CN108658973A - 一种内酰胺类化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种内酰胺类化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的用途，本发明涉及一类内酰胺类化合物,或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物。本发明还公开了这类化合物及其药物组合物作为药物,尤其是作为制备抗海洋生物污损涂料中的应用。

Description

一种内酰胺类化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的用途
技术领域
本发明属于生物领域, 并具体涉及内酰胺类化合物及其药物组合物以及内酰胺类化合物及其药物组合物在制备抗海洋生物污损涂料中的应用。
背景技术
海洋污损生物 (biofouling) 如海洋细菌、藤壶、软体动物和藻类等的大量附着会对海洋产业包括海洋运输业和海水养殖业等带来巨大的经济损失。海洋污损生物易于在水管, 发电站进水系统, 下水管道, 船体外壳, 螺旋推进器, 热交换器, 栅栏, 渔网和笼子等物体或建筑物的水下部分附着。海洋污损生物经常堵塞管道或附着在水面下的物体上, 从而影响其正常工作。具有钙质壳或管的污损生物如蚌类, 管虫和藤壶是污损生物中危害最大的。被污损生物附着的船体不仅可增加10％的重量, 而且会导致船动力效率下降20％, 增加50％的燃油耗费。而且生物污损和生物腐蚀是两种同时存在的现象, 生物污损能够加速船壳的腐蚀, 缩短一半的船体使用寿命。在海洋水产养殖业方面, 生物污损可导致渔箱、扇贝笼的堵塞等, 导致所养殖的海洋生物因缺氧和缺泛养料而死亡。海洋生物污损对船舶业, 渔业等带来了极大的经济损失, 每年由于海洋生物污损导致的直接经济损失达几十亿美元。
最广泛应用的抗污损化合物是三丁基锡(TBT)。然而这种通过化学合成的化学物质具有强烈毒性, 对海洋生态环境造成了严重的破坏(Bryan et al.1986, Stewart & DeMora 1990, Gibbs et al.1990), 对于渔业有着极大的危害。因此国际海事组织(IMO)海上环境保护委员会(MEPC)提出了自2003 年1月1日起禁止使用三丁基锡涂料, 并在2008年1月1日后在船体上不再漆TBT涂料(http：//www.imo.org/conventions)。目前, 在未有发现无毒或低毒的抗生物附着的物质之前, 以重金属和生物杀虫剂为主要抗生物污损成分的油漆作为TBT的替代品尚被广泛使用。
因此, 开发无毒的, 无重金属的和对海洋环境是无害的抗污损生物涂料具有其特殊的重要性和迫切性。（J.A. Callow, M.E. Callow, Nat. Commun. 2011, 2, 244–253;C.M. Kirschner, A.B. Brennan, Annu. Rev. Mater. Res. 2012, 42, 1–19;M.Schultz, J. Bendick, E. Holm, W. Hertel, Biofouling 2011, 27, 87–98; P.-Y.Qian, Y. Xu, N. Fusetani, Biofouling 2010, 26, 223–234。）。
WO2014044615公开了如下所示化合物具有杀虫活性。
中国专利2014102548186公开了如下所示化合物具有防污活性。
中国专利201510917619.3公开了如下所示化合物具有抗污损活性。
中国专利201410254857.6公开了如下所示化合物具有抗污损活性。
本发明在以上专利的基础上, 研究内酰胺类化合物及其类似物在制备海洋防污剂方面的应用, 现有技术中, 公开的化合物虽与本发明化合物有一定的相似之处, 但本发明通式所示的化合物与现有技术是有显著区别的, 本发明中内酰胺类化合物的新衍生物的抗生物污损活性得到极大的提高, 不仅提高了抗污损活性的广谱性，而且毒性降低, 功效毒性比远强于美国海军规定的高效低毒防污剂标准。
发明内容
一种式I和式II结构的内酰胺类化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、 对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化 物, 其特征在于化合物具有如下结构：, 其中 A, B各自独立的为五元或六元芳环, 杂芳环, 碳环或碳杂环; n = 1, 2, 3或4; k = 1, 2, 3, 4或5; R1, R2, R3, R4, R5的定义如下所示：
各R1, R4可以相同或不同, 各自独立的为氢, 卤素, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 羧基,烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基酰基, 羟基烷氧基, 羟基烷氨基, 羟基烷酰基, 卤代烷氧基, 卤代烷氨基, 卤代烷酰基, 氨基烷氧基, 环烷基, 环烷基氧基, 环烷基氨基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷氧基, 烯基烷氨基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷氧基, 炔基烷氨基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳氧基, 芳酰基, 芳氨基, 芳基烷氧基, 芳基烷氨基, 杂芳基, 杂芳氧基, 杂芳酰基, 杂芳氨基, 杂芳基烷氧基, 杂芳基烷氨基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基氧基, 杂环基氨基, 杂环基酰基, 杂环基烷氧基, 杂环基烷氨基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷氧基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基脂肪族, 稠合杂双环基脂肪族, 稠合双环基氧基, 稠合杂双环基氧基, 稠合双环基氨基, 稠合杂双环基氨基, 稠合双环基烷氧基, 稠合杂双环基烷氧基, 稠合双环基烷氨基, 稠合杂双环基烷氨基, 稠合双环基氧基烷氧基, 稠合杂双环基氧基烷氧基, 稠合双环基氨基烷氧基, 稠合杂双环基氨基烷氧基, 稠合双环基-C(=O)-, 稠合双环基-C(=O)O-, 稠合杂双环基-C(=O)-, 稠合杂双环基-C(=O)O-, 稠合双环基氨基-C(=O)-, 稠合杂双环基氨基-C(=O)-, 稠合双环基-C(=O)N(R6)-, 稠合杂双环基-C(=O)N(R6)-, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基氧基, 螺杂双环基氧基, 螺双环基氨基, 螺杂双环基氨基, 螺双环基烷氧基, 螺杂双环基烷氧基, 螺双环基烷氨基, 螺杂双环基烷氨基, 螺双环基氧基烷氧基, 螺杂双环基氧基烷氧基, 螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基, 螺双环基-C(=O)-, 螺双环基-C(=O)O-, 螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-, 螺双环基氨基-C(=O)-, 螺杂双环基氨基-C(=O)-, 螺双环基-C(=O)N(R6)-, 螺杂双环基-C(=O)N(R6)-, R7R6N-, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)OR6,-N(R6)C(=O)NR6R7, -N(R6)C(=O)OR7, -N(R6)C(=O)-R7, R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-, R6S(=O)tN(R7)-, R7R6N-烷基, R6S(=O)t-烷基, R6R7N-C(=O)-烷基, R7R6N-烷氧基, R6S(=O)t-烷氧基, R6R7N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O, S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -N(R6)C(=O)N(R6)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-, 或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;
各R2, R3, R5可以相同或不同, 各自独立的为氢, 烷基, 卤代烷基, 烷基酰基, 羟基烷酰基, 卤代烷酰基, 环烷基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷酰基,芳基, 芳酰基, 杂芳基, 杂芳酰基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基酰基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基-C(=O)-, 稠合杂双环基-C(=O)-, 稠合双环基氨基-C(=O)-, 稠合杂双环基氨基-C(=O)-, 螺双环基, 螺杂双环基,螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基-C(=O)-, 螺杂双环基-C(=O)-, 螺双环基氨基-C(=O)-, 螺杂双环基氨基-C(=O)-, -C(=O)NR6R7, R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-,R7R6N-烷基, R6S(=O)t-烷基, R6R7N-C(=O)-烷基, 芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O,S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -N(R6)C(=O)N(R6)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-, 或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代;
R8可以相同或不同, 各自独立的为氢, R6R7NC(=O)-, R6OC(=O)-, R6C(=O)-, R6R7NS(=O)-, R6OS(=O)-, R6S(=O)-, R6R7NS(=O)2-, R6OS(=O)2-, R6S(=O)2-, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或碳环基;
各R6和R7独立的为氢, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或环烷基; 当R6和R7连在同一个氮原子上, R6, R7和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环, 稠合双环或螺双环; 上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;
上述R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8基团可任被氘, 卤素, 羟基, 羟甲基, 羧基,乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基,环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。
在一些实施方案中, 本发明化合物为通式III和IV所示的化合物, 或通式III和IV所示化合物的立体异构体几何异构体、互变异构体、氮氧化物、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
,
其中T1, T2, T3, T4,各自独立的为N或CR1, 且至多有三个可以为N; V1, V2, V3, V4,V5各自独立的为N或CR4, 且之多有三个可以为N; 各R1, R2, R3, R4, R5如下所示：
各R1, R4可以相同或不同, 各自独立的为H, F, Cl, Br, I, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 羧基, C1-C20烷基, C1-C20卤代烷基, C1-C20烷氧基, C1-C20烷氨基, C1-C20烷基酰基, 羟基C1-C20烷氧基, 羟基C1-C20烷氨基, 羟基C1-C20烷酰基, C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基, C1-C20卤代烷酰基, C1-C20氨基烷氧基, C3-C10环烷基, C3-C10环烷基氧基, C3-C10环烷基氨基, C3-C10环烷基酰基, C2-C8烯基, C2-C8炔基, C6-C10芳基, C6-C10芳氧基, C6-C10芳酰基, C6-C10芳氨基, C6-C10芳基C1-C6烷氧基, C6-C10芳基烷氨基, C5-C12杂芳基, C5-C12杂芳氧基, C5-C12杂芳酰基, C5-C12杂芳氨基, C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基, C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基, C4-C12杂环基C1-C6烷酰基, C4-C12杂环烷基, C4-C12杂环基氧基, C4-C12杂环基氨基, C4-C12杂环基酰基, C4-C12杂环基C1-C6烷氧基, C4-C12杂环基C1-C6烷氨基, C4-C12杂环基C1-C6烷酰基, R7R6N-, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)OR6, -N(R6)C(=O)NR6R7, -N(R6)C(=O)OR7, -N(R6)C(=O)-R7, R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-, R6S(=O)tN(R7)-, R7R6N- C1-C6烷基, R6S(=O)t- C1-C6烷基, R6R7N-C(=O)- C1-C6烷基, R7R6N- C1-C6烷氧基, R6S(=O)t- C1-C6烷氧基, R6R7N-C(=O)- C1-C6烷氧基, C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O, S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -N(R6)C(=O)N(R6)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-, 或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或C3-C1环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;
各R2, R3, R5各自独立的为H, C1-C20烷基, C1-C20卤代烷基, C1-C20烷基酰基, C1-C20羟基烷酰基, C1-C20卤代烷酰基, C3-C10环烷基, C3-C10环烷基酰基, C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基, C2-C8炔基, C2-C8炔基烷酰基, C6-C10芳基, C6-C10芳酰基, C5-C12杂芳基, C5-C12杂芳酰基, C4-C12杂环基烷酰基, C4-C12杂环烷基, C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基, C5-C12稠合双环基, C5-C12稠合杂双环基, -C(=O)NR6R7,R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-, R7R6N-C1-C6烷基, R6S(=O)t-C1-C6烷基, R6R7N-C(=O)-C1-C6烷基, C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O, S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基,烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代。
其中R8可以相同或不同, 各自独立的为H, R6R7NC(=O)-, R6OC(=O)-, R6C(=O)-,R6R7NS(=O)-, R6OS(=O)-, R6S(=O)-, R6R7NS(=O)2-, R6OS(=O)2-, R6S(=O)2-, C1-C3脂肪族, C1-C3卤代脂肪族, C1-C3羟基脂肪族, C1-C3氨基脂肪族, C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族, C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族, C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基C1-C3脂肪族,C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基, C5-C10杂芳基, C4-C10杂环基或C3-C10环烷基;
其中各R6和R7独立的为H, D, C1-C3脂肪族, C1-C3卤代脂肪族, C1-C3羟基脂肪族,C1-C3氨基脂肪族, C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族, C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族, C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基C1-C3脂肪族, C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基, C5-C10杂芳基, C4-C10杂环基或C3-C10环烷基; 当R6和R7连在同一个氮原子上, R6, R7和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环;
上述R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8基团可任被氘, 卤素, 羟基, 羟甲基, 羧基,乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基,环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。
在另外一些实施方案中, 本发明的化合物其中各R1, R4可以相同或不同, 各自独立的为H, D, F, Cl, Br, I, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基,丁基, 叔丁基, C5H11, C6H13, C8H17, 三氟甲基, 羟基甲基, 氨基甲基, 甲氧基, 乙氧基,叔丁氧基, 甲氨基, 乙氨基, 异丙氨基, 3-羟基-丙基, 乙酰基, 三氟乙酰基, 氰基乙酰基, 甲基氨基乙酰基, 丙酰基, 异丙酰基, 2-羟基丙酰基, 2-氨基丙酰基, 2-氯丙酰基,2-溴丙酰基, 戊酰基, 己酰基, 庚酰基, 异丁烯酰基, 苯基, 苯甲酰基, 对硝基苯基,对甲基苯甲酰基, 间氟苯甲酰基, 对氨基苯甲酰基, 对甲氧基苯甲酰基, 2,4-二甲基苯甲酰基, 间叠氮基苯甲酰基, 苄基, 对氯苄基, 乙烯基, 丙烯基, 烯丙基, 正丁烯基,异丁烯基, 正戊烯基, 异戊烯基, 环丙基, 环丙酰基, 环戊酰基, 环己酰基, 3-吡啶甲酰基, 萘基, 苯乙基咪唑基, 吡啶基, 吡咯基, 恶唑基, 异恶唑基, 三氮唑基, 四氮唑基, 呋喃基, 噻吩基, 噻唑基, 哌啶基, 哌嗪基, 吲哚基, 咔唑基, 苯并呋喃基四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 嘧啶碱基, 嘌呤碱基, -N(CH3)2, -C(C=O)NH-C1-C4烷基, -OC(C=O)-NH-C1-C4烷基, -OC(O=O)O-C1-C4烷基, -NHC(=O)NH-C1-C4烷基, -NHC(=O)O-C1-C4烷基,-NHC(=O)-C1-C4烷基, C1-C4烷基-NH-S(=O)2-, C1-C4烷基S(=O)2-, C1-C4烷基S(=O)2NH-, 苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 氟代苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-,吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 苯基乙基, 环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中 G 是O, S, S(=O), S (=O)2, C(=O); p和m各自独立地为0, 1, 2或3; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)P-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自 F, Cl, Br, I, 甲基, 乙基, 丙基, 乙炔基, 丙炔基, 丁炔基, 甲氧基, 乙氧基或者氰基的取代基取代; 或上述R1, R4可任意的被D, F, Cl, Br,I, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素,硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代;
其中各R2, R3, R5可以相同或不同, 各自独立的为H, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基,丁基, 叔丁基, C5H11, C6H13, C8H17, 三氟甲基, 羟基甲基, 氨基甲基, 3-羟基-丙基, 乙酰基, 三氟乙酰基, 氰基乙酰基, 甲基氨基乙酰基, 丙酰基, 异丙酰基, 2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基, 2-氯丙酰基, 2-溴丙酰基, 戊酰基, 己酰基, 庚酰基, 异丁烯酰基, 苯基, 苯甲酰基, 对硝基苯基, 对甲基苯甲酰基, 间氟苯甲酰基, 对氨基苯甲酰基, 对甲氧基苯甲酰基, 2,4-二甲基苯甲酰基, 间叠氮基苯甲酰基, 苄基, 对氯苄基, 乙烯基,丙烯基, 烯丙基, 正丁烯基, 异丁烯基, 正戊烯基, 异戊烯基, 环丙基, 环丙酰基, 环戊酰基, 环己酰基, 3-吡啶甲酰基, 萘基, 苯乙基咪唑基, 吡啶基, 吡咯基, 噁唑基,异恶唑基, 三氮唑基, 四氮唑基, 呋喃基, 吡喃基, 噻吩基, 噻唑基, 哌啶基, 哌嗪基,吲哚基, 咔唑基, 苯并呋喃基四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 嘧啶碱基, 嘌呤碱基, 五碳糖基, 六碳糖基, -(C=O)NH-C1-C4 烷基, C1-C4烷基-NH-S(=O)2-, C1-C4烷基S(=O)2-, 苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 氟代苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 苯基乙基, 环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中 G 是O, S, S(=O), S (=O)2, C(=O); p和m各自独立地为0, 1, 2或3; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)P-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自 F, Cl, Br, I, 甲基, 乙基, 丙基, 乙炔基, 丙炔基, 丁炔基, 甲氧基, 乙氧基或者氰基的取代基取代; 或上述R2, R3, R5可任意的被D, F, Cl, Br, I, 羟基, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, C1-C6烷基（如甲基、乙基、丙基）, C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基(-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 苯基中的一个或多个取代。
在另一些实施例中, 本发明化合物包含但不限于如下之一的结构或以下之一结构的互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 或前药:
。
本发明一方面涉及一种组合物, 包含本发明的化合物, 或其立体异构体, 几何异构体, 互变异构体, 氮氧化物, 水合物, 溶剂化物, 代谢产物, 药学上可接受的盐或它们的组合。
本发明一方面涉及一种保护水下结构表面的防污剂。
一种抑制海洋生物对水下结构表面的附着和/或污损的防污剂, 其含有式I-IV化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
一些实施例是, 本发明所述引起水下结构表面污损的海洋生物为污损微生物、附着微藻类生物、大型藻类、藤壶类生物、盘管虫类生物、贝类生物、及苔藓虫类生物中的一种或几种, 具体包括铜绿假单胞菌、黄褐假单胞菌、鳗弧菌、阴沟肠杆菌、藤壶、石灰虫、盘管虫、海鞘、苔藓虫、牡蛎、贻贝等。
一些实施例是, 本发明所述防污剂用于防止海洋生物对水下结构表面的附着和/或污损的方法包括：在所述水下结构表面涂覆本发明所述的防污剂。
其中一些实施例是, 本发明所述的化合物在制备海洋防污剂中的应用, 尤其是制备抗藤壶、石灰虫、盘管虫、海鞘、苔藓虫、牡蛎、贻贝等生物防污剂方面的应用。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面, 但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出, 实施例都伴随有结构式和化学式的解释说明。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物, 这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质, 这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触, 其中包括但绝不限于术语的定义, 术语的用法, 描述的技术, 或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的, 化学元素根据元素周期表, CAS版本和化学药品手册, 75, thEd, 1994来定义。另外, 有机化学一般原理见“Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, and “March's Advanced Organic Chemistry,” by Michael B. Smith and JerryMarch, John. Wiley&Sons, New York: 2007, 因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的, 本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物, 或者像实施例里面特殊的例子, 子类, 和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言, 术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前, 表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明, 一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代, 那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基,烷氨基, 烷硫基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 杂芳氧基, 氧代(=O), 羧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S(=O)2-, 羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”, 表示直链（即非支链）或支链, 取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明, 脂肪族基团含有1-20个碳原子, 其中一些实施例是, 脂肪族基团含有1-10个碳原子, 另外一些实施例是, 脂肪族基团含有1-8个碳原子, 另外一些实施例是, 脂肪族基团含有1-6个碳原子, 另外一些实施例是, 脂肪族基团含有1-4个碳原子, 另外一些实施例是, 脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括, 但并不限于, 直链或支链, 取代或非取代的烷基, 烯基或炔基, 如甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 叔丁基, 己基, 异丁基, 仲丁基, 乙烯基等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代, 其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 卤原子即氟、氯、溴或碘, 这样的实例包括, 但并不限于三氟甲基, 三氟乙基, 氯甲基, 2-氯乙烯基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个羟基基团所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于羟乙基, 2-羟基丙基, 羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个氨基基团所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于氨基甲基, 2-氨基乙基, 2-氨基异丙基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子, 或1-10个碳原子, 或1-6个碳原子, 或1-4个碳原子, 或1-3个碳原子饱和直链或支链的单价烃基, 其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基更进一岁的实例包括, 但并不限于, 甲基(Me, -CH3), 乙基(Et, -CH2CH3), 正丙基(n-Pr, -CH2CH2CH3), 异丙基(i-Pr, -CH(CH3)2), 正丁基(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 异丁基(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 仲丁基(s-Bu,-CH(CH3)CH2CH3), 叔丁基(t-Bu, -C(CH3)3), 正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-戊基(-CH(CH2CH3)2), 2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3), 3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-甲基-2-戊基(-CH (CH3)CH2CH(CH3)2), 3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3), 正庚基, 正辛基, 等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用, 都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示2-12个碳原子, 或2-8个碳原子, 或2-6个碳原子, 或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基, 其中至少一个位置为不饱和状态, 即一个C-C为sp2双键, 其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代, 包括基团有“反”“正”或“E//Z”的定位, 其中具体的实例包括, 但并不限于, 乙烯基(-CH=CH2), 烯丙基(-CH2CH=CH2), 等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子, 或2-8个碳原子, 或2-6个碳原子, 或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基, 其中至少一个位置为不饱和状态, 即一个C-C为sp三键, 其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代, 具体的实例包括,但并不限于, 乙炔基(-C三CH), 炔丙基(-CH2C三CH), 等等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代, 其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含, 但并不限于羟甲基, 羟乙基, l, 2-二羟基乙基等。
术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”是指一价或多价, 非芳香族, 饱和或部分不饱和环, 且不包含杂原子, 其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4.5], [5.5], [5.6]或[6.6]体系, 同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5.6]或[6.6]体系。合适的环状脂肪族基团包括, 但并不限于,环烷基, 环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括, 但绝不限于, 环丙基, 环丁基, 环戊基, 1-环戊基-1-烯基, 1-环戊基-2-烯基, 1-环戊基-3-烯基, 环己基, 1-环己基-1-烯基, 1-环己基-2-烯基, 1-环己基-3-烯基, 环己二烯基, 环庚基, 环辛基, 环壬基, 环癸基, 环十一烷基, 环十二烷基, 金刚烷基等等。并且所述“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 羟基,氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S(=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基, 如本发明所定义的, 连接到氧原子上, 并且由氧原子与其余分子相连, 这样的实例包括, 但并不限于环丙基氧基, 环戊基氧基, 环己基氧基, 羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代, 其中环烷基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于环丙基氨基, 环戊基氨基, 环己基氨基, 羟基取代的环丙基氨基, 二环己基氨基, 二环丙基氨基等。
术语“环烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代,其中脂肪族基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于环丙基氧基甲基, 环丙基氧基乙基, 环戊基氧基甲基, 环戊基氧基乙基, 环己基氧基乙基, 卤代环丙基氧基乙基等。
术语“环烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氨基基团所取代,其中脂肪族基团和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于环丙基氨基甲基, 环丙基氨基己基, 环戊基氨基甲基, 环戊基氨基乙基, 环己基氨基乙基, 卤代环丙基氨基乙基等。
术语“环烷基脂肪族”或“碳环基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代, 其中环烷基, 或碳环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于环丙基甲基, 环丙基乙基, 环丙基丙基, 环戊基甲基,环己基乙基等。
术语“杂环”, “杂环基”, “杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用, 都是指单环, 双环, 或三环体系, 萁中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代, 环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度, 但绝不是芳香族类, 只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是, “杂环”“杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环（1-6个碳原子和为N, O, P, S的1-3个杂原子, 在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO, SO2, PO, PO2的基团, 当所述的环为三元环时, 其中只有一个杂原子),或7-10元的双环（4-9个碳原子和为N, O, P, S的1-3个杂原子, 在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO, SO2, PO, PO2的基团）。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括, 但并不限于, 吡咯烷基, 四氢呋喃基,二氢呋喃基, 四氢噻吩基, 四氢吡喃基, 二氢吡喃基, 四氢噻喃基, 哌啶基, 吗啉基,硫代吗啉基, 噻噁烷基, 哌嗪基, 高哌嗪基, 氮杂环丁基, 氧杂环丁基, 硫杂环丁基,哌啶基, 高哌啶基, 环氧丙基, 氮杂环庚基, 氧杂环庚基, 硫杂环庚基, 4-甲氧基-哌啶-1-基, l, 2, 3, 6-四氢吡啶-1-基, 氧氮杂卓基, 二氮杂卓基, 硫氮杂卓基, 吡咯啉-1-基, 2-吡咯啉基, 3-吡咯啉基, 二氢吲哚基, 二氢吡喃基, 四氢吡喃基, 二氧杂环己基, l, 3-二氧戊基, 吡唑啉基, 二噻烷基, 二噻茂烷基, 二氢噻吩基, 吡唑烷基咪唑啉基, 咪唑烷基, l, 2, 3, 4-四氢异喹啉基, l, 2, 6-噻二嗪烷l,1-二氧-2-基, 4-羟基-l, 4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基, 2-羟基-1-（哌嗪-1-基）乙酮-4-基, 2-羟基-1-（5, 6-二氢-l, 2, 4-三嗪-l（4H）-基）乙酮-4-基, 5, 6-二氢-4H-1, 2, 4-噁二嗪-4-基, 2-羟基-1-（5, 6-二氢吡啶-l（2H）-基）乙酮-4-基, 3-氮杂双环[3.1.0]己基, 3-氮杂双环[4.1.0]庚基, 氮杂双环[2.2.2]己基, 2-甲基-5, 6, 7, 8-四氢-[1, 2, 4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基, 4, 5, 6, 7一四氢异噁唑[4, 3-c]吡啶-5-基, 3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基, 2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基, 喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括, l,1-二氧硫代吗啉基, 和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 氧代(=O), 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基,炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2- 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S(=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团, 其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于吡咯-2-甲基, 哌啶-2-乙基,哌嗪-2-乙基, 哌啶-2-甲基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基, 如本发明所定义的, 连接到氧原子上, 其中氧原子与分子的其余部分相连, 这样的实例包括, 但并不限于吡咯-2-氧基, 吡咯-3-氧基, 哌啶-2-氧基, 哌啶-3-氧基, 哌嗪-2-氧基, 哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代, 其中氮原子与分子的其余部分相连, 并且杂环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于吡咯-2-氨基, 吡咯-3-氨基, 哌啶-2-氨基, 哌啶-3-氨基, 哌啶-4-氨基, 哌嗪-2-氨基, 二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氧基基团所取代,其中脂肪族基团和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于吡咯-2-氧基甲基, 哌嗪-3-氧基乙基, 哌嗪-2-氧基乙基, 吗啉-2-氧基甲基, 哌啶-2-氧基乙基等。术语“杂环基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氨基基团所取代, 其中脂肪族基团和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氨基甲基, 哌嗪-3-氨基乙基, 哌嗪-2-氨基乙基, 哌啶-2-氨基乙基,吗啉-2-氨基甲基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O, S, N, P和Se, 包括N, S和P任何氧化态的形式; 伯、仲、叔胺和季铵盐的形式; 或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式, 例如, N(像3, 4-二氢-2H-吡咯基中的N), NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F, Cl, Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”, 涉及到烷基, 像本发明所定义的, 通过氧原子（“烷氧基”）连接到主要的碳链上, 这样的实例包括, 但并不限于甲氧基, 乙氧基, 丙氧基, 丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 烷氧基, 烷基, 烯基, 炔基, 巯基, 硝基等等。
术语“羟基取代的烷氧基”或“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代, 其中烷氧基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于羟甲氧基, 2-羟基乙氧基, 2-羟基丙氧基, 2-羟基异丙氧等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代, 其中烷氧基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于氨甲氧基, 2-氨基乙氧基, 2-氨基丙氧基, 2-氨基异丙氧基等。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基, 烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况, 这样的实例包括, 但并不限于三氟甲基, 2-氯-乙烯基, 三氟甲氧基等。
术语“芳基”表示共含有6-14元环的单环, 双环, 和三环的碳环体系, 其中, 至少一个环体系是芳香族的, 其中每一个环体系包含3-7元环, 且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用, 如芳香环可以包括苯基, 萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基,杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“氟代苯基”表示苯基基团被一个或多个氟原子所取代。
术语“芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳基基团所取代, 其中脂肪族基团和芳基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于苯乙基, 苯甲基, 对甲苯乙基, 苯乙烯基等。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基, 如本发明所定义的, 连接到氧原子上, 并且由氧原子与分子其余部分相连, 其中芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括, 但并不限于苯氧基, 甲苯氧基, 乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代, 其中芳基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于苯基氨基, 对氟苯基氨基, 二苯基氨基,二甲苯基氨基, 二对甲苯基氨基等。
术语“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳氧基基团所取代, 其中芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于苯氧基甲基,苯氧基乙基, 甲苯氧基乙基, 苯氧基丙基等。
术语“杂芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳氧基基团所取代, 其中杂芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于呋喃氧基甲基, 嘧啶氧基乙基等。
术语“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基团被一个或多个芳氨基基团所取代, 其中芳氨基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于苯氨基甲基, 苯氨基乙基, 甲苯氨基乙基, 苯氨基丙基, 苯氨基烯丙基等。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代, 其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于苯基甲氧基, 苯基乙氧基, 对甲苯基甲氧基, 苯基丙氧基等。并且所述芳基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-,羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代, 其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于苯基甲氨基, 苯基乙氨基,苯基丙氨基, 对甲苯基甲氨基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分,表示共含有5-14元环的单环, 双环, 和三环体系, 其中至少一个环体系是芳香族的, 且至少一个环体系包含一个或多个杂原子, 其中每一个环体系包合3-7元环, 且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基,杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
另外一些实施例是, 芳杂环包括以下的单环, 但并不限于这些单环：2-呋喃基,3-呋喃基, N-咪唑基, 2-咪唑基, 4-咪唑基, 5-咪唑基, 3-异噁唑基, 4-异噁唑基, 5-异噁唑基, 2-噁唑基, 4-噁唑基, 5-噁唑基, 4-甲基异噁唑-5-基, N-吡咯基, 2-吡咯基, 3-吡咯基, 2-吡啶基, 3-吡啶基, 4-吡啶基, 2-嘧啶基, 4-嘧啶基, 嘧啶-5-基, 哒嗪基（如3-哒嗪基）, 2-噻唑基, 4-噻唑基, 5-噻唑基, 四唑基（如5-四唑基）, 三唑基（如2-三唑基和5-三唑基）, 2-噻吩基, 3-噻吩基, 吡唑基（如2-吡唑基）, 异噻唑基, l, 2,3-噁二唑基, l, 2, 5-噁二唑基, l, 2, 4-噁二唑基, l, 2, 3-三唑基, l, 2, 3-硫代二唑基, l, 3, 4-硫代二唑基, l, 2, 5-硫代二唑基, l, 3, 4-噻二唑-2-基, 吡嗪基,吡嗪-2-基, l, 3, 5-三嗪基, 苯并噻唑-2-基, 咪唑并[1, 5-a]吡啶-6-基; 也包括以下的双环, 但绝不限于这些双环：苯并咪唑基, 苯并呋喃基, 苯并噻吩基, 苯并噻唑基, 吲哚基（如2-吲哚基）, 嘌呤基, 喹啉基（如2-喹啉基, 3-喹啉基, 4-喹啉基）, 和异喹啉基（如1-异喹啉基, 3-异喹啉基或4-异喹啉基）。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基, 如本发明所定义的, 连接到氧原子上, 并且由氧原子与分子其余部分相连, 其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于吡啶-2-氧基, 噻唑-2-氧基, 咪唑-2-氧基, 嘧啶-2-氧基等。
术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代, 其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于羧基甲氧基, 羧基乙氧基等。
术语“烷硫基”包括Cl-C10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是, 烷硫基是较低级的C1-C3烷硫基, 这样的实例包括, 但并不限于甲硫基（CH3S-）。术语“卤代烷硫基”包括Cl-C10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施例是, 卤代烷硫基是较低级的C1-C3卤代烷硫基, 这样的实例包括, 但并不限于三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”, 或“烷氨基”, 包括“N-烷基氨基”和“N, N-二烷基氨基”, 其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所驭代。其中一些实施例是, 烷基氨基是一个或两个C1-C6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是, 烷基氨基是C1-C3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基,这样的实例包括, 但并不限于, N-甲氨基, N-乙氨基, N, N-二甲氨基, N, N-二乙氨基等等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代, 其中杂芳基具有本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施例是, 杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基所取代, 其中杂芳基和脂肪族基团具有本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于噻吩-2-丙烯基, 吡啶-4-乙基, 咪唑-2-甲基, 呋喃-2-乙基, 吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代, 其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义, 这样的实例包括．但并不限于咪唑-2-甲基, 呋喃-2-乙基, 吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上, 其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于吡啶-2-基甲氨基, 噻唑-2-基乙氨基, 咪唑-2-基乙氨基, 嘧啶-2-基丙氨基, 嘧啶-2-基甲氨基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上, 其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于吡啶-2-基甲氧基, 噻唑-2-基乙氧基, 咪唑-2-基乙氧基, 嘧啶-2-基丙氧基, 嘧啶-2-基甲氨基。
术语“稠合双环”, “稠环”, “稠合双环基”, “稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系, 涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态, 但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族, 这样的实例包括, 但并不限于, 六氢呋喃并[3, 2-b]呋喃, 2, 3, 3a, 4, 7, 6-六氢-1H-茚, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷, 稠合双环[3.3.0]辛烷, 稠合双环[3.1.0]己烷, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘, 这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 氧代(=O), 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系, 涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态, 但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子, 其中每一个环体系包含3-7元环, 即包含1-6个碳原子和为N, O, P, S的1-3个杂原子, 在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO, SO2, PO, PO2的基团, 这样的实例包括,但并不限于六氢呋喃并[3, 2-b]呋喃, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 氧代(=O), 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基,巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“稠合双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合双环基基团所取代,其中脂肪族基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基乙基, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基甲基, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基丙基, 稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基, 稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代, 其中脂肪族基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括,但并不限于六氢呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基乙基, 六氢呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基甲基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基乙基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲基等。
术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基, 像本发明所定义的, 连接到氧原子上, 并且由氧原子与分子其余部分相连, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2,3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基氧基, 稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基, 稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基, 像本发明所定义的,连接到氧原子上, 并且由氧原子与分子其余部分相连, 这样的实例包括, 但并不限于六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。
术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代, 其中稠合双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2, 3, 4, 4a, 5,8, 8a-八氢萘基氨基, 二（1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基）氨基, 稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基, 稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。
术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代, 其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氨基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2基氨基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。
术语“稠合双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合双环基所取代, 其中稠合双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2, 3, 4, 4a,5, 8, 8a-八氢萘基甲氨基, 二（1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基）甲氨基, 稠合双环[3.3.0]辛烷基甲氨基, 稠合双环[3.1.0]己烷基甲氨基等。
术语“稠合杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合杂双环基所取代,其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基甲氨基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。
术语“稠合双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基基团所取代, 其中烷氧基和稠合双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2,3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基甲氧基, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基乙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷乙氧基, 稠合双环[3.1.0]己烷-丙氧基等。
术语“稠合杂双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例色括, 但并不限于六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基丙氧基, 7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基, 六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基乙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。
术语“稠合双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氧基基团所取代, 其中烷氧基和稠合双环基氧基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基氧基甲氧基, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基氧基乙氧基, 稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基乙氧基, 稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代, 其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基, 7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基, 六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。
术语“稠合双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氨基所取代,其中烷氧基和稠合双环基氨基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基氨基乙氧基, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基氨基丙氧基, 二（1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-八氢萘基）氨基丙氧基, 稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氨基乙氧基, 稠合双环[3.1.0]己烷-2-氨基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氨基所取代, 其中烷氧基和稠合杂双环基氨基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基乙氧基, 7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基丙氧基, 六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氨基乙氧基, 六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氨基丙氧基, 六氢-呋喃并[3, 2-b]呋喃-2-基氨基甲氧基等。
术语“螺环基”, “螺环”, “螺双环基”, “螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如, 像下面所描述的, 一个饱和的桥环体系（环B和B’）被称为“稠合双环”, 反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子, 则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括, 但并不限于2, 7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基, 7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基, 螺[2.4]庚烷基, 螺[4.4]壬烷基, 7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 氧代(=O), 羟基, 氨基, 卤素, 氰基, 芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基, 羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如, 像上面所描述的, 一个饱和的桥环体系（环B和B’）被称为“稠合双环”, 反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子, 则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包含3-7元环, 即包含1-6个碳原子和为N, O, P, S的1-3个杂原子, 在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO, SO2, PO, PO2的基团, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基, 7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的, 其中取代基可以是, 但并不限于, 卤代烷基, 氧代(=O), 羟基, 氨基, 卤素, 氰基,芳基, 杂芳基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基, 烯基, 炔基, 杂环基, 巯基, 硝基, 芳氧基,羟基取代的烷氧基, 羟基取代的烷基-C(=O)-, 烷基-C(=O)-, 烷基-S(=O)-, 烷基-S(=O)2-, 羟基取代的烷基-S(=O)-, 羟基取代的烷基-S (=O)2-, 羧基烷氧基等等。
术语“螺双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺双环基基团所取代, 其中脂肪族基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基, 螺[2.4]庚烷基乙基, 螺[2.4]庚烷基丙基, 螺[4.4]壬烷基甲基,螺4.4]壬烷基乙基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基, 7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代,其中脂肪族基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基, 7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺双环基氧基”包括任选取代的螺双环基, 像本发明所定义的, 连接到氧原子上, 并且由氧原子与分子其余部分相连, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基, 螺[2.4]庚烷-3-氧基, 螺[2.4]庚烷-4-氧基, 螺[4.4]壬烷-2-氧基, 螺[4.4]壬烷-4-氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基等。
术语“螺杂双环基氧基”包括任选取代的螺杂双环基, 像本发明所定义的, 连接到氧原子上, 并且由氧原子与分子其余部分相连, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基等。
术语“螺双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺双环基基团所取代, 其中螺双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基,螺[2.4]庚烷-3-氨基, 螺[2.4]庚烷-4-氨基, 螺[4.4]壬烷-2-氨基, 螺[4.4]壬烷-4-氨基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基等。
术语“螺杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺杂双环基基团所取代, 其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基等。
术语“螺双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺双环基所取代, 其中螺双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氧基, 螺[2.4]庚烷-3-乙氧基, 螺[2.4]庚烷-4-乙氧基, 螺[4.4]壬烷-2-甲氧基, 螺[4.4]壬烷-4-丙氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氧基等。
术语“螺杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺杂双环基所取代, 其中螺杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。
术语“螺双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个螺双环基所取代, 其中螺双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氨基, 螺[2.4]庚烷-3-乙氨基, 螺[2.4]庚烷-4-乙氨基, 螺[4.4]壬烷-2-甲氨基, 螺[4.4]壬烷-4-丙氨基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氨基等。
术语“螺杂双环基烷氨基”烷氨基基团被一个或多个螺杂双环基所取代, 其中螺杂双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氨基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氨基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氨基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氨基等。
术语“螺双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氧基基团所取代,其中螺双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基乙氧基, 螺[2.4]庚烷-3-氧基丙氧基, 螺[2.4]庚烷-4-氧基丙氧基, 螺[4.4]壬烷-2-氧基乙氧基, 螺[4.4]壬烷-4-氧基丙氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氧基基团所取代, 其中螺杂双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基等等。
术语“螺双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氨基所取代, 其中烷氧基和螺双环基氨基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基乙氧基, 螺[2.4]庚烷-3-氨基丙氧基, 螺[2.4]庚烷-4-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氨基乙氧基, 螺[4.4]壬烷-4-氨基丙氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氨基所取代,其中烷氧基和螺杂双环基氨基具有如本发明所述的含义, 这样的实例包括, 但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基, 4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基两氧基, 4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基, 5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基丙氧基等。
除非其他方面表明, 本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构, 非对映异构, 和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、S构型, 双键的(Z)、(E)异构体, 和(Z)、(E)的构象异构体。因此, 本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体, 非对映异构体, 或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明, 本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外, 除非其他方面表明, 本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心, 因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式, 包括但绝不限于, 非对映体, 对映异构体, 阻转异构体, 和它们的混合物, 如外消旋混合物, 组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在, 即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时,前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号, （-）或L是指化合物是左旋的, 前缀（+）或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的, 但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体, 异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体, 这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物, 缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变, 如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的, 如文献：S. M. Berge et al., describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括, 但并不限于, 与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐, 氢溴酸盐, 磷酸盐, 硫酸盐, 高氯酸盐, 和有机酸盐,如乙酸盐, 草酸盐, 马来酸盐, 酒石酸盐, 柠檬酸盐, 琥珀酸盐, 丙二酸盐, 或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括: 己二酸盐, 藻酸盐, 抗坏血酸盐, 天冬氨酸盐, 苯磺酸盐, 苯甲酸盐, 重硫酸盐, 硼酸盐,丁酸盐, 樟脑酸盐, 樟脑磺酸盐, 环戊基丙酸盐, 二葡萄糖酸盐, 十二烷基硫酸盐, 乙磺酸盐, 甲酸盐, 反丁烯二酸盐, 葡庚糖酸盐, 甘油磷酸盐, 葡萄糖酸盐, 半硫酸盐,庚酸盐, 己酸盐, 氢碘酸盐, 2-羟基-乙磺酸盐, 乳糖醛酸盐, 乳酸盐, 月桂酸盐, 月桂基硫酸盐, 苹果酸盐, 丙二酸盐, 甲磺酸盐, 2-萘磺酸盐, 烟酸盐, 硝酸盐, 油酸盐,棕榈酸盐, 扑酸盐, 果胶酸盐, 过硫酸盐, 3-苯基丙酸盐, 苦味酸盐, 特戊酸盐, 丙酸盐, 硬脂酸盐, 硫氰酸盐, 对甲苯磺酸盐, 十一酸盐, 戊酸盐, 等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属, 碱土金属, 铵和N+ (C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠, 锂, 钾, 钙, 镁, 等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵, 季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子, 如卤化物, 氢氧化物, 羧化物, 硫酸化物, 磷酸化物, 硝酸化物, C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明部分化合物的盐可用如下具体化合物盐来说明, 但不限定本发明。
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本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括, 但并不限于, 水, 异丙醇, 乙醇, 甲醇, 二甲亚砜, 乙酸乙酯, 乙酸, 氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的化合物的“溶剂化物”或本发明的化合物盐的“溶剂化物”可以如下所示来说明, 但并不限定本发明。
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除非其他方面表明, 本发明的化合物所有的立体异构体, 几何异构体, 互变异构体, 氮氧化物, 水合物, 溶剂化物, 代谢产物, 盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式I-IV所示化合物的中间体或式I-IV所示化合物分离的对映异构体的盐, 但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的, 则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到, 例如, 使用无机酸, 如盐酸, 氢溴酸, 硫酸, 硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸, 如乙酸, 马来酸, 琥珀酸, 扁桃酸, 富马酸, 丙二酸, 丙酮酸, 草酸, 羟乙酸和水杨酸; 吡喃糖酸, 如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸; α-羟酸, 如柠檬酸和酒石酸; 氨基酸, 如天门冬氨酸和谷氨酸; 芳香族酸, 如苯甲酸和肉桂酸; 磺酸, 如对甲苯磺酸,乙磺酸, 等等。
如果本发明的化合物是酸性的, 则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到,如, 使用无机碱或有机碱, 如氨（伯氨, 仲氨, 叔氨）, 碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物, 等等。合适的盐包括, 但并不限于, 从氨基酸得到的有机盐, 如甘氨酸和精氨酸,氨, 如伯氨、仲氨和叔氨, 和环状氨, 如哌啶, 吗啉和哌嗪等, 和从钠, 钙, 钾, 镁,锰, 铁, 铜, 锌, 铝和锂得到无机盐。
根据另一方面, 本发明的药物组合物的特点包括式I-IV的化合物, 本发明所列出的化合物, 或实施例所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的组合物中化合物的量能有效地抑制藤壶、苔藓虫、附着藻类的附着。
实施例1：4-羟基-3-甲氧基-1-戊烷基-4-（2-吡啶基）3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮
步骤1) 在氮气保护下, 将 3-（4-氨基吡啶）-2-吡啶甲酮 (2 mmol), 甲氧基乙酰氯(3.8 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺 (8 mmol) 溶于二氯甲烷 (5 mL) 中, 室温反应3小时。点板发现原料反应完毕, 反应液加水稀释后乙酸乙酯萃取, 有机相减压除掉溶剂后, 残留物用硅胶柱色谱纯化得到3-（4-甲氧基乙酰胺基）-2-吡啶甲酮。
步骤2）在氮气保护下, 3-（4-甲氧基乙酰胺基）-2-吡啶甲酮(1.0 mmol) 溶于四氢呋喃 (10 mL) 中, 加入t-BuOK (10 mmol) 室温反应5小时。反应液用饱和氯化铵溶液萃取, 乙酸乙酯萃取。减压除掉有机相后, 残留物用硅胶柱色谱纯化得到4-羟基-3-甲氧基-4-(2-吡啶)-3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤3）在氮气保护下, CuI (1 mmol), Cs2CO3(20 mmol)和 2-氧代环己基甲酸乙酯（2 mmol）加入到DMSO(10 mL)中, 室温搅拌40 min。4-羟基-3-甲氧基-4-(2-吡啶)-3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮(10 mmol)和溴代戊烷（10 mmol)的 DMSO(12 mL)溶液, 注射加入。加热至l00 ºC过夜。冷却至室温, 过滤, 加入水（50 mL）和二氯甲烷（50 mL×3）, 收集有机相, 减压蒸去溶剂, 粗产品经柱层析纯化得4-羟基-3-甲氧基-1-戊烷基-4-（2-吡啶基）3, 4-二氢-1, 6-萘啶-2 (1H)-酮。
ESI-MS (m/z):342.24[M+H]+。
实施例2：1-环戊烷基-3-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-7-丙酰基-3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮
步骤1) 在氮气保护下, 将1- (4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-吡啶-2-丙基-1-酮(2 mmol), 甲氧基乙酰氯 (3.8 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺 (8 mmol) 溶于二氯甲烷 (5mL) 中, 室温反应3小时。点板发现原料反应完毕, 反应液加水稀释后乙酸乙酯萃取, 有机相减压除掉溶剂后, 残留物用硅胶柱色谱纯化得到1- (4-甲氧基乙酰氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-吡啶-2-丙基-1-酮。
步骤2）在氮气保护下, 1- (4-甲氧基乙酰氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-吡啶-2-丙基-1-酮 (1.0 mmol) 溶于四氢呋喃 (10 mL) 中, 加入t-BuOK (10 mmol) 室温反应5小时。反应液用饱和氯化铵溶液萃取, 乙酸乙酯萃取。减压除掉有机相后, 残留物用硅胶柱色谱纯化得到4-羟基-3-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-7-丙酰基-3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤3）在氮气保护下, CuI (1 mmol), Cs2CO3(20 mmol)和 2-氧代环己基甲酸乙酯（2 mmol）加入到DMSO(10 mL)中, 室温搅拌40 min。4-羟基-3-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-7-丙酰基-3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮(10 mmol)和溴代环戊烷（10 mmol）的 DMSO(12 mL)溶液, 注射加入。加热至100 ºC过夜。冷却至室温, 过滤, 加入水（50 mL）和二氯甲烷（50 mL×3）, 收集有机相, 减压蒸去溶剂, 粗产品经柱层析纯化得1-环戊烷基-3-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）-7-丙酰基-3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
ESI-MS (m/z):425.48 [M+H]+。
实施例3. N,N-二甲基甘氨酸-3-（4-羟基-3-甲氧基4-（3-甲氧基苯基）-2-氧-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基）丙酯
步骤1）4-羟基-3-甲氧基-4-（3-甲氧基苯基）-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成方法参考实施例1和2。
步骤2）在氮气保护下, CuI (1 mmol), Cs2CO3(20 mmol)和 2-氧代环己基甲酸乙酯（2 mmol）加入到DMSO(10 mL)中, 室温搅拌40 min。4-羟基-3-甲氧基-4-（3-甲氧基苯基）-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(10 mmol)和 3-溴代-N,N-二甲基甘氨酸丙酯（10 mmol）的DMSO(12 mL)溶液, 注射加入。加热至100 ºC过夜。冷却至室温, 过滤, 加入水（50 mL）和二氯甲烷（50 mL×3）, 收集有机相, 减压蒸去溶剂, 粗产品经柱层析纯化得N,N-二甲基甘氨酸-3-(4-羟基-3-甲氧基4-（3-甲氧基苯基）-2-氧-3, 4-二氢喹啉-1(2H)-基）丙酯。
ESI-MS (m/z):443.23[M+H]+。
实施例4 野外海上挂板试验测试方法
野外海上挂板试验采用传统的抗污损生物野外海上挂板试验方法(参见国标GB/T5370-2007) 测试化合物的防污活性。
(1) 阴性对照组：油漆为不添加任何防污剂的油漆, 被称为底漆;
(2) 阳性对照组：含Sea-Nine 211TM (w/w30%) 的防污漆;
(3) 实验组：含本发明化合物 (w/w 30%) 的防污漆。
将涂有油漆的PVC板用腈纶绳子捆绑在小港浮筏上, 使其浸泡在浅海中。定期观察挂板上海洋污损生物附着品种附着量及繁殖程度, 拍照记录污损情况, 同时注意比较实验组、阴性对照组和阳性对照组, 根据观察的结果评定防污漆防污性能。在本实验中,海区野外挂板始于海洋生物生长旺盛的4月份, 实验挂板各制备3块, 同一测试系列的挂板固定在同一框架上同一浸海深度, 每个浓度设置3个实验重复。
化合物的防污实验结果
挂板2个月后, 阴性对照板上已经附着了大量的污损生物藤壶、石灰虫、海鞘、海藻和牡蛎等污损生物（污损生物占整块版面的面积百分比大于50%）, 而实验组板上只有少量的海草和几个藤壶, 说明本发明化合物对浅海区的主要污损微生物具体包括铜绿假单胞菌、黄褐假单胞菌、鳗弧菌、阴沟肠杆菌，微藻类生物，大型藻类，藤壶类生物，盘管虫类生物，贝类生物及苔藓虫类生物具有很好的防污活性, 尤其是对污损微生物、藤壶、石灰虫、盘管虫、海鞘、苔藓虫、牡蛎、贻贝等。

Claims (10)

1.一种式I、式II结构的内酰胺类化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于化合物具有如下结构：, 其中A, B各自独立的为五元或六元芳环, 杂芳环, 碳环或碳杂环; n = 1, 2, 3, 或4; k = 1, 2,3, 4 或5; R1, R2, R3, R4, R5的定义如下所示:
各R1, R4可以相同或不同, 各自独立的为氢, 卤素, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 羧基, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基酰基, 羟基烷氧基, 羟基烷氨基, 羟基烷酰基, 卤代烷氧基, 卤代烷氨基, 卤代烷酰基, 氨基烷氧基, 环烷基, 环烷基氧基, 环烷基氨基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷氧基, 烯基烷氨基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷氧基, 炔基烷氨基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳氧基, 芳酰基, 芳氨基, 芳基烷氧基, 芳基烷氨基, 杂芳基, 杂芳氧基, 杂芳酰基, 杂芳氨基, 杂芳基烷氧基, 杂芳基烷氨基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基氧基, 杂环基氨基, 杂环基酰基, 杂环基烷氧基, 杂环基烷氨基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷氧基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基脂肪族, 稠合杂双环基脂肪族, 稠合双环基氧基, 稠合杂双环基氧基, 稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基, 稠合双环基烷氧基, 稠合杂双环基烷氧基, 稠合双环基烷氨基, 稠合杂双环基烷氨基, 稠合双环基氧基烷氧基, 稠合杂双环基氧基烷氧基, 稠合双环基氨基烷氧基, 稠合杂双环基氨基烷氧基, 稠合双环基-C(=O)-, 稠合双环基-C(=O)O-, 稠合杂双环基-C(=O)-, 稠合杂双环基-C(=O)O-, 稠合双环基氨基-C(=O)-, 稠合杂双环基氨基-C(=O)-, 稠合双环基-C(=O)N(R6)-, 稠合杂双环基-C(=O)N(R6)-, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基氧基, 螺杂双环基氧基, 螺双环基氨基, 螺杂双环基氨基, 螺双环基烷氧基, 螺杂双环基烷氧基, 螺双环基烷氨基, 螺杂双环基烷氨基, 螺双环基氧基烷氧基, 螺杂双环基氧基烷氧基, 螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基, 螺双环基-C(=O)-, 螺双环基-C(=O)O-, 螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-, 螺双环基氨基-C(=O)-, 螺杂双环基氨基-C(=O)-, 螺双环基-C(=O)N(R6)-, 螺杂双环基-C(=O)N(R6)-, R7R6N-, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)OR6,-N(R6)C(=O)NR6R7, -N(R6)C(=O)OR7, -N(R6)C(=O)-R7, R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-, R6S(=O)tN(R7)-, R7R6N-烷基, R6S(=O)t-烷基, R6R7N-C(=O)-烷基, R7R6N-烷氧基, R6S(=O)t-烷氧基, R6R7N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O, S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -N(R6)C(=O)N(R6)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-, 或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;
各R2, R3, R5可以相同或不同, 各自独立的为氢, 烷基, 卤代烷基, 烷基酰基, 羟基烷酰基, 卤代烷酰基, 环烷基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷酰基,芳基, 芳酰基, 杂芳基, 杂芳酰基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基酰基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基-C(=O)-, 稠合杂双环基-C(=O)-, 稠合双环基氨基-C(=O)-, 稠合杂双环基氨基-C(=O)-, 螺双环基, 螺杂双环基,螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基-C(=O)-, 螺杂双环基-C(=O)-, 螺双环基氨基-C(=O)-, 螺杂双环基氨基-C(=O)-, -C(=O)NR6R7, R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-,R7R6N-烷基, R6S(=O)t-烷基, R6R7N-C(=O)-烷基, 芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O,S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -N(R6)C(=O)N(R6)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-, 或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代;
R8可以相同或不同, 各自独立的为氢, R6R7NC(=O)-, R6OC(=O)-, R6C(=O)-, R6R7NS(=O)-, R6OS(=O)-, R6S(=O)-, R6R7NS(=O)2-, R6OS(=O)2-, R6S(=O)2-, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基,杂芳基, 杂环基或碳环基;
各R6和R7各自独立的为氢, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族,环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或环烷基; 当R6和R7连在同一个氮原子上, R6, R7和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环, 稠合双环或螺双环; 上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;
上述R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8基团可任被氘, 卤素, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3),胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。
2.根据权利要求1所述化合物, 其为通式III和IV所示的化合物, 或通式III和IV所示化合物的立体异构体几何异构体、互变异构体、氮氧化物、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物：
,
其中T1, T2, T3, T4各自独立的为N或CR1, 且至多有三个可以为N; V1, V2, V3, V4, V5各自独立的为N或CR4, 且至多有三个可以为N; 各R1, R2, R3, R4, R5如下所示：
各R1, R4可以相同或不同, 各自独立的为H, F, Cl, Br, I, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 羧基, C1-C20烷基, C1-C20卤代烷基, C1-C20烷氧基, C1-C20烷氨基, C1-C20烷基酰基, 羟基C1-C20烷氧基, 羟基C1-C20烷氨基, 羟基C1-C20烷酰基, C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基, C1-C20卤代烷酰基, C1-C20氨基烷氧基, C3-C10环烷基, C3-C10环烷基氧基, C3-C10环烷基氨基, C3-C10环烷基酰基, C2-C8烯基, C2-C8炔基, C6-C10芳基, C6-C10芳氧基, C6-C10芳酰基, C6-C10芳氨基, C6-C10芳基C1-C6烷氧基, C6-C10芳基烷氨基, C5-C12杂芳基, C5-C12杂芳氧基, C5-C12杂芳酰基, C5-C12杂芳氨基, C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基, C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基, C4-C12杂环基C1-C6烷酰基, C4-C12杂环烷基, C4-C12杂环基氧基, C4-C12杂环基氨基, C4-C12杂环基酰基, C4-C12杂环基C1-C6烷氧基, C4-C12杂环基C1-C6烷氨基, C4-C12杂环基C1-C6烷酰基, R7R6N-, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)OR6, -N(R6)C(=O)NR6R7, -N(R6)C(=O)OR7, -N(R6)C(=O)-R7, R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-, R6S(=O)tN(R7)-, R7R6N- C1-C6烷基, R6S(=O)t-C1-C6烷基, R6R7N-C(=O)-C1-C6烷基, R7R6N-C1-C6烷氧基, R6S(=O)t-C1-C6烷氧基, R6R7N-C(=O)-C1-C6烷氧基, C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O, S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -N(R6)C(=O)N(R6)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-, 或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或C3-C1环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;
各R2, R3, R5各自独立的为H, C1-C20烷基, C1-C20卤代烷基, C1-C20烷基酰基, C1-C20羟基烷酰基, C1-C20卤代烷酰基, C3-C10环烷基, C3-C10环烷基酰基, C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基, C2-C8炔基, C2-C8炔基烷酰基, C6-C10芳基, C6-C10芳酰基, C5-C12杂芳基, C5-C12杂芳酰基, C4-C12杂环基烷酰基, C4-C12杂环烷基, C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基, C5-C12稠合双环基, C5-C12稠合杂双环基, -C(=O)NR6R7,R6R7N-S(=O)t-, R6S(=O)t-, R7R6N-C1-C6烷基, R6S(=O)t-C1-C6烷基, R6R7N-C(=O)-C1-C6烷基, C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中G是O, S, NR8, S(=O), S(=O)2,C(=O), -C(=O)N(R6)-, -OC(=O)N(R6)-, -OC(=O)-, -(R6)N-S(=O)t-, -OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R6)-; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-, C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基,烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代;
其中R8可以相同或不同, 各自独立的为H, R6R7NC(=O)-, R6OC(=O)-, R6C(=O)-,R6R7NS(=O)-, R6OS(=O)-, R6S(=O)-, R6R7NS(=O)2-, R6OS(=O)2-, R6S(=O)2-, C1-C3脂肪族, C1-C3卤代脂肪族, C1-C3羟基脂肪族, C1-C3氨基脂肪族, C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族, C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族, C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基C1-C3脂肪族,C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基, C5-C10杂芳基, C4-C10杂环基或C3-C10环烷基;
其中各R6和R7独立地为H, D, C1-C3脂肪族, C1-C3卤代脂肪族, C1-C3羟基脂肪族,C1-C3氨基脂肪族, C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族, C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族, C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基C1-C3脂肪族, C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族, C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族, C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族, C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族, C6-C10芳基, C5-C10杂芳基, C4-C10杂环基或C3-C10环烷基; 当R6和R7连在同一个氮原子上, R6, R7和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环;
上述R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8基团可任被氘, 卤素, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3),胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。
3.根据权利要求1-2所述化合物, 其中各R1, R4可以相同或不同, 各自独立的为H, D,F, Cl, Br, I, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 叔丁基,C5H11, C6H13, C8H17, 三氟甲基, 羟基甲基, 氨基甲基, 甲氧基, 乙氧基, 叔丁氧基, 甲氨基, 乙氨基, 异丙氨基, 3-羟基-丙基, 乙酰基, 三氟乙酰基, 氰基乙酰基, 甲基氨基乙酰基, 丙酰基, 异丙酰基, 2-羟基丙酰基, 2-氨基丙酰基, 2-氯丙酰基, 2-溴丙酰基,戊酰基, 己酰基, 庚酰基, 异丁烯酰基, 苯基, 苯甲酰基, 对硝基苯基, 对甲基苯甲酰基, 间氟苯甲酰基, 对氨基苯甲酰基, 对甲氧基苯甲酰基, 2,4-二甲基苯甲酰基, 间叠氮基苯甲酰基, 苄基, 对氯苄基, 乙烯基, 丙烯基, 烯丙基, 正丁烯基, 异丁烯基, 正戊烯基, 异戊烯基, 异戊二烯或异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物 (单萜或倍半萜取代基), 环丙基, 环丙酰基, 环戊酰基, 环己酰基, 3-吡啶甲酰基, 萘基, 苯乙基咪唑基, 吡啶基, 吡咯基, 噁唑基, 异噁唑基, 三氮唑基, 四氮唑基, 呋喃基, 噻吩基,噻唑基, 哌啶基, 哌嗪基, 吲哚基, 咔唑基, 苯并呋喃基四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 嘧啶碱基, 嘌呤碱基, -N(CH3)2, -C(C=O)NH-C1-C4烷基, -OC(C=O)-NH-C1-C4烷基, -OC(O=O)O-C1-C4烷基, -NHC(=O)NH-C1-C4烷基, -NHC(=O)O-C1-C4烷基, -NHC(=O)-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(=O)2-, C1-C4烷基S(=O)2-, C1-C4烷基S(=O)2NH-, 苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 氟代苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 苯基乙基, 环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中 G 是O, S, S(=O), S (=O)2, C(=O); p和m各自独立地为0, 1, 2或3; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)P-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自 F, Cl, Br, I, 甲基, 乙基, 丙基, 乙炔基, 丙炔基, 丁炔基, 甲氧基, 乙氧基或者氰基的取代基取代; 或上述R1, R4可任意的被D, F, Cl, Br, I, 羟基, 羟甲基,羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S),磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代;
其中各R2, R3, R5可以相同或不同, 各自独立的为H, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基,丁基, 叔丁基, C5H11, C6H13, C8H17, 三氟甲基, 羟基甲基, 氨基甲基, 3-羟基-丙基, 乙酰基, 三氟乙酰基, 氰基乙酰基, 甲基氨基乙酰基, 丙酰基, 异丙酰基, 2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基, 2-氯丙酰基, 2-溴丙酰基, 戊酰基, 己酰基, 庚酰基, 异丁烯酰基, 苯基, 苯甲酰基, 对硝基苯基, 对甲基苯甲酰基, 间氟苯甲酰基, 对氨基苯甲酰基, 对甲氧基苯甲酰基, 2,4-二甲基苯甲酰基, 间叠氮基苯甲酰基, 苄基, 对氯苄基, 乙烯基,丙烯基, 烯丙基, 正丁烯基, 异丁烯基, 正戊烯基, 异戊烯基, 环丙基, 环丙酰基, 环戊酰基, 环己酰基, 3-吡啶甲酰基, 萘基, 苯乙基咪唑基, 吡啶基, 吡咯基, 噁唑基,异噁唑基, 三氮唑基, 四氮唑基, 呋喃基, 吡喃基, 噻吩基, 噻唑基, 哌啶基, 哌嗪基,吲哚基, 咔唑基, 苯并呋喃基四氢呋喃基, 四氢吡喃基, 嘧啶碱基, 嘌呤碱基, 五碳糖基, 六碳糖基, -(C=O)NH-C1-C4 烷基, C1-C4烷基-NH-S(=O)2-, C1-C4烷基S(=O)2-, 苯基-(CH2)P-G-(CH2)m-, 氟代苯基-(CH2)P-G-(CH2) m-, 噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 苯基乙基, 环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-, 其中 G 是O, S, S(=O), S (=O)2, C(=O); p和m各自独立地为0, 1, 2或3; 或者其中C6-C10芳基-(CH2)P-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自 F, Cl, Br, I, 甲基, 乙基, 丙基, 乙炔基, 丙炔基, 丁炔基, 甲氧基, 乙氧基或者氰基的取代基取代; 或上述R2, R3, R5可任意的被D, F, Cl, Br, I, 羟基, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, C1-C6烷基（如甲基、乙基、丙基）, C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 硝基, 氨基, 叠氮基 (-N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基(-Boc), 羰基 (-C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 苯基中的一个或多个取代。
4.根据权利要求1-3所述化合物, 包含但不限于如下之一的结构或以下之一结构的互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或前药:
。
5.权利要求1-4任一项所述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐; 溶剂化物或盐的溶剂化物选自：一水合物、二水合物、三水合物、一甲醇合物、二甲醇合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物; 优选一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物。
6.一种抑制海洋生物对水下结构表面的附着和/或污损的防污剂, 其特征在于其含有权利要求1-4所述的化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物作为有效成分。
7.权利要求6所述的防污剂, 其中所述海洋生物为污损微生物、附着微藻类生物、大型藻类、藤壶类生物、盘管虫类生物、贝类生物、及苔藓虫类生物中的一种或几种, 具体包括铜绿假单胞菌、黄褐假单胞菌、鳗弧菌、阴沟肠杆菌、藤壶、石灰虫、盘管虫、海鞘、苔藓虫、牡蛎、贻贝等。
8.权利要求6-7所述防污剂用于防止海洋生物对水下结构表面的附着和/或污损的方法, 其包括：在所述水下结构表面涂覆权利要求6-7所述的防污剂。
9.权利要求1-5所述化合物在制备海洋防污剂中的应用, 尤其是制备抗污损微生物、藤壶、石灰虫、盘管虫、海鞘、苔藓虫、牡蛎、贻贝等生物防污剂方面的应用。
10.权利要求1所述式I化合物的制备方法为:
;
其中A, B, R1, R2, R3, R4, R5, n, k的定义同本发明上述任一处对A, B, R1, R2,R3, R4, R5, n, k的定义; 其特征在于:
步骤1: 以取代芳基甲酮衍生物和酰卤为原料, 在氮气或氩气保护下发生酰化反应,得到中间产物1; 酰化反应条件为本领域常规条件: 有机溶剂中, 在碱和酰化试剂作用下反应, 其中酰化试剂优选 , 其中X为卤素, 优选氯, 溴, 碘; R3的定义同本发明上述任一处对R3的定义; 碱优选碱金属碳酸盐 (优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯), 碱金属醇化物 (优选甲醇钠, 乙醇钠, 叔丁醇钾等), 三乙胺, 吡啶, 醋酸钠, 喹啉, 咪唑,二甲基苯胺, DMAP, 2,6-二甲基吡啶等, 上述有机溶剂优选二氯甲烷, 乙腈, 苯, 甲苯,四氢呋喃, 乙醚, DMF, 二氧六环，在温度20-90 °C下反应;
步骤2: 酰胺中间产物1在氮气或氩气保护下，发生Aldol缩合反应产生中间产物2;Aldol 缩合反应条件为本领域常规反应条件: 有机溶剂中, 在碱的作用下反应; 碱优选碱金属碳酸盐 (优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯), 碱金属醇化物 (优选甲醇钠, 乙醇钠, 叔丁醇钾等), 三乙胺, 吡啶, 醋酸钠, 喹啉, 咪唑, 二甲基苯胺, DMAP, 2,6-二甲基吡啶等, 上述有机溶剂优选二氯甲烷, 乙腈, 苯, 甲苯, 四氢呋喃, 乙醚, DMF, 二氧六环，在温度20-90 °C下反应;
步骤3:中间产物2在氮气或氩气保护下发生烃化或酰化反应, 得到化合物I; 烃化反应条件为本领域常规反应条件: 有机溶剂中, 在碱、烃化试剂作用下反应, 其中烃化试剂优选R2X, 其中X为卤素, 优选氯, 溴, 碘; R2的定义同本发明上述任一处对R2的定义; 碱优选碱金属碳酸盐 (优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯), 碱金属氢氧化物 (优选LiOH, NaOH,KOH), 碱金属氢化物 (优选NaH, LiH, KH), 碱金属醇化物 (优选甲醇钠, 乙醇钠, 叔丁醇钾等); 酰化反应条件也为本领域常规条件: 有机溶剂中, 在碱和酰化试剂作用下反应, 其中酰化试剂优选 R2X (酰氯)或R2OR2 (酸酐), 其中X为卤素, 优选氯, 溴, 碘; R2的定义同本发明上述任一处对R2的定义; 碱优选碱金属碳酸盐 (优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯), 碱金属醇化物 (优选甲醇钠, 乙醇钠, 叔丁醇钾等), 三乙胺, 吡啶, 醋酸钠,喹啉, 咪唑, 二甲基苯胺, DMAP, 2,6-二甲基吡啶等, 上述有机溶剂优选二氯甲烷, 乙腈, 苯, 甲苯, 四氢呋喃, 乙醚, DMF, 二氧六环，在温度20-90 °C下反应。
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