JP2018528245A - Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、明細書中に定義されるとおりである）を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物に、そして、特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶を処置又は予防するためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤（リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤であり、したがって、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターである）に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2018528245
［式中、
Ｒ１は、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル又は置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル及び置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ２は、環系Ｂ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＣ及びＢＤ
Figure 2018528245
Figure 2018528245

から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、１又は２から選択され；
ｒは、１、２又は３である］
で示される新規な化合物、及び薬学的に許容し得る塩を提供する。
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するために重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２、又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されているので、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要なソースであると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期実験では、そのような化合物がマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害できることが示された。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究は、ＬＰＡが広範な細胞応答（平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞の増殖、ケモタキシス、及びその他を含む）を誘発できることを示した。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（最初のメンバーは、元来、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）という名称であったが、現在は、ＬＰＡ受容体と呼ばれている）に対するシグナル伝達を介してその作用を媒介する。プロトタイプ群は、現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなっている。近年、３つの更なるＬＰＡ受容体であるＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が報告され、それらは、プロトタイプのＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択的なプリン受容体に、より密接に関係している。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系の機能、血管の発達、心血管の生理機能、生殖、免疫系の機能、慢性炎症、腫瘍の転移及び進行、臓器線維症、並びに肥満症及び／又はその他の代謝性疾患（例えば、糖尿病）を含む、広範囲にわたる生理学的な及び病態生理学的な機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大及び／又はＬＰＡのレベル増大、ＬＰＡ受容体の発現の変化、並びにＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関する多くの様々な病態生理学的な症状の発症、進行及び／又はアウトカムに寄与し得る。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害又は症状を処置又は予防するために用いられ得る。
本明細書中の、式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害し、そのため、ＬＰＡ産生を阻害し、そして、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書中に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／若しくはＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因若しくは病理に関与しているか又はその他の点で疾患の少なくとも１つの徴候に関連している疾患又は症状を、処置又は防止するための薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、ガンの及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝性の症状（例えば、肥満症及び／又は糖尿病）、胆汁うっ滞性の又は他の形態の慢性掻痒症のような症状、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶に関連付けられてきた。
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物を製造するためのプロセス；中間体；医薬組成物；該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む医薬；ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は症状を処置又は予防するための（特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶の処置又は予防における）該化合物、塩又はエステルの使用；並びに、腎臓症状、肝臓症状、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶を処置又は予防するための医薬を製造するための、該化合物、塩又はエステルの使用である。より特には、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物を製造するためのプロセス；中間体；医薬組成物；該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む医薬；眼症状（更に特には、緑内障）を処置又は予防するための、該化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を示す。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の炭化水素基を示す。特定の例は、エチレニルである。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ１−６−アルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチル及びイソプロポキシエチルである。
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の飽和炭化水素基を示す。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びsec−ブチルを含む。
用語「Ｃ１−６−アルキルアミノ」：式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基。特定のＣ１−６−アルキルアミノは、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ter−ブチルである）で示される基である。
用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を示す。特定のＣ１−６−アルキルカルボニルアミノは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ter−ブチルである）で示される基である。
用語「Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル」は、１個のＣ１−６−アルキル基で置換されているテトラゾリル基を示す。特定のＣ１−６−アルキルテトラゾリルは、メチルテトラゾリルである。
用語「Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルキルテトラゾリル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、メチルテトラゾリルメチルである。
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の炭化水素基を示す。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を示す。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキルである）で示される基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和の単環式の又は二環式の炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３−８−シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のＣ３−８−シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキル基である）で示される基を示す。
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。特定の例は、トリフルオロメトキシである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書中で互換可能に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、トリフルオロメチルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和の又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること（即ち、２個の環を分離する架橋が、単結合、又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであること）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、テトラヒドロピラニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシの特定の例は、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ、より特には、テトラヒドロピラニルメトキシである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がヒドロキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニル基である）で示される基を示す。
用語「フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェノキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「フェニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。フェニル−Ｃ２−６−アルケニルの特定の例は、フェニルエテニルである。
用語「フェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。フェニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、フェニルメチル及びフェニルエチルである。
用語「フェニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
用語「ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。
用語「ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、ピリジニルメチル、より特には、２−ピリジニルメチルである。
用語「ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
用語「チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。
用語「チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも非所望ではないそれらの塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウムの、カリウムの、リチウムの、アンモニウムの、カルシウムの、マグネシウムの塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級の、第二級の及び第三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等）の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ、代謝的に不安定なエステル誘導体（例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステル）を含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それと関連する意味において、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
略語uMは、マイクロモーラーを意味し、そして、記号μMに相当する。
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして、記号μLに相当する。
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして、記号μgに相当する。
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であり得る。
また、本発明の実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）よる化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル又は置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル及び置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ２が、環系Ｂ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ及びＡＶ
Figure 2018528245
Figure 2018528245

から選択され；
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、独立して、１又は２から選択され；
ｒが、１、２又は３である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、及び薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−又はＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、Ｂ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ及びＢＤから選択され；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１であり；
ｒが、１である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、及び薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択され；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１であり；
ｒが、１である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、及び薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、ピリジニル又はピリジニル−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、Ｂ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ及びＢＤから選択される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、環系Ｍ、ＡＪ及びＡＯから選択される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、Ｈである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の実施態様は、ｒが、１である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、ピリジニル又はピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、環系Ｍ、ＡＪ及びＡＯから選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、及び薬学的に許容し得る塩を提供する。
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下
２−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
６−（５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル；
１−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−２−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［５−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル；
５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
また本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［５，６−ジクロロ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル；
［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）メタノン；
６−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−３−オン；
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［５，６−ジクロロ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル；
２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
７−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−２，５，６，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
６−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−２，５，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
［２−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
１−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン；
［５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
７−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン；
［２−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１＃Ｈ！−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
６−［［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン；
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−スルホンアミド；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定の例は、以下
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。該反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等）によって分離され得る。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び表示は、本明細書中に与えられる意味を有する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、当技術分野において周知の方法を使用して、アミン前駆体１及び適切な試薬から合成され得る。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。該反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等）によって分離され得る。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び表示は、本明細書中に与えられる意味を有する。
本発明は、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する
Figure 2018528245
一般式（Ｉ）で示される化合物は、アミン前駆体１及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成され得る。
Figure 2018528245
例えば、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
また、アミン１を、好適なアシル化試薬（例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらすこともできる。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン１を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと、又は式（３）で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。
Figure 2018528245
該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
クロロギ酸エステル４は、市販されているか、又は文献に記載されているように、式Ｒ１−ＯＨで示される対応するアルコールから、ホスゲン若しくはホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により合成され得る。
イミダゾール−１−カルボン酸エステル５は、式Ｒ１−ＯＨで示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により合成される。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中、室温で行われる。イミダゾール−１−カルボン酸エステル５は、上記されるとおり、典型的には、単離されずにアミン１と直接反応させる。
式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールは、市販されているか、又は本明細書中に記載されているか若しくは当技術分野において公知の方法によって製造され得る。
カルボン酸（２）及びハロゲン化アシル（３）は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように調製され得る。
一般式１で示されるアミンは、好適に保護された前駆体６から合成される。
Figure 2018528245
好適な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルである。中間体６の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行われ得る。
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、１bar〜１００barの間の圧力で、好適な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で水素化することにより行われ得る。
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
中間体６（式中、Ａは、Ｎである）は、一般構造式６Ａにより表される。
Figure 2018528245
ＰＧは、好適な保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）である。
中間体６Ａは、一般式７で示されるアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により製造され得る。
Figure 2018528245
例えば、７を、一般式Ｘ−ＣＲ６Ｒ７−Ｒ２（８）で示されるアルキル化剤（式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３）である）と反応させて、６Ａ（式中、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−である）をもたらす。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
或いは、式６Ａで示される化合物（式中、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ７は、Ｈである）については、アミン７を、一般式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（９）で示されるアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化反応において反応させ、６Ａをもたらす。この反応は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン７を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１０）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式６Ａで示される化合物（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
或いは、アミン７を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１１）で示される好適な塩化スルホニルと反応させて、式６Ａで示される化合物（式中、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
或いは、アミン７を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１２）で示される好適なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で示される化合物をもたらすか、又は式Ｒ２−ＮＣＯ（１３）で示されるイソシアナートと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈである）で示される化合物をもたらす。
或いは、アミン７を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１４で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示されるアミンと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で示される化合物をもたらす。
Figure 2018528245
或いは、アミン７を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式１４で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンにし、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ、Ｈ−ＡＺ、Ｈ−ＢＡ、Ｈ−ＢＢ、Ｈ−ＢＣ又はＨ−ＢＤで示されるアミンと反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、Ｏ、ＡＯ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ又はＢＤである）で示される化合物をもたらす。
或いは、アミン７を、式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１６）で示される好適なクロロホルマートと又はイミダゾール−１−カルボン酸エステル（１７）と反応させて、式６Ａ（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中において、場合により塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
Figure 2018528245
クロロホルマート１６は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように、式Ｒ２−ＯＨで示される対応するアルコールから、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により調製され得る。
イミダゾール−１−カルボン酸エステル１７は、本明細書中に又は文献に記載されているように、式Ｒ２−ＯＨで示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により調製され得る。
Ｎ−（クロロカルボニル）アミン１２を、文献に記載されているように、対応するアミン１５から、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により合成する。
イソシアナート１３は、市販されているか、又は文献に記載されているように、式Ｒ２−ＮＨ２で示される対応するアミンから、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール）との反応により調製され得る。
アミン７、アルキル化剤８、アルデヒド／ケトン９、カルボン酸１０、塩化スルホニル１１及びアミン１５は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように合成され得る。
カルバマート６（式中、Ａは、ＣＨであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）である）は、一般式６Ｂ（式中、Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１０）Ｒ２である）により表される。また、カルバマート６（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ２は、Ｏ又はＡＯである）は、一般式６Ｂ（式中、Ｒ１４は、Ｏ、ＡＯ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ又はＢＤである）により表される。
Figure 2018528245
アミド６Ｂを、カルボン酸１８から、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示されるアミン、Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ、Ｈ−ＡＺ、Ｈ−ＢＡ、Ｈ−ＢＢ、Ｈ−ＢＣ又はＨ−ＢＤとのカップリング反応により製造する。
Figure 2018528245
該反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行う。
カルボン酸１８は市販されているか、又は文献に記載されているように製造され得る。
式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎである）は、一般式１９で示されるアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により製造され得る。
Figure 2018528245
例えば、式１９で示されるアミンを、一般式Ｘ−ＣＲ６Ｒ７−Ｒ２（８）で示されるアルキル化剤（式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３）である）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−である）をもたらす。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
或いは、式１９で示されるアミンを、一般式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（９）で示されるアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化反応において反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎであり、Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ７は、Ｈである）をもたらす。この反応は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１０）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａは、Ｎであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１１）で示される好適な塩化スルホニルと反応させて、（Ｉ）（式中、Ａは、Ｎであり、そして、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１２）で示される好適なＮ−（クロロカルボニル）アミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０である）で示される化合物をもたらすか、又は式Ｒ２−ＮＣＯ（１３）で示されるイソシアナートと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０であり、そして、Ｒ１０は、Ｈである）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、場合により塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下において、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
或いは、アミン１９を、式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（１６）で示される好適なクロロホルマートと又はイミダゾール−１−カルボン酸エステル（１７）と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、場合により塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下において、０℃〜１００℃の間の温度で行う。
或いは、アミン１９を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２０で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンを提供し、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で示される化合物をもたらす。
Figure 2018528245
或いは、アミン１９を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、ホスゲン又はホスゲン等価体（ジホスゲン、トリホスゲン）と反応させて、式２０で示される対応するＮ−（クロロカルボニル）アミンにし、次いで、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、式Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ、Ｈ−ＡＺ、Ｈ−ＢＡ、Ｈ−ＢＢ、Ｈ−ＢＣ又はＨ−ＢＤで示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ２は、Ｏ、ＡＯ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ又はＢＤである）で示される化合物をもたらす。
アミン１９は、式２１で示されるそれらのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成され得る。脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
Figure 2018528245
tert−ブチルカルバマート２１は、当技術分野において周知の方法を使用して、式２２で示されるアミン前駆体及び適切な試薬から合成され得る。
Figure 2018528245
例えば、アミン２２を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
また、アミン２２を、好適なアシル化試薬（例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル）と反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）を得ることもできる。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン２２を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと、又は式５で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
或いは、アミン２２を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン２２Ａにすることができる。次いで、Ｎ−クロロカルボニルアミン２２Ａを、式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールと反応させて、式２１で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。この反応は、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又は（of）ジクロロメタン）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ピリジン、又はポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）の存在下、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。
Figure 2018528245
式２２で示されるアミンは、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように製造され得る。
式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−である）で示される化合物を、一般式２３で示されるカルボン酸前駆体から、一般式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ２（１５）で示される適切なアミン試薬との反応により製造することができる。同様に、式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）であり、そして、Ｒ２は、Ｏ、ＡＯ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ又はＢＤである）で示される化合物を、一般式１９で示されるカルボン酸前駆体から、一般式Ｈ−Ｏ、Ｈ−ＡＯ、Ｈ−ＡＸ、Ｈ−ＡＹ、Ｈ−ＡＺ、Ｈ−ＢＡ、Ｈ−ＢＢ、Ｈ−ＢＣ又はＨ−ＢＤで示される適切なアミン試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
Figure 2018528245
例えば、この反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中で、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下において行う。
式（Ｉ）（式中、Ａは、ＣＨであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）で示される化合物は、一般式２３で示されるカルボン酸前駆体から、一般式Ｒ２−ＯＨで示される適切なアルコールとの反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造され得る。
例えば、この反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中で、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下において行う。
或いは、該反応を、２工程で行い、ここで、まず、カルボン酸１９を、当技術分野において公知の方法及び試薬（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル）を使用して、酸クロリド２４に変換する。次いで、酸クロリド２４を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル）中、場合により触媒（例えば、ピリジン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下において、−４０℃〜＋１００℃の間の温度で、アルコールＲ２−ＯＨと反応させる。
Figure 2018528245
カルボン酸２３を、対応するエステル前駆体２５（式中、Ｒａは、低級アルキル（例えば、メチル又はエチル）である）から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、該反応を、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の存在下、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、２０℃〜１００℃の間の温度において行う。
Figure 2018528245
式２５で示される化合物を、式２６で示されるアミン前駆体及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
Figure 2018528245
例えば、アミン２１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式２５（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下において、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中で、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下において行う。
また、アミン２５を、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル等の好適なアシル化試薬と反応させて、式２６（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらすことができる。該反応を、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下において、０℃〜８０℃の間の温度で行う。
或いは、アミン２６を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと又は式５で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式２５（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下において、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行う。
或いは、アミン２６を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下において、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−７８℃〜＋２０℃の間の温度において、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン２６Ａにすることができる。次いで、Ｎ−クロロカルボニルアミン２６Ａを、式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールと反応させて、式２５（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）で示される化合物をもたらす。この反応を、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル又は（of）ジクロロメタン）中で、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ピリジン、又はポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）の存在下において、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行う。
Figure 2018528245
一般式２６で示されるアミンを、好適に保護された前駆体２７から合成する。
Figure 2018528245
適切な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルである。中間体２７の脱保護を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行うことができる。
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、１bar〜１００barの間の圧力での水素化により行われ得る。
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
エステル２７（式中、Ｒａは、メチル又はエチルである）を、カルボン酸１８から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造する。例えば、１８を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、−２０℃〜＋３０℃で、ヨウ化メチル又は臭化エチルを用いてアルキル化して、それぞれ、メチル又はエチルエステル２７をもたらす。
また、本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスである；
Figure 2018528245
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］。
特に、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、特に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下、特に、４−メチルモルホリンの存在下、そして、−７８℃〜還流の間、特に、−１０℃〜室温の間からなる温度。
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の特定の実施態様は、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明はまた、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
また、本発明の目的は、有効量の本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための方法である。
腎臓症状は、これらに限定されるものではないが、タンパク尿症を伴う及び伴わない、急性腎臓損傷及び慢性腎疾患（末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む）を含む。より詳細には、これは、低下したクレアチニンクリアランス及び低下した糸球体ろ過速度、微量アルブミン尿症、アルブミン尿症及びタンパク尿症、著しい細胞過形成を有するか又は有さない網状化した糸球体間質マトリックスの膨張を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイドーシス）、糸球体毛細血管の局所性血栓症（特に、血栓性微少血管症）、全節性のフィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症）、糸球体腎炎の実体におけるような、毛細血管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細血管外（半月体）細胞の膨潤及び増殖、局所分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、並びに急性の及び慢性の腎臓移植拒絶を含む。
肝臓症状は、これらに限定されるものではないが、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、並びに急性の及び慢性の肝臓移植拒絶を含む。
炎症性の症状は、限定されるものではないが、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排泄障害等、並びに炎症性気道疾患（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息）を含む。
呼吸器系の更なる症状は、限定されるものではないが、医原性の薬物誘発性線維症、職業誘発性の及び／又は環境誘発性の線維症、全身性の疾患及び血管炎、肉芽腫症（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性の線維症、珪肺症、アスベスト誘発性の肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、様々な病因の他の間質性肺疾患（diffuse parenchymal lung diseases）を含む。
神経系の症状は、限定されるものではないが、神経因性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律性（糖尿病性）ニューロパチー等を含む。
血管疾患は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、血栓性の血管症、並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性の細胞外マトリックスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜（myointimal）細胞、及び結節の肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮の機能不全等を含む。
心血管の症状は、限定されるものではないが、急性冠症候群、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺高血圧症、心不整脈（例えば、心房細動）、脳卒中、並びにその他の血管損傷を含む。
線維性疾患は、限定されるものではないが、心筋の及び血管の線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被嚢性腹膜炎を含む。
ガン、及びガン転移は、限定されるものではないが、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、前立腺ガン、中皮腫、神経膠腫、肝臓の癌腫、消化器ガン、並びにそれらの進行及び転移の攻撃性を含む。
眼症状は、限定されるものではないが、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）の網膜症、ドライ型及びウエット型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉塞、外傷、緑内障等を含む。特に、眼症状は、緑内障である。
代謝性の症状は、限定されるものではないが、肥満症及び糖尿病を含む。
また、本発明の実施態様は、記載されるプロセスのいずれか１つにより製造される場合の、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
アッセイ手順
Ｈｉｓタグを有するヒト完全長ＡＴＸ及びＨｉｓタグを有しないヒト完全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、そして、オーバーラップＰＣＲにおいてテンプレートとして用いて、３’−６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これら完全長インサートを、ｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５−Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を確認した。正確な完全長クローンからのＤＮＡを用いてタンパク質の発現を確認するために、Ｈｅｋ２９３細胞にトランスフェクトした。コード化ＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しないＳｗｉｓｓｐｒｏｔに登録されているＱ１３８２２に一致する。
ＡＴＸの発酵：２０Ｌの制御型撹拌タンクバイオリアクター（Sartorius）における大規模一過性トランスフェクションによって、組み換えタンパク質を生成した。細胞の増殖及びトランスフェクション中、温度、撹拌速度、ｐＨ及び溶存酸素濃度を、それぞれ、３７℃、１２０rpm、７．１及び３０％ＤＯに維持した。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３−Ｆ細胞（Invitrogen）を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３培地（Invitrogen）の懸濁液中で培養し、そして、錯化剤としてＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ Ｒｏ−１５３９（市販品、Roche Diagnostics）を用いて、上記プラスミドＤＮＡを有する約１〜１．５×１０Ｅ６細胞／mLでトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養素溶液（J Immunol Methods, 194, (1996), 19, 1-199 (page 193)）を供給し、そして、細胞を、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導し、そして、トランスフェクションの９６時間後に回収した。ウエスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって、発現を分析した。フロースルー熱交換器内で細胞懸濁液を４℃まで冷却した後、Ｚｅｔａ Ｐｌｕｓ ６０Ｍ０２ Ｅ１６（Cuno）及びＳａｒｔｏｐｏｒｅ ２ ＸＬＧ（Sartorius）フィルターユニットに通して濾過することによって、細胞分離及び上清の滅菌濾過を行った。上清を、精製の前に４℃で保存した。
ＡＴＸの精製：０．０２％の最終濃度になるようにＢｒｉｊ ３５を添加することによって、かつ、１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０リットルの培養上清を限外濾過用に調整した。次いで、まず上清を０．２μm Ｕｌｔｒａｎ−Ｐｉｌｏｔ Ｏｐｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Whatman）に通してマイクロ濾過し、その後、３０kDaの分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を有するＵｌｔｒａｎ−Ｐｉｌｏｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Whatman）に通して１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、１mMの最終濃度になるようにＮｉＳＯ４を添加した。次いで、きれいにした上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３で予め平衡化しておいたＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）に適用した。該カラムを、それぞれ、２０mM、４０mM及び５０mM イミダゾールを含有する同じバッファーを用いて段階的に洗浄した。次いで、１５カラム容量での０．５M イミダゾールへの直線勾配を用いて、タンパク質を溶離した。ＡＴＸを含有する画分をプールし、そして、３０kDaのＰＥＳフィルター膜を備えるＡｍｉｃｏｎセルを用いて濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ−２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（ＸＫ ２６／１００）（GE Healthcare）でのサイズ排除クロマトグラフィーによって、該タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。該タンパク質を−８０℃で保存した。
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識した基質アナログ（ＭＲ１２１基質）を用いた蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護された６−アミノヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett, 2006, 8 (10), 2023）のエタノールアミン側の遊離アミンをＭＲ１２１フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、次いで、脱保護の後、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで続いて標識した。
アッセイワーキング溶液を以下のとおり調製した：
アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ８．０；
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ化）ストック溶液（２０mM ビシン（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中 １．０８mg/mL）、アッセイバッファー中 １．４〜２．５×最終濃度に希釈；
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質ストック溶液（ＤＭＳＯ中 ８００μM ＭＲ１２１基質）、アッセイバッファー中 ２〜５×最終濃度に希釈。
試験化合物（ＤＭＳＯ中 １０mMストック、８μL）を３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中に入れ、そして、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。Ｏ行に至るまでｃｐｄ溶液 ８μLを次の行に移すことによって、行方向の段階希釈液を調製した。化合物溶液及び対照溶液を５回混合し、そして、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。次いで、１５μLの４１．７nM ＡＴＸ溶液を添加（最終濃度 ３０nM）し、５回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを添加（最終濃度 １μM）し、３０回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、蛍光を、２分毎に１時間測定し（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルター：Ｆｌｕｏ＿６３０／６９０nm）、そして、これら計測値からＩＣ５０値を計算した。
Figure 2018528245
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用され得る。医薬調製物は、体内に（例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は局所的に眼に（液剤、軟膏剤、ゲル剤又は水溶性ポリマーインサートの形態で））投与され得る。しかし、投与は、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内に（例えば、無菌の注射液剤の形態で））も達成され得る。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所的な製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の補助剤と共に加工され得る 乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用され得る。
軟ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液状ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射液剤に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体の又は液体のポリオール等である。
局所眼科製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知のその他の多くの担体及び賦形剤である。
更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、更なる他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
用量は、広い範囲で変えることができ、当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合される。一般的に、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg（好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たり約３００mg））の一日用量を、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、それは例えば、適切であるならば、同じ量からなることができる。局所投与の場合には、製剤は０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要とされる用量（０．１〜２５mgの間であることができる）を、１日当たりに若しくは１週間当たりに１回の用量によるか、又は１日当たりに複数回の用量（２〜４回）によるか、或いは１週間当たりに複数回の用量によるかのいずれかで、投与することができる しかし、それが必要であることが示される場合、本明細書中に与えられた上限又は下限を超えることができることは明らかである。
本発明を、本明細書中の以下に実施例により説明するが、これらは限定的な性質を有するものではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書中に記載される方法により、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）により得ることができる。
実施例
そうではないと特定されない場合、全ての実施例及び中間体を窒素雰囲気下で調製した。
略語：ａｑ．＝水性；ＣＡＳ−ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；ｓａｔ．＝飽和
実施例１
２−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル
Figure 2018528245
３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル塩酸塩（中間体４；５０mg、１１１μmol）、４−メチルモルホリン（５６．３mg、５５７μmol）及び（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（CAS-RN 1588500-12-2；１８．６mg、１１１μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（４２．４mg、１１１μmol）を加えた。澄明な黄色の溶液を室温で撹拌し、次に、１８時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン ４：１との間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（４６mg、７４％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、実施例１と同様にして、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル塩酸塩を適切なアミンにより、及び（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を適切なカルボン酸により置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
Figure 2018528245

Figure 2018528245

Figure 2018528245
実施例２
２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル
Figure 2018528245
３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル二塩酸塩（中間体４；７５mg、１３９μmol）及びピリジン（６６mg、８３４μmol）のジクロロメタン（２mL）中の淡黄色の溶液に、０℃でトリホスゲン（１８．６mg、６２．６μmol）のジクロロメタン（２mL）中溶液を滴下して加えた。３０分後、氷浴を取り外し、次に、２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。残留物をジクロロメタン（２mL）中に溶解し、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（CAS-RN 706757-05-3；１８．２mg、１３９μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３．９mg、４１７μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中溶液に加えた。１５分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル／２ メチルテトラヒドロフラン ４：１との間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（３７mg、４７％）を得た。黄色の泡状物、ＭＳ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、実施例２と同様にして、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル塩酸塩を適切なアミン１により、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを適切なアミン２により置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
Figure 2018528245

Figure 2018528245

Figure 2018528245

Figure 2018528245

Figure 2018528245
実施例３
５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル
Figure 2018528245
（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（CAS-RN 88529-86-6；４６．２mg、１３５μmol）のアセトニトリル（３mL）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１．９mg、１３５μmol）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌し、次に、トリエチルアミン（６８．５mg、６７７μmol）及び（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）メタノン（中間体２；５０mg、１３５μmol）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、トリフルオロ酢酸（３０９mg、２．７１mmol）を加え、次に、３時間後、反応混合物をエバポレートし、そして、残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（１１mg、１６％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2018528245
１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩（中間体５；５２mg、１５５μmol）、４−メチルモルホリン（９４mg、９２９μmol）及び２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（CAS-RN 1810776-23-8；４２．９mg、１５５μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（５８．９mg、１５５μmol）を加えた。澄明な黄色の溶液を室温で撹拌し、次に、３９時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（８４mg、９７％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、実施例４と同様にして、１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩（中間体５）を適切なアミンにより置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
実施例５
６−［［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
Figure 2018528245
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）メタノン（中間体２；５０mg、１２２μmol）のジクロロメタン（２mL）中溶液に、２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボアルデヒド（CAS-RN 54903-15-0；２５．１mg、１４６μmol）、酢酸（１４．６mg、２４４μmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．６mg、１５８μmol）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次に、２時間後、反応混合物を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（３９mg、６２％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−スルホンアミド
Figure 2018528245
工程１：１−［２−［２−シクロプロピル−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−スルホンアミド
０℃で、［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）メタノン（中間体２；１６５mg、４０２μmol）及び４−メチルモルホリン（１２２mg、１．２１mmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液に、トリホスゲン（５９．６mg、２０１μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を滴下して加えた。３０分後、氷浴を取り外し、次に、２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。残留物をジクロロメタン（４mL）中に溶解し、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩（中間体６；１１０mg、２４０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２．９mg、７１９μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中溶液に加えた。１８時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（１５２mg、７７％）を得た。淡黄色の泡状物、ＭＳ：８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−スルホンアミド
トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５mmol）を、１−［２−［２−シクロプロピル−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−スルホンアミド（１３８mg、１６９μmol）のジクロロメタン（２mL）中溶液に室温で加え、次に、５０℃で６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（７０mg、７２％）を生成した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メタノン
Figure 2018528245
５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチル（中間体７；７２mg、１９２μmol）のイソプロパノール（１mL）中の無色の溶液に、塩酸（イソプロパノール中 ５〜６Ｍ）（１．０７mL、５．４mmol）を加え、次に、６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中に溶解し、トリエチルアミン（１１６mg、１．１５mmol）及びクロロトリメチルシラン（２５mg、２３０μmol）を室温で加えた。１０分後、２−シクロプロピル−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニルクロリド（１９２μmol）及びジクロロメタン（２mL）の溶液を、撹拌した褐色の懸濁液に０℃で加えた。反応物を４０℃で１５時間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（１５mg、１５％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シクロプロピル−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニルクロリドの調製
塩化オキサリル（３７．３mg、２８８μmol）を、０℃で２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 1810776-23-8；５３．２mg、１９２μmol）のジクロロメタン（２mL）中の撹拌した溶液に加えた。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０１μg、９．５９μmol）を加えた。室温で１時間撹拌して、粗塩化カルボニルを得、これを実施例７において用いた。
中間体
中間体１
３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル塩酸塩
工程１：４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル ５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（CAS-RN 1736-74-9；２３３mg、１．２１mmol）のアセトニトリル（１０mL）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９７mg、１．２１mmol）を加えた。反応物を５０℃で３時間加熱し、次に、トリエチルアミン（７３６mg、７．２８mmol）及び３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩（CAS-RN 1208929-16-1；３１５mg、１．２１mmol）を加え、反応混合物を更に１５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（４５８mg、８８％）を得た。褐色の半固体、ＭＳ：４４６．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
工程２：３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル塩酸塩
４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル ５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（４５２mg、１．０６mmol）の２−プロパノール（３mL）中の褐色の溶液に、塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６Ｍ、５．９１mL、２９．５mmol）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により集めて、標題化合物（３５０mg、９１％）を生成した。淡褐色の固体、ＭＳ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２
［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）メタノン
工程１：５−（６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩（CAS-RN 1208929-16-1；３００mg、１．１６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中溶液に、４−メチルモルホリン（５８４mg、５．７８mmol）、６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 150190-28-6；２１８mg、１．１６mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（４８３mg、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（３９０mg、８６％）を生成した。白色の泡状物、ＭＳ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
５−（６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（３８５mg、９８５μmol）、炭酸カリウム（２７２mg、１．９７mmol）及び４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５９mg、１．９７mmol）のアセトニトリル（８mL）中混合物を、９０℃で４８時間加熱し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）に付して、標題化合物（３９０mg、８４％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−（２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）メタノン
トリフルオロ酢酸（１．４１ｇ、１２．３mmol）を、５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（３８６mg、８２２μmol）のジクロロメタン（８mL）中溶液に室温で加え、次に、５時間後、溶液を濃縮し、そして、残留物をジクロロメタンと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、標題化合物（２９８mg、９８％）を生成した。オフホワイトの泡状物、ＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の中間体を、中間体２と同様にして、４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを適切なハロゲン化物により置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
中間体３
３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）プロパン−１−オン
工程１：５−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、中間体２、工程１と同様にして、６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸を３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（CAS-RN 1646783-83-6）により置き換えて、生成した。淡黄色のガム状物、ＭＳ：５０５．４（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）プロパン−１−オン
トリフルオロ酢酸（１．８４ｇ、１６．１mmol）を、５−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（５７３mg、１．０７mmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液に室温で加え、次に、４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５〜９０：１０：０．２５）で、標題化合物（３４４mg、７９％）を生成した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の中間体を、中間体３と同様にして、３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を適切なカルボン酸により置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
中間体４
３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル塩酸塩
工程１：５−（クロロカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩（CAS-RN 1208929-16-1；８００mg、３．０８mmol）及びピリジン（１．３４ｇ、１６．９mmol）のジクロロメタン（１２mL）中の淡褐色の混合物に、０℃でトリホスゲン（４１１mg、１．３９mmol）のジクロロメタン（７mL）中溶液を滴下して加えた。３０分後、氷浴を取り外し、次に、１時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、標題化合物（８４４mg、１００％）を得た。黄色の固体、ＭＳ：２１７．０（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
工程２：４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル ５−（（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）
５−（クロロカルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（８３４mg、３．０６mmol）のアセトニトリル（６０mL）中溶液に、Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド（中間体９；６５０mg、２．３５mmol）及びＰＳ−ＢＥＭＰ（CAS-RN 1446424-86-7；２．５８ｇ）を加えた。橙色の懸濁液を還流まで加熱し、６８時間撹拌した。不溶性固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。ＰＳ−トリスアミン（CAS-RN 1226492-10-9；８６０mg、２．３５mmol）を濾液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に、不溶性物質を濾過により除去して、濾液をエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（９３５mg、７８％）を得た。淡黄色の泡状物、ＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル塩酸塩
４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル ５−（（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）（９２５mg、１．８０mmol）の淡黄色の２−プロパノール（５mL）中溶液に、塩酸（２−プロパノール中 ５〜６Ｍ、１０．１mL、５０．５mmol）を室温で加え、次に、１４時間後、溶液をエバポレートし、そして、残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により集めて、標題化合物（７６２mg、９４％）を得た。淡褐色の固体、ＭＳ：４１１．３（Ｍ−Ｈ）−。
以下の中間体を、中間体４と同様にして、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩を適切なアミンにより、及びＮ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミドを適切なアルコールにより置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
中間体５
１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩
工程１：５−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、実施例１と同様にして、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル塩酸塩（中間体４）をピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩（CAS-RN 1251923-46-2）により、及び（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を２−tert−ブトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（CAS-RN 1049874-41-0）により置き換えて、生成した。白色の泡状物、ＭＳ：３９８．３（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル）ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩
標題化合物を、中間体１、工程２と同様にして、４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル ５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）を５−（４−スルファモイルピペリジン−１−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルにより置き換えて、生成した。淡赤色の固体、ＭＳ：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の中間体を、中間体５と同様にして、ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩を適切なアミンにより置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
中間体６
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩
工程１：４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−スルファモイルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（CAS-RN 1415929-10-0；９９５mg、３．３９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中溶液に、水素化ナトリウム（２８５mg、７．１１mmol）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次に、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（CAS-RN 824-94-2；１．０５ｇ、６．４４mmol）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に、氷に注ぎ、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液で酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。次に、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 １００：５：０．２５）で、標題化合物（１．５３ｇ、８９％）を得た。白色の固体、ＭＳ：５２７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９０９mg、１．８０mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）中の澄明な無色の溶液を−７０℃まで冷却し、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中 １．６Ｍ；１．３５ml、２．１６mmol）をゆっくりと加えた。色が淡赤色に変わり、そして、反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（CAS-RN 133745-75-2；６２５mg、１．９８mmol）のテトラヒドロフラン（７mL）中溶液を、−７０℃未満でゆっくり加えた。２時間撹拌した後、色が黄色に変わり、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水をゆっくり加えて反応を停止させた。酢酸エチルを加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン／ヘプタン ４：１〜ジクロロメタン）で、標題化合物（７０７mg、７５％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ：５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩
標題化合物を、中間体１、工程２と同様にして、４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル ５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）を４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルにより置き換えて、生成した。白色の固体、ＭＳ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７
５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチル
塩化オキサリル（７２．９mg、５６３μmol）を、２−tert−ブトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（CAS-RN 1049874-41-0；１００mg、３７５μmol）のジクロロメタン（２mL）中溶液に０℃で加えた。次に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３mg、１８μmol）を加え、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を、４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール塩酸塩（CAS-RN 64603-91-4；６６．２mg、３７５μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８５mg、３．７５mmol）中の撹拌した懸濁液に０℃でゆっくり加えた。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を室温で４０時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ９：１）で、標題化合物（７７mg、５５％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：３２０．１（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
中間体８
２−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソニコチン酸
工程１：２−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−カルボン酸メチル
標題化合物を、中間体２、工程２と同様にして、４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをトリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル（CAS-RN 6226-25-1）により置き換えて、生成した。白色の固体、ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソニコチン酸
２−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−カルボン酸メチル（２５５mg、９２７μmol）のテトラヒドロフラン（２．５mL）及びエタノール（２．５mL）中の無色の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（CAS-RN 1310-66-3；１．８５mmol）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次に、氷に注ぎ、そして２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。次に、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして、標題化合物（２１７mg、９０％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：２６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
中間体９
Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
工程１：３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（CAS-RN 866775-17-9；２．００ｇ、８．６３mmol）のピリジン（２５mL）中の褐色の溶液に、塩化ピバロイル（２．０８ｇ、１７．３mmol）を０℃で加えた。２０分後、氷浴を取り外した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 １００：５：０．２５）で、標題化合物（２．４６ｇ、９２％）を得た。淡黄色の固体、ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（２．４５ｇ、８．０５mmol）のテトラヒドロフラン（６０mL）中の澄明な淡黄色の溶液に、塩化カルシウム（１．７９ｇ、１６．１mmol）及びエタノール（６０mL）の溶液を加え、次に、水素化ホウ素ナトリウム（９１４mg、２４．２mmol）を、３０分間かけて３回に分けて加えた。白色の懸濁液を室温で９０分間撹拌し、次に、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜１：１）で、標題化合物（１．９７ｇ、８９％）を得た。淡黄色の粘性油状物、ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の中間体を、中間体９と同様にして、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリナートを適切な出発物質により置き換えて、生成した。
Figure 2018528245
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用され得る：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用され得る：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2018528245
    ［式中、
    Ｒ１は、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル又は置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル及び置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
    Ｒ２は、環系Ｂ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＣ及びＢＤ
    Figure 2018528245
    Figure 2018528245

    から選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、１又は２から選択され；
    ｒは、１、２又は３である］
    で示される化合物、及び薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル又は置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル及び置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
    Ｒ２が、環系Ｂ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ及びＡＶ
    Figure 2018528245
    Figure 2018528245

    から選択され；
    Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
    Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、独立して、１又は２から選択され；
    ｒが、１、２又は３である；
    請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−又はＣＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、Ｂ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ及びＢＤから選択され；
    Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ７が、Ｈであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１であり；
    ｒが、１である；
    請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択され；
    Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｒ７が、Ｈであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１であり；
    ｒが、１である；
    請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、ピリジニル又はピリジニル−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、Ｂ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ及びＢＤから選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ２が、環系Ｍ、Ｏ、Ｚ、ＡＪ、ＡＮ及びＡＯから選択される、請求項１、３及び５〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ２が、環系Ｍ、ＡＪ及びＡＯから選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１、３及び５〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１、３及び５〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである、請求項１、３及び５〜１７２のいずれか一項記載の化合物。
  19. Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  21. ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
  22. ｒが、１である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  23. Ｒ１が、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、ピリジニル又はピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ２が、環系Ｍ、ＡＪ及びＡＯから選択され；
    Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ７が、Ｈであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
    請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得る塩。
  24. 以下
    ２−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
    ６−（５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
    ５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル；
    １−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン；
    ６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−２−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
    ２−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［５−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル；
    ５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル；
    及びそれらの薬学的に許容し得る塩
    から選択される請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
  25. 以下
    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［５，６−ジクロロ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル；
    ［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）メタノン；
    ６−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−３−オン；
    １−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
    ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［５，６−ジクロロ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル；
    ２−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
    ７−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−２，５，６，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−オン；
    ６−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−２，５，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ［２−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    １−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−［２−［（５−メチルテトラゾール−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン；
    ［５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ７−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン；
    ［２−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    １−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピペリジン−４−スルホンアミド；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（１，４，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１＃Ｈ！−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ６−［［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン；
    １−［２−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−４−フルオロピペリジン−４−スルホンアミド；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    及びそれらの薬学的に許容し得る塩
    から選択される請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
  26. 以下
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル］−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボン酸［３−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル；
    ［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］−［５−（３−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−１，３，４，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メタノン；
    及びそれらの薬学的に許容し得る塩
    から選択される請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  27. 式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物を調製するためのプロセス
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１〜２６のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］。
    Figure 2018528245
  28. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
  29. 請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  30. 眼症状を処置又は予防するための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  31. 眼症状を処置又は予防するための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
  32. 眼症状を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  33. 有効量の請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、眼症状を処置又は予防するための方法。
  34. 請求項２７に記載のプロセスにより製造される場合の、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
  35. 本明細書中に上述される発明。
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