CN112969685B

CN112969685B - 用于合成内酰胺的方法

Info

Publication number: CN112969685B
Application number: CN201980073576.1A
Authority: CN
Inventors: D·A·道金斯; P·科萨基斯; N·J·帕里; D·W·索恩思韦特
Original assignee: Unilever IP Holdings BV
Current assignee: Unilever IP Holdings BV
Priority date: 2018-11-08
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2023-12-08
Anticipated expiration: 2039-10-23
Also published as: AR117014A1; EP3877363B1; US20210395199A1; US11401240B2; EP3877363A1; CN112969685A; ZA202102742B; WO2020094403A1; BR112021008900A2

Abstract

一种用于合成适用于抗微生物组合物、抗生物膜组合物和抑细菌组合物的内酰胺的方法。

Description

用于合成内酰胺的方法

技术领域

本发明涉及用于合成内酰胺的方法。所述内酰胺适用于抗微生物组合物、抗生物膜组合物和抑细菌组合物。

背景技术

WO 2017/029112描述了用于合成感兴趣的具体内酰胺的方法。

尽管有着其中公开的方法，但是仍然需要用于合成内酰胺的另外的方法。特别地，由于内酰胺在抗微生物组合物中的有用性，需要改进的合成方法以便于以工业规模生产内酰胺，尤其用于提高产率和减少杂质。

发明内容

本发明涉及用于合成用于抗微生物组合物的内酰胺的改进的方法。

在第一个方面，本发明可以提供用于合成内酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合；

(b)用亚硫酰氯处理步骤(a)的产物；

(c)使步骤(b)的产物与氨或伯胺或其盐反应以提供内酰胺；

其中步骤(c)包括将氨或伯胺或其盐加入到步骤(b)的产物中。

附图说明

图1涉及其中将氨加入步骤(b)的产物中的步骤(c)的产物的NMR谱(文件名1010-196-3)。这是本发明的方法。该谱没有显示大量聚合物作为宽峰存在于芳族区域中，并且如预期的，产物峰的积分是2H。

图2涉及其中将步骤(b)的产物加入到氨中的步骤(c)的产物的NMR谱(文件名1010-125-4)。这是在WO 2017/029112中公开的以前的方法。该谱显示大量聚合物作为宽峰存在于芳族区域中。这存在于产物峰中的一个的下面，使得积分是～4H而不是预期的2H。

具体实施方式

除非另有规定，否则如本文中所用不定冠词“一个/种(a或an)”及其对应的定冠词“所述/该(the)”指的是至少一个/种，或一个/种或多个/种。

应理解，除非另有明确规定，否则所有优选都是可组合的。

应理解，当适合时，起始材料、产物和试剂可以作为其盐、水合物和溶剂使用。合适地，乙醛酸作为乙醛酸一水合物提供。

步骤(a)是羟醛缩合。换句话说，它是两种含羰基的化合物(丙酮引发剂和乙醛酸)的反应以产生β-羟基羰基化合物，然后脱水以给出α,β-不饱和羰基化合物。其可以被认为是羟醛加成，接着脱水。

在步骤(a)的反应中，该α,β-不饱和羰基化合物(产物[A])然后可以如下所示进行环化以提供内酯(产物[B])(为清楚起见选择取代基，但不作为限制)。

应理解，[A]与[B]的比率将取决于反应条件，但通常得到混合物(其中[A]为主要产物，[B]为次要产物)。当然，[A]和[B]两者可以分别使用。

对于合成内酰胺，分离[A]和[B]不是必须的。相反，本发明人发现，通过使用所述步骤(b)，可以使用[A]和[B]而不分离。

步骤(a)可以是酸催化的。换句话说，步骤(a)可以是在酸如磷酸(H₃PO₄)或其酸酐(例如P₂O₅)的存在下，在丙酮引发剂与乙醛酸之间的羟醛缩合。

如本文使用的术语“丙酮引发剂”指具有丙酮部分的化合物。它可以被取代。合适地，丙酮引发剂是式Ia的化合物：

其中R₂、R₄和R₅为如本文对于式I和II所定义的或本文定义的任何子集。

例如，R₂可以为芳基或芳烷基。优选地，R₂为任选取代的苯基，例如未取代的苯基或单取代的苯基。优选的取代基包括卤素和甲基。例如，且不受限制，R₂可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。

优选地，R₄为H。优选地，R₅为H。

因此，在某些情况下，丙酮引发剂是1-苯基丙-2-酮。例如，且没有限制，丙酮引发剂可以是1-苯基丙-2-酮、1-(4'-氟苯基)丙-2-酮、1-(4'-氯苯基)丙-2-酮、1-(4'-溴苯基)丙-2-酮或1-(4-甲苯基)丙-2-酮。

用亚硫酰氯处理步骤(a)的产物。合适地，步骤(a)的产物可以溶于亚硫酰氯中，并且优选被加热，例如在高于50℃的温度下，例如在50℃和80℃之间，加热可以进行延长的时间，例如1小时或更长。

在步骤(c)之前，优选冷却步骤(b)的反应产物。

可以浓缩该混合物，并合适地加入溶剂。示例性的溶剂包括甲苯和THF。优选的溶剂是2-甲基四氢呋喃。

步骤(c)使用氨或伯胺(换句话说，式HNR₃的胺，其中R₃为如本文定义的)。步骤(c)可以在溶剂溶液中进行。当R₃是H(即使用氨水)时，本发明人发现可以使用浓的氨水溶液。可以加入水混溶性共溶剂，例如THF，如2-甲基四氢呋喃。也可以使用所述氨或伯胺的盐，例如，氨或伯胺可以作为在乙酸中的溶液(其中将发生质子转移)提供。

步骤(c)中得到的内酰胺是5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮。具有这种结构的内酰胺可用于抗微生物组合物。然而，相应的脱水产物，即5-亚甲基-1H-吡咯-2-酮结构，也可用于抗微生物组合物。

因此，该方法可以进一步包括步骤(d)，其是步骤(c)的内酰胺产物的脱水，以提供具有外亚甲基(exo-methylene group)的内酰胺。

如以前在WO2017/029112中所述，步骤(d)中使用的试剂是醚合三氟化硼，并且该反应在DCM中进行。

本发明的发明人改进了该步骤(d)，发现当与使用醚合三氟化硼的以前的方法相比时，使用甲酸(HCO₂H)得到包含较少杂质的反应产物。

在某些情况下，产生的内酰胺是式(I)或(II)的内酰胺：

(I)或(II)/>

其中：

R₁和R₂各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和

R₃选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基和-C(O)CR₆＝CH₂，

R₄和R₅独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳烷基；和

R₆选自氢和甲基；和

R₇选自氢和-C(O)CR₆＝CH₂；和

优选地，R₄和R₅中的至少一个为氢。

应理解，当合适时，基团可任选被取代。任选的取代基可以包括卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基(例如CF₃)和C_1-4烷氧基。

烷基可以例如为C_1-12烷基，如C_1-6烷基。芳基可以为例如C_6-10芳基，例如苯基。

优选地，R₁和R₂中至少一个选自杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和

优选地，R₁为氢。优选地，R₃为氢。优选地，R₄为氢。优选地，R₅为氢。优选地，R₆为氢。优选地，R₇为氢。优选地，R₂为芳基或芳烷基。更优选地，R₂为苯基或取代的苯基，例如单取代的苯基。取代可以是邻位、间位或对位。优选地，其是对位的。优选的取代基包括卤素和甲基。例如，且不受限制，R₂可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。

应理解，R₃可以通过使用式HNR₃的伯胺引入，或者当R₃不是H时，通过随后吡咯酮的烷基化或类似方式引入。因此，在一些实施方式中，所述方法包括步骤(e)，其可以在步骤(c)、步骤(d)或步骤(f)(如下)之后，其中步骤(c)、步骤(d)或步骤(f)的产物与式R³-LG的化合物反应，其中LG是离去基团，例如卤素如氯离子或OMs基团。可以存在碱，例如甲醇钠。

应理解，R₇选自氢和-C(O)CR₆＝CH₂。在某些情况下，R₇为氢。在某些情况下，R₇为-C(O)CR₆＝CH₂。在某些情况下，R₃为–C(O)CR₆＝CH₂。在这些后两种情况下，所述方法可以包括另外的步骤(f)。步骤(f)可以在步骤(c)、步骤(d)或步骤(e)之后，视情况而定。

如果存在，步骤(f)包括用丙烯酰氯处理步骤(c)、步骤(d)或步骤(e)的产物，例如，其中R₆为甲基，丙烯酰氯为甲基丙烯酰氯。

合适地，反应在低于5℃下，在惰性溶剂例如DCM中滴加进行。

优选的内酰胺可以包括：

4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮(参考号488)；

5-亚甲基-4-(对甲苯基)吡咯-2-酮(参考号491)；

4-苯基-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮(参考号131)

4-(4-氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮(参考号258)；

4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮(参考号318)。

丙酮引发剂可以是可商购的。当丙酮引发剂不是可商购的时，可以使用以下合成。对于可商购的和不可商购的丙酮引发剂两者，本发明可以提供一种用于制备丙酮引发剂的方法，所述方法包括：

(i)使醛与硝基乙烷反应；和

(ii)用路易斯酸处理步骤(i)的产物。

该方法可以在步骤(a)之前与第一方面的方法组合。

例如，步骤(i)可以包括任选取代的苯甲醛与硝基乙烷的反应。

合适地，步骤(i)在回流的乙酸铵和乙酸中进行。

对于步骤(ii)，可以使用铁粉和三氯化铁。

组合物

本文所述的组合物可以是具有抗微生物活性的组合物。在某些情况下，组合物是抗细菌的。它们可以具有杀细菌和/或抑细菌活性。本发明人已经观察到了期望的抑细菌活性。因此，在某些情况下，组合物是抑细菌组合物。

所述组合物还可以预防和/或抑制生物膜形成。当微生物粘在表面上时形成生物膜。可以形成生物膜胞外聚合物。生物膜(也称为粘泥)在工业环境中存在问题；例如，它们可以在设备或工业和农业结构中的管道中、在太阳能电池板上和在船体和其它海洋结构上形成。生物膜也可以在家庭环境中造成问题。例如，生物膜可以在家用电器例如洗衣机中形成。生物膜也存在于个人护理中，例如，它们可以在牙齿表面上形成。

适用于任何和所有这些应用的组合物都在本发明的范围内。在某些情况下，组合物是油漆或其它涂料。在这种情况下，组合物可以进一步包含粘合剂、任选地颜料和任选地一种或多种常规添加剂(例如，用于改变表面张力、改善流动性质、改善成品外观、增加湿边、改善颜料稳定性等，这样的添加剂是本领域已知的)。组合物可以包含水性溶剂或有机溶剂以适应目的。

组合物还可以用于医疗应用，例如用于涂覆包括医疗装置的设备。

在某些情况下，组合物是药物组合物。换句话说，组合物可以包含如本文所述的内酰胺和药学上可接受的赋形剂。组合物可适用于局部使用(例如，其可以是霜剂或洗剂)，其可适用于眼部使用(例如，其可以用作药物滴眼剂)，其可适用于耳朵使用(例如，其可以用作滴耳剂)，其可适用作漱口水，或其可适用于口服施用。

在某些情况下，组合物是适用于家庭(通常被称为家庭护理组合物)或机构的组合物。家庭护理组合物包括，而不限于，清洁产品、洗衣洗涤剂和织物调理剂。在某些情况下，组合物是家庭护理组合物，例如洗衣液。因此，组合物可以包含洗涤表面活性剂和助洗剂。组合物可以是织物调理剂(也被称为织物软化剂)，并且可以包含抗静电剂。组合物也可以是家庭清洁产品。

在某些情况下，组合物是个人护理组合物。例如，组合物可以旨在用于皮肤上(例如霜剂、清洁剂或精华液)。例如，组合物可用于痤疮的预防和治疗。例如，组合物可以包含二甲聚硅氧烷、凡士林、保湿剂(如透明质酸或甘油)和神经酰胺中的一种或多种。在某些情况下，组合物是包含洗涤剂的个人护理组合物，例如，组合物可以是洗脸或沐浴凝胶或毛发洗发剂。组合物可以是不同于洗发剂之外的毛发处理组合物。组合物可以是除臭组合物(例如，除臭粉末、糊剂或液体)。组合物可以是口腔护理组合物(例如，牙膏或漱口水)，并且可以包含例如氟化物和/或调味剂。

在某些情况下，组合物为隐形眼镜清洗液。

组合物可以是适用于农业的组合物，例如作为土壤添加剂(固体或液体)。

组合物可以是适用于玻璃或透镜的处理或制造的组合物，例如作为用于太阳能电池板的添加剂/处理剂。

组合物也可以用作添加剂组合物；换句话说，组合物可以与另外的成分如赋形剂组合以形成如上所述的组合物。

应理解，除非另有明确规定，否则所有优选都是可组合的。

实施例

以下合成作为说明和示例提供，而不是作为限制。

图3.全合成路线

全合成路线显示在图3中。与WO2017/029112中列出的合成路线相比，该合成路线将总产率从6％提高到22％。

4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮的制备

将4-氯苯基丙酮(100g，0.59mol)、乙醛酸一水合物(81.9g，0.89mol)和结晶磷酸(174.5g，1.78mol)的混合物在85℃加热过夜。使反应混合物冷却至50℃，加入乙酸乙酯(1L)，然后加入水(1L)。在冷却至室温之后，分离有机物，用水(1L)洗涤，然后用盐水(1L)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩以提供作为深褐色油状物(287g)的粗品4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮，其作为粗品使用。

4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基1H-吡咯-2(5H)-酮的制备

将粗品4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(287g)升温至50℃，分批加入亚硫酰氯(300mL)。一旦加入完成，将反应混合物在回流下加热3小时，冷却至室温并浓缩至深色油状物。加入甲苯(2×300mL)，将混合物进一步浓缩。将得到的深色油状物溶于四氢呋喃(1L)中，冷却至0℃，并在0-5℃下，经1小时加入28％氢氧化铵(1L)。在完成加入时，将混合物在0-5℃下再搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(2×1L)萃取该混合物。将合并的萃取液用盐水(1L)洗涤，与二氧化硅和硫酸镁搅拌，过滤并浓缩至深色油状物。将其用叔丁基甲基醚(250mL)处理，过滤粗产物，用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤并干燥以提供作为浅褐色固体的4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(54.1g，经3个步骤，41％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:8.55(brs,1H),7.85(d,2H),7.48(d,2H),6.36(s,1H),6.34(s,1H),1.45(s,3H)。

WO2017/029112中描述的以前的方法描述了将中间体加入到氨中，而在该改进的方法中，将氨加入到中间体中。这种变化提高了产率，因为当将氨加入到中间体中时，与其中将中间体加入到氨中的以前的批次相比，产物含有很少的聚合物。这从以下NMR谱中的芳族区域中的积分可以清楚地看出。

图2，来自WO2017/029112的以前的方法，显示大量聚合物作为宽峰存在于芳族区域中。这存在于产物峰中的一个的下面，使得积分是～4H而不是预期的2H。来自图1的谱是使用改进的条件(其中将氨加入到中间体中)产生的，并且聚合物的量显著降低，使得积分是如预期的。改进该步骤大大提高了所述方法的效率，因为产率得到了很大提高。

4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮的制备

向甲酸(200mL)中加入4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(20g，89.5mmol)。搅拌得到的溶液3小时，然后倾倒到水(800mL)中。过滤产物，用水洗涤并干燥以提供作为浅褐色固体的4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(10.0g，54％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:10.20(brs,1H),7.50(m,4H),6.35(s,1H),5.04(s,1H),4.84(s,1H)。

QNMR 94.64％

WO 2017/029112中描述的以前的方法描述了经由在二氯甲烷中加入醚合三氟化硼，使步骤(c)的内酰胺产物脱水以提供具有外亚甲基的内酰胺。尽管该步骤的产率是可接受的，但是它在最终产物中产生不想要的杂质。

使用甲酸代替醚合三氟化硼的改进的方法步骤极大降低了不想要的杂质的水平。

5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)呋喃-2(5H)-酮的制备

在室温下，将1-(对甲苯基)丙-2-酮(25.00g，24.00mL，168.7mmol)、乙醛酸一水合物(23.29g，253.0mmol)和磷酸(49.60g，506.1mmol)混合，之后在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入冰-水(400mL)与乙酸乙酯(400mL)的混合物中。分离层，并将有机相用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压浓缩。将混合物与2-甲基四氢呋喃(50mL)共沸以提供作为褐色固体的5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)-呋喃-2(5H)-酮(16.50g，产率48％)。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)7.86(s,1H),7.75(d,2H),7.28(d,2H),6.59(s,1H),2.32(s,3H),1.61(s,3H)。

以与用于合成4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮所述的整体方法类似的方式，使用相同的方法合成5-亚甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮。

Claims

1.一种用于合成内酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合；

(b)用亚硫酰氯处理步骤(a)的产物；

(c)使步骤(b)的产物与氨或其盐反应以提供内酰胺；

其中步骤(c)包括将氨或其盐加入到步骤(b)的产物中；

其中所述丙酮引发剂是式Ia的化合物：

其中R₂是4-氯苯基；且R₄和R₅是H；和

其中通过所述方法产生的内酰胺是：

2.权利要求1所述的方法，其中步骤(c)使用浓氨水。

3.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：(d)步骤(c)的内酰胺产物的脱水以提供具有外亚甲基的内酰胺。

4.权利要求3所述的方法，其中步骤(d)使用甲酸。

5.权利要求1-2和4中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(a)之前制备所述丙酮引发剂，所述方法包括以下步骤：

(i)使醛与硝基乙烷反应；和

(ii)用路易斯酸处理步骤(i)的产物。

6.权利要求5所述的方法，其中路易斯酸为Fe/FeCl₃。