TW202332434A - 可用作抗癌劑的吡唑基衍生物之合成方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於可用於合成藥物活性化合物、尤其是KRAS G12C抑制劑之新穎方法、新穎方法步驟以及新穎中間體。本發明關於一種製造化合物A或其藥學上可接受的水合物或溶劑的直接鏡像異構選擇性化學製造方法：本發明提供了一種用於製備中間體B6*之方法，該方法包括使中間體B4*與中間體B5*使用手性催化劑，在阻轉選擇性偶聯反應中反應。

Description

可用作抗癌劑的吡唑基衍生物之合成方法
本發明關於吡唑基化合物以及製備該等化合物之方法。該等吡唑基化合物更具體地是在WO 2021/124222 A1中描述的並且可用於治療癌症、並且特別是KRAS G12C突變型癌症的化合物。因此本發明提供了可用於製備吡唑基化合物、如化合物A之方法、方法步驟和中間體，該吡唑基化合物可用於治療癌症、並且特別是KRAS G12C突變型癌症。本發明之方法適用於以大規模（例如500 g、1 kg或更大）製備本文所述之化合物。
RAS係充當分子ON/OFF開關的小GTP酶，當結合到GTP/GDP時分別採取活性/非活性狀態。回應生長因子，鳥嘌呤交換因子將GDP交換成GTP，使Ras變為ON狀態。結合到GTP的RAS採取將效應子蛋白募集到質膜上的構象，從而激活傳訊級聯反應，從而導致細胞生長、增殖和存活。該等促癌信號非常短暫且受到嚴格控制。它們立即被RAS本身的GTP酶活性關閉，這主要是由於被GTP酶活化蛋白（GAP）加速100000倍（Bos JL等人, Cell[細胞], 第129卷, 第5期, 2007年6月1日, 第865-877頁）。相反，RAS突變體對該等GAP不敏感，這導致RAS突變體在GTP結合狀態下停留的時間更長，並且根據其固有的水解速率將GTP/GDP循環轉移到ON狀態。
這三個RAS基因構成了癌症中最常見的突變基因家族，其中在約25%的人類腫瘤中發現RAS突變。在這3個旁系同源物中，KRAS突變係最常見的（占所有RAS驅動的癌症的85%），而NRAS和HRAS突變的報導則較少（分別為12%和3%）。大多數KRAS突變發生在熱點殘基G12、G13和Q61處。KRAS G12C突變約占所有KRAS突變的12%，並且在肺癌患者（約13%肺腺瘤癌（LUAC））、約3%-5%結腸腺癌患者、較小比例的其他癌症類型患者以及約20%的MYH息肉病結直腸腺瘤患者中普遍存在（COSMIC v80資料庫; A.Aime'等人, Cancer genet[癌症遺傳學].2015, 208:390-5）。
諸多口服生物可利用的小分子KRAS G12C共價抑制劑已經進入臨床開發，包括索托拉西布（sotorasib）（AMG 510）和阿達格拉西布（adagrasib）（MRTX-849）。兩者在早期臨床試驗中還顯示出針對KRAS G12C突變腫瘤的抗腫瘤活性，使得索托拉西布於2021年5月獲得美國FDA的加速批准並於2022年1月獲得歐洲委員會的有條件上市許可。儘管如此，對於改進的臨床結果仍然有持續需求，尤其是因為新出現的數據表明在接受索托拉西布或阿達格拉西布治療的患者中存在多種獲得性耐藥機制。
WO 2021/124222 A1揭露了藉由與位置12處的半胱胺酸形成不可逆的共價鍵而可用於抑制G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS蛋白的化合物。化合物A係KRASG12C的高度有效的選擇性共價口服抑制劑並且描述於WO 2021/124222 A1的實例1a中。化合物A係具有式 (Ia) 的化合物： (Ia)。
化合物A的化學名稱係「( Ra)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮」。可替代地，化合物A的化學名稱可以寫作「a( R)-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮」。化合物A還被稱為「JDQ443」或「NVP-JDQ443」，或「1-{6-[(4M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-烯-1-酮」。
化合物A作為單一療法和與TNO155的組合而處於臨床開發，這兩種策略都在KRAS G12C突變腫瘤的患者中示出了抗腫瘤活性。
WO 2021/124222 A1以其全文併入本文，並且尤其是可用於製備化合物A及其類似物之方法和中間體。WO 2021/124222 A1描述了如下的化合物A的合成：
因此，可以看出，先前技術要求在合成的最後藉由手性層析法分離阻轉異構物。這導致所希望的阻轉異構物產率的大幅減少（在多步驟合成路徑的最後，僅約一半的產物係感興趣的阻轉異構物）。此外，先前技術中揭露的合成要求必須使用用於手性分離的專用柱和大量洗脫用溶劑。手性分離導致高的成本和溶劑使用以及大量浪費。因此，先前技術之方法並不具有環境可持續性並且需要長的週期時間。
本發明提供了一種更有效且方便的用於製備化合物A之方法。該方法可以以大的工業規模進行並且產生具有所要求的阻轉異構物純度和良好產率的化合物A。
特別地，本發明諸位發明人已經發現了能夠在多步驟合成化合物A的更早期藉由引入阻轉選擇性而以高鏡像異構物過量合成化合物A之方法。
因此，現在可以生產具有良好產率和阻轉選擇性、並且用於形成最終產品的有用的中間體。
在本發明之重要方面，本發明提供了一種用於製備中間體B6*之方法，該方法包括使用手性催化劑使中間體B4*與中間體B5*偶聯，其中中間體B4*、B5*和B6*如本文所述。
上述方法可以是中間體B4*與中間體B5*的鈀催化的阻轉選擇性偶聯。
根據本發明，具有式 (Ia) 的化合物因此可以根據以下的合成方案製備。 方案1
因此，本發明提供了一種用於製備具有式 (Ia) 的化合物之方法，該方法包括步驟1、步驟2、步驟3、步驟4a、步驟4b、步驟5、步驟6和步驟7中的一個或多個，及其組合，其中步驟1至步驟7如方案1中所述。
此外，本發明提供了一種用於製備化合物之方法，該化合物選自如本文中所定義並且如方案1中所述之中間體B1*、中間體B2*、中間體B3*、中間體B4*、中間體B5*、中間體B6*、中間體B7*、中間體B8*、中間體B9*、中間體B10*和中間體B11*。
本發明還提供了一種化合物，該化合物選自如本說明書中所述之中間體B1*、中間體B2*、中間體B3*、中間體B4*、中間體B5*、中間體B6*、中間體B7*、中間體B8*、中間體B9*、中間體B10*和中間體B11*。
本發明還提供了化合物在用於製備具有式 (Ia) 的化合物、或其鹽或水合物或溶劑化物之方法中使用的用途：該化合物選自如在本文中所定義並且如在方案1中所述之中間體B1*、中間體B2*、中間體B3*、中間體B4*、中間體B5*、中間體B6*、中間體B7*、中間體B8*、中間體B9*、中間體B10*和中間體B11*。
本發明之第一實施方式係一種用於製備具有式 (Ia) 的化合物、或其鹽、水合物或溶劑化物之方法， (Ia)， 該方法包括使具有式B11b*的化合物或其鹽 (B11b*)， 與丙烯酸或丙烯酸的反應性衍生物反應以形成具有式 (I) 的化合物，並且視需要隨後形成具有式 (Ia) 的化合物的鹽、水合物或溶劑化物。
該方法的第二實施方式（在下文中也稱為步驟A）包括使化合物B11* ， 其中r係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，q係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，並且A係有機酸或無機酸的酸陰離子，與丙烯酸或其反應性衍生物、或其不含酸陰離子的去質子化游離形式（例如藉由用鹼如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉）或氨水在鹼性pH（例如pH 14）下處理可獲得）醯化，以產生呈游離形式或作為水合物或溶劑化物的具有式 (Ia) 的化合物。
根據本發明之另一個實施方式，化合物B11*以如下方法（在下文中也稱為步驟B）製備，該方法包括使被稱為中間體B10*的化合物脫保護， ， 其中Pr1係氮保護基團。
化合物B11*中的保護基團的去除可以在酸性條件、即在酸的存在下進行。例如，酸可以是酸H qA，其中H係可以解離形成質子的氫，q係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，並且A係可以形成酸陰離子的基團，即酸性基團。
在本發明之另一個實施方式中，中間體B10*以如下方法（在下文中也稱為步驟C）製備，該方法包括使肼或其水合物或溶劑化物與中間體B8*反應， ， 其中Pr1係氮保護基團，Pr2係受保護的羥基、或未取代或取代的胺基，並且Xc係鹵素或擬鹵素。
在本發明之另一個實施方式中，中間體B8*藉由如下方法（在下文中也稱為步驟D）製備，該方法包括使中間體B7* 其中Pr1係氮保護基團，並且Xc係鹵素或擬鹵素，與具有式Pr2- NH 2的羥基醇胺（hydroxyolamine）衍生物反應，其中Pr2係受保護的羥基、或未取代或取代的胺基。
在本發明之另一個實施方式中，中間體B7*以如下方法（在下文中也稱為步驟E）製備，該方法包括使中間體B6* ， 其中Q係甲醯基或者特別是呈乙縮醛或（進一步地）席夫鹼形式的甲醯基，Pr1係氮保護基團並且Xc係鹵素或擬鹵素，在將甲醯基乙縮醛基團Q轉化成游離甲醯基的酸的存在下反應。
在本發明之另一個實施方式中，中間體B6*以如下方法（在下文中也稱為步驟F）製備，該方法包括使中間體B4* 其中Pr1係氮保護基團並且 Xb係 (a)（特別是）氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Lb係二羥硼基（-B(OH) 2）（較佳的）；硼酸二酯部分（較佳的）；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li； 或 (b)（進一步地）Xb係二羥硼基（-B(OH) 2）（較佳的）；硼酸二酯部分（較佳的）；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br、或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基， 其中在 (a) 和 (b) 的每種情況下，部分Xb和Lb不具有相同的含義，較佳的是一個（尤其是Lb）係二羥硼基或者尤其是硼酸二酯部分，另一個（尤其是Xc）係-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基、或者尤其是鹵素、尤其是碘， 與中間體B5*進行阻轉選擇性偶聯反應， ， 其中Q係甲醯基或者特別是呈乙縮醛或席夫鹼形式的甲醯基，Lb係 (a’)（特別是）二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Xb係如剛才上文在 (a) 下對於Xb所定義的， 或 (b’)（進一步地）Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Xb係如剛才上文在 (b) 下對於Xb所定義的； 並且Xc係鹵素或擬鹵素； 前提係Lb和Xc係不相同的，較佳的是它們中的一個（尤其是Lb）係二羥硼基或者尤其是硼酸二酯部分，而另一個（尤其是Xc）係-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基、或者尤其是鹵素，較佳的是氟。
阻轉選擇性偶聯可以在具有手性添加劑的鈀催化劑的存在下、或在手性（鏡像異構純的）單-或（尤其是）雙膦配位基催化劑和鈀源試劑的存在下進行。在一些實施方式中，鈀源試劑係鈀催化劑。此步驟非常重要，因為其用於立體定向地引入所要求的阻轉異構，作為產生具有式 (Ia) 的化合物的所有後續步驟的基礎。
在本發明之另一個實施方式中，如果Xb不是氫，則中間體B4*以如下方法（在下文中也稱為步驟G）製備，該方法包括使中間體B3* 其中Pr1係氮保護基團，與能夠插入如上文對於中間體B4*所定義的除氫外的基團Xb的試劑反應。
如另一個本發明之實施方式，中間體B3*（其也是其中Xb係氫並且Pr1係氮保護基團的中間體B4*，使得用於合成其的插入除氫外的基團Xb的先前步驟G可以省略）以如下方法（在下文中也稱為步驟H）獲得，該方法包括使中間體B2* 其中 La係 (A)（特別是）二羥硼基；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素、烷基或芳基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RX)(RY)，其中RG、RX、RIY中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Xa係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；或 La係 (B) 氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Xb係二羥硼基；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素、烷基或芳基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RX)(RY)，其中RG、RX、RIY中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li， 在交叉偶聯催化劑的存在下與中間體B1*偶聯， 其中Pr1係氮保護基團並且 Xa係 (A’)（特別是）氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基，如果La係如剛才在 (A) 下對於La所定義的， 或者Xa係 (B’) 二羥硼基；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素、烷基或芳基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RX)(RY)，其中RG、RX、RIY中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li，如果La係如剛才在 (B) 下對於La所定義的， 產生中間體B3*。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括首先步驟B、然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括首先步驟C、然後步驟B、以及然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括首先步驟D、然後步驟C、然後步驟B並且然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括偶聯步驟E、然後步驟D、然後步驟C、然後步驟B、以及然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括首先步驟F、然後偶聯步驟E、然後步驟D、然後步驟C、然後步驟B、以及然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括偶聯步驟H、然後步驟G、然後步驟F、然後偶聯步驟E、然後步驟D、然後步驟C、然後步驟B、以及然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物之方法，該方法包括偶聯步驟H、然後步驟G、然後步驟F、然後偶聯步驟E、然後步驟D、然後步驟C、然後步驟B、以及然後步驟A，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造如上文或下文所定義的中間體B8*之方法，該方法包括步驟E、然後步驟D、以及然後步驟C，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造如上文或下文所定義的中間體B10*之方法，該方法包括步驟F、然後步驟E、然後步驟D、以及然後步驟C，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
在另一實施方式中，本發明還提供了用於製造如上文或下文所定義的具有式B11*的化合物之方法，該方法包括步驟F、然後步驟E、然後步驟D、然後步驟C、以及然後步驟B，每一個都如上文所提及或在下文具體描述。
本發明之另一個實施方式關於如在上文或具體地在下文中定義的中間體B6*，尤其是中間體B6。
本發明之另一個實施方式關於如在上文或具體地在下文中定義的中間體B7*，尤其是中間體B7。
本發明之另一個實施方式關於如在上文或具體地在下文中定義的中間體B8*，尤其是中間體B8。
本發明之另一個實施方式關於如在上文或具體地在下文中定義的中間體B10*，尤其是中間體B10。
本發明之另一個實施方式關於如上文或下文中定義的中間體B11*，尤其是中間體B11。
本發明之特殊實施方式關於具有式 (Ia) 的化合物、或其溶劑化物或水合物的製造，包括以下反應方案： 其中對於中間體B1’，Xa和Pr1係如上文或下文對於中間體B1*所定義的；對於中間體B2’，La係如上文或下文對於中間體B2*所定義的；對於中間體B3’，Pr1係如上文對於中間體B3*所定義的；對於中間體B4’，Xb和Pr1係如上文或下文對於中間體B4*所定義的；對於中間體B5’，Q、Xc和Lb係如上文或下文對於中間體B5*所定義的；對於中間體B6’，Q、Pr1和Xc係如上文或下文對於中間體B6*所定義的；對於中間體B7’，Pr1和Xc係如上文或下文對於中間體B7*所定義的；對於中間體B8’，Pr1、Xc和Pr2係如上文或下文對於中間體B8*所定義的；對於中間體B10’，Pr1係如上文或下文對於中間體B10*所定義的；並且對於中間體B11’，A、q和r係如上文對於中間體B11*所定義的。較佳的是，所有部分皆為如下文對於實例部分中給出的「特定方案」中的化合物B1至B11所定義的。
本發明關於如在上文、下文或在請求項中定義的任何實施方式。
除非另外提供或從上下文中顯而易見，否則以下定義也適用，並且在每個實施方式中，可以替換一個或多個或所有的通用定義，從而產生另外的發明實施方式，該等實施方式因此被認為係本文具體揭露的：
具有式 (Ia) 的化合物係阻轉異構物（Eliel, E.和Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds [有機化合物的立體化學], John Wiley & Sons, Inc.[約翰·威利父子出版社], 第1142-55頁）。
鏡像異構物純度通常由如以百分比（%）表示的鏡像異構物過量（「e.e.」或「ee」）表示，在文本中藉由下式定義： ee（%） = (|F R- F S| x 100) % 其中F R係所希望的鏡像異構物的莫耳分數，並且F S係另一種鏡像異構物的莫耳分數。
如本文所用，術語「鹵素」（「halogeno」或「halogen」）或「鹵代」係指氟、溴、氯或碘。鹵素取代的基團和部分，如被鹵素取代的烷基（鹵代烷基或鹵素烷基）可以是單、多或全鹵化的。在該等部分在偶聯反應中將被替代的情況下，氯、或者尤其是溴或碘係尤其較佳的。
如本文所用，術語「擬鹵素」（「pseudohalogeno」或「pseudohalogen」）係指被用來指示強鍵合的、直鏈或平面的單價基團（可以形成陰離子）、氫酸、中性二擬鹵素和間擬鹵素。實例有：能夠形成陰離子「Y-」的單價基團「Y」（例如Y = CN、OCN、N 3）、氫酸HY、二擬鹵素Y 2和間擬鹵素XY（X = 鹵素或擬鹵素）
由如上文提及（並且也在下文更詳細地定義）的中間體B11*至B1*中的變體表示的取代基和特徵較佳的是具有以下含義：
在酸H qA和酸陰離子H q-rA r(-)中的A在酸H qA的情況下較佳的是與質子一起的酸基團，如果在去質子化形式下則係酸陰離子基團。酸H qA可以是無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞磺酸、焦硫酸、磷酸、焦磷酸、進一步地酸性樹脂等。酸H qA可以是有機酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、丙烯酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸或磺酸（如烷基磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸；芳基磺酸，如苯基磺酸、甲苯磺酸；磺基水楊酸；三氟乙酸；三氟乙磺酸等）。H qA還可以是選自由以下組成之群組的酸：硫酸、硝酸、磷酸、乙酸和三氟乙酸。
如果r個質子從酸H qA中去除，則結果係帶有q-r個氫和r個負電荷的陰離子。「
數目「q」係整數1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2。
數目「r」係整數1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2。
Q係選自由以下組成之群組的甲醯基或呈乙縮醛或席夫鹼形式的甲醯基 (a) 其中R 1和R 2獨立地選自烷基或芳基烷基，或一起形成可以是未取代的烯基橋或被選自烷基、芳基和芳基烷基的一個或多個部分取代的烯基橋；一些較佳的部分係 、 其中R 1和R 2獨立地選自氫、烷基和芳基， 其中R 1和R 2獨立地選自氫、烷基和芳基； 以下基團係特殊的實例： 以及 (b) -CH=N-R’，其中R’選自由以下組成之群組：烷基，芳基，烷氧基和-S(=O)-R’’，其中R’’選自烷基、芳基和烷氧基，如- S(=O)-烷基（例如三級丁基）或-S(=O)苯基。
在Q位置處的基團係甲醯基（-CHO）的情況下，對應的化合物係中間體B7*。
Pr1係氮保護基團（意指保護二級胺基部分的氮保護基團），尤其是在保持待去保護的分子其餘部分的完整性的同時，藉由不太苛刻的酸性條件可以去除的氮保護基團。如本文所用，術語在本文所述之化合物中的「氮保護基團（PG）」係指應保護所關注的官能基免於不希望的二次反應（如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解和類似反應）的基團。可以在去保護條件下將其去除。取決於所使用的保護基團，技術人員藉由參考已知程序知曉如何去除保護基團以獲得游離的胺基部分。該等包括參考有機化學教科書和文獻程序，如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, (1973), Springer [施普林格出版社]；「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of organic chemistry [有機化學方法]), Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特（Stuttgart）1974；或P. G. M. Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的格林保護基團]」（例如第5版, 2014），以及在「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry [有機化學方法])中。
較佳的氮保護基團包括：C 1-C 6烷基（例如三級丁基），較佳的是C 1-C 4烷基，更較佳的是C 1-C 2烷基，最較佳的是被三烷基矽基-C 1-C 7烷氧基（例如三甲基矽基乙氧基）單、二或三取代的C 1-烷基； 芳基（較佳的是苯基）、或雜環基團（例如苄基、異丙苯基、二苯甲基、吡咯啶基、三苯甲基、吡咯啶基甲基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯），其中該芳基環或雜環基團係未經取代的或被一個或多個、例如兩個或三個例如選自由以下組成之群組的殘基取代：C 1-C 7烷基、羥基、C 1-C 7烷氧基（例如對甲氧基苄基（PMB））、C 2-C 8-鏈烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、和CF 3； 芳基烷基，例如苄基或甲氧基苄基（MPM = PMB） 芳基-C 1-C 2-烷氧基羰基（較佳的是苯基-C 1-C 2-烷氧基羰基（例如苄氧基羰基（Cbz）；苄氧基甲基（BOM）； 新戊醯基氧基甲基（POM））、C 1-C 10-烯基氧基羰基、C 1-C 6烷基羰基（例如乙醯基或新戊醯基）、C 6-C 10-芳基羰基；C 1-C 6-烷氧基羰基（例如三級丁氧基羰基（Boc）、甲基羰基、三氯乙氧基羰基（Troc）、新戊醯基（Piv）、烯丙基氧基羰基）、C 6-C 10-芳基C 1-C 6-烷氧基羰基（例如9-茀基甲基氧基羰基（Fmoc））、烯丙基或肉桂基、磺醯基或亞磺醯基、琥珀醯亞胺基基團、矽基基團（例如三芳基矽基、三烷基矽基、三乙基矽基（TES）、三甲基矽基乙氧基甲基（SEM）、三甲基矽基（TMS）、三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基）。
在本發明之實施方式中，氮保護基團係C 1-C 6-烷氧基羰基（例如三級丁氧基羰基（Boc）、甲基氧基羰基、三氯乙氧基羰基（Troc）、新戊醯基（Piv）、烯丙基氧基羰基）。更較佳的是，氮保護基團係三級丁氧基羰基。
尤其較佳的Pr1選自由以下組成之群組：三級丁氧基羰基（Boc）、苄氧羰基羰基（Cbz）、苄基（Bn）、甲氧基苄基（MPM）、三氟乙醯基、乙醯基、茀-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）和三苯甲基（Tr）。
更較佳的是，氮保護基團係三級丁氧基羰基（Boc）。
在任何一個中間體中的官能基可以視需要被保護（例如中間體B10*、B10’和B10和中間體B11*、B11’和B11中的游離的NH基團），並且保護基團可以根據需要在任何階段去除，使得具有式 (Ia) 的最終化合物以游離、水合物或溶劑化物形式獲得。
Xc係鹵素或擬鹵素，尤其選自由F、Cl、Br、I組成之群組；CN和NO 2。
Pr2較佳的是選自 (a) 烷氧基以及 (b) 未取代或取代的胺基，尤其是NR’’’R’’’’，其中R’’’和R’’’’獨立地選自由氫和烷基組成之群組。
在如上文在中間體B4*下提及的情況 (a) 中，Xb選自由以下組成之群組：鹵素，尤其是氟、或更尤其是氯、溴或碘；和-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、例如甲基（從而產生甲磺酸酯），氟-C 1-C 6-烷基、尤其是全氟-C 1-C 6-烷基、尤其作為三氟甲基；或未取代的或（尤其是C 1-C 4-烷基-、如甲基-）取代的苯基（如甲苯磺醯基）；例如鄰-、間-或對甲苯磺醯基；例如，Xb係甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基部分。可替代地，其如上文在中間體B4*下的 (b) 下被定義為二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li（參見下文Lb下的特定定義）。
Lb（在上文式B5*下提及的情況 (a’) 中）較佳的是選自由以下組成之群組 (I) 二羥硼基或硼酸二酯部分BR*R**，其中R*和R**獨立地選自由烷基和烷氧基組成之群組，或者一起形成（未取代的或（例如甲基或乙基）取代的伸烷基橋），其中最常用的硼酸酯基團選自具有下式的那些 ； (II) BF 3K； (III) MgX，其中X較佳的是選自Cl、Br和I； (IV) ZnR***，其中R***係鹵素或烷基； (V) SnR1*R2*R3*，其中R1*、R2*和R3*獨立地選自烷基，尤其選自甲基和正丁基；以及 (VI) SiR1**R2**R3**，其中R1**、R2**和R3**獨立地選自氫、氟、羥基、烷基（尤其是甲基和乙基）以及烷氧基（尤其是甲氧基或乙氧基）。
可替代地，如上文在式B5*下的情況 (b’) 中定義的，Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中如在下文對於Xb所定義的，RB係C 1-C 4-烷基；特別地，其如在中間體B5*下的 (a) 下定義的。
最較佳的是如在 (I) 下對於Lb所定義的二羥硼基或硼酸二酯部分。
較佳的是，La獨立地選自對於Lb所定義的部分，尤其是更具體的基團，如對於Lb在 (I) 下定義的二羥硼基或硼酸二酯部分；進一步地，它可以被定義為按照其在上文在中間B2*下的 (B) 下的定義。
Lc較佳的是選自由以下組成之群組 (a) 烷氧基，如甲氧基或乙氧基；以及 (b) NR’*R*’，其中R’*和R*’獨立地選自氫和烷基，如甲基或乙基。
較佳的是，Xa獨立地選自對於Xb所定義的基團，特別是如在上文中間體B1*下的 (A’)下所定義的，或如在上文中間體B1*下的 (B’) 下所定義的。
在提及手性單-或（尤其是）雙膦配位基催化劑（和鈀源試劑）的情況下，這較佳的是關於作為配位基的手性雙膦配位基或其一氧化物，例如( R) H 8-BINAP（[(1 R)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氫-[1,1′-聯萘]-2,2′-二基]-雙-[二苯基膦]）、(R)-H 8-BINAPO、(R)-BINAP（( R)-2,2′-雙-(二苯基膦基)-1,1′-聯萘）、( R)-BINAPO、( R)-BINAPOX基( R)-(+)-2,2-雙(二-3,5-甲苄基膦基)-1,1-聯萘基)、T-BINAP（( R)-(+)-2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘基）、SEGPhos（[4( R)-(4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯)-5,5′-二基]-雙-[二苯基膦]）、SynPhos（( R)-[5-(6-二苯基磷烷基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜苯-5-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜苯-6-基]-二苯基磷烷）、TrostPhos、MeOBIPHEP配位基（例如( R)-(6,6′-二甲氧基聯苯基-2,2′-二基)-雙[雙(3,5-二 -三級丁基-4-甲氧基苯基)膦]；）；或手性單膦配位基，例如MOP（手性單原子螯合膦配位基）或選自WO 2011/126917 A1（聯芳基單膦配位基）中提及的具有以下通式Ia、Ib的那些或其混合物的配位基： 其中： R係(C 1-C 6)-烷基、CF 3、(C 3-C 10)-碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基、(5員至11員)雜芳基、或二茂鐵基，其中每一個這樣的(C 3-C 10)碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基或(5員至11員)雜芳基基團視需要被1至3個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基和CF 3； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5各自獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵代、CF 3、-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 10)碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基、(5員至11員)雜芳基、-NR 11R 12、-Si(R 11) 3和-SR 11，其中每一個這樣的(C 3-C 10)碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基或(5員至11員)雜芳基基團視需要被1至3個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基和CF 3；或者R 1、R 2、R 3、R 4、R 5的任何兩個相鄰實例與它們所鍵合的碳一起形成五員或六員的取代或未取代的芳基或雜芳基環；前提係R 1、R 2、R 3、R 4、R 5中的至少一個係OR 11； R 6、R 7、R 8各自獨立地選自由以下組成之群組：H、CF 3、-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 10)碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基、(5員至11員)雜芳基和-NR 11R 12；其中每一個這樣的(C 3-C 10)碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基、或(5員至11員)雜芳基基團視需要被1至3個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基和CF 3； R 9、R 10各自獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(3員至6員)雜環烷基、(C 6-C 10)芳基、(5員至6員)雜芳基、和-SiR 5 3；其中每一個這樣的(C 3-C 6)環烷基、(3員至6員)雜環烷基、(C 6-C 10)芳基、或(5員至6員)雜芳基基團視需要被1至3個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基和CF 3； R 11和R 12各自獨立地選自由以下組成之群組：H、(C 1-C 6)-烷基、CF 3、(C 3-C 10)-碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基和(5員至11員)雜芳基，其中每一個這樣的(C 3-C 10)碳環基、(5員至11員)雜碳環基、(C 6-C 10)芳基或(5員至11員)雜芳基基團視需要獨立地被1至3個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵代、-O(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基和-CF 3。
可根據需要使用合適的呈 R或 S形式的配位基以產生所希望的結果（所希望的阻轉異構物），其可以例如藉由簡單的預試驗實現，同樣針對下文提及的其他配位基。
配位基可以例如選自以下的該等：
最較佳的配位基中的一些例如選自由以下組成之群組： ； 並且進一步地選自組3： 。
配位基或手性添加劑係從文獻中可獲得的或者可從供應商處購買。例如，
配位基 CAS 供應商
配位基1 1338454-03-7 百靈威公司（Strem）
配位基2 1456816-37-7 百靈威公司
配位基3 1477517-18-2 百靈威公司
配位基4 1835717-07-1 百靈威公司
配位基5 2351219-90-2 大賽璐公司（Daicel）
配位基6 1477517-19-3 百靈威公司
配位基7 1338454-38-8 百靈威公司
配位基8 1441830-74-5 百靈威公司
配位基9 1891002-60-0 百靈威公司
配位基10 1477517-20-6 百靈威公司
配位基11 2351219-88-8 大賽璐公司
配位基12 2351219-89-9 大賽璐公司
配位基13 1884457-36-6 百靈威公司
配位基14 n/a（在大賽璐公司中的目錄號為201126） 大賽璐公司
配位基15 n/a（在百靈威公司中的目錄號為15-6886） 百靈威公司
配位基16 n/a（在百靈威公司中的目錄號為15-6882） 百靈威公司
配位基17 1542796-16-6 百靈威公司
配位基18 n/a（在大賽璐公司中的目錄號為201136） 大賽璐公司
配位基19 n/a（在大賽璐公司中的目錄號為201141） 大賽璐公司
配位基20 1228758-57-3 百靈威公司
配位基21 139139-86-9 百靈威公司
配位基22 n/a 諾華股份有限公司（Novartis）實驗室 1
配位基23 76189-55-4 百靈威公司
配位基24 152646-80-5 大賽璐公司
配位基25 133545-16-1 百靈威公司
配位基26 133545-24-1 百靈威公司
配位基27 213843-90-4 百靈威公司
配位基28 1314246-02-0 西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）
配位基29 138517-61-0 百靈威公司
百靈威公司網站：https://www.strem.com/index.php（例如，百靈威公司（歐洲），比謝姆（Bischheim），法國） 大賽璐公司網站：https://www.daicelchiraltech.cn/（大賽璐手性科技（中國）有限責任公司，上海，中國）， 西格瑪奧德里奇公司網站：https://www.sigmaaldrich.cn/（西格瑪奧德里奇公司，中國） 如下合成：M. Batuecas等人, ACS Catal.[ACS催化]2019, 9, 5268-5278。
作為鈀源，可以採用任何Pd鹽或錯合物，如Pd(OAc) 2、Pd(OPiv) 2、Pd(OCOEt) 2、PdCl 2、PdBr 2、PdI 2、Pd(OH) 2、PdSO 4、Pd(TFA) 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(acac) 2、Pd 2(dba) 3·CHCl 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(CH 3CN) 2Cl 2、Pd(PhCN) 2Cl 2、[Pd(π-烯丙基)Cl] 2、[Pd(π-肉桂基)Cl] 2、Pd[P( o-Tol) 3] 2、Pd/C、Pd(OH) 2/C、[Pd-G1] 2、[Pd-G2] 2、[Pd-G3] 2、[Pd-G4] 2、Pd(BINAP)Cl 2、Pd(dppe)Cl 2、Pd(dppp)Cl 2、Pd(dppb)Cl 2、和Pd(dppf)Cl 2；例如對於雙膦配位基Pd(II)，所選擇的Pd(II)鹽或錯合物例如選自Pd(OAc) 2、Pd(TFA) 2和Pd(PhCN) 2Cl 2；或者對於雙膦一氧化物配位基Pd(0)，可以使用例如Pd 2(dba) 3或Pd(dba) 2。
其他合適的Pd源係可能的並且可以例如在以下中找到：https://www.strem.com/uploads/resources/documents/buchwaldligprecat.pdf，「Pd Metal Catalysts for Cross-Couplings and Related Reactions in the 21st Century: A Critical Review [21世紀用於交叉偶聯和相關反應的Pd金屬催化劑：評論性綜述]」 Chemical Reviews [化學評論] (acs.org)；或「The 2-Pyridyl Problem: Challenging Nucleophiles in Cross-Coupling Arylations [二吡啶基問題：交叉偶聯芳基化中的親核物質挑戰]」 - Cook - 2021 - Angewandte Chemie International Edition [應用化學國際版] - Wiley Online Library [威利線上圖書館]。
「Piv」係指新戊醯基，「Et」指乙基，「TFA」指三氟乙酸酯，「acac」係指乙醯丙酮基，「Ac」係指乙醯基，「Tol」係指甲苯基；「dppe」係指1,2-雙(二苯基膦基)乙烷，「dppp」係指1,3-雙(二苯基膦基)丙烷，「TFA」係指三氟乙醯基，「dppb」係指1,4-雙(二苯基膦基)丁烷，「dppf」係指1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，「Ph」指苯基，「dba」指二亞苄基丙酮。
分別如在上文或下文中所定義的中間體B4*、中間體B4’、並且尤其是中間體B4與中間體B5*、中間體B5’或者尤其是中間體B5生成中間體B6*、中間體B6’、或中間體B6的反應較佳的是在鹼的存在下進行，該鹼如選自由以下組成之群組：Cs 2CO 3、CsOH·H 2O、CsHCO 3、CsOPiv、CsF、CsOAc、K 3PO 4、K 2CO 3、KHCO 3、KF、TMSOK、NaOH、NaHCO 3、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、KO tBu、NaO tBu、NaOAc、KOAc、DABCO、DBU、TEA、DIPEA、Cy 2NMe、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。Cs 2CO 3、尤其是呈微粉化形式的，係較佳的實例。「TMSO」係指三甲基矽烷醇化物，「DABCO」係指1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，「DBU」係指1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯，「TEA」係指三乙胺，「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺，「Cy」係指環己基。
對於同一反應，其係本發明和特定實施方式的關鍵反應，可以例如使用選自由以下組成之群組的任意一種或多種（則形成混合物）溶劑：DMF（二甲基甲醯胺）、DMSO（二甲基亞碸）、NMP（N-甲基-2-吡咯啶酮）、水、MeOH、EtOH、 i-PrOH、三級戊醇、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、1,3,5-三甲基苯、1,3,5-三氟苯、氯苯、三氟甲基苯、1,2-二氟苯、正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷、THF（四氫呋喃）、2-MeTHF（2-甲基四氫呋喃）、1,4-二㗁𠮿、MTBE（甲基三級丁基醚）、CPME（環戊基甲基醚）、 i-Pr 2O、 n-Bu 2O、Ph 2O、DME（1,2-二甲氧基乙烷）、MeO(CH 2CH 2O) 2Me、環己烷、乙腈、DCM（二氯甲烷）、Et 3N、DIPEA（N,N-二異丙基乙胺）、2,6-二甲基吡啶、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三級丁酯、MIBK（甲基異丁基酮）和環丁碸。反應混合物中的水總和較佳的是保持在約1.5（例如1至2，如1.2至1.8）當量。（在中間體B4*/B4’/B4的基礎上），太多的水或太少的水可能導致反應無法進行。該反應較佳的是在範圍從0°C至反應混合物的沸騰溫度的溫度下、尤其在範圍從25°C至90°C、如範圍從50°C至75°C、例如在60°C至70°C的升高的溫度下進行。
當存在多個取代基時，除非另有說明，否則該等取代基係獨立選擇的，因此例如在存在2或3個取代基的情況下，那些取代基可以相同或不同（「獨立地」）。
如本文所用，術語「烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團，該基團中不存在不飽和；尤其是C 1-C 6-烷基，更特別地是「C 1-C 4-烷基」；其藉由單鍵附接至分子的其餘部分。（例如C 1-C 4-）烷基的實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）和正丁基。較佳的實例係甲基。
如本文所用，術語烷基氧基（= 烷氧基）係指具有式-OR a的基團，其中R a係烷基，較佳的是C 1-C 6烷基、或者尤其是通常如上文所定義的C 1-C 4烷基基團。C 1-C 4-烷氧基的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
如本文所用，術語「氟-烷基」係指如本文所定義的烷基，其被一個或多個氟或全氟烷基取代。特別地，氟-C 1-C 4-烷基的非限制性實例包括三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、3,3-二氟丙基和1-氟甲基-2-氟乙基。除非文中另有說明，否則較佳的氟-烷基基團包括單氟-、二氟-和三氟-取代的甲基和乙基基團，例如CF 3、CF 2H、CFH 2、和CH 2CF 3。
如本文所用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-14個碳原子的芳香族烴基。通常，芳基係具有6-14個碳原子、通常是6-10個碳原子的單環、二環或三環芳基，例如，苯基、萘基、茀-9-基或四氫萘基。有時較佳的是苯基。四氫萘基可以進一步被包括在芳基下。
在提及芳基的情況下，這包括帶有一個或多個（例如最多三個）彼此獨立地選擇的取代基的芳基，該等取代基例如選自如前文所定義的烷基、尤其是甲基或乙基，或進一步地如本文所述之烷氧基、如甲氧基或乙氧基，苯基，苯氧基，烷基-CO-、尤其是乙醯基或丙醯基，烷基-C(O)-O-、如乙醯基氧基或丙醯基氧基，或者還進一步地羧基（-COOH）。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH 2。
術語「二級胺基」係指基團-NH-。
術語「羥基（hydroxy或hydroxyl）」係指基團-OH。
在「進一步地」與本發明實施方式中的特徵關聯使用的情況下，其意指在此短語之前的特徵係更較佳的。
術語「阻轉異構物」係指由於繞單鍵的受限旋轉而產生的立體異構物，其中旋轉勢壘足夠高以允許分離異構種類。通常，由於與分子其他部分的空間相互作用以及單鍵兩端的取代基係不對稱的，因此阻止或大大減慢了繞分子中單鍵的旋轉，導致形成稱為「手性軸」的立體異構源單元。
使用具有立體標碼( aR)或( aS)的卡恩-英格爾-普雷洛格（Cahn-lngold-Prelog（CIP））手性規則、或使用具有立體標碼( P)或( M)的CIP螺旋性規則來指定例如在示例性化合物中的手性軸的絕對組態（V. Prelog和G. Helmchen, Angewandte Chemie International Edition [ 應用化學國際版 ], 21(8): 567-583, 1982, https://doi.org/10.1002/anie.198205671；P. Mata, A.M. Lobo, C. Marshall, 和A.P. Johnson, Tetrahedron: Asymmetry[四面體：不對稱], 4(4): 657-688, 1993, https://doi.org/10.1016/S0957-4166(00)80173-1；均引用在H.A.Farve和W.H.Powell, Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names [ 有機化學命名法： IUPAC 建議和程序名稱 ] 2013(IUPAC「藍皮書」), Cambridge, UK [英國劍橋]: Royal Soc. Of Chem.[英國皇家化學學會], 2014, https://doi.org/10.1039/9781849733069, 第P-9章, 「Specification of Configuration and Conformation [組態和構造說明]」, https://doi.org/10.1039/9781849733069-01156中）。
具有式 (Ia) 的化合物可以以名稱「( R a )-1-(6-(4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮」來指定。具有式 (Ia) 的化合物還可以藉由名稱「1-{6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-烯-1-酮」來指定。
化合物A的結構如下。 (Ia)
中間體B2*、尤其是B2’、更尤其是B2以及中間體B5*、尤其是B5’、更尤其B5係已知的或者可以根據本領域已知之方法或使用如本文所述之或與本文所述之那些類似之方法製備。
例如，中間體B5*可以藉由US 2004/44258 A1中所揭露的或與其類似之方法製備（例如如在165頁對於此中間體B5*類型的化合物所述之）。
對於其中Lb係硼酸二酯部分的中間體B5*，在熟悉該項技術者容易獲得的其他方法中，以下方法或與其類似之方法可以用於製造如下定義的中間體B5’’： 其中Q係1,3-二氧戊環基（或者進一步地呈乙縮醛形式的任何其他甲醯基）， Xc係鹵素或擬鹵素，並且 Xd係鹵素（特別是Cl、Br或I）。
本文且特別是在申請專利範圍中描述了本發明之各種實施方式或方面。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明之具體實施方式。特別地，將認識到在特定實施方式或方面中提及的特徵係本發明之程序方面。以下列舉的實施方式係本發明之代表。
也旨在包括可能的任何中間體的所有互變異構形式。特別地，在含有N作為環原子的雜芳基環為2-吡啶酮的情況下，例如，包括其中羰基被描繪為羥基的互變異構物（例如2-羥基吡啶）。
在本文中提到「約」的情況下，這可以例如分別指所提及的數值加/減15%，加/減10%，特別地加/減5%。
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指根據本發明製備或使用的中間體的酸加成鹽或鹼加成鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，該等中間體能夠形成酸和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成鹽。可以衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞磺酸、焦硫酸、磷酸、焦磷酸、進一步地酸性樹脂等。可以衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、丙烯酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸或磺酸（如烷基磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸；芳基磺酸，如苯基磺酸、甲苯磺酸；磺基水楊酸；三氟乙酸；三氟乙磺酸等）。值得注意地是，在中間體B11*/B11’/B11的情況下，形成陰離子H q-rA r(-)的酸可以直接係丙烯酸，其然後可以反應產生具有式 (Ia) 的化合物、或其水合物或溶劑化物。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代胺（包括天然存在的取代胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
在另一方面，本發明包括呈以下形式的中間體：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。
對於上文提及之方法實施方式中的反應，以下條件構成具體實施方式：
對於中間體B11*生成具有式 (Ia) 的化合物的反應，採用丙烯酸或者較佳的是其反應性衍生物進行醯化。
與丙烯酸的反應可以例如在已知的用於具有羧基的化合物與具有胺基的化合物的縮合的條件下、類似於多肽合成中常用的條件下發生。對於原位形成，可以應用常用的偶聯劑。此類試劑係熟悉該項技術者已知的並且可以從許多來源常規地得到。在用於醯胺和酯鍵合成的可能的偶聯劑中，可以提及以下的該等：三唑、脲或六氟鏻衍生物，例如1-羥基-苯并三唑（HOBt）、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑（HOAt）、2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯、2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲銨（HATU；尤其較佳的）、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）、1-(均三甲苯-2-磺醯基)-3-硝基-1,2,4-三唑（MSNT）、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸鹽（HBTU）、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟硼酸鹽（TBTU）、2-琥珀醯亞胺基-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸鹽（TSTU）、2-(5-降莰烯-2,3-二甲醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸鹽（TNTU）、O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)胺基]-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸鹽（TOTU）、O-(苯并三唑-1-基)-1,3-二甲基-1,3-二亞甲基脲六氟磷酸鹽（HBMDU）、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽（HBPyU）、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-雙(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽（HBPipU）、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三𠯤（HODhbt）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑及其相應的脲或鏻鹽、指定的HAPyU和AOP、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基-二甲基胺基-𠰌啉代-碳鎓六氟磷酸鹽（COMU）、氯三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽（PyCloP）等； 碳二亞胺，例如二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺（= 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 = EDC；尤其較佳的），1-三級丁基-3-乙基碳二亞胺、N-環己基-N’-2-𠰌啉代乙基)碳二亞胺、或二異丙基碳二亞胺（尤其對於藉由形成羧基的O-醯基脲的酯形成）；或 活性酯形成劑，例如2-巰基苯并噻唑（2-MBT）， 疊氮化物形成劑，例如二苯基磷醯基疊氮化物， 酸酐，如丙烷膦酸酐， 酸鹵化劑，例如1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺、氯-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲脒四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽， 等，或兩種或更多種此類試劑的混合物。
該反應（在適當情況下）可以在弱鹼的存在下進行，該等弱鹼例如N-甲基𠰌啉，三烷基胺、例如乙基二異丙胺，二-(烷基)胺基吡啶、如N,N-二甲胺基吡啶等（值得注意地是，前提不能太鹼性而致使酯基團（例如存在於具有式I的化合物的先質中的縮肽酯基團）的水解），此時適當地或需要存在合適的溶劑或溶劑混合物，該等溶劑例如N,N二烷基甲醯胺、如二甲基甲醯胺，鹵代烴、例如二氯甲烷，N-烷基吡咯啶酮、如N-甲基吡咯啶酮，腈、例如乙腈，或進一步地芳香族烴、例如甲苯，或兩種或更多種的混合物，當存在偶聯劑過量的情況下，還可以存在水。溫度可以是更低或更高的環境溫度，例如在-20°C至50°C的範圍內。
在使用丙烯酸的活性（= 反應性）衍生物的情況下，該活性衍生物較佳的是該酸的對稱的或混合的酸酐，例如具有無機酸的酸酐，如丙烯酸鹵化物，尤其是丙烯酸氯化物（例如，藉由用亞硫醯氯、五氯化磷或草醯氯處理該酸可獲得；酸氯化物法），疊氮化物（例如藉由相應的醯肼並且用亞硝酸對其進行處理從相應的酸酯可獲得；疊氮化物法），具有碳酸的半衍生物（如相應的酯，例如碳酸低級烷基半酯）的酸酐（例如藉由用以下處理相應的酸可獲得：鹵代甲酸、如氯甲酸，酸低級烷基酯，或者用1-低級烷氧基羰基-2-低級烷氧基-1,2-二氫喹啉，例如1-低級烷氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉；混合的O-烷基碳酸酸酐法），或具有二鹵代的、尤其是二氯代的磷酸的酸酐（例如藉由用磷醯氯處理相應的酸可獲得；磷醯氯法），或具有有機酸的酸酐、如具有有機羧酸的混合的酸酐（例如藉由用未取代或取代的低級鏈烷或苯基鏈烷羧酸鹵化物（例如苯乙酸氯化物、新戊酸氯化物、或三氟乙酸氯化物）處理相應的酸可獲得；混合的羧酸酸酐法），具有有機磺酸（例如藉由用合適的有機磺酸鹵化物處理相應的酸的鹽、如鹼金屬鹽可獲得，如低級鏈烷-或芳基-（例如甲烷-或對甲苯-）磺酸氯化物；混合的磺酸酸酐法），或具有有機膦酸（例如藉由用合適的有機膦酸酸酐或膦酸氰化物處理相應的酸可獲得；混合的膦酸酸酐法），以及尤其是對稱酸酐（例如藉由在碳二亞胺或1-二乙基胺基丙炔的存在下相應酸的縮合可獲得；對稱酸酐法）。較佳的是，使用選自丙烯酸氯化物或丙烯酸酸酐的活性酸衍生物。該反應可以以本身已知的方式，通常在合適的溶劑、或稀釋劑、或它們的混合物的存在下、在冷卻或加熱下（例如在從大約-30°C至大約+150°C、尤其大約從0°C至+100°C、較佳的是從室溫（大約+20°C）至+70°C的溫度範圍內）、在敞開或密閉反應容器中和/或在惰性氣體（例如氮氣）的氣氛中進行。
對於中間體B10*生成中間體B11*（尤其是B10’生成B11’、更尤其是B10生成B11）的反應（該反應係去保護反應），化合物B10*中的保護基團Pr1較佳的是在標準的（此處係二級）氮去保護條件下去除，例如在下文Pr1的定義下、或在該處引用的標準教課書和文獻程序中所述之條件下；保護基團的去除通常可以藉由溶劑分解（尤其是用酸的分解）、還原（包括加氫）、光分解、電解或者還藉由酶活性（例如在與生理條件類似的條件下）實現，並且它們不存在於最終產品中。熟悉該項技術者知曉或可以容易地確定哪種保護基團適合於上文和下文提到的反應。
此類保護基團對此類官能基的保護、保護基團自身以及去除它們的反應描述於例如前文引用的針對肽合成的標準參考書中，以及有關保護基團的專門書籍中，如J. F. W. McOmie，「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press[普萊紐姆出版社], 倫敦和紐約 1973，在「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of organic chemistry [有機化學方法]), Houben-Weyl, 第4版, 第15/I卷, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特（Stuttgart）1974中，以及在T. W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]」, Wiley [威利出版社], 紐約中。
例如，Boc、Tr、SEM可以在酸性水解條件下去除，而苄基、MPM或Cbz可以藉由氫解（例如用Pd/C和氫氣體）去除。
在酸性條件的情況下，酸較佳的是具有式H qA，其中q係1、2、3、4或5，較佳的是1、2或3，並且A係酸陰離子、較佳的是強有機酸（如三氟乙酸或尤其是丙烯酸）的陰離子，或者尤其是無機酸的陰離子，該等無機酸例如單質子酸（如氫鹵酸，如HCl或HBr）、二質子酸（如硫酸）、或三質子酸（如磷酸）等，從而提供中間體B10*可以直接以其相應酸的鹽形式形成的優點。取決於可以從酸H qA中解離的質子的數目，所得的中間體10*中的陰離子具有式H q-rA r(-)，其中q如剛才所定義的，r係1、2、3、4或5，尤其是1、2或3，更尤其是1或2。
酸性水解可以較佳的是在範圍從0°C至反應混合物的沸騰溫度的溫度下進行，較佳的是在中等溫度條件下進行，以避免中間體B10*和所得中間體B11*的分解，例如在範圍從5°C至30°C的溫度下，較佳的是在約20°C的溫度下，如在15°C至25°C下。反應較佳的是在溶劑或溶劑混合物中進行，例如在水或有機溶劑中，例如較佳的是在溶劑或溶劑混合物中進行，例如在水或有機溶劑中，例如環醚、如四氫呋喃、二㗁𠮿等，在二甲基甲醯胺中，在醇、如甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇中，或在其中兩種或更多種的混合物中，例如在包含上述有機溶劑中的一種或多種的水溶液中。
對於中間體B8*（尤其是B8’、更尤其是B8）與肼或其水合物或溶劑化物（尤其是肼或一水合肼）生成中間體B10*的反應，使如上文或下文所定義的中間體B8*與肼或其水合物或溶劑化物在基團C(H)=N-Lc（其中Lc係如對於中間體B8*、尤其是B8’、更尤其是B8所定義的，最尤其是苄氧基）與鄰位的基團Xc（如對於中間體B8*、尤其是B8’、更尤其是B8所定義的；尤其是F）進行環化的標準條件下反應。該反應較佳的是在（例如弱或強）鹼，如（尤其最多達C 6-）鏈烷酸、如乙酸的鹼或鹼土金屬鹽（尤其是乙酸鈉）的存在下（但也可以在沒有鹼的情況下進行），在非質子極性有機溶劑或溶劑混合物中進行，該等溶劑如環醚、例如二㗁𠮿或四氫呋喃，N,N-鹼甲醯胺、如二甲基甲醯胺，醇、如C 1-C 6烷醇、如乙醇，或（尤其是）N-烷基吡咯啶酮、如N-甲基-2-吡咯啶酮。反應較佳的是在20°C至反應混合物的沸騰溫度之間的溫度下、例如在50°C至90°C下、如約80°C下進行。
對於中間體B7*（尤其是B7’、更尤其是B7）生成中間體B8*（尤其是B8’、更尤其是B8）的反應，使具有式Lc-NH 2（其中Lc係如對於具有式B8*的化合物所定義的）或特別是具有式苄基-O-NH 2的化合物或其鹽、如有機酸或無機酸（例如硫酸或鹵化氫如HCl）的鹽在形成席夫鹼的標準條件下反應。例如，該反應較佳的是在（例如弱或強）鹼，如（尤其最多達C 6-）鏈烷酸、如乙酸的鹼或鹼土金屬鹽（尤其是乙酸鈉）的存在下（但也可以在沒有鹼的情況下進行），在質子溶劑（例如存在乙酸的水）中或在以下的非質子極性有機溶劑或溶劑混合物中進行：如環醚、例如二㗁𠮿或四氫呋喃，N,N-鹼甲醯胺、如二甲基甲醯胺，N-烷基吡咯啶酮、如N-甲基-2-吡咯啶酮，或尤其是醇，如C 1-C 6烷醇、如乙醇，較佳的是在水的存在下。反應較佳的是在-20°C至30°C之間的溫度下、例如在-5°C至10°C下、如在約0°C的反應混合物下、例如在50°C至90°C、如約80°C下進行。
對於中間體B6*（其中Q較佳的是如在上文或下文中所定義的，尤其是呈（較佳的是環狀）乙縮醛形式的甲醯基）生成中間體B7*（尤其是B6’生成B7’、更尤其是B6生成B7）的反應，可以採用從乙縮醛或席夫鹼中解離甲醯基的通用（尤其是水解）條件，例如在酸如有機酸、例如（尤其最多達C 6-）鏈烷酸（如乙酸）的存在下、在水性溶劑或溶劑混合物中的乙縮醛斷裂。反應較佳的是在範圍從0°C至反應混合物的沸點的溫度下、例如在從20°C至50°C的範圍內、如在約35°C下進行。
前一段落中的反應較佳的是在「一鍋」合成中按順序進行。
分別如在上文或下文中所定義的中間體B4*、中間體B4’、並且尤其是中間體B4與中間體B5*、中間體B5’或者尤其是中間體B5生成中間體B6*、中間體B6’、或尤其是中間體B6的反應較佳的是在鹼的存在下進行，該鹼如選自由以下組成之群組：Cs 2CO 3、CsOH·H 2O、CsHCO 3、CsOPiv、CsF、CsOAc、Na 2CO 3、K 3PO 4、K 2CO 3、KHCO 3、KF、TMSOK、NaOH、NaHCO 3、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、KO tBu、NaO tBu、NaOAc、KOAc、DABCO、DBU、TEA、DIPEA、Cy 2NMe、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。Cs 2CO 3、尤其是呈微粉化形式的，係較佳的實例。「TMSO」係指三甲基矽烷醇化物，「DABCO」係指1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，「DBU」係指1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯，「TEA」係指三乙胺，「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺，「Cy」係指環己基。
對於同一反應，其係本發明和特定實施方式中的關鍵反應，可以例如使用選自由以下組成之群組中的任意一種或多種（則形成混合物）溶劑：DMF（二甲基甲醯胺），DMSO（二甲基亞碸），NMP（N-甲基-2-吡咯啶酮），水，醇（如MeOH、EtOH、 i-PrOH或三級戊醇），芳香族溶劑（係較佳的，如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、1,3,5-三甲基苯、1,3,5-三氟苯、氯苯、三氟甲基苯、1,2-二氟苯或進一步地苯），鏈烷（係較佳的，如庚烷、例如正庚烷，正己烷，環己烷或正戊烷），環醚（如THF（四氫呋喃）、2-MeTHF（2-甲基四氫呋喃）或1,4-二㗁𠮿），烷基、環烷基或芳基醚（如MTBE（甲基三級丁基醚）、CPME（環戊基甲基醚）、 i-Pr 2O、 n-Bu 2O、Ph 2O、DME（1,2-二甲氧基乙烷）、MeO(CH 2CH 2O) 2Me），環狀烴（如環己烷），烷基腈（如乙腈），鹵代烷（如DCM（二氯甲烷）），胺（如Et 3N、DIPEA（N,N-二異丙基乙胺）或2,6-二甲基吡啶），烷基酯（如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸三級丁酯），酮（如MIBK（甲基異丁基酮）），以及環丁碸。反應混合物中的水總和較佳的是保持在約1.5（例如1.2至1.8）當量（相對於1 mol的中間體B4*/B4’/B4作為基礎定義的），太多的水或較少的水可能導致反應無法進行。該反應較佳的是在範圍從0°C至反應混合物的沸騰溫度的溫度下、尤其在範圍從25°C至90°C、如範圍從50°C至75°C、例如在60°C至70°C的升高的溫度下進行。
取決於在上文中的 (a) 至 (f) 下的Lb部分，例如在 (a) 情形下可以使用鈴木偶聯，在 (b) 情形下可以使用在偶聯芳基-BF 3K試劑的適當條件下的偶聯，在 (c) 情形下可以使用熊田偶聯，在 (d) 情形下可以使用根岸（Negishi）偶聯，在 (e) 情形下可以使用斯蒂爾或檜山偶聯，並且在 (f) 情形下可以使用脫矽偶聯。
對於中間體B3*生成B4*（尤其是B3’生成B4’、更尤其是B3生成B4）的反應，能夠引入如上文或下文所定義的基團Xb（氫除外）的取代反應的試劑可以在本領域已知的條件下反應，以便引入基團Xb。在該等試劑中，可以使用鹵素，如Br 2、Cl 2、或進一步地Cl 2；或進一步地四丁基溴化銨、吡啶氫溴酸高溴化物、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、2,4,4,6-四溴環己烷-2,5-二烯酮、或其類似物；或特別地N-鹵代琥珀醯亞胺（例如碘琥珀醯亞胺、溴琥珀醯亞胺、或氯琥珀醯亞胺）；或具有式HO-SO 2RA（其中RA係如上文或下文所定義的）的化合物的反應性衍生物，如其酸鹵化物（鹵素代替HO）。
反應較佳的是在惰性有機質子或非質子溶劑或溶劑混合物（如腈，例如乙腈，或乙酸）中進行。溫度較佳的是在從0°C至反應混合物的沸點的範圍內、例如在從25°C至80°C的範圍內、如約50°C。
例如，可以如下插入-OTf或-OSO 2(CF 2) 3CF 3：
實驗程序：
在-10°C下在N 2氣氛下，向化合物1（2 mmol）在6 mL的無水THF中的溶液中逐滴添加 i-PrMgCl-LiCl（2.6 mmol，在THF中1.3 M）。將所得溶液在-10°C下攪拌60分鐘直至UPLC指示起始材料完全轉化。在-10°C下一次性添加B(OMe) 3（2.6 mmol）。將冷卻浴移除並將所得混合物在室溫（r.t）下攪拌約3小時，然後用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅。將有機層分離並將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且用Na 2SO 4乾燥。藉由在庚烷中漿化將濃縮後的粗混合物另外地純化以獲得所希望的產物。
在0°C下，向劇烈攪拌的2（0.66 mmol）在10 mL的THF中的溶液中添加NaOH（25 wt%水溶液）（1.3 mmol）和H 2O 2（30%水溶液）（2.0 mmol）。30分鐘後，添加另外的H 2O 2（30%水溶液）（2.0 mmol）並將混合物在0°C下攪拌約2小時，直至UPLC指示完全轉化。將所得混合物用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅，用水稀釋，然後用DCM萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥並且在真空下濃縮。將粗產物藉由柱層析法純化以獲得所希望的產物。
在0°C下向3（2 mmol）和TEA（3 mmol）在5 mL的DCM中的溶液中逐滴添加Tf 2O（三氟甲烷磺酸酐）或九氟正丁烷磺醯氯（2.4 mmol）。將所得懸浮液在室溫下攪拌，直至起始材料完全轉化。將懸浮液過濾並濃縮。將粗產物用柱純化以獲得所希望的產物。
對於中間體B1*和中間體B2*生成中間體B3*（尤其是B1’和B2’生成B3’，更尤其是B2和B3生成B4）的反應，使用支持中間體B1*和B2*（尤其是B1’和B2’，更尤其是B1和B2）的交叉偶聯的反應條件。對於中間體B2*與中間體B1*在交叉偶聯催化劑的存在下的偶聯反應（尤其是鈴木或斯蒂爾交叉偶聯反應），偶聯伴侶物B2*和B1*較佳的是在鈀催化劑、如在適當溶劑（如1,4-二㗁𠮿（或甲苯））中的RuPhos-Pd-G3/RuPhos的存在下，在鹼（如上文對於中間體B4*和B5*的反應所定義的）、尤其是K 3PO 4或Na 2CO 3的存在下反應。取決於所使用的並且在上文中在 (a) 至 (f) 下對於Lb所定義的La部分，例如在 (a) 情形下可以使用鈴木偶聯，在 (b) 情形下可以使用在偶聯芳基-BF 3K試劑的適當條件下的偶聯，在 (c) 情形下可以使用熊田偶聯，在 (d) 情形下可以使用根岸（Negishi）偶聯，在 (e) 情形下可以使用斯蒂爾或檜山偶聯，並且在 (f) 情形下可以使用脫矽偶聯。參見例如Pd Metal Catalysts for Cross-Couplings and Related Reactions in the 21st Century: [21世紀用於交叉偶聯和相關反應的Pd金屬催化劑：評論性綜述] | Chemical Reviews [化學評論] (acs.org)，或The 2-Pyridyl Problem: Challenging Nucleophiles in Cross-Coupling Arylations [二吡啶基問題：交叉偶聯芳基化中的親核物質挑戰] - Cook - 2021 - Angewandte Chemie International Edition [應用化學國際版] - Wiley Online Library [威利線上圖書館]。 對於 -    其中在中間體B4*/B4’/B4中，Xb和Lb係如上文在中間體B4*的式下的 (b) 下所定義的反應；以及 -    對於其中在中間體B2*/B2’/B2中，La和Xb係如上文在中間體B2*的式下的 (B) 下所定義的反應； 上述反應可以分別使用剛才所述之互相對應的交換反應來進行。
在所有反應中，較佳的是有可能將所得化合物例如藉由標準程序分離，如溶劑分佈、離心或其他沈降、沈澱，如結晶、層析法、過濾等。
在適當或需要的情況下，反應可以在惰性氣體、如氮氣、氬氣或氦氣，或二氧化碳下進行。
在適當的情況下，反應可以例如藉由添加鹼、如碳酸鈉淬滅。
本文中給出的任何式還旨在代表化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl。本發明包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素（如 3H和 14C）的那些化合物，或其中存在非放射性同位素（如 3H和 14C）。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（例如用 2H和 13C）、檢測或成像技術（例如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射電腦斷層掃描（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射治療。特別地， 18F化合物對於PET或SPECT研究可能是特別理想的。同位素標記的具有式 (Ia) 的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例中所述之那些類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
可替代地，用較重的同位素，特別是氘（即， 2H或D）取代可以提供來源於更大的代謝穩定性（例如，體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改善）的某些治療優點。應理解，在此上下文中的氘被認為係具有式 (Ia) 的化合物的取代基。這種較重的同位素（特別是氘）的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」意指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本發明之化合物中的取代基指定氘，這樣的化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500（在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）或至少6633.3（99.5%氘摻入）。
本發明還關於如上述實施方式中任一個所述之化合物，其中一個或多個取代基中的一個或多個氫原子被氘替代，例如一個或多個烷基取代基中的所有氫都被氘替代（然後對應的一個或多個部分被全氘代）。
在本發明之實施方式中，烷基（或甲基）可以是被氘代或全氘代的，特別是當烷基（或甲基）作為本發明中間體中的取代基存在時和/或當烷基（或甲基）作為取代基存在時。
本發明還提供了如本文所定義的具有式 (Ia) 的化合物的結晶形式、如具有式 (Ia) 的化合物的水合物（變型HA）結晶形式、或異丙醇（IPA）溶劑化物結晶形式、或乙醇（EtOH）溶劑化物結晶形式或丙二醇溶劑化物30結晶形式的製造。該等及它們的製造描述於WO 2021/24222 A1中。
如本文所述，具有式 (Ia) 的化合物的水合物（變型HA）結晶形式可以例如從具有式 (Ia) 的化合物的異丙基（IPA）溶劑化物、乙醇（EtOH）溶劑化物、甲醇溶劑化物和丙二醇酯溶劑化物獲得。具有式 (Ia) 的化合物的水合物（變型HA）結晶形式可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵（如在WO 2021/24222 A1中所述測量的），該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、三個或四個峰，該群組由以下組成：8.2°、11.6°、12.9°和18.8°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。水合物（變型HA）晶形還可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、三個或四個或所有峰，該群組由以下組成：8.2°、11.6°、12.1°、12.9°、14.6°、16.2°、18.8°、20.4°和24.1°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。例如，水合物變型HA可以如WO 2021/24222 A1的實例97中所描述的獲得，並且還可以如所述文獻中的描述更詳細地進行表徵。
具有式 (Ia) 的化合物的異丙醇（IPA）溶劑化物可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個或三個峰，該群組由以下組成：7.5°、12.5°和17.6°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。具有式 (Ia) 的化合物的異丙醇溶劑化物可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、三個或四個或更多個或所有峰，該群組由以下組成：7.5°、12.5°、15.5°、16.4°、17.6°、21.4°和24.4°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。
具有式 (Ia) 的化合物的乙醇（EtOH）溶劑化物可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、三個或四個峰，該群組由以下組成：7.9°、12.7°、18.2°和23.1°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。具有式 (Ia) 的化合物的乙醇溶劑化物可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、三個或四個或更多個或所有峰，該群組由以下組成：7.9°、12.7°、13.1°、15.5°、15.9°、16.9°、18.2°、18.6°、和23.1°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。
具有式 (Ia) 的化合物的丙二醇溶劑化物可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、或三個或四個峰，該群組由以下組成：7.3°、13.2°、18.0°和22.5°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。具有式 (Ia) 的化合物的丙二醇溶劑化物可以藉由X射線粉末繞射圖（XRPD）表徵，該X射線粉末繞射圖包含具有選自以下群組的折射2θ值（CuKα λ = 1.5418 Å）的角的至少一個、兩個、三個或四個或更多個或所有峰，該群組由以下組成：7.3°、13.2°、15.6°、16.2°、18.0°、22.5°、22.8°、23.2°和25.1°（在約25°C的溫度和1.5418 Å的X射線波長λ下測得的）。
任何所得異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分級結晶被分離成純的或基本上純的光學異構物、非鏡像異構立體異構物、阻轉異構物、外消旋物。例如，進一步地，手性中間體B6*/B6’/B6、B7*/B7’/B7、B8*/B8’/B8、B10*/B10’/B10和B11*/B11’/B11中的任何一個或多個可以藉由通用方法（例如在以下段落中所述之）從其其他鏡像異構物中純化：
可以藉由已知方法將任何所得的終產物或中間體的外消旋物拆分成光學鏡像異構物，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構體鹽，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此鹼性部分可被用於將本發明化合物拆分成其光學鏡像異構物，例如藉由分級結晶用光學活性的酸（例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O’-對-甲苯醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸）形成的鹽來拆分。外消旋或鏡像異構物不純的產物也可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。
痕量或少量的不希望的鏡像異構物可以被去除，例如使用用純的鏡像異構物（例如藉由手性層析法獲得的）作為晶種材料的重結晶。
通常，中間體和具有式 (Ia) 的化合物可以根據上文和下文提供的方案製備。概述特定合成路線的更具體的描述和實例、以及以下通用方案為本領域普通合成化學家提供了指導，他們將很容易理解溶劑、濃度、試劑、保護基團、合成步驟的順序、時間、溫度等可以根據需要進行修改。
在另一方面，本揭露提供了一種藥物組成物，其包含藉由根據本發明合成具有式 (Ia) 的化合物而獲得的本發明之化合物、或其藥學上可接受的水合物或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體，並且尤其提供了這樣的藥物組成物的製造，包括合成具有式 (Ia) 的化合物、或其藥學上可接受的水合物或溶劑化物，以及將其與一種或多種藥學上可接受的載體混合。在另一個實施方式中，組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，例如本文所述之那些。出於本發明之目的，除非另有指定，否則溶劑化物和水合物通常也被認為係組成物。
化合物A（無論何時提及，指游離或水合物或溶劑化物形式的化合物）例如可用於治療選自以下的癌症：肺癌（如肺腺癌和非小細胞肺癌）、結腸直腸癌（包括結腸直腸腺癌）、胰臟癌（包括胰臟腺癌）、子宮癌（包括子宮內膜癌）和直腸癌（包括直腸腺癌）；更合適地，肺癌、結腸直腸癌或胰臟癌或實性瘤，其中該癌症係KRAS G12C-突變體。更合適地，用本發明之化合物治療的癌症係KRAS G12C突變的肺癌，包括KRAS G12C突變的非小細胞肺癌。
本發明還關於申請專利範圍中提及的實施方式，因此，那些描述被認為係包括在此作為說明書的一部分。
以下實例（同時也限定具體的發明實施方式）用於說明本發明而不限制本發明之範圍。
所使用的縮寫係本領域常規的縮寫。
縮寫：
縮寫 說明
AcOH 乙酸
aq 水性
BnONH 2∙HCl 鄰苄基羥胺鹽酸鹽
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲基亞碸
DMSO-d 6 六氘代二甲基亞碸
乙酸乙酯 乙酸乙酯
e.e. 鏡像異構物過量
ESI 電灑電離
G 克
GC 氣相層析法
H 小時
IPA 異丙醇
   升/毫升/微升
Kg 千克
LC 液相層析法
MCC 微晶纖維素
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MeOH 甲醇
min 分鐘
mol 莫耳
MS 質譜
MTBE 甲基三級丁醚
MW、mw 微波
m/z 質荷比
NaOAc 乙酸鈉
NIS N-碘琥珀醯亞胺
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
PDA 光電二極體陣列
i-PrMgCl LiCl 異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液
( R)-H 8-BINAP ( R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘
RuPhos 2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯
RuPhos-Pd-G3 (2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
SFC 超臨界液相層析法
THF 四氫呋喃
p-TosOH 對甲苯磺酸
通用方法和條件：
溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，所有蒸發都在減壓下進行，典型地在約15 mm Hg與100 mm Hg（= 20-133毫巴）之間進行。
使用電灑方法、化學方法和電子轟擊離子化方法在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系統上使用一系列以下配置的儀器中獲取質譜：使用ESI方法在LCMS系統上使用一系列以下配置的儀器獲取具有Waters SQ檢測器的Waters Acquity UPLC或質譜：具有PDA檢測器的Waters Acquity LCMS。[M+H] +係指化學物種的質子化分子離子。
NMR光譜使用Bruker Ultrashield™400（400 MHz）、Bruker Ultrashield™600（600 MHz）和Ascend TM400（400 MHz）光譜儀運行，均以或不以四甲基矽烷作為內標物。將化學位移（δ值）以四甲基矽烷的低場ppm報告，光譜分裂模式被指定為，單信號（s）、雙信號（d）、三重信號（t）、四重信號（q）、多重信號、未解析的或更多重疊信號（m）、寬信號（br）。溶劑在括弧中給出。僅報告觀察到且與溶劑峰不重疊的質子信號。
本文所述之X射線粉末繞射（XRPD）圖如在WO 2021/124222 A1中所述之獲得。
以下「方案2」例示了根據本發明之合成的步驟，該等步驟也在下文進行了描述： 方案2 實例1：使用根據本發明之步驟的具有式 (Ia) 的化合物的合成 步驟1：6-[5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（中間體B3）
在N 2下，在配備有磁力攪拌棒的500 mL三頸燒瓶中，將6-(3-溴-5-甲基-1 H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（B1，20.00 g，56.14 mmol，參見WO 2021/124222的192頁）、(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)硼酸（中間體B2，10.08 g，57.26 mmol，參見US 2004/44258 A的165頁）、RuPhos（0.524 g，1.12 mmol）和RuPhos-Pd-G3（0.939 mg，1.12 mmol）懸浮在2-MeTHF（86.34 g）中。添加K 3PO 4水溶液（藉由在100.08 g水中添加17.88 g的K 3PO 4製備的）並將所得混合物在65°C-70°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至55°C-65°C。相分離後，將有機層加熱至60°C-70°C。向有機層中添加活性碳（2.00 g）並將所得懸浮液在相同溫度下攪拌4-5 h。在熱過濾後，將濾餅用2-MeTHF洗滌兩次（12.87 g × 2）。在60°C-70°C下，向合併的濾液中添加水（50.00 g），隨後添加H 3PO 4緩衝溶液（2.50 g）。將所得混合物攪拌1 h，然後在60°C-70°C下將水層去除。將混合物濃縮至約80 g，加熱直至獲得澄清溶液，然後冷卻至50°C-60°C。添加B3晶種（該等晶種可從同一製造批次中獲得）並且將所得懸浮液在50°C-60°C下攪拌1 h。在4 h內添加正庚烷（137.19 g）並且然後將懸浮液攪拌1 h，在2 h內冷卻至25°C，靜置過夜，然後在真空下過濾。將濕濾餅用正庚烷/2-MeTHF洗滌兩次並在真空下乾燥以獲得呈米色粉末的標題化合物（20.79 g，產率：91%）。該程序已經擴大至300 Kg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.08 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.86 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 1.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.71 (p, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 2.78-2.60 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ155.4, 149.1, 139.2, 139.1, 132.6, 126.4, 124.1, 123.7, 116.4, 109.6, 102.2, 78.4, 46.5, 39.8, 35.3, 31.3, 28.0, 10.5；MS m/z[M+H] +408.2。
H 3PO 4緩衝溶液的製備：將K 3PO 4（14.41 g）添加至去離子水（110.4 g）中。添加在H 2O中的85% H 3PO 4（40.4 g）並將pH值確定為7.31。 步驟2：6-[4-碘-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（中間體B4）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的350 ml四頸圓底燒瓶中添加6-[5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（B3，20.38 g，50.00 mmol）和乙腈（40.87 g）。將所得懸浮液加熱至50°C，隨後在1 h內添加在乙腈（39.31 g）中的NIS（12.38 g，55.00 mmol）的溶液。將所得懸浮液在50°C下攪拌直至B3完全轉化（大約在1-2 h內），然後在30 min內逐滴添加Na 2CO 3水溶液（藉由將2.65 g的Na 2CO 3溶解在20.4 g的去離子水中製備）。將所得懸浮液在50°C下攪拌15 min，隨後依次在90 min內逐滴添加去離子水（61.2 g）並且在30 min內逐滴添加Na 2SO 3水溶液（藉由將3.15 g的Na 2SO 3溶解在20.4 g的去離子水中製備）。將所得懸浮液在50°C下攪拌15 min，在2 h內冷卻至25°C，再攪拌一小時，然後在真空下過濾。將濕濾餅用水/乙腈 = 4/1（v/v，117.19 g）洗滌並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末的標題化合物（25.33 g，產率：95%）。該程序已經擴大至400 Kg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.67 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.35-2.27 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (s, 9H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ155.3, 149.7, 149.2, 139.1, 132.8, 126.3, 125.7, 123.2, 119.5, 109.3, 78.4, 61.0, 47.8, 39.6, 35.4, 31.2, 28.0, 11.6；MS m/z[M+H] +534.1。 步驟3：6-[(4 M)-4-[2-氯-6-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-3-脲(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（中間體B6）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的1 L Radley反應器中添加6-[4-碘-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（B4，50.00 g，93.74 mmol）、Pd(OAc) 2（2.10 g，9.37 mmol）、( R)-H 8-BINAP（6.50 g，10.31 mmol）、甲苯（242.00 g）和正庚烷（85.50 g）。將所得溶液加熱至65°C並攪拌30 min。一次性添加微粉化Cs 2CO 3（91.62 g，281.21 mmol，400-600目）並將所得懸浮液在65°C下攪拌10 min。在26小時內，藉由蠕動泵緩慢添加2-[2-氯-6-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-氟-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（B5，48.17 g，140.60 mmol）在甲苯/正庚烷 = 2/1（112.00 g）中的溶液並將所得懸浮液在65°C下再攪拌8 h。反應混合物中的水總和保持在約1.5當量，太多水或太少的水可能導致反應無法進行。反應完成後，在65°C下添加9% N-乙醯基半胱胺酸水溶液（550.00 g，163.19 mmol）並將所得雙相溶液再攪拌7 h，然後冷卻至25°C。將水層去除，並將保留的有機層藉由MCC過濾並用水（100.00 g）洗滌。相分離後，在真空下將有機層濃縮至約200 g。將正庚烷（80.00 g）和B6晶種（其可以從同一製造批次中獲得）一次性添加並且將所得懸浮液在35°C下攪拌2 h。在2 h內逐滴添加正庚烷（120.00 g）並且將所得懸浮液攪拌2 h，冷卻至20°C，並在真空下過濾。將濕濾餅用甲苯/正庚烷 = 2/1（99.90 g）洗滌並在真空下乾燥以獲得呈灰白色粉末的標題化合物（45.65 g，產率：78%，98.2% e.e.）。該程序已經擴大至200 Kg（產率：79-81%，99.6 % e.e.）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.83 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 7H), 3.88-3.66 (m, 4H), 2.90-2.64 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ160.7, 158.2, 155.4, 147.1, 139.4 ( J= 9.0 Hz), 138.8, 137.7, 134.8 ( J= 5.0 Hz), 132.6, 130.6 ( J= 3.0 Hz), 126.3, 124.9, 124.4 ( J= 11.0 Hz), 123.4, 118.4 ( J= 23.0 Hz), 117.6, 112.1, 109.3, 100.1, 78.4, 65.2 ( J= 4.0 Hz), 47.0, 35.2, 31.3, 28.0, 20.5, 9.2；MS m/z[M+H] +622.3。
中間體B5如下製備： 2-(2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯基)-1,3-二氧戊環（中間體B5-1）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的搪玻璃反應器中添加2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯甲醛（B5-2，517.9 Kg，含量：11.7%，參見US 2019/248767的第31頁）的MTBE溶液並在真空下濃縮至120-180 Kg。裝入甲苯（266 Kg）並且然後將混合物濃縮至120-180 Kg。將混合物冷卻至20°C-30°C。依次添加 p-TsOH·H 2O（2.3 Kg）、乙二醇（25.6 Kg）和甲苯（320 Kg），並且將所得溶液加熱至55°C-62°C並在相同溫度下濃縮至300-360 Kg。裝入甲苯（320 Kg）並且在55°C-62°C下將混合物濃縮至300-360 Kg。重複甲苯添加/蒸餾程序，直至B5-2完全轉化。將反應混合物冷卻至20°C-30°C，並用7% NaHCO 3水溶液（120 Kg）和5% NaCl水溶液（138 Kg）洗滌。相分離後，將有機層用THF（210 Kg）稀釋並在低於45°C下在真空下濃縮至120-180 Kg。重複THF添加/蒸餾程序直至溶液的水含量 ≤ 0.2%（KF）。將殘餘物冷卻至20°C-30°C以獲得標題化合物的THF/甲苯溶液（268.2 Kg，產率：＞ 99%，純度：92.2%，含量：26.8%），其無需額外純化即可直接用於下一步驟。 2-[2-氯-6-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-氟-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（中間體B5）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的搪玻璃反應器中添加2-(2-溴-3-氯-6-氟-4-甲基苯基)-1,3-二氧戊環的甲苯/THF溶液（B5-1，268.2 Kg，含量26.8%）和THF（345 Kg）。將溶液冷卻至-10°C-0°C，隨後在低於0°C下緩慢添加 i-PrMgCl·LiCl（在THF中2.0 M，182 Kg）。將所得溶液再攪拌3-5 h，然後在-10°C-0°C下緩慢添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（69 Kg）。將所得溶液溫熱至20°C-30°C並再攪拌3-5 h。完全轉化後，將混合物用MTBE（497 Kg）稀釋並在0°C-10°C下藉由10%檸檬酸水溶液（340 Kg）淬滅。然後將水層用MTBE（178 Kg）萃取，並且將合併的有機層依次用10%檸檬酸水溶液（354 Kg）、12.5% NaCl水溶液（284 Kg X 2）、水（284 Kg）洗滌，並在真空下濃縮至140-210 L。裝入MTBE（155-200 Kg）和水（50-100 Kg）並在低於45°C下在真空下將有機層濃縮至70-140 Kg。在40°C-50°下裝入正庚烷（98 Kg），並將所得混合物冷卻至0°C-10°C並攪拌2-5 h。添加B5晶種（該晶種可從同一製造批次中獲得）。在0°C-10°C下將懸浮液攪拌2-5 h然後過濾。將濕濾餅用正庚烷（50 Kg）洗滌並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末的標題化合物（55.35 Kg，產率：66%）。該程序已經擴大至196 Kg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.29 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 4 H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ159.5, 157.1, 138.5 (d, J= 8.0 Hz), 131.6 (d, J= 2.0 Hz), 127.4 (d, J= 13.0 Hz), 118.5 (d, J= 23.0 Hz), 98.0, 83.7, 64.7, 25.2, 19.7；MS m/z[M+H] +343.1。 步驟4. 6-[(4 M)-4-(2-{( E)-[(苄氧基)亞胺基]甲基}-6-氯-3-氟-5-甲基苯基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（中間體B8）
步驟4a：向配備有葉輪攪拌器的1 L Radley反應器中添加6-[(4 M)-4-[2-氯-6-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（B6，27.87 g，44.80 mmol）、AcOH（126.62 g）和水（59.28 g）。將反應混合物在35°C下攪拌25 h。步驟4b：冷卻至0°C後，依次添加MeOH（260.96 g）、NaOAc（4.04 g，49.28 mmol）和BnONH 2∙HCl（7.87 g，49.28 mmol），並將混合物在0°C下再攪拌5-6 h。添加B8晶種（0.025 g；該晶種可從同一製造批次中獲得）並將所得懸浮液在0°C下攪拌1 h，然後溫熱至25°C。在相同溫度下攪拌1 h後，在3 h內逐滴添加水（164.12 g）並在25°C下將所得懸浮液攪拌16 h，然後在真空下過濾。將濕濾餅用MeOH/水 = 2/1（76.19 g）、水（89.20 g × 3）洗滌並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末的標題化合物（24.03 g，產率：78%，＞ 99.5% e.e.）。該程序已經擴大至200 Kg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dt, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 3H), 7.16 (dd, J 1 = 6.7 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 2H), 4.96-4.87 (m, 2H), 4.82 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 5H), 3.91 (s, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ159.10, 156.57, 155.36, 147.13, 143.56 (d, J= 3.0 Hz), 139.64 (d, J= 10.1 Hz), 138.89, 137.86, 137.20, 134.78 (d, J= 4.0 Hz), 132.69, 130.95 (d, J= 3.0 Hz), 128.06 (d, J= 14.1 Hz), 127.71, 125.94, 124.81, 123.46, 118.94 (d, J= 12.1 Hz), 118.40, 118.17, 117.74, 112.16, 109.53, 78.39, 75.43, 47.03, 39.62, 35.27, 31.29, 28.02, 20.65, 9.26；MS m/z[M+H] +683.3。 步驟5. 實驗程序1： 6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯—丙烷-1-醇（1/x）（中間體B10）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的500 mL Radley反應器中依次添加6-[(4 M)-4-(2-{( E)-[(苄氧基)亞胺基]甲基}-6-氯-3-氟-5-甲基苯基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（B8，150 g，219.56 mmol）、乙酸鈉（27.0 g，329.34 mmol）、NMP（291.3 g）和一水合肼（純度：98-100%，87.9 g，1756.48 mmol）。在1 h內，將所得懸浮液加熱至80°C並攪拌48 h。完全轉化後，將混合物冷卻至20°C，然後用乙酸乙酯（750 ml）和10% NaCl水溶液（750 g）稀釋。將混合物冷卻至10°C並攪拌30 min。將有機層分離並用檸檬酸/NaCl溶液（藉由向1 L的10% NaCl水溶液中添加31.2 g的檸檬酸來製備）洗滌3次（750 g * 3）並用2% NaHCO 3水溶液（750 g）洗滌一次。添加預處理後的樹脂（來自30.0 g的Amberchrom 50WX4，具有磺酸官能基的基於4%交聯的苯乙烯-二乙烯基苯的陽離子交換樹脂）並將所得懸浮液在25°C下攪拌8 h，隨後藉由細胞植絨（cellflock）（粉末狀纖維素）墊過濾。將濾餅用乙酸乙酯（300 mL × 3）洗滌並將合併的濾液濃縮至約835 mL。將蒸餾殘餘物加熱至50°C。依次添加1-丙醇（193 g）和B10晶種（該晶種可從同一製造批次中獲得）並將所得懸浮液在50°C下攪拌1 h。添加額外的1-丙醇（64 g）並將懸浮液在50°C下攪拌3 h，隨後在6 h內緩慢添加正庚烷（2.31 Kg）。然後在6 h內將懸浮液冷卻至5°C，再靜置一小時，然後在真空下過濾。將濕濾餅用乙酸乙酯 : 正庚烷 = 1 : 3（228 g）洗滌兩次並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末的標題化合物（115.50 g，產率：83%，＞ 99.0% e.e.）。該程序已經擴大至200 Kg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ13.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.86 (p, J= 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 5H), 2.93-2.70 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ155.4, 147.4, 138.8, 138.2, 137.6, 134.1, 133.0, 132.5, 126.8, 126.5, 125.1, 124.9, 123.4, 123.3, 117.7, 112.8, 110.9, 109.2, 78.4, 47.0, 35.2, 31.3, 28.0, 21.5, 9.7；MS m/z[M+H] +572.3。
雜質清除劑Amberchrom 50WX4（200-400目）的預處理：將Amberchrom 50WX4（30 g）懸浮在甲醇（80 g）中並將所得混合物在室溫下攪拌10 min，然後過濾。將濕濾餅用乙酸乙酯（75 g × 2）沖洗並且在減壓下乾燥。 實驗程序2： 6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（無定形的）（中間體B10）：
在N 2下，向配備有磁力攪拌棒的100 mL三頸燒瓶中依次添加6-[(4 M)-4-(2-{( E)-[(苄氧基)亞胺基]甲基}-6-氯-3-氟-5-甲基苯基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯（B8，15 g，21.52 mmol）、乙酸鈉（0.88 g，10.76 mmol）、NMP（77.3 g）、一水合肼（85 wt.%，10.3 g，172.12 mmol）和水（3.1 g）。將所得混合物在1 h內加熱至80°C並攪拌50 h。完全轉化後，將反應混合物冷卻至40°C並在1 h內逐滴添加到H 2O（250 mL）中。將所得懸浮液在40°C下攪拌1 h，冷卻至10°C並再攪拌一小時。過濾後，將濕濾餅用水（45 mL X 2）洗滌並再次溶解在DCM（120 mL）中。添加2% NaHCO 3水溶液（80 g）並將混合物在25°C下攪拌15 min。將有機層去除並且然後將水層用DCM（30 mL）洗滌。在25°C下，將合併的有機層用Amberchrom 50WX4（200-400目，5 g）處理16 h並過濾。在真空下將濾液濃縮至約60 g。添加乙酸乙酯（200 g）並將所得溶液濃縮至約90 g。重複上述程序兩次以用乙酸乙酯代替DCM。將殘餘物（約85 g）加熱至50°C，隨後在30 min內逐滴添加正庚烷（115 mL）。添加B10晶種（該晶種可從同一製造批次中獲得）並將混合物在50°C下攪拌6 h。在2 h內添加正庚烷的其餘部分（80 mL）並將懸浮液在50°C下攪拌3 h，在3 h內冷卻至20°C並再攪拌3 h。過濾後，將濕濾餅用乙酸乙酯 : 正庚烷 = 1 : 3（30 g X 3）洗滌並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末的標題化合物（12.31 g，產率：76%，96.4% e.e.）。該程序已經擴大至3.6 Kg。 步驟6. 6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-鎓氫硫酸鹽（IUPAC名稱）（中間體B11）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的搪玻璃反應器中添加45% H 2SO 4水溶液（264 Kg）。將6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯—丙烷-1-醇（1/x）（B10，35 Kg）溶解在THF（52 Kg）和水（2.8 Kg）中，並將所得溶液在20°C下在1 h內緩慢添加至反應器中。添加完成後，用THF（5 Kg）沖洗漏斗，並將反應混合物在20°C下再攪拌60 min。完全轉化後，將混合物冷卻至10°C。在30 min內緩慢添加25%氫氧化銨水溶液（97.9 Kg），隨後添加異丙醇（77.2 Kg）。添加另外部分的25%氫氧化銨水溶液（74.0 Kg）以將pH範圍調整至7-7.5。將水層去除並在1.5 h內在25°C下向有機層中緩慢添加乙腈（166 Kg）。添加B11晶種（來自不含晶種的前一反應）並將所得懸浮液攪拌3 h。在6 h內緩慢添加另一部分的乙腈（95 Kg）。將所得懸浮液在3 h內冷卻至-15°C並再老化8 h。在-15°C下過濾後，將濕濾餅用乙腈（75 Kg × 2）洗滌並在10°C下在真空下部分乾燥24 h以獲得呈白色固體的標題化合物，將其在氬氣下儲存在-15°C下，並且無需額外純化即可直接用於下一步驟（32 Kg，產率92%）。MS m/z[M+H] +472.2。 步驟7. 1-{6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-烯-1-酮—丙烷-2-醇（1/1）
在N 2下，向配備有葉輪攪拌器的搪玻璃反應器中添加6-[(4 M)-4-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-5-甲基-3-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-鎓氫硫酸鹽（B11濕濾餅，3.83 Kg）、IPA（9.06 Kg）和水（6.01 Kg）。將所得澄清溶液在15°C下攪拌20 min然後冷卻至0°C-5°C。在0.5-1 h內添加5% NaHCO 3水溶液（8.21 Kg）以將內部溫度維持在小於10°C。一次性添加另外的NaHCO 3粉末（0.61 Kg），隨後在15 min內逐滴添加丙烯酸酐（0.25 Kg）。用DCM（1.0 Kg）沖洗滴液漏斗並將混合物在0°C-5°C下攪拌1.5 h。完全轉化後，將混合物溫熱至20°C-30°C並攪拌30 min。添加DCM（18.10 Kg）並將有機層分離並用2% NaCl水溶液（11.73 Kg）洗滌。將有機層濃縮同時一次性添加額外的IPA（7.5 Kg）以用IPA完全代替DCM，從而控制水含量 ＜ 0.5%。蒸餾後，將殘餘物冷卻至30°C。添加IPA（14 Kg）並將稀釋的混合物冷卻至20°C並攪拌24 h。將所得懸浮液在真空下過濾並將濕濾餅用IPA（1.8 Kg）洗滌，然後溶解在DCM（15 Kg）中。添加矽膠（0.6 Kg）並將懸浮液在25°C下再攪拌2.5 h。過濾後，在真空下再次用IPA全部代替濾液中的DCM並將所得IPA懸浮液在2 h內冷卻至20°C並再老化18 h。過濾後，將濕濾餅用IPA（2.2 Kg）沖洗並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末的標題化合物（0.69 Kg，產率：60%，99.6% e.e.）。該程序已經擴大至77 Kg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ13.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.25 (m, 1H), 6.11 (dt, J 1= 16.0 Hz, J 2= 4.0 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.97-2.73 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6) δ164.4, 147.4, 138.8, 138.3, 137.8, 137.7, 134.1, 133.0, 132.5, 127.0, 126.8, 126.5, 126.3, 125.1, 124.9, 123.4, 123.3, 117.8, 112.8, 110.9, 109.2, 62.0, 61.9, 60.6, 59.7, 58.4, 47.0, 46.9, 35.2, 31.5, 31.4, 25.4, 21.6, 9.7；MS m/z[M+H] +526.2。
如WO 2021/1224222 A1中或如下所述，可以將化合物A的此種異丙基溶劑化物形式轉化成另一種溶劑化物或水合物： 實例2：
將根據實例1步驟7獲得的呈2-丙醇形式的具有式 (Ia) 的化合物在環境條件下乾燥過夜，其提供了呈結晶水合物（變型HA）形式的化合物A並且示出如上文或在WO 2021/124222 A1中所示的XRPD特性。 實例3：結晶水合物（變型HA）製劑的替代性製備
將25 mg的具有式 (Ia) 的化合物（實例1步驟7）添加至0.1 mL的甲醇中。將所得的澄清溶液在25°C下攪拌3天。將實例1A中獲得的結晶水合物（變型HA）作為晶種添加到所得的溶液中。將所得的懸浮液再平衡1天，然後沈澱出固體。藉由離心過濾收集固體，並在環境條件下乾燥過夜。在環境條件下乾燥過夜後，濕濾餅產生結晶水合物（變型HA）。
無
無
無

Claims (20)

  1. 一種用於製備具有式 (I) 的化合物、或其鹽或水合物或溶劑化物之方法， (Ia)， 該方法包括使化合物B11b*、或其鹽， (B11b*)， 與丙烯酸或丙烯酸的反應性衍生物反應以形成具有式 (Ia) 的化合物並且視需要隨後形成該具有式 (Ia) 的化合物的鹽、或水合物或溶劑化物。
  2. 一種用於製備具有式 (Ia) 的化合物、或其鹽或水合物或溶劑化物之方法， (Ia)， 該方法包括使化合物中間體B11* 其中r係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，q係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，並且A係有機酸或無機酸的酸陰離子、或係沒有該酸陰離子的該有機酸或無機酸的去質子化游離形式， 與丙烯酸或其反應性衍生物醯化； 並且視需要形成具有式 (Ia) 的化合物的鹽，或將具有式 (Ia) 的化合物的水合物或溶劑化物轉化成游離形式或不同的水合物或溶劑，或將具有式 (Ia) 的化合物的游離形式轉化成其水合物或溶劑化物。
  3. 如請求項1所述之方法或製備中間體B11*之方法，該方法包括使中間體B10*去保護， 其中Pr1係保護基團，以形成化合物B11*。
  4. 如前述請求項中任一項所述之方法或用於製備中間體B10*之方法，該方法包括使肼或其水合物或溶劑化物與中間體B8*反應， ， 其中Pr1係氮保護基團，Pr2係受保護的羥基、或未取代或取代的胺基，並且Xc係鹵素或擬鹵素。
  5. 如前述請求項中任一項所述之方法或用於製備中間體B8*之方法，該方法包括使中間體B7* ， 其中Pr1係氮保護基團，並且Xc係鹵素或擬鹵素，與具有式Pr2-NH 2的羥基醇胺衍生物反應，其中Pr2係受保護的羥基、或未取代或取代的胺基；與具有式Pr2-NH 2的羥胺衍生物反應，其中Pr2係受保護的羥基、或未取代或取代的胺基。
  6. 如前述請求項中任一項所述之方法或用於製備中間體B7*之方法，該方法包括轉化中間體B6*的受保護的甲醯基Q，以形成中間體B7*， ， 其中Q係呈乙縮醛或席夫鹼形式的甲醯基，Pr1係氮保護基團並且Xc係鹵素或擬鹵素，視需要在酸的存在下。
  7. 如前述請求項中任一項所述之用於製備中間體B8*之方法，其中，該方法步驟以一鍋合成的方式進行。
  8. 如前述請求項中任一項所述之方法或用於製備中間體B6*之方法，該方法包括使中間體B4* ， 其中Pr1係氮保護基團並且 (a) Xb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Lb係二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li； 或 (b) Xb係二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基， 在手性（鏡像異構純的）單-或（尤其是）雙膦配位基催化劑以及鈀源試劑的存在下與中間體B5*偶聯， ， 其中Q係甲醯基、或者特別是呈乙縮醛或席夫鹼形式的甲醯基， Lb係 (a’)（特別是）二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br、或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Xb係如剛才上文在 (a) 下對於Xb所定義的， 或 (b’) Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Xb係如上文剛才在 (b) 下對於Xb所定義的； 並且 Xc係鹵素或擬鹵素，以形成中間體B6*。
  9. 如前述請求項中任一項所述之方法或用於製備中間體B4*之方法，其中，(a) Xb係鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Lb係二羥硼基（-B(OH) 2），硼酸二酯部分，BF 3K、MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li； 或 (b) Xb係二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基， 該方法包括使中間體B3* 其中Pr1係氮保護基團，與能夠插入基團Xb的試劑反應，其中Xb係鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基；如果Lb係二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li； 或 (b) Xb係二羥硼基（-B(OH) 2）；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RH)(RI)，其中RG、RH、RI中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；如果Lb係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基。
  10. 如前述請求項中任一項所述之方法或用於製備中間體B3*之方法，該方法包括使中間體B2* 其中La係二羥硼基；硼酸二酯部分；BF 3K；MgX，其中X係Cl、Br或I；Zn(RZ)，其中RZ係鹵素或烷基；Sn(RD)(RE)(RF)，其中RD、RE、RF中的每一個係甲基、正丁基；Si(RG)(RX)(RY)，其中RG、RX、RY中的每一個係氫、氟、羥基、烷基、烷氧基或Li；在交叉偶聯催化劑的存在下與中間體B1*反應， 其中Pr1係氮保護基團並且Xa係氫；鹵素；-OSO 2RA，其中RA係C 1-C 4-烷基、氟-C 1-C 6-烷基、或取代的苯基；或ORB，其中RB係C 1-C 4-烷基，以產生中間體B3*。
  11. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中，在該中間體B4*中 Pr1係選自由以下組成之群組的氮保護基團：三級丁氧基羰基、苄氧羰基羰基（Cbz）、苄基（Bn）、甲氧基苄基（MPM）、三氟乙醯基、乙醯基、茀-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）和三苯甲基（Tr）； 並且Xb係氫、鹵素、甲磺酸基部分、三氟甲磺酸基部分、或甲苯磺酸基部分； 並且在該中間體B5*中，Q選自由以下組成之群組 其中R 1和R 2獨立地選自烷基或芳基烷基，或一起形成可以是未取代的烯基橋或被選自烷基、芳基和芳基烷基的一個或多個部分取代的烯基橋；一些較佳的部分係 、 其中R 1和R 2獨立地選自氫和烷基以及進一步地芳基， 其中R 1和R 2獨立地選自氫、烷基以及進一步地芳基； 以下基團係特殊的實例： 以及進一步地 -CH=N-R’，其中R’選自由以下組成之群組：烷基，芳基，烷氧基和S(=O)-R’’，其中R’’選自烷基、芳基和烷氧基，如- S(=O)-烷基（例如三級丁基）或-S(=O)苯基； 該手性（鏡像異構純的）單-或（尤其是）雙膦配位基催化劑選自由以下組成之群組 ； 並且尤其選自 -       由以下組成之群組1 選自 -       由以下組成之群組2： ； 以及 -       選自由以下組成之群組3： ； 該鈀源試劑選自由鈀源組成之群組，可以採用任何Pd鹽或錯合物，如Pd(OAc) 2、Pd(OPiv) 2、Pd(OCOEt) 2、PdCl 2、PdBr 2、PdI 2、Pd(OH) 2、PdSO 4、Pd(TFA) 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(acac) 2、Pd 2(dba) 3·CHCl 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(CH 3CN) 2Cl 2、Pd(PhCN) 2Cl 2、[Pd(π-烯丙基)Cl] 2、[Pd(π-肉桂基)Cl] 2、Pd[P( o-Tol) 3] 2、Pd/C、Pd(OH) 2/C、[Pd-G1] 2、[Pd-G2] 2、[Pd-G3] 2、[Pd-G4] 2.Pd(BINAP)Cl 2、Pd(dppe)Cl 2、Pd(dppp)Cl 2、Pd(dppb)Cl 2、和Pd(dppf)Cl 2；例如對於雙膦配位基Pd(II)，所選擇的Pd(II)鹽或錯合物例如選自Pd(OAc) 2、Pd(TFA) 2和Pd(PhCN) 2Cl 2；或者對於雙膦一氧化物配位基Pd(0)，可以使用例如Pd 2(dba) 3或Pd(dba) 2； 其中該反應較佳的是在鹼的存在下，該鹼如選自由以下組成之群組：Cs 2CO 3、CsOH·H 2O、CsHCO 3、CsOPiv、CsF、CsOAc、K 3PO 4、K 2CO 3、KHCO 3、KF、TMSOK、NaOH、NaHCO 3、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、KO tBu、NaO tBu、NaOAc、KOAc、DABCO、DBU、TEA、DIPEA、Cy 2NMe、吡啶、2,6-二甲基吡啶等；Cs 2CO 3、尤其是呈微粉化形式的，係較佳的實例；在選自由以下組成之群組的一種或多種溶劑中進行：DMF、DMSO、NMP、水、MeOH、EtOH、 i-PrOH、三級戊醇、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、1,3,5-三甲基苯、1,3,5-三氟苯、氯苯、三氟甲基苯、1,2-二氟苯、正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷、THF、2-MeTHF、1,4-二㗁𠮿、MTBE、CPME、 i-Pr 2O、 n-Bu 2O、Ph 2O、DME（1,2-二甲氧基乙烷）、MeO(CH 2CH 2O) 2Me、環己烷、乙腈、DCM、Et 3N、DIPEA、2,6-二甲基吡啶、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三級丁酯、MIBK和環丁碸；可以例如被使用；其中該反應混合物中的水總和較佳的是保持在約1.5（例如，1.2至1.8）當量/莫耳中間體B4*；其中該反應較佳的是在範圍從0°C至該反應混合物的沸騰溫度的溫度下、尤其在範圍從25°C至90°C、如範圍從50°C至75°C、例如在60°C至70°C的升高的溫度下進行。
  12. 一種用於製備具有式 (1a) 的化合物、或其鹽或水合物或溶劑化物之方法，該方法包括以下反應： 其中 Xa係碘或氯，或尤其是溴； Pr1係三級丁氧基羰基 La係-B(OH) 2； Xb係氯、溴或碘； Xc係氯，或尤其是氟； Q係具有下式的基團 Lb係具有下式的基團 Lc係苄氧基； q係1、2或3； r係1、2或3；並且 A係Cl -、Br -、F -、HSO 4 -或SO 4 2-。
  13. 一種用於製備中間體B6*之方法，該方法包括使用手性催化劑使中間體B4*與中間體B5*偶聯 。
  14. 一種根據以下方案用於製備具有式 (Ia) 的化合物之方法 。
  15. 一種具有下式的中間體B6* 其中Q係甲醯基或係呈乙縮醛或（進一步地）席夫鹼形式的甲醯基； Pr1係氮保護基團；並且 Xc係鹵素或擬鹵素。
  16. 一種具有下式的中間體B7* 其中Pr1係氮保護基團並且 Xc係鹵素或擬鹵素。
  17. 一種具有下式的中間體B8* 其中Pr1係氮保護基團， Pr2係受保護的羥基、或未取代或取代的胺基，並且Xc係鹵素或擬鹵素。
  18. 一種具有下式的中間體B10* 其中Pr1係氮保護基團。
  19. 一種具有下式的中間體B11* 其中r係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，q係1、2、3、4或5，尤其是1至3，例如1或2，並且A係有機酸或無機酸的酸陰離子，與丙烯酸或其反應性衍生物。
  20. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中，該方法以工業規模、例如大於10 g規模或以千克規模進行。
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