CN1777603A - 取代的2－(二氮杂－双环－烷基)－嘧啶酮衍生物 - Google Patents
取代的2－(二氮杂－双环－烷基)－嘧啶酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)代表的2－(二氮杂－双环－烷基)－嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：其中：R1表示氢原子、C1－6烷基或卤原子；R2表示氢原子、任选地取代的C1－6烷基、C1－2全卤代的烷基、苄基、苯乙基、苄氧羰基、C1－4烷氧基羰基、苯环、萘环、喹啉环、2，3－二氮杂萘环、5，6，7，8－四氢萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、苯磺酰基、苯甲酰基、哒嗪环、呋喃环或咪唑环；苄基、苯乙基、苄氧羰基、苯磺酰基、苯甲酰基和这些环可任选地被取代；R3表示2，4，或5－嘧啶环或2，3或4－吡啶环，这些环任选地被取代；R4表示C1－4烷基，n表示1或2。本发明还涉及包含所述衍生物或其盐作为活性成分的药物，用于预防和/或治疗由不正常的GSK3β活性引起的神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病。
Description
技术领域
本发明涉及在由GSK3β的不正常活性引起的神经变性疾病的预防和/或治疗药物中用作活性组分的化合物。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸指向的丝氨酸、苏氨酸激酶，在代谢的控制、分化和存活中起重要的作用。它最初被鉴定为一种能进行磷酸化的酶，并因此抑制糖原合酶。后来认识到，GSK3β和τ蛋白激酶1(TPK1)(一种在表位磷酸化τ蛋白的酶)是同一种酶。在阿尔茨海默病和几种τ病(taupathy)中也发现该表位被高磷酸化。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化造成其激酶活性的丧失，已经提出假说，该抑制作用可能介导神经营养因子的某些作用。而且，由GSK3β进行的β-连环蛋白(一种涉及细胞存活的蛋白质)的磷酸化引起它通过一种遍在蛋白化作用依赖性的蛋白酶体途径的降解。
因此，看来GSK3β活性的抑制可能导致神经营养活性。的确，有证据说，锂(GSK3β的一种无竞争性(uncompetitive)抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和Bax的表达，在某些模型中提高了突触发生(neuritogenesis)也增加了神经元存活。
最近的研究证明，β-淀粉样蛋白增加GSK3β活性和τ蛋白磷酸化。而且，该高磷酸化以及β-淀粉样蛋白的神经毒性效应可被氯化锂和被GSK3β反义mRNA阻断。这些观察强烈提示，GSK3β可能是在阿尔茨海默氏病中的两个主要的病理过程：不正常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白高磷酸化之间的环节或连接。
虽然τ高磷酸化导致神经元细胞骨架的失稳定化作用，但不正常的GSK3β活性的病理学后果最可能是，不仅由于τ蛋白的病理性磷酸化，因为，如上述，该激酶的过度活性可能通过调节凋亡的和抗凋亡的因子的表达而影响存活。而且，已经显示，β淀粉样蛋白-诱导的GSK3β活性的增加导致丙酮酸脱氢酶的磷酸化因而抑制了该酶。丙酮酸脱氢酶在能量产生和乙酰胆碱合成中是一个关键性的酶。
所有这些实验观察指出，GSK3β可能在神经病理学后果和与阿尔茨海默氏病相关的认识力和注意力缺乏以及其他急性的和慢性的神经变性疾病的治疗中的应用。这些疾病包括，但不限于，帕金森氏病、τ病(taupathy)(如额与颞顶骨(frontotemporoparietal)痴呆症、脑皮质基底(corticobasal)退化、皮克氏(Pick)病、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy))和其他痴呆症(包括血管性痴呆症)；急性中风和其他创伤性伤害；脑血管意外(如老年性斑点变性)；脑和脊髓创伤；末梢神经变性病；视网膜病和青光眼。
此外，GSK3β在其他疾病的治疗中也可找到用途，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；狂燥性抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。
因此，看来GSK3β活性的抑制可能导致神经营养活性。的确，有证据说，锂(GSK3β的一种无竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和Bax的表达，在某些模型中提高了突触发生也增加了神经元存活。
最近的研究证明，β-淀粉样蛋白增加GSK3β活性和τ蛋白磷酸化。而且，该高磷酸化以及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用可被氯化锂和被GSK3β反义mRNA阻断。这些观察强烈提示，GSK3β可能是在阿尔茨海默氏病中的两个主要的病理过程：不正常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白高磷酸化之间的环节。
虽然τ高磷酸化导致神经元细胞骨架的失稳定化作用，但不正常的GSK3β活性的病理学后果最可能是，不仅由于τ蛋白的病理性磷酸化，因为，如上述，该激酶的过度活性可能通过调节凋亡的和抗凋亡的因子的表达而影响存活。而且，已经显示，β淀粉样蛋白-诱导的GSK3β活性的增加导致丙酮酸脱氢酶的磷酸化因而抑制了该酶。丙酮酸脱氢酶在能量产生和乙酰胆碱合成中是一个关键性的酶。
发明内容
本发明的目的是提供在由GSK3β的不正常活性引起的疾病，更具体说，由GSK3β的不正常活性引起的神经变性疾病的预防和/或治疗的药物中用作活性成分的化合物。尤其是本发明的目的是提供可预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的药物中用作活性成分的新颖化合物。
因此，本发明人已经鉴定了对GSK3β有抑制活性的化合物。结果，他们发现，由下式(I)代表的GR化合物具有所需的活性，在预防和/或治疗上述疾病的药物中可用作活性成分。
本发明因此提供式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：
其中：
R1表示氢原子、C1-6烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1-6烷基(任选地被1-4个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基或C1-4烷氧基)、C1-2全卤代的烷基、苄基、苯乙基、苄氧羰基、C1-4烷氧基羰基、苯环、萘环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、5，6，7，8-四氢萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、苯磺酰基、苯甲酰基、哒嗪环、呋喃环或咪唑环；苄基、苯乙基、苄氧羰基、苯磺酰基、苯甲酰基和环可任选地被1-4个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、苯环、卤原子、C1-2全卤代的烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；
R3表示2，4，或5-嘧啶环或2，3或4-吡啶环，这些环任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子取代；
R4表示C1-4烷基，任选地被羟基、C1-4烷氧基或卤原子取代；n表示1或2。
本发明的另一个方面，提供一种药物，其包含选自以下物质作为活性成分：式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其生理上可接受的盐、其溶剂化物、和其水合物。作为优选的药物实施方案，提供上述的可用于预防和/或治疗由GSK3β的不正常的活性引起的疾病的药物，和用于预防和/或治疗神经变性疾病以及其他疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；狂燥性抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症(如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤)的上述药物。
本发明的另一个优选的实施方案，提供上述的药物，其中所述的疾病是神经变性疾病，选自阿茨海默氏病、帕金森氏病、τ病(taupathy)(如额与颞顶骨(frontotemporoparietal)痴呆症、脑皮质(corticobasal)退化、皮克氏病、进行性核上麻痹)和其他痴呆症(包括血管性痴呆症)；急性中风和其他创伤性伤害；脑血管意外(如老年性斑点变性)；脑和脊髓创伤；末梢神经变性病；视网膜病和青光眼；上述药物以药物组合物的形式出现，含有上述物质作为活性成分与一种或多种药用添加剂混合。
本发明还提供GSK3β活性的抑制剂，包含选自以下的物质作为活性成分：式(I)的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物及其盐、其溶剂化物、和其水合物。
本发明的再一个方面，提供一种方法，用于预防和/或治疗由不正常的GSK3β活性引起的神经变性疾病，该方法包含向病人供给预防和/或治疗有效量的选自以下物质的步骤：式(I)的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物、其生理上可接受的盐、其溶剂化物和其水合物；和选自以下的物质在制备上述药物中的用途：式(I)的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物、其生理上可接受的盐、其溶剂化物、和其水合物。
本文所用的C1-6烷基代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
C1-4烷氧基代表有1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
卤原子代表氟、氯、溴、或碘原子；
C1-2全卤代烷基代表其中所有的氢都被卤素取代的烷基，如CF3或C2F5；
C1-3卤代烷基代表其中至少一个氢未被卤原子取代的烷基；
C1-6单烷基氨基代表被一个C1-6烷基取代的氨基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；
C2-10二烷基氨基代表被两个C1-5烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；
离去基团代表容易被断裂和取代的基团，如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。
由上述式(I)代表的化合物可形成盐。盐的例子包括，当存在酸性基团时，碱金属或碱土金属的盐，如锂、钠、钾、镁、和钙的盐；氨和胺的盐，如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、二环己基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟基乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺；或与碱性氨基酸，如赖氨酸、-羟基赖氨酸和精氨酸的盐。酸性化合物的碱加成盐按本领域已知的标准方法制备。
当存在碱性基团时，例子包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的盐；与有机酸的盐，如甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、尼克酸和水杨酸的盐；或与酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸的盐。
碱性化合物的酸加成盐按本领域已知的标准方法制备，包括但不限于，将游离碱溶解在含有合适的酸的水醇溶液中，通过蒸发溶液分离盐，或在有机溶剂中使游离碱和酸反应，在此情况下直接分离盐，或用第二有机溶剂沉淀，或可通过浓缩溶液获得。可用来制备酸加成盐的酸，优选包括那些当与游离碱混合时产生药学上可接受的盐的酸，即，它的阴离子在盐的药物剂量下对动物组织相对无害，这样游离碱固有的有益性质不会被阴离子产生的副作用损坏。虽然最好选用碱性化合物的药物上可接受的盐，但所有的酸加成盐都在本发明的范围内。
除了上述式(I)的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物及其盐以外，其溶剂化物和水合物也在本发明范围内。上述式(I)的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物可有一个或多个不对称碳原子。这种不对称碳原子的立体化学可以独立地是(R)和(S)构型，而衍生物可以立体异构体的形式存在，如光学异构体或非对映异构体。任何纯形式的立体异构体、任何立体异构体的混合物、外消旋体等均在本发明范围内。
本发明化合物的例子示于下表1。但是，本发明范围不限于这些化合物。
本发明由式(I)代表的一个实施方案也包括这样的化合物，其中R3代表4-或5-嘧啶环，更优选4-嘧啶环，或R3代表3-或4-吡啶环，更优选4-吡啶环，这些环可任选地被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子取代。
本发明另一个实施方案包括如下用式(I)代表的化合物：
(1)化合物，其中R1代表氢原子、C1-3烷基或卤原子；更优选氢原子；和/或
(2)化合物，其中当R3代表任选取代的嘧啶环时，R2代表氢原子、苄基、苯乙基、苄氧羰基、C1-4烷氧基羰基、苯环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、吡啶环、苯磺酰基、苯甲酰基或哒嗪环；苄基、苯乙基、苄氧羰基、苯磺酰基、苯甲酰基和这些环可任选地被1-4个取代基取代；或当R3代表任选地取代的吡啶环时，R2代表氢原子、C1-4烷氧基羰基、吡啶环、苯环、萘环、苄基、苯甲酰基；这些基团或环可任选地被取代；和/或
(3)化合物，其中R3代表未取代的4-嘧啶环；和/或
(4)R4代表C1-2烷基，优选甲基。
本发明由式(I)代表的具体化合物，其中R3是嘧啶环，包括如下化合物：
1：(1S)-1-甲基-2-[5-(5-苯基-吡啶-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-[4，4’]联嘧啶基-6-酮，
2：(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
3：(1S)-1-甲基-2-(5-喹啉-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
4：(1R)-1-甲基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
5：(1S)-2-[5-(4-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
6：(1R)-2-[5-(6-氯-喹啉-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
7：(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
8：(1S)-2-[5-(6-溴-吡啶-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
9：(1S)-2-[5-(6-氯-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
10：(1S)-2-[5-(5-溴-吡啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
11：(1S)-2-[5-(4-氯-2，3-二氮杂萘-1-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
12：(1S)-2-[5-(4-氯-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
13：(1S)-2-[5-(3-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
14：(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
15：(1S)-1-甲基2-(5-对甲苯基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
16：(1S)-2-(5-苯甲酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
17：(1S)-1-甲基2-[5-(甲苯-4-磺酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
18：(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯，
19：(1S)-1-甲基-2-(5-苯乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
20：(1S)-2-(5-苄基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
21：(1S)-2-[5-(2(S)-羟基-2-苯基-乙基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
22：(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-2-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
23：(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-4-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
24：(1S)-2-(5-(4-溴-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
25：(1S)-2-(5-(4-氯-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
26：(1S)-2-(5-(4-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
27：(1S)-2-(5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
28：(1S)-2-(5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
29：(1S)-2-(5-(4-苯基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
30：(1S)-2-(5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
31：(1S)-2-(5-(3-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
32：(1S)-2-(5-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
33：(1S)-2-(5-(3-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
34：(1S)-2-(5-(3-溴-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
35：(1S)-2-(5-(3-氰基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
36：(1S)-2-(5-(3-氯-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮；和由式(I)代表的本发明化合物，其中R3是吡啶环：
1’：(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
2’：(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
3’：(1S)-2-[5-(4-氯-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
4’：(1S)-3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(5-对甲苯基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3H-嘧啶-4-酮，
5’：(1S)-2-[5-(4-溴-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
6’：(1S)-2-[5-(4-氯-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
7’：(1S)-2-(5-苄基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
8’：(1S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
9’：(1S)-2-[5-(4-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
10’：(1S)-2-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
11’：(1S)-2-[5-(3-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
12’：(1S)-3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3H-嘧啶-4-酮，
13’：(1S)-2-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
14’：(1S)-2-[5-(3-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
15’：(1S)-2-[5-(4-乙氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
16’：(1S)-2-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
17’：(1S)-2-[5-(4-苯基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，和
18’：(1S)-2-[5-(3-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
作为进-步的目的，本发明还涉及制备上述式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮化合物的方法。
例如，这些化合物可按照下述的方法制备。
制备方法
由上述式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮化合物，其中R2如上定义但不是氢的，可按反应式1的方法制备。
反应式1
(在上面的反应式中，R1，R3，R4和n的定义与式(I)化合物所述的相同)。
按照这个方法，上式(II)代表的嘧啶酮衍生物，其中R1，R3，R4和n如式(I)化合物所定义，按照本领域公知的方法与式(III)化合物(其中R2如式(I)化合物的定义但不是氢)反应。例如，该反应可在碱如醇盐、胺或碳酸盐碱(如叔丁醇钠、三乙胺或碳酸铯)存在下，在溶剂(如四氢呋喃或二甲基甲酰胺等)中进行，产生式(I)化合物。
更具体的，当R2是如式(I)化合物所定义的芳基或杂芳基时，反应可按Buchwald等人的方法通过钯催化胺化进行(J.Org.Chem.1997，62，6066-6068；J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217-7218)。即，反应在惰性气氛中，在醇盐、胺或碳酸盐碱(例如叔丁醇钠、三乙胺或碳酸铯)和钯催化剂(例如乙酸钯(II)与配体如(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘)的存在下，在溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、四甘醇二甲醚或聚乙二醇)中，在合适的温度(25～130℃)范围进行。
或者，上述式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮化合物，其中R2如前面式(I)化合物的定义，可按反应式2制备。
反应式2
(在上面的反应式中，R1，R2，R3，R4和n与前述式(I)化合物的定义相同)。
按照这个方法，式(XI)化合物，其中R1，R3，R4如式(I)化合物所述，L代表离去基团如氯和溴原子，与式(X)化合物(其中n和R2如式(I)化合物的定义)反应。该反应可在碱如氢化钠或三乙胺存在下在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在温度范围20-60℃进行。
式(II)化合物可按反应式3的方法制备。
反应式3
(在上面的反应式中，R1，R3，R4和n与前面式(I)化合物的定义相同)。
按照该方法，式(IV)的3-酮酸酯，其中R1和R3如式(I)化合物的定义，R是烷基如甲基或乙基，与式(V)的N-烷基硫脲(其中R4如式(I)化合物所定义)反应。该反应可在碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，在醇溶剂如乙醇中，在合适温度范围25-140℃在空气中进行，产生式(VI)的硫代嘧啶酮衍生物。式(VI)的硫代嘧啶酮衍生物与磷酰氯在溶剂如二甲基甲酰胺中在合适的温度范围0-55℃在氩气氛中反应，得到式(VII)的2-氯嘧啶酮衍生物。式(VII)化合物然后与式(VIII)化合物(其中Pg是保护基团如叔丁氧羰基)在碱如三乙胺存在下在溶剂如四氢呋喃中在合适的温度范围0-25℃反应，得到式(IX)的化合物。式(IX)化合物然后按照本领域已知的方法脱保护，例如当保护基团是叔丁氧羰基时，在三氟乙酸存在下，在溶剂如二氯甲烷中在室温下进行，得到上述式(II)化合物。
或者，式(II)的化合物，其中R1代表卤原子如溴原子或氯原子，可通过式(II)化合物(其中R1是氢)的卤化得到。该反应可在酸性介质如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亚胺或氯代琥珀酰亚胺或溴存在下进行。
此外，式(II)的化合物，其中R1代表氟原子，可按与Tetrahedron Letters，第30卷，第45期，6113-6116页，1989类似的方法制备。
式(III)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)，(X)可以在市场上购买，或按本领域普通技术人员已知的方法制备。
例如，式(IV)的化合物(其中R3和R1如式(I)化合物所定义，R是烷基如甲基和乙基)可通过使嘧啶羧酸或吡啶羧酸(任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子取代)与相应的丙二酸单酯反应制备。该反应可用本领域已知的方法，如在偶合剂如1，1’-羰基二-1H-咪唑存在下在溶剂如四氢呋喃中，在温度范围20-70℃进行。
例如，具有绝对构型(1R)的式(VIII)化合物可按欧洲专利EP-400661制备。
作为进一步的目的，本发明还涉及式(II)的化合物作为中间体用于制备式(I)的化合物。
在上面的反应中，官能团的保护和脱保护有时是必要的。可按照官能团的类型选择合适的保护基Pg，可使用文献中叙述的方法。保护基的例子、保护和脱保护的方法例如可见Greene等人的Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Ed.(John Wiley&Sons，Inc.，New York)。
本发明化合物对GSK3β具有抑制活性。因此，本发明化合物可用作活性成分制备药物，该药物能预防和/或治疗由不正常的GSK3β活性引起的疾病，更具体是神经变性疾病如阿尔茨海默氏病。此外，本发明化合物还可用作活性成分用于制备药物，用来预防和/或治疗神经变性疾病是有用的。这些疾病包括，但不限于，帕金森氏病、τ病(taupathy)(如额颞顶骨(frontotemporoparietal)痴呆症、脑皮质基底(corticobasal)退化、皮克氏病、进行性核上麻痹)和其他痴呆症(包括血管性痴呆症)；急性中风和其他创伤性伤害；脑血管意外(如老年性斑点变性)；大脑和脊髓创伤；末梢神经变性病；视网膜病和青光眼；其他疾病如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；狂燥性抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症(如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤)。
本发明还涉及治疗由不正常的GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法和上述疾病的方法，此方法包含向需要治疗的哺乳动物施予有效量的式(I)化合物。
作为本发明药物的活性成分，可使用选自上述的式(I)代表的化合物的物质及其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其水合物。该物质本身可作为本发明药物使用，但是，更希望以药物组合物的形式给予药物，该组合物包含上述作为活性成分的物质和一种或多种药用添加剂。作为本发明药物的活性成分，可组合使用两种或多种上述化合物。上述药物组合物可用其他治疗上述疾病的药物来补充。药物组合物的类型没有特别的限制，组合物可作为口服的或肠胃外给药的任何配方提供。例如，组合物可按口服组合物来配方，如胶囊、微胶囊、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳剂、悬浮剂、溶液等，或作为肠胃外给药的组合物配方，如静脉内、肌肉内、或皮下注射给药，输液滴剂、透皮制剂、透黏膜制剂(transmucosal preparation)、鼻滴剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或输液滴剂可制备为粉末制剂如冷冻干燥制剂，在使用前溶解在合适的水性介质如生理盐水中。缓释制剂如用聚合物包衣的制剂可直接在大脑内给药。
用于制造药物组合物的药用添加剂的类型、药用添加剂相对于活性成分的含量比例、制备药物组合物的方法可由本领域普通技术人员适当选用。无机或有机物质，或固体或液体物质都可用作药用添加剂。一般，药用添加剂可按活性成分重量的1-90重量％掺入。
用来制备固体药物组合物的赋形剂的例子包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备口服的液体组合物，可使用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性稀释剂以外，液体组合物可含有助剂如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可充入由可吸收材料如明胶制造的胶囊中。用来制备肠胃外给药的组合物(如注射剂、栓剂)的溶剂或悬浮介质包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基料的例子包括例如可可脂、乳化可可脂、月桂酯、witepsol。
本发明药物的给药剂量和次数没有特别的限制，可按情况如用于预防和/或治疗的目的、疾病的类型、病人的体重或年龄、疾病的严重程度等加以适当选择。一般，成人的口服日剂量为0.01-1000mg(活性成分的重量)，该剂量可每日一次给予或分成几份每日给予数次，几日给药一次。当药物用作注射剂时，优选成人以日剂量0.001-100mg(活性成分重量)连续或间歇给药。
化学实施例
本发明将更具体地参考以下一般实施例说明，但是，本发明范围不受这些
实施例的限制。
实施例1(表1的化合物7)
(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(游离碱)
1.1 2-巯基-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮
含77.0g(0.4mol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(以类似于德国专利DE 2705582的方法制备)，107.0g(1.19mol)的N-甲基硫脲，60.4g(0.4mol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在773ml乙醇中的混合物加热回流2小时。
冷却的混合物用在157.2ml水中稀释的25.8ml(0.40mol)甲烷磺酸处理，过滤收集沉淀物，得到72g纯产物，为黄色固体。
Mp：219-221℃
1.2 2-氯-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮
在0℃下向300ml二甲基甲酰胺的溶液中加入70ml(0.75mol)磷酰氯，得到的溶液在同一温度搅拌15分钟。
加入67.1g(0.305mol)的2-巯基-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，得到的溶液在55℃搅拌2小时。
混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠调节到pH8，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发，得到44.6g(66％)所需的化合物。
Mp：150-152℃
1.3(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)-2，5-二氮
杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
含1.95ml(14mmol)三乙胺，2.45g(11mmol)的2-氯-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，2.58g(13mmol)的(1S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在100ml四氢呋喃中的混合物在室温搅拌2小时。将水加入冷却的混合物中，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，蒸发。粗产物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(比例为100/0-98/2)洗脱，得到4.2g纯产物，为白色固体。
Mp：198-200℃
RMN(200MHz；DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)；8.97(d，1H)；8.19(s，1H)；6.81(s，1H)；4.85(br s，1H)；4.42(br s，1H)；3.84(dd，1H)；3.56-3.74(m，1H)；3.35-3.54(m，2H)；3.35(s，3H)；1.88(br s，2H)；1.34(s，9H).
实施例2(表1化合物14)
(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮盐酸盐(1∶1)。
向4.45g(11.58mmol)的(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在25ml无水二氯甲烷中的溶液加入10.71ml(139mmol)三氟乙酸，得到的混合物在室温搅拌2小时。
混合物倒入冰水中，用碳酸钾调节到pH8，用氯仿萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发。得到的游离碱形式的产物转化为盐酸盐，得到4g(69％)纯化合物，为黄色固体。
Mp：275-277℃
RMN(200MHz；DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)；9.15(br s，1H(NH))；8.96(d，1H)；8.22(d，1H)；6.88(s，1H)；4.88(br s，1H)；4.43(br s，1H)；3.89(dd，1H)；3.69(br d，1H)；3.24-3.64(m，2H)；3.33(s，3H)；2.03(AB，2H).
实施例3(表1化合物2)
(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮盐酸盐(1∶1)。
含1.76g(6.28mmol)的(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，2.18ml(22.67mmol)的3-溴吡啶，3.44g(10.56mmol)的碳酸铯，187mg(0.3mmol)的(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘和67mg(0.3mmol)的乙酸钯(II)在100ml无水四氢呋喃中的混合物在氩气氛中搅拌回流18小时。过滤混合物，并向混合物中加入水，用氯仿萃取得到的溶液。合并的萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，蒸发。粗产物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇混合物(比例为100/0-95/5)洗脱。得到的游离碱形式的产物转化为盐酸盐，得到650mg(26％)纯产物，为固体。
Mp：180-182℃
RMN(200MHz；DMSO-d6)：δ9.22(d，1H)；8.98(d，1H)；8.22(dd，1H)；8.13(br s，1H)；7.98(t，1H)；7.63-7.78(m，2H)；6.77(s，1H)；5.02(s，1H)；4.87(s，1H)；3.90(d，1H)；3.72(s，2H)；3.58(d，1H)；3.31(s，3H)；2.10(AB，2H).
实施例4(表1化合物16)
(1S)-2-(5-苯甲酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮。
向0.13g(0.46mmol)的(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮在3ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入24mg(0.6mmol)氢化钠，混合物在0℃搅拌15分钟。
加入0.07ml(0.6mmol)苯甲酰氯，得到的溶液在0℃搅拌2小时。
混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，蒸发。粗产物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇混合物(比例为100/0-97/3)洗脱，得到90mg(50％)纯化合物，为固体。
Mp：133-135℃
RMN(200MHz；DMSO-d6)：(在NMR谱中存在两个构象异构体。只给出主要的一个的化学位移)δ9.31(s，1H)；9.05(d，1H)；8.30(d，1H)；7.37-7.60(m，5H)；；6.89(s，1H)；4.96(s，1H)；4.92(s，1H)；3.72-3.94(m，2H)；3.39(s，3H)；3.22-3.35(m，2H)；1.91-2.12(m，2H).
实施例5(表2化合物1’)
(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(游离碱)
5.1 2-巯基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮
含70.0g(0.36mol)的3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯，98.1g(1.09mol)的N-甲基硫脲，55.0g(0.36mol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在551ml乙醇中的混合物加热回流2小时。
冷却的混合物用在143.6ml的水中的34.9ml(0.36mol)甲烷磺酸处理，过滤收集沉淀物，得到60.4g纯产物，为白色固体。
Mp：250-252℃
5.2 2-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶1)
在0℃向180ml二甲基甲酰胺的溶液中加入16ml(0.17mol)磷酰氯，得到的溶液在同一温度搅拌20分钟。
加入24.15g(0.11mol)的2-巯基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，得到的溶液在70℃搅拌5小时。
混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀物，得到28g纯产物，为白色固体。
Mp：261-263℃
5.3(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(游离碱)
含10.7ml(78.14mmol)的三乙胺，13.6g(52.7mmol)的2-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶1)，6.0g(30.24mmol)的(1S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在500ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在20℃搅拌6小时。在冷却的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发。粗产物在乙醚中回流1小时，得到8.36g纯产物，为棕色固体。
Mp：174-176℃
RMN(200MHz；CDCl3)：δ8.73(d，2H)；7.78(d，2H)；6.58(s，1H)；4.83(br s，1H)；4.62(br d，1H)；3.69-4.02(m，1H)；3.77(dd，1H)；3.34-3.64(m，2H)；3.49(s，3H)；2.00(br s，2H)；1.49(s，9H).
实施例6(表2化合物2’)
(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶2)
向8.36g(21.8mmol)的(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在50ml无水二氯甲烷的溶液中加入20ml(261.6mmol)三氟乙酸，得到的混合物室温搅拌2小时。混合物倒入冰水中，用碳酸钾调节到pH8，用氯仿萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物用乙酸乙酯研磨，得到5g纯产物，为棕色固体，然后转化成二盐酸盐。
Mp：240-242℃
RMN(200MHz；DMSO-d6)：δ9.18(br s，1H(NH))；8.88(d，2H)；8.38(d，2H)；6.90(s，1H)；4.89(br s，1H)；4.43(br d，1H)；3.84(AB，2H)；3.55-3.78(m，2H)；3.38(s，3H)；2.03(AB，2H).
实施例7(表2化合物12’)
(1S)-3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3H-嘧啶-4-酮
含0.2g(0.71mmol)的(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，3.335g(2.12mmol)的3-溴代吡啶，0.322g(0.99mmol)的碳酸铯，18mg(0.028mmol)的(+/-)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘和6mg(0.028mmol)的乙酸钯(II)在100ml无水四氢呋喃的混合物在氩气氛下搅拌回流18小时。过滤混合物。滤液中加入水，得到的溶液用氯仿萃取。合并的萃取物用饱和氯化铵洗涤，蒸发。粗产物用硅胶色谱提纯。用二氯甲烷/甲醇混合物(比例为100/0-95/5)洗脱，给出119mg纯产物为固体。
Mp：179-181℃
RMN(200MHz；DMS0-d6)：δ9.65(d，2H)；7.98(s，2H)；7.91(d，2H)；7.79(d，1H)；6.90-7.15(m，2H)；6.55(s，1H)；4.92(br s，1H)；4.69(br d，1H)；3.85(dd，1H)；3.67(dd，1H)；3.42-3.60(m，2H)；3.28(s，3H)；2.05(brs，2H).
实施例8(表2化合物10’)
(1S)-2-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮
向0.10g(0.35mmol)的(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮在3ml无水四氢呋喃中的溶液加入0.06ml(0.46mmol)无水三乙胺，得到的混合物在室温搅拌20分钟。向冷却的混合物加入0.064ml(0.46mmol)的4-甲基-苯甲酰氯，得到的溶液室温搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，蒸发。粗产物用硅胶色谱提纯。用二氯甲烷/甲醇混合物(比例97/3)洗脱，得到106mg纯产物，为固体。
Mp：118-120℃
RMN(200MHz；CDCl3)：δ8.72(br s，2H)；7.75(br d，2H)；7.45(br s，2H)；7.15-7.35(m，2H)；6.58(br s，1H)；4.90(AB，2H)；3.65-4.26(m，4H)；3.50(s，3H)；2.41(br s，3H)；2.09(br d，2H).
表1是说明本发明的上述式(I)化合物的化学结构和物理数据。这些化合物是按实施例的方法制备的。
在表1和2中，(S)或(R)表示碳原子的立体化学，Ph代表苯基。
在表1中R3是未取代的4-嘧啶环，R4是甲基。
在表2中R3是未取代的4-吡啶环，R4是甲基。
表1
表2
试验实施例：本发明药物对GSK3β的抑制活性：
可使用两个不同的方案。
第一方案：7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm 33P-ATP)在GSK3β存在下在25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.6mM DTT，6mM MgCl2，0.6mM EGTA，0.05mg/ml BSA缓冲液(总反应体积100微升)中在室温下温育1小时。
第二方案：4.1μM预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含260000cpm 33P-ATP)在GSK3存在下在80mM Mes-NaOH，pH 6.5，1mM Mg(OAc)2，0.5mM EGTA，5mM 2-巯基乙醇，0.02％Tween 20，10％甘油缓冲液中在室温下温育2小时。抑制剂溶解在DMSO中(在反应介质中最终的溶剂浓度为1％)。
用以下组成的溶液100微升停止反应：25g聚磷酸(85％P2O5)，126ml 85％H3PO4，加水到500ml，然后在使用前稀释到1∶100。然后将1等份反应混合物转移到Whatman P81阳离子交换过滤器上，用上述溶液淋洗。用液体闪烁光谱计测定结合的33P放射性。
磷酸化的GS-1肽的序列如下：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC50表示，表1化合物的说明性IC50的范围在1纳摩尔-1微摩尔浓度之间。
例如，表1的化合物24的IC50为0.006μM，表2的化合物4’的IC50为0.004μM。
配方实施例
(1)片剂
用常规方法混合以下成分并用常规机器压片。
实施例1化合物 30mg
结晶纤维素 60mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 200mg
硬脂酸镁 4mg
(2)软胶囊
用常规方法混合以下成分并装入软胶囊。
实施例1化合物 30mg
橄榄油 300mg
卵磷脂 20mg
(1)肠胃外制剂
用常规方法混合以下成分制备注射液装在1ml安瓿中。
实施例1化合物 3mg
氯化钠 4mg
注射用蒸馏水 1ml
工业应用性
本发明化合物具有GSK3β抑制活性，可用作预防和/或治疗由不正常的GSK3β活性引起的疾病，更具体说是神经变性疾病。
Claims (12)
1.式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：
其中：
R1表示氢原子、C1-6烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1-6烷基(任选地被1-4个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基或C1-4烷氧基)、C1-2全卤代的烷基、苄基、苯乙基、苄氧羰基、C1-4烷氧基羰基、苯环、萘环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、5，6，7，8-四氢萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、苯磺酰基、苯甲酰基、哒嗪环、呋喃环或咪唑环；苄基、苯乙基、苄氧羰基、苯磺酰基、苯甲酰基和这些环可任选地被1-4个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、苯环、卤原子、C1-2全卤代的烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；
R3表示2，4，或5-嘧啶环或2，3或4-吡啶环，这些环任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子取代；
R4表示C1-4烷基，任选地被羟基、C1-4烷氧基或卤原子取代；n表示1或2。
2.如权利要求1所述的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物，其中R3代表未取代的4-嘧啶环或未取代的4-吡啶环。
3.如权利要求1或2所述的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物，其中R3代表任选地取代的嘧啶环，R2代表氢原子、苄基、苯乙基、苄氧羰基、C1-4烷氧基羰基、苯环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、吡啶环、苯磺酰基、苯甲酰基、或哒嗪环；苄基、苯乙基、苄氧羰基、苯磺酰基、苯甲酰基和环可任选地被1-4个取代基取代；或当R3代表任选地取代的吡啶环时，R2代表吡啶环、苯环、萘环、苄基、苯甲酰基；这些基团或环可被任选地取代。
4.2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物，选自：
·(1S)-1-甲基-2-[5-(5-苯基-吡啶-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-[4，4’]联嘧啶基-6-酮，
·(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-1-甲基-2-(5-喹啉-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1R)-1-甲基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1R)-2-[5-(6-氯-喹啉-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
·(1S)-2-[5-(6-溴-吡啶-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(6-氯-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(5-溴-吡啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氯-2，3-二氮杂萘-1-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氯-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(3-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-1-甲基2-(5-对甲苯基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-苯甲酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-1-甲基2-[5-(甲苯-4-磺酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯，
·(1S)-1-甲基-2-(5-苯乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-苄基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-[5-(2(S)-羟基-2-苯基-乙基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-2-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-1-甲基-2-(5-吡啶-4-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-溴-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-氯-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-苯基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(3-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(3-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(3-溴-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(3-氰基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-2-(5-(3-氯-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-1H-[4，4’]联嘧啶-6-酮，
·(1S)-5-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
·(1S)-2-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氯-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(5-对甲苯基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-溴-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氯-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-(5-苄基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(3-氟-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-3-甲基-6-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(3-甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-乙氧基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，
·(1S)-2-[5-(4-苯基-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，和
·(1S)-2-[5-(3-氟-苯甲酰基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
或其盐，或其溶剂化物或其水合物。
5.式(II)的化合物
其中R1，R3，R4和n如权利要求1的式(I)化合物所定义。
6.一种药物，包含选自如权利要求1所述的式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物、或其水合物作为活性成分。
7.一种GSK3β抑制剂，选自如权利要求1所述的式(I)代表的2-(二氮杂-双环-烷基)嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物、或其水合物。
8.如权利要求1-4任何一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗由不正常.的GSK3β活性引起的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求1-4任何一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物中的应用。
10.如权利要求8所述的化合物的应用，其中所述的神经变性疾病选自：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、τ病(taupathy)、血管性痴呆症；急性中风、创伤性伤害；脑血管意外、脑索创伤、脊髓创伤；末梢神经变性病；视网膜病或青光眼。
11.如权利要求1-4的任何一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的应用：非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、狂燥性抑郁症、精神分裂症、脱发或癌症。
12.如权利要求10所述的应用，其中所述的癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病或病毒引起的肿瘤。
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