MX2008009444A - Nuevas lactamas. - Google Patents

Nuevas lactamas.

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MX2008009444A
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Naresh Kumar
George Iskander
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Abstract

La presente invención concierne a nuevas lactamas de Fórmulas (I) y (II). La presente invención concierne adicionalmente al uso de estos compuestos en el tratamiento de infecciones microbianas y contaminación microbiana de superficies, particularmente infecciones y contaminaciones de superficies caracterizadas por la formación de bio-películas. Se proporcionan adicionalmente compuestos de Fórmula (I) y (II) sustituidas con grupos acrilato o metacrilato y a su fijación a superficies o polímeros para inhibir contaminación microbiana. (ver fórmulas (I) y (II)).

Description

NUEVAS LACTAMAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a nuevas lactamas, métodos para su síntesis y a usos de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2004/016588 (cuya descripción se incorpora a la presente como referencia) , el solicitante de la presente describió un método de sintetizar lactamas de Fórmulas A y B haciendo reaccionar una furanona 5-halometilen sustituida con una amina bajo condiciones ligeras para dar lactamas de Fórmula general A, opcionalmente seguido por deshidratación para dar lactamas de Fórmula General B.
A B Cada una de las lactamas ejemplificadas en la especificación de WO 2004/016588 incluyó uno o más sustituyentes bromo, usualmente en posición R3 o R4. Las posiciones Ri y R2 fueron sustituidas con halo, alquilo (sustituido o no sustituido) o hidrógeno. Se mostró que las lactamas tuvieron propiedades antibacterianas y que actúan como inhibidores de la detección en quorum. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a elementos de una nueva clase de lactamas que comprende un sustituyente heterociclilo, heteroarilo, arilo o arilalquilo en la posición 3 o 4 del anillo lactama y las cuales no están bromadas sobre el grupo metileno exociclico. La falta de bromación sobre el grupo metileno exociclico mejora la estabilidad de estos compuestos en relación con los compuestos ejemplificados en WO 2004/ 016588. Además, la presencia de un sustituyente heteroarilo, arilo o arilalquilo en la posición 3 o 4 proporciona estabilidad adicional in vivo cuando se compara con los compuestos ejemplificados en WO 2004/016588 que posee un grupo alquilo. Los compuestos han mostrado tener propiedades antibacterianas. Adicionalmente, al menos algunos de los compuestos de la presente invención han mejorado sorprendentemente la actividad antibacteriana y/o sorprendentemente redujeron la citotoxicidad en comparación con ciertas lactamas ejemplificadas en la especificación WO 2004/016588. Los inventores de la presente encontraron también que análogos de estos compuestos pueden ser sustituidos con grupos acrilato y metacrilato de modo que estos compuestos puedan ser fácilmente polimerizados , copolimerizados o fijados a superficies que posean grupos funcionales, por ejemplo, por la reacción de adición de Michael. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: I en donde: Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilo, y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, y -C (O) CR6=CH2 ; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilalquilo, a condición de que al menos uno de R4 y R5 sea hidrógeno; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; Con la condición de que al menos uno de Ri y R2 sea seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II): en donde: Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, y -C (0) CR6=CH2 ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H y -C(0)CR6=CH2; con la condición de que al menos uno de Ri y R2 sea seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratar o de prevenir una infección bacteriana de un sujeto, el método que comprenda administrar un compuesto de Fórmula I o un compuesto de Fórmula II al sujeto. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método de inhibir o de prevenir contaminación bacteriana de una superficie, el método que comprende administrar el compuesto de Fórmula I o un compuesto de Fórmula II a la superficie. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprenda un compuesto de Fórmula I o un compuesto de Fórmula II y un portador .
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I en donde R3 es -C (0)CR6=CH2. En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula II en donde al menos uno de R3 y R7 es seleccionado de -C (0) CR6=CH2. Preferiblemente cada uno de R3 y R7 es seleccionado de -C (0) CR6=CH2. En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos cuando se usan para formar un oligómero o polímero. En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un polímero u oligómero formado por oligomerización o polimerización de un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos directamente o con uno o más monómeros diferentes. En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos cuando el grupo vinilo terminal del compuesto se hace reaccionar con un grupo funcional. En un onceavo aspecto, se proporciona un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos cuando se fijan a una superficie.
En un doceavo aspecto, se proporciona una superficie que comprenda uno o más compuestos de conformidad con el sexto o séptimo aspectos fijados a la superficie.
BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURAS La Figura 1, la carga bacteriana pulmonar entre dos grupos de ratones después de estimulación con Pseudomonas aeruginosa PA01 (peso) 5.2 x 106 UFC/pulmón (1.3 x 108 UFC/ml) en el día 5. El primer grupo fue tratado con 5-metilen- 4- fenil- dihidro- pirrol- 2- ona(C219) como 12 µg/g de peso corporal, dado como inyecciones dos veces al día por tres días y el segundo grupo fue tratado con vehículo (p = 0.0008) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: en donde : Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilo, y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, y -C (0) CR6=CH2; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilalquilo, a condición de que al menos uno de R4 y R5 sea hidrógeno; R¾ es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; con la condición de que al menos uno de Ri y R2 sea seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo. La presente invención también proporciona los materiales iniciales usados en la preparación de los compuestos de Fórmula I. Se encontró que estos materiales iniciales tienen actividad antibacteriana por su propio derecho . Por consiguiente, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II) : en donde: Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, y -C (O) CR6=CH2; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H y -C(0)CR6=CH2; con la condición de que al menos uno de Ri y R2 sea seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo.
Preferiblemente, cada uno de R y R5 es hidrógeno. Preferiblemente, R2 es seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo y arilalquilo . En una forma preferida, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de los compuestos siguientes expuestos en los ejemplos: 5- metilen- 4- fenil- dihidro-pirrol- 2- ona; 1- metil- 5- metilen- 4- fenil- dihidro-pirrol- 2- ona; 5- metilen- 1, 4- difenil- dihidro-pirrol- 2- ona; 4- (4'- bromofenil)- 5- metilen- 2-dihidro- pirrol- 2- ona; 4- bencil- 5- metilen- dihidro-pirrol- 2- ona; 4. (4'- metoxifenil) - 5- metilen-dihidro- pirrol- 2- ona; 5- metilen- 4- (4'-fluorofenil ) - dihidro- pirrol- 2- ona; 5- metilen- 4- (4'- trifluorofenil ) - dihidro- pirrol- 2- ona; 5-metilen- 4- (3'- trifluorofenil ) - dihidro- pirrol- 2-ona; 5- metilen- 4- (2'- fluorofenil ) - dihidro- pirrol-2- ona y 5- metilen- 4- (3'- fluorofenil ) - dihidro-pirrol- 2- ona. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratar una infección bacteriana en un sujeto, el método que comprende administrar un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II al sujeto.
La infección puede ser una infección bacteriana, por protozoarios o fúngica. Preferiblemente, la infección es una infección bacteriana. Métodos adecuados de administración se describieron en WO 2004/016588, cuya descripción se incorpora a la presente como referencia. Ejemplos de los tipos de infecciones bacterianas que pueden ser tratadas por medio de los métodos de la presente invención se describen también en WO 2004/016588. Los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de la detección en quorum. Por consiguiente, los compuestos encuentran uso en muchas aplicaciones donde se desea la inhibición de la detección en quorum. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden tener uso en prevenir el establecimiento de bio-peliculas y la expresión de virulencia por microorganismos a través de la inhibición del sistema de detección en quorum y/o de otros sistemas extracelulares (por ejemplo, ver, WO 01/47681, cuya descripción se incorpora integramente a la presente como referencia) Las trayectorias de detección en quorum (tales como las que involucran homoserina lactonas) están presentes en un amplio intervalo de bacterias. La formación de bio-peliculas es un caso de detección en quorum.
La siguiente es una lista no exhaustiva de grupos de bacterias Gram negativas gue tienen elementos que usan homoserina lactonas para la comunicación célula-célula: Bacilos rectos Gram Negativos anaeróbicos, curvos y helicoidales; Bacteroidáceas ; Las Rickettsias y Chlamydias; Sulfato disimulatorio - o Bacterias reductoras de azufre; los Micoplasmas; las micobacterias; Bacterias Adjuntas y/o Gemantes; Bacterias Envolventes; Nocarioformas ; y Actinomicetos, por ejemplo, Ver Bergey' s Manual of Systemactic Bacteriology, lera. Ed. John G. Holt, Editor en Jefe (1984), incorporada a la presente como referencia. Infecciones microbianas adicionales que pueden ser tratadas por medio de los compuestos de la presente invención incluyen infecciones bacterianas causadas por Staph. Aureus, Staph. Epidermis, Serrata spp. , Vibrio spp. , y Strep. Pneumonía; infecciones por protozoarios causadas por Acanthamoeba; e infecciones fúngicas causadas por Fusarium spp. Preferiblemente, el método del tercer aspecto puede ser usado para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto que se caracteriza por la formación de bio-peliculas . La presente invención es adecuada para bio-peliculas que se origina de un tipo individual de organismos y para bio-películas mezcladas. Por "bio-películas mezcladas" se quiere decir bio-peliculas creadas por más de un tipo de microorganismo. Se contempló que las bio-peliculas mezcladas podrían ser creadas por al menos dos organismos del grupo que consiste de bacterias, algas, hongos, y protozoarios . Ejemplos no limitantes de infecciones humanas que involucran bio-películas incluyen caries dental, periodontitis, otitis media, infecciones esqueléticas musculares, fascitis necrotizante, infección del tracto biliar, osteomielitis, prostatitis bacteriana, endocarditis de la válvula nativa, fibrosis quística, pneumonía, meloidosis, e infecciones nosocómicas tales como pneumonía ICU, cistitis por catéter urinario, diálisis peritoneal (CAPD) , peritonitis, bloqueo periférico biliar. La formación de bio-película puede afectar suturas, sitios de salida, sitios arteriovenosos , deformaciones de la esclerótica, lentes de contacto, IUDs, tubos endotraqueales, catéteres de Hickman, catéteres venosos centrales, válvulas cardíacas mecánicas, injertos vasculares, dispositivos ortopédicos. Se describieron aplicaciones adicionales en Costerton J. Y colaboradores (1999) Vol. 284, Science pags . 1318 -1322 y Costerton J y Stewart, (2001) Battling Biofilms, Scientific American pag. 75-81, cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia. Otras localizaciones en las que puede formarse bio-peliculas incluyen placa dental que puede conducir a enfermedad y cavidades en las encías, lentes de contacto, que pueden conducir a infecciones oculares, oídos, que pueden conducir a infecciones crónicas y pulmones que pueden conducir a pneumonía. Las infecciones pueden ser fibrosis quística. La infección puede ser la que resulta de una infección de la piel, infecciones por quemaduras y/o infección de heridas. El método y composición de la invención puede ser particularmente adecuado para el tratamiento de infecciones en individuos inmunocomprometidos . Los compuestos de la presente invención han mostrado ser particularmente efectivos en la prevención de la contaminación microbiana de superficies, particularmente en la prevención de formaciones de bio-peliculas. Por consiguiente, en un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método de inhibir la contaminación microbiana de una superficie, el método que comprende administrar un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II a la superficie. La contaminación microbiana puede ser contaminación por protozoarios , fúngica o bacteriana.
En una forma preferida, la contaminación microbiana es una contaminación bacteriana. En una forma más preferida, la contaminación bacteriana es una bio-pelicula . La superficie puede ser cualquier superficie natural o artificial. Por "superficie artificial", se quiere decir, cualquier superficie que no se encuentre de manera natural . En una modalidad, la superficie no es una superficie externa (por ejemplo, piel) o una superficie interna de un ser humano o animal. En otra modalidad, la superficie es una superficie externa o una superficie interna de un ser humano o animal. Ejemplos de superficies que pueden ser tratadas usando los compuestos de Fórmula I o de fórmula II se describen en WO 2004/016588. El compuesto puede ser administrado por cualquiera de los medios adecuados, el compuesto puede ser fijado a la superficie usando las técnicas y superficies descritas en WO 2004/016588. Las superficies adecuadas incluyen las superficies de artículos para los cuales es deseable prevenir contaminación bacteriana. Estas incluyen, dispositivos médicos, por ejemplo, dispositivos biomédicos implantables tales como catéteres urinarios, catéteres de acceso percutáneo, implantes ortopédicos, cerámicas y polímeros óseos y dentales asi como también dispositivos no implantables tales como lentes de contacto, estuches para el almacenamiento de lentes de contacto, y los similares . Otras superficies adecuadas incluyen el interior de tuberías y recipientes usados para distribuir petróleo y gas. Las superficies interiores de tuberías de petróleo pueden ser fácilmente contaminadas por bio-películas lo cual impide el flujo del petróleo en la tubería y por consiguiente su eficiencia. El material a partir del cual es formado el artículo puede ser un metal, una cerámica, un polímero sintético sólido, o un polímero natural sólido, por ejemplo, un bio-polímero sólido. Ejemplos de materiales útiles para esta invención son titanio, hidroxiapatita , polietileno (los cuales son materiales útiles para implantes ortopédicos) , poliuretanos , polímeros de órganosiloxano, polímeros perfluorados (los cuales son materiales útiles por ejemplo para catéteres, aumento de tejido blando, y dispositivos en contacto con sangre tales como válvulas cardíacas), polímeros de hidrogel acrílico, polímeros de HE A/GMA y polímeros de hidrogel silicio/siloxano (por ejemplo para aplicaciones en lentes de contacto y lentes intraoculares ) , y los similares, y cualquier combinación de éstos. Se incluyen adicionalmente compuestos de resina, componentes y ionómeros de vidrio modificado con resinas usados en el cuidado oral. Las superficies de estos materiales pueden ser inertes químicamente o contener grupos funcionales reactivos. Ejemplos adicionales de artículos incluyen documentos archivables, antiguos y de arte, raros y semillas valuables para almacenamiento (por ejemplo, bancos de semillas de grupos conservadores), etc. En cuyo caso el sustrato puede ser papel, material u otro material sintético o natural. El artículo puede ser un pez de concha o aparato para acuacultura, por ejemplo, el descrito en O 99/05227, cuya descripción se incorpora a la presente como referencia. La superficie del artículo puede ser cualquier superficie dura tal como metal, superficie de polímeros orgánicos o inorgánicos, elastómeros naturales y sintéticos, cartón, vidrio, madera, papel, concreto, roca, mármol, yeso y materiales de cerámica, los cuales opcionalmente son recubiertos, por ejemplo, con pintura, esmalte, etc.; o cualquier superficie blanda tal como fibras de cualquier clase (fibras vegetales, hilaza, textiles, roca, algodón, pelo, etc.); o superficies porosas; piel (humana o animal) ; materiales queratínicos (uñas, etc.). la superficie puede estar presente en componentes o equipo de proceso de equipo de enfriamiento, por ejemplo, una torre de enfriamiento, una planta de tratamiento de aguas, una planta procesadora de alimentos, de lácteos, una planta de procesos farmacéuticos o químicos. La superficie porosa puede estar presente en un filtro, por ejemplo, un filtro membrana . Ejemplos particulares de artículos cuyas superficies pueden ser tratadas de conformidad con la invención incluyen, pero no se limitan a, recipientes de inodoros, bañeras, drenajes, cuartos para procesamiento de carnes, vegetales, salchichonerías, áreas de preparación de alimentos, ductos de aire, acondicionadores de aire, alfombras, tratamiento de productos tejidos o de papel, pañales, productos para la higiene personal (por ejemplo (servilletas sanitarias) y máquinas de lavado. Los compuestos pueden ser formulados en la forma de dispositivos para rociar o gotear en sanitarios para la prevención y remoción de manchas y bajo limpiadores del borde para sanitarios. Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones en limpieza de superficies industriales tales como pisos, bancos, paredes y los similares y éstas y otras superficies en establecimientos médicos tales como hospitales (por ejemplo en teatros de operaciones) , hospitales veterinarios, y en locutorios funerarios y mortuarios.
Ejemplos adicionales de superficies que pueden ser tratadas incluyen superficies duras, rígidas tales como tuberías de drenaje, cerámica vidriada, porcelana, vidrio, metal, madera, cromo, plástico, vinilo y fórmica o superficies flexibles blandas tales como cortinas de baño, tapices, alfombras y lavandería. Se contempló también que tanto superficies tejidas y no tejidas como porosas y no porosas serían adecuadas. El compuesto puede ser administrado por cualquier medio adecuado. Por ejemplo, el compuesto puede ser fijado a la superficie usando las técnicas y superficies descritas en O 2004/ 016588. Los ejemplos incluyen proporcionar los compuestos de la presente invención como parte de un oligómero o polímero, por ejemplo, por co-polimerización del compuesto con otros monómeros o por fijación del compuesto a la estructura principal polimérica por medio de técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los métodos para inmovilización covalente de moléculas orgánicas sobre dichas superficies son bien conocidos por los expertos en el arte. Reacciones interfaciales que conducen a la formación de enlaces interfaciales covalentes se derivan de reacciones sintéticas orgánicas bien conocidas. La selección la reacción de inmovilización depende tanto de la naturaleza del material sustrato como de la composición química del compuesto de la presente invención que se desea para una aplicación particular. Por ejemplo, un compuesto que contiene un grupo hidroxilo en una cadena lateral al sistema anular, puede ser ligada covalentemente sobre superficies usando análogos químicos epóxidos en la trayectoria de la reacción descrita para la inmovilización de polisacáridos sobre superficies epoxidadas en Li y colaboradores. , Surface odification of Polymeric Biomaterials (BD Rather & DG Castner, Eds . ) , Plenum Press, N.Y., 1996 páginas 165-173 (cuya descripción se incorpora íntegramente a la presente como referencia) . A través de grupos isocianato fijados a la superficie para producir ligaduras uretano estables a través de procesos térmicos, o a través de grupos ácido carboxílico o sus equivalentes, tales como cloruros ácidos, sobre la superficie para producir ligaduras éster. Un compuesto que contiene un grupo aldehido puede ser ligado sobre grupos amina superficiales usando una reacción de animación reductiva. Un compuesto que contiene un grupo ácido carboxílico puede ser ligado sobre grupos amina superficiales usando la química de carbodiimida. Reacciones de acoplamiento interfaciales pueden, por supuesto ser seleccionados no solamente por su habilidad para lograr la ligadura covalente deseada sino también para evitar los efectos adversos sobre el compuesto furanona(s) para ser fijados. Particularmente, el sistema anular furanona tiende a ser lábil en condiciones alcalinas. Dichas limitaciones son bien conocidas por los expertos en el arte. Entre las muchas reacciones de acoplamiento interfaciales posibles conocidas en el arte, hay suficiente alcance para la selección de reacciones que procedan en un intervalo de pH adecuado y con furanonas sustituidas con varios grupos funcionales en varias posiciones. Algunos materiales sustrato sólidos poseen grupos químicos de superficie reactiva que pueden sufrir reacciones químicas con un grupo compañero sobre un compuesto y formar así una ligadura interfacial covalente directamente . Alternativamente, la ligadura covalente in situ puede hacerse directamente a través de la adición de una molécula ligadora doblemente funcionalizada a la superficie activa en la presencia de un compuesto apropiado, o gradualmente por adición secuencial de moléculas ligadoras funcionalizadas doblemente y luego un compuesto apropiado. No es siempre posible inmovilizar compuestos furanona directamente sobre materiales sustrato sólidos; en estos casos, la activación de superficie o uno o más capas de enlace interfacial (a) es usada para efectuar inmovilización covalente de los compuestos . La activación de la superficie de materiales sustrato sólidos puede lograrse en numerosas maneras. Son ejemplos el tratamiento de descarga en corona o el tratamiento de plasma a baja presión de polímeros. Estos métodos son bien conocidos por introducción una variedad de grupos funcionales sobre superficies poliméricas. Un procedimiento alternativo para proporcionar una capa de enlace interfacial entre el material sustrato sólido o dispositivo médico y la capa del compuesto. La aplicación de una capa de enlace interfacial fina puede hacerse usando métodos tales como recubirmiento por inmersión, recubrimiento por centrifugación, o polimerización plasmática. La química de la capa de enlace es seleccionada de modo que grupos químicos reactivos apropiados sean proporcionados sobre la superficie de esta capa, grupos que luego son accesibles para reacción con el compuesto de la invención. Particularmente versátil es la aplicación subsecuente de capas de enlace interfacial finas múltiples, este método puede proporcionar una amplia variedad de grupos químicos deseados sobre la superficie para la inmovilización de una amplia variedad de furanonas funcionalizadas y facilita el uso de compuestos optimizados por su eficiencia biológica. Al proporcionar una capa recubierta en la superficie, fina de compuestos, la calidad óptica de dispositivos antibacterianos de esta invención no se reduce, lo cual hace la invención aplicable a dispositivos oftálmicos transparentes tales como lentes de contacto y lentes intraoculares . La presente invención proporciona recubrimientos de superficie fina que proporcionan propiedades antimicrobianas y/o propiedades antifúngicas a materiales sólidos sobre los cuales los recubrimientos han sido aplicados. Más particularmente, los recubrimientos pueden ser diseñados para reducir o prevenir la colonización de dispositivos biomédicos por bacterias que causan efectos adversos sobre la salud de usuarios humanos de dispositivos biomédicos cuando dichos dispositivos sean colonizados por bacterias. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado en la forma de una formulación. Por consiguiente, en un quinto aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II y un portador.
Ejemplos de los tipos de portador que puede ser usado con los compuestos de Fórmula I o de Fórmula II se describen en WO 2004/016588. Las formulaciones pueden estar en cualquier forma adecuada. La formulación puede incluir un portador o diluyente. El portador puede ser liquido o sólido. Por ejemplo, las composiciones pueden estar en la forma de una solución o suspensión de al menos uno de los compuestos en un liquido. El liquido puede ser un solvente acuoso o un solvente no acuoso. El liquido puede consistir de o comprender uno o más solventes orgánicos. El liquido puede ser un liquido iónico. Ejemplos particulares de portador o diluyente incluyen, pero no se limitan a, agua, polietilen glicol, propilen glicol, ciclodextrina y derivados de los mismos. La composición puede ser formulada para liberación en una forma de aerosol o polvo. La composición puede incluir sustancias poliméricas orgánicas e inorgánicas. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede ser mezclado con un polímero o enlazado a, o adsorbido sobre, un polímero. Cuando la composición es para ser formulada como una formulación desinfectante o limpiadora, la composición puede incluir los aditivos convencionales usados en dichas formulaciones. Ejemplos no limitantes de la forma física de las formulaciones incluyen polvos, soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y geles. Un compuesto de la invención puede ser incorporado en vendajes epidérmicos y lociones. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden ser incorporados en formulaciones cosméticas, por ejemplo, lociones para después de afeitar, cremas para la piel, desodorantes y champús anti-caspa. Las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de una solución acuosa o suspensión que contenga una cantidad efectiva para limpieza del compuesto activo descrito en la presente. La composición para limpieza puede estar en la forma de un rocío, un líquido distribuible, o un producto bajo el borde, para goteo en un tanque de inodoro para la prevención, remoción, y limpieza de inodoros y de otras superficies húmedas o intermitentemente húmedas en ambientes domésticos o industriales. Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente un tensoactivo seleccionado del grupo que consiste de tensoactivos aniónicos, no iónicos, anfoteros, biológicos y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el tensoactivo es dodecil sulfato de sodio .
Uno o más compuestos adyuvantes pueden ser añadidos a la solución para limpieza de la presente invención. Pueden ser seleccionados de uno o más biocidas, fungicidas, antibióticos, y mezclas de los mismos para afectar planktones. Reguladores de pH, perfumes, tintes o colorantes pueden también ser añadidos. Además, el adyuvante podría ser un agente para la permeabilización celular tal como EDTA o FDS . En una forma preferida, "cantidad de compuesto activo efectiva para limpieza" significa la cantidad del compuesto reguerida para remover al menos 10 % de bacterias de una bio-película como se determinó por medio de una reducción en el número de bacterias en la bio-película cuando se compara con una bio-película no expuesta al compuesto activo. Preferiblemente la formulación es una formulación farmacéutica . Las formulaciones para usos farmacéuticos pueden incorporar, diluyentes y excipientes portadores aceptables farmacéuticamente conocidos por los expertos en el arte. La formulación elaboradas para ser formuladas para administración parenteral o no parenteral. Las formulaciones pueden ser formuladas por métodos de introducción gue incluyan, pero no se limitan a, rutas tópica, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oftálmica, y oral. Pueden ser formuladas para administración por cualquier ruta conveniente, por ejemplo, por inyección de bolus o infusión, por adsorción a través del revestimiento epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, mucosa oral, rectal y mucosa intestinal, etc.) y puede ser administrada junto con otros agentes activos biológicamente. La administración puede ser localizada o generalizada. La formulación puede ser formulada para inyección intraventricular e intra-raquidea . Puede emplearse también la administración pulmonar, por ejemplo, por uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente aerosolizador . En ciertas modalidades preferidas la formulación comprende adicionalmente otros agentes activos tales como agentes antibióticos y limpiadores. En otras modalidades de la presente invención, la formulación puede ser formulada como un dentífrico, un lavado bucal o una composición para el tratamiento de caries dental. La composición puede ser formulada para tratamiento del acné, o limpieza y desinfección de lentes de contacto (por ejemplo, como una solución salina). Los inventores de la presente han contemplado también métodos de preparar análogos de los compuestos de Fórmula I y de Fórmula II los cuales son funcionalizados con un grupo vinilo. El grupo vinilo permite a los compuestos funcionalizados ser fácilmente incorporados en polímeros y/o fijados a superficies. Por consiguiente, en un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I en donde R5 es -C (0) CR6=CH2; Adicionalmente, en un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II en donde al menos uno de R3 y R7 es seleccionado de -C (0) CR6=CH2. En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspecto cuando se usa para formar un oligómero o polímero . Preferiblemente el oligómero o polímero es formado por polimerización del grupo vinilo terminal del compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos.
En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un polímero u oligómero formado por oligomerización o polimerización de un compuesto de conformidad con el sexto o el séptimo aspectos directamente o con uno o más monómeros diferentes. El uno o más monómeros diferentes puede ser cualquier co-monómero polimerizable adecuado, por ejemplo, éster de acrilato tal como alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, o arilo sustituido, acrilatos o metacrilatos, crotonatos, acrilonitrilos sustituidos o no sustituidos, alcoholes vinilicos o acetatos, y estírenos. El grupo vinilo de los compuestos del sexto y séptimo aspectos permite la polimerización o la reacción con otros sistemas insaturados. También permite la reacción con otros grupos funcionales por ejemplo, por la adición de Michael. Otras estrategias para reaccionar un grupo vinilo con un grupo funcional para crear un enlace covalente son bien conocidas por los expertos en el arte.
Por consiguiente, en un décimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos cuando el grupo vinilo terminal del compuesto se hace reaccionar con un grupo funcional.
El grupo funcional puede ser, por ejemplo, una amina o un grupo tiol. Preferiblemente, la reacción es con una amina. Más preferiblemente, una amina primaria. Las superficies comprenden un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspectos fijados a éstos se esperaría que prevengan o inhiban la colonización de la superficie por bacterias. Por consiguiente, en un onceavo aspecto, se proporcionó un compuesto de conformidad con el sexto o séptimo aspecto cuando se fijó a una superficie.
Como se mencionó anteriormente, superficies adecuadas a las cuales un compuesto de conformidad con la presente invención puede ser fijado , se detalla en WO 2004/016588. En una forma preferida, la superficie es la superficie de unos lentes de contacto. Preferiblemente, el compuesto de conformidad con el sexto o el séptimo aspectos es fijado a la superficie por la reacción del grupo vinilo terminal del compuesto con un grupo funcional. Más preferiblemente, el grupo funcional es una amina primaria . En un doceavo aspecto, se proporcionó una superficie que comprende uno o más compuestos de Fórmula II fijados a la superficie. El término "alquilo" es tomado para querer decir grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, y los similares. Preferiblemente el grupo alquilo es un alquilo inferior de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, la cadena de carbono del grupo alquilo es interrumpida con uno o más heteroátomos . Por ejemplo, un grupo polietilen glicol de la forma - (CH2CH20)nH se comprende que es un grupo alquilo de una modalidad tal. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos. Grupos cicloalquilo adecuados incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo. El término "alcoxi", denota alquiloxi de cadena recta o ramificada, preferiblemente Cl-10 alcoxi. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, y los diferentes monómeros butoxi. El término "alquenilo" incluye grupos formados a partir de alquenos y polienos de cadena recta, ramificada, mono- o policíclicos . Los sustituyentes incluyen alquilo mono- o poli-insaturado o grupos cicloalquilo como se definieron previamente, preferiblemente alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, 1- metil vinilo, butenilo, iso-butenilo, 3- metil- 2- butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1- metil- ciclopentenilo, 1-hexenilo, 3- hexenilo, ciclohexenilo, 1- heptenilo, 3-heptenilo, 1- octenilo, ciclooctenilo , 1- nonenilo, 2-nonenilo, 3- nonenilo, 1- decenilo, 3- decenilo, 1, 3-butadienilo, 1, 4- pentadienilo, 1, 3- ciclopentadienilo, 1, 3- hexadienilo, 1, 4- hexadienilo, 1, 3-ciclohexadienilo, 1, 4- ciclohexadienilo, 1, 3-cicloheptadienilo, 1, 3, 5- cicloheptatrienilo, o 1, 3, 5, 7- ciclooctatetraenilo . El término "alquinilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contengan uno o más triples enlaces. Grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexenilo. El término halógeno incluye, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente bromo o flúor. El término "heteroátomo" denota 0, N, S o Si. El término "acilo" usado ya sea solo o en palabras compuestas tales como "aciloxi", "aciltio", "acilamino" o "diacilamino", denota un alcanoilo, aroilo, heteroarilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo, alcansulfonilo, arilsulfonilo, y es preferiblemente un C5-10-alcanoilo . Ejemplos de acilo, incluyen carbamoilo; alcanoilo de cadena recta o ramificada, tal como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2- metilpropanoilo, pentanoilo, 2, 2- dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo; alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo o heptiloxicarbonilo; cicloalcancarbonilo tales como ciclopropancarbonilo, ciclobutancarbonilo, ciclopentancarbonilo o ciclohexancarbonilo : alcansulfonilo, tal como metansulfonilo, o etansulfonilo; alcoxisulfonilo, tal como metoxisulfonilo o etoxisulfonilo; heterocicloalcancarbonilo, heterocicloalcanoilo, tal como pirrolidinilacetilo, pirrolidinilpropanoilo, pirrolinilacetilo, pirrolilacetilo, pirrolidinilbutanoilo, pirrolidinilpentanoilo, pirrolidinilhexanoilo, o tiazolidinilacetilo; heterociclilalquenoilo; heterocilcilalquenoilo, tal como heterociclilpropenoilo, heterociclilbutenoilo, heterociclildibutenoilo, heterociclilpentenoilo, o heterociclilhexenoilo, o heterociclilglioxiloilo, tal como tiazolidinnilglioxiloilo o pirrolidinilglioxiloilo.
El término "arilo" se refiere a grupos arilo que tengan 6 hasta 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, fenilo, naftilo, indenilo. Preferiblemente, el grupo arilo es fenilo o naftilo. El término "arilalquilo" incluye grupos tales como bencilo y fenetilo que comprenden una cadena alquilo con un sustituyente arilo. El término "heterociclilo" incluye residuos hidrocarburo monociclicos , policiclicos , fusionados o conjugados, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono en donde uno o más átomos de carbono (y donde átomos de hidrógeno apropiados fijados a éstos) son reemplazados por un heteroátomo para proporcionar un residuo no aromático. Los heteroátomos adecuados incluyen 0, N y S. Cuando dos o más átomos de carbono son reemplazados, esto puede ser por dos o más de heteroátomos iguales o por heteroátomos diferentes. Ejemplos adecuados de grupos heterociclicos incluyen pirrolodinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, quinolinilo, isoquinolinilo, tiomorfolino, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tetrahidropirrolilo. El término "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de 5- o de 6- elementos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, y S. Ejemplos adecuados de grupos heteroarilo incluyen tetrazolilo, 1, 2, 3- triazolilo, 1, 2, 4- triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, y oxadiazolilo . Cada grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, halo, carboxilo, haloalquilo, haloalquinilo, hidroxi, alcoxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, nitro, amino, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroheterociclilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilamina, alquinilamino, acilo, alquenoilo, alquinoilo, acilamino, diacilamino, . Aciloxi, alquilsulfoniloxi, heterociclilo, heterocicloxi, heterociclamino, haloheterociclilo, alquilsulfenilo, alquilcarboniloxi , alquiltio, aciltio, grupos que contengan fósforo tal como fosfono y fosfinilo. A fin de que la naturaleza de la presente invención pueda ser comprendida más claramente, se describirán ahora formas preferidas de la misma con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. EJEMPLOS 1. SINTESIS DEL COMPUESTO PROCEDIMIENTO GENERAL Esquema de Reacción : Síntesis del ácido 3- fenil- 4- oxo- 2- pentenoico Se calentaron juntos ácido glioxilico (42.3 g, 0.45 moles), acetato de fenilo (40.2 g, 0.3 moles) y ácido fosfórico (30 mi, 85 %), a 75 - 80 °c por 5 horas, después de lo cual la mezcla se dejó reposar para enfriar, toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción coloreada en la oscuridad se vertió en salmuera (100 mi) y se extrajo con CH2Cl2Et20 (1:1; en volumen) (3 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con tres veces con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se evaporaron al vacío dejando un aceite jaraboso marrón (50 g) . El jarabe fue re-disuelto en diclorometano (100 mi) y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado (3 x 65 mi) . La fase orgánica fue secada (Na2S04) y evaporada para producir 5- hidroxi- 5- metil- 4- fenil- 2/5H) furanona como un aceite jaraboso que solidificó al guardarse (3.3 g, 6 %) . Cristales incoloros de CH2Cl2/petróleo, p.f. = 105 - 107 °C. La solución de bicarbonato combinado fue acidificada con ácido clorhídrico 2 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mi) . Los extractos de diclorometano se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron para producir ácido 3- fenil- 4- oxo- 2- pentenoico como un aceita amarillo pálido, el cual solidifica al permanecer en el refrigerador (41 g, 72 %) Cristales incoloros de petróleo/CH2Cl2, p.f. - 70 °C. Esquema de Reacción: Esquema de Reacción 1: Síntesis de 5- metilen- fenil- dihidro-pirrol- 3- ona Síntesis de 1- metil- 5- metilen- 4- fenil- dihidro-pirrol- 2- ona El ácido (0.25 g; 1.32 mmoles) se calentó a reflujo con SO2CI2 (10 mi) por 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacio, y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) . El residuo se enfrió en un baño de hielo y una solución acuosa de metilamina (10 mi; 24 %) fue añadido durante un periodo de 10 min. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente al vacio, dejando un semi-sólido (0.25 g) el cual fue cromatografiado usando EtOAc como un eluyente para producir 1, 5- dimetil- 5-hidroxi- 4- fenil- 2 ( 5H) pirrolona (0.21 g; 79 %) como sólido incoloro, p.f. = 148 - 152 °C. Se disolvió el alcohol en diclorometano (10 mi) y se agitó con P205 ( 1 g) por 1 hora. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita/silice; y se lavó con CH2Cl2/EtOAc (1:1) . El filtrado y lavados combinados se evaporaron y cromatografiaron usando EtOAc/CH2Cl2 (1:19) para producir 1- metil- 5- metilen- 4- fenil- 2 (5H) pirrolona como sólido incoloro (0.24 g;49 %). 1H N R d (CDCL3) : 7.42-7.44 (m, 5H, ArH's); 6.21 (s, 1H, C3-H) y 3.18 (s, 3H, N-Me) . Síntesis de 5- metilen- 1, 4- difenil- dihidro-pirrol- 2- ona Se añadió 5- hidroxi- 5- metil- 4- fenil-2 ( 5H) furanona (0.20 g; 1.05 mmoles) a una solución de anilina (2 mi) en tolueno (7 mi) . La mezcla se calentó a reflujo con agitación por 24 horas. Después de enriamiento a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (20 mi) a la mezcla y la mezcla se lavó con HC1 (2M) . Se evaporó el solvente al vacio y se cromatografió usando CH2Cl2/EtOAc (19:1) para dar 5- hidroxi- 5- metil-1, 4- difenil- 2(5H) pirrolona (0.12 g;44 %). El compuesto anterior fué calentado a reflujo con unos cuantos cristales de p-TSOH en solución de tolueno por 0.5 horas. La mezcla fué enfriada y cromatografiada para producir 5- metilen- 1, 4- difenil- dihidro- pirrol-2- ona (0.05 g) .
Síntesis de 5- metilen- 4- (4'- fluorofenil) -dihidro- pirrol-ona Se disolvió el ácido (1.5 g; 6.74 mmoles) en cloruro de tionilo (10 mi) y se calentó a reflujo por 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacio. Y el aceite residual (1.8 g) se disolvió en diclorometano (20 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron unos cuantos cristales de acetato de amonio seguido por solución acuosa concentrada de amoniaco (15 M, 15 mi) gota a gota durante un periodo de 1 hora, y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fué extraída con acetato de etilo (3 x 20 mi) y la fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para producir 5- hidroxi- 5- metil-4 ( 4 ' -fluorofenil ) - dihidro- pirrol- 2- ona (0.70 g) como un sólido marrón pálido. 1H NMR: d (CDC13) : 7.78 - 7.83, 2H, m, Ar H's); 7.1 - 7.14 (2H, t, Ar H's); 6.67 (s, 1H, -NH) ; 6.1 - 6.11 (d, 1H, C3-H) ; 3.65 (br, 1H, -OH) .
La lactama (0.18 g; 0.87 mmoles) se disolvió en diclorometano seco (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo, mientras que se añadiá gota a gota BF3.Et20 (0.15 mi) . La mezcla fue agitada en hielo por 1 hora, luego se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La solución fue evaporada al vacio. El residuo fue re-disuelto en CH2CI2, lavado con agua y secado sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente al vacio dio 5- metilen-4- (p-fluorofenil ) - 2(5H) pirrolona como un sólido marrón pálido (0.15 g; 91 %) . 1ti NMR, d (CDC13) : 7.40 - 7.46 (2H, m, Ar H's); 7.18 (2H, m, Ar H's); 6.25 (s, 1H, C3-H) ; 5.06 (d, 1H, C5 =CH2) y 5.31 (d, 1H, C5 =CH2) . Síntesis de 4- (4'- bromofenil) - 5- metilen- 2 (5H) pirrolona Se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, una mezcla de 4- (4'- bromofenil)- 5- hidroxi- 5- metil-2 (5H) pirrolona (0.17 g; 0.63 mmoles) y P205 (0.50 g) en diclorometano (20 mi) hasta que se disolvió toda la pirrolona. La mezcla fué diluida con diclorometano y filtrada a través de un lecho de celita/sílice . El lecho de celita fué lavado con CH2Cl2/EtOAc (1:1) y el filtrado y lavados combinados se evaporaron y cromatografiaron para producir 4- (4'- bromofenil)- 5- metilen-2 ( 5H) pirrolona, (0.06 g; 35 %) como un sólido amarillo pálido, p.f. = 200 °C (descompuesto). 1H N R: d (CDC13) : 8.3 (s, 1H, NH) ; 7.57 - 7.6 (d, 2H, Ar H's); 7.29 - 7.32 (d, 2H; Ar H's); 6.23 (s, 1H, C3-H) ; 5.15 (d, 1H, C5 =CH2) y 4.95 (d, 1H, C5 =CH2) . Síntesis de 4- (4'- metoxifenil) - 5- metilen- 2 (5H) pirrolona Se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas una mezcla de 5- hidroxi- 5- metil- 4- (4'- metoxifenil) -2(5H) pirrolona (0.15 g; 0.68 mmoles) y ?205 (1 g; 7 mmoles) en diclorometano seco (10 mi), tiempo durante el cual se disolvió la lactama. Se diluyó la mezcla con diclorometano (20 mi) , se filtró a través de una almohadilla de celita/sílice. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se cromatografió para producir 4- (4'-metoxifenil)- 5- metilen- 2 ( 5H) pirrolona (0.61 g; 44 %) como un sólido cristalino amarillo. H NMR d (CDC13) 8.54 brs;, -NH) ; 7.40 (2H, d, Ar H's); 6.95 - 6.98 (2H, d, Ar H's); 6.16 (1H, s, C3-H) 5.02 d, 1H, C5 =CH2) ; 5.15 (d, 1H, C5 =CH2) y 3.85 (3H, s, OMe) . Síntesis de 4- bencil- 5- metilen- dihidro- pirrol- 2- ona Se disolvió el ácido (3.5 g; 0.017 moles) en cloruro de tionilo (20 mi) y se calentó a reflujo por 0.5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacio, y el aceite residual (2.86 g) fue disuelto en diclorometano (20 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota agota. Durante un periodo de 1 hora solución acuosa de amoníaco (15 M, 7 mi), y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) y la fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El aceite marrón resultante fue cromatografiado para producir 5- hidroxi- 5- metil- 4- bencil- dihidro-pirrol- 2- ona (0.45 g) como un sólido incoloro. Se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos una mezcla de dihidro-pirrolona (0.45 g) y P205 (0.50 g) en diclorometano, hasta que se disolvió la pirrolona. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita/silice, y se lavó con CH2Cl2/EtOAc (1:1). El filtrado y los lavados combinados se evaporaron dejando 4- bencil- 5- metilen- 2 ( 5H) -pirrolona (0.17 g; 42 %) como un sólido amarillo pálido. ?? N R d (CDC13) : 8.66 (brs; 1H, NH) ; 7.18 - 7.31 (5H; m, Ar H's); 5.80 (s, 1H, C3-H) ; 4.90 - 4.95 (d, 2H, C5 =CH2) y 3.78 (s, 2H, -CH2Ph) . Los compuestos de la Tabla 1, fueron preparados también por medio de la metodología sintética general expuesta anteriormente. Tabla 1 Sustituyentes o o de rendimiento/ de rendimiento/ Punto de fusión Punto de fusión grados Celsius grados Celsius R=CH3;R1 43; 121-123 49; aceite R=Ph;R1= 98;249-252 75;>230 R=R1=Ph 44;158-160 47;210-212 R=Ph;R1=CH3 79;148-152 49/112-114 R=4 (F) -Ph R^H 40;203-205 66; 95-97 R=4 (F) Ph R^Me 22;137-140 49;112-114 R=3 (F) ??,-R^H 19;160 65;>230 R=2 (F) Ph;R=H 40;140-143 98;>230 R=PhCH2;R1=H 66;175-178 42; 110-112 R=4 (Br) Ph;R=H 93;255 35;>250 R=4 (MeO) ??,-R^H 40; 160-162 70;175 R=3 (MeO) Ph/R^H 17;167-168 48;170 R=2 (MeO) Ph^^H 11;151-152 40;>230 R=3 (CF3) Ph; x=H 48;>230 36;190 R=4 (CF3) ??,-R^H 37;170-173 41; 170-173 Síntesis de derivados acrilato y metacrilato de compuestos de Fórmula I y II Preparación del derivado metacrilato de 5- hidroxi- 5- metil- 4- fenil- dihidro- pirrol- 2- ona 5-Metil- 5- (2'- metilprop- 2- enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona y 5- metil- 1- (2'- metilprop- 2- enoil)- (2'- metilprop- 2- enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona A una suspensión del ácido pseudo lactámico (020 g; 1.06 minóles) en CH2C12 seco (20 mi), se añadió trietilamina (1.5 mi; 10.76 mmoles) y se agitó con enfriamiento en un baño de hielo. Se añadió gota a gota, durante 15 minutos, una solución de cloruro de metacriloilo (1 mi; 9.56 mmoles) en CH2CI2 seco (3 mi) .
La mezcla se agitó a esta temperatura por 2 horas. La columna instantánea con CH2Cl2/petróleo (2:1) dio los metacrilatos como un aceite amarillo viscoso (0.25 g; 92 %) - 5- Metil- 5- (2'- metilprop- 2- enoiloxi)- 4- fenil-dihidropirrol- 2- ona 1. XH NMR d (CDC13) : 7.85 (m, 2H, Ar H's); 7.489 (m, 3H, Ar H's); 6.32(1H, s, C4-H) ; 5.41 (s, 1H, -NH) ; 5.36 (s, 1H, =CH2) ; 5.25 (s, 1H, =CH2) ; 2.06 (s, 3H, Me) y 2.0 (s, 3H, C5-Me) . 5- Metil- 1- (2'- metilprop- 2- enoil)- 5- (2'-metilprop- 2- enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 3- ona.
XH N R d (CDC13) : 7.64 - 7.67 (m, 2H, Ar H's); 7.44 - 7.47 (m, 3H, Ar H's); 6.48 (1H, s, C4-H) ; 6.23 (s, 1H, =CH2); 5.66 (d, 1H, =CH2) ; 5.32 (d, 2H, =CH2) ; 2.1 (s, 3H, Me) y 2.0 (s, 3H, C5-Me) , 1.90 (s, 3H, C5-Me) . Preparación de derivados acrilato de 5- Hidroxi- 5-metil- 4- fenil- dihidro- pirrol- 2- ona 5- Metil- 5- (prop-2-enoiloxi) - 4- fenil-dihidropirrol- 2- ona y 5- metil- 1- (prop- 2- enoil)- 5- (prop- 2- enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona A una solución de ácido pseudo lactámico (0.23 g; 1.22 mmoles) en CH2C12 seco (10 mi) y THF seco (1 mi) se añadió trietilamina (1.5 mg; 1076 mmoles) y algunos cristales de hidroquinona, mientras que se agitaba y enfriaba en un baño de hielo. Una solución de cloruro de acriloilo (1 mi; 9.56 mmoles) en CH2C12 seco (3 mi) se añadió gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente por 3 horas. El solvente se eliminó al vacio a aproximadamente 30 °C, y el semi-sólido residual se pasó a través de una columna instantánea con CH2C12 para producir los acrilatos como sólidos amarillo pálido (0.21 g; 75 %) . 5- Metil- 5- (prop- 2- enoiloxi)- 4- fenil-dihidropirrol- 2- ona XH NMR d (CDC13) : 7.88 (m, 2H, Ar H's); 7.48 (m, 3H, ArH's); 6.62 (d, 1H, =CH2) ; 6.34 (1H, s, C4-H) ; 5.95 (dd, 1H, =CH) ; 5.30 (s, 1H, =CH2) 1.92 (s, 3H, C5-Me) . 5- Metil- 1- (prop- 2- enoil)- 5- (prop- 2-enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona XH NMR d (CDC13) : 7.65 (m, 2H, Ar H's); 7.43-7.60 (m, 4H, ArH + CH2) ; 6.46-6.53 (m, 3H, =CH2 y C3-H) ; 6.13 - 6.16 (dd, 1H, -CH-); 5.8-6.0 (m, 2H, =CH2) y 2.1 (s, 3H, C5-Me) . Preparación de derivados metacrilato de 5- metilen- 4- fenil- dihidro- pirrol- 2- ona Síntesis de 5- Metilen- 1- (2'- metilprop- 2-enoil)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona Se añadió ácido trifluoroacético (1.5 mi) a una solución de 5- metil- 1- (2'- metilprop- 2- enoil)- 5-(2'- metilprop- 2- enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 2-ona (1.45 g, 4.46 mmoles) en diclorometano . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se lavó suceisvamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió sobre una columna de sílice usando diclorometano como un eluyente para producir 5- metilen- 1- (2'- metilprop- 2-enoil)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona (0.64 g, 60 % como gránulos incoloros. XH NMR d (CDC13) : 7.48 (m, 5H, ArH's); 6.23 (s, 1H, =CH2) ; 6.14 (1H, s, C4-H) ; 5.55 (bs, 1H, =CH2) ; 5.36 (s, 1H, =CH2) . Preparación de derivados acrilato de 5- metilen- 4-fenil- dihidro- pirrol- 2- ona Síntesis de 5- Metilen- 1- (prop- 2- enoil)- 4-fenil- dihidropirrol- 2- ona Se añadió ácido trifluoroacético (1. mi) a una solución de 5- metil- 1- (prop- 2- enoil)- 5- (prop- 2-enoiloxi)- 4- fenil- dihidropirrol- 2- ona (0.44 g, 1.48 mmoles) en diclorometano (9 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se cromatografió sobre una columna de sílice usando diclorometano como un eluyente para producir 5-metilen- 1- (prop- 2- enoil)- 4- fenil- dihidropirrol- 2-ona (0.18 g, 51 % como gránulos incoloros. XH NMR d (CDC13) : 7.46 (m, 5H, Ar H's); 6.70 (s, 1H, =CH2) ; 6.59 (d, 1H, =CH2) ; 6.15 (1H, s, C4-H) ; 5.93 (d, 1H, =CH2); 5.41 (s, 1H, =CH2) . En una manera similar se prepararon los derivados acrilato de otras 4- fenil- 5- metilen- dihidropirrol- 2-onas . 2. ENSAYOS BACTERIANOS Se llevaron a cabo numerosos ensayos sobre los compuestos de la presente invención. La metodología experimental de estos ensayos se expone posteriormente. 2 (a) Ensayo de detección en quorum de lactona homoserina N-acilada (AHL) Los solicitantes de la presente han demostrado que ciertas furanonas y análogos de furanona pueden inhibir la detección en quorum mediada por AHL en bacterias. Los compuestos de la presente invención fueron comparados a compuestos del arte previo a fin de usar un ensayo de detección en quorum por AHL el cual utiliza una cepa informadora que expresa a la Proteína Verde Fluorescente (GFP) en la presencia de señales AHL. El ensayo se efectuó midiendo el rendimiento de GFP en la presencia del compuesto a ser medido y comparando el rendimiento al de un control. Usando muestras múltiples a concentraciones variables de compuesto y AHL, puede generarse un índice de inhibición de actividad de compuesto. El índice de inhibición usado en el presente ejemplo es la cantidad relativa de compuesto requerid apara reducir la expresión de GFP a 40 % del control. El índice de inhibición es denominado AIC40. Los valores inferiores de AIC40 representa mejores inhibidores del sistema de detección en quorum con AHL.
La cepa informadora de bacterium usada en este ensayo es E. coli en la cual se diseñó el sistema de RIlux con V. Fischeri. Se fusionó un gen gfp al promotor Ilux controlado por QS como se describe en (Andersen y colaboradores, 2001, y Andersen y colaboradores, 1998). Mediciones de AIC40 (ID40 a 3 nm de OHHL) La determinación de la actividad de compuestos usando la construcción luxRI basada en E. coli se efectuó como sigue. Cinéticas de inhibición En un tubo de plástico de 15 mi, se mezclaron 3 mi de un cultivo de la cepa informadora lux con 12 mi de medio recientemente preparado, se incubó a 37 °C. Se marcaron 6 tubos, 10, 20, dos de 50 y dos de 100. a cada uno de los tubos, se añadió OHHL ( 3-oxohexanoil homoserina lactona) a una concentración final de 10, 20, 50 o 100 nm respectivamente en el medio AB para distribuir a través del número de pocilios apropiados) . A la primera fila de la microplaca (fila A) se añadieron 200 µ? de la mezcla de OHHL/AB. A las filas restantes (B-H) se añadieron 100 µ? de la mezcla OHHL/AB. A la primera fila (A) se añadieron los compuestos a ser probados a la mezcla de 200 µ? de la mezcla de OHHL/AB. Se hicieron diluciones en serie en las primeras 7 filas por transferencia de 100 µ? de los pocilios de la fila 1 a los pocilios de la fila 2 y asi sucesivamente. Se descartan los 100 µ? restantes de la fila 7. Se añaden 100 µ? del monitor lux diluido a cada pocilio. Se incubaron las placas 2 horas a 37 °C y se mide el verde fluorescente usando el lector de placas "Víctor". Tratamiento de Datos Se calculó la ID4o para cada columna. Al hacer esto, se calculó la actividad relativa en cada pocilio. Cada columna se calculó separadamente, el pocilio que no contuvo furanona se ajustó al 100 % de actividad (los pocilios en la fila 8) . Se hizo una gráfica para cada concentración de OHHL vs . El intervalo del concentración del compuesto usado. Se calculó la cantidad de compuesto necesaria para abatir la actividad relativa a 40 %. Esta es denominada dosis inhibidora del 40 %, ID40. Para cada compuesto, se encontró el índice de inhibición AIC40, como sigue: se gráfico la ID4o contra su concentración de AHL respectiva; La AIC40 es la pendiente de la mejor línea recta a través de los puntos graficados y el origen . Ensayo de LasR Se ensayaron también los compuestos de la presente invención usando un ensayo LasR. El ensayo de LasR proporciona una medida de la actividad de inhibición de detección en quorum. La inhibición del porcentaje más alto. El compuesto más efectivo. En el ensayo de LasR, un gfp inestable ha sido fusionado al promotor de elastasa, de modo que la cantidad de Gfp es regulada por medio del sistema QS. El plásmido es puesto en Pseudomonas aeruginosa la cual elabora sus propias señales AHL. El ensayo es efectuado por adición de los compuestos a ser probados al sistema al comienzo del experimento, a diferentes concentraciones. Se midió la Gfp a diferentes tiempos durante el crecimiento, finalizando al punto de tiempo de 24 horas. Se determinó el porcentaje de fluorescencia en el punto del tiempo cuando la fluorescencia alcanzó su máximo en el control, usualmente alrededor de 11 - 12 horas después de inoculación. Ejemplo 2(c) Crecimiento de S. Epidermidis La inhibición del crecimiento de Staphylococcus epidermidis por medio de los compuestos de la presente invención se determinó por el crecimiento de S. Epidermidis en placas de microtitulo de 96 pocilios en Caldo de Soya Tripticasa más 0.5 % de glucosa en un lector de microplacas Víctor de Wallac. Cada compuesto fue añadido a los pocilios a diferentes concentraciones y un control sin compuesto y un grupo de pocilios en blanco fueron usados también. Se midieron horariamente las OD600. Se generaron curvas de crecimiento y el crecimiento de las células en la presencia del compuesto se comparó a los controles para determinar la concentración de compuesto que altera significativamente la velocidad de crecimiento o el producto final de crecimiento. E emplo 2 (d) Inhibición de la formación de bio-peliculas Se midió la formación de bio-peliculas en placas de Petri usando el protocolo siguiente como un compromiso entre el flujo de células y la placa de microtitulo basado en ensayos. El método incrementa el número de réplicas (en relación al flujo celular) que pueden ser probados mientras que aún genera una bio-pelicula que tiene estructuras típicas, tales como microcolonias, las cuales son importantes como estructuras diferenciadas en la bio-pelicula. El método consiste de ubicar una superficie, tal como un portaobjetos de vidrio (para compuestos no fijados) o cupones plásticos modificados (para compuestos fijados covalentemente) sobre el fondo de una placa de Petri estéril y añadiendo métodos de crecimiento. Las bacterias son inoculadas en la placa y se deja incubar a la temperatura apropiada a 50 rpm. El medio es reemplazado a 24 horas y se dejó incubar unas 24 horas adicionales, tiempo después del cual, los portaobjetos son retirados y enjuagados para retirar células fijadas flojas.. Para monitorear la formación de bio-pelicula sobre portaobjetos de vidrio, las células son ya sea teñidas con una tinción fluorescente adecuada y se visualizaron usando un microscopio confocal y la bio-pelicula (como % de cobertura superficial) es cuantificada, o la bio-pelicula es teñida con violeta en cristales, se lavaron profundamente para retirar el exceso de tinción, y subsecuentemente se destiñeron y se midió la absorbancia a 540 nm para determinar la cantidad de bio-pelicula, como una función de la tinción con violeta en cristales. Mediciones de los Compues-bos Los resultados de los ensayos para numerosos compuestos de conformidad con la presente invención usando los ensayos expuestos en los Ejemplos 2 (a) -(d) se exponen en las Tablas 2 y 3. Tabla 2 Tabla 2 (Continuación) 4.61 61 %(50 20 ug/ml 78 % (12 ? 40<d(10 ug/ml) ug/ml) ugml 52.76 40% (50 ugml) 69.4S 61% (50 NE ug/ml) H 5.4 36%(25 76 % (25 ug/ml) ug/ml) 0.49 45%(50 1 ug/ml 32 *(l ug/ml) 41 % (0.32 93% (1.5 ug/ml) ug/ml) ug/ml) 1 54%<25 1 ug/ml NE ug/ml) 4.6 40%(25 0.5 ug/ml NB ug/ml) Tabla 2 (Continuación) Tabla 3 ComAlC Crecimiento LasR Biope cula Biopelícula BioDe- de pueslícula 40 (Conc.) S.epider- P.aerugi- S.epider- de to midis nosa midis E.coli NE 28 % (100 ug/ml) 100 ug/ml NE NE 9.9 40 % (100 ug/ml) > 100 ug/ml 12 % (20 ug/ml) 17 % (50 ug/ml) NE NE > 100 ug/ml NE NE > 50 ug/ml (Continuación) NE = Ningún efecto Todos los porcentajes son la reducción del por ciento del control a concentraciones no-inhibidoras. Los números entre paréntesis indican las concentraciones usadas. Ejemplo 2(e) Modelo de infección pulmonar: Ratones estimulados con bacterias/alginato de algas marinas a través de la tráquea Este modelo es reminiscente de la situación en pacientes con CF o pacientes con un escalador mucociliar disfuncional . Experimento : La dosificación de tratamiento de 5- metilen- 4-fenil- dihidro- pirrol- 2- ona (C219) fue de 12 µ?/g de peso corporal, dada como inyección dos veces al día.
Los ratones fueron estimulados con Pseudomonas aeruginosa PA01 (peso) 5.2 x 106 UFC/pulmón (1.3 x 108 UFC/ml) . Cada grupo retuvo 10 ratones, los tratamientos con C219 y Vehículo duraron por tres días. La mortalidad fue de 10 % en C219 en los grupos con vehículo. En el día 5, los ratones sobrevivientes fueron sacrificados. Se determinaron LIMP (la fracción del área total de pulmón del pulmón que mostró inflamación) y el contenido bacteriano en los pulmones. RESULTADOS : *E1 tratamiento de C219 redujo significativamente la carga bacteriana del pulmón en comparación con los grupos Vehículo en el día 5 (p = 0.0008) (Figura 1). *E1 tratamiento de C219 (dos inyecciones por día cada una de 12 µg/g de peso corporal dadas por tres días) redujeron significativamente la severidad (LIMP) de infección del pulmón por P. Aeruginosa (PA) en ratones con placebo (vehículo = control) . Por consiguiente, los compuestos parecieron ejercer un efecto positivo sobre la inflamación . 3. ESTUDIOS COMPARATIVOS La actividad anti-bacteriana y la citotoxicidad de compuestos de conformidad con la presente invención se compararon a los de compuestos similares a los ejemplificados en WO 2004/016588. 3 (a) Ensayo de detección en quorum con homoserina lactona N-acilada (AHL) La metodología para este ensayo se expuso en 2(a) anteriormente Los compuestos 219, 257, 294, 295, de conformidad con la presente invención y los compuestos 198 y 205, los cuales son similares a los compuestos ejemplificados en O 2004/016588 fueron ensayados y los resultados se muestran en la Tabla 4. Como puede verse los compuestos 219, 257, 294 y 295 tienen significativamente mejores valores de AIC40 que los compuestos 198 y 205. Tabla . Resultados comparativos del ensayo de detección en quorum con homoserina lactona N-acilada (AHL) Cambio para corresponder a los valores iniciales AIC 0 (ID40 a 3 n de OHHL) 219 1.1 (16.2) Tabla 4 (Continuación) 257 4.61 (17,61) 52.76 (163.26) 273 69.45 (239.79) 276 5,4 (61 nM) 0.49 (21 nM) 295 198 27 205 99 Tabla 4 (Continuación) 3(b) Estudio de citotoxicidad Los compuestos fueron probados para actividad citotóxica usando el ensayo siguiente: Células L929 de roedor se establecieron a baja densidad y, durante el periodo de prueba, crecieron a confluencia en placas de Petri plásticas. 24 horas después de que las placas fueron inoculadas, el medio sobre las placas de Petri es aspirado y reemplazado con un medio que contenia el compuesto a ser probado. La monocapa celular es entonces cultivada por un periodo adicional de 48 horas. Al final del periodo de prueba, las células fueron cosechadas de las placas y se evaluó el número y se comparó con cultivos sin perturbación. Las diferencias en los números de células se expresaron como porcentaje de inhibición en comparación con cultivos no estimulados. Una inhibición de 30 % se consideró claro indicio de potencial citotóxico en el compuesto de prueba . Linea celular: Células L de Earle - NCTC Clon 929 (roedor) desarrolladas en MEM/NA suplementado con FBS al 10 %. Los compuestos probados fueron 219, un compuesto de conformidad con la presente invención, y compuestos 226 y 223 los cuales son lactamas dibromo sustituidas que tienen el mismo patrón de bromación que los compuestos ejemplificados en WO 2004/016588. Los resultados de los ensayos se exponen en la Tabla Tabla 5 Tratamiento Media Desviación % de Estándar Inhibición Nulo (NaCl) .91E+0.5 1.66E+04 0.0 Etanol al 4 % 3.40E+0.5 1.85E+04 30.7 Tabla 5 (Continuación) NB E+05 es equivalente a xlO5 El Compuesto 219, un compuesto de conformidad con la presente invención, presenta sorprendentemente poca o ninguna toxicidad cuando se compara con los compuestos relacionados estructuralmente 226 y 223 los cuales son similares a los ejemplificados en WO 2004/016588. 4. FIJACION DE COMPUESTOS A SUPERFICIES 4(a) Copolimerización de metacritato de 219 con monómeros HEMA Se elaboraron lentes de contacto de HEMA (hidroxietilmetacrilato) usando una formulación de HEMA y metacrilato de 219. La solución del copolimero fue vertida en un molde para lentes de contacto de dos partes y se curaron bajo lámparas negro/azul de 365 nm por 30 minutos seguido por 30 minutos adicionales en un horno a 115 °C para completar el proceso. Después de enfriamiento, se retiraron los lentes curados de los moldes y se hidrataron en PBS, luego se enjuagaron y almacenaron en PBS. 4(b) Las superficies de fijación de acrilatos y metacrilatos de compuestos de Fórmulas I y II . Pueden hacerse reaccionar superficies funcionalizadas amino y tiol con un derivado acrilato de lactama en un estilo de adición de Michael. Esta estrategia es muy versátil y daría como resultado la fijación covalente de la porción lactama en una sola etapa . Procedimiento de fijación general. Láminas o catéteres de caucho-silicio son funcionalizadas con grupos amino por medio de técnicas conocidas por los expertos en el arte. Estas técnicas incluyen la activación de la superficie por exposición a plasma en una cámara de plasma y luego exposición de la superficie a vapor de heptamina y reacción directa de la superficie con aminopropiltrietoxisilano . Otras técnicas adecuadas para funcionalizacion de superficies de silicio son también conocidas por los expertos en el arte. Las hojas o catéteres son impregnados toda la noche con agitación en frasquitos de vidrio que contienen solución alcohólica acuosa o alcohólica de un compuesto de Fórmula I o II que posee un sustituyente acrilato o metacrilato (por ejemplo 1 mg/ml en etilen glicol 50 %, etanol 10 %, agua Milli Q 40 %) . Las láminas o catéteres recubiertos se retiraron de la mezcla de reacción con pinzas y se lavaron (agitada por 10 minutos) tres veces en frasquitos que contenían 10 mi de solución alcohólica recientemente preparada o mezcla de 50 % de etilen glicol, 10 % de etanol, 40 % de agua Milli Q. Las láminas o catéteres de silicio se lavaron entonces tres veces con agua Milli Q y una vez con PBS y se almacenaron en PBS. En el transcurso de esta especificación la palabra "comprendido" o variaciones tales como "comprende" o "que comprenda", se comprenderá para implicar la inclusión de un elemento establecido, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas. Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación se incorporan a la presente como referencia. Cualquier discusión de documentos, actas, materiales, dispositivos, artículos o los similares que han sido incluidos en la presente especificación es solamente para el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No es para ser tomado como una admisión de que cualquiera de estos temas forman parte del arte previo fueron conocimientos generales comunes en el campo relevante a la presente invención como existe en Australia o en otra parte antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud. Los expertos en la materia apreciarán que numerosas variaciones y/o modificaciones pueden hacerse a la invención como se muestra en las , modalidades específicas sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención como se describió ampliamente. Las modalidades de la presente son, por consiguiente, para ser consideradas en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas.
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Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, considera como novedad, y por lo tanto se reclama propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. -Un compuesto de Fórmula I caracterizado porque Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilo, y arilalquilo;
R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, y -C (O) CR6=CH2 ; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilalquilo, a condición de que al menos uno de R4 y R5 sea hidrógeno; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; con la condición de que al menos uno de Rx y R2 sea seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo. 2. -Un compuesto de Fórmula (II): caracterizado porque Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxoalquilo, alquenilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, y -C (0) CR6=CH2 ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y arilalquilo;
R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H y -C (0) CR6=CH2; con la condición de que al menos uno de Ri y R2 sea seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo, y arilalquilo. 3. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
4. -Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, heteroarilo, arilo y arilalquilo.
5. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 5- metilen- 4- fenil- dihidro- pirrol- 2- ona; 1- metil- 5- metilen- 4- fenil- dihidro- pirrol- 2-ona ; 5- metilen- 1, 4- difenil- dihidro- pirrol- 2- ona; 4- (4'- bromofenil)- 5- metilen- 2- dihidro- pirrol-2- ona; 4- bencil- 5- metilen- dihidro- pirrol- 2- ona; 4- (4'- metoxifenil ) - 5- metilen- dihidro- pirrol-2- ona ; 5- metilen- 4- (4'- fluorofenil ) - dihidro- pirrol-2- ona; 5- metilen- 4- (4'- trifluorometilfenil ) - dihidro-pirrol- 2- ona; 5- metilen- 4- (3'- trifluorometilfenil ) - dihidro-pirrol- 2- ona; 5- metilen- 4- (2'- fluorofenil ) - dihidro- pirrol-2- ona; y 5- metilen- 4- (3'- fluorofenil ) - dihidro- pirrol-2- ona.
6. -Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección microbiana en un sujeto.
7. -Uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la infección es una infección bacteriana .
8. -Uso de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque la infección está caracterizada por la formación de bio-pelicula .
9. -Un método de inhibir la contaminación microbiana de una superficie, el método está caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 a la superficie.
10. -Una formulación caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador.
11. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -C (O) CR6=CH2.
12. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y R7 son seleccionados de -C (0) CR6=CH2.
13. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada uno de R3 y R7 es seleccionado de -C (0) CR6=CH2.
14. -Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 caracterizado porque se usa para formar un oligómero o polímero.
15. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el oligómero o polímero es formado por polimerización de un grupo vinilo terminal del compuesto.
16. -Un polímero u oligómero formado por oligomerización o polimerización de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 directamente o con uno o más monómeros diferentes.
17. -Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 caracterizado porque un grupo vinilo terminal del compuesto se hace reaccionar con un grupo funcional.
18. -Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 caracterizado porque es fijado a una superficie.
19. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto es fijado a la superficie por reacción de un grupo vinilo terminal del compuesto con un grupo funcional.
20. -Una superficie caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 fijados a la superficie.
21. -Una superficie caracterizada porque comprende el polímero u oligómero de conformidad con la reivindicación 15 fijada a la superficie.
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