BR112018003067B1 - Processo para a síntese de uma lactama - Google Patents
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Abstract
processo para a síntese de uma lactama. um processo para a síntese de lactamas adequadas para uso em composições antimicrobianas, antibiofilme e bacteriostáticas.
Description
[0001] Este pedido de patente reivindica prioridade do documento EP 15181849.9, depositado em 20 de agosto de 2015, que é aqui incorporado por referência para todos os fins.
[0002] A presente invenção se refere a processos para a síntese de lactamas. As lactamas são adequadas para utilização em antimicrobianos, antibiofilmes e composições bacteriostáticas.
[0003] Os documentos WO 2007/085042 e WO 2004/016588 descrevem lactamas para benefício antimicrobiano e etapas para a síntese destas.
[0004] Scheffold et al. (Helv. Chem. Acta, 1967, No.79 pp. 798-808) também descreve métodos para a síntese de lactonas e lactamas.
[0005] Apesar destes métodos, há uma necessidade de outros métodos para a síntese de lactamas. Em particular, devido à utilidade das lactamas em composições antimicrobianas, há uma necessidade de métodos aprimorados de síntese para facilitar a produção de lactamas em uma escala comercial.
[0006] A presente invenção se refere a métodos aprimorados para a síntese de lactamas para uso em uma composição antimicrobiana.
[0007] Em um primeiro aspecto, a presente invenção pode prover um processo para a síntese de uma lactama, o processo compreendendo as etapas de:(a) uma condensação aldólica entre um iniciador de acetona e ácido glioxálico;(b) tratar o(s) produto(s) da etapa (a) com um ácido orgânico para realizar desidratação;(c) reagir o produto da etapa (b) com amônia ou uma amina primária, ou sal desta, para resultar em uma lactama.
[0008] Será apreciado que os materiais de partida, produtos e reagentes podem ser utilizados, quando apropriado, como sais, hidratos e solventes destes. Adequadamente, o ácido glioxálico é provido como o ácido glioxálico monohidratado.
[0009] A etapa (a) é uma condensação aldólica. Em outras palavras, é a reação de dois compostos contendo carbonila (o iniciador de acetona e o ácido glioxálico) para gerar um composto β-hidroxicarbonila que então se desidrata para resultar em um composto carbonílico α,β-insaturado. Esta pode ser considerada como uma adição aldólica seguida de desidratação.
[0010] Na reação da etapa (a), esse composto carbonílico α,β-insaturado (produto [A]) pode, então, sofrer ciclização conforme mostrado abaixo para resultar em uma lactona (produto [B]) (substituintes escolhidos para fins de clareza e não por meio de limitação).
[0011] Será apreciado que a razão entre [A] e [B] dependerá das condições de reação, porém uma mistura é tipicamente obtida (com [A] como o produto principal, e [B] como o produto secundário). Evidentemente, tanto [A] quanto [B] podem ser utilizados separadamente.
[0012] Os métodos da técnica anterior utilizam somente [B] (o produto secundário) em etapas subsequentes. Os presentes inventores descobriram que não é necessário separar [A] e [B] para sintetizar uma lactama. Em vez disso, os inventores descobriram que, utilizando a etapa (b) conforme reivindicada, tanto [A] quanto [B] podem ser utilizados sem separação.
[0013] A etapa (a) pode ser catalisada com ácido. Em outras palavras, a etapa (a) pode ser uma condensação aldólica entre um iniciador de acetona e ácido glioxálico na presença de um ácido, por exemplo, ácido fosfórico (H3PO4) ou um anidrido deste (por exemplo, P2O5).
[0014] O termo “iniciador de acetona” conforme aqui utilizado refere-se a um composto tendo uma parcela de acetona. Pode ser substituído. Adequadamente, o iniciador de acetona é um composto da fórmula Ia:
em que R2, R4, e R5 são conforme aqui definidos em relação à Fórmula I e II ou qualquer subconjunto aqui definido.
[0015] Por exemplo, R2 pode ser arila ou aralalquila. Preferivelmente, R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído, por exemplo, um grupo fenila não substituído ou um grupo fenila monossubstituído. Os substituintes preferidos incluem halogênio e metila. Por exemplo, e sem limitação, R2 pode ser selecionado dentre fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila e 4- metilfenila.Preferivelmente, R4 é H. Preferivelmente, R5 é H.
[0016] Assim, em alguns casos, o iniciador de acetona é uma 1-fenilpropan-2- ona. Por exemplo, e sem limitação, o iniciador de acetona pode ser 1- fenilpropan-2-ona, 1-(4’fluorfenil)propan-2-ona, 1-(4’clorofenil)propan-2-ona, 1 (4’bromofenil)propan-2-ona ou 1-(4-tolil)propan-2-ona.
[0017] A etapa (b) é uma reação de desidratação, conforme mostrado:
[0018] O produto da etapa (a) é tratado com um ácido orgânico. Adequadamente, o ácido orgânico é um ácido sulfônico. Adequadamente, o ácido orgânico tem um pKa de 0 ou menos. Por exemplo, o ácido orgânico pode ser ácido para-toluenossulfônico (pTSA; TsOH) ou ácido metilssulfônico (MsOH). O pTSA é um sólido, então pode ser útil em sínteses nas quais reagentes sólidos são preferidos (para manuseio ou similar). O MsOH é um líquido, então pode ser preferível para uso em uma escala de produção.
[0019] Adequadamente, a água é removida durante a etapa (b). Os métodos de remoção de água são conhecidos na técnica e incluem equipamento de Dean-Stark, uso de Soxhelet e peneira molecular em uma escala laboratorial.
[0020] Os inventores descobriram que a etapa (c) pode ser realizada utilizando essa lactona de exo-metileno para obter lactamas. Vantajosamente, isto evita o uso de 5-cloro-5-metilfuran-2-onas (como são utilizadas em métodos conhecidos), as quais podem ser inseguras para uso em escala de produção.
[0021] A etapa (c) utiliza amônia ou uma amina primária (em outras palavras, uma amina da fórmula HNR3, em que R3 é conforme aqui definido). A etapa (c) pode ser realizada em uma solução alcoólica, por exemplo, em metanol. Outros solventes podem estar presentes. Por exemplo, a etapa (c) pode ser realizada em uma mistura de DCM e metanol. Em que R3 é H (por exemplo, é utilizada amônia), os inventores descobriram que uma solução aquosa concentrada de amônia pode ser utilizada. Um cossolvente miscível em água, por exemplo, um THF, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano, pode ser adicionado. Um sal da dita amônia ou amina primária também pode ser utilizado, por exemplo, a amônia ou amina primária pode ser provida como uma solução em ácido acético (em que ocorrerá a transferência de prótons).
[0022] A lactama produzida na etapa (c) é uma 5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2- ona. As lactamas tendo essa estrutura são úteis em composições antimicrobianas. Entretanto, os produtos desidratados correspondentes, ou seja, uma estrutura 5-metileno-1H-pirrol-2-ona, também são úteis em composições antimicrobianas.
[0023] Assim, o processo pode ainda compreender a etapa (d) que é a desidratação do produto de lactama da etapa (c) para resultar em uma lactama tendo um grupo exo-metileno.
[0024] Adequadamente, o reagente utilizado na etapa (d) é eterato de trifluoreto de boro. A reação pode ser realizada em DCM, embora outros solventes adequados serão considerados. Os inventores observaram que o uso de eterato de trifluoreto de boro resultava em um produto limpo e, vantajosamente, não levava à formação de subprodutos de polimerização indesejados. Evidentemente, será apreciado que outros reagentes podem ser utilizados. Por exemplo, e não por meio de limitação, os inventores demonstraram a desidratação utilizando pentóxido de fósforo em DCM e sulfato de cobre em THF.
[0025] Em alguns casos, a lactama produzida é uma lactama da fórmula (I) ou (II):
em que:R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, alcoxi, oxoalquila, alcenila, heterociclila, heteroarila, arila e aralquila; eR3 é selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, alcoxi, oxoalquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, cicloalquila, arila, aralalquila e - C(O)CR6=CH2;R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, arila, heterociclila, heteroarila e arilalquila; eR6 é selecionado dentre hidrogênio e metila; eR7 é selecionado dentre hidrogênio e -C(O)CR6=CH2; ePreferivelmente, pelo menos um dentre R4 e R5 é hidrogênio.
[0026] Será evidente que, caso seja apropriado, grupos podem ser opcionalmente substituídos. Os substituintes opcionais podem incluir halogênios, alquila C1-4, haloalquila C1-4 (por exemplo, CF3) e alcoxi C1-4.
[0027] As alquilas podem, por exemplo, ser alquilas C1-12, como alquilas C1-6. As arilas podem, por exemplo, ser arilas C6-10, por exemplo, fenilas.
[0028] Preferivelmente, pelo menos um dentre R1 e R2 é selecionado dentre heterociclila, heteroarila, arila e arilalquila; e
[0029] Preferivelmente, R1 é hidrogênio. Preferivelmente, R3 é hidrogênio. Preferivelmente, R4 é hidrogênio. Preferivelmente, R5 é hidrogênio.Preferivelmente, R6 é hidrogênio. Preferivelmente, R7 é hidrogênio.Preferivelmente, R2 é arila ou aralquila. Mais preferencialmente, R2 é um grupo fenila ou um grupo fenila substituído, por exemplo, um grupo fenila mono- substituído. A substituição pode ser orto, meta ou para. De preferência, é para. Os substituintes preferidos incluem halogênio e metila. Por exemplo, e sem limitação, R2 pode ser selecionado dentre fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila e 4-metilfenila.
[0030] Será apreciado que R3 pode ser introduzido através do uso de uma amina primária da fórmula HNR3 ou, em que R3 não é H, através da alquilação subsequente ou similar da pirrolona. Assim, em algumas realizações, o processo compreende a etapa (e), que pode seguir a etapa (c), a etapa (d) ou a etapa (f) (abaixo), em que o produto da etapa (c), da etapa (d) ou da etapa (f) é reagido com um composto da fórmula R3-LG, em que LG é um grupo de partida, por exemplo, um halogênio, por exemplo, cloreto ou um grupo OMs. Uma base como metóxido de sódio pode estar presente.
[0031] Será apreciado que R7 é selecionado entre hidrogênio e - C(O)CR6=CH2. Em alguns casos, R7 é hidrogênio. Em alguns casos, R7 é - C(O)CR6=CH2. Em alguns casos, R3 é -C(O)CR6=CH2. Nestes dois últimos casos, o processo pode incluir uma etapa (f) adicional. A etapa (f) pode seguir a etapa (c), a etapa (d) ou a etapa (e) conforme apropriado.
[0032] A etapa (f), se presente, compreende o tratamento do produto da etapa (c), da etapa (d) ou da etapa (e) com um cloreto de acriloíla, por exemplo, em que R6 é metila, o cloreto de acriloíla é cloreto de metacriloíla.
[0033] Adequadamente, a reação é realizada por gotejamento em um solvente inerte, por exemplo, DCM em menos que 5 °C.
[0034] Certas lactamas exemplares podem incluir aquelas reveladas nos documentos WO 2007/085042 e WO 2004/016588, cujos conteúdos, e em particular as estruturas de lactamas explicitamente desenhadas nestes, são incorporados por referência.
[0035] As lactamas preferidas podem incluir:
; 4-(4-clorofenil)-5-metileno-pirrol-2-ona (Ref. 488);
; 5-metileno-4-(p-tolil)pirrol-2-ona (Ref. 491)
; 4-fenil-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2-ona (Ref. 131) 
; 4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2-ona (Ref. 258)
; 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2-ona (Ref. 318).
[0036] O iniciador de acetona pode estar comercialmente disponível. Quando um iniciador de acetona não estiver comercialmente disponível, a síntese a seguir pode ser utilizada. Tanto para os iniciadores de acetona comercialmente disponíveis quanto para os não comercialmente disponíveis, a invenção pode prover um processo para produção de um iniciador de acetona, o processo compreendendo:(i) reagir um aldeído com nitroetano; e(ii) tratar o produto da etapa (i) com um ácido de Lewis.
[0037] Esse processo pode ser combinado com o processo do primeiro aspecto, antes da etapa (a).
[0038] Por exemplo, a etapa (i) pode compreender a reação de um benzaldeído opcionalmente substituído com nitroetano.
[0039] Adequadamente, a etapa (i) é realizada em acetato de amônio e ácido acético sob refluxo.
[0040] Para a etapa (ii), ferro em pó e tricloreto de ferro podem ser utilizados.
[0041] As composições aqui descritas podem ser composições com atividade antimicrobiana. Em alguns casos, as composições são antibacterianas. Eles podem ter atividade bactericida e/ou bacteriostática. O(s) inventor(es) observou/observaram atividade bacteriostática desejável. Portanto, em alguns casos, a composição é uma composição bacteriostática.
[0042] As composições também podem prevenir e/ou inibir a formação de biofilmes. Os biofilmes são formados quando microrganismos se apegam a uma superfície. Podem formar-se substâncias poliméricas extracelulares de biofilme. Os biofilmes (também conhecidos como lodo) apresentam problemas em ambientes industriais; por exemplo, eles podem se formar em tubos em aparelhos, ou estruturas industriais e agrícolas, em painéis solares, e em cascos de barcos e outras estruturas marinhas. Os biofilmes também podem representar um problema em ambientes domésticos. Por exemplo, os biofilmes podem se formar em aparelhos domésticos, como máquinas de lavar roupa. Os biofilmes também estão presentes no cuidado pessoal, por exemplo, eles podem se formar sobre superfícies dentárias.
[0043] Composições adequadas para toda e qualquer dentre estas aplicações estão dentro do escopo da invenção. Em alguns casos, a composição é uma tinta ou outro revestimento. Em tais casos, a composição pode ainda compreender um aglutinante, opcionalmente um pigmento e opcionalmente um ou mais aditivos convencionais (por exemplo, para modificar a tensão superficial, melhorar as propriedades de fluxo, melhorar a aparência final, aumentar a borda úmida, melhorar a estabilidade do pigmento, etc. - tais aditivos são conhecidos na técnica). A composição pode compreender um solvente aquoso ou um solvente orgânico para se adequar ao propósito.
[0044] A composição também pode ser utilizada em aplicações médicas, por exemplo, para revestir equipamentos, incluindo dispositivos médicos.
[0045] Em alguns casos, a composição é uma composição farmacêutica. Em outras palavras, a composição pode compreender uma lactama conforme aqui descrito e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser adequada para uso tópico (por exemplo, pode ser uma pomada ou uma loção), pode ser adequada para uso ocular (por exemplo, pode ser usada como colírio farmacêutico), pode ser apropriada para uso ótico (por exemplo, pode ser usada como gotas para os ouvidos), pode ser adequada como enxaguante bucal, ou pode ser adequada para administração oral.
[0046] Em alguns casos, a composição é uma composição adequada para uso no lar (muitas vezes chamada de composição de cuidado domiciliar) ou em instituições. As composições de cuidado domiciliar incluem, sem limitação, produtos de limpeza, detergentes para lavagem de roupas e condicionadores de tecidos. Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado domiciliar, por exemplo, um líquido de lavagem de roupas. A composição pode, portanto, compreender um tensoativo detergente e um auxiliar de detergência. A composição pode ser um condicionador de tecidos (também chamado de amaciante de tecidos) e pode compreender um agente antiestático. A composição também pode ser um produto de limpeza doméstica.
[0047] Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidados pessoais. Por exemplo, a composição pode ser destinada a ser usada sobre a pele (por exemplo, uma pomada, um removedor ou um soro). Por exemplo, a composição pode ser útil na prevenção ou no tratamento da acne. Por exemplo, a composição pode compreender um ou mais dentre dimeticona, vaselina, um umectante como ácido hialurônico ou glicerina; e ceramida(s). Em alguns casos, a composição é uma composição de cuidado pessoal que compreende um detergente, por exemplo, a composição pode ser uma composição para lavagem facial ou gel para banho ou xampu para cabelos. A composição pode ser uma composição de tratamento de cabelos que não seja um xampu. A composição pode ser uma composição desodorante (por exemplo, um pó, uma pasta ou um líquido desodorante). A composição pode ser uma composição de cuidados bucais (como uma pasta de dente ou um enxaguante bucal e pode incluir, por exemplo, fluoreto e/ou aromatizantes.
[0048] Em alguns casos, a composição é um fluido de limpeza de lentes de contato.
[0049] A composição pode ser uma composição adequada para uso na agricultura, por exemplo, como um aditivo do solo (sólido ou líquido).
[0050] A composição pode ser uma composição adequada para utilização no tratamento ou na fabricação de vidro ou lentes, por exemplo, como um aditivo/tratamento para painéis solares.
[0051] As composições podem também ser utilizadas como composições de aditivos; em outras palavras, a composição pode ser combinada com outros ingredientes, como excipientes, para formar uma composição conforme descrito acima.
[0052] As sínteses a seguir são providas por meio de ilustração e exemplificação, e não por meio de limitação.Síntese de 1-bromo-4-(2-nitroprop-1-en-1-il)benzeno (2054548)
[0053] Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (250 g, 1,35 mol), nitroetano (101 g, 1,35 mol), acetato de amônio (104 g, 1,35 mol) e ácido acético (1 L) foi aquecida ao refluxo por quatorze horas e deixada esfriar. Após a filtração, água (2 L) foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado por filtração e, então, lavado com água. A recristalização a partir de isopropanol proporcionou 1- bromo-4-(2-nitroprop-1-en-1-il)benzeno (2054558) como um sólido amarelo (130 g (40%), Rf = 0,5 (1: 9 de acetato de etila:heptano); PF = 88 - 90 °C).Síntese de 2-(4-bromofenil)acetona (2044550)
[0054] Uma mistura de 1-bromo-4-(2-nitroprop-1-en-1-il)benzeno (116,8 g, 0,48 mol), ferro em pó (228 g, 4,08 mol) e cloreto de ferro (III) (2,28 g, 14 mmol) em água (456 mL) foi aquecida a 65 °C e ácido clorídrico 37% (cerca de 20 mL) adicionado por gotejamento. O aquecimento foi interrompido e a mistura foi lentamente exotérmica até cerca de 95 °C. Uma vez que a exotermia diminuiu, mais HCl 37% (cerca de 200 mL) foi lentamente adicionado e a mistura mantida sob agitação em temperatura ambiente. Acetato de etila (900 mL) foi então adicionado e a mistura agitada por 30 min. Esta foi então filtrada através de uma base de Celite e as camadas foram separadas; a parte aquosa foi extraída com mais acetato de etila (200 mL) e as partes orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em sulfato de magnésio. A seguir, foi filtrada e concentrada para fornecer 2-(4-bromofenil)acetona (2044550) como um óleo (96,5 g (94%)) que foi puro o suficiente para uso na etapa seguinte.Síntese de 1-fluor-2-(2-nitroprop-1-en-1-il)benzeno (2054547)
[0055] Uma mistura de 2-fluorbenzaldeído (250 g, 2,01 mol), nitroetano (151 g, 2,01 mol), acetato de amônio (155 g, 2,01 mol) e ácido acético (1 L) foi aquecida ao refluxo por quatorze horas e deixada esfriar. Após a filtração, água (3 L) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila (1 L). As camadas foram separadas e as partes orgânicas lavadas com água (3 x 500 mL) e, então, solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 500 mL). Após a secagem, a concentração resultou em um óleo que foi purificado pro destilação sob pressão reduzida para proporcionar 1-fluor-2-(2-nitroprop-1-en-1-il)benzeno (2054547) (160 g (44%), Rf = 0,75 (1: 4 de acetato de etila:heptano), PE = 90 - 100 °C a 0,5-1,0 mmHg).Síntese de 1-(2-fluorfenil)propan-2-ona (2054549)
[0056] Uma suspensão de 1-fluor-2-(2-nitroprop-1-en-1-il)benzeno (2054547) (160 g, 0,88 mol), ferro em pó (320 g, 5,71 mol) e cloreto de ferro (III) (3,2 g, 19,6 mmol) em água (640 mL) foi aquecida até 80 °C com agitação de cima e ácido clorídrico 37% (320 mL) foi adicionado durante vinte minutos. A reação foi, então, aquecida ao refluxo por uma hora e deixada esfriar. Acetato de etila (1 L) foi adicionado e a mistura filtrada através de uma base de Celite; as camadas foram separadas e as partes orgânicas foram secas e concentradas.O óleo obtido foi purificado por destilação sob pressão reduzida para proporcionar 1-(2-fluorfenil)propan-2-ona (2054549) (90 g (67%), Rf = 0,40 (acetato de etila:heptanos 1:4), PE = 70 °C a 1 mm Hg).Síntese de 4-(4-bromofenil)-5-metileno-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053466)
Síntese de 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (2053493) 
[0057] A uma mistura agitada de 1-(4-bromofenil)propan-2-ona (29,4 g, 0,137 mol) em ácido fosfórico (44 mL, 0,68 mol), adicionou-se ácido glioxílico monohidratado (19,05 g, 0,21 mol) e a reação foi aquecida até 80-85 °C de um dia para o outro, o que resultou na formação de um sólido escuro. Este foi quebrado manualmente e, então, os conteúdos da reação despejados em uma mistura bifásica de água (400 mL) e acetato de etila (600 mL). Após a agitação até que ambas as camadas ficassem limpas e até que não houvesse sólido não dissolvido, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (100 mL). As partes orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 200 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), salmoura (100 mL) e, então, secas e concentradas para proporcionar 4-(4- bromofenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (2053493) como um sólido que foi limpo o suficiente para uso na próxima reação (29 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, MeOH - d3): δ 7,66 (4H dd), 6,4 (1H, s), 1,88 (3H, s).Síntese de 4-(4-bromofenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053494)
[0058] A 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (2053493) (30 g, 0,11 mol) agitada em tolueno (1 L), adicionou-se ácido p-toluenossulfônico monohidratado (23,3 g, 0,12 mol) e a reação foi aquecida em um equipamento de Dean-Stark por 4 horas. A mistura de reação foi, então, concentrada em um óleo e dividida entre acetato de etila (600 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (400 mL) e agitada por 15 min. As camadas foram separadas e as partes orgânicas lavadas com mais solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL). As partes orgânicas foram, então, lavadas com salmoura (100 mL), secas e concentradas até se obter um sólido (28 g, bruto) que foi recristalizado a partir de isopropanol (150 mL), proporcionando 4-(4- bromofenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053494) (22,9 g) que foi 97% puro por LC. Os licores-mãe foram concentrados e cromatografados eluindo com heptano/acetato de etila 5:1 para proporcionar mais produto (3,6 g). Isto proporcionou um rendimento combinado de (22,9 g, 82%). 1H NMR (300 MHz, CHCl3 - d3): δ 7,66 (2H, d), 7,35 (2H, d), 6,28 (1H, s), 5,39 (1H, d), 5,0 (1H, d).Síntese de 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053495)
[0059] Uma mistura de 4-(4-bromofenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053494) (22,9 g, 0,09 mol) em solução de amônia/metanol (220 mL, cerca de 15% p/p) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada até a obtenção de um sólido castanho pegajoso que foi então agitado em acetato de etila quente (100 mL) até que um fino sólido de fluxo livre fosse obtido. Deixou-se o líquor esfriar até a temperatura ambiente antes da filtração do sólido e secagem na bandeja de secagem para proporcionar 4- (4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053495) como um sólido amarelo, (17,3 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CHCl3 - d3): δ 7,66 (2H, d), 7,53 (2H, d), 6,12 (1H, s), 1,63 (3H, s). Procedimento alternativo
[0060] 4-(4-Bromofenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053494) (40 g, 0,16 mol) foi agitada em amônia aquosa concentrada (400 mL, solução a cerca de 14 M) por 24 horas. A CCD (em acetato de etila/heptano 1:1) revelou que parte da furanona ainda permanecia. Uma outra porção da amônia concentrada foi, portanto, adicionada (100 mL) e a reação agitada por mais 24 horas. Água (500 mL) e acetato de etila (1 L) foram então adicionadas e a mistura agitada por 15 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 400 mL). As partes orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 mL) e secas com sulfato de sódio antes da filtração e concentração para proporcionar 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (2053495) como um sólido amarelo, (3,8 g, 85%).Síntese de 4-(4-bromofenil)-5-metileno-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053466)
[0061] A uma suspensão agitada de 4-(4-bromofenil)-5-hidroxi-5-metil-1H- pirrol-2(5H)-ona (2053495) (17,2 g, 0,064 mol) em diclorometano (400 mL) em temperatura ambiente sob argônio, adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (13,6 g, 0,096 mol) por gotejamento durante cerca de 10 minutos. A reação foi mantida sob agitação por 1 hora e foi, então, despejada em uma mistura de água (440 mL) e diclorometano (200 mL). A mistura bifásica foi agitada por 30 minutos; com ainda havia alguns sólidos presentes, a mistura foi aquecida até cerca de 40 °C para tentar e auxiliar a dissolução. As camadas foram então separadas e a parte aquosa foi ainda extraída com diclorometano (2 x 150 mL); as partes orgânicas combinadas foram secas e concentradas até se obter um sólido. Este foi então submetido a refluxo em uma mistura 2:1 de acetato de etila/heptano (75 mL) durante 15 minutos antes de esfriar até a temperatura ambiente, filtrado e lavado com a mesma mistura de solvente fria e seco na bandeja de secagem para proporcionar 4-(4-bromofenil)-5-metileno-1H-pirrol- 2(5H)-ona (2053466) como um sólido amarelo (12 g, 75% >99% puro por LC). 1H NMR (300 MHz, CHCl3 - d3): δ 8,2 (1H br s), 7,60 (2H, d), 7,57 (2H, d), 6,23 (1H, s), 5,14 (1H, d), 4,9 (1H, d).Síntese de 4-(2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (2053496)
[0062] A uma mistura agitada de 1-(2-fluorfenil)propan-2-ona (62,17 g, 0,41 mol) em ácido fosfórico (139 mL, 2,05 mol), adicionou-se ácido glioxílico monohidratado (56,41 g, 0,61 mol) e a reação foi aquecida até 80-85 °C de um dia para o outro. Deixou-se a reação esfriar e esta foi despejada em uma mistura bifásica de acetato de etila (1 L) e água (500 mL); essa mistura foi agitada até que uma solução fosse obtida. As camadas foram separadas e as partes orgânicas lavadas com água (500 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 300 mL) e salmoura (100 mL) antes de serem secas e concentradas para proporcionar 4-(2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (2053496) como um sólido que foi limpo o suficiente para uso diretamente na próxima reação (38,36 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, MeOH - d3): δ 8,0 (1H td), 7,28 (1H, m), 7,3 (3H, m) 6,5 (1H, s) 1,81 (3H, s).Síntese de 4-(2-fluorfenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053497)
[0063] A 4-(2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metilfuran-2(5H)-ona (2053496) (38,2 g, 0,18 mol) agitada em tolueno (1 L), adicionou-se ácido p-toluenossulfônico monohidratado (38,4 g, 0,20 mol) e a reação foi aquecida em um equipamento Dean-Stark por cerca de 4-5 horas. Então, deixou-se a reação esfriar e esta foi concentrada em um óleo que foi despejado em acetato de etila (600 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (400 mL) e agitado por 15 minutos. As camadas foram então separadas e as partes orgânicas lavadas com mais solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e, então, salmoura (200 mL); após a secagem, a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo que cristalizou no resfriamento para proporcionar 4-(2- fluorfenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053497) como um sólido laranja, (36,9 g, 100% bruto). Nota: este foi utilizado diretamente na reação seguinte. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 - d): δ 7,6-7,4 (2H m), 7,4-7,2 (3H, m), 6,4 (1H, s), 5,38 (1H, d), 5,0 (1H, d).Síntese de 4-(2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053498)
[0064] Uma mistura de 4-(2-fluorfenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053497) (36,9 g, 0,194 mol) foi agitada em solução de amônia/metanol (460 mL, cerca de 15% p/p) em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada em um sólido pegajoso/espumante; este foi triturado com éter quente (300 mL, com aquecimento), o que resultou em um sólido de fluxo livre. O sólido foi coletado por filtração, lavado com um pouco de éter frio e, então, seco ao ar para resultar em 4-(2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053498) como um sólido castanho, (29,5 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, MeOH - d3): δ 8,06 (1H td), 7,4 (1H, m), 7,2 (3H, m) 6,7 (1H, s), 6,4 (1H, s), 1,76 (3H, s).Procedimento alternativo
[0065] 4-(2-Fluorofenil)-5-metilenofuran-2(5H)-ona (2053497) (17,4 g, 0,091 mol) foi agitada em amônia aquosa concentrada (200 mL, solução a cerca de 14 M) e a reação foi mantida sob agitação por 24 horas. A CCD (em acetato de etila/heptano 1:1) revelou reação completa. Água (200 mL) e acetato de etila (400 mL) foram adicionadas e a mistura agitada por 15 minutos. As camadas foram então separadas e a parte aquosa ainda extraída com acetato de etila (3 x 250 mL). As partes orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 4- (2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053498) como um sólido laranja (13,55 g, 72%).Síntese de 4-(2-fluorfenil)-5-metileno-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053467)
[0066] A uma suspensão agitada de 4-(2-fluorfenil)-5-hidroxi-5-metil-1H-pirrol- 2(5H)-ona (2053498) (0,495 g, 2,4 mmol) em diclorometano (20 mL) resfriado a 0 °C, adicionou-se, por gotejamento, eterato de trifluoreto de boro (0,5 mL, 3,6 mmol). A solução resultante foi agitada até a temperatura ambiente durante uma hora e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (50 mL) e lavado com água (20 mL) e, então, salmoura (20 mL); após a secagem, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido assim obtido foi purificado passando-se por um plugue de sílica utilizando diclorometano como eluente, proporcionando 4-(2-fluorfenil)-5- metileno-1H-pirrol-2(5H)-ona (2053467) como um sólido castanho (0,276 g, 61%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3 - d): δ 8,34 (1H br s), 7,3-7,2 (3H m), 7,5-7,35 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,14 (1H, d), 4,9 (1H, s).
[0067] Será evidente que, salvo quando expressamente previsto em contrário, todas as preferências são combináveis.
Claims (11)
1. Processo para a síntese de uma lactama, caracterizado pelo processo compreender as etapas de:(a) uma condensação aldólica entre um iniciador de acetona e ácido glioxálico;(b) tratar o(s) produto(s) da etapa (a) com um ácido orgânico para realizar desidratação;(c) reagir o produto da etapa (b) com amônia ou uma amina primária, ou sal desta, para resultar em uma lactama.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo ácido orgânico da etapa (b) ser um ácido sulfônico, opcionalmente em que o ácido sulfônico é ácido para-toluenossulfônico ou ácido metilssulfônico.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela etapa (c) utilizar amônia, opcionalmente em que a etapa (c) utiliza amônia aquosa concentrada.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo processo compreender adicionalmente:(d) desidratação do produto de lactama da etapa (c) para resultar em uma lactama tendo um grupo exo-metileno.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela etapa (d) utilizar eterato de trifluoreto de boro.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em caracterizado pelo processo compreender adicionalmente produzir o iniciador de acetona antes da etapa (a), o processo compreendendo as etapas de:(i) reagir um aldeído com nitroetano; e(ii) tratar o produto da etapa (i) com um ácido de Lewis;opcionalmente, em que o ácido de Lewis é Fe/FeCl3.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela lactama produzida ser uma lactama da fórmula (I) ou (II):
em que:R1 e R2 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, alcoxi, oxoalquila, alcenila, heterociclila, heteroarila, arila e aralquila; eR3 é selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, alquila, cicloalquila, alcoxi, oxoalquila, alquenila, heterociclila, heteroarila, cicloalquila, arila, aralalquila e - C(O)CR6=CH2;R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, arila, heterociclila, heteroarila e arilalquila; eR6 é selecionado dentre hidrogênio e metila; eR7 é selecionado entre hidrogênio e -C(O)CR6=CH2.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por;ser hidrogênio;ser hidrogênio;ser hidrogênio;ser hidrogênio;ser hidrogênio;ser hidrogênio; e R2 ser arila ou aralalquila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado por R2 ser um grupo fenila ou um grupo fenila substituído, opcionalmente em que R2 é um grupo fenila monossubstituído.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R2 ser selecionado entre fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila e 4- metilfenila.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela lactama produzida pelo processo ser uma lactama selecionada entre:
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