SI9200411A - 1-(arylalkyl-aminoalkyl)imidazole derivatives - Google Patents

Description

1-(ARILALKILAMINOALKIL)IMIDAZOLI

Ta izum se nanaša na nove spojine 1(arilalkilaminoalkil)imidizola, ki posedujejo terapevtsko aktivnost koristno pri zdravljenju vnetnih obolenj ali alergij, na terapevtske sestavke, ki vsebujejo te nove spojine in na poBtopke za njihovo pripravo.

sproščanja Videti je, učinkovine

Mislimo, da se v odziv na dražljaj vnetja aktivirajo fosfolipazni encimi, kar vodi do arahidonske kisline iz fosfolipidov. da obstoječe ne-steroidne protivnetne (NSAIA=non-steroidal antiinflammatory agents) delujejo predvsem, tako da preprečijo pretvorbo sproščene arahidonske kisline v prostaglandine preko ciklo-oksigenaznega ciklusa arahidonske kisline. Za astmatike je mnogo obstoječih NSAIA neprimernih. Našli srno vrsto spojin, ki delujejejo tako, da preprečujejo sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov. Te spojine so označene kot uporabne spojine, ki proti vnetno delujejo, s potencialno širšim spektrom aktivnosti kot obstoječe NSAIA in s potencialno manj gastro-enterološkimi stranskimi učinki. Dodatno so spojine lahko uporabne tudi pri zdravljenju astme.

V II Farmaco, 44 (5), 495-502, 1989 je bilo objavljeno, da spojina A inhibira združevanje trombocitov

CH,

I ³

PhCH₂NHCHCH₂CH₂-N

V=-N

V EP 0230035 je bila objavljena spojina B kot kemijski intermediat. Njene farmakološke aktivnosti niso bile podane.

PhCH₂NH (CH₂)₃ — N

V GB 2088888 so bile objavljene zmesi za znižanje občutljivosti fotografskih razvijalcev, ki obsegajo imidazole s formulo,

R, /^R1

N 'N kjer Rj predstavlja vodikov atom, Cj_2o alkilno skupino ali Cg_2o arilno skupino; R2 predstavlja vodikov atom, Cj_2o alkilno skupino, Cg_2o arilno skupino, amino skupino ali C^_2o alkiltio skupino; in R3 in R4, ki sta lahko enaka ali različna, vsak predstavlja vodikov atom, Ci_4 alkilno skupino ali Cg_20 arilno skupino; in Rp R3 in R4 so lahko substituirani. Objavljen je bil l-(6benzilaminoheksil)-2-metilimidazol. Za to spojino ni bilo objavljeno, da bi bila farmakološko aktivna.

Bolj oddaljene sorodne spojine s formulo D

RR.

CH-N-Υ-Ν v kateri N in Z, ki sta vključena v obroč, predstavljata dialkilamino, morfolino ali piperidino so bile objavljene v Idian Journal of Pharmacology 1973, 5., 428 in Pfl. Krankh. 1975, 3./ 149. Te spojine so ozančene kot možni depresanti za centralni živčni sistem. Domneva se, da N-[2-(4-morfolino)propil]-_e/etil-3,4-diklorobenzilamin deluje proti vnetnim oboljenjem, toda pri miših ima mnogo stranskih učinkov.

Ta izum določa nove spojine s formulo I

in njihove farmacevtsko sprejemljive soli pri katerih R₃, R₂ in R₃ neodvisno predstavljajo vodik, halogen, ^cl-6 alkilno skupino, Ci_6 alkoksilno skupino, fenoksi (opcijsko substituiran s C]._4 alkilno skupino, C3_4 akoksilno skupino ali halogenom) fenil (opcijsko substituiran s C]__4 alkilno skupino, C3_4 alkoksilno skupino ali halogenom) ^c2-6 alkoksikarbonilno skupino, amino skupino s formulo -NR]_3R^4 (kjer sta R₃₃ in Rj.4 neodvisno vodik ali C₃_4 alkilna skupina ali R₃₃ in R₃4 skupaj z dušikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali piperidinski obroč) halogenirano C₃_4 alkoksilno skupino, halogenirano ^ci-4 alkilno skupino, benziloksi (opcijsko substituiran s C₃_4 alkilno skupino, C₃_4 alkoksi skupino ali halogenom) hidroksi, C^_4 hidroksialkilno skupino, (^2-6 alkoksikarbonil)vinilno skupino; skupino s formulo S(O)_nR₇, (kjer R₇ predstavlja C₃_4 alkilno skupino in n je 0, 1 ali 2), C£_4 karbamoilalkil skupino, C2_g alkoksikarbonil C^_2 alkilno skupino, karbamoilno skupino s formulo -CONR|j_R|2 ( v kateri sta R^l in R12 neodvisno vodik ali C^_g alkilna skupina) ali Ri in R2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino.;

R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, C₃_4 alkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali Ci_4 alkoksilno skupino) ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo C₃_g cikloalkilno skupino;

Rg predstavlja vodik, Ci_4 alkilno skupino ali ojhidroksi Cj_„4 alkilno skupino;

A predstavlja C2_9 alkilensko skupino, ki je lahko ravna ali razvejana;

Rg predstavlja vodik, Ci_g alkilno skupino, halogen, C₃_4 alkoksilno skupino, ^ci-4 hidroksialkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C]__4 alkilno skupino, halogenom ali C^_4 alkoksilno skupino) ali benzil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali C|_4 alkoksilno skupino);

R9 in R]_g neodvisno predstavljata vodik, halogen, ^cl-g alkilno skupino, C^_4 alkoksilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s Ci_4 alkilno skupino, halogenom ali C|_4 alkoksilno hidroksialkilno skupino, ^c2-6 skupino, nitro, amino skupino s formulo NR₃qR₃₃ (kjer R₃q in R₃]_ neodvisno predstavljata vodik ali C]__4 akilno skupino), C^_g alkanoiloksi Ci_4 alkilno skupino), C|_4 alkoksikarbonilno skupino ali aminometilno skupino; s pogojem da kadar A predstavlja (CH2)2 ^{in R}2' ^R3/ ^R4> ^R5, ^R6' ^R8' ^R9 Riq predstavljajo vodik potem ne predstavlja vodika ali 4-kloro in da kadar A predstavlja (CH2)s in R]_, R2, R3, R4, R5, Rg, R9 in R^q predstavljajo vodik potem Rg ne predstavlja metila.

Razumljivo je, da je skupina, ki vsebuje verigo s tremi večimi ogljikovimi atomi lahko ravna ali razvejana, na primer propil vključuje n-propil in izopropil in butil vključuje n-butil, sek.-butil. izobutil in terc.-butil.

V prednostni skupini spojin s formulo I, R^, R2 in R3 neodvisno predstavljajo vodik, halogen (na primer brom, klor, ali fluor), C|_4 alkilno skupino (na primer metil, etil, propil ali butil), C]__4 alkoksilno skupino (na primer metoksi, etoksi, propoksi ali butoksi), fenoksi, fenil, C2_g alkoksikarbonilno skupino (na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil ali pentoksikarbonil), amino skupino s formulo -NR13R14 kjer sta R13 in R14 neodvisno vodik ali C|_2 alkilna skupina (na primer amino, metilamino, dimetilamino, etilamino ali dietilamino), polihalogen ^1-2' alkoksilno skupino (na primer trifluorometoksi ali pentafluorometoksi), polihalogen C^_2 alkilno skupino (na primer trifluorometil ali pentafluoroetil), benziloksi, hidroksi, (^c2-6 alkoksikarbonil)vinilno skupino; C2_g alkoksikarbonil Cj_₂ alkilno skupino, ali R^ in R2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino?

R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, 0^_4 alkilno skupino (na primer metil, etil, propil ali butil) fenil ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo C3_g cikloalkilno skupino (na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil);

Rg predstavlja vodik ali C^_₄ alkilno skupino (na primer metil, etil, propil ali butil);

A predstavlja C-2-1 alkilensko skupino, ki je lahko ravna ali razvejana (na primer etilen, trimetilen, tetrametilen, 1,1-dimetiletilen, 2,2-dimetiletilen ali heptametiler.);

Rg predstavlja vodik C₄_₄ alkilno skupino (na primer metil, etil, propil ali butil), fenil (opcijsko substituiran s C₄_₄ alkilno skupino, halogenom ali ^cl-4 alkoksilno skupino) ali benzil (opcijsko substituiran s C₄_₄ alkilno skupino, halogenom ali ^cl-4 alkoksilno skupino);

R9 in Rjo neodvisno predstavljata vodik, C₄_₄ alkilno skupino (na primer metil, etil, propil ali butil), halogen (na primer brom, klor, ali fluor), Cp_₄ hidroksialkilno skupino (na primer hidroksimetil, 2hidroksietil ali 3-hidroksipropil), ^c2-6 alkoksikarbonilno skupino (na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil ali butoksikarbonil), nitro ali C]__g alkanoiloksi Cp_2 alkilno skupino (na primer formiloksietil, acetoksimetil, propanoil-oksimetil ali butanoiloksimetil) .

Ena skupina od bolj prednostnih spojin s formulo I je predstavljena s formulo II

in njihove farmacevtsko sprejemljive soli pri katerih RjL predstavlja halogen, C|_₄ alkilno skupino, C₂_4 alkoksilno skupino, fenoksi, fenil, ^c2-4 alkoksikarbonilno skupino, perhalogen C₄_₂ alkoksilno skupino, perhalogen C|_₂ alkilno skupino, benziloksi, amino skupino s formulo (kjer ^R13 i^{n R}14 neodvisno predstavljata vodik ali Ci_4 alkilno skupino), (C₂_4 alkoksikarbonil)vinilno skupino, C₂_g alkoksikarbonil C^_₂ alkilno skupino ali R₄ in R₂ skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino;

R₂ in R3 neodvisno predstavljata vodik, halogen C₃_4 alkilno skupino, C^_₄ alkoksilno skupino, perhalogen ^cl-2 alkilno skupino ali hidroksil;

R₄ in R5 neodvisno predstavljata vodik, C₃_₄ alkilno skupino, fenil ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo cikloalkilno skupino;

Rg predstavlja vodik ali C^_3 alkilno skupino (npr. metil, etil, propil ali butil);

A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, 1,1dimetiletilen ali heptametilen;

Rg predstavlja vodik, C₄_₄ alkilno skupino, fenil ali benzil;

Rg in R|q neodvisno predstavljata vodik, Cg_4 alkilno skupino, halogen, Cg_4 hidroksialkilno skupino, C2_6 alkoksikarbonilno skupino, nitro ali Cg_g alkanoiloksi Cg_2 alkilno' skupino.

V prednostni skupini spojin s formulo II, Rg predstavlja brom, klor, metil, etil, t-butil, butoksi, fenoksi, fenil, metoksikarbonil, etoksikarbonil·,, propoksikarbonil, dimetilamino, trifluorometoksi, trifluorometil, benziloksi, 2etoksikarbonilvinil ali Rg in R2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino. Bolj prednostno Rg predstavlja brom, klor, t-butil, butoksi, fenoksi, fenil, metoksikarbonil, propoksikarbonil, trifluorometoksi, trifluorometil, benziloksi, 2-etoksikarbonilvinil ali Rg in R2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino. Najbolj prednostno Rg predstavlja brom ali klor.

V prednostni skupini spojin s formulo II, R2 predstavlja vodik, 3-kloro, 2-kloro, 3-fluoro, 2metil, 3-metil, 2-metoksi, 2-etoksi, 2-hidroksi ali 3-trifluorometil in R3 predstavlja vodik, 2-kloro ali 3-kloro. bolj prednostno R2 predstavlja vodik, 3kloro, 2-kloro, 3-fluoro, 2-metil, 3-metil, 2-etoksi, 2-hidroksi ali 3-trifluorometil in R3 predstavlja vodik. Najbolj prednostno R2 predstavlja vodik ali 2kloro in R3 predstavlja vodik.

V prednostni skupini spojin s formulo II, R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, metil, etil ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo ciklopropilno skupino. Bolj prednostno oba R4 in R5 predstavljata vodik ali metil. Najbolj prednostno oba R4 in R5 predstavljata metil.

V prednostni skupini spojin predstavlja vodik ali metil, predstavlja vodik.

s formulo II, Rg Bolj prednostno Rg

V prednostni skupini spojin s formulo II, A predstavlja etilen, trimetilen ali tetrametilen. Bolj prednostno A predstavlja etilen ali trimetilen.

V prednostni skupini spojin s formulo II, Rg predstavlja vodik, metil, etil, izopropil, fenil ali benzil. Bolj prednostno Rg predstavlja vodik ali metil.

V prednostni skupini spojin s formulo II, R9 in R],q neodvisno predstavljata vodik, metil, klor, hidroksimetil, etoksikarbonil, nitro ali acetoksimetil. Bolj prednostno R9 in R^q neodvisno predstavljata vodik ali metil., klor, acetoksimetil ali etoksikarbonil. Najbolj prednostno Rg in R^g neodvisno predstavljata vodik ali metil.

Druga skupina bolj prednostnih spojin s formulo I je predstavljena s formulo II kjer R^ R2 in R3 predstavljajo vodik, R4 in R5 predstavljata etil, Rg predstavlja vodik ali CjL_4 alki in Rg in RIO neodvisno predstavljata vodik, metil, hidroksimetil ali acetoksimetil.

Tretja skupina bolj prednostnih spojin s formulo I je predstavljena s formulo II kjer Rj predstavlja klor; R2 predstavlja vodik ali 3-kloro; R₃ predstavlja vodik; R₄, R5 in Rg vsak predstavlja vodik; A predstavlja etilen; Rg predstavlja vodik ali metil in R9 in R₄q neodvisno predstavljata vodik ali metil.

Posebne spojine s formulo I so:

hi- [ 1-(4-kiorofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin;

H-[1-(2,4-diklorofeni 1)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin;

hi-[1-(3,4-diklorofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin;

[1- (4-fluorofenil)etil]-3-(imidazol-l-i1)propilamin;

[1-(4-benzoiloksi fenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin;

H-[1- (4-dimetilaminofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin;

hi- [ 1- (3-klorofenil )etil ] -3- (imidazol-1-il) propi lamin;

H-[1-(2-klorofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin;

H-[1-(4-kloro-3-trifluorometilfenil)etil]-3(imidazol-l-i1)propilamin;

tj- [ 1- (4-kloro-3-f luorofenil )etil ] - 3- (imidazol-l-il) propilamin;

3-(imidazol-l-il)-H-[1-(4-trifluorometilfenil)etil]propilamin;

U-[1-(4-kloro-3-metilfenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

5- [1-(2,3,4-triklorofenil)eti1]-3-(imidazol-l-ilj propilamin;

M-[1-(4-bromofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin

H~{1-(2, 5-diklorofeni 1)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

3-(imidazol-l-il)[1-(4-fenoksifeni 1)etil]propilamin;

H-[1-(4-kloro-2-metoksifenil)etil]-3-(imidazol-l-il) propilamin;

6- [ 1-(4-kloro-2-etoksifenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

H-[1-(4-terc-butilfenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

etil 4 { 1 - [ 3 —(imidazol-l-i1)propilamino]etil}benzoat;

hi- [ 1- (4-etilfenil )etil] - 3-(imidazol-l-il)propilamin;

H- [ 1-(4-butoksifenil)etil]-3-(imidazol - l-i1)propilamin;

3-(imidazol-l-il)-H-[1-(4-trifluorometoksifenil) etil] propilamin;

[1-(4-klorofenil)etil]-3-(4,5-dimetilimidazol-lil )propilamin;

M-[1-(4-kiorofenil)etil]-3-(2-fenil imidazol-l-il) propilamin;

N-[1-(4-klorofenil)etil]-4-(imidazol-l-il)butilamin;

[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2-metilimidazol-l-il) propilamin;

H-[ -(4-klorofeni 1)benzil]-3-(2-imidazol-l-i1)propil amin;

5-kloro-2-{1-[3-(imidazol-l-il)propi lamino]eti 1 }fenol;

H-[1-(4-kiorofenil)propil]-3-(imidazol-l-il) propilamin;

M-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2,4-dimetilimidazol-lil )propilamin;

3-(2-benzi1-4-meti1imidazol-l-il) -N-[1-(4-kiarofenil)etil] propilamin;

3-(2-benzi1-5-metilimidazol-l-il)-M-[1-(4klorofenil)etil] propilamin;

[1-(4-klorofenil)etil]-3-(4-meti1-2-feni 1imidazoll-il )propilamin;

13- [ 1- (4-kloro fenil) et.il ] -3-(5-metil-2-fenilimidazoll-i 1 ) propil amin;

13-benzhidri 1-3- (imidazol-l-il)propilamin;

13- (3,4-diklorobenzil) -3-(imidazol-l-il)propilamin;

H-(4-bromobenzil)-3-(imidazol-l-i1)propilamin;

3-(imidazol-l-il)-H-(4-trifluorometilbenzil)propilamin;

3- (imidazol-l-il) -13- (4-fenoksibenzi1) propil ami n;

13- (4-kloro-2-meti lbenzil) -3- (imidazol-l-il) propilamin;

H-(2,4-diklorobenzil)-3-(imidazol-l-il)propilamin;

13~ (4-klorobenzil) -3-(2-meti1imidazol-1-i1)propilamin

13-(4-klorobenzil)-3-(4-metilimidazol-l-il)propilamin

13-(4-klorobenzil)-3-(5-metilimidazol-l-il)propilamin

13- (4-klorobenzi 1)-3-( 4,5-dimeti 1imidazol-1-i1) propilamin;

13- (4-klorobenzil) -4- (imidazol-l-il) buti lamin;

13-(4-klorobenzil)-3-(5-metil-2-fenilimidazol-l-il)propilamin;

13- (4-klorobenzil) - 3- (4-meti 1 -2-fenilimidazol-l-il) propilamin;

metil 4-[3-(2-metilimidazol-l-il)propilaminometil] benzoat;

3-(imidazol-l-il)-13- (4-metoksi-2,6-dimetilbenzil)propilamin;

etil 4-[3-(2-metilimidazol-l-il)propilaminometi1] cinamat;

(-)13-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

13- [ 1- (4-ki oro fenil )etil ] -3 - (2-etil imidazol-l-il) propilamin;

H-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(4-metilimidazol-l-il)propilamin;

U-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(5-metilimidazol-l-il)propilamin;

M-[1-(4-klorofeni1)etil]-5-(imidazol-l-il)pentilamin ( + )13-[I^-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

H-[1-(4-kiorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)-2,2dimetilpropilamin;

13- [ 1- (4-ki oro feni 1) - 1-meti leti 1 ] -3 - (imidazol-l-il) -propilamin;

13- [ 1- (4-kl oro fenil) - 1-meti leti 1 ] -3- (2-metil imidazoll-il )propilamin;

V

U-(4-klorobenzi1)-3-(imidazol-l-il)-2,2-dimetilpropilamin;

H- [1-(4-klorofenil)-1-metileti 1]-3-(imidazol-l-il)oktilamin;

H- (4-klorobezil)-3-metil(4,5-dikloroimidazol-l-il)propilamin;

[ 1- (4-klorofenil )etil ] - 3- (2-izopropilimidazol-lil )propilamin;

H- [ 1-(4-klorofenil)etil]-3-(2,4,5-trimetilimidazol-l i1)propilamin;

H- [ 1-(4-klorofenil)etil]-3-(4,5-dikloroimidazol-lil )propilamin;

tj- [ 1- (4-klorofenil) -1-metileti 1 ] -3- (4-meti 1 imidazol1-i1)propilamin;

H- [1-(4-klorofenil)-1-metileti 1]-3-(5-meti 1imidazo11-il)propilamin;

H-[l-(4-klorofenil)-1-metileti 1]-3-(4,5-dimetilimidazol-l-il)propilamin;

li- (4-klorobenzi 1) - 3- (2-izopropilimidazol-l-il)propil amin;

H- (4-klorobezil)-3-(2-eti1imidazo1-1-i1)propilamin;

3-(2-meti1imidazol-l-il)-U~[1-meti1-1-(p-telil)etil] propilamin;

Η-[1-(4-klorofenil)-l-metiletil]-3-(4-nitroimidazol1-il)propilamin;

3-(imidazol-l-il)-N-[1-meti1-1-(p-talil)etil]propilamin;

1-(4-klorofenil)-1-eti1-3'-(imidazol-l-il)dipropilamin;

l-{3-[1-(4-kiorofeni 1)-1-metileti lamino]propi1 }imidazol-4-ilmetanol;

ϋ-(1-eti1-1-fenilpropil)-3-(imidazol-l-il)propilamin etil 4-{l-[3-(imidazol-l-il) propilamino]-1 metiletil}benzoat;

LI-[l-(4-bifenilil) -l-metiletil ] - 3- (imidazol-l-il) propilamin;

H—[1-(4-klorobenzil)cikloprop-l-il]-3-(imidazol-lil )propilamin;

etil 1{3-(4-klorofenil)-1-metiletilamino]propil}-4 metilimidazol-5-karboksilat;

H-[1-(2-naftil)-l-metiletil]-3-(imidazol-l-i1)propilamin;

l-{3-[1-(3,4-dikiorofenil) -1metileti lamino]propi1}imidazol-5-ilmetanol;

l-{3-[1-(4-klorofeni 1)-1-metileti lamino]propi1}imidazol-5-ilmetanol;

1-{3—[l-(4-bifenilil)-l-metiletilamino]propil}imidazol-4-ilmetanol;

1-[3-(1-etil-1-feni1propilamino)propi1]imidazol-4ilmetanol;

t3— [ 1— (4-benzil oksi fenil) -1-meti letil ] -3-(imidazol-1il)propilamin;

U-[1-(4-klorofenil)-1-metileti 1]-4-(imidazol-1-il) butilamin;

&- [ 1- (4-klorofenil) -1-etil ] -3 - (imidazol-1-il) -limeti 1propilamin;

H-[1-(4-klorofenil)propi1]-3-(imidazol-1-il)-H-rneti1 propilamin;

M-(4-klorobenzil)-3-(2,4-dimetilimidazol-1-il) propilamin;

3-(2-benzi1-4-meti 1imidazol-1-il)(4-klorobenzil)propilamin;

3-(2-benzi1-5-metilimidazol-1-il)-H-(4-klorobenzil)propilamin;

U-[1-(4-klorofenil)-1-metileti 1]-5-(imidazol-1-i1) pentilamin;

propi1 4-[3-(2-meti1imidazol-1-i1)propilaminometil] benzoat;

M-(4-klorobenzil)-5-(2-metilimidazol-1-il)pentilamin

Η- [ 1- (4-klorofenil) -1-metiletil ] -3-(imidazol-l-il) -limeti 1 propil amin ;

fcl-(4-klorobenzil)-H-metil-3-(2-meti1imidazol-1-il)propilamin;

2-(4-{l-[3-(imidazol-l-il)propilamino]-1-metileti 1}etanol

H-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(2-izopropilimidazol-l-il )propilamm;

propil 4-{[1-(3-imidazol-l-il)propilamino]-1-meti1etil}fenilacetat;

1- {3-[-(4-kiorofeni1)-1-metileti lamina]propi1-5metilimidazol-4-ilmetil acetat; in

2- (4-(1-[3-(imidazol-1-il)propilamino]-1-metileti 1}etanol.

ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli v obliki posameznih enantiomer, racematov ali drugih mešanic enatiomer.

Spojine s formulo I lahko tvorijo organske ali anorganske soli, na primer, spojine s formulo I lahko tvorijo njihove kisle soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, npr. klorovodikovo kislino, bromovodikovo kislino, fumarno kislino, vinsko kislino, citronsko kislino, žveplovo kislino, jodovodikovo kislino, fosforno kislino, maleinsko kislino, ocetno kislino, sukcinsko kislino, benzojevo kislino, pamično kislino, palmitinsko kislino, dodekanojsko kislino in kislimi amino kislinami kot je glutaminska kislina. Nekatere spojine s formulo I lahko tvorijo njihove bazične soli, na primer, z alkalijskimi metali npr. natrijevim hidroksidom ali z amino kislinami, npr. lizinom ali argininom. Bilo bi cenjeno, če bi bile te soli farmacevtsko sprejemljive in bi se lahko uporabile v zdravljenju namesto odgovarjajočih spojin s formulo I. Take soli pripravimo z reakcijo spojine s formulo I s primerno kislino ali bazo na običajen način. Take soli lahko obstajajo tudi v obliki solvatov (npr. hidratov).

Pri strokovnjakih .iz stroke bo cenjeno da določene spojine s formulo I vsebujejo eno ali več kiralnih centrov. Tako, spojine s formulo I kjer R4 in R5 nista identična vsebujejo kiralni center. Neke od substituent Rl, R2, R3, R4, R5, R5, Rg, R7, Rg, R9 ali R]_q tudi lahko vsebujejo najmanj en kiralni center, npr. kadar je Rl, R2, R3, R4, R5, R5, Rg, R7, Rg, R9 ali sek-butil.

Kadar spojina s formulo I vsebuje en sam kiralni center se lahko nahaja v dveh enantiomernih oblikah. V tem izumu so povzete posamezne enantiomere in njihove zmesi. Enantiomere se lahko pridobijo z v stroki znanimi postopki. Taki postopki tipično vključujejo ločevanje s pripravo diastereoizomernih soli ali kompleksov, ki jih je možno ločiti, npr. s kristalizacijo; ločevanje preko tvorbe diastereoizomernih derivatov ali kompleksov, ki se lahko ločujejo, npr. s kristalizacijo, plinsko kromatografijo ali tekočinsko kromatografijo; selektivno reakcijo ene enantiomere z enantiomernospecifičnim reagentom, na primer z encimatsko esterifikacijo, ksidacijo ali redukcijo, ki ji sledi ločevanje modificiranih in nemodificiranih enantiomer; ali plinsko-tekočinsko ali tekočinsko kromatografijo v kiralnem okolju, npr. na kiralnem nosilcu kot je silcijev dioksid z vezanim kiralnim ligandom ali v prisotnosti kiralnega topila. Vrednost želena enantiomera enem od opisanih naslednja stopnja enantiomerne oblike.

postopka bo zvečana, kjer bo pretvorjena v drugo po separacijskih procesov in bo zahtevala sprostitev želene

Alternativno se lahko specifične enantiomere sintetizirajo z asimetrično sintezo z uporabo optično aktivnih reagentov, substratov, katalizatorjev ali topil, ali s pretvorbo ene enantiomere v drugo z asimetrično transformacijo.

Kadar spojina s formulo I vsebuje več kot en kiralni center lahko obstaja v diastereoizomernih oblikah. Diastereoizomerni pari se lahko ločujejo z že znanimi metodami, npr. kromatografijo ali kristalizacijo in posamezne izomere znotraj vsakega para se lahko ločujejo kot je opisano zgoraj. Ta iznajdba vključuje vsako diastereoizomero spojine s formulo I ali II in njihove zmesi.

Določene spojine s formulo I obstajajo v več kot eni kristalni obliki in ta iznajdba vključuje vsako kristalno obliko in njihove zmesi. Določene spojine s formulo I lahko obstajajo tudi v obliki solvatov, npr. hidratov, in ta iznajdba vključuje vsak solvat in njihove zmesi.

Ta iznajdba tudi določa farmacevtske sestavine, ki vsebujejo terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem. Take farmacevtske oblike se bi lahko uporabljale pri zdravljenju obolenj na osnovi vnetij in/ali alergij.

Od tu naprej, termin aktivna spojina označuje l-(arilalkilaminoalkil)imidazol derivat s formulo I. V terapevtski rabi se lahko aktivna spojina administrira oralno, rektalno, parenteralno, lokalno, okularno, auralno, nazalno, intravaginalno ali skozi ustno votlino, da se dobi lokalni in/ali sistemski učinek. Aktivne spojine se lahko administrirajo v profilaktičnem načinu. Tako so terapevtske zmesi te iznajdbe lahko v obliki katerekoli od znanih farmacevtskih sestavkov za take metode administracije. Sestavki so lahko formulirani na že znan način, tako da se dobi kontrolirano sproščanje, npr. hitro sproščanje ali zadrževano sproščanje spojin tega izuma. Farmacevtsko sprejemljivi nosilci primerni za uporabo v takih sestavinah so dobro znani v farmaciji. Sestavki izuma primerno vsebujejo 0.190% teže aktivne substance. Seastavki po tem izumu so splošno pripravljeni v enotni dozirni obliki.

Zmesi za oralno doziranje so prednostni sestavki tega izuma in so že znane farmacevtske oblike za take administracije, npr. tablete, kapsule, granule, sirupi in vodne ali oljne suspenzije. Ekscipienti, ki se uporabljajo za pripravo teh zmesi so znani v farmacevtski stroki.

Tablete se lahko pripravijo iz zmesi aktivne spojine s polnilci, npr. laktozo ali kalcijevim fosfatom, razgrajevalnimi učinkovinami, npr. koruznim škrobom, učinkovinami za podmazanje, npr. magnezijevim stearatom, vezivi npr. mikrokristalinično celulozo ali polivinil pirolidonom in drugimi možnimi ingredienti, že znanimi v stroki ki omogočajo tabletiranje zmesi. Če želimo tablete prekriti z ovojnico z znanimi postopki in akscipienti, ki vključujejo gastro rezistentne prevleke, uporabimo npr. ftalat hidroksipropilmetil celuloze.

Tablete so lahko sestavljene na način, ki je v stroki znan, tako da dajejo zadržano sprostitev substance tega izuma. Te tablete so lahko, če želimo pripravljene z gastro rezistentno prevleko po znanih postopkih, npr. z uporabo ftalata celuloznega acetata.

Podobno lahko trde ali mehke želatinske kapsule, ki vsebujejo aktivno spojino z ali brez dodanih ekscipientov, pripravimo z znanimi postopki in če želimo z gastro rezistentno prevleko na znan način. Vsebino kapsule lahko formuliramo po znanih postopkih, tako da dobimo zadržano sprostitev aktivne snovi. Zmesi gastro rezistentnih prevlek so lahko koristne, zavisi od narave aktivne substance. Tablete in kapsule lahko po potrbebi vsebujejo 1-1000 mg (npr. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg ali 800 mg) aktivne snovi. Ostale zmesi _ za oralno administracijo vključujejo, npr. vodne suspenzije, ki vsebujejo spojino s formulo I v vodnem mediju v prisotnosti netoksičnega suspendiranega sredstva kot je natrijeva karboksimetilna celuloza, in oljne suspenzije, ki vsebujejo spojino tega izuma v primernem rastlinskem olju, npr. sončničnem olju.

Aktivno spojino lahko oblikujemo v granule z ali brez dodatnih ekscipientov. Pacient se lahko direktno hrani ali pa se jih pred hranjenjem dodaja v primerni tekoči nosilec (npr. vodo). Granule lahko vsebujejo razgrajevalce (npr. farmacevtsko sprejemljive peneče pare, sestavljene iz kisline in karbonatne ali bikarbonatne soli), ki olajšajo disperzijo v tekoči medij.

Zmesi tega izuma primerne za rektalno uporabo so znane farmacevtske oblike za tako administriranje, npr. supozitoriji s trdno maščobo, pol-sintetično gliceridr.o ali polietilen glikolno osnovo.

Zmesi tega izuma, ki se uporabljajo parenteralno so znane farmacevtske oblike za tako administriranje, npr. sterilne suspenzije v vodnem ali oljnem mediju ali sterilne raztopine v primernem topilu.

Zmesi za lokalno administracijo lahko vsebujejo matrico v kateri je aktivna spojina dispergirana na tak način, da je v kontaktu s kožo z namenom, da se spojina s formulo I administrira preko kože. Alternativno lahko dispergiramo aktivno spojino v kremo, gel ali mazilo, ali apliciramo v obliko za spreje.

Zmesi izuma primerne za inhalacijo skozi usta in/ali nosu so znane farmacevtske oblike za tako administranje, npr. aerosoli, ustne raztopine ali pudri. Uporabljamo lahko v stroki že znane dozirne sisteme.

Zmesi primerne za aplikacijo v ustno votlino vključujejo počasi raztapljajoče tablete, dražeje, žvečilni gumi, gele, paste, pudre in ustno vodo za spiranje.

Spojine tega izuma so lahko administrirane tudi s kontinuirno infuzijo ali iz zunanjega izvora, npr. z intravenozno infuzijo ali iz vira spojine, ki je vstavljena v telo. Notranji viri vsebujejo vsajene zbiralnike, ki vsebujejo spojino, ki naj bo dozirana in ki bo kontinuirno sproščana z na primer ozmozo in inplanti, ki so a) tekočina kot je oljna raztopina ali suspenzija spojine, ki naj bo dozirana npr. v obliki zelo varčnega vodotopnega derivata kot je dodekanoatna sol ali b) tpdna snov v obliki vsajenega nosilca npr. sintetične smole ali voskaste snovi za spojino, ki jo dodajamo. Nosilec je lahko samo eno telo ki vsebuje vso spojino ali vrsta teles vsako z delom spojine, ki jo dostavljamo.

V nekaterih oblikah je mogoče koristno uporabljati spojine tega izuma v obliki zelo majhnih delcev, npr. takih kot se dobijo pri odločnem fluidnem mletju.

ce farmakološko analgetikom

V sestavkih tega izuma lahko aktivno spojino, želimo, združimo z drugimi združljivimi ingredienti, npr; a) zdravljenju revmatoidnega aktivnimi (npr. pri artritisa), b) 52 agonistom ( npr. pri zdravljenju astme) in c) ne-sedativnim antihistaminom (npr. pri zdravljenju drugih alergijskih obolenj).

Terapevtske zmesi, ki vsebujejejo terapevtsko učinkovite količine spojin s formulo I lahko uporabljamo za zdravljenje vnetnih obolenj in/ali alergij pri Človeku. Pri takem zdravljenju je količina spojine, ki se uporablja v območju 0.1 do 3000 mg. na dan. Posebne spojine , ki so vključene v zmesi tega izuma so nove zgoraj določene ospojine.

Narejeni so bili testi na standardnih laboratorijskih živalih, ki so prikazali terapevtsko aktivnost spojin s formulo I. Taki testi vklučujejo, npr. oralno administriranje spojin podganam s povzročenim vnetjem. Te spojine s formulo I so uporabne za zdravljenje vnetnih obolenj v živalih. Medtem ko so točne količine administrirane aktivne spojine odvisne od številnih faktorjev, npr. starosti pacienta, resnosti stanja in od zgodovine bolezni in so vedno odvisne od preudarnosi zdravnika, ki administrira, je primerna doza za notranjo administracijo živalim, vključujoč človeka, v splošnem znotraj območja 0.01-80 mg/kg/dan, bolj pogosto 0.2-40 mg/kg/dan, ki se dajejo v eni dozi ali porazdeljeno. Za parentalno administracijo, je primerna doza znotraj območja 0.01-80 mg/kg/dan, pogosteje 0.2-40 mg/kg/dan, ki se dajejo v eni dozi ali porazdeljeno ali s kontinuirno infuzijo. Prednostno je oralno administranje.

Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli so določene za uporabo pri zdravljenju vnetnih obolenj/ali alergij npr. mišičnoskeletnih obolenj npr.: revmatoidnega artritisa, osteo-artritisa, sistemskega lupus eritematozusa, mišične traume, gouta, ankiloznega spondilitisa, tendonitisa in burzitisa; respiratornih obolenj npr. astme in rinitisa; gastro-intestinalnih obolenj npr; gastritisa, Crohnsovega obolenja, ulcerativnega kolitisa in drugih vnetnih obolenj črevesja; bolezni ustnih votlin npr. periodontitisa in gingivitisa; kožnih bolezni npr: psoriaze, urtikarie, alergične kože, vnetij, očesnih vnetij in iritisa. Spojine s formulo I in njihove soli so lahko uporabne tudi kot analgetiki in /ali anti-piretiki.

Glede na to, iz drugega vidika, ta izum vključuje metodo zdravljenja vnetnih obolenj in/ali alergij, ki vsebujejo administriranje terapevtsko učinkovitih količin spojine s formulo I.

Medtem ko natančen mehanizem delovanja spojin s formulo I za sedaj ni znan, se predvideva da farmakološki učinek nastane zaradi zmožnosti teh spojin da inhibirajo sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov. Zato, prednostno, ta izum določa metodo zdravljenja vnetnih obolenj in/ali alergij, ki vsebuje adimistriranje terapevtsko učinkovitih količin inhibitorjev sproščanja arahidonske kisline s formulo I.

In še naslednji vidik, ta izum določa uporabo spojine s formulo I v proizvodnji zdravil za uporabo pri zdravljenju vnetnih obolenj in/ali alergij.

V nadaljevanju bodo opisani procesi priprave spojin s formulo I. Ti procesi tvorijo dadaljnji vidik tega izuma.

Spojine s formulo I v kateri R5 in Rg predstavljata vodik lahko pripravimo z redukcijo imina s formulo III,

III kjer so R|, R2, R3, R4, R^ R9/ Rio i-^{n A} predhodno določeni, npr. z uporabo borhidrida v prisotnosti inertne organske tekočine, prednostno topila za spojino s formulo III, npr. alkohola, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo III lahko pripravimo s kondenzacijo spojine s formulo IV

s pojino s formulo V

s segrevanjem obeh spojin pri temperaturi v območju Q-200°C prednostno v območju 15-150°C, izbirno v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante.

Spojine s formulo I lahko pripravimo v dveh stopnjah, (enošaržni proces z reakcijo spojine s formulo IV s spojino s formulo V s segrevanjem pri temperaturi v območju 0-200°C in nato z redukcijo dobljenega intermedijata direktno z uporabo natrijevega borhidrida v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante, npr.

alkohol, pri temperaturi v območju 0~150'^?C, pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo I lahko pripravimo tudi v enostopenjskem procesu z reakcijo spojine s formulo IV s spojino s formulo V v prisotnosti reducenta npr. natrijevega cianoborhidrida, v prisotnosti inertne organske tekočine, prednostno topila za reaktante, npr. alkohola, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo I, kjer Rg predstavlja vodik lahko pripravimo z redukcijo imina s formulo VI

z reakcijo z reducentom, npr. natrijevim borhidridom v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za spojine s formulo VI pri temperaturi 0-200^0. pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo VI lahko pripravimo s kodenzacijo spojine s formulo VII

kjer Rg predstavlja vodik s spojino s formulo Vlil

H-C-A

O

II

V III npr. s segrevanjem dveh spojin pri temperaturi v območju 0-200°C prednostno v območju 15-150°C v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante npr. alkohol, pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo I lahko pripravimo v dveh stopnjah, enošaržni proces z reakcijo spojine s formulo VII, kjer Rg predstavlja vodik, s spojino s formulo VIII, npr s segrevanjem dveh spojin pri temperaturi v območju 0-200°C,prednostno v območju 15-150^0, na izbiro v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante npr. alkohol in nato redukcijo dobljenega intermediata direktno z reakcijo z reducentom, npr. natrijevim borhidridom, v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante, npr. alkohol, pri temperaturi v omočju 0-15Q°C, pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo I lahko pripravimo z enostopenjskim procesom z reakcijo spojine s formulo VII, kjer Rg predstavlja vodik, s spojino s formulo VIII v prisotnosti reducenta, npr. natrijevega cianoborhidrida, v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante, npr. alkohol, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formulo I lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo IX

z reducentom npr. boranom ali litijevim aluminijevim hidridom, na izbiro v prisotnosti topila za spojine s formulo IX, npr. etrom, pri temperaturi v območju 0-200°C, prednostno 15-150°C, pri atmosferskem tlaku.

Spojine s formulo I, kjer R4 in R5 predstavljata vodik, lahko pripravimo z reagiranjem spojine s formulo X

z reducentom, npr. boranom ali litijevim aluminijevim hidridom, na izbiro v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za spojino s formulo X, npr. etrom, pri temperaturi v območju 0-150°C pri atmosferskem pritisku.

Spojine s formilo I lahko pripravimo z reagiranjem spojine s formulo XI

R4 *S r r

C -N-R

R_c ie kjer R₃g predstavlja vodik s spojino s formulo XII

Rc

X II kjer Z predstavlja izstopajočo skupino, npr.kloro ali bromo, na izbiro v prisotnosti inertnega organskga topila, prednostno za reaktante pri temperaturi v območju 0-200°C.

Spojine s formulo I v kateri Rg predstavlja vodik lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XI v kateri R|g predstavlja acilno skupino, ki hidrolizira, (npr. formil ali acetil) s spojino s formulo XII, opcijsko v prisotnosti močne baze npr. natrijevega hidrida, ki ji sledi hidroliza.

Spojine s formulo I v kateri Rg predstavlja vodik lahko pripravimo z deprotekcijo spojin s formulo XIII

kjer PG predstavlja zaščitno skupino za amin. Primere primernih zaščitnih skupin za amine in metode za njihovo adiranje in odstranjevanje lahko najdemo v knjigi Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, npr. formil ali acetil.

Spojine s formulo I, kjer R5 ne predstavlja vodika lahko pripravimo z reakcijo spojin s formulo III s spojinami s formulo RgMgX ali RgLi kjer R5 predstavlja ϋχ_4 alkilno skupino ali fenilno skupino (na izbiro substituirano s C|_4 alkilno skupino, halogenom ali ^cl-4 alkoksilno skupino) in X predstavlja halogen.

Spojine s formulo I kjer Rg predstavlja C^_4 alkilno skupino lahko pripravimo z alkiliranjem odgovarjajoče spojine s formulo I, kjer Rg predstavlja vodik, npr. z uporabo reduktivnega alkiliranja npr. z uporabo aldehida ali ketona v prisotnosti reducenta npr. natrijevega borhidrida.

Spojine s formulo I kjer Rg predstavlja vodik lahko pripravimo z reagiranjem spojine s formulo XXIX

s spojino s formulo XXX,

XXX kjer R.3q predstavlja litijevo ali magnezijevo halidno skupino s formulo MgX, v prisotnosti organskega topila, ki je prednostno topilo za reaktante npr. eter, pri temperaturi v območju 50-15Q°C.

Spojine s formulo I lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXXI

XXXI kjer L predstavlja izstopajočo skupino npr. halogen s spojino s formulo V, npr. s segrevanjem v prisotnosti organske tekočine, prednostno topila za reaktante, pri temperaturi v območju 0-150°C. Opcijsko spojino s formulo V lahko modificiramo, pred reakcijo z XXXI, da pospešimo monoalkiliranje, npr. z zaščito in nato deprotekcijo po reakciji, z znanimi postopki v stroki.

Spojine s formulo I kjer R]_, R2/ R3, Rg/ Rg, R9 ali R^o predstavljajo hidroksialkilno skupino lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo I, kjer R^, R2, R3, Rg, Rg, Rg ali R]_q, primerno, predstavljajo alkoksikarbonilno ali alkoksikarbonilalkilno skupino z znanimi postopki, npr. z uporabo borana.

Spojine s formulo IV so komercialno razpoložljive ali jih lahko pripravimo z že znanimi postopki, npr. temi, ki so opisane v Comprehensive Organic Chemistry, Vol.1,(Edited by J.F. Stoddardt) Published by Pergammon Press, 1979.

Spojine s formulo V lahko pripravimo s hidrolizo spojine s formulo XIV,

npr. v prisotnosti vodne klorovodikove kisline, ali z reakcijo spojine s formulo XIV s hidrazinom.

Spojine s formulo Vil so komercialno dosegljive ali jih lahko pripravimo po postopkih, ki so znani v stroki, npr. opisanih v Comprehensive Organic Chemistry, Vol.2, (Edited by 1.0. Sutherland) Published by Pergammon Press, 1979. Prednostne spojine s formulo Vil, kjer Rg predstavlja vodik, lahko pripravimo s premeščanjem amida s formulo XXV

npr. s Hofmanovo premestitvijo.

XXV

Alternativne spojine s formulo VII, kjer Rg predstavlja vodik, lahko pripravimo z reakcijo spojin s fomulo XXVI

c-no₉

I ²

XXVI z reducentom, katalizatorja ali npr. vodikom v prisotnosti železa v prisotnosti kisline.

Spojine s formulo VIII v kateri A predstavlja -(CH2)2“ lahko pripravimo z reakcijo akroleina s spojino s formulo YH, kjer Y predstavlja skupino s formulo XXVII ‘N ^l10

N

X X V II opcijsko v prisotnosti katalizatorja, npr. ocetne kisline.

Spojinme s reakcijo spojine s formulo IX formulo XV lahko pripravimo z

^R4 ?·6 θ

C-N-C ' I

A “Z v kateri Z predstavlja izstopajočo skupino, npr. halogen, prednostno brom ali klor, s spojino s formulo YH ali M⁺Y”, kjer M⁺ predstavlja kation alkalijske kovine in Y predstavlja anion iz spojine s formulo YH, kjer Y predstavlja skupino s formulo XXVII kot je bila predhodno določena, npr s segrevanjem.

Spojine s -(CH₂)₂- lahko formulo XVI formulo IX v pripravimo z kateri A predstavlja reakcijo spojine s

XVI s spojino s formulo YH v kateri Y predstavlja skupino s formulo XXVII, kot je bila prej določena, v prisotnosti katalizatorja (npr. Nbenziltrimetilamonijev hidroksid) in opcijsko v prisotnosti organske tekočine, ki je prednostno topilo za izhodni snovi npr. piridin ali 1,4-dioksan, pri temperaturi v območju 50-200°C, prednostno 80150°C.

Spojine s formulo IX lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XVII

C -OH I

X V II s spojino s formulo NC-A-Y, v kateri Y predstavlja skupino s formulo XXVII, npr. v prisotnosti močne kisline, npr. žveplove kisline. Spojine s formulo NC-A—Y lahko pripravimo z znanimi postopki.

Spojine s formulo IX lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo VII s spojino s formulo X.CO.a.y v kateri X predstavlja izstopajočo skupino npr. kloro in Y predstavlja skupino s formulo XXVII, opcijsko v prisotnosti baze, npr. trietilamina. Spojine s formulo X.C0.A.Y lahko pripravimo z znanimi postopki.

Spojine s formulo X lahko pripravimo z reakcijo spojin s formulo XVIII

II

C -z

X V III v kateri je Z izstopajoča skupina, npr. halogen, prednostno klor, s spojino s formulo Rg-NH-CH2~A-Y ki jo lahko pripravimo iz spojin s formulo V po znanih postopkih.

Spojine s formulo XI in XII lahko pripravimo z znanimi postopki.

Spojine s formulo XIII lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XIX

C -N -CH,-A -z I I ² r₅ pg

X IX v kateri Z predstavlja izstopajočo skupino (npr. halogen) s spojino s formulo YH ali s formulo M⁺Y“ kot je predhodno določena, npr. s segrevanjem.

Spojine s formulo XIII lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XX

v kateri Rj.7 predstavlja vodik ali formil z imidiazolom, npr. kot je opisano v Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol.12, 103 (1970) published by Academic Press.

Spojine s formulo XIII v kateri ali R₄ ali R5 predtavlja skupino drugo kot vodik, lahko pripravimo z reakcijo s formulo XIII v kateri PG predstavlja aktivirano zaščitno skupino ( npr. acilno skupino ali formamidin) in R₄ ali R5 predstavlja vodik, oziroma z reagentom s formulo R₄-Z, ali R5-Z, v kateri Z predstavlja izstopajočo skupino (npr. halogen), v prisotnosti baze, npr. n-butillitija ali natrijevega hidrida.

Spojine s formulo XIII v kateri oba R₄ in R5 predstavljata skupino drugo kot vodik in sta različna, lahko pripravimo s zaporedno reakcijo s formulo XIII, v kateri PG predstavlja 2aščitno skupino (npr. acilno skupino ali formamidin) in oba R₄ in R5 predstavljata vodik, z reagentom s formulo R₄-Z in nato z reagentom s formulo R₅-z ali obratno, v prisotnosti baze, npr. nbutillitija.

spojino s aktivirano

Spojine s formulo XIII v kateri sta r₄ in R5 identična in ne predstavljata vodika, lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XIII v kateri PG predstavlja aktivirano zaščitno skupino (npr. acilno skupino ali formamidin) in R₄ in R5 oba predstavljata vodik, s spojino s formulo R₄-Z v prisotnosti baze, npr. n-butillitija ali natrijevega hidrida. Prednostno rabimo najmanj dva mola R₄-Z in baze.

Spojine s formulo XIII lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXIII

X X III s spojino s formulo X-CH2~A-Y v kateri X predstavlja skupino npr. halogen in Y predstavlja skupino s formulo XXVII. Spojine s formulo XIII lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXIII s spojino s formulo X-CO-A-Y, ki ji sledi redukcija. Spojine s formulo X-CH2-A-Y in X-CO-A-Y lahko pripravimo z znanimi postopki.

Spojine s formulo XIV lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXI

n-ch₂- a — z

XXI v kateri je Z izstopajoča skupina npr. halogen, prednostno kloro ali bromo s spojino s formulo YH ali s formulo M⁺Y“.

Spojine s formulo XV lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo VII z acilnim halidom s formulo X.CO.A.Z v katerem Z predstavlja izstopajočo skupino, npr. halogen, prednostno kloro in X predstavlja izstopajočo skupino, npr. halogen, v prisotnosti baze, npr. trietilamina.

Spojine s formulo XVI lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo VII s spojino s formulo XXII

II z-c -CH =CH₂ XXII v kateri je Z izstopajoča skupina npr. halogen, prednostno kloro.

Spojine s formulo XIX lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXIII s spojino s formulo X-CH2-A-Z v kateri X predstavlja izstopajočo skupino in Z predstavlja izstopajočo skupino s pogojem da je X bolj labilen kot Z. Spojine s formulo X-CH2~A-Z lahko pripravimo z znanimi postopki.

Spojine s formulo XIX lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXIII s spojino s formulo X—CO—A—Z, ki ji sledi redukcija. Spojine s formulo XCO-A-Z v kateri X in Z predstavljata izstopajoči skupini npr. halogen lahko pripravimo z znanimi postopki.

Spojine s formulo XX v kateri R17 predstavlja formil lahko pripravimo iz spojin s formulo XX v kateri R17 predstavlja vodik z znanimi postopki.

Spojine s formulo XX v kateri R17 predstavlja vodik lahko pripravimo s hidrolizo spojin s formulo XXIV

z znanimi postopki.

Spojine s formulo XXIII lahko pripravimo iz spojin s formulo VII v kateri Rg predstavlja vodik z znanimi postopki.

Spojine s formulo XXIV lahko pripravimo iz spojin s formulo XXIII z znanimi postopki alkiliranja

Spojine s formulo XXV lahko pripravimo s hidrolizo spojin s formulo XXVIII

P

C -CN

XXV III npr. z uporabo a) kisline, ali b) baze opcijsko v prisotnosti oksidanta npr. vodikovega peroksida.

Spojine s formulo XXVI v kateri ali R4 ali R5 predstavlja skupino drugo kot vodik lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo XXVI v kateri R4 ali R5 predstavlja vodik, odnosno z reagentom s formulo R4Z, ali R5-Z v kateri Z predstavlja izstopajočo skupino (npr. halogen) v prisotnosti baze, npr. nbutillitija ali natrijevega hidrida.

Spojine s formulo XXVI v kateri oba R4 in R5 predstavljata skupino drugo kot vodik in sta različna lahko pripravimo z zaporedno reakcijo spojine s formulo XXVI v kateri oba R4 in R5 predstavljata vodik, z reaktantom s formulo R4-Z in nato z reagentom s formulo R5-Z ali obratno, v prisotnosti baze, npr n-butillitija ali natrijevega hidrida.

Spojine s formulo XXVI v kateri sta R4 in R5 identična in ne predstavljata vodika lahko pripravimo z reakcijo s spojino s formulo XXVI v kateri R4 in R5 oba predstavljata vodik, s spojino s formulo R4-Z v prisotnosti baze, npr. n-butillitija ali natrijevega hidrida. Prednostno rabimo najmanj dva mola R4-Z in baze.

Spojine s formulo YH v kateri Y predstavlja skupino s formulo XXVII so komercilalno razpoložljive ali se lahko pripravijo z znanimi postopki.

Spojine s formulo XXVIII, v kateri ali R4 ali R5 predstavlja skupino drugo kot vodik, se lahko pripravi z reakcijo spojine s formulo XXVIII, v kateri R4 ali R5 predstavlja vodik, odnosno z reagentom s formulo R4-Z ali R5-Z, v kateri Z predstavlja izstopajočo skupino (npr. halogen), v prisotnosti baze, npr. n-butillitija ali natrijevega hidrida.

U·

Spojine s formulo XXVIII v kateri oba R4 in R5 predstavljata skupino drugo kot vodik, se lahko pripravi 2 zaporedno reakcijo spojine s formulo XXVIII v kateri oba R4 in R5 predstavljata vodik, 2 reagentom s formulo R4-2 in nato z reagentom s formulo R5-Z ali obratno, v prisotnosti baze, npr. nbutillitija ali natrijevega hidrida.

Spojine s formulo XXVIII v kateri sta R4 in R5 identična in ne predstavljata vodika lahko pripravmo z zaporedno reakcijo spojine s formulo XXVIII v kateri R4 in R5 oba predstavljata vodik, z reagentom s formulo R4-Z v prisotnosti baze, npr. n-butillitija ali natrijevega hidrida. Prednostno uporabimo najmanj dva mola R4-Z in baze.

Spojine s formulo XXIX lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo V s spojino s formulo XXXII

X X X II z znanimi postopki, npr. s segrevanjem opcijsko v prisotnosti organske tekočine prednostno topila za reaktante pri temperaturi v območju 0-150 C, prednostno v prisotnosti sredstva za odstranjevanje vode, npr. sredstva za dehidratacijo ali tekočine, ki tvori z vodo azeotropsko zmes.

Spojine s formulami XV, XVII, XVIII, χχι, XXII in XXXI lahko pripravimo z že znanimi postopki.

Določene spojine s formulami IV, V, VI, VII in VIII so znane toda iz stroke je razvidno, da se nove spojine lahko pripravi na podoben način kot znane spojine z omenjenimi formulami.

Verjamemo, da so določeni intermediat! spojin s formulami III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII in XIII nove spojine. Vse te nove spojine zahtevamo kot naslednji vidik izuma.

Spojine s formulo I so protivnetne učinkovine in lahko kažejo terapevtsko aktivnost pri dozah 200 mg/kg ali nižjih pri standardnih laboratorijskih živalih. Terapevtsko učinkovitost spojin s formulo I testiramo s testom A, testom B, ali z obema.

Test A izvedemo na sledeč način:

Inhibicija sproščanja arahidonske kisline iz makrofagov stimuliranih z Zimosan-om.

Miši MFl (težke 20 do 25 g) ubijemo s povečevanjem koncentracije CO2. Položimo jih na hrbet in trebušni del (abdomen) operemo s 70% alkoholom. Kožo potegnemo nazaj, da se pokaže stena peritonealne votline. Vsaki miši z 20 ml brizgo opremljeno z iglo 2IG x 40 mm, v peritonealno votlino injiciramo 5 ml medija A (glej spodaj), ter približno 1 ml zraka. Na ta način pripravimo suspenzijo makrofagov, ki jo odvzamemo z iglo 19G x 40 mm. Suspenzijo prenesemo v sterilne čaše, ki jih hranimo na ledu. Ekstrakte vseh miši združimo in v združeni suspenziji število celic pred označevanjem s [^H]arahidonsko kislino s štetjem s Coulter counter-jem prilagodimo na končno število celic 1 - 1.3 x 106 celic/ml. Pet miši običajno da dovolj celic za teste na eni mikrotiter ploščici.

[^H]-Arahidonski kislini, raztopljeni v etanolu, topilo odstranimo z dušikom, tako da dobimo končno koncentracijo 1.6 ^Ci/ml (ekvivalentno 40 (UCi/ploščo). Arahidonsko kislino resuspendiramo v 1 do 2 ml suspenzije in jo pomešamo spreostankom suspenzije celic v centrifugirki. Označeno celično suspenzijo nanesemo na sterilno mikrotiterno ploščico s 96 vdolbinami. V vsako vdolbino nanesemo 250 pl suspenzije ter mikrotiterno ploščico inkubiramo čez noč pri 37 °C v vlažni atmosferi s 5% CO₂ in 95% zraka.

Naslednji dan neadherentne celice (celice, ki se ne vrasejo v medij) odstranimo s spiranjem s fiziološko raztopino fosfatnega pufra (PBS = phosphate buffer saline). Adherentne peritonealne mokrofage nadaljnjih 24 ur gojimo v odsotnosti ali prisotnosti učinkovin v mediju B (glej spodaj) pri 37°C in v atmosferi 5% CO2. Na ta način merimo učinke učinkovin na spontano sproščanje arahidonske kisline v odsotnosti stimulusa. po tej inkubaciji supernatante odstranimo in tako dobimo medije 1. Do štetja scintilacije medije hranimo v zaprtih mikrotiter ploščicah pri 4°C. Menimo, da so učinkovine, ki potencirajo spontano sproščanje arahidonske kisline (125% glede na slepe vzorce), toksične pri koncentracijah, pri katerih se ta efekt pojavi. Supernatante zamenjamo s svežim medijem C, ki vsebuje svežo učinkovino in stimulus. Na vsaki plošči testiramo tri učinkovine. Vsako učinkovino testiramo v šestih koncentracijah (100, 50, 20, 10, 5 in 1 ^) v štirih paralelkah. V ostalih vdolbinah mikrotiterne plošče so kontrolni vzorci s pozitivno kontrolo (t.j. deksametazon), medijem 3 brez dodatkov in medijem C brez dodatkov.

I

Inkubacijo nadaljujemo nadaljnjih 5 ur, nakar odstranimo supernatante in dobimo medije 2. Adherentne celice speremo s PBS. Celični lizat dobimo tako, da celice mehanično razbijemo in liziramo s 100 ^ul 0.1% TRITON (R) Χ100 v 0.1% raztopini govejega serumskega albumina v 0.9% slanici. Supernatante (mediji 2) in lizate celic (celice) pred štetjem scintilacije hranimo v zaprtih mikrotiternih ploščah pri 4°C. Scintilacijo 200 jul alikvotov medijev ter 100 ul alikvotov celic . štejemo ob uporabi 2 ml OPTIPHASE HIGH SAPE ( Izdelano v LKB ) kot scintilanta.

Računanje rezultatov

Odstotek arahidonske kisline, ki se sprosti, dobimo z upoštevanjem srednje vrednosti vsake skupine štirih paralel po sledeči enačbi.

cpm v mediju 2 %Spr.kisl.=-----------------------------------x 100 cpm v mediju 2 + cpm v lizatu celic cpm = število na minuto

Neto stimulirano sproščanje dobimo, če vrednost, ki jo dobimo za spontano sproščene arahidonske kisline v odsotnosti stimulusa (cpm medija 2) pri celicah, ki niso bile izpostavljene niti stimulusu niti učinkovini odštejemo od vseh ekvivalentnih vrednosti (cpm medija 2, stimuliranega z ali brez učinkovine). Odstotek inhibicije sproščanja arahidonske kisline, ki jo povzroči neka učinkovina, lahko izračunamo, če uporabimo sledečo enačbo.

neto stimulirano sproščanje v prisotnosti učinkovine x 100 % inhibicije = 100 - ------------------------------neto stimulirano sproščanje v odsotnosti učinkovine

Spojine s formulo I testiramo pri šestih koncentracijah (100, 50. 20, 10, 5 in 1 μΜ) in izračunali IC50· Spojine veljajo za učinkovite, če je njihova ΙΩβθ < 100 ρϊΑ. Koristne spojine imajo IC5Q < 50 _zuM.

Mediή A (za peritonealno kopel)

V sterilni 100 ml merilni valj dodamo; 40 ml TC199 z Earlovo soljo (desetkratni koncentrat) (ICN); 4 ml prašičjega seruma, inaktiviranega s toploto (ICN); 10 ml natrijevega bikarbonata (7.5% v sterilni vodi); 0.4 ml raztopine antibiotika (60 mg/ml benzilpenicilin + 100 mg/ml streptomicin) in 0.72 ml heparina (5000 U/ml).To zmes prenesemo v sterilno bučko in dopolnimo do 400 ml v sterilno vodo.

Medij B (za celične kulture)

V sterilni 250 ml valj dodamo:- 65 ml TC199 (desetkratni koncentrat) z Earlovo soljo (ICN); 6.5 ml prašičjega seruma, inaktiviranega s toploto; 16.25 ml natrijevega hidrogenkarbonata (7.5% v sterilni vodi); 0.65 ml raztopine antibiotikov kot pri mediju A in 65 mg glutamina. To zmes prenesemo v sterilno čašo in dopolnimo do 650 ml s sterilno vodo.

Medij C = medij B + stimulant (zymosan)

Stimulant zymosan pripravimo; zymosan (200 mg) (Sigma) dodamo k PBS (20 ml). Zmes segrevamo pri vrenju 30 minut in volumen dopolnimo do 20 ml z vodo.

Zymosan pridelamo s centrifugiranjem zmesi pri 500Xg 5 min, dvakratnim spiranjem in resuspendiranjem v PBS (10 ml) in ponovnim centrifugiranjem. Po zadnjem ločevanju zymosan resuspendiramo v 20 ml PBS in shranimo kot 1 ml alikvote pri -20°c.

650 ml medija B, ki vsebuje 15 ml zymosana = 12.5 delcev na celico pripravimo in shranimo v 3 ml alikvotih v zmrzovalniku.

Test B izvedemo na sledeč način.

Test na osnovi edema na taci podgane, ki je izzvan s karagenom

Podgane, ženskega spola, težke med 125 in 150 g čez noč postimo. Eno od zadnjih nog vsake živali označimo s črto med cuboidno/navikularno (skočno/čolničasto) kostjo in calcaneus/talus (petno/skočnico) kostjo. Spojino, ki jo testiramo, v obliki raztopine ali suspenzije v 10% (ut/vol) -vodni raztopini arabskega gumija peroralno v naključnem redu dajemo skupini šestih podgan.

Eno uro po doziranju vsaki podgani globoko v podplat označene zadnje noge injiciramo 0.1 ml 1% (ut/vol) sterilne raztopine karagena X v normalni fiziološki raztopini. Volumen stopala ( do označene črte ) takoj po injiciranju dvakrat izmerimo na osnovi izpodrinjene vode. Tri ure po injiciranju ponovno izmerimo volumen stopala in glede na začetni volumen izračunamo odstotek povečanja volumna.

Stopnjo inhibicije endema tace za določeno učinkovino, dobimo s primerjavo povečanja volumna stopala (t.j. velikost edema) pri živalih, ki jim damo učinkovino s povečanjem volumna stopal v kontrolni skupini živali, ki učinkovine niso dobile.

Spojine veljajo za učinkovite, če pri tem testu povzročijo 20% ali večjo inhibicijo edema tace po peroralni dozi 100 mg/kg pri vsaj dveh od treh testov. Statistično značilnost študij pri enkratnem doziranju ocenjujemo s Student-ovim t testom, pri večktratnem doziranju pa z Dunett-ovim testom. Bolj uporabne spojine so aktivne v obeh testih A in B.

Tabela 1

Končni produkt Test A

Primera

IC₅₀ μΜ.

Test B % inhibicije pri 100 mg/kg

55

39

60

95

12

92

94

92

22

40

45

36

13

60

72

8

90

50

12

70

65

21

22

11

19

56

Sc 52 8

11

55 78

34

Končni produkt	Test A	Test B
Primera	IC50 uM	% inhibicije pri 100 mg/kg

29	34	36
30	24	39
31	10	25
32	6	35
33	10	2
34	32	47
35	21	47
36	90	-
37	75	-
38	80	-
39	10	35
40	50	31
41	58	29
42	8	-
43	49 '	33
44	30	8
45	8	6
46	86	-
47	7	35
48	15	-
49	45	0
50	31	0
51	20	1
53	31	27
54	12	63
55	32	45
56 & 93	16	57
57 & 92	20	48
58	55	79
59 & 68 (1)	35	65
60	9	59
61	70	- .

Končni produkt Test A

Primera

IC₅₀ uM

Test B % inhibicije pri 100 mg/kg

62	21
63	7
64	18
65	18
66	13
67	18
63 (2)	43
69	11
70	11
71	25
72	26
73	49
74	70
75	47
76	15
77	82
78	20
79	85
80	54
81	14
82	16
83	28
84	24
85	45
86	78
87	12
88	60
89	40
90	62
91	62
94	20
95	4

27 13 42 7 0

23

V

Končni produkt Test A Test B

Primera	IC5Q uM	% inhibicije pri 100 mg/kg
96	75
97	60	-
98	4 5	4
99	1 A	-
100	~ n
103	51

Najbolj uporabne spojine s formulo I so aktivne v testih A in B ter v sledečem testu. S karagenom inducirano vnetje poprsnice (plevritis) pri podganah izvedemo po opisanem postopku Ackerman in sod. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1980, 215, 588-595. migrirajoče levkocite pridobimo s spiranjem torakalne votline 72 ur po injiciranju 0.3 ml 1% 1 karagena v sterilni izotonični raztopini NaCl. Testne spojine dajemo p.o. (peroralno) ob izzivu in 24 ter 48 ur kasneje.

Posebno uporabne spojine s formulo I so aktivne v vseh treh zgornjih testih in v zadnji fazi naslednjega testa. Pri morskih prašičkih po izzivu z antigenom določujemo zgodnjo in pozno fazo bronhokonstrikcije s prilagojeno metodo, ki jo je opisal Huston in sod. Am. rev. Respir. Dis. 1988, 137, 548-557. Morske prašičke senzitiramo z eno i.p. (intraperitonealno) injekcijo 10 mg ovalbumina. Po 15 do 17 dneh jih za 5 min izpostavimo aerosolu antigena (4%). Da bi preprečili anafilakso, živali predhodno obdelamo z antihistaminikom pirilaminom. Spremembe v delovanju pljuč določamo s celotno telesno pletizmografijo ob različnih časih po izzivu. Testne spojine doziramo peroralno 24 in 48 ur pred izzivom.

Izum je prikazan s sledečimi ne omejujočimi primeri pri katerih so setavine zmesi topil podane z volumni. Nove spojine so okarakterizirane z eno ali več sledečih analiz: elementno analizo, jedrsko magnetno resonanco, infra-rdečo in masno spektroskopijo, temperature so podane v stopinjah Celzija. Pri primerih uporabljamo kratice: HPLC (tekočinska visoke

DMF kromatograf i j a (tetrahidrofuran), (količina), Vol (volumen), zmogljivosti), THF (dimetilformamid), m

Temp (temperatura), c (koncentracija v g vzorca na 100 ml raztopine), s (singlet), d (dublet), t (triplet), br (širok) in m (multiplet).

Primer 1

a) Zmes 4-kloroacetofenona (15.5 g) in l-(3aminopropil)imidazola (12.5 g) segrevamo pri 110^dC 16 ur pod dušikom, nato ohladimo na sobno temperaturo.

b) Reakcijsko zmes raztopimo v absolutnem etanolu (250 ml), dodamo natrijev borhidrid (7.6 g) in zmes segrevamo pri refluksu 7 ur.

c) Topilo odparimo in ostanek raztopimo v vodi (220 ml) . Vodno zmes ekstrahiramo z etrom in združene ekstrakte ekstrahiramo z etrom in združene ekstrakte ekstrahiramo s 5M klorovodikove kisline. Združene ekstrakte klorovodikove kisline naalkalimo z vodno raztopino natrijevega hidroksida in nato ekstrahiramo z etrom. Kombinirane eterne ekstrakte speremo z vodo, sušimo in filtriramo in filtrat odparimo, da dobimo olje. Olje raztopimo v etru in obdelamo z eternim klorovodikom. Higroskopično trdno snov zberemo s filtracijo. To trdno snov suspendiramo v etru in pustimo stati dokler topilo ne odpari. Nastalo trdno snov sušimo pod vakuumom pri 40^cC, da dobimo N-[l55 klorofenil) etil J-3- (imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid, s tališčem 182-182°C.

Primeri 2 do 23

Podobno kot je opisano v primeru 1, spojino s formulo I pripravimo z (a) reakcijo acetofenona s formulo IV, v kateri R₄ predstavlja CH3, z l-(3aminopropil)imidazolom (amin v Tabeli (A) in (b) s segrevanjem produkta v etanolu pri temperaturi refluksa z natrijevim borhidridom kot je prikazano v Tabeli A spodaj (Primer 1 je vključen za primerjavo). Substituente na spojini s formulo IV, R1R2R3 so vodik če ni drugače določeno.

Spojine s formulo I pripravljene v Primerih 2 do 6 so:

Pr.2 N-[1-(2,4-diklorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin, vrel. 155-165°C (0.01 mbar).

Pr.3 N-[1-(3,4-diklorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propil-amin, vrel. 180°C (0.07 mbar).

Pr.4 N-[l-(4-fluorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin, vrel. 160°C (0.07 mbar).

Pr.5 N-[1-(4-benziloksifenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin, vrel. 200^eC (0.05 mbar). Olje trikrat speremo z etrom, da dobimo trdno snov s tal.45-51°C.

Pr.6 N-[l-(4-dimetilaminofenil)etil]-3-(imidazol-lil) propil-amin, vrel. 155-160°C (0.07 mbar).

Tabela <3 •n

Ή

U (3

Φ

X f« n3 •rc

M υ

Λί «3

Φ tf

Φ
XI
s
0
£2
o

« λ;	c—
3	\
r—l	4J
M-i
Φ
X
Tj	O
M-.
χ
3	£
2
r~i	<—I
0	/—
3	\
3	(—H
P	0
W	>

CN CN CN CN (N CN CN

CO LO k0 LO ·—4 :—i -H r—I

LO <0 x—i

LO rH

LO r-i

LO χ—l r—i t—I

LO L0 LO r-l r-i t-J

LONcoco cococococcoiahcoco

OC0CQc0C0C0c0C00303r-IC0C0

o

o

O

o

o

O

O

o

o

o

o

o

O

U0

m

o

o

CN

CN

03

CN

o-

l>

L0

CN

CN

03

r-i

T—I

rH

tH

t—I

i—I

t—i

x—'I

X tn

ki

4-)

16

Ο

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

Tj

CQ

•H

TC

*ΓΑ

O

o

Ή

0

Ο

Ο

o

o

o

m

in

χ—i

χ—ί

0

σ>

ο

rc

CC

in

TJ

r—1

f—i

03

03

χ—1

r—i

λ:

0

0

ι

1

1

1

1

l

3

Λ

\

Ο

ο

ιη

m

o

in

LA

in

o

o

Ln

in

O

Φ

a

ι—i

Ν'

CN

03

CN

CC

o

o

03

CN

o

o

r—!

X

ε

r—i

χ—i

χ—i

t—1

t—I

t—1

x—i

χ-1

rH

χ—i

χ—i

χ—i

x—(

φ

σ

c

LA

LO

cc

CC

CC

CC

CC

rc

co

LO

i—i

cc

CC

Η

£

g

03

ιη

LO

LO

LO

LO

LO

LO

cc

CC

CC

LO

LO

<

σ

χ—4

LA

m

ιη

CT\

CC

03

t>

C

o

o

θ'

TJ

co

ε

ιη

co

σι

LO

χ—l

co

C

LO

in

Ν'

CO

t—i

3

t—(

p-i

I—1

0

3

Φ

44

i—i

,—|

ο

CN

u

u

CC

η

χ:

cH

I

r—I

0J

03

03

a

cc

Ν'

o

Ν'

u

ϋ rij

CC

Γ—I

ΓΗ

03

X

-

-

κ

ο

ο

X

o

cc

Ν'

CC

CC

Tj

03

ι—I

ι

C)

r—i

i—i

2

t.

U

M

·.

α

υ

Ν

TJ

a

o

2

U

u

U

Ul

o

u

CC

χ—I

t

*

*

l

t

l

«·.

X

Ν'

03

CC

N1

TJ

Tj

cc

03

CC

cc

Ν'

CO

CN

2

o

ϊ—1

03

CC

rH

03

CC

N1

in

LO

l>

co

σ

t—i

I-i

χ—1

r—i

Tabela A (nadaljevanje) oj

-ra p

U

X φ

(U

X to

-ra •rt

U

X ίβ

0)

X

OJ
0
a
o
ω
X	-
0	X
(“i	P
<rt
OJ
X
Ν’
—1	C
ω
<3	£
z
I—1
0	l~~
c
«J	X.
X	r-
H	0
	>
	Γ-·
rt
kci j s k ogo ji	-P o
<3 Oa	0
OJ	\
X	CL
	E?
	C
c	χ.
•H
s	c
<	a
	x
0	E
0
co
OJ
Ψ)
0
-rt
aj
o	rn rv-
	Ο]
	C
	—H
	e:
	• P
	c

Ν’ ra (N ra ra ra ra ra m in r-

LO	T	LO	LO	LO	LO	LO	LO	>45	M5
				— _	—H		—i	rH
co	m	m	LO	σι	m	CH	O	cn	CO
m	CH	CH	1—I	r—l		t—l	m	r—1	O
	*
o	O	O	o	O	O	O	o	o	o
CH	m	O	in	i>	in		o	o	in
i—(	5-l	r—i					f—{	t—{

LD

	in	co	LO	LO	LO	LO	O	CN	LO
		r—i					r—1	rH	r—l
	o
o	f—1
CH	t—1
O	in	O	O	O	O	O	0	O	0
(—1	o	CH	CH	CH	CH	CH	CH	m
?—1	1-i	r—l	τ—i	t—i	t—l	r—f	i—l	r—1	rH
m	co	I—l	LO	CH	T—i	O	0	CH	LD
LO	LO		CH	cn	CN	CH	in	m	ra
o	m	O	<71	0	σ	0	σ	co	0
o	o	o	m	in	CH	cn	in	SJI
r—l	r-l
				I-1
			r—j	u
			U	l
			1		m	in		c
			^31			X		1
	0-3		-	in	cn	CN		ΟΊ
	«—}		m	X	X	U	in	X	m
	u	C“*	-c	CH	0	CN	X		X
rt	1	Cl,	0	(J	•—	O	CH	(J	(J
CQ	in	O	0	0	u	U	u	0	0
Ν'	CN	X	CH	CH			X
	m	LO	Γ-	co	cn	0	r—1	CN	m
i—l	r—l	«—i	t—f	r-1	r—l	CN	CH	CH	ra

ω

X

N* u

o

CN ‘rt rt

CL

C xn ω

S t—i o

g m

-rt ω

S

Opombe (Tabela A) (1) Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Ostanek, ki ga dobimo z ekstrakcijo raztopimo v etru, obdelujemo z ogljem, filtriramo in filtrat odparimo, da dobimo olje.

(2) Kot je opisano v Primeru 1 toda hidroklorid je higroskopičen in ga z natrijevim hidroksidom pretvorimo nazaj v prosto bazo. Olje, ki ga dobimo nadalje čistimo z destilacijo.

(3) Kot ekstrakcijsko sredstvo uporabljamo diklorometan. Ostanek, ki ga dobimo po odstranitvi diklorometana destiliramo pod vakuumom.

(4) Reakcijo (b) izvajamo pri sobni temperaturi z mešanjem in zmes pustimo stati pri tej temperaturi 64 ur.

(5) Ostanek, ki ga dobimo po odparevanju ekstrakcijskega topila (etil acetat) raztopimo v dietil etru in obdelujemo z raztopino eterne oksalno kisline dokler zmes ni rahlo kisla. Oborjeno trdno snov zberemo s filtracijo in sušimo.

(7) Po odstranitvi etanola, dodamo vodo (75 ml) in koncentrirano raztopino natrijevega hidroksida (10 ml, 20 M). Produkt ekstrahiramo z etil acetatom. Po odparitvi združenih ekstraktov dobimo olje (3.9 g), ki ga raztopimo v etru (20 ml) in dodamo citronsko kislino (1.9 g) v absolutnem etanolu (50 ml). Zmes segrevamo pri 95^eC 5 min nato ohladimo in postrgamo. Supernatant oddekantiramo od poltrdne snovi. Poltrdno snov trikrat speremo z etrom in filtriramo. Ostanek takoj postavimo v vakuumski sušilnik pri 60 °C za 24 ur in nato sušimo pri 80 °C 12 ur, da dobimo trden higroskopičen produkt.

Spojine s formulo I pripravljene v primerih 7 do 23 so:

Pr.7 N-[1—(3-klorofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin, vrel.180-185°C (0.60 mbar).

Pr.8 N-[l-(2-klorofenil)etil]-3-(imidazol-1-il)propilamin, vrel.130-140°C (0.03 mbar).

Pr.9 N-[l-(4-kloro-3-fluorometilfenil)etil]-3(imidazol-1-il)propilamin, vrel. 142-6°C (0.03 mbar).

Pr.10 N-[1-(4-kloro-3-fluorofenil)etil]-3(imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid, tal.199210‘C, po prekristalizaciji iz etanola.

Pr.11 3-(imidazol-l-il)-N-[1-(4-trifluorometilfenil)etil] propilamin, nepredestilirano olje.

Pr.12 N—[1—(4-kloro-3-metilfenil)etil]-3(imidazol-l-il)propilamin, nepredestilirano olje.

Pr.13 N-[1-(2,3,4-triklorofenil)etil]-3(imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid, tal.211214°C, po trikratnem spiranju z vročim 2-propanolom.

Pr.14 N-[1-(4-bromofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin, vrel.153-158°C, (0.01 mbar).

Pr.15 N-[1-(2,5-diklorofenil)etil]-3-(imidazol-lil) propilamin, vrel.170-175^cC, (C.67 mbar).

Pr 16 3-(imidazol-l-il)-N-[1-(4-fenoksifenil)etil]propilamin, vrel.220°C, (0.57 mbar).

Pr.17 N-[1-(4-kloro-2-metoksifenil)etil]-3(imidazol-l-il)propilamin, vrel.l80°C, (0.53 mbar).

Pr.18 N-[1-(4-kloro-2^etoksifenil)etil]-3-(imidazol-l-il ) -propilamin, vrel.l85°C, (0.67 mbar).

Pr.19 N-[l-(4-terc-butilfenil)etil]-3-(imidazoll-il) propilamin, vrel.130-140°C, (0.01 mbar).

Pr.20 etil 4-{l-[3-(imidazol-l-il))propilamino]etil}benzoat, vrel.l80°C, (0.13 mbar).

Pr.21 N-[1-(4-etilfenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin hemioksalat, tal. 201-202°C.

Pr.22 N-[1-(4-butoksifenil)etil]-3-(imidazol-lil )propilamin dioksalat, tal. 114-116°C.

Pr.23 3-(imidazol-l-il)-N-[1-(4-trifluorometoksifenil)etil]propilamin seskvicitrat, tal. 143-149''C.

Na podoben način kot je opisan v Primeru 1 reagira amin s formulo V v katerem A predstavlja skupino s formulo (CE2)_n s 4'-kloroacetofenonom (keton) kot je prikazano v Tabeli B. Substituente na spojini s formulo V, RgRgRjg, so vodik razen če ni drugače označeno v Tabeli B. Vrednost za n je prikazana v tabeli B.

ti •n •H u

p ti

Φ a

£2.

Tabela ti ti •n •P

O

P ti

Φ <&

o

Gi

O to X 3 I—I 44 Φ Pi

MO MO MO MO t—I i—I X i—l x 01

X CQ ti 2	ε	1.0	in !—1	rd CM	in in
r-(
0	i—4
3	£
ti
P	r—i				o
W	0	o	O	in
>	LD	m	MO	t—1
	r*
	P				in
		m	m	MO	in
	t)
	0	m			o
	-Χ	rd	tn	in	r-1
	G	1	I		1
	ε	O	o	o	in
	φ	rd	m	CM	o
	E-	t—1	t—1	r-f	r-i
	Cn
C					rd
0		rd	t—I	rd	•
J_>	ε		•		rd
Φ		CM	m		rd
X	Cn
		(—4	o	[>	O
	ε				O
		CM		CM	rd
	c	CM	CM	m	CM
3
•H		CM
ε
<		m
	o	►Τ-
	rd	Ο	in
	X		T* X—		m
	cn	I	MO		K
	X	in	O		O
	co	T.	1		1
	X	^31	m		CM
	• Id		in	MO	l>
	G	CM	CM	CM	CM

o
•	o	0
p	σι	ε
ti	X	•H
P	1	d
Φ	m	0
0	co	t
ti	X
	•	ti
X	rd	t
•P	Φ
P	P
Φ	>	rd
0		3
ε	0	P
ti	ε	m
n	ti	ε
1—t	P	Ή
P	•H	P
ti	rd	X
P	•H
0	P	>
G	cn
3	d)	P
	X5	0
0		λ:
>	ti
P	rd	0
cn	»H	ε
X)	G	φ
Φ	O	χ
P	P	3
cn		r—1
	Ή	φ
0	>	Ό
X	P	P
cn	•P	0
x	P
•H	ti	Φ
0	G	-χ

.X 3 X ti O

Ρ	0	Ό
	Ρ	G		•Ρ
	cn		Η	Ρ
	ρ:	p	<0	0
	φ	φ	χι	rd
		3	s	Ρ
	Ρ	ti		ο
Φ	0	Ρ	Ο)	Ρ
Ρ	«	η		XI
ε		0	ο	Ή
0	s—*	φ		Ρ
α	rd	Ρ	ο	Ή
ο		X		X!

(2) Po ekstrakciji pridobljeno olje destiliramo pod vakuumom.

Spojine s formulo I v primerih 24 do 27 so sledeče:

Pr.24 N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(4,5-dimetilimidazol-l-il)propilamin . dihidroklorid, tal.205207°C, po trikratnem spiranju z 2-propanolom in etrom.

Pr.25 N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2-fenilimidazol-l-il)propilamin dihidroklorid hidrat, tal.<100°C, (higroskopičen).

Pr.26 N-[1-(4-klorofenil)etil]-4-(imidazol-l-il)butilamin, vrel. 180-150°C, (0.53 mbar).

Pr.27 N-[l-(4-klorofenil)etil]-3-(2-metilmidazol-l-il) propilamindihidroklorid, tal.239-241°C.°

Primer 28

Podobno kot v Primeru 1, zmes 4-klorobenzofenona (8.0 g) in l-(3-aminopropil)imidazola (4.6 g) segrevamo pri 130°C 12 ur. Zmes ohladimo, raztopimo v absolutnem etanolu (100 ml) obdelujemo z natrijevim borhidridom (2.8 g) in segrevamo pri refluksu 8 ur. Olje, ki nastane po ekstrahiranju z diklorometanom kot topilom, destiliramo, da dobimo N-[-(4klorofenil)benzil]-3-(imidazol-l-il)propilamin z vreliščem 240°C (0.4 mbar).

Primer 29

a) Zmesi 3-klorofenona (74 g) in anhidrida ocetne kisline (64.6 g) kontinuirno, med mešanjem pri sobni temperaturi dodajamo koncentrirano žvepleno kislino (5 kapljic). Zmes pustimo stati 18 ur in jo nato dodamo v vodo (300 ml). Zmes ekstrahiramo z diklorometanom in združene ekstrakte speremo z raztopino natrijevega hidrogen karbonata, sušimo in odparimo pod znižanim pritiskom. Olje, ki ga dobimo destiliramo pod vakuumom, da dobimo 3-klorofenil acetat z vreliščem 116-118°C (2.7 mbar) .

c) Acetat iz (a) (74 g) zmešamo z anhidridom aluminijevega klorida (85 g) in segrevamo pri 150°C 2 uri. Zmes ohladimo, reakcijo umirimo z mešanico ledu in 5M klorovodikove kisline in destiliramo v pari. Destilat ekstrahiramo z dietil etrom, da dobimo 4'kloro-2'-hidroksiacetofenon kot olje, ki ga neposredno uporabimo v (c) spodaj.

c) Acetofenon (3.3 g) iz (b) in l-(3aminopropil)imidazol (7.1 g) raztopimo v metanolu (30 ml). Tej raztopini dodamo nasičen metanolni klorovodik (3 ml), nato še natrijev cianoborhidrid (0.84 g). Nastalo zmes mešamo pri sobni temperaturi 48 ur in jo nato pustimo stati 64 ur. Zmesi dodamo koncentrirano klorovodikovo kislino (6 ml) in vodo (30 ml) in jo mešamo 10 min. Zmes razredčimo z vodo, speremo z diklorometanom, naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in nato ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte sušimo in uparimo, da dobimo olje, ki ga raztopimo v dietil etru in nakisamo z eternim klorovodikom. Dobljeno trdno snov zberemo s filtracijo in sušimo pod vakuumom, da dobimo 5-kloro-2-{1-[3-(imidazol-l-il)propilamino]etiljfenol dihidroklorid s tališčem >300°C.

Primer 30

Podobno kot v Primeru 1, zmes 4'kloropropiofenona (8.4 g) in l-(3-aminopropil)imidazola (6.3 g) segrevamo pri 120 °C 9 ur. Ohlajeno zmes raztopimo v absolutnem etanolu (100 ml), obdelujemo z natrijevim borhidridom (3.9 g) in č4 segrevamo pri refluksu 16 ur. Olje, ki ga dobimo raztopimo v etru in obdelujemo z eterno oksalno kislino dokler zmes ne postane rahlo kisla. Trdno snov odfiltriramo in prekristaliziramo iz etanola, da dobimo N-[l-(4-kiorofenil)propil]-3-(imidazol-lil )propilamin oksalat s tališčem 189-190°C.

Primer 31

Podobno kot v Primeru 1, zmes 4'kloroacetofenona (4.0 g) in l-(3-aminopropil)-2,4dimetilimidazola (4.0 g) segrevamo pri 115-120°C 7 ur nato reduciramo z natrijevim borhidridom (2.0 g) v etanolu (70 ml) preko 18 ur. Trdno snov, ki jo dobimo trikrat speremo z 2-propanolom in filtriramo, da dobimo N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2,4-dimetilimida2ol-l-il)propilamin dihidroklorid s tališčem 218-220°C.

Primer 32

Podobno kot v kloroacetofenona (7.9

3, zmes 4' 3-(2-benzil-4g) segrevamo pri

Primeru g) in metilimidazol-l-il)propilamina (11.7

120-130 °C 6 ur in nato reduciramo z natrijevim borhidridom (2.0 g) v IMS (200 ml) preko 16 ur. Dobljeni produkt je 3-(2-benzil-4-metilimidazol-lil)-N-[l-(4-klorofenil)etil·]propilamin z vrel. 185195°C (0.05 mbar). Produkt vsebuje 12.7% 3-(2-benzil5-metilimidazol-l-il)-N-[1-(4-klorofenil)etil]propilamin, določeno s plinsko kromatografijo.

Primer 33

Zmes amina (5 segrevamo

3-(4-metil-2-feniiimidazol-l-ii)propi13 g) in 4'-kloroacetofenona (3.3 g) pri 120-125’C 7 ur. Po ohladitvi, olje raztopimo v absolutnem alkoholu (70 ml) in po dodatku natrijevega borhidrida (7.0 g) zmes segrevamo pri refluksu 16 ur. Obdelava kot je opisana v Primeru 3 da olje, ki ga destiliramč pri 185-205°C (0.06 mmHg). Glavno frakcijo predestiliramo, da dobimo N-[l-(4klorofenil)etil]-3-(4-metil-2-fenilimidazol-lil)propilamin z vrel. 205°C (0.04 mmHg). S plinsko kromatografijo določimo prisotnost 14% N-[l-(4klorofenil)etil]-3-(5-metil-2-fenilimidazol-l-il)propilamina.

Primer 34

Podobno kot v Primeru 1, benzofenon (10.0 g) in 1-(3-aminopropil)imidazol (6.9 g) data N-benzhidril3-(imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid s tal. 243244°C.

Primer 35

a) l-(3-aminopropil)imidazol (6.3 g) med mešanjem dodamo raztopini 2,4-diklorobenzaldehida (8.75 g) v absolutnem etanolu (100 ml) pri sobni temperaturi pod dušikom in zmes mešamo nadaljnjih 6 ur.

b) Zmesi dodamo natrijev borhidrid (1.9 g) in jo segrevamo pri refluksu 16 ur. Zmes odparimo do suhega pod zmanjšanim pritiskom in ostanek raztopimo v vodi (približno 100 ml). Raztopino ekstrahiramo z etil acetatom ( 3 x 100 ml) in združene ekstrakte speremo s 5M klorovodikovo kislino (2 x 100 ml). Združene kisle raztopine naalkalimo z 10M natrijevim hidroksidom, z ohlajanjem v ledu, in produkt ekstrahiramo nazaj v etil acetat ( 3 x 100 ml) . Združene ekstrakte speremo z vodo (100 ml), sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo, da dobimo N66 (3,4-diklorobenzil)-3-(imidazol-l-il)propilamin kot olje, ki ga ne predestiliramo.

Primeri 36-41

Primere 36-41 pripravimo na podoben način kot je opisan v Primeru 35 z reakcijo spojin s formulo IV v kateri R4 predstavlja vodik z 3-(imidazol-l-il)propilaminom (amin) kot je prikazano v Tabeli C. ^R1^R2^R3 predstavljajo vodik, razen če ni drugače označeno v Tabeli C.

Pr.36 N-(4-bromobenzil)-3-(imidazol-l-il)propilamin, vrel. 185-200°C (0.1 mbar).

Pr.37 3-(imidazol-l-il)-N-(4-trifluorometilbenzil)propilamin dihidroklorid, tal. 185-186°C.

Pr.38 3-(imidazol-l-il)-N-(4-trifluorometoksibenzil)propilamin dihidroklorid, tal. 160-163°C.

Pr.39 3-(imidazol-l-il)-N-(4-fenoksibenzil)propilamin, vrel. 190°C (0.03 mbar).

Pr.40 N-(4-kloro-2-metilbenzil)-3-(imidazol-lil) propilamin dihidroklorid, tal. 212-214°C.

Pr.41 N-(2,4-diklorobenzil)-3-(imidazol-l-il)propilamin, vrel. 140-150°C (C.03 mbar).

O, o

CN co

Tabela c

X) n3 •n ‘H o

λ:

g φ

«3

-O •H

U λ:

Φ

Φ

X cn

I—i

Φ

X n¹ cn c \ Q α ε χ:

+j

O £ c

IXJ «—i +J ° w >

Oi

Oi ε

Ό •H φ Ό «Ή m X OJ X rH χ

οvo

T—i

LO lo

O	CO	co	o	O	Oh
LO	CN	o	t—I	r—l	r—l

co lo

LO lo rH

CN

LO

O	o	LO	LO	O	LO
lo	σι	m	CO	CO	CN
rH	rH				?—1
m	LO	co	LO	t>	CO
LO	t>	r—1	rH	t—1	LO
co	*rr	rd	LO	r—l	co
Oh	o	CN	CN	CN	co

U

			m		CN
		n	X	s	4-1
	m	X	VO	co	O
	X	υ	U	X	I
ω |	O |	o J	O |	O I
		l vr		CN	CN
LO	o	co	Oh	O	—j
CO	co	CO	co	’κΓ

Opombe k Tabeli C

1. Olje, ki ga dobimo po ekstrakciji raztopimo v etru in obdelujemo z eternim klorovodikom, da dobimo sol, ki jo zberemo s filtracijo.

2. Kot topilo za ekstrahiranje uporabljamo diklorometan.

3. Reakcijsko zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Hidroklorid prekristaliziramo iz 2-propanola.

Primer 42

Podobno kot v Primeru 35, zmes 4klorobenzaldehida (3.8 g) in 1-(3-aminopropil)-2,4dimetilimidazola (4.1 g) v etanolu (70 ml) mešamo in nato reduciramo z natrijevim borhidridom (2.0 g). Sol klorovodika trikrat speremo z 2-propanolom, filtriramo in preostanek speremo z etrom, nato sušimo pod vakuumom pri 45*C, da dobimo N-(4-klorobenzil)-3(2,4-dimetilimidazol-l-il)propilamin dihidroklorid stališčem 208-210’C.

Primeri 43-46

Podobno kot je opisano v Primeru 35, amini s formulo V v kateri A predstavlja (CH2)_n reagirajo z 4-klorobenzaldehidom (aldehid), da dobimo spojine s formulo I kot je prikazano v Tabeli D spodaj. RgRgR^g predstavljajo vodik razen če ni v Tabeli D drugače določeno.

(O rc •H

U

X «J

0) ci

Q (d rH

OJ'

Λ (Oi

Eh' (0 <0 •n

H

O

X <0

d) ti

u	rH
	ε o α 0
to a; 3	/h
rH
MH	H->
At		LO	LO	LO	ιο
UJ ci		rH	rH		rH
σ	Cn
X
o	tf	LO	ST	LO	O
(0	E3		.		•
2		i—1		O	CM
	X
	-P
		LO	LO	LO	LO
				rH
r—(
0
c	rH
(0 -P	E
	»—t	O	O	σ\	O
	O	ΓΟ	LO	rH	r-
	>		t—f
d
•H
X	σ
OJ			r*
Ό		CO	•	CK	r-
rH	E		m		•
<		CM	rH	rH	m
	Cn
			LO
		CO		cn
	E		co
		CM	rH	rH	ro
c	C	CM	CM	CM	m
•rH
E				CM
<	o
	i—1			co
	X
				U
	σ	ro	rO	—
	X		X	1
		O	U	tn
	co	1	1	·.
	X	CM	^r	ST	X
	u	m	s?	sr	LO
	X	s*	sr	sr	S?

d) o

Q

OI

-n CD	1 •P	P
rH	N	E
o>	‘P	3
1—1	rH (0 •P	U m	0
•P	CO	rH	3
X	•P		•p
ω	P	E	•ΓΗ
£	X	•P	0
1 in	-P	X	Ch co
0	d P	rH	0
•P	ac	N	3
rH	•H P	0	<—1 (d
•P	-P	E	•n
-P		•P	P
d)	-P	rH	d)
E		OJ	E
t	3	Ό	•P
•N1	Ό	OJ	P
	0	P	Ch
Pl	P	Oj
d)	X	0	co
E 0	•	0	-P
N		P	>
•rt	u	3	(d
	3	-P	*PH
to	Φ	X	P
OJ	-P	3	OJ
E	cn	P	E
N	Λ	•P	•p
	3	cn	P
OJ	co		α
-n	X	3 •P	0
3	•P		C4
•P	c	Φ
E	Ό	rH	0
(u	0	0	•n
	X!	3	-P
-rl	N	(d	Oj
C	•p	4-1	0
Ό		OJ	X
0	0		cn
Λ	>	N	0
N	o	•P	P
H	P		•P
	Oj	0	X
	•P	E	OJ
	P	(d	Oj
'-r	X	P	cn

[(glej Arch. Pharm. 308, 795 (1975)].

Spojine s formulo I pripravljene v Primerih 4346 so:

Pr.43 N-(4-klorobenzil)-3-(2-metilimidazol-l-il)propilamin, vrel. 150-155°C (0.03 mbar).

Pr.44 N-(4-klorobenzil)-3-(4-metilimidazol-l-il)propilamin dihidroklorid, tal. 168-188°C (iz etanola).

Pr.45 N-(4-klorobenzil)-3-(4,5-dimetilimidazol-lil)propilamin dihidroklorid, tal. 212-214°C

Pr.46 N-(4-klorobenzil)-4-(imidazol-l-il)butilamin dihidroklorid, tal. 162-165°C (iz 2propanola).

Primer 47

Podobno kot v primeru 35, zmes 4klorobenzaldehida (5.6 g) in l-(3-aminopropil)-2benzil-4-metilimidazola (9.2 g) v etanolu (100 ml) mešamo in nato reduciramo z natrijevim borhidridom (1.6 g), da dobimo 3-(2-benzil-4-metilimidazol-l-il)N-(4-klorobenzil)propilamin z vrel 190-200°C (0.05 mbar). S plinsko kromatografijo in nmr določimo, da produkt vsebuje 21% 3-(2-benzil-5-metilimidazol-lil)-N-(4-kloro-benzil)propilamina.

Primer 48

3- (4-metil-2-fenilimidazol-l-il)propilamin (5.5 g) in

4- klorobenzaldehid (3.6 g) mešamo v absolutnem etanolu (70 mi) 16 ur. Dodamo natrijev borhidrid (2.0 g) in zmes segrevamo pri refluksu 7 ur. Obdelujemo kot je opisano v Primeru 41, da dobimo N-(4klorobenzil)-3-(4-metil-2-£enilimidazol-l-il)propil71 amin. S plinsko kromatografijo določimo, da produkt vsebuje 13% (približno) N-(4-klorobenzil)-3-(5-meti2-fenilimidazol-l-il)propil-amina.

Primer 49

Podobno kot v Primeru 35, metil 4-formilbenzoat (8.2 g) in l-(3-aminopropil)-2-metilimidazol (5.9 g) data metil 4-[3-(2-metilimidazol-l-il)propilaminometil]benzoat, kot olje, ki ga ne predestiliramo.

Primer 50

Podobno kot v Primeru 37, molarni ekvivalenti 4-metoksi-2,6-dimetilbenzaldehida in l-(3-aminopropil)imidazola dajo 3-(imidazol-l-il)-N-(4-metoksi2,6-dimetilbenzil)propil-amin dihidroklorid s tal. 212-213°C (iz vodnega 2-propanola).

Primer51

4-Formilcimetno kislino (1.76 g) in l-(3aminopropil)-2-metilimidazol (2.78 g) mešamo v metanolu (100 ml) 5 ur pri sobni temperaturi. Dodamo natrijev borhidrid (1.14 g) in zmes smešamo 2 dni pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes odparimo do suhega. Ostanek raztopimo v vodi (60 ml) in speremo z diklorometanom. Vodno raztopino nevtraliziramo s 5M klorovodikovo kislino in nato speremo z diklorometanom. Vodno plast odparimo do suhega, da dobimo surovo 4-[ 3-(2-metilimidazol-l-il)propilaminometil]cimetno kislino, ki jo segrevamo pri refluksu v absolutnem etanolu (50 ml) in koncentrirani žveplovi kislini (1.5 ml) z mešanjem 20 ur. Zmes vročo filtriramo in preostanek raztopimo v vodi, naalkalimo z 2M natrijevim hidroksidom in ekstrahiramo v etil acetat, da dobimo olje, ki ga raztopimo v etru in obdelujemo z eternim klorovoaikom. Trdno snov zberemo s filtracijo in prekristaliziramo iz 2-propanola, da dobimo etil 4[3-( 2-metilimidazol-l-il )p'ropilarainometil ]cinamat dihidroklorid s tal. 109-110.5’C.

Primer 52

a) Zmes 4'-kioroacetofenona (103.3 g), formamida (98%; 123 g) in mravljinčne kisline (97%; 8.3 g) mešamo in segrevamo pri 180°C. Vodo, ki pri reakciji nastane odstranimo z destilacijo skupaj z nekaj izhodnega acetofenona, ki ga ločimo in vrnemo v reakcijsko posodo. Mravljinčno kislino (70 ml) v majhnih količinah dodajamo preko 8 ur. Reakcijsko zmes ohladimo in dobro ekstrahiramo s toluenom. Združene toluenske ekstrakte speremo z vodo, sušimo, filtriramo in filtrat odparimo. Preostanku dodamo koncentrirano klorovodikovo kislino (70 ml) in zmes segrevamo pri refluksu 1 uro. Zmes ohladimo in temeljito ekstrahiramo s toluenom in vodno plast naalkalimo z vodno raztopino natrijevega hidroksida (5M). Raztopino destiliramo s paro dokler ne zberemo 1.4 1 destilata in destilat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene etil acetatne ekstrakte sušimo, filtriramo in filtrat uparimo, da dobimo olje ki ga destiliramo, da dobimo (+)-l-(4-klorofenil)etilamin z vrel. 120-122°C(25.3 mbar). Majhne količine destilata raztopimo v suhem etru in dodamo enake volumne eternega klorovodika. Trdno snov, ki pri tem nastane zberemo s filtracijo in sušimo, da dobimo (+)-1-(4klorofenil)etilamin hidroklorid s tališčem 136-1S9°C.

b) Raztopino 3-kloropropionil klorida (32.7 g) v metilen kloridu (40 ml) po kapljicah, med mešanjem dodajamo raztopini (+) l-(4-klorofenil)etilamina (40

g) v diklorometanu (2 50 ml) s trietilaminom (28.4 g) skozi 45 minut pri 0-5’C. Pustimo, da se temperatura dvigne na 25°C in zmes mešamo nadaljnji 2 uri. Ohlajeno reakcijsko zmes speremo z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata (260 ml). Organsko plast ločimo, sušimo, filtriramo in filtrat odparimo. Preostanek trikrat speremo s petroletrom, zberemo s filtriracijo in prekristaliziramo iz etil acetata, da dobimo 3-kloro-N-[l-(4-klorofenil)etil ] propionamid s tal. ,86-91 °C. Ta produkt dobimo kot zmes z N-[1-(4-klorofenil)etil]akrilamid toda primerno čisto za sintezo. Akrilamid ne reagira in ga odstranimo v naslednji stopnji.

c) Raztopino 2-metilimidazola (2.64 g) v suhem tetrahidrofuranu (THF) (40 ml) v času 1 min, med mešanjem dodajamo suspenziji natrijevega hidrida (1.54 g; 60% disperzija v olju) v THF (65 ml) pod suhim dušikom. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 1 uro, nato segrejemo da vre pri refluksu in pustimo da se ohladi. Dodamo raztopino 3-kloro-N-[1-(4klorofenil)etil]propionamida (5.7 g) v THF (25 ml) in zmes mešamo pri refluksu 16 ur. Zmes ohladimo in med mešanjem po delih dodajamo vodo (100 ml), kateri sledi še etil acetat (200 ml). Kislo plast ločimo in ekstrahiramo z etil acetatom in združene etil acetatne ekstrakte ekstrahiramo s klorovodikovo kislino (5M). Združene kisle ekstrakte naalkalimo s koncentrirano raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z etil acetatom, da dobimo olje. Olje trikrat speremo z etrom in filtriramo, da dobimo N[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2-metilimidazol-1-il)propionamid s tal. 135-137°C.

d) Boran/THF (IM; 55 ml) v času 5 min med mešanjem dodajamo suspenziji amida, ki ga pripravimo v (c) (3.21 g) v suhem THF (80 ml) pod dušikom. Zmes mešamo 5 ur in jo pustimo stati 18 ur pri sobni temperaturi.

Topilo odstranimo z odparevanjem in preostanek segrevamo pod dušikom pri 100 °C 1 uro. Dodamo klorovodikovo kislino (IM; 40 ml) in zmes segrevamo nadaljnje 1.5 ure. Reakcij-sko zmes naalkalimo z vodno raztopino natrijevega hidroksida (5M) in ekstrahiramo z etil acetatom, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)etil]3-(2-metilimidazol-l-il)propilamin kot olje.

Primeri 53-57

a) Podobno kot v primeru v 52b, intermediate amidov s formulo XV v keteri R₃ = 4-kloro; R₂, R₃, R5 in Rg = H; R4 = CH₃; A = (CH₂)_n in Z = kloro, ki jih uporabljamo v Primerih 55-57 pripravimo z reakcijo spojine s formulo VII v kateri Rl = 4-kloro; R₂, R₃, Rg in Rg = H; R4 = CH₃; s primernim acil kloridom kot je določeno v tabeli E spodaj (Primer 52b je vključen za primerjavo).

b) Podobno kot v primeru 52c, spojine s formulo IX v kateri R₃ = 4-kloro; R₂, R₃, R5 in Rg = H; R4 = CH₃; A = (CH₂)_n in n so podani v Tabeli F, smo pripravili z reakcijo primernega kloroamida s formulo XV v kateri Z = kloro in R₃, R₂, R₃, R4, R5, Rg in A kot so določeni neposredno zgoraj z natrijevo soljo s formulo Na⁺Y“, ki jo pripravimo z rakcijo med YH, kjer Y predstavlja skupino s formulo XXVII in natrijevim hidridom, kot je določeno v Tabeli F spodaj (Primer 52c je vključen za primerjavo).

c) Podobno kot v Primeru 52d, spojine s formulo I, pripravimo z redukcijo amidov s formulo IX pripravljenih v (b) v kateri A = (CH₂)_n in druge substituente kot so določene v (b) zgoraj, z boranom, kot je prikazano v Tabeli G spodaj ( Primer 52d je vključen za primerjavo).

Φ >ο χη •Η υ ι-t Ο d

Ο

Oj ο

CN ι—{

Ο <Ν

Μ—4 υ

φ υ

ο tn >

rH <-Η

Ο >

rH

I ο

Γ~

Η Οί Γ) ο m ο ο ο ο ν' ιη

ΓΌ ι—i rH ω

φ· rH, φ η φ ΕCn

m		Ν'	O	cn	O
jj		.
W	s	X		CN
2		CN		r-H	rH

2υ

Η ~ *ζ ο

•Hg oSi χΦ^1-1

C51 ε

Cl

n-	cn	X	rH
CN	cn	N<	CD
m		rp	rH

(Ν Ν’ (N CN

	ΟΊ	Ή
O	cn	CO	o
		rH	rH

Φ

Φ w

Φ CN ιΠ ιη ιη

Φ Φ χ > ιη ιη

	Φ	•«H
S	>		Ό	44
Φ	0
>0	β		».
xn	cn			Φ
H			U	Ό
ip	0			•H
Φ	G		O	g
Ul	Ό		X	<3
>	U		1	rH
	+J		o	‘H
•			N<	P
Oj	G		-—	44
S	•«H			Φ
Φ			ε		*
+J	0		0	G	Φ
	e		P	•P	Tn
Ή	φ		-P		G
H	cn		Φ	Φ	Φ
α	u		rH	Ό	XJ
	-P		0	P	xn
s	cn		P	S	*P
P	0		-P	Φ	>c
+j	a		Φ	C
φ			04	Φ	Φ
rH	fe.			04	σ>
0	0		cn	0	Φ
H	ε			P	•m
44	•H		0	04	G
Φ	Ό		ε	0	-m
cu	Φ		φ	P	i—1
	1—i		P	0	Φ
>	Xi		φ	rH	t
	0		04	44	Φ
0	0		cn	Φ	G
	rH		44	σι	N
>	•H	•	- Φ	©	©
Φ	O4	G	P	G	P
H	0	P	44	©	o
Cn	44	-P	•P	rH
Φ		rP	P	Φ	0
n	0	P	44	XN	ε
	G	M			φ
+J	Φ		44	cn	τη
44	P	Φ	44	Φ	rH
G	-H	G	0	ε	b
Ό	-P		Ό	N	Φ
0	G	0	0		P
01	Φ	ε	P	0	0
X	44	φ	(P	ε	04
	Φ	P		•P	G
>*K	Ό	φ	Z**4	o
rH	Ό	b	CN	0	0
	O	N	V-i*	Ό	-rn

Tabela

	Opombe	T—l	r—1	(N	m		m
φ >o xn O J 0 r-l (fl -P	135-137		svetlo rumeno olje	olj e	trden	126-128
u, X <—1 H Ξ	25	30	25	09	65	001
Spojina s formulo XV	tn ί	o tn	co ro C	5.7	10.7	20	15
Enan	+1	+1	+1	+1	X	(-)
3	cs	03	03			03
	Vol THF/ ml	105	O O	105	160	335	250
tn X (Α ε s	1.54	1.2	1.54	2.74	5.73	4.3
Spojina s formulo YH	m /g	2.64	2.62	LO 03	3.97	8.3	6.2
YH	r-i 0 N (fl X) •H g •H f—1 •H 4J ’ Φ OJ S	2 - etilimidazol	4(5)- metilimidazol	imidazol	0 N T3 •H E H	imidazol
F p4	52c	m Lf)	Λ in	m LD	m LO	Λ Γ- ιο

ε o

g r—( d

5-1 φ

C ‘H

S >

(fl xj

Ή

Fl

X)

H

X (fl tn

Φ >

Φ •n •H

Fl

-P (fl sfl (fl •I—1 •H N Fl Φ a ω

Ό cX>

O

M3 (fl i—I S 0

4-1 (fl ε

φ υ

(fl

F il +1 (fl

F

Φ ε

o •H

-P (fl (fl

C

Φ

II c

(fl

F

Φ ε

•H

F

II

F

Pm

Opombe (k Tabeli F) (1) Trdno snov zbrano po uparitvi etil acetata uporabljamo brez nadaljnjega čiščenja.

(2) Eter s katerim trikrat spiramo uparimo, da dobimo bledo rumeno olje, ki ga uporabljamo brez nadaljnjega čiščenja.

(3) Po segrvanju pri refluksu reakcijsko zmes vročo filtriramo skozi filter iz silicijevega dioksida. Preostanek speremo s tetrahidrofuranom in nato etrom. Združene filtrate speremo z vodo in vodo reekstrahiramo z etrom, da dobimo oljnat ostanek. Oljnat ostanek eluiramo skozi kolono napolnjeno s silicijevim dioksidom pri čemer uporabljamo kot mobilno fazo zmes metanola in diklorometana v razmerju 1:9. Silicij speremo z metanolom, da dobimo olje, ki ga uporabljamo brez nadalnjega čiščenja.

(4) Po vrenju pri refluksu reakcijsko zmes filtriramo in zbrano trdno snov speremo z vročim tetrahidrofuranom. Združimo filtrat in tetrahidrofuran s katerim smo spirali, odparimo, da dobimo oljnat ostanek. Ostanek eluiramo skozi kolono napolnjeno s silicejevim dioksidom pri Čemer uporabljamo za mobilno fazo zmes metanola in diklorometana v razmerju 1:9. Nastalo trdno snov uporabljamo brez nadaljnjega čiščenja.

(5) Kot za (4) zgoraj toda frakcijo iz kolone s silicijevim dioksidom z Rf 0.30 odparimo, da dobimo trdno snov s tal. 126-128°C.

o

Oj o

rH

Ξ r“l o

>

CM

Tabela o co co =5* CO CO n

X

C3 ε

Φ •n c!

Oj +J cn

LD		ΐ-t	rH	LD	LD
ID	O	[>	LO	O	O
	rH			rH	cH

o	n	O	LD	o	O
co	CM	O	E>	CM	m
	r-l			CM	cH

N •H

T3 •H o

Φ e

•H

U

Gj

rH			Γ
CN	s?	CN	>	t-
0Ί	c-	LD	n	cm n

t—1

T3	υ	o	O	□	O
CM	m		n	co	Γ-
n	LD	n	n	n	η

u

Opombe (Tabela G) (1) Preostanek destiliramo pri 160 ^eC (0.13 mbar), raztopimo v etru in. obdelujemo z eternim klorovodikom. Nastalo trdno snov trikrat speremo z etrom in raztopimo v minimalni količini vročega etanola. Raztopino ohladimo, oborimo z etrom in nadalje hladimo do 0°C, da dobimo oljnato gumijasto snov. To sušimo in večkrat obdelamo z etrom, da dobimo trdno snov.

(2) Rumeno oljnati produkt destiliramo pri 190 °C (0.13 mbar), da dobimo brezbarvno olje.

(3) Čist oljnat produkt raztopimo v etru in nakisamo z eternim klorovodikom. Eter oddekantiramo in gumijasto trdno snov ponovno raztopimo v etru. Eter pustimo odpareti, da dobimo olje iz katerega z obdelavo s 5M natrijevim hidroksidom in ekstrakciji z etrom dobimo prosto bazo. Olje raztopimo v etru in nakisamo z eterno oksalno kislino. Nastalo trdno snov zberemo s filtracijo in prekristaliziramo iz IMS, da dobimo trdno sol.

(4) Oljnat produkt destiliramo pri 135°C (0.13 mbar), raztopimo v etru in nakisamo z eternim klorovodikom. Nastalo trdno snov zberemo s filtracijo in suspendiramo v etru. Dopustimo da eter odpari, da dobimo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz 2propanola.

(5) Oljnat produkt raztopimo v etru in nakisamo z eternim klorovodikom. Nastalo trdno snov zberemo s filtracijo in suspendiramo v etru. Dopustimo da eter odpari, da dobimo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz 2-propanola.

Spojine s formulo I pripravljene v Primerih 53 do 57 so:

Pr.53 N-[l-(4-klorofenil)etil]-3-(2-etilimidazol1-il)propilamin dihidroklorid, tal. 112-113°C.

Pr.54 N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(4,5-metilimidazol-l-il)propilamin, vrel. 190°C (0.13 mbar).

Pr.55 N-[1-(4-klorofenil)etil]-5-(imidazol-l-il)pentilamin dioksalat, tal. 93-94°C.

kiralno HPLC

Pr.56 (+)N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-lil )propilamin dihidroklorid, tal. 122-123°C. S določimo 98% enantiomerno čistost. (c=0.9, EtOH).

[oč]22_{= +21}.9

Pr. 57 (-)N—[1-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-lil )propilamin dihidroklorid, tal. 180°C.(nejasno s penjenjem pri 124-127°C). S kiralno HPLC določimo 86% enantiomerno čistost. [®č]22= _₂1.5 (c=0.9, EtOH).

Primer 58

a) Raztopino 3-kloro-2,2-dimetilpropionil klorida (7.0 g) v diklorometanu (50 ml) med mešanjem po kapljicah dodajamo v raztopino l-(4-klorofenil)etilamina (7.0 g) in trietilamina (6.3 ml) v diklorometanu (100 ml) pod dušikom pri 0-5° C. Po dodatku, zmes mešamo pri 0 C 0.5 ure in nato še dve uri pri sobni temperaturi. Zmes speremo s 5M klorovodikovo kislino in nato z vodo. Zmes sušimo in uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz petroletra (vrel.60-80°C), da dobimo 3-kloro-N-[l-(4klorofenil)etil]-2,2-dimetilpropionamid, vrel. 9596°C.

Sl

b) Zmes 3-kloro-N-[l-(4-klorofenil)etil]-2,2dimetilpropionamida (5.0 g) in imidazola (6.2 g) segrejemo na 125 ’C in mešamo 6 ur. Prebitek imidazola odstranimo z azeotropsko 'destilacijo s toluenom pri znižanem pritisku. Preostanek raztopimo v 5M klorovodikovi kislini in speremo z diklorometanom. Kislo plast naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte speremo z vodo, sušimo in uparimo, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)2,2-dimetil-propionamid, ki ga neposredno uporabimo v (c) spodaj.

c) Podobno kot v Primeru 52d, N-[l-(4klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)-2,2-dimetilpropionamid (4.0 g) v THF (100 ml) obdelujemo z BF3/THF (52.1 ml, IM), da dobimo olje, ki ga destiliramo pri 165°C (0.07 mbar) in spodnjo vrelo frakcijo predestiliramo, da dobimo N-[l-(4klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)-2,2-dimetilpropilamin z vrel. 160^eC (0.04 mbar).

Primer 59

a) Podobno kot v Primeru 52b, l-(4-klorofenil)-lmetiletilamin hidroklorid (20.0 g) reagira s 3kloropropionil kloridom (12.3 g) v diklorometanu (250 ml), ki vsebuje trietilamin (27.0 ml). Po naalkaljenju z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata produkt ekstrahiramo z diklorometanom, da dobimo zmes 3-kloro-N-[l-(4klorofenil)-1-metiletil] propionamida (26%) in N-[l(4-klorofenil)-Ι-metiletil] akrilamida (74%), ki jo uporabimo v (b) spodaj.

b) Podobno kot v Primeru 52c, zmes imidazola (1.05 g) in natrijevega hidrida (0.63 g, 60% disperzija) v

S2

THF (35 ml) obdelujemo s 3-kloro-N-[l-(4-klorofenil)Ι-metiletil] propionamidom (4.0 g) v THF (15 ml), da dobimo N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazoll-il )propionamid, ki ga neposredno uporabimo v (c).

c) Propionamid iz (b) zgoraj (3.2 g) v THF (100 mi) obdelujemo z BH3/THF (43.8 ml, IM) podobno kot v Primeru 52d, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)-lmetiletil·]3-(imidazol-l-il)propilamin z vrel. 180°C (0.07 mbar).

Primer 60

a) Podobno kot v Primeru 52c, zmes 2-metilimidazola (1.3 g) in natrijevega hidrida (0.63 g, 60% disperzija) v THF (35 ml) obdelujemo z zmesjo 3kloro-N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil] propionamida (4.0 g) v THF (15 ml), da dobimo N-[l-(4-klorofenil)1-metiletil]-3-(2-metilimidazol-l-il)propionamid kot olje, ki ga neposredno uporabimo v (b) spodaj.

b) Propionamid iz (a) zgoraj (1.9 g) v THF (10 ml) med mešanjem po kapljicah dodajamo suspenziji aluminijevega hidrida (8.27 mmol) v THF (18 ml) pri 0-5 °C pod dušikom. Zmes mešamo pri 0°C 1 uro in nato pri sobni temperatueri 2 uri. Zmes previdno umirimo s THF/H2O 1:1 (25 ml) s hlajenjem. Po naalkaljenju s 5M natrijevim hidroksidom in ekstrakcijo z diklorometanom, dobljeni produkt še vedno vsebuje nekaj izhodne snovi. Zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 4 ure, nato ohladimo in umirimo z etil acetatom, ki mu raztopimo v THF (5 ml) in med mešanjem pod dušikom dodamo v suspenzijo litijevega aluminijevega hidrida (0.25 g) v THF (5 ml). Zmes segrevamo pri refluksu, nato ohladimo in dodamo etil acetat in vodo. Zmes filtriramo in filtrat ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte <-> Λ dJ sušimo in uparimo. Ostanek destiliramo, da dobimo N[ 1- (4-klorofenil)-1-metiletil] — 3 —(2-metilimidazol-1il)propilamin z vrel. 160’C (0.07 mbar).

Primer 61

a) Podobno kot v Primeru 52b, 3-kloro-2,2dimetilpropionil klorid (27.4 g) v diklorometanu (100 ml) dodamo 4-klorobenzilaminu (25.0 g) in trietilaminu (24.6 ml) v'diklorometanu (400 ml), da dobimo 3-kloro-N-(4-klorobenzil)-2,2-dimetilpropionamid s tal. 97-98°C.

b) 3-Kloropropionamid (8.0 g) iz (a) zgoraj reagira z imidazolom (10.5 g) podobno kot v Primeru 52c, da dobimo N-(4-klorobenzil)-3-(imidazol-l-il)-2,2dimetilpropionamid, ki ga neposredno uporabimo v (c) spodaj

c) Propionamid (2.0 g) iz (b) zgoraj obdelujemo z raztopino BH3/THF (27.4 ml, IM) podobno kot v Primeru 52d, da dobimo N-(4-klorobenzil)-3-( imidazol-l-il)2,2-dimetilpropilamin z vrel. 180°C (0.5 mbar).

Primer 62

a) l-(4-Klorofenil)-1-metiletilamin hidroklorid (4.0 g) reagira s 5-kloropentanoil kloridom (3.0 g) v diklorometanu (15 ml), ki vsebuje trietilamin (3,1 ml) podobno kot v Primeru 52b, da dobimo 5-kloro-N1-(4-klorofenil)-1-metiletil pentanamid.

b) Kloroamid iz a) (6.0 g) in imidazol (7.1 g) segrevamo pri 125°C in mešamo 6 ur. Zmes razredčimo z diklorometanom in ekstrahiramo s 5M klorovodikovo kislino. Kisle ekstrakte zberemo, naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Združene organske ekstrakte speremo z vodo, sušimo in uparimo, da dobimo N-[1-(4-kiorofenil)-1-metiletil]-5-(imidazoll-il )pentamid, ki ga neposredno uporabimo v (c).

c) Podobno kot v Primeru 52d, raztopina N-[l-(4klorofenil)-1-metiletil]-5-(imidazol-l-ii)pentamida (5.1 g) v THF (125 ml) reduciramo z BH3/THF (63.7 ml IM raztopina), da dobimo N-[l-(4-klorofenil)-1metiletil]-5-(imidazol-l-il)-pentilamina kot olja z vrel. 195°C (0.07 mbar).

Primer 63

a) Zmes 8-bromooktanojske kisline (26.4 g), tionil klorida (40 ml) in acetonitrila (40 ml) segrevamo pri 95 °C 3 ure. Topilo odstranimo z destilacijo pod vakuumom in ostanek čistimo z azeotropsko destilacijo, pri čemer uporabljamo acetonitril, da dobimo 8-bromooktanoil klorid.

b) 1-(4-korofenil)-1-metiletilamin hidroklorid (4.0 g) reagira z 8-bromooktanoil kloridom (4.7 g) v diklorometanu (50 ml), ki vsebuje trietilamin (8.1 ml) podobno kot v Primeru 52b, da dobimo 3-bromo-N[l-(4-klorofenil)-1-metiletil·] oktanamid, ki ga neposredno uporabimo v (c).

c) Podobno kot v Primeru 62b, zmes bromoamida iz (b) (3.1 g) reagira z imidazolom (7.9 g), da dobimo

N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-8-(imidazol-lil )oktanamida, ki ga neposredno uporabimo v (d).

d) Podobno kot v Primeru 52d, raztopino N-[l-(4klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazol-l-il)oktanamida (5.9 g) v THF (130 ml) reduciramo z BH3/THF (64.5 ml, IM raztopina), da dobimo N- [1-(4-klorofenil)-1b?

metiletil]-8-(imidazol-l-il)oktilamina z (0.07 mbar).

vrel.210°C

Primer 64

a) Zmes N-1-(4-klorobenzil)akrilamida (Primer V) (3.9 g), 4,5-dikloroimidazola (2.7 g), benziltrimetilamonijevega hidroksida (Triton B) (0.20 ml 40% raztopina v metanolu) in piridina (13 ml) segrevamo pri refluksu 8 ur. Zmes uparimo pri znižanem pritisku in ostanek raztopimo v diklorometanu (100 ml). To raztopino speremo z vodo (3 x 100 ml) in nato ekstrahiramo s 5M klorovodikovo kislino (3 x 50 ml). Združene kislinske ekstrakte naalkalimo s 5M natrijevim hidroksidom in produkt ekstrahiramo z diklorometanom, da dobimo rumeno olje, ki ga trikrat speremo z petroletrom (vrel. 60-80°C), da dobimo trdno snov N-(4-klorobenzil)-3-(4,5dikloroimidazol-l-il)propionamid, ki je dovolj čist glede na IH nmr spektroskopijo, da ga uporabimo v (b) spodaj.

b) Material iz (a) zgoraj (4.2 g) raztopimo v suhem THF (70 ml) pod dušikom in v enem delu pri sobni temperaturi dodamo kompleks boran/THF (51 ml, IM raztopina). Zmes segrevamo pri refluksu 2.5 ure in nato uparimo do suhega pod znižanim pritiskom. Ostanek segrevamo pri 95 °C pod dušikom 45 minut, ohladimo in nato dodamo IM klorovodikovo kislino (60 ml). Zmes segravamo pri 95°C 1.5 ure. Pri ohlajanju zmes naalkalimo s koncentrirano raztopino natrijevega hidroksida (12M) in ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske ekstrakte ekstrahiramo s 5M klorovodikovo kislino in združene kislinske ekstrakte naalkalimo s 5M natrijevim hidroksidom in produkt ekstrahiramo v etil acetat, da dobimo olje, ki vsebuje malo trdne snovi. Olje raztopimo v etru in

S6 filtriramo, da odstranimo to trdno snov. Filtrat uparimo, da dobimo olje, ki ga obdelujemo z eternim klorovodikom, da dobimo N-(4-klorobenzil)-3-(4,5dikloroimidazol-l-il)propilamin dihidroklorid s tal. 185-187*0.

Primer 68a (Alternativni postopek)

Zmes N-[l-(4-klorofenil)-l-metiletil]akrilamida (200 g), imidazola (60.9 g), Tritona B (20 ml) in 1,4-dioksana (1600 ml) mešamo in segrevamo pri refluksu 20 ur, Topilo odstranimo pod znižanim pritiskom in ostanek raztopimo v diklorometanu (2000 ml). Zmes ekstrahiramo z 2M klorovodikovo kislino. Združene vodne ekstrakte naalkalimo z 2M raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z diklorometanom, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)-lmetiletil]-3-(imidazol-l-il)-propionamida s tal. 154155°C.

Primer 65-88

Spojine s formulo XVI v kateri so Rf, R2, R3, R4 in R5 določene v Tabelah Hi in H2 in Rg predstavlja vodik reagirajo s spojinami s formulo YH v kateri Y predstavlja imidazolno skupino s formulo XXVII v kateri so Rg, Rg in Rfo določeni v Tabelah HI in H2, podobno kot v Primerih 64a in 68a (alternativni postopek), kot je prikazano v Tabelah HI in H2, da dobimo spojine s formulo IX v kateri A predtavlja (CH2)2 in ^{so R}1 “ ^R6 določeni zgoraj. V primerih, kjer se tvori zmes dveh regioizomer, komponente zmesi ločimo in opredelimo njihove strukture iz njihovih ³H nmr in/ali ¹³C nmr spektrov s primerjavo kemijskih premikov in sklopitvenih konstant z znanimi substituiranimi imidazoli. Produkte reduciramo podobno kot v Primeru 64b, kot je prikazano v Tabeli I, da dobimo spojine s formulo I. V Primerih 79, 84, 86 in 88 se reducirajo tudi druge funkcionalne skupine.

Tabela HI

40% raztopine v metanolu.

l89

Tabela H2

ffl z	N*					ra
Triton B* Vol/ml	2.24 .	0.9	0.45	0.5	0.5	2.8	0.8	LO CH	2.0
1-4- dioksan Vol/ ml	112	50	m CH	'uD O*	26	250	40	120	250
Imidazol	σι \ 6	LO cn	2.7	m rH	2.2	rH	9.2	2.6	6.0	LO LO
o t—1 X	H/CIJO	X	X		S	| H/CHO	X	H/CHO	X
σ X	CHO/H	X	X	X	K	H/OHO 1 _1	| CHO	CHO/H	X
co X	X	X	X		X	X	X	X	X
H > n •H r—i •H rt X	B/ ui	m CH CH	ra co	5.0	6.6	1- 5.0	1- 16.0	co N*	8.0	26.2
in X	Lfl ra X ra ' ra m ra X ra X dd χ e κ o u u g o o o	ra X ra O	m K 1 O t
Pi	♦t* ra o ra Π X rai rararax ral x ra X X X X ral X o u o o o o o u
ra X ra X rH X	4-Cl	X	4-Ph	1—l o 1 N<	< s 1 cn	CH rd O 1 m	i --- 4-Ph	n-“— K	X X ra X O o 1 Ν’
• rt	79a	80a	<0 ra co	82a	(3 ra ω	<3 Ν' CO	(3 ra co	<3 <O CO	(3 ra co

ι

X o

U

X o

i

X u

II kut ►“M u

i

II

IX <

S

Opombe k Tabelam Hi in H2 (1) 2,4,5-Trimetilimidazol pripravimo kot je opisano v Chem. Ber. .86, 96 (1953).

(2) Preostanek prekristaliziramo iz etil acetata.

(3) Reaktantom dodamo ksilen in zmes segrevamo pri refluksu 7 ur. Po obdelavi kot je opisana v Primeru 62a, zmes ločujemo s flash kolonsko kromatografijo polnjeno s silicijvim dioksidom z uporabo mobilne faze etil acata in trietilamina v razmerju 9:1 .Prva frakcija da produkt 1—{N— [ l-(4-klorofenil)-1-metiletil]-2karbamoiletil }-4-metilimidazol-5-karboksilat, kot olje, ki ga ne predestiliramo (Primer 78a). Kolono speremo z metanolom, da dobimo etil 1{N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-2karbamoiletil}-5-metilimidazol-4-karboksi-lat, kot olje, ki ga ne predestiliramo in uporabimo kot izhodni material v Primeru 98.

(4) Reakcijsko zmes pustimo stati pri sobni temperaturi 18 ur zberemo trdno snov s filtracijo in dvakrat prekristaliziramo iz etil aceteta, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)-lmetiletil]-3-(4-formilimidazol-l-il)propionamid s tal. 151-153°C (79a), ki ga uporabimo v Primeru 79b.

Topila po prekristalizaciji združimo in uparimo do suhega. Ostanku dodamo vodo in to zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Diklorometanske ekstrakte zberemo, naalkalimo in ekstrahiramo z diklorometanom, da dobimo ostanek, ki ga trikrat speremo z etil acetatom in filtriramo, da mu odstranimo izomero (zgoraj). Filtrat uparimo in ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo preko silicijevega dioksida z uporabo etil acetata in trietilamina v razmerju 9:1 kot mobilne faze, da dobimo n-[1-(4klorofenil)-l-metiletil]-3-(5-formilimidazol-1il)propionamid s tal. 127-129°C (Primer 88a), ki ga uporabimo v Primeru 88b.

(5) Zmes ohladimo v ledu, pustimo ogreti na sobno temperaturo in trdno snov odfiltriramo ter prekristaliziramo iz etil acetata, da dobimo N— [1-(3,4-aiklorofenil)-l-metiletil]-3-(4-formilimidazol-1-il)propionamid s tal. 161-163°C. Dioksanski filtrat uparimo do suhega in ostanek porazdelimo med vodo in diklorometan. Združene diklorometanske ekstrakte ekstrahiramo s 5M klorovodikove kisline. Združene kislinske ekstrakte naalkalimo s koncentrirano raztopino natrijevega hidroksida in in ekstrahiramo z diklorometanom, da dobimo ostanek ki ga trikrat speremo z etil acetatom in filtriramo. Dobljeno trdno snov raztopimo v etil acetatu in spustimo skozi kolono s silicijevim dioksidom z etil acetatom kot mobilno fazo. Dobimo N-[1-(3,4diklorofenil)-l-metiletil]-3-(5-formilimidazol1-il)propionamid s tal. 180-181.5°C, ki ga uporabimo v Primeru 84b.

(to

Tabela

Opombe

rH

CM

CM

CM

CO

THF Vol/ml

o o ΐ—(

o n

o co

O o r—1

O σ

O LD

o n CM

o t> CM

O n

O MT

o r~

O rH

o n CM

BH3/THF

o co

σ\ <N

LD kO

CO co

LD LD N1

σ CM

n I—i

r* LD p-H

O LD

LD O CN

t-i sr sr

LD kO

io CM r~i

σ S

<o

co CM

r^, LD

CN co

LD CO

o CM

Γ- O

o r~i

α CM

rH

c-~ CM

O uo

LD O

IX

O t—: &

X

σ X O

t—f u

X

\ O* rc Q

σ X O

X

X

X

τ' HM

X

X

X

σ- X

rc

σ' X O

Γ—ί u

rc

σ' rc o X

σ' U

X

nr

X

c\ O 2

X

X

X

cc X

o rc r O l •H

σ X O

X

X

HM

X

r- X σ' O 1 •H

LD X CN O

σ X O

X

X

X

X

n X

X

X

X

cn X U

m X O

n X u

X

X

CO rc o

cn X u

σ* rc o

LD rc CN O

m X O

cc

σ' X υ

σ' X O

σ*: X U

r* O

co >T HM o

σ' X u

X

X

σ' X U

co X O

σ' X O

JD CN O

n X O

(O X CM DS X~

r-ί u 1

r-( O 1 M*

i”! U 1 M<

r-H u 1

r—f u 1 M*

f—f u 1

Γ—| u 1

Ή O 1 N1

σ~ X O 1 M*

r—i u 1 M1

σ X u 1

o 1

in X CM O CM o O 1 nr

• u Gj

X LD kO

ΧΪ kO kO

X5 n· co

X! co co

X! σ Ό

X! o r-

Λ r-1

Λ CM Γ'

Xi σΊ Γ-

X! C

X) in r-

XI io r~

X! t> n-

..Tabela ι ( Nadaljevanje)

Opombe
THF Vol /ml	o 10	70	100	97	150	51	38	30	130	70	33
BH3/THF Vol/ml	C\ m	62	58.4	56	83	tn σ\ CJ	33.3	28.0	f : ii7	ov CJ m	O CJ
J '-I s	O m o	3.2	CJ	r*	6.0	vo CJ CJ	ov r-4	1.6	5.7	3.0	1.5
IX	o Ϊ—: &	Jp ci υ cj O O K	X	X	X	X	OHO 1	X	X	X	CHO
σ-	n o X X o u	X	X	X	X	X	CHO	|- CHO	X	X
CC X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
IT &	m '(M m m m X m X m m m χ mm XX ca X X K X X cm X X υυουγ.ααυυυο
(Z	CC C' ►—1 H-H . X- o u	in X m cj X U O	l λ, X o i m m <n m x mm xxx d x x o o u o u o
m X CM X	4-C1	4-C1	l-M	4-Ph j	4-C1 1	CL < 2 1 m	310-Č'Z	4-Ph	X	X X CM X u o 1	4-C1
U X	X CO c-	D σν r-	80b	81b	82b	Λ m co	P s? co	85b	£3 vo co	87b	X co CO

in o i

X

O

Ii

X u

o

II

X

O

X ft

Opombe k Tabeli I

1) Produkt (prosta baza) ekstrahiramo z diklorometanom. Dobljena hidrokloridna sol je zelo higroskopična in tako jo z obdelavo z 12M natrijevim hidroksidom pretvorimo nazaj v prosto bazo. Dobljeno bazo ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakte združimo, sušimo in uparimo, da dobimo produkt.

(2) Produkt po naalkaljenju ekstrahiramo z diklorometanom in nato destiliramo.

(3) Po obdelavi dobljeno olje čistimo s flash kolonsko kromatografijo s silicijevim dioksidom in z etil acetatom in trietilaminom v razmerju 99:1 kot mobilno fazo.

Pripravljene spojine v tabeli H so:

Pr.65a N- [ 1-(4-klorofenil)etil]-3-(2-izopropilimidazol-l-il)propionamid, kot nepredestilirano olje.

Pr.66a N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2,4,5-trimetilimidazol-l-il)propionamid, tal. 141-143°C.

Pr.67a N- [ 1-(4-klorofenil)etil]-3-(4,5-dikloroimidazol-l-il)propionamid kot nepredestilirano olje.

Pr.68a N-[ l-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3imidazol-l-il)propionamid, tal.154-155°C (po prekristalizaciji iz etilacetata).

Pr.69a Zmes N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(4metilimimidazol-l-il)propionamida in N-[1-(4klorofenil) -1-metiletil ] -3- (5-metilimiimidazol-l-il) propionamida.

Pr.70a N- [l-(4-klorofenil)-l-metiletil]-3-(4,5dimetilimidazol-l-il)propionamid.

Pr.71a N-(4-klorobenzil)-3-(2-izopropilimidazol-lil)propionamid (olje).

Pr.72a N-(4-klorobezil)-3-(2-etilimidazol-l-il)propionamid (olje).

Pr.73a 3-(2-metilimidazol-l-il)-N-[l-metil-l-(ptolil)etil]propionamid, tal. 133-135°C.

Pr.74a N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(4nitroimidazol-l-il)propionamid, tal. 165-166’C.

Pr.75a 3-(imidazol-l-il)-N-[1-metil-1-(p-tolil)etil]propionamid, tal. 120-121°C.

Pr.76a N-[l-(4-klorofenil)-l-etilpropil]-3-(4imidazol-l-il)propionamid, kot olje.

Pr.77a etil{1-[3-(imidazol-l-il)propionionamido]1-metiletil} benzoat, tal. 118-119°C.

Pr.78a etil 1-{N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-2karbamoiletil}-4-metilimidazol-5-karboksilat, kot nepredestilirano olje.

Pr.79a N-[l-(4-klorofenil)-l-metiletil]-3-(4formilimidazol-l-il)propionamid, tal. 151-153°C.

Pr. 80a N-(1-etil-l-fenilpropil)-3-(imidazol-l-il)propionamid, kot olje.

Pr.81a N-[l-(4-bifenilil)-1-metiletil]-3(imidazol-l-il)propionamid, kot olje.

Pr.82a N-[l-(4-klorofenil)cikloprop-l-il]~3(imidazol-l-il)propionamid, tal. 135.5-136.5°C.

Pr.83a 3-(imidazol-1-il)-N-[1-metil-1-(2-naftil)etil] propionamid.

Pr.84a N-[1-(3,4-diklorofenil)-1-metiletil]-3-(5formilimidazol-l-il)propionamid, tal. 180-181.5°C (glej Tabelo H2, Opomba 5).

Pr.85a N-[1-(4-bifenilil)-1-metiletil]-3-(4formilimidazol-1-il)propionamid, tal. 171-172°C.

Pr.86a N-(l-etil-l-fenilpropil)-3-(4formilimidazol-l-il)propionamid, tal. 142-143.5°C.

Pr.87a N-[1-(4-benziloksifenil)-1-metiletil]-3(imidazol-l-il)propionamid, tal. 187-189°C.

Pripravljene spojine v Tabeli I so:

Pr.65b N-[1—(4-klorofenil)etil]-3-(2-izopropilimidazol-l-il)propilamin, kot nepredestilirano olje.

Pr.66b N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(2,4,5-trimetilimidazol-l-il)propilamin, kot nepredestilirano olje.

Pr.67b N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(4,5-dikloroimidazol-l-ilJpropilamin seskvihidroklorid, tal. 248250°C ( z razpadom).

Pr.68b N-[l-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3(imidazol-l-il)propilamin kot olje, vrel. 180°C (0.07 mbar) (Primer 68(1)). Vzorec tega olja raztopimo v etru in dodamo eterni klorovodik. Dobljeno trdno snov zberemo s filtracijo, sušimo in prekristaliziramo iz

2-propanola, da dobimo

K-[I—(4-klorofenil)-197 metiletil]-3-(imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid s tal. 216-218°C (Primer 68(2)).

Pr.69b Zmes N- [l-( 4-kl'orofenil)-Ι-metiletil]-3-(4metilimidazol-l-il)propilamina in N-[l-(4klorofenil)-1-metiletil] -3-(5-metilimidazol-l-il)propilamina kot olja s tal. 160-170°C (0.13 mbar). S ¹³C nmr spektroskopijo določimo, da je razmerje 4metil izomere : 5- metil izomeri 2:1.

Pr., 7 Ob n- [ 1- (4-klorofenil) -1-metiletil ] -3- (4,5— dimetilimidazol-l-il)propilamin, vrel. 165°C (0.07 mbar).

Pr,71b N-[(4-klorobenzil)-3-(2-i2Opropilimidazol1-il)propilamin dihidroklorid, tal. 189-192°C

Pr.72b N-(4-klorobenzil)-3-(2-etilimidazol-l-il)propilamin, vrel. 155-165°C (0.13 mbar).

Pr.73b 3-(2-metilimidazol-l-il)-N-[1-metil-l-(ptolil)etil propilamin dihidroklorid, tal. 255°C (z razpadom).

Pr.74b N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(4nitroimidazol-l-il)propilamin kot nepredestilirano olje. Material čistimo skozi flash kromatografijo (silicijev dioksid, mobilna faza je etil acetat/metanol).

Pr.75b 3-(imidazol-l-il)-N-[1-metil-l-(p-tolil)etil]propilamin dihidroklorid, tal. 206°C ( z razpadom).

Pr.76b N-[1-(4-klorofenil)-1-etil]-3'-(imidazol-lil )dipropilamin dihidrokiorid, tal. 208-211°C.

Pr.77b etil 4-{l-[3-(imidazol-l-il)propilamino]-lmetiletil} benzoat, kot nepredestilirano olje.

Pr.78b etil l-{3-[1-(4-klorofenil)-1-metiletilamino jpropil }-4-metilimidazol-5-karboksilat, kot nepredestilirano olje.

Pr.79b l-{3-[1-(4-klorofenil)-1-metiletilamino]propil}imidazol-4-ilmetanol, vrel. 103-104°C.

Pr.80b N-(1-etil-l-fenilpropil)-3-(imidazol-l-il)propilamin,vrel. 140-150°C (0.03 mbar).

Pr.8lb N-[1-(4-bifenilil)-1-(metiletil)]-3(imidazol-l-il)propilamin dihidrokiorid, tal. 222226°C.

Pr.82b N-[1—(4-klorofenil)cikloprop-l-il]-3(imidazol-l-il)propilamin dihidrokiorid, tal. 188189°C.

Pr.83b N-[l-(2-naftil)-1-metiletil]-3-(imidazol-lil )propilamin dihidrokiorid hemihidrat, tal. 219222°C.

Pr.84b l-{3-[l-(3,4-diklorofenil)-l-metiletilamino]propil}imidazol-5-ilmetanol, tal. 117-118°C.

Pr.85b Po obdelavi dobljeni ostanek prekristaliziramo s cikloheksan/etil acetatom (5:7), da dobimo l-{3-[1-(4-bifenilil)-1-metiletilamino]propil}imidazol-4-ilmetanol, tal. 128129.5*C.

yy

Pr.86b Po obdelavi dobljeni ostanek prekristaliziramo s cikloheksanom, da dobimo 1—[3—(1— etil-l-fenilpropilamino)propil] imidazol-4-ilmetanol, tal. 82-84°C.

Pr.37b N-[l-(4-benziloksifenil)-1-metiletil]-3(imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid, tal. 186187°C.

Pr.88b 1-{3-[l-(4-klorofenil)-1-metiletilamino]ropil }imidazol-5-ilmetanol dihidroklorid, tal. 165169°C.

Primer 89

a) Podobno kot v Primeru 52b, l-(4-klorofenil)-1metiletilamin hidroklorid (2.5 g) obdelujemo s 4klorobutiril kloridom (1.7 g) v diklorometanu (30 ml), ki vsebuje trietilamin (3.4 ml), da dobimo 4kloro-N-[l-(4-klorofenil)-1-metiletil]butiramid, ki ga neposredno uporabimo v (b) spodaj.

b) Klorobutiramid (3.1 g) iz (a) in imidazol segrevamo pri 125°C 6 ur. Zmes ohladimo, raztopimo v 5M klorovodikovi kislini in nato speremo z diklorometanom. Vodno fazo naalkalimo s 5M natrijevim hidroksidom in nato ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte sušimo in uparimo, da dobimo N-[l(4-klorofenil)-1-metiletil]-4-(imidazol-l-il)butiramid, ki ga neposredno uporabimo v (c) spodaj.

c) Butiramid (2.9 g) iz (b) zgoraj reduciramo z boran/THF (37.1 ml, IM) podobno kot v Primeru 52d, da dobimo N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-4-(imidazoll-il ) butilamin z vrel. 150^JC (0.01 mbar).

100

Primer 90

N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-( imidazol-l-il)propilamin dihidroklorid (1.7 g, pripravljen v Primeru 1) po delih dodajamo mravljinčni kislini (1.2 g, 97%)pri 0°C. Dodamo formaldehid (0.96 g, 37%) in 2mes segrevamo pri 95’C 6 ur. Po ohladitvi, dodamo koncentrirano klorovodikovo kislino (0.6 ml) in raztopino uparimo do suhega pod znižanim pritiskom. Ostanek raztopimo v vodi, naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in produkt ekstrahiramo z etrom. Združene ekstrakte sušimo in uparimo. Dobljeno olje raztopimo v etru in obdelujemo z eternim klorovodikom. Dobljena hidrokloridna sol je higroskopična in tako jo naalkalimo s 5M natrijevim hidroksidom, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)etil]-3(imidazol-l-il)-N-metilpropilamin kot olje, ki ga ne predestiliramo

Primer 91

N-[l-(4-klorofenil)propil]-3-(imidazol-l-il)propilamin (13.9 g, prosta baza iz Primera 30) po delih dodajamo mravljinčni kislini (11.75 g, 98-100%) pri 0°C. Dodamo formaldehid (9.6 g, 37%) in zmes segrevamo pri 95°C 6 ur. Obdelujemo kot je opisano v Primeru 90, da dobimo N-[l-(4-klorofenil)propil]-3(imidazol-l-il)-N-metilpropilamin kot olje, ki ga ne predestiliramo.

Primer 92

a) Raztopino (±)N-[l-(4-klorofenil)etil]-3(imidazol-l-il)propilamina (5.3 g), pripravljenega kot v Primeru 1, v etanolu (10 ml) mešamo z raztopino D(-)vinske kisline (3.0 g) v etanolu (50 ml) mešamo in segrevamo pri refluksu dokler ne izpade brezbarvna

101 trdna snov. Zmes ohladimo, trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z IMS in trikrat prekristaliziramo iz IMS, da dobimo (-)N-[l-(4klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propil-amin(-)ditartrat s tal. 180-183°C (z razpadom). S kiralno HPLC določimo 98.1% enantiomerno čistost.

Primer 93

a) Raztopino ( +)N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazoll-il )propilamina (15.8 g),pripravijenega kot v Primeru 1, v IMS (50 ml) mešamo z raztopino L( + ) vinske kisline (9.0 g) v IMS (100 ml). Zmes dopolnimo do 300 ml z IMS in segrevamo do temperature refluksa z rahlim mešanjem dokler ne izpade trdna snov. Zmes ohladimo, trdno snov zberemo na filtru, speremo z IMS in dvakrat prekristaliziramo iz IMS, da dobimo (+)N[1-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin(+)ditartrat s tal. 181-183°C ( z razpadom). S kiralno HPLC določimo 94.1% enantiomerno čistost.

Primer 94

Produkt iz Primera 4 9 (4.0 g), 1-propanol (50 ml) in koncentrirano žveplovo kislino (2.0 ml) segrevamo pri temperaturi refluksa 22 ur. Topilo odstranimo pod znižanim pritiskom in ostanek raztopimo v vodi (50 ml) in naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida. Produkt ekstrahiramo z etil acetatom. Destilacija, da propil 4-[3-(2metilimidazol-l-il)propilaminometil] benzoat z vrel. 185-195°C (0.07 mbar).

Primer 95

Podobno kot v Primeru klorobenzil)valeramid (10.3 g,

70, 5-kloro-N-(4pripravljen iz 4102 klorobenzilamina in 5-klorovaleril klorida) in 2metilimidazol (6.5 g) reagirata, da dobimo N-(4klorobenzil)-5-(2-metilimidazol-l-il)valeramid (6.5 g) s tal. 72-75“C, ki ga^J reduciramo z boran/THF (86 ml, IM), da dobimo N-(4-klorobenzil)-5-(2metilimida2ol-l-il)pentilamin z vrel. 170-185°C (0.13 mbar).

Primer 96

Podobno kot v primeru 90, N-[1-(4-klorofenil)1-metiletil]-3-(imidazol-l-il)propilamin reagira s formaldehidom in mravljinčno kislino, da dobimo N-[l(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazol-l-il)-Nmetilpropilamin z vrel.170“C (0.04 mbar).

Primer 97

Podobno kot v Primeru 90, fi-(4-klorobenzil)-3(2-metilimidazol-l-il)propilamin obdelujemo s formaldehidom in mravljinčno kislino, da dobimo N-(4klorobenzil)-N-metil-3-(2-metilimidazol-l-il)propilamin z vrel.160-166°C (0.3 mbar).

Primer 98

a) Podobno kot v Primeru 64b, zmes etil l-{N-[l-(4klorofenil)-1-metiletil]-2-karbamoiletil -5-metilimidazol-4-karboksilata (28.8 g, iz Primera 78) in boran/THF (303.4 ml, 400 ml THF, 1.0M raztopina) da l-{3-[1—(4-klorofenil)-Ι-metiletilamino]propil}-5metilimidazol-4-ilmetanol s tal.97-99°C.

b) Raztopino acetil klorida (8.7 g) v diklorometanu (35.5 ml) med mešanjem po kapljicah dodajamo raztopini l-{3-šl-(4-klorofenil)-1-metiletil amino]propil}-5-metilimidazol-4-ilmetanola (3.55 g) v

103 diklorometanu (88.8 ml), ki vsebuje trietilamin (11.1 g) pri 0 C. Zmes mešamo pri 0°C 30 min in nato pri sobni temperaturi 2 uri. Zmes razredčimo z diklorometanom, speremo s 5M raztopino natrijevega hidroksida, sušimo in uparimo. Dobljeni ostanek raztopimo v etru in nakisamo z eternim klorovodikom. Trdno snov zberemo na filtru in prekristaliziramo iz vodnega 1-propanola, da dobimo l-{3-[l-(4klorofenil)-1-metiletilamino]propil}-5-metilimidazol-4-ilmetil acetat dihidroklorid s tal. 188189°C.

Primer 99

N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazol-1il)propilamin (1.25 g) in citronsko kislino (0.95 g) raztopimo v toplem IMS (10 ml) in pustimo ohladiti. Po stanju z občasnim strganjem izkristalizira sol. Sol zberemo na filtru, trikrat speremo z etil acetatom in metanolom v razmerju 1:1, filtriramo in sušimo, da dobimo N- 1-(4-klorofenil)-1-metiletil -3(imidazol-l-il)propilamin citrat s tal. 143-145°C.

Primer 100

N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazol-lil ) pro-pilamin (2.57 g) in L-(+)-vinsko kislino (1.39 g) raztopimo v toplem IMS (10 mi) in pustimo ohladiti. S strganjem sol izkristalizira. Sol zberemo na filtru in prekristaliziramo iz IMS, da dobimo N[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazol-1il)propilamin (+)tartrat dihidrat s tal. 76-78°C.

Primer 101

a) Podobno kot postopek), zmes v Primeru 68a (alternativni N-(1-(4-klorofenil)-1-metiletil]104 akrilamida (6.7 g), 2-izopropilimidazola (3.3 g), 1,4-dioksana (100 ml) in benziltrimetilamonijevega hidroksida (Triton B) (5 ml, 40% raztopina v metanolu) da N- l-(4-klorofenil)-l-metiletil -3-(2izopropilimidazol-l-il)propionamida, kot nepredestiliranega olja.

b) Podobno kot v Primeru 64b, zms amida iz (a) zgoraj (5.8 g) in kompleksa boran/THF (70 ml, IM raztopina) da N-[l-(4-kl0rofenil)-l-metiletil]-3-(2izopropilimidazol-l-il)propilamin dihidroklorida s tal 156°C.

Primer 102

a) Natrij (26.7 g) raztopimo v metanolu (600 ml) in raztopino ohladimo na -45°C. Po kapljicah med močnim mešanjem dodajamo brom (65.3 g) in medtem držimo temperaturo na -45°C. Ko barva izgine, počasi skozi 20 min pri -45’C dodajamo raztopino 2-metil-2-(ptolil)propionamida (69.3 g) v 1.4-dioksanu (257 ml) in metanol (350 ml). Zmes pustimo postopoma segreti do 20 °C nakar se zaradi eksotermne reakcije temperatura dvigne na 50°C. Eksotermnost nadzorujemo z zunanjim ohlajanjem. Zmes nato segrevamo pri temperaturi refluksa 4.5 ure in topilo odstranimo pod znižanim pritiskom. Ostanek razredčimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z etrom, da dobimo N-[l-metil-l-(p-tolil)etil] karbamat s tal.4243°C.

b) Zmes karbamata iz (a) (4.0 g), Nbromosukcinimida (3.8 g), ogljikovega tetraklorida (80 ml) in azobisizobutironitrila (0.12 g) segrevamo pri temperaturi refluksa 18 ur, Zmes ohladimo, speremo 2 vodo, sušimo, filtriramo in topilo odstranimo z destilacijo pod znižanim pritiskom, da

105 dobimo N-[l-(4-bromometilfenil)]-1-metiletil karbamat s tal. 74-76°C.

c) Raztopino kalijevega-cianida (24.4 g) v vodi (70 ml) po kapljicah dodajamo skozi 20 minut zmesi produkta iz (b) (60 g ) v acetonitrilu (500 ml). Zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 1 uro in nato topilo odstranimo pod znižanim pritiskom. Ostanek raztopimo v vodi in ekstrahiramo z etrom, da dobimo ostanek, ki ga prekristaliziramo iz petroleter (vrel. 60-80°C)/2-propanola, da dobimo metil N-[l-(4cianometilfenil)-1-metiletil]karbamat s tal. 88-90°C.

d) Trimetilsilil jodid (24. g) 5 minut med mešanjem pod dušikom pri sobni temperaturi dodajamo raztopini produkta iz (c) (28.0 g) v kloroformu (200 ml). Zmes mešamo pri 60 °C 2.5 ur, nato ohladimo v ledeni vodi, umirimo reakcijo z nasičenim matanolnim klorovodikom (20 ml) in mešamo pri sobni temperaturi nadaljnjo uro. Topilo odstranimo pod znižanim pritiskom in ostanek razredčimo z etrom (200 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 64 ur. Zmes filtriramo, da dobimo 4-(1-amino-l-metiletil)fenilacetonitril.

e) Produkt iz (d) (8.0 g) in 6M klorovodikovo kislino (100 ml) segrevamo pri temperaturi refluksa 6 ur. Supernatant oddekantiramo od nekaj netopne snovi in nato uparimo pod znižanim pritiskom. Ostanek shranimo pod vakuumom nad fosforjevim pentoksidom za 16 ur. Ostanek segrevamo pri temperaturi refluksa v 1-propanolu (300 ml), ki vsebuje koncentrirano žveplovo kislino (5 ml) pri 95’C 64 ur. Topilo odstranimo pod znižanim pritiskom in ostanek raztopimo z vodo in speremo z etrom. Kislo vodno plast naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z etrom, da dobimo propil 4-(1-amino-l-metiletil)fenilacetat kot olje.

106

f) Raztopino akriloil klorida (1-7 g) v diklorometanu (15 ml) med mešanjem, pod dušikom, po kapljicah dodajamo zmesi, produkta iz (e) (4.32 g), trietilamina (2,6 ml) in diklorometana (50 ml). Zmes mešamo pri 0°C 30 minut in nato pri sobni temperaturi Še 2.5 ure. Zmes razredčimo z diklorometanom, speremo z vodo in organsko plast sušimo in uparimo, da dobimo oljnat ostanek. To olje čistimo s flash kromatografijo na silicijevem dioksidu z uporabo mobilne faze petroleter (vrel. 60-80°C)/etil· acetat v razmerju 2:1, da dobimo propil 4-(1-akrilamido-lmetiletil)fenil acetat s tal. 71-72°C.

g) Zmes produkta iz (f) (1.7 g), imidazola (0.4 g), benziltrimetilamonijevega hidroksida (Tritori^B) (4.9 mg 40% raztopina v metanolu) in 1,4 dioksana (20 ml) segrevamo pri 95°C 18 ur. Obdelava kot je opisana v Primeru 68a (alternativni postopek), razen da uporabimo za ekstrakcijsko topilo etil acetat, da propil 4-{1-[3-(imidazol-l-il)propionamido]-l-metil-

etil}fenilacetat	kot	olje. Z	-'-H nmr potrdimo	to
strukturo.
h) Produkt 12	(g)	(460 mg),	boran/THF (3.9 ml	IM
raztopine) in	THF	(20 ml)	mešamo pri sobni

temperaturi 6 ur. Topilo odstranomo pri znižanem pritisku in dodamo 1-propanol (20 ml) nasičen s plinastim hirogen kloridom. To zmes segrevamo pri 95 °C 1 uro in nato topilo odstranimo pri znižanem pritisku. Ostanek damo v vodo in raztopino speremo z etil acetatom. Vodno kislo plast odločimo, nato naalkalimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in produkt ekstrahiramo v etil acetat, da dobimo olje. Olje čistimo s flash kromatografijo na siliciju z uporabo metanol/etil acetata v razmerju 1:1 kot mobilne faze, da dobimo propil 4-{l-[3-(imidazol-l107 il)propilamino]-1-metiletil}fenil acetat kot olje. ^XH nmr (250 MHz) (CDCI3), 0.91 (3H,t), 1.42 (6H,s), 1.5 (IH,s,br),1.65 (2H, sekstet), 1,83 (2H, pentuplet), 2.32 (2H, t), 3.61 (2H,s), 3.98 (2H,t), 6.83 (IH,s), 7.02 (IH,s) in 7.2-7.45 (5H,m).

PRIMER 103

Raztopino acetil klorida (0.24 ml) v diklorometanu (6 ml) po kapljicah, med mešanjem, pri 0°C dodajamo raztopini 1-[3-(1-etil-l-fenilpropilamino) propil]imidazol-4-ilmetanola (10 g, iz Primera 86b) v diklorometanu (18 ml), ki vsebuje tretilamin (0.46 ml). Zmes mešamo pri 0°C 30 minut in nato pri sobni temperaturi še 2 uri. Delamo kot je opisano v Primeru 98b, toda brez obdelave z eternim klorovodikom, da dobimo 1— [3—( , oC dietilbenzilamino)propil]imidazol-4-ilmetil acetat kot olje.

Primer 104

Pri pripravi kapsul, 10 utežnih delov aktivne komponente in 240 utežnih delov laktoze deagregiramo in zmešamo. Zmes polnimo v trde želatinaste kapsule od katerih vsaka vsebuje 10 mg aktivne komponente.

108

Primer 105

Tablete pripravimo iz sledečih sestavin.

Utežni deleži

Aktivna komponenta

Laktoza

Koruzni škrob

Polivinilpirolidon

190

Magnezijev stearat

Aktivno komponento, laktozo in nekaj škroba deagregiramo, zmešamo in nastalo zmes granuliramo z raztopino polivinilpirolidona v etanolu. Suh granulat zmešamo z magnezijevim stearatom in ostankom škroba. Zmes nato stisnemo v napravi za izdelavo tablet, da dobimo tablete, ki vsebujejo 10 mg aktivne spojine.

Primer 106

Tablete pripravimo po metodi iz prejšnjega Primera. Tablete so pripravljene z gastro rezistentno prevleko na običajen način z uporabo raztopine 20 % ftalata celuloznega acetata in 3% dietil ftalata v etanol:diklorometanu (1:1).

Primer 107

Pri pripravi supozitorijev, 100 utežnih delov aktivne komponente vključimo v 1300 utežnih delov semi-sintetičnih gliceridov kot supozitorne baze in zmes oblikujemo v supozitorije od katerih vsak vsebuje 100 mg aktivne sestavine.

109

Primer 108

Pri pripravi kapsul, 50 utežnih delov aktivne komponente, 300 utežnih delov laktoze in 3 utežne dele magnezijevega stearata deagregiramo in zmešamo. Zmes napolnimo v trde želatinaste kapsule od katerih vsaka vsebuje 50 mg aktivne sestavine.

Primer 109

Aktivno spojino vključimo v bazo s temeljito homogenizacijo dokler zdravilo ni primerno porazdeljeno. Mazilo pakiramo v 10 g rjavkasto stekleničko z zamaškom na navoje.

Aktivna komponenta 0.1 g

Bel mehek parafin do 10 g

Priprava izhodnih snovi

Razen če ni drugače določeno, so izhodne snovi, ki jih uporabljamo v Primerih na razpolago komercialno in se lahko dobijo z referenco Fine Chemicals Directory.

2,4-Dimetilimidazol in 2-benzil-4(5)-metilimidazol dobimo iz Poliorganix Inc. MA.

4(5)-Metil-2-fenilimidazol dobimo iz TCI (Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd).

4-Formilimidazol dobimo iz Maybridge Chemical Co Ltd.

Sledeče smo pripravili glede na postopke iz literature: 4,5-dimetilimidazol [Chem. Ber. 86., 88

110 (1953)], 2,4,5-trimetilimidazol' [Chem. Ber. 86., 96 (1953)] in 2-benzoilimidazol [Synthesis 1978, 675].

Primer A

a) Raztopino imidazola (13.6 g) v suhem DMF (50 ml) med mešanjem, pri sobni temperaturi, pod dušikom 2.5 ur, po kapljicah dodajamo suspenziji natrijevega hidrida (8.0 g, 60% disperzija v olju) v suhem DMF (250 ml). Dodamo goščo N-(4-bromobutil)ftalimida (53.6 g) v suhem DMF (80 ml) in zmes segrevamo pri 95°C 16 ur. Topilo odparimo pod vakuumom in ostanek ekstrahiramo z vročim toluenom. Združene toluenske ekstrakte odparimo do suhega in ostanek trikrat speremo z etrom in sušimo do suhega, da dobimo N-[4(imidazol-l-il)butil]ftalimid s tal. 76-79°C.

b) Zmes ftalimida (19.5 g) in klorovodikove kisline (6M; 226 ml) segrevamo pri temperaturi refluksa 8 ur in nato pustimo stati pri sobni temperaturi 18 ur. Zmes ohladimo na 0°C za 2 uri in trdno snov, ki se tvori odstranimo s filtracijo. Filtrat odparimo do suhega in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Vodno plast naalkalimo s koncentrirano raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z diklorometanom. Združene diklorometanske ekstrakte sušimo, filtriramo in filtrat odparimo, da dobimo 4(imidazol-l-il)butilamin kot olje, ki ga destiliramo pri 120°C (0.6 mbar).

Primer B

a) Raztopino 2-fenilimidazola (14.4 g) v suhem DMF (25 ml) med mešanjem, pri sobni temperaturi, pod dušikom, 2 uri po kapljicah dodajamo suspenziji natrijevega hidroksida (4.0 g, 60% disperzija v olju) v suhem DMF (125 ml). Dodamo goščo .N-(3111 bromopropil)ftalimida (25.5 g) v suhem DMF (40 ml·) in zmes segrevamo pri 100°C 16 ur. Topilo odparimo in ostanek ekstrahiramo z vročim toluenom. Združene toluenske ekstrakte uparimo do suhega in ostanek trikrat speremo z etrom in sušimo, da dobimo N- [3(2-fenilimidazol-l-il)propil]ftalimid s tal. 109110.5°C.

b) Zmes N-[3-(2-fenilimidazol-l-il)propil]ftalimida (17.0 g), natrijevega hidroksida (1.1 g) in vode (5.4 ml) segrevamo pri 95°C 48 ur. Med ohlajanjem dodamo zmes koncentrirane klorovodikove kisline (66 ml) in vode (13 ml) in zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 6 ur. Po 16 urnem stanju pri sobni temperaturi, zmes filtriramo in filtrat uparimo do suhega pod znižanim pritiskom. Ostanek obdelujemo z vodo (16 ml), nato ohladimo in po delih dodamo natrijev hidroksid (24 g). Raztopino ekstrahiramo z dietil etrom in nato z diklorometanom. Združene organske ekstrakte sušimo in odparimo, da dobimo olje, ki ga destiliramo pod znižanim pritiskom, da dobimo 3-(2-fenilimidazol-l-il)propilamin z vrel. 128°C (0.07 mbar).

Primer C

Raztopino 4'-kloro-2'-hidroksiacetofenona (1.0 g) v suhem DMF (5 ml) med mešanjem, pri 5°C, pod dušikom dodamo zmesi natrijevega hidrida (0.235 g, 60% disperzija) v suhem DMF (5 ml). Po dodatku zmes mešamo pri 0°C 15 minut in nato pri sobni temperaturi 1 uro. Zmesi po kapljicah dodamo raztopino jodometana (0.92 g) v suhem DMF (5 ml) pri čemer držimo temperaturo pod 10°C. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 5 minut in nato pustimo stati 16 ur. Za naalkaljenje zmesi dodamo raztopino kalijevega karbonata in produkt ekstrahiramo z diklorometanom.

112

Združene ekstrakte sušimo in uparimo. Ostanek raztopimo v etru, speremo z vodo, nato sušimo in uparimo, da dobimo 4'-kioro-2'-metoksiacetofenon, ki je dovolj Čist za uporabo'v sintezi Primera 17.

Primer D

Podobno kot v primeru C, 4'-kloro-2'hidroksiacetofenon (1.0 g) obdelujemo z natrijevim hidridom (0.235 g, 60% disperzija) in nato z jodoetanom (1.0 g) v DMF (15 ml, skupaj), da dobimo 4'-kloro-2'-etoksiacetofenon s tal. 92-93°C ( po prekristalizaciji iz petroletra z vrel. 60-80°C).

Primer E

Raztopino n-butillitija v heksanu (30.4 ml, 2.5M) med mešanjem, pod dušikom, po kapljicah dodajamo raztopini Ν-Ν-Ν'-trimetiletilendiamina (7.9 g) v suhem THF (150 ml) pri -15 do -20 °C. Po dodatku zmes mešamo pri -23°C 15 minut in nato po kapljicah pri -15 do -20°C dodajamo 4-korobenzaldehid (10.0 g). Po dodatku zmes mešamo pri -23°C 15 minut in nato po kapljicah pri -15°C dodamo še n-butillitija v heksanu (85.4 ml, 2.5M). Zmes mešamo pri -23 °C 3 ure, ohladimo na -40°C in dodamo jodometan (60.6 g) pri -40 do -20°C. Po dodatku, zmes mešamo pri -40°C 5 minut in nato pustimo, da se segreje do sobne temperature in nato mešamo pri tej temperaturi 30 minut. Zmes previdno prelijemo v ledeno mrzlo 10% klorovodikovo kislino (2 1) in pustimo stati 64 ur. Zmes ekstrahiramo z dietil etrom, da dobimo olje, ki ga dvakrat destiliramo pod vakuumom, da dobimo 4kloro-2-metilbenzaldehid z vrel. 105-110°C (20 mbar), ki je dovolj čist za uporabo v sintezi v Primeru 40.

113

Primer F

1) Podobno kot v Primeru A, zmes 2,4dimetilimidazola (24.0. g) dodamo suspenziji natrijevega hidrida (10.0 g, 60% disperzija) v DMF (300 ml). Po 1.5 urnem mešanju, dodamo DMF (80 ml), ki mu sledi gošča N-(3-bromopropil)ftalimida (63.8 g) v DMF (100 ml). Zmes reagira in jo obdelujemo kot v Primeru A. Ostanek trikrat speremo s petroletrom vrel. 60-80°C in nato z etrom. Ostanek prekristaliziramo iz etil acetata, da dobimo N- [3(2,4-dimetiimidazol-1-il)propil]ftalimid z vrel. 191122°C. Z 1-H nmr določimo prisotnost približno 10% N[3-(2,5-dimetilimidazol-1-il)propil]ftalimida.

2) Ftalimid iz (1) (18.2 g) raztopimo v IMS (600 ml) in obdelujemo s hidrazin hidratom (19.3 g) pri sobni temperaturi med mešanjem. Po 3 dnevnem mešanju zmes filtriramo in ostanek speremo z IMS. Združene filtrate in spiralne tekočine uparimo do suhega. Ostanek obdelujemo z 10M natrijevim hidroksidom in zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Združene organske ekstrakte speremo s slanico, sušimo in uparimo, da dobimo 3-(2,4-dimetilimidazol-l-il)propilamin kot olje. Z l-H nmr določimo prisotnost 10% 3-(2,5dimetilimidazol-l-il)-propilamina.

Primeri G - J

Podobno kot v Primeru F (1), spojine s formulo XXI, v kateri A predstavlja (CH2)2 i-^{n z} predstavlja brom reagirajo z imidazoli s formulo YH, kjer Y predstavlja skupino s formulo XXVII v kateri so Rg, Rg in R]_q podani spodaj, da dobimo spojine s formulo XIV kot je prikazano v Tabeli J. Spojine s formulo XIV nato obdelujemo s hidrazinovim hidratom podobno kot v Primeru F (2), da dobimo spojine s formulo V v

114 kateri A predstavlja -(CH2)2^_z kot je prikazano v Tabeli K.

Pripravljene spojine v Tabeli J so:

Pr, G(l) N-[3-(2-metilimidazol-l-il)propil]ftalimid, tal. 119-121’C.

Pr. H(l) N-[3-(4,5-dimetilimidazol-l-il)propil]ftalimid, tal. 119-121’C, po prekristalizaciji iz etil acetata.

Pr. 1(1) N-[3-(4-metilimidazol-l-il)propil·]ftalimid, tal. 82-90’C.

Pr. J f11 N-[3-(2-benzil-4-metilimidazol-l-il)propil] ftalimid kot olje.f

115

Tabela

Jj rt jj oi >

φ ja o

Oj

O £

r-4

O >

tn

H χ ε x

X (0 %

Oi ε

o r—l

X cn

X co

X b

Φ

S

Ή b

X

ID VO 10 co rH cd r-4 r-4

o	LO	o	ra
co	r—i	ra	c--
σ\	t—i	Ν'	Ν’

ra	ra	Ν’	LO
r-	Ν’	VO
ra	rb	C	LD

O	LD	O	O
O		CN	O
CN		τ—1	τ—Ι

O	r~	vo	O
r—l	t>	Ν’	m
		CN

	ra X O |
	N*
CN	·.
.—	ra
ra	X
X	vo
U	U
ra	ra cn
X 1	X X
O ra	U u
1	1 1
CN Ν’	Ν’ CN

tH	r4	rH	rH
c	X	H

o

Oj

O

-P
N	3
0	Ό
e	0
φ	b
b Φ	X
Oj	•
Cfl	0 ε
P>	φ
(C3	>N
b	b
J4	>
Ή	<0
b -P	N Φ
0	•ra
P	r—l
Φ 3	0
r-4	0
0	P
X	Oj 0
•H	b>
>	Φ
-P	S
b	•	•
	v	(C
Oj	r—1	b
Ό	S	pi
0	o	Φ
0	o	0
Oj	N*	-ra ‘b
0	X	>
P		P)
Φ	ra	•b
ra		b
		P
ja	e	Oj
0	0	Ό
Ό	b pl	0
Φ •ra	Φ	N
Γ—1	ε	0
o	•H	ε
	XJ	•i-4
>—«V	0	ja
i—4	b	0
	>	Ό

Tabela •P

N <d p

Ό •P

X >

(P

X

116 <u o

Oj

O

O (d

P

H rH

E 'tf ^tf Tit CO CN CN CN cn

o	o	o	O
o	in	o	o
σ	CN	CN	m
		rp	rH

P (d

P τι •P

X

Oi

E

Ci o

rH

X σ

X co

X

co	CO	co	co
'tf	cn	•N<	co
v		tf	tf
σ	co	O	o

o co O o m rm

X

O i

'tf

CN

	in
	m		X
	£		CO
	O		U
cn	---	m	CN
X	I	X	X
υ	LO	U	U
I	X	I	I
CN		tf	CN

P

OJ

E

p	—H
P	CM	CM	CM	CM
X	»			«—»
	O	X	H	'O

o

Oj

O •

o s

Φ

P •H rH •H

P

OJ

Ό

OJ •fl

I—I

OJ rH

JO o

CJ

117

Pripravljene spojine v Tabeli K so:

Pr. G(2) 3-(2-metilimidazol-l-il) propilamin kot nepredestilirano olje.

Pr. H( 2) 3-(4,5-metilimidazol-l-il) propilamin kot nepredestilirano olje.

Pr. 1(2) 3-(4-metilimidazol-l-il) propilamin kot nedeprestilirano olje. Z 1-H nmr določimo prisotnost približno 33% 3-(5-metilimidazol-l-il)propilamina.

Pr. Jf 2) 3-(2-benzil-4-metilimidazol-l-il)propilamin, vrel. 160-165°C pri 0,46 mbar.. Plinska kromatografija kaže na prisotnost približno 20% 3—(2— benzi1-5-meitilimidazol-l-il)propilamina.

Primeri K

a) (+)1-(4-klorofenil)etilamin pripravimo kot je opisano v Primeru 52 A.

( + ) -Enantiomero, ki je izhodna snov v Primeru 56, pripravimo na običajen način po sledečem postopku. Zmes (+)1-(4-klorofenil)etilamina (73 g) in D(-)vinske kisline (70 g) in idustrijsko metiliranih alkoholih (IMS) (4.2 1) pustimo stati pri sobni temperaturi 2 dni. Trdno snov, ki se tvori, zberemo na filtru, speremo z IMS, in prekristaliziramo iz IMS, da dobimo (+)1-(4-klorofenil)etilamin (-) tartrat s tal. 195-199°C. Sol suspendiramo v vodi in naalkalimo z vodnim amonijakom (specifična teža 0.88). Zmes ekstrahiramo z dietil etrom, da dobimo (+)1—(4-klorofenil)etilamin, ki ga destiliramo pri 120-125^eC (39,99 mbar). S kiralno HPLC določimo 97.4% enantiomemo čistost.

118 (-)-Enantiomero (izhodna snov pri Primeru 57) pripravimo na običajen način po sledečem postopku. Toplo raztopino (±)1-(4-klorofenil)etilamina (101 g) in L( + )vinske kisline (97.3 g) v IMS (7 1) pustimo stati, da se počasi ohladi in stati pri sobni temperaturi 3 dni. Trdno snov, ki nastane, zberemo s

IMS in da dobimo dvakrat (-)1-(4filtracijo, speremo z prekristaliziramo iz IMS, klorofenil)etilamin (+) tartrat s tal. 195-196°C. Sol suspendiramo v vodi in naalkalimo z vodnim amonijakom (specifična teža 0.88). Zmes ekstrahiramo z dietil etrom, da dobimo (-)1-(4-klorofenil)etilamin (prosta baza), ki jo destiliramo pri 122-124°C (37 mbar). S kiralno HPLC določimo 96% enantiomerno čistost.

Primer L

a) Raztopino 4-klorofenilacetonitrila (70 g) v suhem THF (50 ml) med mešanjem, pri temperaturi refluksa, pod dušikom s pojavi vrenje ne da bi suspenziji natrijevega hitrostjo pri kateri se se bučka segrela, dodamo hidrida (39.7 g, 60% disperzija) v vrelem THF (100 ml). Po dodatku zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 2 uri. Dodamo še THF (100 ml) in zmes ohladimo na 10°C. Zmesi dodajamo raztopino jodometana (139 g) v THF (50 ml) po kapljicah skozi 2 uri medtem ko držimo temperaturo pod 10 °C. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 18 ur nato držimo pod 10°C medtem ko po kapljicah dodajamo metanol (30 ml) in nato vodo (150 ml). Zmes pustimo segreti na sobno temperaturo in nato koncentriramo pod znižanim pritiskom, da odstranomo THF. Ostanek raztopimo z vodo in ekstrahiramo z diklorometanom. Združene ekstrakte sušimo in odparimo, da dobimo olje, ki ga destiliramo pod vakuumom, da dobimo 2-(4119 klorofenil)-2-metilpropionitril z vrel.90-94^eC (0.7 mbar).

b) Raztopino propionitrila (10 g) iz (a) zgoraj, v IMS (30 ml) obdelujemo z raztopino natrijevega hidroksida (0.67 g) v vodi (3.3 ml). Zmes segrejemo na 50°C in med mešanjem po kapljicah dodajamo vodikov peroksid (14 ml, 60% ut/vol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure in nato uparimo do suhega pod znižanim pritiskom. Ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Zmes ločujemo in vodno plast ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske plasti speremo, sušimo in uparimo, da dobimo 2—(4— klorofenil)-2-metilpropionamid s tal. 125°C.

(68.3 g) v v enem delu suspenziji g) v

c) Vrelo raztopino amida iz (b) acetonitrilu (500 ml) med mešanjem dodamo segreti (približno 50°C) hidroksi(toziloksi)jodobenzena (165.3 acetonitrilu (800 ml). Nastalo eksotermno reakcijo kontroliramo z zunanjim hlajenjem. Zmes segrevamo pri temperaturi refluksa z močnim mešanjem 1 uro. Topilo odstranimo pod znižanim pritiskom in ostanek previdno mešamo z etil acetatom (500 ml) in vodo (500 ml). Trdno snov zberemo na filtru, pri čemer uporabljamo filtrirno snov (95% silicijev dioksid, spran s kislino, Celit^R 521). Ta ostanek dodamo vroči vodi (150 ml), da se tvori suspenzija, ki jo naalkalimo s trdnim natrijevim hidroksidom. Delamo z zunanjim hlajenjem. To zmes ekstrahiramo z dietil etrom in združene ekstrakte sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat nakisamo z eternim klorovodikom in trdno snov, ki se pri tem tvori zberemo s filtracijo jo prekristaliziramo iz vodnega acetonitrila, da dobimo 1-(4-klorofenil)-1-metiletilaminhidroklorid s tal. 246^cC.

120

d) Akroil klorid (0.88 g) med mešanjem, pod dušikom, po kapljicah, pri -15 do -20°C dodajamo raztopini 1-(4-klorofenil)-1-metiletilamin hidroklorida (2.0 g) in trietilamina (2.07 g) v diklorometanu (10 ml). Po dodatku, zmes mešamo pri sobni temperaturi 2.5 ure. Zmes razredčimo s 5M raztopino natrijevega hidroksida in nato z vodo. Diklorometansko plast odločimo, da dobimo N-[l-(4klorofenil)-1-metiletil]akrilamid s tal. 114-117°C (tal. 122-123°C po prekristalizaciji).

p<,<-Dialkilsubstituirane benzilamine zahtevane

kot izhodne snovi v Tabeli	H smo	pripravili	na
podoben način kot v Primeru	L kot	je prikazano	v
Tabelah L-O, ki prikazujejo	stopnje	a, b, c in	d
Primera L.
V Tabeli L spojine s formulo XXVIII v kateri	r4
in R5 predstavljata vodik	alkiliramo, da dobimo

spojine s formulo XXVIII v kateri je R4 = Rg. V Tabeli M spojine s formulo XXVIII pretvorimo v spojine s formulo XXV.

V Tabeli N spojine s formulo XXV pretvorimo v spojine s formulo XVII v kateri je Rg vodik.

V Tabeli O spojine s formulo VII v kateri je Rg vodik pretvorimo v spojine s formulo XVI v kateri Rg predstavlja vodik.

Tabela

OJ K) M •P	p «3 (*) rH kQ O cH 1 CN O rd	Χ-*. o (TJ X s w tM • »“4 >—* o CN t—l	o o tn 00 1 cn co r-i tfl -P	U •Tj Λ G co • o CTi 1 co co	138-142 (1.6 mbar )1-	u (Tj 1 iCI • o io t—l t—l I t-H t-l	O o CN in I t—l in <—I oj -P
	Vre XXX
				cn		L0
	0)			.
		o	co	co	lo	O	m	o
	c	n		>	in	σι	CN	o
		CN			rH		m
H
05
					ir
			cn	cn	X	cn	cn	m
	'M		l-i-,	33	n	X	X	X
	05	o	o	O	o	u	u	u
Cl-ι i—l	o	o	in	in	Tj	o	o
35	0 <P	in	CN	θ'	CN	m	o	o
h > e	CN		rH	CN	CN	r-	t”'i
		in	t?	Tj		σι	Tj	LO
	tn		«	.
	X \	CD	CN	CN	o	in	CN	co
	Z5	kO		CN	Tj	CN	σ\	CN
	r
	£
Op r—1	o	O	in	in	O	o	O
	33 0	o	CN	C	θ'	o	CN	O
	H >	r—1		r-4		CN	i—I	CN
						cn
	tn
		O	in	o	o	o	o	Tj
	c:	o		in	r**	in	o	>
		rH					CN
H
H
H						(
>						CN
X			c**			*-*		X
X						X	<T	X
	m		u			o	i-H	CN
	X	σ'	CN				o	K
	CN	μ-,	o	33	r—l	X	l	o
	05	o	u	x	U	u	Tj	o
	r-3	1	1	1	1	*—		I
	05	TJ			T?	1	cn	Tj
	ό
	b
		'r-l	o	Cj	o	X	ω	X

121 (TJ u

‘H

3	r—»
e	•P 43
(TJ	Cl?
TJ K	<T TJ
ε	0
0	Ci
L	cn
-P	«J
OJ	KJ
r—{	0
0 P	tn
P	0
0)	OJ
04	0 •P
cn	co
0	•P
ε φ
0	*.
Φ	Φ
o,	•m
cn 0	I—( 0
n	0
•H	G
U	i—l
<TS	d
ι—)	0
•H	φ
-P	G
cn	•P
Φ TJ	ε 0
TJ	ε
Φ	-P
0	G
04	rtJ 0
Φ	44
•n	cn
r—J	TJ
O	0

4·

122

Tabela

123

Tabela

O

U

US g

nj

G

X g

us

Λ

X

OJ

H en

Ή >

O c

M

OJ

G

T3

O

G

N

Ή

O >

ifl

G x o O CM G X <S5

N σ\ r~m σι

124

Tabela

Opombe	r—i				-		CH	m	*
r—4 O o o X — O Oi II — u	in	T-1 σ	ra m	o vo	ra ra	ra O rH	in i—! r-	LO σ	rH σ\
ra rrt U -~ ra—i X S O “	o LO	O LO r-t	o co	o ra τ—1	O m	o ra t—1	o o ri <—i	O m CH	o o ra
s — ran aj ε ω —	LO t-i	oo ra ra	cn tn	cn r—i	ra ra t-l	cn m m	σ\ in rH	ra ra rrt	O CH m
H H > Oi E o X	O r“i r—i	o o ra	σι r-	m LO r—1	co o :—1	m LO CH	O σ\ Γ-Η	O m CH	ra o ra
VII	N- X	ra X O	ra X ra O	ra X O	ra X O	ra X ra o	rai X O	ra' X O	ra X O	1 ra X υ ra X O 1
ra X ra X t- X	r* X U 1	*r·	ra X ra u ra O o 1 N1	X X 1 ra	<—l O 1	1 ra X U X o 1	CL <Ή O ! cn	X X ra X U O 1 ra	<—1 a 1 ra
• rt PU	s		O	X	o	X	ra	L·	X

N<

r-l σ

ra ra σ

ra σ

rt dJ m

• e

<u x

u

-ra

Φ rrt tn ‘rt >

O c: a u o ra φ

G n o x

N

K (1) tališče 131-134⁶ (2) tališče 138-140° (3) tališče 116-117°

L125

Primer S stopnja c

Brom (139 g ) med mešanjem, pri 0°C, po malem dodajamo raztopini 3 molarnega natrijevega hidroksida (1712 ml). Ko se ves brom raztopi, po delih pri 0°C dodajamo 2-(3,4-diklorofenil)-2-metilpropionamid (201 g). Zmes 5 ur mešamo pri 0°C in nato pustimo stati pri 0°C 18 ur. Zmes segrevamo pri 95‘C 1 uro nato ohladimo in ekstrahiramo z etrom. Združene eterne ekstrakte speremo s 5M ·klorovodikovo kislino, da izpade trdna snov. Trdno snov zberemo s filtracijo, da dobimo 2-(3,4-diklorofenil)-2-metilpropilamin hidroklorid s tal. 238-239°C.

Primer 0 stopnja b

2-(4-Klorofenil)-2-etilbutironitril (104.9 g) med mešanjem in vrenjem dodamo raztopini kalijevega hidroksida (40.3 g) v 1-pentanolu (450 ml). Zmes segrevamo pri temperaturi refluksa 24 ur. Zmes ohladimo in vlijemo v enak volumen vode. Zmes speremo z etrom in nato vodno plast ekstrahiramo z diklorometanom, da dobimo olje, ki se med stanjem strjuje. Trdno snov trikrat speremo s cikloheksanom in filtriramo, da dobimo 2-(4-kiorofenil)-2etilbutiramid s tal. 107-109°C.

Primer O stopnja b

a) Zmes metil 4-(l-ciano-l-metiletil)benzoata (1.0 g) natrijevega hidroksida (0.4 g), vode (2 ml) in IMS (5ml) mešamo in segrevamo pri 50°C. Po kapljicah dodajamo vodikov peroksid (60% ut/vol·, 123 ml) in reakcijsko zmes mešamo pri 50°C 1 uro in nato pri sobni temperaturi še 3 ure. reakcijsko zmes odparimo do suhega pod znižanim pritiskom. Ostanku dodamo vodo (10 ml) in zmes segrevamo pri 95 °C 1 uro. Zmes

126 ohladimo, speremo z diklorometanom, nakisamo s 5M klorovodikovo kislino in filtriramo, da dobimo 4—(l— karbamoil-1-metiletil)benzojevo kislino s tal. 218219°C.

b) Kislino iz (a) (0.70 g), absolutni etanol (7 ml) in koncentrirano kislino segrevamo pri temperaturi refluksa 4 ure. Etanol odstranimo pod znižanim pritiskom in ostanku dodamo vodo. Ekstrakcija z diklorometanom da ' etil 4-(1-karbamoil-lmetiletil)benzoat s tal. 104-109°C. Z GLC določimo cca. 10% etil 4-(1-etoksikarbonil-l-metiletil)benzoata.

Primer V

a) Akroil klorid (86.9 g) med mešanjem, pod dušikom, po malem dodajamo raztopini 4kiorobenzilamina (135.8 g) in trietilamina (133.5 ml) v diklorometanu (500 ml) pri -15 do -20 C. Po dodatku zmes mešamo pri sobni temperaturi 2.5 ure. Zmes speremo z razredčeno vodno raztopino natrijevega hidroksida in nato še vodo. Diklorometansko raztopino sušimo in uparimo pod znižanim pritiskom. Trden preostanek prekristaliziramo iz etil acetata, da dobimo N-(4-klorobenzil)akrilamid s tal. 103-104°C.

Primer W

a) Podobno kot v Primeru 62a, zmes akriloil klorida (58.2 g) dodamo l-(4-klorofenil)etilaminu (100 g) in trietilaminu v diklorometanu (400 ml), da dobimo N[1—(4-klorofenil)etil·] akrilamid s tal. 103-104’C.

127

Primer X

a) Podobno kot v Primeru A, 4(5)-metil-2fenilimidazol (25.0 g) reagira z natrijevim hidridom (6.3 g, 60% disperzija) v DMF in nato z N-(3bromopropil)ftalimidom (40.4 g), da dobimo N-{3[(4/5)-metil-2-fenilimidazol-l-iljpropil] ftalimid, ki ga uporabimo neposredno v (b).

b) Ftalimid (50.0 g)' iz (a) obdelujemo s hidrazinijevim hidratom (43.7 g) v IMS (1400 ml) na podoben način kot v Primeru F, da dobimo 3-(4-metil2-fenilimidazol-l-il)propilamin kot olje z vrel. 156160°C (0.5 mbar), ki ga čistimo s pretvorbo v hidrokloridno sol z uporabo eternega hidroklorida in nato nazaj v prosto bazo z uporabo 5M natrijevega hidroksida. S plinsko kromatografijo določimo, da produkt vsebuje 12% (približno) 3-(5-metil-2fenilimidazol-l-il)propilamina.

Claims (21)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojine, označene s tem, da imajo formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli pri katerih R^, R₂ in R3 neodvisno predstavljajo vodik, alkilno skupino, C^_g alkoksilno halogen, skupino, alkilno halogenom) ^cl-6 fenoksi skupino, fenil (opcijsko substituiran s Ci_4

   C|_4 akoksilno skupino ali (opcijsko substituiran s Ci_4 alkilno skupino, C^_4 alkoksilno skupino ali halogenom) C₂_g alkoksikarbonilno skupino, amino skupino s formulo -NR13R14 (kjer sta R^3 in R14 neodvisno vodik ali Cj_4 alkilna skupina ali in

   R^4 skupaj z dušikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali piperidinski obroč) halogenirano C^_4 alkoksilno skupino, halogenirano ^cl-4 alkilno skupino, benziloksi (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, Ci_4 alkoksi skupino hidroksi, C^_4 hidroksialkilno alkoksikarbonil)vinilno skupino; skupino s formulo -S(0)_nR7, (kjer R7 predstavlja C^_4 alkilno skupino in n je 0, 1 ali 2), C₂_4 karbamoilalkil skupino, C₂_ g alkoksikarbonil C^_₂ alkilno skupino, karbamoilno skupino s formulo -CONR]_|Ri₂ ( v kateri sta R^ in R₃₂ neodvisno vodik ali C^_g alkilna skupina) ali R^ ali halogenom) skupino, (C₂_g

   129 in R-2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino.;

   R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, C]__4 alkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C]__4 alkilno skupino, halogenom ali Cj_4 alkoksilno skupino) ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo Cg_g cikloalkilno skupino;

   Rg predstavlja vodik, Cl-4 alkilno skupino ali o-hidroksi Cj__4 alkilno skupino;

   A predstavlja C2_9 alkilensko skupino, ki je lahko ravna ali razvejana;

   Rg predstavlja vodik, C^_g alkilno skupino, halogen, ^cl-4 alkoksilno skupino, Ci-4 hidroksialkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali C^_4 alkoksilno skupino) ali benzil (opcijsko substituiran s C]__4 alkilno skupino, halogenom ali Cj_4 alkoksilno skupino);

   skupino), Cl-4 alkoks ikarbonilno

   R9 in R]_o neodvisno predstavljata vodik, halogen, C^_g alkilno skupino, C^_4 alkoksilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali Ci_4 alkoksilno hidroksialkilno skupino, C2-6 skupino, nitro, amino skupino s formulo NRggRgi (kjer R3q in R31 neodvisno predstavljata vodik ali C]__4 akilno skupino), Ci_6 alkanoiloksi C^_4 alkilno skupino ali aminometilno skupino; s pogojem da kadar A predstavlja (CH2)2 ^R2< ^R3' ^R4r ^R5, Rg, ^R3' ^R9 predstavljajo vodik potem Rj ^ne predstavlja vodika ali 4-kloro in da kadar A predstavlja (CH2)5 in R^, R2, R3, R4, R5, Rg, R9 in R^q predstavljajo vodik potem Rg ne predstavlja metila.

   130
2. 2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da Rl, R₂ in R3 neodvisno predstavljajo vodik, halogen, C₃_4 alkilno skupino, Cj_4 alkoksilno skupino, fenoksi, fenil, C₂_g alkoksikarbonilno skupino amino skupino s formulo -NR33R34, kjer sta R^3 in R34 neodvisno vodik ali ^cl-2 alkilna skupina, polihalogen Cj_₂ alkoksi skupino, polihalogen C₃_₂ alkilno skupino, benziloksi, hidroksi, (C₂_g alkoksikarbonil)vinilno skupino; C₂_g alkoksikarbonil C₃_₂ alkilno skupino, ali R3 in R₂ skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino;

   R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, C3.4 alkilno skupino, fenil ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo C3_g cikloalkilno skupino;

   Rg predstavlja vodik ali C^_4 alkilno skupino;

   A predstavlja 0₂_γ alkilensko skupino, ki je lahko ravna ali razvejana;

   Rg predstavlja vodik Ci_4 alkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C]__4 alkilno skupino, halogenom ali C|_4 alkoksilno skupino) ali benzil (opcijsko substituiran s Cg_4 alkilno skupino, halogenom ali Cj_4 alkoksilno skupino);

   R9 in Rjq neodvisno predstavljata vodik, Cj_4 alkilno skupino, halogen, Cj_4 hidroksialkilno skupino, C₂_g alkoksikarbonilno skupino, nitro ali C₃_g alkanoiloksi C₃_₂ alkilno skupino.
3. 3. Spojine po zahtevkih 1 in 2. označene s tem, da so predstavljene s formulo II

   131 in njihove farmacevtsko 'sprejemljive soli, kjer predstavlja halogen, C]._4 alkilno skupino, ^c2-4 alkoksilno skupino, fenoksi, fenil, C2_4 alkoksikarbonilno skupino, perhalogen alkoksilno skupino, perhalogen C^_2 alkilno skupino, benziloksi, amino skupino s formulo NR13R14 (kjer R^3 in R^4 neodvisno predstavljata vodik ali C^_4 alkilno skupino), (C2-4 alkoksikarbonil)vinilno skupino, C2_g alkoksikarbonil Cj_2 alkilno skupino ali R^ in R2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino;

   R2 in R3 neodvisno predstavljata vodik, halogen C^_4 alkilno skupino, 0χ_4 alkoksilno skupino, perhalogen ^cl-2 alkilno skupino ali hidroksil;

   R4 in R₅ neodvisno predstavljata vodik, C^_4 alkilno skupino, fenil ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo C3_g cikloalkilno skupino;

   Rg predstavlja vodik ali Ci_3 alkilno skupino;

   A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, 1,1dimetiletilen ali heptametilen;

   Rg predstavlja vodik, Cj_4 alkilno skupino, fenil ali benzil;

   132

   P-9 in Rjq neodvisno predstavljata vodik, Cj_₄ alkilno skupino, halogen, C₃_₄ hidroksialkilno skupino, C₂_g alkoksikarbonilno skupino, nitro ali ^cl-6 alkanoiloksi C|_₂ alkilno skupino.
4. 4. Spojine po zahtevku 3, označene s tem, da R₄ predstavlja bromo, kloro, metil, etil, t-butil, butoksi, fenoksi, fenil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, dimetilamino, trifluorometoksi, trifluorometil, benziloksi, 2etoksikarbonilvinil ali R₃ in R₂ skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino.
5. 5. Spojine po zahtevkih 3 ali 4, označene s tem, da R₂ predstavlja vodik, 3-kloro, 2-kloro, 3-fluoro, 2metil, 3-metil, 2-metoksi, 2-etoksi, 2-hidroksi ali 3-trifluorometil in R₃ predstavlja vodik, 2-kloro ali 3-kloro.
6. 6. Spojine po zahtevkih 3, 4 ali 5, označene s tem, da R₄ in R5 neodvisno predstavljata vodik, metil, etil, ali R₄ in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo ciklopropilno skupino.
7. 7. Spojine po zahtevkih 3 do 6, označene s tem, da Rg predstavlja vodik ali metil.
8. 8. Spojine po zahtevkih 3 do 7, označene s tem, da A predstavlja etilen, trimetilen ali tetrametilen.

   133

   9. Spojine, označene s tem, da se nanašajo na katerikoli zahtevek od 3 do 8, pri katerih Rs predstavlja vodik, metil , izopropil, fenil ali benzil. 10. Spojine, označene s tem, da se nanašajo na

   katerikoli zahtevek od 3 do 9, pri katerih R9 in R]_q neodvisno predstavljata vodik, metil, kloro, hidroksimeti1, atoksikarbonil, nitro ali acetoksimetil.
9. 11. Spojine, označene s tem, da imajo formulo I glede na zahtevek 3, pri katerih , R2 in R3, predstavljajo vodik, R₄ in R5 predstavljata etil, Rg predstavlja vodik, A predstavlja etilen, Rg predstavlja vodik ali C]__₄ alkil in R9 in R]_q neodvisno predstavljajo vodik, metil, hidroksimetil ali acetoksimetil.
10. 12. Spojine, označene s tem, da imajo formulo I, glede na zahtevek 3, pri katerih R| predstavlja kloro; R2 predstavlja vodik ali 3-kloro; R3 predstavlaj vodik; R₄, R5 in Rg vsak predstavlja vodik; A predsrtavlja etilen; Rg predstavlja vodik ali metil in R9 in R^q neosvisno predstavljata vodik ali metil.
11. 13. Spojine, označene s tem, da imajo formulo I kot je zahtevano v zahtevku 1 izbrane iz:

    N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

    N-[1-(2,4-diklorofenil)etil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

    N- [ 1- ( 3-klorofenil) etil ]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

    i 0~r

    N—[1-(4-bromofenil)etil] — 3—(imidazol-l-il)propilamin;

    N- [1-(4-klorofenil)etil]-4-(imidazol-l-il)butilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)propil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

    N-(3 _r4-diklorobenzil)-3-(imidazol-l-il)propilamin;

    N-(4-klorobenzil)-3-(2-metilimidazol-l-il)propilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)etil]— 3 —(4-metilimidazol-l-il)propilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)etil]-3-(5-metilimidazol-l-il)propilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)etil]-5-(imidazol-l-il)pentilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-3-(imidazol-l-il)propilamin;

    N-(1-etil-l-fenilpropil -3-(imidazol-l-il)propilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)-1-metiletil]-4-(imidazol-l-il)butilamin;

    N-[1-(4-klorofenil)propil1-3-(imidazol-l-il)-Nmetilpropilamin;

    in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
12. 14. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I

    135 in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, pri katerih R^, R2 in R3 neodvisno predstavljajo vodik, halogen, Ci_6 alkilno skupino, Ci_6 alkoksilno fenoksi (opcijsko substituiran s Ci_4 Ci_4 akoksilno skupino ali (opcijsko substituiran s Ci_4 Ci_4 alkoksilno skupino ali alkoksikarbonilno skupino, amino skupino, alkilno skupino, halogenom) fenil alkilno skupino, halogenom) ^2-6 skupino s formulo -NR13R3.4 (kjer sta R33 in R14 neodvisno vodik ali C]__4 alkilna skupina ali R13 in R|4 skupaj z dušikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali piperidinski obroč) halogenirano C^_4 alkoksilno skupino, halogenirano ^ci-4 alkilno skupino, benziloksi (opcijsko substituiran s Ci_4 alkilno skupino, Ci_4 alkoksi skupino ali halogenom) hidroksi, Ci_4 hidroksialkilno skupino, (^c2-6 alkoksikarbonil)vinilno skupino; skupino s formulo -S(O)_nR₇, (kjer R₇ predstavlja C^_4 alkilno skupino in n je 0, 1 ali 2), C2..4 karbamoilalkil skupino, ^c2-6 alkoksikarbonil ^cl-2 alkilno skupino, karbamoilno skupino s formulo -CONR33R32 ( ^v kateri sta R11 in R12 neodvisno vodik ali Ci_g alkilna skupina) ali Ri in R2 skupaj s fenilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino.;

    R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, Ci_4 alkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s Ci_4 alkilno

    136 skupino, halogenom ali Cj_4 alkoksilno skupino) ali R4 in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo Cg_g cikloalkilno skupino;

    Rg predstavlja vodik, Ci_4 alkilno skupino ali o-hidroksi Cj_4 alkilno skupino;

    A predstavlja C₂_9 alkilensko skupino, ki je lahko ravna ali razvejana;

    Rg predstavlja vodik, C|_g alkilno skupino, halogen, Cl_4 alkoksilno skupino, ^ci-4 hidroksialkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali C|_4 alkoksilno skupino) ali benzil (opcijsko substituiran s C]__4 alkilno skupino, halogenom ali C^_4 alkoksilno skupino);

    skupino), Cl_4 alkoksikarbonilno

    R9 in R30 neodvisno predstavljata vodik, halogen, C^_g alkilno skupino, C|_4 alkoksilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s Ci_4 alkilno skupino, halogenom ali C|_4 alkoksilno hidroksialkilno skupino, C₂_g skupino, nitro, amino skupino s formulo NR30R31 (kjei R3q in R33 neodvisno predstavljata vodik ali akilno skupino), Ci_6 alkanoiloksi C^_4 alkilne skupino ali aminometiino skupino; s pogojem da kadai A predstavlja (CH₂)₂ in R₂, R3, R4, R5, Rg, Rg, R9 ir R|0 predstavljajo vodik potem R3 ne predstavljč vodika ali 4-kloro;

    v sestavi s farmacevtsko sprejemljivimi razredčili ali nosilci.

    137
13. 15. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 13, v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.
14. 16. Spojine s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 13, označene s tem, da so za uporabo pri zdravljenju vnetnih obolenj.
15. 17. Spojine s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 13, označene s tem, da so za uporabo pri zdravljenju alergijskih obolenj.
16. 18. Spojine s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 13, označene s tem, da so za uporabo pri zdravljenju astme.
17. 19. Uporaba spojine s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 15, v proizvodnji zdravila.
18. 20. Uporaba spojin s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 15, v proizvodnji zdravila za uporabo pri zdravljenju vnetnih obolenj .
19. 21. Uporaba spojin s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov 1 do 15, v proizvodnji zdravila za uporabo pri zdravljenju alergijskih obolenj.
20. 22. Uporaba spojin s formulo I, kot je zahtevano v katerem koli od zahtevkov l do 15, v proizvodnji zdravila za uporabo pri zdravljenju astme.
21. 23. Postopek za pripravo spojine s formulo I

    138 in njihove farmacevtsko sprejemljive soli pri katerih Rl, R2 in R₃ neodvisno predstavljajo vodik, halogen, ^cl-6 alkilno skupino, C|_g alkoksilno skupino, fenoksi (opcijsko substituiran s C]._4 alkilno skupino, Ci_4 akoksilno skupino ali halogenom) fenil (opcijsko substituiran s C₃_4 alkilno skupino, alkoksilno skupino ali halogenom) ^c2-6 alkoksikarbonilno skupino, amino skupino s formulo -NR13R14 (kjer sta Rj₃ in R14 neodvisno vodik ali Ci_4 alkilna skupina ali R^₃ in R14 skupaj z dušikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo pirolidinski obroč, morfolinski obroč ali piperidinski obroč) halogenirano C^_4 alkoksilno skupino, halogenirano Cj_4 alkilno skupino, benziloksi (opcijsko substituiran s Cy_4 alkilno skupino, ^cl—4 alkoksi skupino hidroksi, Ci_4 hidroksialkilno alkoksikarbonil)vinilno skupino; skupino s formulo -S(O)_nR₇, (kjer R₇ predstavlja C₃_4 alkilno skupino in n je 0, 1 ali 2), C2_4 karbamoilalkil skupino, ^c2-6 alkoksikarbonil ^cl-2 alkilno skupino, karbamoilno skupino s formulo -CONR|₃R|2 ( ^v kateri sta R|]_ in R|2 neodvisno vodik ali Cj_g alkilna skupina) ali Rj in R2 skupaj s f enilnim obročem na katerega sta vezana predstavljajo naftilno skupino;

    ali halogenom) skupino, (^c2-6

    R4 in R5 neodvisno predstavljata vodik, C₃_4 alkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali Cj_4 alkoksilno skupino) ali R/ in R5 skupaj z ogljikovim atomom na katerega sta vezana predstavljajo C₃_g cikloalkilno skupino;

    139

    Rg predstavlja vodik, C₃_4 alkilno skupino ali o-hidroksi C^_4 alkilno skupino;

    A predstavlja C₂_9 alkilensko skupino, ki je lahko ravna ali razvejana;

    Rg predstavlja vodik, C₃_g alkilno skupino, halogen, C}_4 alkoksilno skupino, ^ci_4 hidroksialkilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali Cj_4 alkoksilno skupino) ali benzil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali C^_4 alkoksilno skupino);

    skupino), Cj_4 alkoksikarbonilno

    R9 in R].o neodvisno predstavljata vodik, halogen, Ci_g alkilno skupino, C^_4 alkoksilno skupino, fenil (opcijsko substituiran s C^_4 alkilno skupino, halogenom ali C^_4 alkoksilno hidroksialkilno skupino, C₂_g skupino, nitro, amino skupino s formulo NR30R31 (kjer R30 in R31 neodvisno predsta\^l jata vodik ali C^_4 akilno skupino), Cy_g alkanoiloksi C]__4 alkilno skupino ali aminometilno skupino; s pogojem da kadar A predstavlja (CH₂)2 ^R2' ^R3' ^R4' ^R5' ^R6' ^R8' ^R9

    Rjq predstavljajo vodik potem R₃ ne predstavlja vodika ali 4-kloro in da kadar A predstavlja (CH₂)5 in Rj, R₂, R3, R4, R5, Rg, R9 in R40 predstavljajo vodik potem Rg ne predstavlja metila;

    označen s tem, da vsebuje:

    a) redukcijo amina s formulo III

    140 z reakcijo z reducentom v prisotnosti inertne organske tekočine, prednostno topila za spojino s formulo III, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku; ali

    b) reakcijo spojine s formulo IV

    IV s spojino s formulo V s segrevanjem pri temperaturi v območju 0-200°C in nato reduciranje nposredno dobljenega intemedijata z reducentom v prisotnosti inertne organske ekočine, ki je prednostno topilo za reaktante, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku;

    U·

    141

    c) redukcijo imina s formulo VI z reakcijo z reducentom v prisotnosti inertne organske tekočine, prednostno topila za spojino s formulo II, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku;

    d) reakcijo spojine s formulo VII v kateri Rg VIII predstavlja vodik s spojino s formulo s segrevanjem dveh spojin pri temperaturi v območju 0-200°C, prednostno v območju 15-150°C, opcijsko v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante in nato z redukcijo neposredno dobljenega intermediata z reakcijo z reducentom v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante, pri temperaturi v območju 0-150°C, pri atmosferskem pritisku;

    142

    e) z reakcijo spojine s formulo IX

    IX z reducentom opcijsko v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za spojino s formulo IX pri temperaturi v omočju 0-200°C, prednostno 15-150°C pri atmosferskem pritisku.

    f) z reakcijo spojine s formulo X z reducentom, opcijsko v prisotnosti inertne organske tekočine, ki je prednostno topilo za spojine s formulo X, pri temperaturi v območju 0-200°C, prednostno 15-200°C pri atmosferskem pritisku; ali

    g) z reakcijo s spojino s formulo XI,

    R v kateri Rgg predstavlja vodik, s spojino s formulo

    XII

    143 v kateri Z predstavlja izstopajočo skupino npr. kloro; ali

    h) z deprotekcijo spojin s formulo XIII

    Rc

    X III kjer PG predstavlja aminsko zaščitno skupino; ali

    i) z reakcijo s spojino s formulo XXIX

    X X IX s spojino s formulo XXX ^k30

    XXX v kateri R₃q predstavlja litijevo ali magnezijevo halidno skupino s formulo MgX, v prisotnosti organske

    144 tekočine, ki je prednostno topilo za reaktante, pri temperaturi v območju -50°C do 150°C; ali

    j) z reakcijo spojine s formulo xxxi,

    XXXI kjer L predstavlja izstopajočo skupino s formulo V spojino s s segrevanjem v prisotnosti inertne organske tekočine pri temperaturi v območju 0-150°C.

    THE BOOTS ΟΟΜΡΑΝΥ PEC., Velika Britanija Zastopnica:

    o D v E T N ICA NINA REMEC-SELIH LJUBLJANA, Resljeva24

    TeL311-23S

    145

    IZVLEČEK

    Naziv izuma: 1-(Arilalkilaminoalkil)imidazoli.

    Bistvo izuma: Ta izum se nanaša na spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli pri katerih R₃, vodik, halogen,

    R₂ in R₃, neodvisno predstavljajo alkil, alkoksil, fenoksi, fenil, halogeniran alkil, benziloksil, hidroksil, hidroksialkil, (C₂_g alkoksikarbonil)vinil, -S(0)_nR7, karbamoilalkil, alkoksikarbonilalkil, -CONR₃₃R₃₂, ali Rj in R₂ skupaj z fenilnim obročem predstavljajo naftilno skupino; R₄ in R5 neodvisno predstavljata vodik, alkil, fenil ali skupaj s ogljikovim atomom predstavljajo C₃_g cikloalkil; Rg predstavlja vodik, alkil ali o-hidroksi alkil; A predstavlja C₂_9 alkilen; Rg predstavlja vodik, alkil, halogen, alkoksi, fenil, hidroksialkil, benzil ali fenil; R9 in R₃q neodvisno predstavljata vodik, alkoksikarbonil, nitro, -NR30R3J, alkanoiloksialkil ali aminometil; ki so proti vnetne in proti alergijske učinkovine. Predstavljene so sestavine, ki vsebujejo te spojine in postopki njihove izdelave.