CN103554090A - 一种萜类二氢喹啉酮生物碱化合物及其晶体、制备方法与作为海洋防污剂的应用 - Google Patents

一种萜类二氢喹啉酮生物碱化合物及其晶体、制备方法与作为海洋防污剂的应用 Download PDF

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Abstract

一种萜类二氢喹啉酮生物碱化合物及其晶体、制备方法与作为海洋防污剂的应用，制备时先对真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)进行菌种培养，再对该真菌进行发酵培养，过滤除去菌体，滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取；依次进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、HPLC高效液相色谱，即得式I化合物。式I化合物、其药学上可接受的盐或其晶体可用于制备高效低毒的海洋防污剂。

Description

一种萜类二氢喹啉酮生物碱化合物及其晶体、制备方法与作为海洋防污剂的应用
技术领域
本发明涉及一种具有新颖萜类二氢喹啉酮(terpenoid dihydroquinolone)生物碱化合物及其晶体、制备方法与应用，特别是涉及一种对海洋污损生物藤壶Balanus amphitrite幼虫具有极强的抑制活性的萜类二氢喹啉酮生物碱化合物及其晶体、制备方法与应用。 
背景技术
海洋生物污损是有机分子、微生物、动物、植物、以及它们的副产物在海洋潜没设施表面的危害性积聚。这种危害性积聚经常发生在没有保护的海洋潜没设施的表面，包括海运和旅游的船舶，海军军舰，热交换器，海洋传感器以及水产养殖基地等。生物污损引起了巨大的经济损失，仅以美国海军军舰为例，每年在这方面的经济损失在18到26亿美元之间，而美国海军军舰数量仅占全球船舶数量的0.5％，因此海洋生物污损是极其严重的自然危害。藤壶因其很强的黏附能力是目前所知的污损生物中非常普遍的代表性生物。自2008年全球取消了有毒防污剂有机锡的使用后，寻找安全高效的海洋防污剂成为国际上急需解决的课题。海洋天然产物被认为是新型海洋防污剂的重要来源。实际上，在过去的几十年里已经从海绵，珊瑚和海藻等海洋生物中发现了很多有强抗污损活性的化合物。然而，从上述大型生物中发现的活性化合物由于受到量的限制而 大大影响了其潜在的应用。海洋微生物由于在实验室中可以大规模发酵，不易破坏自然环境，而成为活性海洋化合物的最重要来源。然而，近年来尚未见到从海洋微生物中获得有重要抗污损活性的萜类二氢喹啉酮生物碱化合物作为防污剂的使用。(J.A.Callow，M.E.Callow，Nat.Commun.2011，2，244-253；C.M.Kirschner，A.B.Brennan，Annu.Rev.Mater.Res.2012，42，1-19；M.Schultz，J.Bendick，E.Holm，W.Hertel，Biofouling2011，27，87-98；N.Fusetani，Nat.Prod.Rep.2004，21，94-104；N.Fusetani，Nat.Prod.Rep.2011，28，400-410；P.-Y.Qian，Y.Xu，N.Fusetani，Biofouling2010，26，223-234。) 
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于海洋真菌的具有新颖萜类二氢喹啉酮生物碱化合物及其晶体、制备方法与作为海洋防污剂的应用，它能满足现有技术的上述需求。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所；保藏日期：2012年12月17日；保藏编号：CGMCC6959；分类命名：Scopulariopsis sp.。 
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure BSA0000096572550000021
本发明的另一实施方案提供式I化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对分离自柳珊瑚Carijoa sp.的内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)进 行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析后，再经HPLC高效液相制备色谱，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为式I化合物。 
上述制备方法中菌种培养基优选含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，培养温度优选为0-30℃，培养时间优选为3-15天；发酵培养基优选含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，培养温度优选为0-30℃，培养时间优选为10-60天；所述的正相硅胶柱层析采用的固定相优选200-300目硅胶，流动相优选体积比为15％-40％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；所述Sephadex LH-20凝胶柱层析采用的流动相优选体积比为石油醚：氯仿：甲醇＝2：1：1的混合溶剂；所述HPLC高效液相制备色谱中采用的色谱柱为本领域常规ODS C18柱，优选为Kromasil10×250mm，7μm，流速优选为1.0-5.0mL／min，流动相优选体积比为50％-80％的甲醇-水混合溶剂。 
本发明的另一实施方案提供式I化合物的晶体，其Cu靶X-射线晶体衍射数据：空间群P2(1)，晶胞参数为
Figure BSA0000096572550000032
α＝90°，β＝94.543(2)°，γ＝90°，
Figure BSA0000096572550000033
Z＝2，Dc＝1.247g／cm3，F(000)＝500，μ＝0.714mm-1，Flack常数为0.05(11)，4401个可观测点(I＞2σ(I)，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0266，wR＝0.0707。 
本发明的另一实施方案提供上述式I化合物晶体的制备方法，其特征在于将式I化合物溶于甲醇、乙醇、四氢呋喃或丙酮中的任一种或几种，静置缓慢结晶即可得到式I化合物的晶体。 
上述晶体的制备方法中静置缓慢结晶的条件优选在0-30℃下，静置1-30天。 
本发明从海洋真菌中获得的萜类二氢喹啉酮生物碱化合物对海洋污损生物藤壶Balanus amphitrite幼虫具有极强的抑制活性，可用于开发海洋防污剂，应用前景广阔。 
本发明的另一实施方案提供式I化合物、其药学上可接受的盐或其晶体在制备海洋防污剂中的应用。 
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和／或碱的加成盐。可参见“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。 
附图说明
说明书附图为式I化合物的XRD图。 
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。 
实施例1 
(1)柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)的菌种培养 
菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.2％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、氯化钠3.0％，其余为水；使用时制成试管斜面，真菌菌株在30℃下培养5天。 
(2)柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)的发酵 
发酵培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.2％、蛋白胨0.2％、氯化钠3.0％，其余为水；真菌菌株于28℃培养60天。 
(3)式I化合物的提取分离 
取10L步骤(2)得到的发酵液过滤，除去菌体，将滤液浓缩后，用等体积的乙酸乙酯萃取5次；萃取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析(固定相为200-300目硅胶；流动相为30％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，体积比)、Sephadex  LH-20凝胶柱层析(流动相为石油醚：氯仿：甲醇＝2：1：1的混合溶剂，体积比)后，再经HPLC高效液相制备色谱分离(色谱柱为Kromasil10×250mm，7μm，，流速为2.0mL／min，流动相为75％的甲醇-水混合溶剂，体积比)，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为式I化合物。 
式I化合物的结构确证数据：无色晶体；比旋光值[α]25 D＝+117.7(c0.031，甲醇)；1H NMR(氘代丙酮，400MHz，TMS)和13C NMR(氘代丙酮，100MHz，TMS)，见表1；红外(溴化钾)vmax3288，2970，1721，1689，1618，1379and1082cm-1；紫外(甲醇)λmax(logε)：211(0.41)，233.6(0.26)，280.9(0.20)，287.4(0.19)，322(0.21)nm；质谱EIMS m／z：435[M]·+；高分辨质谱HREIMS m／z435.2041[M]·+(理论值C26H29NO5，435.2040)。 
实施例2 
(1)柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)的菌种培养 
菌种培养所用的培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在0-30℃下培养3-15天。 
(2)柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)的发酵 
发酵培养所用的培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，真菌菌株于0-30℃培养10-60天。 
(3)式I化合物的提取分离 
取5-50L步骤(2)所得的发酵液过滤，除去菌体，将滤液浓缩后，用1-3倍体积的乙酸乙酯萃取2-5次；萃取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析(固定相为本领域常规正相硅胶，流动相为15％-40％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，体积比)、Sephadex LH-20凝胶柱层析(流动相为石油醚：氯仿：甲醇＝2：1：1的混合溶剂，体积比)后，再经HPLC高效液相制备色谱(色谱柱为本领域常规ODS C18 柱，流速为1.0-5.0mL／min，流动相为50％-80％的甲醇-水混合溶剂，体积比)，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为式I化合物。 
实施例3 
取式I化合物5mg溶解在装有2mL甲醇、乙醇、四氢呋喃或丙酮中任一种的小瓶中，于0℃下静置30天后，缓慢结晶即得式I化合物的晶体。 
实施例4 
取式I化合物10mg溶解在装有5mL甲醇、乙醇、四氢呋喃或丙酮中任一种或几种的小瓶中，于30℃下静置1天后，缓慢结晶即得式I化合物的晶体。 
上述晶体的Cu靶X-射线晶体衍射数据：空间群P2(1)，晶胞参数为
Figure BSA0000096572550000061
Figure BSA0000096572550000062
α＝90°，β＝94.543(2)°，γ＝90°体积
Figure BSA0000096572550000063
Z＝2，密度1.247g／cm3，F(000)＝500，μ＝0.714mm-1，Flack常数为0.05(11)，4401个可观测点(I＞2σ(I)，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0266，wR＝0.0707。 
表1：式I化合物的核磁数据 
Figure BSA0000096572550000064
Figure BSA0000096572550000071
实施例5 
本发明的式I化合物及其晶体对藤壶Balanus amphitrite幼虫附着活性试验按照如下文献方法测试：Thiyagaraj an，V.；Harder，T.；Qiu，J.W.；Qian，P.Y.Mar.Biol.(Berlin)2003，143，543-554。 
本发明的式I化合物及其晶体对藤壶B.amphitrite幼虫附着具有极强的抑制活性，其EC50值为7.6pg／mL，而具有很高的安全性，其毒性功效比值LC50／EC50值1184。上述活性远远强于美国海军规定的潜在的天然防污损化合物EC50值25μg／mL的标准。更重要的是，它的毒性功效比值(LC50／EC50)远大于15，而LC50／EC50大于15就被认为具有开发成安全防污剂的潜力。这表明式I化合物、其药学上可接受的盐或其晶体可用于制备高效低毒的海洋防污剂，并且柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)可进行大规模发酵生产，保证了式I化合物的天然来源，其具有广阔的应用前景。 

Claims (12)

1.一种萜类二氢喹啉酮生物碱化合物，其特征在于具有式I的结构：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液浓缩后，用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后分别进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析后，再经HPLC高效液相制备色谱，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为式I化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述菌种培养基优选含有葡萄糖0.1％-5.0％、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，上述百分含量均为重量百分比，培养温度优选为0-30℃，培养时间优选为3-15天。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述发酵培养基优选含有葡萄糖0.1％-5.0％、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，上述百分含量均为重量百分比，培养温度优选为0-30℃，培养时间优选为10-60天。
5.如权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的正相硅胶柱层析采用的固定相为200-300目硅胶，流动相为体积比为15％-40％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；所述Sephadex LH-20凝胶柱层析采用的流动相为体积比为石油醚：氯仿：甲醇＝2：1：1的混合溶剂；所述HPLC高效液相制备色谱中采用的色谱柱为Kromasil10×250mm，7μm，流速为1.0-5.0mL／min，流动相为体积比50％-80％的甲醇-水混合溶剂。
6.权利要求1所述的式I化合物为晶体，其特征在于该晶体的空间群为P2(1)，晶胞参数为
Figure FSA0000096572540000012
Figure FSA0000096572540000013
α＝90°，β＝94.543(2)°，γ＝90°，
Figure FSA0000096572540000014
Figure FSA0000096572540000015
Z＝2，Dc＝1.247g/cm3，F(000)＝500，μ＝0.714mm-1，Flack常数为0.05(11)，4401个可观测点(I＞2σ(I)，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0266，wR＝0.0707。
7.权利要求6所述晶体的制备方法，其特征在于将式I化合物溶于甲醇、乙醇、四氢呋喃或丙酮中的任一种或几种，静置缓慢结晶即可得到式I化合物的晶体。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于静置缓慢结晶的条件为在0-30℃下，静置1-30天。
9.一种海洋生物防污剂，其特征在于其含有权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.一种海洋生物防污剂，其特征在于其含有权利要求6所述的晶体作为有效成分。
11.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备海洋防污剂中的应用。
12.权利要求6所述的晶体在制备海洋防污剂中的应用。
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