RO113985B1

RO113985B1 - Derivati de 1 -(arilalchilaminoalchil) - imidazol, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica continand acesti compusi

Info

Publication number: RO113985B1
Application number: RO94-01070A
Authority: RO
Inventors: Lawrence Stephen Clegg; Ian Michael Hunneyball; Collin Gerhart Pryce Jones; Paul Rafferty; Leslie Steele
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-12
Publication date: 1998-12-30
Also published as: HU211598A9; PH30660A; CZ153394A3; RU94030470A; RU2118957C1; YU48294B; ZA929914B; WO1993013075A1; IN174436B; CN1096781A; NO942374D0; SI9200411A; YU110592A; HRP921457A2; FI943020A; DE69229057T2; EP0618907B1; MX9207491A; ATE179416T1; AU3256393A

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de 1- (arilalchil-aminoalchil) imidazol, având activitate terapeutică utilă în tratarea afecțiunilor asociate inflamației sau alergiei, la procedee pentru prepararea acestor noi compuși și la compoziții terapeutice conținând acești compuși.

Se cunoaște că drept răspuns la un stimul inflamator, enzimele fosfolipazice sunt activate, conducând la eliberarea acidului arahidonic din fosfolipide. Agenții antiinflamatori nesteroidici existenți se crede că acționează în primul rând prin blocarea transformării acestui acid arahidonic eliberat în prostaglandine prin intermediul ciclooxigenazei acidului arahidonic. Mulți dintre agenții antiinflamatori nesteroidici nu sunt potriviți pentru utilizarea de către astmatici. S-au descoperit o serie de compuși care acționează blocând eliberarea de acid arahidonic din fosfolipide. Acești compuși sunt indicați ca fiind compuși antiinflamatori utili cu un spectru potențial de activitate mai larg decât agenții antiinflamatori nesteroidici existenți și cu mult mai puține efecte secundare gastro-intestinale. In plus, compușii pot fi utili în tratamentul astmului.

Compusul cu formula:

CH.

¹

PhCH₂NHCHCH₂CH₂-N / \ss-N prezintă un efect inhibitor asupra agregatelor plate, in vitro. [II Farmaco, 44 (S), 495...502, 1989).

Compusul cu formula:

PhCH₂NH \s=-N este un intermediar chimic și nu este descrisă nici o activitate terapeutică ( EP 0230035 )

In brevetul GB 2088888, se descrie o compoziție de desensibilizare pentru developanții fotografici, care conține imidazoli cu formula (C):

în care R₁ reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil cu 1 ...20 atomi de carbon sau o grupare arii cu 6...20 atomi de carbon; R_P reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil cu 1...20 atomi de carbon, o grupare arii cu 6 ...20 atomi de carbon, o grupare amino, sau o grupare alchiltio cu 1...20 atomi de carbon; și R₃ și R₄, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupare alchil cu

1...4 atomi de carbon, sau o grupare arii cu 6...20 atomi de carbon, și Rp R₂, R₃ și R₄ pot fi substituite. Este descris 1 -(6-benzilaminobexil)- 2-metilimidazolul. Pentru acest compus nu este dezvăluită nici o activitate farmacologică.

In Indian Journal of Pharmacology, 1973, 5, 428 și Pf1. Krankh. 1975, 3, 149, sunt descriși compuși cu formula (D), înrudiți:

în care ciclul care încorporează N și Z reprezintă dialchilamino, morfolino sau piperidino. Acești compuși sunt descriși ca depresanți ai sistemului nervos central. Se pretinde că N- /2 -(4-morfolino)propil/ -a/fe-etil-3,4-diclorbenzilamina ar avea activitate antiinflamatoare dar aceasta are o gamă largă de efecte secundare nedorite la șoareci.

Invenția lărgește gama derivațiilor de imidazol cu noi derivați de 1 -(aril-alchilaminoalchiljimidazol cu prezintă formula generală (I):

în care R_v R₂ și R₃ reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, fenoxi, fenil, o grupare alcoxicarbonil cu

2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare amino, cu formula -NR₁₃R₁₄ în

RO 113985 Bl care R₁₃ și R₁₄ sunt în mod independent hidrogen sau o grupare alchil cu 1...2 atomi de carbon, o grupare polihaloalcoxi cu 1...2 atomi de carbon, benziloxi, hidroxi, o grupare (alcoxicarbonil)vinil cu 2 ...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare alcoxicarbonilalchil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi și 1 ...2 atomi de carbon în radicalul alchil; sau R₇ și R₂ împreună cu fenilul la care sunt atașați reprezintă o grupare naftil; R₄ și R₅ reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, fenil sau R₄ și R₅ împreună cu atomul de carbon la· care sunt atașați reprezintă o grupare cicloalchil cu

3...6 atomi de carbon; R₆ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon; A reprezintă o grupare alchilen cu 2...7 atomi de carbon care poate fi lineară sau ramificată; R₈ reprezintă hidrogen, o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, fenil sau benzii, opțional substituiți cu o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, un atom de halogen sau o grupare alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon; R_g și R_1o reprezintă independent hidrogen sau halogen, sau o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, nitro alcanoiloxi alchil cu 1...6 atomi de carbon în gruparea alcanoil și 1 ...2 atomi de carbon în gruparea alchil, o grupare hidroxialchil cu 1 ...4 atomi de carbon, o grupare alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon în gruparea alcoxi cu condițiile ca, atunci când A reprezintă (CH₂)₂ și R₂, Rg, R₄, Rj, F%, 1¾, 1¾ și Rjo reprezintă hidrogen, atunci R_n nu reprezintă hidrogen sau 4-CI și că atunci când A reprezintă (CH₂)₅ și R_v R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, Rg și R₁₀ reprezintă hidrogen, Rg nu reprezintă metil și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.

Compușii preferați sunt compușii cu formula generală (II):

în care R_n reprezintă halogen, o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, fenoxi, fenil, o grupare alcoxicarbonil cu

2.. .4 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare perhaloalcoxi cu 1...2 atomi de carbon, o grupare perhaloalchil cu

1.. .2 atomi de carbon, benziloxi, o grupare amino cu formula -NR₁₃R₁₄ în care R₁₃ și R₁₄ sunt în mod independent hidrogen sau o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare (alcoxicarboniljvinil cu 2...4 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare alcoxicarbonilalchil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi și 1 ...2 atomi de carbon în radicalul alchil; sau R₇ și R₂ împreună cu fenilul la care sunt atașați reprezintă o grupare naftil; R₂ și R₃ reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, o grupare perhaloalchil cu 1...2 atomi de carbon sau hidroxi; R₄ și R₅ împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați reprezintă o grupare cicloalchil cu

3.. .6 atomi de carbon; R₆ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1 ...3 atomi de carbon; A reprezintă etilen, trimetilen, 1,1-dimetiletilen sau heptametilen; R_a reprezintă hidrogen, o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, fenil sau benzii; R_g și R₁₀ reprezintă independent hidrogen, o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, halogen, o grupare hidroxialchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon în gruparea alcoxi, nitro, sau o grupare alcanoiloxi alchil cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alcanoil și 1...2 atomi de carbon în radicalul alchil și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.

In formula generală (II), R₇ reprezintă de preferință brom, clor, metil, etil, t-butil, butoxi, fenoxi, fenil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, dimetilamino, trifluormetoxi, trifluormetil, benziloxi, 2-etoxicarbonilvinil, sau R₇ și R₂împreună cu ciclul fenilic la care sunt atașați reprezintă o grupare naftil; R₂ reprezintă hidrogen, 3-clor, 2-clor, 3-fluor,

RO 113985 Bl

2-metil, 3-metil, 2-metoxi, 2-etoxi, 2-hidroxi sau 3-trifluormetil și R₃ reprezintă hidrogen, 2-clor sau 3- clor; R₄ și R₅reprezintă în mod independent hidrogen, metil, etil, sau R₄ și R₅ împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați reprezintă o grupare ciclopropil; R_B reprezintă hidrogen sau metil; A reprezintă etilen, trimetilen sau tetrametilen; R_s reprezintă hidrogen, metil, etil, izopropil, fenil sau benzii; R_g și R₁₀ reprezintă în mod independent hidrogen, metil, clor, hidroximetil, etoxicarbonil, nitro sau acetoximetil.

Mai preferabil în compușii cu formula (I), R_v R₂ și R₃ reprezintă hidrogen; R₄ și R₅ reprezintă etil; R₆ reprezintă hidrogen; A reprezintă etilen; R₈reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon și R_g și R₁₀ reprezintă în mod independent hidrogen, metil, hidroximetil sau acetoximetil, sau de preferință R₃ reprezintă clor; R₂ reprezintă hidrogen sau 3-clor; R₃ reprezintă fiecare hidrogen; A reprezintă etilen; R₈reprezintă hidrogen sau metil și R_g și R₁₀reprezintă în mod independent hidrogen sau metil.

Compușii cu formula (I), sunt de preferință aleși dintre:

N-[ 1 -(4-clor of en il] etil]-3-(imidazol-1 -iljpr o pilamină;

N-[ 1 -(2,4-diclorofenil)etil]-3-(imidazol-1 -il )propilamină;

N-[ 1 -(3-cl orof en iljeti l]-3-(imidazol-1 -iljpro pilamină;

N-[ 1 -(4-bromofenil)etil]-3-[imidazol-'l -il)pr opilamină;

N-[ 1 -(-clorof e n il)etil]-4-[ i mid azol-1 -iljpropi lamină;

N-[ 1 -(4-clorof enil] propil]-3-(imidazol-1 -il)p ropilamină;

N-(3,4-diclorobenzil)-3-(imidazol-1-il)prop ilamină;

N-(4-clorobenzil)-3-(2-metilimidazol-1-il)p ropilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)etil]-3-(4-metilimidazol1-il)propilamină;

N-[ 1 -{4-clorof enil)etil]-3-(5-metilimidazol1-il)propilamină;

N-[ 1 -(4-clorof enilj etîl]-5-(imidazol-1 -il) pen tilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)-1 -metiletil]-3-(imidazol1 -il)propilamină;

N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-(imidazol-1-il)pro pilamină;

N-[ 1 -(4-clorof enil)-1 -metiletil]-4-(imidazol1 -il)butilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)propil]-3-(imidazol-1 -il)-Nmetilpropilamină; și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora și de preferință este N-[1-(4clorofenil)-1 -metiletil]-3-( imidazol-1 il)-propilamină.

Compușii cu formula generală (I), sunt utilizați ca medicamente, ca agenți antiinflamatori, ca agenți antialergici și ca agenți anti-astmatici.

Un alt obiect al invenției Îl constituie un procedeu de preparare a compușilor cu formula generală (I), prin:

a) reducerea unei imine cu formula generală (III):

prin tratare cu un agent reducător în prezența unui solvent organic inert, preferabil un solvent pentru compusul cu formula (III), la o temperatură în intervalul O...15O°C, la presiune atmosferică; sau

b) tratarea unui compus cu for-

cu un compus cu formula (V):

*8

prin încălzire la o temperatură în intervalul □...2OO°C și apoi reducând direct intermediarul obținut, prin reacție cu un agent reducător, în prezența unui lichid

RO 113985 Bl organic inert, care este preferabil solvent pentru reactanți, la o temperatură în intervalul 0...150^, la presiunea atmosferică;

c) reducerea unei imine cu formula (VI):

(Vi) prin tratarea cu un agent reducător în prezența unui solvent organic inert, preferabil solvent pentru compusul cu formula (III), la o temperatură în intervalul O...15O°C, la presiunea atmosferică;

d) prin tratarea unui compus cu formula (IX):

sau cu un agent reducător eventual în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru compusul cu formula (IX), la o temperatură în intervalul O...2OO°C, preferabil 15...15O°C, la presiunea atmosferică.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că, se obțin compușii cu formula generală (I), cu proprietăți superioare, ca agenți antiinflamatori, ca agenți antialergici și ca agenți antiasmatici.

Compușii cu formula generală (I) pot forma săruri organice sau anorganice, de exemplu, compușii cu formula generală (I) pot forma săruri de adiție a acizilor anorganici sau organici, de exemplu acid clorhidric, acid bromhidric, acid fumărie, acid tartric, acid citric, acid sulfuric, acid iodhidric, acid fosforic, acid maleic, acid acetic, acid succinic, acid benzoic, acid pamoic, acid palmitic, acid dodecanonic și amino acizi cum ar fi acid glutamic. Unii compuși cu formula (I) pot forma săruri de adiție a bazelor, de exemplu ale metalelor alcaline, de exemplu hidroxid de sodiu, sau cu aminoacizi de exemplu, lizină sau arginină. Se va aprecia că astfel de săruri, cu excepția celor care trebuie să fie acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se pot utiliza în terapie în locul compușilor cu formula (I) corespunzători. Astfel de săruri sunt preparate prin tratarea compusului cu formula (I), cu un acid sau o bază potrivită într-o manieră convențională. Astfel de săruri pot exista de asemenea sub formă de solvenți, de exemplu hidrați.

Compușii cu formula generală (I) conțin unul sau mai mulți centri chirali. Astfel, compușii cu formula (I), în care R₄și R₅ nu sunt identici, conțin un centru chiral. Anumiți substituenți R₅, R₂, R₃, R₄, R₅, R_b, R₈, R_g și R₁₀ pot conține.de asemenea cel puțin un centru chiral, de exemplu, când R_v R₂, R₃, R₄, 1¾. FȚ, FȚ, R_g și R_1o sunt sec-butil.

Atunci când un compus cu formula (I) conține un singur centru chiral, acesta poate exista sub forma a 2 enantiomeri. Prezenta invenție include enantiomerii individuali și amestecurile acestor enantiomeri. Enantiomerii pot fi obținuți prin metode cunoscute specialistului în domeniu. Astfel de metode includ în mod obișnuit: rezoluția prin intermediul sărurilor sau complecșilor diastereoizomerici, care pot fi separați, de exemplu, prin cristalizare; rezoluția prin intermediul formării derivaților sau complecșilor diastereoizomerici care pot fi separați, de exemplu, prin cristalizare, cromatografie gaz-lichid sau lichidă; reacția selectivă a unui enantiomer prin reacție cu un reactiv specific enantiomerului, de exemplu esterificarea, oxidarea sau reducerea enzimatică, urmată de separarea enantiomerilor modificați și nemodificați; sau cromatografie gaz-lichid sau lichidă într-un mediu chiral, de exemplu pe un suport chiral cum ar fi silice cu un ligant chiralic legat sau în prezența unui solvent chiralic. Se va recunoaște faptul că atunci când enantiomerul dorit este transformat în altă entitate chimică prin unul sau mai multe procedee de separare descrise mai sus, va fi necesară ulterior o altă etapă pentru a elibera forma enantiomerică necesară. In mod alternativ, enantiomerii specifici pot fi sintetizați prin sinteză asimetrică utiliRO 113985 Bl zând reactivi optic activi, substraturi, catalizatori sau solvenți, sau prin convertirea unui enantiomer în altul prin transformare asimetrică.

Atunci când un compus cu formula (I) conține mai mult de un centru chiral acesta poate exista în forme diastereoizometrice. Perechile diastereoizometrice pot fi separate prin metode cunoscute specialiștilor, de exemplu, cromatografie și cristalizare și enantiomerii individuali din fiecare pereche pot fi separați, așa cum s-a descris mai sus. Prezenta invenție include fiecare diastereoizomer al compușilor cu formula (I] sau (II) și amestecurile acestora.

Acești compuși cu formula (I) pot exista în mai mult de o formă cristalină și prezenta invenție include fiecare formă cristalină și amestecurile lor.

Anumiți compuși cu formula (I) pot exista sub formă de solvenți de exemplu hidrați, și prezenta invenție include fiecare solvent și amestecurile lor.

Compușii cu formula (II), în care R₅ și R_b reprezintă hidrogen, pot fi preparați prin reducerea unei imine cu formula (III):

în care R_1f R₂, R₃, R₄, R_a, R_g, R₁₀ și A sunt așa cum au fost definiți mai înainte, de exemplu, utilizând borohidrură de sodiu, în prezența unui solvent inert organic, preferabil un solvent pentru compusul cu formula (III), de exemplu, un alcool, la o temperatură în intervalul □ ...15O°C, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (III) pot fi preparați prin condensarea unui compus cu formula (IV):

încălzind cei doi compuși la o temperatură în intervalul O...2OO°C, preferabil în intervalul 15...150°C, eventual în prezența unui solvent organic inert, care preferabil este un solvent pentru reactanți.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați printr-un procedeu în 2 etape în același vas, reacționând un compus cu formula (IV) cu un compus cu formula (V) prin încălzirea la o temperatură în intervalul 0...200^ și apoi reducând intermediarul obținut, direct de exemplu, utilizând borohidrură de sodiu în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru reactanți, de exemplu un alcool, la o temperatură în intervalul 0...15043, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați de asemenea printr- un procedeu într-o singură etapă, tratând un compus cu formula (IV) cu un compus cu formula (V) în prezența unui agent reducător, de exemplu, cianoborohidrură de sodiu, în prezența unui solvent organic inert, preferabil un solvent pentru reactanți, de exemplu, un alcool, la o temperatură în intervalul O...15O°C, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (I) în care R_sreprezintă hidrogen pot fi preparați prin reducerea unei imine cu formula (VI):

(VI) prin tratarea cu un agent reducător, de exemplu borohidrură de sodiu, în prezența unui solvent organic inert care este preferabil un solvent pentru compușii cu formula (VI), la o temperatură în intervalul O...2OO°C, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (VI) pot fi precu un compus cu formula (V):

RO 113985 Bl

15O°C la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (IX):

parați prin condensarea unui compus cu formula (VII):

în care R₆ reprezintă hidrogen cu un compus cu formula (VIII):

de exemplu prin încălzirea celor doi compuși la o temperatură în intervalul □ ... 2OO°C, preferabil în intervalul 15 ... 15O°C, eventual în prezența unui solvent organic inert care este preferabil, solvent pentru reactanți, de exemplu un alcool, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați printr-un procedeu în două faze, într-un singur vas prin tratarea unui compus cu formula (VII), în care R₆ reprezintă hidrogen, cu un compus cu formula (VIII), de exemplu prin încălzirea celor doi compuși la o temperatură în intervalul O...2OO°C, preferabil în intervalul 15...15O°C, eventual în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru reactanți, de exemplu un alcool, și apoi reducând direct intermediarul obținut prin tratare cu un agent reducător, de exemplu borohidrură de sodiu în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru reactanți, de exemplu un alcool, la o temperatură în intervalul O ... 15O°C, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați printr-un procedeu într-o etapă, tratând un compus cu formula (VII), în care R_B reprezintă hidrogen, cu un compus cu formula (VIII) în prezența unui agent reducător, de exemplu cianoborohidrură de sodiu, în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil un solvent pentru reactanți, de exemplu un alcool, la temperatură în intervalul O...

cu un agent reducător, de exemplu boran sau hidrură de litiu aluminiu, eventual în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru compusul cu formula (IX), de exemplu un eter, la o temperatură în intervalul □ ... 2OO°C, preferabil 15...15O°C, la presiune atmosferică.

Compușii cu formula (I), în care R₄ și R₅ reprezintă hidrogen, pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula

cu un agent reducător, de exemplu boran sau hidrură de litiu aluminiu, eventual în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru compusul cu formula (X), de exemplu un eter, la o temperatură în intervalul □ ... 2OO°C, preferabil 15...15O°C, la presiune atmosferică.

Compușii cu formola generală (I) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XI):

Vi 7“Î~^N ^R16 ^R3 (XI) în care R₁₆ reprezintă hidrogen cu un compus cu formula (XII):

RO 113985 Bl

Compușii cu formula (I), în care R₆ reprezintă hidrogen, pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XXIX):

în care Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu, clor sau brom, eventual în prezența unei baze, de exemplu trietilamină în prezența unui solvent organic inert, care este preferabil solvent pentru reactanți la o temperatură în intervalul O...2OQ°C.

Compușii cu formula (I), în care R₆reprezintă hidrogen pot fi preparați tratând un compus cu formula (XI), în care R_1S reprezintă o grupare acil hidrolizabilă, de exemplu formil sau acetil, cu un compus cu formula (XII), eventual în prezența unei baze tari, de exemplu hidrura de sodiu, urmată de hidroliză.

Compușii cu formula (I), în care R₆ reprezintă hidrogen, pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula

în care PG reprezintă o grupare protectoare a aminei. Exemple de grupări protectoare potrivite pentru amine și metode pentru adăugarea și îndepărtarea lor pot fi găsite în cartea Grupări Protectoare în Sinteza Organică de T.W. Greene John Willey și Sons, 1981, de exemplu formil și acetil.

Compușii cu formula (I), în care R₅reprezintă hidrogen, pot fi preparați tratând compușii cu formula (III), cu compuși cu formula R₅MgX sau R₅Li, în care R₅ reprezintă o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon sau o grupare fenil, eventual substituită cu o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, halogen sau o grupare alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon și X reprezintă halogen.

Compușii cu formula (I), în care R₆este o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, pot fi preparați prin alchilarea unui compus corespunzător cu formula (I), în care R₆ este hidrogen, de exemplu utilizând alchilarea reductivă, de exemplu utilizând o aldehidă sau o cetonă, în prezența unui agent reducător, de exemplu borohidrură de sodiu.

cu un compus cu formula (XXX):

în care R_3Q reprezintă litiu sau o grupare de halogenură de magneziu cu formula MgX , în prezența unui solvent organic, care este preferabil solvent pentru reactanți, de exemplu un eter, la o temperatură în intervalul 50 la 150 °C.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XXXI):

(XXXI) în care L reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen cu un compus cu formula (V), de exemplu prin încălzire, în prezența unui solvent organic care este preferabil solvent pentru reactanți, la o temperatură în intervalul O...15O°C. Eventual, compusul cu formula (V) poate fi modificat înainte de reacția compusului cu formula (XXXI), pentru a promova monoalchilarea, de exemplu prin protecția și apoi deprotecția după reacție, prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (I), în care R_vR₂, R₃. R_b, R₈, R_g sau R₁₀ reprezintă o grupare hidroxialchil, pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula (I), în care R_v R_a, R₃, R₆, R_a, R_g sau R₁₀respectiv reprezintă o grupare alcoxicarbonil sau o grupare alcoxicarbonilalchil prin metode cunoscute specialiștilor, de

RO 113985 Bl

A reprezintă -(CH₂)₂-, pot fi preparați tratând acroleina cu un compus cu formula:

Y- H în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII):

exemplu utilizând boran.

Compușii cu formula (IV) sunt acceptabili comercial sau pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor, de exemplu, cele descrise în Comprehensive 5 Organic Chemistry, voi. I, editat de J.F. Stoddart, publicată de Pegammon Press, 1979.

Compușii cu formula (V) pot fi preparați prin hidroliză unui compus cu for- io mula (XIV):

de exemplu în prezența de acid clorhidric apos, reacționând un compus cu formula 2o (XIV) cu hidrazină.

Compușii cu formula (VII) sunt acceptabili comercial sau pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor, de exemplu cele descrise în Comprehensive 25 Organic Chemistry, voi. II, editată de I.O. Sutherland, publicată de Pergammon Press, 1979. Preferabil, compușii cu formula (VII), în care R₆ reprezintă hidrogen, pot fi preparați prin rearanjarea 3 o unei amide cu formula (XXV):

de exemplu prin rearanjarea Hofmann. In mod alternativ, compușii cu formula (VII), în care R₆ reprezintă hidro- 40 gen, pot fi preparați prin tratarea compușilor cu formula (XXVI):

(XXVII) opțional în prezența unui catalizator, de exemplu acid acetic.

Compușii cu formula (IX), pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XV):

(XV) în care Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, preferabil brom sau clor, cu un compus cu formula Y-H sau ΜΎ- în care M⁺ reprezintă un cation de metal alcalin și Y reprezintă un anion derivat de la un compus cu formula Y-H, în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII), așa cum a fost definit mai înainte, de exemplu prin încălzire.

Compușii cu formula (IX), în care A reprezntă -(CH₂)₂- pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XVI):

cu un compus cu formula YH în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII), așa cum a fost definită mai înainte în prezența unui catalizator, de exemplu hidroxid de N-benziltrimetilamoniu și opțional în prezența unui solvent organic, care este preferabil solvent pentru materiile prime, de exemplu piridină sau, 1,4- dioxină, la o temperatură în intervalul 50.,.2OO°C, preferabil 80... 150°C.

Compușii cu formula (IX) pot fi ^Λ (XXVI) cu un agent reducător, de exemplu hidrogen în prezența unui catalizator, sau 5 o fier în prezență de acid.

Compușii cu formula (VIII), în care

RO 113985 Bl preparați prin tratarea unui compus cu formula [XVII]:

(XVII) cu un compus cu formula NC-A-Y, în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII], de exemplu în prezența unui acid tare, de exemplu acid sulfuric. Compușii cu formula NC-A-Y pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (IX) pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (VII) cu un compus cu formula X-CO-A-Y, în care X reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu clor, Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII), opțional în prezența unei baze, de exemplu trietilamină. Compușii cu formula X-CO-A-Y pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

Compușii cu formula (X) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu

în care Z este o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, preferabil clor, cu un compus cu formula R₆-NH -CH₂-A-Y care poate fi preparat din compușii cu formula (V) prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

Compușii cu formulele (XI) și (XII) pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor. Compușii cu formula (XIII) pot fi preparați tratând un compus cu formula (XIX):

^r3 (XIX) formula ΜΎ așa cum a fost definit mai înainte, de exemplu prin încălzire.

Compușii cu formula (XIII) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (>O<):

C c-n-ch₂-a-nhr₁₇ k/| ^R5 ^PG ^r3 (XX) în care R₁₇ reprezintă hidrogen sau formil cu un compus care formează imidazol, de exemplu așa cum s-a descris în Advances În Heterocyclic Chemistry, voi. 12, 103, 1970, publicată de Academic Oress.

Compușii cu formula (XIII), în care fie R₄, fie R₅ reprezintă o grupare alta decât hidrogen, pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XIII) în care PG reprezintă o grupare protectoare activatoare, de exemplu o grupare acil împiedecată steric sau o formamidină și R₄ sau R₅ reprezintă hidrogen, cu un reactor cu formula R₄-Z sau respectiv R₅-Z, în care Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, în prezența unei baze, de exemplu n-butil litiu sau hidrură de sodiu.

Compușii cu formula (XIII), în care ambii R₄ și R₅ reprezintă o grupare, alta decât hidrogen, sunt definiți și pot fi preparați prin tratarea succesivă a unui compus cu formula (XIII), în care PG reprezintă o grupare protectoare activitoare, de exemplu o grupare acil împiedecată steric sau o formamidină și ambii R₄ și R₅ reprezintă hidrogen, cu un reactiv cu formula R₄-Z și apoi cu un reactiv cu formula R₅-Z sau invers, în prezența unei baze, de exemplu π-butil litiu.

Compușii cu formula (XIII), în care R₄ și R₅ sunt identici și nu reprezintă hidrogen, pot fi preparați tratând un compus cu formula (XIII) în care PG reprezintă o grupare protectoare activatoare, de exemplu o grupare acil împiedecată steric sau o formamidină și R₄ și R₅reprezintă ambii hidrogen, cu un compus cu formula R₄-Z în prezența unei baze, de exemplu n-butil litiu sau hidrură de sodiu. Preferabil sunt utilizați cel puțin doi moli de R₄-Z și de bază.

în care Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, cu un compus cu formula YH sau cu

RO 113985 Bl

Compușii cu formula (XIII) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (XXIII):

cu un compus cu formula X-CH₂-A-Y în care X reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, și Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII). Compușii cu formula (XIII) pot fi preparați tratând cu un compus cu formula (XXIII) cu un compus cu formula X-CO-A-Y urmată de reducere. Compușii cu formula X-CH₂-A-Y și X-CO-A-Y pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (XIV) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu

în care Z este o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, preferabil clor sau brom cu un compus cu formula YH sau cu formula MY

Compușii cu formula (XV) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (VII) cu o halogenură de acil cu formula X-CO- A-Z în care Z este o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, preferabil clor, și X reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, în prezența unei baze, de exemplu trietilamină.

Compușii cu formula (XVI) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (VII) cu un compus cu formula (XXII):

o

II z—c—ch=ch₂ (XXII) în care Z este o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, preferabil clor.

Compușii cu formula (XIX) pot fi preparați prin tratarea uni compus cu formula (XXIII) cu un compus cu formula X-CH₂-A-Z în care X reprezintă o grupare care părăsește molecula și Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, cu condiția ca X să fie mai labil decât Z. Compușii cu formula X-CH₂-A-Z pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

Compușii cu formula (XIX) pot fi preparați pein tratarea unui compus cu formula (XXIII) cu un compus cu formula X-CO-A-Z urmată de reducere. Compușii cu formula X-CO-A-Z în care X și Z reprezintă grupări care părăsesc molecula, de exemplu halogen, se pot prepara prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (XX) în care R₁₇ reprezintă formil pot fi preparați din compușii cu formula (XX) în care R₁₇reprezintă hidrogen prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (XX) în care R₁₇ reprezintă hidrogen pot fi preparați prin hidroliza compușilor cu formula (XXIV):

prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

Compușii cu formula (XXIII) pot fi preparați din compușii cu formula (VII) în care R_B reprezintă hidrogen prin meRO 113985 Bl tode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (XXIV) pot fi preparați dintr-un compus cu formula (XXIII) prin metode de alchilare cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (XXV) pot fi preparați prin hidroliză compușilor cu formula (XXVIII):

? {XXVIII) de exemplu utilizând: a) un acid; sau b) o bază opțional în prezența unui agent oxidant, de exemplu peroxid de hidrogen.

Compușii cu formula (XXVI), în care fie R₄, fie R₅ reprezintă o grupare alta decât hidrogen pot fi preparați tratând un compus cu formula (XXVI), în care R₄ sau R₅ reprezintă hidrogen cu un reactiv cu formula R₄-Z sau respectiv R₅-Z, în care Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, în prezența unei baze, de exemplu n-butil litiu sau hidrură de sodiu.

Compușii cu formula (XXVI), în care ambii R₄ și R₅ reprezintă o grupare alta decât hidrogen și sunt diferiți, pot fi preparați prin tratarea succesivă a unui compus cu formula (XXVI), în care ambii R₄ și R₅ reprezintă hidrogen, cu un reactiv cu formula R₄-Z și apoi cu un reactiv cu formula R₅-Z sau invers, în prezența unei baze, de exemplu n-butil litiu sau hidrură de sodiu.

Compușii cu formula (XXVI), în care R₄ și R₅ sunt identici și nu reprezintă hidrogen pot fi preparați tratând un compus cu formula (XXVI) în care R₄ și

R₅ sunt ambii hidrogen, cu un compus cu formula R₄-Z în prezența unei baze, de exemplu n- butii litiu sau hidrură de sodiu. Preferabil sunt utilizați cel puțin doi moli de R₄-Z și de bază.

Compușii cu formula YH în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII) sunt acceptabili comercial sau pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii cu formula (XXVIII), în care R₄ sau R₅ reprezintă o grupare alta decât hdrogen, pot fi preparați tratând un compus cu formula (XXVIII), în care R₄ sau R₅ reprezintă hidrogen cu un reactiv cu formula R₄-Z sau R₅-Z respectiv, în care Z reprezintă o grupare care părăsește molecula, de exemplu halogen, în prezența unei baze, de exemplu rv-butil litiu sau hidrură de sodiu.

Compușii cu formula (XXVIII) în care ambii R₄ și R₅ reprezintă o grupare alta decât hidrogen, pot fi preparați prin tratarea succesivă a uni compus cu formula (XXVII), în care R₄ și R₅ reprezintă hidrogen, cu un reactiv cu formula R₄-Z și apoi cu un reactiv cu formula R_s-Z sau invers, în prezența unui baze, de exemplu n-butil litiu sau hidrură de sodiu.

Compușii cu formula (XXVIII) în care R₄ și R₅ sunt identici și nu reprezintă hidrogen pot fi preparați tratând un compus cu formula (XXVIII) în care R₄ și R₅ reprezintă ambii hidrogen, cu un compus cu formula R₄-Z în prezență unei baze, de exemplu n-butil litiu sau hidrură de sodiu. Preferabil se utilizează cel puțin doi moli de R₄-Z și de bază.

Compușii cu formula (XXIX) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula (V) cu un compus cu formula (XXXII):

«4.

C=0 r/ ⁵ (XXXII) prin metode cunoscute specialiștilor, de

RO 113985 Bl exemplu prin încălzirea opțională în prezența unui solvent organic, care este preferabil solvent pentru reactanți, la o temperatură în intervalul O... 15O°C, preferabil în prezența unui mijloc pentru îndepărtarea apei, de exemplu un agent deshidratant sau un lichid care formează un azeotrop cu apa.

Compușii cu formulele (XV), (XVII), (XVIII), (XXI), (XXII) și (XXXI) pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor.

Compușii din formulele (IV), (V), (VI), (VII) și (VIII) sunt cunoscuți dar va fi evident pentru specialiști că noii compuși pot fi preparați în manieră similară preparării compușilor cunoscuți cu formulele menționate.

Anumiți compuși intermediari cu formulele (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) și (XIII) se consideră că ar fi compuși noi. Toți noii compuși de aici sunt revendicați ca un alt aspect al prezentei invenții.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției, care nu sunt limitative.

In aceste exemple nelimitative, compozițiile de solvenți amestecați sunt date în volum. Noii compuși au fost caracterizați prin una sau mai multe dintre: analiza elementară, rezonanță magnetică nucleară, spectroscopie în infraroșu și de masă. Temperaturile sunt date în grade Celsius. In exemple, au fost utilizate prescurtările: HPLC = cromatografie lichidă de înaltă performanță: c = concentrație în grame de probă pe 1OO ml soluție: s = singlet; d = dublet; t = triplet; br = larg și m = multiplei. Exemplul 1 a) Un amestec din 15,5 g de 4-cloracetofenonă și 12,5 de 1-(3aminopropiljimidazol se încălzește la

110°C timp de 16 h sub azot, apoi se răcește la temperatura ambiantă.

b) Amestecul de reacție se dizolvă în 250 ml etanol absolut se adaugă 7,6 g borohidrură de sodiu și amestecul se încălzește 7 h la reflux.

c) Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se dizolvă în 220 ml apă. Amestecul apos se extrage cu eter și extractele combinate se extrag cu acid clorhidric 5M. Extractele de acid clorhidric combinate se alcalinizează cu hidrat de sodiu apos și apoi se extrag cu eter. Extractele eterice combinate se spală cu apă, se usucă și se filtrează și filtratul se evaporă pentru a da un ulei. Uleiul se dizolvă în eter și se tratează cu acid clorhidric eteric. Prin filtrare, se colectează un solid higroscopic. Solidul se suspendă în eter și se lasă să stea până ce se evaporă solventul. Solidul rezultat se usucă sub vid la 40°C pentru a da diclorhidrat de N-(4- clorfenil) eter/ -3- (imidazol-l-il)-propilamină, cu punct de topire 182...183°C.

Exemplele 2... 23. In mod similar ca în exemplul 1, se prepară un compus cu formula (I) prin (a) tratarea unei acetofenone cu formula (IV) în care R₄=CH₃, cu 1-(3-aminopropil) imidazolamină în tabelul (A) și (b), încălzind produsul în etanol sub reflux cu borohidrură de sodiu, așa cum se rezumă în tabelul (A) de mai jos, exemplul 1 inclus pentru comparație. Substituenții compusului cu formula (IV), R_v R₂, R₃ sunt hidrogen, cu excepția cazului în care se precizează altfel.

RO 113985 Bl

26

TABEL A

Reacția (b)

Observații

—

cu

21

,----s

,—.

Reflux

Timp/h

IX

ω

CD

CD r—

CD

*7 I m CD z

Cantitate /g

7.6

3,4

3,8

co co'

3,8

2,3

cu cu

CD

3,8

Etanol

Volum/ml

O in cu

50

100

120

70

60

O CU

□ cu

Reacția (a)

Condiții de reacție

Timp/ h

CD

(X

CD

6,5

CD

Temperatură /°C

110

140

1 25-30

125-30

120-5

1 35-40

105-10

in cu i O cu

120-25

105-110

o

Amină

Cantitate /g

12,5

5,6

6,3

co cd'

co CD*

6,3

3,8

3,6

co'

6,3

Acetofenonă

Cantitate /g

15,5 ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________i

8,5

in CD

6,9

co

cu co’

L'L

IX fX*

[X CD*

5,0

4,7

8,4

ω

co □c OJ CE CE

4-CI

cu ω ’T cu

OJ CJ l co’

4-F

_c CL OJ I ω o i ’T

cu co I u z r 'st

3-CI

2-CI

ω 1 co LL ω co

3-F, 4-CI

co LL CȚ ’T

ω CO T ω co

CO ω 1 ’sf co’ CU

Exemplu

cu

co

LD

CD

IX

co

CD

O —

—

cu

CO

RO 113985 Bl

TABEL A (continuare]

91	cu	co	CO	co	co	r—* co	in	cn
CD	+	ω	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
3,8	co cu	ιη cu	CD	CD	co	cu	O co’	CD	CO O
O cu	-k o co	o O	O in	O r>	o in	o sr	O O	o o	O in
4,5	LD	co	CD	CD	CD	CD	O	cu	CD
O CU 1 o r-	O LD O	o cu	O cu <T“	O cu «r~	O cu	O cu	o cu	o cu	O
6,3	CO cd'		CD CU	cu co’	cu	o cu	O in	cu co’	in cu
O o	co o	O K	CD CO	C in	CD CU	o co’	CD in	00 ’sf	O
c_ m 1	cu P ΙΩ CU	_c 0. O 1	□ t st co I ω o cu	ω 1 CT) I cu o o CU	o CC T ω ω 1 Μ-	m T cu CD cu o u 1	UT I cu o »	c 1 cn I o f 'T	co LL O O 1 ’T
	in	CD	r>	ω	CD	o cu	cu	cu cu	co cu

o c ω 4-3 CD

E >cu N ro ω N

4J n a? ω *

ΧΣ ’ti’ ω

O

Q.

E

4-5 ω c

o cu _ra >cn

4-5

CD

CD ω tn +

>ro

4—5

O

RO 113985 Bl (1] Amestecul de reacție se extrage cu diclormetan. Reziduul obținut prin extracție se dizolvă în eter se tratează cu cărbune, se filtrează și filtratul se evaporă pentru a da un ulei.

(2] Așa cum s-a descris în exemplul 1, dar clorhidratul este higroscopic și se transformă la loc în baza liberă, utilizând hidroxid de sodiu. Uleiul obținut se purifică suplimentar prin distilare.

(3] Se utilizează diclormetan ca solvent de extracție. Reziduul obținut după îndepărtarea diclormetanului se dizolvă sub vid.

(4] Reacția (b] se conduce la temperatura ambiantă cu agitare și amestecul este lăsat să stea la această temperatură timp de 64 h.

(5] Reziduul obținut după evaporarea solventului de extracție, acetat de etil, se dizolvă în dietil eter și se tratează cu o soluție eterică de acid oxalic până ce amestecul este acid. Solidul precipitat șe colectează prin filtrare și se usucă.

(6] După îndepărtarea etanolului, se adaugă 75 ml apă și 10 ml soluție concentrată 20 M de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage în acetat de etil. Evaporarea extractelor combinate dă 3,5 g de ulei care se dizolvă în 20 ml eter și se adaugă 1,9 g acid citric în 50 ml etanol absolut. Amestecul se încălzește la 95°C timp de 5 min, apoi se răcește și se răzuiește. Lichidul supernatant se decantează de semi-solid se triturează cu eter și se filtrează. Reziduul este plasat imediat într-o etuvă sub vid la 60°C timp de 24 h și apoi se usucă la 80°C timp de 12 h pentru a da un produs higroscopic solid.

Compușii cu formula (I] preparați prin exemplele 2 la 6 sunt, după cum urmează:

Exemplul 2. N-/1-(2,4- diclorfenil] etil/ -3-(imidazol-1-il]-propilamină cu punct de fierbere 155...165°C, 0,01 mmHg.

Exemplul 3. N-/1-(3,4-diclorfenil] etil/-3-(imidazol-1 -il]-propilamină cu punct de fierbere 180°C, 0,05 mmHg.

Exemplul 4. N-/1-(4-fluorfenil] etil /-3-(imidazol-1-il)-propilamină cu punct de fierbere 160°C, 0,05 mmHg.

Exemplul 5. N-/1-(4-benziloxifenil] etil/-3-(imidazol-1-il]-propilamină cu punct de fierbere 200°C, 0,04 mmHg. Uleiul se triturează cu eter pentru a da un solid cu punct de topire 45...51°C.

Exemplul 6. N-/1- (4-dimetilaminofenil)etil/-3-(imidazol-1 -il]- propilamină cu punct de fierbere 155 ... 160°C, 0,05 mmHg.

Compușii cu formula (I] preparați în exemplele (7) la (23] sunt următorii:

Exemplul 7. N-/1-(3-clorfenil) etil /-3-(imidazol-1-il]-propilamină cu punct de fierbere 18O...185°C; 0,45 mmHg.

Exemplul 8. N-/1- (2-clorfenil] etil/-3-(imidazol-1-il]-propilamină cu punct de fierbere 13O...14O°C; 0,02 mmHg.

Exemplul 9. N-/1- (4-clor -3- trifluormetilfenil]etil/-3- (imidazol-1- il] -propilamină cu punct de fierbere 142 ... 146°C; 0,02 mmHg.

Exemplul 10. N-/1-( 4-clor-3-fluorfenil]etil/-3-(imidazol-1-il]-propil-amină cu punct de topire 199...201 °C, după recristalizare din etanol.

Exemplul 11. 3-(imidazol- 1 -il] -N/1 -(4-trif luormetilfenil)-etil/propilamină, ulei nedistilat.

Exemplul 12. N-/1- (4-clor- 3metilfenil]etil/-3-(imidazol-1 -il]-propilamină, ulei nedistilat.

Exemplul 13. Diclorhidraț de N-/ 1-f2,3,4-triclorfenil]etil/-3-(imidazol- 1-il] -propilamină cu punct de topire 211 ... 214°C, după triturare cu 2-propanol fierbere.

Exemplul 14. N-/1-(4- Bromfenil]etil/-3-(imidazol-1-il]-propilamină, cu punct de fierbere 153...158°C, 0,01 mmHg.

Exemplul 15. N-/1- (2,5- diclorfenil]etil/-3-(imidazol-1 -il]-propilamină, cu punct de fierbere 17O...175°C, 0,5 mmHg.

Exemplul 16. 3-(imidazol -1-il) -N/1 -(4-fenoxifenil]etil/-propilamină, cu punct de fierbere 220°C, 0,5 mmHg.

Exemplul 17. N-/1- (4-clor -2metoxifenil)etil/-3-(imidazol-1-il)-propil amină, punct de fierbere 180°C, 0,4

RO 113985 Bl mmHg.

Exemplul 18. N-/ 1-(4- clor -2etoxifeniljetil/ -3- (imidazo 1-1 -il) - propilamină, punct de fierbere 185°C, 0,5 mmHg. 5

Exemplul 19. N-/1-[4-tert- butilfenil)etil/-3-(imidazol-1 -il)- propilamină, punct de fierbere 13O...14O°C, 0,01 mmHg.

Exemplul 20. Etil-4- (1-/ 3- (imi- io dazol-1 -il)-propi)amino)etil]-benzoat, punct de fierbere 18Q°C, 0,1 mmHg.

Exemplul 21. Hemioxalat de N-/ 1 -(4-etilfenil)etil/-3~(imidazol-1 - il)- propilamină, punct de topire 201 ...202°C. 15

Exemplul 22. Dioxalat de N-/ 132 [4-butoxifenil)etil/-3-(imidazol-1- il)- propilamină, punct de topire 114...116°C.

Exemplul 23. Sescvicitrat de 3(imidazol-1-il)-N-/1-(4-trifluor-metoxifenil) etil/propilamină, punct de topire 143 ... 149°C.

Intr-un mod similar celui descris în exemplul 1, o amină cu formula (V) în care A reprezintă o grupare cu formula (CH₂)_n se tratează cu 4'-cloracetofenonă, cetonă, așa cum se rezumă în tabelul (B). Substituția compusului cu formula (V), R_a, R_g, R₁₀ sunt hidrogen cu excepția cazului în care se precizează altfel în tabelul B. Valoarea lui n este indicată în tabelul B.

Reacția (b)	CD 4—> O			—
Reflux	Himp/h I	CD	CD	CD	CD
zc CD cu	Cantitate /g	o	LO	CU	LO id'
Etanol	Volum/ ml	o LO	O LO	LO CD	170
Reacția (a)	Cetonă	Timp/h	LO	LO	CD	15,5
Q. e o	LO O	130-5	120-5	105-10
Cantitate /9	CU	CO
Amină	Cantitate /g	CU	4,0	3,7	10,0
c	CU	CU	CO	cu
CD CE~ CD DC oo CC	cu cn ZC O LO	in CD CU		cn zc Q cu
		Exemplu	xr cu	LD CU	cn cu	Γcu

RO 113985 Bl

Compușii cu formula generală (I) preparați în exemplele 24 la 27 sunt următorii:

Exemplul 24. Diclorhidrat de N-/1 -(4-clorfenil)etil/-3-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-propilamină, punct de topire

2O5...2O7°C, după triturare cu 2-propanol și eter.

Exemplul 25. Diclorhidrat de N-/ 1-(4-clorfenil)etil/-3-(2-fenil-imidazol -1-il)-propilamină, punct de topire < 1OO°C, higroscopic.

Exemplul 26. N-/1- (4- clorfenil) etil/-4-(imidazol-1-il)-butilamină, punct de fierbere 180... 185°C, 0,4 mmHg.

Exemplul 27. Diclorhidrat de N-/

-(4-clorfenil]etil/-3-(2-metil-imidazol -1-il)-propilamină, punct de topire 239 ...24VC.

Exemplul 28. In mod similar ca în exemplul 1, un amestec din 8,0 g 4clor-benzofenonă și 4,6 g de 1-(3aminopropiljimidazol se încălzește la 130°C timp de 12 h. Amestecul se ră cește, se dizolvă în 100 ml etanol ab solut, se tratează cu 2,8 g de borohidrură de sodiu și amestecul se fierbe la reflux timp de 8 h. Uleiul obținut după preparare, utilizând diclormetan ca solvent de extracție, se distila pentru a da N-/a/fa-(4- clorfenil) benzii/ -3- (imi dazol-1-il)-propilamină, punct de fierbere 240°C, 0,3 mmHg.

Exemplul 29. a) 5 picături de acid sulfuric concentrat se adaugă cu grijă la un amestec agitat din 74 g de 3clorfenil și 64,6 g de anhidridă acetică la temperatura ambiantă. Amestecul este lăsat să stea timp de 18 h și apoi se adaugă peste 300 ml apă. Amestecul se extrage cu diclormetan și extractele combinate se spală cu soluție de bicarbonat de sodiu, se usucă și se evaporă la presiune redusă. Uleiul obținut se distila sub vid pentru a da acetat de 3-clorfenil cu punct de fierbere 116...118°C, mmHg.

b) Acetatul din (a), 74 g, se amestecă cu 85 g de clorură de aluminiu anhidră și se încălzește la 150°C timp de

h. Amestecul se răcește, se evaporă cu un amestec de gheață și acid clohi34 dric 5M și se distilă cu abur. Distilatul se extrage cu dietil eter pentru a da 4' clor-2'-hidroxiacetofenonă ca ulei care se utilizează direct în partea (c) de mai jos.

c) 3,3 g de acetofenonă din (b) și 7,1 g de 1-(3- aminopropil)imidazol se dizolvă în 30 ml metanol. La această soluție, se adaugă 3 ml de acid clorhidric metanolic saturat urmat de 0,84 g de cianoborohidrură de sodiu. Amestecul rezultat se agită la temperatura ambiantă timp de 48 h și apoi este lăsat să stea timp de 64 h. Se adaugă 6 ml acid clorhidric concentrat și 30 ml apă și amestecul se agită, timp de 10 min. Amestecul se diluează cu apă, se spală cu diclormetan, se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 5M și apoi se extrage cu diclormetan. Extractele combinate se usucă și se evaporă pentru a da un ulei care se dizolvă în dietileter și se acidulează cu acid clorhidric eteric. Solidul obținut se colectează prin filtrare și se usucă sub vid pentru a da diclorhidrat de 5-clor- 2-(1-/3- (imidazol -1 -il) -propilamino/-etil]fenol cu punctul de topire > 300°C.

Exemplul 30. In mod asemănător ca în exemplul 1, un amestec din 8,4 g 4'-clorpropiofenonă și 6,3 g 1-(3- aminopropil)imidazol se încălzește la 120°C, timp de 9 h. Amestecul răcit se dizolvă în 100 ml etanol absolut, se tratează cu 3,9 g borohidrură de sodiu și se fierbe la reflux timp de 16 h. Uleiul obținut după prelucrare se dizolvă în eter și se tratează cu acid oxalic eteric până ce amestecul este acid. Solidul se filtrează și se recristalizează din etanol pentru a da oxalat de N-/1-(4-clorfenil)propil/- 3-(imidazol-1-il)-propilamină, punct de topire

189...190°C.

Exemplul 31. In mod asemănător ca în exemplul 1, un amestec din 4,0 g de 4'-cloracetofenonă și 4,0 g de 1-(3aminopropil)- 2,4-dimetilimidazol se încălzește la 115...120°C timp de 7 h apoi se reduce cu 2 g borohidrură de sodiu în 70 ml etanol, de-a lungul a 18 h. Solidul obținut se triturează cu 2-propanol și se filtrează pentru a da diclorhidrat de N-/1-(4-clor-fenil)etil/ -3- (2,4- dimetilimi

RO 113985 Bl dazol-1-il)-propilamină, punct de topire

218.. .220°C.

Exemplul 32. In mod asemănător ca în exemplul 3, un amestec din 7,9 g de 4'-cloracetofenonă și 11,7 g de 3- (2benzil-4-metil-imidazol-1 -il)-propilamină se încălzește la 120... 130°C timp de 6 h și apoi se reduce cu 2 g borohidrură de sodiu în 200 alcoolmetilic industrial, timp de 16 h. Produsul obținut este 3-(2- benzil-4-metilimidazol-1 -il)-N-1 -(4-clorf enil)etil/-propilamină cu punct de fierbere

185.. .195°C, 0,04 mmHg. Produsul conține 12,7 % 3-(2- benzii- 5- metilimidazol-1 -ÎIJ-N-/1 -(4-clorfenilJ- etil/ propilamină, determinat prin glc.

Exemplul 33. La un amestec din 5,3 g de 3-(4-metil-2-fenilimidazol- 1-il) propilamină și 3,8 g de 4'-cloracetofenonă se încălzește la 120... 150°C timp de 7 h. După răcire, uleiul se dizolvă în 70 ml alcool absolut și după adăugarea a 7% g de borohidrură de sodiu, amestecul se încălzește la reflux timp de 16 h. Prelucrarea ca în exemplul 3 dă un ulei care se distilă la 185,..205°C, 0,06 mmHg. Fracțiunea principală se distilă pentru a da N-/1- (4-clorfenil) etil/-3-(4-metil-2-fenilimidazol-1-il)-propil amină, punct de fierbere 205°C, 0,06 mmHg. Glc-ul indică prezența a 14 % N-/1 -(4-clorfenil]etil/-3-(4-metil-2- fenilimidazol-1 -il]-propilamină.

Exemplul 34. In mod similar ca în exemplul 1, din 10 g de benzofenonă și 6,9 g de 1 -(3-aminofenil)imidazol dau Nbenzhidril-3-(imidazol-1 -il)-propilamină diclorhidrat cu punct de topire 243 ... 244°C.

Exemplul 35. a] La 6,3 g de 1(3-aminopropil)imidazol se adaugă la o soluție agitată din 8,75 g de 3,4-diclorbenzaldehidă în 100 ml etanol absolut la temperatură ambiantă sub azot și amestecul se mai agită încă 6 h.

b) Se adaugă 1,9 g de borohi drură de sodiu și amestecul se fierbe la reflux timp de 16 h. Amestecul se evaporă la sec sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în aproximativ 100 ml apă. Soluția se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil și extractele combinate se spală cu 2 x 100 ml acid clorhidric 5M. Soluțiile acide de spălare se combină și se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 10M, cu răcire pe gheață și produsul se extrage din nou cu 3 x 100 ml acetat de etil. Extractele combinate se spală cu 100 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă pentru a da N(3,4-diclorbenzil)-3-(imidazol-1-il) propilamină, ca un ulei, nedistilat.

Exemplele 36 la 41 sunt realizate în mod similar ca în exemplul 35 prin reacția unor compuși cu formula (IV), în care R₄ reprezintă hidrogen cu 3-(imidazol-1-il)propilamină, amină, așa cum se rezumă în tabelul C. R_v R₂, R₃ reprezintă hidrogen, cu excepția cazului în care se specifică atfel în tabelul C.

Exemplul 3S. l\l-(4-brombenzil]-3(imidazol-l-il)propilamină cu punct de fierbere 185...2OO°C. 0,075 mmHg.

Exemplul 37. Diclorhidrat de 3(imidazol-1 -il)-N-(4-trifluor-metil- benzii) propilamină cu punct de topire 185 ... 186°C.

Exemplul 38. Diclorhidrat de 3(imidazol-1-il]-N-(4-trifluormetoxi-benzil) propilamină cu punct de topire 160 ... 163°C.

Exemplul 38. 3-(lmidazol-1-il)-N(4-fenoxibenzil)propilamină cu punct de fierbere 190°C, 0,02 mmHg.

Exemplul 40. Diclorhidrat de N(4-clor-2-metilbenzil)-3-(imidazol-1 -il) propilamină cu punct de topire 212 ... 214°C.

Exemplul 41. N-(2,4-diclorbenzil]3-(imidazol-1-il)propilamină cu punct de fierbere 14O...15O°C, 0,02 mmHg.

RO 113985 Bl

Tabel C

Reacția (b)	Note		r^-		cu	03
Reflux Timp/h		CD	CD	CD	CD	CD
φ î = - (Π C ^X ω	5,0	03 CU	8'0	O	O	03
Reacția (a)	Timp/h	co	CD	CD	CD	tf CU	CD
Etanol Volum/ml	150	120	35	35	O 03	in cu
Amină Cantitate/ g	00 CO	co [<	CO V*	ω		6,3
Aldehidă	Cantitate/ g	9.3	tf o	cu	LO CU	CU	8.8
ω CC CM □c CC	£_ CO 1 sr	o U_ o 1 tf	cn LL CD □ 1 tf	in I (D Q O tf	ω 1 tf CM T ω cu	cu ω 1 tf cu
Exemplu	36	37	38	39	O tf	tf

Note: (1) Uleiul obținut după reacție se dizolvă în eter și se tratează cu acid clorhidric eteric prntru a da o sare care se colectează prin filtrare .

(2) Drept solvent de extracție se utilizează diclormetanul .

(3) Amestecul de reacție se extrage cu diclormetan. Diclorhidratul se recristalizeaza din 2-propanol .

RO 113985 Bl

40

Exemplul 42. In mod similar ca în exemplul 35, un amestec din 3,8 g de 4clorbenzaldehidă și 4,1 g de 10(3aminopropil)-2,4-dimetilimidazol în 70 ml etanol se agită și se reduce cu 2,0 g de 5 borohidrură de sodiu. Sarea clorhidrat se triturează cu 2-propanol, se filtrează și reziduul se spală cu eter, apoi se usucă sub vid la 45°C, pentru a da diclorhidratde N-(4-clorbenzil)-3-(2,4-dime- io tilimidazol-1-il)-propil-amină, cu punct de topire 2O8...21O°C.

Exemplele 43...46, In mod asemănător celui descris în exemplul 35, amine cu formula (V) în care A reprezintă (CH₂)_n sunt tratate cu 4-clor-benzaldehidă, aldehidă, pentru a da compușii cu formula (I), așa cum sunt rezumați în tabelul D de mai jos. R₈, R_g, R_1o reprezintă hidrogen, cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul D.

LTD Γ'CD

CD 4—5 O		.-----------
Reflux Timp/h	co	CO	CO	co
CD ’T Q? ~T~ 4-3 LLJ CtJ cz cn C_)	LiD	r<	co o	o cu
Timp/h		co	co	co	CD
Etanol Volum/ml	o co	150	CD	CD r-
Aldehidă Cantitate/g	co cu	co’	cn	CD
Amină	Cantitate/g	co CU	co cd	CD	co’
c:	cu	cu	CU	co
o CrT cn CC co CC	m re cu	co ΠΞ cp	__CM ZC QD LiD	ΣΕ
	CO	44	LO	co

LTJ CD

><T5 cz

RO 113985 Bl

Compușii cu formula (I), preparați în exemplul 43...46 sunt următorii:

Exemplul 43. N-(4-clorbenzil)-3(2-metilimidazol-1-iljpropilamină cu punct de fierbere 15O...155°C, 0,02 mmHg.

Exemplul 44. Diclorhidrat de N(4-clorbenzil)-3-(4-metilimidazol-1 iljpropilamină cu punct de topire 186 ...188°C, din etanol.

Exemplul 45. Diclorhidrat de N(4-clorbenzil)-3-(4,5-dimetilimidazol-1iljpropilamină cu punct de topire 212 ...214°C.

Exemplul 46. Diclorhidrat de N(4-clorbenzil)-4-(imidazol-1-il)butil-amină cu punct de topire 162...165°C, din 2propanol.

Exemplul 47. In mod similar celui descris în exemplul 35, un amestec din

5.6 g de 4-clorbenzaldehidă și 9,2 g de

1- (3-aminopropil]-2-benzil-4-metilimidazol în 100 ml etanol este agitat și apoi redus cu 1,6 g de borohidrură de sodiu pentru a da 3-(2-benzil-4-metilimidazol-1 il)-N-(4-clorbenzil]propilamină, cu punct de fierbere 19D...20D°C, 0,04 mmHg. Glc-ul și H-RMN-ul indică că produsul conține 21 % 3-[2-benzil-5-metil-imidazol-1-il)-N-(4-clorbenzil)propilamină.

Exemplul 48. Din 5,5 g de 3-(4metil-2-fenilimidazol-1 -iljpropilamină și

3.6 g de 4-clorbenzaldehidă se agită în 70 ml etanol absolut timp de 16 h. Se adaugă 2,0 g borohidrură de sodiu și amestecul se încălzește la reflux timp de 7 h. Prelucrarea, așa cum se descrie în exemplul 42, dă -(4-clorbenzil)-3-(4-metil-

2- fenilimidazol-1 -iljpropilamină. Glc-ul indică că produsul conține aproximativ 13 % de N-(4-clorbenzil)-3-{5-metil-2-fenilimidazol-1-iljpropilamină.

Exemplul 49. In mod similar ca în exemplul 35, din 8,2 g de 4-formilbenzoat de metil și 5,9 g de 1-(3-aminopropil)-2-metilimidazol dau 4-/3-(2-metilimidazol-1 -iljpropilaminometil/benzoat de metil, ca un ulei nedistilat.

Exemplul 50. In mod similar ca în exemplul 37, echivalenți molari de 4-metoxi-2,6-dimetilbenzaldehidă și 1-(3-aminopropiljimidazol dau 3-(imidazol-1 -ilj-N(4-metoxi-2,6-dimetilbenzil)propilamină diclorhidrat, cu punct de topire 212

...213°C, din 2-propanol apos.

Exemplul 51. Din 1,76 g acid 4formilcinamic și 2,78 g de 1-(3-aminopropil)-2-metilimidazol se agită în 100 ml metanol timp de 5 h la temperatura ambiantă. Se adaugă 1,14 g de borohidrură de sodiu și amestecul se agită 2 zile la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție se evaporă la sec. Reziduul se dizolvă în 60 ml apă și se spală cu diclormetan. Soluția apoasă se neutralizează cu acid clorhidric 5M și apoi se spală cu diclor-metan. Stratul apos se evaporă la sec pentru a da acidul 4-/3(2-metil-imidazol-1-il]propilaminometil/ cinamic care se fierbe la reflux în 50 ml etanol absolut și 1,5 ml acid sulfuric concentrat cu agitare timp de 20 h. Amestecul se filtrează fierbinte și reziduul se dizolvă în apă, se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 2M și se extrage în acetat de etil pentru a da un ulei care se dizolvă în eter și se tratează cu acid clorhidric eteric. Solidul se colectează prin filtrare și se recrista-lizează din 2-propanol pentru a da diclorhidrat de 4-/3(2-metilimidazol-1-il)propil-aminometil/ cinamat de etil, cu punct de topire 109 ...110,5°C.

Exemplul 52. a) Un amestec din 103,3 g de 4'-cloracetofenonă, 125 g de formamidă 98 % și 8,3 acid formic 97 % se agită și se încălzește la 180°C. Apa produsă în reacție se îndepărtează prin distilare împreună cu o parte din acetofenonă, materie primă care se separă și se returnează în vasul de reacție. Se adaugă 70 ml acid formic în porțiuni mici de-a lungul a 8 h. Amestecul de reacție se răcește și se extrage exhaustiv cu toluen. Extractele toluenice reunite se spală cu apă, se usucă, se filtrează și filtratul se evaporă. La reziduu, se adaugă 70 ml acid clorhidric concentrat și amestecul se fierbe la reflux timp de 1 h. Amestecul se răcește, se extrage cu toluen și stratul apos se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Soluția se distilă cu aburi până când se colectează 1,4 I de distilat și distilatul se extrage cu acetat de etil.

RO 113985 Bl

Extractele de acetat de etil combinate se usucă, se filtrează și filtratul se evaporă pentru a da un ulei care se distilă, pentru a da (+)-1 -(4-clorfenil)etil-amină cu punct de fierbere 12O...122°C, 19 mmHg. O mică porțiune de distilat se dizolvă în eter amidon și se adaugă un volum egal de soluție eterică saturată de acid clorhidric. Solidul format se colectează prin filtrare și se usucă pentru a da clorhidrat de (+)-1-(4-clorfenil) etilamină cu punct de topire 186... 189°C.

b) □ soluție din 32,7 de clorură de 3-clorpropionil în 40 ml de clorură de metilen se adaugă picături la o soluție agitată din 40 g de 1 -(4-clorfenil) etilamină în 260 ml diclormetan cu 28,4 g trietilamină de-a lungul a 45 min la O ...5°C. Temperatura este lăsată să crească la 25 °C și amestecul se agită timp de de încă 2 h. Amestecul de reacție răcit se spală cu 260 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se triturează cu petrol, se colectează prin filtrare și se recristalizează din acetat de etil pentru a da 3-clor-N-/1-(4clorfeniljetil/propionamidă cu punct de topire 89...91°C. Acest produs se obține ca un amestec cu N-/1-(4-clorfenil) etil/ acrilamidă dar este suficient de pur pentru scopuri sintetice. Acrilamidă nu reacționează și se îndepărtează prin prelucrare în etapa următoare.

c) O soluție din 2,64 g de 2-metilimidazol în 40 ml tetrahidrofuran anhidru se adugă timp de 1 min la o suspensie agitată din 1,54 g hidrură de sodiu, dispersie 60 % în ulei, în 65 ml tetrahidrofuran sub azot uscat. Acest amestec este agitat timp de 1 h la temperatura ambiantă, apoi se încălzește la fierbere sub reflux și se lasă să se răcească. Se adaugă o soluție din 5,7 g de 3-clor-N-/1-(4-clorfenil)-etil/ propionamidă în 25 ml tetrahidrofuran și amestecul se agită sub reflux timp de 16 h. Amestecul se răcește și se adaugă 100 ml de apă în porțiuni cu agitare, urmată de 200 ml acetat de etil. Stratul acid se separă și se extrage cu acetat de etil și extractele de acetat de etil se extreg cu acid clorhidric 5M. Extractele acide combinate se alcalinizează cu soluție concentrată de hidroxid de sodiu și se extrag cu acetat de etil pentru a da un ulei. Uleiul se triturează cu eter și se filtrează pentru a da N-/1-(4-clor-fenil)-etil/-3-(2-metilimidazol-1-il)propionamidă cu punct de topire 135...137°C.

d) La 55 ml boran/ tetrahidrofuran 1M, se adaugă timp de 5 min la o suspensie agitată de amidă preparată în (c), 3,21 g In 80 ml tetrahidrofuran anhidru sub azot. Amestecul se agită timp de 5 h și este lăsat să stea timp de 18 h la temperatura ambiantă. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se încălzește sub azot la 180°C, timp de 1 h. Se adaugă 40 ml acid clorhidric 1M și amestecul se încălzește încă 90 min. Amestecul de reacție se alcalinizează cu hidroxid de sodiu apos 5M și se extrage cu acetat de etil pentru a da N-/1-(4-clorfenil)-etil/-3-(2-metilimidazol1-il)propionamină ca un ulei.

Exemplele 53...57, a) In mod similar cu cel descris în exemplul 52a, sunt preparate aminele intermediare cu formula (XV), în care R_n este 4-clor; R₂, R₃, R₅ și R₆ sunt hidrogen; R₄ este CH₃; A este (CH₂)_n și Z este clor, folosite în exemplele (35...57), prin tratarea unui compus cu formula (VII) în care R₁ este 4-clor; R₂ , R₃, Rg și (¾ sunt hidrogen; R₄ este CH₃, cu clorură de acil potrivită, așa cum se rezumă în tabelul (E) de mai jos, incluzând și exemplul 52b pentru comparație.

b) In mod similar cu cel descris în exemplul 52c, sunt preparați compușii cu formula (IX), în care R₁ este 4-clor; R₂ , R₃, R₅ și R_s sunt hidrogen; R₄ este CH₃; A este (CH₂)_n și n sunt dați în tabelul (F), prin tratarea cloroamidei corespunzătoare cu formula (XV), în care Z este clor și R_? R₂ , R₃, R₄, R₅ și R₆și A sunt așa cum au fost definiți mai sus, cu o sare de sodiu cu formula Na⁺Y', formată prin tratarea lui YH, în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII), cu hidrură de sodiu, așa cum se rezumă în tabelul (F) de mai jos, includ și

RO 113985 Bl exemplul 52 pentru comparație.

c) In mod similar ca în exemplul

52d, se prepară compușii cu formula (I) prin reducerea aminelor cu formula (IX) preparate în (b) în care A este (CH₂)_n și ceilalți substituenți sunt așa cum au fost definiți la (b) mai sus cu boran, așa cum se rezumă în tabelul (G) de mai jos, exemplul 52d inclus pentru comparație.

tj rV* C-3 I—1— -1—3 C3		c5
CD -1-3 CO			CU	CU
cu ΕΞ -CD I ° CD o >	CD CD CO	LO	CD	CD UD
cD CO -4—³ -4-3 CO L-LJ cn O*’ -4—³ £co CJ	CO CVI	o r^-	CD CU	CD
ra CD CD .—£1 ~rn cu έ 5 ΕΞ cd o CD CD CD	Cantitate/g	Γ''- cu CO	cn CD	03	UD
cz	CU	Ό-	cu	CU
Compus cu formula VII	Cantitate/g	CD	CD CD^_	co^-	r~~~ cn
Enantiomer	+1	+1	-i-'	«
Exemplu	_CJ cu LO	ra UD UD	ro CO LO	ra r^LO

CO

CO CD

RO 113985 Bl

TABEL F

Compus cu formula XV	Note		—	CU	co		LQ
CJ o 4-3 CD O C_ § α-	135-137		ulei galben pal	ulei	~o co	126-128
THF/ml	²⁵	30	in cu	09	65	100
Cantitate/g	5,7 I	7,38	5,7	10,7	o cu	in
Enantiomer	+1	+1	4-1	+1	+1	t
c	cu	cu	cu		cu	cu
Volum THF/ml	in O	70	in O	160	335	o LQ CU
NaH Cantitate /9	'zr in	cu	in	r^ cu	5,73	cn ’xT
Compus YH	Cantitate /g	2,64	2,62	2,64	I------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 3,97	8,3	cu CD
YH	2-metilimidazol	2-etilimidazol	4(5)-metilimidazol	imidazol	imidazol	imidazol
Exemplu	52c	-Q CO LQ	_n in	_Q in in	_a CD ld	_Q LO

Notă: THF = tetrahidrofuran.

NaH = dispersie 60 % de hidrură de sodiu în ulei mineral

RO 113985 Bl (+) = compus racemic

P.t. = punct de topire (1) = Solidul colectat după ce filtrarul de acetat de etil se evaporă, se utilizează fără purificare suplimentară 5 (2) = Soluțiile eterice de spălare după triturare se evaporă pentru a da ulei galben pal care se utilizează fără purificare suplimentară.

(3) = După fierbere la reflux, io amestecul de reacție se filtrează fierbinte prin agent de filtrare bioxid de siliciu. Reziduul se spală cu tetrahidrofuran fierbinte și apoi cu eter. Filtratele combinate se spală cu apă și apa se 15 extrage din nou cu eter pentru a da un reziduu uleios. Reziduul uleios se eluează printr-o coloană cu silice, utilizând ca fază metanol:diclormetan, 1:9. Silicea se spală bine cu metanol pentru a da un ulei care se utilizează fără purificare suplimentară.

[4] După fierbere la reflux, amestecul de reacție se filtrează, după care solidul se colectează și se spală cu tetrahidrofuran fierbinte. Filtratele combinate și soluțiile de spălare se evaporă pentru a da un reziduu uleios. Reziduul se eluează printr-o coloană cu silice, utilizând ca fază mobilă metanol:diclormetan, 1:9. Solidul rezultat este utilizat fără purificare suplimentară.

(5) Ca la (4) de mai sus dar fracția de coloană cu silice cu Rf=0,30 se evaporă pentru a da un solid cu punct de topire 126...128°C.

_CZ3		--—.	CVI	CO		LO
C 3	CZ3	c=>		LO	czz>	CO	CO
				CO		co	co
î-1 /	ΕΞ ΕΞ ΣΣ3 <—J	l_£O	O			LTD	L£O CZD
m		LO			CO
~r~	1= ZZJ cz>	C23	L£D OJ	8	LO	O CVI	O CO
		CO			^Γ^'	CVI
mide din etapa (b)	antitate/g	CVI		CVI		CVI
<c	<u	CO	R—		CO	—
		ΤΣΣ5	O	O		C_3	o
03		CVI	co		LTO	CO
1 1 1		I_TO	LTO	LTD	LTD	L£O	LTD

RO 113985 Bl

Solidul care se formează se colectează prin filtrare și se recristalizează din alcoolmetilc industrial pentru a da o sare solidă.

(4) Produsul uleios se distilă la 135 °C, 0,1 mmHg se dizolvă în eter și se acidulează cu acid clorhidric eteric. Solidul format se colectează prin filtrare și se suspendă în eter. Eterul este lăsat să se evapore pentru a da un solid care se recristalizează din 2-propanol.

(5) Produsul uleios se dizolvă în eter și se acidulează cu acid clorhidric eteric. Solidul format se colectează prin filtrare și se suspendă în eter. Eterul este lăsat să se evapore pentru a da un solid care se recristalizează din 2-propanol.

Compușii cu formula (I) preparați în exemplele 53 la 57 sunt următorii:

Exemplul 53. Diclorhidrat de N-/ 1 -(4-clorfenil)etil/-3-(2-etilimidazol-1 -il) propilamină cu punct de topire 112 ... 113°C.

Exemplul 54. N-/1-(4-clorfenil) etil/-3-(4/5-metilimidazol-1 -iljpropilamină cu punct de fierbere 190°C, 0,1 mmHg.

Exemplul 55. Dioxolat de N-/1(4-clorfenil)etil/-5-(imidazol-1-il]-propilamină cu punct de topire 93...94°C.

Exemplul 56. Diclorhidrat de (+)N-/1 -[4-clorf enil]etil/-3-(imidazol-1 -il) propilamină cu punct de topire 122 ... 123 °C. HCPL indică o puritate enantiomerică de 98,2 %, /a/fe/_D ^2a=+21,9° (c= 0,9, EtOH).

Exemplul 57. Diclorhidrat de (-)N-/1 -(4-clorf enil)etil/-3-(imidazol-1 -il) propilamină cu punct de topire 180°C, nedistinct cu efervescență la 124 ... 127°C. HPLC Chiral indică o puritate enantiomerică de 86,8 %. / alfa/_D ³²21,5° c = 0,9 EtOH.

Exemplul 58. a) O soluție din 7,0 g clorură de 3-clor-2,2-dimetilpropionil în 50 ml diclormeten se adaugă în picături la o soluție agitată din 7,0 g 1(4-clorfenil)-etilamină și 6,3 ml trietilamină în 100 ml diclormetan la 0-5 °C sub azot. După adăugare, amestecul se agită la 0°C timp de 3D min și apoi se agită la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecul se spală cu acid clorhidric 5M și apoi cu apă. Amestecul se usucă și se evaporă. Reziduul se recristalizează din eter de petrol cu punct de fierbere 6O...8D°C, pentru a da 3-clorN-/1-(4-clorfenil)etil/-2,2-dimetilpropionamidă cu punct de fierbere 95...96°C.

b) Un amestec din 5,0 g de 3clor-N-/1-(4-clorfenil]etil/-2,2-dimetil-propionamidă și 6,2 g de imidazol se încălzește la 125°C cu agitare timp de 6 h. Excesul de imidazol se îndepărtează prin distilare azeotropică cu toluen la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în acid clorhidric 5M și se spală cu diclormetan. Stratul acid se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 5M și se extrage cu diclormetan. Extractele combinate se spală cu apă, se usucă și se evaporă pentru a da N-/1-(4-clorfenil)etil/-4-(imidazol -1-il)-2,2-dimetilpropionamidă care se utilizează direct în etapa (c) de mai jos.

c] Intr-o manieră similară ca în exemplul 52d, N-/1-(4-clorfenil)etil/-3-(imidazol-1 -il)-2,2-dimetilpropionamidă, 4,0 g în 100 ml tetrahidrofuran, se tratează cu BH₃/THF, 52,1 ml, 1M, pentru a da un ulei care se distilă la 165°C, 0,05 mmHg, și fracția cu punct de fierbere scăzut se redistilă pentru a da N/1-(4-clorfenil)etil/-3-(imidazol-1-il]-2,2dimetilpropionamină cu punct de fierbere 160°C, 0,03 mmHg.

Exemplul 59. a] Intr-un mod similar ca în exemplul 52b, din 20,0 g clorhidrat de 1-(4-clorfenil)-1-metilpropionamină se tratează 12,3 g de clorură de 3-clorpropionil în 250 ml diclormetan conținând 27,0 ml trietilamină. După alcalinizare cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, produsul se extrage în diclormetan pentru a da un amestec din 26 % 3-clor-N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil /propionamidă și 74 % N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/acrilamidă care se utilizează în faza (b) de mai jos.

b) Intr-un mod asemănător ca în exemplul 52c, un amestec din 1,05 g de imidazol și 0,63 g hidrură de sodiu, dispersie 60 %, în 35 ml tetra-hidrofuran

RO 113985 Bl se tratează cu 4,0 g 3-clor-N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/-propionamidă în 15 ml tetrahidrofuran pentru a da N-/1-(4clorfenil]-1-metiletil/-3-(imidazol-1 -il] propionamidă care se utilizează direct în faza (c).

c] Propionamida din faza (b) de mai sus, 3,2 g, în 100 ml tetra-hidrofuran se tratează cu 43,8 ml BH₃/THF 1M, în mod asemănător celui din exemplul 52d pentru a da N-/1-(4clorfenil]-1 -metil etil/-3-(imidazo 1-1iljpropionamidă, cu punct de fierbere 180°C, 0,05 mmHg.

Exemplul 60. a) In mod asemănător ca în exemplul 52c, se tratează un amestec din 1,3 g de 2-metilimidazol și 0,63 g de hidrură de sodiu, dispersie 60 %, în 35 ml tetrahidrofuran cu un amestec din 4,0 g de 3-clor-N-/1-(4-clorfenil]-1-metiletil/propionamidă în 15 ml tetrahidrofuran pentru a da N-/1-(4clorf eni l]-1 -metiletil/-3-(2-metilimidazol-1 iljpropionamidă ca ulei care se utilizează direct în etapa (b) de mai jos.

b) 1,9 g de propionamidă din etapa (a) de mai sus în 10 ml tetrahidrofuran se adaugă în picături cu agitare la o suspensie din 8,27 mmoli hidrură de aluminiu în 18 ml tetrahidrofuran la O...5°C sub azot. Amestecul se agită la 0°C timp de 1 h și apoi la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecul se stinge cu grijă cu 25 ml amestec 1:1 THF/H₂0 cu răcire. După alcalinizare cu hidroxid de sodiu 5M și extragere cu diclormetan, produsul obținut mai conține încă materie primă. Amestecul se dizolvă în 5 ml tetrahidrofuran și se adaugă la o suspensie din 0,25 g hidrură de litiu aluminiu în 5 ml tetrahidrofuran cu agitare în azot. Amestecul se fierbe la reflux timp de 4 h, apoi se răcește și se stinge cu acetat de etil, urmat de apă. Amestecul se filtrează și filtratul se extrage cu acetat de etil. Extractele combinate se usucă și se evaporă. Reziduul se distilă pentru a da N/1 -(4-cl orf e n i lj-1 -metiletil/-3-(2-metilimidazol-1-iljpropionamidă cu punct de fierbere 160°C, 0,05 mmHg.

Exemplul 61. a] In mod asemă54 nător ca în exemplul 52, din 27,4 g de clorură de 3-clor-2,2-dimetilpropionil în 100 ml diclormetan s e adaugă la 25,0 g de 4-clorbenzilamină și 24,6 ml trietilamină în 400 ml diclormetan pentru a da 3-clor-N-(4-clorbenzil)-2,2-dimetilpropionamidă, cu punct de topire 97 ...98°C.

b) 8,0 g de 3-clorpropionamidă din etapa (a) de mai sus se tratează cu 10,5 g imidazol în mod asemănător celui din exemplul 52c pentru a da N-(4clorbenzil)-3-(imidazol-1-il]-2,2-dimetilpropionamidă care se utilizează direct în etapa (c) de mai jos.

c) 2,0 g propionamidă din etapa (bj de mai sus se tratează cu 27,4 ml soIuBH₃/THF 1M în mod similar ca în exemplul 52d pentru a da N-(4-clor-benzil]-3-(imidazol-1-il]-2,2-dimetilpropionamidă cu punct de fierbere 180°C, 0,4 mmHg.

Exemplul 62. a) 4,0 g de clorhidrat de 1-(4-clorfenil]-1-metiletilamidă se tratează cu 3,0 g clorură de 5-clorpentanoil în 15 ml diclormetan conținând 8,1 ml trietilamină în mod asemănător ca în exemplul 52b pentru a da 5-clor-N-/1(4-clorfenil]-1-metiletil/pentanoilamidă.

b) 6,0 g cloramidă din (a) și 7,1 g imidazol se încălzește la 125°C cu agitare timp de 6 h. Amestecul se diluează cu diclormetan și se extrage cu acid clorhidric 5M. Extractele acide se combină, se alcalinizează cu soluții de hidroxid de sodiu 5M și produsul se extrage în diclormetan. Extractele organice combinate se spală cu apă, se usucă și se evaporă pentru a da N-/1-(4-clorfenil]-1 -metiletil/-5-(imidazol-1 -il] pentanamidă care se utilizează direct în etapa (c).

c) In mod similar ca exemplul 52d, o soluție din 5,1 g de N-/1-(4-clorfenil)-1 -metiletil/-5-(imidazol-1 -il] pentanamidă în 125 ml de tetra-hidrofuran se reduce cu 63,7 ml soluție de BH₃/THF 1M pentru a da N-/1-(4-clorfenil]-1-metiletil/-5-(imidazol-1 -iljpentilamidă ca un ulei cu punct de fierbere 195°C, 0,05 mmHg.

Exemplul 63. a] Un amestec din

RO 113985 Bl

26,4 g de acid 8-bromoctanoic, 40 ml clorură de tionil și 40 ml acetonitril se încălzește la 95°C, timp de 3 h. Solventul se îndepărtează prin distilare sub vid și reziduul se purifică prin distilare azeotropică, utilizând acetonitril pentru a da clorură de 8-bromoctanoil.

b) 4,0 g clorhidrat de 1-(4-clorfenil)-1-metiletilamină se tratează cu 4,7 g clorură de 8-bromoctanoil în 50 ml diclormetan conținând 8,5 ml trietilamină, în mod asemănător ca în exemplul 52b, pentru a da 8-brom-N-/1-(4clorfenil)-1-metiletil/octanamidă care se utilizează direct în etapa (c).

c) In mod similar ca în exemplul 62b, se tratează un amestec din 8,1 g bromamidă din etapa (b) și 7,9 g imidazol pentru a da N-/1-(4-clorfenil)-1metiletil/-8-(imidazol-1 -iljoctanamidă care se utilizează direct în etapa (d).

d) In mod asemănător celui din exemplul 52d, se reduce o soluție din

5.9 g de N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/-8(imidazol-1 -iljoctanamidă în 130 ml tetrahidrofuran cu 64,5 ml soluție BH₃/THF 1M pentru a da N-/1-(4-clorfenil)-1metiletil/-8-(imidazol-1 -iljoctanamidă, cu punct de fierbere 210°C, 0,05 mmHg.

Exemplul 64. a) Un amestec din

3.9 g N-(-clorbenzil)acrilamidă, exemplul V, 2,7 g de 4,5-diclorimidazol, 0,20 ml soluție 40 % în metanol de hidroxid de benziltrimetilamoniu, Triton B, și 13 ml piridină se fierbe la reflux timp de 8 h. Amestecul se evaporă la presiune redusă și reziduul se dizolvă în 100 ml diclormetan. Această soluție se spală cu 3 x 100 ml apă și apoi se extrage cu 3 x 50 ml acid clorhidric 5M. Extractele acide combinate se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 5M și produsul se extrage în diclormetan pentru a da un ulei galben care se triturează cu eter de petrol fierbinte, punct de fierbere 60 ...80°C, pentru a da N-(4-clorbenzil)-3(4,5-diclorimidazol-1 -iljpropionamidă solidă care este suficient de pură la spectroscopia ¹H-RMN pentru utilizare în etapa (b) de mai jos.

b] 4,2 g material din etapa (a) de mai sus se dizolvă în 70 ml tetrahi drofuran anhidru sub azot și i se adaugă într-o porțiune la temperatura ambiantă 51 ml soluție 1M de complex boran/ THF. Amestecul se fierbe la reflux timp de 2,5 h și apoi se evaporă la sec la presiune redusă. Reziduul se încălzește la 95°C sub azot timp de 45 min, se răcește și apoi se adaugă 60 ml acid clorhidric 1M. Amestecul este încălzit la 95°C timp de 90 min. Cu răcire, amestecul se alcalinizează cu soluție concentrată de hidroxid de sodiu 12M și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se extrag cu acid clorhidric 5M și extractele acide combinate se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 5M și produsul se extrage în acetat de etil pentru a da ulei care conține puțin material solid. Uleiul se dizolvă eter și se filtrează pentru a îndepărta acest solid. Filtratul se evaporă pentru a da un ulei care se tratează cu acid clorhidric eteric pentru a da diclorhidrat de N-(4-clorbenzil)-3-(4,5-diclorimidazol-1 -iljpropionamidă cu punct de topire 185... 187°C.

Exemplul 68a. Alternativă de procedeu. Un amestec din 200 g de N/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/acrilamidă,

60,9 g îmidazol, 20 ml Triton B și 1600 ml de 1,4-dioxan se agită și se fierbe la reflux timp de 20 h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se dizolvă în 2000 ml diclormetan. Amestecul se extrage ca acid clorhidric 2M. Extractele apoase combinate se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 2M și se extrag cu diclormetan pentru a da N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/-B-(imidazol-1-il)propionamidă, cu punct de topire

154...155°C.

Exemplele 65...88. Compușii cu formula (XVI) în care R_n R₂, R₃, R₄ și R₅sunt definiți ca în tabelele (H1) și (H2), și R₆ reprezintă hidrogen, sunt tratați cu compușii cu formula YH în care Y reprezintă o grupare de imidazol cu formula (XXVII) în care R₈, R_g, și R₁₀ sunt definiți ca în tabelele (H1) și (H2), în mod asemănător celui din exemplele (64 a) și (68 a), alternativa de procedeu, pentru a da compuși cu formula (IX) în care A reprezintă (CH₂)₂ și Rq.-.Rg sunt așa

RO 113985 Bl substituiți cunoscuți. Produsele se reduc asemănător ca în exemplul 64b, așa cum se rezumă în tabelul I pentru a da compuși cu formula (I). In exemplele 79,

84, 85, 86 și 88, au loc și reduceri ale altor grupări funcționale.

cum sunt definiți mai sus. In cazul în care se formează un amestec de doi regioizomeri, componentele amestecului sunt separate și li se stabilește structura din spectrele lor ¹H-RMN și/sau ¹³CRMN comparativ cu deplasările chimice și constantele de cuplare ale imidazolilor

ω 4-5 o

—

cu

TritonB*

£ £ £

^r .o

cu O

LD o'

ID □ O o'

Xt — o’

O O’

xr · χία

XT xr o’

CD cu O

CD O

CD CU O

m o’

co CO o'

CD o

Piridină

Volum/ ml

co cu

cu X—

CD CU

LD

o

O

in cu

in

CU

in

O

CU

Imidazol

CD co

xr xf

o cu

LD ID

LD xr Q O

in

Γχ

xr xf

co CO

cn

o cu

CD

xr co

CD CD O

CD rx CU

o □f

X

cd o: co

ω

X

X \ co X CJ

CD X CD

X

4-D LU cu O ω

CD CC

X

co X O

CD

X

CD X ω X

CD X CD

X

cu o z

X

CD X o

Acrilamidă XVI

OD CC

rx X CD CD . 1

CO X ω

X

Γχ X CD O

UO X cu ω

C0 X ω

X

CD \ CO

vT co

rx co

od

LD — o'

o_

CD CU

CD rx

co rx’

00

o xf

00

CD

ιχ co c5

o_ ’Tt

in □Ξ

X

CD X o

CD X CJ

X

CD X CD

CD X o

CD X CD

CD CU O

CD X o

xr 0=

CD X ω

co X o

CD X ω

X

CD X CD

CD X a

LiD X cu a

C0 X o

CD X o

CD □Ξ cu QC_ crf

O

CJ

CD 1

CO 1

CJ 1 xr

CJ 1 xT

o 1

o

CD X CD t

CD xr

CD X O

O

J-D LU cu O o

o ’TÎ

Exemplu

CD in CD

ra CD CD

ra |X co

ro CD CD

ro cn CD

ro O rx

ra Έ— Γχ

ro cu ix

ro CD rx

ro xî |X

ro in rx

ro CD rx

ro [X rx

ro co rx

RO 113985 Bl

TABEL H2

Note	yț.					tn
K	E
co	X
c o 4J	E zj	yj CU	CD	LO	tn	tn	CD	co	CD	O
t—	>	cu	CI	O	O	O	cu	o	CU	CU
cz
cu X o ΊΖ5	E
Λ \	cu					o		O	o
	O	y	o	CD	tn	CD	tn	o	cu	tn
	>		LO	CU	r^-	cu	cu	yf		cu
	CD \	cd	Ρχ	CO	cu	yf	cu	CD	o	CD
	CD	CD	CU	y	cu		cn	cu	CD	co’
		O					o		O
		T					X		X
	O	CJ					CJ		CJ
	\					\		\
	of	I	X	X	X	X	X	I	X	X
		I					X		I
		K					\		\
		o					O	o	o
	CD	X					X	X	X
	tr	ω	X	X	X	X	CJ	CJ	CJ	X
o
Kl
CD
Ό	CO □C
E	I	X	I	I	I	X	X	X	X
	CD	CD					O			cu
	CU	Ρχ	O	CD	O	cd’	co_	o	cd’
	ω	cu	co'	in’	co'	tn	y	yf	co	cu
			in						LD
	in	o X	I OJ	CD X		CO X	co X	CO X	X OJ	co X
	CC	ω	ω	ω		CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
					CU
					I
			tn		ω				in
	yr	co “Γ	X	co T	X	co X	CJ X	CO I	X cu	cn X
g	CC	ω	ω	ω	C?	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
>CD Ό						CL				_£Z Π
E	CO					<	OJ			OJ
CD	LL					z	CJ 1			X
	OJ			_c	ω	l	_c		CJ
£_ O	CC	ω		CL yt	yf	yf	4-P		4-0
<	CC	DT	I	yf	co’	co'	X
ZJ
Q_
E		CD	CD	CO	co	co	CD	co	CD	CD
		CD	()	y—	cu	CD	yr	in	CD	Γχ
LLÎ		Ρχ	co	00	co	CO	co	00	00	00

CO LO cn ω

cn co ω □□

E

CD JZ ω

CD

Φ “O

4-0

CD

4-0 ω ω co țz ‘“O ><T5

KJ

CD ω κι co

4-0 to £_ O

OJ £_

CD ω

Ξ3

ZJ “O

K1

CD CC

CU

RO 113985 Bl (3) Se adaugă 20 ml xilen la reactanți și amestecul se fierbe la reflux timp de 7 h. După prelucrare așa cum se descrie în exemplul 62a, amestecul se separă prin cromatografie rapidă pe coloană de silice, utilizând ca fază mobilă acetat de etil/trietilamină, 9:1. Prima fază de produs este un ulei nedistilat, Exemplul 78a, care este 1-/N-/1-(4-clorfen il]-1 -metiletil/-2-carbamoiletil/-4metilimidazol-5-carboxilat de etil. Coloana se spală cu metanol pentru a da 1-/N-/ 1 -(4-c I o rf e ni I)-1 -metiletil/-2-carbamoiletil/-5-metilimidazol-4-carboxilat de etil, ulei nedistilat, care se utilizează ca materie primă în exemplul 98.

(4) Amestecul de reacție este lăsat să stea la temperatura ambiantă timp de 18 h și apoi solidul se colectează prin filtru și se recristalizează de două ori din acetat de etil pentru a da N-/1-(4clorfenil)-1-metiletil/-3-(4-formilimidazol1-il)propionamidă, cu punct de topire

151...153°C, (79a), care se utilizează în exemplul 79 b.

Soluțiile mume de la recristalizăre se combină și se evaporă la sec. Se adaugă apă la reziduu și acest amestec se extrage cu diclormetan; Extractele de diclormetan se extrag cu acid clorhidric 5M. Extractele acide se combină, se alcalinizează și se extrag cu diclormetan, rezultând un reziduu care se triturează cu acetat de etil și se filtrează pentru a îndepărta izomerul de mai sus. Filtratul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silice, utilizând ca fază mobilă acetat de etil/ trietilamină, 9:1, pentru a da N-/1-(4-clorf eni l)-1 -metiletil/-3-(5-formilimidazol-1 -il) propionamidă cu punct de topire 127 ... 129°C, exemplul 88a care se utilizează în exemplul 88b.

(5) Amestecul se răcește în gheață, este lăsat să se încălzească la temperatura mediului și solidul este filtrat prin îndepărtare și recristalizare din acetat de etil pentru a da N-/1-(3,4-diclorfenil)-1-metiletil/-3-(4-formilimidazol1-il)propionamidă cu punct de topire 161 ...163°C. Filtratul dioxan se evaporă la sec și reziduul se distribue între apă și diclometan. Extractele de diclormetan combinate se extrag cu acid clorhidric 5M. Extractele acide combinate se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu concentrat și se extrag cu diclormetan pentru a da un reziduu care se triturează cu acetat de etil și se filtrează. Solidul obținut se dizolvă în acetat de etil și se trece printr-o coloană de silice, folosind acetat de etil ca fază mobilă. Aceasta produce N-/1 -(3,4-diclorfenil)-1 -metiletil /-3-(5-formilimidazol-1 -iljpropionamidă cu punct de topire 180... 181,5°C care se folosește pentru a prepara exemplul 84b.

RO 113985 Bl

TABEL I

Note

—

CU

THF vol/ml

o o

O LD

O 00

O O

CD CB

O LD

o LD CU

o X cu

o LD

o X

O

O in cu

o CD

LIZE 1— \ m X m

o CO

CD CU

LD CD

CO CD X

LD ID x

CD X* CU

in X

X LD

O LD

LD O CU

x' X

LD CD

CD CU

cn co’

cn \ CD

x CD

CD CU

X_ LD

CU co’

LD co'

O CU

X o

O

CD CU

T—

X CU

cp LD*

LD O

X co O

X

O of

X

cn X CD

□

X

X X cn X CD

cn X CD

X

in X cu CD cu o CD

CD cr

X

cn X CD

CD

X

cn X CD X X

cn X CD

X

cu O

X

cn X CD

CD CE

IX X cn 9

cn X CD

X

X X cn cp

IO X cu CD

cn X CD

X

in CE

X

cn X CD

X

IO X OJ CD

cn X CD

io X cu o

cn X CD

TJ- CE

cn X CZ)

cn X CD

X

cn X CD

IO X OJ O

cn X CD

O X CD

CO cr cu CE CL

CD t X

9 x

CD 1 X

CD 1 x

CD 1 X

9 X

cn X CD

CD 1 X

cn X cp X

CD 1 X

in X cu CD cu o cp X

O X

Exemplu

LD CD

-O CD CD

-Q X CD

-Q 00 CD

-Q CD CD

-Q O X

_Q CU X

JD CO X

.o X X

JO LD X

.o CD X

-a X X

_Q CO X

RO 113985 Bl

66

TABELUL 1 (continuare)

										CD tl ZIZ CD zt CD II cp Q_ >T5 CD
CD	8	CD	CD LO	LO	co co	CD CO	CD CO	CD 1—	co co
cu co	cd LO	CO LO	CO CO	LO CD CVI	co co co	CD OO CVI		CD cvi CO	CD CVI
CVI co	CVI	r--.	CD UD	co CVI CVI	CD	co	Γ— LO	CD CO	LO
		DC	ΖΓΖ	ZIZ	CD ZIZ CD		ΣΤΣ	ΣΙΣ	CZ) ZJZ CD
o CD		_l		ΣΙΣ		CD ΣΕ CD	CD ZIZ QJ	ZC
		ΣΙΣ		ΣΕΣ	ΣΕ	ZIZ	zc		ZIZ
m ZIZ CD	IO DZ cu CD	co GD	cu zrz CD cu ZIZ tp	CD	CO ZIZ CD	co CD	LO ΖΕΣ cu CD	CO ZIZ CD	co ΣΕΣ CD
co ZIZ CD	IO ΠΣ CU CD	CO ZC CD	CO ZIZ CD	co ZIZ CD	CO zc CD	LO □c eu CD	co CD	CO CD
O	ZIZ	O_	cp	3,4-NAP	cu cp co	CL_	ZIZ	D_ cu ZIZ CD cp	cĂ
CD	CD CO	o co	n CVI co	_Q CO co	CO	m LO CO	co CD	_CD r-CO	CO co

(1) Produsul, bază liberă, se ex- 35 trage în diclormetan. Sarea clorhidrică obținută este foarte higroscopică și deci este transformată înapoi în bază liberă prin tratarea cu hidroxid de sodiu 12M. Baza eliberată se extrage în diclormetan 4 o și extrasele sunt combinate, uscate și evaporate pentru a da produsul.

(2) Produsul se extrage în diclormetan după alcalinizare și apoi se distilă.

(3) Uleiul obținut prin prelucrare 45 se purifică prin cromatografiere rapidă pe coloană cu silice, folosind acetat de etil/trietilamină, 99:1, ca fază mobilă.

Exemplul 65a. N-/1-(4-clorfenil) etil/-3-(2-izopropilimidazol-1 -il)-propion- 50 amidă, ca ulei nedistilat.

Exemplul 66a. N-/1-(4-clorfenil) etil/-3-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)-propionamidă, cu punct de topire 141 ... 143 °C.

Exemplul 67a. N-/1-(4-clorfenil) etil/-3-(4,5-diclorimida-1-il)-propionamidă, ca ulei nedistilat.

Exemplul 68a. N-/1-(4-clorfenil)1 -metiletil/-3-(ilimidazol-1 -il)-propionamidă, cu punct de topire 154...155 °C. După recristalizare din acetat de etil.

Exemplul 69a. Un amestec de

N-/1-(4-clorfenil]-1-metiletil/-3-(4-metilimidazol-1-il]propionamidă și N-/1-(4clorfenil)-1-metiletil/-3-(5-metil-imidazol1il)propionamidă.

RO 113985 Bl

Exemplul 70a. N-/1-(4-clorfenil]1 -metiletil/-3-{4,5-dimetilimidazol-1 -il) propionamidă.

Exemplul 71a. N-(4-clorfenil)-3(2-izopropilimidazol-1-il)propionamidă, ulei.

Exemplul 72a. N-(4-clorfenil)-3(2-etilimidazol-1-il]propionamidă, ulei.

Exemplul 73a. 3-(2-metilimidazol)-N-/1 -metil-1 -(p-tol i I )-eti l/-p ro p i o namidă, cu punct de topire 133...135 °C.

Exemplul 74a. N-(4-clorfenil)-1 metiletil/-3-(4-nitroimidazol-1 -il]-propionamidă, cu punct de topire 165 ... 166 °C.

Exemplul 75a. 3-(imidazol-1-il)-N/1 -metil-1 -(p-tolil)etil/-propionamidă, cu punct de topire 120... 121 °C.

Exemplul 76a. N-/1-(4-clorfenil)1 -etilpropil/-3-(imidazol-1 -il)-propionamidă ca un ulei.

Exemplul 77a. 1-/3-(imidazol-1il)propionamido/-1 -metiletiljbenzoat de etil, cu punct de topire 118... 119 °C.

Exemplul 78a. 1-N-/-1-(4-clorfenil)-1-metiletil/2-carbamoiltil-4-metil-imidazol-5-carboxilat de etil, ca un ulei nedistilat.

Exemplul 79a. N-/1-(4-clorfenil)1 -metiletil/-3-(4-nitroimidazol-1 -i I )-pro p i onamidă, cu punct de topire 151 ... 153 °C.

Exemplul 80a. N-(1-etil-fenilpropil)-3-(imidazol-1-il)propionamidă ca un ulei.

Exemplul 81a. N-/1 -(4-bifenil)-1 metiletil/-3-(imidazol-1-il]-propionamidă, ca un ulei.

Exemplul 82a. N-/1-(4-clorfenil) ciclopropil-1 -i I/-3-( i mi dazo 1-1 -il)-propionamidă, cu punct de topire 135,5 ...

136,5 °C.

Exemplul 83a. 3-(imidazol-1-il]-N/1-metil-1-(2-naftil)-etil/-propionamidă.

Exemplul 84a. N-/1-(3,4-diclorf eni l)-1 -metiletil/-3-(5-formilimidazol-1 iljpropionamidă, cu punct de topire 180

... 181,5 °C, vezi tabelul 2, nota 5.

Exemplul 85a. N-1-(4-bifenil)-1 metiletil/-3-(4-formilimidazol-1-il)-propionamidă cu punct de topire 171... 172 °C.

Exemplul 86a. N-(1 -etil-1 -frnilpropil)-3-(4-formilimidazol-1-il)-propionamidă cu punct de topire 142...143 °C.

Exemplul 87a. N-/1-(4-benziloxifenil)-1 -metiletil/-3-(imidazol-1 -il]-propionamidă cu punct de topire 187...189 °C.

Compuși preparați în tabelul I sunt:

Exemplul 65b. N-/1-(4-clorfenil] etil/-3-(2-izopropil-imidazol-1-il)-propionamidă ca ulei nedistilat.

Exemplul 66b. N-/1-(4-clorfenil) etil/-3-(2,4,5-trimetilimidazol-1-il)-propionamidă ca ulei nedistilat.

Exemplul 67b. Sescviclorhidrat de N-/1-(4-clorfenil)etil/-3-(4,5-di-clorimidazol-1-il)propionamidă cu m. p. 248 ..: 250 °C (cu descompunere).

Exemplul 68b. N-/1-(4-clorfenilJ1 -metiletil/-3-(imidazol-1 -il)-propionamidă ca ulei cu punct de fierbere 180 °C, □,05 mmHg, exemplul 68 (1). 0 probă din acest ulei se dizolvă în eter și se adaugă acid clorhidric eteric și se recristalizează din 2-propanol pentru a da diclorhidrat de N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/-3-(imidazol-1 -il)-propionamină cu punct de topire 216...218 °C, exemplul 68 (2).

Exemplul 69b. Un amestec de N/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/-3-(4-metilimidazol-1-il)propionamină și N-/1-(4-clorfenil)-1 -metiletil/-3-(5-metilimidazol-1 -il) propionamină, ca un ulei cu punct de fierbere 160...170 °C, 0,1 mmHg. Spectroscopia ¹³C RMN indică că raportul de izomer 4-metil: izomer 5-metil este 2:1.

Exemplul 70b. N-/1-(4-clorfenil)1 -metiletil/-3-(4,5-dimetilimidazol-1 -il) propionamină, cu punct de fierbere 165 °C, 0,05 mmHg.

Exemplul 71b. Diclorhidrat de N(4-clorbenzil)-3-(2-izopropilimidazol-1iljpropionamidă cu punct de topire 189 ...192 °C.

Exemplul 72b. N-(4-clorbenzil)-3(2-etilimidazol-1-il)propionamină, cu punct de fierbere 155...165 °C, 0,1 mmHg.

Exemplul 73b. Diclorhidrat de 3(2-metilimidazol-1 -il]-N-/ 1 -metil-1 -(p-tol i I]

RO 113985 Bl

70 etil/propionamină cu punct de topire 255 °C, cu descompunere.

Exemplul 74b. N-/1-(4-clorfenil)-1metiletil/-3-(4-nitroimidazol-1-il]propionamină ca ulei nedistilat. Materialul purificat prin cromatografie rapidă, silice, fază mobilă acetat de etil/metanol.

Exemplul 75b. Diclorhidrat de 3(imidazol-1 -il)-N-/1 -metil-1 -(p-tolil) etil/ propionamină cu punct de topire 206 °C, cu descompunere.

Exemplul 76b. Diclorhidrat de 1-[4clorfenil)-1 -etil-3'-(imidazol-1 -il)d ipropionamină cu punct de topire 208-211 °C.

Exemplul 77b. 4-{1 -/imidazol-1-il) dipropionamino/-1 -metiletiljbenzoat de etil ca ulei nedistilat.

Exemplul 78b. 1-{3-/1-metiletilamino/propil}-4-metilimidazol-5-carboxilat de etil ca ulei nedistilat.

Exemplul 79b. 1-{3-/4-clorfenil)-1metiletilamino/propil)imidazol-4-il-metanol cu punct de topire 103 ... 104 °C.

Exemplul 80b. N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-imidazol-1-iljpropionamină, cu punct de fierbere 140... 150 °C, 0,02 mmHg.

Exemplul 81b. Diclorhidrat de N/1 -(4-bif enil)-1 -metiletil/-3-(imidazol-1il)propionamină cu punct de topire 222 ...226 °C.

Exemplul 82b. diclorhidrat de N-/1(4-clorfenil)cicloprop-1 -il-/-3-(imidazol-1 iljpropionamină dihidratată cu punct de topire 188...189 °C.

Exemplul 83b. Diclorhidrat hemihidrat de N-/1-(2-naftil]-1-metiletil/-3(imidazol-1-iljpropionamină cu punct de topire 219...222 °C.

Exemplul 84b. 1-{3-/1-(3,4-diclorfenil)-1-metiletilamino/propil}-imidazol-5ilmetanol cu punct de topire 117 ... 118 °C.

Exemplul 85b. Reziduul obținut la prelucrare se recristalizează din ciclohexan/acetat de etil, 5:7, pentru a da 1{3-/1 -(4-bifenilil)-1 -metiletilamino/propil}imidazol-4-ilmetanol cu punct de topire

128...129,5 °C.

Exemplul 86b. Reziduul obținut la prelucrare se recristalizează din ciclohexan, pentru a da 1-/3-(1-fenilpropilaminojpropil- imidazol-4-ilmetanol cu punct de topire

82...84 °C.

Exemplul 87b. Diclorhidrat de N-/1 -(4-benziloxifenil)-1 -metiletil/-35 (imidazol-1 -iljpropionamină cu punct de topire 186...187 °C.

Exemplul 88b. Diclorhidrat de 143-/1 -{4-clorfe nil)-1 -metiletil-amino/ propil)imidazol-5-ilmetanol cu punct de io topire 165. ..169 °C.

Exemplul 89. a] In mod similar ca în exemplul 52b, din 2,5 g de clorhidrat de 1-(4-clorfenil)-1-metiletilamină se tratează cu 1,7 g de clorură 15 de 4-clorbutiril în 30 ml diclormetan conținând 3,4 ml trietilamină pentru a da 4-clor-N-1 -(4-clorfenil)-1 -metiletil/ butiramidă care se utilizează direct în etapa (b) de mai jos.

b) 3,1 g clorbutiramidă în etapa (a) de mai sus și 3,8 g de imidazol se încălzesc la 125 °C timp de 6 h. Amestecul se răcește, se dizolvă în acid clorhidric 5M și apoi se spală 25 cu diclormetan și apoi se spală cu diclormetan. Faza apoasă se alcalinizează cu hidroxid de sodiu 5M și apoi se extrage cu diclormetan. Extractele combinate se usucă și se eva₃₀ poră pentru a da N-1 -(4-clorfenil)-1 metiletil/-4-(imidazol-1-il)butiramidă care se utilizează direct în etapa (c) de mai jos.

c) 2,9 g butiramidă din etapa ₃₅ (b) de mai sus se reduc cu 37,1 ml boran/THF, 1M, în mod similar ca în exemplul 52d pentru a da N-1-(4-clorfenil)-1 -metiletil/-4-(imidazol-1 -il) butiramină, cu punct de fierbere de _4Q 160 °C, 0,01 mmHg.

Exemplul 90. 1,7 g diclorhidrat de N-1-(4-clorfenil)etil/-3-(imidazol-1-il)propilamină, preparată în exemplul (1) se adaugă în porțiuni la 1,2 g acid formic 97 %, la O °C. Se adauqă 0,96 g formaldehidă 37 % și amestecul se încălzește timp de 6 h la 95 °C. După răcire, se adaugă 0,6 ml acid clorhidric concentrat și soluția se evaporă la sec la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în apă alcalinizată cu soluție 5M de hidroxid de sodiu și proRO 113985 Bl dusul se extrage în eter. Extractele combinate se usucă și se evaporă. Uleiul obținut se dizolvă în eter și se tratează cu acid clorhidric eteric. Sarea clorhidrat obținută este higroscopică ca ulei care nu se distilă.

Exemplul 91. 13,9 g de N-/1-{4clorfenil)propil/-3-(imidazol-1-il)propilamină, bază liberă din exemplul 301 se adaugă în porțiuni la 11,75 g acid formic

90... 100 % la O °C. Se adaugă la 9,6 g de formaldehidă 37 % și amestecul se încălzește la 95 °C timp de 6 h. Prelucrarea ca în exemplul 90 dă N-/1-(4clorfenil]propil/-3-(imidazol-1-il)-N-metilamină ca un ulei care nu se distilă.

Exemplul 92. a] O soluție din 5,3 g de (+) N-/1-(4-clorfenil)etil/-3-(imidazol-1-il)propilamină, preparată ca în exemplul (1), In 10 ml etanol se amestecă cu o soluție din 3,0 g acid □(-) tartric în 50 ml etanol și se încălzește la reflux cu agitare până ce precipită un solid incolor. Amestecul se răcește, solidul se colectează prin filtrare, se apală cu alcool metilic industrial și se recristalizează de trei ori din alcool metilic industrial pentru a da (-) ditartrat de (-) N/1-(4-clorfenil)etil/-3-(imidazol-1 -il) propilamină, cu punct de topire 180 ... 183 °C, cu descompunere. HPLC-ul chiral indică o puritate enantiomerică de 98,1 %.

Exemplul 93. a) O soluție din 15,8 g (+) N-/1-(4-clorfenil)etil/-3-(imidazol-1-il]propilamină, preparată așa cum sa descris în exemplul (1), în soluție de 50 ml alcool metilic industrial se amestecă cu o soluție din 9,0 g acid L(+] tartric în 100 ml alcool metilic industrial. Amestecul se aduce la 300 ml cu alcool metilic industrial și se încălzește la reflux cu agitare ușoară până ce precipită un solid. Amestecul se răcește, solidul se colectează prin filtrare, se spală cu alcool metilic industrial și se recristalizează de două ori din alcool metilic industrial pentru a da (+) N-/1-(4-clorfenil] etil/-3-(imidazol-1-il)propilamină cu punct de topire 181...183°C, cu descompunere. HPLC-ul chiral indică o puritate enantiomerică de 94,1 %.

Exemplul 94. Produsul din exemplul 49, 4,0 g, 50 ml de 1-propanol și 2,0 ml acid sulfuric concentrat se fierb la reflux timp de 22 h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se dizolvă în 50 ml apă și se alcalinizează cu soluție 5M de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage în acetat de etil. Distilarea dă 4-/3-{2-metil-imidazol-1-il) propilaminometil/benzoat de propil cu punct de fierbere 185...195 °C, 0,05 mmHg.

Exemplul 95. Intr-un mod similar ca în exemplul 70, 10,3 g 5-clor-N-(4clorbenziljvaleramidă, preparată din 4clorbenzilamină și clorură de 5-clorvaleril, și 6,5 g metilimidazol sunt tratate împreună pentru a da 6,5 g de N-(4-clorbenzil)-5-(2-metilimidazol-1 -iljvaleramidă, cu punct de topire 72...75 °C care se reduce cu 86 ml boran 1M în tetrahidrofuran pentru a da N-(4-clorbenzil]-5(2-metilimidazol-1-il)pentilamină, cu punct de fierbere 170...185 °C, 0,1 mmHg.

Exemplul 96. In mod similar ca în exemplul 90, N-/1-[4-clorfenil)-1-metiletil/-3-(imidazol-1-il)propilamină este tratat cu formaldehidă și acid formic pentru a da N-/1-(4-clorfenil]-1-metiletil/-3-(imidazol-1-il)-N-propilamină, cu punct de fierbere 170 °C, 0.03 mmHg

Exemplul 97. In mod similar ca în exemplul 90, N-(4-clorbenzil)-3-(2-metilimidazol-1-il)propilamină se tratează cu formaldehidă și acid formic pentru a da N-(4-clorbenzil]-N-metil-3-(2-metilimidazol-

1- il]propilamină, cu punct de fierbere 160-166°C, 0,2 mmHg.

Exemplul 98. a) In mod similar ca în exemplul 64b, un amestec din 28,8 g 1-N-/1-(4-clorbenzil)-1-metiletil/-

2- carbamoiletil-5-metilimidazol-4-carboxilat, din exemplul 78 și 303,4 ml soluție 1M de boran în 400 ml tetrahidrofuran dă 1 -{3-[ 1 -(4-clorfenil]-1 -metiletilamino] propil}-5-metilimidazol-4-ilmetanol, cu punct de topire 97...100°C.

b) O soluție din 8,7 g clorură de acetil în 35,5 ml diclormetan se adaugă sub formă de picături cu agitare la o soluție din 3,55 g 1 -(3-/1-(4-clorfenil)-1 metiletilamino/propil}-5-metilimidazol-4-ilmetanol în 88,8 ml diclormetan conțiRO 113985 Bl nând 11,1 g trietilamină la O°C. Amestecul se agită la O °C timp de 30 min și apoi timp de 2 h la temperatura ambiantă. Amestecul se diluează cu diclormetan, se spală cu o soluție 5M de hidroxid de sodiu, se usucă și se evaporă. Reziduul obținut se dizolvă în eter și se acidulează cu acid clorhidric eteric. Solidul se colectează prin filtrare și se recristalizează din 1-propanol apos pentru a da acetat diclorhidrat de 1 -{3-(4-clorfenil)-1-metiletilamino/propil}-5-metilimidazol-4-il-metil, cu punct de topire 188 ...189 °C.

Exemplul 99. 1,25 g N-/1-(4cl orf enil)-1 -metiletil/-(imidazol-1 -iljpropilamină și 0,95 g acid citric se dizolvă în 1 □ ml alcoolmetilic industrial fierbinte și se lasă să se răcească. După ședere, cu răzuire ocazională, cristalizează o sare. Sarea se colectează prin filtrare, se triturează cu acetat de etil/metanol, 1:1, se filtrează și se usucă pentru a da citrat de N-/1 -(4-clorfenil)-1 -metiletil/-3-(imidazol-1-il)propilamină, cu punct de topire

143...145 °C.

Exemplul 100. 2,57 g de N-/1(4-clorfenil)-1 -metiletil/-3-(imidazol-1 il)propilamină și 1,39 g acid L (+) tartric se dizolvă în 1D ml alcool metilic industrial fierbinte și se lasă să se răcească. După răzuire, cristalizează o sare. Sarea se colectează prin filtrare și se recristalizează din alcool metilic industrial pentru a da dihidrat (+)-tartrat de N/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/-3-(imidazol-1iljpropilamină, cu punct de topire 76 ... 78 °C.

Exemplul 101. a) In mod similar ca în exemplul 68a, procedeul alternativ, un amestec din 6,7 g N-/1-(4-clorfenilJ1-metiletil/acrilamidă, 3,3 g 2-izopropilimidazol, 100 ml 1,4-dioxan și 5 ml soluție 40 % în metanol de hidroxid de benziltrimetilamoniu, Triton B, dau N-/1-(4clorfenil)-1-metiletil/-3-(2-izopropilimidazol-1-il)propilamidă ca un ulei nedistilat.

b) In mod similar ca în exemplul

64b, un amestec din 5,8 g amidă din produsul de la punctul (a) de mai sus și ml soluție 1M de complex boran în tetra-hidrofuran dă N-[1-(4-clorfenil)-174 metil eti I )-3-( 2-izopropil im id azol-1 il)propilamină diclorhidrat, cu punct de topire 156°C.

Exemplul 102. a] 26,7 g de sodiu se dizolvă în 600 ml metanol și soluția se răcește la -45 °C, se adaugă în picături, 65,3 g brom cu agitare viguroasă în timp ce temperatura se menține la -45 °C. O dată culoarea dispărută, se adaugă cu încetul o soluție din 69,3 g de 2-metil-2-(p-tolil)propionamidă în 256 ml de 1,4-dioxan și 350 ml metanol, de-a lungul a 20 min la -45 °C. Amestecul este lăsat să se încălzească gradat la 20 °C, după care are loc o reacție exotermă care ridică temperatura la 50 °C. încălzirea este controlată atent prin răcire. Amestecul este apoi fiert la reflux timp de 4,5 h și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se diluează cu soluție 5M de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter pentru a da N-/1metil-1-(p-tolil)etil/carbamat de etil, cu punct de topire 42...43°C.

b) Un amestec de 4,0 g carbamat din (a), 3,8 g de N-brom-succinimidă, 80 ml tetraclorură de carbon și 0,12 g azoizobutironitril se fierbe la reflux timp de 18 h. Amestecul se răcește, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă pentru a da N-/1-(4-brometilfenil/-1-metiletil/carbamat, cu punct de topire 74...76 °C.

c) O soluție din 24,4 g cianură de potasiu în 70 ml apă se adaugă în picături de-a lungul a 20 min la 50°C la un amestec din 60 g produs din etapa (b) în 500 ml acetonitril. Amestecul se fierbe la reflux timp de 1 h și apoi solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se diluează cu apă și se extrage cu eter pentru a da un reziduu care se recristalizează din eter de petrol cu punct de fierbere 6O...8O°C/2-propanol pentru a da carbamat de N-/1-(4-cianometilfenil]-1-metiletil/carbamat de metil, cu punct de topire 88,..90°C.

d) 24 g iodură de trimetilsilil se adaugă în timp de 5 min la o soluție de 28 g produs din etapa (c) în 200 ml cloroform cu agitare sub azot la tempeRO 113985 Bl ratura ambiantă. Amestecul se agită la 6O°C timp de 25 h și apoi se răcește în gheață/apă se stopează cu 20 ml acid clorhidric saturat în metanol timp de încă o oră. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se diluează cu 250 ml eter și se agită timp de 64 h la temperatura ambiantă. Amestecul se filtrează pentru a da 4-(1-amino-1-metiletiljf enil-aceton itril.

e) 8 g produs din etapa (d) și 100 ml acid clorhidric 6M se fierbe timp de 6 h la reflux. Lichidul supernatant se decantează de un material insolubil și apoi se evaporă la presiune redusă. Reziduul se depozitează sub vid pe pentoxid de fosfor timp de 16 h. Reziduul se fierbe sub reflux în 300 ml 1-propanol conținând 5 ml acid sulfuric concentrat la 95°C timp de 64 h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se diluează cu apă și se apală cu eter. Stratul apos acid se alcalinizează cu soluție 5M de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter pentru a da 4-(1-amino-1metiletiljfenilacetat de propil ca un ulei.

f) 1,7 g soluție de clorură de acriloil în 15 ml diclormetan se adaugă în picătură la un amestec din 4,32 g produs din (a), 2,6 ml trietilamină și 50 ml diclormetan cu agitare dub azot. Amestecul se agită la 0°C timp de 30 min și apoi la temperatura ambiantă timp de

2,5 h. Amestecul se diluează apoi cu diclormetan, se spală cu apă și stratul organic se usucă și se evaporă pentru a da un reziduu uleios. Acest ulei se purifică prin cromatografiere rapidă pe silice, utilizând eter de petrol cu punct de fierbere 60...80°C/acetat de etil, 2:1, ca fază mobilă pentru a da 4-(1-acrilamido1-metiletiljfenilacetat de propil, cu punct de fierbere 71 ...72°C.

g) Un amestec din 1,7 g produs din (f), 0,4 g imidazol, 4,9 mg soluție hidroxid de benziltrimetilamoniu 40 % în metanol, Triton B, și 20 ml 1,4-dioxan se încălzește la 95°C timp de 18 h. Prelucrarea se face așa cum se descrie în exemplul 68a, procedeul alternativ, dar utilizând acetatul de etil ca solvent de extracție, dă 4-{1-/3(imidazol-1-il)-pro76 pionamido/-1 -metiletiljfenilacetat de propil ca un ulei. ¹R RMN-ul a confirmat structura.

h] 460 mg produs din (g), 3,9 ml soluție 1M de boran/tetra-hidrofuran și 20 ml tetrahidrofuran se agită la temperatura ambiantă timp de 6 h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și se adaugă 20 ml 1-propanol saturat cu acid clorhidric. Acest amestec se încălzește la 95°C timp de o oră și apoi solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se adaugă la apă și soluția se spală cu acetat de etil. Stratul acid apos se spală, apoi se alcalinizează cu soluție 5M de hidroxil de sodiu și produsul se extrage în acetat de etil pentru a da un ulei. Uleiul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice, utilizând ca fază mobilă metanol, acetat de etil 1:1, pentru a da 4-{1-/3-imidazol-1-il)propilamino/-1-metiletiljfenil acetat de propil, ca un ulei: ¹H RMN (250 MHz) (CDCI₃), 0,91 (3H, t); 1,42 (6H, a); 1,5 (1H, s, br); 1,65 (2H, sextet); 1,83 (2H, pentuplet); 2,32 (2H, t); 3,61 (2H, a); 3,98 (2H, t); 6,83 (1H, a); 7,02 (1H, s) și 7,2-7,45 (5H, m).

Exemplul 103. O soluție din 0,24 ml clorură de acetil în 6 ml diclormetan se adaugă în picătură la o soluție din 10 g de 1-/3-( 1-etil-1-fenilpropilamino)propil/imidazol-4-ilmetanol, exemplul 86b, în 18 ml diclormetan conținând 0,46 mg trietilamină, cu agitare, la 0°C. Amestecul se agită la 0°C timp de 30 min și apoi la temperatura ambiantă timp de 2 h. Prelucrarea așa cum se descrie în exemplul 98b, dar fără tratare cu acid clorhidric eteric, dă 1 -/3-(alfa, a/fe-dietilbenzilamino)propil/imidazol-4ilmetil acetat, ca un ulei.

Prepararea materiilor prime. Cu excepția cazului în care se specifică altfel, materiile prime utilizate în exemple sunt acceptabile comercial:

- 4-fenilimidazolul s-a obținut de la

Maybridge Chemical Co Ltd.

Următoarele au fost preparate conform metodelor din literatură: 4,5dimetilimidazol [Chem. Bor. 86, 88, (1953); 2,4,5-trimetilimidazol/Chem.

Bor. 86, 88, (1953)); 2,4,5-trimetilimiRO 113985 Bl dazol/ Chem. Bor. 86, 96 (1953)]/ și

2-benzoilimidazol [Synthesis, 1978,

675/.

Exemplul A. a] 0 soluție din 13,6 g imidazol în 50 ml dimetilformamidă se adaugă sub formă de picături la o suspensie agitată din 8 g de hidrură de sodiu dispersie 60 % în ulei în 250 ml dimetilformamidă anhidră, la temperatura ambiantă sub azot timp de 2,5 h. Se adaugă o suspensie din 53,6 g de N(4-brom butiljftalimidă în 80 ml dimetilformamida anhidră și amestecul se încălzește la 95°C timp de 16 h. Solventul se evaporă sub vid și reziduul se extrage cu toluen fierbinte. Extractele toluenice combinate se evaporă la sec și reziduul se triturează cu eter și se usucă pentru a da N-/4-(imidazol-1-il)butil/ftalimidă, cu punct de topire 76...79°C

b) Un amestec din 19,5 g ftalimidă și 226 ml acid clorhidric 6M se încălzește la reflux timp de 8 h și apoi este lăsat să stea la temperatura ambiantă timp de 18 h. Amestecul se răcește la □ °C timp de 2 h și solidul format se îndepărtează prin filtrare. Filtratul se evaporă la sec și reziduul se distribuie între acetat de etil și apă. Stratul apos se alcalinizează cu soluție concentrată de hidroxid de sodiu și se extrage cu diclormetan. Extractele diclormetanice combinate se usucă, se filtrează și filtratul se evaporă pentru a da 4-(imidazol-1-il)butilamină ca un ulei care se distilă la 120°C, □,45 mmHg.

Exemplul B. a) Se face o soluție de 14,4 g de 2-fenilimidazol în 25 ml de dimetil formamidă anhidru la temperatura ambiantă, sub azot timp de 2 h. La amestec se adaugă o suspensie din

25,5 g de N-(3-brompropil]ftalimidă în 40 ml dimetil formamidă anhidră și se încălzește timp de 16 h. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se extrage cu toluen fierbinte. Extractele toluenice combinate se evaporă la sec și reziduul se triturează cu eter și se usucă pentru a da N-/3-(2-fenilimidazol-1-il) propil/ftalimidă cu punct de topire 109 ... 110,5°C.

b) Un amestec din 17 g de N-/3 (2-fenilimidazol-1-il) propil/ -ftalimidă, 1,1 g de hidroxid de sodiu și 5,4 ml apă se încălzesc la 95°C timp de 48 h. La răcire, se adaugă un amestec din 66 ml acid clorhidric concentrat și 13 ml apă și amestecul se fierbe la reflux timp de 6 h. După ședere la temperatura ambiantă timp de 16 h, amestecul se filtrează și filtratul se evaporă la sec, la presiune redusă. Reziduul se tratează cu 16 ml apă, apoi se răcește și se adaugă 24 g hidroxid de sodiu în porțiuni. Soluția se extrage cu dietileter și apoi cu diclormetan. Extractele organice combinate se usucă și se evaporă pentru a da un ulei care se distilă la presiune redusă pentru a da 3-(2-fenilimidazol-1-il)propilamină cu punct de fierbere 128°C, 0,05 mmHg.

Exemplul C. □ soluție din 1,0 g de 4'-clor-2'-hidroxiacetofenonă în 5 ml dimetilformamidă anhidră se adaugă la un amestec agitat din 0,235 g hidrură de sodiu dispersie 60 % în 5 ml dimetilformamidă anhidră la 5°C timp de 1 5 min și apoi la temperatura ambiantă timp de o oră. La amestec se adaugă în picături o soluție din 0,92 g iodmetan în 5 ml dimetilformamidă anhidru în timp ce temperatura se menține sub 10 °C. Amestecul de reacție se agită la temperatura ambiantă timp de 5 h și apoi este lăsat să stea timp de 16 h. Se adaugă o soluție de carbonat de potasiu pentru a alcaliniza amestecul și produsul se extrage în diclormetan. Extractele combinate sunt uscate și evaporate. Reziduul se dizolvă în eter, se spală cu apă, apoi se usucă și se evaporă pentru a da 4'-clor-2'-metoxiacetofenonă care este suficient de pură pentru utilizarea în sinteză în exemplul 17.

Exemplul D. In mod similar ca în exemplul C, 1,0 g de 4'-clor-2'-hidroxiacetofenonă se tratează cu 0,235 g. hidrură de sodiu dispersie 60 % și apoi cu 1,0 g iodetan în 15 ml dimetilformamidă pentru a da 4'-clor-2'-etoxiacetofenonă, cu punct de topire 92...93°C, după recristalizare din eter de petrol cu punct de fierbere 60.,.80°C.

Exemplul E. 30,4 ml soluție 2,5 M de n-butillitiu în hexan se adaugă în

RO 113985 Bl picătură cu agitare sub azot la o soluție din 7,9 g de Ν,Ν,Ν'-trimetiletilendiamidă în 150 ml tetrahidrofuran la -15 până la

-20 °C.

După adăugare, amestecul se agită la 23°C timp de 15 min și apoi se adaugă în picături, 10 g de 4-clorbenzaldehidă la -15 până la 20 °C. După adăugare, amestecul se agită la -23°C timp de 15 min și apoi se mai adaugă în picături la -15 °C, n-butillitiu în hexan, 85,4 ml 2,5 M. Amestecul se agită la -23°C timp de 3 h, se răcește la -40°C și 60,6 g iodmetan se adaugă la -40 până la -20 °C. După adăugare, amestecul se agită timp de 5 min la -40 °C și apoi este lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă, și apoi se agită la această temperatură timp de 30 min. Amestecul se toarnă cu grijă peste 2,0 I acid clorhidric 10 % foarte rece și este lăsat să stea timp de 64 h. Amestecul se extrage cu dietil eter pentru a da un ulei care se distilă de două ori sub vid pentru a da 4-clor-2-metilbenzaldehidă, cu punct de fierbere

105...110°C, 12 mmHg, care este suficient de pură pentru utilizare în exemplul 40.

Exemplul F. 1) In mod similar ca în exemplul A, un amestec din 24 g 2,4dimetilimidazol se adaugă la 10 g suspensie de hidrură de sodiu, dispersie 60 %în 300 ml dimetilformamidă. După agitare timp de 1,5 h, se adaugă 80 ml dimetilformamidă urmată de o suspensie din 63,8 g de N-(3-brompropil)ftalimidă în 100 ml dimetilformamidă. Amestecul se tratează și se prelucrează ca în exemplul A și reziduul se triturează cu eter de petrol cu punct de fierbere 60...80°C și apoi cu eter. Reziduul se recristalizează din acetet de etil pentru a da N-/3-(2,4dimetil-imidazol-1 -il)propil-/ftalimidă cu punct de topire 191,..192°C. ¹H RMN-ul indică prezența a aproximativ 10 % N/3-(2,4-dimetilimidazol-1 -il)-propil/ ftalimidă.

2] Din 18,2 g ftalimidă din etapa (1) se dizolvă în 600 ml alcoolmetilic industrial și se tratează cu 19,3 hidrat de hidrazină la temperatura ambiantă cu agitare. După agitare timp de 3 zile, amestecul se filtrează și reziduul se spală cu alcool metilic industrial. Filtratul și soluțiile de spălare combinate se evaporă la sec. Reziduul se tratează cu hidroxid de sodiu 10M și amestecul se extrage cu diclormetan. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se usucă și se evaporă pentru a da 3-(2,4dimetilimidazol-1-il)-propilamină ca un ulei. ¹H RMN-ul indică prezența a 10 % de 3-(2,3-dimetilimidazol-1 -il)propilamină.

Exemplul G...J, In mod similar ca în exemplul F (1), compușii cu formula (XXI), în care A reprezintă (CH₂)₂ și Z reprezintă brom sunt tratați cu imidazoli cu formula YH, în care Y reprezintă o grupare cu formula (XXVII) în care R₈, R_g și R₁₀ sunt dați mai jos, pentru a da compusul cu formula (XIV) așa cum se rezumă în tabelul J. Compușii cu formula (XIV) sunt tratați apoi cu hidrat de hidrazină în mod similar ca în exemplul F (2) pentru a da compușii cu formula (V) în care A reprezintă -(CH₂)₂-, așa cum rezultă în tabelul K.

Compușii preparați în tabelul J sunt:

Exemplul G (1). N-/3-(2-metilimidazol-1-il]-propil/ftalamidă cu punct de topire 119...121 °C.

Exemplul H (1). N-/3-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-propil/ftalamidă cu punct de topire 119...121°C după recristalizare din acetat de etil.

Exemplul I (1). N-/3-(4-metilimidazol-1-il)-propil/ftalimidă cu punct de topire 82...90°C.

Exemplul J (1). N-/3-(2-benzil-4metilimidazol-1-il)-propil/ftalimidă ca un ulei.

RO 113985 Bl

TABEL J

cu 4—2» CD

cL
_ΕΞ		co	CO	co	co
¹—
CO 4—2»	ΕΞ
CD
II	e zzz	CD	LO	CD	LO
	CD	CO	t:—	co	r~~
CD		cn		•^r
	C3D
	CD
	CO	co
	4—3 cz		oo_	^r	LO
	co	cu		co	^r
X CZ)			r^.	co
	CDD
	CU
	co 4—2»
—[— 4—3 CO CO	CD CD	co	CD cu	CD CD
CD	CU	o-
	CD
	CU
	4—3 CO 4—2»	CD		co	CD
	co		r~~-		CO
	o		r—	cu
					CD
					T
					CD
					1 -^r
					LO
					zc
	CD		ZC		Γ Ί
	□c	CD	CD	CD	OJ
	CD	ΖΓ	’—*	zr	—1—
Ή	CC co	tp	LO	cp	CD
	CC	cu	'U'	'dr	CU
—3
CD,
<—			,-----*		______
CU		V “	V ^{1 1 1}		----
X LU		CD	5z		^3

Produsul se obține prin evaponrea eterului.

RO 113985 Bl

TABEL K

03 CD
n _ΕΞ	^4 CVI	cu	’xT’ CU	co co
Etanol · Volum/ml	8 cn	CD LiO CVI	CD CD CVI	8 LiD
Hidrat de hidrazină Cantitate/g	co ^r	CO CD	co	CO OQ
X	czn 03 co cz co o	CD CD co	CQ CO	CD CD 'U*	CD CD r--
CZD CC cn CE co CE	_ co 8 CVI	cu CD DC CD LO	CD ΣΣΣ	co CJ) « in re co CJ) <DJ EC CVI
CD . ΕΞ 03 X L_l_1	CV! CD	CVI	cvT	CVI

Note: (1) Uleiul obținut se distilă

RO 113985 Bl

Exemplul G (2). 3-(2-metilimidazol-1-il)-propilamidă ca un ulei nedistilat.

Exemplul H (2). 3-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-propilamidă ca un ulei nedistilat.

Exemplul I (2). 3-(4-metilimidazol1-il)propilamină ca un ulei nedistilat. ¹H RMN-ul indică prezența a aproximativ 35 % de 3-(5-metilimidazol-1-il]propilamină.

Exemplul J (2). 3-(2-benzil-4-metilimidazol-1-il)propilamină cu punct de fierbere 16O...165°C la 0,35 mmHg. Glc-ul indică prezența a aproximativ 20 % 3-(2-benzil-5-metilimidazol-1 -iljpropilamină.

Exemplul K. a) (+) 1 -(4-clorfenil) etilamină se prepară așa cum s-a descris în exemplul 52a.

Enantiomerul(+), materie primă pentru exemplul 56 se prepară în mod convențional după cum urmează. Un amestec din 73 g (+) 1-(4-clorfenil)-etilamină și 70 g acid D (-) tartric în 4,2 ( alcooli metilați industriali este lăsat să stea la temperatura ambiantă timp de 2 zile. Solidul format se colectează prin filtrare, se spală cu alcool metilic industrial și se recristalizează din alcool metilic industrial pentru a da (-) tartrat de 4) 1 -(4clorfeniljetilamină cu punct de topire 195 ... 199°C. Sarea se suspendă în apă și se alcalinizează cu amoniac apos, greutate specifică 0,88. Amestecul se extrage cu dietileter pentru a da (+) 1-(4-clorfenil) etilamină, care se distilă la 12O...125°C, 30 mmHg. HPLC-ul chiral indică o puritate enantiomerică de 97,4 %.

Enantiomerul (-), materie primă pentru exemplul 57, se prepară în mod convențional după cum urmează. O soluție caldă din 101 g (+) 1-(4-clorfenil) etilamină și 97,3 g acid L (+) tartric în 7I de alcool metilic industrial este lăsată să se răcească cu încetul și să stea la temperatura ambiantă timp de 3 zile. Solidul format se colectează prin filtrare, se spală cu alcool metilic industrial și se recristalizează de două ori din alcool metilic industrial pentru a da (+) tartrat (-) 1-(4-clorfenil)etilamină cu punct de topire 195...196°C. Sarea se suspendă în apă și se alcalinizează cu amoniac apos, greutate specifică 0,88. Amestecul se extrage cu dietil eter pentru a da (-) 1-(4-clorfenil]etilamină care se distilă la 122,..124°C, 28 mmHg. HPLC-ul chiral indică o puritate enantiomerică de 96,8 %.

Exemplul L. a] O soluție din 70 g 4-clorfenilacetonitril în 50 ml tetrahidrofuran anhidru se adaugă cu agitare la o suspensie din 39,7 g hidrură de sodiu 60 %, în 100 ml tetrahidrofuran fierbinte la reflux sub azot, cu o astfel de viteză încât fierberea este menținută până la încălzirea balonului. După adăugare, amestecul se fierbe la reflux timp de 2 h. Se mai adaugă 100 ml tetrahidrofuran și amestecul se răcește la 10°C. La amestec, se adaugă de-a lungul a 2 h o soluție din 139 g iodmetan în 50 ml tetrahidrofuran în picătură, în timp ce temperatura este menținută sub 10°C. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 18 h și apoi este ținută sub 10°C în timp ce se adaugă în picături 30 ml metanol urmat de 150 ml apă. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și apoi este concentrat la presiune redusă pentru a îndepărta tetrahidrofuranul. Reziduul se distilă cu apă și se extrage cu diclormetan. Extractele combinate se usucă și se evaporă pentru a da un ulei care se distilă sub vid pentru a da 2-(4clorfenil)-2-metil-propionitril cu punct de fierbere 90.,.94°C, 0,5 mmHg.

b) O soluție din 10 g propionitril din etapa (a) de mai sus, în 30 ml alcool metilic industrial se tratează cu o soluție din 0,67 g hidroxid de sodiu în 3,3 ml apă. Amestecul se încălzește la 50°C și se adaugă în picătură 14 ml, 60 % g/v, cu agitare. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 3 h și apoi se evaporă la sec la presiune redusă. Reziduul se distribue între acetat de etil și apă. Amestecul se separă și stratul apos se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală, se usucă și se evaporă pentru a da 2-(4-clorfenil)-2metilpropion-amidă cu punct de topire 125°C.

RO 113985 Bl

c) □ soluție fierbinte din 68,3 g amidă din etapa (b) în 5OO ml acetonitril se adaugă într-o singură porțiune la o suspensie caldă, aproximativ 50°C, agitată din 165,3 hidroxi(tosiloxi)iodbenzen în 800 ml acetonitril. Reacția exotermă se controlează cu răcire exterioară. Amestecul se fierbe la reflux cu agitare viguroasă timp de o oră. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se amestecă bine cu 500 ml acetat de etil și 500 ml apă. Solidul se colectează printr-un agent de filtrare bioxid de siliciu 95 %, spălat cu acid, cetită (R 521). Acest reziduu se adaugă la 150 ml apă fierbinte pentru a forma o suspensie care se alcalinizează cu hidroxid de sodiu solid cu răcire externă. Acest amestec se extrage cu dietileter și extractele combinate se usucă pe sulfat de magneziu și se filtrează. Filtratul se acidulează cu acid clorhidric eteric și solidul format se colectează prin filtrare și se recristalizează din acetonitril apos pentru a da clorhidrat de 1-(4-clorfenil]-1metil-etilamină cu punct de topire 246°C.

d) 0,88 g clorură de acriloil se adaugă în picătură cu agitare la o soluție din 2,0 g clorhidrat de 1-(4-clorfenil)-1metiletilamină și 2,08 ml trietilamină în 10 ml diclormetan la -15 până la -20°C sub azot. După adăugare, amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2,5 h. Amestecul se diluează cu soluție de hidroxid de sodiu 5M și apoi cu apă. Stratul de diclormetan se separă pentru a da N-/1-(4-clorfenil)-1-metiletil/ acrilamidă cu punct de topire 114...117°C, cu punct de topire 122...123°C după recristalizare.

Benzilamidele alfa, a/fe-dialchilsubstituite necesare ca materii prime în țabelul H se prepară în mod similar ca în exemplul (1), așa cum se rezumă în tabelele L...0 care rezumă etapele a, b, c, d, corespunzătoare din exemplul L, respectiv.

In tabelul L, compușii cu formula (XXVIII) în care R₄ și R₅ reprezintă hidrogen sunt alchilați pentru a da compușii cu formula (XXVIII) în care R₄=R₅. In tabelul M, compușii cu formula (XXVIII) sunt transferați în conpușii cu formula (XXV).

In tabelul N, compușii cu formula (XXV) sunt transferați în compușii cu formula (XVII) în care R₆ este hidrogen.

In tabelul □, compușii cu formula (VII) în care R₆ este hidrogen sunt transferați în compușii cu formula (XVI) în care R_e reprezintă hidrogen.

RO 113985 Bl

TABEL L

Punct fierbere al XXX	ω O cil O	120(0,8 mmHg)	p.t. 83-85°C	88-94 (0,6mmHg)	138-142 (1,2 mmHg)⁺	114-116 (0,4mmHg)	4-J Q_
CE	Cantitate/ g	230	8.4 I	78,3	156	9'06	323	100
''T CE	cn T CD	CJ T CD	cn I CD	LD T cu CD	03 I o	ω ΞΕ CJ	03 ΞΕ CJ
THF Volum/ml	O LD CU	20	175	225	234	700	100
NaH Cantitate/g	UD ra ω	X ai	X cu cu	40	25,9	92,4	28,6
THF Volum/g	100	O Ol	175	75	O O cu	O cu	O o cu
>	Cantitate/g	o o	ra	50	70	50,3	O o cu	74,4
cn CE CU cr cr	rn I CD X	CO T CJ cu O CJ 1 X	4-Ph	CD 1 X	1 CJ CU I CD i CJ 1	CU CD 1 X cd	.£2 CL cu ZE o □ 1 X
Exemplu		Q	CL	o	cr	cn	1—

Ulei spălat cu petrol înainte de distilare, pentru îndepărtarea uleiului mineral care altfel ar distila în acelaș timp .

RO 113985 Bl

_ CO —	CU -C^Jc±>	CO <=> cyj <ξΞ> CVI	144-146	r fS	LfD cz±> LTO
CȚkJ cu r--	CO um	C_£D L_rz>	r π CO	LT~p CVI	<TV T
cjp ί, ..*	CZZJ LTT> c?o	cAj	LO CVJ	czo LCZ> cc~>	CTD
czo =- -T^	OQ CU	OJ	LO 1_TD	CO uro	czf
CD CCJ ---- -- 1	c <~>	LO CVJ	ctvj co		L_i~D CZO czi
_ffiî -<Ξ5^ gj cÎ5	8	lctT ^3“	CVI LTD	lo co CD CVI	^C==L CVI
	rr^	c 5	CO C_3	orz» C 3	CO C 3	CTO3 c
cn r~r~ <vi ΓΠΓ	CO ~r~	i~\	VJ C~XJ C_2> C-O	<TVJ c_p co	^Oj crp
Oh co X «11			a=	CTD

RO 113985 Bl

TABEL Ν

Punct topire VI! HCI °C	CVI ch co CVI	co co cu UD co cu	208-209	>310	CD CD CO /\	244-248	CVI CVI C9 CVI CVI
o 03 ca	CD UD co	CD 03 co	CD	cu co	CD CVI	CD uo	CD Γ--
zE~ O co CD o că	·=ΖΓ co	CD CU co	ΖΓ r^~ CD	CO- CO	CO '=ZF ’=zT	co -zt zr	CD co
cd cn ca	8 •zr	CD 'ZT cu	CD	CD co	CD CO	CVI co	CD
Cantitate XXV(g]	co cri *zr	CD cu co	-zF zf CD	CD UD	CD CD CU	CVI co	CD uo
XXV	CC	cn DZ CD	U3 CU CD	cn zc ca	03 zc CD	ud C3J CD	03 ZC CD	03 zc CD
CO ocz OJ □C CC	03 zc CD 1	-	LT3 ZC CVJ ca cu CD CD 1	O_ a	CD a -zj-	OJ CD ZC CD a	CL CVJ zc CD CD a -zf
Exemplu			CD	CL	CD	CC

Notă: (1) Pentru prepararea materiei prime vezi J,Pharm,Pharmacol. 1957',9,20

RO 113985 Bl

TABEL O

Note							cu	co	-X
CJ —~ O CD 5 CJ ro II ,-t£ cu c: X ro CJ CJ	yf ID	CD	in CD	o cd'	CU yf	CD o	tn Ρχ	CD cn'	y— 03
CU ω cu «—. δ £	CD CO	O CD	O 00	o Ρχ	O in	CD px	o O	CD in cu	CD O CU
s — co ώ £	yf CD \—	CO rcu	CD tn	yf CD	00 cu	CD cd’ CD	CD in	yr yf T—	O CU CO
Cantitate VII HCI (g)	o_ y	o O cu	CD r<	in cd’ t:—	CD o'	in CD* cu	O CD	o tn cu	yr O cu
>	yj X	CD X CJ	(Ti X CU ω	cn X CJ	CO X CJ	in X cu CJ	cn X CJ	CU X CD	CO X CJ	'cu X CD cu X cp
m CC cu CE ce	cn X CJ yf	X	m X cu CJ cu o CJ 1 yf	JZ Q_ ΖΓ	Q yr	cu X CD X CJ 1	CU o cq	x: X OJ X o o 1	cp ή
Exemplu	Z	2	o	CL	σ	X	cn	F—	X

Note: * Pentru prepararea materiei prime, vezi Chem.Bor. 1979,112,3914 (1) Punct de topire 131-134 °C (2) Punct de topire 138-140 °C (3) Punct de topire 116-117 ⁿC

RO 113985 Bl

Exemplul S etapa c. La 139 g brom, se adaugă în picături cu agitare la 1712 ml soluție 3 molară de hidroxid de sodiu la □°C, cu agitare. Când s-a disolvat tot bromul, la O°C, se adaugă în porțiuni 201 g de 2-(3,4-diclor-fenil)-2-metilpropionamidă. Amestecul se agită la 0°C timp de 5 h și apoi se lasă să stea la 0°C timp de 18 h. Amestecul se încălzește la 95°C timp de 1 h, apoi se răcește și se extrage cu eter. Extractele eterice combinate se spală cu acid clorhidric 5M după care precipită un solid. Solidul se colectează prin filtrare pentru a da clorhidrat de 2-(3,4-diclorfenil)-2-metilpropionamidă cu.punct de topire 238 ... 239°C.

Exemplul O etapa b. 104,9 g de 2-(4clorfenil]-2-etilbutironitril se adaugă la o soluție care fierbe din 40,3 g hidroxid de potasiu în 450 ml de -1-pentanol cu agitare. Amestecul se fierbe la reflux timp de 24 h. Amestecul se răcește și se toarnă într-un volum egal de apă. Amestecul se spală cu eter și apoi stratul apos se extrage cu diclormetan pentru a da un ulei care se solidifică la ședere. Solidul se triturează cu ciclohexan și se filtrează pentru a da 2-(4-clorfenil)-2-etilbutiramidă cu punct de topire 107 ... 109°C.

Exemplul O etapa b. a] Un amestec din 1,0 g de 4-(1-ciano-1-metiletil)benzoat, 0,4 g hidroxid de sodiu, 2 ml apă și 5 ml alcoolmetilic industrial se încălzește la 50°C cu agitare. In picături, se adaugă 1,23 ml apă oxigenată 60 % g/V și amestecul de reacție se agită la 50°C timp de 1 h și apoi la temperatura ambiantă timp de 3 h. Amestecul de reacție se evaporă la sec la presiune redusă. La reziduu, se adaugă 10 ml și acest amestec se încălzește la 95°C timp de 1 h. Amestecul se răcește, se spală cu diclormetan, se acidulează cu acid clorhidric 5M și se filtrează pentru a da acid 4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)benzoic cu punct de topire 218...219°C.

b) La 0,70 g acid din (a), 7,0 ml etanol absolut și 2 picături de acid sulfuric concentrat se fierb la reflux timp de

h. Etanolul se îndepărtează la presiune redusă și la reziduu se adaugă apă. Extrația cu diclormetan dă 4-(1-carbamoil1-metiletil]benzoat de etil cu punct de topire 104...109°C, Glc-ul indică 10 % 4-(1-carbamoil-1-metiletil)benzoat de etil. Exemplul V. a] 86,9 g clorură de acrilocil se adaugă în picături cu agitare la o soluție de 135,8 g de 4-clorbenzilamină și 133,5 ml trietilamină în 500 ml diclormetan la -15 până la -20 °C sub azot. După adăugare, amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2,5 h. Amestecul se spală cu soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu și apoi cu apă. Soluția de diclormetan se usucă și se evaporă la presiune redusă. Reziduul solid se recristalizează din acetat de etil pentru a da N-(4-clorbenzil]acrilamidă cu punct de topire 103... 104°C.

Exemplul W. a] In mod similar ca în exemplul 62a, 58,2 g clorură de acriloil se adaugă la 100 g de 1-(4-clorfenil] etilamină și 65,2 g trietilamină 400 ml diclormetan pentru a da N-/1-(4-clorfenil)etil/acrilamidă, cu punct de topire

103...104°C.

Exemplul X. a] In mod similar ca în exemplul A, 25 g de 4(5)-metil-2-fenil-imidazol se tratează cu 6,3 g dispersie 60 % de hidrură de sodiu, în dimetilformamidă și apoi cu 40,4 g de Ν-3-brompropiljftalimidă pentru a da N-{3-/4(5)metil-2-fenilimidazol-1-il/propil}ftalimidă care se utilizează direct în partea (b).

b) 50 g ftalimidă din etapa (a) se tratează cu 43,7 g hidrat de hidrazină în 1400 ml alcool metilic industrial, în mod similar ca în exemplul F, pentru a da 3(4-metil-2-fenilimidazol-1 -iljpropilamină ca un ulei, cu punct de fierbere 156 ... 160°C, 0,4 mmHg, care se purifică prin transformarea clorhidratului utilizând acid clorhidric eteric și apoi transformare din nou în bază liberă, utilizând hidroxid de sodiu 5M. Glc-ul indică că produsul conține aproximativ 12 % 3-(5metil-2-fenil-imidazol-1 -il]propilamină.

Compușii cu formula [I] sunt agenți antiinflamatori și pot prezenta activitate terapeutică la o doză de

200 mg/kg sau mai mică, pe animale standard de laborator. Se dau, în

RO 113985 Bl

100 în capsule dure de gelatină, fiecare capsulă conținând 10 mg compus activ.

Exemplul 105. Tabletele se prepară din următoarele ingrediente:

continuare, moduri de obținere a preparatelor farmaceutice de serie: Exemplul 104. In prepararea capsulelor, se adaugă și se amestecă 1 □ părți în greutate compus activ și 240 g în greutate lactoză. Amestecul se încarcă

- Compus activ

- Lactoză

- Amidon porumb

- Polivinilpirolidină

- Stearat de magneziu

Compusul activ, lactoza și o parte din amidon se dezagregă, se amestecă și amestecul rezultat se granulează cu o soluție de polivinilpirolidonă în etanol. Granulatul uscat se amestecă cu stearat de magneziu și cu restul de amidon. Amestecul este apoi comprimat Intr-o mașină de tabletare pentru a da tablete conținând 10 mg compus activ. Exemplul 106. Tabletele sunt preparate prin metoda din exemplul precedent. Tabletele sunt acoperite enteric în mod convențional utilizând o soluție 20 % de ftalat de acetat de celuloză și ftalatul de etil 3 % în etanol:diclormetan, 1:1.

Exemplul 107. Pentru prepararea supozitoarelor, se iau 100 părți în greutate compus activ se încorporează în 1300 părți în greutate gliceride semi-sintetice

- Compus activ

- Parafină albă moale până la

Activitatea terapeutică a compușilor cu formula (I) a fost demonstrată prin unul sau ambele teste A și B care urmează.

Testul A a fost realizat după cum urmează:

INHIBAREA ELIBERĂRII DE ACID ARAHIDONIC DIN MACROFAGE STIMULATE CU ZYMOSAN.

Femele de șoareci MFI, cântărind până la 25 g, sunt omorâte utilizând o concentrație crescătoare de C0₂. Șoarecii sunt așezați pe spate și li se șterge abdomenul cu alcool de 70 %. Pielea este îndepărtată expunând peretele peritoneal. 5 ml de mediu A, vezi mai jos, părți în greutate

190 ' -22 ca bază de supozitor și amestecul se formează ca supozitoare conținând fiecare 100 mg ingredient aGtiv;

Exemplul 108. Pentru prepararea capsulelor, se dezagregă și se amestecă 50 părți în greutate compus activ. Din 300 părți în greutate lactoză și 3 părți în greutate stearat de magneziu. Amestecul se încarcă în capsule dure de gelatină, fiecare capsulă conținând 50 mg ingredient activ.

Exemplul 109. Compusul activ se încorporează în bază prin intermediul omogenizării până ce medicamentul este distribuit în mod egal. Unguentul se plasează în borcane galbene de 10 g, cu capac căptușit, înșurubat.

.............. 0,1g

.............. 10g se injectează în cavitatea peritoneală a fiecărui șoarece urmat de aproximativ 1 ml aer, utilizând o seringă de 20 ml și un ac de 21 G x 40 mm pentru a forma o suspensie de macrofage. Mediul și celulele sunt apoi îndepărtate utilizând un ac de 19 G x 40. Suspensia rezultată este introdusă într-un pahar steril menținut în gheață. Extractele de la toți șoarecii sunt reunite și această suspensie de celule reunite este numărată folosind un numărător Coulter și este ajustată la o numărătoare finală a celulelor de 1,3 x 10^B celule/ml înainte de marcare cu (³H) acid arahidonic. In mod obișnuit cinci șoareci asigură suficiente

RO 113985 Bl

101

102 celule pentru fiecare plăcuță cu agâncituri multiple.

Sub azot, se aduce la sec suficient ³H - acid arahidronic în etanol, pentru a da o concentrație finală de 5 1,6 uCi/ml, echivalent pentru 40 uCi plăcuța. Acidul arahidronic este resuspendat apoi în 1 sau 2 ml de. suspensie de celule care apoi se amestecă cu restul de suspensie celulară într-o sticlă de io centrifugă. Suspensia marcată de celule este întinsă pe plăcuțe sterile din plastic cu 96 de adâncituri cu fundul plat, 250 ul de adâncitură și se incubează peste noapte la 37°C în atmosferă u- îs medă cu 5 % C0₂, 95 % aer.

In ziua următoare, celulele neaderente sunt îndepărtate prin spălare de 3 ori cu saramură cu fosfat (PBS) sterilă. Macrofagele peritoneale aderente sunt 20 cultivate în continuare 24 h în prezența sau absența medicamentelor, în mediul B, vezi mai jos, la 37°C, în atmosferă cu 5 % C0₂ pentru a măsura efectele medicamentelor asupra eliberării spontane 25 a acidului arahidonic în absența stimulentului. După această incubare, supernatantele se îndepărtează pentru a da mediile 1 și sunt depozitate în plăcuțe cu adâncituri multiple sigilate, la 4°C înainte 30 de numărare prin scintilație.

Medicamentele care potențează eliberarea spontană de acid arahidonic, 125 % din controale, sunt considerate toxice la concentrația la care apare acest fenomen. Supernatantele se înlocuiesc cu mediul C proaspăt conținând medicament proaspăt și un stimul. Au fost testate 3 medicamente în 6 concentrații, 100, 50, 20, 1D, 5 și 1 /uM, în 4 replicate pe fiecare plăcuță. Celelalte adâncituri conțin controale, constând din control pozitiv, de exemplu dexamethason, numai mediul (B) și numai mediul C.

Incubarea este conținând apoi încă 5 h după care supernatantele sunt colectate pentru a da mediile 2 și celulele aderente se spală cu PBS. Celulele sunt apoj lizate cu 100 /ul de TRITON ^(R) X10C □, 1 % într-o soluție □,1 % de albumină din ser de bovine în saramură 0,9 % și sunt rupte mecanic pentru a da lizate celulare. Aceste supernatante, mediile 2, și celulele lizate sunt depozitate de asemenea în plăcuțe cu adâncituri multiple etanșate, la 4 °C înainte de numărătoare prin scintilație. Alicoturi de 200 /ul din medii sau alicoturi de 100 /ul din celule sunt numărate utilizând 2 ml de OPTIPHASE HIGH SAFE, marcă a LKB-uluic ca scintilat.

Calcularea rezultatelor. Procentul de acid arahidronic eliberat se calculează utilizând valorile medii pentru fiecare grup de 4 adâncituri în următoarea ecuație:

cpm în mediile 2 % Eliberare =----------------------x 1 DO cpm în mediile 2 + cpm în celulele lizate cpm = numărare pe minut

Valorile pentru eliberarea acidului arahidonic în absența stimulului, spontan, cpm al mediilor 2, din celulele care nu au fost expuse nici la stimul nici la medicament se scad din toate valorile echivalente, cpm mediile 2, stimulate cu sau fără medicament, pentru a da eliberarea stimulată netă. Procentul de inhibare a eliberării de acid arahidronic cauzată de un medicament poate fi calculat apoi utilizând următoarea ecuație:

eliberare stimulată netă în prezența de medicament x 10G % Inhibare = 100-eliberare stimulată netă în absența medicamentului

RO 113985 Bl

103

Compușii cu formula (I) sunt testați în 6 concentrații, 100, 50, 20, 10, și 1 /uM și se calculează valorile IC₅₀.

Compușii avantajoși au o valoare IC₅₀ <

/uM.

Mediu! A, pentru spălare peritoneală. Intr-un cilindru steril de măsurare de 100 ml se adaugă: 40 ml TC 100 cu sărurile lui Earle, concentrate de 10 ori, ICN, 4 ml de ser de porc inactivate la cald, ICN; 10 ml bicarbonat de sodiu, soluție 7,5 % în apă sterilă; 0,4 ml soluție de antibiotic, 60 mg/ml benzilpenicilină + 100 mg/ml streptomicină si 0,72 ml heparină, 5000 U/ml. Acest amestec se trânsferă într-un balon steril și se aduce la 400 mi cu apă sterilă.

Mediul B, pentru cultură celulară. Intr-un cilindru steril de măsurare de 250 ml se adaugă 65 ml TC 199, concentrat de 10 ori, cu sărurile Earle, ICN; 6,5 ml ser de porc inactivat la cald; 16,25 ml bicarbonat de sodiu, 7,5 % în apă sterilă; 0,65 ml soluție de antibiotice ca mai sus și 65 mg glutamină. Acest amestec se transferă într-un balon steril și se aduce la 650 ml cu apă sterilă.

Mediul C = Mediul B + stimulent, zimosan.

Stimulentul zinosan se prepară după cum urmează: 200 mg, zimosan, oferit de Sigma, se adaugă la 20 ml PBS. Amestecul se fierbe timp de 30 min și volumul se reface cu 20 ml de apă. Zymosanul se recoltează prin centrifugare la 500 Xg timp de 5 min, se spală de două ori prin resuspendare în 10 ml PBS și centrifugare. După separarea finală, zymosanul se resuspendă în 20 ml PBS și se depozitează sub formă de alicoturi de 1 ml la -20°C.

650 ml de mediu b conținând 15 ml zymosan = 12,5 particule pe celulă se prepară și apoi se depozitează în

104 alicoturi de 3 ml la congelator.

Testul B se realizează în modul următor: testul edemului de labă indus de mușchiul irlandez, carrageenan, la șobolani.

Femelele de șobolani cu greutate între 125 și 150 g sunt fixate peste noapte. Unul dintre picioarele posterioare ale fiecărui animal este marcat cu o linie la legătura între oasele cuboid/ navicular și calcaneus/talus. La grupele de șase șobolani se dozează oral 10 ml/kg, în ordine întâmplătoare o doză dată de compus de testat dată ca soluție sau suspensie în soluție apoasă 10 %, g/v, de salcâm.

După o oră de la dozare, adânc în suprafața plantară a piciorului posterior marcat a fiecărui șobolan se injectează 0,1 ml soluție 1 %, g/v, sterilă de lamda carrageenan în saramură normală. Volumul piciorului, până la linia marcată, se măsoară imediat după injectare utilizând citiri duplicate ale deplasării de apă. După 3 h de la injecție volumul piciorului se măsoară din nou și se calculează procentul de mărire a volumului piciorului față de citirea inițială.

Mărirea volumului piciorului, adică gradul de edem, la animalele tratate cu medicament comparativ cu cel al controalelor netratate cu medicament dă gradul de inhibare de către medicament a ademului labic.

Compușii sunt considerați activi în acest test dacă produc o inhibare de 20 % sau mai mare a edemului labei în cel puțin două trei teste după dozare orală a 100 mg/kg. Semnificația statistică se evaluează utilizând testul Student pentru studii de doză unică și testul Dunnett pentru studii de doze multiple. Cel mai avantajos, compușii sunt activi în ambele Teste A și B.

RO 113985 Bl

105	106
		Tabelul 1
Produsul final	Test A	Test B
din exemplul	IC_5n /um	% inhibare la 100 mg/kg
1	2	3
1	55	59
2	39	37
3	60	-
4	95	-
5	12	5
6	92	-
7	94	48
8	92	55
9	22	78
10	40	49
11	45	34
12 .	36	-
13	13	70
14	60	60
15	72	-
16	8	9
17	90	-
18	50	-
19	12	27
20	70	-
21	65	-
22	21	17
23	22	-
24	11	34
25	19	34
26	56	40
27S.52	8	27
28	11	48
29	34	36
30	24	39
31	10	25
32	6	35
33	10	2
34	32	47
35	21	47
36	90	-
37	75	-
38	80	-
39	10	35
40	50	31
41	58	29
42	8	-
43	49	33
44	30	8
45	8	6
46	86	-
47	7	35
48	15	-
49	45	0

RO 113985 Bl

107	108 Tabelul 1 (continuare)
1	2	3
50	31	0
51	20	1
53	31	27
54	12	63
55	32	45
56 & 93	16	57
57 & 92	20	48
58	55	79
59 & 68 (1]	9	59
61	70	-
62	21	42
63	7	-
64	18	' 30
65	18	27
66	13	13
67	18	42
68 (2)	43	-
69	11	-
70	11	21
71	25	10
72	26	18
73	49	8
74	70	-
75	47	42
76	15	31
77	82	23
78	20	7
79	85	-
80	54	52
81	14	-
82	16	38
83	28	-
84	24	19
85	45	0
86	78	-
87	12	-
88	60	6
89	40	51
90	62	-
91	62	58
94	20	-
95	4	-
96	75	-
97	60	-
98	45	4
99	14	-
100	20	-
103	51	-

RO 113985 Bl

109

Cei mai avantajoși compuși cu formula (I] sunt activi în Testele A și B, și de asemenea în următorul test.

Pleurezia indusă de carrageenan la șobolani se realizează așa cum este descris de Ackerman et. al., J. Pharmacol. Exp.Therap., 1980, 215,

588...595. Leucocitele migratoare sunt recoltate prin spălarea cavității toracice după 72 h de la injectarea a 0,3 ml lamda carrageenan 1 % în aer fiziologic steril. Compușii de testat sunt administrați p.o. în momentul provocării și la 24 h și 48 h după aceea.

Compușii cu formula (I) deosebit de avantajoși sunt activi în cele trei teste de mai sus și de asemenea în testul de fază tardivă care urmează. Bronhoconstricția în fază incipientă și tardivă la cobai, după provocarea cu antigen se determină printr-o variantă a metodei descrise de Hutson et al., Am.Rev. Respir. Dis., 1988, 137, 548...557. Cobaii sunt sensibilizați cu o unică injecție i.p. cu 10 /ug cvalbumină și se face provocarea după 14 până la 17 zile mai târziu prin expunere la antigen aerosolizat, 4 %, timp de 5 min, după pretratamentul cu mepiramină pentru a preveni anafilaxia. Schimbările funcționarii plămânului sunt determinate prin platismografia întregului corp la diverse momente după provocare. Compușii de testat sunt administrați p.o. la 24 h și 2 h înainte de provocare.

Claims

Revendicări

1. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazolici, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală (I]:

110

...4 atomi de carbon, o grupare alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, fenoxi, fenil, o grupare alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare amino cu formula -NR₁₃R₁₄ în care R₁₃ și R₁₄ sunt în mod independent hidrogen sau o grupare alchil cu 1...2 atomi de carbon, o grupare polihaloalcoxi cu 1...2 atomi de carbon, benziloxi, hidroxi, o grupare (alcoxicarbonil)vinil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare alcoxicarbonilalchil cu 2...6 atomi în radicalul alcoxi și 1 ...2 atomi de carbon în radicalul alchil sau R₃ și R₂ împreună cu fenilul la care sunt atașați reprezintă o grupare naftil; R₄ și R₅ reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, fenil sau R₄ și R₅ împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați reprezintă o grupare cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon; R_Breprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon; A reprezintă o grupare alchilen cu 2...7 atomi de carbon care poate fi lineară sau ramificată; R_a reprezintă hidrogen, o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, un radicalul fenil sau benzii, opțional substituiți, cu o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, halogen sau o grupare alcoxi cu 1...4 atomi de carbon; R_g și R₁₀ reprezintă independent hidrogen sau halogen sau o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, nitro, alcanoiloxialchil cu 1...6 atomi de carbon în gruparea alcanoil și 1...2 atomi de carbon în grupara alchil, o grupare hidroxialchil cu 1...4 atomi de carbon, sau o grupare alcoxicarbonil cu
2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, cu condițiile ca, atunci când A reprezintă (CH₂]₂ și R₂, Rg, R₄, 1¾. F^, F%, Rg și R₁₀reprezintă hidrogen, R.| nu reprezintă hidrogen sau 4-CI și că atunci când A reprezintă (CH₂)₅ și R_v R_g, R₃, R₄, R₅, R_b, R_g și R_1O reprezintă hidrogen, R_anu reprezintă metil și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.

2. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală (II):

și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, în care R_v R₂ și R₃ reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, o grupare alchil cu 1

RO 113985 Bl

111 și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, în care R₁reprezintă halogen, o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, o grupare alcoxi cu 2...4 atomi de carbon, fenoxi fenil, o grupare alcoxicarbonil cu 2...4 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare perhaloalcoxi cu 1...2 atomi de carbon, o grupare perhaloalchil cu 1...2 atomi de carbon, benziloxi, o grupare amino cu formula -NR₁₃R₁₄ în care R₁₃ și R₁₄ sunt în mod independent hidrogen sau o grupare alchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare (alcoxicarbonil)vinil cu 2...4 atomi de carbon în radicalul alcoxi, o grupare alcoxicarbonilalchil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi și 1 ...2 atomi de carbon în radicalul alchil sau R_q și R₂ împreună cu fenilul la care sunt atașați reprezintă o grupare naftil; R₂ și R₃ reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, o grupare alchil cu

1...4 atomi de carbon, o grupare alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, o grupare perhaloalchil cu 1...2 atomi de carbon sau hidroxi; R₄ și R₅ împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați reprezintă o grupare cicloalchi cu 3...6 atomi de carbon; R_e reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1...3 atomi de carbon; A reprezintă etilen, trimetilen, 1,1-dimetiletilen sau heptametilen; R₈ reprezintă hidrogen, o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, fenil sau benzii; R_g și R₁₀ reprezintă în mod independent hidrogen, o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, halogen, o grupare hidroxialchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupare alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, nitro sau o grupare alcanoiloxialchil cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alcanoiloxi și 1...2 atomi de carbon în radicalul alchil, cu condițiile ca, atunci când A reprezintă (CH₂)₂ și R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R_g și R₁₀ reprezintă hidrogen, R₁ nu reprezintă hidrogen sau

112

4-CI și că atunci când A reprezintă (CH₂)₅ și R_v R₂, R₃, R₄, R₅, R_s, R_g și

R₁₀ reprezintă hidrogen, R₈ nu reprezintă metil și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
3. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, R₁ reprezintă brom, clor, metil, etil, t-butil, butoxi, fenoxi, fenil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, dimetilamino, trifluormetoxi, trifluormetil, benziloxi, 2etoxicarbonilvinil sau R_q și R₂ împreună cu ciclul fenilic la care sunt atașați reprezintă o grupare naftil.
4. Derivați de 1-[arilalchilaminoalchiljimidazol, conform oricăreia dintre revendicările 2 sau 3, caracterizați prin aceea că, R₂ reprezintă hidrogen, 3clor, 2-clor, 3-fluor, 2-metil, 3-metil, 2metoxi, 2-etoxi, 2-hidroxi sau 3-trifluormetil și R₃ reprezintă hidrogen, 2-c)or sau 3-clor.
5. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform oricăreia dintre revendicările 2, 3 sau 4, caracterizați prin aceea că, R₄ și R_s reprezintă în mod independent hidrogen, metil, etil sau R₄ și R₅ împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați reprezintă o grupare ciclopropil.
6. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform oricăreia dintre revendicările 2 la 5’, caracterizați prin aceea că, R₆ reprezintă hidrogen sau metil.
7. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform oricăreia dintre revendicările 2 la 6, caracterizați prin aceea că, A reprezintă etilen, trimetilen sau tetrametilen.
8. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform oricăreia dintre revendicările 2 la 7, caracterizați prin aceea că, R₈ reprezintă hidrogen, metil, etil, izopropil, fenil sau benzii.
9. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol, conform oricăreia dintre revendicările 2 la 8, caracterizați prin aceea că, R_g și R₁₀ reprezintă în mod independent hidrogen, metil, clor, hidroxi

RO 113985 Bl

113 metil, etoxicarbonil, nitro sau acetoximetil.
10. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol cu formula (I), conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, R_v R₂ și R₃ reprezintă hidrogen, R₄și R₅ reprezintă etil, R_e reprezintă hidrogen, A reprezintă etilen, R₈ reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon și R_g și R₁₀ reprezintă în mod independent hidrogen, metil, hidroximetil, sau acetoximetil.
11. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol cu formula (I), conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, R_n reprezintă clor, R₂ reprezintă hidrogen sau 3-clor, R₃ reprezintă fiecare hidrogen, A reprezintă etilen, R₈ reprezintă hidrogen sau metil și R_g și R₁₀reprezintă în mod independent hidrogen, sau metil.
12. Derivați de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol cu formula (I), conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre:

N-[ 1 -(4-clorof enil)etil]-3-(imidazol-1 iljpropilamină;

N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamină;

N-[ 1 -(3-cl orof e ni I Jetil ]-3-( imid azol-1 iljpropilamină;

N-[ 1 -(4-bromofenil)etil]-3-(imidazol1-iljpropilamină;

N-[ 1 -(clorofenil]etil]-4-(imidazol-1 iljbutilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)etil]-3-(imidazol-1 iljpropilamină;

N-(3,4-diclorobenzil)-3-(imidazol-1iljpropilamină;

N-(4-clorobenzil)-3-(2-metilimidazol1-iljpropilamină;

N-[ 1 -{4-clorofenil)etil]-3-(4-metilimidazol-1 -iljpropilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)etil]-3-(5-metilimidazol-1-iljpropilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)etil]-5-(imidazol-1 iljpentilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil]-1 -metiletil]-3(imidazol-1 -iljpropilamină;

N-( 1 -etil-1 -fenilpropil)-3-(imidazol-1 iljpropilamină;

N-[ 1 -(4-clorofenil)-1 -m etil etil ]-4114 (imidazol-1 -iljbutilamină;

N-[ 1 -(4-clorof enilJpropil]-3(imidazol-1-ilJ-N-metilpropilamină;

și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
13. Derivat de 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol cu formula (IJ, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este N-[ 1 -(4-clorofenil)-1 -metiletil]-3-(imidazol-1 -il)-propilamină.
14. Derivați 1-(arilalchilaminoalchiljimidazol cu formula (IJ, conform revendicărilor 1 la 13, caracterizați prin aceea că sunt utilizați ca medicamente în tratamentul stărilor inflamatorii, în tratamentul stărilor alergice și în tratamentul astmului ca agenți antiinflamatori.
15. Procedeu de preparare a unui compus cu formula (I), caracterizat prin aceea că, a] se reduce o imină cu formula generală (IIIJ:

prin tratare cu un agent reducător în prezența unui solvent organic inert, preferabil un solvent pentru compusul cu formula (III), la o temperatură în intervalul O... 150 °C, la presiune atmosferică; sau

b) se tratează un compus cu formula (IV):

cu un compus cu formula (V):

prin încălzire la o temperatură în intervalul O...2OO°C și apoi reducând direct intermediarul obținut, prin reacție cu un agent reducător, în prezența unui solvent

RO 113985 Bl

115

116 organic inert, care este preferabil solvent pentru reactanți, la o temperatură în intervalul O...15O°C, la presiune atmosferică;

c) se reduce o imină cu formula (VI):

(Vi) prin tratare cu un agent reducător în prezența unui solvent organic inert, preferabil un solvent pentru compusul cu 15 formula (III), la o temperatură în intervalul O...15O °C, la presiune atmosferică;

d) se tratează unui compus cu formula (IX): 20 cu un agent reducător, eventual în prezența unui solvent organic inert, preferabil un solvent pentru compusul cu formula (IX), la o temperatură în intervalul O...2OO°C, preferabil 15...15O °C, la presiune atmosferică.
16. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că conține între între □, 1 și 90 % în greutate compus cu formula (I) împreună cu un diluent sau purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.