BR112018003069B1 - Composição compreendendo uma lactama - Google Patents
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Abstract
composição compreendendo uma lactama. composições compreendendo uma lactama. as composições são adequadas para uso como composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade do documento EP 15181846.5, depositado em 20 de agosto de 2015, que é incorporado por referência para todos os fins.
[0002] A presente invenção refere-se a composições compreendendo lactamas. As composições são adequadas para uso como composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas, e particularmente para uso como composições de cuidados pessoais.
[0003] Os documentos WO 2007/085042 e WO 2004/016588 descrevem lactamas para benefício antimicrobiano e etapas para a síntese destas. O documento WO2014/118240 descreve composições antimicrobianas compreendendo uma lactama e um hidrótopo. Krenk et al. descrevem a síntese de certas pirrol-2-onas 3,5-dissubstituídas quirais (Eur. J. Org. Chem. 2015 pp 5414-5423).
[0004] A presente invenção refere-se a certas lactamas com perfis de toxicidade surpreendentemente vantajosos, enquanto mantêm a atividade antimicrobiana. Verificou-se também que estas lactamas exibem uma atividade antibacteriana e/ou bacteriostática desejável. Os compostos podem ser especialmente úteis, uma vez que os inventores acreditam que as lactamas da invenção podem ser utilizadas para o controle populacional de colônias bacterianas sem desencadear os mecanismos que, segundo especialistas, conduzem à resistência evolutiva.
[0005] Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção pode prover uma composição compreendendo uma lactama, em que a lactama é uma lactama selecionada dentre:
; 4-(4-clorofenil)-5-metileno-pirrol-2-ona (Ref. 488); e
; 5-metileno-4-(p-tolil)pirrol-2-ona (Ref. 491).
[0006] Em alguns casos, a lactama é 4-(4-clorofenil)-5-metileno-pirrol-2- ona. Em alguns casos, a lactama é 5-metileno-4-(p-tolil)pirrol-2-ona.
[0007] A composição pode ser aquosa ou não aquosa. A composição pode ser uma emulsão.
[0008] A composição pode ser, sem limitação, qualquer uma dentre uma composição de cuidados pessoais, uma composição domiciliar, uma composição farmacêutica ou uma composição industrial, como um revestimento antibiofilme ou uma tinta, por exemplo, para uso em ambientes marítimos. A composição também pode ser um produto químico agrícola. As composições podem ser adequadas para uso como composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas. Exemplos não limitativos de tais composições são providos neste documento. As composições podem também ser utilizadas como composições de aditivos; em outras palavras, a composição pode ser combinada com outros ingredientes, como excipientes, para formar uma composição conforme descrito acima.
[0009] Será apreciado que, devido à surpreendentemente baixa toxicidade, as composições são adequadamente composições de cuidados pessoais ou domiciliares. Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidados pessoais destinada ao uso sobre a pele, por exemplo, uma pomada de pele, um removedor ou um sérum. Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado domiciliar a ser utilizada no lar, por exemplo, um líquido de lavagem de roupas ou produto de limpeza.
[0010] Consequentemente, em alguns casos, a composição compreende também um ingrediente de perfume, por exemplo, um perfume encapsulado. A quantidade de fragrância pode ser de 0,01 a 1,5% em peso da composição. Quando uma fragrância for encapsulada, a quantidade pode ser menor, por exemplo, 0,01 a 0,5% em peso.
[0011] Preferivelmente, a composição contém de 0,000001 a 50% em peso de lactama, mais preferivelmente de 0,001 a 50% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,01 a 5% em peso, mais preferivelmente de 0,01 a 2%.
[0012] O(s) inventor(es) determinou/determinaram que a 4-(4-clorofenil)-5- metileno-pirrol-2-ona e a 5-metileno-4-(p-tolil)pirrol-2-ona apresentam toxicidade inesperadamente baixa quando comparadas com outras lactamas com atividade antimicrobiana. Isso as torna especialmente adequadas para uso em composições que são usadas regularmente pelo consumidor, e em composições que podem ser acessíveis a crianças e animais domésticos.
[0013] Sem desejar vínculo a qualquer teoria específica, isso pode ser atribuído ao tamanho e a configuração das moléculas e às semelhanças nos efeitos eletrônicos e estéreis dos substituintes para-cloro e para-metila. Estes grupos têm propriedades em comum quando localizados em um anel fenílico. Por exemplo, considerando suas constantes sigma de Hammett, ambas possuem valores semelhantes de ov (valores de v de Charton (tamanho)), parâmetros de tamanho de π de Taft e valores de parâmetros de refração molar (polarização).
[0014] O(s) inventor(es) determinou/determinaram também que os compostos apresentam atividade antibacteriana desejável. A 4-(4-clorofenil)-5- metileno-pirrol-2-ona apresenta atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, enquanto a 5-metileno-4-(p-tolil)pirrol-2-ona apresenta atividade seletiva contra bactérias gram-negativas.
[0015] Os inventores observaram que as lactamas da composição da invenção:- inibem a detecção de quórum (“QS”) dependente de alquilquinolona (AQ) em P. aeruginosa.- inibem PqsR em cepas representativas pertencentes aos principais grupos genômicos de P. aeruginosa (PAO1 e PA14, respectivamente).- interagem de forma antagônica com o PqsR regulador de tipo LysR (de forma competitiva, sem atividade agonista parcial).- não parecem inibir diretamente a Biossíntese de AQ, mas bloqueiam a síntese de AQ atuando como um antagonista de PqsR.- potencialmente interagem com o domínio de ligação de condutor de PqsR (PqsRCBD) agindo como inibidores alostéricos.
[0016] Consequentemente, as composições podem ser adequadas para uso a longo prazo no controle populacional. Os inventores encontraram evidências de que as lactamas das composições reivindicadas não desencadeiam os mecanismos que, segundo especialistas, conduzem à resistência evolutiva
[0017] As composições aqui descritas podem ser composições com atividade antimicrobiana. Em alguns casos, as composições são antibacterianas. Eles podem ter atividade bactericida e/ou bacteriostática. O(s) inventor(es) observou/observaram atividade bacteriostática desejável. Portanto, em alguns casos, a composição é uma composição bacteriostática.
[0018] As composições também podem prevenir e/ou inibir a formação de biofilmes. Os biofilmes são formados quando microrganismos se apegam a uma superfície. Podem formar-se substâncias poliméricas extracelulares de biofilme. Os biofilmes (também conhecidos como lodo) apresentam problemas em ambientes industriais; por exemplo, eles podem se formar em tubos em aparelhos, ou estruturas industriais e agrícolas e em cascos de barcos e outras estruturas marinhas. Os biofilmes também podem representar um problema em ambientes domésticos. Por exemplo, os biofilmes podem se formar em aparelhos domésticos, como máquinas de lavar roupa. Os biofilmes também estão presentes no cuidado pessoal, por exemplo, eles podem se formar sobre superfícies dentárias.
[0019] Composições adequadas para toda e qualquer dentre estas aplicações estão dentro do escopo da invenção. Em alguns casos, a composição é uma tinta ou outro revestimento. Em tais casos, a composição pode ainda compreender um aglutinante, opcionalmente um pigmento e opcionalmente um ou mais aditivos convencionais (por exemplo, para modificar a tensão superficial, melhorar as propriedades de fluxo, melhorar a aparência final, aumentar a borda úmida, melhorar a estabilidade do pigmento, etc. - tais aditivos são conhecidos na técnica). A composição pode compreender um solvente aquoso ou um solvente orgânico para se adequar ao propósito.
[0020] A composição também pode ser utilizada em aplicações médicas, por exemplo, para revestir equipamentos.
[0021] Em alguns casos, a composição é uma composição farmacêutica. Em outras palavras, a composição pode compreender uma lactama selecionada dentre 4-(4-clorofenil)-5-metileno-pirrol-2-ona e 5-metileno-4-(p- tolil)pirrol-2-ona e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser adequada para uso tópico (por exemplo, pode ser uma pomada ou uma loção), pode ser adequada para uso ocular (por exemplo, pode ser usada como colírio farmacêutico), pode ser apropriada para uso otológico (por exemplo, pode ser usada como gotas para os ouvidos), pode ser adequada como enxaguante bucal, ou pode ser adequada para administração oral.
[0022] Em alguns casos, a composição é uma composição adequada para uso no lar (muitas vezes chamada de composição de cuidado domiciliar). As composições de cuidado domiciliar incluem, sem limitação, produtos de limpeza, detergentes para lavagem de roupas e condicionadores de tecidos. Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado domiciliar, por exemplo, um líquido de lavagem de roupas. A composição pode, portanto, compreender um surfactante detergente e um auxiliar de detergência. A composição pode ser um condicionador de tecidos (também chamado de amaciante de tecidos) e pode compreender um agente antiestático. A composição também pode ser um produto de limpeza doméstica.
[0023] Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidados pessoais. Por exemplo, a composição pode ser destinada a ser usada sobre a pele (por exemplo, uma pomada, um removedor ou um sérum). Por exemplo, a composição pode ser útil na prevenção ou no tratamento da acne. Por exemplo, a composição pode compreender um ou mais dentre dimeticona, vaselina, um umectante como ácido hialurônico ou glicerina; e ceramida(s). Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado pessoal que compreende um detergente, por exemplo, a composição pode ser uma composição para lavagem facial ou gel para banho.
[0024] Em alguns casos, a composição é um fluido de limpeza de lentes de contato.
[0025] A composição pode ser uma composição adequada para uso na agricultura, por exemplo, como um aditivo do solo (sólido ou líquido).
[0026] Os seguintes exemplos são providos a título de ilustração, e não a título de limitação.Preparação de 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona
[0027] Foram combinados 1-(4-clorofenil)propan-2-ona (40,00 g, 34,75 ml, 237,2 mmol), monoidrato de ácido glioxílico (32,75 g, 355,8 mmol) e ácido fosfórico (69,74 g, 711,7 mmol) à temperatura ambiente antes do aquecimento a 85 °C durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em uma mistura de água (500 mL) e acetato de etila (500 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 1:1 de água e salmoura (2 x 500 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para se obter 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)- ona (66,00 g, >100% de rendimento) como um óleo castanho. O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.Preparação de 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metil-1 H-pirrol-2(5H)-ona
[0028] 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (66,00 g, 293,8 mmol) foi dissolvida em cloreto de tionila (196,8 g, 120,0 ml, 1654 mmol) e aquecida a 40 °C durante 1 hora, depois, 80 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com 2-metiltetraidrofurano (200 mL). O resíduo foi diluído com 2-metiltetraidrofurano (160 mL) e esta solução foi adicionada a uma mistura arrefecida sob agitação de amônia a 28% em água (180 mL) em 2-metiltetraidrofurano (20 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Adicionou-se água (100 ml) e acetato de etila (200 mL), e separou-se as camadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash a seco (5 a 60% de acetato de etila em heptano) produziu 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (23,18 g, 35% de rendimento) como um sólido cor de creme.RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8,55 (brs, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 1,45 (s, 3H)UPLC (Básico) 1,51/5,00 min, 100% de pureza, M+H+ 224 PF 177 °CPreparação de 4-(4-clorofenil)-5-metileno-1 H-pirrol-2(5H)-ona
[0029] A uma solução arrefecida de 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H- pirrol-2(5H)-ona (10,00 g, 44,51 mmol) em diclorometano seco (100 mL) a 0 °C, adicionou-se uma solução de eterato de dietila de trifluoreto de boro (8,213 g, 7,142 ml, 57,87 mmol) em diclorometano seco (45 mL) ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C, antes de aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. A reação foi extinta com água com gelo (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 1:1 de água e uma solução aquosa saturada de solução de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), secas (MgSO4) e filtradas. Adicionou- se sílica ao filtrado, e agitou-se a mistura durante 10 minutos antes de filtrar através de uma tampa de sílica, lavando-se com diclorometano seguido por uma mistura 3:1 de diclorometano:éter dietílico. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Após a concentração, formou-se um precipitado, que foi coletado por filtração, lavando com éter dietílico, para se obter 4-(4-clorofenil)-5-metileno-1H-pirrol-2(5H)-ona (5,25 g, 57% de rendimento) como um sólido cor de creme.RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 10,10 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,04 (t, 1H), 4,85 (s, 1H)UPLC (Básico) 1,87/5,00 min, 100% de pureza, M+H+ 206PF 182 °C Preparação de 5-hidroxi-5-metil-4-(p-tolil)furano-2(5H)-ona
[0030] Foram combinados 1-(p-tolil)propan-2-ona (25,00 g, 24,00 ml, 168,7 mmol), monoidrato de ácido glioxílico (23,29 g, 253,0 mmol) e ácido fosfórico (49,60 g, 506,1 mmol) à temperatura ambiente antes do aquecimento a 90 °C durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em uma mistura em agitação de água com gelo (400 mL) e acetato de etila (400 mL). As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água (100 ml), seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi azeotropada com 2-metiltetraidrofurano (50 mL) para se obter 5-hidroxi-5- metil-4-(p-tolil)furan-2(5H)-ona (16,50 g, 48% de rendimento) como um sólido castanho.RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 7,86 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (s, 3H)Preparação de 5-hidroxi-5-metil-4-(p-tolil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona
[0031] 5-hidroxi-5-metil-4-(p-tolil)furan-2(5H)-ona (16,50 g, 80,80 mmol) foi dissolvida em cloreto de tionila (48,06 g, 29,47 ml, 404,0 mmol) e aquecida a 50 °C durante 1 hora, antes de ser aquecida em refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com 2-metiltetraidrofurano (2 x 50 mL). O resíduo foi diluído com 2-metiltetraidrofurano (60 mL) e esta solução foi adicionada a uma mistura arrefecida sob agitação de amônia a 28% em água (55 mL, 808,0 mol) em 2-metiltetraidrofurano (10 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O 2-metil- tetraidrofurano foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (200 mL) e éter dietílico (100 mL) e a mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e agitados em água (100 mL) e éter dietílico (50 mL) à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água, éter dietílico e secos sob vácuo a 50 °C para se obter 5-hidroxi-5-metil-4- (p-tolil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (10,49 g, 31% de rendimento) como um sólido bege claro.RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8,44 (brs, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,45 (s, 3H)RMN 13C (400 MHz, d6-DMSO) 170,4 (s, 1C), 161,1 (s, 1C), 139,8 (s, 1C), 129,7 (s, 2C), 128,9 (s, 1C), 128,2 (s, 2C), 119,1 (s, 1C), 87,8 (s, 1C), 26,7 (s, 1C), 21,5 (s, 1C)UPLC (Básico) 1,41/5,00 min, 100% de pureza, M+H+ 204PF 178 °C DecomposiçãoPreparação de 5-metileno-4-(p-tolil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
[0032] A uma solução arrefecida de 5-hidroxi-5-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrol- 2(5H)-ona (8,68 g, 42,7 mmol) em diclorometano seco (87 mL) a 0 °C, adicionou-se uma solução de eterato de dietila de trifluoreto de boro (6,85 g, 5,96 mL, 55,5 mmol) em diclorometano seco (40 mL) ao longo de 15 minutos. Após 1 hora, foi deixado que a mistura aquecesse lentamente até a temperatura ambiente. Após mais 3 horas, a reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e água com gelo (100 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (100 mL), uma mistura 1:1 de água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e salmoura (100 mL), e a camada orgânica foi filtrada através de Celite, lavando com diclorometano. Qualquer excesso de água foi removido por pipeta antes de secar o filtrado (MgSO4) e concentrar sob pressão reduzida a um sólido castanho. Os sólidos foram agitados em diclorometano quente (120 mL) durante 15 minutos antes de arrefecer lentamente até a temperatura ambiente e, em seguida, 0 °C. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir 5-metileno-4-(p-tolil)-1H- pirrol-2(5H)-ona (3,87 g, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. Adicionou-se sílica ao filtrado, e agitou-se a mistura durante 10 minutos antes de filtrar através de uma tampa de sílica, lavando-se com diclorometano e, em seguida, uma mistura 4:1 de diclorometano:éter dietílico. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5-metileno-4-(p-tolil)-1H-pirrol- 2(5H)-ona (0,58 g, 7%) como um sólido amarelo. Rendimento total de 5- metileno-4-(p-tolil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (4,45 g, 56% de rendimento).RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 10,11 (brs, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,31 (s, 3H)UPLC (Básico) 1,83/5,00 min, 100% de pureza, M+H+ 186PF 200 °C Decomposição
[0033] Será evidente que, salvo quando expressamente previsto em contrário, todas as preferências são combináveis.
Claims (9)
1. Composição, caracterizada por compreender uma lactama selecionada dentre:
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelacomposição ser aquosa.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelacomposição ser uma emulsão.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela lactama ser 4-(4-clorofenil)-5-metileno-pirrol-2-ona.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela composição ser uma composição de cuidados pessoais, opcionalmente em que a composição é uma pomada para a pele, um removedor ou um sérum.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela composição ser uma composição de cuidados domiciliares, opcionalmente em que a composição é um líquido de lavagem de roupas ou um produto de limpeza.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela composição compreender um perfume.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo perfume ser encapsulado.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pela composição compreender de 0,001 a 50% em peso de lactama.
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