁₇H₁₉FNO₂ ([M + H]+), 288.14; 観測値, 288.23。 ＨＰＬＣ分析：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ １．８ｕｍ、５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ；溶媒Ａ：水：ＭｅＯＨ（８０／２０ ｖ／ｖ）を含む、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ（７．７にｐＨ調整）；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ：水：ＭｅＣＮ（１０／２０／７０ ｖ／ｖ）を含む、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ（７．７にｐＨ調整）；勾配：％Ｂ：０分 １４％；９分 ２０％；１９分 ８５％；２０分 ８５％；２０．５分 １００％、停止時間：２１分；流速：２．０ｍｌ／分；カラム温度：４５℃；波長：２２０ｎｍ。２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸の保持時間は３．３０分であった。

実施例３Ａ
反応器に、トルエン（１０３５ｋｇ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ペントキシド（１１５．２ｋｇ、１．７０当量）を加えた。混合物を３５℃に加熱して、温度を３５℃に維持しながら、マロン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２３２．９ｋｇ、１．７５当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、（１ｒ，４ｒ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル メタンスルホネート（１９９．０ｋｇ、１．０当量）およびトルエン（５１５ｋｇ）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、１２時間保持した。

混合物を５５℃に冷却し、水（４０ｋｇ）およびスルホラン（１２５５ｋｇ）、次いでメタンスルホン酸（５３２．２ｋｇ、９．０当量）を加えた。混合物を６０℃に昇温させ、１時間保持した。混合物を次いで、１０５℃に加熱し、１４時間保持した。混合物を６０℃に冷却し、水（７９２ｋｇ）を加えた。２５℃に冷却した後、水酸化カリウム水溶液（４４２ｋｇのＫＯＨ、および５３５ｋｇの水）を加えた。全ての固体が溶解するまで、混合物を２５℃で１時間保持し、攪拌を停止し、層を分離させ、下層の水層を別の反応器に移した。８８．７ｋｇの酢酸および１２８７ｋｇの水から調製した酢酸水溶液を用いて、ｐＨを５．５に調整した。混合物を２時間保持し、濾過した。湿ったケーキを水（２ｘ９９０ｋｇ）およびトルエン（２ｘ８６２ｋｇ）で洗浄した。真空、＜５０℃で乾燥させた後、１５６．９ｋｇの生成物を、８８．７％の収率、９９．５ＨＰＬＣ面積％で、灰白色の固形物として得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.07 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 6H). ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ 174.2, 160.7, 159.1, 152.3, 149.8, 145.1, 132.7, 127.2, 118.6, 107.2, 37.5, 36.2, 29.5, 29.1, 27.4. HRMS （ESI） C₁₇H₁₉FNO₂ の計算値 [M + H]⁺: 288.1394; 観測値, 288.1406.

実施例４
（Ｒ）−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン

不活性化した５０００Ｌのグラスライニング反応器Ａに、ＴＨＦ（１１２１．７ｋｇ）および２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸（１０５．１ｋｇ）を加えた。反応器ＡをＴＨＦ（１５．８ｋｇ）でゆすいだ。混合物を−５〜５℃に冷却した。ピバロイルクロライド（６４．０ｋｇ）を加え、温度を−５〜５℃で維持した。トリエチルアミン（１０１．１ｋｇ）を加え、温度を−５〜５℃で維持した。混合物を窒素保護下で１時間、−５〜５℃で熟成させた。混合物に、−５〜５℃で（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（６８．１ｋｇ）を加えた。塩化リチウム（２０．２ｋｇ、〜４．６ｋｇ／ロット）を、−５〜５℃で、１０〜１５分間隔で、４回で加えた。反応器Ａ壁をＴＨＦ（１５．８ｋｇ）でゆすいだ。混合物を２０−２５℃に昇温させて、反応が完了するまで８時間保持した。

水（１０５０．６ｋｇ）およびイソプロピルアセテート（８２５．８ｋｇ）を混合物に加えた。混合物を１時間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。塩化ナトリウム（１０５．０ｋｇ）の精製水中の溶液（９４８．２ｋｇ）を、２０００Ｌのグラスライニング反応器Ｂに調製し、次いで反応器Ｂを上記の有機層に、２０〜３０℃で移した。混合物を０．５時間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機層を、５００Ｌが残るまで濃縮した。イソプロピルアセテート（４６６．３ｋｇ）を混合物に加えた。有機層を、５００Ｌが残るまで濃縮した。イソプロピルアセテート（１８５０．５ｋｇ）を混合物に、４５〜５５℃で加え、０．５〜１時間攪拌した。有機流をヌッチェフィルターで、反応器Ｂに濾過した。濾過ケーキをイソプロピルアセテート（１８７．０ｋｇ）でゆすいだ。濾液を合わせて、７００Ｌが残るまで真空で濃縮した。

固体が完全に溶解するまで、有機層を７０〜７５℃で加熱した。混合物を４３〜４７℃に冷却し、次いでシーズ（０．２ｋｇ）を混合物に加えた。混合物を４３〜４７℃で１時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（１１７８．５ｋｇ）を３時間にわたり混合物に加えて、次いで４３〜４７℃で１時間熟成させた。混合物を４時間にわたり、８〜１２℃に冷却し、６時間熟成させた。スラリーを遠心分離によって濾過した。固形物を、インラインフィルターを介して、イソプロピルアセテート（４５．２ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（３２１．５ｋｇ）の溶液でゆすいだ。固形物を次いで、ｎ−ヘプタンで２回ゆすいだ（２ｘ３５８．２ｋｇ）。ケーキを真空、＜５０℃で乾燥させて、８８．２％の収率で、１３９．６ｋｇの白色の固形物を得た。

¹H NMR (601 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.50 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 6H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) d 171.6, 160.7, 159.1, 153.7, 152.2, 152.1, 149.8, 145.1, 140.0, 132.6, 132.6, 128.7, 127.9, 127.1, 127.1, 125.7, 119.0, 118.8, 118.4, 107.1, 107.0, 69.9, 57.0, 37.4, 36.5, 29.6, 29.0, 28.7, 27.4. MS (ESI): C₂₆H₂₆FN₂O₃ の遊離塩基の計算値 ([M + H]⁺), 433.19; 観測値, 433.19。ＨＰＬＣ分析：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ １００Ａ ２．６ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍＩＤ；溶媒Ａ：水：ＭｅＣＮ（９５／５ ｖ／ｖ）を含む、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：水：ＭｅＣＮ（５／９５ ｖ／ｖ）を含む、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：％Ｂ：０分 １５％；１分 １５％；９分 ６５％；１２分 ６５％；１６分 ９０％；１９．９分 １００％；２３分 １００％；停止時間：２３分；流速：１．０ｍｌ／分；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。（Ｒ）−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの保持時間は、１４．０分であった。

実施例４Ａ
反応器に、ＴＨＦ（１１３８ｋｇ）および２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）酢酸（１０５．１ｋｇ、１．０当量）を追加した。混合物を−５〜５℃に冷却した。ピバロイルクロライド（６４．０ｋｇ、１．４５当量）を加えた。温度を−５〜５℃に維持しながら、トリエチルアミン（１０１．１ｋｇ、２．７０当量）を加え、次いで混合物を１時間熟成させた。（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（６８．１ｋｇ、１．１５当量）および塩化リチウム（２０．２ｋｇ、１．３０当量）を加え、次いで反応器壁をＴＨＦ（１５．８ｋｇ）でゆすいだ。混合物を２５℃に昇温させ、８時間保持した。

水（１０５０．６ｋｇ）およびイソプロピルアセテート（８２５．８ｋｇ）を混合物に加えた。１時間混合した後、層を分離させ、下層の水層を捨てた。有機流を次いで、１０重量％ ＮａＣｌ水溶液（１０５０ｋｇ）で洗浄した。有機流を、５００Ｌが残るまで濃縮した。イソプロピルアセテート（４６６．３ｋｇ）を加え、有機流を５００Ｌが残るまで濃縮した。イソプロピルアセテート（１８５０．５ｋｇ）を４５−５５℃で混合物に加え、１時間攪拌した。有機流を濾過して無機物を除去し、濾液をイソプロピルアセテート（１８７．０ｋｇ）でゆすいだ。流れ（stream）を合わせて、７００Ｌが残るまで真空で濃縮した。

有機流を固体が完全に溶解するまで、７０−７５℃に加熱した。混合物を４５℃に冷却し、次いでシーズ（０．２ｋｇ）を混合物に加えた。混合物を１時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（１１７８．５ｋｇ）を、３時間にわたり混合物に加え、次いで４５℃で１時間熟成させた。混合物を４時間にわたり、１０℃に冷却し、６時間熟成させた。スラリーを遠心によって濾過した。固形物をイソプロピルアセテート（４５．２ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（３２１．５ｋｇ）のあらかじめ混合した溶液でゆすいだ。次いで、固形物をｎ−ヘプタン（２ｘ３５８．２ｋｇ）でゆすいだ。ケーキを真空、＜５０℃で乾燥させて、８８．２％の収率で、９９．９５ＨＰＬＣ面積％で、白色の固形物として１３９．６ｋｇの生成物を得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.50 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 6H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) d 171.6, 160.7, 159.1, 153.7, 152.2, 152.1, 149.8, 145.1, 140.0, 132.6, 132.6, 128.7, 127.9, 127.1, 127.1, 125.7, 119.0, 118.8, 118.4, 107.1, 107.0, 69.9, 57.0, 37.4, 36.5, 29.6, 29.0, 28.7, 27.4. HRMS (ESI) C₂₆H₂₆FN₂O₃ の計算値 [M + H]⁺: 433.1922, 観測値 433.1936

実施例５
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン

窒素入口およびコンデンサを備えた２０００Ｌのグラスライニング反応器（反応器Ａ）に、９４．９６ｋｇの（Ｒ）−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび８３８．１ｋｇのＴＨＦを加えた。混合物を４５℃に加熱し、次いで８４．６ｋｇのＴＨＦを加えた。２０００Ｌ反応器（反応器Ｂ）に、８４．７ｋｇのＴＨＦを加えた。反応器Ａの混合物を、フィルターを介して反応器Ｂに移し、反応器Ａを４１．１ｋｇのＴＨＦでゆすぎ、反応器Ｂに移した。混合物を−２０℃に冷却し、２１．１ｋｇのＴＨＦを加えた。温度を−２０℃に維持しながら、混合物に５０．１ｋｇのＭｅＩを加えた。温度を−２０℃に維持しながら、混合物に４．８ｋｇのＴＨＦ、次いで２５２．３ｋｇの１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）／ＴＨＦを加えた。混合物に２１．０ｋｇのＴＨＦを加え、出発物質が消費されるまで混合物を−２０℃で保持した。

反応器Ｃにおいて、１６．５ｋｇの酢酸の、３４０．６ｋｇのＴＨＦ中の溶液を調製し、−１０℃で保持した。反応器Ｃの温度を＜−１０℃に維持しながら、反応器Ｂの内容物を反応器Ｃに移した。反応器Ｂを２１．０ｋｇのＴＨＦでゆすぎ、反応器Ｃに移した。混合物を２０℃に昇温させた。１０００Ｌ反応器（反応器Ｄ）に、６５．０ｋｇの塩化ナトリウムおよび４５４．３ｋｇの水を加えた。反応器Ｃの内容物に、反応器Ｄの塩化ナトリウム溶液を加えた。３０分間混合した後、層を分離させ、下層の水層を捨てた。

有機層を３０００Ｌ反応器（反応器Ｅ）に移し、温度を５０℃で維持しながら、真空で５００Ｌまで留去した。混合物に７４１ｋｇのアセトニトリルを加え、得られた混合物を５００Ｌまで留去した。混合物に３７７．７ｋｇのアセトニトリルを加え、溶液を６０℃に昇温させ、６０℃で３０分保持した。溶液に２５２．２ｋｇの水を２．５時間にわたり加え、温度を５２℃に冷却した。温度を５２℃に維持しながら、溶液に０．９５ｋｇのシーズを加え、懸濁液を２時間保持し、６０３．７ｋｇの水を３時間にわたり加えた。スラリーを２．５時間にわたり２０℃に冷却し、４時間保持した。スラリーを２回にわけて濾過した。それぞれの分量を、３７８．３ｋｇのアセトニトリルおよび４７５．１ｋｇの水から調製された２１２ｋｇのアセトニトリル水溶液で２回洗浄し、次いで２３７ｋｇの水で洗浄し、１６２ｋｇのｎ−ヘプタンで洗浄した。ケーキを合わせて、５５℃で乾燥させて、８３％の収率で８０．９ｋｇの灰白色の固形物として得た。

８０．９ｋｇの（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを反応器に加え、次いで５７２．３ｋｇのアセトニトリルに加えて、再結晶を行うことができる。均一な混合物が生成するまで、混合物を６０℃に加熱した。溶液を６０℃で３０分間保持した。２．５時間にわたり溶液に２１４．４ｋｇの水を加え、温度を５２℃に冷却した。温度を５２℃で維持しながら、溶液に０．８１ｋｇのシーズを加え、懸濁液を２時間保持し、５１３．７ｋｇの水を３時間にわたり加えた。スラリーを２０℃で２．５時間冷却し、４時間保持した。スラリーを濾過し、１５９．０ｋｇのアセトニトリルおよび２０２．３ｋｇの水から調製したアセトニトリル水溶液で２回洗浄し、次いで４０４．５ｋｇの水で洗浄し、２７６．７ｋｇのｎ−ヘプタンで洗浄した。

¹H NMR (601 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 5.53 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (dd, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 1H), 1.05 (d, J=8.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃-d) δ 172.1, 161.7, 153.8, 152.1; 149.7, 145.5, 139.1, 132.9, 132.8, 129.2, 128.8, 125.9, 119.1, 118.8, 118.3, 106.7, 106.5, 69.9, 57.7, 38.5, 37.3, 30.3, 29.8, 29.2, 27.9, 27.8; MS (ESI): C₂₇H₂₈FN₂O₃ の計算値 ([M + H]⁺), 447.51; 観測値, 447.40。

ＨＰＬＣ分析：カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８ ２．７ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍ ＰＮ＝ＵＳＺＢ００２７８９；溶媒Ａ：８０％水および２０％ＭｅＯＨ中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：７５％アセトニトリルおよび２０％ＭｅＯＨおよび５％水中の、１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；勾配：％Ｂ：０分 １０％；２分 １０％；７分 ５５％；２０分 ６８％；２４分 １００％；２６分 ０％ 停止時間：３０分；流速：１ｍｌ／分；波長：２１８ｎｍ；オーブン温度：３０℃。（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの保持時間は１６.４ 分であった。

実施例５Ａ
反応器に（Ｒ）−３−（２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９５．０ｋｇ、１．０当量）およびＴＨＦ（８３８．１ｋｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、次いでＴＨＦ（８５ｋｇ）を加えた。有機流をフィルターを介して別の容器に移し、フィルターをＴＨＦ（４１．１ｋｇ）でゆすいだ。混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（２１ｋｇ）を加えた。温度を−２０℃に維持しながら、ＴＨＦ（２５２．３ｋｇ、１．２５当量）中のメチルアイオダイド（５０．１ｋｇ、１．６０当量）および１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）を加えた。反応器をＴＨＦ（２５．８ｋｇ）でゆすぎ、次いで有機流を−２０℃で３時間保持した。温度を−１０℃未満で維持しながら、４．６重量％の酢酸水溶液（３５７ｋｇ）を加えて反応を停止させた。有機流を２５℃に昇温させて、１２．５重量％ＮａＣｌ水溶液（５１９ｋｇ）を加えた。３０分間混合した後、層を分離させて、下層の水層を捨てた。有機層を５００Ｌに濃縮した。アセトニトリル（２ｘ７４１ｋｇ）を加え、得られた混合物を２回、５００Ｌに留去した。アセトニトリル（３７８ｋｇ）を加え、溶液を６０℃に昇温させて、その温度を３０分間保持した。水（２５２ｋｇ）を２．５時間にわたり加えて、温度を５２℃に冷却した。温度を５２℃で維持しながら、シーズ（１．０ｋｇ）を加え、スラリーを２時間保持し、水（６０４ｋｇ）を３時間にわたり加えた。スラリーを２．５時間にわたり２０℃に冷却し、４時間保持した。スラリーを次いで、アセトニトリル（３７８ｋｇ）および水（４７５ｋｇ）のあらかじめ混合した溶液で２回洗浄し（２ｘ４２４ｋｇ）、次いで水（２３７ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（１６２ｋｇ）で洗浄した。ケーキを５５℃で乾燥させて、８３％の収率、９４ＨＰＬＣ面積％で、灰白色の固形物として８０．９ｋｇの生成物として得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (dd, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 1H), 1.05 (d, J = 8.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ 175.9, 160.7, 159.1, 153.6, 152.3, 152.3, 149.8, 145.2, 139.9, 132.7, 132.6, 128.8, 127.9, 127.2, 127.1, 125.5, 119.0, 118.9, 118.3, 107.2, 107.0, 68.8, 57.0, 37.1, 36.0, 34.7, 28.4, 27.9, 27.5, 26.1, 15.8; HRMS (ESI): C₂₇H₂₈FN₂O₃ の計算値 [M + H]⁺: 447.2079, 観測値 447.2091。

実施例６
（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸

窒素スイープ（nitrogen sweep）下、１８００Ｌグラスライニング反応器（１）に、２５４．１ｋｇのＴＨＦおよび５７．０ｋｇの（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン、次いで１２７．０ｋｇのＴＨＦを加えた。混合物に、６６．９ｋｇの過酸化水素（４．６当量）の３０％（ｗ／ｗ）水溶液、次いで２．０ｋｇの水を加えた。混合物を２５℃に加熱し、温度を２５℃、酸素濃度を＜２．５％に維持しながら、８．７ｋｇのＬｉＯＨ一水和物の、５７．３ｋｇの水中の溶液を、４時間にわたり加えた。反応器に、９．９ｋｇの水および１５２．４ｋｇのＴＨＦを加えた。変換が完全に行われるまで、反応液を保持した。

混合物を５℃に冷却し、温度を＜３０℃に維持しながら、１７１．８ｋｇの水中の７３．２ｋｇの亜硫酸水素ナトリウムをゆっくりと加えた。混合物を攪拌しながら３０分間保持し、次いで攪拌を行わずに３０分間保持した。層を分離し、下層の水層を捨てた。混合物に、１６１．０ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）および４８．９ｋｇのＴＨＦを加え、次いで７０℃の温度が得られるまで、１３０ｍｂａｒで真空蒸留した。混合物に、２６．８ｋｇのＤＭＡＣ、次いで１５４．６ｋｇの水を３０分にわたり７０℃で加えた。バッチを７０℃で１．５時間保持し、１０３．０ｋｇの水を３０分にわたり加えた。バッチを７０℃で１．５時間保持した。混合物を６時間にわたり２０℃に冷却し、６０時間保持した。スラリーを濾過し、１６７ｋｇの１：１ ＤＭＡ：水で２回洗浄した。ケーキを１６２ｋｇの１：３ アセトニトリル：水で２回洗浄し、真空、５０℃で乾燥させ、９１．１％の収率で３５．０ｋｇの白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.38 (br 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 9H), 1.09 (d, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ 177.7, 159.9 (d, 1C), 152.2 (d, 1C), 149.8 (d, 1C), 145.1, 132.6 (d, 1C), 127.2 (d, 1C), 118.9 (d, 1C), 118.7, 107.1 (d, 1C), 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H)。

ＨＰＬＣ分析：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ；溶媒Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：水：アセトニトリル（５：９５）中の０．０５％ＴＦＡ；勾配：％Ｂ：０分 １５％；１２分 ６０％；１４分 １００％；１６分 １００％；停止時間：１６分；流速：１ｍｌ／分；波長：２１８ｎｍ。（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸の保持時間は７．０分であった。

実施例６Ａ
反応器に、ＴＨＦ（６４０ｋｇ）および（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ、４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１４４ｋｇ、１．０当量）、次いでＴＨＦ（３２０ｋｇ）を加えた。反応器に、過酸化水素の３５重量％水溶液（１４４ｋｇ、４．６当量）、次いで水（１４ｋｇ）を加えた。混合物を２５℃に加熱し、ＬｉＯＨ溶液を加える間、酸素ガス発生を抑制するために、窒素スイープを行った。反応器上部の空間の温度を２５℃、酸素濃度を＜２．５％に維持しながら、無水ＬｉＯＨ（１２．４ｋｇ、１．６当量）の水（１４４ｋｇ）溶液を、それぞれ３時間ずつ２回に分けて、６時間にわたり加えた。ＬｉＯＨ溶液の最初の分量の後、ＴＨＦを加えた（１２８ｋｇ）。第二のＬｉＯＨ溶液の分量の後、反応器に水（１４ｋｇ）およびＴＨＦ（１２８ｋｇ）を加えた。反応液を３時間保持した。

混合物を１０℃に冷却し、温度を＜３５℃に維持しながら、亜硫酸水素ナトリウムの３０重量％水溶液（６０１ｋｇ）をゆっくりと加えた。３０分間混合した後、層を分離させ、下層の水層を捨てた。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５４１ｋｇ）を加えた。混合物を１時間２５℃で攪拌し、次いで蒸留器に研磨濾過した。研磨濾紙をＴＨＦ（１２８ｋｇ）でゆすいだ後、蒸留器に移し、７０℃の温度が得られるまで、バッチを１３０ｍｂａｒで真空蒸留した。反応器にＤＭＡｃ（６８ｋｇ）を７０℃で加え、次いで水（３８９ｋｇ）を３０分にわたり加えた。バッチを７０℃で１．５時間保持し、次いでさらに水（１５８ｋｇ）を２時間にわたり加えた。バッチを７０℃で１．５時間保持した。混合物を６時間にわたり２０℃に冷却し、少なくとも８時間保持した。スラリーを濾過し、ＤＭＡｃ（２０３ｋｇ）および水（２１６ｋｇ）のあらかじめ混合した溶液で洗浄した。固形物をさらに、アセトニトリル（１７１ｋｇ）および水（６４８ｋｇ）のあらかじめ混合した溶液で洗浄した。固体を真空、５０℃で乾燥させ、８９％の収率、９９．７ＨＰＬＣ面積％で、白色の固形物として、８６．５ｋｇの生成物を得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.1, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ 177.7, 159.9, 152.2, 149.8, 145.1, 132.6, 127.2, 118.9, 118.7, 107.1, 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; HRMS (ESI) C₁₈H₂₁FNO₂ の計算値 [M + H]⁺: 302.1551, 観測値 302.1563。

実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド

窒素雰囲気生成装置下で、５０Ｌのグラスライニング反応器に、１３．７５ｋｇのアセトニトリル、次いで２．６８ｋｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）を加え、２．０ｋｇのアセトニトリルでゆすいだ。２．０３ｋｇのＮ−メチルイミダゾール、次いで１．９５ｋｇのアセトニトリルを加えた。２．４８ｋｇの（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸、次いで１．０５ｋｇのアセトニトリルを加えた。混合物を０．５時間保持し、次いで１．２１ｋｇの４−クロロアニリン、次いで１．０ｋｇのアセトニトリルを加えた。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、混合物を２０℃で保持した。溶液を次いで６０℃に加熱し、９．２５ｋｇの水を加えた。溶液を次いで４０℃に冷却し、混合物を１時間熟成させ、シーズ（３２ｇ）を加え、１．１５ｋｇの２：１ 水：アセトニトリルでゆすぎ、得られたスラリーを１時間維持した。スラリーを次いで２０℃に冷却し、２５．７５ｋｇの水を加えた。スラリーを濾過し、ケーキを６．９ｋｇの２：１ 水：アセトニトリルで３回洗浄した。ケーキを５０℃で真空乾燥させ、３．３３ｋｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド水和物を、９４．１％の収率で白色の固形物として得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.09 (s, 1H), 8.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 9H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ 175.0, 159.9, 152.4, 149.7, 145.2, 138.1, 132.7, 128.5, 127.2, 126.7, 120.8, 119.0, 118.6, 107.2, 40.2, 37.4, 35.6, 28.5, 27.6, 27.4, 26.3, 16.1; HRMS (ESI); C₂₄H₂₄ClFN₂O の計算値 ([M + H]⁺), 411.1619; 観測値 411.1649。

実施例７Ａ
反応器に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（９５ｋｇ、１．２５当量）およびアセトニトリル（２３７ｋｇ）を加えた。Ｎ−メチルイミダゾール（６９ｋｇ、３．１０当量）、次いでアセトニトリル（３２ｋｇ）を加えた。（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸（８２．０ｋｇ、１．０当量）、次いでアセトニトリル（６３ｋｇ）を加えた。混合物を０．５時間保持し、次いでアセトニトリル（９６ｋｇ）中に溶解した４−クロロアニリン（４０ｋｇ、１．１５当量）の溶液を加え、次いでアセトニトリル（６３ｋｇ）を加えた。混合物を２０℃で３時間保持し、次いでアセトニトリル（１２８ｋｇ）を加えた。溶液を次いで、６０℃に加熱し、水（３０３ｋｇ）を加えた。溶液を４０℃に冷却し、シーズ（０．８ｋｇ）を加え、得られたスラリーを１時間保持した。スラリーを２０℃で３時間冷却した。水（８２０ｋｇ）を１．５時間にわたり加え、スラリーを１時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを、水（３２５ｋｇ）およびアセトニトリル（１３０ｋｇ）のあらかじめ混合した溶液で、３回洗浄した（３ｘ４５５ｋｇ）。ケーキを５０℃で乾燥させて、乾燥させたケーキを酢酸エチル（１０５５ｋｇ）で溶解した。有機流にシーズ（１．７ｋｇ）を加えた。メタンスルホン酸（２８ｋｇ）の酢酸エチル（４５３ｋｇ）中の溶液を２時間にわたり加え、スラリーを１時間熟成させた。スラリーを次いで濾過し、酢酸エチル（３ｘ３２０ｋｇ）で洗浄した。ケーキを５０℃で真空乾燥させて、９０％の収率、９９．９４ＨＰＬＣ面積％で、１２４．８ｋｇの生成物を白色の固形物として得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.19 (s, 1H), 9.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 3.64 (ddt, J = 10.8, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.60 (m, 9H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ 175.0, 162.7, 161.1, 145.4, 138.2, 136.8, 128.6, 128.1, 126.7, 126.4, 123.3, 120.8, 119.8, 109.0, 39.8, 39.7, 38.6, 35.5, 28.3, 27.6, 27.2, 26.1, 16.2 HRMS (ESI): C₂₄H₂₅ClFN₂O の計算値 [M + H]⁺: 410.1634; 観測値, 410.1625。

実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド塩および共結晶体
窒素雰囲気生成装置下、１０Ｌのグラスライニング反応器に、３４９ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）および２Ｌのアセトニトリルを加えた。２４５ｇのＮ−メチルイミダゾールを加え、次いで０．３Ｌのアセトニトリルを加えた。３００ｇの（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸を加え、次いで０．３Ｌのアセトニトリルを加えた。混合物を０．５時間保持し、次いで１３９ｇの４−クロロアニリンを加え、次いで０．４Ｌのアセトニトリルを加えた。ＨＰＬＣで解析して、反応が完了したと判断されるまで、混合物を２０℃で保持した。溶液を次いで６０℃に加熱し、１．２Ｌの水を加えた。溶液を次いで４０℃に冷却し、シーズ（３ｇ）を加え、得られたスラリーを１時間保持した。スラリーを次いで２０℃に冷却し、２．７Ｌの水を加えた。スラリーを濾過し、ケーキを３Ｌの２：１ 水：アセトニトリルで３回洗浄した。

ケーキを約５Ｌの有機溶媒に溶解させ、溶液を約４０℃、真空下で、約４Ｌの体積まで蒸留した。スラリーを約２０℃に冷却し、例えば、水または有機溶媒中の適切な分量の酸または共結晶体形成剤の溶液を加えた。次いでスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥させて、約４４５ｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド塩または共結晶体を得た。

実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド メタンスルホネート

窒素雰囲気生成装置下で、１０Ｌのグラスライニング反応器に、３４９ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）および２Ｌのアセトニトリルを加えた。２４５ｇのＮ−メチルイミダゾールを加え、次いで０．３Ｌのアセトニトリルを加えた。３００ｇの（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸を加え、次いで０．３Ｌのアセトニトリルを加えた。混合物を０．５時間保持し、次いで１３９ｇの４−クロロアニリン、次いで０．４Ｌのアセトニトリルを加えた。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、混合物を２０℃で維持した。溶液を次いで６０℃に加熱し、１．２Ｌの水を加えた。溶液を次いで４０℃に冷却し、シーズ（３ｇ）を加え、得られたスラリーを１時間保持した。スラリーを次いで２０℃に冷却し、２．７Ｌの水を加えた。スラリーを濾過し、ケーキを３Ｌの２：１ 水：アセトニトリルで３回洗浄した。ケーキを５．１Ｌの酢酸エチルに溶解させ、溶液を真空、４１℃で４．２Ｌの体積に蒸留した。スラリーを２０℃に冷却し、４．１４ｇのシーズを加え、９５．７ｇのメタンスルホン酸の２．９Ｌの酢酸エチル中の溶液を加えた。スラリーを次いで濾過し、１．６５Ｌの酢酸エチルで２回洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、４４５ｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド メタンスルホネートを白色の固形物として、８８％の収率で得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.19 (s, 1H), 9.24 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=10.3, 2.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.04 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 3.64 (ddt, J=10.8, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 1.60 (m, 9H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 175.0, 162.7, 161.1, 145.4, 138.2, 136.8, 128.6, 128.1, 126.7, 126.4, 123.3, 120.8, 119.8, 109.0, 39.8, 39.7, 38.6, 35.5, 28.3, 27.6, 27.2, 26.1, 16.2 MS (ESI): C₂₄H₂₄ClFN₂O の計算値 ([M + H]⁺), 410.16; 観測値, 410.15。

ＨＰＬＣ分析：カラム：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍＩＤ；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ：水（５／９５ ｖ／ｖ）中の０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ：水（９５／５ ｖ／ｖ）中の０．０５％ＴＦＡ；勾配：％Ｂ：０分 １５％；１分 １５％；１３分 ５５％；１９分 ６５％；２４分 １００％；２４．１ １５％；２８分 １５％；停止時間：２４分；流速：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；波長：２１８ｎｍ。（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドのピークの保持時間は１２．６分であった。

実施例１０
メチル （Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート

メタノール（３００．０ｍＬ）を２５０−ｍＬのガラス反応器に加え、次いで窒素保護下でＹ（ＯＴｆ）_３（０．６０６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間にわたり６０℃に昇温させた。（４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−［４−（６−フルオロ−４−キノリル）シクロヘキシル］プロパノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１０．００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）を全て一度に固体として加えた。反応混合物を次いで３時間熟成した。反応混合物を３０℃に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 7H), 1.21 (d, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 177.2, 160.5 (d, 1C), 152.0 (d, 1C), 149.6, 145.6, 132.9 (d, 1C), 127.7 (d, 1C), 119.0 (d, 1C), 118.3, 106.7 (d, 1C), 51.5, 39.9, 38.3, 36.3, 29.4, 27.9, 27.7, 26.9, 15.7; LCMS ESI (+) m/z 316 (M+H)。ＨＰＬＣ分析：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍＩＤ；溶媒Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中の０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：水：アセトニトリル（５：９５）中の０．０５％ ＴＦＡ；勾配：％Ｂ：０分 １５％；１２分 ６０％；１４分 １００％；１６分 １００％；停止時間：１６分；流速：１ｍｌ／分；波長：２１８ｎｍ。メチル （Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエートの保持時間は９．２分であった。

実施例１１
（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸

ＤＭＡＣ（５０．０ｍＬ）を粗製メチル （Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエートに３０℃で加え、次いで５．０Ｍ ＮａＯＨ（１３．０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌した。クエン酸の５０質量％溶液をゆっくりと加え、ｐＨを調整した。反応混合物を７０℃に昇温させて、次いで２時間にわたり水（２０ｍＬ）を加え、次いで１時間熟成した。スラリーを２０℃で６時間にわたり冷却し、次いで一晩保持した。スラリーを濾過し、１：１ ＤＭＡＣ／水（３０ｍＬ）、１：３ ＭｅＣＮ／水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素スイープによって５０℃のオーブンで乾燥させた。（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸（５．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、８１．８％収率）を白色の固形物として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.38 (br 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 9H), 1.09 (d, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ 177.7, 159.9 (d, 1C), 152.2 (d, 1C), 149.8 (d, 1C), 145.1, 132.6 (d, 1C), 127.2 (d, 1C), 118.9 (d, 1C), 118.7, 107.1 (d, 1C), 39.1, 37.2, 35.7, 28.7, 27.8, 27.2, 26.2, 15.6; LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H)。

ＨＰＬＣ分析：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７ｕｍ、１５０ｘ４．６ｍｍＩＤ；溶媒Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中の０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：水：アセトニトリル（５：９５）中の０．０５％ ＴＦＡ；勾配：％Ｂ：０分 １５％；１２分 ６０％；１４分 １００％；１６分 １００％；停止時間：１６分；流速：１ｍｌ／分；波長：２１８ｎｍ。（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸の保持時間は７．０分であった。

実施例１２

の合成
新たな２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１１（９．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）からの化合物、テトラヒドロキシジボロン（７．２８ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を加えた。１００ｍＬのメタノール、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間スパージした。別の１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）において、５０ｍＬのメタノール中の硝酸ニッケル（０．４６３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１．２９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を合わせて、淡緑色の溶液を得て、これを２０分間スパージした。両方の溶液を２０分間スパージした後、次いでＮｉ／ＰＣｙ３溶液を２５０ｍＬのＲＢＦに加えた（cannulate）。混合物を合わせて、室温で磁気攪拌してさらに４５分間スパージした。混合物を次いで５５℃に加熱した。５時間と１５分後、混合物を室温に冷却し、３５ｍＬのＴＦＡ、１７０ｍＬの水、および５０ｍＬのメタノールを加えた。次いで４００ｍＬのヘプタンを加え、混合物を攪拌し、層を分離した。豊富な水層を次いで、精製のために７５ｍＬの分量で、直接カラムにロードした。カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８ ４００ｇ、２５ミクロンの球状粒子。移動相Ａ：９５／５／０．２ 水／アセトニトリル／ＴＦＡ。移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：０−３．７カラム体積（ＣＶ）（１ＣＶ＝７６０ｍｌ）：１０−２５％Ｂ（直線勾配）、５０ｍｌ／分、３．７−４．８ＣＶ：９０％Ｂ（維持）、５０ｍｌ／分、４．８−５．８ＣＶ：１０％Ｂ（維持）、５０ｍｌ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、７．４Ｌの水で希釈し、固相抽出のために同じカラムに一度にロードした。ロードしたカラムを９５／５ 水／アセトニトリルで洗浄し、１００％のＴＨＦで溶出した。目的の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮して、５．５２ｇの目的の生成物を５６％の収率で白色の固形物として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (br s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.87 (br d、J=10.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H)。¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 177.8, 153.4, 150.8, 148.8, 133.8, 132.1, 130.2, 128.4, 125.7, 118.0, 39.1, 37.2, 35.7, 29.0, 28.1, 27.4, 26.5, 15.7。HRMS (ESI); C₁₈H₂₃O₄NB の計算値 ([M + H]⁺), 328.1715; 観測値 328.1718。

実施例１３

の合成
新たな２５ｍＬの丸底フラスコに、実施例１２の化合物（Ａ、０．５００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ピナコール（０．１９０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間磁気攪拌した。混合物を次いで０℃に冷却し、１−メチルイミダゾール（０．７３０ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸エチル（４．５８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）中のプロピルホスホン酸無水物（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）、および４−クロロアニリン（３９１．０ｍｇ、３．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に反応が完了し、混合物全体を、あらかじめ０℃に冷却した２５ｍＬの重炭酸ナトリウム（１．０３ｍｏｌ／Ｌ）および水（１５ｍＬ、８３２．６４９ｍｍｏｌ）に加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、分液漏斗中で層を分離した。水層を再び酢酸エチル（４０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）で抽出した。豊富な有機層を合わせて、１５ｍＬの１：１ ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液：水で洗浄した。豊富な有機層を次いで、１ｇのＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。粗製流を次いでカラムクロマトグラフィーで精製した。カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａ シリカ ２５ｇ、２５ミクロン球状粒子。移動相Ａ：ジクロロメタン。移動相Ｂ：酢酸エチル。勾配：０−２０ＣＶ（１ＣＶ＝３３ｍｌ）：３０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（直線勾配）、２６ｍｌ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、３６９ｍｇの目的の化合物を白色の固形物として、５９％の収率で得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.11 (s, 1H), 8.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 3.46 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 6H), 1.33 (s, 12H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H)。¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 175.0, 170.3, 153.2, 151.4, 149.4, 138.1, 133.3, 130.4, 129.4, 128.5, 126.7, 125.6, 120.8, 118.5, 84.0, 59.7, 40.3, 37.2, 35.6, 28.6, 28.0, 27.6, 26.5, 24.7, 24.7, 20.7, 16.0, 14.1。HRMS (ESI); C₃₀H₃₇O₃N₂BCl の計算値 ([M + H]⁺), 519.2580; 観測値 519.2579。

実施例１４

の合成
市販のＳｙｎｔｈｅｒａ合成モジュール（ＩＢＡ）およびカスタムＨＰＬＣシステムを用いた自動化合成。［^１８Ｆ］（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドの自動化合成は、反応のために適切に組み立てられたインテグレーター流体プロセッサーキット（integrator fluidic processor kit）を備えた、カセットタイプのＩＢＡ Ｓｙｎｔｈｅｒａ合成モジュールを用いて行った。その後、ＨＰＬＣ精製および再精製用のカスタム自動化システムに移した。インテグレーター流体プロセッサー（ＩＦＰ）キットおよびカスタムシステムに、合成のための適切な前駆体を添加し、以下の表にまとめる。窒素の定常流によって制御して注入ループを充填して、Ｖａｒｉａｎ ＨＰＬＣユニットで精製を行った。

［^１８Ｆ］フルオライド水溶液（２．０ｍｌ、５９．２ＧＢｑ／１．６Ｃｉ）を、予め条件を整えたＳｅｐ−Ｐａｋ ｌｉｇｈｔ ４６ｍｇ ＱＭＡに移した。移動が完了した後、［^１８Ｆ］フルオライド水溶液をＱＭＡ Ｓｅｐ−Ｐａｋから解放し、反応器に（「Ｖ１」からの）溶出混合物を加えた。溶媒を穏やかな窒素気流下および真空下で留去した。（「Ｖ２」からの）前駆体溶液を、乾燥させたフルオライド−１８に加え、１１０℃で３０分間加熱した。（「Ｖ４」からの）２．５ｍＬの蒸留水および１．５ｍＬのアセトニトリルで希釈した後、中間体バイアル（「前ＨＰＬＣ」）に移した。

混合物を次いで、５ｍＬサンプル注入ループ、次いで半分取ＨＰＬＣカラムにロードした。４０％アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中の混合物を、４．０ｍＬ／分の流速、１８５０ＰＳＩの圧力、ＵＶ２２０ｎｍで、カラムを通した。生成物を、２２〜２４分にわたり、３０ｍＬの蒸留水を含む希釈フラスコに単離した。内容物全体を予め活性化したＣ１８固相抽出カートリッジに移し、次いで１ｍＬのエタノールと共に（「Ｖ５」から）、４ｍＬの食塩水を含む生成物バイアルに放出し、注入用の食塩水溶液中の２０％エタノールを製造した。３１．２ｍＣｉ（１．１５ＧＢｑ）の［１８Ｆ］（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド。
この生成物を逆相ＨＰＬＣによって解析し、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミドの非放射性参照標準を共注入することによって、放射化学的純度、化学的純度および特異的活性を特定した。非放射性参照標準と１６分において共溶出した、単離した生成物は、９９％放射化学的、９５％化学的に純粋であり、０．３８ＧＢｑ／ｎｍｏｌ（１０．４７ｍＣｉ／ｎｍｏｌ）の特異的活性を有する。生成物をキラルＨＰＬＣによって解析した：非放射性参照標準の共注入によってキラル純度を解析した、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（１０分）および（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（１１．５分）。１０分において非放射性参照標準と共溶出した、単離した生成物は、ｅｅ：＞９９．５％を有する。

Claims (22)

1. 式ＩＩ：
   

   

   
   ［式中、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル、アリール、またはＣ_１−６ハロアルキルである］
   で表される化合物、またはその立体異性体を；
   Ｃ_１−６アルコキシド塩およびマロン酸ジＣ_１−６アルキルの、適当な有機溶媒中の混合物と；
   スルホン酸部位を置換するのに十分な時間および温度で接触させて；
   式ＩＩＩ：
   

   

   
   で表される化合物、またはその立体異性体を製造すること、および
   式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体を、適切な有機酸と、適切な水性有機溶媒中で、加水分解および脱炭酸に十分な時間および温度で接触させて、式Ｉ：
   

   

   
   で表される化合物、またはその立体異性体を製造することを含む、
   式Ｉで表される化合物、またはその立体異性体の製造方法。
2. Ｃ_１−６アルコキシド塩がナトリウム ｔ−アミラートであり、マロン酸ジＣ_１−６アルキルがマロン酸ジｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
3. 有機酸がメタンスルホン酸である、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｒ_１がメチルである、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
5. 式ＩＶ：
   

   

   
   で表される化合物を、ルイス酸およびハイドライド源と、適切なアルコール性有機溶媒中で、カルボニルの還元を生じさせるのに十分な時間および温度で接触させて、式Ｖ：
   

   

   
   の化合物、またはその立体異性体を製造すること；および
   式Ｖの化合物、またはその立体異性体を、、Ｘ−ＳＯ_２−Ｒ_１［式中、Ｘはハロである］、またはＲ_１−ＳＯ_２−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_１と、アルキルアミン塩基の存在下、適切な無水有機溶媒中で、Ｘの置換に十分な時間および温度で接触させて、式ＩＩの化合物、またはその立体異性体を製造することによって、
   式ＩＩの化合物、またはその立体異性体が製造される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
6. セシウムハライドがＣｅＣｌ_３、またはその水和物であり、ハイドライド源がＮａＢＨ_４である、請求項５に記載の方法。
7. ＸがＣｌであり、Ｒ_１がメチルである、請求項５または６に記載の方法。
8. アルキルアミン塩基がＥｔ_３Ｎである、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 式ＶＩ−ＡまたはＶＩ−Ｂ：
   

   

   
   ［式中、ｎは１または２である］
   で示される化合物を、式ＶＩＩ：
   

   

   
   ［式中、Ｙはハロである］
   で示される化合物と、適切なＣ_１−６アルキルシリルアミン塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、Ｙの置換に十分な時間および温度で接触させて、式ＶＩＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩＩ−Ｂ：
   

   

   
   で示される化合物を製造すること、および
   式ＶＩＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物を、適切なヒドロキシ塩基と、適切な水性溶媒中で、加水分解に十分な時間および温度で接触させて、式ＩＸ−Ａまたは式ＩＸ−Ｂ：
   

   

   
   で表される化合物を製造すること、および
   式ＩＸ−Ａまたは式ＩＸ−Ｂの化合物を、適切な無機酸と、適切な水性溶媒中で、加水分解および脱炭酸に十分な時間および温度で接触させて、式ＩＶの化合物を製造することによって、
   式ＩＶの化合物が製造される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. ｎが１である、請求項９に記載の方法。
11. ＹがＣｌである、請求項９または１０に記載の方法。
12. Ｃ_１−６アルキルシリルアミンがＮａＨＭＤＳである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. ヒドロキシド塩基がＫＯＨまたはＮａＯＨである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 無機酸がＨＣｌである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 式Ｉの化合物が
    

    

    
    である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
16. 式ＩＩの化合物が
    

    

    
    である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記請求項のいずれか１項に従って合成した式Ｉの化合物、またはその立体異性体を、化合物２：
    

    

    
    ［式中、Ｒは、フェニルまたはベンジルである］
    またはその立体異性体に変換すること、および
    化合物２、またはその立体異性体を、化合物３：
    

    

    
    またはその立体異性体に変換すること、および
    化合物３、またはその立体異性体を、化合物４：
    

    

    
    またはその立体異性体に変換すること、および
    化合物４、またはその立体異性体を、化合物１、またはその立体異性体に変換すること、および
    適宜、化合物１の薬学的に許容可能な塩、または共結晶体、例えばメタンスルホン酸塩を製造することを含む、
    化合物１：
    

    

    
    またはその立体異性体を製造する方法。
18. 化合物１が
    

    

    
    である、請求項１７に記載の方法。
19. 請求項１７または１８に従って合成される、化合物１、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、例えばメタンスルホン酸塩、またはその共結晶体。
20. 

    
    のメタンスルホン酸塩である化合物。
21. 

    
    またはその薬学的に許容可能な塩、またはその共結晶体である化合物。
22. 

    
    またはその薬学的に許容可能な塩である化合物。