KR101347278B1 - 신규한 락탐 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 I 및 II의 신규한 락탐 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 미생물 감염 또는 표면의 미생물 오염, 특히 바이오필름 형성이 특징적인 감염 및 표면 오염의 처리에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트기로 치환된 식 I 및 II의 화합물과, 미생물 오염을 저해하기 위한 그 폴리머 또는 그것이 부착된 표면을 제공한다.
Figure 112008059811017-pct00054

Description

신규한 락탐 화합물{NOVEL LACTAMS}
본 발명은 신규한 락탐 화합물, 그 합성 방법 및 그 용도에 관한 것이다.
국제 특허 WO 2004/016588(본 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에서, 본 출원인은 적합한 5-할로메틸렌 치환된 퓨라논을 온건한 조건하에서 아민과 반응시켜, 일반식 A의 락탐을 수득하고, 선택적으로 실시되는 탈수 반응에 의해 일반식 B의 락탐을 수득하는, 일반식 A 및 B의 락탐을 합성하는 방법을 개시하였다.
Figure 112008059811017-pct00001
A
Figure 112008059811017-pct00002
B
WO 2004/016588의 명세서에 예시된 각각의 락탐은 일반적으로 R3 또는 R4 위치에 하나 이상의 브롬 치환기를 가지고 있다. R1 및 R2 위치는 할로로 치환되어 있거나, 알킬(치환되거나 또는 비치환됨) 또는 수소이다. 락탐은 항균 특성을 가지며, 쿼럼 감지 저해제(quorum sensing inhibitor)로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.
발명의 개요
본 발명은 락탐 고리의 3 또는 4 위치에 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 아릴알킬 치환기를 포함하며, 고리 바깥 메틸렌기에서 브롬화가 이루어지지 않은, 신규한 락탐 클래스에 속하는 화합물에 관한 것이다. 고리 바깥 메틸렌기에서의 브롬화 결여는 WO 2004/016588에 예시된 화합물에 비하여 이들 화합물의 안정성을 향상시킨다. 또한, 3 또는 4 위치에 헤테로아릴, 아릴 또는 아릴알킬 치환기의 존재는 알킬기를 가진 WO 2004/016588에 예시된 화합물에 비해 추가적인 생체내 안정성을 제공한다. 화합물은 항균 특성이 있는 것으로 확인되었다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물들 중 적어도 일부 화합물들은 WO 2004/016588의 명세서에 예시된 특정 락탐과 비교하였을 때 매우 향상된 항균 활성 및/또는 매우 감소된 세포독성을 가진다. 또한, 본 발명자들은, 이들 화합물의 유사체를 아크릴레이트 및 메타크릴레이트기로 치환하여, 이들 화합물이 쉽게 중합, 공중합하거나 또는 예컨대 미카엘 부가 반응에 의해 관능기를 가진 표면에 부착할 수 있다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 측면으로 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112008059811017-pct00003
I
상기 식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 수소, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이며;
R6는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 측면으로, 본 발명은 식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112008059811017-pct00004
II
상기 식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3 측면으로, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
제4 측면으로, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물을 표면에 적용하는 단계를 포함하는, 표면의 미생물 오염을 저해 또는 방지하는 방법을 제공한다.
제5 측면으로, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 및 담체를 포함하는 제약학적 제형을 제공한다.
제6 측면으로, 본 발명은 R3이 -C(0)CR6=CH2인, 식 I의 화합물을 제공한다.
제7 측면으로, 본 발명은 R3 및 R7 중 적어도 하나가 -C(0)CR6=CH2인, 식 II의 화합물을 제공한다.
바람직하기로는, R3 및 R7은 각각 -C(0)CR6=CH2이다.
제8 측면으로, 본 발명은 올리고머 또는 폴리머를 형성하기 위해 사용되는, 상기 제6 및 7 측면에 따른 화합물을 제공한다.
제9 측면으로, 본 발명은 제6 또는 7 측면에 따른 화합물을 직접 또는 하나 이상의 다른 단량체와 함께 올리고머화하거나 중합함으로써 생성되는, 폴리머 또는 올리고머를 제공한다.
제10 측면으로, 본 발명은 화합물의 말단 비닐기가 관능기와 반응하는, 제6 또는 7 측면에 따른 화합물을 제공한다.
제11 측면으로, 본 발명은 표면에 부착되는 제6 또는 7 측면에 따른 화합물을 제공한다.
제12 측면으로, 본 발명은 표면에 부착된 제6 또는 7 측면에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 표면을 제공한다.
발명의 상세한 설명
제1 측면으로, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112008059811017-pct00005
I
상기 식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 수소, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이며;
R6는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 식 I의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질을 제공한다. 상기 출발 물질은 항균 활성을 자체적으로 가지고 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 제2 측면으로, 본 발명은 식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112008059811017-pct00006
II
상기 식 II에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 수소, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하기로는, R4 및 R5는 각각 수소이다.
바람직하기로는, R2는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 형태로, 상기 화합물은 실시예에 기재된 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다: 5-메틸렌-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온, 1-메틸-5-메틸렌-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-1,4-디페닐-디하이드로-피롤-2-온, 4-(4'-브로모페닐)-5-메틸렌-2-디하이드로-피롤-2-온, 4-벤질-5-메틸렌-디하이드로-피롤-2-온, 4-(4'-메톡시페닐)-5-메틸렌-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(4'-플루오로페닐)-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(3'-트리플루오로메틸페닐)-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(2'-플루오로페닐)-디하이드로-피롤-2-온 및 5-메틸렌-4-(3'-플루오로페닐)-디하이드로-피롤-2-온.
제3 측면으로, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 미생물 감염은 세균성, 원생 동물성 또는 진균성 감염일 수 있다. 바람직하기로는, 상기 감염은 세균성 감염이다.
적합한 투여 방법은 WO 2004/016588에 기재되어 있으며, 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 방법에 의해 치료할 수 있는 세균성 감염 유형의 예도 WO 2004/016588에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 쿼럼 감지 저해제로서 작용할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 쿼럼 감지의 저해가 바람직한 모든 어플리케이션에 이용할 수 있다. 예로, 본 발명의 화합물은 쿼럼 감지 시스템 및/또는 그외 세포외 시스템(예, WO 2004/016588 참조, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 저해를 통해, 미생물에 의한 바이오필름 형성 및 병독성 발현을 방지하는데 이용할 수 있다.
쿼럼 감지 경로(예, 호모세린 락톤이 관여하는 경로)는 매우 광범위한 세균종들에 존재하고 있다. 바이오필름의 형성은 쿼럼 감지의 일 예이다.
세포-세포 교신용으로 호모세린 락톤을 이용하는 그람 음성 세균 그룹에 대한 비제한적인 예는 다음과 같다: 혐기성 그람 음성 선형(Gram Negative Straight), 만곡형 및 나선형 간상(Rod); 박테로이드과(Bacteroidaceae); 리케차 및 클라미디아; 이화성 황산염 또는 황 환원 세균; 마이코플라스마; 마이코박테리아; 분아형성 세균 및/또는 부착물 보유 세균(Budding and/or Appendaged Bacteria); 협막 세균; 노카디오형; 및 액티노마이세테스, 예로 Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, First Ed., John G. Holt, Editor in Chief (1984)을 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 다른 미생물 감염으로는 스타필로코커스 오레우스(Staph . aureus), 스타필로코커스 에피더미스(Staph epidermis), 세라티아 종(Serratia spp .), 비브리오 종(Vibrio spp .) 및 스트렙토마이세스 뉴모니아(Strep. pneumonia)에 의한 세균 감염; 아칸트아메바(Acanthamoeba)에 의한 원생동물 감염; 및 푸사리움 종(Fusarium spp .)에 의한 진균 감염을 포함한다.
바람직하기로는, 제3 측면의 방법을 이용하여 바이오필름 형성이 특징인 미생물 감염을 개체에서 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명은 한가지 타입의 유기체로부터 유래된 바이오필름 및 혼성 바이오필름에 대해 적합하게 이용된다. "혼성 바이오필름"은 2종 이상의 미생물에 의해 만들어지는 바이오필름을 의미한다. 혼성 바이오필름은 세균, 조류, 진균 및 원생동물로 이루어진 군으로부터 유래되는 2종 이상의 유기체에 의해 만들어질 수 있는 것으로 간주된다.
바이오필름과 관련있는 인간 감염의 비제한적인 예로는, 충치, 치주염, 중이염, 근골계 감염, 괴사성 근막염, 담관계 감염, 골수염, 세균성 전립선염, 자연 판막의 심내막염, 낭포성 섬유증 폐렴, 멜로이도시스(meloidosis), 및 병원 감염(nosocomial infection), 예컨대 ICU 폐렴, 요로 카테터 방광염(urinary catheter cystitis), 복막 투석(CAPD) 복막염 및 담도 배액관 폐쇄(biliary stent blockage)을 포함한다. 바이오필름 형성은 봉합, 적출부, 동정맥부, 공막돌융술(scleral buckle) 부위, 콘텍트 렌즈, IUD, 기관 튜브, 히크만 카테터(Hickman catheter), 중심 정맥 카테터, 인공 심장 판막, 판막 그래프트, 정형외과 기기, 음경 보형물에 영향을 미칠 수 있다. 다른 응용은 Costerton J et al, (1999) Vol. 284, Science pp1318-1322 및 Costerton J and Steward, (2001) Battling Biofilms, Scientific American pp 75-81에 기재되어 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
바이오필름이 형성될 수 있는 그외 부위로는, 치주농주(gum disease) 및 강(cavity)으로 진행될 수 있는 충치, 눈 감염으로 진행될 수 있는 콘텍트 렌즈, 만성 감염이 될 수 있는 귀 및 폐렴이 될 수 있는 폐를 포함한다.
감염은 낭성 섬유증일 수 있다. 감염은 피부 감염, 화상 감염 및/또는 상처 감염으로부터 초래될 수 있다. 본 발명의 방법과 조성물은 면역 저하 개체에서 감염을 치료하는데 특히 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 바이오필름 형성 방지에 의해 표면의 미생물 오염을 방지하는데 특히 효과적인 것으로 확인되었다.
따라서, 제4 측면으로, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물을 표면에 적용하는 단계를 포함하는, 표면의 미생물 오염을 방지하는 방법을 제공한다.
상기 미생물 오염은 원생 동물 오염, 진균 오염 또는 세균 오염일 수 있다.
바람직한 형태로, 상기 미생물 오염은 세균 오염이다. 더 바람직하게는, 상기 세균 오염은 바이오필름이다.
표면은 천연 표면 또는 인공 표면일 수 있다. "인공 표면"은 자연적으로 형성되지 않는 모든 표면을 의미한다. 일 예로, 표면은 인간이나 동물의 외표면(예, 피부) 또는 내표면이 아니다. 다른 예로, 상기 표면은 인간 또는 동물의 외표면 또는 내표면이다. 식 I 또는 II의 화합물을 이용하여 치료할 수 있는 표면의 예는 WO 2004/016588에 기재되어 있다.
화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 WO 2004/016588에 기재된 기법 및 표면을 이용하여 표면에 부착시킬 수 있다.
적합한 표면으로는, 세균 오염을 방지하는 것이 바람직한 물품의 표면을 포함한다. 표면으로는, 의료 기구, 예컨대 이식용 바이오메디칼 장치, 예컨대 비뇨기 카테터, 경피적 접근 카테터(percutaneous access catheter), 스텐트, 정형외과의 임플란트, 뼈 및 치아 세라믹, 폴리머, 뿐만 아니라 콘텍트 렌즈, 콘텍트 렌즈 보관 용기 등의 비-이식용 기구가 있다.
그외 적합한 표면으로는 오일 및 기체를 분배하기 위해 사용되는 파이프 및 바셀의 내부를 포함한다. 오일 파이프라인의 내표면은 파이프라인에서 오일의 흐름을 방해하여 효율을 떨어뜨리는 바이오필름으로 쉽게 오염될 수 있다.
물품을 이루는 물질은 금속, 세라믹, 고형 합성 폴리머 또는 고형 천연 폴리머, 예컨대 고형 바이오폴리머일 수 있다. 본 발명에서 이용가능한 물질의 예로는, 티타늄, 하이드록시아파티트, 폴리에틸렌(정형외과의 임플란트용 물질로서 유용함), 폴리우레탄, 유기실록산 폴리머, 퍼플루오린화된 폴리머(예컨대 카테터, 연조직 증대 및 심장 판막 등의 혈액과 접하는 기구에 사용가능한 물질임), 아크릴 하이드로겔 폴리머, HEMA/GMA 폴리머 및 실리콘/실록산 하이드로겔 폴리머(예, 콘텍트 렌즈 및 안내 렌즈 제품) 등과 이들의 임의 조합일 수 있다. 그외에도, 구강 관리에 사용되는 레진 콤포지트, 컴포너 및 레진-변형된 유리 이오노머도 포함된다. 이들 물질의 표면은 화학적으로 불활성이거나 또는 반응성 관능기를 함유할 수 있다.
물품의 추가적인 예로는, 기록 문서, 골동품 및 예술품, 희귀하고 값진 보관용 종자(예, 보존 그룹의 종자 은행) 등을 포함하며, 이 경우 대상은 종이, 구성 물질, 그외 천연 물질 또는 합성 물질일 수 있다.
물품은 예컨대 WO 99/05227에 기재된 갑각류 또는 양식 장치일 수 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
물품의 표면은 금속, 유기 및 무기 폴리머 표면, 천연 및 합성 엘라스토머, 보드(board), 유리, 나무, 종이, 콘크리트, 돌, 대리석, 석고, 및 예컨대 페인트, 에나멜 등으로 선택적으로 코팅되는 세라믹 물질 등의 모든 경질 표면, 또는 모든 종류의 섬유(연사, 직물, 식물성 섬유, 암면, 털 등)와 같은 모든 연질 표면; 또는 다공성 표면; 피부(인간 또는 동물); 케라틴성 물질(손톱 등)일 수 있다. 상기 경질 표면은 가공 장치 또는 냉각 장치, 예컨대 냉각탑, 수처리 플랜트, 유제품, 식품 가공 플랜트, 화학 또는 제약학적 처리 플랜트의 구성 요소에 존재할 수 있다. 상기 다공성 표면은 필터, 예컨대 멤브레인 필터에 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 처리할 수 있는 표면을 가진 물품의 구체적인 예로는, 변기, 욕조, 배수구, 유아용 의자, 카운터톱, 야채, 고기 처리실, 정육점, 식품 준비 구역, 공기 도관, 공기-컨디셔너, 카페트, 종이 또는 직조 제품 처리, 기저귀(생리대), 개인 위생제품(예, 생리대) 및 세척기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물은 흙 제거 및 방지용 화장실 점적식(drop-in) 또는 분무식 장치의 형태로, 화장실용 림 클리너(rim cleaner)로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 바닥, 벤치, 벽 등과 같은 산업 표면의 세정와 병원(예, 수술실 표면), 수의병원 및 영안실과 장의사와 같은 의료 설비에서의 이들 표면 및 그외 표면을 세정하는데 활용성을 가진다.
처리될 수 있는 표면의 다른 예는, 배수 파이프, 광택 세라믹, 자기, 유리, 금속, 목재, 크롬, 플라스틱, 비닐 및 포마이커와 같은 경질의 단단한 표면, 또는 샤워 커튼, 실내 장식품, 세탁물 및 양탄자류 등의 부드럽고 유연한 표면을 포함한다. 또한, 직물 및 부직물의 다공성 및 비다공성 표면 모두 적합한 것으로 간주된다.
화합물은 임의의 적절한 수단에 의해 처리할 수 있다. 예컨대, 화합물은 WO 2004/016588에 기재된 기법 및 표면을 이용하여 표면에 부착시킬 수 있다. 그 예로는, 예컨대 당업자들에게 잘 알려져 있는 기법에 의해 폴리머 벡본에 화합물을 부착시키거나, 또는 상기 화합물을 다른 단량체와 공중합함으로써, 올리고머 또는 폴리머의 일부로서 본 발명의 화합물을 제공하는 방법이 있다.
고상 표면에 유기 분자를 공유 결합에 의해 고세정하는 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 계면 공유 결합(covalent interfacial bond) 형성을 유도하는 계면 반응은 잘 알려져 있는 유기-합성 반응으로부터 파생된다. 고세정 반응의 선택은, 기질 물질의 성질과 특정 용도에 적합한 본 발명의 화합물의 화학적 조성에 따라 결정된다.
예컨대, 고리 시스템의 원위 측쇄에 수산기를 포함하고 있는 화합물은 문헌(Li et al ., Surface Modification of Polymeric Biomaterials (BD Ratner and DG Castner, Eds), Plenum Press, NY, 1996 pages 165-173(원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함됨))에서 에폭시화된 표면에 다당류를 고정하기 위한 방법으로 기술되어 있는 반응 경로와 비슷하게, 열 프로세스를 통한 안정적인 우레탄 연결을 만들기 위해 표면에 부착된 이소시아네이트 기를 통해, 또는 에스테르 연결을 만들기 위해 표면상에서 카르복시산 기나 산 클로라이드와 같은 이의 등가물을 통해, 에폭사이드 화합물을 이용하여 표면에 공유 결합으로 연결할 수 있다. 알데하이드기를 포함하는 화합물은 환원성 애니메이션 반응을 이용하여 표면 아민기에 연결할 수 있다. 카르복시기를 포함하는 화합물은 카르보디이미드 화합물을 이용하여 표면 아민기에 연결할 수 있다.
계면 커플링 반응은 물론 바람직한 공유결합 연결을 달성하는 능력 뿐만 아니라 부착될 퓨라논 화합물(들)에 대한 부작용을 피할 수 있도록 선정되어야 한다. 특히, 퓨라논 고리 시스템은 알카리 조건에 불안정한 경향이 있다. 당업계에 공지된 가능성있는 수많은 계면 커플링 반응들은, 적합한 pH 범위에서 진행되며 다양한 위치에서 퓨라논을 다양한 관능기로 치환하는 반응을 선택하기 위한 충분한 범위를 제공한다.
일부 고형 기질 물질은 화합물상에서 파트너 기와 화학적인 반응을 할 수 있는 반응성 표면 작용기를 가지며, 따라서 공유 계면 연결을 직접적으로 형성한다.
다른 예로, 인 시추(in situ) 공유 결합은, 적정 화합물의 존재하에 이중으로 관능화된 링커 분자를 활성 표면에 첨가하여 직접, 또는 이중으로 관능화된 링커 분자를 첨가한 다음 적정 화합물을 첨가하는 순차적인 단계를 통해, 만들 수 있다. 고형 기질 물질상에 직접 퓨라논 화합물을 고정하는 것이 항상 가능한 것은 아니며, 이러한 경우, 표면 활성화나 하나 이상의 계면 결합 층(들)을 이용하여 화합물의 공유 결합에 의한 고세정를 수행한다.
고형 기질 물질의 표면 활성화는 수많은 방식으로 달성할 수 있다. 그 예로는, 폴리머의 코로나 방전 처리(corona discharge treatment) 또는 저압 플라즈마 처리가 있다. 폴리머 표면에 다양한 관능기를 도입하기 위한 이러한 방법들은 잘 알려져 있다.
다른 방법은, 고형 기질 물질 또는 의료 기구와 화합물 층 사이에 개재된 계면 결합층을 제공하는 것이다. 얇은 계면 결합층의 적용은 딥 코팅, 스핀 코팅 또는 플라즈마 중합 등의 방법으로 행할 수 있다. 상기 결합 층의 화합물은, 적합한 반응성 작용기가 상기 층의 표면에 제공되어 본 발명의 화합물과 반응을 이룰 수 있도록, 선택된다.
특히, 복수의 얇은 계면 결합 층을 후속적으로 적용하는 것이 다용도로 적합하며; 이러한 방법은 다양한 범위의 관능화된 퓨라논의 고세정를 위해 표면에 매우 다양한 범위의 바람직한 작용기를 제공할 수 있으며, 이들의 생물학적 효과가 최적화된 화합물을 사용할 수 있다.
얇은 표면-코팅된 화합물 층을 제공함으로써, 본 발명의 항균 기구의 광학적 품질을 감소시키지 않으며, 따라서 콘텍트 렌즈 및 안내 렌즈와 같은 투명한 눈 기구에 본 발명을 적용할 수 있다.
본 발명은 코팅이 적용된 고형 물질에 항균 특성 및/또는 항진균 특성을 제공하는 얇은 표면 코팅을 제공한다. 보다 상세하게는, 상기 코팅은 기구에 세균 군락이 형성되었을 때 바이오메디칼 기구를 사용하는 건강한 인간 사용자에게 부작용을 초래하는 바이오메디탈 기구에서의 세균 군락화를 감소 또는 방지하도록 되어 있을 수 있다.
다른 예로, 화합물은 제형 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 제5 측면으로, 본 발명은 식 I 또는 II의 화합물과 담체를 포함하는 제형을 제공한다.
식 I 또는 II의 화합물과 함께 사용할 수 있는 담체 종류는 WO 2004/016588에 언급되어 있다.
제형은 임의의 적합한 형태로 되어 있을 수 있다. 제형은 담체나 희석제를 포함할 수 있다. 담체는 액체 또는 고형일 수 있다. 예로, 조성물은 하나 이상의 화합물이 액체내에 있는 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 액체는 수성 용매 또는 비-수성 용매일 수 있다. 액체는 하나 이상의 유기 용매로 이루어지거나 또는 하나 이상의 유기 용매를 포함할 수 있다. 액체는 이온성 액체일 수 있다. 담체 또는 희석제의 구체적인 예로는, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 사이클로덱스트린 및 그 유도체가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
조성물은 에어로졸 또는 분말 형태로 전달하기 위해 제형화될 수 있다.
조성물은 유기 또는 무기 폴리머 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 폴리머와 혼합되거나, 폴리머에 결합되거나, 폴리머에 흡착될 수 있다.
조성물이 살균제 또는 세정 제형으로서 제형화되는 경우, 조성물은 이러한 제형에 사용되는 통상적인 부가체를 포함할 수 있다. 이러한 제형의 물리적인 형태의 예로는 분말, 용액, 현탁액, 분산제, 에멀젼 및 겔이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 상피 밴드 및 로션에 혼입될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 화장료 제형, 예컨대, 에프터세이브 로션, 스킨 크림, 데오도란트 및 항-비듬 샴푸에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전술한 활성 화합물의 세정-유효량을 포함하는, 수용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 세정 조성물은 화장실과 가정 또는 산업 환경에서 그외 젖는 또는 간혈적으로 젖는 표면에 대한, 방지, 제거 및 세정용 스프레이, 일회성 액체 또는 화장실 탱크 점적식(tank drop-in), 언더-림 제품(under-rim product)의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 음이온성, 비이온성, 양쪽성, 생물학적 계면활성제 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 부가적으로 포함할 수 있다. 가장 바람직하기로는, 상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트이다.
본 발명의 세정 용액에 한가지 이상의 보강제(adjuvant) 화합물을 첨가할 수 있다. 이는 플랑크토닉스(planktonics)에 영향을 미치도록 하나 이상의 살생물제, 살진균제, 항생제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 또한, pH 조절제, 향, 염료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 아울러, 보강제는 EDTA 또는 FDS 등의 세포 투과화제일 수 있다.
바람직한 형태에서, "활성 화합물의 세정 유효량"은 활성 화합물에 노출되지 않은 바이오필름과 비교하였을 때 바이오필름내 세균의 수 감소로 결정되는, 바이오필름으로부터 10% 이상으로 세균을 제거하는데 필요한 화합물의 양을 의미한다.
바람직하기로는, 제형은 제약학적 제형이다.
제약학적 용도의 제형은 당업자들에게 공지된 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함할 수 있다. 제형은 비경구 또는 경구 적용용으로 제형화할 수 있다. 제형은 비제한적으로, 국소, 피부내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 코내, 경막외, 안내 또는 구강 경로를 포함한 도입 방법용으로 제형화할 수 있다. 이들은 모든 통상적인 경로에 의해, 예컨대 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피나 점막피부 내벽(mucocutaneous lining)(예, 구강 점막, 직장 점막 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여하기 위해 제형화할 수 있으며, 다른 생물학적 활성 물질과 함께 투여할 수 있다. 투여는 국소 또는 전신 투여일 수 있다. 제형은 실내(intraventricular) 주사 및 척수강내(intrathecal) 주사용으로 제형화할 수 있다.
또한, 예컨대 흡입기(inhaler) 또는 분무기(nebulizer)와 에오로졸화제를 이용한 제형을 이용함으로써, 폐 투여를 채택할 수 있다.
바람직한 특정 예에서, 제형은 항생제 및 세정제와 같은 그외 활성 물질을 더 포함한다.
본 발명의 다른 예에서, 제형은 치약, 구강 세정제 또는 충치 치료용 조성물로서 제형화활 수 있다. 상기 조성물은 여드름 치료 또는 콘텍트 렌즈 세정 및 살균용으로 제형화할 수 있다(예, 식염수).
또한, 본 발명자들은 비닐기로 관능화된 식 I 및 II의 화합물의 유사체를 제조하는 방법을 고안하였다. 비닐기는 관능화된 화합물이 폴리머에 쉽게 혼입되거나 및/또는 표면에 부착되도록 한다.
따라서, 제6 측면으로, 본 발명은 R3가 -C(0)CR6=CH2인, 식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 제7 측면으로, 본 발명은 R3 및 R7이 -C(0)CR6=CH2인, 식 II의 화합물을 제공한다.
제8 측면으로, 본 발명은 올리고머 또는 폴리머 형성에 사용되는 제6 또는 제7 측면의 화합물을 제공한다.
바람직하기로는, 올리고머나 폴리머는 제6 또는 제7 측면의 화합물의 말단 비닐기의 중합에 의해 형성된다.
제9 측면으로, 본 발명은 제6 또는 제7 측면의 화합물을 직접 또는 하나 이상의 다른 단량체와 함께 올리고머화하거나 중합함으로써 형성된, 폴리머 또는 올리고머를 제공한다.
상기 하나 이상의 다른 단량체는 중합가능한 모든 적정 공단량체(comonomer), 예컨대, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 또는 치환된 아릴, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 크로토네이트, 치환 또는 비치환된 아크릴로니트릴, 비닐 알코올 또는 아세테이트, 및 스티렌 등의 아크릴레이트 에스테르일 수 있다.
제6 및 제7 측면에 따른 화합물의 비닐기는 중합 또는 그외 불포화된 계와의 반응을 허용한다. 또한, 이는 예컨대 미카엘 부가 반응에 의한 다른 관능기와의 반응도 허용한다. 비닐 기를 관능기와 반응시켜 공유 결합을 형성하기 위한 다른 전략들도 당업자들에게 잘 알려져 있다.
따라서, 제10 측면에서, 본 발명은 화합물의 말단 비닐기가 관능기와 반응할 때, 제6 또는 제7 측면의 화합물을 제공한다.
관능기는 예컨대 아민 또는 티올기일 수 있다. 바람직하기로는, 반응은 아민과 이루어진다. 더 바람직하기로는, 반응은 1차 아민과 이루어진다.
표면에 부착된 제6 또는 제7 측면의 화합물을 포함하는 표면은 세균의 표면 군락화 형성을 방지 또는 저해할 수 있을 것을 예상된다.
따라서, 제11 측면으로, 본 발명은 표면에 부착되는 제6 또는 제7 측면의 화합물을 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물이 부착될 수 있는 적합한 표면은 WO 2004/016588에 상세하게 기술되어 있다. 바람직한 예로, 표면은 콘택트 렌즈의 표면이다.
바람직하기로는, 제6 또는 제7 측면의 화합물은 화합물의 말단 비닐기가 관능기와 반응함으로써 표면에 부착된다.
가장 바람직하기로는, 상기 관능기는 1차 아민이다.
제12 측면에서, 본 발명은 표면에 부착된 하나 이상의 식 II의 화합물을 포함하는 표면을 제공한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등의 직쇄 및 분지형의 알킬기 모두를 의미한다. 바람직하기로는, 알킬기는 탄소 원자 1 내지 10개, 더 바람직하기로는 1 내지 6개로 이루어긴 저급 알킬이다.
특정 예로, 알킬기의 탄소쇄에는 하나 이상의 헤테로원자가 개입되어(interrupted) 있을 수 있다. 예컨대, 상기한 알킬기의 예로 -(CH2CH2O)nH 형태의 폴리에틸렌 글리콜기를 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 사이클 탄화수소기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지형의 알킬옥시, 바람직하기로는 C1 -10 알콕시를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 여러가지 부톡시 이성질체가 있다.
용어 "알케닐"은 직쇄, 분지형의 또는 모노- 또는 폴리사이클 알켄 및 폴리엔(polyene)으로 이루어진 군을 포함한다. 치환기는 전술한 모노- 또는 폴리-불포화된 알킬 또는 사이클로알킬기, 바람직하기로는 C2 -10 알케닐을 포함한다. 알케닐의 예로는, 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 사이클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 사이클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐, 또는 1,3,5,7-사이클로옥타테트라에닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 본원에서 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지형의 탄화수소기를 의미한다. 적합한 알키닐 기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥세닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하기로는 Br 또는 F를 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 O, N, S 또는 Si이다.
용어 "아실"은 단독으로 또는 "아실옥시", "아실티오", "아실아미노" 또는 "다아실아미노" 등의 화합물 용어에서, 알카노일, 아로일, 헤테로일, 카르바모일, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아리설포닐을 의미하며, 바람직하기로는, C1_10 알카노일이다. 아실의 예로, 카바모일; 직쇄 또는 분지형의 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐 또는 헵틸옥시카르보닐; 사이클로알칸카르보닐, 예컨대, 사이클로프로판카르보닐, 사이클로부탄카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐 또는 사이클로헥산카르보닐; 알칸설포닐, 예컨대 메탄설포닐 또는 에탄설포닐; 알콕시설포닐, 예컨대 메톡시설포닐 또는 에톡시설포닐; 헤테로사이클로알칸카르보닐; 헤테로사이클릴알카노일, 예컨대 피롤리디닐아세틸, 피롤리디닐프로파노일, 피롤리닐아세틸, 피롤릴아세틸, 피롤리디닐부타노일, 피롤리디닐펜타노일, 피롤리디닐헥사노일 또는 티아졸리디닐아세틸; 헤테로사이클릴알케노일, 예컨대, 헤테로사이클릴프로페노일, 헤테로사이클릴부테노일, 헤테로사이클릴펜테노일 또는 헤테로사이클릴헥세노일; 또는 헤테로사이클릴글리옥실로일, 예컨대 티아졸리디닐글리옥실로일 또는 피롤리디닐글리옥실로일을 포함한다.
용어 "아릴"은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 의미하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐을 포함한다. 바람직하기로는, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 치환기가 있는 알킬쇄를 포함하는 벤질 및 펜에틸기와 같은 기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자(및 적절한 경우에 이에 부착된 수소 원자)가 헤테로원자로 치환되어 비-방향족 잔기를 제공하는, 모노사이클, 폴리사이클, 융합된 또는 접합된 탄화수소 잔기, 바람직하기로는 C3-6를 의미한다. 적합한 헤테로원자로는 O, N 및 S를 포함한다. 2개 이상의 탄소 원자가 치환된 경우, 이는 2개 이상의 동일한 또는 상이한 헤테로원자에 의한 치환일 수 있다. 헤테로사이클기의 적합한 예로는 피롤로디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티오모르폴리노, 디옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로피롤릴을 포함하다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리를 포함한다. 헤테로아릴기의 적합한 예로는 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미이다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴 및 옥사디아졸릴이 있다.
각 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬기는 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, 카르복시, 할로알킬, 할로알키닐, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 니트로, 아미노, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로헤테로사이클릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아민, 알키닐아미노, 아실, 알케노일, 알키노일, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬설포닐옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클아미노, 할로헤테로사이클릴, 알킬설페닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 아실티오, 포스포노 및 포스피닐 등의 황-함유기 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 특성을 보다 명확하게 이해시키기 위해, 본 발명의 바람직한 형태를 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 설명한다.
도 1은 5일에 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) PAO1(wt) 5.2 x 106 CFO/lung (1.3 x 108 CFU/㎖)를 기회 감염시킨 후, 2 그룹의 마우스에서의 폐내 세균 하중(load)을 나타낸 것이다. 제1 그룹은 5-메틸렌-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온(C219)을 3일간 매일 2번 12 ㎍/g(체중)으로 주사하여 처리하였고, 제2 그룹은 비히클(p = 0.0008) 처리하였다.
1. 화합물 합성
일반 공정:
반응식:
Figure 112008059811017-pct00007
3- 페닐 -4-옥소-2- 펜테노익산의 합성
글리옥실산(42.3 g; 0.45 mol), 페닐 아세톤(40.2 g; 0.3 mol) 및 인산 30 ml; 85%)을 함께 75-80 ℃에서 5시간 동안 열처리한 다음, 혼합물을 세운 상태로 두어 실온에서 밤새 냉각되게 하였다. 어두운 색상을 띄는 반응 혼합물을 염수(100 ml)에 붓고, CH2Cl2:Et20 (1:1; v/:v)(3 x 50 ml)로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 3번 헹구고, 건조(Na2SO4)한 다음, 진공하에 증발시켜, 갈색 시럽상태의 오일(50 g)을 수득하였다. 이 시럽을 디클로로메탄(100 ml)에 다시 용해한 다음 포화 소듐 바이카르보네이트(3 x 65 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 증발시켜, 5-하이드록시-5-메틸-4-페닐-2-(5H)퓨라논을 보관시 고형화되는 시럽 상태의 오일로 수득하였다(3.3 g; 6%). CH2Cl2/페트롤로부터 무색 결정, m.p. 105-107 ℃.
조합한 바이카르보네이트 용액을 2M 하이드로클로르산으로 산성화한 다음, CH2Cl2(3 x 40 ml)로 추출하였다. 이 디클로로메탄추출물을 염수로 헹군 다음, 건조(Na2SO4)하고 증발시켜, 페일 옐로우 오일로서 3-페닐-4-옥소-2-펜테노익산을 수득하였으며, 냉장고안에 정치시켜 고형화하였다(41 g; 72%). CH2Cl2/페트롤로부터 무색 결정, m.p. 70 ℃.
반응식:
Figure 112008059811017-pct00008
계획 1: 5-메틸렌-4- 페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 합성
산(4.57 g; 0.024 mol)을 티오닐 클로라이드(20 ml)에 용해한 다음 1.5시간 동안 환류 열처리하였다. 과량의 티오닐 클로라이드는 진공하에 제거하고, 5-클로로-5-메틸-4-페닐2(5H)퓨라논으로 추정되는 남겨진 오일(5.0 g)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 농축 암모니아 수용액(15M, 20 ml)을 1시간에 거쳐 점적한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조(소듐 설페이트)한 다음 실리카 플러그를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, 5-하이드록시-5-메틸-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온(2.83 g; 62.4%)을 페일 브라운 고형물로 수득하였다.
디클로로메탄(20 ml) 중의 디하이드로-피롤론(0.50 g; 2.65 mmol) 및 P205 (0.50 g; 3.52 mmol) 혼합물을, 피롤론이 모두 용해될 때까지 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트/실리카 베드를 통해 여과하고, CH2Cl2/EtOAc(1:1)로 헹구었다. 조합한 여과물과 세정물을 증발시켜, 페일 옐로우 고형물로서 5-메틸렌-4-페닐-2(5H)-피롤론을 수득하였다(0.34 g; 75%).
1- 메틸 -5-메틸렌-4- 페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 합성
Figure 112008059811017-pct00009
산(0.25 g: 1.32 mmol)을 SOCl2(10 ml)와 함께 3시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드는 진공하에 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄(20 ml)에 용해하였다. 잔사를 얼음조에서 냉각한 다음, 메틸아민 수용액(10 ml; 24%)을 10분에 거쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 유기상을 분리하여, 무수 소듐 설페이트상에서 건조한 다음, 진공하에 용매를 증발시켜, 반고형물(0.25g)을 수득하였으며, 이를 용리액으로서 EtOAc를 이용하여 크로마토그래피함으로써, 1,5-디메틸-5-하이드록시-4-페닐-2(5H)피롤론(0.21 g; 79%)을 무색 고형물로서 수득하였다. m.p. 148-152 ℃.
알코올을 디클로로메탄(10 ml) 중에 용해하고, P205(1 g)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트/실리카 베드를 통해 여과하고, CH2Cl2/EtOAc(1:1) 로 헹구었다. 조합한 여과물과 세정물을 증발시킨 다음 EtOAc/CH2Cl2(1:19)을 이용하여 크로마토그래피를 수행하여, 1-메틸-5-메틸렌-4-페닐-2(5H)피롤론을 무색 고형물로서 수득하였다(0.24g; 49%a). 1H NMR δ(CDCl3): 7.42-7.44 (m, 5H, ArH's); 6.21 (s, 1H, C3-H) 및 3.18 (s, 3H, N-Me).
5-메틸렌-1,4- 디페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 합성
Figure 112008059811017-pct00010
5-하이드록시-5-메틸-4-페닐-2(5H)퓨라논(0.20 g; 1.05 mmol)을 톨루엔(7 ml) 중의 아닐린(2 ml) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ml)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 HCl(2M)로 헹구었다. 용매를 진공하에 증발시키고, CH2Cl2/EtOAc(19:1)로 크로마토그래피를 수행하여, 5-하이드록시-5-메틸-1,4-디페닐-2(5H)피롤론(0.12 g; 44%)을 수득하였다.
상기 화합물을 톨루엔 용액 중에서 p-TSOH 결정 몇개와 함께 0.5시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 크로마토그래피를 수행하여, 5-메틸렌-1,4-디페닐-디하이드로-피롤-2-온(0.05 g)을 수득하였다.
5-메틸렌-4-(4'- 플루오로페닐 )- 디하이드로 -피롤-2-온의 합성
Figure 112008059811017-pct00011
산(1.5g; 6.74 mmol)을 티오닐 클로라이드(10 ml)에 용해하고, 3시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 남겨진 오일(1.8 g)을 디클로로메탄(20 ml)에 용해한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 여기에, 암모니아 아세테이트 결정 수개를 넣고, 이어 농축 암모니아수(15M, 15 ml)를 1시간 동안 점적한 다음, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조(소듐 설페이트)한 다음, 증발시켜, 5-하이드록시-5-메틸-4(4'-플루오로-페닐)-디하이드로-피롤-2-온(0.70 g)을 페일 브라운 고형물로서 수득하였다. 1H NMR δ(CDCl3):7.78-7.83, 2H, m, Ar H's); 7.1-7.14 (2H, t, At. H's); 6.67 (s, 1H, -NH); 6.10-6.11(d, 1H, C3-H); 3.65 (br, 1H, -OH).
락탐(0.18 g; 0.87 mmol)을 건조 디클로로메탄(10 ml)엥 용해하고, BF3.Et2O (0.15 ml)을 점적하면서 얼음조에서 냉각시켰다. 혼합물을 1시간 동안 얼음에서 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용액을 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 다시 용해하고, 이를 물로 헹군 다음 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 증발시켜, 5-메틸렌-4-(p-플루오로페닐)-2(5H)피롤론을 페일 브라 온 고형물(0.15 g; 91%)로서 수득하였다. 1H NMR δ (CDCl3): 7.40-7.46 (2H,m, Ar H's); 7.18 (2H, m, Ar H's); 6.25 (s, 1H, C3-H); 5.06 (d, 1H, C5 = CH2) 및 5.31 (d, 1H, C5 = CH2).
4-(4'- 브로모페닐 )-5-메틸렌- 2(5H)피롤론의 합성
Figure 112008059811017-pct00012
디클로로메탄(20 ml) 중의 4-(4'-브로모페닐)-5-하이드록시-5-메틸-2(5H)피롤론(0.17 g; 0.63 mmol) 및 P205(0.50 g)을, 피롤론이 모두 용해될 때까지 실온에서 45분간 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트/실리카 베드로 여과하였다. 셀라이트 베드를 CH2Cl2/EtOAc(1:1)로 헹구고, 조합한 여과물과 세정물을 증발시킨 다음, 크로마토그래피를 수행하여, 4-(4'-브로모페닐)-5-메틸렌-2(5H)피롤론(0.06g; 35%)을 페일 옐로우 고형물로서 수득하였다. m.p. 200 ℃(decomp).'1H NMR δ(CDCl3): 8.3 (s, 1H, NH); 7.57-7.6 (d, 2H, Ar H's); 7.29-7.32 (d, 2H; Ar H's); 6.23 (s, 1H, C3-H); 5.15 (d, 1H, C5 =CH2) 및 4.95 (d, 1H, C5 =CH2).
4-(4'- 메톡시페닐 )-5-메틸렌 - 2(5H)피롤론의 합성
Figure 112008059811017-pct00013
건조 디클로로메탄(10 ml) 중의 5-하이드록시-5-메틸-4-(4'-메톡시페닐)-2(5H)피롤론(0.15 g; 0.68 mmol) 및 P205(1 g; 7 mmol)을 실온에서 락탐이 용해되는 시간인 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하고, 셀라이트/실리카 패드로 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하여, 4-(4'-메톡시페닐)-5-메틸렌-2(5H)피롤론(0.61 g; 44%)을 옐로우 결정 고형물로 수득하였다. 1H NMR δ(CDCl3 )8.54 (brs;, -NH); 7.40 (2H, d, Ar H's); 6.95 -6.98 (2H, d, Ar H's); 6.16 (1H, s, C3-H) 5.02 9d, 1H, C5 =CH2); 5.15 (d, 1H, C5=CH2) 및 3.85 (3H, s, OMe)
4-벤질-5-메틸렌- 디하이드로 -피롤-2-온의 합성
Figure 112008059811017-pct00014
산(3.5g; 0.017 mol)을 티오닐 클로라이드(20 ml)에 용해하고, 0.5시간 동안 환류 가열하였다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 남겨진 오 일(2.86 g)을 디클로로메탄(20 ml)에 용해한 다음 얼음조에서 냉각시켰다. 암모니아 수용액(15M, 7 ml)을 1시간 동안 점적하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조(소듐 설페이트)한 다음 증발시켰다. 수득되는 브라운 오일을 크로마토그래피하여, 5-하이드록시-5-메틸-4-벤질-디하이드로-피롤-2-온(0.45 g)을 무색 고형물로서 수득하였다.
디클로로메탄(20 ml) 중의 디하이드로-피롤론(0.45g) 및 P205(0.50 g)을 피롤론이 모두 용해될때까지 30분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트/실리카 베드로 여과하고, CH2Cl2/EtOAc(1:1)로 헹구었다. 조합한 여과물과 세정물을 증발시켜, 4-벤질-5-메틸렌-2(5H)-피롤론(0.17 g; 42%)을 페일 옐로우 고형물로 수득하였다. 1H NMR δ(CDCl3): 8.66 (brs; 1H, NH); 7.18-7.31(5H; m, Ar H's); 5.80 (s, 1H, C3-H); 4.90-4.95 (d, 2H, C5 =CH 2 ) 및 3.78 (s, 2H, -CH 2 Ph).
또한, 전술한 일반적인 합성 방법으로 표 1의 화합물을 제조하였다.
표 1
Figure 112008059811017-pct00015
치환기 %수율/융점, ℃ %수율/융점, ℃
Figure 112008059811017-pct00016
식 I 및 II 의 화합물의 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 유도체 합성
5-- 하이드록시 -5- 메틸 -4- 페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 메타크릴레이트 유도체 제조
5-메틸-5-(2'-메틸프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온 및 5-메틸-1-(2'-메틸프로프-2-에노일)-(2'-메틸프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온
Figure 112008059811017-pct00017
Figure 112008059811017-pct00018
건조 CH2Cl2(20 ml) 중의 유사 산 락탐(0.20 g; 1.06 mmol) 현탁액에 트리에틸아민(1.5 ml; 10.76 mmol)을 첨가하고, 얼음조에서 냉각시키면서 교반하였다. 건조 CH2Cl2(3 ml) 중의 메타크릴로일 클로라이드 용액(1 ml; 9.56 mmol)을 15분간 점적하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 그 온도에서 교반하였다. CH2Cl2/페트롤(2:1)로 플래쉬 컬럼을 수행하여, 점성의 옐로우 오일로서 메타크릴레이트를 수득하였다(0.25 g; 92%).
5-메틸-5-(2'-메틸프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온
1H NMR δ(CDCl 3 ): 7.85 (m, 2H, Ar H's); 7.489 (m, 3H, Ar H's); 6.32 (1H, s, C4-H); 5.41 (s, 1H, -NH); 5.36 (s, 1H, =CH2); 5.25 (s, 1H, =CH2); 2.06 (s, 3H, Me) 및 2.0 (s, 3H, C5-Me).
5-메틸-1-(2'-메틸프로프-2-에노일)-5-(2'-메틸프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온.
1H NMR δ(CDCl3): 7.64-7.67 (m, 2H, Ar H's); 7.44-7.47 (m, 3H, Ar H's); 6.48 (1H, s, C4-H); 6.23 (s, 1H, =CH2); 5.66 (d, 1H, =CH2); 5.32 (d, 2H, =CH 2 ); 2.1 (s, 3H, Me) 및 2.0 (s, 3H, C5-Me), 1.90 (s, 3H, C5-Me).
5- 하이드록시 -5- 메틸 -4- 페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 아크릴레이트 유도체의 제조
5-메틸-5-(프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온 및 5-메틸-1-(프로프-2-에노일)-5-(프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온
Figure 112008059811017-pct00020
건조 CH2Cl2(10 ml) 및 건조 THE(1 ml) 중의 유사 산 락탐(0.23g; 1.22 mmol) 용액에, 트리에틸아민(1.5 m; 1076 mmol)과 하이드로퀴논 결정 수개를 교반하면서 첨가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 건조 CH2Cl2(3 ml) 중의 아크릴로일 클로라이드(1 ml; 9.56 mmol) 용액을 10분간 점적하였다. 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 용매를 ca 30 ℃에서 진공하에 제거하고, 남겨진 반-고형물은 CH2Cl2를 이용 하여 플래쉬 컬럼을 수행하여, 아크릴레이트를 페일 옐로우 고형물로 수득하였다(0.21 g; 75%).
5-메틸-5-(프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온
1H NMR δ(CDCl3): 7.88 (m, 2H, Ar H's); 7.48 (m, 3H, Ar H's); 6.62 (d, 1H, =CH2); 6.34 (1H, s, C4-H); 5.95 (dd, 1H, =CH); 5.30 (s, 1H, =CH2) 1.92 (s, 3H, C5-Me).
5-메틸-1-(프로프-2-에노일)-5-(프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온
1H NMR δ(CDCl3): 7.65 (m, 2H, Ar H's); 7.43-7.60 (m, 4H, Ar H + CH2); 6.46-6.53 (m, 3H, =CH2 및 C3-H); 6.13-6.16 (dd, 1H, -CH-); 5.8-6.0 (m, 2H , =CH2) 및 2.1 (s, 3H, C5-Me).
5-메틸렌-4- 페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 메타크릴레이트 유도체의 제조
5-메틸렌-1-(2'-메틸프로프-2-에노일)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온의 합성
트리플루오로아세트산(1.5 ml)을 디클로로메탄 중의 5-메틸-1-(2'-메틸프로프-2-에노일)-5-(2'-메틸프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온(1.45 g, 4.46 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액과 물로 연속적으로 헹구었다. 디클로로메탄 층을 분리하여, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음, 용리제로 디클로로메탄을 이용한 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피를 수행하여, 무색 과립으로서 5-메틸렌-1-(2'-메틸프로프-2-에노일)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온(0.64 g, 60%)을 수득하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.48 (m, 5H, Ar H's); 6.23 (s, 1H, =CH2); 6.14 (1H, s, C4-H); 5.55 (bs, 1H, =CH 2 ); 5.36 (s, 1H, =CH 2 ).
5-메틸렌-4- 페닐 - 디하이드로 -피롤-2-온의 아크릴레이트 유도체의 제조
5-메틸렌-1-(프로프-2-에노일)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온의 합성
Figure 112008059811017-pct00022
트리플루오로아세트산(1.0 ml)을 디클로로메탄(9 ml) 중의 5-메틸-1-(프로프-2-에노일)-5-(프로프-2-에노일옥시)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온(0.44 g, 1.48 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액과 물로 연속적으로 헹구었다. 디클로로메탄 층을 분리하여, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음, 용리제로 디클로로메탄을 이용한 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피를 수행하여, 무색 과립으로서 5-메틸렌-1-(프로프-2-에노일)-4-페닐-디하이드로피롤-2-온(0.18 g, 51%)을 수득하였다.
1H NMR δ(CDCI3): 7.46 (m, 5H, Ar H's); 6.70 (s, 1H, =CH2); 6.59 (d, 1H, =CH2); 6.15 (1H, s, C4-H); 5.93 (d, 1H, =CH2); 5.41 (s, 1H, =CH2).
유사한 방법으로, 4-페닐-5-메틸렌-디하이드로피롤-2-온의 아크릴레이트 유도체를 제조하였다.
2. 항균 분석
본 발명의 화합물에 대해 여러가지 분석을 수행하였다. 이들 분ㅅ석의 실험 방법은 하기에 기재되어 있다.
2(a) N- 아크릴화된 호모세린 락톤( AHL ) 쿼럼 감지 분석
본 출원인은 특정 퓨라논 및 퓨라논 유사체가 AHL-매개 쿼럼 감지를 세균에서 저해할 수 있음을 입증하였다. 본 발명의 화합물들을 AHL 신호 존재하에 그린 형광 단백질(GFP)를 발현하는 리포터 균주를 이용하는 AHL-쿼럼 감지 분석을 이용하여 종래 화합물과 비교하였다. 분석은 측정할 화합물의 존재하에서의 GFP 결과를 측정하고, 이를 대조군과 비교함으로써, 수행하였다. 다양한 농도의 화합물 및 AHL에서의 복수의 샘플을 이용함으로써, 화합물 활성의 저해 지수를 만들 수 있다. 본 실시예에서 이용한 저해 지수는 대조군의 40%로 GFP 발현을 감소시키는데 필요한 화합물의 상대적인 함량이다. 저해 지수는 AIC40라고 한다. 낮은 AIC40 값은 AHL 쿼럼 감지 시스템에 보다 좋은 저해제임을 의미한다.
본 분석에 사용한 세균 리포터 균주는, V. fischeri luxR1 시스템이 조작된 E. coil이다. gfp 유전자는 문헌(Andersen et al., 2001, and Andersen et a1, 1998)에 기재된 바와 같이, QS 조절성 luxI 프로모터에 융합되어 있다.
AIC40 ( ID40 , 3 nM OHHL ) 측정
E. coil의 luxR1 구조체를 이용한 화합물의 활성 측정은 다음과 같이 수행하였다.
저해 동력학
15 mL 플라스틱 튜브에서, 3 mL의 lux 리포터 균주의 하룻밤 배양액과 12 ml 의 신선한 배지를 혼합하고, 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 6개의 튜브를 각각 10, 20, 50 2개 및 100 2개로 표시하였다. 각 튜브에, OHHL(3-옥소헥사노일 헤모세린 락톤)을 최종 농도 10, 20, 50, 또는 100 nM로 각각 AB 배지(적정한 갯수의 웰에 배분하기에 충분한 양으로 배지 첨가) 중에 첨가하였다. 마이크로플레이트 제1열(A열)에 200 ㎕의 OHHL/AB 혼합물을 넣었다. 나머지 열(B-H)에는 100 ㎕의 OHHL/AB 혼합물을 넣었다. 제1열(A)에 테스트 화합물을 200 ㎕의 OHHL/AB 혼합물에 첨가하였다. 제1열의 웰에서 100 ㎕을 취하여 제2열의 웰로 옮기는 식으로, 첫번제 7개 열을 연속 희석하였다. 7열로부터 남아있는 100 ㎕을 버렸다. 각 웰에 100 ㎕의 희석한 lux 모니터를 넣었다. 플레이트는 2시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하고, "Victor" 플레이트 리더를 이용하여 그린 형광을 측정하였다.
데이타 처리
각 컬럼에 대한 ID40을 계산하였다. 이를 위해, 각 웰에서 상대적인 활성을 계산하였다. 각 컬럼은 별개로 계산하고, 퓨라논이 함유되어있지 않은 웰을 100% 활성(8열의 웰)으로 설정하였다. OHHL 농도 대 사용한 화합물의 농도에 대한 그래프를 그렸다. 상대적인 활성을 40%로 감소시키는데 필요한 화합물을 계산하여, 이를 저해량 40%라고 하였다. 각 화합물에 대해, 저해 지수, AIC40이 다음과 같이 확인되었다: 각각의 AHL 농도에 대한 AIC40을 그리고, AIC40은 그래프에 표시한 점과 오리진을 통과하는 최상의 직선의 기울기이다.
2(b) LasR 분석
본 발명의 화합물을 또한 LasR 분석으로도 평가하였다. LasR 분석은 쿼럼 감지 저해 활성 값을 제공한다. 저해%가 높을수록, 화합물은 더욱 효과적이다. LasR 분석에서, 불안정한 gfp을 엘라스타제 프로모터에 융합하여, Gfp의 양이 QS 시스템에 의해 조절되게 하였다. 플라스미드는 자신의 AHL 신호를 만드는 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)에 넣었다. 본 분석은 실험 시작 시기에 여러가지 농도로 테스트 화합물을 시스템에 첨가하여 수행하였다. Gfp 발현은 배양하는 동안에 여러 시점에서 측정하였고, 24시간에 종결하였다. 형광%는 대조군에서 형광이 최대가 되는 시점인, 일반적으로 접종 후 약 11-12시간째에 결정하였다.
실시예 2(c) 스타필로코커스 에피더미디스 ( S. epidermidis ) 배양
Wallac Victor2 마이크로플레이트 리더기에서, 트립티카제 소이 브로스 + 0.5% 글루코스가 있는 96웰 마이크로타이터 플레이트에서 스타필로코커스 에피더미디스를 배양함으로써, 본 발명의 화합물에 의한 스타필로코커스 에피더미디스의 증식 저해를 결정하였다. 각 화합물은 여러가지 농도로 웰에 첨가하였고, 대조군은 화합물을 첨가하지 않았으며, 또한 빈 웰 세트도 사용하였다. OD600을 매시간 측정하였다. 증식 곡선을 만들고, 화합물의 존재시의 세포 증식을 대조군과 비교하여, 증식 속도 또는 최종 증식 수율에 유의하게 변화를 야기하는 화합물의 농도를 결정하였다.
실시예 2(d) 바이오필름 형성의 저해
페트리 디쉬에서의 바이오필름 형성을, 유세포과 마이크로타이터 플레이트를 이용한 분석을 절충한 하기 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 이 방법은 테스트할 수 있는 레플리케이트(replicate)의 수가 (유세포에 비해) 증가되지만, 여전히 마이크로콜로니와 같이 전형적인 구조를 가진 바이오필름이 형성되며, 이는 바이오필름내에서 분화된 구조로서 중요하다. 본 방법은 유리 슬라이드(미부착 화합물에 대한) 또는 변형된 플라스틱 쿠폰(공유 결합으로 부착된 화합물에 대한) 등의 표면을, 살균한 페트리 디쉬의 바닥에 두고, 배양 배지를 첨가하는 단계로 구성된다. 세균을 상기 페트리 디쉬에 접종하고, 50 rpm으로 적정 온도에서 인큐베이션한다. 배지는 24시간에 교체하고, 24시간 더 인큐베이션한 다음, 슬라이드를 꺼내어, 헹구어 느슨하게 부착된 세포들을 제거한다. 유리 슬라이드 상에 바이오필름 형성을 모니터링하기 위해, 세포를 적합한 형광 염료로 염색하고, 공초점 현미경으로 가시화한 다음, 바이오필름(표면 도포율(surface coverage)%)을 정량하거나, 또는 바이오필름을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 철저히 세정하여 과잉의 염료를 제거한 다음 탈염색하여 540 nm에서 흡광도를 측정함으로써, 크리스탈 바이올렛 염색에 대한 함수로서 바이오필름의 양을 결정하였다.
화합물 측정값
실시예 2(a)-2(d)에 기재된 분석을 이용한, 본 발명의 수종의 화합물의 분석 결과를 표 2와 3에 나타낸다.
표 2
화합물 AIC40 LasR(농도) 스타필로코커스 에피더미디스 증식 슈도모나스 에
어루지노사 바
이오필름		 스타필로코커스 에피더미디스 바이오필름 E. coli 바이
오필름
Figure 112008059811017-pct00023
 1.1 80%(50㎍/㎖) 5 ㎍/㎖ 88%(10㎍/㎖) NE 95%(5㎍/㎖)
Figure 112008059811017-pct00024
 4.61 61%(50㎍/㎖) 20 ㎍/㎖ 78%(12.5㎍/㎖) 40%(10㎍/㎖)
Figure 112008059811017-pct00025
 52.76 40%(50㎍/㎖)
Figure 112008059811017-pct00026
 69.45 61%(50㎍/㎖) NE
Figure 112008059811017-pct00027
 5.4 36%(25㎍/㎖) 76%(25㎍/㎖)
Figure 112008059811017-pct00028
 0.49 45%(50㎍/㎖) 1㎍/㎖ 32%(1㎍/㎖) 41%(0.32㎍/㎖) 93%(1.5㎍/㎖)
Figure 112008059811017-pct00029
 1 54%(25㎍/㎖) 1㎍/㎖ NE
Figure 112008059811017-pct00030
 4.6 40%(25㎍/㎖) 0.5㎍/㎖ NE
309
Figure 112008059811017-pct00031
 1.3 70%(25㎍/㎖) 0.5㎍/㎖ NE NE
Figure 112008059811017-pct00032
 1.7 60%(25㎍/㎖) 20㎍/㎖ NE 60%(0.3㎍/㎖)
표 3
화합물 AIC40 LasR(농도) 스타필로코커스 에피더미디스 증식 슈도모나스 에어루지노사 바이오필름 스타필로코커스 에피더미디스 바이오필름 E. coli 바이오필름
Figure 112008059811017-pct00033
 NE 28%(100㎍/㎖) 100㎍/㎖ NE NE
Figure 112008059811017-pct00034
 9.9 40%(100㎍/㎖) >100㎍/㎖ 12%(20㎍/㎖) 17%(50㎍/㎖)
Figure 112008059811017-pct00035
 NE NE >100㎍/㎖
Figure 112008059811017-pct00036
 NE NE >50㎍/㎖
Figure 112008059811017-pct00037
 NE 41%(100㎍/㎖) >50㎍/㎖
Figure 112008059811017-pct00038
 NE NE >100㎍/㎖
NE, 효과 없음
모든 %는 증식 저해 농도가 아닌 농도에서의 대조군 대비 감소%이다.
괄호안 숫자는 사용한 농도이다.
실시예 2(e). 폐 감염 모델: 기관을 통해 세균/해초 알기네이트를 기회감염시킨 마우스
이 모델은 CF 환자나 점액섬모 자동 조절(mucociliary escalator) 기능 부전 환자의 상황을 재현한다.
실험:
5-메틸렌-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온(C219)의 처리량은 마우스 체중 1 g당 12 ㎍이며, 매일 2번 주사하였다.
마우스에 슈도모나스 에어루지노사 PAO1(wt) 5.2x106 CFU/폐(1.3x108 CFU/㎖)을 기회 감염시켰다. 각 그룸은 10마리의 마우스로 구성되며, C219와 비히클을 3일간 계속 처리하였다. 사망율은 C219 군은 10%였고, 비히클 군은 30%였다. 5일째에, 생존한 마우스를 치사시켰다. LIMP(염증을 보이는 폐의 폐 총 면적 대비 비율) 및 폐내 세균 양을 결정하였다.
결과:
* C219 처리는 비히클 군에 비해 5일째에 폐내 세균 하중을 현저하게 감소시켰다(p=0.0008)(도 1).
* C219 처리(3일간 매일 각각 12 ㎍/g(체중)으로 2번 주사)시 마우스에서의 슈도모나스 에어루지노사(PA)의 심각성(LIMP)을 위약(비히클 = 대조군)에 비해 현저하게 감소시켰다. 따라서, 화합물은 염증에 대해 좋은 효과를 나타내는 것으로 보인다.
3. 비교 실험
WO 2004/016588에 예시된 화합물과 유사한 화합물과, 본 발명의 화합물의 항균 활성 및 세포독성을 비교하였다.
3(a) N- 아실화된 호모세린 락톤( AHL ) 쿼럼 감지 분석
본 분석의 방법은 상기 2(a)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 219, 257, 294, 295와 WO 2004/016588에 예시된 화합물과 유사한 화합물 198 및 205를 분석하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다. 알 수 있는 바와 같이, 화합물 219, 257, 294 및 295는 화합물 198 및 205에 비해 현저하게 우수한 AIC40 값을 보였다.
표 4: N- 아실화된 호모세린 락톤( AHL ) 쿼럼 감지 분석의 비교 결과
최초 데이타에 대응하여 변형
AIC40 (ID40, 3 nM OHHL)
219
Figure 112008059811017-pct00039
 1.1(16.2)
257
Figure 112008059811017-pct00040
 4.61(17.61)
273
Figure 112008059811017-pct00041
 52.76(163.26)
276
Figure 112008059811017-pct00042
 69.45(239.79)
294
Figure 112008059811017-pct00043
 5.4(61 nM)
295
Figure 112008059811017-pct00044
 0.49(21 nM)
198
Figure 112008059811017-pct00045
 27
205
Figure 112008059811017-pct00046
 99
3(b) 세포독성 실험
다음과 같은 분석을 이용하여 화합물의 세포독성 활성을 테스트하였다:
뮤라인 L929 세포를 저밀도로 확립하고, 테스트 기간동안 플라스틱 페트리 디쉬에서 컨플루언시로 배양하였다. 디쉬에 접종한지 24시간 후에 테스트 디쉬 상의 배지를 흡입 제거하고, 테스트 화합물이 함유된 배지로 교체하였다. 이후 48시간 동안 세포를 단층으로 배양하였다. 테스트 기간이 끝난 시점에, 세포를 디쉬로부터 수확하여, 갯 수를 측정하고, 무첨가 배양물과 비교하였다. 세포 수 차이는 무-감염 배양물과의 비교로 저해%로 나타낸다. 30% 저해는 테스트 화합물에 세포독성 가능성이 명백함을 의미하는 것으로 간주된다.
세포주:
Earle's L 세포 - 10% FBS가 보충된 MEM/NA에서 배양한 NCTC Clone 929 (Murine)
테스트 화합물은 본 발명의 화합물 219와, WO 2004/016588에 예시된 화합물과 동일함 브롬화 패턴을 가진 다이브로모-치환된 락탐인 화합물 226 및 223이다.
분석 결과는 표 5에 나타내었다.
Figure 112008059811017-pct00047
Figure 112008059811017-pct00048
Figure 112008059811017-pct00049
표 5
처리 평균 표준편차 저해%
Figure 112008059811017-pct00050
NB E+05 = x105
본 발명에 따른 화합물인 화합물 219를 WO 2004-016588에 예시된 화합물과 유사한 구조적으로 관련있는 화합물인 226 및 223과 비교하였을 때 놀랍게도 세포독성이 거의 또는 전혀 없었다.
4. 화합물의 표면 부착
4(a) 219- 메타크릴레이트와 HEMA 단량체의 공중합( copolymerisation )
HEMA(하이드록시에틸메타크릴레이트) 콘텍트 렌즈를 HEMA 제형과 219-메타크릴레이트를 이용하여 만들었다. 코폴리머 용액을 2-파트 콘텐트 렌즈 몰드에 붓고, 30분간 365 nm의 블루/블랙 램프하에서 경화한 다음 다시 30분간 115 ℃ 오븐에 두어, 공정을 완료하였다. 냉각시, 경화된 렌즈를 몰드에서 꺼내어 PBS 중에 수화한 다음 세정하여 PBS 중에 두었다.
4(b) 식 I 및 II 의 화합물의 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 표면 부착
아미노 및 티올 관능화된 표면을 미카엘 부가 방법으로 락탐의 아크릴레이트 유도체와 반응시킬 수 있다. 이런 방법은 매우 다목적이며, 한 단계로 락탐 모이어티의 공유 결합 부착을 형성할 수 있다.
일반적인 부착 공정
실리콘 고무 시트 또는 카테터를 당업자들에게 공지된 방법에 의해 아미노기로 관능화하였다. 이러한 기법들은 플라즈마 챔버내에서 플라즈마 노출에 의한 표면의 활성화, 및 표면에 헵티아민 증기 노출 및 표면의 아미노프로필트리에톡시실란과의 직접 반응을 포함한다. 실리콘 표면을 관능화하기 위한 그외 적정 기술들도 당업자들에게 공지되어 있다. 시트나 카테터를 아크릴레이트나 메타크릴레이트 치환이 있는 식 I 또는 II의 화합물의 알코올성 또는 수계 알코올성 용액이 있는 유리 바이얼내에 교반하면서 밤새 침지시켰다(예, 50% 에틸렌 글리콜, 10% 에탄올, 40% Milli Q 물 중의 1 mg/㎖). 코팅된 시트나 카테터를 핀셋을 이용하여 반응 혼합물로부터 꺼내어, 신선한 알코올 용액 10 ml 또는 50% 에틸렌 글리콜, 10% 에탄올 및 40% Milli Q 물로 이루어진 혼합물 10 ml이 든 바이얼에서 3번 (10분간 교 반) 헹구었다. 이후, 실리콘 시트나 카테터는 Milli Q 물로 3번, PBS로 1번 헹군 다음, PBS 중에 보관하였다.
본 명세서 전반에 거쳐 용어 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형 형태는 언급한 요소, 정수 또는 단계나, 또는 요소, 정수 또는 단계들의 그룹을 포함하는 것을 암시하는 것으로 이해되며, 그외 다른 요소, 정수 또는 단계나, 효소, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 공개물은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 본 발명에 포함된 문서, 행위, 물질, 기구, 물건 등의 임의의 논의는 본 발명을 설명하기 위한 목적일 뿐이다. 이는 이들의 일부 또는 전부가 본 출원의 각 청구항의 우선일 이전엔 존재하는 선행 기술의 일부를 형성하는 것으로 용인되거나, 또는 본 발명의 각 청구범위의 우선일 이전에 존재하는 본 발명과 관련된 분야의 일반적인 상식임을 용인되는 것은 아니다.
당업자라면, 광범위하게 기술된 본 발명의 범위 또는 사상을 이탈하지 않으면서, 특정 구현예로 나타낸 본 발명에 다양한 변형 및/또는 변화를 가할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 구현예는 따라서 모든 면에서 제한적이 아닌, 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
참조문헌
Figure 112008059811017-pct00051

Claims (21)

  1. 식 I로 표시되는 화합물:
    Figure 112008059811017-pct00052
    I
    상기 식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 수소, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이며;
    R6는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 식 II로 표시되는 화합물:
    Figure 112008059811017-pct00053
    II
    상기 식 II에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소알킬, 알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소 및 -C(0)CR6=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, R2가 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-메틸렌-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온, 1-메틸-5-메틸렌-4-페닐-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-1,4-디페닐-디하이드로-피롤-2-온, 4-(4'-브로모페닐)-5-메틸렌-2-디하이드로-피롤-2-온, 4-벤질-5-메틸렌-디하이드로-피롤-2-온, 4-(4'-메톡시페닐)-5-메틸렌-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(4'-플루오로페닐)-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-디하이드로-피롤-2-온, 5-메틸렌-4-(3'-트리플루오로메틸페닐)-디하이드로-피롤-2- 온, 5-메틸렌-4-(2'-플루오로페닐)-디하이드로-피롤-2-온 및 5-메틸렌-4-(3'-플루오로페닐)-디하이드로-피롤-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 미생물 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 감염이 세균 감염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 감염이 바이오필름을 형성하는 특성을 보이는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 따른 화합물을 표면에 적용하는 단계를 포함하는, 표면의 미생물 오염을 저해하는 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 따른 화합물과 담체를 포함하는 제형.
  11. 제1항에 있어서, R3가 -C(0)CR6=CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R3 및 R7 중 적어도 하나가 -C(0)CR6=CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3 및 R7이 각각 -C(0)CR6=CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 올리고머 또는 폴리머 형성에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 올리고머 또는 폴리머가 상기 화합물의 말단 비닐 기의 중합에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물을 직접 또는 하나 이상의 다른 단량체와 함께 올리고머화하거나 또는 중합하여 생성되는 폴리머 또는 올리고머.
  17. 제11항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물의 말단 비닐기가 관능기와 반응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제11항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 표면에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물이 화합물의 말단 비닐기와 관능기의 반응에 의해 상기 표면에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 표면에 부착된 제11항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 표면.
  21. 표면에 부착된 제15항에 따른 폴리머 또는 올리고머를 포함하는 표면.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2652021A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Tyco Healthcare Group Lp Furanone endcapped polymers
AU2008254252B2 (en) 2007-05-14 2013-06-27 Covidien Lp Furanone copolymers
EP2160192B1 (en) 2007-05-14 2018-03-28 Covidien LP Antimicrobial materials and coatings
CN105050393B (zh) 2013-02-01 2018-07-03 荷兰联合利华有限公司 包含内酰胺和助水溶剂的抗微生物组合物
WO2016176146A1 (en) * 2015-04-26 2016-11-03 The Trustees Of Princeton University Surfaces comprising attached quorum sensing modulators
WO2017029104A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Unilever Plc Process for the preparation of lactams from glyoxylic acid
CN117338617A (zh) * 2015-08-20 2024-01-05 联合利华知识产权控股有限公司 改善的内酰胺溶解度
EP3337452B1 (en) 2015-08-20 2024-03-27 Unilever IP Holdings B.V. Encapsulated lactams
BR112018003069B1 (pt) * 2015-08-20 2021-07-13 Unilever Ip Holdings B.V. Composição compreendendo uma lactama
BR112018003209B1 (pt) * 2015-08-20 2021-07-13 Unilever Ip Holdings B.V. Composição compreendendo uma lactama e um lactato de alquila ou alquenila
EP3337451B1 (en) * 2015-08-20 2018-12-26 Unilever PLC Improved lactam solubility
CN107847416B (zh) * 2015-08-20 2021-07-20 荷兰联合利华有限公司 分散的内酰胺
US10888087B2 (en) * 2015-08-20 2021-01-12 Conopco, Inc. Lactam solubility
NO342374B1 (en) * 2016-07-08 2018-05-14 Inhibio As Compounds and compositions for biofilm prevention
BR112019001130A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever Nv uso de lactama e composição farmacêutica
CN109475525A (zh) * 2016-07-21 2019-03-15 荷兰联合利华有限公司 4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮和5-亚甲基-4-(对甲苯基)吡咯-2-酮用于治疗革兰氏阴性细菌感染
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
EP3507335B1 (en) 2016-08-31 2022-03-30 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Polymer coatings
US20190352259A1 (en) 2016-11-17 2019-11-21 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Lactam compositions
EP3541187A1 (en) 2016-11-17 2019-09-25 Unilever Plc. Lactam compositions
BR112019014287B1 (pt) 2017-01-10 2022-11-16 Unilever Ip Holdings B.V. Microcápsula direcionada a biofilme, método de fornecimento de um material funcional não volátil a um biofilme e uso de polímero polissacarídeo não iônico
EP3850150A1 (en) * 2018-09-14 2021-07-21 Unilever Global Ip Limited Lactam coated textile
WO2020053108A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Unilever Plc Mousse composition
WO2020053106A1 (en) * 2018-09-14 2020-03-19 Unilever Plc Wipe
US11401240B2 (en) * 2018-11-08 2022-08-02 Conopco, Inc. Process for the synthesis of lactams
BR112021009013A2 (pt) * 2018-11-08 2021-08-10 Unilever Ip Holdings B.V. método de tratamento de uma superfície, composição e usos
US20210371674A1 (en) * 2018-11-08 2021-12-02 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method of treatment of a surface
US20230148597A1 (en) * 2020-04-21 2023-05-18 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Varnish
WO2022122266A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 Unilever Ip Holdings B.V. Use of lactam
WO2023196679A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 North Carolina State University 2,3-pyrrolidinedione conjugates and methods of using thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016588A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Biosignal Limited Furanone derivatives and methods of making same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0326407D0 (en) 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016588A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Biosignal Limited Furanone derivatives and methods of making same

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