BRPI0707167A2 - composto, método para inibir contaminação microbiana de uma superfìcie, formulação, oligÈmero ou polìmero, e, superfìcie - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, MéTODO PARA INIBIR CONTAMINAçãO MICROBIANA DE UMA SUPERFìCIE, FORMULAçãO, OLIGÈMERO OU POLìMERO, E, SUPERFìCIE. A presente invenção refere-se às lactamas novas de fórmulas (I) e (II). A presente invenção refere-se ao uso destes compostos no tratamento de infecções microbianas e de contaminação microbiana de superficies, particularmente infecções e contaminações de superficie caracterizadas por formação de biofilme. Ademais são proporcionados compostos de fórmulas (I) e (II) substituídos com grupos acrilato ou metacrilato e sua ligação em superficies ou polímeros para inibir contaminação microbiana.

Description

"COMPOSTO, MÉTODO PARA INIBIR CONTAMINAÇÃOMICROBIANA DE UMA SUPERFÍCIE, FORMULAÇÃO, OLIGÔMEROOU POLÍMERO, E, SUPERFÍCIE"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se às lactamas novas, aos métodospara a síntese delas e aos usos destes compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
No Pedido de Patente Internacional de No. WO 2004/016588(cuja descrição é por meio desta aqui incorporada como referência), opresente requerente descreveu um método de síntese de lactamas de fórmulasAeB pela reação de uma furanona 5-halo-metileno-substituída apropriadacom uma amina sob condições suaves para dar lactamas de Fórmula geral A,opcionalmente seguida por desidratação para dar lactamas de Fórmula geralB.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Cada uma das lactamas exemplificadas no relatório descritivode WO 2004/016588 incluíram um ou mais substituintes bromo, normalmentena posição R3 ou R4. Posições Rl e R2 foram substituídas com halo, alquila(substituída ou não-substituída) ou hidrogênio. Foi mostrado que as lactamaspossuem propriedades antibacterianas e atuam como inibidores de quorumsensing [detecção de quorum].
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada aos membros de uma classenova de lactamas compreendendo um substituinte heterociclila, heteroarila,arila ou aril-alquila na posição 3 ou 4 do anel de lactama e que não estãobromadas no grupo metileno exocíclico. A falta de bromação no grupometileno exocíclico melhora a estabilidade destes compostos em relação aoscompostos exemplificados em WO 2004/016588. Em adição, a presença deum substituinte heteroarila, arila ou aril-alquila na posição 3 ou 4 melhora aestabilidade in vivo quando comparado com os compostos exemplificados emWO 2004/016588 que possuem um grupo alquila. Tem sido mostrado que oscompostos possuem propriedades antibacterianas. Ademais, pelo menos oscompostos da presente invenção possuem atividade antibacterianasurpreendentemente melhorada e/ou citotoxicidade surpreendentementereduzida quando comparados com certas lactamas exemplificadas no relatóriodescritivo de WO 2004/016588. Os presentes inventores também têmverificado que análogos destes compostos podem estar substituídos comgrupos acrilato e metacrilato de modo que estes compostos podem serprontamente polimerizados, copolimerizados ou ligados em superfícies quepossuem grupos funcionais, por exemplo, pela reação de adição de Michael.
Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, a presenteinvenção proporciona um composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
R1 e R2 são cada um independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciclo-alquila, alcoxila,oxo-alquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila;R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,
hidroxila, alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila, alquenila, heterociclila,heteroarila, ciclo-alquila, arila, aril-alquila, e-C(O)CR6=CH2;
R4 e R5 são cada um selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, arila, heterociclila, heteroarila, e aril-alquila desde que pelomenos um de R4 e R5 seja hidrogênio;
R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio oumetila;
desde que pelo menos um de Ri e R2 seja selecionado do grupoconsistindo de heterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona um
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qualRi e R2 são cada um independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciclo-alquila, alcoxila,oxo-alquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila;
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,hidroxila, alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila, alquenila, heterociclila,heteroarila, arila, aril-alquila, e -C(O)CR6=CH2;
R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila,heterociclila, heteroarila e aril-alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio oumetila;
R7 é selecionado do grupo consistindo de H e —C(O)CR6=CH2;
desde que pelo menos um de Ri e R2 seja selecionado do grupoconsistindo de heterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo de tratar ou prevenir uma infecção microbiana em um indivíduo, ométodo compreendendo administrar um composto de Fórmula I ou umcomposto de Fórmula II ao indivíduo.
Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo de inibir ou prevenir microbial contaminação de uma superfície, ométodo compreendendo administrar o composto de Fórmula I ou umcomposto de Fórmula II à superfície.
Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona umaformulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou umcomposto de Fórmula II e um veículo.
Em um sexto aspecto, a presente invenção proporciona umcomposto de Fórmula I na qual R3 é —C(O)CR6=CH2.
Em um sétimo aspecto, a presente invenção proporciona umcomposto de Fórmula II na qual pelo menos um de R3 e R7 é selecionado de-C(O)CR6-CH2.
Preferivelmente, cada um de R3 e R7 é selecionado de —C(O)CR6=CH2.
Em um oitavo aspecto, a presente invenção proporciona comcomposto de acordo com o sexto ou sétimo aspecto quando usado para formarum oligômero ou polímero.
Em um nono aspecto, a presente invenção proporciona umoligômero ou polímero formado pela oligomerização ou polimerização comcomposto de acordo com o sexto ou sétimo aspecto diretamente ou com umou mais outros monômeros.
Em um décimo aspecto, a presente invenção proporciona comcomposto do sexto ou sétimo aspecto quando o grupo vinila terminal docomposto é reagido com um grupo funcional.
Em um décimo primeiro aspecto, é proporcionado umcomposto de acordo com o sexto ou sétimo aspecto quando ligado em umasuperfície.
Em um décimo segundo aspecto, é proporcionada umasuperfície compreendendo um ou mais compostos do sexto ou sétimo aspectoligados na superfície.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. mostra as cargas bacterianas pulmonares entre doisgrupos de camundongos após desafio com Pseudomonas aeruginosa PAOl(wt) 5,2x10° CFU/pulmão (1,3x10° CFU/mL) no dia 5. O primeiro grupo foitratado com 5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona (C219) como 12 μg/g depeso corporal, dada como injeções duas vezes ao dia por três dias e o segundogrupo foi tratado com veículo. (p=0,0008).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona umcomposto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 7</formula>na qual:
Ri e R2 são cada um independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciclo-alquila, alcoxila,oxo-alquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila;
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,hidroxila, alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila, alquenila, heterociclila,heteroarila, ciclo-alquila, arila, aril-alquila, e-C(O)CR6=CH2;
R4 e R5 são cada um selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, arila, heterociclila, heteroarila, e aril-alquila desde que pelomenos um de R4 e R5 seja hidrogênio;
R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio oumetila;
desde que pelo menos um de Rj e R2 seja selecionado do grupoconsistindo de heterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
A presente invenção também proporciona os materiais iniciaisusados na preparação dos compostos de Fórmula I. Tem sido verificado queestes materiais iniciais possuem em si próprios atividade antibacteriana.
Conseqüentemente, em um segundo aspecto, a presenteinvenção proporciona um composto de Fórmula II:<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual
Ri e R2 são cada um independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciclo-alquila, alcoxila,oxo-alquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila;
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,hidroxila, alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila, alquenila, heterociclila,heteroarila, arila, aril-alquila, e —C(O)CR6=CH2;
R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila,heterociclila, heteroarila e aril-alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio oumetila;
R7 é selecionado do grupo consistindo de H e —C(O)CR6=CH2;
desde que pelo menos um de Rj e R2 seja selecionado do grupoconsistindo de heterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
Preferivelmente, cada um de R4 e R5 é hidrogênio.
Preferivelmente, R2 é selecionado do grupo consistindo deheterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
Em uma forma preferida, o composto é selecionado do grupoconsistindo dos seguintes compostos apresentados nos exemplos: 5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona, 1 -metil-5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-1,4-difenil-diidro-pirrol-2-ona, 4-(4'-bromo-fenil)-5-metileno-2-diidro-pirrol-2-ona, 4-benzil-5-metileno-diidro-pirrol-2-ona, 4-(4'-metóxi-fenil)-5-metileno-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-4-(4'fluoro-fenil)-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-4-(4'-trifluorometil-fenil)-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-4-(3'-trifluorometil-fenil)-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-4-(2'-fluoro-fenil)-diidro-pirrol-2-ona e 5-metileno-4-(3'-fluoro-fenil)-diidro-pirrol-2-ona.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo de tratar uma infecção microbiana em um indivíduo, o métodocompreendendo administrar um composto de Fórmula I ou Formula II aoindivíduo.
A infecção microbiana pode ser uma infecção bacteriana,protozoária ou fungica. Preferivelmente, a infecção é uma infecçãobacteriana.
Métodos adequados de administração são descritos em WO2004/016588, cuja descrição é por meio desta aqui incorporada comoreferência. Exemplos de tipos de infecções bacterianas que podem ser tratadaspelos métodos da presente invenção também são descritos em WO2004/016588.
Os compostos da presente invenção podem atuar comoinibidores de quorum sensing [detecção de quorum]. Portanto os compostosencontram uso em qualquer aplicação onde a inibição de quorum sensing[detecção de quorum] é desejada. Por exemplo, os compostos da presenteinvenção podem ter uso na prevenção do estabelecimento de biofilmes eexpressão de virulência por microorganismos através de inibição de sistemasde quorum sensing [detecção de quorum] e/ou outros sistemas extracelulares(e.g. veja, WO 01/47681, cuja descrição é aqui incorporada em suatotalidade).
Rotas de quorum sensing [detecção de quorum] (tais comoaquelas envolvendo homo-serina-lactonas) estão presentes em uma amplavariedade de bactérias. A formação de biofilmes é um caso de quorumsensing [detecção de quorum].
A seguinte é uma lista não exaustiva de grupos de bactériasGram-Negativas que possuem membros que usam homo-serina-lactonas paracomunicação de célula-célula: Bastonetes Helicoidais, Curvos e RetilíneosGram-Negativos Anaeróbicos; Bacteroidaceae; as Rickettsias e Chlamydias;Bactérias Redutoras de Enxofre ou Dissimulantes de Sulfato; asMicoplasmas; as micobactérias; Bactérias Gemulantes e/ou Apendiculares;Bactérias com Bainha; Nocardioformas; e Actinomicetos, por exemplo. VejaBergey1S Manual of Systematic Bacteriology, First Ed., John G. Holt, Editor-em-Chefe (1984), aqui incorporado como referência.
Outras infecções microbianas que podem ser tratados peloscompostos da presente invenção incluem infecções bacterianas causadas porStaph. aureus, Staph epidermis, Serratia spp., Vibrio spp., e Strep.pneumonia; infecções protozoárias causadas por Acanthamoeba; e infecçõesfungicas causadas por Fusarium spp.
Preferivelmente, o método do terceiro aspecto pode ser usadopara tratar ou prevenir uma infecção microbiana em um indivíduo que écaracterizada por formação de biofilme.
A presente invenção é adequada para biofilmes originários deum único tipo de organismo e para biofilmes mistos. "Biofilmes mistos"
significam biofilmes criados por mais do que um tipo de microorganismo. Eprevisto que biofilmes mistos poderiam ser criados por pelo menos doisorganismos do grupo consistindo de bactérias, algas, fungos, e protozoários.
Exemplos não limitantes de infecções de humano envolvendobiofilmes incluem cáries dentárias, periodontite, otite média, infecções demúsculo esquelético, fascite necrosante, infecção do trato biliar, osteomielite,prostatite bacteriana, endocardite de válvula nativa, pneumonia de fibrosecística, meloidose, e infecções nosocomiais tais como pneumonia ICU, cistitede cateter urinário, peritonite de diálise peritoneal (CAPD), e bloqueio destent biliar. Formação de biofilme pode afetar suturas, sítios de saída, sítiosarteriovenosos, cintamentos esclerais, lentes de contato, IUDs, tubosendotraqueais, cateteres de Hickman, cateteres venosos centrais, válvulascardíacas mecânicas, enxertos vasculares, dispositivos ortopédicos, prótesespenianas. Outras aplicações são descritas em Costerton J et al., (1999) Vol.284, Science ppl318-1322 e Costerton J e Steward, (2001) Battling Biofilms,Scientific American pp 75-81, cujas descrições são aqui incorporadas comoreferências.
Outras localizações nas quais biofilmes podem se formarincluem placa dentária que podem acarretar doença de gengiva e cavidades,lentes de contato que podem acarretar infecções dos olhos, orelhas que podemacarretar infecções crônicas e pulmões que podem acarretar pneumonia.
A infecção pode ser fibrose cística. A infecção pode ser aquelaresultante de uma infecção de pele, infecção de queimadura e/ou infecção deferimento. O método e a composição da invenção podem ser particularmenteadequados para o tratamento de infecção em indivíduos imuno-comprometidos.
Tem sido mostrado que os compostos da presente invenção sãoparticularmente efetivos na prevenção de contaminação microbiana desuperfícies, em particular pela prevenção da formação de biofilmes.
Conseqüentemente, em um quarto aspecto, a presente invençãoproporciona um método de inibir contaminação microbiana de uma superfície,o método compreendendo administrar um composto de Fórmula I ou FórmulaII à superfície.
A contaminação microbiana pode ser contaminaçãoprotozoária, fungica ou bacteriana.
Em uma forma preferida, a contaminação microbiana é umacontaminação bacteriana. Em uma forma mais preferida, a contaminaçãobacteriana é um biofilme.A superfície pode ser qualquer superfície natural ou artificial."Superfície artificial" significa qualquer superfície que não é naturalmenteocorrente. Em uma modalidade, a superfície não é uma superfície externa(e.g. pele) ou uma superfície interna de um ser humano ou animal. Em outramodalidade, a superfície é uma superfície externa ou uma superfície internade um ser humano ou animal. Exemplos de superfícies que podem ser tratadasusando os compostos de Fórmula I ou Fórmula II são descritos em WO2004/016588.
O composto pode ser administrado por qualquer meioadequado. Por exemplo, o composto pode ser ligado na superfície usando astécnicas e superfícies descritas em WO 2004/016588.
Superfícies adequadas incluem as superfícies de artigos paraos quais é desejável prevenção de contaminação bacteriana. Estas incluem:dispositivos médicos, por exemplo, dispositivos biomédicos de implante taiscomo cateteres urinários, cateteres de acesso percutâneo, stents, implantesortopédicos, polímeros cerâmicas ósseas e dentárias bem como dispositivosnão-implantáveis tais como lentes de contato, caixas de armazenagem delentes de contato, e semelhantes.
Outras superfícies adequadas incluem os interiores de tubos evasos usados para distribuição de óleo e gás. As superfícies internas detubulações de óleo podem ser prontamente contaminadas por biofílmes queimpedem o fluxo de óleo dentro da tubulação e como conseqüência suaeficiência.
O material do qual o artigo é formado pode ser um metal, umacerâmica, um polímero sintético sólido, por exemplo um biopolímero sólido.Exemplos de materiais úteis para esta invenção são titânio, hidróxi-apatita,polietileno (que são materiais úteis para implantes ortopédicos), poliuretanos,polímeros de organossiloxano, polímeros perfluorados (que são materiaisúteis por exemplo para cateteres, aumento de tecido mole, e dispositivos decontato de sangue tais como válvulas de coração), polímeros de hidrogelacrílico, polímeros de HEMA/GMA e polímeros de hidrogel desilicone/siloxano (por exemplo para lentes de contato e aplicações de lentesintraoculares), e semelhantes, e quaisquer suas combinações. Sãoadicionalmente incluídos compósitos de resina, compositores e ionômeros devidro modificados com resina usados em cuidado oral. As superfícies destesmateriais podem ser quimicamente inertes ou contêm grupos funcionaisreativos.
Outros exemplos de artigos incluem documentos de arquivo,antigüidades e arte, sementes raras e valiosas intencionadas paraarmazenagem (e. g. bancos de sementes de grupos de conservação), etc emcujo caso o substrato pode ser papel, material ou outro material natural ousintético.
O artigo sintético pode ser uma aparelhagem de aquacultura oude mariscos, por exemplo, aquele descrito em WO 99/05227, cuja descrição éaqui incorporada como referência.
A superfície do artigo pode ser qualquer superfície dura talcomo superfície metálica, de polímero orgânico e inorgânico, elastômerosnaturais e sintéticos, papelão, vidro, madeira, papel, concreto, rocha,mármore, gesso e materiais cerâmicos que opcionalmente estão revestidos,e.g. com tinta, esmalte etc; ou qualquer superfície macia tal como fibras dequalquer tipo (inhames, têxteis, fibras vegetais, lã de rocha, cabelo etc.); ousuperfícies porosas; pele (humana ou animal); materiais queratinosos (unhas,etc.). A superfície dura pode estar presente no equipamento de processo ouem componentes de equipamento de refrigeração, por exemplo, uma torre derefrigeração, uma estação de tratamento de água, uma fábrica deprocessamento de produtos de leite, uma fábrica de processamento dealimentos, uma fábrica de processo químico ou farmacêutico. A superfícieporosa pode estar presente em uma fibra, e.g.. um filtro de membrana.Exemplos particulares de artigos cujas superfícies podem sertratadas de acordo com a invenção incluem, mas não são limitados a, tigelasde toalete, banheiras, drenos, cadeiras altas, bancadas de cozinha, salas deprocessamento de carne, hortaliça, açougues, áreas de preparação dealimentos, dutos de ar, condicionadores de ar, tapetes, tratamento de produtosde madeira ou de papel, babadores (fraldas), produtos para higiene pessoal(e.g. papéis higiênicos) e máquinas de lavar. Os compostos podem serformulados uma forma de dispositivos de pulverização-sobre ou degotejamento-dentro de vaso sanitário para prevenção e remoção de sujeira esob limpador de borda de vaso sanitário. Os compostos da presente invençãotambém têm aplicações em limpeza de superfícies industriais tais como pisos,bancadas, paredes e semelhantes e estas e outras superfícies emestabelecimentos médicos tais como hospitais (e.g. superfícies em salas deoperação), hospitais veterinários, e em necrotérios e casas funerárias
Outros exemplos de superfícies que podem ser tratadasincluem superfícies rígidas, duras tais como tubos de drenagem, cerâmicavidrada, porcelana, vidro, metal, madeira, cromo, plástico, vinil e fórmica ousuperfícies flexíveis macias tais como cortinas de chuveiro, estofamentos,lavanderia e tecidos para tapetes. Também é previsto que superfícies tantotecidas quanto não-tecidas e porosas e não-porosas seriam adequadas.
O composto pode ser administrado por qualquer meioadequado. Por exemplo, o composto pode ser ligado na superfície usando astécnicas e superfícies descritas em WO 2004/016588. Exemplos incluemprovisão de compostos da presente invenção como parte de um oligômero oupolímero por exemplo, por copolimerização do composto com outrosmonômeros ou ligação do composto na estrutura principal do polímero portécnicas bem conhecidas por aquelas pessoas experientes na arte.
Métodos para imobilização covalente de moléculas orgânicassobre superfícies sólidas são bem conhecidos por aquelas pessoas experientesna arte. Reações interfaciais levando à formação de ligações interfaciaiscovalentes são derivadas de reações de síntese orgânica bem conhecidas. Aescolha da reação de imobilização depende de ambos a natureza do materialdo substrato e da composição química do composto da presente invenção queé desejado para uma aplicação particular.
Por exemplo, um composto que contém um grupo hidroxilaem uma cadeia lateral distai do sistema de anel, pode ser covalentementeligado sobre superfícies usando análogos químicos epoxídicos para a rota dereação descrita para a imobilização de polissacarídeos sobre superfíciesepoxidadas em Li et al., Surface Modification of Polymeric Biomaterials (BDRatner e DG Cashier, Eds), Plenum Press, NY, 1996 páginas 165-173 (cujadescrição é aqui incorporada em sua totalidade), através de grupos isocianatoligados na superfície para produzir ligações uretano duráveis através deprocessos térmicos, ou através de grupos ácido carboxílico ou seusequivalentes, tais como cloretos de ácido, sobre a superfície para produzirligações éster. Um composto que contém um grupo aldeído pode ser ligadoem grupos amino de superfície usando uma reação de aminação redutiva. Umcomposto que contém um grupo ácido carboxílico pode ser ligado em gruposamina de superfície usando química de carbodiimida.
Claro que reações de copulação interfacial têm que serselecionadas não apenas para a sua capacidade de obter a ligação covalentedesejada mas também para evitar os efeitos adversos sobre o(s) composto(s)de furanona a ser(em) ligado(s). Particularmente, o sistema de anel defuranona tende a ser lábil em condições alcalinas. Tais limitações são bemconhecidas por aquelas pessoas experientes na arte. Dentre muitas das reaçõesde copulação interfacial possíveis conhecidas na arte, há escopo suficientepara a seleção de reações que ocorrem em uma faixa de pH adequada e comfuranonas substituídas com vários grupos funcionais em várias posições.
Alguns materiais de substrato sólidos possuem gruposquímicos superficiais reativos que podem sofrer reações químicas com umgrupo parceiro em um composto e deste modo formar diretamente umaligação interfacial covalente.
Alternativamente, ligação covalente in situ pode ser feitadiretamente através da adição de uma molécula de ligação duplamentefimcionalizada na superfície ativa na presença de um composto apropriado, oudiferentemente por adição seqüencial de moléculas de ligação duplamentefuncionalizadas e então um composto apropriado. Nem sempre é possívelimobilizar compostos de furanona diretamente em materiais de superfíciesólida; nestes casos, ativação de superfície ou uma ou mais camadas deligação interfacial é (são) usada(s) para efetuar imobilização covalente doscompostos.
Ativação de superfície de materiais de substrato sólido podeser realizada em numerosas maneiras. Exemplos são tratamento de polímeroscom descarga de corona ou tratamento de polímeros com de plasma depressão baixa. Estes métodos são bem conhecidos para introduzir umavariedade de grupos funcionais sobre superfícies poliméricas.
Uma abordagem alternativa é provisão de uma camada deligação interfacial entremeada entre o material de substrato sólido oudispositivo médico e a camada de composto. A aplicação de uma camada deligação interfacial fina pode ser feita usando métodos tais como revestimentopor imersão, revestimento por rotação, ou polimerização em plasma. Aquímica da camada de ligação é selecionada de tal modo que grupos químicosreativos são proporcionados sobre a superfície desta camada, grupos que sãoentão acessíveis para reação com o composto da invenção.
Particularmente versátil é a aplicação subseqüente de múltiplascamadas finas de ligação interfacial; este método pode proporcionar umaampla variedade de grupos químicos desejados sobre a superfície para aimobilização de uma ampla variedade de furanonas e permite o uso decompostos otimizados para sua capacidade biológica.
Pela provisão de uma camada fina revestida em superfície, aqualidade óptica de dispositivos antibacterianos desta invenção não éreduzida, o que torna a invenção aplicável em dispositivos oftálmicostransparentes tais como lentes de contato e lentes intraoculares.
A presente invenção proporciona revestimentos de superfíciefina que proporcionam propriedades antimicrobianas e/ou propriedadesantifungicas aos materiais sólidos sobre os quais os revestimentos têm sidoaplicados. Mais particularmente, os revestimentos podem ser planejados parareduzirem ou prevenirem colonização de dispositivos biomédicos porbactérias que causam efeitos adversos sobre a saúde de usuários humanos dedispositivos biomédicos quando tais dispositivos são colonizados porbactérias.
Alternativamente, o composto pode ser administrado na formade uma formulação.
Conseqüentemente, em um quinto aspecto, a presente invençãoproporciona uma formulação compreendendo um composto de Fórmula I ouFórmula II e um veículo.
Exemplos de tipos de veículo que podem ser usados com oscompostos de Fórmula I ou Fórmula II são descritos em WO 2004/016588.
As formulações podem estar em qualquer forma adequada. Aformulação pode incluir um veículo ou diluente. O veículo pode ser líquidoou sólido. Por exemplo, as composições podem estar na forma de umasolução ou suspensão de pelo menos um dos compostos em um líquido. Olíquido pode ser um solvente aquoso ou um solvente não-aquoso. O líquidopode consistir de ou compreender um ou mais solventes orgânicos. O líquidopode ser um líquido inorgânico. Exemplos particulares de veículos oudiluentes incluem, mas não são limitados a, água, poli(etileno-glicol),propileno-glicol, ciclodextrina e derivados dos mesmos.A composição pode ser formulada para liberação em umaforma de aerossol ou de pó.
A composição pode incluir substâncias poliméricas orgânicasou inorgânicas. Por exemplo, o composto da invenção pode ser administradocom um polímero ou ligado em, ou adsorvido sobre, um polímero.
Quando a composição é para ser formulada como umaformulação limpadora ou desinfetante, a composição pode incluir aditivosconvencionais usados em tais formulações. Exemplos não-limitantes da formafísica das formulações incluem pós, soluções, suspensões, dispersões,emulsões e geles.
Um composto da invenção pode ser incorporado embandagens epidermais e loções. Alternativamente, os compostos da invençãopodem ser incorporados em formulações cosméticas, por exemplo, loçõesapós barba, cremes para pele, desodorantes e xampus anti-caspa.
Composições da presente invenção podem estar na forma deuma suspensão ou solução aquosa contendo uma quantidade limpadoraefetiva do composto ativo descrito acima. A composição limpadora pode estarna forma de um borrifo, um líquido dispensável, ou uma solução degotejamento em caixa de água de descarga, produto de sob-borda paraprevenção, remoção e limpeza de banheiros e outras superfícies úmidas ouintermitentemente úmidas em ambientes domésticos ou industriais.
As composições da presente invenção podem adicionalmentecompreender um tensoativo selecionado do grupo consistindo de tensoativosaniônicos, não-iônicos, anfotéricos, biológicos e misturas dos mesmos. Maispreferivelmente, o tensoativo é dodecil-sulfato de sódio.
Um ou mais compostos adjuvantes podem ser adicionados nasolução limpadora da presente invenção. Podem ser selecionados de um oumais de biocidas, fungicidas, antibióticos, e mistures dos mesmos para afetarplânctons. Reguladores de pH, perfumes, corantes ou colorantes tambémpodem ser adicionados. Em adição, o adjuvante poderia ser um agente depermeabilização de célula tal como EDTA ou FDS.
Em uma forma preferida, "a quantidade limpadora efetiva decomposto ativo" significa a quantidade de composto requerida para removerpelo menos 10% das bactérias de um biofilme como determinado por umaredução nos números de bactérias dentro do biofilme quando comparado comum biofilme não exposto ao composto ativo.
Preferivelmente, a formulação é uma formulação farmacêutica.
Formulações para usos farmacêuticos podem incorporarexcipientes, diluentes e veículos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos poraquelas pessoas experientes na arte. As formulações podem ser formuladaspara administração parenteral ou não-parenteral. As formulações podem serformuladas para métodos de introdução incluindo, mas não limitados a, rotastópica, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea,intranasal, epidural, oftálmica, e oral. Podem ser formuladas paraadministração por qualquer rota conveniente, por exemplo por infusão ouinjeção de bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais oumucocutâneos (e.g., mucosa oral, retal e intestinal, etc.) e podem seradministradas juntas com outros agentes biologicamente ativos.Administração pode ser localizada ou sistêmica. A formulação pode serformulada para injeção intraventricular e intratecal.
Administração pulmonar também pode ser empregada, e.g.,pelo uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agenteaerossolizante.
Em certas modalidades preferidas a formulaçãoadicionalmente compreende outros agentes ativos tais como antibióticos eagentes limpadores.
Em outras modalidades da presente invenção, a formulaçãopode ser formulada como um dentifrício, um enxaguatório bucal ou umacomposição para o tratamento de cáries dentárias. A composição pode serformulada para tratamento de acne ou limpeza e desinfecção de lentes decontato (e.g. como uma solução salina).
Os presentes inventores também têm previsto métodos depreparar análogos de compostos de Fórmula I e Fórmula II que sãofuncionalizados com um grupo vinila. O grupo vinila permite que oscompostos funcionalizados sejam prontamente incorporados em polímerose/ou ligados em superfícies.
Conseqüentemente, em um sexto aspecto, a presente invençãoproporciona um composto de Fórmula I na qual R3 é —C(O)CR^=CH2.
Ademais, em um sétimo aspecto, a presente invençãoproporciona um composto de Fórmula II na qual pelo menos um de R3 e R7 éselecionado de -C(O)CR6=CH2.
Em um oitavo aspecto, a presente invenção proporciona umcomposto do sexto ou sétimo aspecto quando usado para formar umoligômero ou polímero.
Preferivelmente, o oligômero ou polímero é formado porpolimerização do grupo vinila terminal do o composto do sexto ou sétimoaspecto.
Em um nono aspecto, a presente invenção proporciona umoligômero ou polímero formado pela oligomerização ou polimerização umcomposto do sexto ou sétimo aspecto diretamente ou com um ou mais outrosmonômeros.
Os um ou mais outros monômeros podem ser qualquercomonômero polimerizável adequado e.g. éster de acrilato tal comocrotonatos, metacrilatos ou acrilatos de alquila, hidróxil-alquila, amino-alquila, ou arila substituída, acrilonitrilas substituídas ou não-substituídas,vinil-alcoóis ou acetatos, e estirenos.
O grupo vinila dos compostos dos sexto e sétimo aspectospermite a polimerização ou reação com outros sistemas insaturados. Tambémpermite a reação com outros grupos funcionais por, for exemplo, adição deMichael. Outras estratégias para reagir um grupo vinila com um grupofuncional para criar uma ligação covalente são bem conhecidas por aquelaspessoas experientes na arte.
Conseqüentemente, em um décimo aspecto, a presenteinvenção proporciona um composto do sexto ou sétimo aspectos quando ogrupo vinila terminal do composto é reagido com um grupo funcional.
O grupo funcional pode ser, por exemplo, um grupo amina ouum grupo tiol. Preferivelmente, a reação é com uma amina. Maispreferivelmente, uma amina primária.
Seria esperado que superfícies compreendendo um compostodo sexto ou sétimo aspecto ligado nas mesmas preveniriam ou inibiriam acolonização da superfície por bactérias.
Conseqüentemente, em um décimo primeiro aspecto, éproporcionado um composto do sexto ou sétimo aspecto quando ligado emuma superfície.
Como mencionado acima, superfícies adequadas nas quais umcomposto de acordo com a presente invenção pode ser ligado são detalhadasem WO 2004/016588. Em uma forma preferida, a superfície é a superfície deuma lente de contato.
Preferivelmente, o composto do sexto ou sétimo aspecto éligado na superfície pela reação do grupo vinila terminal do composto comum grupo funcional.
Mais preferivelmente, o grupo funcional é uma aminaprimária.
Em um décimo segundo aspecto, é proporcionada umasuperfície compreendendo um ou mais compostos de Fórmula II ligados nasuperfície.O termo "alquila" é tomado para significar grupos alquila detanto de cadeia linear quanto de cadeia ramificada tais como metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, butila terciária, e semelhantes.Preferivelmente o grupo alquila é uma alquila inferior de 1 a 10 átomos decarbono, mais preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono.
Em certas modalidades, a cadeia de carbonos do grupo alquilaestá interrompida com um ou mais heteroátomos. Por exemplo, um grupopoli(etileno-glicol) da forma —(CH2CH2O)nH é para ser entendido comosendo um grupo alquila de uma tal modalidade.
O termo "ciclo-alquila" como aqui usado refere-se aos gruposhidrocarboneto cíclicos. Grupos ciclo-alquila adequados incluem mas não sãolimitados a ciclo-propila, ciclo-butila e ciclo-hexila.
O termo "alcoxila" denota alquil-oxila de cadeia linear ou decadeia ramificada, preferivelmente Cmo alcoxila. Exemplos incluemmetoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila e isômeros de butoxila diferentes.
O termo "alquenila" inclui grupos formados de alquenos epolienos mono- ou policíclicos de cadeia linear ou ramificada. Substituintesincluem grupos ciclo-alquila ou alquila mono- ou poli-insaturados comopreviamente definidos, preferivelmente C2_io alquenila. Exemplos de alquenilaincluem vinila, alila, 1-metil-vinila, butenila, iso-butenila, 3-metila-2-butenila,
1-pentenila, ciclo-pentenila, 1-metila-ciclo-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila,ciclo-hexenila, 1-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, ciclo-octenila, 1-nonenila,
2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 3-decenila, 1,3-butadienila, 1,4-pentadienila, 1,3-ciclo-pentadienila, 1,3-hexadienila, 1,4-hexadienila, 1,3-ciclo-hexadienila, 1,4-ciclo-hexadienila, 1,3-ciclo-heptadienila, 1,3,5-ciclo-heptatrienila, ou 1,3,5,7-ciclo-octatetraenila.
O termo "alquinila" como aqui usado, refere-se aos gruposhidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo uma oumais ligações triplas. Grupos alquinila adequados incluem, mas não sãolimitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente bromo ou flúor.
O termo "heteroátomos" denota O, N, S ou Si.
O termo "acila" usado quer sozinho quer em palavrascompostas tais como "acil-oxila", "acil-tio", "acil-amino" ou diacil-amino"denota uma alcanoíla, aroíla, heteroíla, cabamoíla, alcóxi-carbonila, alcano-sulfonila, aril-sulfonila, e é preferivelmente uma Cmo alcanoíla. Exemplos deacila incluem carbamoíla; alcanoíla de cadeia linear ou ramificada, tal comoformila, acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metil-propanoíla, pentanoíla, 2,2-dimetil-propanoíla, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla, nonanoíla, decanoíla;alcoxil-carbonila, tais como metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, t-butóxi-carbonila, t-pentil-óxi-carbonila ou heptil-óxi-carbonila; ciclo-alcano-carbonila tal como ciclo-propano-carbonila, ciclo-butano-carbonila, ciclo-pentano-carbonila ou ciclo-hexano-carbonila; alcano-sulfonila, tal comometano-sulfonila ou etano-sulfonila; alcóxi-sulfonila, tal como metóxi-sulfonila ou etóxi-sulfonila; heterociclo-alcano-carbonila; heterociclo-alcanoíla, tal como pirrolidinil-cetila, pirrolidinil-propanoíla, pirrolinil-acetila,pirrolil-acetila, pirrolidinil-butanoíla, pirrolidinil-pentanoíla, pirrolidinil-hexanoíla ou tiazolidinil-acetila; heterociclil-alquenoíla, tal como heterociclil-propenoíla, heterociclil-butenoíla, heterociclil-pentenoíla ou heterociclil-hexenoílal; ou heterociclil-glioxiloíla, tal como, tiazolidinil-glioxiloíla oupirrolidinil-glioxiloíla.
O termo "arila" refere-se aos grupos arila possuindo 6 a 10átomos de carbono e inclui, por exemplo, fenil, naftila, indenila.Preferivelmente, o grupo arila é fenila ou naftila.
O termo "aril-alquila" inclui grupos tais como grupos benzila efenetila que compreendem uma cadeia alquila com um substituinte arila.
O termo "heterociclila" inclui resíduos de hidrocarbonetomonocíclicos, policíclicos, fusionados ou conjugados, preferivelmente C3.6,no qual um ou mais átomos de carbono (e onde apropriado, átomos dehidrogênio ligados nos mesmos) são substituídos por um heteroátomo demodo a proporcionar um resíduo não-aromático. Heteroátomos adequadosincluem O, N, e S. Quando dois ou mais átomos de carbono são substituídos,isto pode ser por dois ou mais do mesmo heteroátomo ou por heteroátomosdiferentes. Exemplos adequados de grupos heterocíclicos incluempirolodinila, piperidila, piperazinila, morfolino, quinolinila, isoquinolinila,thiomorfolino, dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, etetraidropirrolila.
O termo "heteroarila" inclui um anel heteroaromático de 5 ou 6membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S.Exemplos adequados de grupos heteroarila incluem tetrazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila,oxazolila, e oxadiazolila.
Cada grupo alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila,alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila pode estaropcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila,ciclo-alquila, alquenila, alquinila, arila, aril-alquila, heterociclila, heteroarila,halo, carboxila, halo-alquila, halo-alquinila, hidroxila, alcoxila substituída ounão-substituída, alquenil-oxila, halo-alcoxila, halo-alquenil-oxila, nitro,amino, nitro-alquila, nitro-alquenila, nitro-alquinila, nitro-heterociclila, alquil-amino, dialquil-amino, alquenil-amina, alquinil-amino, acila, alquenila,alquinila, acil-amino, diacil-amino, acil-oxila, alquil-sulfoniloxila,heterociclila, heterocicloxila, heterociclamino, halo-heterociclila, alquil-sulfenila, alquil-carbonil-oxila, alquil-tio, acil-tio, grupos contendo fósforotais como fosfono e fosfinila.
Com o objetivo de que a natureza da presente invenção possaser mais claramente entendida, suas formas preferidas serão agora descritascom referência aos seguintes exemplos não limitantes.
EXEMPLOS
1. PROCEDIMENTO GERAL DE SÍNTESE DE COMPOSTO:
Esquema de Reação:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Acido glioxilico (42,3g; 0,45 mol), fenil-acetona (40,2 g; 0.3mol) e ácido fosfórico 30 ml; 85%) foram aquecidos juntos a 75-80°C por 5 h,após as quais a mistura foi deixada repousar para esfriar durante a noite natemperatura ambiente. A mistura reacional colorida escura foi derramada emsalmoura (100 ml) e extraída com CH2Cl2IEt2O (1:1; v/:v) (3 χ 50 ml). Osextratos combinados foram lavados três vezes com salmoura, secos (Na2SO4),e evaporados em vácuo deixando um óleo xaroposo marrom (50 g). O xaropefoi redissolvido em diclorometano (100 ml) e extraído com bicarbonato desódio saturado (3 χ 65 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporadapara dar 5-hidroxila-5-metila-4-fenil-2(5H)-furanona como um óleo xaroposoque solidificou quando em repouso (3,3g; 6%). Cristais incolores cristalizadosem CH2Cl2/éter de petróleo, p.f. 105-107°C.
A solução de bicarbonato combinada foi acidulada com ácidoclorídrico 2 M e extraída com CH2Cl2 (3 χ 40 ml). Os extratos dediclorometano foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e evaporadospara dar ácido 3-fenil-4-oxo-2-pentenóico como um óleo amarelo pálido quese solidifica quando em repouso no refrigerador (41 g; 72%). Cristaisincolores cristalizados em éter de petróleo/CH2Cl2, p.f. 70°C.Esquema de Reação:
A solução de bicarbonato combinada foi acidulada com ácidoO ácido (4,57g; 0,024 mol) foi dissolvido em cloreto de tionila(20 ml) e aquecido sob refluxo por 1,5 h. Cloreto de tionila em excesso foiremovido em vácuo, e o óleo residual (5,0 g), presumivelmente 5-cloro-5-metila-4-fenil-2(5H)-furanona, foi dissolvido em diclorometano (10 ml) eesfriado em banho de gelo. Amônia aquosa concentrada (15M, 20 ml) foiadicionada em gotas durante um período de 1 h, e a mistura reacional foideixada agitando na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foiextraída com acetato de etila (3 χ 20 ml) e a fase orgânica combinada foi seca(sulfato de sódio) e flash-cromatografada usando um plug de sílica(EtOAciCH2Cl2; 1:1) para dar 5-hidroxil-5-metil-4 fenil)-diidro pirrol-2-ona(2,83g; 62,4%) como um sólido marrom pálido.
Uma mistura de diidro-pirrolona (0,50g; 2,65 mmol) e P2O5(0,50 g; 3,52 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada na temperaturaambiente por 30 min até que toda a pirrolona tivesse dissolvida. A mistura foifiltrada através de um leito de celite/sílica; e lavado com CH2Cl2/EtOAc (1:1).O filtrado e as lavagens foram combinados foram evaporados deixando 5-metileno-4 fenil-2(5H)-pirrolona como um sólido amarelo pálido (0,34g;75%).
O ácido (0,25g: 1,32 mmol) foi aquecido sob refluxo comSOCl2 (10 ml) por 3 h. Cloreto de tionila em excesso foi removido em vácuo,e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml). O resíduo foi esfriadoem banho de gelo e uma solução aquosa de metil-amina (10 ml; 24%) foiadicionada durante um período de 10 min. A mistura foi deixada agitandodurante a noite na temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada, secasobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado em vácuo deixandoum semi-sólido (0,25g) que foi cromatografado usando EtOAc como umeluente para dar l,5-dimetil-5-hidroxil-4-fenil-2(5H)-pirolona (0,21g; 79%)como um sólido incolor, p.f. 148-152°C.
O álcool foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e agitadocom P2O5 (1 g) por 1 h. A mistura foi filtrada através de um leito decelite/sílica; e lavado com CH2Cl2ZEtOAc (1:1). O filtrado e as lavagenscombinados foram evaporados e cromatografados usando EtOAc/CH2Cl2(1:19) para dar l-metil-5-metileno-4 fenil-2(5H)-pirolona como um sólidoincolor (0,24g; 49%). 1H RMN δ (CDCl3): 7,42-7,44 (m, 5H, ArH,s); 6,21 (s,1H,C3-H)e 3,18 (s,3H, N-Me).
Síntese de 5-metileno-l,4-difenil-diidro-pirrol-2-ona<formula>formula see original document page 27</formula>
5-Hidroxil-5-metil-4-fenil-2(5H)-furanona (0,20g; 1,05 mmol)foi adicionada em uma solução de anilina (2 ml) em tolueno (7 ml). A misturafoi aquecida sob refluxo com agitação por 24 h. Após esfriamento para atemperatura ambiente, acetato de etila (20 ml) foi adicionado na mistura e amistura foi lavada com HCl (2M). O solvente foi evaporado em vácuo e foirealizada cromatografia usando CH2Cl2/EtOAc (19:1) para dar 5-hidroxil-5-metil-l,4-difenil-2(5H)-pirolona (0,12g; 44%).
O composto acima foi aquecido sob refluxo com uns poucoscristais de p-TSOH em solução de tolueno por 0,5 h. A mistura foi esfriada ecromatografada para dar 5-metileno-l,4-difenil-diidro-pirrol-2-ona (0,05 g).Síntese de 5-metileno-4-(4'-fluoro-fenil)-diidro-pirrol-2-ona
O ácido (1.5g; 6,74 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila(10 ml) e aquecido sob refluxo por 3 h. Cloreto de tionila em excesso foiremovido em vácuo, e o óleo residual (1,8 g) foi dissolvido em diclorometano(20 ml) e esfriado em banho de gelo. Alguns cristais de acetato de amônioseguidos por amônia aquosa concentrada (15M, 15 ml) foram adicionados emgotas durante um período de 1 h, e a mistura reacional foi deixada agitando natemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com acetato deetila (3 χ 20 ml) e a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de sódio) eevaporada para dar 5-hidroxil-5-metil-4-(4'-fluoro fenil)-diidro pirrol-2-ona(0,70 g) como um sólido marrom pálido. 1H RMN: δ (CDCl3):7,78-7,83, 2H,m, Ar H,s); 7,1-7,14 (2H, t, Ar H's); 6,67 (s, 1H, -NH); 6,10-6,1 l(d, 1H, C3-H); 3,65 (br, 1H, -OH).
A lactama (0,18g; 0,87 mmol) foi dissolvida em diclorometanoseco (10 ml) e esfriada em um banho de gelo, enquanto BF3-Et2O (0,15 ml)era adicionado em gotas. A mistura foi agitada em gelo por 1 h, então deixadaagitando na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi evaporadaem vácuo. O resíduo foi redissolvido em CH2Cl2, lavado com água e secosobre sulfato de sódio. Evaporação do solvente em vácuo deu 5-metileno-4-(p-fluoro-fenil)-2(5H)pirolona como um sólido marrom pálido (0,15 g; 91%).1H RMN: δ (CDCl3): 7,40-7,46 (2H,m, Ar H's); 7,18 (2H, m, Ar H,s); 6,25 (s,1H, C3-H); 5,06 (d, 1H, C5 =CH2) e 5,31 (d, 1H, C5 =CH2).Síntese de 4-(4,-bromo-fenil)-5-metileno -2(5H)-pirrolona<formula>formula see original document page 29</formula>Uma mistura de 4-(4,-bromo-fenil)-5-hidroxil-5-metil-2(5H)-pirolona (0,17 g; 0,63 mmol) e P2O5 (0.50 g) em diclorometano (20 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 45 min até que toda a pirrolona tivessedissolvida. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada através de leitode celite/sílica. O leito de Celite foi lavado com CH2Cl2ZEtOAc (1:1) e ofiltrado e as lavagens combinados foram evaporados e cromatografados paradar 4-(4'-bromo-fenil)-5-metileno-2(5H)-pirolona, (0,06g; 35%) como umsólido amarelo pálido, p.f. 200°C (decomp.),lH RMN:ô (CDCl3): 8,3 (s, 1H,NH); 7.57-7,6 (d, 2H, Ar H,s); 7,29-7,32 (d, 2H; Ar H's); 6,23 (s, 1H, C3-H);5,15 (d, 1H, C5 =CH2) e 4,95 (d, 1H, C5 =CH2).
Síntese de 4-(4'-metóxi-fenil)-5-metileno -2(5H)-pirolona
<formula>formula see original document page 29</formula>
Uma mistura de 5-hidroxil-5-metil-4-(4'-metóxi-fenil)-2(5H)-pirolona (0,15g; 0,68 mmol) e P2O5 (1 g; 7 mmol)) em diclorometano seco(10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 h, durante cujo tempo alactama dissolveu. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), filtradaatravés de uma camada de celite/sílica. O solvente foi removido em vácuo e oresíduo foi cromatografado para dar 4-(4-metóxi-fenil)-5-metileno-2(5H)-pirolona (0,6 lg; 44%) como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN δ (CDCl3)8,54 (brs; -NH); 7,40 (2H, d, Ar H,s); 6,95 -6,98 (2H, d, Ar H,s); 6,16 (1H, s,C3-H) 5,029 (d, 1H, C5 =CH2); 5,15 (d, 1H, C5 =CH2) e 3,85 (3H, s, OMe)Síntese de 4-benzil-5-metileno-diidro-pirrol-2-ona<formula>formula see original document page 30</formula>
O ácido (3,5g; 0,017 mol) foi dissolvido em cloreto de tionila(20 ml) e aquecido sob refluxo por 0,5 h. Cloreto de tionila em excesso foiremovido em vácuo, e o óleo residual (2,86 g) foi dissolvido emdiclorometano (20 ml) e esfriado em banho de gelo. Amônia aquosa (15M, 7ml) foi adicionada em gotas durante um período de 1 h, e a mistura reacionalfoi deixada agitando na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foiextraída com acetato de etila (3 χ 20 ml) e a fase orgânica combinada foi seca(sulfato de sódio) e evaporada. O óleo marrom resultante foi cromatografadopara dar 5-hidroxil-5-metil-4-benzil-diidro-pirrol-2-ona (0,45 g) como umsólido incolor
Uma mistura de diidro-pirrolona (0,45g) e P2O5 (0,50 g) emdiclorometano (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 min até quetoda a pirrolona tivesse dissolvida. A mistura foi filtrada através de um leitode celite/sílica; e lavado com CH2Cl2/EtOAc (1:1). O filtrado e as lavagensforam combinados foram evaporados deixando 4-benzil-5-metíleno-2(5H)-pirrolona (0,17g; 42%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN δ (CDCl3):8,66 (brs; 1H, NH); 7,18-7,31 (5H; m, Ar H,s); 5,80 (s, 1H, C3-H); 4,90-4,95(d, 2H, C5 =CH2) e 3,78 (s, 2H, -CH2Ph).
Os compostos de Tabela 1 também foram preparados pelametodologia de síntese geral descrita acima.Tabela 1
<formula>formula see original document page 30</formula><table>table see original document page 31</column></row><table>
Síntese de derivados de acrilato e de metacrilato de compostos deFórmulas I e Π
Preparação de derivado de metacrilato de 5-hidroxil-5-metil-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona
5-Metil-5-(2-metil-prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona e 5-metil-1 -(2-metil-prop-2-enoil)-(2'-metil-prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona<formula>formula see original document page 32</formula>
Em uma suspensão de pseudo-ácido-lactama (020 g; 1,06mmol) em CH2Cl2 seco (20 ml), foi adicionada trietil-amina (1,5 ml; 10,76mmol) e agitado com esfriamento em um banho de gelo. Uma solução decloreto de metacriloíla (lml; 9,56 mmol) em CH2Cl2 seco (3 ml) foiadicionada em gotas durante 15 min. A mistura foi deixada agitando nestatemperatura por 2 h. Cromatografia flash em coluna com CH2Cl2/éter depetróleo (2:1) deu os metacrilatos como um óleo amarelo viscoso (0,25g; 92%).
5-Metil-5-(2-metil-prop-2-enoil-óxi)-4-feniI-diidro-pirrol-2-ona1H RMN δ (CDCl3): 7,85 (m, 2H, Ar H,s); 7,489 (m, 3H, Ar H's); 6,32 (1H, s,C4-H); 5,41
(s, 1H, -NH); 5,36 (s, 1H, =CH2); 5,25 (s, 1H, =CH2); 2,06 (s, 3H, Me) e 2,0(s, 3H, C5-Me).
5-Metil-l-(2, -metil-prop-2-enoil)-5-(2,-metil-prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona.
1H RMN δ (CDCl3): 7,64-7,67 (m, 2H, Ar H,s); 7,44-7,47 (m, 3H, Ar H,s);6,48 (1H, s, C4-H); 6,23 (s, 1H, =CH2); 5,66 (d, 1H, =CH2); 5,32 (d, 2H,=CH2); 2,1 (s, 3H, Me) e 2,0 (s, 3H, C5-Me), 1,90 (s, 3H, C5-Me).
Preparação de derivados de acrilato de 5-Hidroxil-5-metil-4-fenil-diidro-pirroI-2-ona
5-Metil-5-(prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona e 5-metil-l-(prop-2-enoil)5-(prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em uma solução de pseudo-ácido-lactama (0,23g; 1,22 mmol)em CH2Cl2 seco (10 ml) e THF seco (1 ml), foi adicionada trietil-amina (1,5m; 1076 mmol) e poucos cristais de hidroquinona, mantendo agitação eesfriamento em um banho de gelo. Uma solução de cloreto de acriloíla (1 ml;9,56 mmol) em CH2Cl2 seco (3 ml) foi adicionada em gotas durante 10 min.A mistura foi agitada por mais 3 h. O solvente foi removido em vácuo a cercade 30 0C, e o semi-sólido residual foi submetido à cromatografia flash emcoluna com CH2Cl2 para dar os acrilatos como sólidos amarelos pálidos(0,2 lg; 75%).
5-MetiI-5-(prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona1H RMN δ (CDCl3): 7,88 (m, 2H, Ar H,s); 7,48 (m, 3H, Ar H,s); 6,62 (d, 1H,=CH2); 6,34 (1H, s, C4-H); 5,95 (dd, 1H, =CH); 5,30 (s, 1H, =CH2) 1,92 (s,3H, C5-Me).
5-Metil-l-(prop-2-enoil)-5-(prop-2-enoiI-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona1H RMN δ (CDCl3): 7,65 (m, 2H, Ar H,s); 7,43-7,60 (m, 4H, Ar H + CH2);6,46-6,53 (m, 3H, =CH2 e C3-H); 6,13-6,16 (dd, 1H, —CH-); 5,8-6,0 (m, 2H,=CH2) e 2,1 (s, 31-1, C5-Me).
Preparação de derivados de metacrilato de 5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona
Síntese de 5-Metileno-l-(2'-metil-prop-2-enoil)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona<formula>formula see original document page 34</formula>
Acido trifluoro-acético (1,5 ml) foi adicionado em umasolução de 5 -metil-1 -(2-metil-prop-2-enoil)-5 -(2-metil-prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona (l,45g, 4,46 mmol) em diclorometano. A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 h e lavada sucessivamente comsolução saturada de bicarbonato de sódio e água. A camada de diclorometanofoi separada, seca sobre sulfato de sódio e cromatografada em uma coluna desílica usando diclorometano como um eluente para dar 5-metileno-l-(2'-metil-prop-2-enoil)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona (0,64g, 60%) como grânulosincolores.
1H RMN δ (CDCl3): 7,48 (m, 51-1, Ar H,s); 6,23 (s, 1H, =CH2); 6,14 (11-1, s,C4-H); 5,55 (bs, 1H, =CH2); 5,36 (s, 1H, =CH2).
Preparação de derivados de acrilato de 5-metiIeno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona
Síntese de 5-MetiIeno-l-(prop-2-enoil)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona<formula>formula see original document page 35</formula>
Acido trifluoro-acético (1,0 ml) foi adicionado em umasolução de 5-metil-1 -(prop-2-enoil)-5-(prop-2-enoil-óxi)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona (0,44g, 1,48 mmol) em diclorometano (9 ml). A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 2 h e lavada sucessivamente com solução saturadade bicarbonato de sódio e água. A camada de diclorometano foi separada,seca sobre sulfato de sódio e cromatografada em uma coluna de sílica usandodiclorometano como um eluente para dar 5-metileno-l-(prop-2-enoil)-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona (0,18g, 51%) como grânulos incolores.1H RMN δ (CDCl3): 7,46 (m, 5H, Ar H,s); 6,70 (s, 1H, =CH2); 6,59 (d, 1H,=CH2); 6,15 (1H, s, C4-H); 5,93 (d, 1H, =CH2); 5,41 (s, 1H, =CH2).
Em uma maneira similar, foram preparados os derivados deacrilato de outras 4-fenil-5-metileno-diidro-pinOl-2-onas.
2. ENSAIOS ANTIBACTERIANOS
Numerosos ensaios foram realizados nos compostos dapresente invenção. A metodologia experimental destes ensaios é descritaabaixo.
2(a) Ensaio de quorum sensing [detecção de quorum] mediada homo-serina-lactona N-acilada (AHL)
O presente requerente tem demonstrado que certas furanonas eanálogos de furanona podem inibir a quorum sensing [detecção de quorum]mediada por AHL em bactérias. Compostos da presente invenção foramcomparados com compostos da arte anterior com o objetivo de usar um ensaiode quorum sensing [detecção de quorum] mediada por AHL que utiliza umacepa repórter que expressa Proteína Fluorescente Verde (GFP)na presença desinais AHL. O ensaio é realizado pela medição de produção de GFP napresença de composto a ser medido e comparado com a produção de umcontrole. Pelo uso de múltiplas amostras em concentrações variadas decomposto e AHL, um índice de inibição de atividade de composto pode sergerado. O índice de inibição usado no presente exemplo é a quantidaderelativa de composto requerida para reduzir a expressão de GFP em 40% docontrole. O índice de inibição é chamado de AIC40. Valores menores deAIC40 representam inibidores melhores de sistema de quorum sensing[detecção de quorum] mediada por AHL.
A cepa repórter da bactéria usada neste ensaio é E. coli na qualo sistema V. fischeri IuxRI tem sido engenhado. Um gene gfp é fusionado nopromotor IuxI controlado por QS como é descrito em (Andersen et ai., 2001, eAndersen et al, 1998).
Medição de AIC40 (ID40 a 3 nM de OHHL)
Determinação da atividade de compostos usando o construtoIwcRI baseado em E. coli foi realizada como segue.
Cinética de inibição
Em um tubo plástico de 15 mL, misturar 3 mL de cultura o.n.da cepa repórter Iux com 12 mL de meio fresco, incubar a 37°C. Rotular seistubos, 10, 20, dois de 50 e dois de 100. Em cada um dos tubos, adicionarOHHL (3-oxo-hexanoil-homo-serina-lactona) para uma concentração final10, 20, 50, ou 100 nM respectivamente no meio AB (adicionar meiosuficiente para distribuir através do número suficiente de cavidades). Naprimeira fila da microplaca (fila A), adicionar 200 |iL de mistura deOHHL/AB. Nas filas restantes (B-H) adicionar 100 pL de mistura OHHL/AB.Na primeira fila (A) adicionar compostos a serem testados na mistura de 200uL de OHHL/AB. Fazer uma série de diluições nas primeiras 7 filas portransferência de 100 μΐ. das cavidades em fila 1 para cavidades em fila 2 eassim por diante. Descartar os 100 pL restantes da fila 7. Adicionar 100 μΐ, demonitor Iux diluído em cada cavidade. Incubar a placa por 2 horas a 37°C emedir fluorescência verde usando a leitora de placa "Victor".Tratamento dos dados
Calcular ID40 para cada coluna. Para isto, calcular a atividaderelativa em cada cavidade. Cada coluna é calculada separadamente, acavidade que não contiver furanona é designada com atividade de 100% (ascavidades em fila 8). Fazer uma plotagem para cada concentração de OHHLvs. a faixa de concentrações de composto usada. Calcular a quantidade decomposto necessária para abaixar a atividade relativa para 40%, que échamada a dose inibidora de 40%, ID40. Para cada composto um índice deinibição, AIC40, é encontrado como segue: plotar ID40 contra sua respectivaconcentração de AHL; AIC4O é a inclinação da melhor linha reta através daorigem e pontos plotados.2(b) Ensaio LasR
Compostos da presente invenção também foram ensaiadosusando um ensaio LasR. O ensaio LasR proporciona uma medição daatividade de inibição da quorum sensing [detecção de quorum]. Quanto maiora inibição percentual mais efetivo será o composto. No ensaio LasR, um gfpinstável tem sido fusionado no promotor de elastase, de modo que aquantidade de Gfp seja regulada pelo sistema QS. O plasmídeo é posto emPseudomonas aeruginosa que produz seus próprios sinais de AHL. O ensaio érealizado pela adição de compostos a serem testados no sistema no início doexperimento, em concentrações diferentes. Expressão de Gfp é medida emtempos diferentes durante crescimento, terminando no instante de tempo de24 h. A fluorescência percentual foi determinada no instante de tempo quandoa fluorescência alcançou seu máximo no controle, normalmente ao redor de11-12 h após inoculação.
Exemplo 2(c) Crescimento de S. epidermidis
A inibição de crescimento de Staphilococcus epidermidis peloscompostos da presente invenção foi determinada pelo crescimento de S.epidermidis em placas de microtítulo de 96 cavidades em Caldo de SojaTripticase mais 0,5 % de glicose em uma leitora de microplaca WallacVictor2. Cada composto foi adicionado nas cavidades em concentraçõesdiferentes e um controle de não-composto e um conjunto de cavidades embranco também foram usados. A ODóoo foi medida a cada hora. Curvas decrescimento foram geradas e o crescimento das células na presença docomposto é comparado com os controles para determinar a concentração decomposto que significativamente altera a velocidade de crescimento ou orendimento de crescimento final.
Exemplo 2(d) Inibição de formação de biofilme
Formação de biofilme em placas de petri foi medida usando oseguinte protocolo como um compromisso entre os ensaios baseados em placade microtítulo e células de fluxo. O método aumenta o número de replicados(em relação às células de fluxo) que podem ser testados enquanto aindagerando um biofilme que possui estruturas típicas, tais como microcolônias,que são importantes como estruturas diferenciadas dentro do biofilme. Ométodo consiste de posicionamento de uma superfície, tal como uma lâminade vidro (para compostos não ligados) ou um cupom plástico modificado(para compostos covalentemente ligados) sobre o fundo de uma placa de petriestéril e adição de meio de crescimento. As bactérias são inoculadas na placae permitidas incubarem na temperatura apropriada a 50 rpm. O meio ésubstituído a 24 h e permitido incubar por mais 24 h, após cujo tempo, aslâminas são removidas e lavadas para remover as células soltamente fixadas.Para monitorar a formação de biofilme sobre as lâminas de vidro, as célulassão quer coradas com uma cepa fluorescente adequada e são visualizadasusando o microscópio confocal e o biofilme (com cobertura superficial %) équantificado quer o biofilme é corado com violeta cristal, lavadointensamente para remover a cepa em excesso, e subseqüentemente descoradoe a absorbância a 540 nm é medida para determinar a quantidade de biofilme,como uma função de coloração de cristal violeta.Medições de compostos
Resultados de ensaio para numerosos compostos acordo com apresente invenção usando os ensaios descritos em Exemplos 2(a)-2(d) sãomostrados em Tabelas 2 e 3.
Tabela 2
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
NE, sem efeito
Todas as percentagens são redução percentual do controle em concentraçõesnão-inibitórias de crescimento.
Números entre parênteses incidam a concentração usada.
Exemplo 2(e). Modelo de infecção pulmonar: camundongos desafiadoscom bactérias / alginato de algas marinhas através da traquéia.
Este modelo é recordativo da situação em pacientes CF oupacientes com um transportador mucociliar disfuncional.
Experimento:
A dosagem de tratamento de 5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona (C219) foi de 12 μg/g de peso corporal, dada como injeções duas vezesao dia.
Camundongos foram desafiados com Pseudomonasaeruginosa PAOl (wt) 5,2xl06 CFU/pulmão (l,3xl08 CFU/mL). Cada grupocontém 10 camundongos, os tratamentos com C219 e Veículo duraram portrês dias. A mortalidade foi 10% em grupo de C219 e 30% em grupo deVeículo. No dia 5, os camundongos sobreviventes foram mortos. LIMP (afração da área pulmonar total que mostrou inflamação) e conteúdo bacterianoforam determinados.
Resultado:
* O tratamento comC219 significativamente reduziu a carga bacterianacomparado com os grupos de Veículo no dia 5 (p=0,0008) (Figura 1).
* O tratamento com C219 (duas injeções por dia cada 12 μg/g de pesocorporal dado por três dias) significativamente reduziu a severidade (LEVIP)de infecção pulmonar causada por P. aeruginosa (PA) em camundongos emrelação a placebo (veículo =controle). Portanto, os compostos parecemexercer um efeito positivo sobre a inflamação.
3. ESTUDOS COMPARATIVOS
A atividade antibacteriana e a citotoxicidade dos compostos deacordo com a presente invenção foram comparadas com as dos compostossimilares àqueles exemplificados em WO 2004/016588.3(a) Ensaio de quorum sensing [detecção de quorum] mediada por homo-serina-lactona N-acilada (AHL)
A metodologia para este ensaio é descrita em 2(a) acima.Compostos 219, 257, 294, 295 de acordo com a presenteinvenção e compostos 198 e 205 que são similares aos compostosexemplificados em WO 2004/016588 foram ensaiados e os resultados sãomostrados em Tabela 4. Como pode ser visto os compostos 219, 257, 294 e295 possuem valores de AIC40 significativamente melhores do que os doscompostos 198 e 205.
Tabela 4: Resultados comparativos de ensaio de quorum sensing [detecção dequorum] mediada por homo-serina-lactona N-aciladaMudança para corresponder aos dados iniciais
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
3(b) Estudo de citotoxicidade
Compostos foram testados para atividade citotóxica usando oseguinte ensaio:
Células L929 Murinas são estabelecidas em densidade baixa e,durante o período de teste, crescidas para confluência em placas de petriplásticas. 24 Horas após as placas serem inoculadas, o meio nas placas deteste é aspirado e substituído por um meio contendo o composto a ser testado.A monocamada de célula é então cultivada por um período adicional de 48 h.No final do período de teste, as células são colhidas das placas e seus númerosavaliados e comparados com as culturas não perturbadas. Diferenças emnúmeros de célula são expressadas com uma inibição percentual emcomparação com as culturas não desafiadas. Uma inibição de 30% éconsiderada indicação clara de potencial citotóxico no composto de teste.
Linhagem de células:
Células L de Earle - NCTC Clone 929 (Murino) crescidas emMEM/NA suplementado com FBS 10%
Os compostos testados foram 219, um composto de acordocom a presente invenção, e compostos 226 e 223 que são lactamas dibromo-substituídas possuem o mesmo padrão de bromação que o dos compostosexemplificados em WO 2004/016588. Os resultados são mostrados em Tabela 5.
<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula>
Tabela 5
<table>table see original document page 46</column></row><table>
NB E+05 é equivalente a χ 10^5
Composto 219, um composto de acordo com a presenteinvenção, exibe surpreendentemente pouca ou nenhuma citotoxicidadequando comparado com compostos estruturalmente relacionados 226 e 223que são similares àqueles exemplificados em WO 2004/016588.
4. LIGAÇÃO DE COMPOSTOS EM SUPERFÍCIESCopolimerização de 219-metacrilato com monômeros HEMA
Lentes de contato de HEMA (metacrilato de hidróxi-etila)foram preparadas usando uma formulação de HEMA e 219-metacrilato. Asolução de copolímero foi derramada em um molde de lente de contato deduas partes e curada sob lâmpadas azuis/pretas de 365 nm por 30 minutosseguido por um adicional de 30 minutos em um forno a 115°C para completaro processo. Sob esfriamento, as lentes curadas foram removidas dos moldes ehidratadas em PBS, então lavadas e armazenadas em PBS.
Ligação em superfície de acrilatos e metacrilatos de compostos deFórmulas I e IISuperfície amino- e tiol-funcionalizadas podem ser reagidascom derivado de acrilato de lactama em um modo de adição de Michael. Estaestratégia é bastante versátil e resultará em ligação covalente de um grupolactama em uma etapa única.
Procedimento de ligação geral
Cateteres ou folhas de borracha de silicone sãofuncionalizados com grupos amino por técnicas conhecidas por aquelaspessoas experientes na arte. Estas técnicas incluem ativação da superfície pelaexposição a plasma em uma câmara de plasma e então exposição da superfícieao vapor de heptiamina e reação direta da superfície com amino-propil-trietóxi-silano. Outras técnicas adequadas para funcionalização de superfíciesde silicone também são conhecidas por aquelas pessoas experientes na arte.As folhas ou cateteres são embebidos durante a noite com agitação em frascosde vidro contendo solução alcoólica ou aquosa-alcoólica de um composto deFórmula I ou II possuindo um substituinte acrilato ou metacrilato (porexemplo 1 mg/mL em etileno-glicol 50%, etanol 10%, Milli Q água 40%). Asfolhas ou cateteres revestidos são removidos da mistura reacional com pinçase lavados (agitados por 10 minutos) três vezes em frascos contendo 10 mL desolução alcoólica ou mistura de etileno-glicol 50%, etanol 10%, Milli Q água40%. As folhas ou cateteres de silicone são então lavados três vezes com águaMilli Q e uma vez com PBS e armazenadas em PBS.
Em todo este relatório descritivo a palavra "compreender", ouvariações como "compreende", "compreendem" ou "compreendendo", seráentendida para implicar a inclusão de um enunciado elemento, número inteiroou etapa, ou grupos de elementos, números inteiros ou etapas, mas não aexclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou etapa, ou grupo deelementos, números inteiros ou etapas.
Todas as publicações mencionadas neste relatório descritivosão aqui incorporadas como referências. Qualquer discussão de documentos,ações, materiais, dispositivos, artigos e semelhantes que tem sido incluída nopresente relatório descritivo é apenas para o propósito de proporcionar umcontexto para a presente invenção. Não é para ser tomada como umaadmissão de que qualquer um ou todos estes temas formam parte da base daarte anterior ou eram conhecimento geral comum no campo relevante para apresente invenção como existia em Austrália ou alhures antes da data deprioridade de cada acordo com a reivindicação deste pedido.
Será reconhecido pelas pessoas experientes na arte quenumerosas variações e/ou modificações podem ser feitas na invenção comomostrada nas modalidades específicas sem se desviarem do espírito ou doescopo da invenção como amplamente descrita. As presentes modalidadessão, portanto, para serem consideradas em todos os aspectos como ilustrativase não restritivas.
REFERÊNCIAS
ANDERSEN, J. B., HEYDORN, A., HENTZER, M., EBERL, L.,GEISENBERGER, O., CHRISTENSEN, B, BAK5 MOLIN, S. &GIVSKOV, M. (2001) Gfp-based n-acil homoserine lactone sensor systemsfor detection of bacterial communication. Appl. Environ. Microbiol., 67, 575-585.
ANDERSEN, J. B., STERNBERG, C., POULSEN, L. K., BJORN, S. P.,GIVSKOV, M. & MOLIN, S. (1998) New unstable variants of greenfluorescent protein for studies of transient gene expression in bactéria. Appl.Environ. Microbiol., 64, 2240-2246.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Formula I:<formula>formula see original document page 49</formula>na qual:R1 e R2 são cada um independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciclo-alquila, alcoxila,oxo-alquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila;R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,hidroxila, alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila, alquenila, heterociclila,heteroarila, ciclo-alquila, arila, aril-alquila, e —(O)CR6=CH2;R4 e R5 são cada um selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, arila, heterociclila, heteroarila, e aril-alquila desde que pelomenos um de R4 e R5 seja hidrogênio;R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio oumetila;desde que pelo menos um de R1 e R2 seja selecionado do grupoconsistindo de heterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
2. Composto, caracterizado pelo fato se ser se Formula II:<formula>formula see original document page 49</formula>na qualR1 e R2 são cada um independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciclo-alquila, alcoxila,oxo-alquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, arila, e aril-alquila;R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,hidroxila, alquila, ciclo-alquila, alcoxila, oxo-alquila, alquenila, heterociclila,heteroarila, arila, aril-alquila, e —C(O)CRs-CH2;R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila,heterociclila, heteroarila e aril-alquila;R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio oumetila;R7 é selecionado do grupo consistindo de H e —C(O)CR6=CH2;desde que pelo menos um de Ri e R2 seja selecionado do grupoconsistindo de heterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que cada um de R4 e R5 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo deheterociclila, heteroarila, arila e aril-alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de 5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona, l-metil-5-metileno-4-fenil-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-1,4-difenil-diidro-pirrol-2-ona, 4-(4'-bromo-fenil)-5metileno-2-diidro-pirrol-2-ona, 4-benzil-5-metileno-diidro-pirrol-2-ona, 4(4,-metóxi-fenil)-5-metileno-diidro-pirrol-2-ona, 5-metileno-4-(4-fluoro-fenil)-diidro-pinOl-2-ona, 5-metileno-4-(4,-trifluorometil-fenil)diidro-pirrol-2-ona, 5 -metileno-4-(3 '-trifluorometil-fenil)-diidro-pinOl-2-ona, 5 -metileno-4-(2'-fluoro-fenil)-diidro-pirrol-2-ona e 5 -metileno-4-(3 'fluoro-fenil)-diidro-pirrol-2-ona.
6. Método para tratar uma infecção microbiana em umindivíduo, o método caracterizado pelo fato de compreender administrar aoindivíduo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 5.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a infecção é uma infecção bacteriana.
8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que a infecção tem por característica a formação debiofilme.
9. Método para inibir contaminação microbiana de umasuperfície, o método caracterizado pelo fato de compreender administrar àsuperfície um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 5.
10. Formulação, caracterizada pelo fato de compreender umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e umveículo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é -C(O)CR6=CH2.:
12. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que pelo menos um de R3 e R7 é selecionado de-C(O)CR6=CH2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que cada um de R3 e R7 é selecionado de —C(O)CR6=CH2.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de ser usado para formar um oligômero oupolímero.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que o oligômero ou polímero é formado por polimerização de umgrupo vinila terminal do composto.
16. Oligômero ou polímero, caracterizado pelo fato de serformado pela oligomerização ou polimerização de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 11 a 13 diretamente ou com umou mais outros monômeros.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o grupo vinila terminal do composto éreagido com um grupo funcional.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de ser ligado em uma superfície.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que o composto é ligado em superfície pela reação do grupovinila terminal do composto com um grupo funcional.
20. Superfície, caracterizada pelo fato de compreender um oumais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 11 a 13ligados na superfície.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2018373A1 (en) 2006-05-15 2009-01-28 Tyco Healthcare Group, LP Furanone endcapped polymers
CA2684127A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Tyco Healthcare Group Lp Antimicrobial materials and coatings
WO2008144248A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Tyco Healthcare Group Lp Furanone copolymers
EP2950645B1 (en) 2013-02-01 2020-10-21 Unilever PLC Antimicrobial composition comprising a lactam and a hydrotrope
WO2016176146A1 (en) * 2015-04-26 2016-11-03 The Trustees Of Princeton University Surfaces comprising attached quorum sensing modulators
WO2017029070A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Unilever Plc Encapsulated lactams
US10561142B2 (en) * 2015-08-20 2020-02-18 Conopco, Inc. Dispersed lactams
US10306886B2 (en) 2015-08-20 2019-06-04 Conopco Inc. Lactam solubility
BR112018003074B1 (pt) * 2015-08-20 2021-07-13 Unilever Ip Holdings B.V. Composição compreendendo uma lactama e um biotensoativo de glicolipídeo
EP3337453A1 (en) * 2015-08-20 2018-06-27 Unilever PLC Lactam compositions
US10377707B2 (en) 2015-08-20 2019-08-13 Conopco Inc. Process for the preparation of lactams from glyoxalic acid
CN107920979A (zh) * 2015-08-20 2018-04-17 荷兰联合利华有限公司 改善的内酰胺溶解度
BR112018003209B1 (pt) 2015-08-20 2021-07-13 Unilever Ip Holdings B.V. Composição compreendendo uma lactama e um lactato de alquila ou alquenila
NO342374B1 (en) * 2016-07-08 2018-05-14 Inhibio As Compounds and compositions for biofilm prevention
CN109475527A (zh) * 2016-07-21 2019-03-15 荷兰联合利华有限公司 用于治疗皮肤损伤的内酰胺
US11160787B2 (en) 2016-07-21 2021-11-02 Conopco, Inc. 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
EP3507335B1 (en) 2016-08-31 2022-03-30 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Polymer coatings
US20200062706A1 (en) 2016-11-17 2020-02-27 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Lactam compostions
EP3541186A1 (en) 2016-11-17 2019-09-25 Unilever PLC Lactam compositions
US11266144B2 (en) 2017-01-10 2022-03-08 Conopco, Inc. Biofilm targeting microcapsule carrying a non-volatile functional material
US11884901B2 (en) 2018-09-14 2024-01-30 Conopco, Inc. Mousse composition
BR112021004514A2 (pt) * 2018-09-14 2021-06-08 Unilever Ip Holdings B.V. lenço, uso de uma lactama e uso de um lenço
CN112739868A (zh) * 2018-09-14 2021-04-30 联合利华知识产权控股有限公司 内酰胺涂覆织物
EP3877363B1 (en) * 2018-11-08 2023-07-26 Unilever Global Ip Limited Process for the synthesis of lactams
AU2019374439B9 (en) * 2018-11-08 2022-11-24 Unilever Global Ip Limited Method of treatment of a surface
BR112021008878A2 (pt) * 2018-11-08 2021-08-31 Unilever Ip Holdings B.V. Método de tratamento de uma superfície e uso de uma lactama
BR112022021350A2 (pt) * 2020-04-21 2022-12-06 Unilever Ip Holdings B V Cédula envernizada e uso de uma lactama
EP4259765A1 (en) * 2020-12-09 2023-10-18 Unilever IP Holdings B.V. Use of lactam
WO2023196679A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 North Carolina State University 2,3-pyrrolidinedione conjugates and methods of using thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002950862A0 (en) 2002-08-19 2002-09-12 Biosignal Pty Ltd Furanone derivatives and methods of making same
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

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Publication number Publication date
CN101410372A (zh) 2009-04-15
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KR101347278B1 (ko) 2014-01-03
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CA2637287A1 (en) 2007-08-02
JP2009523834A (ja) 2009-06-25
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MX2008009444A (es) 2008-10-20
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AU2007209757A1 (en) 2007-08-02
EP1981844A1 (en) 2008-10-22
US9586901B2 (en) 2017-03-07

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