CN1878764A - 用于治疗CNS病症的β－内酰胺 - Google Patents

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CN1878764A CNA2004800333979A CN200480033397A CN1878764A CN 1878764 A CN1878764 A CN 1878764A CN A2004800333979 A CNA2004800333979 A CN A2004800333979A CN 200480033397 A CN200480033397 A CN 200480033397A CN 1878764 A CN1878764 A CN 1878764A
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玛丽亚·E·特兰奎利尼
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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中----表示单键或双键；R表示选自式i)、ii)、iii)和iv)的基团，其中R1为卤素、氰基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且p为0或1－3的整数；R2表示氢或C1－4烷基；R3表示氢、羟基或C1－4烷基；R4表示氢或R4与R3一起表示＝O或＝CH2；R5表示苯基、萘基、9－10员稠合的二环杂环基，或5或6员杂芳基，其中所述基团任选被1－3个独立地选自下列的基团所取代：三氟甲基、C1－4烷基、羟基、氰基、C1－4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或S(O)qC1－4烷基；R6和R7独立地表示氢、氰基、C1－4烷基；R8为(CH2)rR10；R9表示氢、卤素、C3－7环烷基、羟基、硝基、氰基或任选被一个或两个选自卤素、氰基、羟基或C1－4烷氧基的基团所取代的C1－4烷基；R10表示氢或C3－7环烷基；n表示1或2；q为0、1或2；r为0或1－4的整数；它们的制备方法以及它们在治疗由速激肽介导的病症和/或由血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的病症中的用途。

Description

用于治疗CNS病症的β-内酰胺
本发明涉及内酰胺衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的医药用途。
因此，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure A20048003339700101
其中
·----表示单键或双键；
·R表示选自下列的基团：
Figure A20048003339700102
其中R1为卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且p为0或1-3的整数；
·R2表示氢或C1-4烷基；
·R3表示氢、羟基或C1-4烷基；
·R4表示氢或R4与R3一起表示＝O或＝CH2；
·R5表示苯基、萘基、9-10员稠合的二环杂环基，或5或6员杂芳基，其中所述基团任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：三氟甲基、C1-4烷基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或S(O)qC1-4烷基；
·R6和R7独立地表示氢、氰基、C1-4烷基；
·R8为(CH2)rR10；
·R9表示氢、卤素、C3-7环烷基、羟基、硝基、氰基或任选被一个或两个选自卤素、氰基、羟基或C1-4烷氧基的基团所取代的C1-4烷基；
·R10表示氢或C3-7环烷基；
·n表示1或2；
·q为0、1或2；
·r为0或1-4的整数。
本发明的另一个实施方案提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
·----表示单键或双键；
·R表示
Figure A20048003339700111
其中R1为卤素、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，p为0或1-3的整数；
·R2表示氢或C1-4烷基；
·R3表示氢、羟基或C1-4烷基；
·R4表示氢或R4与R3一起表示＝O；
·R5表示苯基、萘基、9-10员稠合的二环杂环基、或5或6员杂芳基，其中所述基团任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：三氟甲基、C1-4烷基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或S(O)qC1-4烷基；
·R6和R7独立地表示氢、氰基、C1-4烷基，或R3与R4一起表示C3-7环烷基；
·R8表示(CH2)rR10；
·R9表示氢、卤素、C3-7环烷基、羟基、硝基、氰基或任选被一个或两个选自卤素、氰基、羟基或C1-4烷氧基的基团所取代的C1-4烷基；
·R10表示氢或C3-7环烷基；
·n表示1或2；
·q为0，1或2；
·r为0或1-4的整数。
本发明的又一实施方案提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
·----表示单键或双键；
·R表示
Figure A20048003339700121
其中R1为卤素、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，p为0或1-3的整数；
·R2表示氢或C1-4烷基；
·R3表示氢、羟基或C1-4烷基；
·R4表示氢或R4与R3一起表示＝O；
·R5表示苯基、萘基、9-10员稠合的二环杂环基、或5或6员杂芳基，其中所述基团任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：三氟甲基、C1-4烷基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或S(O)qC1-4烷基；
·R6和R7独立地表示氢、氰基、C1-4烷基；
·R8表示(CH2)rR10；
·R9表示氢、卤素、C3-7环烷基、羟基、硝基、氰基或任选被一个或两个选自卤素、氰基、羟基或C1-4烷氧基的基团所取代的C1-4烷基；
·R10表示氢或C3-7环烷基；
·n表示1或2；
·q为0、1或2；
·r为0或1-4的整数。
式(I)化合物可形成其酸加成盐。应当理解在药物中使用的式(I)化合物的盐应当是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对于本领域一般技术人员来说是显而易见的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些，如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；和有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸(glycolic)、葡糖酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、异硫羰酸(isothionic)、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、异烟酸、糖酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic)(双羟萘酸(pamoic))、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic)、藻酸和半乳糖醛酸；和芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐；与碱金属和碱土金属和有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因形成的碱加成盐；以及在内部形成的盐。某些式(I)化合物可与少于一当量或一或多当量的酸形成酸加成盐，例如形成二盐酸盐。本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量的形式。在本发明范围内的具有非生理学上可接受的阴离子或阳离子的盐作为用于制备生理学上可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性如体外的情形中。
溶剂化物可以，如为水合物。
本发明还包括在其范围内的化学计量的水合物或溶剂化物以及含变量的水和/或溶剂的化合物。
式(I)化合物可以结晶或非结晶形式制备得到，并且若为结晶形式，其可任选为水合物或溶剂化物。此外，某些式(I)化合物的结晶形式可存在多晶型形式，其也包括在本发明内。
本领域一般技术人员应当理解其中n为1的式(I)化合物，包含至少一个不对称中心(即在式(1a)和(1b)中用*显示的碳原子)，并可用式(1a)和(1b)表示。
楔形键(wedged bond)表明该键在纸面的上面。虚线键表明该键在纸面的下面。
其中R9不为氢的式(I)化合物中存在至少两个不对称碳原子，并可用式(1c)、(1d)、(1e)和(1f)表示。
Figure A20048003339700132
当R3和R4不是相同基团和/或当R6和R7不是相同基团和/或当----为单键和/或当----为单键且R2为C1-4烷基时，可能有其它的不对称碳原子。
因此，例如当R6和R7不是相同基团且----为单键时，存在至少2个不对称碳原子(即式(1g)中用**和***显示的碳原子)。
Figure A20048003339700141
可以理解，包括所有对映异构体、非对映异构体及其混合物、包括外消旋物的所有立体异构体形式都包含在本发明的范围内，并除非另有说明，式(I)化合物包括所有的立体异构体形式。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式I和下面中引述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如那些其中掺入了放射活性同位素如3H、14C的化合物，其可用于药物和/或底物组织分布分析。氚代，即3H，以及碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，由于它们易于制备以及检测。11C和18F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且125I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，所有的可用于脑部成像。此外，用重的同位素如氘即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并因此，在一些情形下可能是很有利的。同位素标记的本发明的式I化合物及下述一般可通过在下述方案和/或在实施例中公开的步骤，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。
除非另外指出，这里使用的单独作为基团或基团一部分的术语萘基是指1-萘基和2-萘基。
这里使用的单独作为基团或基团一部分的术语C1-4烷基指包含1～4个碳原子的直链或支链烷基；所述基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
术语卤素指氟、氯、溴或碘。
术语C3-7环烷基表示3～7个碳原子的非芳香的单环烃环，如，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语C1-4烷氧基可为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
根据本发明，当R5为5或6员杂芳基的时候，该基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-二唑基、1，2，5-三嗪基或1，3，5-三嗪基等。
术语9至10员稠合的二环杂环基指5，6或6，6二环环体系，包含至少一个选自氧、硫或氮的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或芳香性的。术语9至10员稠合的二环杂环基团也指稠合至5或6员杂环基的苯基。所述基团的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并唑基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-基、二氢phthazinyl、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、1，3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、2H-苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基、1，3-苯并噻唑基、1，4，5，6-四氢哒嗪基(tetrahydropyridazyl)、1，2，3，4，7，8-六氢蝶啶基、2-硫代-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基、3，7-二氢-1H-嘌呤-8-基、3，4-二氢嘧啶-1-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2H-色烯基(chromenyl)、苯并二氢吡喃基、3，4-二氢二氮杂萘基、2，3-二氢-1H-吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢蝶啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、1，3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤基、1，2-二氢异喹啉基、2-氧代-1，3-苯并唑基、2，3-二氢-5H-1，3-噻唑并[3，2-a]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-喹唑啉基、4-氧代苯并二氢吡喃基、1，3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、呋喃基吡啶基、噻吩基嘧啶基、噻吩基吡啶基、吡咯基吡啶基(pyrrolylpiridyl)、唑基吡啶基、噻唑基吡啶基、3，4-二氢嘧啶-1-基咪唑基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、吡唑并[3.4]吡啶、1，2-二氢异喹啉基、肉啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、4，5.6，7-四氢-苯并[b]噻吩基-2-基、1，8-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪、4，8-二羟基-喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-异喹啉基或4-苯基-[1，2，3]噻二唑基等。
在其中n为1的式(I)化合物中，基团R9可在2、4或5位上，如式(1h)中所示
Figure A20048003339700161
在其中n为2的式(I)化合物中，基团R9可在哌啶环的2、3、5或6位上，如式(1i)中所示
Figure A20048003339700162
在一个实施方案中，n为2。
在一个实施方案中，R表示
Figure A20048003339700163
其中R1为卤素、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，p为0或1-3的整数。
在一个实施方案中，R为任选被一个或两个选自卤素(如氟)、氰基、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、三氟甲基或三氟甲氧基的基团所取代的苯基。
在另一个实施方案中，R为被氟取代的苯基。
在一个实施方案中，R2为氢或甲基。
在一个实施方案中，R3为氢、羟基或苯基，或与R4一起形成＝O或＝CH2。
在另一个实施方案中，R3为氢、羟基或甲基，或与R4一起形成＝O。
在一个实施方案中，R4为氢。
在一个实施方案中，R5为苯基或萘基，其任选被一个或两个选自三氟甲基、氰基、C1-4烷基或卤素的基团所取代。
在一个实施方案中，R6为氢或甲基。
在一个实施方案中，R7为氢或甲基。
在一个实施方案中，R8为(CH2)rR10，其中R10为氢或C3-7环烷基(如环丙基)，并且r为0或1。
在一个实施方案中，R9为氢或任选被一个或两个选自卤素的基团所取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，R为被氟取代的苯基，R2、R9和R4为氢，R3为氢、羟基或甲基，或与R4一起形成＝O或＝CH2，R6和R7独立地为氢或甲基，R5为苯基或萘基，其任选被一个或两个独立地选自氰基、甲基、氯、溴或氟原子的基团所取代，R8为氢、甲基或环丙基甲基，并且n为2。
在另一个实施方案中，R为被氟取代的苯基，R2、R9和R4为氢，R3为氢、羟基或甲基，或与R4一起形成＝O，R6和R7独立地为氢或甲基，R5为苯基或萘基，其任选被一个或两个独立地选自氰基、甲基、氯、溴或氟原子的基团所取代，R8为氢、甲基或环丙基甲基，并且n为2。
本发明化合物的实例包括：
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)；
·1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)；
·1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐(链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐(链对映异构体1)；
·1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[1-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体2)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体2)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮；
·1-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体2)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体2)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(对映异构体1)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(对映异构体2)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1H-吡咯-2，5-二酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-5-亚甲基(methylidene)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
或其药学上可接受的盐(如盐酸盐、延胡索酸盐或柠檬酸盐)或溶剂化物或非结晶或结晶形式。
本发明化合物的实例包括：
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)；
·1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈；
和其药学上可接受的盐(如盐酸盐、延胡索酸盐或柠檬酸盐)和溶剂化物或非结晶或结晶形式。
本发明的具体化合物为：
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮延胡索酸盐；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮柠檬酸盐；
或其结晶形式。
本发明的化合物为在体外和体内包括P物质和其它神经激肽在内的速激肽受体的拮抗剂，因此，用于治疗由包括P物质以及其它的神经激肽在内的速激肽介导的病症。
速激肽为共享共同的羧基端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的肽家族。它们积极地参与低级以及高级生命形式的生理过程。在哺乳动物生命形式中，主要的速激肽为P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，其作为神经递质以及神经调节剂。哺乳动物速激肽可促进许多人类疾病的病理生理过程。
已经鉴定了三种速激肽受体类型，即NK1(SP-偏爱的(preferring))、NK2(NKA-偏爱的)和NK3(NKB-偏爱的)，其广泛地分布在中枢神经系统(CNS)以及外周神经系统中。
具体地，本发明的化合物为NK1受体拮抗剂。
本发明的化合物也具有作为选择性血清紧张素重摄取抑制剂(下文指为SSRIs)的活性，并因此可用于治疗由血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的病症。
因此，本发明的化合物结合了双重的活性，作为速激肽拮抗剂，包括P物质以及其它的神经激肽，以及作为SSRIs。尤其是，本发明的化合物结合了作为NK1受体拮抗剂并作为SSRIs的双重活性。
NK1-受体结合亲和力已经在结合闪烁亲近测定法(SPA)中体外测定，通过测量化合物从稳定表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜上的重组体人NK1受体置换[125I]Tyr8-P物质(SP)的能力，所述的细胞膜利用由Beattie D.T.等描述的方法的改进方法制备(Br.J.Pharmacol，116：3149-3157，1995)。简言之，将聚苯乙烯(polystyrene)Leadseeker WGA-SPA珠(Amersham Biosciences)与细胞膜在分析缓冲液(75mM Tris pH 7.8，75mM NaCl，4mM MnCl2，1mMEDTA，0.05％Chaps，1mM PMSF)中进行混合，珠膜的比例为50∶1(w/w)。将混合物在冰上放置30分钟以形成膜/珠复合物，然后加入BSA至终浓度1％。在冰上再孵育30分钟后，将珠/膜复合物洗涤两次并悬浮在分析缓冲液中。然后将[125I]Tyr8-P物质(2200Ci/mmol，PerkinElmer)加入到珠/膜复合物中，终浓度为0.4nM。然后将30u1得到的混合物分配到Nalgen NUNC384-孔板上的各孔中，每孔中预先分配有1ul化合物的DMSO溶液。然后将板密封并以1100rpm脉冲离心。在室温振荡孵育3小时后，将板以1100rpm离心2分钟，并用618-nm滤波器在Viewlux成像仪(PerkinElmer)中测定5分钟。通过发光信号的下降测量结合NK1-受体的[125I]Tyr8-P物质的抑制。各化合物的IC50值通过11-点3x-稀释抑制曲线确定。利用在分开的试验中测定的[125I]Tyr8-P物质的KD计算pKi值。
对于本发明代表性的化合物，NK1-受体结合亲和力也通过利用常规的过滤技术体外测定，测量化合物从在如上制备的CHO细胞膜上表达的重组的人NK1受体置换[3H]-P物质SP的能力。简言之，在0.2ml的50mM HEPES，pH 7.4，包含3mM MnCl2，0.02％BSA，0.5nM[5H]-P物质(30-56Ci/mmolAmersham)，终膜蛋白浓度30-50μg/ml以及测试化合物中进行配体结合。孵育在室温进行40分钟并且然后通过过滤终止。利用过量的P物质(1μM)测定非特异性结合并且约为6-10％的总结合。
本发明的化合物进一步在功能分析中进行表征，利用FLIPR技术测定其对用NK1 BacMan病毒转导的人U2OS细胞和人-NK1-CHO细胞中由SP诱导的细胞内钙增加的抑制作用。简言之，将10K-15K细胞/孔在培养基(含有10％FBS的DMEM)中在384孔Greiner bio-one板中接种(seeded)，在37℃下在CO2中培养过夜。对于人U2OS细胞，在铺板前将携带NK1基因的1％(v/v)BacMan病毒与细胞混合。在吸出培养基后，将细胞在30ul/孔缓冲液(含有20mM Hepes的Hank’s平衡盐)中用胞质钙指示剂(cytoplasmic calciumindicator)Calcium 3 dye(Molecular Devices Co.)荷载(load)，并在CO2中于37℃孵育60分钟。然后用另外30分钟的时间，将10ul/孔的含不同浓度化合物的分析缓冲液(含有20mM Hepes的Hank’s平衡盐)加入到细胞中，并在37℃下培养。最后，将含0.1％BSA的分析缓冲液中的10ul/孔SP加入到细胞中，并在FLIPR系统上读数荧光信号。各化合物的IC50值通过11-点3x-稀释抑制曲线确定。拮抗剂的效力(fpKi值或pKB值)是通过利用Cheng-Prusoff方程，由pIC50计算得到或由Schild’s分析计算得到。
SERT结合亲和力已经通过化合物从hSERT-LLCPK细胞膜上置换[3H]-西酞普兰进行体外测定。对于结合反应，将终浓度为0.25nM的[3H]西酞普兰(84Ci/mmol，Amersham)与3-5μg/ml的细胞膜以及不同浓度的测试化合物(7个浓度点，一式双份)在50mM Tris HCl，pH 7.7，包含120mM NaCl，5mMKCl，10μM帕吉林以及0.1％抗坏血酸中孵育。将反应在22℃进行120分钟并利用Cell Harvester(Tomtec)通过GF/B Unifilter(在0.5％PEI中预浸润)终止。将闪烁液加入至各过滤斑点并利用闪烁计数器(TopCount(Packard))测定放射活性。利用帕罗西汀(10μM)测定非特异性结合并约为2-5％的总结合。对各点的竞争试验利用双重测定进行。使用Msat601软件包处理竞争结合数据。利用Cheng-Prusoff方程并利用在分开的试验中测定的[3H]西酞普兰的KD将IC50值转化为Ki值。
对于优选的本发明的化合物，利用以hSERT(hSERT-LLCPK)稳定转染的猪LLCPK细胞(ATCC.)体外测定了化合物对人血清紧张素转运蛋白(transporter)(hSERT)的抑制活性。将细胞铺板到96-孔板(10000细胞/孔)上。24小时后，将细胞用摄取缓冲液(Hank’s平衡盐溶液+20mM Hepes)洗涤并与包含测试化合物的50μl缓冲液在30℃预孵育10分钟。加入50μl的50nM[3H]血清紧张素(5-HT)溶液(终浓度：25nM[3H]5-HT)，并将板在30℃孵育7分钟，在这期间，细胞吸收放射标记的5-HT。吸出溶液并用冷的缓冲液快速洗涤细胞终止摄取。然后通过将闪烁混合物直接加入至细胞上并在TopCount上读板测量掺入到细胞中的放射活性的5-HT量。数据进行数字化处理以得到摄取抑制剂的pIC50值。
本发明的化合物对NK1受体和/或血清紧张素转运蛋白的作用可利用常规的动物模型进行测定。
因此，对NK1受体和/或血清紧张素转运蛋白的结合能力利用如Pettijohn，Psychol.Rep.，1979以及Rupniak等，Neuropharmacology，2000描述的豚鼠幼崽分离胼胝模型(isolation calls model)进行测定。
通过给药本发明的化合物得到的抗-焦虑活性可根据Cheeta等(Cheeta S.等，2001.Brain Research 915：170-175)描述的方法在沙鼠群居相互接触模型中证实。
本发明的化合物可用于治疗CNS疾病和精神障碍，尤其是用于治疗或预防抑郁状态和/或用于治疗焦虑(症)，所述的疾病如下述文献中定义但不限于此，由American Psychiatric Association编辑的Diagnostic Statistical ofMental Disorder(DSM)IV和/或national Classification Diseases 10threvision(ICD-10))。文中所涉及的各种病症的亚型都视为是本发明的一部分。在下文所列疾病后面的括号中的数字指的是在DSM-IV中的分类码。
在本发明的上下文中，术语精神障碍包括精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(Catatonic Type)(295.20)、混合型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亚型；短时精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质-引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
抑郁(症)和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质-引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)。
焦虑症包括社交焦虑障碍，恐慌发作，广场恐怖症，惊恐性障碍，不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)，特异恐怖(300.29)包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(SituationalType)和其它类型的亚型)，社会恐怖(300.23)，强制性障碍(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(300.02)，由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)，物质-引起的焦虑性障碍和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)。
本发明化合物还用于治疗睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠失调如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47)；涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44)；由于一般医学状况导致的睡眠障碍；和物质-引起的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型。
本发明化合物还可用于治疗物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质-引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质-引起的谵妄、物质-引起的持久性痴呆、物质-引起的持久性遗忘障碍、物质-引起的精神障碍、物质-引起的心境障碍、物质-引起的焦虑性障碍、物质-引起的性功能障碍、物质-引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(AlcoholWithdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9)；安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的安非他明有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(OpioidDependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(OpioidIntoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促同化激素类、硝酸盐吸入剂(NitrateInhalants)和氧化亚氮。
本发明化合物还可用于治疗孤独症(299.00)；注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症主要的不注意型(Hyperactivity Disorder PredominantlyInattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症性活动过强驱动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-Impulse Type)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的亚性；以及抽动障碍如图雷特(氏)精神障碍(307.23)。
本发明化合物还可用于治疗人格障碍，包括偏执型人格障碍(subtypesParanoid Personality Disorder)(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301,22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301,83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有特殊说明的人格障碍(301.9)的亚型。
本发明化合物还可用于治疗进食障碍疾患如神经性厌食(307.1)包括限制型(Restricting Type)和狂饮-进食型(Binge-Eating)/催泻型(Purging Type)的亚型；神经性贪食(307.51)包括催泻型和非催泻型(Nonpurging Type)的亚型；肥胖症；强迫性进食障碍；和未有特殊说明的进食障碍(307.50)。
本发明化合物也可用于治疗性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)。
本发明的化合物可用作镇痛药。尤其是，可用于治疗外伤性疼痛如术后疼痛；外伤撕裂性疼痛如臂丛；慢性疼痛如关节炎疼痛如发生在骨-，患风湿症或牛皮癣关节炎；神经性疼痛如疱疹后神经痛，三叉神经痛，部分或肋间神经痛，纤维肌痛，灼性神经痛，外周神经病，糖尿病神经病变，化疗诱导的神经病，AIDS相关的神经病，枕神经痛，膝状节神经痛，舌咽神经痛，交感反射性营养不良，幻肢痛；多种形式的头疼如偏头痛，急性或慢性紧张性头痛，颞下颌疼痛，上颌窦疼痛，丛集性头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏疼痛；胃肠疼痛；神经压迫性疼痛(nerve entrapment pain)；运动损伤疼痛；痛经；月经痛；脑(脊)膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰(背)痛例如椎管狭窄；脱臼(prolapsed disc)；坐骨神经痛；心绞痛；强直性脊椎炎(ankylosingspondyolitis)；痛风；灼伤；伤疤疼痛；发瘁以及丘脑(性)痛如中风后丘脑(性)痛。
本发明的化合物对治疗或预防认知障碍也有用。认知障碍包括痴呆、遗忘症以及其它未有特殊说明的认知障碍。
此外，本发明的化合物还可用作没有认知和/或记忆缺失的健康人的记忆和/或认知提高剂。
记忆和/或认知提高剂包括治疗在其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁(症)、其它精神病障碍和与认知缺损有关的精神病症状中的记忆和/或认知损伤，例如阿耳茨海默(氏)病。
本发明的化合物还可用作抗炎药。特别是它们对哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和风湿性关节炎中的炎症治疗；胃肠道炎性疾病的治疗，如Crohn氏疾病，溃疡性结肠炎，炎性肠病和非甾体抗炎药诱导的损伤；炎性皮肤疾病，如疱疹和湿疹；膀胱的炎性疾病，如膀胱炎和欲望性尿失禁(urgeincontinence)；眼以及牙齿炎症的治疗有用。
本发明化合物对膀胱的活动过度的病症(overactive bladder disorders)，包括尿频、具有或不具有欲望性尿失禁，夜尿症和尿急的症状的治疗也有用。
本发明的化合物对过敏性疾病的治疗也有用，特别是过敏性皮肤病，如风疹和气道过敏性疾病如鼻炎。
本发明的化合物对呕吐(emesis)即恶心、干呕和呕吐(vomiting)的治疗也有用。呕吐包括急性呕吐、延迟性(delayed)呕吐和预期性(anticipatory)呕吐。本发明的化合物对无论是什么原因导致的呕吐的治疗有用。例如，药物导致的呕吐，如肿瘤化疗药，如烷化剂，例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；细胞毒性抗生素，例如放线菌素D、多柔比星、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱类，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；及其它类，如顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲；及其联用药物(combinations)；放射病；放射治疗，例如胸或腹部辐照，如在肿瘤的治疗中；毒药；毒素，如代谢失调或传染引起的毒素，如胃炎或细菌或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；怀孕；前庭病症，如晕动病、眩晕、头昏眼花、Meniere氏疾病；手术后疾病；胃肠阻塞；胃肠蠕动降低(reduced gastrointestinal motility)；内脏疼痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压升高(increased intercranial pressure)；颅内压降低(如高空病)；阿片样物质(opioid)止痛剂，如吗啡；和胃-食管返流疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸消化不良(acid indigestion)，过于沉溺于(over-indulgence)食物或饮料，胃酸过多，酸腐胃(sour stomach)，反酸(waterbrash)/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热、夜间胃灼热和膳食诱导胃灼热，消化不良以及功能性消化不良。
本发明的化合物对胃肠道疾病的治疗也有用，如肠易激综合征，胃-食管返流疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸消化不良、过于沉溺于食物或饮料、胃酸过多、酸腐胃、反酸/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热，夜间胃灼热，以及膳食诱导的胃灼热、消化不良以及功能性消化不良(如溃疡样消化不良、蠕动不足性-消化不良(dysmotility-like dyspepsia)以及没有特别指出的消化不良)、慢性便秘；皮肤病症如牛皮癣、搔痒症以及晒伤；血管痉挛性疾病如心绞痛、血管性头痛以及Reynaud氏疾病；脑缺血(cerebral ischeamia)如蛛网膜下出血后脑血管痉挛；纤维组织形成(fibrosing)以及胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维组织炎；以及咳嗽。
本发明的化合物还可用于月经前焦虑障碍(PMDD)、慢性疲乏综合征和多发性硬化。
在常规的测试中，已经发现本发明的化合物显示出抗焦虑和抗抑郁活性。例如，在豚鼠幼崽(pups)分离-诱导的发声法(Molewijk等，1996)以及在根据Cheeta等(Cheeta S.等，2001.Brain Research 915：170-175)描述的沙鼠群居相互接触模型中。
本发明因此提供了特别是在人类医学中用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一个方面也提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用来治疗由速激肽(包括P物质以及其它神经激肽)介导的病症和/或由血清紧张素重摄取的选择性抑制介导的病症的药物中的用途。
也提供作为本发明的另一方面的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗由速激肽(包括P物质以及其它的神经激肽)介导的病症和/或由血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的病症中的用途。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗抑郁(症)和/或焦虑(症)的药物中的用途。
在另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗抑郁(症)和/或焦虑(症)中的用途。
在替代性的或另外的方面，提供了用于治疗哺乳动物包括人，尤其是用于治疗由速激肽包括P物质以及其它的神经激肽介导的病症和/或由血清紧张素重摄取转运蛋白选择性抑制介导的病症的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明另一方面，提供了用于治疗哺乳动物包括人，尤其是用于治疗抑郁(症)和/或焦虑(症)的方法，所述的方法包括给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
应该意识到当提及治疗的时候，意指包括预防以及减轻既有的症状。
式(I)化合物可以未制剂的化学品给药但所述的活性成分优选地为以药物制剂的形式存在。
因此，本发明也提供了一种药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并通过任何一种方便的途径配制给药。这些组合物优选为适合医用的形式，特别是人医用的形式，并可通过使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以常规的方法方便地配制。
因此，式(I)化合物可制备成以口服、口腔、肠胃外、局部(包括眼和鼻)、缓释(depot)或直肠方式给药的剂型或制备成合适的用于吸入或吹入(经口或鼻)给药的剂型。
对于口服给药，药物组合物可以采取如片剂或胶囊的形式，用常规方法与药学上可接受的赋形剂制备得到，该赋形剂如粘合剂(如预胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域普通技术人员熟悉的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可制备成，如溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可为干燥产物的形式，在使用前用水或其它合适的媒介物(vehicle)构建(constitution)。这些液体制剂可以通过用药学上可接受的添加剂，参照常规方法制备得到，所述添加剂如助悬剂(如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水媒介物(如杏仁油，油酯，乙醇或分馏植物油(fractionated vegetable oils))；和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。若合适，该制剂还可以包括缓冲性盐，增香剂(flavouring)，着色剂和甜味剂。
口服给药制剂也可适当地配制成活性化合物控释释放剂型。
对于口腔给药，组合物可以片剂的形式，或按常规方式配制。
本发明的化合物可配制成肠胃外给药剂型，用快速浓注(bolus injection)或连续输注方式给药。注射用制剂可以单位剂量形式存在，如装在安瓿或多剂量容器中，其中加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合适的媒介物，如无菌无热原水来构建。
本发明的化合物可配制成软膏、乳膏、凝胶、洗剂、阴道栓剂、气雾剂或滴剂(如眼、耳或鼻滴剂)用于局部给药。软膏和乳膏可以，如用水或油状物基质与合适的增稠剂(thickening)和/或成胶剂(gelling agents)配制而成。眼用的软膏制剂可用无菌成分，按照无菌的方式制备。
洗剂可用水或油类基质配制，通常也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。滴剂可用水或非水基质来配制，也由一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或助悬剂组成。它们也可以含有防腐剂。
本发明化合物可以被配制成用于局部给药的软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、阴道栓剂、气雾剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)的形式。软膏剂和霜剂例如可以用水或油类基质加以配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。眼部给药用软膏剂可以使用经过灭菌的组分、按无菌方式加以制备。
洗剂可用水或油类基质配制，通常也包含一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，助悬剂，增稠剂或着色剂。滴剂可用水或非水基质来配制，还包含一种或多种分散剂，稳定剂，增溶剂或助悬剂。它们也可以含有防腐剂。
本发明的化合物也可配制成直肠组合物，如栓剂或留置灌肠剂(retentionenemas)，如包含常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。
本发明的化合物还可被配制成贮存剂型(depot preparations)。这种长期作用的剂型可以植入(implantation)方式(如皮下或肌内)给药或通过肌内注射给药。因此，例如本发明的化合物可用合适的聚合物或疏水性材料(如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或微溶性衍生物，如微溶盐，加以配制。
对于鼻内给药，本发明化合物可以被配制成通过合适的计量或单一剂量装置给药的溶液，或者与适合的载体配制成粉末混合物，利用适合的投放装置给药。
本发明化合物的建议剂量为每天1至约1000mg。应当理解的是，可能有必要对剂量进行常规调整，这依赖于患者的年龄和状况，精确的剂量将最终取决于主治医师或兽医。剂量还依赖于给药的途径和所选择的特定化合物。
因此，对于肠胃外给药，日剂量的范围通常为1至约100mg，优选地为1至80mg每天。对于口服给药，日剂量的范围通常为1～300mg，例如1～100mg。
式(I)化合物及其盐和溶剂化物，可用后文中列出的一般方法制备。在下述的描述中，基团R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、p、q和r具有针对式(I)化合物定义的前述含义，除非另有说明。
其中----为单键，R3表示氢或C1-4烷基并且R4表示氢的式(I)化合物可以这样制备，通过使式(III)化合物
与其中R11为C1-4烷基(例如甲基或乙基)，R3为氢或C1-4烷基并且R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的羰基(carbonylic)化合物(II)进行还原性N-烷基化，形成氨基衍生物(IV)，
随后在烷氧基金属碱如甲氧基钠存在下进行环化反应，并若必需随后除去氮保护基。
该还原性N-烷基化可在非质子溶剂如二氯乙烷或乙腈中，并在合适的金属还原剂如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行。
该环化反应方便地在溶剂例如链烷醇如甲醇或乙醇中，在20°至60℃的温度下进行。
若需要，可在环化反应发生前分离出式(IV)化合物。
其中----为单键，R3为羟基并且R4为氢的式(I)化合物可以这样制备，通过使其中R8a为如式(II)中所定义的式(V)烯丙基衍生物进行氧化裂解，
Figure A20048003339700341
形成醛(VI)，随后将其进行原位环化，并若必需随后除去氮保护基。
Figure A20048003339700342
该氧化反应可使用常规的本领域已知的用于将烯丙基基团转化为羰基基团的氧化剂来完成。
因此，例如形成醛(VI)的氧化裂解方便地通过下面步骤来完成：通过使用四氧化锇或锇酸钾(potassium osmiate)，随后与高碘酸钠在可与水混溶的溶剂(如四氢呋喃)和水中，优选在室温下进行反应。另外的方法包括使用臭氧的臭氧分解，随后用合适的还原剂如二甲硫或三甲基亚磷酸酯进行处理。
该环化作用可通过在室温下搅拌上述混合物来完成。
若需要，可在环化反应发生前分离出式(VI)化合物。
其中----为单键并且R3与R4一起表示＝O的式(I)化合物可通过使其中R8a为如式(II)中所定义并且L为合适的离去基的式(VII)化合物进行环化来制备。
用于该反应的合适的离去基(J.March，Advanced Organic Chemistry，4thEdition，John Wiley和Sons，1992，pp.351-356)包括但不限于：卤化物如氯化物、溴化物、碘化物；C1-4烷氧基。
该环化反应方便地在合适的碱如NaH存在下，并在非质子溶剂如THF中，并在0℃至80℃的温度下完成。
或者，其中----为单键，R8表示(CH2)rR10其中r为1-4的整数，并且R3与R4一起表示＝O的化合物可通过使式(VIIA)化合物与其中m为0-3的整数的醛CH(O)(CH2)mR10(VIIIa)进行还原烷基化制备得到。
或者，其中----为单键的式(I)化合物可这样制备：通过使其中R8a为如式(II)中所定义的式(VIII)化合物与其中L为如上所定义的合适的离去基的式(IX)化合物进行N-烷基化。
Figure A20048003339700352
                        L-C(R5)(R6)(R7)(IX)
该N-烷基化可在非质子溶剂如二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，并在碱如氢化钠存在下，并合适地在0至40℃的温度下完成。
或者，其中----为双键，R3表示氢或C1-4烷基并且R4为氢的式(I)化合物可这样制备：通过氧化式(Va)化合物得到式(VIa)化合物，若需要可将其分离出来，随后与强酸如硫酸、三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸，通过在20°-80℃的温度下加热来进行环化。
Figure A20048003339700353
该氧化反应可使用如上所述的用于将式(V)化合物转化为式(VI)化合物的条件来完成。
可将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物。
因此，例如用于解释说明而不是限制，其中----为双键，R3表示氢并且R4为氢的式(I)化合物可通过使式(I)化合物，其中----为单键，R3表示羟基，R8为具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基，与酸如硫酸、三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸反应制备得到。
例如，其中----为双键并且R3为氢、羟基、C1-4烷基或R3与R4一起表示＝O的式(I)化合物可这样制备：通过使式(I)化合物，其中----为单键，R8具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基并且R3为氢、羟基保护基、C1-4烷基或R3与R4一起表示＝O，与合适的溴化试剂反应，随后用碱如乙醇钠或甲醇钠处理，并除去任何的保护基。
用于该反应的合适的溴化试剂为N-溴琥珀酰亚胺。
例如，在另一个实施方案中，其中R8为(CH2)rR10其中r为1-4的整数的式(I)化合物可这样制备：通过使其中R8为氢的式(I)化合物与其中m为0-3的整数的醛CH(O)(CH2)mR10(VIIIa)进行还原烷基化。该还原性N-烷基化可在非质子溶剂如二氯乙烷或乙腈中，并在合适的还原剂如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下完成。
在另一个实施方案中，其中R8为(CH2)rR10其中r为0且R10为C3-7环烷基的式(I)化合物可这样制备：通过使其中R8为氢的式(I)化合物与化合物L-R10(IXa)，其中L为合适的离去基例如卤素(如碘、氯或溴)进行烷基化作用。
该反应方便地在溶剂如NN-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中完成。
非质子溶剂的实例为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。
例如，其中R4与R3一起表示＝CH2的式(I)化合物可这样制备：通过使其中R3和R4为氢的式(I)化合物与甲醛在合适的还原剂如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和碱如氢氧化钠存在下进行反应。
式(II)化合物可通过使其中R8a和R11具有式(II)中所定义的含义的式(X)烯丙基化合物进行氧化裂解来制备。
该氧化反应方便地在四氧化锇存在下，随后与高碘酸钠反应来完成。另外的方法包括使用臭氧的臭氧分解，随后用合适的还原剂如二甲硫或三甲基亚磷酸酯进行处理。
该反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃水溶液中，在0°至25℃的温度下完成。
式(V)化合物可这样制备：通过使其中R8a和R11具有式(II)中所定义的含义的式(X)化合物与强碱如氢氧化锂或氢氧化钠反应，得到式(XI)的羧酸，随后将其活化的衍生物与式(III)化合物反应，随后若必需除去任何的氮保护基。
合适的羧基的活化衍生物包括酰卤、混合酸酐、活化酯如硫代酯或在羧酸基团和偶联剂之间形成的衍生物，所述的偶联剂如在肽化学中使用的，例如羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐或二环己基碳二亚胺。
该反应优选地在非质子溶剂如烃、卤代烃如二氯甲烷或醚如四氢呋喃、NN-二甲基甲酰胺中完成。
羧酸(XI)的活化衍生物可通过常规的方法进行制备。用于该反应的特别合适的活化的衍生物为O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐。
该反应合适地在溶剂如NN-二甲基甲酰胺中进行。
式(VII)化合物可由(XII)通过用于将羧基基团转化为离去基的常规方法制备得到。
Figure A20048003339700381
因此，例如其中L为氯原子的式(VII)化合物可在非质子溶剂如四氢呋喃中并任选在叔有机碱存在下，通过用亚硫酰二氯来处理式(XII)化合物制备得到。
式(VIIA)化合物可这样制备：通过在无机酸(如氯化氢)存在下，使其中R8为氮保护基，----为单键，R4为氢并且R3为羟基的式(I)化合物与N2SO3反应。
式(XII)化合物可通过氧化式(V)化合物制备得到。该氧化反应可使用常规的本领域已知的用于将烯丙基基团转化为羧基基团的氧化剂例如二氧化锰来完成。
式(X)化合物可这样制备：通过使其中R8a和R11具有式(II)中所定义的含义的式(XIII)化合物与其中L为合适的离去基如卤素(如碘、溴化物)的烯丙基衍生物CH2＝C(R3)HC(R2)L(XIV)反应。
该反应方便地在非质子溶剂如四氢呋喃中，在碱如双三甲基硅烷基氨基化锂(lithium bis trimethylsililamide)存在下，在-70至-60℃的温度下完成。
式(XIII)化合物可通过使其中R8a具有式(II)中所定义的含义的式(XV)化合物的活化衍生物与甲醇或乙醇反应制备得到。
Figure A20048003339700383
用于此反应的特别合适的活化衍生物为O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐。
式(XV)化合物可这样制备：由其中R8a和R11具有式(II)中所定义的含义的氰基衍生物(XVI)，通过与酸例如浓硫酸进行反应。该反应方便地在溶剂如乙酸中，在水存在下，并通过将反应混合物加热至150℃来完成。
式(XVI)化合物可通过使其中R8a和R11具有式(II)中所定义的含义的式(XVII)化合物与其中L为合适的卤素(即溴)的式(XVIII)化合物反应制备得到。
该反应方便地在非质子溶剂如烃(如甲苯)、醚(如四氢呋喃)中，并在0-25℃的温度下，任选在铜(cupper)(I)盐如碘化亚铜(cupper iodide)存在下发生。
式(XVII)化合物可通过使式(XIX)化合物与氰基衍生物(XX)反应制备得到，其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基。
Figure A20048003339700393
CNCH2CO2R11(XX)
在另一个实施方案中，式(XI)化合物可这样制备：通过使其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的式(XXI)化合物与碱如双(三甲基硅烷基)氨基化锂，在催化量的钯(0)络合物如四(三苯基膦)钯存在下反应。
Figure A20048003339700394
该反应方便地在非质子溶剂如四氢呋喃中在-25°至0℃下完成。
式(XXI)化合物可通过使其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的式(XXII)化合物与式(XXIII)醇反应制备得到。
Figure A20048003339700401
该反应方便地在非质子溶剂如烃(如甲苯)、或N，N-二甲基甲酰胺中，通过加热来发生。式(XXII)化合物可通过使式(XXIV)化合物与式(XVIII)的格氏试剂反应制备得到。
Figure A20048003339700402
该反应方便地在非质子溶剂如烃(如甲苯)、醚(如四氢呋喃)中，并在0-25℃的温度下，任选在铜(I)盐例如碘化亚铜存在下发生。
式(XXIV)化合物可通过使式XIX化合物与Meldrums酸在溶剂如醇(如甲醇)中反应制备得到。
式(VIII)化合物可通过裂解其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的式(XXV)化合物制备得到。该反应可在Cerio硝酸铵存在下，在非质子有机溶剂如乙腈中完成。
Figure A20048003339700403
化合物(XXV)可通过使其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的式(XXVI)化合物的环化作用来制备。该环化反应可在溶剂如醇(如甲醇)中，并在合适的碱如甲氧基钠存在下完成。
其中R4为氢的式(XXVI)化合物可通过1-(4甲氧基苯基)乙基胺(XXVII)和式(II)化合物的还原性N-烷基化制备得到。该反应方便地在非质子溶剂如二氯乙烷或乙腈中，并在合适的金属还原剂如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下完成。
在另一个实施方案中，其中R2、R3和R4为氢并且----为双键的式(I)化合物可这样制备：由其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的式(XXVIII)的醇衍生物，通过用于将羟基基团转化为卤素基团的常规方法，随后通过将其去除而形成相应的双键。
Figure A20048003339700412
用于将(XXVIII)转化为卤化物的反应可使用例如非金属元素的卤化物如亚硫酰二氯、三氯化磷或三溴化磷来进行。
这些反应可在非质子溶剂如二氯甲烷中，并在-5℃至30℃的温度下进行。
式(XXVIII)化合物可这样制备：通过使用本领域已知的用于将酮基团还原为羟基基团的方法，例如使用硼氢化物还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠，还原其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的酮衍生物(XXIX)。该反应方便地在溶剂如醇例如异丙醇水溶液中完成。
Figure A20048003339700413
式(XXIX)化合物可通过式(XXX)化合物的脱羧作用制备得到。
该脱羧作用可在无机酸如盐酸水溶液存在下，在58至106℃的温度下发生。
式(XXX)化合物可通过使其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基的式(XXXI)化合物进行环化反应制备得到。
该环化反应是在烷氧基金属碱如乙氧基钠存在下，在质子溶剂如醇(如乙醇)中，在0°至5℃的温度下完成的。
式(XXXI)化合物可这样制备：通过使用用于将酸转化为甲酯的常规的方法例如通过在有机碱如碳酸钾存在下，与硫酸二甲酯反应来酯化式(XXXII)的酸。该反应可在非质子溶剂如NN-二甲基甲酰胺中进行。
式(XXXII)化合物可通过使式(XXII)化合物与式(XXXIII)化合物反应制备得到。
Figure A20048003339700424
该反应合适地在非质子溶剂如NN-二甲基甲酰胺中，通过在55°-58℃下加热来完成。
胺(III)和其对映异构体(III)以及式(XIX)、(XX)、(XXVII)和(XXXIII)化合物是市售可得的化合物，或可通过与那些用于已知化合物的类似方法来制备。
本领域一般技术人员应当理解，在上述某些过程中保护某些活性取代基是必须的。可使用标准的保护和脱保护技术，如在Greene T.W.Protectivegroups in organic synthesis，New York，Wiley(1981)中描述的那些。因此，例如当R8a为氮保护基时，合适的基团的实例包括烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芳基磺酰基例如苯基磺酰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。羧酸基团可作为酯被保护。合适的羟基保护试剂的实例包括乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基甲硅烷基氯化物。醛或酮基团可作为缩醛、缩酮、硫缩醛或酮缩硫醇被保护。这些基团的脱保护是使用本领域已知的常规方法实现的。例如，保护基如叔丁氧基羰基可在合适的溶剂如二氯甲烷、二乙醚、异丙醇或其混合物中，使用酸如盐酸或三氟乙酸除去。
当需要通式(I)化合物的特定对映异构体的时候，可利用常规方法得到，例如通过拆分式(I)化合物的相应的对映异构体混合物。因此，例如，式(I)化合物的特定对映异构体可从相应的式(I)化合物的对映异构体混合物中利用手性HPLC操作得到。
或者，通式(I)化合物的对映异构体可从适当的旋光活性中间体利用任何在这里描述的一般方法合成得到。
因此，在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的对映异构体可利用由胺(III)制备式(I)化合物的任何上述方法，通过手性胺(III)的反应制备得到。手性胺(III)可由相应的消旋的胺(III)制备得到，利用任何常规的步骤如与合适的旋光活性酸如例如二-对甲苯酰-D-酒石酸、(S)-甲氧基苯基乙酸或二-对甲苯酰-L-酒石酸形成盐或利用手性HPLC步骤。
在另一个实施方案中，式(I)化合物的对映异构体可利用由胺(XXVII)制备式(I)化合物的任何上述方法，通过手性胺(XXVII)的反应制备得到。
当需要将式(I)化合物分离成盐的形式例如药学上可接受的盐的时候，可通过将游离碱形式的式(I)化合物与适当量的合适的酸在合适的溶剂如醇(例如乙醇或甲醇)、酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃)中反应得到。
生物数据
利用NK1受体结合亲和力方法(闪烁迫近分析法(SPA))，通过体外测定化合物从中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜表达的重组人NK1受体中置换[125I]Tyr8-P物质(SP)的能力，来测定本发明的化合物对NK1受体的亲和力。该亲和力数值用置换剂配体的抑制常数的负对数(pKi)来表示。所得pKi值是本发明代表性化合物至少两次测定的平均，在8.6至6.6范围内。特别地，所得pKi值是实施例号1、3、5、6、11、14、15和16的至少两次测定的平均，在8.65至8.07范围内。
还可利用NK1受体结合亲和力方法，通过体外测定化合物从中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜表达的重组人NK1受体中置换[3H]-P物质(SP)的能力，来测定优选的本发明化合物对NK1受体的亲和力。该亲和力数值用置换剂配体的抑制常数的负对数(pKi)来表示。所得pKi值是本发明代表性化合物至少两次测定的平均，在9.32至8.72范围内。
在使用FLIPR技术的功能试验中，通过测定本发明化合物抑制由SP诱导的细胞内钙增加作用来测定本发明化合物对人NK1受体的拮抗作用，其中该SP在用NK1 BacMan病毒转导的人U2OS细胞和人-NK1-CHO细胞中。该拮抗剂的效力用fpKi或pKb表示。所得fpKi值是本发明代表性化合物至少两次测定的平均，在7.83至5.01的范围内。特别地，所得fpKi值是实施例号1、3、5、6、11、14、15和16的至少两次测定的平均，在7.83至5.79范围内，pKb值在8.65至6的范围内。
本发明化合物对血清紧张素转运蛋白的亲和力利用下述方法测定：利用hSERT结合亲和力方法，体外测定化合物从猪上皮肾LLCPK细胞膜上表达的重组人血清紧张素转运蛋白(transporter)置换[3H]-西酞普兰的能力。该亲和力数值用置换剂配体的抑制常数的负对数(pKi)来表示。所得pKi值是本发明代表性化合物至少两次测定的平均，在9.4至6.5范围内。特别地，所得pKi值是实施例号1、3、5、6、11、14、15和16的至少两次测定的平均，在8.90至8.04的范围内。
本发明化合物抑制通过血清紧张素转运蛋白摄取5-HT的能力是利用下述方法测定的：利用hSERT摄取方法，体外测定化合物从猪上皮肾LLCPK细胞上表达的重组人血清紧张素转运蛋白(transporter)置换[3H]5-HT摄取的能力。该能力数值用可引起最大5-HT响应的50％抑制的置换剂配体的抑制常数的负对数(pIC50)来表示。所得pIC50值是本发明代表性化合物至少两次测定的平均，在7.5至5.7的范围内。
药剂实施例
片剂
片剂可通过标准的方法如直接压片法或湿制粒法制备得到。
该片剂可使用合适的成膜材料如Opadry，利用标准技术进行薄膜包衣。
实施例A
片剂(直接压片法)/胶囊
活性成分                              20.0mg
磷酸氢钙(Dibasic Calcium Phospate)    123.253mg
交聚维酮(Crospovidone)                4.5mg
硬脂酸镁                              1.5mg
胶体二氧化硅                          0.75mg
将活性成分与其它赋形剂混合。混合物可用来填充明胶胶囊或用适当的冲压机(punches)压成片剂。片剂可用常规技术和包衣材料进行包衣。
实施例B
片剂/胶囊(湿制粒法)
活性成分              20.0mg
PVP                   3mg
微晶纤维素            120.25mg
交聚维酮              4.5mg
硬脂酸镁              1.5mg
胶体二氧化硅          0.75mg
将活性成分和颗粒内赋形剂(PVP，微晶纤维素，交聚维酮)在高的总搅拌器(旋转混合器)(high main agitator(impeller))中混合几分钟。通过将液体粘合剂(水)喷雾到该粉末上来添加粘合剂，而将所得混合物润湿，同时使两个搅拌器、旋转混合器和切碎器(chopper)以低速运转。由于所供应的机械能使颗粒生长(两个搅拌器都以高速运转)，并通过加温制粒机室壁来干燥。将由此获得的粒料过筛，并加入其它颗粒外(extragranular)赋形剂(硬脂酸镁、胶体二氧化硅)，并然后混合。压缩生成的混合物得到片剂或装入胶囊得到胶囊。
实施例C
片剂/胶囊(干法制粒)
活性成分               20.0mg
PVP                    2mg
微晶纤维素             121mg
交聚维酮XL             4.5mg
硬脂酸镁               1.5mg
胶体二氧化硅           1mg
将活性成分和颗粒内赋形剂(PVP，微晶纤维素，交聚维酮)混合，并将混合物通过用平底冲压机(flat faced punches)压缩或通过彼此相对旋转的两个有槽滚筒(grooved rollers)来共混(compated)，为了获得“预压片”。加入其它颗粒外赋形剂(硬脂酸镁，胶体二氧化硅)，并然后混合。将生成的混合物压缩得到片剂或装入胶囊得到胶囊。
实施例D
输液剂
活性成分                          2-50mg/m
适于输液的pH 4.5的缓冲溶液        适量加至100ml
(如氯化钠在0.9％NaCl中，或5％葡萄糖)
制剂可装在玻璃小瓶或塑料袋中。
在中间体以及实施例中，除非另有说明：
熔点(map.)在Buchan map.仪上测定并且未经校正。r.t.指室温。红外光谱(IR)在氯仿或nujol溶液中在FT-IR仪上测定。
核磁共振(NMR)谱在Varian仪上以300、400或500MHz记录，在Bruker仪上以300MHz记录，化学位移以ppm(δ)记录，利用残留的溶剂线作为内标。裂分模式表示为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR谱在25～90℃的温度范围内记录；当检测出多于1个构象异构体的时候，报告量最多的构象异构体的化学位移。
质谱(MS)在4II三重四极质谱仪(Micromass UK)上或在Agilent MSD1100质谱仪上记录，以ES(+)和ES(-)电离模式运行或在Agilent LC/MSD 1100质谱仪上记录，以连接HPLC仪器Agilent 1100 Series的ES(+)和ES(-)电离模式运行。
HPLC(LC/MS-ES/+)：指的是在Supelcosil ABZ+Plus上进行分析(33×4.6mm，3μm)(流动相：100％[水+0.1％HCO2H]运行1分钟，然后在5分钟内从100％[水+0.1％HCO2H]改变至5％[水+0.1％HCO2H]以及95％[CH3CN]，最终在这些条件下运行2分钟；T＝40℃；流速＝1mL/分钟；
HPLC(LC/MS-ES/-)：指的是在Supelcosil ABZ+Plus上进行分析(33×4.6mm，3μm)(流动相：100％[水+0.05％NH3]运行1分钟，然后在5分钟从100％[水+0.05％NH3改变至5％[水+0.05％NH3]以及95％[CH3CN]，最终在这些条件下运行2分钟；T＝40℃；流速＝1mL/分钟]。在质谱中，只报告分子离子族中的一个峰。
本发明化合物结晶形式的X-射线粉末衍射图是这样获得的，将样品装入衍射仪(Siemens D5005X-射线衍射仪)，衍射仪配备q/q测角计、闪烁计数器和石墨单色器。衍射仪的仪器参数设置如下：
仪器参数
单色辐射：Cu-1.54056/1.54439
2θ范围：2°-45°2θ
发生器电压/电流：40kV/50mA
步长：0.02°2θ
每步时间：2sec-1
旋转：开
发散/抗散射狭缝：可变
试样架(sample holder)：圆形腔(round cavity)或低背景板(low-backgroundplate)。
利用数据评价软件EVA 7.0分析所得光谱。
在20℃用Jasco DIP360仪器(l＝10cm，池容积＝1mL，λ＝589nm)测定旋光。在Merck AG Darmstadt，Germany提供的230-400目硅胶上或在VarianMega Be-Si预装柱或在预装的Biotage硅胶柱上进行快速硅胶色谱法。
T.l.c.指在0.25mm硅胶板(60F-254Merck)上进行薄层层析并用UV光观察(visualize)。利用微滤装置进行相分离：装填Whatman或Alltech的聚丙烯玻璃料的相分离柱。SCX装置：Varian的SCX-柱(负载0.75mmol\g)。
溶液经无水硫酸钠干燥。
二氯甲烷在氢化钙上重新蒸馏并且四氢呋喃在钠上重新蒸馏。
在本说明书中使用了下述缩写：AcOEt＝乙酸乙酯，CH＝环己烷，DCE＝二氯乙烷，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，Et2O＝乙醚，EtOH＝乙醇，MeOH＝甲醇，TEA＝三乙胺，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，CH3CN＝乙腈，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐，std＝饱和的。
对映异构体1或对映异构体2表示作为其构型不确定的单一对映异构体的本发明化合物或其中间体。
链对映异构体1或链对映异构体2指下述本发明的化合物或其中间体(即(Ib)、(IV)、(V)或(VI))，其中R6和R7为不同基团，在式(Ib)、(IV)、(V)或(VI)中**显示的碳原子处具有单一的未确定的构型。
非对映异构体1或非对映异构体2指的是本发明化合物或其中间体，其具有至少两个立体中心并且其中----为单键，在式(Ic)中***显示的碳原子处具有单一的未确定的构型。
中间体1
[1-(3，5-二氯苯基)乙基]胺
在-30℃下在氮气下，将3，5-二氯苯甲醛(54.3g)的干燥THF(300mL)溶液滴加到双(三甲基硅烷基)-氨基化锂(1M的THF溶液-340mL)中。在氮气下，将生成的橙色混合物温热至-5℃，搅拌1小时，然后将其冷却至-60℃，并加入甲基锂(1.6M的Et2O溶液-290mL)，同时保持反应混合物的内部温度＜-55℃。
在氮气下，将生成的暗紫色反应混合物在-60℃下搅拌1小时，然后在-60℃下，将其小心地用2N盐酸水溶液(20mL)终止，随后用6N盐酸水溶液调至pH＝2。真空浓缩反应混合物，并将含水残余物用1∶1的CH/Et2O(500mL)洗。在0℃下，然后用NaOH颗粒使分离的水相呈碱性(pH＝14)。将该碱性水相用Et2O(4×400mL)萃取，干燥收集的有机相并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(60g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.5(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.15(m，3H)；4.05(q，1H)；1.35(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝190[M+H]+.
中间体2和中间体3
[1-(3，5-二氯苯基)乙基]胺(对映异构体1)和[1-(3，5-二氯苯基)乙基]胺(对映异构体2)
将(S)-甲氧基苯基乙酸(23g)的丙酮(140mL)溶液加入到中间体1(25g)的丙酮(140mL)溶液中。将该稠的悬浮液于56℃加热1小时，然后将其在室温下搅拌过夜。过滤该浆料，并将固体残余物用丙酮(200mL)洗。通过加热回流1小时，将该固体(47g)在丙酮(500mL)中研磨，冷却至室温，并搅拌过夜。过滤该悬浮液，并将该固体残余物(29g)用丙酮(500mL)洗，并按照如上研磨三次，得到[1-(3，5-二氯-苯基)-乙基]胺的(S)-甲氧基苯基乙酸盐(16.6g)。将该固体在饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)和DCM(200mL)的混合物中搅拌。分离该有机相，用盐水(200mL)洗，干燥并真空浓缩，得到无色油状的 标题化 合物中间体2(8.2g)。
对不同批的中间体1(7.5g)进行相同的操作，得到 标题化合物中间体 2(1.6g)；真空蒸发沉淀作用中的母液，得到残余物(9.5g)，将其用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)处理，并用DCM(50mL)萃取。按照如上所述，将由此获得的无色油状物(5g)用(R)-甲氧基苯基乙酸(4.3g)的丙酮溶液处理(一次沉淀和两次研磨)，得到[1-(3，5-二氯-苯基)-乙基]胺的(R)-甲氧基苯基乙酸盐(3.26g)。将该固体在饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和DCM(50mL)的混合物中搅拌。将该有机相用盐水(50mL)洗，干燥并真空浓缩，得到无色油状的 标 题化合物中间体3(1.6g)。
中间体2：(对映异构体1)
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.15(m，3H)；4.05(q，1H)；1.35(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝190[M+H]+.
HPLC(柱：手性-AGP 15cm×2mm，5μm；注入体积＝1μL；流动相：磷酸铵缓冲液100mM pH＝4.4/MeOH isocratic 99/1％v/v；流速＝0.13mL/min；检测：λ＝210nm)：保留时间＝5.4分钟；纯度(a/a％)＞98％。
中间体3：(对映异构体2)
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.25-7.15(m，3H)；4.05(q，1H)；1.35(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝190[M+H]+.
HPLC(柱：手性-AGP 15cm×2mm，5μm；注入体积＝1μL；流动相：磷酸铵缓冲液100mM pH＝4.4/MeOH isocratic 99/1％v/v；流速＝0.13mL/min；检测：λ＝210nm)：保留时间＝6.2分钟；纯度(a/a％)＞99％.
中间体4
[1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺
在-30℃下在氮气下，将3-氯-萘甲醛(1.93g)的干燥THF(12mL)溶液滴加到双(三甲基硅烷基)-氨基化锂(1M的THF溶液-10.1mL)中。在氮气下，将生成的黄色混合物在-30℃至-5℃下搅拌1小时，然后将其冷却至-60℃，并加入甲基锂(1.6M的Et2O溶液-11mL)，同时保持反应混合物的内部温度＜-55℃。
在氮气下，将生成的暗紫色反应混合物在-50℃下搅拌40分钟，然后将其在-50℃小心地用2N盐酸水溶液(30mL)终止，直至pH＝2。将该反应真空浓缩，并将含水残余物用1∶1的CH/Et2O(50mL)洗。然后在0℃下用NaOH颗粒使分离的水相呈碱性(pH＝14)。将该碱性水相用Et2O(3×60mL)萃取，干燥收集的有机层并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(1.12g)。
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.25(用茚三酮检测)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(dd，1H)；7.94-7.85(m，2H)；7.73(d，1H)；7.58-7.50(m，2H)；4.80(q，1H)；1.35(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NH2]+.
中间体5和中间体6
[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺和[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺
向中间体4(1.12g)的丙酮(10mL)溶液中加入(S)-甲氧基苯基乙酸(0.9g)的丙酮(10mL)溶液。将该稠的悬浮液在56℃下加热40分钟，然后将其在室温下搅拌过夜。过滤该浆料，并将固体残余物用丙酮(10mL)洗。通过加热回流1小时，将该固体(0.87g)在丙酮(10mL)中研磨，冷却至室温并搅拌过夜。过滤该悬浮液，并将固体残余物(0.6g)用丙酮(10mL)洗，并按照如上所述再研磨一次，得到[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺的(S)-甲氧基苯基乙酸盐(0.45g)。将该固体在饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)和DCM(20mL)的混合物中搅拌。将有机相用盐水(20mL)洗，干燥并真空浓缩，得到无色油状的 标题化合物中 间体5(0.25g)。
收集沉淀作用中的母液和第一次研磨的母液，真空浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)处理，并用DCM(20mL)萃取。按照如上所述，将由此获得的无色油状物(1g)用(R)-甲氧基苯基乙酸(0.8g)的丙酮(8mL)溶液处理(一次沉淀和两次研磨)，得到[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺的(R)-甲氧基苯基乙酸盐(0.43g)。将一部分此固体(200mg)在饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)的混合物中搅拌。将有机相用盐水(20mL)洗，干燥并真空浓缩，得到无色油状的 标题化合物中间体6(0.100g)。
中间体5：
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(dd，1H)；7.94-7.85(m，2H)；7.73(d，1H)；7.58-7.50(m，2H)；4.80(q，1H)；1.35(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NH2]+.
SFC(Gilson)分析条件：柱：Chiralcel OD 25×4.6mm；流动相：CO2/乙醇+0.1％异丙醇92/8v/v；流速＝2.5mL/min；P＝180bar；T＝35℃；检测：λ＝225nm)：保留时间＝13.8分钟；纯度(a/a％)＞99％.
中间体6：
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(dd，1H)；7.94-7.85(m，2H)；7.73(d，1H)；7.58-7.50(m，2H)；4.80(q，1H)；1.35(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NH2]+.
SFC(Gilson)分析条件：柱：Chiralcel OD 25×4.6mm；流动相：CO2/乙醇+0.1％异丙醇92/8v/v；流速＝2.5mL/min；P＝180bar；T＝35℃；检测：λ＝225nm)：保留时间＝12.4分钟；纯度(a/a％)＞99％.
中间体7
1-(3-氯-1-萘基)甲胺
预先在-40℃下冷却，将溶于干燥THF(12mL)中的3-氯-1-萘甲醛(2g)滴加到1M双(三甲基硅烷基)氨基化锂的THF(11.5mL)溶液中。将生成的黄色混合物在-40℃至-20℃下搅拌1.5小时；然后将其在-50℃下冷却，并加入1M氢化铝锂的Et2O(10.6mL)溶液；将混合物在-40℃下搅拌2小时，然后将其用2N HC1(10mL)终止，并使其达到室温。将反应混合物用另外的2N HCl水溶液(20mL)稀释，并用CH/Et2O1/1(50mL)萃取。在0℃下，将该酸性水相用NaOH颗粒碱化直至pH＝14，然后将其用乙醚(2×150mL)萃取。干燥该有机相，并真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(1.78g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.43(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝175[M-NH2]+.
中间体8
4-(氨基甲基)-2-萘甲腈
在惰性气氛下，将4-(羟基甲基)-2-萘甲腈(200mg)溶于装配有回流冷凝器的3颈烧瓶中，其中含有DMF(4mL)和CCl4(1mL)的溶剂混合物。依次加入PPh3和NaN3，并然后将反应混合物在90℃下加热2小时(原料消失)。加入H2O(5mL)，随后加入AcOEt(20mL)；分离各相，并将有机相用盐水(10mL)洗。将溶剂蒸发后得到的粗物质溶于THF(3mL)和H2O(1mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后通过用AcOEt(100mL)稀释并用H2O(15mL)然后用盐水(15mL)洗来处理。将溶剂蒸发后得到的粗物质通过快速色谱法(由DCM至DCM/MeOH 95/5)纯化，得到0.138g淡黄色油状物的所需化合物。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.14(s，1H)；8.08(d，1H)；7.89(d，1H)；7.69-7.60(m，2H)；7.66(s，1H)；4.36(s，2H).
中间体9
4-(溴甲基)-2-萘甲腈
向4-(羟基甲基)-2-萘甲腈(200mg)的干燥DCE(5mL)溶液中加入CBr4(542.8mg)和(Ph)3P，将生成的混合物在室温下搅拌40分钟，并然后用40mL的水终止。将水相用DCM(3×40mL)洗。干燥该合并的有机萃取物，浓缩并通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至1∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(216mg)。
MS(ES/+)：m/z＝247[M+H]+.
中间体10和11
4-溴-7-氟-2-萘羧酸甲酯和4-溴-6-氟-2-萘羧酸甲酯
用90分钟的时间，将溶于二甲氧基乙烷(18mL)的亚硝酸异戊酯(3.56mL)和2-氨基-4-氟苯甲酸(4.11g)的二甲氧基乙烷(18mL)溶液以分开的方式以相匹配的速率加入到3-溴-阔马酸甲酯(3g)在二甲氧基乙烷(25mL)和催化量的三氟乙酸(21mg)中的回流溶液中。加入完毕后，将反应混合物再加热回流1小时。然后将温度降至50℃，并加入甲苯(40mL)。然后将混合物冷却至室温，分离各相，并将有机相用0.5M NaOH水溶液(20mL)、5％偏亚硫酸氢钠水溶液(sodium metabisolfite)(20mL)、水(20mL)、2M HCl水溶液(20mL)并最终用水(20mL)萃取。然后减压蒸发除去溶剂得到粗品，将其通过用CH∶AcOEt＝95∶5洗脱的Biotage快速色谱法纯化，得到黄色油状物 标题化合物 10(625mg)和 标题化合物11(547mg)。
中间体10
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.67.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.48(s，1H)；8.31(s，1H)；8.27(dd，1H)；7.56(dd，1H)；7.46(td，1H)；3.96(s，3H).
中间体11
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.60.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.53(s，1H)；8.36(s，1H)；7.94(dd，1H)；7.88(d，1H)；7.34(td，1H)；3.96(s，3H).
中间体12
4-溴-7-氟-2-萘羧酸
将中间体10(970mg)溶于THF(20mL)和水(10mL)中，并然后加入LiOH·H2O(577mg)。将混合物在80℃下加热2小时。然后将其冷却至室温，并加入2M HCl水溶液。将水相用AcOEt萃取，并将有机萃取物干燥并真空蒸发，得到黄色固体的标题化合物(850mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)13.4(bs，1H)；8.63(s，1H)；8.23(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.07(dd，1H)；7.71(td，1H).
中间体13
4-溴-6-氟-2-萘羧酸
将中间体11(3.89g)溶于THF(60mL)和水(30mL)中，并然后加入LiOH·H2O(2.32g)。将混合物在80℃下加热2小时。然后将其冷却至室温，并加入2M HCl水溶液。将水相用AcOEt萃取，并将有机萃取物干燥并真空蒸发，得到黄色固体的标题化合物(3.4g)。
HPLC(LC/MS-ES/-)：tR＝4.00分钟
MS(ES/-)：m/z＝267[M-H]-
中间体14
4-溴-7-氟-N-羟基-2-萘羧酰胺
将中间体12(850mg)溶于DMF(3mL)中，并且然后加入TBTU(1.32g)和DIPEA(1.9mL)。将混合物在氮气气氛下搅拌30分钟，并且然后加入羟基胺盐酸盐(286mg)；搅拌2小时后加入饱和的NH4Cl水溶液，并将水相用AcOEt萃取。然后将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品，将其用戊烷研磨，得到白色固体的标题化合物(360mg)。
MS(ES/+)：m/z＝284[M+H]+.
中间体15
4-溴-7-氟-2-萘甲腈
在氮气气氛下在室温下，将中间体14(360mg)悬浮于氟苯(11mL)中，用5分钟向混合物中滴加三溴化磷(358μL)。将悬浮液在80℃回流18小时；然后将其冷却至室温，并加入饱和的NaHCO3水溶液，并将水相用AcOEt萃取。收集有机萃取物，干燥并真空蒸发得到粗品，将其通过用CH∶AcOEt＝98∶2洗脱的biotage快速色谱法纯化，得到浅褐色固体的标题化合物(200mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.66(s，1H)；8.32(dd，1H)；8.28(d，1H)；8.01(dd，1H)；7.84(dt，1H).
中间体16
4-溴-6-氟-2-萘甲腈
在室温下在氮气下，将中间体13(3.2g)、TBTU(4.58g)和DIPEA(3.19mL)在无水DMF(50ml)中的溶液搅拌1小时。加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(5.02mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用5％NaHCO3水溶液、用2M HCl水溶液洗，并然后干燥该有机层，真空浓缩，得到中间体化合物(3.15g)，将其溶于亚硫酰二氯(45mL)中，并在氮气气氛下回流2小时。然后真空除去溶剂，得到浅褐色固体的标题化合物(1.66g)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.18(s，1H)；7.94(d，1H)；7.93(s，1H)；7.91(d，1H)；7.43(td，1H).
中间体17
4-乙烯基-7-氟-2-萘甲腈
将中间体15(25mg)、四(三苯基膦)钯(0)(5mg)、三丁基(乙烯基)锡烷(32μL)以及一粒对苯二酚晶体在干燥的甲苯(1mL)中的溶液在110℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温，并加入饱和的NaHCO3水溶液和AcOEt；将有机相分离，用10％KF水溶液洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品。然后将其通过用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱的快速色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物(14mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.51(s，1H)；8.40(dd，1H)；7.98(d，1H)；7.92(dd，1H)；7.70(td，1H)；7.57(dd，3H)；6.07(d，1H)；5.65(d，1H).
中间体18
4-乙烯基-6-氟-2-萘甲腈
将中间体16(1.66g)、四(三苯基膦)钯(0)(485mg)、三丁基(乙烯基)锡烷(2.34mL)以及一粒对苯二酚晶体在干燥的甲苯(50mL)中的溶液在110℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温，并加入饱和的NaHCO3水溶液和AcOEt；将有机相分离，用10％KF水溶液洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品。然后将其通过用CH∶AcOEt＝95∶5至9∶1洗脱的快速色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物(1.21g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 95∶5，Rf＝0.39.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.13(s，1H)；7.91(dd，1H)；7.72(dd，1H)；7.71(s，1H)；7.38(td，1H)；7.25(dd，1H)；5.83(d，1H)；5.61(d，1H).
中间体19
7-氟-4-甲酰基-2-萘甲腈
将中间体17(14mg)溶于THF(1.5mL)和水(0.3mL)中；加入4％四氧化锇水溶液(22μL)和高碘酸钠(30mg)，并将溶液在室温在氮气气氛下剧烈地搅拌4小时。然后加入5％偏亚硫酸氢钠(sodium methabisolfite)在饱和的NaHCO3水溶液中的溶液；将有机相用AcOEt萃取，干燥并真空蒸发，得到浅黄色固体的标题化合物(14mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.38(s，1H)；9.23(dd，1H)；8.90(s，1H)；8.50(s，1H)；8.03(dd，1H)；7.87(td，1H).
中间体20
6-氟-4-甲酰基-2-萘甲腈
将中间体18(100mg)溶于THF(3mL)和水(1mL)中；加入4％四氧化锇水溶液(310μL)和高碘酸钠(217mg)，并将溶液在室温在氮气气氛下剧烈地搅拌4小时。然后加入5％偏亚硫酸氢钠(sodium methabisolfite)在饱和的NaHCO3水溶液中的溶液；将有机相用AcOEt萃取，干燥并真空蒸发，得到浅黄色固体的标题化合物(99mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.31(s，1H)；9.00(dd，1H)；8.44(s，1H)；8.14(s，1H)；8.01(dd，1H)；7.50(td，1H).
中间体21
4-(溴甲基)-7-氟-2-萘甲腈
在氮气气氛下，将中间体19(540mg)溶于MeOH(30mL)中，将溶液于0℃冷却，并分批加入NaBH4(102mg)。1小时后，加入饱和的NH4Cl水溶液，并将溶液搅拌小时。然后加入AcOEt，并分离该有机相，干燥并真空浓缩，得到粗品，将其通过用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱的快速色谱法纯化，得到白色固体的中间体化合物{MS(ES/+)：m/z＝202[M+H]+}(383mg)。
在室温下和在氮气气氛下，将此化合物的一部分(200mg)悬浮于DCE(10mL)中；然后加入三苯基膦(524mg)和四溴化碳(498mg)，并将溶液在这些条件下搅拌2小时。加入水，并将水相用DCM萃取。将有机萃取物干燥并真空蒸发，得到粗品，将其通过用CH∶AcOEt＝99∶1至9∶1洗脱的快速色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(130mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.2(dd，1H)；8.15(s，1H)；7.63(s，1H)；7.56(dd，1H)；7.53(td，1H)；4.86(s，2H).
中间体22
4-(溴甲基)-6-氟-2-萘甲腈
在氮气气氛下，将中间体20(8300mg)溶于MeOH(50mL)中，将溶液于0℃冷却，并分批加入NaBH4(158mg)。1小时后，加入饱和的NH4C1水溶液，并将溶液搅拌小时。然后加入AcOEt，并分离该有机相，干燥并真空浓缩，得到粗品，将其通过用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱的快速色谱法纯化，得到白色固体的中间体化合物{MS(ES/+)：m/z＝202[M+H]+}(383mg)。
在室温下和在氮气气氛下，将此化合物的一部分(180mg)悬浮于DCE中；然后加入三苯基膦(473mg)和四溴化碳(450mg)，并将溶液在这些条件下搅拌2小时。加入水，并将水相用DCM萃取。将有机萃取物干燥并真空蒸发，得到粗品，将其通过用CH∶AcOEt＝99∶1至9∶1洗脱的快速色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(124mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.2(s，1H)；7.96(dd，1H)；7.78(dd，1H)；7.7(s，1H)；7.43(td，1H)；4.83(s，2H).
中间体23
4-[(1-氰基-1-乙氧基羰基)-亚甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，将氰基乙酸乙酯(13.9mL)、乙酸铵(4.64g)和乙酸(6.9mL)加入到装配有迪安-斯达克装置的圆底烧瓶中的1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(20g)的无水甲苯(200mL)溶液中。将混合物于110℃加热2小时，然后于85℃加热过夜，并最终于130℃加热4小时。将混合物冷却至室温，并用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗。干燥该有机层，并真空浓缩得到残余物，将其通过快速色谱法(CH/AcOEt 8∶2)纯化，得到黄色油状的标题化合物(15.54g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.35(用茚三酮检测)。
IR(nujol，cm-1)：2229(C≡N)，1720和1694(C＝O).
NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.29(q，2H)；3.61(t，2H)；3.55(t，2H)；3.13(t，2H)；2.78(t，2H)；1.49(s，9H)；1.36(t，3H).
MS(ES/+)：m/z＝295[M+H]+.
中间体24
4-(1-氰基-1-乙氧基羰基-甲基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，将4-氟苯基溴化镁(1.0M的THF溶液，49mL)滴加至预先冷却至0℃的中间体23(8g)和碘化亚铜(copper iodide)(1.57g)在无水THF(65mL)中的混合物中。将混合物在这些条件下搅拌1小时，并且然后温热至室温并在23℃搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，用3M盐酸水溶液处理直至pH＝5，并用AcOEt(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化铵水溶液(200mL)洗，干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt 85∶15)纯化，得到黄色油状的标题化合物(9.8g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.35(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.31(dd，2H)；7.06(t，2H)；3.95(q，2H)；3.87(bs，2H)；3.54(t，1H)；2.85(bt，2H)；2.53(dt，2H)；1.9(m，2H)；1.4(s，9H)；1.02(t，3H).
MS(ES/+)：m/z＝391[M+H]+.
中间体25
4-羧基甲基-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将中间体24(0.448g)在乙酸(2mL)、浓硫酸(1mL)和水(1mL)中的混合物于140℃加热过夜。将该溶液冷却至室温，并滴加到2.5M氢氧化钠水溶液(50mL)中。然后加入二碳酸二叔丁酯(500mg)，并将生成的混合物在室温下搅拌5小时。将其冷却至0℃，并用6N盐酸水溶液处理直至pH＝3-4，并然后用AcOEt(20mL)萃取。干燥该有机相，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt 7∶3)纯化，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(210mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.25(用茚三酮检测)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.78(bs，1H)；7.4(dd，2H)；7.15(t，2H)；3.45(m，2H)；3.11(m，2H)；2.54(s，2H)；2.04(m，2H)；1.89(m，2H)；1.37(s，9H).
MS(ES/-)：m/z＝336[M-H]-.
中间体26
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯
在氮气下在室温下，向中间体25(20g)的干燥DCM(250mL)溶液中加入DIPEA(26mL)和TBTU(20.9g)。将混合物在室温下搅拌40分钟，然后加入干燥的MeOH(10mL)，并将该深褐色混合物在室温下搅拌14小时。
将反应混合物用DCM(200mL)稀释，并用5％碳酸氢钠水溶液(2×250mL)并然后用盐水(250mL)洗；干燥该有机相，真空浓缩，得到深褐色油状物的标题化合物(28.6g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.72(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝374[M+Na]+.
中间体27
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-{1-[(甲氧基)羰基]-3-丁烯-1-基}-1-哌啶羧酸酯
在-60℃下在氮气下，向粗的中间体26(38.7g)的干燥THF(300mL)溶液中滴加双(三甲基硅烷基)-氨基化锂(1M的THF溶液-120mL)。将生成的混合物温热至-15℃，并在该温度下搅拌2小时，然后再次冷却至-60℃，加入烯丙基溴(11mL)。将反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物在5℃下用水(25ml)终止，真空蒸发THF，并将残余的油状物溶于Et2O(400mL)中，并用饱和的NH4Cl水溶液(300mL)并然后用盐水(2×200mL)洗。干燥该有机相，真空浓缩，并将该深褐色的油状残余物(38.5g)通过快速色谱法(Biotage Flash 75L，CH/AcOEt 9∶1)纯化。得到黄色油状的标题化合物(26g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.39(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝414[M+Na]+
中间体28
2-[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-4-戊烯酸
方法A
向中间体27(38.7g)的异丙醇(200mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(25g的200mL水溶液)。将生成的悬浮液回流24小时，进一步加入氢氧化锂(12.5g的100mL水溶液)，并将悬浮液再回流48小时。
真空蒸发异丙醇，并将该碱性水相(pH＝14)用Et2O(2×300mL)萃取。将水相在0℃用5N盐酸水溶液(230mL)酸化直至pH＝4.5。然后将该酸性水相用AcOEt(3×600mL)萃取；干燥收集的有机相，并真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(29g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.06(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝400[M+Na]+
MS(ES/-)：m/z＝376[M-H]-.
方法B
在N2下，将中间体64(0.76g)用干燥的THF(4ml)溶解。将该溶液冷却至-20℃，并用10分钟的时间滴加双(三甲基硅烷基)氨基化锂的THF溶液(2.41ml)，同时保持温度在-20℃至-15℃之间。将该反应在-20℃至-15℃下搅拌15分钟，并以一份加入Pd(PPh3)4(0.23g)。然后使该反应达到室温，并通过HPLC监测。
将该溶液用3ml乙醚稀释，然后加入5ml的碳酸钾溶液。收集有机物并浓缩至泡沫状，得到标题化合物(0.624g)。
NMR(DMSO)：δ(ppm)12.1(宽峰，1H)，7.40(dd，2H)，7.16(t，2H)，5.55(m，1H)，4.90(m，2H)，3.78(bm，2H)，2.8-2.4(bm，2H)，2.42(m，2H)，2.24(d，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，2H)，1.63(m，1H)，1.35(s，9H).
中间体29
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体28(29g)的干燥DMF(280mL)溶液中加入DIPEA(33mL)和TBTU(27.1g)，该溶液变为深色，并在室温下搅拌45分钟后，加入3，5-二氯苄胺(14.2g)；反应混合物变为橙色；将其在室温下在氮气下搅拌1小时，然后将其用AcOEt(800mL)稀释，并用冰/水1/1(4×400mL)洗。干燥该有机相，并真空浓缩，得到淡橙色泡沫状的粗的标题化合物(38.8g)。将此物质通过快速色谱法(Biotage Flash 75L，CH/AcOEt 85∶15)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(38.6g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.45(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝557[M+Na]+.
中间体30
1，1-二甲基乙基4-[1-({[1-(3，5-二氯苯基)乙基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(链对映异构体1)
在氮气下，将DIPEA(0.7mL)和TBTU(0.835g)加入到中间体28(0.77g)的无水DMF(12mL)溶液中。搅拌45分钟后，加入中间体2(0.44g)。将混合物在室温下搅拌14小时，然后将其用AcOEt稀释，并用冷水洗。干燥该有机层，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至7∶3)纯化，得到无色油状的标题化合物(0.955g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.35(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝571[M+Na]+.
按照与中间体30所述的相同步骤，得到中间体31和32。
中间体31
1，1-二甲基乙基4-[1-({[1-(3，5-二氯苯基)乙基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(链对映异构体2)
由中间体28(0.77g)开始，并使用中间体3，得到0.9g标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.33(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝571[M+Na]+.
中间体32
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
由中间体28(313mg)开始，并使用中间体5，得到320mg标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.45(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝587[M+Na]+.
中间体33
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体28(320mg)的干燥DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(0.296mL)和TBTU(354mg)，该溶液变为深色，并在室温下搅拌1小时后，加入溶于DMF(1mL)中的中间体6(0.192mg)；将反应混合物在室温下在氮气下搅拌4小时，然后将其用AcOEt(10mL)稀释，并用冰/水1/1洗。干燥该有机相，并真空浓缩，得到粗的标题化合物，将其通过快速色谱法(用CH/AcOEt 95∶5至8∶2洗脱)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.451g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.4(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝587[M+Na]+.
中间体34
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(3-氯-1-萘基)甲基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体28(400mg)的干燥DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.46mL)和TBTU(374mg)，在室温下搅拌20分钟后，加入3-氯萘胺(213mg)；将反应混合物在室温下在氮气下搅拌14小时，然后将其用AcOEt(25mL)稀释，并用冰/盐水(3×30mL)洗。干燥该有机相，并真空浓缩，得到粗的标题化合物，将其通过快速色谱法(用CH至CH/AcOEt 8∶2洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(500mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.34(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝573[M+Na]+.
中间体35
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(3-氰基-1-萘基)甲基]氨基}羰基)-3-丁烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体28(269mg)的干燥DMF(3mL)溶液中加入DIPEA(0.30mL)和TBTU(230mg)，在室温下搅拌20分钟后，加入3-氰基萘胺(130mg)；将反应混合物在室温下在氮气下搅拌14小时，然后将其用AcOEt(25mL)稀释，并用冰/盐水(3×30mL)洗。干燥该有机相，并真空浓缩，得到粗的标题化合物，将其通过快速色谱法(用CH至CH/AcOEt 1∶1洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(165mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.27(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝564[M+Na]+.
中间体36
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-{1-[(甲氧基)羰基]-3-氧代丙基}-1-哌啶羧酸酯
向中间体27(2g)在THF(9mL)和水(3mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(0.3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此过程中它变为深色，然后加入NaIO4(2.18g)，并将该褐色反应混合物在室温下搅拌2小时。在此之后，将其用水稀释，并用AcOEt萃取。将该有机层用水和盐水洗，干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至1∶9)纯化。
MS(ES/+)：m/z＝416[M+Na]+.
中间体37
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
在氮气下，将3，5-二氯苄胺(117mg)加入到中间体36(180mg)的干燥二氯乙烷(5mL)溶液中。在室温下搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)3(169mg)，并将生成的混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，干燥并真空浓缩，得到油状的粗品，将其通过快速色谱法(Biotage Flash 25M，CH/AcOEt 4∶1)纯化。收集具有Rf＝0.36和Rf＝0.50(CH/AcOEt 1∶1，用茚三酮检测)的对应于产物的两级分(fractions)，蒸发后得到油状物(40mg)，然后在氮气下将其溶于干燥的MeOH(5mL)中，并向其中加入甲氧基钠(4.5mg)。将混合物回流5小时，然后将其冷却至室温，并将溶剂真空除去。将残余物溶于AcOEt中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，干燥并真空浓缩。将由此获得的粗产物通过快速色谱法(CH/AcOEt 9∶1)纯化，得到无色油状的标题化合物(35mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.5(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.31(dd，2H)；7.2(t，1H)；6.98(t，2H)；6.83(d，2H)；4.25(d，1H)；4.04(d，1H)；3.76(b，2H)；3.01(td，1H)；2.88(m，1H)；2.82(bm，1H)；2.63(dd，1H)；2.41(b，1H)；2.18(bd，1H)；2.05-2.15(m，2H)；1.94(b，1H)；1.81(b，1H)；1.69(m，1H)；1.4(s，9H).
MS(ES/+)：m/z＝543[M+Na]+.
中间体38
1，1-二甲基乙基4-{3-{[(1S-1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-1-[(甲氧基)羰基]丙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体36(45mg)的干燥CH3CN(7mL)溶液中加入中间体6(23.5mg)，将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(35mg)(观察到放热反应)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发CH3CN，并将残余物溶于DCM(100mL)中，并用水(80mL)然后用盐水(2×100mL)洗。干燥该有机相，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至8∶2)纯化，得到白色固体的标题化合物(745mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.9分钟
MS(ES/+)：m/z＝583[M+H]+
中间体39
1，1-二甲基乙基4-{3-{[1-(3，5-二氯苯基)乙基]氨基}-1-[(甲氧基)羰基]丙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(链对映异构体1)
向中间体36(300mg)的干燥CH3CN(8mL)溶液中加入中间体2(144.3mg)，将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(241.7mg)(观察到放热反应)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发CH3CN，并将残余物溶于DCM(100mL)中，并用水(80mL)然后用盐水(2×100mL)洗。干燥该有机相，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至1∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(351mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.48(用茚三酮检测)
MS(ES/+)：m/z＝567[M+H]+
中间体40
1，1-二甲基乙基4-{3-{[1-(3，5-二氯苯基)乙基]氨基}-1-[(甲氧基)羰基]丙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(链对映异构体2)
向中间体36(300mg)的干燥CH3CN(8mL)溶液中加入中间体3(144.3mg)，将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(241.7mg)(观察到放热反应)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发CH3CN，并将残余物溶于DCM(100mL)中，并用水(80mL)然后用盐水(2×100mL)洗。干燥该有机相，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至1∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(390mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.48(用茚三酮检测)
MS(ES/+)：m/z＝567[M+H]+
中间体41
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-[1-[(甲氧基)羰基]-3-({(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1-哌啶羧酸酯
向中间体36(318mg)的干燥CH3CN(10mL)溶液中加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基-胺(122mg)，将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(257.6mg)(观察到放热反应)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发CH3CN，并将残余物溶于DCM(150mL)中，并用水(100mL)然后用盐水(2×100mL)洗。干燥该有机相，真空浓缩，得到泡沫状的标题化合物(461mg)。
MS(ES/+)：m/z＝529[M+H]+.
中间体42和中间体43
1，1-二甲基乙基4-{1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(非对映异构体1)1，1-二甲基乙基4-{1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(非对映异构体2)
将中间体38(48mg)和NaOMe(6.68mg)在干燥MeOH(5mL)中的混合物在150℃下通过微波辐射法处理(12分钟两个循环，15分钟一个循环以及30分钟两个循环)。然后将MeOH真空蒸发，并将残余物溶于AcOEt(100mL)中，并用水(80mL)洗。干燥该有机相并真空浓缩，得到油状物。将此物质溶于干燥的DCM(6mL)中，并然后将二碳酸二叔丁基酯(18.6mg)加入到此混合物中。在室温下搅拌1小时后，将DCM真空蒸发。将粗品通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至8∶2)纯化，得到中间体42(21mg)和中间体43(19mg)。
中间体42
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.29(用茚三酮检测)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.9分钟
MS(ES/+)：m/z＝495[M-tBut]+
中间体43
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.21(用茚三酮检测)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.8分钟
MS(ES/+)：m/z＝495[M-tBut]+
中间体44和中间体45
1，1-二甲基乙基4-{1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(非对映异构体1链对映异构体1)1，1-二甲基乙基4-{1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯非对映异构体2链对映异构体1)
将中间体39(351mg)和NaOMe(67mg)在干燥MeOH(4mL)中的混合物在150℃下通过微波辐射法处理(30分钟三个循环以及20分钟一个循环)。然后将MeOH真空蒸发，并将残余物溶于AcOEt(100mL)中，并用水(80mL)洗。干燥该有机相并真空浓缩，得到油状物。将此物质溶于干燥的DCM(6mL)中，并然后将二碳酸二叔丁基酯(135.2mg)和TEA(0.13mL)加入到此混合物中。在室温下搅拌1小时后，将DCM真空蒸发。将粗品通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至1∶1)纯化，得到 中间体44(125mg){被洗脱的第一部位(spot)，具有MS(ES/+)：m/z＝535[M+H]+}和 中间体45(165mg){被洗脱的第二部位(spot)，具有MS(ES/+)：m/z＝535[M+H]+}。
中间体46和中间体47
1，1-二甲基乙基4-{1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(非对映异构体1链对映异构体2)1，1-二甲基乙基4-{1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(非对映异构体2链对映异构体2)
将中间体40(390mg)和NaOMe(74.4mg)在干燥MeOH(4mL)中的混合物在150℃下通过微波辐射法处理(30分钟三个循环以及20分钟一个循环)。然后将MeOH真空蒸发，并将残余物溶于AcOEt(100mL)中，并用水(80mL)洗。干燥该有机相并真空浓缩，得到油状物。将此物质溶于干燥的DCM(6mL)中，并然后将二碳酸二叔丁基酯(150.4mg)和TEA(0.14mL)加入到此混合物中。在室温下搅拌1小时后，将DCM真空蒸发。将粗品通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至1∶1)纯化，得到 中间体46(125mg){被洗脱的第一部位，具有MS(ES/+)：m/z＝535[M+H]+}和 中间体47(165mg){被洗脱的第二部位，具有MS(ES/+)：m/z＝535[M+H]+}。
中间体48和中间体49
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-(1-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-2-氧代-3-吡咯烷基)-1-哌啶羧酸酯(非对映异构体1)1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-(1-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-2-氧代-3-吡咯烷基)-1-哌啶羧酸酯非对映异构体2)
向中间体41(740mg)的干燥甲苯(10mL)溶液中加入吡啶(1.13mL)，将混合物在130℃下加热，并将其在此温度下搅拌过周末。然后将甲苯真空蒸发，并将残余物溶于AcOEt(150mL)中，并用水(100mL)洗。干燥该有机相，真空浓缩，得到油状物。将该粗品通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至8∶2)纯化，得到中间体48(201.5mg)和中间体49(218.5mg)。
中间体48
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.3分钟
MS(ES/+)：m/z＝442[M-tBut]+
中间体49
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝442[M-tBut]+
中间体50
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-5-羟基-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体29(0.72g)在THF(37.5mL)和水(12.5mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(0.8mL)溶液。将混合物搅拌20分钟，在此过程中它变为深色，然后在10分钟内分批加入NaIO4(1.15g)，并将该褐色反应混合物在室温下搅拌12小时，因而变成乳状悬浮液。将该反应混合物用AcOEt(250mL)稀释，并用水(4×50mL)然后用盐水(40mL)洗。干燥该有机相，并真空浓缩，得到灰褐色泡沫状物质(0.635g)。将此物质通过快速色谱法(Biotage Flash40S，CH/AcOEt 6∶4至1∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.335g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.33(用茚三酮检测)
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.32(dd，2H)；7.21(s，1H)；6.98(t，2H)；6.78(s，2H)；4.61(d，1H)；4.45(bt，1H)；3.91(d，1H)；3.85-3.68(bm，2H)；3.05(t，1H)；2.95-2.78(bm，2H)；2.25-2.15(m，3H)；2.11-1.60(m，3H)；1.39(s，9H).
MS(ES/+)：m/z＝559[M+Na]+.
中间体51
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基}羰基)-3-氧代丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(链对映异构体1)
向中间体30(0.07g)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(3.2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，在此过程中它变为深色，然后分批加入NaIO4(0.082g)，并将该褐色反应混合物在室温下搅拌1小时。在此之后，将其用水稀释，并用AcOEt萃取。干燥该有机层，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至7∶3)纯化，得到黄色油状的标题化合物(0.047g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.37(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.70(s，1H)；7.24(s，2H)；7.13(dd，2H)；6.96(s，1H)；6.93(t，2H)；5.40(bq，1H)；3.96-3.82(m，2H)；3.02(dd，1H)；2.71-2.35(m，4H)；2.11-1.85(m，2H)；1.74-1.57(m，2H)；1.39(s，9H)；1.33(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝573[M+Na]+.
中间体52
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}羰基)-3-氧代丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体33(0.45g)在THF(4mL)和水(1mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(0.05mL)溶液。将混合物在室温下搅拌40分钟，在此过程中它变为深色，然后分批加入NaIO4(0.35g)，并将该褐色反应混合物在室温下搅拌1.15小时。在此之后，将其用AcOEt稀释，并用水萃取。干燥该有机层，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至6∶4)纯化，得到黄色油状的标题化合物(0.128g)。
MS(ES/+)：m/z＝589[M+Na]+.
中间体53
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(3-氯-1-萘基)甲基]氨基}羰基)-3-氧代丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体34(500mg)在THF(3.75mL)和水(1.25mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(0.057mL)溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此过程中它变为深色，然后分批加入NaIO4(388mg)，并将该褐色反应混合物用水(2.5mL)和THF(2.5mL)稀释，并在室温下搅拌1.5小时。在此之后，将其用AcOEt(30mL)稀释，并用水(30mL)然后用盐水(30mL)洗。干燥该有机层，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(由CH至CH/AcOEt 1∶1洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(210mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.16(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝575[M+Na]+.
中间体54
1，1-二甲基乙基4-[1-({[(3-氰基-1-萘基)甲基]氨基}羰基)-3-氧代丙基]-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
向中间体35(165mg)在THF(3mL)和水(1mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(0.020mL)溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此过程中它变为深色，然后分批加入NaIO4(130mg)，并将该褐色反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在此之后，将其用AcOEt(30mL)稀释，并用水(30mL)然后用盐水(30mL)洗。干燥该有机层，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(由CH/AcOEt 7∶3至CH/AcOEt 1∶1洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(120mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.08(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝566[M+Na]+.
中间体55
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-(2-氧代-3-吡咯烷基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体1)
在氮气下在室温下，将中间体48(30mg)、硝酸铈(IV)铵(99.4mg)、硅胶(142mg)和CH3CN/水的3∶1混合物(1.2mL)的悬浮液搅拌10分钟，并然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(1mL)和饱和的碳酸钠水溶液(1mL)终止。将该液体由不溶的碳酸铈(ceriun carbonate)盐中倾倒出来，并将水相用DCM(3×5mL)洗。干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至0∶10)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(21mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝5.7分钟
MS(ES/+)：m/z＝307[M-tBut]+
中间体56
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-(2-氧代-3-吡咯烷基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体2)
在氮气下在室温下，将中间体49(192mg)、硝酸铈(IV)铵(641.2mg)、硅胶(923mg)和CH3CN/水的3∶1混合物(8mL)的悬浮液搅拌10分钟，并然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(2mL)和饱和的碳酸钠水溶液(2mL)终止。将该液体由不溶的碳酸铈盐中倾倒出来，并将水相用DCM(3×10mL)洗。干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至1∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(105mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝5.5分钟
MS(ES/+)：m/z＝307[M-tBut]+
中间体57
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将NaH(12.6mg)加入到中间体55(57mg)的干燥DMF(3.0mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟；然后加入中间体9(43mg)。将反应混合物在0℃搅拌35分钟，并然后用水和盐水终止；将水相用AcOEt(3×30mL)洗。将合并的有机萃取物干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至6∶4)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(41mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.39(用茚三酮检测)
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝428[M-BOC]+
中间体58
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将NaH(11.5mg)加入到中间体56(52mg)的干燥DMF(3.0mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟；然后加入中间体9(39mg)。将反应混合物在0℃搅拌35分钟，并然后用水和盐水终止；将水相用AcOEt(3×30mL)洗。将合并的有机萃取物干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由8∶2至6∶4)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(41mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.39(用茚三酮检测)
MS(ES/+)：m/z＝528[M+H]+.
中间体59
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3-氰基-6-氟-1-萘基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将NaH(11mg)加入到中间体22(49mg)的干燥DMF(3.0mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟；然后加入中间体21(39mg)。将反应混合物在40℃下加热小时，并然后用冰终止；将水相用AcOEt(3×30mL)洗，将收集的有机萃取物用盐水洗，并干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至8∶2)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(28mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.41分钟
MS(ES/+)：m/z＝468[M+Na]+
中间体60
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3-氰基-7-氟-1-萘基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将NaH(11mg)加入到中间体56(49mg)的干燥DMF(3.0mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟；然后加入中间体22(39mg)。将反应混合物在40℃下加热小时，并然后用冰终止；将水相用AcOEt(3×30mL)洗，将收集的有机萃取物用盐水洗，并干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至8∶2)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(19mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.31分钟
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+
中间体61
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3-氰基-6-氟-1-萘基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将NaH(9mg)加入到中间体55(41mg)的干燥DMF(5.0mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟；然后加入中间体21(30mg)。将反应混合物在40℃下加热2小时，并然后用冰终止；将水相用AcOEt(3×30mL)洗，将收集的有机萃取物用盐水洗，并干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至7∶3)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(52mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.43分钟
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+
中间体62
1，1-二甲基乙基4-{1-[(3-氰基-7-氟-1-萘基)甲基]-2-氧代-3-吡咯烷基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将NaH(9mg)加入到中间体55(41mg)的干燥DMF(5.0mL)溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟；然后加入中间体22(30mg)。将反应混合物在40℃下加热2小时，并然后用冰终止；将水相用AcOEt(3×30mL)洗，将收集的有机萃取物用盐水洗，并干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至7∶3)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(21mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝6.41分钟
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+
中间体63
1′-[(3，5-二氯苯基)甲基]-4-(4-氟苯基)-2′H，5′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮
将NaIO4(29g)溶于水(200mL)中。将混合物搅拌过夜，并在第二天早上过滤。将中间体29(29g)装入到反应器中，然后加入THF(150mL)和K2OsO4(261mg)的水(43mL)溶液。将混合物在40℃(内部温度)加热，并将溶液搅拌30分钟。然后在5小时的期间滴加NaIO4的水溶液。
将该反应在室温下冷却，然后加入饱和的Na2SO3水溶液(100mL)，并然后在这些条件下将溶液搅拌1小时。然后加入AcOEt(300mL)，并分离各相。将有机相浓缩至130mL的体积，然后加入14ml的5M HCl的AcOEt溶液。将混合物加热回流2小时。然后将其在室温下冷却，并加入2.5M NaOH水溶液(348mL)。分离各相，并将有机相真空浓缩为粗品油状物。然后将该油状物用AcOEt(160mL)稀释，并在0度加入乙腈。固体沉淀，得到6g的标题化合物。
NMR(DMSO)：δ(ppm)7.53(bs，1H)，7.26(dd，2H)，7.05(d，2H)，6.93(t，2H)，4.47(d+d，2H)，3.66(m，1H)，3.02(m，1H)，2.98(d，1H)，2.68(d，1H)，2.65(m，2H)，2.58(m，1H)，2.36(m，1H)，1.69(m，1H)，1.59(m，1H)
中间体64
1，1-二甲基乙基4-(4-氟苯基)-4-[2-氧代-2-(2-丙烯-1-基氧基)乙基]-1-哌啶羧酸酯
在室温下，向1-哌啶羧酸、4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基酯(0.288g)的DMF(5ml)溶液中加入烯丙醇(0.15ml)。将反应混合物在100-105C下加热16小时。将该反应在室温下冷却并浓缩，得到油状的标题化合物(0.171g)。
NMR(DMSO)：δ(ppm)-7.39(dd，2H)，7.12(t，2H)，5.65(m，1H)，5.06(m，2H)，4.28(m，2H)，3.49(bm，2H)，3.12(bm，2H)，2.67(s，2H)，2.07(m，2H)，1.88(m，2H)，1.38(s，9H).
中间体65
N-[(3，5-二氯苯基)甲基]甘氨酸乙酯，盐酸盐
在20-25℃，在装配有由压缩空气推动的机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3-颈烧瓶中，向甘氨酸乙酯盐酸盐(35.7g)的乙腈(90ml)溶液中加入3，5-二氯苄基氯(5.0g)和三乙胺(35.7ml)，同时保持良好的搅拌。然后在搅拌下将该反应加热回流(82±3℃)30-60分钟。当反应完成时，在冷却至20-25℃后，过滤反应混合物，并将滤饼用甲苯清洗。合并滤液和甲苯清洗液并浓缩至90ml。将此溶液用水洗，并然后在冰-水浴中冷却至约5±3℃。然后在5-10℃下，用约5分钟的时间，滴加浓HCl(2.3ml)。将混合物在5-10℃下搅拌约30-90分钟。滤出白色沉淀物，用甲苯和叔丁基甲基醚清洗，并于40-50℃真空干燥，得到标题化合物(6.62g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.17(宽s，NH/NH2+)；7.71(fine doublet，2H)；7.68(fine d，1H)；4.16-4.20(m，4H)；3.94(br s，2H)；1.23(t，3H).
中间体66
1，1-二甲基乙基4-{2-{[(3，5-二氯苯基)甲基][2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}-1-[(甲氧基)羰基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
在装配有压缩空气推动的机械搅拌器、温度计和冷凝器的颈烧瓶中，将哌啶羧酸、4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基酯(26.8g))和中间体65(18.4g)加入到二甲基甲酰胺(148ml)中。将混合物在20-25℃下搅拌约15分钟，得到良好分散的浆料，并然后用15-30分钟的时间加热至55±3℃，并于55±3℃搅拌约2-3小时。将该反应冷却至20±5℃。并然后在20±5℃下，在搅拌下加入K2CO3(5.1g.)和Me2SO4(11.7g.)。当反应完成时，通过celite过滤该反应混合物，并将celite用叔丁基甲基醚(TBME，276ml)洗。将TBME用10％KHSO4水溶液(180ml)并然后用水(180mL)洗，并收集TBME层(含38.37gr的标题化合物)，并浓缩至最小体积。
质谱(m+Na+)＝661.2
中间体67
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2，4-吡咯烷二酮，盐酸盐
在减压下，在＜30℃下，将中间体66(85.46g)的叔丁基甲基醚(TBME，310ml)溶液浓缩至最小的搅拌体积，并然后加入乙醇(510ml)。在浓缩至约475mL后，冷却该混合物(0℃)，并在氮气下，用10-20分钟的时间加入乙醇钠的乙醇溶液(21wt％的EtOH溶液，23ml)，同时保持温度在0-5℃。将混合物在0-5℃再搅拌10-20分钟。当环化反应完成时，将混合物用1N HCl(160ml)酸化至pH为1-3，同时保持温度低于25℃。然后在约25-43℃下，在减压下将混合物浓缩至约250mL。在加入水(350mL)后，将混合物在减压下再次浓缩至约350mL。加入350ml的浓HCl，同时保持温度低于35℃。用约30分钟的时间将混合物加热至58-63℃，并再搅拌30-45分钟，并然后加热回流超过30-45分钟，并在100-106℃下搅拌1-1.5小时。当脱乙氧基羰基化完成时，用约30分钟的时间将混合物冷却至约60℃。并在57-60℃下加入THF(80ml)直至混合物变为澄清溶液。在用约15分钟的时间冷却至51-53℃后，加入标题化合物的晶种(seeds)。将混合物在51-53℃下搅拌约50分钟，并然后冷却至20℃，并在20℃下搅拌过夜。过滤生成的浆料，并将滤饼用水(85ml)洗。在约50℃下真空干燥湿滤饼4-6小时后，得到灰白色固体的标题化合物(54g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.62(s，1H，O-H烯醇形式)；8.86(s，2H，NH2)；7.47(t，1H)，7.34(m，2H)；7.15(d，2H)，7.11(m，2H)；4.42(s，2H)；3.84(s，2H)；3.25(m，2H)；3.11(m，2H)；2.90(m，2H)；1.91(m，2H).
MS(ES/+)：m/z＝437，435[M+1]+.
中间体68
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-4-羟基-2-吡咯烷酮
在室温下，将硼氢化钠(794mg，)加入到中间体67(3.30g)在50mL 2-丙醇中的搅拌溶液中。在室温下5分钟后，将混合物冷却至5℃，并然后用10分钟的时间慢慢地加入水(10mL)，同时保持温度低于20℃。将混合物在室温下搅拌15小时，并然后加入硼氢化钠(265mg)。将混合物在室温下搅拌4.5小时。加入硼氢化钠(133mg)和水(10mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用6N HCl酸化至pH＝1，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(50mL)，并将混合物用NaOH(25w％)碱化为pH＝13。分离该有机层，并然后用17mL的盐水洗。减压浓缩该有机层，剩下油状的固体。加入乙酸乙酯(50mL)，并将混合物在减压下再次浓缩，得到3.24g灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.48(m，3H)；7.25(d，2H)；7.07(t，2H)；4.86(br s，1H，O-H)；4.42(d，1H)；4.27(d，2H)；3.70(br s，1H)；3.18(dd，1H)；2.70(m，4H)；2.53(m，2H)；2.28(t，1H)；2.18(br t，1H)；2.04(d，1H).
MS(ES/+)：m/z＝439，437[M+1]+.
中间体69
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-4-羟基-2-吡咯烷酮
将中间体68(2.01g，)置于装配有搅拌棒、温度传感器和冷凝器的烧瓶中。然后加入水(10ml)和37％甲醛溶液(0.74ml)，并在室温下搅拌约5分钟。将88％甲酸(12ml)慢慢地加入到反应中，该反应于约100℃加热4-12小时。一旦反应完成，将其冷却至室温，并慢慢地加入1M NaOH直至pH为～9，随后加入乙酸乙酯(20ml)。分离有机层，并在蒸发溶剂后，得到1.1g黄褐色固体的标题化合物。
分析的：质谱(m+H)＝451.2
NMR：H1 DMSO-d6400MHz：7.48(m，3H)，7.25(m，2H)，7.08(t，2H)，4.87(d，1H)，4.42(d，1H)，4.29(d，1H)，3.68(s，1H)，3.19(dd，1H)，2.92(t，1H)，2.73(d，1H)，2.61(m，1H)，2.58(m，1H)，2.53(m，1H)，2.47(m，1H)，2.33(t，1H)，2.10(d，1H)，1.98(s，3H)，1.92(t，1H)，1.69(t，1H).
实施例1
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
方法A
向中间体50(0.22g)中加入TFA(15mL)，并将该溶液在氮气下于60℃加热3小时。将反应混合物真空蒸发，将残余物溶于DCM(30mL)中，并慢慢地加入到预先冷却至0℃的2.5M氢氧化钠水溶液中。分离该有机相，并将碱性水溶液用DCM(40mL)萃取；干燥收集的有机相并真空浓缩，得到黄色油状的粗化合物(0.17g)，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至7∶3)纯化，得到白色固体的标题化合物(104mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.15(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.34(dd，2H)；7.23(t，1H)；6.99(t，2H)；6.97(m，2H)；6.68(t，1H)；4.46(s，2H)；3.75(dd，2H)；2.89(t，4H)；2.53(m，2H)；2.23(m，2H).
MS(ES/+)：m/z＝419[M+H]+.
方法B
将NaIO4(15Kg)在108L水中的混合物搅拌过夜，并然后过滤。将中间体29(15Kg)装入反应器中，然后加入THF(75L.)、水(22.5L)和K2OsO4(0.001当量，10.35g)。将混合物在40℃下加热，并搅拌30分钟，并然后用5小时的时间滴加NaIO4(15Kg)的水(108L)溶液。将该反应在室温下冷却，并然后加入60L的H2O，随后加入90L的CH2Cl2。将混合物搅拌过夜。
分离各相。然后加入0.255Kg的官能化的硅胶(硫醇-3)，并将混合物在回流下搅拌2小时。一旦混合物冷却至室温，然后将溶液慢慢通过CUNO滤器(R55S)过滤，并将滤器用45L的CH2Cl2洗。
收集所有的有机物，并转移到干净的反应器中，并浓缩直至67.5L。然后加入水(7.5L)，并在N2下将该反应剧烈搅拌，并以一批加入TFA(30L)。将该反应在20℃下搅拌30分钟。加入另外的TFA(30L)，并将该溶液加热至55℃(内部温度)，并通过HPLC监测。5小时后，将反应混合物冷却至10℃，依次加入DCM(150L)和甲醇(75L)，并将反应混合物冷却至10℃。加入5M的NaOH水溶液，同时保持温度低于20℃，直至pH为12-13。分离各相，并将水层用DCM(45L)萃取。将合并的有机相用水(15L)洗，将该收集的有机层在真空下(400mmHg，27℃)浓缩至60L，并加入iPrOAc(120L)。在真空下于55℃将该溶液浓缩至60L，并然后冷却至10℃。加入晶种(Seeds)，并滴加2.25L的水。将混合物搅拌过夜。过滤该固体，并在真空下置于40℃的干燥箱中，得到8.358Kg的标题化合物。
NMR(DMSO)：δ(ppm)7.47ppm(t，1H)，7.35ppm(dd，2H)，7.08ppm(d，5H)，4.46ppm(s，2H)，3.93ppm(s，2H)，2.75-2.60ppm(m，4H)，2.5ppm(bm，2H)，1.94ppm(m，2H)
实施例2
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐
在0℃下，向实施例1(15mg)的干燥Et2O(0.5mL)的悬浮液中滴加氯化氢(1M的Et2O溶液-39μL)，将生成的稠的悬浮液在0℃下搅拌15分钟，然后在氮气流下蒸发溶剂，并将固体残余物在戊烷(3×1mL)中研磨，得到白色固体的标题化合物(16mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.52(bs，2H)；7.52(t，1H)；7.42(dd，2H)；7.2-7.16(m，5H)；4.51(s，2H)；3.97(s，2H)；3.12-3.0(m，4H)；2.78(d，2H)；2.3(m，2H).
MS(ES/+)：m/z＝419[M-HCl+H]+.
实施例3
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氧-2H-吡咯-2-酮
方法A
向实施例1(16.1g)的CH3CN(200mL)溶液中加入37％wt甲醛的水(6.5mL)溶液，将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后分批加入NaBH(OAc)3(12.2g)(观察到放热反应)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用5％碳酸氢钠水溶液(40ml)终止，蒸发CH3CN，并将残余物用另外的5％碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释，并用DCM(3×200mL)萃取。干燥收集的有机相，真空浓缩，得到白色泡沫状的粗品(16.5g)，将其通过快速色谱法(Biotage Flash 75L，DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至8∶2)纯化。得到白色固体的标题化合物(12.7g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.41(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.35(dd，2H)；7.23(t，1H)；6.98(t，2H)；6.96(m，2H)；6.76(bt，1H)；4.46(s，2H)；3.76(dd，2H)；2.70-2.25(bm，8H)；2.23(s，3H).
MS(ES/+)：m/z＝433[M+H]+.
方法B
将亚硫酰二氯(0.67ml)以保持低于0℃温度的速度加入到二氯甲烷(10ml)和吡啶(1.86ml)的冷却溶液(大约-5℃)中。将生成的溶液在约-5℃下搅拌10分钟，并慢慢地加入中间体69(2.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液，同时保持温度低于0℃。然后将生成的溶液搅拌，并在30-40分钟内温热至室温，并然后在室温下，用约另外的1.0小时搅拌直至反应完成。将该反应用水(20ml)终止。沉降混合物并分离。向该二氯甲烷层中加入25％碳酸钾水溶液。将混合物搅拌30分钟，并然后沉降和分离。将有机相浓缩至干，得到油状物的 标 题化合物(1.5-1.7g，1H-NMR：7.31-7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，6.93-6.89(m，4H)，6.71(s，1H)，4.39(s，2H)，3.71(s，2H)，2.52-2.28(br，m)，2.21(s，3H).66
MS：M+1 433
实施例4
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐
在0℃下，向实施例3(10.7g)的干燥Et2O(200mL)悬浮液中滴加氯化氢(1M的Et2O溶液-26mL)，将生成的稠的悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后在氮气下将其在Gooch滤器上过滤，并用Et2O(2×100mL)和戊烷(3×100mL)洗，然后在40℃下真空干燥3小时，并在室温下干燥14小时。得到白色固体的标题化合物(11.2g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.97(b，1H)；7.51(bs，1H)；7.40(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.16(d，2H)；7.15(t，2H)；4.51(s，2H)；4.01(s，2H)；3.55-3.3(m，2H)；3.04(bd，1H)；2.96(bdd，1H)；2.76(d，3H)；2.55-2.3(m，2H)；2.13(bt，2H).
MS(ES/+)：m/z＝433[M-HCl+H]+.
实施例5
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)
将TFA(0.8mL)加入到中间体51(0.019g)中，并将混合物在60℃搅拌1小时。在此之后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将由此获得的粗品用DCM稀释，并倒入到预先冷却至0℃的2M氢氧化钠水溶液中。分离该有机层，然后将其干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至8∶2)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.014g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.39(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.37(dd，2H)；7.27(m，1H)；7.06(d，2H)；7.04(t，2H)；6.72(s，1H)；5.40(q，1H)；3.88(dd，1H)；3.60(dd，1H)；2.96(m，4H)；2.62(m，2H)；2.27(m，2H)；1.56(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝433[M+H]+.
实施例6
1-[(1S(-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
将TFA(4mL)加入到中间体52(0.128g)中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。蒸发TFA，并加入TFA(2mL)。将混合物于60℃搅拌1.15小时。在此之后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将由此获得的粗品用DCM稀释，并倒入到预先冷却至0℃的2M氢氧化钠水溶液中。分离该有机层，然后将其干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至8∶2)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.048g)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.89(d，1H)；7.82(d，1H)；7.77(d，1H)；7.51(t，1H)；7.48(d，1H)；7.37(td，1H)；7.34(dd，2H)；7.02(t，2H)；6.59(s，1H)；6.09(q，1H)；3.8(dd，1H)；3.06(dd，1H)；3.05-2.85(bm，4H)；2.68(bd，1H)；2.6(bd，1H)；2.24(bm，2H)；1.69(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
实施例7
1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
在0℃下，将TFA(10mL)加入到中间体53(210mg)中，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。蒸发TFA，并然后再次加入以达到原始体积。将混合物于60℃搅拌2小时。在此之后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将由此获得的粗品用DCM稀释，并倒入到预先冷却至0℃的2.5M氢氧化钠水溶液中。分离该有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法(洗脱：DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至70∶30)纯化，得到白色固体的标题化合物(140mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.08(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.9(d，1H)；7.77(s，1H)；7.74(d，1H)；7.49(t，1H)；7.38(t，1H)；7.33(dd，2H)；7.25(d，1H)；6.99(t，2H)；6.64(s，1H)；4.92(s，2H)；3.63(bs，2H)；2.95(bm，4H)；2.62(bm，2H)；2.29(bm，2H).
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+.
实施例8
4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈
在0℃下，将TFA(12mL)加入到中间体54(120mg)中，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。蒸发TFA，并然后再次加入以达到原始体积。将混合物于60℃搅拌1.5小时。在此之后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将由此获得的粗品用DCM稀释，并倒入到预先冷却至0℃的2.5M氢氧化钠水溶液中。分离该有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法(洗脱：DCM，然后DCM/MeOH由9∶1至7∶3)纯化，得到白色固体的标题化合物(70mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.06(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.18(s，1H)；8.02(d，1H)；7.89(d，1H)；7.6(td，1H)；7.55(td，1H)；7.41(s，1H)；7.33(dd，2H)；6.99(td，2H)；6.67(s，1H)；4.96(s，2H)；3.64(bs，2H)；2.92(bm，4H)；2.59(bm，2H)；2.27(bm，2H).
MS(ES/+)：m/z＝426[M+H]+.
实施例9
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)
向中间体31(0.9g)在THF(20mL)和水(5mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(1.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，在此过程中它变为深色，然后加入NaIO4(1.4g)，并将该褐色反应混合物在室温下搅拌14小时。在此之后，将其用水稀释，并用AcOEt萃取。干燥该有机层，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至7∶3)纯化，收集具有Rf＝0.37(CH/AcOEt 6∶4，用茚三酮检测)和MS(ES/+)：m/z＝573[M+Na]+的级分，得到中间体(0.4g)，向其中加入TFA(0.8mL)，并将混合物在60℃搅拌2小时。在此之后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将由此获得的粗品用DCM稀释，并倒入到预先冷却至0℃的2M氢氧化钠水溶液中。分离该有机层，然后干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至8∶2)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.065g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.39(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.37(dd，2H)；7.27(m，1H)；7.06(d，2H)；7.04(t，2H)；6.72(s，1H)；5.40(q，1H)；3.88(dd，1H)；3.60(dd，1H)；2.96(m，4H)；2.62(m，2H)；2.27(m，2H)；1.56(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝433[M+H]+.
实施例10
1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
向中间体32(0.32g)在THF(16mL)和水(4mL)中的悬浮液中加入四氧化锇4％wt的水(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后分批加入NaIO4(0.5g)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在此之后，将其用水稀释，并用AcOEt萃取。干燥该有机层并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(CH/AcOEt由9∶1至7∶3)纯化，收集具有Rf＝0.78和Rf＝0.63(CH/AcOEt 1∶1，用茚三酮检测)以及都具有MS(ES/+)：m/z＝589[M+Na]+的级分，得到中间体的混合物(0.068g)，向其中加入TFA(2mL)，并将混合物在60℃搅拌2小时。在此之后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将由此获得的粗品用DCM稀释，并倒入到预先冷却至0℃的2M氢氧化钠水溶液中。分离该有机层，然后干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状的标题化合物(0.05g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.77(用茚三酮检测)。
实施例11
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)
向实施例5(0.241g)的CH3CN(14mL)溶液中加入37％wt甲醛的水(0.130mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.235g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用水终止，蒸发CH3CN，并将残余物用水稀释，并用DCM萃取。干燥收集的有机相，真空浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由98∶2至9∶1)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.177g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 85∶15，Rf＝0.54(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝447[M+H]+.
实施例12
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
向实施例6(0.025g)的CH3CN(2mL)溶液中加入37％wt甲醛的水(0.013mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.024g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其用水终止，蒸发CH3CN，并将残余物用水稀释，并用DCM萃取。将收集的有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗，干燥，真空浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由98∶2至9∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.022g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.6(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.85(d，1H)；7.82(d，1H)；7.77(d，1H)；7.51(t，1H)；7.47(d，1H)；7.40-7.32(m，3H)；7.04(t，2H)；6.67(bs，1H)；6.08(q，1H)；3.82(d，1H)；3.09(d，1H)；3.00-2.55(bm，6H)；2.52(bs，3H)；2.0-1.8(bm，2H)；2.24(bm，2H)；1.69(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝463[M+H]+
实施例13
1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
向实施例7(50mg)的CH3CN(2mL)溶液中加入37％wt甲醛的水(0.020mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入NaBH(OAc)3(37mg)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将其用水终止，蒸发CH3CN，并将残余物用5％NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(2×10mL)萃取；干燥该有机层，真空浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至70∶30)纯化，得到白色固体的标题化合物(40mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.35(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.88(d，1H)；7.76(d，1H)；7.72(d，1H)；7.48(t，1H)；7.36(tt，1H)；7.33(dd，2H)；7.23(d，1H)；6.96(t，2H)；6.68(s，1H)；4.91(s，2H)；3.62(s，2H)；2.56(bt，4H)；2.36(bt，4H)；2.22(s，3H).
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
按照与实施例13中所述的相同步骤，得到实施例14、15和16。
实施例14
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)
由实施例9(0.10g)开始，得到0.025g标题化合物。
T.l.c.：DCM/MeOH 85∶15，Rf＝0.5(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.39(dd，2H)；7.28(m，1H)；7.08-7.06(m，4H)；6.82(bs，1H)；5.36(q，1H)；3.89-3.62(dd，2H)；3.3-2.2(bm，8H)；2.65(s，3H)；1.53(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝447[M+H]+.
实施例15
1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
由实施例10(0.050g)开始，得到0.024g标题化合物。
T.l.c.：DCM/MeOH 85∶15，Rf＝0.6(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝463[M+H]+.
实施例16
4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈
由实施例8(0.049g)开始，得到0.039g的标题化合物。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2添加1％的NH4OH，Rf＝0.56(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.2(s，1H)；8.0(d，1H)；7.89(d，1H)；7.57(m，2H)；7.41(d，1H)；7.33(m，2H)；6.99(t，2H)；6.72(s，1H)；4.95(s，2H)；3.65(m，2H)；2.8-2.3(bm，8H)；2.31(s，3H).
实施例17
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐(链对映异构体1)
在氮气下，将氯化氢(1M的Et2O溶液-0.43mL)加入到预先冷却至0℃的实施例11(0.176g)的干燥Et2O(4mL)溶液中。将混合物于0℃下搅拌15分钟，然后将其真空浓缩。将残余物用戊烷(3×1mL)研磨，得到白色固体的标题化合物(0.180g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.11/9.94(2bs，1H)；7.51-7.46(m，1H)；7.41(bs，1H)；7.32(dd，2H)；7.2-7.1(m，4H)；5.11(m，1H)；4.14-3.74(dd，2H)；3.3-2.13(bm，8H)；2.77(d，3H)；1.52(d，3H).
MS(ES/+)：m/z＝447[M-HCl+H]+.
实施例18
1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐
在氮气下，将氯化氢(1M的Et2O溶液-57μL)加入到预先冷却至0℃的实施例15(0.024g)的干燥Et2O(1mL)溶液中。将混合物于0℃下搅拌15分钟，然后将其真空浓缩。将残余物用戊烷(3×1mL)研磨，得到白色固体的标题化合物(0.024g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.57(bs，1H)；8.01(s，1H)；7.92(d，1H)；7.88(bd，1H)；7.55(t，1H)；7.47(s，1H)；7.40(t，1H)；7.3-6.5(bm，5H)；5.87(q，1H)；4.1-3.9(bm，1H)；3.2-2.0(bm，12H)；1.61(bs，3H).
MS(ES/+)：m/z＝463[M-HCl+H]+.
实施例19
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[1-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
向实施例6(0.018g)的CH3CN(2mL)溶液中加入环丙烷甲醛(0.015mL)。将生成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.017g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其用水终止，蒸发CH3CN，并将残余物用水稀释，并用DCM萃取。将收集的有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗，干燥，真空浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由98∶2至9∶1)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.017g)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.51(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.67(d，1H)；7.63(d，1H)；7.58(d，1H)；7.33(t，1H)；7.28(d，1H)；7.17(m，3H)；6.84(t，2H)；6.48(s，1H)；5.89(q，1H)；3.62(d，1H)；2.89(d，1H)；2.7-2.1(bm，10H)；1.5(d，3H)；0.8(bm，1H)；0.4(bs，2H)；-0.01(bs，2H).
MS(ES/+)：m/z＝503[M+H]+.
实施例20
1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[1-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
向实施例7(50mg)的CH3CN(2mL)溶液中加入环丙烷甲醛(0.043mL)。将生成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入NaBH(OAc)3(37mg)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将其用水终止，蒸发CH3CN，并将残余物用5％NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(2×10mL)萃取；干燥该有机层，真空浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱法(DCM，然后DCM/MeOH由95∶5至80∶20)纯化，得到白色固体的标题化合物(22mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.5(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.87(d，1H)；7.75(d，1H)；7.72(d，1H)；7.47(t，1H)；7.36(t，1H)；7.33(dd，2H)；7.22(d，1H)；6.96(t，2H)；6.68(s，1H)；4.91(s，2H)；3.61(d，2H)；2.62(bd，4H)；2.38(bd，4H)；2.22(bs，2H)；0.84(b，1H)；0.47(d，2H)；0.05(d，2H).
MS(ES/+)：m/z＝489[M+H]+.
实施例21
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮
将TFA(200μl)加入到中间体37(35mg)的干燥DCM(1.8mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，干燥并真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，得到无色油状的标题化合物(22mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 2∶8，Rf＝0.16(用茚三酮检测)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.43(t，1H)；7.36(dd，2H)；7.06(t，2H)；6.96(d，2H)；5.34(bs，1H)；4.27(d，1H)；4.04(d，1H)；2.94(dd，2H)；2.89(m，1H)；2.72(t，1H)；2.6(m，1H)；2.58(m，1H)；2.49(m，1H)；2.41(dd，1H)；2.16(bd，1H)；1.95(m，2H)；1.82(m，1H)；1.56(m，1H).
MS(ES/+)：m/z＝421[M+H]+.
实施例22
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.8mL)加入到中间体42(21mg)的干燥DCM(3.2mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(14.5mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.95(d，1H)；7.76(s，1H)；7.75(d，1H)；7.53(m，2H)；7.38(m，2H)；7.27(s，1H)；7.11(t，2H)；5.93(q，1H)；3.32(bt，2H)，2.93(m，1H)；2.77(bt，1H)；2.62(bm，1H)；2.3-2.5(m，3H)；2.05-2.25(m，2H)；1.89(bd，1H)；1.5-1.75(m，2H)；1.25(d，3H).
实施例23
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.8mL)加入到中间体43(19mg)的干燥DCM(3.2mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(14.3mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.84(d，1H)；7.76(s，1H)；7.75(d，1H)；7.52(t，1H)；7.4(t，1H)；7.28(s，1H)；7.23(dd，2H)；6.71(t，2H)；5.99(q，1H)，3.02(bt，1H)，3.01(m，1H)，2.99(m，1H)；2.84(bd，1H)；2.6-2.75(m，3H)；2.22(bt，1H)；2.17(bd，1H)；2.0-2.15(m，2H)，1.79(m，1H)；1.55(d，3H)；1.38(m，1H).
实施例24
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将TFA(1.0mL)加入到中间体44(125mg)的干燥DCM(4.0mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(91mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.33(dd，2H)；7.21(t，1H)；7.03(d，2H)；7.02(t，2H)；5.24(q，1H)；3.03(m，1H)；2.99(m，1H)；2.81(bd，1H)；2.78(t，1H)，2.66(tm，1H)，2.63(m，1H)，2.56(dd，1H)；2.15-2.35(bm，3H)；1.94(m，1H)；1.88(m 1H)；1.75(m，1H)；1.11(d，3H).
实施例25
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将TFA(1.5mL)加入到中间体45(165mg)的干燥DCM(6.0mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(101mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.34(dd，2H)；7.24(t，1H)；6.99(t，2H)；6.82(dd，2H)；5.27(q，1H)；3.1(m，1H)；3.08(m，1H)；3.04(m，1H)；2.84(td，1H)，2.75(t，1H)，2.68(td，1H)，2.4(td，1H)；2.10-2.4(bm，3H)；1.99(tm，1H)；1.67(m 1H)；1.41(dd，3H).
实施例26
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将TFA(1.0mL)加入到中间体46(133mg)的干燥DCM(4.0mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(97mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.28(dd，2H)；7.17(t，1H)；6.99(t，2H)；6.98(d，2H)；5.18(q，1H)；3.04(m，1H)；3.02(m，1H)；2.86(bd，1H)；2.77(t，1H)，2.59(m，1H)，2.56(m，1H)，2.52(tm，1H)；2.0-2.4(bm，3H)；1.94(td，1H)；1.85(m 1H)；1.69(m，1H)，1.06(d，3H).
实施例27
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将TFA(2.0mL)加入到中间体47(180mg)的干燥DCM(8.0mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(111mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.34(dd，2H)；7.24(t，1H)；6.99(t，2H)；6.82(dd，2H)；5.27(q，1H)；3.1(m，1H)；3.08(m，1H)；3.04(m，1H)；2.84(td，1H)，2.75(t，1H)，2.68(td，1H)，2.4(td，1H)；2.10-2.4(bm，3H)；1.99(tm，1H)；1.67(m 1H)；1.41(dd，3H).
实施例28
4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.75mL)加入到中间体57(40mg)的干燥DCM(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(25mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.15(s，1H)；8.08(d，1H)；7.89(dd，1H)；7.66(td，1H)；7.61(td，1H)；7.27(dd，2H)；7.25(s，1H)；6.84(td，2H)；4.66(s，2H)；3.05(bt，2H)；2.92(bd，1H)，2.6-2.85(m，4H)；2.18-2.35(m，3H)；2.02(m，1H)；1.88(m，1H)；1.63(m，1H).
实施例29
4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.75mL)加入到中间体58(33mg)的干燥DCM(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(18.5mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.15(d，1H)；8.05(d，1H)；7.89(dd，1H)；7.66(td，1H)；7.61(td，1H)；7.26(dd，2H)；7.24(s，1H)；6.85(td，2H)；4.7(d，1H)；4.61(d，1H)；3.14(bt，2H)；3.11(bd，1H)，2.62-2.91(m，4H)；2.26-2.40(m，3H)；2.07(m，1H)；1.89(m，1H)；1.62(m，1H).
实施例30
7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.5mL)加入到中间体59(28mg)的干燥DCM(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(19mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.08分钟
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.17(dd，1H)；8.08(s，1H)；7.5(dd，1H)；7.43(td，1H)；7.27(dd，2H)；7.22(s，1H)；6.85(td，2H)；4.69(d，1H)；4.55(d，1H)；2.95(bt，2H)；2.85-2.50(m，4H)，2.3-2.10(m，3H)；2.00-1.50(m，4H).
实施例31
6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.5mL)加入到中间体60(19mg)的干燥DCM(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(11mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.06分钟
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.14(s，1H)；7.91(td，1H)；7.83(bd，1H)；7.41(tt，1H)；7.29(s，1H)；7.26(dd，2H)；6.85(td，2H)；4.65(d，1H)；4.52(d，1H)；2.99(bt，2H)；2.90-2.55(m，4H)，2.4-2.1(m，3H)；2.00-1.50(m，4H).
实施例32
7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.5mL)加入到中间体61(52mg)的干燥DCM(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(31mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝3.99分钟
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.23(dd，1H)；8.14(s，1H)；7.55(dd，1H)；7.48(m，1H)；7.33(dd，2H)；7.28(d，1H)；6.9(t，2H)；4.75(d，1H)；4.6(d，1H)；2.98(m，2H)；2.85-2.7(m，4H)，2.65(td，1H)；2.35-2.15(m，3H)；2.00-1.75(m，2H)；1.72(m，1H).
实施例33
6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)
在0℃下在氮气下，将TFA(0.5mL)加入到中间体62(21mg)的干燥DCM(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，随后在0℃下真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(16mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝3.95分钟
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.09(s，1H)；7.86(dd，1H)；7.79(dd，1H)；7.36(td，1H)；7.24(dd，2H)；7.24(s，1H)；6.81(t，2H)；4.6(d，1H)；4.48(d，1H)；2.91(m，2H)；2.80-2.65(m，4H)，2.55(td，1H)；2.27(m，1H)；2.15(bd，2H)；1.95-1.75(m，2H)；1.59(m，1H).
实施例34
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮
将37％wt甲醛的水(8μL)溶液和NaBH(OAc)3(16mg)加入到实施例21的CH3CN(3mL)溶液中。搅拌2小时后，加入相同量的37％wt甲醛的水溶液和NaBH(OAc)3，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用DCM(2ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，并在相分离柱(cartridge)上过滤。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH 4∶6)纯化，得到无色油状的标题化合物(15mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 4∶6，Rf＝0.15(用茚三酮检测)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.43(t，1H)；7.34(dd，2H)；7.03(t，2H)；6.95(s，2H)；4.28(d，1H)；4.02(d，1H)；2.9(dd，1H)；2.69(m，1H)；2.4-2.52(m，2H)；2.41(dd，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.0(s，3H)；1.8-2.05(m，5H)；1.61(m，1H).
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+.
实施例35
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；8.5μL)加入到实施例23(9.2mg)的CH3CN(5mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(7mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(2.4mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝465[M+H]+
实施例36
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体1)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；72μL)加入到实施例24(78mg)的CH3CN(6mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(57.2mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(80mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.39(dd，2H)；7.26(t，1H)；7.09(t，2H)；7.07(d，2H)；5.26(q，1H)；2.92(b，2H)；2.67(b，1H)；2.63(m，1H)；2.1-2.6(bm，5H)，2.38(s，3H)，2.17(bt，1H)，1.99(m，1H)；1.79(m，1H)；1.5-1.8(b，1H)；1.15(d，3H).
实施例37
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；80μL)加入到实施例25(86.5mg)的CH3CN(8mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(63.6mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(82mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.36(dd，2H)；7.24(t，1H)；7.01(t，2H)；6.78(d，2H)；5.25(q，1H)；3.07(dd，1H)；2.98(b，1H)；2.76(bt，1H)；2.43(dd，1H)，2.1-2.6(bm，.5H)，2.41(s，3H)，2.22(bd，1H)，2.05(m，1H)；1.68(m，1H)；1.62(m，1H)；1.4(d，3H).
实施例38
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体2)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；72μL)加入到实施例26(80mg)的CH3CN(6mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(57mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(81mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.39(dd，2H)；7.26(t，1H)；7.08(t，2H)；7.07(d，2H)；5.27(q，1H)；2.88(b，2H)；2.71(b，1H)；2.62(m，1H)；2.2-2.6(bm，.6H)；2.36(s，3H)；2.14(bt，1H)；1.97(m，1H)；1.8(m，1H)；1.14(d，3H).
实施例39
1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体2)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；90μL)加入到实施例27(80mg)的CH3CN(8mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(73.1mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(91mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝4.6分钟
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.36(dd，2H)；7.24(t，1H)；6.99(t，2H)；6.79(d，2H)；5.26(q，1H)；3.05(dd，1H)；2.83(b，1H)；2.75(bt，1H)；2.39(td，1H)；2.25-2.5(bm，.5H)；2.32(s，3H)；2.18(b，1H)；2.06(m，1H)；1.7(m，1H)；1.67(m，1H)；1.4(d，3H).
实施例40 e 41
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(对映异构体1)1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮对映异构体2)：
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；170μL)加入到实施例21(175mg)的CH3CN(10mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(134mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状物质(167mg)，将其通过半制备性SFC(Gilson)色谱法[半制备性条件：手性柱：CHIRALCEL OD，25×2.1cm；改性剂：(正己烷/乙醇+0.1％异丙胺)90/10％v/v；流速＝7.0mL/分钟；UV波长：220nm；注入：每次注入20mg]纯化，得到 标题化合物40[分析条件：手性柱：CHIRACEL OD，26×0.46cm；改性剂：(正己烷/乙醇+0.1％异丙胺)90/10％v/v；流速＝1.0mL/分钟；UV波长：220nm；保留时间＝9.5分钟](81mg)和 标题化合物41[分析条件：手性柱：CHIRACEL OD，26×0.46cm；改性剂：(正己烷/乙醇+0.1％异丙胺)90/10％v/v；流速＝1.0mL/分钟；UV波长：220nm；保留时间＝11.4分钟](81.5mg)。
实施例40
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.38(dd，2H)；7.26(t，1H)；7.03(t，2H)；6.88(dd，2H)；4.29(d，1H)；4.1(d，1H)；2.92(m，1H)；2.7(bm，2H)；2.43(m，1H)；2.3(bd，.1H)；2.23(s，3H)；2.06(m，1H)；1.96(bt，1H)；1.77(m，1H).
实施例41
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.38(dd，2H)；7.26(t，1H)；7.03(t，2H)；6.88(dd，2H)；4.29(d，1H)；4.1(d，1H)；2.92(m，1H)；2.7(bm，2H)；2.43(m，1H)；2.3(bd，.1H)；2.23(s，3H)；2.06(m，1H)；1.96(bt，1H)；1.77(m，1H).
实施例42
4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；20μL)加入到实施例28(20mg)的CH3CN(3mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(15.9mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(19mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.15(d，1H)；8.09(d，1H)；7.89(dd，1H)；7.65(td，1H)；7.61(td，1H)；7.29(dd，2H)；7.25(s，1H)；6.85(td，2H)；4.67(d，1H)；4.61(d，1H)；2.96(b，1H)；2.61-2.83(bm，3H)；2.4(b，1H)；1.92-2.34(bm，6H)；2.25(s，3H)；1.91(m，1H)；1.67(m，1H).
实施例43
4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；16μL)加入到实施例29(15mg)的CH3CN(3mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(13mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(15mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.15(d，1H)；8.05(d，1H)；7.89(dd，1H)；7.65(td，1H)；7.61(td，1H)；7.29(dd，2H)；7.22(s，1H)；6.87(td，2H)；4.65(d，1H)；2.92(bt，2H)；2.81(bd，1H)；2.7(m，1H)；2.20-2.60(bm，7H)；2.36(s，3H)；1.92(m，1H)；1.50-1.80(m，1H).
实施例44
7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；11μL)加入到实施例30(12mg)的CH3CN(2mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(8.5mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(11mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝3.99分钟
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.22(d，1H)；8.13(s，1H)；7.55(dd，1H)；7.47(ddd，1H)；7.33(dd，2H)；7.26(d，1H)；6.9(t，2H)；4.75(d，1H)；4.57(d，1H)；2.81(m，1H)；2.69(b，3H)；2.45-2.15(bm，5H)；2.22(s，3H)；2.15-1.9(bm，3H)；1.71(m，1H).
实施例45
6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；20μL)加入到实施例31(8mg)的CH3CN(2mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(6mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(7mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝3.99分钟
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.18(s，1H)；7.95(dd，1H)；7.88(dd，1H)；7.45(ddd，1H)；7.34(dd，2H)；7.31(s，1H)；6.89(t，2H)；4.65(d，1H)；4.58(d，1H)；2.86(m，1H)；2.8-2.6(b，3H)；2.45-2.25(m，5H)；2.23(s，3H)；1.97(m，3H)；1.67(m，1H).
实施例46
7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；22μL)加入到实施例32(24mg)的CH3CN(2.5mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(17mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(21mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝3.99分钟
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.21(dd，1H)；8.13(s，1H)；7.55(dd，1H)；7.47(m，1H)；733(dd，2H)；7.26(d，1H)；6.9(t，2H)；4.74(d，1H)；4.57(d，1H)；2.9(b，1H)；2.81(m，1H)；2.7(bt，4H)；2.45-2.2(m，3H)；2.23(s，3H)；2.1-1.9(m，3H)；1.72(m，1H).
实施例47
6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)
在氮气下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；15μL)加入到实施例33(10mg)的CH3CN(2.5mL)搅拌溶液中。15分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(8mg)。将混合物再搅拌1小时，并然后将其真空浓缩。将残余物在SCX-柱(装载有DCM，用MeOH洗，用2M NH3的MeOH溶液，随后用MeOH洗脱)上纯化。蒸发溶剂，得到白色泡沫状的标题化合物(8mg)。
HPLC(LC/MS-ES/+)：tR＝3.96分钟
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.19(s，1H)；7.95(dd，1H)；7.87(dd，1H)；7.45(m，1H)；7.35(dd，2H)；7.32(s，1H)；6.9(t，2H)；4.65(d，1H)；4.58(d，1H)；3.00-2.60(bt，3H)；2.5-2.15(bm，5H)；2.24(s，3H)；2.09(b，1H)；1.98(m，2H)；1.69(m，2H).
实施例48
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1H-吡咯-2，5-二酮
将中间体63(92g)用MeOH(100mL)溶解。完全溶解后，加入37％甲醛水溶液(21mL)，并将混合物于25℃搅拌10分钟。用30分钟的时间，以10份加入三乙酰氧基硼氢化钠(60g)。40分钟后，真空浓缩反应混合物(P＝250mBar，内部温度37-40℃)。加入饱和的NaHCO3水溶液(500mL)以达到pH为8。加入AcOEt(500mL)并分离各相，将水相用AcOEt(500mL)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水/水(1/1)洗。将该溶液浓缩至300mL，然后加入450ml的MeOH，并浓缩该溶液，得到油状物。进行色谱分离(DCM/MeOH9/1)，得到5g的标题化合物。
NMR(DMSO)：δ(ppm)7.46(t，1H)，7.41(dd，2H)，7.11(m，4H)，6.93(s，1H)，4.49(s，2H)，2.5-2.1(bm，8H)，2.10(s，3H)
实施例49
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-5-亚甲基(methylidene)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮
将实施例3(5g)用CH3CN(50mL)溶解。并加入1.25ml的37％甲醛水溶液。在25℃下，10分钟后，加入3M的NaOH水溶液(10mL)，并将混合物于40℃搅拌4小时。将该反应进行HPLC处理。冷却该反应混合物并过滤，得到0.6g的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.45(t，1H)，7.37(dd，2H)，7.18(bs，1H)，7.09(t，2H)，7.02(d，2H)，5.03(d，1H)，4.93(d，1H)，4.72(s，2H)，2.59(bm，2H)，2.49(bm，2H)，2.19(bm，2H)，2.10(bm+s，5H)
实施例50
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮延胡索酸盐
在室温下在氮气下，将实施例3(250mg)溶于MeOH(2.5mL)中。将该澄清溶液种晶(seeded)，并加入富马酸(67mg)。观察到固体结晶。将浆料在室温下搅拌16小时，过滤该固体，并在室温下真空干燥，得到标题化合物(227mg)。
NMR：(d6-DMSO)δ(ppm)7.51(t，1H)；7.41(dd，2H)；7.13(t，2H)；7.13(m，2H)；7.13(m，1H)；6.55(s，2H)；4.50(s，2H)；3.96(s，2H)；2.78(bm，2H)；2.70(bm，2H)；2.62(bm，2H)；2.24(bm，2H)；2.38(s，3H).
m.p.(由DSC测定)：205.8℃
表1
实施例50产物的X-射线粉末衍射图如下，以′d′间距表示。
  2θ(度)   d-间距(埃)
  4,2   21,1
  9,2   9,6
  11,4   7,8
  12,1   7,3
  12,5   7,1
  14,0   6,3
  16,1   5,5
  16,3   5,4
  16,7   5,3
  17,0   5,2
  17,3   5,1
  17,9   5,0
  18,2   4,9
  18,6   4,8
  19,0   4,7
  20,1   4,4
  21,0   4,2
  21,2   4,2
  23,2   3,8
  23,6   3,8
  23,8   3,7
  24,4   3,6
  25,2   3,5
  26,7   3,3
  27,8   3,2
  28,5   3,1
  28,7   3,1
  29,5   3,0
  30,4   2,9
  33,8   2,7
  34,7   2,6
  35,9   2,5
  38,1   2,4
实施例51
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮柠檬酸盐(结晶形式1)
方法A
在室温下在氮气下，将实施例3(200mg)溶于四氢呋喃(2mL)中。将该澄清溶液种晶(seeded)，并加入柠檬酸(88mg)的MeOH(0.5mL)溶液。观察到固体结晶。将浆料在室温下搅拌16小时，过滤该固体，并在室温下真空干燥，得到标题化合物(200mg)。NMR(d6-DMSO)δ(ppm)11.6-10.4(b，3H)；7.52(t，1H)；7.42(dd，2H)；7.17(t，2H)；7.16(m，2H)；7.16(m，1H)；4.51(s，2H)；3.96(s，2H)；3.06-2.97(bm，4H)；2.82(bm，2H)；2.29(bm，2H)；2.65(s，3H)；2.60(d，2H)；2.52(d，2H)m.p.(由DSC测定)：156.6℃
方法B
将实施例1(5Kg)用100mL的MeOH(25L)溶解。完全溶解后，加入甲醛水溶液(1.15L，)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。用30分钟的时间，以10批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.3kg)。40分钟后，将该反应真空浓缩(P＝250mBar，内部温度37-40℃)至15L。加入饱和的NaHCO3水溶液(30L)直至pH为8(pH试纸)。加入AcOEt(25L)并分离各相。将水相用AcOEt(25L)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水/蒸馏水(1/1；10L)洗。将该溶液浓缩至15L，然后加入MeOH(25L)，并将含实施例3的溶液浓缩至25L。并以一批加入柠檬酸(2.285g)。将该溶液搅拌15分钟(直至固体完全溶解)，并在1.5小时内加入丁酮(50L)。加入一些晶种(seeds)，并将溶液搅拌18小时。将悬浮液浓缩至30L，并搅拌4小时。过滤该固体，并用MeOH/2-丁酮1/1(10 1)洗，得到 标题化合物(2.5Kg)。
熔点(由DSC测定)：161℃。
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)11.6-11.4ppm(宽峰，3H)，7.49ppm(t，1H)，7.40ppm(m，2H)，7.14ppm(m，5H)，4.49ppm(s，2H)，3.95ppm(s，2H)，3.1-2.9ppm(bm，4H)，2.8ppm(bm，2H)，2.65ppm(s，3H)，2.58ppm(d，2H)，2.52ppm(d，2H)，2.30ppm(bm，2H)
表2
实施例51产物的X-射线粉末衍射图如下，以′d′间距表示。
2θ(Two theta)(度)   d-间距(埃)
7.1   12.5
10.6   8.4
11.6   7.7
11.9   7.4
14.0   6.3
14.5   6.1
16.0   5.5
16.8   5.3
17.6   5.0
18.5   4.8
19.5   4.6
19.9   4.5
20.6   4.3
21.2   4.2
21.8   4.1
22.4   4.0
23.1   3.9
23.6   3.8
  2θ(度)   d-间距(埃)
  24.0   3.7
  24.9   3.6
  25.5   3.5
  26.4   3.4
  28.1   3.2
  29.1   3.1
  29.7   3.0
  32.9   2.7
实施例52
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮柠檬酸盐(结晶形式2)
在室温下在氮气下，将实施例3(25g)溶于四氢呋喃(200ml)中。将该澄清溶液种晶(seeded)，并加入柠檬酸(11g)的甲醇(50ml)溶液。滴加异辛烷125ml，并搅拌过夜。然后加入另外的50ml的异辛烷，并搅拌2小时。非常慢地过滤该固体，并在40度下在干燥箱中干燥，得到30.5g的 标题化合物。
熔点(由DSC测定)：137℃。
NMR(d6-DMSO)δ(ppm)11.6-11.4ppm(宽峰，3H)，7.49ppm(t，1H)，7.40ppm(m，2H)，7.14ppm(m，5H)，4.49ppm(s，2H)，3.95ppm(s，2H)，3.1-2.9ppm(bm，4H)，2.8ppm(bm，2H)，2.65ppm(s，3H)，2.58ppm(d，2H)，2.52ppm(d，2H)，2.30ppm(bm，2H)
表3
实施例52产物的X-射线粉末衍射图如下，以′d′间距表示。
  d间距   2θ
  埃   (度)
  7,7   11,5
  7,2   12,2
  5,5   16,1
  5,3   16,7
  5,0   17,6
  4,8   18,6
  4,6   19,4
  4,2   21,1
  3,9   23,1
  3,8   23,6
  3,6   24,5
实施例53
1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氧-2H-吡咯-2-酮柠檬酸盐(结晶水合物形式)
在室温下将实施例52(0.200g)悬浮，并在水(2ml)中搅拌。将该浆料加热至50℃。将该溶液冷却至20℃。发生固体沉淀。将该浆料在20℃下搅拌16小时。过滤固体，并在真空下于室温下干燥，得到标题化合物(0.172g)。
熔点(由DSC测定)：100.29℃
NMR(s2364)：(DMSO)δ(ppm)11.8-10.2(b，3H)，7.48(m，1H)，7.39(m，2H)，7.14(m，2H)，7.13(m，3H)，4.48(s，2H)，3.93(s，2H)，3.6-2.1(bm，8H)，2.62(s，3H)，2.53(d，2H)，2.49(d，2H)
表4
实施例53产物的X-射线粉末衍射图如下，以′d′间距表示。
  d间距   2θ
  埃   (度)
  9,3   9,5
  8,0   11,0
  6,5   13,5
  6,3   14,0
  6,1   14,5
  6,0   14,7
  5,7   15,5
  5,6   15,9
  5,4   16,4
  5,3   16,7
  5,1   17,4
  4,9   18,2
  4,8   18,4
  4,6   19,1
  4,5   19,6
  4,4   20,2
  4,3   20,4
  4,0   22,1
  4,0   22,3
  3,8   23,2
  3,7   23,9
  3,6   24,5
  3,5   25,1
  3,5   25,8
  3,3   26,6
  3,2   27,5
  3,2   27,9
  3,1   28,3
  3,0   29,3
  3,0   29,7
  2,9   31,0
  2,8   31,5
  2,8   32,5
  2,7   33,4
  2,6   34,9
  2,5   35,2
  2,5   35,4
  2,5   36,0
  2,5   36,6
  2,3   39,7
  2,2   41,2
  2,1   43,4

Claims (15)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
·----表示单键或双键；
·R表示选自下列的基团：
其中R1为卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，并且p为0或1-3的整数；
·R2表示氢或C1-4烷基；
·R3表示氢、羟基或C1-4烷基；
·R4表示氢或R4与R3一起表示＝O或＝CH2；
·R5表示苯基、萘基、9-10员稠合的二环杂环基，或5或6员杂芳基，其中所述基团任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：三氟甲基、C1-4烷基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或S(O)qC1-4烷基；
·R6和R7独立地表示氢、氰基、C1-4烷基；
·R8为(CH2)rR10；
·R9表示氢、卤素、C3-7环烷基、羟基、硝基、氰基或任选被一个或两个选自卤素、氰基、羟基或C1-4烷氧基的基团所取代的C1-4烷基；
·R10表示氢或C3-7环烷基；
·n表示1或2；
·q为0、1或2；
·r为0或1-4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R表示：
其中R1为卤素、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，p为0或1-3的整数。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5为苯基或萘基，其任选被一个或两个选自三氟甲基、氰基、C1-4烷基或卤素的基团所取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R8为(CH2)rR10其中R10为氢或C3-7环烷基(如环丙基)，并且r为0或1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R9为氢或任选被一个或两个选自卤素的基团所取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R为被氟取代的苯基，R2、R9和R4为氢，R3为氢、羟基或甲基，或R3与R4一起形成＝O或＝CH2，R6和R7独立地为氢或甲基，R5为苯基或萘基，其任选被一个或两个独立地选自氰基、甲基、氯、溴或氟原子的基团所取代，R8为氢、甲基或环丙基甲基，并且n为2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)；
·1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(链对映异构体2)；
·1-[(1R)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基}甲基)-2-萘甲腈；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐(链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐(链对映异构体1)；
·1-[(3-氯-1-萘基)甲基]-3-[1-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮
1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1)；
·1-[(1S)-1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体2)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体2)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮；
·1-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体1)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体1链对映异构体2)；
·1-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(非对映异构体2链对映异构体2)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(对映异构体1)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-吡咯烷酮(对映异构体2)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体2)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈；
·7-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·6-氟-4-({3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-2-氧代-1-吡咯烷基}甲基)-2-萘甲腈(对映异构体1)；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1H-吡咯-2，5-二酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-5-亚甲基-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
或其药学上可接受的盐(如盐酸盐、延胡索酸盐或柠檬酸盐)或溶剂化物或非结晶或结晶形式。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮盐酸盐；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮延胡索酸盐；
·1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮柠檬酸盐；
或其结晶形式。
10.制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)环化式(IV)化合物，其中R11为C1-4烷基(如甲基或乙基)，R3为氢或C1-4烷基，R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基，并且R、R2、R5、R6、R7、R9和n如权利要求1中所定义，得到式(I)化合物，其中----为单键，R3表示氢或C1-4烷基，并且R4表示氢，或
Figure A2004800333970007C1
b)环化式(VI)化合物，其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基，R、R2、R5、R6、R7、R9和n如权利要求1中所定义，得到其中----为单键，R3为羟基并且R4为氢的式(I)化合物，或
Figure A2004800333970007C2
c)环化式(VII)化合物，其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基，L为离去基，并且R、R2、R5、R6、R7、R9和n如权利要求1中所定义，得到其中----为单键并且R3与R4一起表示＝O的式(I)化合物，或
Figure A2004800333970007C3
d)使其中R、R2、R5、R6、R7、R9和n如权利要求1中所定义的式(VIIA)化合物与其中m为0-3的整数并且R10如权利要求1中所定义的醛CH(O)(CH2)mR10(VIIIa)反应，得到式(I)化合物，其中----为单键，R8表示(CH2)rR10，其中r为1-4的整数，并且R3与R4一起表示＝O，或
e)在酸存在下，环化式(VIa)化合物，其中R3为氢，R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基，R、R2、R5、R6、R7、R9和n如权利要求1中所定义，得到式(I)化合物，其中----为双键，R3表示氢或C1-4烷基并且R4为氢；或
Figure A2004800333970008C2
f)使式(VIII)化合物，其中R8a具有式(I)中所定义的含义或为氮保护基，并且R、R2、R3、R4、R9和n如权利要求1中所定义，与其中L为离去基，R5、R6和R7如权利要求1中所定义的式(IX)化合物进行N-烷基化，得到其中----为单键的式(I)化合物，
                L-C(R5)(R6)(R7)(IX)
并任选在步骤(a)至(f)中任一步骤之后：
·除去任何保护基和/或
·将式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物，和/或
·将式(I)化合物或其衍生物分离成其对映异构体，
·形成药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其用于治疗。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗由速激肽(包括P物质和其它神经激肽)介导的病症和/或由血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的病症的药物中的用途。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在治疗由速激肽(包括P物质和其它神经激肽)介导的病症和/或由血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的病症中的用途。
14.药物组合物，其包括根据权利要求1-9中任一项所述的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
15.用于治疗哺乳动物包括人，尤其是用于治疗由速激肽包括P物质以及其它的神经激肽介导的病症和/或由血清紧张素重摄取转运蛋白选择性抑制介导的病症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物。
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