CN107922412B - 作为atx抑制剂的二环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的具有通式(I)的化合物，其中R1、R2、Y、W、m、n、p和q如本文中所限定，并且提供包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

作为ATX抑制剂的二环化合物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明提供新的式(I)的化合物
Figure BDA0001578851190000011
其中
R1是取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基或取代的噻吩基-C2-6-炔基，其中取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基和取代的噻吩基-C2-6-炔基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7-；
R2选自环体系B、F、L、M、O、Z、AF、AG、AH、AJ、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AY、AZ、BA、BC和BD；
Figure BDA0001578851190000021
Figure BDA0001578851190000031
R3是卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R4和R5独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R6是H或C1-6-烷基；
R7是H、C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
r是1、2或3；
以及药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号传导分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LPA合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已描述了三种另外的LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号传导轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平、改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明，可以将式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LPA水平及相关的信号传导。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号传导参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经牵连于例如血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症的用途，特别是在治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。更特别地，本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防眼病症(另外特别是青光眼)的用途。
术语“C1-6-烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R＇是C1-6-烷基。C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。
术语“C2-6-烯基”表示具有至少一个双键的2至6个碳原子的一价直链或支链烃基。特别的实例是乙烯基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个被C1-6-烷氧基代替。特别的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基和异丙氧基乙基。
术语“C1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基和仲丁基。
术语“C1-6-烷基氨基”表示式-NH-R′的基团，其中R′是C1-6-烷基。特别的C1-6-烷基氨基是式-NH-R′的基团，其中R′是叔丁基。
术语“C1-6-烷基羰基氨基”表示式-NH-C(O)-R′的基团，其中R′是C1-6-烷基。特别的C1-6-烷基羰基氨基是式-NH-C(O)-R′的基团，其中R′是叔丁基。
术语“C1-6-烷基四唑基”表示被一个C1-6-烷基取代的四唑基。特别的C1-6-烷基四唑基是甲基四唑基。
术语“C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个被C1-6-烷基四唑基代替。特别的实例是甲基四唑基甲基。
术语“C2-6-炔基”表示具有至少一个三键的2至6个碳原子的一价直链或支链烃基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“C3-8-环烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R＇是C3-8-环烷基。
术语“C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被C3-8-环烷氧基代替。
术语“C3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。二环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环C3-8-环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。特别的C3-8-环烷基是环丙基。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被C3-8-环烷基代替。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被C3-8-环烷基代替。
术语“C3-8-环烷基羰基氨基”表示式-NH-C(O)-R′的基团，其中R′是C3-8-环烷基。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。特别的实例是三氟甲氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯和氟。
术语“卤代-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。特别的实例是三氟甲基。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由具有两个共同环原子的两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-
Figure BDA0001578851190000071
唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0001578851190000072
唑烷基、异
Figure BDA0001578851190000073
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-
Figure BDA0001578851190000074
唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别的实例是四氢吡喃基。
术语“杂环烷基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被杂环烷基代替。杂环烷基-C1-6-烷氧基的特别的实例是四氢吡喃基-C1-6-烷氧基，更特别的是四氢吡喃基甲氧基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被羟基代替。特别的实例是羟甲基和羟乙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R＇的基团，其中R′是苯基。
术语“苯氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯氧基代替。
术语“苯基-C2-6-烯基”表示这样的C2-6-烯基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯基代替。苯基-C2-6-烯基的特别的实例是苯基乙烯基。
术语“苯基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯基代替。苯基-C1-6-烷基的特别的实例是苯基甲基和苯基乙基。
术语“苯基-C2-6-炔基”表示这样的C2-6-炔基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯基代替。
术语“吡啶基-C2-6-烯基”表示这样的C2-6-烯基，其中该烷基的氢原子中的一个被吡啶基代替。
术语“吡啶基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被吡啶基代替。吡啶基-C1-6-烷基的特别的实例是吡啶基甲基，更特别是2-吡啶基甲基。
术语“吡啶基-C2-6-炔基”表示这样的C2-6-炔基，其中该烷基的氢原子中的一个被吡啶基代替。
术语“噻吩基-C2-6-烯基”表示这样的C2-6-烯基，其中该烷基的氢原子中的一个被噻吩基代替。
术语“噻吩基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被噻吩基代替。
术语“噻吩基-C2-6-炔基”表示这样的C2-6-炔基，其中该烷基的氢原子中的一个被噻吩基代替。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。得自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。得自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理学上可接受的等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔并等同于符号μM。
缩写uL表示微升并等同于符号μL。
缩写ug表示微克并等同于符号μg。
式(I)的化合物可以含有几个不对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
按照Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其由
R1是取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基或取代的噻吩基-C2-6-炔基，其中取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基和取代的噻吩基-C2-6-炔基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7-；
R2选自环体系B、F、L、M、O、Z、AF、AG、AH、AJ、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU和AV；
Figure BDA0001578851190000101
Figure BDA0001578851190000111
R3是卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R4和R3独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R6是H或C1-6-烷基；
R7是H、C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
r是1、2或3；
以及药用盐。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其由
R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-或CR6R7；
R2选自环体系M、O、Z、AJ、AN、AO、AP、AW、AX、AY、AZ、B、BA、BB、BC和BD；
R3是卤代-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是H、卤素、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H或卤素；
R6是H或C1-6-烷基；
R7是H；
m、n、p和q是1；
r是1；
以及药用盐。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其由
R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-；
R2选自环体系M、O、Z、AJ、AN和AO；
R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是H、卤素、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H；
R6是C1-6-烷基；
R7是H；
m、n、p和q是1；
r是1；
以及药用盐。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基或吡啶基-C1-6-烷基。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中Y是-OC(O)-。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自环体系M、O、Z、AJ、AN、AO、AP、AW、AX、AY、AZ、B、BA、BB、BC和BD。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自环体系M、O、Z、AJ、AN和AO。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自环体系M、AJ和AO。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是C1-6-烷基羰基氨基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H、卤素、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷氧。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷氧。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H或卤素。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是H或C1-6-烷基。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是C1-6-烷基。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中m、n、p和q是1。
本发明的另一实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中r是1。
本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基或吡啶基-C1-6-烷基；
Y是-OC(O)-；
W是-C(O)-；
R2选自环体系M、AJ和AO；
R3是C1-6-烷基羰基氨基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H；
R7是H；
m、n、p和q是1
以及药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
2-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
6-(5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
1-[5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮；
6-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2，6-萘啶-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000153
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000151
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基]甲酯；
5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯；
以及其药用盐。
此外，如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基]甲酯；
[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(3-羟基-1，2-苯并
Figure BDA0001578851190000152
唑-6-基)甲酮；
6-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-1，1-二氧代-1，2-苯并噻唑-3-酮；
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]哌啶-4-磺酰胺；
2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000161
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000162
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
7-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-2，5，6，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-酮；
6-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-2，5，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-1-酮；
[2-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000163
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
1-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000164
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮；
[5-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000165
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-2，4，5，7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-6，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000166
唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
7-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-5，6，8，8a-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮；
[2-(环己基甲氧基)-6-环丙基吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000167
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基]哌啶-4-磺酰胺；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-3，4，5，6-四氢-1#H！-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲酮；
6-[[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]-3H-1，3-苯并
Figure BDA0001578851190000168
唑-2-酮；
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-4-氟哌啶-4-磺酰胺；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000171
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲酮；
以及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的更特别的实例选自
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000172
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
以及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制备可以按顺序的或汇聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶法来分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
通式(I)的化合物可以由胺前体1和合适的试剂使用本领域中熟知的方法合成。
本发明的式(I)的化合物的制备可以按顺序的或汇聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶法来分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
本发明提供新的式(I)的化合物
Figure BDA0001578851190000181
通式(I)的化合物可以由胺前体1和合适的试剂使用本领域中熟知的方法合成。
Figure BDA0001578851190000182
例如，使胺1与合适的式R1-COOH(2)的羧酸反应，得到式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000184
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000185
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(3)的酰氯反应，以得到式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度下进行。
备选地，使胺1与合适的式R1-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或与式(3)的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式(I)的化合物，其中Y是-OC(O)-。
Figure BDA0001578851190000183
该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
氯甲酸酯4是市售的，或可以由相应的式R1-OH的醇通过与光气或光气等同物(例如二光气、三光气)的反应合成，如在文献中所述。
咪唑-1-甲酸酯5由相应的式R1-OH的醇通过与1，1′-羰基二咪唑的反应来合成。该反应在室温下在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中进行。典型地，不将咪唑-1-甲酸酯5分离而是直接与胺1如上所述反应。
式R1-OH的醇是市售的，或可以通过本文所述或本领域已知的方法制备。
羧酸(2)和酰卤(3)是市售的，或可以如本文中或文献中所述制备。
通式1的胺由适当保护的前体6合成。
Figure BDA0001578851190000191
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体6的脱保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。
例如，在PG是苄氧基羰基的情况下，脱保护可以通过在1巴至100巴的压力下，在合适的催化剂如在活性炭上的钯的存在下，在20℃至150℃的温度下，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况下，脱保护可以在合适的酸，例如，盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二
Figure BDA0001578851190000194
烷中，在0℃至30℃的温度下进行。
其中A是N的中间体6由通式结构6A表示。
Figure BDA0001578851190000192
PG是合适的保护基，例如，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
中间体6A可以由通式7的胺前体通过使用本领域中已知的方法与适当的试剂的反应制备。
Figure BDA0001578851190000193
例如，使7与通式X-CR6R7-R2(8)的烷基化剂(其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3)反应，得到6A，其中W是-CR6R7-。该反应在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
备选地，对于其中W是-CR6R7-，R6是氢、烷基或环烷基，并且R7是H的式6A的化合物，使胺7与通式R6-C(O)-R2(9)的醛或酮在还原胺化反应中反应，得到6A。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或其混合物中，在0℃至50℃的温度下进行。
备选地，使胺7与合适的式R2-COOH(10)的羧酸反应，得到式6A的化合物，其中W是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000202
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000203
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，使胺7与合适的式R2-SO2Cl(11)的磺酰氯反应，得到式6A的化合物，其中W是-S(O2)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
备选地，使胺7与合适的式R2-N(R10)-C(O)-Cl(12)的N-(氯羰基)胺反应，得到式6A的化合物，其中W是-C(O)-NR10-，或与式R2-NCO(13)的异氰酸酯反应，得到6A的化合物，其中W是-C(O)-NR10-并且R10是H。
备选地，使胺7与光气或光气等同物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)的存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，以提供相应的式14的N-(氯羰基)胺，然后使其与式HN(R10)R2(15)的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到式6A的化合物，其中W是-C(O)-NR10-。
Figure BDA0001578851190000201
备选地，使胺7与光气或光气等同物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)的存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，得到相应的式14的N-(氯羰基)胺，然后使其与式H-O、H-AO、H-AX、H-AY、H-AZ、H-BA、H-BB、H-BC或H-BD的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到式6A的化合物，其中W是-C(O)-并且R2是O、AO、AX、AY、AZ、BA、BB、BC或BD。
备选地，使胺7与合适的式R2-O-C(O)-Cl(16)的氯甲酸酯反应或与咪唑-1-甲酸酯(17)反应，得到式6A的化合物，其中W是-C(O)-O-。该反应在合适的溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，任选地在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
Figure BDA0001578851190000211
氯甲酸酯16是市售的，或可以如本文或文献中所述由相应的式R2-OH的醇通过与光气或光气等同物(例如，二光气、三光气)的反应制备。
咪唑-1-甲酸酯17可以如本文或文献中所述由相应的式R2-OH的醇通过与1，1′-羰基二咪唑的反应制备。
N-(氯羰基)胺12如文献中所述由相应的胺15通过与光气或光气等同物(二光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑)的反应合成。
异氰酸酯13是市售的，或可以如文献中所述由相应的式R2-NH2的胺通过与光气或光气等同物(例如，二光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑)的反应制备。
胺7、烷基化剂8、醛/酮9、羧酸10、磺酰氯11和胺15是市售的，或可以如本文或文献中所述地合成。
其中A是CH并且W是-C(O)-N(R10)的氨基甲酸酯6由通式6B(其中R14是N(R10)R2)表示。其中A是CH，W是-C(O)-并且R2是O或AO的氨基甲酸酯6也由通式6B(其中R14是O、AO、AX、AY、AZ、BA、BB、BC或BD)表示。
Figure BDA0001578851190000212
酰胺6B由羧酸18通过与式HN(R10)R2(15)、H-O、H-AO、H-AX、H-AY、H-AZ、H-BA、H-BB、H-BC或H-BD的胺的偶联反应制备。
Figure BDA0001578851190000213
该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000214
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000215
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
羧酸18是市售的或可以如文献中所述地制备。
其中A是N的式(I)的化合物可以由通式19的胺前体使用本领域中已知的方法通过与适当的试剂反应制备。
Figure BDA0001578851190000221
例如，使式19的胺与通式X-CR6R7-R2(8)的烷基化剂(其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3)反应，得到式(I)的化合物，其中A是N和W是-CR6R7-。该反应在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
备选地，使式19的胺与通式R6-C(O)-R2(9)的醛或酮在还原胺化反应中反应，得到式(I)的化合物，其中A是N，W是-CR6R7-，R6是氢、烷基或环烷基，并且R7是H。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或其混合物中，在0℃至50℃的温度下进行。
备选地，使胺19与合适的式R2-COOH(10)的羧酸反应，得到式(I)的化合物，其中A是N并且W是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000222
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000223
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，使胺19与合适的式R2-SO2Cl(11)的磺酰氯反应，得到(I)，其中A是N并且W是-S(O2)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
备选地，使胺19与合适的式R2-N(R10)-C(O)-Cl(12)的N-(氯羰基)胺反应，得到式(I)的化合物，其中W是-C(O)-NR10-，或与式R2-NCO(13)的异氰酸酯反应，得到式(I)的化合物，其中W是-C(O)-NR10-并且R10是H。该反应在合适的溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，任选地在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
备选地，使胺19与合适的式R2-O-C(O)-Cl(16)的氯甲酸酯或与咪唑-1-甲酸酯(17)反应，得到式(I)的化合物，其中W是-C(O)-O-。该反应在合适的溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，任选地在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
备选地，使胺19与光气或光气等同物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)的存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，以提供相应的式20的N-(氯羰基)胺，然后使其与式HN(R10)R2(15)的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到式(I)的化合物，其中W是-C(O)-NR10-。
Figure BDA0001578851190000231
备选地，使胺19与光气或光气等同物(二光气、三光气)，在碱(例如，吡啶、三乙胺)的存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，得到相应的式20的N-(氯羰基)胺，然后使其与式H-O、H-AO、H-AX、H-AY、H-AZ、H-BA、H-BB、H-BC或H-BD的胺，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到式(I)的化合物，其中W是-C(O)-并且R2是O、AO、AX、AY、AZ、BA、BB、BC或BD。
胺19可以由式21的其氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯脱保护合成。该脱保护可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二
Figure BDA0001578851190000234
烷中，在0℃至30℃的温度下进行。
Figure BDA0001578851190000232
氨基甲酸叔丁酯21可以由式22的胺前体和适当的试剂使用本领域中熟知的方法合成。
Figure BDA0001578851190000233
例如，使胺22与合适的式R1-COOH(2)的羧酸反应，得到式21的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000242
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000243
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以使胺22与合适的酰化剂如式R1-COCl(3)的酰氯反应，以提供式21的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度下进行。
备选地，使胺22与合适的式R1-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或与式5的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式21的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
备选地，可以使胺22与光气或光气等同物(例如三光气)在碱(例如吡啶)的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至+20℃的温度下反应，得到相应的N-氯羰基胺22A。然后使N-氯羰基胺22A与式R1-OH的醇反应，得到式21的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中，在合适的碱(例如氢化钠、吡啶或聚苯乙烯结合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)的存在下，在20℃至溶剂的沸点的温度下进行。
Figure BDA0001578851190000241
式22的胺是市售的或可以如本文或文献中所述地制备。
其中A是CH并且W是-C(O)-NR10-的式(I)的化合物可以由通式23的羧酸前体通过与适当的通式HN(R10)R2(15)的胺试剂的反应制备。同样地，其中A是CH，W是C(O)，并且R2是O、AO、AX、AY、AZ、BA、BB、BC或BD的式(I)的化合物可以由通式19的羧酸前体使用本领域中已知的方法通过与适当的通式H-O、H-AO、H-AX、H-AY、H-AZ、H-BA、H-BB、H-BC或H-BD的胺试剂反应制备。
Figure BDA0001578851190000251
例如，该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000254
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000255
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
其中A是CH并且W是-C(O)-O-的式(I)的化合物可以由通式23的羧酸前体使用本领域中已知的方法通过与适当的通式R2-OH的醇的反应而制备。
例如，该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000256
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000257
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0001578851190000258
六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，该反应分两步进行，其中首先使用本领域中已知的方法和试剂，例如亚硫酰氯或草酰氯将羧酸19转化为酰氯24。然后使酰氯24与醇R2-OH在合适的溶剂例如二氯甲烷或乙腈中，任选地在催化剂例如吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在-40℃至+100℃的温度下反应。
Figure BDA0001578851190000252
羧酸23可以由相应的酯前体25(其中Ra是低级烷基，例如甲基或乙基)使用本领域中已知的方法和试剂制备。例如，该反应在碱例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的存在下，在溶剂如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物中，在20℃至100℃的温度下进行。
Figure BDA0001578851190000253
式25的化合物可以由式26的胺前体和适当的试剂使用本领域中熟知的方法合成。
Figure BDA0001578851190000261
例如，使胺21与合适的式R1-COOH(2)的羧酸反应，得到式25的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000263
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000264
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以使胺25与合适的酰化剂如式R1-COCl(3)的酰氯反应，以得到式26的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度下进行。
备选地，使胺26与合适的式R1-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或与式5的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式25的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
备选地，可以使胺26与光气或光气等同物(例如三光气)在碱(例如吡啶)的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至+20℃的温度下反应，得到相应的N-氯羰基胺26A。然后使N-氯羰基胺26A与式R1-OH的醇反应，得到式25的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中，在合适的碱(例如氢化钠、吡啶或聚苯乙烯结合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)的存在下，在20℃至溶剂的沸点的温度下进行。
Figure BDA0001578851190000262
通式26的胺由适当保护的前体27合成。
Figure BDA0001578851190000271
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体27的脱保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。
例如，在PG是苄氧基羰基的情况下，脱保护可以通过在1巴至100巴的压力下，在合适的催化剂如在活性炭上的钯的存在下，在20℃至150℃的温度下，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况下，脱保护可以在合适的酸，例如，盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二
Figure BDA0001578851190000273
烷中，在0℃至30℃的温度下进行。
其中Ra是甲基或乙基的酯27由羧酸18使用本领域中已知的方法和试剂制备。例如，将18分别用甲基碘或乙基溴，在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在-20℃至+30℃烷基化，得到甲酯或乙酯27。
另外，本发明的实施方案是用于制备如上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物的存在下的反应；
Figure BDA0001578851190000272
其中R1、R2、m、n、p和q如以上所限定并且W是-C(O)-。
特别地，反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000274
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000275
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-铹六氟磷酸盐的存在下，特别是在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000276
六氟-磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，特别是在N，N-二甲基甲酰胺中，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，特别是在存在4-甲基吗啉的情况下，并且在-78℃至回流的温度下，特别是在-10℃至室温的温度下进行。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防眼病症、特别是青光眼的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
肾脏病症包括但不限于伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renal disease)，包括末期肾病(ESRD)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微白蛋白尿(micro-albuminuria)，白蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies))，整体性纤维蛋白样坏死(global fibrinoid necrosis)，缺血性损害(ischemic lesions)，恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemic diseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(liver cirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎性病症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。
其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstorage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。
神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被粘蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acute coronarysyndrome)，冠心病(coronary heart disease)，心肌梗死(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiac arrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。
纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastatic aggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)、干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)、黄斑水肿(macular edema)、主动脉/静脉闭塞(central arterial/venous occlusion)、外伤性损伤、青光眼(glaucoma)等。特别地，所述眼病症是青光眼。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)的化合物。
测定程序
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2 ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1 V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle 293培养基(Invitrogen)中悬浮培养FreeStyle293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品，Roche Diagnostics)作为复合剂以约1-1.5x 10E6细胞/mL用上述质粒DNA转染。将细胞进料至浓缩的营养液(JImmunol Methods 194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC色谱分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器中冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02E16(Cuno)和Sartopore 2 XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij 35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl来调节pH至7.0，由此调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-PilotOpen Channel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-PilotScreen Channel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC色谱之前，加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将澄清后的上清液施加至预先在50mM Na2HPO4pH 7.0、0.5M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用含有20mM、40mM和50mM咪唑的相同缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，通过尺寸排阻色谱将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mgATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩
Figure BDA0001578851190000311
嗪-13-
Figure BDA0001578851190000312
)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，Org Lett2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液按如下制备：
测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01％Triton-X-100、pH 8.0；
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二(羟乙基)甘氨酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL的cpd化合物溶液转移至下一行直至第O行，进行逐行地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(CorningCostar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
Figure BDA0001578851190000321
如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM的IC50值，特别的化合物具有0.0005μM至500μM的IC50值，进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM的IC50值，更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼部(例如以溶液，软膏，凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药物惰性、无机或有机辅料一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
合适的用于局部眼部制剂的辅料是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，这应当是适合的。在局部给药的情况中，制剂可以包含0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(可以为0.1至25mg)可以通过每天或每周单次剂量给药，或通过每天多次剂量(2至4)给药，或通过每周多次剂量给药。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限或下限。
以下通过非限制性的实施例阐明本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱或结晶来获得纯的对映异构体。
实施例
如果没有另外说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
缩写：aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务登记号；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；sat.＝饱和的
实施例1
2-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯
Figure BDA0001578851190000341
向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐(中间体4；50mg，111μmol)、4-甲基吗啉(56.3mg，557μmol)和(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸(CAS-RN1588500-12-2；18.6mg，111μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000342
六氟-磷酸盐(42.4mg，111μmol)。将透明黄色溶液在室温下搅拌，然后在18h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃4∶1之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水萃取，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(46mg，74％)。白色泡沫，MS：562.3(M+H)+。
以下实施例类似于实施例1制备，用适当的胺代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐并且用适当的羧酸代替(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸。
Figure BDA0001578851190000351
Figure BDA0001578851190000361
Figure BDA0001578851190000371
Figure BDA0001578851190000381
实施例2
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯
Figure BDA0001578851190000382
在0℃向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯二盐酸盐(中间体4；75mg，139μmol)和吡啶(66mg，834μmol)在二氯甲烷(2mL)中的淡黄色溶液逐滴加入三光气(18.6mg，62.6μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。在30min后移除冰浴，然后在2h后将反应混合物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物放置在二氯甲烷(2mL)中并且加入到4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(CAS-RN706757-05-3；18.2mg，139μmol)和N，N-二异丙基乙胺(53.9mg，417μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在15h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃4∶1之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水萃取，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(37mg，47％)。黄色泡沫，MS：563.2(M+H)+。
以下化合物类似于实施例2制备，用适当的胺1代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐并且用适当的胺2代替4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶。
Figure BDA0001578851190000391
Figure BDA0001578851190000401
Figure BDA0001578851190000411
Figure BDA0001578851190000421
Figure BDA0001578851190000431
Figure BDA0001578851190000441
Figure BDA0001578851190000451
实施例3
5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯
Figure BDA0001578851190000452
向(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(CAS-RN 88529-86-6；46.2mg，135μmol)在乙腈(3mL)中的溶液加入1，1′-羰基二咪唑(21.9mg，135μmol)。将反应物在50℃下搅拌2h，然后加入三乙胺(68.5mg，677μmol)和(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H，3H，4H)-基)甲酮(中间体2；50mg，135μmol)，并且将反应混合物回流加热18h。在冷却后，加入三氟乙酸(309mg，2.71mmol)，然后在3h后将反应混合物蒸发，并且将剩余物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)生成标题化合物(11mg，16％)。白色固体，MS：495.2(M+H)+。
实施例4
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基]哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001578851190000461
向1-(1，2，3，4，5，6-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(中间体5；52mg，155μmol)、4-甲基吗啉(94mg，929μmol)和2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酸(CAS-RN 1810776-23-8；42.9mg，155μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000462
六氟-磷酸盐(58.9mg，155μmol)。将透明黄色溶液在室温下搅拌，然后在39h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水萃取，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(84mg，97％)。白色泡沫，MS：559.3(M+H)+。
以下实施例类似于实施例4制备，用适当的胺代替1-(1，2，3，4，5，6-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(中间体5)。
Figure BDA0001578851190000471
实施例5
6-[[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]-3H-1，3-苯并
Figure BDA0001578851190000473
唑-2-酮
Figure BDA0001578851190000472
向[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮(中间体2；50mg，122μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入2-氧代-3H-1，3-苯并
Figure BDA0001578851190000474
唑-6-甲醛(CAS-RN 54903-15-0；25.1mg，146μmol)、乙酸(14.6mg，244μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(33.6mg，158μmol)。将反应混合物在室温下搅拌，然后在2h后将反应混合物在1M碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(39mg，62％)。灰白色固体；MS：517.3(M+H)+。
实施例6
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-4-氟哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA0001578851190000481
步骤1：1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢 吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-4-氟-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-磺酰胺
在0℃向[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮(中间体2；165mg，402μmol)和4-甲基吗啉(122mg，1.21mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液逐滴加入三光气(59.6mg，201μmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。在30min后移除冰浴，然后在2b后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物放置在二氯甲烷(4mL)中并且加入到4-氟-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(中间体6；110mg，240μmol)和N，N-二异丙基乙胺(92.9mg，719μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在18h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(152mg，77％)。淡黄色泡沫，MS：818.4(M+H)+。
步骤2：1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢 吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-4-氟哌啶-4-磺酰胺
在室温将三氟乙酸(1.54g，13.5mmol)加入到1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-4-氟-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-磺酰胺(138mg，169μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，然后在50℃搅拌6h后将混合物真空浓缩。将剩余物放置在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)生成标题化合物(70mg，72％)。淡黄色泡沫，MS：578.3(M+H)+。
实施例7
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000492
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲酮
Figure BDA0001578851190000491
向5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000493
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体7；72mg，192μmol)在异丙醇(1mL)中的无色溶液加入盐酸(在异丙醇中的5-6M)(1.07mL，5.4mmol)，然后在6后将反应混合物真空浓缩。将剩余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且在室温加入三乙胺(116mg，1.15mmol)和氯三甲基甲硅烷(25mg，230μmol)。在10min后在0℃将2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-碳酰氯(192μmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液加入到搅拌的棕色悬浮液中。将反应物在40℃下搅拌15h，然后在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(15mg，15％)。白色泡沫，MS：535.3(M+H)+。
2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-碳酰氯的制各
在0℃将草酰氯(37.3mg，288μmol)加入到2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸(CAS-RN 1810776-23-8；53.2mg，192μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(701μg，9.59μmol)。在室温下搅拌1h得到粗制碳酰氯，其用于实施例7。
中间体
中间体1
3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯盐酸盐
步骤1：4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(4-(三氟甲 氧基)苄基)酯
向[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(CAS-RN 1736-74-9；233mg，1.21mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入1，1′-羰基二咪唑(197mg，1.21mmol)。将反应物在50℃加热3h，然后加入三乙胺(736mg，7.28mmol)和3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN 1208929-16-1；315mg，1.21mmol)，并且将反应混合物回流加热另外15h。在冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(458mg，88％)。棕色半固体，MS：446.1(M+NH4)+。
步骤2：3，4，5，6-四氧吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯盐酸 盐
向4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(4-(三氟甲氧基)苄基)酯(452mg，1.06mmol)在2-丙醇(3mL)的棕色溶液加入盐酸溶液(在2-丙醇中的5-6M，5.91mL，29.5mmol)。将溶液搅拌16h，然后真空浓缩。将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨并且通过过滤收集沉淀以生成标题化合物(350mg，91％)。淡棕色固体，MS：329.1(M+H)+。
中间体2
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮
步骤1：5-(6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4- c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN1208929-16-1；300mg，1.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(584mg，5.78mmol)、6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(CAS-RN 150190-28-6；218mg，1.16mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001578851190000511
六氟-磷酸盐(483mg，1.27mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)生成标题化合物(390mg，86％)。白色泡沫，MS：372.2(M+H)+。
步骤2：5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氢 吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将5-(6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(385mg，985μmol)、碳酸钾(272mg，1.97mmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(459mg，1.97mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在90℃加热48h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物用色谱分离(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)以生成标题化合物(390mg，84％)。白色泡沫，MS：470.3(M+H)+。
步骤3：[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-(23，4，6-四氢-1H-吡 咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮
在室温将三氟乙酸(1.41g，12.3mmol)加入到5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(386mg，822μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，然后在5h后将溶液浓缩，并且将剩余物在二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发以生成标题化合物(298mg，98％)。灰白色泡沫，MS：370.2(M+H)+。
以下中间体类似于中间体2制备，用适当的卤化物代替4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃。
Figure BDA0001578851190000521
中间体3
3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)丙-1-酮
步骤1：5-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-3， 4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于中间体2，步骤1制备，用3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(CAS-RN 1646783-83-6)代替6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸。淡黄色胶状物，MS：505.4(M-H)-。
步骤2：3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-(2，3，4，6-四氢- 1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)丙-1-酮
在室温将三氟乙酸(1.84g，16.1mmol)加入到5-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(573mg，1.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然后在4h后将反应混合物真空浓缩。将剩余物放置在二氯甲烷中，用2M氢氧化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25至90∶10∶0.25的梯度)生成标题化合物(344mg，79％)。淡黄色泡沫，MS：407.2(M+H)+。
以下中间体类似于中间体3制备，用适当的羧酸代替3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸。
Figure BDA0001578851190000531
中间体4
3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐
步骤1：5-(氯羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN1208929-16-1；800mg，3.08mmol)和吡啶(1.34g，16.9mmol)在二氯甲烷(12mL)中的淡棕色混合物逐滴加入三光气(411mg，1.39mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。在30min后移除冰浴，然后在1h后将反应混合物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到标题化合物(844mg，100％)。黄色固体，MS：217.0(M+H-异丁烯)+。
步骤2：4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-((3-新戊酰 氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)酯
向5-(氯羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(834mg，3.06mmol)在乙腈(60mL)中的溶液加入N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺(中间体9；650mg，2.35mmol)和PS-BEMP(CAS-RN1446424-86-7；2.58g)。将橙色悬浮液加热至回流并且搅拌68h。将不溶固体滤出并且用乙腈洗涤。将PS-三羟甲基氨基甲烷(Trisamine)(CAS-RN1226492-10-9；860mg，2.35mmol)加入到滤液中并且将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将不溶物质通过过滤移除并且蒸发滤液。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(935mg，78％)。淡黄色泡沫，MS：513.2(M+H)+。
步骤3：3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐
在室温向4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-((3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)酯(925mg，1.80mmol)在2-丙醇(5mL)中的淡黄色溶液加入盐酸(在2-丙醇中的5-6M，10.1mL，50.5mmol)，然后在14h后将溶液蒸发，并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤收集沉淀以得到标题化合物(762mg，94％)。淡棕色固体，MS：411.3(M-H)-。
以下中间体类似于中间体4制备，用适当的胺代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐并且用适当的醇代替N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺。
Figure BDA0001578851190000541
中间体5
1-(1，2，3，4，5，6-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
步骤1：5-(4-氨基磺酰基哌啶-1-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯- 2-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例1制备，用哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(CAS-RN1251923-46-2)代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐(中间体4)并且用2-叔丁氧基羰基-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸(CAS-RN 1049874-41-0)代替(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸。白色泡沫，MS：398.3(M-H)-。
步骤2：1-(1，2，3，4，5，6-六氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
标题化合物类似于中间体1，步骤2制备，用5-(4-氨基磺酰基哌啶-1-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯代替4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(4-(三氟甲氧基)苄基)酯。淡红色固体，MS：300.1(M+H)+。
以下中间体类似于中间体5制备，用适当的胺代替哌啶-4-磺酰胺。
Figure BDA0001578851190000551
中间体6
4-氟-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
步骤1：4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氨基磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN 1415929-10-0；995mg，3.39mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入氢化钠(285mg，7.11mmol)。将淡黄色悬浮液在室温下搅拌15min，然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(CAS-RN 824-94-2；1.05g，6.44mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，然后倒到冰上并用饱和氯化铵水溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液100∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(1.53g，89％)。白色固体，MS：527.3(M+Na)+。
步骤2：4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基]-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(909mg，1.80mmol)在四氢呋喃(15mL)中的透明无色溶液冷却至-70℃并且缓慢地加入丁基锂溶液(在己烷中的1.6M；1.35ml，2.16mmol)。颜色变为淡红色，并且将反应物在-70℃下搅拌30min。然后在低于-70℃缓慢地加入N-氟苯磺酰亚胺(CAS-RN 133745-75-2；625mg，1.98mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液。在搅拌2h后颜色变为黄色，并且缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液和水以停止反应。加入乙酸乙酯，并且将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/庚烷4∶1至二氯甲烷的梯度)得到标题化合物(707mg，75％)。灰白色固体，MS：545.3(M+Na)+。
步骤3：4-氟-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
标题化合物类似于中间体1，步骤2制备，用4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基]-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(4-(三氟甲氧基)苄基)酯。白色固体，MS：423.2(M+H)+。
中间体7
5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure BDA0001578851190000561
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
将草酰氯(72.9mg，563μmol)在0℃加入到2-叔丁氧基羰基-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-甲酸(CAS-RN 1049874-41-0；100mg，375μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。然后加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(1.3mg，18μmol)并且移除冰浴。将反应混合物在室温下搅拌1h。将该溶液在0℃缓慢地加入到4，5，6，7-四氢异
Figure BDA0001578851190000571
唑并[5，4-c]吡啶-3-醇盐酸盐(CAS-RN 64603-91-4；66.2mg，375μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(485mg，3.75mmol)中的搅拌悬浮液中。在10min后移除冰浴并将反应物在室温下搅拌40h。将混合物倒到饱和碳酸氢钠水溶液上并且用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1的梯度)得到标题化合物(77mg，55％)。白色泡沫，MS：320.1(M+H-异丁烯)+。
中间体8
2-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)异烟酸
步骤1：2-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-甲酸甲酯
标题化合物类似于中间体2，步骤2制备，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(CAS-RN6226-25-1)代替4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃。白色固体，MS：276.1(M+H)+。
步骤2：2-环丙基-6-(2，22-三氟乙氧基)异烟酸
向2-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-甲酸甲酯(255mg，927μmol)在四氢呋喃(2.5mL)和乙醇(2.5mL)中的无色溶液加入1M一水合氢氧化锂水溶液(CAS-RN 1310-66-3；1.85mmol)。将反应物在室温下搅拌6h，然后倒到冰上并用2M盐酸水溶液酸化至pH 1。将水相用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发以生成标题化合物(217mg，90％)。白色固体，MS：260.1(M-H)-。
中间体9
N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺
步骤1：3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(CAS-RN 866775-17-9；2.00g，8.63mmol)在吡啶(25mL)中的棕色溶液加入新戊酰氯(2.08g，17.3mmol)。在20min后移除冰浴。在室温下搅拌5h后，将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液100∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(2.46g，92％)。淡黄色固体，MS：305.1(M+H)+。
步骤2：N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺
向3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(2.45g，8.05mmol)在四氢呋喃(60mL)中的透明淡黄色溶液加入氯化钙(1.79g，16.1mmol)和乙醇(60mL)的溶液，然后将硼氢化钠(914mg，24.2mmol)在30min的时间内分3份加入。将白色悬浮液在室温下搅拌90min，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；庚烷/乙酸乙酯4∶1至1∶1的梯度)得到标题化合物(1.97g，89％)。淡黄色粘稠油状物，MS：277.1(M+H)+。
以下中间体类似于中间体9制备，用适当的起始材料代替3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸酯。
Figure BDA0001578851190000581
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组成的片剂：
Figure BDA0001578851190000591
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组成的胶囊：
Figure BDA0001578851190000592

Claims (21)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0002733741310000011
其中
R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-或-CR6R7-；
R2选自环体系B、M、O、AJ、AN、AO、AP、AW、AX、AY、AZ、BA、BB、BC和BD；
Figure FDA0002733741310000012
Figure FDA0002733741310000021
R3是卤代-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4和R5独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R6是H或C1-6-烷基；
R7是H或C1-6-烷基；
m、n、p和q是1；
r是1；
以及药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-；
R2选自环体系M、O、AJ、AN和AO；
R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是H、卤素、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H；
R6是C1-6-烷基；
R7是H；
m、n、p和q是1；
r是1；
以及药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基或吡啶基-C1-6-烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是-OC(O)-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自环体系M、O、AJ、AN和AO。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自环体系M、AJ和AO。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是C1-6-烷基羰基氨基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H、卤素、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H或卤素。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是C1-6-烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是H。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基或吡啶基-C1-6-烷基；
Y是-OC(O)-；
W是-C(O)-；
R2选自环体系M、AJ和AO；
R3是C1-6-烷基羰基氨基，或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H；
R7是H；
m、n、p和q是1
以及药用盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
2-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
6-(5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
5-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
1-[5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮；
6-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2，6-萘啶-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000051
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000052
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基]甲酯；
5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯；
以及其药用盐。
17.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基]甲酯；
[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(3-羟基-1，2-苯并
Figure FDA0002733741310000053
唑-6-基)甲酮；
6-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-1，1-二氧代-1，2-苯并噻唑-3-酮；
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]哌啶-4-磺酰胺；
2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000054
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000055
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
7-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-2，5，6，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-酮；
6-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-2，5，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-1-酮；
[2-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000061
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
1-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000062
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮；
[5-环丙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000063
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-2，4，5，7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-6，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000064
唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
7-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-5，6，8，8a-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3-二酮；
[2-(环己基甲氧基)-6-环丙基吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000065
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-羰基]哌啶-4-磺酰胺；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-3，4，5，6-四氢-1#H！-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲酮；
6-[[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]-3H-1，3-苯并
Figure FDA0002733741310000066
唑-2-酮；
1-[2-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-4-氟哌啶-4-磺酰胺；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000067
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-3，4，5，6-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]甲酮；
以及其药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-[(5R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
2-(1H-苯并三唑-5-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]
Figure FDA0002733741310000072
唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲酮；
以及其药用盐。
19.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应，其中R1、R2、m、n、p和q如在权利要求1中所限定，并且W是-C(O)-，
Figure FDA0002733741310000071
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症。
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