JP2007510692A - Cns障害の治療のためのベータ−ラクタム - Google Patents
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Abstract
[式中、
−−−−は、単結合または二重結合を示し;
Rは、
(式中、R1は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、pは、0または1〜3の整数である)
から選択される基を示し;
R2は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルを示し;
R4は水素を示すか、またはR4とR3が一緒になって=Oまたは=CH2を示し;
R5は、フェニル、ナフチル、9〜10員の縮合二環式複素環式基または5もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはS(O)qC1−4アルキルから独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、独立して、水素、シアノ、C1−4アルキルを示し;
R8は、(CH2)rR10を示し;
R9は、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシから選択される1もしくは2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルを示し;
R10は、水素またはC3−7シクロアルキルを示し;
nは、1または2を示し;
qは、0、1または2を示し;
rは、0または1〜4の整数を示す]
で示される新規な化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、その製法、およびタキキニンによって、および/またはセロトニン再取り込みトランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療におけるその使用に関する。
Description
−−−−は、単結合または二重結合を示し;
Rは、
で示される基から選択される基を示し;
R2は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルを示し;
R4は水素を示すか、またはR4とR3が一緒になって=Oまたは=CH2を示し;
R5は、フェニル、ナフチル、9〜10員の縮合二環式複素環式基または5もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはS(O)qC1−4アルキルから独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、独立して、水素、シアノ、C1−4アルキルを示し;
R8は、(CH2)rR10を示し;
R9は、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシから選択される1もしくは2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルを示し;
R10は、水素またはC3−7シクロアルキルを示し;
nは、1または2を示し;
qは、0、1または2を示し;
rは、0または1〜4の整数を示す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
−−−−は、単結合または二重結合を示し;
Rは、
を示し;
R2は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルを示し;
R4は水素を示すか、またはR4とR3が一緒になって=Oを示し;
R5は、フェニル、ナフチル、9〜10員の縮合二環式複素環式基、または5もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはS(O)qC1−4アルキルから独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよく;
R6およびR7は独立して、水素、シアノ、C1−4アルキルを示すか、またはR3はR4と一緒になってC3−7シクロアルキルを示し;
R8は、(CH2)rR10を示し;
R9は、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシから選択される1もしくは2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルを示し;
R10は、水素またはC3−7シクロアルキルを示し;
nは、1または2を示し;
qは、0、1または2であり;
rは、0または1〜4の整数である式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
−−−−は、単結合または二重結合を示し;
Rは、
を示し;
R2は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルを示し;
R4は水素を示すか、またはR4とR3が一緒になって=Oを示し;
R5は、フェニル、ナフチル、9〜10員の縮合二環式複素環式基、または5もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはS(O)qC1−4アルキルから独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよく;
R6およびR7は独立して、水素、シアノ、C1−4アルキルを示し;
R8は、(CH2)rR10を示し;
R9は、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシから選択される1もしくは2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルを示し;
R10は、水素またはC3−7シクロアルキルを示し;
nは、1または2を示し;
qは、0、1または2であり;
rは、0または1〜4の整数である式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
くさび型の結合は、該結合が用紙平面の上にあることを示す。破線の結合は、該結合が用紙平面の下にあることを示す。
かくして、例えば、R6およびR7が同じ基ではなく、かつ、−−−−が単結合である場合、少なくとも2個の不斉炭素原子(すなわち、式(1g)において、**および***として示される炭素原子)が存在する。
本明細書中で使用される場合、「C1−4アルキル」なる語は、基または基の一部として、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルを包含する。
別の具体例において、Rは、フッ素によって置換されたフェニルである。
一の具体例において、R3は、水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはR4と一緒になって=Oまたは=CH2を形成する。
一の具体例において、R4は水素である。
一の具体例において、R5は、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4アルキルまたはハロゲンから選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。
一の具体例において、R7は、水素またはメチルである。
一の具体例において、R8は、(CH2)rR10であり、ここに、R10は水素またはC3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、rは0または1である。
一の具体例において、R9は、水素またはハロゲンから選択される1もしくは2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルである。
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2);
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2);
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩(鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩(鎖エナンチオマー1);
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー2);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー2);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン;
1−[1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー2);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー2);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(エナンチオマー1);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(エナンチオマー2);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−5−メチリデン−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
またはその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩)または溶媒和物または非晶質もしくは結晶性形態を包含する。
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2);
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
およびその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩)および溶媒和物または非晶質もしくは結晶性形態を包含する。
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンフマル酸塩;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンクエン酸塩;
またはその結晶形態である。
タキキニン受容体の3つの型、すなわち、NK1(SP−選択性)、NK2(NKA−選択性)およびNK3(NKB−選択性)が同定されており、それらは、中枢神経(CNS)および末梢神経系において幅広く分布している。
特に、本発明の化合物は、NK1受容体のアンタゴニストである。
かくして、本発明の化合物は、サブスタンスPおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンアンタゴニストとして、およびSSRIsとしての二重の活性を合わせ持つ。特に、本発明の化合物は、NK1受容体アンタゴニストとして、およびSSRIsとしての二重の活性を合わせ持つ。
かくして、NK1受容体および/またはセロトニントランスポーターへの結合能は、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 および Rupniakら、Neuropharmacology, 2000によって記載されるように、仔モルモット隔離コール(isolation calls)モデルを用いて決定された。
本発明の化合物の投与によって得られた抗−不安活性は、Cheetaら(Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175)によって記載された方法にしたがって、アレチネズミ社会相互作用モデルにおいて明らかにすることができる。
本発明の化合物は、慣用的な試験において、抗不安および抗鬱活性を示すことが見出されている。例えば、仔モルモットの隔離誘導発声(Molewijk et al., 1996)において、およびCheetaら(Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175)によって記載された方法によるアレチネズミ社会相互作用モデルにおいて見出された。
また、本発明のさらなる態様として、タキキニン(サブスタンスPおよび他のニューロキニンを包含する)によって媒介され、および/またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
さらなる態様において、鬱病および/または不安の治療における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
当然のことながら、治療に対する言及は、予防ならびに確立された症状の緩和を包含することを意図される。
式(I)の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよいが、活性成分は、好ましくは、医薬処方として提供される。
かくして、式(I)の化合物は、経口、バッカル、非経口、局所(目および鼻を包含する)、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または吹入(口または鼻のいずれかによる)による投与に適当な形態で処方してもよい。
バッカル投与の場合、該組成物は、錠剤の形態をとってもよく、または慣用的な方法で処方されてもよい。
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、また、一般に、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方してもよく、また、1以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、保存料を含有していてもよい。
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長期作用性処方は、埋め込み(例えば、皮下または筋内)によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料(例えば、許容される油中におけるエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体として、例えば、貧溶性塩として処方されてもよい。
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適当な定量装置を介して投与するための溶液として、または適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方されてもよい。
かくして、非経口投与の場合、1日の投与量は、典型的には、1日につき、1〜約100mg、好ましくは、1〜80mgの範囲である。経口投与の場合、1日の投与量は、典型的には、1〜300mg、例えば、1〜100mgの範囲内である。
で示される化合物を用いる、式(III)
環化反応は、好都合には、アルカノール、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、20℃〜60℃で行われる。
所望により、式(IV)の化合物を単離した後、環化反応を行ってもよい。
で示されるアリル誘導体の酸化的開裂により、アルデヒド(VI)
環化は、上記の混合物を室温で一晩、攪拌することによって行ってもよい。
所望により、式(VI)の化合物を単離した後、環化を行ってもよい。
で示される化合物の環化によって調製されうる。
環化反応は、通常、適当な塩基、例えば、NaHの存在下、非プロトン性溶媒、例えば、THF中、0℃〜80℃の範囲で行われる。
で示される化合物の、式(IX)
L−C(R5)(R6)(R7) (IX)
[式中、Lは、上記で定義した適当な脱離基である]
で示される化合物を用いるN−アルキル化によって調製されうる。N−アルキル化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタン、N,Nジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、好都合には0℃〜40℃でで行ってもよい。
かくして、例えば、限定するものではなく例示であるが、式中、−−−−が二重結合であり、R3が水素を示し、R4が水素である式(I)の化合物は、式中、−−−−−が単結合であり、R3がヒドロキシを示し、R8が式(I)の定義通りであるか、または窒素保護基である式(I)の化合物と酸、例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩酸またはp−トルエンスルホン酸との反応によって調製されうる。
該反応に使用されるべき適当な臭素化剤は、N−ブロモスクシンイミドである。
該反応は、好都合には、NN−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において行う。
非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、NN−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどである。
該反応は、N,Nジメチルホルムアミドまたは水性テトラヒドロフランなどの溶媒中、0℃〜25℃で行う。
カルボン酸(XI)の活性化誘導体は、通常の方法によって調製すればよい。該反応で使用するための特定の適当な活性化誘導体は、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
該反応は、適当には、NN−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行われる。
該酸化は、アリル基をカルボキシル基に変換するための当該分野で知られた通常の酸化剤を用いて、例えば、二酸化マンガンを用いて行ってもよい。
で示される化合物とアリル誘導体CH2=C(R3)HC(R2)L (XIV)[式中、Lは適当な脱離基、例えば、ハロゲン(例えば、ヨウ素、臭素)である]との反応によって調製されうる。
から、酸、例えば、濃硫酸との反応によって調製されうる。該反応は、好都合には、酢酸などの溶媒中、水の存在下で、反応混合物を150℃に加熱することによって行う。
で示される化合物とリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基との、触媒量のパラジウム(0)錯体、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下における反応によって調製されうる。
式(XXIV)の化合物は、式(XIX)の化合物とメルドラム(Meldrums)酸との、アルコール(例えば、メタノール)などの溶媒中における反応によって調製されうる。
式中、R4が水素である式(XXVI)の化合物は、1−(4 メトキシフェニル)エチルアミン(XXVII)および式(II)の化合物の還元的N−アルキル化によって調製されうる。該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタンまたはアセトニトリル中、適当な金属還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行う。
のアルコール誘導体から、ヒドロキシ基をハライド基に変換し、次いで、それを除去して、対応する二重結合を形成するための通常の手段によって調製されうる。
これらの反応は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、−5℃〜30℃で行ってもよい。
の、ケト基をヒドロキシ基に変換するための当該分野で既知の方法を用いる、かくして、例えば、水素化ホウ素還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって調製されうる。該反応は、好都合には、アルカノールなどの溶媒中、例えば、水性イソプロパノール中で行う。
の化合物の環化によって調製されうる。
環化反応は、ナトリウムエトキシなどのアルコキシ金属塩基の存在下、アルコール(例えば、エタノール)などのプロトン性溶媒中、0℃〜5℃で行う。
該反応は、適当には、NNジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、55℃〜58℃で加熱することによって行う。
かくして、例えば、式(I)の化合物の特定のエナンチオマーは、キラルHPLC法を用いる対応する式(I)の化合物のエナンチオマー混合物から得られうる。
かくして、本発明の一の具体例において、式(I)の化合物のエナンチオマーは、式(I)の化合物をアミン(III)から調製するために上記した方法のいずれかを用いて、キラルアミン(III)の反応によって調製されうる。
キラルアミン(III)は、対応するラセミ体アミン(III)から、適当な光学活性酸、例えば、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸、(S)−メトキシフェニル酢酸またはジ−p−トルオイル−L−酒石酸などを用いる塩形成などのいずれかの通常の手法、またはキラルHPLC法を用いて調製されうる。
本発明の化合物のNK1受容体に関するアフィニティーは、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞膜において発現された組み換え型ヒトNK1受容体から[125I]Tyr8−サブスタンスP(SP)を置き換えることのできる化合物の能力がイン・ビトロで測定されるNK1受容体結合アフィニティー法(シンチレーション近接アッセイ(SPA))を用いて決定された。アフィニティー値は、置き換わったリガンドの阻害定数の対数に負号を付けたもの(pKi)として表される。本発明の代表的化合物を用いる少なくとも2つの測定値の平均として得られたpKi値は、8.6〜6.6である。特に、実施例番号1、3、5、6、11、14、15および16を用いる少なくとも2つの測定値の平均として得られたpKi値は、8.65〜8.07である。
錠剤
錠剤は、直接打錠法または湿式造粒などの通常の方法によって調製されうる。
錠剤は、標準技術を用いて、適当なフィルム形成材料、例えば、Opadryなどで被覆されてもよい。
錠剤(直接打錠)/カプセル
活性材料 20.0mg
第2リン酸カルシウム 123.253 mg
クロスポビドン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.75mg
活性材料を他の賦形剤とブレンドする。該ブレンドをゼラチンカプセルに充填することができ、または適当なパンチを用いて該ブレンドを打錠することができる。錠剤は、通常の技術およびコーティングを用いて、被覆することができる。
錠剤/カプセル(湿式造粒)
活性材料 20.0mg
PVP 3mg
アビセル 120.25mg
クロスポビドン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
コロイド状二酸化ケイ素 0.75mg
活性材料および粒内賦形剤(PVP、アビセル、クロスポビドン)を、高速メイン攪拌機(インペラー)で2、3分間混合する。得られた混合物は、両方の攪拌機、インペラーおよびチョッパーを低速で動かしながら、液体バインダー(水)を該粉末中にスプレーすることにより添加することによって、湿らす。力学的エネルギー供給(両方の攪拌機を高速で動かすこと)の結果として、粒子を大きくし、造粒機チャンバー壁を温めることによって乾燥させる。かくして得られた造粒物を篩にかけ、その他の粒外賦形剤(ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素)を加え、次いで混合する。得られた混合物を打錠するか、またはカプセルに包む。
錠剤/カプセル(乾式造粒)
活性材料 20.0mg
PVP 2mg
アビセル 121mg
クロスポビドンXL 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
コロイド状二酸化ケイ素 1mg
活性材料および粒内賦形剤(PVP、アビセル、クロスポビドン)を混合し、混合物を平面パンチで圧縮することによって、または互いに回転する2つの溝のあるローラーに通すことによって圧縮して、「スラッグ」を得る。その他の粒外賦形剤(ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素)を加え、次いで混合する。得られた混合物を打錠するか、またはカプセルに包む。
注入剤
活性材料 2−50mg/ml
注入に適当な緩衝溶液pH4.5 100mlまで十分量
(例えば、NaCl0.9%における塩化ナトリウムまたは5%デキストロース)
処方は、ガラスバイアルまたはプラスチックバッグ中にパックしてもよい。
融点(m.p.)は、Buchan map.装置で測定し、補正しない。rtは、室温をいう。赤外線スペクトル(IR)は、クロロホルムまたはnujol溶液中、FT−IR装置において測定された。
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian装置において300、400または500MHzにて、Bruker装置において300MHzにて記録され、化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いて、ppm(δ)で報告される。分離パターンは、s シングレット;d ダブレット;t トリプレット;q カルテット;m マルチプレット;b 幅広として示される。NMRスペクトルは、25〜90℃で記録され;1以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な1つについての化学シフトを報告する。
質量スペクトル(MS)は、ES(+)およびES(−)イオン化モードにおいて操作する4 II三連四重極質量分析計(Micromass UK)またはAgilent MSD1100質量分析計において、またはHPLC装置Agilent1100シリーズと一体となったES(+)およびES(−)イオン化モードにおいて操作するAgilent LC/MSD1100質量分析計において行った。
HPLC(LC/MS−ES/+):分析はSupelcosil ABZ +Plus(33x4.6mm,3μm)において行った(移動相:100%[水+0.1%HCO2H]1分間、次いで、100%[水+0.1%HCO2H]〜5%[水+0.1%HCO2H]および95%[CH3CN]5分、最後に、これらの条件下で2分間;T=40OC;流量=1mL/分;
HPLC(LC/MS−ES/−):分析はSupelcosil ABZ +Plus(33x4.6mm,3μm)において行った(移動相:100%[水+0.05%NH3]1分間、次いで、100%[水+0.05%NH3]〜5%[水+0.05%NH3]および95%[CH3CN]5分、最後に、これらの条件下で2分間;T=40℃;流量=1mL/分]。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
本発明の化合物の結晶形態のX線粉末回折パターンは、q/qゴニオメーター、シンチレーションカウンターおよびグラファイトモノクロメーターを備えた回折計(Siemens D5005 X−線回折計)に試料を負荷することによって得られた。回折計は、下記の機器パラメーターで設定した。
機器パラメーター
単色光: Cu−1.54056/1.54439
2θ範囲: 2°−45° 2θ
発電機電圧/電流: 40kV/50mA
ステップサイズ: 0.02° 2θ
ステップ毎の時間: 2秒−1
回転: オン
発散/飛散防止スリット: 変化可能
試料ホルダー: 円形キャビティーまたは低バックグラウンドプレート
得られたスペクトルは、データ評価ソフトウェアEVA7.0を用いて分析された。
T.l.c.は、0.25mmシリカゲルプレート(60F−254 Merck)での薄層クロマトグラフィーをいい、UV光で視覚化する。相分離の場合、精密ろ過装置:WhatmanまたはAlltechによるポリプロピレンフリットを有する相分離カートリッジを用いることによって行う。SCXは:VarianによるSCX−カートリッジ(負荷0.75mmol/g)を意味する。
溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
塩化メチレンは、水素化カルシウムで再蒸留し、テトラヒドロフランは、ナトリウムで再蒸留した。
下記の略語が明細書中で使用される。AcOEt=酢酸エチル、CH=シクロヘキサン、DCE=ジクロロエタン、DCM=塩化メチレン、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF=N,N’−ジメチルホルムアミド、Et2O=ジエチルエーテル、EtOH=エタノール、MeOH=メタノール、TEA=トリエチルアミン、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸、CH3CN=アセトニトリル、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、std=飽和。
鎖エナンチオマー1または鎖エナンチオマー2は、式(Ib)、(IV)、(V)または(VI)
[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミン
3,5−ジクロロベンズアルデヒド(54.3g)の乾燥THF(300mL)中溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)−アミド(THF中1M溶液−340mL)に、窒素雰囲気下、−30℃にて滴下した。得られたオレンジ色の混合物を窒素雰囲気中で1時間、攪拌しながら−5℃に温め、次いで、それを−60℃に冷却し、反応混合物の内温を<−55℃に維持しながらメチルリチウム(Et2O中1.6M溶液−290mL)を加えた。
得られた暗紫色反応混合物を窒素雰囲気下、−60℃で1時間攪拌し、次いで、それを−60℃にて、水性2N塩酸溶液(20mL)を用いて注意深くクエンし、次いで水性6N塩酸溶液を用いてpH=2にした。反応混合物を真空下で濃縮し、水性残渣を1:1 CH/Et2O(500mL)で洗浄した。次いで、分離した水相を0℃でNaOHペレットを用いて塩基性(pH=14)にした。塩基性水相をEt2O(4x400mL)で抽出し、集めた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(60g)。
T.l.c.: DCM/MeOH 9:1, Rf=0.5 (ニンヒドリンで検出)
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.25 7.15 (m, 3H); 4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z= 190 [M+H]+.
[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミン(エナンチオマー1)および[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミン(エナンチオマー2)
(S)−メトキシフェニル酢酸(23g)のアセトン(140mL)中溶液を、中間体1(25g)のアセトン(140mL)中溶液に加えた。該濃厚な懸濁液を56℃で1時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。該スラリーをろ過し、固形残渣をアセトン(200mL)で洗浄した。該固体(47g)をアセトン(500mL)中、1時間熱還流することによってトリチュレートし、室温に冷却し、一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、固形残渣(29g)をアセトン(500mL)で洗浄し、上記のとおり3回トリチュレートして、[1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]アミンの(S)−メトキシフェニル酢酸塩(16.6g)を得た。該固体を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)とDCM(200mL)の混合液中で攪拌した。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体2を無色油として得た(8.2g)。
同じ手法を別中間体1の別個のバッチ(7.5g)で行って、標題化合物中間体2を得た(1.6g);沈殿由来の母液を真空下で蒸発させて残渣を得(9.5g)、それを水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で処理し、DCM(50mL)で抽出した。かくして得られた無色油(5g)を上記のようにアセトン中における(R)−メトキシフェニル酢酸(4.3g)で処理して(1回の沈殿および2回のトリチュレーション)、[1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]アミンの(R)−メトキシフェニル酢酸塩(3.26g)を得た。該固体を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)とDCM(50mL)の混合液中で攪拌した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体3を無色油として得た(1.6g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.25−7.15(m,3H);4.05(q,1H);1.35(d,3H)
MS(ES/+):m/z=190[M+H]+
HPLC(カラム:キラル−AGP 15cm x 2mm,5μm;注入量=1μL;移動相:リン酸アンモニウムバッファー100mM pH=4.4/MeOH 定組成 99/1%v/v;流速=0.13mL/分;検出:λ=210nm):保持時間=5.4分:純度(a/a%)>98%
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.25−7.15(m,3H);4.05(q,1H);1.35(d,3H)
MS(ES/+):m/z=190[M+H]+
HPLC(カラム:キラル−AGP 15cm x 2mm, 5μm;注入量=1μL;移動相:リン酸アンモニウムバッファー100mM pH=4.4/MeOH 定組成99/1%v/v;流速=0.13mL/分;検出:λ=210nm):保持時間=6.2分;純度(a/a%)>99%
[1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミン
3−クロロ−ナフタレンカルバルデヒド(1.93g)の乾燥THF(12mL)中溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)−アミド(THF中1M溶液−10.1mL)中に、窒素雰囲気下、−30℃で滴下した。得られた黄色混合物を窒素雰囲気下、−30℃〜−5℃で1時間攪拌し、次いで、−60℃に冷却し、反応混合物の内温を<−55℃に維持しながら、メチルリチウム(Et2O中1.6M溶液−11mL)を加えた。
得られた暗紫色反応混合物を窒素雰囲気下、−50℃で40分間攪拌し、次いで、それを−50℃にて、水性2N塩酸溶液(30mL)を用いて、pH=2まで注意深くクエンした。反応物を真空下で濃縮し、水性残渣を1:1 CH/Et2O(50mL)で洗浄した。次いで、分離した水相を0℃でNaOHペレットを用いて塩基性(pH=14)にした。塩基性水相をEt2O(3x60mL)で抽出し、集めた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(1.12g)。
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2,Rf=0.25(ニンヒドリンで検出)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.14(dd,1H);7.94−7.85(m,2H);7.73(d,1H);7.58−7.50(m,2H);4.80(q,1H);1.35(d,3H)
MS(ES/+):m/z=189[M−NH2]+
[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミンおよび[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミン
中間体4(1.12g)のアセトン(10mL)中溶液に、(S)−メトキシフェニル酢酸(0.9g)のアセトン(10mL)中溶液を加えた。該濃厚な懸濁液を56℃で40分間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。該スラリーをろ過し、固形残渣をアセトン(10mL)で洗浄した。該固体(0.87g)をアセトン(10mL)中、熱還流することによって1時間トリチュレートし、室温に冷却し、一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、固形残渣(0.6g)をアセトン(10mL)で洗浄し、上記のとおりもう1回トリチュレートして、[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミンの(S)−メトキシフェニル酢酸塩を得た(0.45g)。該固体を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)とDCM(20mL)の混合液中で攪拌した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体5を無色油として得た(0.25g)。
沈殿由来の母液および最初のトリチュレーションを集め、真空下で濃縮し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で処理し、DCM(20mL)で抽出した。かくして得られた無色油(1g)を上記のようにアセトン(8mL)中における(R)−メトキシフェニル酢酸(0.8g)で処理して(1回の沈殿および2回のトリチュレーション)、[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミンの(R)−メトキシフェニル酢酸塩を得た(0.43g)。該固体の一部(200mg)を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)とDCM(10mL)の混合液中で攪拌した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体6を無色油として得た(0.100g)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.14(dd,1H);7.94−7.85(m,2H);7.73(d,1H);7.58−7.50(m,2H);4.80(q,1H);1.35(d,3H)
MS(ES/+):m/z=189[M−NH2]+
SFC(Gilson)分析条件:カラム:Chiralcel OD25x4.6mm;移動相:CO2/エタノール+0.1% イソプロパノール 92/8 v/v;流速=2.5mL/分;P=180bar;T=35℃;検出:λ=225nm):保持時間=13.8分;純度(a/a%)>99%
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.14(dd,1H);7.94−7.85(m,2H);7.73(d,1H);7.58−7.50(m,2H);4.80(q,1H);1.35(d,3H)
MS(ES/+):m/z=189[M−NH2]+
SFC(Gilson)分析条件:カラム: Chiralcel OD25x4.6mm;移動相:CO2/エタノール+0.1% イソプロパノール 92/8v/v;流速=2.5mL/分;P=180bar;T=35℃;検出:λ=225nm):保持時間=12.4分;純度(a/a%)>99%
1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)メタンアミン
乾燥THF(12mL)中に溶解した3−クロロ−1−ナフタレンカルバルデヒド(2g)を予め−40℃に冷却したTHF(11.5mL)中におけるリチウムビス(トリメチルシリル)アミド1Mに滴下した。得られた黄色混合物を−40℃〜−20℃で1.5時間攪拌し、次いで、−50℃に冷却し、Et2O中における1M水素化アルミニウムリチウム(10.6mL)を加え、混合物を−40℃で2時間攪拌し、次いで、HCl 2N溶液(10mL)でクエンチし、室温にした。反応混合物をさらなる水性HCl 2N溶液(20mL)で希釈し、CH/Et2O 1/1(50mL)で抽出した。酸性水相を0℃にて、NaOHペレットでpH=14まで塩基性化し、次いで、ジエチルエーテル(2x150mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(1.78g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2,Rf=0.43(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=175[M−NH2]+
4−(アミノメチル)−2−ナフタレンカルボニトリル
4−(ヒドロキシメチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(200mg)を不活性雰囲気下、還流冷却器を備え付けた3つ口フラスコ中、溶媒混合物DMF(4mL)およびCCl4(1mL)で溶解する。PPh3およびNaN3を順に加え、次いで、反応混合物を90℃で2時間加熱する(出発材料の消失)。H2O(5mL)を加え、次いで、AcOEt(20mL)を加える。相を分離し、有機相をブライン(10mL)で洗浄する。溶媒蒸発後に得られる粗生成物をTHF(3mL)およびH2O(1mL)に溶解し、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、AcOEt(100mL)での希釈およびH2O(15mL)、次いでブライン(15mL)での洗浄によって後処理する。溶媒蒸発後に得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 95/5)によって精製して、所望の化合物を薄黄色油として得る(0.138g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.14(s,1H);8.08(d,1H);7.89(d,1H);7.69−7.60(m,2H);7.66(s,1H);4.36(s,2H)
4−(ブロモメチル)−2−ナフタレンカルボニトリル
4−(ヒドロキシメチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(200mg)の乾燥DCE(5mL)中溶液に、CBr4(542.8mg)および(Ph)3Pを加え、得られた混合物を室温で40分間攪拌し、次いで、40mLの水でクエンチした。水相をDCM(3x40mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜1:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(216mg)。
MS(ES/+):m/z=247[M+H]+
4−ブロモ−7−フルオロ−2−ナフタレンカルボン酸メチルおよび4−ブロモ−6−フルオロ−2−ナフタレンカルボン酸メチル
ジメトキシエタン(18mL)中に溶解したイソアミルニトリル(3.56mL)および2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(4.11g)のジメトキシエタン(18mL)中溶液をどちらも、90分にわたる釣り合った速度の別々の流れで、3−ブロモ−クマリン酸メチルエステル(3g)のジメトキシエタン(25mL)および触媒量のトリフルオロ酢酸(21mg)中の還流溶液に加えた。添加完了後、反応混合物をさらに1時間熱還流した。次いで、温度を50℃に下げ、トルエン(40mL)を加えた。次いで、混合物を室温に冷却し、相を分離し、有機物を水性0.5M NaOH(20mL)、水性5%メタ重亜硫酸ナトリウム(20mL)、水(20mL)、水性2M HCl(20mL)および最後に水(20mL)で抽出した。次いで、減圧下での蒸発により、溶媒を除去して粗生成物を得、それを、CH:AcOEt=95:5で溶出するBiotageフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物10(625mg)および標題化合物11(547mg)を黄色油として得た。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.67.NMR(CDCl3):δ(ppm)8.48(s,1H);8.31(s,1H);8.27(dd,1H);7.56(dd,1H);7.46(td,1H);3.96(s,3H)
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.60.NMR(CDCl3):δ(ppm)8.53(s,1H);8.36(s,1H);7.94(dd,1H);7.88(d,1H);7.34(td,1H);3.96(s,3H)
4−ブロモ−7−フルオロ−2−ナフタレンカルボン酸
中間体10(970mg)をTHF(20mL)および水(10mL)中に溶解し、次いで、LiOH・H2O(577mg)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水性2M HCl溶液を加えた。水相をAcOEtで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た(850mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)13.4(bs,1H);8.63(s,1H);8.23(dd,1H);8.18(s,1H);8.07(dd,1H);7.71(td,1H)
4−ブロモ−6−フルオロ−2−ナフタレンカルボン酸
中間体11(3.89g)をTHF(60mL)および水(30mL)中に溶解し、次いで、LiOH・H2O(2.32g)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水性2M HCl溶液を加えた。水相をAcOEtで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た(3.4g)。
HPLC(LC/MS−ES/−):tR=4.00分
MS(ES/−):m/z=267[M−H]−
4−ブロモ−7−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキサミド
中間体12(850mg)をDMF(3mL)中に溶解し、次いで、TBTU(1.32g)およびDIPEA(1.9mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で30分間攪拌し、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン(286mg)を加えた。2時間攪拌後、水性std NH4Cl溶液を加え、水相をAcOEtで抽出した。次いで、有機相を水性std NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをペンタンでトリチュレートして、標題化合物を白っぽい固体として得た(360mg)。
MS(ES/+):m/z=284[M+H]+
4−ブロモ−7−フルオロ−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体14(360mg)を窒素雰囲気下、室温にて、フルオロベンゼン(11mL)中に懸濁し、三臭化リン(358μL)を5分かけて該混合物に滴下した。該懸濁液を80℃で18時間再還流し、次いで、室温に冷却し、水性std NaHCO3溶液を加え、水相をAcOEtで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをCH:AcOEt=98:2で溶出するbiotageフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄茶色固体として得た(200mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.66(s,1H);8.32(dd,1H);8.28(d,1H);8.01(dd,1H);7.84(dt,1H)
4−ブロモ−6−フルオロ−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体13(3.2g)、TBTU(4.58g)およびDIPEA(3.19mL)の無水DMF(50ml)中溶液を窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(5.02mL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を水性5% NaHCO3溶液、水性2M HCl溶液で洗浄し、次いで、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物中間体(3.15g)を得、それを塩化チオニル(45mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で2時間還流した。次いで、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を薄茶色固体として得た(1.66g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.18(s,1H);7.94(d,1H);7.93(s,1H);7.91(d,1H);7.43(td,1H)
4−エテニル−7−フルオロ−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体15(25mg)、TETRAKIS(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg)、トリブチル(エテニル)スズ(32μL)およびヒドロキノリン1結晶の乾燥トルエン(1mL)中溶液を110℃で4時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水性std NaHCO3溶液およびAcOEtを加えた。有機相を分離し、水性10%KF溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。次いでそれを、CH:AcOEt=9:1によって溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(14mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.51(s,1H);8.40(dd,1H);7.98(d,1H);7.92(dd,1H);7.70(td,1H);7.57(dd,3H);6.07(d,1H);5.65(d,1H)
4−エテニル−6−フルオロ−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体16(1.66g)、TETRAKIS(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(485mg)、トリブチル(エテニル)スズ(2.34mL)およびヒドロキノリン1結晶の乾燥トルエン(50mL)中溶液を110℃で4時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水性std NaHCO3溶液で洗浄し、AcOEtを加えた。有機相を分離し、水性10%KF溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。次いでそれを、CH:AcOEt=95:5〜9:1によって溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(1.21g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 95:5,Rf=0.39.
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.13(s,1H);7.91(dd,1H);7.72(dd,1H);7.71(s,1H);7.38(td,1H);7.25(dd,1H);5.83(d,1H);5.61(d,1H)
7−フルオロ−4−ホルミル−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体17(14mg)をTHF(1.5mL)および水(0.3mL)に溶解した。水性4%四酸化オスミウム溶液(22μL)および過ヨウ素酸ナトリウム(30mg)を加え、該溶液を窒素雰囲気下、室温で4時間、勢い良く攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムの水性std NaHCO3溶液中における5%溶液を加えた。有機相をAcOEtで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た(14mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)10.38(s,1H);9.23(dd,1H);8.90(s,1H);8.50(s,1H);8.03(dd,1H);7.87(td,1H)
6−フルオロ−4−ホルミル−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体18(100mg)をTHF(3mL)および水(1mL)に溶解し;水性4%四酸化オスミウム溶液(310μL)および過ヨウ素酸ナトリウム(217mg)を加え、該溶液を窒素雰囲気下、室温にて4時間、勢い良く攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムの水性std NaHCO3溶液中における5%溶液を加えた。有機相をAcOEtで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た(99mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)10.31(s,1H);9.00(dd,1H);8.44(s,1H);8.14(s,1H);8.01(dd,1H);7.50(td,1H)
4−(ブロモメチル)−7−フルオロ−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体19(540mg)を窒素雰囲気下、MeOH(30mL)に溶解し、該溶液を0℃に冷却し、NaBH4(102mg)を徐々に加えた。1時間後、水性NH4Cl std溶液を加え、該溶液を1/2時間攪拌した。次いで、AcOEtを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをCH:AcOEt=9:1によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物中間体を白色固体として得た{MS(ES/+):m/z=202[M+H]+}(383mg)。
該化合物の一部(200mg)を窒素雰囲気下、室温にて、DCE(10mL)中に懸濁した。次いで、トリフェニルホスフィン(524mg)および四臭化炭素(498mg)を加え、該溶液をこれらの条件下で2時間攪拌した。水を加え、水相をDCMで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをCH:AcOEt=99:1〜9:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(130mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.2(dd,1H);8.15(s,1H);7.63(s,1H);7.56(dd,1H);7.53(td,1H);4.86(s,2H)
4−(ブロモメチル)−6−フルオロ−2−ナフタレンカルボニトリル
中間体20(8300mg)を窒素雰囲気下、MeOH(50mL)に溶解し、該溶液を0℃に冷却し、NaBH4(158mg)を徐々に加えた。1時間後、水性NH4Cl std溶液を加え、該溶液を1/2時間攪拌した。次いで、AcOEtを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをCH:AcOEt=9:1によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物中間体を白色固体として得た{MS(ES/+):m/z=202[M+H]+}(383mg)。
該化合物の一部(180mg)を窒素雰囲気下、室温にて、DCE中に懸濁した。次いで、トリフェニルホスフィン(473mg)および四臭化炭素(450mg)を加え、該溶液をこれらの条件下で2時間攪拌した。水を加え、水相をDCMで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、それをCH:AcOEt=99:1〜9:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(124mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.2(s,1H);7.96(dd,1H);7.78(dd,1H);7.7(s,1H);7.43(td,1H);4.83(s,2H)
4−[(1−シアノ−1−エトキシカルボニル)−メチレン]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
シアノ酢酸エチル(13.9mL)、酢酸アンモニウム(4.64g)および酢酸(6.9mL)を窒素雰囲気下、Dean Stark装置を備え付けた丸底フラスコ中の4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(20g)の無水トルエン(200mL)中溶液に加えた。該混合物を110℃に2時間、次いで、85℃に一晩、最後に130℃に4時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水性1M水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)によって精製して、標題化合物を黄色油として得た(15.54g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 8:2,Rf=0.35(ニンヒドリンで検出)
IR(nujol,cm−1):2229(C≡N),1720および1694(C=O)
NMR(CDCl3):δ(ppm)4.29(q,2H);3.61(t,2H);3.55(t,2H);3.13(t,2H);2.78(t,2H);1.49(s,9H);1.36(t,3H)
MS(ES/+):m/z=295[M+H]+
4−(1−シアノ−1−エトキシカルボニル−メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
臭化4−フルオロフェニルマグネシウムの溶液(THF中1.0M,49mL)を窒素雰囲気下、予め0℃に冷却した中間体23(8g)およびヨウ化銅(1.57g)の無水THF(65mL)中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下で1時間攪拌し、次いで、室温に温め、23℃で2時間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、水性3M塩酸溶液でpH=5になるまで処理し、AcOEt(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 85:15)によって精製して、標題化合物を黄色油として得た(9.8g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 6:4,Rf=0.35(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.31(dd,2H);7.06(t,2H);3.95(q,2H);3.87(bs,2H);3.54(t,1H);2.85(bt,2H);2.53(dt,2H);1.9(m,2H);1.4(s,9H);1.02(t,3H)
MS(ES/+):m/z=391[M+H]+
4−カルボキシメチル−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体24(0.448g)の酢酸(2mL)、濃硫酸(1mL)および水(1mL)中混合物を140℃に一晩加熱した。該溶液を室温に冷却し、水性2.5M水酸化ナトリウム溶液(50mL)中に滴下した。次いで、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート(500mg)を加え、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。それを0℃に冷却し、pH=3−4になるまで水性6N塩酸溶液で処理し、次いで、AcOEt(20mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 7:3)によって精製して、標題化合物を薄黄色泡沫として得た(210mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.25(ニンヒドリンで検出)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)11.78(bs,1H);7.4(dd,2H);7.15(t,2H);3.45(m,2H);3.11(m,2H);2.54(s,2H);2.04(m,2H);1.89(m,2H);1.37(s,9H)
MS(ES/−):m/z=336[M−H]−
4−(4−フルオロフェニル)−4−[2−(メチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体25(20g)の乾燥DCM(250mL)中溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、DIPEA(26mL)およびTBTU(20.9g)を加えた。該混合物を室温で40分間攪拌し、次いで、乾燥MeOH(10mL)を加え、該焦げ茶色混合物を室温で14時間攪拌した。
反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水性5%炭酸水素ナトリウム溶液(2x250mL)、次いで、ブライン(250mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を焦げ茶色油として得た(28.6g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.72(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=374[M+Na]+
4−(4−フルオロフェニル)−4−{1−[(メチルオキシ)カルボニル]−3−ブテン−1−イル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
粗中間体26(38.7g)の乾燥THF(300mL)中溶液に、−60℃にて、窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)−アミド(THF中1M溶液−120mL)を滴下した。得られた混合物を−15℃に温め、その温度で2時間攪拌し、次いで、臭化アリル(11mL)の添加のために再び−60℃に冷却した。反応混合物を室温に温め、3時間攪拌した。反応混合物を5℃にて、水(25ml)でクエンチし、THFを真空下で蒸発させ、残留油をEt2O(400mL)中に溶解し、水性飽和NH4Cl溶液(300mL)、次いで、ブライン(2x200mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、焦げ茶色の残留油(38.5g)をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 75L, CH/AcOEt 9:1)によって精製した。標題化合物を黄色油として得た(26g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 8:2,Rf=0.39(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=414[M+Na]+
2−[1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−4−ペンテン酸
方法A
中間体27(38.7g)のイソプロパノール(200mL)中溶液に、水性水酸化リチウム溶液(200mL中25g)を加えた。得られた懸濁液を24時間還流し、さらに水酸化リチウム(100mL水中12.5g)を加え、該懸濁液をさらに48時間還流した。
イソプロパノールを真空下で蒸発させ、塩基性水相(pH=14)をEt2O(2x300mL)で抽出した。水相を0℃にて、水性5N塩酸溶液(230mL)でpH=4.5になるまで酸性化した。次いで、酸性水相をAcOEt(3x600 mL)で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(29g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 8:2,Rf=0.06(ニンヒドリンで検出)
MS (ES/+): m/z = 400 [M+Na]+
MS (ES/−): m/z = 376 [M−H]−
中間体64(0.76g)をN2下、乾燥THF(4ml)に溶解した。該溶液を−20℃に冷却し、−20℃〜−15℃に維持しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(2.41ml)を10分かけて滴下した。反応物を−20℃〜−15℃で15分間攪拌し、Pd(PPh3)4(0.23g)を一度に加えた。次いで、反応物を室温にし、HPLCによってモニターした。
該溶液をエチルエーテル3mlで希釈し、次いで、炭酸カリウムの溶液5mlを加える。有機物を集め、泡沫に濃縮して、標題化合物を得る(0.624g)。
NMR(DMSO):δ(ppm)12.1(broad,1H),7.40(dd,2H),7.16(t,2H),5.55(m,1H),4.90(m,2H),3.78(bm,2H),2.8−2.4(bm,2H),2.42(m,2H),2.24(d,1H),2.05(m,1H),1.91(m,2H),1.63(m,1H),1.35(s,9H)
4−[1−({[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体28(29g)の乾燥DMF(280mL)中溶液に、DIPEA(33mL)およびTBTU(27.1g)を加え、該溶液は暗色になり、室温で45分間攪拌後、3,5−ジクロロベンジルアミン(14.2g)を加えた。反応混合物はオレンジ色に変化した。それを窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌し、次いで、AcOEt(800mL)で希釈し、氷/水 1/1(4x400mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して粗標題化合物を薄オレンジ色の泡沫として得た(38.8g)。該物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 75L, CH/AcOEt 85:15)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(38.6g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.45(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=557[M+Na]+
4−[1−({[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(鎖エナンチオマー1)
DIPEA(0.7mL)およびTBTU(0.835g)を窒素雰囲気下、中間体28(0.77g)の無水DMF(12mL)中溶液に加えた。45分間攪拌後、中間体2(0.44g)を加えた。該混合物を室温で14時間攪拌し、次いで、AcOEtで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜7:3)によって精製して、標題化合物を無色油として得た(0.955g)。
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2,Rf=0.35(ニンヒドリンで検出)
MS (ES/+): m/z=571 [M+Na]+
4−[1−({[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(鎖エナンチオマー2)
中間体28(0.77g)から出発し、中間体3を用いて、0.9gの標題化合物が得られた。
T.l.c.:CH/AcOEt 8:2,Rf=0.33(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=571[M+Na]+
4−[1−({[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体28(313mg)から出発して、中間体5を用いて、320mgの標題化合物が得られた。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.45(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=587[M+Na]+
4−[1−({[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体28(320mg)の乾燥DMF(6mL)中溶液に、DIPEA(0.296mL)およびTBTU(354mg)を加え、該溶液が暗色になり、室温で1時間攪拌後、DMF(1mL)中に溶解した中間体6(0.192mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間攪拌し、次いで、それをAcOEt(10mL)で希釈し、氷/水 1/1で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 95:5〜8:2で溶出する)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.451g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.4(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=587[M+Na]+
4−[1−({[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体28(400mg)の乾燥DMF(4mL)中溶液に、DIPEA(0.46mL)およびTBTU(374mg)を加え、室温で20分間攪拌後、3−クロロナフチルアミン(213mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で14時間攪拌し、次いで、AcOEt(25mL)で希釈し、氷/ブライン(3x30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH〜CH/AcOEt 8:2で溶出する)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(500mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.34(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=573[M+Na]+
4−[1−({[(3−シアノ−1−ナフタレニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3−ブテン−1−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体28(269mg)の乾燥DMF(3mL)中溶液に、DIPEA(0.30mL)およびTBTU(230mg)を加え、室温で20分間攪拌後、3−シアノナフチルアミン(130mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で14時間攪拌し、次いで、AcOEt(25mL)で希釈し、氷/ブライン(3x30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH〜CH/AcOEt 1:1で溶出する)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(165mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.27(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=564[M+Na]+
4−(4−フルオロフェニル)−4−{1−[(メチルオキシ)カルボニル]−3−オキソプロピル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体27(2g)のTHF(9mL)および水(3mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(0.3mL)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(2.18g)を加え、茶色っぽい反応混合物を室温で2時間攪拌した。該時間後、水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜1:9)によって精製した。
MS(ES/+):m/z=416[M+Na]+
4−{1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
3,5−ジクロロベンジルアミン(117mg)を窒素雰囲気下、中間体36(180mg)の乾燥ジクロロエタン(5mL)中溶液に加えた。室温で1時間攪拌後、NaBH(OAc)3(169mg)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをDCMで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 25M, CH/AcOEt 4:1)によって精製した。Rf=0.36およびRf=0.50を有する生成物に対応する2つのフラクション(CH/AcOEt 1:1,ニンヒドリンで検出)を集めて、蒸発後、油を得(40mg)、次いでそれを窒素雰囲気下、乾燥MeOH(5mL)中に溶解し、それに、ナトリウムメトキシド(4.5mg)を加えた。該混合物を5時間還流し、次いで、室温に冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をAcOEt中に溶解し、水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1)によって精製して、標題化合物を無色油として得た(35mg)。
T.l.c.:CH/ AcOEt 1:1,Rf=0.5(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ (ppm)7.31(dd,2H);7.2(t,1H);6.98(t,2H);6.83(d,2H);4.25(d,1H);4.04(d,1H);3.76(b,2H);3.01(td,1H);2.88(m,1H);2.82(bm,1H);2.63(dd,1H);2.41(b,1H);2.18(bd,1H);2.05−2.15(m,2H);1.94(b,1H);1.81(b,1H);1.69(m,1H);1.4(s,9H)
MS(ES/+):m/z=543[M+Na]+
4−{3−{[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミノ}−1−[(メチルオキシ)カルボニル]プロピル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体36(45mg)の乾燥CH3CN(7mL)中溶液に、中間体6(23.5mg)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(35mg)を徐々に加えた(発熱反応が観察された)。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、CH3CNを真空下で蒸発させ、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、水(80mL)、次いでブライン(2x100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜8:2)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(745mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.9分
MS(ES/+):m/z=583[M+H]+
4−{3−{[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}−1−[(メチルオキシ)カルボニル]プロピル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(鎖エナンチオマー1)
中間体36(300mg)の乾燥CH3CN(8mL)中溶液に、中間体2(144.3mg)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(241.7mg)を徐々に加えた(発熱反応が観察された)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、CH3CNを真空下で蒸発させ、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、水(80mL)、次いでブライン(2x100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜1:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(351mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.48(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=567[M+H]+
4−{3−{[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}−1−[(メチルオキシ)カルボニル]プロピル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(鎖エナンチオマー2)
中間体36(300mg)の乾燥CH3CN(8mL)中溶液に、中間体3(144.3mg)を加えた、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(241.7mg)を徐々に加えた(発熱反応が観察された)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、CH3CNを真空下で蒸発させ、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、水(80mL)、次いでブライン(2x100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜1:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(390mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.48(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=567[M+H]+
4−(4−フルオロフェニル)−4−[1−[(メチルオキシ)カルボニル]−3−({(1R)−1−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体36(318mg)の乾燥CH3CN(10mL)中溶液に、(R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル−アミン(122mg)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(257.6mg)を徐々に加えた(発熱反応が観察された)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、CH3CNを真空下で蒸発させ、残渣をDCM(150mL)に溶解し、水(100mL)、次いでブライン(2x100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を泡沫として得た(461mg)。
MS(ES/+):m/z=529[M+H]+
4−{1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体1)、4−{1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体2)
中間体38(48mg)およびNaOMe(6.68mg)の乾燥MeOH(5mL)中混合物をマイクロ波照射によって150℃(12分を2サイクル,15分を1サイクルおよび30分を2サイクル)で処理した。次いで、MeOHを真空下で蒸発させ、残渣をAcOEt(100mL)中に溶解し、水(80mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。該物質を乾燥DCM(6mL)中に溶解し、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート(18.6mg)を該混合物に加えた。室温で1時間攪拌後、DCMを真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜8:2)によって精製して、中間体42(21mg)および中間体43(19mg)を得た。
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.29(ニンヒドリンで検出)
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.9分
MS(ES/+):m/z=495[M−tBut]+
中間体43
T.l.c.:CH/AcOEt 7:3,Rf=0.21(ニンヒドリンで検出)
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.8分
MS(ES/+):m/z=495[M−tBut]+
4−{1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体1 鎖エナンチオマー1)、4−{1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体2 鎖エナンチオマー1)
中間体39(351mg)およびNaOMe(67mg)の乾燥MeOH(4mL)中混合物をマイクロ波照射によって、150℃(30分を3サイクル、および20分を1サイクル)で処理した。次いで、MeOHを真空下で蒸発させ、残渣をAcOEt(100mL)中に溶解し、水(80mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。該物質を乾燥DCM(6mL)中に溶解し、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート(135.2mg)およびTEA(0.13mL)を該混合物に加えた。室温で1時間攪拌後、DCMを真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜1:1)によって精製して、中間体44(125mg){溶出されるべき第1スポット MS(ES/+):m/z=535[M+H]+を有する}および中間体45(165mg){溶出されるべき第2スポット MS(ES/+):m/z=535[M+H]+を有する}を得た。
4−{1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体1 鎖エナンチオマー2)、4−{1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体2 鎖エナンチオマー2)
中間体40(390mg)およびNaOMe(74.4mg)の乾燥MeOH(4mL)中混合物をマイクロ波照射によって、150℃(30分を3サイクル、および20分を1サイクル)で処理した。次いで、MeOHを真空下で蒸発させ、残渣をAcOEt(100mL)中に溶解し、水(80mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。該物質を乾燥DCM(6mL)中に溶解し、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート(150.4mg)およびTEA(0.14mL)を該混合物に加えた。室温で1時間攪拌後、DCMを真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜1:1)によって精製して、中間体46(125mg){溶出されるべき第1スポット MS(ES/+):m/z=535[M+H]+を有する}および中間体47(165mg){溶出されるべき第2スポット MS(ES/+):m/z=535[M+H]+を有する}を得た。
4−(4−フルオロフェニル)−4−(1−{(1R)−1−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ピペリジンカルボキン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体1)、4−(4−フルオロフェニル)−4−(1−{(1R)−1−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}−2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(ジアステレオ異性体2)
中間体41(740mg)の乾燥トルエン(10mL)中溶液に、ピリジン(1.13mL)を加え、混合物を130℃で加熱し、それを該温度で週末にかけて攪拌した。次いで、トルエンを真空下で蒸発させ、残渣をAcOEt(150mL)中に溶解し、水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜8:2)によって精製して、中間体48(201.5mg)および中間体49(218.5mg)を得た。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.3分
MS(ES/+):m/z=442[M−tBut]+
中間体49
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.6分
MS(ES/+):m/z=442[M−tBut]+
4−{1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体29(0.72g)のTHF(37.5mL)および水(12.5mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(0.8mL)を加えた。混合物を20分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(1.15g)を10分で徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で12時間攪拌し、かくして、乳白色の懸濁液になった。反応混合物をAcOEt(250mL)で希釈し、水(4x50mL)、次いでブライン(40mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、茶−灰色泡沫を得た(0.635g)。該物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 40S, CH/AcOEt 6:4〜1:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.335g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.33(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ (ppm)7.32(dd,2H);7.21(s,1H);6.98(t,2H);6.78(s,2H);4.61(d,1H);4.45(bt,1H);3.91(d,1H);3.85−3.68(bm,2H);3.05(t,1H);2.95−2.78(bm,2H);2.25−2.15(m,3H);2.11−1.60(m,3H);1.39(s,9H)
MS(ES/+):m/z=559[M+Na]+
4−[1−({[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3−オキソプロピル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(鎖エナンチオマー1)
中間体30(0.07g)のTHF(2mL)および水(0.5mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(3.2mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(0.082g)を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で1時間攪拌した。該時間の後、それを水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜7:3)によって精製して、標題化合物を黄色油として得た(0.047g)。
T.l.c.:CH/AcOEt 6:4,Rf=0.37(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ (ppm) 9.70(s,1H);7.24(s,2H);7.13(dd,2H);6.96(s,1H);6.93(t,2H);5.40(bq,1H);3.96−3.82(m,2H);3.02(dd,1H);2.71−2.35(m,4H);2.11−1.85(m,2H);1.74−1.57(m,2H);1.39(s,9H);1.33(d,3H)
MS(ES/+):m/z=573[M+Na]+
4−[1−({[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]アミノ}カルボニル)−3−オキソプロピル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体33(0.45g)のTHF(4mL)および水(1mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(0.05mL)を加えた。混合物を室温で40分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(0.35g)を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で1.15時間攪拌した。該時間の後、それをAcOEtで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜6:4)によって精製して、標題化合物を黄色油として得た(0.128g)。
MS(ES/+):m/z=589[M+Na]+
4−[1−({[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3−オキソプロピル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体34(500mg)のTHF(3.75mL)および水(1.25mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(0.057mL)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(388mg)を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を水(2.5mL)およびTHF(2.5mL)で希釈し、室温で1.5時間攪拌した。該時間の後、それをAcOEt(30mL)で希釈し、水(30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH〜CH/AcOEt 1:1で溶出)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(210mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 6:4,Rf=0.16(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=575[M+Na]+
4−[1−({[(3−シアノ−1−ナフタレニル)メチル]アミノ}カルボニル)−3−オキソプロピル]−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
中間体35(165mg)のTHF(3mL)および水(1mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%水溶液(0.020mL)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(130mg)を徐々に加え、茶色がかった反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。該時間の後、それをAcOEt(30mL)で希釈し、水(30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 7:3〜CH/AcOEt 1:1で溶出)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(120mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 6:4,Rf=0.08(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=566[M+Na]+
4−(4−フルオロフェニル)−4−(2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー1)
中間体48(30mg)、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(99.4mg)、シリカゲル(142mg)およびCH3CN/水の3:1混合物(1.2mL)の懸濁液を窒素雰囲気下、室温で10分間攪拌し、次いで、水性飽和亜硫酸ナトリウム溶液(1mL)および水性飽和炭酸ナトリウム溶液(1mL)でクエンチした。該液体を不溶性炭酸セリウム塩からデカントし、水相をDCM(3x5mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜0:10)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(21mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=5.7分
MS(ES/+):m/z=307[M−tBut]+
4−(4−フルオロフェニル)−4−(2−オキソ−3−ピロリジニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー2)
中間体49(192mg)、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(641.2mg)、シリカゲル(923mg)およびCH3CN/水の3:1混合物(8mL)の懸濁液を窒素雰囲気下、室温で10分間攪拌し、次いで、水性飽和亜硫酸ナトリウム溶液(2mL)および水性飽和炭酸ナトリウム溶液(2mL)でクエンチした。該液体を不溶性炭酸セリウム塩からデカントし、水相をDCM(3x10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜1:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(105mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=5.5分
MS(ES/+):m/z=307[M−tBut]+
4−{1−[(3−シアノ−1−ナフタレニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー1)
NaH(12.6mg)を中間体55(57mg)の乾燥DMF(3.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、中間体9(43mg)を加えた。反応混合物を0℃で35分間攪拌し、次いで、水およびブラインでクエンチした。水相をAcOEt(3x30mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜6:4)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(41mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.39(ニンヒドリンで検出)
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.6分
MS(ES/+):m/z=428[M−BOC]+
4−{1−[(3−シアノ−1−ナフタレニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー2)
NaH(11.5mg)を中間体56(52mg)の乾燥DMF(3.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、中間体9(39mg)を加えた。反応混合物を0℃で35分間攪拌し、次いで、水およびブラインでクエンチした。水相をAcOEt(3x30mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2〜6:4)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(41mg)。
T.l.c.:CH/AcOEt 1:1,Rf=0.39(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=528[M+H]+
4−{1−[(3−シアノ−6−フルオロ−1−ナフタレニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー2)
NaH(11mg)を中間体22(49mg)の乾燥DMF(3.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、中間体21(39mg)を加えた。反応混合物を40℃で1/2時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をAcOEt(3x30mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜8:2)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(28mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.41分
MS(ES/+):m/z=468[M+Na]+
4−{1−[(3−シアノ−7−フルオロ−1−ナフタレニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー2)
NaH(11mg)を中間体56(49mg)の乾燥DMF(3.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、中間体22(39mg)を加えた。反応混合物を40℃で1/2時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をAcOEt(3x30mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜8:2)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(19mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.31分
MS(ES/+):m/z=568[M+Na]+
4−{1−[(3−シアノ−6−フルオロ−1−ナフタレニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー1)
NaH(9mg)を中間体55(41mg)の乾燥DMF(5.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、中間体21(30mg)を加えた。反応混合物を40℃で2時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をAcOEt(3x30mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜7:3)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(52mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.43分
MS(ES/+):m/z=568[M+Na]+
4−{1−[(3−シアノ−7−フルオロ−1−ナフタレニル)メチル]−2−オキソ−3−ピロリジニル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(エナンチオマー1)
NaH(9mg)を中間体55(41mg)の乾燥DMF(5.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、中間体22(30mg)を加えた。反応混合物を40℃で2時間加熱し、次いで、氷でクエンチした。水相をAcOEt(3x30mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜7:3)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(21mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=6.41分
MS(ES/+):m/z=568[M+Na]+
1’−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)−2’H,5’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]−2’,5’−ジオン
NaIO4(29g)を水(200mL)に溶解した。混合物を一晩攪拌し、次の朝、ろ過した。中間体29(29g)を反応器に充填し、次いで、THF(150mL)を加え、水(43mL)中におけるK2OsO4(261mg)を加えた。混合物を40℃(内温)で加熱し、溶液を30分間攪拌した。次いで、NaIO4水溶液を5時間滴下した。
該反応物を室温で冷却した。次いで、水性std Na2SO3(100mL)を加え、溶液をこれらの条件下で1時間攪拌した。次いで、AcOEt(300mL)を加え、相を分離した。有機相を容量130mLまで濃縮し、次いで、14mlのAcOEt中におけるHCl 5M溶液を加えた。混合物を2時間熱還流した。次いで、それを室温で冷却し、水性2.5M NaOH(348mL)を加えた。相を分離し、有機物を真空下で濃縮して粗油状物を得た。該油状物を次いで、AcOEt(160mL)で希釈し、アセトニトリルを0℃で加えた。固体を沈殿させて、6gの標題化合物を得た。
NMR(DMSO):δ(ppm)7.53(bs,1H),7.26(dd,2H),7.05(d,2H),6.93(t,2H),4.47(d+d,2H),3.66(m,1H),3.02(m,1H),2.98(d,1H),2.68(d,1H),2.65(m,2H),2.58(m,1H),2.36(m,1H),1.69(m,1H),1.59(m,1H)
4−(4−フルオロフェニル)−4−[2−オキソ−2−(2−プロペン−1−イルオキシ)エチル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
1−ピペリジンカルボン酸、4−(2,2−ジメチル−4,6ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエステル(0.288g)のDMF(5ml)中溶液に、アリルアルコール(0.15ml)を室温で加える。反応混合物を100−105℃で16時間加熱する。反応物を室温で冷却し、濃縮して、標題化合物を油として得る(0.171g)。
NMR(DMSO):δ(ppm)−7.39(dd,2H),7.12(t,2H),5.65(m,1H),5.06(m,2H),4.28(m,2H),3.49(bm,2H),3.12(bm,2H),2.67(s,2H),2.07(m,2H),1.88(m,2H),1.38(s,9H)
N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]グリシン酸エチル,塩酸塩
グリシンエチルエステル塩酸塩(35.7g)のアセトニトリル(90ml)中溶液に、圧縮空気駆動式機械的スターラー、温度計、および添加漏斗を備え付けた3つ口フラスコ中、塩化3,5−ジクロロベンジル(5.0g)およびトリエチルアミン(35.7ml)を20−25℃にて、よく攪拌しながら加えた。次いで、反応物を攪拌下、30〜60分熱還流した(82±3℃)。反応が完了したとき、20−25℃に冷却後、反応混合物をろ過し、ケークをトルエンでリンスした。ろ液およびトルエンリンスを合わせ、90mlに濃縮した。該溶液を水で洗浄し、次いで、氷−水浴中、約5±3℃に冷却した。濃HCl(2.3ml)を次いで、5−10℃にて、約5分かけて滴下した。混合物を5−10℃にて、約30−90分間攪拌した。白色沈殿をろ過し、トルエンおよびtert−ブチルメチルエーテルでリンスし、真空下、40−50℃で乾燥させて、標題化合物を得た(6.62g)。
1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)10.17(broad s,NH/NH2+);7.71(fine doublet,2H);7.68(fine d,1H);4.16−4.20(m,4H);3.94(br s,2H);1.23(t,3H)
4−{2−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル][2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−[(メチルオキシ)カルボニル]−2−オキソエチル}−4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
ピペリジンカルボン酸、4−(2,2−ジメチル−4,6ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエステル(26.8g)および中間体65(18.4g)を圧縮空気駆動式機械的スターラー、温度計、および冷却器を備え付けたフラスコ中のジメチルホルムアミド(148ml)に加えた。該混合物を20−25℃で約15分間攪拌して、よく分散したスラリーを得、次いで、15−30分かけて55±3℃に加熱し、55±3℃で約2−3時間攪拌した。反応物を20±5℃に冷却し、次いで、K2CO3(5.1g)およびMe2SO4(11.7g)を攪拌下、20±5℃で加えた。反応完了時、反応混合物をセライトでろ過し、セライトをtert−ブチルメチルエーテル(TBME,276ml)で洗浄した。TBMEを10%水性KHSO4(180ml)、次いで、水(180mL)で洗浄し、TBME層(38.37grの標題化合物を含有している)を集め、最少量に濃縮した。
質量分析(m+Na+)=661.2
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2,4−ピロリジンジオン,塩酸塩
中間体66(85.46g)のtert−ブチルメチルエーテル(TBME,310ml)中溶液を<30℃にて減圧下、最少攪拌量に濃縮し、次いで、エタノール(510ml)を加えた。さらに約475mLに濃縮後、混合物を冷却し(0℃)、ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液(EtOH中21wt%,23ml)を窒素下で、温度を0−5℃に維持しながら、10−20分かけて加えた。混合物を0−5℃でさらに10−20分間攪拌した。環化完了時、混合物を1N HCl(160ml)でpH1−3に酸性化し、その間、温度を25℃未満に維持した。次いで、混合物を減圧下、約25−43℃にて約250mLに濃縮した。水(350mL)を添加後、混合物を減圧下、約350mLに再濃縮した。350mlの濃HClを加え、その間、温度を35℃未満に維持した。混合物を約30分かけて58−63℃に加熱し、さらに30−45分間攪拌し、次いで、30−45分かけて熱還流し、100−106℃で1−1.5時間攪拌した。脱エトキシカルボニル化完了時、混合物を約30分かけて約60℃に冷却し、混合物が透明溶液になるまで、THF(80ml)を57−60℃で加えた。約15分かけて51−53℃に冷却後、標題化合物の種晶を加えた。混合物を51−53℃で約50分間攪拌し、次いで、20℃に冷却し、20℃で一晩攪拌した。得られたスラリーをろ過し、フィルターケークを水(85ml)で洗浄した。湿ったケークを真空下、約50℃で4−6時間乾燥後、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(54g)。
1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)11.62(s,1H,O−H enol form);8.86(s,2H,NH2);7.47(t,1H),7.34(m,2H);7.15(d,2H),7.11(m,2H);4.42(s,2H);3.84(s,2H);3.25(m,2H);3.11(m,2H);2.90(m,2H);1.91(m,2H)
MS(ES/+):m/z=437,435[M+1]+
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン
水素化ホウ素ナトリウム(794mg)を、中間体67(3.30g)の50mLの2−プロパノール中における攪拌溶液に、室温で加えた。室温で5分後、混合物を5℃に冷却し、次いで、水(10mL)を10分かけてゆっくりと加え、その間、温度を20℃未満に維持した。混合物を室温で15時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(265mg)を加えた。混合物を室温で4.5時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(133mg)および水(10mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を6N HClでpH=1に酸性化し、30分間攪拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、混合物をNaOH(25w%)でpH=13に塩基性化した。有機層を分離し、次いで、17mLのブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、油状固体を得た。酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を減圧下で再濃縮して、3.24gの標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)7.48(m,3H);7.25(d,2H);7.07(t,2H);4.86(br s,1H,O−H);4.42(d,1H);4.27(d,2H);3.70(br s,1H);3.18(dd,1H);2.70(m,4H);2.53(m,2H);2.28(t,1H);2.18(br t,1H);2.04(d,1H)
MS(ES/+):m/z=439,437[M+1]+
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン
中間体68(2.01g)を攪拌棒、温度プローブおよび冷却器を備え付けたフラスコ中に入れた。次いで、水(10ml)および37%ホルムアルデヒド溶液(0.74ml)を加え、室温で約5分間攪拌した。88%ギ酸(12ml)を反応物にゆっくりと加え、それを約100℃に4−12時間加熱した。反応が完了したらすぐに、室温に冷却し、約pH9になるまで1M NaOHをゆっくりと加え、次いで、酢酸エチル(20ml)を加えた。有機層を分離し、溶媒蒸発後、標題化合物を黄褐色固体として得た(1.1g)。
分析:質量分析(m+H)=451.2
NMR:H1 DMSO−d6 400MHz:7.48(m,3H),7.25(m,2H),7.08(t,2H),4.87(d,1H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),3.68(s,1H),3.19(dd,1H),2.92(t,1H),2.73(d,1H),2.61(m,1H),2.58(m,1H),2.53(m,1H),2.47(m,1H),2.33(t,1H),2.10(d,1H),1.98(s,3H),1.92(t,1H),1.69(t,1H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
方法A
中間体50(0.22g)に、TFA(15mL)を加え、該溶液を窒素雰囲気下、60℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(30mL)に溶解し、予め0℃に冷却した水性2.5M水酸化ナトリウム溶液にゆっくりと加えた。有機相を分離し、塩基性水溶液をDCM(40mL)で抽出し、集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を黄色油として得(0.17g)、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜7:3)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(104mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 9:1,Rf=0.15(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.34(dd,2H);7.23(t,1H);6.99(t,2H);6.97(m,2H);6.68(t,1H);4.46(s,2H);3.75(dd,2H);2.89(t,4H);2.53(m,2H);2.23(m,2H)
MS(ES/+):m/z=419[M+H]+
NaIO4(15Kg)の108Lの水中における混合物を一晩攪拌し、次いでろ過した。中間体29(15Kg)を反応器中に充填し、次いで、THF(75L)、水(22.5L)およびK2OsO4(0.001当量,10.35g)を加えた。混合物を40℃で加熱し、30分間攪拌し、次いで、NaIO4(15Kg)の水(108L)中溶液を5時間滴下した。反応物を室温で冷まし、次いで、60LのH2Oを加え、次いで90LのCH2Cl2を添加した。混合物を一晩攪拌した。
相を分離した。次いで、0.255Kgの機能化シリカゲル(Thiol−3)を加え、混合物を2時間熱還流した。混合物を一度室温に冷ました。次いで、溶液をCUNOフィルター(R55S)でゆっくりとろ過し、ろ液を45LのCH2Cl2で洗浄した。
全有機物を集め、清潔な反応器に移し、67.5Lまで濃縮した。次いで、水を加え(7.5L)、反応物をN2下でよく攪拌し、TFA(30L)を一度に加えた。反応物を20℃で30分間攪拌した。さらにTFA(30L)を加え、溶液を55℃(内温)に加熱し、HPLCでモニターした。5時間後、反応混合物を10℃に冷却し、DCM(150L)およびメタノール(75L)を連続的に加え、反応混合物を10℃に冷却した。温度を20℃未満に維持しながら、pH12−13まで、5M水性NaOH溶液を加えた。相を分離し、水層をDCM(45L)で抽出した。合わせた有機層を水(15L)で洗浄し、集めた有機層を真空下(400mmHg,27℃)で60Lに濃縮し、iPrOAc(120L)を加えた。溶液を真空下、55℃にて60Lに濃縮し、次いで、10℃に冷却した。種晶を加え、2.25Lの水を滴下した。混合物を一晩攪拌した。固体をろ過し、真空下、40℃にてオーブン中に置いて、8.358Kgの標題化合物を得た。
NMR(DMSO):δ(ppm)7.47ppm(t,1H),7.35ppm(dd,2H),7.08ppm(d,5H),4.46ppm(s,2H),3.93ppm(s,2H),2.75−2.60ppm(m,4H),2.5ppm(bm,2H),1.94ppm(m,2H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩
実施例1(15mg)の乾燥Et2O(0.5mL)中溶液に、0℃にて、塩化水素(Et2O中1M溶液−39μL)を滴下し、得られた濃厚な懸濁液を0℃で15分間攪拌し、次いで、溶媒を窒素流下で蒸発させ、固形残渣をペンタン(3x1mL)中でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(16mg)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)8.52(bs,2H);7.52(t,1H);7.42(dd,2H);7.2−7.16(m,5H);4.51(s,2H);3.97(s,2H);3.12−3.0(m,4H);2.78(d,2H);2.3(m,2H)
MS(ES/+):m/z=419[M−HCl+H]+
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
方法A
実施例1(16.1g)のCH3CN(200mL)中溶液に、水中における37%wtホルムアルデヒド(6.5mL)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(12.2g)を滴下した(発熱反応が観察された)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、水性5%炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)でクエンチし、CH3CNを蒸発させ、残渣をさらに水性5%炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、DCM(3x200mL)で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗白色泡沫を得(16.5g)、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 75L, DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜8:2)によって精製した。標題化合物を白色固体として得た(12.7g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 9:1,Rf=0.41(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.35(dd,2H);7.23(t,1H);6.98(t,2H);6.96(m,2H);6.76(bt,1H);4.46(s,2H);3.76(dd,2H);2.70−2.25(bm,8H);2.23(s,3H)
MS(ES/+):m/z=433[M+H]+
塩化チオニル(0.67ml)をジクロロメタン(10ml)およびピリジン(1.86ml)の冷却溶液(約−5℃)に、温度を0℃未満に維持するような速度で加えた。得られた溶液を約−5℃で10分間攪拌し、温度を0℃未満に維持しながら、中間体69(2.0g)のジクロロメタン(10ml)中溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を次いで、攪拌し、30−40分で室温に温め、次いで、完了するまで、室温でさらに約1時間攪拌した。反応を水(20ml)でクエンチした。混合物を静置し、分離させた。ジクロロメタン層に、25%炭酸カリウム水溶液を加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、静置し、分離させた。有機相を濃縮乾固して標題化合物を油として得た(1.5−1.7g)。
1H−NMR:7.31−7.20(m,2H),7.16(s,1H),6.93−6.89(m,4H),6.71(s,1H),4.39(s,2H),3.71(s,2H),2.52−2.28(br,m),2.21(s,3H).66
MS:M+1 433
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩
実施例3(10.7g)の乾燥Et2O(200mL)中懸濁液に、0℃にて、塩化水素(Et2O中1M溶液−26mL)を滴下し、得られた濃厚な懸濁液を0℃で1時間攪拌し、次いで、それを窒素雰囲気下、Goochフィルターでろ過し、Et2O(2x100mL)およびペンタン(3x100mL)で洗浄し、次いで、真空下、40℃で3時間および室温で14時間乾燥させた。標題化合物が白色固体として得られた(11.2g)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.97(b,1H);7.51(bs,1H);7.40(s,1H);7.36(dd,2H);7.16(d,2H);7.15(t,2H);4.51(s,2H);4.01(s,2H);3.55−3.3(m,2H);3.04(bd,1H);2.96(bdd,1H);2.76(d,3H);2.55−2.3(m,2H);2.13(bt,2H)
MS(ES/+):m/z=433[M−HCl+H]+
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1)
TFA(0.8mL)を中間体51(0.019g)に加え、混合物を60℃で1時間攪拌した。該時間後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をDCMで希釈し、予め0℃に冷却した水性2M水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで、乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜8:2)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.014g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 9:1,Rf=0.39(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.37(dd,2H);7.27(m,1H);7.06(d,2H);7.04(t,2H);6.72(s,1H);5.40(q,1H);3.88(dd,1H);3.60(dd,1H);2.96(m,4H);2.62(m,2H);2.27(m,2H);1.56(d,3H)
MS(ES/+):m/z=433[M+H]+
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
TFA(4mL)を中間体52(0.128g)に加え、混合物を室温で20分間攪拌した。TFAを蒸発させ、TFA(2mL)を加えた。混合物を60℃で1.5時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をDCMで希釈し、予め0℃に冷却した2M水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで、乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜8:2)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.048g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.89(d,1H);7.82(d,1H);7.77(d,1H);7.51(t,1H);7.48(d,1H);7.37(td,1H);7.34(dd,2H);7.02(t,2H);6.59(s,1H);6.09(q,1H);3.8(dd,1H);3.06(dd,1H);3.05−2.85(bm,4H);2.68(bd,1H);2.6(bd,1H);2.24(bm,2H);1.69(d,3H)
MS(ES/+):m/z=449[M+H]+
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
TFA(10mL)を中間体53(210mg)に0℃で加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。TFAを蒸発させ、次いで、再び、元の容量まで加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をDCMで希釈し、予め0℃に冷却した2.5M水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜70:30)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(140mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2,Rf=0.08(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.9(d,1H);7.77(s,1H);7.74(d,1H);7.49(t,1H);7.38(t,1H);7.33(dd,2H);7.25(d,1H);6.99(t,2H);6.64(s,1H);4.92(s,2H);3.63(bs,2H);2.95(bm,4H);2.62(bm,2H);2.29(bm,2H)
MS(ES/+):m/z=435[M+H]+
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル
TFA(12mL)を中間体54(120mg)に0℃で加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。TFAを蒸発させ、次いで、再び、元の容量まで加えた。混合物を60℃で1.5時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をDCMで希釈し、予め0℃に冷却した水性2.5M水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶出:DCM、次いで、DCM/MeOH 9:1〜7:3)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(70mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2,Rf=0.06(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.18(s,1H);8.02(d,1H);7.89(d,1H);7.6(td,1H);7.55(td,1H);7.41(s,1H);7.33(dd,2H);6.99(td,2H);6.67(s,1H);4.96(s,2H);3.64(bs,2H);2.92(bm,4H);2.59(bm,2H);2.27(bm,2H)
MS(ES/+):m/z=426[M+H]+
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2)
中間体31(0.9g)のTHF(20mL)および水(5mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(1.5mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、その間、それは暗色になり、次いで、NaIO4(1.4g)を加え、茶色がかった反応混合物を室温で14時間攪拌した。該時間の後、それを水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜7:3)によって精製し、Rf=0.37(CH/AcOEt 6:4,ニンヒドリンで検出)およびMS(ES/+):m/z=573[M+Na]+を有するフラクションを集めて、中間体(0.4g)を得、それにTFA(0.8mL)を加え、混合物を60℃で2時間攪拌させた。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をDCMで希釈し、予め0℃に冷却した水性2M水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜8:2)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.065g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 9:1,Rf=0.39(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.37(dd,2H);7.27(m,1H);7.06(d,2H);7.04(t,2H);6.72(s,1H);5.40(q,1H);3.88(dd,1H);3.60(dd,1H);2.96(m,4H);2.62(m,2H);2.27(m,2H);1.56(d,3H)
MS(ES/+):m/z=433[M+H]+
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
中間体32(0.32g)のTHF(16mL)および水(4mL)中懸濁液に、四酸化オスミウム4%wt水溶液(1mL)を加えた。混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、NaIO4(0.5g)を徐々に加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。該時間の後、それを水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 9:1〜7:3)によって精製し、Rf=0.78またはRf=0.63(CH/AcOEt 1:1,ニンヒドリンで検出)を有し、かつ、MS(ES/+):m/z=589[M+Na]+を有するフラクションを集めて、中間体混合物(0.068g)を得、それにTFA(2mL)を加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。該時間の後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして得られた粗生成物をDCMで希釈し、予め0℃に冷却した水性2M水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、次いで、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.05g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2,Rf=0.77(ニンヒドリンで検出)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1)
実施例5(0.241g)のCH3CN(14mL)中溶液に、水中における37%wtホルムアルデヒド(0.130mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(0.235g)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、それを水でクエンチし、CH3CNを蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 98:2〜9:1)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.177g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 85:15,Rf=0.54(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=447[M+H]+
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
実施例6(0.025g)のCH3CN(2mL)中溶液に、水中における37%wtホルムアルデヒド(0.013mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(0.024g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、それを水でクエンチし、CH3CNを蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。集めた有機相を水性std NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 98:2〜9:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.022g)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.85(d,1H);7.82(d,1H);7.77(d,1H);7.51(t,1H);7.47(d,1H);7.40−7.32(m,3H);7.04(t,2H);6.67(bs,1H);6.08(q,1H);3.82(d,1H);3.09(d,1H);3.00−2.55(bm,6H);2.52(bs,3H);2.0−1.8(bm,2H);2.24(bm,2H);1.69(d,3H)
MS(ES/+):m/z=463[M+H]+
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン 実施例7(50mg)のCH3CN(2mL)中溶液に、水中における37%wtホルムアルデヒド(0.020mL)を加えた。得られた混合物を室温10分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(37mg)を加えた。反応混合物を室温1.5時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、CH3CNを蒸発させ、残渣を5%水性NaHCO3溶液で希釈し、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜70:30)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(40mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2,Rf=0.35(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm) 7.88(d,1H);7.76(d,1H);7.72(d,1H);7.48(t,1H);7.36(tt,1H);7.33(dd,2H);7.23(d,1H);6.96(t,2H);6.68(s,1H);4.91(s,2H);3.62(s,2H);2.56(bt,4H);2.36(bt,4H);2.22(s,3H)
MS(ES/+):m/z=449[M+H]+
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2)
実施例9(0.10g)から出発して、0.025gの標題化合物を得た。
T.l.c.:DCM/MeOH 85:15,Rf=0.5(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.39(dd,2H);7.28(m,1H);7.08−7.06(m,4H);6.82(bs,1H);5.36(q,1H);3.89−3.62(dd,2H);3.3−2.2(bm,8H);2.65(s,3H);1.53(d,3H)
MS(ES/+):m/z=447[M+H]+
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
実施例10(0.050g)から出発して、0.024gの標題化合物を得た。
T.l.c.:DCM/MeOH 85:15,Rf=0.6(ニンヒドリンで検出)
MS(ES/+):m/z=463[M+H]+
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル
実施例8(0.049g)から出発して、0.039gの標題化合物を得た。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2 1%のNH4OHを添加,Rf=0.56(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.2(s,1H);8.0(d,1H);7.89(d,1H);7.57(m,2H);7.41(d,1H);7.33(m,2H);6.99(t,2H);6.72(s,1H);4.95(s,2H);3.65(m,2H);2.8−2.3(bm,8H);2.31(s,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩(鎖エナンチオマー1)
塩化水素(Et2O中1M溶液−0.43mL)を窒素雰囲気下、予め0℃に冷却した実施例11(0.176g)の乾燥Et2O(4mL)中溶液に加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をペンタン(3x1mL)でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(0.180g)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)10.11/9.94(2bs,1H);7.51−7.46(m,1H);7.41(bs,1H);7.32(dd,2H);7.2−7.1(m,4H);5.11(m,1H);4.14−3.74(dd,2H);3.3−2.13(bm,8H);2.77(d,3H);1.52(d,3H)
MS(ES/+):m/z=447[M−HCl+H]+
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩
塩化水素(Et2O中1M溶液−57μL)を窒素雰囲気下、予め0℃に冷却した実施例15(0.024g)の乾燥Et2O(1mL)中溶液に加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をペンタン(3x1mL)でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(0.024g)。
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)9.57(bs,1H);8.01(s,1H);7.92(d,1H);7.88(bd,1H);7.55(t,1H);7.47(s,1H);7.40(t,1H);7.3−6.5(bm,5H);5.87(q,1H);4.1−3.9(bm,1H);3.2−2.0(bm,12H);1.61(bs,3H)
MS(ES/+):m/z=463[M−HCl+H]+
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
実施例6(0.018g)のCH3CN(2mL)中溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(0.015mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(0.017g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、CH3CNを蒸発させ、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。集めた有機相をNaHCO3の水性飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 98:2〜9:1)によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た(0.017g)。
T.l.c.:DCM/MeOH 9:1,Rf=0.51(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.67(d,1H);7.63(d,1H);7.58(d,1H);7.33(t,1H);7.28(d,1H);7.17(m,3H);6.84(t,2H);6.48(s,1H);5.89(q,1H);3.62(d,1H);2.89(d,1H);2.7−2.1(bm,10H);1.5(d,3H);0.8(bm,1H);0.4(bs,2H);−0.01(bs,2H)
MS(ES/+):m/z=503[M+H]+
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
実施例7(50mg)のCH3CN(2mL)中溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(0.043mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(37mg)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、CH3CNを蒸発させ、残渣を5%NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM、次いで、DCM/MeOH 95:5〜80:20)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(22mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 8:2,Rf=0.5(ニンヒドリンで検出)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.87(d,1H);7.75(d,1H);7.72(d,1H);7.47(t,1H);7.36(t,1H);7.33(dd,2H);7.22(d,1H);6.96(t,2H);6.68(s,1H);4.91(s,2H);3.61(d,2H);2.62(bd,4H);2.38(bd,4H);2.22(bs,2H);0.84(b,1H);0.47(d,2H);0.05(d,2H)
MS(ES/+):m/z=489[M+H]+
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン
TFA(200μl)を中間体37(35mg)の乾燥DCM(1.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、それをDCMで希釈し、水性std炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をSCXによって精製して、標題化合物を無色油として得た(22mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 2:8,Rf=0.16(ニンヒドリンで検出)
NMR(d6−DMSO):δ(ppm)7.43(t,1H);7.36(dd,2H);7.06(t,2H);6.96(d,2H);5.34(bs,1H);4.27(d,1H);4.04(d,1H);2.94(dd,2H);2.89(m,1H);2.72(t,1H);2.6(m,1H);2.58(m,1H);2.49(m,1H);2.41(dd,1H);2.16(bd,1H);1.95(m,2H);1.82(m,1H);1.56(m,1H)
MS(ES/+):m/z=421[M+H]+
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1)
TFA(0.8mL)を中間体42(21mg)の乾燥DCM(3.2mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(14.5mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.95(d,1H);7.76(s,1H);7.75(d,1H);7.53(m,2H);7.38(m,2H);7.27(s,1H);7.11(t,2H);5.93(q,1H);3.32(bt,2H),2.93(m,1H);2.77(bt,1H);2.62(bm,1H);2.3−2.5(m,3H);2.05−2.25(m,2H);1.89(bd,1H);1.5−1.75(m,2H);1.25(d,3H)
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2)
TFA(0.8mL)を中間体43(19mg)の乾燥DCM(3.2mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(14.3mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.84(d,1H);7.76(s,1H);7.75(d,1H);7.52(t,1H);7.4(t,1H);7.28(s,1H);7.23(dd,2H);6.71(t,2H);5.99(q,1H),3.02(bt,1H),3.01(m,1H),2.99(m,1H);2.84(bd,1H);2.6−2.75(m,3H);2.22(bt,1H);2.17(bd,1H);2.0−2.15(m,2H),1.79(m,1H);1.55(d,3H);1.38(m,1H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1 鎖エナンチオマー1)
TFA(1.0mL)を中間体44(125mg)の乾燥DCM(4.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(91mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=435[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.33(dd,2H);7.21(t,1H);7.03(d,2H);7.02(t,2H);5.24(q,1H);3.03(m,1H);2.99(m,1H);2.81(bd,1H);2.78(t,1H),2.66(tm,1H),2.63(m,1H),2.56(dd,1H);2.15−2.35(bm,3H);1.94(m,1H);1.88(m 1H);1.75(m,1H);1.11(d,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2 鎖エナンチオマー1)
TFA(1.5mL)を中間体45(165mg)の乾燥DCM(6.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(101mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=435[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.34(dd,2H);7.24(t,1H);6.99(t,2H);6.82(dd,2H);5.27(q,1H);3.1(m,1H);3.08(m,1H);3.04(m,1H);2.84(td,1H),2.75(t,1H),2.68(td,1H),2.4(td,1H);2.10−2.4(bm,3H);1.99(tm,1H);1.67(m 1H);1.41(dd,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1 鎖エナンチオマー2)
TFA(1.0mL)を中間体46(133mg)の乾燥DCM(4.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(97mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=435[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.28(dd,2H);7.17(t,1H);6.99(t,2H);6.98(d,2H);5.18(q,1H);3.04(m,1H);3.02(m,1H);2.86(bd,1H);2.77(t,1H),2.59(m,1H),2.56(m,1H),2.52(tm,1H);2.0−2.4(bm,3H);1.94(td,1H);1.85(m 1H);1.69(m,1H),1.06(d,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2 鎖エナンチオマー2)
TFA(2.0mL)を中間体47(180mg)の乾燥DCM(8.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(111mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=435[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.34(dd,2H);7.24(t,1H);6.99(t,2H);6.82(dd,2H);5.27(q,1H);3.1(m,1H);3.08(m,1H);3.04(m,1H);2.84(td,1H),2.75(t,1H),2.68(td,1H),2.4(td,1H);2.10−2.4(bm,3H);1.99(tm,1H);1.67(m 1H);1.41(dd,3H)
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1)
TFA(0.75mL)を中間体57(40mg)の乾燥DCM(3mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(25mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.15(s,1H);8.08(d,1H);7.89(dd,1H);7.66(td,1H);7.61(td,1H);7.27(dd,2H);7.25(s,1H);6.84(td,2H);4.66(s,2H);3.05(bt,2H);2.92(bd,1H),2.6−2.85(m,4H);2.18−2.35(m,3H);2.02(m,1H);1.88(m,1H);1.63(m,1H)
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2)
TFA(0.75mL)を中間体58(33mg)の乾燥DCM(3mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(18.5mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.15(d,1H);8.05(d,1H);7.89(dd,1H);7.66(td,1H);7.61(td,1H);7.26(dd,2H);7.24(s,1H);6.85(td,2H);4.7(d,1H);4.61(d,1H);3.14(bt,2H);3.11(bd,1H),2.62−2.91(m,4H);2.26−2.40(m,3H);2.07(m,1H);1.89(m,1H);1.62(m,1H)
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2)
TFA(0.5mL)を中間体59(28mg)の乾燥DCM(2mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(19mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.08分
MS(ES/+):m/z=446[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.17(dd,1H);8.08(s,1H);7.5(dd,1H);7.43(td,1H);7.27(dd,2H);7.22(s,1H);6.85(td,2H);4.69(d,1H);4.55(d,1H);2.95(bt,2H);2.85−2.50(m,4H),2.3−2.10(m,3H);2.00−1.50(m,4H)
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2)
TFA(0.5mL)を中間体60(19mg)の乾燥DCM(2mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(11mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.06分
MS(ES/+):m/z=446[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.14(s,1H);7.91(td,1H);7.83(bd,1H);7.41(tt,1H);7.29(s,1H);7.26(dd,2H);6.85(td,2H);4.65(d,1H);4.52(d,1H);2.99(bt,2H);2.90−2.55(m,4H),2.4−2.1(m,3H);2.00−1.50(m,4H)
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1)
TFA(0.5mL)を中間体61(52mg)の乾燥DCM(2mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(31mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=3.99分
MS(ES/+):m/z=446[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.23(dd,1H);8.14(s,1H);7.55(dd,1H);7.48(m,1H);7.33(dd,2H);7.28(d,1H);6.9(t,2H);4.75(d,1H);4.6(d,1H);2.98(m,2H);2.85−2.7(m,4H),2.65(td,1H);2.35−2.15(m,3H);2.00−1.75(m,2H);1.72(m,1H)
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1)
TFA(0.5mL)を中間体62(21mg)の乾燥DCM(2mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌後、0℃で真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2M溶液、次いでMeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(16mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=3.95分
MS(ES/+):m/z=446[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.09(s,1H);7.86(dd,1H);7.79(dd,1H);7.36(td,1H);7.24(dd,2H);7.24(s,1H);6.81(t,2H);4.6(d,1H);4.48(d,1H);2.91(m,2H);2.80−2.65(m,4H),2.55(td,1H);2.27(m,1H);2.15(bd,2H);1.95−1.75(m,2H);1.59(m,1H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン
水中における37%wtホルムアルデヒド(8μL)およびNaBH(OAc)3(16mg)を実施例21のCH3CN(3mL)中溶液に加えた。2時間攪拌後、同量の水中における37%wtホルムアルデヒドおよびNaBH(OAc)3を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、それをDCM(2ml)で希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カートリッジでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 4:6)によって精製して、標題化合物を無色油として得た(15mg)。
T.l.c.:DCM/MeOH 4:6,Rf=0.15(ニンヒドリンで検出)
NMR(d6−DMSO):δ (ppm)7.43(t,1H);7.34(dd,2H);7.03(t,2H);6.95(s,2H);4.28(d,1H);4.02(d,1H);2.9(dd,1H);2.69(m,1H);2.4−2.52(m,2H);2.41(dd,1H);2.0−2.2(m,2H);2.0(s,3H);1.8−2.05(m,5H);1.61(m,1H)
MS(ES/+):m/z=435[M+H]+
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,8.5μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例23(9.2mg)のCH3CN(5mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(7mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(2.4mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=465[M+H]+
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1 鎖 エナンチオマー1)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,72μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例24(78mg)のCH3CN(6mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(57.2mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(80mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=449[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.39(dd,2H);7.26(t,1H);7.09(t,2H);7.07(d,2H);5.26(q,1H);2.92(b,2H);2.67(b,1H);2.63(m,1H);2.1−2.6(bm,5H),2.38(s,3H),2.17(bt,1H),1.99(m,1H);1.79(m,1H);1.5−1.8(b,1H);1.15(d,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2 鎖 エナンチオマー1)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,80μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例25(86.5mg)のCH3CN(8mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(63.6mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(82mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=449[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.36(dd,2H);7.24(t,1H);7.01(t,2H);6.78(d,2H);5.25(q,1H);3.07(dd,1H);2.98(b,1H);2.76(bt,1H);2.43(dd,1H),2.1−2.6(bm,.5H),2.41(s,3H),2.22(bd,1H),2.05(m,1H);1.68(m,1H);1.62(m,1H);1.4(d,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1 鎖 エナンチオマー2)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,72μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例26(80mg)のCH3CN(6mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(57mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(81mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=449[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.39(dd,2H);7.26(t,1H);7.08(t,2H);7.07(d,2H);5.27(q,1H);2.88(b,2H);2.71(b,1H);2.62(m,1H);2.2−2.6(bm,.6H);2.36(s,3H);2.14(bt,1H);1.97(m,1H);1.8(m,1H);1.14(d,3H)
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2 鎖 エナンチオマー2)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,90μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例27(80mg)のCH3CN(8mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(73.1mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(91mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=4.6分
MS(ES/+):m/z=449[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.36(dd,2H);7.24(t,1H);6.99(t,2H);6.79(d,2H);5.26(q,1H);3.05(dd,1H);2.83(b,1H);2.75(bt,1H);2.39(td,1H);2.25−2.5(bm,.5H);2.32(s,3H);2.18(b,1H);2.06(m,1H);1.7(m,1H);1.67(m,1H);1.4(d,3H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(エナンチオマー1)、1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(エナンチオマー2):
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,170μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例21(175mg)のCH3CN(10mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(134mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、白色泡沫を得(167mg)、それをセミ分取SFC(Gilson)クロマトグラフィー[セミ分取条件:キラルカラム: CHIRALCEL OD,25x2.1cm;調整剤:(n−ヘキサン/エタノール+0.1%イソプロピルアミン)90/10%v/v;流速=7.0mL/分;UV波長:220nm;注入量:20mg各インジェクション]によって精製して、標題化合物40[分析条件:キラルカラム: CHIRACEL OD,26x0.46cm;調整剤:(n−ヘキサン/エタノール+0.1%イソプロピルアミン)90/10%v/v;流速=1.0mL/分;UV波長:220nm;保持時間=9.5分](81mg)および標題化合物41[分析条件:キラルカラム:CHIRACEL OD,26x0.46cm;調整剤:(n−ヘキサン/エタノール+0.1%イソプロピルアミン)90/10%v/v;流速=1.0mL/分;UV波長:220nm;保持時間=11.4分](81.5mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.38(dd,2H);7.26(t,1H);7.03(t,2H);6.88(dd,2H);4.29(d,1H);4.1(d,1H);2.92(m,1H);2.7(bm,2H);2.43(m,1H);2.3(bd,.1H);2.23(s,3H);2.06(m,1H);1.96(bt,1H);1.77(m,1H)
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.38(dd,2H);7.26(t,1H);7.03(t,2H);6.88(dd,2H);4.29(d,1H);4.1(d,1H);2.92(m,1H);2.7(bm,2H);2.43(m,1H);2.3(bd,.1H);2.23(s,3H);2.06(m,1H);1.96(bt,1H);1.77(m,1H)
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,20μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例28(20mg)のCH3CN(3mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(15.9mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(19mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.15(d,1H);8.09(d,1H);7.89(dd,1H);7.65(td,1H);7.61(td,1H);7.29(dd,2H);7.25(s,1H);6.85(td,2H);4.67(d,1H);4.61(d,1H);2.96(b,1H);2.61−2.83(bm,3H);2.4(b,1H);1.92−2.34(bm,6H);2.25(s,3H);1.91(m,1H);1.67(m,1H)
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,16μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例29(15mg)のCH3CN(3mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(13mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(15mg)。
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.15(d,1H);8.05(d,1H);7.89(dd,1H);7.65(td,1H);7.61(td,1H);7.29(dd,2H);7.22(s,1H);6.87(td,2H);4.65(d,1H);2.92(bt,2H);2.81(bd,1H);2.7(m,1H);2.20−2.60(bm,7H);2.36(s,3H);1.92(m,1H);1.50−1.80(m,1H)
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,11μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例30(12mg)のCH3CN(2mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(8.5mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(11mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=3.99分
MS(ES/+):m/z=460[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.22(d,1H);8.13(s,1H);7.55(dd,1H);7.47(ddd,1H);7.33(dd,2H);7.26(d,1H);6.9(t,2H);4.75(d,1H);4.57(d,1H);2.81(m,1H);2.69(b,3H);2.45−2.15(bm,5H);2.22(s,3H);2.15−1.9(bm,3H);1.71(m,1H)
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,20μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例31(8mg)のCH3CN(2mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(6mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(7mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=3.99分
MS(ES/+):m/z=460[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.18(s,1H);7.95(dd,1H);7.88(dd,1H);7.45(ddd,1H);7.34(dd,2H);7.31(s,1H);6.89(t,2H);4.65(d,1H);4.58(d,1H);2.86(m,1H);2.8−2.6(b,3H);2.45−2.25(m,5H);2.23(s,3H);1.97(m,3H);1.67(m,1H)
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,22μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例32(4mg)のCH3CN(2.5mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(17mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(21mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=3.99分
MS(ES/+):m/z=460[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.21(dd,1H);8.13(s,1H);7.55(dd,1H);7.47(m,1H);733(dd,2H);7.26(d,1H);6.9(t,2H);4.74(d,1H);4.57(d,1H);2.9(b,1H);2.81(m,1H);2.7(bt,4H);2.45−2.2(m,3H);2.23(s,3H);2.1−1.9(m,3H);1.72(m,1H)
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1)
ホルムアルデヒド水溶液(37%w/w,15μL)を窒素雰囲気下、室温にて、実施例33(10mg)のCH3CN(2.5mL)中攪拌溶液に加えた。15分後、NaBH(OAc)3(8mg)を徐々に加えた。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣をSCX−カートリッジで精製した(DCMで負荷し、MeOHで洗浄し、MeOH中におけるNH3 2Mで溶出し、次いで、MeOHで溶出した)。溶媒の蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た(8mg)。
HPLC(LC/MS−ES/+):tR=3.96分
MS(ES/+):m/z=460[M+H]+
NMR(CDCl3):δ(ppm)8.19(s,1H);7.95(dd,1H);7.87(dd,1H);7.45(m,1H);7.35(dd,2H);7.32(s,1H);6.9(t,2H);4.65(d,1H);4.58(d,1H);3.00−2.60(bt,3H);2.5−2.15(bm,5H);2.24(s,3H);2.09(b,1H);1.98(m,2H);1.69(m,2H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1H−ピロール−2,5−ジオン
中間体63(92g)をMeOH(100mL)に溶解した。完全な溶解後、水性ホルムアルデヒド37%(21mL)を加え、混合物を25℃で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60g)を30分かけて10回にわけて加えた。40分後、反応混合物を真空下で濃縮した(P=250mBar,内温37−40℃)。水性std NaHCO3(500mL)を加えてpH8にした。AcOEt(500mL)を加え、相を分離した。水相をAcOEt(500mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン/水(1/1)で洗浄した。溶液を300mLまで濃縮し、次いで、450mlのMeOHを加え、溶液を濃縮して油を得た。クロマトグラフィーカラム(DCM/MeOH 9/1)を用いて、5gの標題化合物を単離した。
NMR(DMSO):δ(ppm)7.46(t,1H),7.41(dd,2H),7.11(m,4H),6.93(s,1H),4.49(s,2H),2.5−2.1(bm,8H),2.10(s,3H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−5−メチリデン−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン
実施例3(5g)をCH3CN(50mL)に溶解し、1.25mlの水性ホルムアルデヒド37%を加えた。25℃で10分後、水性NaOH 3M溶液(10mL)を加え、混合物を40℃で4時間攪拌した。反応をHPLCによって追跡した。反応混合物を冷却し、ろ過して、0.6gの標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ(ppm)7.45(t,1H),7.37(dd,2H),7.18(bs,1H),7.09(t,2H),7.02(d,2H),5.03(d,1H),4.93(d,1H),4.72(s,2H),2.59(bm,2H),2.49(bm,2H),2.19(bm,2H),2.10(bm+s,5H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンフマル酸塩
実施例3(250mg)を窒素雰囲気下、室温にて、MeOH(2.5mL)に溶解した。該透明溶液に種晶を入れ、フマル酸(67mg)を加えた。固体結晶化が観察された。スラリーを室温で16時間攪拌した。固体をろ過し、室温にて、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(227mg)。
NMR:(d6−DMSO)δ(ppm)7.51(t,1H);7.41(dd,2H);7.13(t,2H);7.13(m,2H);7.13(m,1H);6.55(s,2H);4.50(s,2H);3.96(s,2H);2.78(bm,2H);2.70(bm,2H);2.62(bm,2H);2.24(bm,2H);2.38(s,3H)
m.p.(DSCによる):205.8℃
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンクエン酸塩(結晶形態1)
方法A
実施例3(200mg)を窒素雰囲気下、室温にて、テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解した。該透明溶液に種晶を入れ、クエン酸(88mg)のMeOH(0.5mL)中溶液を加えた。固体結晶化が観察された。該スラリーを室温で16時間攪拌した。固体をろ過し、真空下、室温にて乾燥させて、標題化合物を得た(200mg)。
NMR(d6−DMSO)δ(ppm)11.6−10.4(b,3H);7.52(t,1H);7.42(dd,2H);7.17(t,2H);7.16(m,2H);7.16(m,1H);4.51(s,2H);3.96(s,2H);3.06−2.97(bm,4H);2.82(bm,2H);2.29(bm,2H);2.65(s,3H);2.60(d,2H);2.52(d,2H)
m.p.(DSCによる):156.6℃
実施例1(5Kg)を100mLのMeOHに溶解した(25L)。完全な溶解後、水性ホルムアルデヒド(1.15L)を加え、混合物を25℃で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.3kg)を30分かけて、10回に分けて加えた。40分後、反応物を真空下で、15Lに濃縮した(P=250mBar,内温37−40℃)。飽和NaHCO3(30L)を加えて、pH8にした(pH試験紙)。AcOEt(25L)を加え、相を分離した。水相をAcOEt(25L)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン/蒸留水(1/1;10L)で洗浄した。該溶液を15Lまで濃縮し、次いで、MeOH(25L)を加え、実施例3を含有する該溶液を25Lに濃縮し、クエン酸(2.285g)を一度に加えた。該溶液を15分間攪拌し(固体が完全に溶けるまで)、ブタノン(50L)を1.5時間で加えた。いくつかの種晶を加え、溶液を18時間攪拌した。懸濁液を30Lまで濃縮し、4時間攪拌した。固体をろ過し、MeOH/2−ブタノン 1/1(10l)で洗浄して、標題化合物を得た(2.5Kg)。
融点(DSCによる):161℃
NMR(d6−DMSO)δ(ppm)11.6−11.4ppm(broad,3H),7.49ppm(t,1H),7.40ppm(m,2H),7.14ppm(m,5H),4.49ppm(s,2H),3.95ppm(s,2H),3.1−2.9ppm(bm,4H),2.8ppm(bm,2H),2.65ppm(s,3H),2.58ppm(d,2H),2.52ppm(d,2H),2.30ppm(bm,2H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンクエン酸塩(結晶形態2)
実施例3(25g)を窒素下、室温にて、テトラヒドロフラン(200ml)に溶解した。該透明溶液に種晶を入れ、クエン酸(11g)のメタノール(50ml)中溶液を加えた。イソオクタン125mlを滴下し、一晩攪拌した。次いで、さらに50mlのイソオクタンを加え、2時間攪拌した。固体を非常にゆっくりとろ過し、オーブン中、40℃で乾燥させて、30.5gの標題化合物を得た。
融点(DSCによる):137℃
NMR(d6−DMSO)δ(ppm)11.6−11.4ppm(broad,3H),7.49ppm(t,1H),7.40ppm(m,2H),7.14ppm(m,5H),4.49ppm(s,2H),3.95ppm(s,2H),3.1−2.9ppm(bm,4H),2.8ppm(bm,2H),2.65ppm(s,3H),2.58ppm(d,2H),2.52ppm(d,2H),2.30ppm(bm,2H)
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンクエン酸塩(結晶性水和物形態)
実施例52(0.200g)を室温にて、水(2ml)中において、懸濁および攪拌した。該スラリーを50℃に加熱した。該溶液を20℃に冷却した。固体沈殿が起こった。該スラリーを20℃で16時間攪拌した。固体をろ過し、真空下、室温で乾燥させて、標題化合物を得た(0.172g)。
融点(DSCによる):100.29℃
NMR(s2364):(DMSO)δ(ppm)11.8−10.2(b,3H),7.48(m,1H),7.39(m,2H),7.14(m,2H),7.13(m,3H),4.48(s,2H),3.93(s,2H),3.6−2.1(bm,8H),2.62(s,3H),2.53(d,2H),2.49(d,2H)
Claims (15)
- 式(I)
−−−−は、単結合または二重結合を示し;
Rは、
で示される基から選択される基であり;
R2は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R3は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルを示し;
R4は水素を示すか、またはR4とR3が一緒になって=Oまたは=CH2を示し;
R5は、フェニル、ナフチル、9〜10員の縮合二環式複素環式基または5もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはS(O)qC1−4アルキルから独立して選択される1〜3個の基によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、独立して、水素、シアノ、C1−4アルキルを示し;
R8は、(CH2)rR10を示し;
R9は、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシもしくはC1−4アルコキシから選択される1もしくは2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルを示し;
R10は、水素またはC3−7シクロアルキルを示し;
nは、1または2を示し;
qは、0、1または2を示し;
rは、0または1〜4の整数を示す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - nが2である請求項1記載の化合物。
- R5が、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4アルキルまたはハロゲンから選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R8が(CH2)rR10であり、ここに、R10が水素またはC3−7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、rが0または1である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R9が水素あるいはハロゲンから選択される1または2個の基によって置換されていてもよいC1−4アルキルである請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Rがフッ素によって置換されたフェニルであり、R2、R9およびR4が水素であり、R3が水素、ヒドロキシまたはメチルであるか、またはR4と一緒になって=Oまたは=CH2を形成し、R6およびR7が独立して、水素またはメチルであり、R5がシアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素原子から独立して選択される1または2個の基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、R8が水素、メチルまたはシクロプロピルメチルであり、nが2である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2);
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン(鎖エナンチオマー2);
1−[(1R)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩(鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩(鎖エナンチオマー1);
1−[(3−クロロ−1−ナフタレニル)メチル]−3−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1);
1−[(1S)−1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン;
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー2);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー2);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン;
1−[1−(3−クロロ−1−ナフタレニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖エナンチオマー1);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体1鎖エナンチオマー2);
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(ジアステレオ異性体2鎖 エナンチオマー2);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(エナンチオマー1);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−ピロリジノン(エナンチオマー2);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー2);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル;
7−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
6−フルオロ−4−({3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}メチル)−2−ナフタレンカルボニトリル(エナンチオマー1);
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−5−メチリデン−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
またはその医薬上許容される塩(例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩)または溶媒和物または非晶質もしくは結晶性形態である請求項1記載の化合物。 - 1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オン塩酸塩;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンフマル酸塩;
1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−ピペリジニル]−1,5−ジヒドロ−2H−ピロール−2−オンクエン酸塩;
またはその結晶性形態である請求項1記載の化合物。 - a)式(IV)
で示される化合物の環化により、式(I)[式中、−−−−は単結合であり、R3は水素またはC1−4アルキルであり、R4は水素である]の化合物を得る工程、または
b)式(VI)
で示される化合物の環化により、式(I)[式中、−−−−は単結合であり、R3はヒドロキシであり、R4は水素である]の化合物を得る工程、または
c)式(VII)
で示される化合物の環化により、式(I)[式中、−−−−は単結合であり、R3はR4と一緒になって、=Oを示す]の化合物を得る工程、または
d)式(VIIA)
で示される化合物と、アルデヒド CH(O)(CH2)mR10(VIIIa)[式中、mは、0〜3の整数であり、R10は請求項1の定義通りである]との反応により、式(I)[式中、−−−−は単結合であり、R8は、(CH2)rR10を示し、ここに、rは1〜4の整数であり、R3はR4と一緒になって、=Oを示す]の化合物を得る工程、または
e)酸の存在下、式(VIa)
で示される化合物の環化により、式(I)[式中、−−−−は二重結合であり、R3は水素またはC1−4アルキルであり、R4は水素である]の化合物を得る工程、または
f)式(VIII)
で示される化合物の、式(IX)
L−C(R5)(R6)(R7) (IX)
[式中、Lは脱離基であり、R5、R6およびR7は請求項1の定義通りである]
で示される化合物を用いるN−アルキル化により、式(I)[式中、−−−−は単結合である]の化合物を得る工程を含み、次いで、工程(a)〜(f)のいずれかの後、
・いずれかの保護基の除去、および/または
・式(I)の化合物の式(I)の別の化合物への変換、および/または
・式(I)の化合物またはその誘導体のそのエナンチオマーへの分離、
・医薬上許容される塩の形成
を行ってもよいことを含む請求項1記載の化合物の製法。 - 治療において使用するための請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- タキキニン(サブスタンスPおよび他のニューロキニンを包含する)および/またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療において使用するための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の使用。
- タキキニン(サブスタンスPおよび他のニューロキニンを包含する)および/またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 1以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合した請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)の化合物の投与を特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、タキキニン(サブスタンスPおよび他のニューロキニンを包含する)および/またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療の方法。
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