UA119347C2 - Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa) - Google Patents
Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa) Download PDFInfo
- Publication number
- UA119347C2 UA119347C2 UAA201610688A UAA201610688A UA119347C2 UA 119347 C2 UA119347 C2 UA 119347C2 UA A201610688 A UAA201610688 A UA A201610688A UA A201610688 A UAA201610688 A UA A201610688A UA 119347 C2 UA119347 C2 UA 119347C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substituted
- carbonyl
- ipyridine
- diazepine
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title abstract description 25
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title abstract description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 title abstract 4
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- -1 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 167
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 13
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 3
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HCDJQBTVYWELRZ-UHFFFAOYSA-N 1h-diazepine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=NN1 HCDJQBTVYWELRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 32
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 6
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KPYSDIQXFHKDPU-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 KPYSDIQXFHKDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLSOZAOCYJDPKX-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZLSOZAOCYJDPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- LQNAJVQZGQNCAZ-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-2-propan-2-ylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)c1cc(ccc1OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C#N LQNAJVQZGQNCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- SDBUQQVMQXOGBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1Cl SDBUQQVMQXOGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOGUHLJHWBRZST-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=CC=C1O WOGUHLJHWBRZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOQNZPYFQSOAJS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C#N)=CC=C1O WOQNZPYFQSOAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBQMURAQGGKHNN-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1F BBQMURAQGGKHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBIKPWDANKITND-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-propan-2-ylbenzonitrile Chemical compound OCC1=C(C=C(C#N)C=C1)C(C)C ZBIKPWDANKITND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVRGPKNPOITJQG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(OCC(=O)OCC)C=C1)C1CC1 Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(OCC(=O)OCC)C=C1)C1CC1 UVRGPKNPOITJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000001200 Crouzon syndrome-acanthosis nigricans syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- STIKHVCLVWUBMZ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C1(=CC=CC=C1)COC(=O)N1CCNC(CC1)C(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C1(=CC=CC=C1)COC(=O)N1CCNC(CC1)C(=O)O STIKHVCLVWUBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 2
- XXKWZDIACGYKME-UHFFFAOYSA-N N1(CCNC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1(CCNC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXKWZDIACGYKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGHBWKGLHFRBF-UHFFFAOYSA-N OC(=O)COC1=C(C=C(C=C1)C#N)C1CC1 Chemical compound OC(=O)COC1=C(C=C(C=C1)C#N)C1CC1 OAGHBWKGLHFRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- YWURSIMNFATYRB-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C(F)=C1 YWURSIMNFATYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000004439 haloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- VCYAYJCEAKQYAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1N VCYAYJCEAKQYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKSOSANQHJLBKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1NC(=O)C(C)(C)C BKSOSANQHJLBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSXVLLCTWNAWTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-2-propan-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)c1ccc(cc1C(C)C)C#N JSXVLLCTWNAWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- MIKHWQZLGQQLTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNCCN1 MIKHWQZLGQQLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUZFRYUAABTBNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-dibenzyl-1,4-diazepane-5-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 XUZFRYUAABTBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- CZGPKKDJMKLDHO-DUXPYHPUSA-N (E)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-fluorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C=C1)/C=C/C(=O)O)F)F CZGPKKDJMKLDHO-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- 230000006269 (delayed) early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGINMZWDVOOZDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butyl-4-cyanophenoxy)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)c1cc(ccc1OCC(O)=O)C#N LGINMZWDVOOZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBATUDRZGIGLCN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-sulfanylideneacetic acid Chemical compound NC(=S)C(O)=O ZBATUDRZGIGLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHCJLRTXPHUGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyridine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNC(=O)C=1 BXHCJLRTXPHUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRKBACPCJTXJNF-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzonitrile Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C#N LRKBACPCJTXJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPISZJLUXOOCL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RRPISZJLUXOOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDDGTVMLIZUHI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C1CC1 KDDDGTVMLIZUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RHYWJKNWORGPOY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-propan-2-ylbenzonitrile Chemical compound CC(C)C1=CC(C#N)=CC=C1O RHYWJKNWORGPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010001881 Alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101001023095 Anemonia sulcata Delta-actitoxin-Avd1a Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURXYDUUGXYNRH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(OCC(=O)O)C=C1)CC Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(OCC(=O)O)C=C1)CC CURXYDUUGXYNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAONXMERKNITH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NC(=CC(=C1)C(=O)O)OCC1CCOCC1 Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=CC(=C1)C(=O)O)OCC1CCOCC1 CYAONXMERKNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUZKNKGUOKYQF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NC(=CC(=C1)C(=O)OC)OCC1CCOCC1 Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=CC(=C1)C(=O)OC)OCC1CCOCC1 AGUZKNKGUOKYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004709 CaSi Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000006933 Hermanski-Pudlak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071775 Hermansky-Pudlak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000714497 Homo sapiens Carbonic anhydrase 5B, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024245 Putative inactive carbonic anhydrase 5B-like protein Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101000995838 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- BBHRDCVRVNBYCO-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1F BBHRDCVRVNBYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVOXYUOUBCLRJ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1CO LCVOXYUOUBCLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037198 cardiovascular physiology Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N chembl194764 Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CCN1C(=O)C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1O JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical class CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-ZQBYOMGUSA-N pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound O[14C](=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IELBUWARMJVXDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,4-dibromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Br)CCBr IELBUWARMJVXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
В даному винаході запропоновані нові сполуки, які мають загальну формулу (І) (I), де R1, R2, А1 і А2 є такими, як тут описано, композиції, що містять зазначені сполуки і способи застосування зазначених сполук.
Description
Даний винахід відноситься до органічних сполук, що застосовуються для терапії або профілактики у ссавців, і, зокрема, до інгібіторів аутотаксину (АТХ), які є інгібіторами продукції лізофосфатидилової кислоти (ІРА) і, таким чином, модуляторами рівнів ГРА і асоційованого сигналінгу, для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних порушень, холестатичної та інших форм хронічного свербіння і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
В даному винаході запропоновані нові сполуки формули (І) 4 (о)
А
Мох 2 5 Кк
ГФ) -- 5-Й А 1
Кк (І) де
В позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1 Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2-іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені КУ, В" і В;
А! позначає -М- або -СВ"-;
А? позначає -М- або -СВ8-, і щонайменше один з А" і А? позначає -М-;
В? вибраний з кільцевих системА, В, С, О,Е, Б, с, Н.І, Кі. - м - -к м
М х М М вони / /
М М М
Н Н Н
А ; в , с ; вит о рат о м ех д-о д-о
М М
Н Н мо р ; Е ; Е , а бом й ес в щу Й | щу р, й:
Мом М Мом а ; н ; І . ; ( ; Н тем М Ви М
У--о - 0
М М н н
Кк І.
ВЗ, А? ої К? незалежно вибрані 3 Н, алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, гідроксигалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксіалкілу, циклоалкілалкоксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкокси, алкоксигалогеналкілу, алкоксіалкокси, алкоксіалкоксіалкілу, гетероциклоалкілалкокси, фенілу, заміщеного фенілу, піридинілу, заміщеного піридинілу, галогену, гідрокси, ціано, алкілсульфанілу, галогеналкілсульфанілу, циклоалкілсульфанілу, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, циклоалкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, алкілкарбоніламіно, заміщеного аміносульфонілу, заміщеного аміно і заміщеного аміноалкілу, де заміщений аміносульфоніл, заміщений аміно і заміщений аміноалкіл заміщені по атому азоту одним-двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, алкілкарбонілу і циклоалкілкарбонілу, і де заміщений феніл і заміщений піридиніл можливо заміщені одним- трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси;
Ве позначає Н, алкіл, галогеналкіл або циклоалкіл;
В'ї 28 незалежно вибрані з Н, алкілу, галогеналкілу або циклоалкілу; або фармацевтично прийнятні солі.
Аутотаксин (АТХ) являє собою секретований фермент, також званий ектонуклеотидна пірофосфатаза/фосфодіестераза 2 або лізофосфоліпаза О, яка важлива для конвертації лізофосфатидилхоліну (ГРО) в біоактивну сигнальну молекулу лізофосфатидилової кислоти (ГРА). Було показано, що рівні ГРА в плазмі добре корелюють з активністю АТХ і, отже, передбачається, що АТХ є важливим джерелом позаклітинної ГРА. Ранні експерименти з прототипами інгібіторів АТХ показали, що така сполука здатна інгібувати синтезуючу активність
ІРА в плазмі мишей. Робота, виконана в 1970-х і початку 1980-х показала, що ГРА може викликати широкий діапазон клітинних відповідей; включаючи скорочення гладком'язових клітин, активацію тромбоцитів, клітинну проліферацію, хемотаксис та інші. ГРА опосередковує свої ефекти через сигналінг до деяких рецепторів, зв'язаних з (з-білюком (СРСЕ5); перші члени були спочатку позначені як рецептори Едд (ген диференціювання ендотеліальних клітин) або ген-1 вентрикулярної зони (м729-1), проте в даний час називаються рецепторами І РА. Класична
Зо група в даний час складається з І РАТ/Едд-2/у/2а-1, І РАФ/ЕО9-4 і І РАЗ/Ед9-7. Нещодавно були описані три додаткових І РА рецептори І РА4/ргудз/оРК23, І РАБ/ОРНО2 і І РАб/рг2уУ5, які більш тісно пов'язані з нуклеотид-селективними пуринергічними рецепторами, ніж з класичними рецепторами ІГРА1-3. Сигнальна вісь АТХ-І РА залучена в великий діапазон фізіологічних і патофізіологічних функцій, включаючи, наприклад, функції нервової системи, розвиток судин, серцево-судинну фізіологію, репродукцію, функціонування імунної системи, хронічне запалення, метастазування і прогресування пухлин, фіброз органів, а також ожиріння та/або інші хвороби обміну речовин, такі як цукровий діабет. Таким чином, збільшена активність АТХ та/або збільшений рівень ГРА, змінює експресію рецепторів ГРА і змінені відповіді на ГРА можуть сприяти ініціації, прогресуванню та/або розвитку деяких різних патофізіологічних станів, пов'язаних з віссю АТХ/ РА.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань, порушень або станів, які асоційовані з активністю аутотаксину та/або біологічною активністю лізофосфатидилової кислоти (І РА).
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, розкриті тут, інгібують активність аутотаксину і, таким чином, інгібують продукцію ГРА і модулюють рівні ІРА і асоційований сигналінг. Інгібітори аутотаксину, описані тут, застосовуються як агенти для лікування або запобігання захворювань або станів, при яких активність АТХ та/або сигналінг
ІРА бере участь, залучений в етіологію або патологію захворювання, або іншим чином асоційований з щонайменше одним симптомом захворювання. Вісь АТХ-ІГРА залучена, наприклад, в ангіогенез, хронічне запалення, аутоїмунні захворювання, фіброзні захворювання, пухлини і метастазування і прогресування раку, очні захворювання, захворювання обміну речовин, такі як ожиріння та/або цукровий діабет, стану, такі як холестатичний або інші форми хронічного свербіння, а також гостре або хронічне відторгнення трансплантата органів.
Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (І) та їх вищевказані солі і ефіри та їх застосування в якості терапевтично активних речовин, спосіб виробництва зазначених сполук, проміжних сполук, фармацевтичних композицій, лікарських засобів, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, застосування зазначених сполук, солей або ефірів для лікування або профілактики порушень або станів, які асоційовані з активністю бо АТХ та/або біологічною активністю лізофосфатидилової кислоти (І РА), зокрема для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних порушень, холестатичної або інших форм хронічного свербіння, і гострого або хронічного відторгнення трансплантата органів, і застосування зазначених сполук, солей або ефірів для одержання лікарських засобів для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, метаболічних порушень, холестатичної та інших форм хронічного свербіння і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
Термін "алкеніл" означає моновалентну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу з 2-7 атомів вуглецю з щонайменше одним подвійним зв'язком. В окремих втіленнях, алкеніл має 2-4 атоми вуглецю з щонайменше одним подвійним зв'язком. Приклади алкенілів включають етеніл, пропеніл, проп-2-еніл, ізопропеніл, н-бутеніл та ізобутеніл. Конкретною алкенільною групою є етеніл.
Термін "алкокси" означає групу формули -О-В ", де В' позначає алкільну групу. Приклади алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет- бутокси. Конкретна алкокси група включає ізопропокси.
Термін "алкоксіалкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один з атомів водню алкокси групи був замінений іншою алкоксигрупою. Приклади алкоксіалкокси групи включають метоксиметокси, етоксиметокси, метоксіетокси, етоксіетокси, метоксипропокси і етоксипропокси.
Конкретні алкоксіалкокси групи включають метоксиметокси і метоксіетокси.
Термін "алкоксіалкоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений на алкоксіалюокси групу. Приклади алкоксіалкоксіалкільної групи включають метоксиметоксиметил, етоксиметоксиметил, метоксіетоксиметил, етоксіетоксиметил, метоксипропоксиметил, етоксипропоксиметил, метоксиметоксіетил, етоксиметоксіетил, метоксіетоксіетил, етоксіетоксіетил, метоксипропоксіетил і етоксипропоксіетил.
Термін "алкоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної
Зо групи замінений на алкоксигрупу. Приклади алкоксіалкіл груп включають метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіетил, метоксипропіл, етоксипропіл і ізопропоксиметил.
Конкретні алкоксіалкільні групи включають метоксиметил, метоксіетил і ізопропоксиметил.
Термін "алкоксикарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де ЕК" позначає алкокси групу.
Приклади алкоксикарбонільних груп включають групи формули -С(О)-К, де К позначає метокси або етокси. Конкретні алкоксикарбонільні групи включають групи формули -С(0)-К, де ЕЕ позначає метокси.
Термін "алкоксигалогеналкіл" означає галогеналкільну групу, де щонайменше один атом водню галогеналкільної групи замінений на алкокси групу. Приклади алкоксіалкільних груп включають метокситрифторетил, етокситрифторетил, метокситрифторпропіл і етокситрифторпропіл.
Термін "алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. У конкретних варіантах здійснення алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в більш конкретних варіантах здійснення від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілів включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. Конкретні алкільні групи включають метил, етил, пропіл та ізопропіл. Більш конкретними алкільними групами є етил та ізопропіл.
Термін "алкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К' позначає алкільну групу.
Приклади алкілкарбонільних груп включають групи формули -С(0)-К, де ЕК позначає метил або етил. Конкретні алкілкарбонільні групи включають групи формули -С(О0)-Е, де К' позначає метил.
Термін "алкілкарбоніламіно" означає групу формули -МН-С(О)-К, де ЕЕ" позначає алкільну групу. Приклади алкілкарбоніламіно груп включають групи формули -МН-С(О0)-К, де К позначає метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил або пентил. Конкретна алкілкарбоніламіно група включає групу формули -МН-С(О)-К, де ЕС позначає трет-бутил.
Термін "алкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)2-Е, де К' позначає алкільну групу.
Приклади алкілсульфонільних груп включають групи формули -5(0)2-К, де Е" позначає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Конкретні алкілсульфонільні групи включають групу формули -5(0)2-К, де ЕК позначає метил.
Термін "алкілсульфініл" означає групу формули -5(0)-К, де К' позначає алкільну групу. бо Приклади алкілсульфінільних груп включають групи формули -5(0)-К, де К' позначає метил,
етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Конкретні алкілсульфінільні групи включають групу формули -5(0)-Е, де ЕК позначає метил.
Термін "алкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)2-Е, де К' позначає алкільну групу.
Приклади алкілсульфонільних груп включають групи формули -5(0)2-К, де Е" позначає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Конкретні алкілсульфонільні групи включають групу формули -5(0)2-К, де ЕК позначає метил.
Термін "алкілсульфоніламіно" означає групу формули -МН-5(0)2-К, де К' позначає алкільну групу. Приклади алкілсульфоніламіно груп включають групи формули -МН-5(0)2-Е, де ЕК позначає метил або етил. Конкретні алкілсульфоніламіно групи включають групи формули -МІН-
З(О)2-Е, де К позначає метил.
Термін "аміно" означає -МН» групу.
Термін "аміноалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на аміногрупу. Приклади амінсоалкілів включають амінометил, аміноетил, аміно- 1-метил-етил, амінопропіл, амінометилпропіл і амінопропіл. Конкретними прикладами є амінометил і аміноетил.
Термін "аміносульфоніл" означає -5(0)2МН» групу.
Термін "карбоніл" означає -С(0)- групу.
Термін "карбокси" означає -СООН групу.
Термін "ціано" означає -СЕМ групу.
Термін "ціаноалкіл" означає алкільну групу, де один з атомів водню алкільної групи замінений на ціано групу. Приклади ціаноалкільних груп включають ціанометил, ціаноетил і ціанопропіл. Конкретна алкоксіалкільна група позначає ціанометил.
Термін "циклоалкокси" означає групу формули -0О-КУ, де К' позначає циклоалкільну групу.
Приклади циклоалкокси групи включають циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси і циклооктилокси. Конкретною циклоалкокси групою є циклопропокси.
Термін "циклоалкоксіалкіл" означає алкільну группу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на циклоалкокси групу. Приклади циклоалкоксіалкіл групи включають циклопропоксиметил, циклопропоксіетил, циклобутоксиметил, циклобутоксіетил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксіетил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксіетил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксіетил, циклооктилоксиметил і циклооктилоксіетил.
Термін "циклоалкіл" означає моновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з 3-10 кільцевих атомів вуглецю. У конкретних втіленнях винаходу ціклоалкіл означає моновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3-8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічна означає кільцеву систему, що складається з двох насичених карбоциклів, що мають два загальних атомів вуглецю. Прикладами моноциклічних циклоалкілів є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічних циклоалкілів є біцикло(2.2.1|)гептаніл або біцикло|2.2.2|октаніл. Конкретними моноциклічними циклоалкільними групами є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил і циклогексил. Більш конкретною моноциклічною циклоалкільною групою є циклопропіл.
Термін "циклоалкілалкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один атом водню алкокси групи замінений на циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілалкокси включають циклопропілметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси і циклооктилметокси.
Термін "циклоалкілалкоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на циклоалкілалкокси групу. Приклади циклоалкілалкоксіалкілу включають циклопропілметоксиметил, циклопропілметоксіетил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксієтил, циклопентилметоксієтил, циклопентилметоксіетил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксіетил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксіетил, циклооктилметоксиметил і циклооктилметоксієтил.
Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілалкілу включають циклопропілметил, циклопропілетил, циклопропілбутил, циклобутилпропіл, 2-циклопропілбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилетил, біцикло(4.1.0)гептанілметил, біцикло|4.1.Ф)гептанілетил, біцикло(2.2.2|октанілметил, біцикло(|2.2.2|октанілетил, адаментанілметил і адамантанілетил. Конкретні приклади циклоалкілалкілів являють собою циклогексилметил, циклогексилетил, біциклоїЇ4.1.О)гептанілметил, біциклої|4.1.О|)гептанілетил, біцикло/2.2.2|октанілметил, біцикло|2.2.2|октанілетил, адаментанілметил і адамантанілетил.
Додатковими конкретними прикладами циклоалкілалкілів є циклогексилметил, циклогексилетил, бо біцикло(|4.1.О)гептанілметил, біцикло|2.2.2|октанілметил, адаментанілметил і адамантанілетил.
Термін "циклоалкілкарбоніл" означає групу формули -С(0)-К, де К' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілкарбонільних груп включають групи формули -С(0)-Е, де позначає циклопропіл.
Термін "циклоалкілсульфаніл" означає групу формули -5-К, де К' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілсульфанільних груп включають групи формули -5-К, де Е" позначає циклопропіл.
Термін "циклоалкілсульфініл" означає групу формули -5(0)-Е, де Е" позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілсульфінільних груп включають групи формули -5(0)-К, де КЕ позначає циклопропіл.
Термін "циклоалкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)-К, де КК позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілсульфонільних груп включають групи формули -
З(О)2-К, де К позначає циклопропіл.
Термін "галогеналкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один атом водню алкокси групи замінений на однакові або різні атоми галогену. Термін "пергалогеналкокси" означає алкокси групу, де всі атоми водню алкокси групи замінені на однакові або різні атоми галогенів.
Приклади галогеналкокси включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторметилетокси, трифтордиметилетокси і пентафторетокси. Конкретними галогеналкокси групами є трифторметокси і трифторетокси.
Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на однакові або різні атоми галогену. Термін "пергалогеналкіл" означає алкільну групу, де всі атоми водню алкільної групи замінені на однакові або різні атоми галогену. Приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторметилетил і пентафторетил. Конкретною галогеналкільною групою є трифторметил і трифторетил.
Термін "галогеналкілсульфаніл" означає групу формули -5-К, де КК позначає галогеналкільну групу. Приклади галогеналкілсульфанільних груп включають групи формули -5-
К, де К позначає трифторметил.
Термін "галогеналкілсульфініл" означає групу формули -5(0)-К, де КК позначає галогеналкільну групу. Приклади галогеналкілсульфінільних груп включають групи формули - 5(0)-К, де К позначає трифторметил.
Термін "галогеналкілсульфоніл" означає групу формули -5(0)-К, де КК позначає галогеналкільну групу. Приклади галогеналкілсульфонільних груп включають групи формули -
З(О0)2-Е, де К позначає трифторметил.
Термін "галоген" і "гало" використовуються тут як взаємозамінні і позначають фтор, хлор, бром або йод. Конкретним галогеном є фтор.
Термін "гетероциклоалкіл" означає одновалентну насичену або частково ненасичену моно- або біциклічну кільцеву систему з 4-9 кільцевих атомів, що містить 1, 2, або 3 кільцевих гетероатоми, що вибрані з М, О і 5, інші кільцеві атоми є вуглецями. Біциклічний означає такий, що складається з двох насичених циклів з двома загальними кільцевими атомами, тобто міст, що розділяє два кільця, являє собою або простий зв'язок, або ланцюг з одного або двох кільцевих атомів. Прикладами моноциклічних насичених гетероціклоалкілів є 4,5-дигідро- оксазоліл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксо-піролідин-З-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-тієніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл. Прикладами біциклічиих насичених гетероциклоалкілів є 8-аза-біцикло/3.2.1|октил, хінуклідиніл, 8-оксо-3-аза- біцикло|3.2.1|октил, 9-аза-біцикло/3.3.1|ноніл, 3-окса-9-аза-біцикло|3.3.1|ноніл або З-тіа-9-аза- біциклоЇ3.3.1|ноніл. Прикладами частково ненасичених гетероциклоалкілів є дигідрофурил, імідазолініл, дигідро-оксазоліл, тетрагідро-піридиніл або дигідропіраніл. Окремим прикладом гетероциклоалкільних груп є тетрагідропіраніл.
Термін "гетероциклоалкілалкокси" означає алкоксигрупу, де щонайменше один атом водню алкоксигрупи замінений на гетероциклоалкільну групу. Приклади гетероциклоалкілалкокси включають тетрагідропіранілметокси, тетрагідрофуранілметокси, оксетанілметокси, тетрагідропіранілетокси, тетрагідрофуранілетокси і оксетанілетокси. Конкретним гетероциклоалкілалкокси є тетрагідропіранілметокси.
Термін "гідрокси" означає -ОН групу.
Термін "гідроксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на сгідрокси групу. Приклади гідроксіалкілу включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідрокси-1-метил-етил, гідроксипропіл, гідроксиметилпропіл і дигідроксипропіл. бо Конкретними прикладами є гідроксиметил і гідроксіетил.
Термін "гідроксигалогеналкіл" означає галогеналкільну групу, де щонайменше один з атомів водню галогеналкільної групи замінений на гідрокси групу. Приклади гідроксигалогеналкільних груп включають гідрокситрифторетил і гідрокситрифторпропіл. Конкретні гідроксигалогеналкільні групи включають гідрокситрифторетил.
Термін "нафтилалкеніл" означає алкенільну групу, де щонайменше один атом водню алкенільної групи замінений на нафтил. Конкретною нафтилалкенільною групою є нафтилетеніл.
Термін "нафтилалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на нафтил. Конкретними нафтилалкільними групами є нафтилметил, нафтилетил і нафтилпропіл.
Термін "нафтилоксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один атом водню алкільної групи замінений на нафтилокси групу. Приклади нафтилоксигруп включають нафтилоксиметил, нафтилоксієтил і нафтилоксипропіл.
Термін "фенокси" означає групу формули -О-К, де ЕК позначає феніл.
Термін "феноксіалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений на фенокси групу. Приклади феноксіалкільних груп включають феноксиметил, феноксіетил і феноксипропіл. Конкретною алкоксіалкільною групою є феноксиметил.
Термін "фенілалкеніл" означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкеніл групи замінений на феніл. Конкретна фенілалкенільна група являє собою фенілетеніл.
Термін "фенілалкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один з атомів водню алкокси групи замінений на фенільну групу. Приклади фенілалкокси включають фенілметокси, фенілетокси і фенілпропокси. Конкретний фенілалкокси являє собою фенілметокси.
Термін "фенілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений на феніл. Конкретними фенілалкільними групами є бензил, фенетил і фенілпропіл. Більш конкретними фенілалкільними групами є бензил і фенетил. Додатковою конкретною фенілалкільною групой є фенетил.
Термін "фенілалкініл" означає алкінільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкінільної групи замінений на феніл. Конкретна фенілалкінільна група являє собою
Зо фенілетеніл.
Термін "фенілциклоалкіл" означає циклоалкільну групу, де щонайменше один з атомів водню циклоалкільної групи замінений на феніл.
Термін "піридинілалкеніл" означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкенільної групи замінений на піридиніл. Конкретна піридинілалкенільна група являє собою піридинілетеніл.
Термін "піридинілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений на піридиніл. Конкретними піридинілалкільними групами є піридинілметил, піридинілетил і піридинілпропіл. Більш конкретна піридинілалкільна група являє собою піридинілетил.
Термін "піридинілалкініл" означає алкінільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкінільної групи замінений на піридиніл. Конкретна піридинілалкінільна група являє собою піридинілетеніл.
Термін "тіофенілалкеніл" означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкенільної групи замінений на тіофеніл. Конкретною тіофенілалкенільною групою є тіофенілетеніл.
Термін "тіофенілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи замінений на тіофеніл. Конкретними тіофенілалкільними групами є тіофенілметил, тіофенілетил і тіофенілпропіл. Більш конкретною тіофенілалкільною групою є тіофенілметил.
Термін "тіофенілалкініл" означає алкінільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкінільної групи замінений на тіофеніл. Конкретною тіофенілалкінільною групою є тіофенілетиніл.
Термін "фармацевтично прийнятні солі "відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п., переважно, соляна кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, 60 бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота,
етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн і т. п. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію і магнію і т. п. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін,
М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли і т. п. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, метансульфонової кислоти та лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворитися назад в вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в обсяг даного винаходу.
Термін "захисна група" означає групу, яка селективно блокує реакційноздатну ділянку в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути проведена селективно в іншій незахищеній реакційноздатній ділянці, в значенні зазвичай пов'язаним з ним в синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені на відповідній стадії. Типові захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи.
Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2 або 7), флуоренілметилоксикарбоніл (Рітос) і бензил (Вп). Додатково конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і флуоренілметилоксикарбоніл (Гітос). Більш конкретною захисною групою є трет-бутоксикарбонільна (ВОС) група.
Скорочення мкМ означає мікромоль і є еквівалентним позначенню нм.
Скорочення мкл означає мікролітр і є еквівалентним позначенню и.
Зо Скорочення мкг означає мікрограм і є еквівалентним позначенню ра.
Сполука формули (І) може містити кілька асиметричних центрів і може бути присутньою в формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "КЕ" або "5" конфігурації.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, зокрема сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І) як тут описано, де
В позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1 Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2-іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені КУ, В" і В;
А! позначає -М- або -СВ"-; дг позначає -М- або -СВ8- і щонайменше один з А" і А? позначає -М-;
В2 вибраний з кільцевих системА, В, С, Ю, Е, Б, с, Н.І, Кі.
ВЗ, А? ої К? незалежно вибрані 3 Н, алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, гідроксигалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, 60 циклоалкоксіалкілу, циклоалкілалкоксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкокси,
алкоксигалогеналкілу, алкоксіалкокси, алкоксіалкоксіалкілу, фенілу, заміщеного фенілу, піридинілу, заміщеного піридинілу, галогену, гідрокси, ціано, алкілсульфанілу, галогеналкілсульфанілу, циклоалкілсульфанілу, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, циклоалкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, алкілкарбоніламіно, заміщеного аміносульфонілу, заміщеного аміно і заміщеного аміноалкілу, де заміщений аміносульфоніл, заміщений аміно і заміщений аміноалкіл заміщені по атому азоту одним-двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, алкілкарбонілу і циклоалкілкарбонілу, і де заміщений феніл і заміщений піридиніл можливо заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси;
В? позначає Н, алкіл, галогеналкіл або циклоалкіл;
В" ї КЗ незалежно вибрані з Н, алкілу, галогеналкілу або циклоалкілу; або фармацевтично прийнятні солі.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де К' позначає заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл або заміщений фенілалкокси, де заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл і заміщений фенілалкокси заміщені БУ, В" і Є».
Окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
В' позначає заміщений феноксіалкіл або заміщений фенілалкокси, де заміщений феноксіалкіл і заміщений фенілалкокси заміщені БУ, В" і Б».
Додатковим окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де ЕК! позначає фенілалкокси, заміщений КЗ, Ве і КУ.
Даний винахід також відноситься до сполук відповідно до формули (І), як тут описано, де К2 вибраний з кільцевих систем А і 0.
Окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
В? позначає кільцеву систему А і має формулу (Іа). й о,
А
М - т М в) ут Фе
З-М / М р, в' М
Н
(а)
Додатковим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де А! позначає -М- і Аг позначає -М- або -СВ8-,
Іншим додатковим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут
Ко) описано, де КЗ, В" і 2» незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілалкокси, галогеналкокси, галогену, ціано і алкілкарбоніламіно.
Окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ, ВА? ї КЕ? незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, галогеналкокси, галогену, ціано і алкілкарбоніламіно.
Іншим окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де ЕЗ позначає гетероциклоалкілалкокси, галогеналкокси або ціано.
Додатковим окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де ЕКЗ позначає галогеналкокси або ціано.
Іншим окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де КЕ" позначає Н, алкіл, циклоалкіл або галоген.
Додатковим окремим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де РЕ: позначає Н, алкіл або галоген.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де К? позначає Н.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де КК" позначає Н.
Іншим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І, як тут описано, де КЗ позначає Н.
Більш конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
В' позначає заміщений фенілалкокси, який заміщений КЗ, Ви ї Ко;
А! позначає -М-;
дг позначає -М- або -СІВ8-;
В2 позначає кільцеву систему А.
ВЗ позначає галогеналкокси або ціано;
В" позначає Н або галоген;
В? позначає Н;
ВЗ позначає Н; або фармацевтично прийнятні солі.
Конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з:
Бензил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилат;
Бензил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроіїмідазо|1,2- а111,4Ідіазепін-7-карбоксилат;
ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|111,4|)діазепін-б-карбоксилат; 2-фтор-4-(трифторметокси)бензил /-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
І4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|діазепін-6-карбоксилат; 4-Ціанобензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-41П1 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 4-ціано-З3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 4-ціано-2-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; (4-ціано-2-пропан-2-ілфеніл)уметил - 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|діазепін-6-карбоксилат;
І4-ціано-2-(2,2-диметилпропаноїламіно)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5- с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-41П1,4)діазепін-б-карбоксилат;
І4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,4А|Ігриазолої|1,5-4111,4|діазепін-7-карбоксилат;
І4-ціано-2-(2,2-диметилпропаноїламіно)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5- сІпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,А)гриазолої|1,5-411И1,4|діазепін-7-карбоксилат;
І4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідроімідазо|1,2-4111,4|діазепін-7-карбоксилат; 1-(2-(1,4,6,7-Тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7 8-тетрагідропіразоло|1,5- 9111,4І)діазепін-6-іл|-3-(4-(трифторметокси)феніл|пропан-1-он;
З-циклопропіл-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-іл)етокси)бензонітрил;
З-етил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-іл)етокси)бензонітрил;
З-трет-бутил-4-(2-оксо-2-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-іл|Ієстокси|бензонітрил; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Також конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з: 3-ІЗ-фтор-4-(«трифторметокси)фенілі|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|(1,5-4111,4)діазепін-б6-іл|пропан-1-он; 3-(4-метоксифеніл)-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-41(/1,4|діазепін-6-іл|Іпропан-1-он; 1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|1,5-4111,4|діазепін-7-іл|-3-(4-(трифторметокси)феніл|пропан-1-он; 3-ІЗ-фтор-4-(«трифторметокси)феніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І|1,2,А)гриазоло|1,5-4111 4|діазепін-7-іл|Іпропан-1-он; 3-ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4)діазепін-б6-іл|пропан-1-он; 3-ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І|1,2,А)гриазоло|1,5-4111 4|діазепін-7-іл|Іпропан-1-он; (6-(2-циклопропіл-б-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси)ізонікотиноїл)-5,6,7,8-тетрагідро-4Н- піразоло|1,5-4|11,4)діазепін-2-іл)(6,7-дигідро-1 Н-(1,2,З|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)уметанон; (ЄЕ)-3-І4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- бо карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|)діазепін-б6-іл|Іпроп-2-ен-1-он;
3-(4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|(1,5-4111,4)діазепін-б6-іл|пропан-1-он; 4-метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3)|)триазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 4-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-41П1 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
З-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-41П1 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; (34-дифторфеніл)метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилат; 4-(дифторметокси)-З-фторбензил /- 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
З-фтор-4-метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|)діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 4-метокси-2-метилбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро- ІН-П1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|)діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 4-циклопропілбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; (2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,А)гриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилат;
ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,А)гриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилат;
З-хлор-4-(трифторметокси)бензил /-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-1,2,З)|)гриазоло|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 2-метокси-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-с|піридин-
Б-карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 2-метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат; 4-(2,2,2-трифторетокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,3Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-
Зо карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,А)гриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилат;
ІЗ-хлор-4--трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроїмідазо!1,2-4111,4Ідіазепін-7-карбоксилат;
З-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(Зан,7ан)-2-оксооктагідрооксазоло!|5,4-с|піридин-5- карбоніл)-8,9-дигідро-5Н-(1,2,4АІтриазоло|1,5-4111,4|)діазепін-7(6Н)-карбоксилат; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з:
З-фтор-4-(трифторметокси)бензил /-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
І4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|діазепін-6-карбоксилат;
І4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,4А|Ігриазолої|1,5-4111,4|діазепін-7-карбоксилат;
І4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідроімідазо|1,2-4111,4|діазепін-7-карбоксилат;
З-трет-бутил-4-(2-оксо-2-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-іл|Ієстокси|бензонітрил; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Також додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано вибрані з: (6-(2-циклопропіл-б-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси)ізонікотиноїл)-5,6,7,8-тетрагідро-4Н- піразоло|1,5-4|11,4)діазепін-2-іл)(6,7-дигідро-1 Н-(1,2,З|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)уметанон; (ЄЕ)-3-І4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|(1,5-4111,4|)діазепін-б6-іл|Іпроп-2-ен-1-он; 4-(дифторметокси)-З-фторбензил /- 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4|11 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,А)гриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилат;
З-хлор-4-(трифторметокси)бензил /-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1 ,2,З|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- 60 карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
2-метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|(1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат;
ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,А)гриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилат;
ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроїмідазо!1,2-4111,4Ідіазепін-7-карбоксилат;
Способи одержання сполук формули (І), як тут описано, є об'єктами даного винаходу.
Одержання сполук формули (І) за даним винаходом може бути проведено послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтези за винаходом показані на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних продуктів відомі фахівцям в даній області техніки. У разі, якщо під час реакції одержують суміш енантіомерів або діастереоізомерів, ці енантіомери або діастереоїзомери можуть бути розділені за допомогою способів, описаних тут, або способами, відомими фахівцеві в даній області, такими як, наприклад, (хіральна) хроматографія або кристалізація. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способів мають значення, вказані тут.
Загальний опис винаходу надано в наступному розділі і показано на Схемах 1-4. Для одержання сполук формули (І), відповідну захищену біциклічну карбонову кислоту ТА обробляють відповідним циклічним вторинним аміном 18В в присутності відповідного зв'язуючого реагенту, такого як ЕОС НС, СОЇ, НАТИи або будь-якого іншого пептидзв'язуючого реагенту у відповідному розчиннику, такому як ОМЕ, ТГФ, СНІСМ ії т.д. при температурах між -20 С і 1007С з одержанням захищеного аміду 1С. На наступній стадії, в залежності від природи захисної групи РО, можуть бути використані різні способи депротекції, відомі кваліфікованим фахівцям, з одержанням проміжної сполуки 10 з видаленою РО. Наприклад, ВОС захисна група може бути видалена обробкою органічною або водною кислотою або іншими відомими способами, де 2-група часто видаляється гідрогенізацією.
Схема 1:
Мі Е група, що заміщується т рве С У- 18 РО,/-М М. КД)
МОВА оно 00 - Я - 5 Ж М 7 1А 1с и до на -----фж щ. Ми А (У заміщується 10 о но 1 вА--ОН щи - 1Е 1Е 16 о тех / (є; тех /
ХК Мод М Хм М ді М вА-О мч (у в' Ми (у 1н 1І
Проміжна сполука 10 може бути оброблена спиртом ТЕ, де КА позначає заміщений фенілалкіл, де 1Е було попередньо відповідно активовано, наприклад, за допомогою СОЇ або будь-яким іншим видом активованої похідної карбонової кислоти МЕ, такої як М,М'- дисукцинімідилкарбонат або фосген або аналогічна, в присутності основи, такої як триетиламін,
М-метилморфолін, основа Хуніга і т.п., з одержанням прикладів першого типу даного винаходу із загальною структурою 1Н. Приклади другого типу, показані в даному винаході, представлені загальною формулою 11 і можуть бути одержані за допомогою обробки проміжної сполуки 10 будь-яким типом вільної карбонової кислоти 10 (де Кв позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1 Н-ізоіїндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2-іл)у в присутності активуючого агента, такого як СОІ, ЕОС НСІ або любого типу пептидзв'язуючого реагенту в присутності відповідної основи, такої як триетиламін,
М-метилморфолін, основа Хуніга, МаонН, Маг2СбОз або аналогічна, в відповідній системі розчинників, такої як ДМФ, СНзЗСМ, ТГФ, ТГф/вода або аналогічній. Альтернативно, будь-яка відповідним чином активована похідна карбонової кислоти, така як наприклад хлорангідрид або бромангідрид, змішаний ангідрид або п-нітрофенолят також можуть застосовуватися в такій реакції.
Проміжні сполуки з конденсованими біциклами структури 1А або їх попередники або описані в літературі, або можуть бути одержані за аналогією зі способами, описаними в літературі або є доступними для синтезу, який може бути розроблений кваліфікованим фахівцем. В якості прикладу синтезу такої конденсованої біциклічної системи, синтез похідної 6,7,8,9-тетрагідро-
БН-0П1,2,4гриазолої|1,5-4111,4)діазепін-2-карбонової кислоти ТА з А" і А? о - М (еквівалентно структурі формули 21) показано на Схемі 2. Для одержання доступу до цієї речовини, тіоамід 2А, де Кс позначає, наприклад, невелику алкільну групу, може бути оброблений заміщеним гідразином, наприклад, структури 2В в розчиннику, такому як етанол або метанол, при температурах в діапазоні від -20"С до температури кипіння розчинника з одержанням проміжної сполуки 2С. Згодом, проміжна сполука 2С може бути модифікована з допомогою відповідно захищеної активованої похідної рВ-аміно-карбонової кислоти 20, де Хз позначає галоген або змішаний ангідрид і т.п., а РО позначає захисну групу, в присутності основного аміну, такого як триетиламін, основа Хуніга, ОМАР і т.п., в розчиннику, такому як ТГФ, ДХМ, діетилового ефіру і т.п., з одержанням 2Е. Похідна гідразину 2Е може бути конденсована до триазолу 2Е за допомогою нагрівання у відповідному розчиннику, такому як трет-ВИОН, п-ВИОН і т.п., при температурах в діапазоні до температури кипіння розчинника або з використанням
Зо мікрохвильового обладнання. Час взаємодії для такої трансформації може варіюватися від хвилин (тобто в мікрохвильовій печі при підвищених температурах і тиску) до кількох днів в звичайній реакційній колбі.
Подальша обробка проміжної сполуки 2Е включає модифікацію первинної гідроксигрупи сполуки 2Е в більш зручну групу, що заміщується, таку як тозилат або мезилат або аналогічну, за допомогою обробки відповідним реагентом в присутності основи, такої як піридин, основа
Хуніга, ОМАР або триєтиламін або аналогічної, у відповідному розчиннику, такому як ТГФ, ДХМ або аналогічне (якщо необхідно) при температурах в діапазоні від -20 С до температури кипіння розчинника. Видалення захисної групи РО» з одержанням триазолу 20 залежить від природи РО»2. Якщо РО»2 позначає, наприклад, групу ВОС, вона може бути видалена обробкою органічною або водною кислотою або іншими відомими способами; якщо РО»г позначає 2-групу, вона може зазвичай бути видалена гідрогенізацією. У разі РО2 позначає іншу М-захисну групу, існують інші відповідні реакції депротекції, відомі кваліфікованим фахівцям, які необхідно застосувати.
З використанням в якості вихідної речовини проміжної сполуки 205, замикання кільця з одержанням діазепіну 2Н може бути виконано за допомогою обробки основою, такою як, наприклад, триетиламін, ОМАР, К»СОз або аналогічною, у відповідному розчиннику, такому як
ДМФ, СНІСМ, ТГФ або аналогічному, при температурах в діапазоні від КТ до температури кипіння розчинника. Якщо необхідно, відповідна М-захисна група РОз, така як група ВОС, 7- група або будь-яка інша відповідна захисна група може бути знову введена на цій стадії. Сумісні групи, а також умови для їхнього впровадження та видалення описані, наприклад, в Сгееп 5
МУціїв., Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс бЗупіпевів ", Уопп МУПеу й 5оп5. На закінчення, якщо Кс позначає невелику алкільну групу, вільну карбонову кислоту 2І одержують з ефірного попередника 2Н за допомогою гідролізу, наприклад, в присутності основи, такої як МаОН, КОН або ОН в розчиннику, такому як вода, МеоОН, ЕН, ТГф/вода або аналогічному, при температурі в діапазоні від 0 "С до температури кипіння розчинника з одержанням необхідної частини молекули структури 2І. Залежно від природи захисної групи Роз, інші умови гідролізу, відомі кваліфікованому фахівцю, також можуть бути застосовні.
Схема 2:
ЦІ 28 нм о нон, ЧИХ нн Н х-
У- М-М 0 о-вс 8 о-фс ВА-- 2А но 2с о сли 20
РОСЬМН
-ко (в реж о ня - «с НМ (в)
М о- у-ї Не Н х- но ов М-М 0 0о-кс ,НЯ- 2Е но
Ше; о М (в) -
М-м 0 о-вс не у; ( - Ми 1 О--не тзо 2а рі ле іо) но Х- рез Мои он
Відповідно заміщені бензилові спирти ЗВ, де Ко позначає КЗ, КА і К5, як підвид спиртів 1Е, які використовуються для подальшої обробки центральних ядер формули 14А, є або комерційно доступними або можуть бути одержані, наприклад, з відповідних карбонових кислот, ефірів карбонових кислот або альдегідів ЗА (Ха - ОН, ОК або Н, відповідно) за допомогою відновлення за допомогою відповідного відновлюючого агента, такого як Г АН, Мавна, І ІВНа або аналогічного, можливо в присутності добавок, таких як СесСіз, СаСі» або аналогічних, в відповідних розчинниках, таких як метанол, етанол, ТГФ, при температурах в діапазоні від -20 до 100" (Схема 3).
Схема 3: о нн ----ля-лсб -- 1Е
ЗА Зв
Доступ до відповідно зміщених карбонових кислот структури 40, де Кг позначає КЗ, КА і К5, в якості підвиду карбонових кислот 10, може бути одержаний декількома шляхами, як показано на Схемі 4. Феноксіоцтові кислоти 40 з М» - О можна одержати, наприклад, з відповідних фенолів 4А (Схема 4, верхня частина) за допомогою алкілування з відповідною похідною оцтової кислоти 4В (наприклад ефір, де Кеє позначає невелику алкільну групу), де Хі позначає відповідну групу, що заміщується, таку як галоген або п-толуолсульфонат або аналогічну, з одержанням проміжної сполуки 4С. Така трансформація зазвичай проводиться в присутності основи, такої як карбонат калію або карбонат цезію або аналогічної, у відповідному розчиннику, такому як ДМФ, ацетон або СНІСМ при температурах в діапазоні від КТ до температури кипіння розчинника. Аналогічно конверсії сполуки 2Н в 21, ефір 4С може бути гідролізований, наприклад, в присутності основи, такої як Маон, КОН або ГіОН або аналогічної, з одержанням необхідних складових частин структури 40 з У» - 0.
Відповідно заміщені З-фенілпропіонові кислоти структури 40 з Мо - С є або комерційно доступними, або можуть бути одержані як показано на Схемі 4 (нижня частина). Якщо їх необхідно одержати, це можна зробити, наприклад, з відповідних альдегідів 4Е і реагенту Віттіга
АГ (ілід фосфору, який може мати різні замісники Ке, Нс, Нн і Кі) з одержанням похідних коричної кислоти 40, з використанням умов, добре відомих кваліфікованим фахівцям. З похідних коричної кислоти 40, відповідні похідні З3-фенілпропіонової кислоти 4Н одержують відновленням подвійного зв'язку, наприклад, за допомогою гідрогенізації в присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вугіллі, при цьому можуть бути використані різні розчинники або безліч інших каталізаторів. Згодом вільні карбонові кислоти формули 40 з ХУ» -
С одержують за допомогою гідролізу, як описано вище для трансформації 4С в 40.
Схема 4: о (в) он о. М ж,
Чо - нку хі
АА ав | ас і) (о) в) о
У, що Ге! » ре
Ве 2 й Ве ОН вубсон ввів, а
КН
4Е | 4Е 40 т -6,0 о 9) хх ОКЕ
ОК ----- Ве ее гема 46 дн
Інші карбонові кислоти, які необхідні в якості проміжних сполук для одержання інгібіторів аутотоксину, показані в якості прикладів в даному винаході, одержують різними способами. На
Схемі 5 показаний основний шлях для синтезу відповідно заміщених оксо-пірідін-4-карбонових кислот 5А:
Схема 5: в) (в) пря щ 00202020 і 7 нм Ре м, о 5В 5 і) шк 50: в.і- СН,
БА: Ву-Н
Метил б-ціклопропіл-2-оксо-1Н-піридин-4-карбоксилат (58), наприклад, який є комерційно доступним або може бути одержаний з відповідної карбонової кислоти за допомогою етерифікації в умовах, відомих кваліфікованому фахівцю, може бути алкілований за допомогою відповідного алкілталіду 5С, де Х позначає атом хлору, брому або йоду, в присутності відповідної основи, такої як гідрид натрію, діізопропіламід літію, карбонат калію або карбонат цезію або аналогічної, у відповідному розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ або аналогічному, з одержанням заміщеної проміжної сполуки піридону 50. Цю сполуку легко конвертувати в вільну карбонову кислоту 5А в гідролітичному середовищі, як описано вище, наприклад для конверсії сполуки 4С в 40.
Також втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, який містить взаємодію сполуки формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (ЇЇ);
1 о 1 о
А он А ак я ВА рак я 2 Кк 2 Кк нота (І) ою /тА в' (І) (І) де КЕ! позначає фенілалкокси, заміщений Р, В" і Б», ВА позначає фенілалкіл, заміщений У,
Вії в ії К2, ВУ,ВУ, Во А і А? є такими, як визначено вище.
Зокрема, в присутності активуючого агента, такого як СОЇ, М,М'-дисукцинімідилкарбонат або фосген, переважно М,М'-дисукцинімідил, в розчиннику, такому як ацетонітрил, в присутності основи, такої як триетиламін, М-метилморфолін або основи Хуніга, і при температурі між -10 "С та кімнатною температурою.
Іншим втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, який містить взаємодію сполуки формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (ІМ); 1 о Г 1 о
А зе А
М - 2 в он М У 2 я я са и а о в' () () де К' позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2-іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені КЗ, Ве ії КЕ», а Кг, ВЗА, Во А! і Аг є такими, як визначено вище.
Зокрема, в присутності активуючого агента, такого як СОЇ, ЕОС НОСІЇ, в розчиннику, такому як
ДМФ, СНЗІСМ, ТГФ, ТГФ/вода, в присутності основи, такої як триетиламін, М-метилморфолін, основи Хуніга, Маон, МагСОз.
Також об'єктом даного винаходу є сполука формули (І), як тут описано, для застосування як терапевтично активної речовини.
Аналогічно, об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку
Зо відповідно до формули (І), як тут описано і терапевтично інертний носій.
Об'єктом даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (Ї), як тут описано, для лікування або профілактики, захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, захворювань дихальної системи, судинних і серцево-судинних захворювань, фіброзних захворювань, раку, очних захворювань, порушень метаболізму, холестатичної та інших форм хронічного свербіння і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів
Захворювання нирок включають, без обмеження, гострі ушкодження нирок і хронічну ниркову хворобу з і без протеїнурії, в тому числі в термінальній стадії ниркової недостатності (ТНН). Більш детально, це включає знижений кліренс креатиніну і знижену швидкість клубочкової фільтрації, мікроальбумінурію, альбумінурію і протеїнурію, гломерулосклероз з розширенням сітчастої мезангіальної матриці з або без суттєвої гіперклітинності (зокрема, діабетична нефропатія та амілоїдоз), фокальний тромбоз капілярів клубочків (зокрема, тромботичні мікроангіопатії), загальний фібриноїдний некроз, ішемічні ураження, злоякісний нефросклероз (такий як ішемічна ретракція, зниження ниркового кровотоку і ниркова артеріопатія), набряклість і проліферація інтракапілярних (ендотеліальних і мезангіальних) та/або екстракапілярних клітин (серповидних), як при гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз, ІдА-нефропатії, васкуліти/системні захворювання, а також гостре і хронічне відторгнення трансплантата нирки.
Захворювання печінки включають, без обмеження, цироз печінки, застій печінки, холестатична хвороба печінки, включаючи свербіж, неалкогольний стеатогепатит і гостре та хронічне відторгнення трансплантата печінки.
Запальні захворювання включають, без обмеження, артрит, остеоартрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, ненормальне порушення евакуації і т.д., а також запальні захворювання дихальних шляхів, такі як ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) або хронічна бронхіальна астма.
Інші захворювання дихальної системи включають, без обмеження, інші дифузні захворювання паренхіми легень різної етіології включаючи ятрогенний медикаментозний фіброз, фіброз, індукований професійною та/(або навколишнім середовищем, системні захворювання і васкуліти, гранулематозні захворювання (саркоїдоз, алергічний альвеоліт), колагеноз судин, альвеолярний протеїноз, гранулематоз клітин Лангерганса, лімфангіолейоміоматоз, спадкові захворювання (синдром Германскі-Пудлака, склероз туберози, нейрофіброматоз, метаболічні розлади накопичення, сімейне інтерстиціальне захворювання легенів), індукований радіацією фіброз, силікоз, індукований азбестом легеневий фіброз або гострий респіраторний дистрес-синдром (РДСВ) .
Захворювання нервової системи включають, без обмеження, невропатичний біль, шизофренію, нейрозапалення (наприклад, астрогліоз), периферичну та/або вегетативну (діабетичну) невропатії і т.д.
Судинні захворювання включають, без обмеження, атеросклероз, тромботичні судинні захворювання, а також тромботичні мікроангіопатії, проліферативну артеріопатії (таку як набряк міоінтимальних клітин, оточених муцинозним позаклітинним матриксом і кулясте потовщення), атеросклероз, зниження піддатливості судин (наприклад, жорсткість, знижена піддатливість шлуночків і знижена піддатливість судин), дисфункцію ендотелію і т.д.
Серцево-судинні захворювання включають, без обмеження, гострий коронарний синдром, ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда, артеріальну і легеневу гіпертензію, порушення серцевого ритму, такі як фібриляція передсердь, інсульт та інші судинні ушкодження.
Фіброзні захворювання включають, без обмеження, фіброз міокарда та судин, фіброз нирок, фіброз печінки, фіброз легенів, фіброз шкіри, склеродермії та інкапсулюючий перитоніт.
В окремому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікування або профілактики фіброзу органів або шкіри.
В іншому втіленні, фіброзне захворювання являє собою тубулоінтерстиціальний фіброз або гломерулосклероз.
В іншому втіленні, фіброзне захворювання є безалкогольним стеатозом печінки, фіброзом печінки або цирозом печінки.
В іншому втіленні, фіброзне захворювання являє собою ідіопатичний фіброз легенів.
Рак і метастази раку включають, без обмеження, рак молочної залози, рак яєчників, рак легенів, рак простати, мезотеліоми, гліоми, рак печінки, рак шлунково-кишкового тракту та їх прогресування і метастатичну агресивність.
Очні захворювання включають, без обмеження, проліферативну та непроліферативну (діабетичну) ретинопатію, суху і вологу вікову макулярну дегенерацію (ВМД), набряк макули, центральну артеріальну/венозну оклюзію, травматичне ушкодження, глаукому і т.д.
Метаболічні захворювання включають, без обмеження, ожиріння і діабет.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть бути використані для лікування або профілактики холестатичного і нехолестатичного хронічного свербіння.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань, і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки і фіброзних захворювань. бо Окремим втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано,
для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань, і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
Окремим втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки і фіброзних захворювань.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань, і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки і фіброзних захворювань.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань, і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки і фіброзних захворювань, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
В окремому втіленні, захворювання нирок обрані з групи, що складається з гострого пошкодження нирок, хронічного захворювання нирок, діабетичної нефропатії, гострого відторгнення трансплантата нирки і хронічної нефропатії алотрансплантата.
В іншому конкретному втіленні, захворювання нирок являє собою гостре пошкодження нирок.
В іншому конкретному втіленні, захворювання нирок являє собою хронічне захворювання нирок.
У додатковому окремому втіленні, захворювання нирок являє собою діабетичну нефропатію.
В іншому конкретному втіленні, захворювання нирок являє собою гостре відторгнення трансплантата нирки.
В іншому конкретному втіленні, захворювання нирок являє собою хронічну нефропатію алотрансплантата.
В окремому втіленні, захворювання печінки являє собою гостре або хронічне відторгнення трансплантата печінки.
В окремому втіленні, запальне захворювання являє собою артрит.
В окремому втіленні, захворювання нервової системи являє собою нейропатичний біль.
В іншому втіленні, фіброзне захворювання являє собою інкапсулюючий перитоніт.
В іншому втіленні, фіброзне захворювання являє собою ідіопатичний легеневий фіброз.
В іншому втіленні, фіброзне захворювання являє собою неалкогольний стеатоз печінки, фіброз печінки або цироз печінки.
Також втіленням даного винаходу є сполуки формули (І), як тут описано, одержані будь-яким описаним способом.
Методики аналізу
Одержання повноланцюгового аутотаксину (АТХ) людини з і без гістидинової мітки (НІ5
ТА)
Клонування аутотаксину (АТХ - ЕМРР2): КДНК одержали з комерційної тотальної РНК гематопоетичних клітин людини і використовували як шаблон в ПЛР з праймерами, що перекриваються, для одержання повноланцюгової ОРФ ЕМРРА2 людини з або без мітки 3'-6бхНів.
Ці повноланцюгові вставки клонували в вектор рсОМАЗ.1М5-Ніз ТОРО (Іпмігодеп). ДНК послідовність декількох одиночних клонів була підтверджена. ДНК з коректного повноланцюгового клону використовували для трансфекції клітин Нек293 для верифікації експресії білка. Послідовність кодованого ЕМРРАІ2 відповідає послідовності Зу/і55ргої 013822, з або без додаткової С-кінцевої мітки бхНів.
Ферментація АТХ: Рекомбінантний білок одержали великомасштабною транзієнтною трансфекцією в 20 л біореакторах з контрольованим перемішуванням (Запогіи5). Протягом клітинного росту і трансфекції температура, швидкість перемішування, рН і концентрація розчиненого кисню підтримувалися при 37 "С, 120 об/хв, 7.1 і 3095 ро, відповідно. Клітини
Егеесіуіє 293-Е (Іпмігодеп) культивували в суспензії в середовищі Егеебіуе 293 (Іпмігодеп) і трасфікували при приблизно 1-1.5 х 10Еб6 клітин/мл за допомогою вищевказаної плазмідної ДНК бо з використанням Х-шетесьеЕМЕ НВо-1539 (комерційний продукт, Коспе Оіадпобвііс5) як комплексоутворюючого реагенту. Клітини підживлювали концентрованим поживним розчином (/
Іттипо! Меїйодз 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) та індукували бутиратом натрію (2 мМ) через 72 г після трансфекції і зібрали через 96 г після трасфекції. Експресію аналізували за допомогою вестерн-блотингу, ферментативного аналізу та/або аналітичної афінної хроматографії на іммобілізованих іонах металу (ІМАС). Після охолодження клітинної суспензії до 4 "С за допомогою пропускання через теплообмінник, розділення клітин і стерилізуюче фільтрування супернатанту проводили за допомогою фільтрації через фільтри 7еїа Ріих 60МО2 Е16 (Сипо) і зЗапороге 2 ХІ Со (Запогіи5). Супернатант зберігали при 4 "С перед очищенням.
Очищення АТХ: 20 літрів культурального супернатанту кондиціонували для ультрафільтрації за допомогою додавання Вгі) 35 до кінцевої концентрації 0.0295 і за допомогою доведення рН до 7.0 з використанням 1 М НС. Потім супернатант спочатку піддавали мікрофільтрації через 0.2 мкм фільтр ШОПгап-Ріоїї Ореп СпаппеІ РЕБЗ (Уупайтап) і потім сконцентрували до 1 літра через фільтр ОКгап-Ріюї Зсгееп СпаппеІ РЕ5 з 30 КСОа МУСО (УуУпайтап). Перед ІМАС хроматографією додали МізОх до кінцевої концентрації 1 мМ. Потім очищений супернатант нанесли на колонку НізТгар (СЕ Неайпсаге), попередньо врівноважену в 50 мМ МагНРО» рН 7.0, 0.5 М Масі, 1095 гліцерин, 0.395 СНАР5, 0.029565 МаМз. Колонку поетапно промили таким же буфером, що містить 20 мМ, 40 мМ їі 50 мМ імідазолу відповідно. Білок згодом елюювали з використанням лінійного градієнта до 0.5 М імідазолу за 15 об'ємів колонки.
Фракції, що містять АТХ, об'єднали і сконцентрували за допомогою Атісоп сеїЇ, оснащеним фільтрувальної мембраною 30 КОа РЕЗ5. Білок додатково очистили за допомогою ексклюзійної хроматографії на ЗБирегаех 5-200 (ХК 26/100) (ЗЕ Неайсаге) в 20 мМ ВІСІМЕ рн 8.5, 0.15 М масі, 1095 гліцерин, 0.395 СНАР5, 0.029565 МаМз. Кінцевий вихід білка після очищення склав 5-10 мг АТХ на літр культурального супернатанту. Білок зберігали при -80 "С.
Аналіз інгібування ферменту АТХ людини
Інгібування АТХ вимірювали аналізом гасіння флуоресценції з використанням специфічно міченого субстратного аналога (МК121 субстрат). Для одержання цього субстрату МК121, ВОС і
ТВ5 захищений б-аміно-гексаноєвої кислоти (К)-3-(12-І3-(2-(2-(2-(2-аміно-етокси)-етокси|- етокси)-етокси)-пропіоніламіно|-етокси)-гідрокси-фосфорилокси)-2-гідрокси-пропіловий ефір (Еегаизоп єї аї., Ога Гей 2006, 8 (10), 2023) мітили за допомогою МК121 флуорофору (САЗ
Зо 185308-24-1, 1-(3З-карбоксипропіл)-11-етил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагідро-дипіридо|3,2-р:27,3'-
Цфеноксазин-13-ії ум) по вільному аміну етаноламінового кінця і потім, після депротекції, триптофаном з боку аміногексаноєвої кислоти.
Робочі розчини для аналізу готували наступним чином: Буфер для аналізу (50 мМ Ттгі5-НОЇ, 140 мм Масі, 5 мм КСІ, 1 мМ Сасіг, 1 мм Маосіг», 0.0195 Тийоп-Х-100, рН 8.0; Розчин АТХ: АТХ (людини, мічений гістидином) стоковий розчин (1.08 мг/мл в 20 мМ біцині, рН 8.5, 0.15 М Масі, 1095 гліцерин, 0.395 СНАР5, 0.0295 МамМз), розбавили до 1.4 - 2.5х кінцевої концентрації в буфері для аналізу; Розчин субстрату МК121: стоковий розчин субстрату МК121 (800 мкм МК121 субстрат в ДМСО), розбавили до 2 - 5х кінцевої концентрації в буфері для аналізу.
Тестові сполуки (10 мМ стік в ДМСО, 8 мкл) приготували в 384 лункових планшетах для зразків (Согпіпд Совіаг Ж3655) і розбавили 8 мкл ДМСО. Построкові серійні розведення приготували перенесенням 8 мкл розчину сполуки в наступний ряд до ряду 0. Розчини сполук і контролю перемішували п'ять разів і 2 мкл перенесли в 384 лункові планшети для аналізу (Соптпіпд Совіаг 253702). Потім, додали 15 мкл 41.7 нМ розчину АТХ (30 нМ кінцева концентрація), перемішали п'ять разів і потім інкубували протягом 15 хвилин при 30 С. Додали 10 мкл субстрату МК121 (1 мкМ кінцева концентрація), змішали 30 разів і потім інкубували протягом 15 хвилин при 30 "С. Потім вимірювали флуоресценцію кожен 2 хвилини протягом 1 години (планшетний візуальний багаторежимний рідер РегКкіп ЕЇІтег); інтенсивність світла: 2.595; час експозиції: 1.4 сек, Фільтр: Рішо 630/690 нм) і з цих зчитувань розраховували значення ІС50.
Активності інгібування (ІСво) для прикладів даного винаходу проти АТХ надані нижче. 77117176 | 0004 2 щ 111278 1.110062 2 щ Фже "В 7771779. 0006
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, як тут описано, мають значення ІСхо між 0.00001 мкМ і 1000 мкМ, конкретні сполуки мають значення ІСзо між 0.0005
МКМ і 500 мкМ, додаткові конкретні сполуки мають значення ІСвхо між 0.0005 мкМ і 50 мкМ, більш конкретні сполуки мають значення ІСво між 0.0005 мкМ і 5 мкМ. Ці результати були отримані з використанням ферментативного аналізу, описаного вище.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися в якості лікарських засобів (наприклад у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можуть вводитися всередину, наприклад, перорально (наприклад, у формі таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у вигляді назальних спреїв), ректально (наприклад, у формі супозиторіїв) або місцево через очі (наприклад, у вигляді розчинів, мазей, гелів або водорозчинних полімерних вкладок). Однак, введення може бути виконано парентерально, наприклад внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньоочно (наприклад, у формі стерильних розчинів для ін'єкцій).
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть виготовлятися разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для виготовлення таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих желатинових капсул, розчинів для ін'єкцій або композицій для місцевого застосування. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. можуть застосовуватися, наприклад, в якості ад'ювантів для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, різновиди воску, жири, напіврідкі речовини і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для виробництва розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли,
сахароза, інвертований цукор, глюкоза і т.д.
Відповідними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д.
Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або гідрогенізовані масла, різновиди воску, жири, напіврідкі і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними адювантами для топікальних глазних композицій є, наприклад, циклодекстрини, маніт або безліч інших носіїв і наповнювачів, відомих в даній області техніки.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, змочуюючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, підвищуючі в'язкість речовини, стабілізатори, зволожуючі засоби, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні речовини, маскуючі агенти і антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.
Доза може варіювати в широкому діапазоні і буде, природно, підбиратися відповідно до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. Загалом, в разі перорального введення, відповідною денною дозою для однієї людини буде приблизно від 0,1 до 20 мг на кг маси тіла, переважно приблизно від 0,5 до 4 мг на кг маси тіла (наприклад приблизно 300 мг на індивідуума), переважно розділена на 1-3 окремих дози, які можуть складатися, наприклад, з однакових кількостей, якщо це підходить. У разі місцевого введення, композиція може містити 0.001 95 - 15 95 за масою медикаменту і необхідну дозу, яка може бути між 0.1 і 25 мг і може бути введена або одиничною дозою на день або на тиждень або множинними дозами (2-4) на день, або множинними дозами на тиждень. Однак, зрозуміло, що вищевказані верхні і нижні значення можуть бути розширені в разі потреби.
Даний винахід проілюстровано тут за допомогою Прикладів, які мають необмежувальний характер.
У разі, якщо препаративні приклади одержують у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можуть бути розділені за допомогою описаних тут способів або за допомогою
Ко) способів, відомих фахівцеві в даній області, таких як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація.
Проміжні сполуки
Абревіатури водн. - водний; СА5 - реєстраційний номер Спетіса! Арзігасібє Зегмісе; е.г. - відношення енантіомерів; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; М5 - мас спектр; ММК - спектр ядерного магнітного резонансу; насич. - насичений; КТ - кімнатна температура. Інші абревіатури, такі як скорочення назв хімічних реагентів або розчинників відомі квалифікованим фахівцям.
Проміжна сполука 1: б-Фенілметоксикарбоніл-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-41(1,4|діазепін-2-карбонова кислота но М. ТУ щ
М
/ м- гц З (6-О-бензил 2-О-етил 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-2,б-дикарбоксилат, СА: 1080027-19-5; синтезували на стадіях 1-7, описаних нижче) згадувався в Сепасі еї аї., РСТ Іпі.
Аррі. (2008), МО 2008135526 А1 і синтезували за аналогією с МепКаїезап М. А. еї аї.,.. Меа.
Спет. 2006, 49, 4623.
Стадія 1: трет-бутил 1,4-дибензил-1,4-діазепан-5-карбоксилат хі у
М
ОО що
В 20 мл круглодонній колбі, трет-бутил-2,4-дибромбутаноат (500 мг, |(СА5: 77629-96-01), М,
М'-дибензилетилендіамін (372 мг, ІСА8Б:. 140-28-3Ї) і триєтиламін (460 мг) розчинили в дихлорметані (20 мл) з одержанням безбарвного розчину. Суміш нагрівали до 40 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш влили в воду зі льодом і підлуговували за допомогою насиченого розчину МансСоз. Водну фазу потім екстрагували два рази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушили над Маг5О», відфільтрували і розчинник евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт етилацетату в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого масла (232 мг, 35 Ус). М5 (ЕЇ): 380.0 (МУ.
Стадія 2: трет-бутил 1,4-діазепан-5-карбоксилат
Н п (о; ни
ШІ
Трет-бутил 1,4-дибензил-1,4-діазепан-5-карбоксилат (3.40 г) розчинили в етанолі (50 мл) з одержанням світло-коричневого розчину. Паладій на активованому вугіллі (800 мг, 10 95 Ра) додали і атмосферу водню ввели при кімнатній температурі. Суміш перемішували під воднем протягом 9 годин при 5 бар. Реакційну суміш відфільтрували через дикаліт "зреєй ріив" (Асго5
Огдапіс5) і розчинник евапорували насухо з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого масла (1.40 г, 77 90). М5 (т/е): 201.7 (М.-НІ".
Стадія 3: 1-О-бензил 5-О-трет-бутил 1,4-діазепан-1,5-дикарбоксилат
Ки о ни й
ЧИ Ь
Трет-бутил 1,4-діазепан-5-карбоксилат (1.055 г) розчинили в дихлорметані (20 мл) з одержанням світло-коричневого розчину при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш охолодили до 0 "С і розчин дибензилдикарбонату (1.51 г) в дихлорметані (10 мл) додали по краплях протягом періоду 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0 С ї потім нагрівали до КТ протягом 1.5 годин. Суміш відразу евапорували насухо і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт метанолу в дихлорметані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-коричневого масла (960 мг, 52 Об).
М5 (т/еє): 335.6 (М-АНІ-.
Стадія 4: 1-Фенілметоксикарбоніл-1,4-діазепан-5-карбонової кислоти 2,2,2-трифторацетат о Ба; А
М о 1-О-бензил 5-О-трет-бутил 1,4-діазепан-1,5-дикарбоксилат (9.0 г) розчинили в дихлорметані (90 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім, 2,2,2-трифтороцтову кислоту (30.7 г, 20.70 мл) додали по краплях протягом періоду 15 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин. Розчинник відразу евапорували і залишок висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді неочищеного світло- коричневого масла (11 г, 100 95, чистота 95 95). М5 (т/е): 279.6 (М-ТЕА-НІ".
Стадія 5: 4-Нітрозо-1-фенілметоксикарбоніл-1,4-діазепан-5о-карбонова кислота ів) но
Д-м / в) 1-(Бензилоксикарбоніл)-1,4-діазепан-5-карбонової кислоти 2,2,2-трифтороцтову кислоту (1.448 г) розчинили у воді (11.0 мл) і тетрагідрофурані (4.0 мл) при кімнатній температурі. Потім соляну кислоту (3795, 337 мкл) додали по краплях протягом періоду 5 хвилин. Світло- коричневий розчин охолодили до 0 "С і додали нітрит натрію (251 мг). Суміш нагріли до кімнатної температури і перемішування продовжили протягом 1 години. Реакційну суміш влили в воду з льодом. Водну фазу потім екстрагували два рази етилацетату. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О»:, відфільтрували і евапорували.
Залишок висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді неочищеного світло-коричневого масла (966 мг, 97 95, чистота 80 95). М5 (т/є): 308.5
ІМ-АНІ..
Стадія 6: б-Фенілметоксикарбоніл-4,5,7 ,8-тетрагідрооксадіазоло|3,4-41(1,4|діазепін-9-ий-3- олят
М
-Хх (в) "Ме - Ще го Яка в) 1-(Бензилоксикарбоніл)-4-нітрозо-1,4-діазепан-о-карбонову кислоту (936 мг) розчинили в ацетонітрилі (15 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш охолодили до 0 "С і трифтороцтовий ангідрид (768 мг) додали по краплях протягом періоду 10 хвилин. Суміш нагріли до кімнатної температури і перемішування продовжили протягом З годин. Потім карбонат калію (505 мг) додали і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш влили в воду з льодом. Водну фазу потім екстрагували два рази етилацетату. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»бО», відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт етилацетату в гептані) з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло- жовтої смоли (300 мг, 39 95). М5 (т/е): 290.5 ІМ.-НІ".
Ко) Стадія 7: 6-О-бензил 2-О-етил 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-2,6- дикарбоксилат (о); хе сани (9; / м-
Етилпропіолят (284 мг) додали в розчин б-(бензилоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-4Н-
П1,2,3|оксадіазоло|3,4-4|11,4|діазепін-9-ий-З-оляту (186 мг) в хлорбензолі (4.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 150 "С протягом 2 годин в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш відразу евапорували насухо. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт етилацетату в гептані) з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді світло-жовтої смоли (131 мг, 53 95). М5 (т/є): 344.5
ІМ-АНІ".
Регіоіїізомер 6-О-бензил 3-О-етил 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-3,6-
дикарбоксилат також виділили з допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт етилацетату в гептані) у вигляді світло-жовтої смоли (36 мг, 16 95). М5 (т/е): 344.5 МАНІ.
Стадія 8: б-Фенілметоксикарбоніл-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло(1,5-41(1,4|діазепін-2-карбонова кислота но МИХ (9) / м-
Розчин гідроксиду літію 1М (9.33 мл) додали по краплях протягом періоду 10 хвилин в розчин б-бензил 2-етил 7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-41П1,4|діазепін-2,6(5Н)-дикарбоксилату (1.78 г) в тетрагідрофурані (20 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш влили в воду з льодом і підкислили за допомогою НСЇ (2М) розчину до рН-1. Водну фазу потім екстрагували два рази етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг50», відфільтрували і розчинник евапорували. Залишок висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого осаду (1.64 г, 95 90). М5 (т/е): 316.5 М-АНІ".
Проміжна сполука 2: 4,5,7,8-тетрагідро-1,3,3а, б-тетрааза-азулен-2,б-дикарбонової кислоти б-трет-бутиловий ефір
М (6) гтеУ-
Вос--М м
Ми М он
Стадія 1: Етил (27)-2-аміно-2-(2-гідроксіетилгідразоно)ацетат в) нак о
НО. тки
Н
До розчину аміно-тіоксо-оцтової кислоти етилового ефіру (5.0 г, ) в етанолі (160 мл) при 0 "С додали 2-гідразиноетанол і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Летючі компоненти потім видалили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, (6.58 г) у вигляді жовтого в'язкого осаду, який використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення. І С-М: 175.8 (МАНІ.
Стадія 2: Етил (22)-2-ІЗ-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропаноїламіно|-2-(2- гідроксіетилгідразоно)ацетат
М о
Вос7 вав о ни р (е)
НО. тки
Н
До розчину З-трет-бутоксикарбоніламіно-пропіонової кислоти (7.73 г) в ТГФ (100 мл) при - 10 7С додали триєтиламін (6.78 мл) і етилхлорформіат (4.64 мл) в атмосфері азоту і реакційну
Зо суміш перемішували при -10 "С протягом 0.5 г. Реакційну суміш відфільтрували і фільтрат потім додали в розчин етил (22)-2-аміно-2-(2-гідроксіетилгідразоно)ацетату (6.57 г) і суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Розчинник евапорували під вакуумом і залишок розділили між етилацетатом (150 мл) і водою (100 мл). Органічний шар розділили, і водний шар знову екстрагували етилацетатом (2 х 100мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О»5, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом.
Неочищену речовину очистили за допомогою колоночної хроматографії через нормальний силікагель (20-40 95 Е(ОАс/гексан) з одержанням (З-трет-бутоксикарбоніламіно-пропіоніламіно)-
К2-гідрокси-етил)-гідразоно|-оцтової кислоти етилового ефіру (5.81 г) у вигляді жовтого в'язкого осаду. І 0-М5: 346.9 |М.-НІ".
Стадія 3: Етил 5-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил|-1-(2-гідроксіетил)-1,2,4-триазол-3- карбоксилат
М о
М
Вос7 Мав у ( / но
Розчин етил (22)-2-(З-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропаноїламіно|-2-(2- гідроксіетилгідразоно)ацетату (5.8 г) в п-ВиИОН (400 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Розчинник видалили під вакуумом і залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії через нормальний силікагель з використанням (0-4 96 мМеон/дхмМ як елюент) з одержанням суміші 5-(2-трет-бутоксикарбоніл-аміно-етил)-1-(2-гідрокси-етил)-1Н-
П1,2,4Ігриазол-3-карбонової кислоти етилового ефіру і відповідного н-бутилового ефіру (4.22 г, забруднений) у вигляді жовтого в'язкого осаду. | С-М5: 329.2 і 356.9 |М'АНІ".
Стадія 4: Етил 5-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-етил)-1-(2-(толуол-4-сульфонілокси)-етил|- 1-01, 2, 4)гриазол-З-карбоксилат
М о
М
Вос7 Мав
М /Й Я ра ЗА Оу
ТозО
До розчину /5-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-етил)-1-(2-гідрокси-етил)-1 Н-П,2,Агриазол-3- карбонової кислоти етилового ефіру (4.2 г) в ДХМ (100 мл) при 0 "С додали триєтиламін (2.70 мл) і п-толуолсульфонілхлорид (2.92 г) і реакційну суміш перемішували при 25" С протягом 16 г.
Реакційну суміш розбавили за допомогою ДХМ (50 мл) і промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл). Органічний шар висушили над безводним Маг5Ох», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії через нормальний силікагель (10-30 90 Е(ОАс/гексан як елюент) з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді суміші етилового ефіру і відповідного бутилового ефіру (1.98 г) у вигляді жовтого в'язкого осаду. І! С-М5: 482.9 і 511.1 (МАНІ.
Стадія 5: Етил 5-(2-аміно-етил)-1-(2-гідрокси-етил)-1 Н-(1, 2, АЇгриазол-3-карбоксилат
НьМ М о аа
М у, х ра Що); Оу
То5зО
До розчину етил 5-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-етил)-1-(2-(толуол-4-сульфонілокси)-етилі|-
Зо 1Н-0П1,2,4|)гриазол-3-карбоксилату (5.17 г) в ДХМ (100мл) додали 4 н НОСІ в діоксані (40 мл) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 г. Потім летючі компоненти видалили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді суміші етилового ефіру і відповідного бутилового ефіру хлористоводневих солей (4.42 г, неочищені) у вигляді коричневого в'язкого осаду. І С-М: 383.1 і 410.8 (МАНІ.
Стадія 6: Етил 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-1,3,За, б-тетрааза-азулен-2-карбоксилат
М (Ф) теу
НМ М хо иИМоо-
До суспензії етил 5-(2-аміно-етил)-1-(2-гідрокси-етил)-1Н-/1,2,4)гриазол-3-карбоксилату (4.4 г, неочищений) в ТГФ (200 мл) додали по краплях триетиламін (4.44 мл) при 0 "С ї реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 18 г. Летючі компоненти видалили під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді суміші етилового ефіру і відповідного бутилового ефіру разом з іншими домішками (2.23 г, неочищений) у вигляді коричневого в'язкого осаду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ІС-МО: 211.3 і 239.0 (МАНІ.
Стадія 7: 4,5,7,8-тетрагідро-1,3,3а, б-тетрааза-азулен-2,6-дикарбонової кислоти б-трет- бутилового ефіру 2-етиловий ефір
М о ша я і
Вос ок о
До суспензії етил 5, 6, 7, 8-тетрагідро-4Н-1,3,За, б-тетрааза-азулен-2-карбоксилату (2.2 г) в
ТГФ (100 мл) додали триєтиламін (2.21 мл) і ди-трет-бутилкарбонат (3.6 мл), і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 годин. Розчинник видалили під вакуумом, і залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії через нормальний силікагель (0-5 95
Маон/дхмМ як елюеєнт) з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді суміші етилового ефіру і відповідного бутилового ефіру (1.2 г, 53.395 з етил 5-(2-трет- бутоксикарбоніламіно-етил)-1-(2-(толуол-4-сульфонілокси)-етил|ц|-1 Н-/(1,2,4) триазол-3- карбоксилату, одержаного на Стадії 4) у вигляді жовтого в'язкого осаду. І С-М: 311.2 і 339.1
ІМ-АНІ..
Стадія 8: 4,5,7,8-тетрагідро-1,3,3а, б-тетрааза-азулен-2,6-дикарбонової кислоти б-трет- бутиловий ефір
М (в) те у
Вос--М ко
Ми -М он
До розчину 4,5,7,8-тетрагідро-1,3,3а, б-тетрааза-азулен-2,6-дикарбонової кислоти б-трет- бутиловий ефір 2-етилового ефіру (1.2 г) в ТГФ (16 мл) при 25 "С додали розчин ГІОН НО (324 мг) У воді (4 мл), і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 г. Розчинник видалили під вакуумом і залишок розчинили у воді (30 мл) і промили етилацетатом. Водний шар підкислили насиченим водним розчином лимонної кислоти і екстрагували за допомогою ДХМ (З х 75 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Маг5О»4, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (228 мг, 21 95), у вигляді сіро-білого осаду. І! С-М5: 283.3 МАНІ.
Проміжна сполука 3: 5,6,8,9-тетрагідро-імідазо|1,2-а|/1,4|діазепін-2, 7-дикарбонової кислоти 7-бензиловий ефір:
Х
М с як
Коо) о 2-Форміл-5,6,8,9-тетрагідро-імідазо|1,2-а|/И1,4|діазепін-7-карбонової кислоти бензиловий ефір (500 мг), одержаний відповідно до методик, описаних у Сегіасі еї а. в РОСТ Іпі. Аррі. (2008), МО 2008135526 АТ, розчинили в ацетоні (15 мл) і воді (15 мл). Потім додали сульфамінову кислоту (292 мг) і МасіО» (211 мг), і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З г. Ацетон видалили під вакуумом, і водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма»5О»4, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом. Неочищену речовину тритурували з ЕБО і одержаний сіро-білий осад висушили з одержанням 5,6,8,9-тетрагідро-імідазо|1,2-а|/1,4Ідіазепін-2,7-дикарбонової кислоти 7- бензилового ефіру (6) (425 мг, 81 95). І! б-М5: 316.0 (М--НІ".
Проміжна сполука 4: 4-(гідроксиметил)-3-ізопропіл-бензонітрил ду
М
Стадія 1: 4-ціано-2-ізопропілфеніл трифторметансульфонат в) (в) // Е
Ж
/ о Е Е
М
До розчину піридину (915 мкл) в дихлорметані (70 мл) додали трифторметансульфоновий ангідрид (1.75 мл) при 0 "С. Білу суспензію перемішували протягом 10 хв при 0 "С. Розчин 4- гідрокси-3-ізопропілбензонітрилу (СА: 1.52 г) в дихлорметані (40 мл) додали по краплях.
Крижану ванну видалили і темно-коричневий прозорий розчин перемішували при КТ. ТШХ при 1-75 хв показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавили дихлорметаном і промили водою і сольовим розчином. Водні шари знову екстрагували дихлорметаном, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і евапорували. Залишок очистили за допомогою флеш- хроматографії (100 г, 5102; градієнт гептан/дихлорметан 9:11 до гептан/дихлорметан 4:6) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, (2.63 г, 95 965). Жовта рідина; М5: 292.1 ІМ-НІ.
Стадія 2: Метил 4-ціано-2-ізопропілбензоат (о;
Ї м 4-ціано-2-ізопропілфеніл трифторметансульфонат (2.30 г) додали в автоклав і додали метанол (46 мл). Автоклав заповнили атмосферою аргону і потім додали триетиламін (2.73 мл) і 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлорид дихлорметановий комплекс (320 мгГ).
Заповнили СО атмосферою за допомогою періодичного (З рази) відкачування і заповненням 10 бар СО. Тиск потім підвищили до 50 бар і автоклав підтримували при 110 "С протягом 20 годин.
Реакційну суміш охолодили до КТ і червоний розчин евапорували під вакуумом. Фільтрація залишку через 100 г 5іОг колонку, розчинник дихлорметан /гептан 1: 1 дало сполуку, зазначену в заголовку (1.23 г, 77 95). Світло-жовте масло, Ме: 218.5 МАНІ".
Стадія 3: 4-(гідроксиметил)-3-ізопропіл-бензонітрил ду
М
До прозорого, світло-жовтого розчину метил 4-ціано-2-ізопропілбензоату (1.227 г) в тетрагідрофурані (15 мл) додали борогідрид літію (2М в ТГФ, 9.06 мл). Реакційну суміш нагріли до кипіння. ТШХ (дихлорметан/гептан 4: 1) при 1-1 г показала завершення реакції. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали 5 мл Меон. Через 30 хв реакційну суміш розбавили етилацетатом і екстрагували водою і сольовим розчином. Водні шари знову
Зо екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і евапорували. Хроматографія (100 г, 5102; градієнт дихлорметану до дихлорметан/метанол -- 0.25 96 водн розчин МНАОН 19: 1) дала сполуку, зазначену в заголовку
(802 мг, 76 95). Світло-жовте масло, М: 176.2 |МАНІ».
Проміжна сполука 5:
М-(5-ціано-2-(гідроксиметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід як й
Вещ м
Стадія 1: Метил 4-ціано-2-піваламідобензоат (в)
М о)
Яев Ї
М
До прозорого червоного розчину метил 2-аміно-4-ціанобензоату (САБ5: 159847-83-3; 776 мг) в піридині (6 мл) додали півалоїлхлорид (650 мкл) по краплях при 0 "С. Випав осад. М5 при 1-2 г показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавили 1М водної НСІ і екстрагували 2 рази етилацетатом/2-метилтетрагідрофураном. Об'єднані органічні шари промили водою, 50 95 розчином Маг2бОз і сольовим розчином, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і евапорували. Залишок суспендували в етилацетаті з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, (819 мг, білий осад). Матковий розчин евапорували і залишок обробили ІВМЕ з одержанням іншої порції сполуки, зазначеної в заголовку (148 мг, білий осад). Продукти об'єднали з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, (967 мг, 84 95). Білий осад. Ме: 261.1
ІМ-НІ.
Стадія 2: М-(5-ціано-2-(гідроксиметил)феніл|-2,2-диметил-пропанамід що чо еще 2
До білої суспензії метил 4-ціано-2-піваламідобензоату (335 мг) в тетрагідрофурані (6.0 мл) додали розчин хлориду кальцію (286 мг) в етанолі (6.0 мл) в атмосфері аргону. Борогідрид натрію (195 мг) додали за З порції протягом 20 хвилин. ТШХ при 1-4 г показала завершення реакції. Реакційну суміш влили в воду з льодом і насичений розчин МНАСІ. Водний шар екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і евапорували. Хроматографія (50 г, 5іО», градієнт дихлорметану до дихлорметан/метанол 9: 1) дала сполуку, вказану в заголовку (257 мг, 86 95). Білий осад, М5: 233.2 |МАНІ".
Проміжна сполука 6: 2-(4-ціано-2-циклопропілфенокси)оцтова кислота
(о; о. Д он
М
Стадія 1: Етил 2-(4-ціано-2-циклопропілфенокси)ацетат (в)
ОО;
М
З-циклопропіл-4-гідроксибензонітрил (140 мг) розчинили в ацетоні (5 мл) при КТ в атмосфері аргону. Карбонат калію (122 мг) і етил 2-бромацетат (97 мкл) послідовно додали в суміш.
Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом З годин і потім охолодили до КТ. Розчинник евапорували і залишок влили в сольовий розчин і етилацетат, і шари розділили. Водний шар екстрагували двічі за допомогою додаткової кількості етилацетату. Органічні шари об'єднали, один раз промили сольовим розчином, висушили над Маг5О», відфільтрували, евапорували і висушили в глибокому вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтого в'язкого масла, яке використовували без додаткового очищення (210 мг, 88 95).
Стадія 2: 2-(4-ціано-2-циклопропілфенокси)оцтова кислота е); о. Д он м 1М розчин гідроксиду літію (1.47 мл) додали по краплях протягом 5 хвилин до розчину етил 2-(4-ціано-2-циклопропілфенокси)ацетату (200 мг) в ТГФ (4.0 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш влили в воду з льодом і підкислили за допомогою НСІ 2М розчину до рН-1. Водну фазу потім екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над
Ма?5О», відфільтрували і розчинник евапорували. Залишок висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді жовтого осаду (170 мг, 96 95). М5 (т/е): 216.1 ІМ-НІ.
Проміжна сполука 7: 2-(4-ціано-2-етилфенокси)оцтова кислота (в); о. Д он м
Цю сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 6 з 3-етил-4-гідроксибензонітрилу (САБ: 4997-55-1)
Проміжна сполука 8: 2-(2-трет-бутил-4-ціанофенокси)оцтова кислота
(в) о. Ж он 2
Цю сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 7 з З-трет-бутил-4- гідроксибензонітрилу (СА: 4910-04-7)
Проміжна сполука 9: 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-2-іл(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!ї4,5- с|Іпіридин-5-іл)уметанон (в) о: М
С нм 4 МН
М- М
Синтез проміжної сполуки 9 описано в прикладі 3, Стадія 1.
Проміжна сполука 10: 1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5-с|піридин-5-іл(б,7,8,9-тетрагідро-5Н-|(1,2,4|гриазоло|1,5- 9І11,4діазепін-2-ілуметанону гідрохлорид і)
СІ ни ак
Су нм т МН
М-М
Стадія 1: Трет-бутил /2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідро-П1,2,А)гриазоло|1,5-41(1,4|діазепін-7-карбоксилат в) ин
Су о мМ мн
Рг х-к о в 20 мл круглодонній колбі, 7-(трет-бутоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П,2,4гриазоло|1,5-411,4|діазепін-2-карбонову кислоту (проміжна сполука 9, 450 мг) і 4,5,6,7- тетрагідро-1Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин (207 мг) об'єднали з ДМФ (12.9 мл) з одержанням білої суспензії. М-етилдіїзопропіламін (587 мг) додали по краплях протягом 2 хвилин при кімнатній температурі. Потім НАТИ (638 мг) додали і реакційну суміш перемішували протягом 15 г при КТ. Суміш влили в воду з льодом і водну фазу екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О», відфільтрували і евапорували. Залишок ще раз евапорували з толуолом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, 0 956 до 10 95 МеонН в СНосСіг) з одержанням білої піни (310 мг). М5: 389.3 (М-АНІ".
Стадія 2: 1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-іл(б,7,8,9-тетрагідро-5Н-
П1,2,4)гриазолої|1,5-4111,4|діазепін-2-іл)уметанону гідрохлорид
(в)
СІ не ак
Су нм У МН
М-М
В 20 мл круглодонній колбі, трет-бутил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,3)гриазолої|4,5- сІпіридин-5-карбоніл)-8,9-дигідро-5Н-|(1,2,А)гриазолої|1,5-4111,4|діазепін-7(6Н)-карбоксилат (230 мг) і 5 н НС в 2-пропанолі (5 мл) об'єднали з одержанням білої суспензії. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С при перемішуванні протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолодили і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної солі (190 мг), яку використовували без додаткового очищення. М5: 289.1 |МАНІ».
Проміжна сполука 11: 3-ІЗ-хлор-4-«-«трифторметокси)феніл|Іпропанова кислота ,
СІ он во пие0тио
Стадія 1: (Е)-3-(З-хлор-4-«трифторметокси)феніл|проп-2-енова кислота о);
СІ
Е т он
Е
Ро
В 20 мл круглодонній колбі, З-хлор-4-(трифторметокси)бензальдегід (САБ5: 83279-39-4, 500 мг), малонову кислоту (510 мг) і піперидин (22.0 мкл) об'єднали з піридином (3.0 мл) з одержанням безбарвного розчину. Суміш потім нагрівали до кипіння протягом 5 г. Реакційну суміш охолодили, влили в воду з льодом і підкислили за допомогою 2 н НСІ. Водну фазу екстрагували 2 рази етилацетатом і об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О4, відфільтрували і евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, 0 95 - 1095 МеоН в СНоСі») з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді білого осаду (400 мг). М5: 265.1 М-НІ.
Стадія 2: 3-І(З-хлор-4--трифторметокси)феніл|пропанова кислота в) у н
Е Е ва
В 50 мл тригорловій колбі, (Е)-3-ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)феніл|проп-2-енову кислоту (300 мг) об'єднали з етилацетатом (10 мл) з одержанням безбарвного розчину. Паладій на вугіллі (10 Фо Ра, 40 мг) додали і потім суміш гідрогенізували протягом 30 хв, після чого ТШХ аналіз показав відсутність залишкової вихідної сполуки. Реакційну суміш відфільтрували через целіїт і потім сконцентрували під вакуумом з одержаним світло-жовтого осаду (300 мг), який використовували без додаткового очищення. М: 267.3 |М-НІ.
Проміжна сполука 12:
Зо 2-циклопропіл-6-(оксан-4-ілметокси)піридин-4-карбонова кислота
Зо
М- он о ХУ (в) іо)
Стадія 1: Метил б-циклопропіл-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбоксилат нм оте 6) о Ж -- (о,
Суспензію б-циклопропіл-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбонової кислоти (СА5: 150190-28-6; 400 мг) в метанолі (4 мл) і сірчаній кислоті (12 мкл) нагрівали при 70 "С протягом 48 г. Суміш потім сконцентрували під вакуумом. Залишок суспендували в дихлорметані (10 мл), потім нерозчинну речовину видалили шляхом фільтрації і фільтрат евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, (427 мг) у вигляді світло-коричневої напівтвердої речовини.
М: 194.1 (М.АНІ".
Стадія 2: Метил 2-циклопропіл-6-(оксан-4-ілметокси)піридин-4-карбоксилат
М в) й: о. в) (в)
До суспензії метил б-циклопропіл-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбоксилату (212 мг) в ацетонітрилі (5 мл) додали карбонат калію (455 мг) і 4-«(йодометил)тетрагідро-2Н-піран (САБ: 101691-94-5; 744 мг) при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 16 гі потім евапорували під вакуумом. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; градієнт гептан-етилацетат) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (188 мг). М5: 292.2 МАНІ.
Стадія 3: 2-циклопропіл-б6-(оксан-4-ілметокси)піридин-4-карбонова кислота
М он в щ (в) (в)
До розчину метил 2-циклопропіл-б6-(оксан-4-ілметокси)піридин-4-карбоксилату (184 мг) в тетрагідрофурані (2 мл) і воді (2 мл) додали моногідрат гідроксиду літію (53.0 мг, 1.26 ммоль) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Суміш частково евапорували з метою видалення тетрагідрофурану. Водну фазу розділили між 1 М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Шари розділили і органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і евапорували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (218 мг). М5: 276.1 МАНІ.
Проміжна сполука 13: (Е)-3-І4-(дифторметокси)-3-фтор-феніл|проп-2-енова кислота в)
Е
М: он
Е
Ро
Цю сполуку одержали за аналогією з Проміжною сполукою 11, Стадія 1 з 4- (дифторметокси)-3-фторбензальдегіду (СА: 1214379-56-2, 1.54 г). М5: 233.1 (МАНІ.
Проміжна сполука 14: 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-4111,4|діазепін-2-іл(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5- с|Іпіридин-5-іл)уметанон (в) ба с Ся
НМ МН
М-М
Цю сполуку одержали за аналогією з прикладом 3, Стадія 1, гідрогенізацією бензил 2- (1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроімідазої|1,2- а111,4Ідіазепін-7-карбоксилату (одержаного в прикладі 2) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-41(11,4|діазепін-2-іл(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5- сІпіридин-5-іл)уметанону у вигляді безбарвного порошку. М: 288.2 (МАНІ.
Проміжна сполука 15: (Зав, 7ан)-5-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-/1,2,4|Ігриазолої|1,5-41(11,4|діазепін-2-карбоніл)гексагідро-
П,З|оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2(1Н)-он 2,2,2-трифторацетат 0) н
Е о Н
Р тех т -0
НМ ко ве --о
М / М
Н Н
Стадія 1: трет-бутил (Зак, 7ак)-2-оксо-1,За, 4,6,7,7а-гексагідро-И ,З|оксазолої5,4-с|Іпіридин-5- карбоксилат (о)
Ж А
(в) М ї-9 й-о
М
НН
До розчину (ЗЕ, 4К)-трет-бутил 4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (СА5: 1007596- 95-3, 510 мг) в ДМФ (8.0 мл) додали імідазол (161 мг) і потім 1,1"-карбонілдіімідазол (382 мг) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім реакційну суміш влили в воду із льодом і водний шар екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Органічні шари промили один раз сольовим розчином, висушили над Ма250О5, відфільтрували і евапорували. Залишок ще раз евапорували з толуолом.
Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г картридж, 0 95 - 5 96 метанол в дихлорметані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді
Зо білого осаду (460 мг). М: 187.0 (М-56 (ізобутилен) НІ".
Стадія (2: (зак, так)-За, 4,5,6,7,7а-гексагідро-1 Н-1,З|оксазолої|5,4-с|піридин-2-ону гідрохлорид н нм --09 д-ео сІ-н М
Н н
Трет-бутил (зак, так)-2-оксо-1,За, 4,6,7,7а-гексагідро-П1,З|оксазолої|5,4-с|Іпіридин-5- карбоксилат (458 мг) об'єднали з соляною кислотою (приблизно 5М-6М в ізопропанолі, 6.87 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин. Реакційну суміш потім відразу евапорували насухо. Білий залишок об'єднали з етилацетатом (8 мл) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Безбарвний осад виділили шляхом фільтрації, промили етилацетатом і висушили в глибокому вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (279 мг). Ме: 143.0 |М.-НІ" (вільна основа).
Стадія 3: трет-бутил 2-((ЗаВ, 7ан)-2-оксо-1,3а, 4,6,7,7а-гексагідро-(1,З|оксазолої|5,4- сІпіридин-5-карбоніл|-5,6,8,9-тетрагідро-|(1,2,4АІгриазолої|1,5-4111,4|діазепін-7-карбоксилат (в)
Н
М БК) 7 І ії -ео в м-ї м
ЗИ но (в
В 50 мл круглодонній колбі, (Зак, 7ак)-За, 4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-П1,З|оксазолої5,4- с|Іпіридин-2-ону гідрохлорид (225 мг), 4-метилморфолін (382 мг") і 4,5,7,8-тетрагідро-1,3,3а, 6- тетрааза-азулен-2,6-дикарбонової кислоти б-трет-бутиловий ефір (проміжна сполука 2, 391 мг) об'єднали з ДМФ (10.0 мл) з одержанням світло-жовтого розчину. 1-(3-Диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид (483 мг) і додали 1-гідроксибензотриазолу гідрат (340 мі) і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Суміш влили в воду із льодом і екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О», відфільтрували і евапорували. Залишок ще раз евапорували с толублом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, 50 г картридж, 0 Уо - 10 906 метанол в дихлорметані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (491 мг). М5: 351.2 |М-56 (ізобутилен) «НІ.
Стадія 4: (зак, татк)-5-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-(11,2,4|гриазоло|1,5-410П1,4|діазепін-2- карбоніл)гексагідро-|1,3|оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2(1Н)-он 2,2,2-трифторацетат і)
Е о н й те У ї-0
НМ і-й ве д-о м / М нн
Трет-бутил 2-(ЗавВ, 7авВ)-2-оксо-1,3а, 4,6,7,7а-гексагідро-(/1,З|оксазоло|5,4-с|Іпіридин-5- карбоніл/|-5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,А|триазоло|1,5-41П1,4|діазепін-7-карбоксилат (50 мг) розчинили в дихлорметані (5.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім 2,2,2-трифтороцтову
Зо кислоту (140 мг) додали по краплях протягом періоду 5 хвилин і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Додаткову кількість 2,2,2-трифтороцтової кислоти (42.1 мг) повільно додали і перемішування продовжили при кімнатній температурі протягом додаткових 17 годин. Потім розчинник видалили евапорацією і залишену ТФО видалили додаванням і евапорацією толуолу. Після евапорації залишок висушили в глибокому вакуумі з одержанням світло-жовтої смоли (68 мг), яку використовували без додаткового очищення. МО: 307.2 М.Н" (вільна основа).
Приклади
Приклад 1
Бензил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8-
тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилат (Ф) тн Ге)
З г) роди
М
ОО С м
Н
4-Метилморфолін (1.56 г) додали по краплях протягом періоду 5 хвилин до суспензії 6- (бензилоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло|(1,5-4111,4|діазепін-2-карбонової кислоти (проміжна сполука 1, 1.62 г) і 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3)|)триазолої|4,5-с|Іпіридину (702 мг, |ІСА5: 706757-05-3|) в диметилформаміді (20 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім додали НАТИ (2.17 г) за чотири порції. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш влили в воду із льодом. Водну фазу потім екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»бОх, відфільтрували і евапорували. Залишок ще раз евапорували с толуолом. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 0 95 - 100 96 етилацетат в гептані і потім СНо2СіІг/Меон-96/4) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сіро-білої піни (1.40 г, 62 Ус). М5 (т/еє): 422.6 (МАНЯ.
Наступний Приклад 2 синтезували з відповідного компонента/проміжної сполуки за аналогією з прикладом 1: проміжна сполука бензил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроїмідазої/1,2-4111,4|діазепін- 7- карбоксилат (в)
АХ : 422.2 2 ом Н Проміжна сполука З й
М ІМ-АНІ
С в Фі "М
М у М (6)
Приклад З
ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|(1,5-4111,4)діазепін-6-карбоксилат
От (в) ж ду о ше М
М
-5 вх
М в-ї-о
Е
Стадія 1: 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло|1,5-41(1,4|діазепін-2-іл(1,4,6,7- тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметанон (в)
М п нм й МН
МАМ
Бензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-(1,2,3Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-
піразоло|1,5-4111,4|)діазепін-б(5Н)-карбоксилат (1.40 г, одержаний в прикладі 1) розчинили в метанолі (10 мл) з одержанням безбарвного розчину. Паладій на активованому вугіллі (140 мг, 10 95 Ра) додали і ввели атмосферу водню при КТ. Суміш перемішували під воднем протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували через дикаліт "зреєй ріив" (Асго5 Огдапісв5) і розчинник евапорували насухо з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (910 мг, 94 95). М5 (т/є): 288.2 М-АНУ.
Стадія 2: |З-фтор-4-(трифторметокси)феніл|метил - 2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5- сІпіридин-5-карбоніл)-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4Ідіазепін-б6-карбоксилат (о)
М Е
М ту дк 2-й нм Мо Е чек з (в)
Триетиламін (31.7 мг) додали в розчин (3-фтор-4--трифторметокси)феніл)метанолу (СА5Б: 886498-99-3, 98.7 мг) в ацетонітрилі (8.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону.
Потім додали М, М'-дисукцинімідилкарбонат (120 мг) і безбарвний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин з одержанням активованого спирту. (6,7-дигідро-1 Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)(5,6,7,8-тетрагідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-2- ілуметанон (90 мг) і триетиламін (95.1 мг) додали в безбарвний розчин і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш влили в воду із льодом і водну фазу екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Ма»5О»4, відфільтрували і евапорували. Додали толуол і розчинник ще раз евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт етилацетату в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (53 мг, 32 Ус). М5 (т/е): 524.6 (М.АНІ..
Наступні Приклади 4-13 синтезували з відповідного компонента і відповідного заміщеного бензилового спирту за аналогією з прикладом 2, Стадія 2:
Компонент/
Пр. Систематична назва проміжна Бензиловий спирт | М5, т/є сполука 2-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7- тетрагідро-1Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
ПИ підіазелн б(БН) кареоксилат (2-фтор-4-
А у Х Проміжна | (трифторметокси)- 524.5
Е о роді сполука 9 феніл)-метанол ІМАНІ вх САБ: 1240257-07-1
М
Е й в-у-о й
Е
І4-(трифторметокси)феніл|метил 2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін- б-карбоксилат ! Усе Проміжна | У нлристкол | боб о се сполука9 | сде:1736-74-9.. | ЇМАНГ
Е М в-ї-о й
Е
Компонент/
Пр. Систематична назва проміжна Бензиловий спирт | М5, т/є сполука 4-Ціанобензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4|11,4|діазепін-6(5Н)- карбоксилат (о) М (о) сті - ін Проміжна п Одроксиметил) 447.2 ш- ензонітрил
Ге) М сполука 9 СА: 874-89-5 ІМААНІ" вх ми"
Н
Й
М
4-ціано-З-фторбензил //- 2-(4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-0П1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін- 6(5Н)-карбоксилат о м о г-фтор-4- 7 Кк іх Проміжна (гідроксиметил)- 465.2 (в) й: М сполука 9 бензонітрил ІМАНІ
М САБ: 222978-02-1
Е / и ми" у Н
К
4-ціано-2-фторбензил //- 2-(4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-0П1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4|(1,4|діазепін- 6(БН)-карбоксилат (о) М (о) З-фтор-4- ін я Проміжна | (гідроксиметил)- 465.3
Е (в) Бе М сполука 9 бензонітрил ІМАНЕ
М САБ: 219873-06-0 / м ми" у Н
Кк (4-ціано-2-пропан-2-ілфеніл)уметил 2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін- б-карбоксилат 4-(гідроксиметил)-3- хх Проміжна |ізопропіл-бензонітрил| 489.4 о сполука 9 ) (проміжна сполука 4) | (МАНІ. 6/7 Мун М, уж ло | ца о Нн
Зб
Компонент/
Пр. Систематична назва проміжна Бензиловий спирт | М5, т/є сполука
І4-ціано-2-(2,2- диметилпропаноїламіно)феніл|метил 2-4 (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 9111,4Ідіазепін-6-карбоксилат М-(5-ціано-2- . (гідроксиметил)- | чх М о сполука о фенілі-2,2- мене
М диметилпропан-амід н м й (проміжна сполука 5) "а у у 4 іх
М н
І4-«трифторметокси)феніл|метил - 2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідро-/1,2,4)гриазоло|1,5- а11,4Здіазепін-7-карбоксилат
Е . (4-трифторметокси- 11 о Проміжна феніл)метанол 5073 й су о сполука2 | Сде:1736-74-9.. | ЇМУНІ о ту т С
М / Й х в) рі,
М н
І4-ціано-2-(2,2- диметилпропаноїламіно)феніл|метил 2-4 (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-
П1,2,гриазолої|1,5-41П1,4)|діазепін-7- М-(5-ціано-2- 2 карбоксилат Проміжна рено 5БА7 А
Май сполука 2 ' | Мен диметилпропан-амід о (проміжна сполука 5)
М ит
Н М / ЛІК
Ге! (9) ІМ
М н
І4-«трифторметокси)феніл|метил - 2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідроіїмідазо|1,2-4|1,4|діазепін-7- карбоксилат . (А-трифторметокси- 13 о промижна феніл)метанол Мене о М У САБ: 1736-74-9
Е Е ув С -М ФІ; о А М в)
Приклад 14 1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 9111,4І)діазепін-6-іл|-3-(4-(трифторметокси)феніл|пропан-1-он
Оси (в)
М іх роді ах
Е т в--о
Е
4-Метилморфолін (84.5 мг) додали по краплях протягом періоду 5 хвилин до суспензії (6,7 - дигідро-1Н-(1,2,3|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)(5,6,7 ,8-тетрагідро-4Н-піразоло|1,5- 9ІИ1,4діазепін-2-ілуметанону (проміжна сполука 9, 80 мг) і 3-(4- (трифторметокси)феніл)пропанової кислоти (СА5: 886499-74-7; 71.7 мг, ) в диметилформаміді (4.0 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш охолодили до 0 "С і додали НАТО (117 мг). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 17 г. Реакційну суміш влили в воду із льодом і водну фазу потім екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг5О»:, відфільтрували і евапорували.
Додали толуол і суміш ще раз евапорували. Неочищену речовину очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, градієнт етилацетату в гептані) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білого осаду (13 мг, 10 95). М5 (т/е): 504.6 (МАНІ
Наступні Приклади 15-17 синтезували за аналогією с прикладом 10 з Проміжної сполуки 9 і відповідних заміщених карбонових кислот:
З-циклопропіл-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7- тетрагідро-1Н-(1,2,З|Ігриазолої|4,5-с|піридин-
Б-карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5- «щи підезот ви летоксвноонтрий 2-(4-ціано-2- 5 но Проміжна уиклопропіл | зв о в: ДИ сполука 9 й ІМАНЕ кислота вх (проміжна сполука 6) що
М у Н
Ка
З-етил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)- іл)етокси)бензонітрил (о) М (в) 2-(4-ціано-2- 16 но Проміжна етилфенокси)- 475.4 (в) МЕ: М сполука 9 оцтова кислота | (МАНІ.
С (проміжна сполука 7)
М ми"
Н и
Кд
З-трет-бутил-4-(2-оксо-2-(2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло!Ї4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- «П,4)діазепін-б6-іл|іеєтокси|бензонітрил (є) м (в! 2-(2-трет-бутил-4- 17 ВК Х Проміжна ціанофенокси)- 503.4 (в й: М сполука 9 оцтова кислота | МАНІ. вх (проміжна сполука 8)
ДІ! й у Н
К
3-ІЗ-фтор-4-(«трифторметокси)фенілі|-1-(2- (1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 3-ІЗ-фтор-4- 911,4 )діазепін-6-іл|Іпропан-1-он (трифторметокси) (в) (в) і 18 С Проміжна феніліпропанова 522.2 ва; сполука9 сдв: 1261616-38-9 | ІМУНІЄ
Е вх одержана відповідно
Е мий до МО2014048865 в--о й
Е
3-(4-метоксифеніл)-1-(2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло!|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 911,4 )діазепін-6-іл|Іпропан-1-он о м Ге! . 3-(4-метоксифеніл) 19 тв Х промжна пропанова кислота МН м У СА: 1929-29-9 т ми
Н
-о0 1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5- сІпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|1,5-41П1,4|діазепін- 7-іл|-3-|4- (трифторметокси)феніл|Іпропан-1-он 3-(4-
Е . (трифторметокси) о Проміжна : 505.2 й о сполука 10 феніл)пропанова (Мені. й; У- кислота
СТИ САВ: 886499-74-7
І уз в) До
Н
3-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)феніл|-1-(2- (1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро- 3-ІЗ-фто - . -ІЗ- р-4-
П пиши нин 7 (трифторметокси) р . феніл|пропанова
Е Е Проміжна 523.3 "| вуз сполука 10 кислота (Ман е о САБ: 1261616-38-9 ту одержана відповідно
МО, м до УМО2014048865
Кк / уз
Ф) Щі
Н
3-(З-хлор-4-(трифторметокси)фенілі|-1-(2- (1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 3-ІЗ-хлор-4- 911,4 )діазепін-6-іл|Іпропан-1-он (трифторметокси) 29 ву-о Й Проміжна | феніл|пропанова | 538.3
Е о сполука 9 кислота ІМ-ААНІ-- таеУх САБ: 1261873-29-3 -- М Проміжна сполука 11 - Ср і і в) А
Н
3-ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)фенілі|-1-(2- (1,4,6,7-тетрагідротриазоло!|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-
П,2,4Ігриазолої|1,5-4111,4|діазепін-7- З3-ІЗ-хлор-4- іл|Іпропан-1-он (трифторметокси)
Е сі Проміжна феніл|Іпропанова 539.3 23 е23- о сполука 10 кислота ІМ--НІ--
Й м й СА: 1261873-29-3 т У Проміжна сполука 11 мит уз в) До
М н (6-(2-циклопропіл-6-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметокси)ізонікотиноїл)-5,6,7 ,8-тетрагідро- 4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-2-іл)(6,7- дигідро-1Н-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-с|піридин- 5(4Н)-іл)уметанон . 24 (в) Проміжна Проміжна сполука 12 547.3
М м сполука 9 ІМ-ААНІ-- ие фі М їх са Ї с ш- щі, о хх М н
Ла (Е)-3-І4-(дифторметокси)-3-фторфенілі|-1-(2- (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- (Е)-3-І4- 9111,4|діазепін-6-іл|Іпроп-2-ен-1-он (дифторметокси)-3- (о) М (в) - і -9- те Проміжна | Фтор-феніл|проп-2-) Бор 25 НИ щ- сполука 9 енова кислота (Мені.
М У Проміжна сполука 13
Ух (САБ5Б:
Е ми 1262013-95-5)
У-о й
Е
Приклад 26 3-(4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|)діазепін-б6-іл|пропан-1-он
Оу (в)
АЮ
Яке М
Е М о
Е
В 025 мл тригорловій колбі «(Е)-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б- іл|Іпроп-2-ен-1-он (Приклад 25, 35 мг) об'єднали з ЕН (5 мл) з одержанням безбарвного розчину. Суміш дегазували і додали Ра/С (10 95 Ра, 20 мг) в атмосфері азоту, з подальшим введенням атмосфери водню. Потім суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Газоподібний водень видалили і реакційну суміш відфільтрували через целіт. Фільтрат евапорували з одержанням неочищеного матеріалу у вигляді білої піни.
Цей залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 10 г, 0 95 - 50 96 МеОнН в
ДХМ) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої піни (20 мг). М5: 504.2
ІМ-АНІ".
Приклад 27 4-метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-
дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилат
ІФ) ля (Ф) роди о й М і С ми
Н
-о
Цю сполуку одержали за аналогією з прикладом 3, Стадія 2, з 5,6,7,8-тетрагідро-4|Н- піразоло|1,5-4|11,4)діазепін-2-іл(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметанону (проміжна сполука 9) і (4-метоксифеніл)метанолу (СА: 105-13-5). М: 452.3 ІМАНІ..
Наступні Приклади 28-43 синтезували з відповідного компонента і відповідного заміщеного бензилового спирту за аналогією з прикладом 27:
Компонент/ . . М5,
Пр. Систематична назва проміжна |Бензиловий спирт т/є сполука 4-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
І1,2,3)Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло!|1,5-4|(1,4|діазепін-6(5Н)- (о) М (в) .
М -
Ук Х Проміжна | С фторфеніл) | (2 28 о м сполука 0/0 Метаноло 0 (Манр
М САБ: 459-56-3 й
М
Н карбоксилат Е
З-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
І1,2,3)Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло!|1,5-4|11,4|діазепін-6(5Н)- карбоксилат (3-фторфеніл) . -фторфеніл 29 у Я сполука о метанол мене о сх, М САБ: 456-47-3
М
Е шк
Н
(34-дифторфеніл)метил 2-(1,4,6,7- тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|11,4діазепін-6б- карбоксилат б/н Проміжна (З,4-дифторфеніл)) /58, 3
Зо роди сполука 9 метаноло манер о м У САБ: 85118-05-4
М
Е вх - в:
Н
Е
Компонент/ . . М5,
Пр. Систематична назва проміжна |Бензиловий спирт т/в сполука 4-(дифторметокси)-3-фторбензил 2-(4,5,6,7- тетрагідро-ТН-(П1,2,3)|)гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5- І4- а111,4)діазепін-6(5Н)-карбоксилат (дифторметокси)-
З-фтор-
Оу (в) и
М Х . феніл|метанол с у- оди Проміжна |сдв;: 1242252-59- | 206.3 сполука 9 0 ІМАНІ"
М
Е / М одержаний
М відповідно до УМО
У. 2014048865
Е
Е
З-фтор-4-метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
І1,2,3)Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло!|1,5-4|11,4|діазепін-6(5Н)- карбоксилат о . о ІЗ-фтор-4- 82 У Ех Проміжна метокси- 470.3
Ге) ка, М сполука 9 | феніл|метанол |/(М--НІ" у С САЗВ: 96047-32-4
Е / ми" нН (о, х 4-метокси-2-метилбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло!|1,5-4|11,4|діазепін-6(5Н)- карбоксилат (о) М (в) І4-(метокси)-2- зв ук Х Проміжна метил- 466.4 о Я: М сполука 9 | феніл|метанол /|(М--НІ:
М САБ: 52289-55-1 / п ми
Н
(о)
Х
4-циклопропілбензил 2-(4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
І1,2,3)Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло!|1,5-4|11,4|діазепін-6(5Н)- карбоксилат (е) М (е) й п-
Ук м Проміжна | Сециклопропіл- | зво 4 34 о щ- м сполука 9 феніл)метанол Мане
Уука 9 | осдБ: 454678-87-6 / ай
Н
Компонент/ Ме
Пр. Систематична назва проміжна |Бензиловий спирт т/в сполука (2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-4 (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-|1,2,А)гриазоло|1,5- а11,4Здіазепін-7-карбоксилат о о о (2-фтор-4- - . (трифторметокси)
Е Ід, с сполука о феніл|метанол Моне
М САБ: 1240257-07- / м 1 м ви й й
ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-4 (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-|1,2,А)гриазоло|1,5- а11,4Здіазепін-7-карбоксилат о - о (З-фтор-4- зв Ус Проміжна |(трифторметокси)| 525.2 бич м сполука 10| феніл|метанол |/|(М-АНІ ; шк САВ: 886498-99-3 м ви й т
З-хлор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7- тетрагідро-ТН-(П1,2,3)|)гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5- «4 ,4)діазепін-6(5Н)-карбоксилат о м о ІЗ-хлор-4- 37 УК м Проміжна |(трифторметокси)| 540.2 о род сполука 9 | феніл|метанол |/(М--НІ"
З вх САБ: 56456-48-5 сі / що
Е М в-ї-о й
Е
2-метокси-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7- тетрагідро-ТН-(П1,2,3)|)гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5- а11,діазепін-6(5Н)-карбоксила
І піді йо | укр ИЙ (2-метокси-4- зв ук Проміжна |(трифторметокси)| 536.2 о роди сполука 9 | феніл|метанол |/(М--НІ" вх САВ: 886500-30-7
Ге) / м
Е х ми в-ї-о й
Е
Компонент/ Ме
Пр. Систематична назва проміжна |Бензиловий спирт т/в сполука 2-метил-4-«(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7- тетрагідро-ТН-(П1,2,3)|)гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-
І підіазелін 6(5Н) сарсоксилет (2-метил-4- 39 ук Проміжна |(трифторметокси)| 520.2 о роді сполука 9 | феніл|метанол |/(М--НІ" вх САБ: 261951-94-4
ЦІ
Е ми в-ї-о й
Е
4-(2,2,2-трифторетокси)бензил 2-(4,5,6,7- тетрагідро-ТН-(П1,2,3)|)гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5- «4 ,4)діазепін-6(5Н)-карбоксилат (д-(2,2,2- у о Промі трифторетокси) | со( 2 40 А роміжна феніл|метанол І о М сполука 9 , ІМАНІ"
У С САВ: 1020949-12- / ї, 5
Ів) К
НК
ЕЕ
ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-4 (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-|1,2,А)гриазоло|1,5- а11,4Здіазепін-7-карбоксилат ва о (З-хлор-4- 4 о М, у, Проміжна )(трифторметокси)| 541.3 сполука 10| феніл|метанол |/|(М--НІ: вх САБ5: 56456-48-5 ми"
Н
(о) сі
Ж-
Е Е
ІЗ-хлор-4-«трифторметокси)феніл|метил 2-4 (1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроїмідазо(/1,2- а11,4Здіазепін-7-карбоксилат
УТ я (З-хлор-4- до о АЙ Проміжна |(трифторметокси)| 540.3 сполука 14| феніл|метанол |/|(М--НІ" вх САБ5: 56456-48-5 ми"
Н
(о) СІ
Ж-
Е Е
Компонент/ . . М5,
Пр. Систематична назва проміжна |Бензиловий спирт т/в сполука
З-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-((Зав, 7ав)- 2-оксооктагідрооксазоло!|5,4-с|Іпіридин-5- карбоніл)-8,9-дигідро-5Н-(/1,2,4|триазоло|(1,5- «щи підіазепін Пен) карбоксилат (З-фтор-4-
М . 43 у«Те 4 Проміжна |(трифторметокси)| 543.3
ХМ Ин м н сполука 15| феніл|метанол |/|(М--НІ:
Ки САВ: 886498-99-3
Е.
Е н но в-ї-о
Е
Claims (31)
1. Сполука формули (І) мої те чі й М ї ве о рт М А ї чи К ; (І) де В' позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2- іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені ВУ, В ї в; А! позначає -М- або -СВ"-; А? позначає -М- або -СВ8-, і щонайменше один з А" і А? позначає -ІМ-; В? вибраний з кільцевих системА, В, С, 0, Е, ГЕ, С, Н.І, Кі: - с ше м шк. сл І г рн ся ее ай -К, чу во -Х беж у 7 СГД Що; 15 вра д- рай Н щ Н т Н А , в , с , бурих -О, бр,» й -О 7 м ра й й хх он он Сх ка ем в ай М ен й ай «Х о н Е В в , Е : КЕ ;
слив, й дан й а в ко р я М Ні ян М вона -ді- в М б є н , і , й роя М жк М ви - х. м не ам ЧА щ | ДО щ |й уко Ше мае ден я М к Н Б В Кк г ВУ, ВУ ї В» незалежно вибрані з Н, алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, гідроксигалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксіалкілу, циклоалкілалкоксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкокси, алкоксигалогеналкілу, алкоксіалкокси, алкоксіалкоксіалкілу, гетероциклоалкілалкокси, фенілу, заміщеного фенілу, піридинілу, заміщеного піридинілу, галогену, гідрокси, ціано, алкілсульфанілу, галогеналкілсульфанілу, циклоалкілсульфанілу, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, циклоалкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, алкілкарбоніламіно, заміщеного аміносульфонілу, заміщеного аміно і заміщеного аміноалкілу, де заміщений аміносульфоніл, заміщений аміно і заміщений аміноалкіл заміщені по атому азоту одним-двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, алкілкарбонілу і циклоалкілкарбонілу, і де заміщений феніл і заміщений піридиніл можливо заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; В? позначає Н, алкіл, галогеналкіл або циклоалкіл; В'ї В? незалежно вибрані з Н, алкілу, галогеналкілу або циклоалкілу; або фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де В' позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2- іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілалкокси, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені ВУ, В Ве; А! позначає -М- або -СВ"-; Аг позначає -М- або -СІВ8- і щонайменше один з А!" і Аг позначає -М-; В2 вибраний з кільцевих системА, В, С, ОО, Е, БЕ, с, Н,.,Кії; ВУ, ВУ ї В» незалежно вибрані з Н, алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, гідроксигалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксіалкілу, циклоалкілалкоксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкокси, алкоксигалогеналкілу, алкоксіалкокси, алкоксіалкоксіалкілу, фенілу, заміщеного фенілу, піридинілу, заміщеного піридинілу, галогену, гідрокси, ціано, алкілсульфанілу, галогеналкілсульфанілу, циклоалкілсульфанілу, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, циклоалкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, алкілкарбоніламіно, заміщеного аміносульфонілу, заміщеного аміно і заміщеного аміноалкілу, де заміщений аміносульфоніл, заміщений аміно і заміщений аміноалкіл заміщені по атому азоту одним-двома замісниками, незалежно вибраними з Н, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, алкілкарбонілу і циклоалкілкарбонілу, і де заміщений феніл і заміщений піридиніл можливо заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси; Ве позначає Н, алкіл, галогеналкіл або циклоалкіл; В'ї В? незалежно вибрані з Н, алкілу, галогеналкілу або циклоалкілу; або фармацевтично прийнятні солі.
З. Сполука за п. 1 або 2, де ВЕ" позначає заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл або заміщений фенілалкокси, де заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл і заміщений фенілалкокси заміщені КУ, В" і Б».
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де КЕ" позначає заміщений феноксіалкіл або заміщений фенілалкокси, де заміщений феноксіалкіл і заміщений фенілалкокси заміщені КУ, Ве і Кк.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де К! позначає фенілалкокси, заміщений КЗ, В" ї В».
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К- вибраний з кільцевих систем А і 0.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де К2 позначає кільцеву систему А.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де А! позначає -М- і А? позначає -М- або -СВ8-,
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де КУ, В" і Е? незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілалкокси, галогеналкокси, галогену, ціано і алкілкарбоніламіно.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де РУ, В" і Е? незалежно вибрані з Н, алкілу, циклоалкілу, галогеналкокси, галогену, ціано і алкілкарбоніламіно.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де ЕЗ позначає гетероциклоалкілалкокси, галогеналкокси або ціано.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де КЗ позначає галогеналкокси або ціано.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де КЕ" позначає Н, алкіл, циклоалкіл або галоген.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де КЕ" позначає Н, алкіл або галоген.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де ЕК? позначає Н.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, де К" позначає Н.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Р? позначає Н.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де В" позначає фенілалкокси, заміщений НУ, В" і В»; А! позначає -М-; Ко) де позначає -М- або -СІВ8-; В? позначає кільцеву систему А; ВЗ позначає галогеналкокси або ціано; В" позначає Н або галоген; В? позначає Н; ВЗ позначає Н; або фармацевтично прийнятні солі.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, вибрана з: бензил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5- 9111 ,4)діазепін-6-карбоксилату; бензил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроімідазо|1,2- 9111 ,4)діазепін-7-карбоксилату; ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|)діазепін-б-карбоксилату; 2-фтор-4-(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-І(1,2,ЗІгриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилату; 4-ціанобензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7 8-дигідро-4Н- піразоло|1,5-4|111,4|)діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-ціано-3-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-ціано-2-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; (4-ціано-2-пропан-2-ілфеніл)метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411И1,4|діазепін-6-карбоксилату; І4-ціано-2-(2,2-диметилпропаноїламіно)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|піридин- Б-карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідро-(1,2,АЇгриазолої1,5-41(1,4|діазепін-7-карбоксилату;
І4-ціано-2-(2,2-диметилпропаноїламіно)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин- Б-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,А)гриазоло|1,5-41(1,4|діазепін-7-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідроїмідазо|1,2-41(11,4|діазепін-7-карбоксилату;
1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 91(11,4|діазепін-6б-іл|-3-І(4-(трифторметокси)феніл|пропан-1-ону; З-циклопропіл-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-11,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-іл)етокси)бензонітрилу; З-етил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-
дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-іл)етокси)бензонітрилу; З-трет-бутил-4-(2-оксо-2-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4)11,4|діазепін-б-іл|Істокси|бензонітрилу; 3-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)фенілі|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|діазепін-6-іл|пропан-1-ону;
3-(4-метоксифеніл)-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4|(1,4|діазепін-6-іл|пропан-1-ону; 1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,4А)триазоло|1,5- 91(11,4|діазепін- 7-іл|-3-І(4-(трифторметокси)феніл|пропан-1-ону; 3-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)фенілі|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-
5,6Де9-тетрагідро-|1,2,4|триазолої|1,5-4|11,4|діазепін-7-іл|Іпропан-1-ону; 3-І(З-хлор-4-(трифторметокси)фенілі-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|діазепін-6-іл|пропан-1-ону; 3-І(З-хлор-4-(трифторметокси)фенілі-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідро-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-4|(11,4|діазепін-7-іл|Іпропан-1-ону;
(6-(2-циклопропіл-б-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метокси)ізонікотиноїл)-5,6,7,8-тетрагідро-4Н- піразоло|1,5-4|(11,4|діазепін-2-іл)(6,7-дигідро-1Н-(1,2,З)гриазолої|4,5-с|піридин-5(4Н)-іл)уметанону; (Е)-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|(1,5-4|111,4|)діазепін-б6-іл|проп-2-ен-1-ону; 3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенілі|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-
Зо 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411,4|діазепін-6-іл|пропан-1-ону; 4-метоксибензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(П1,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8-дигідро- 4Н-піразоло|1,5-41П1,4|)діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7 8-дигідро-4Н- піразоло|1,5-4|111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату;
З-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7 8-дигідро-4Н- піразоло|1,5-4|111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; (3,4-дифторфеніл)метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-41(1,4|діазепін-б-карбоксилату; 4-(дифторметокси)-3-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-
карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; З-фтор-4-метоксибензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-метокси-2-метилбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату;
4-циклопропілбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,З|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; (2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І|1,2,А)гриазолої|1,5-4|11 4|діазепін-7-карбоксилату; ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5-
карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І|1,2,А)гриазолої|1,5-4|11 4|діазепін-7-карбоксилату; З-хлор-4-(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 2-метокси-4-(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро- ІН-11,2,3)гриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату;
2-метил-4-«(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-(2,2,2-трифторетокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,3)гриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-
60 5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,Агриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилату;
ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідроіїмідазої1,2-411,4Ідіазепін-7-карбоксилату; З-фтор-4-(трифторметокси)бензил-2-(Зан,7ав)-2-оксооктагідрооксазолої5,4-с|піридин-5- карбоніл)-8,9-дигідро-5Н-(/1,2,4Ітриазоло|(1,5-4111,4|)діазепін-7(6Н)-карбоксилату та їх фармацевтично прийнятних солей.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, вибрана з: бензил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7 ,8-тетрагідропіразоло|1,5- 9111 ,4)діазепін-6-карбоксилату; бензил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідроімідазо|1,2- 9111 ,4)діазепін-7-карбоксилату; ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4|111,4|)діазепін-б-карбоксилату; 2-фтор-4-(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-І(1,2,ЗІгриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилату; 4-ціанобензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7 8-дигідро-4Н- піразоло|1,5-4|111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-ціано-3-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 4-ціано-2-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; (4-ціано-2-пропан-2-ілфеніл)метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-411И1,4|діазепін-6-карбоксилату; І4-ціано-2-(2,2-диметилпропаноїламіно)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин- Б-карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідро-(1,2,АЇгриазолої1,5-41(1,4|діазепін-7-карбоксилату; І4-ціано-2-(2,2-диметилпропаноїламіно)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин- Зо Б-карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,А)гриазоло|1,5-41(1,4|діазепін-7-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідроїмідазо|1,2-41(11,4|діазепін-7-карбоксилату; 1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5- 91(11,4|діазепін-6б-іл|-3-І(4-(трифторметокси)феніл|пропан-1-ону; З-циклопропіл-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-11,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-іл)етокси)бензонітрилу; З-етил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-7,8- дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111,4|діазепін-6(5Н)-іл)етокси)бензонітрилу; З-трет-бутил-4-(2-оксо-2-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-іл|Ієстокси|бензонітрилу та їх фармацевтично прийнятних солей.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, вибрана з: (6-(2-циклопропіл-б-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метоксі)ізонікотиноїл)-5,6,7,8-тетрагідро-4Н- піразоло|1,5-4|(11,4|діазепін-2-іл)(6б,7-дигідро-1Н-(1,2,З)гриазолої|4,5-с|піридин-5(4Н)-іл)уметанону; (Е)-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфеніл|-1-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-4,5,7,8-тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|)діазепін-б6-іл|проп-2-ен-1-ону; 4-(дифторметокси)-3-фторбензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; ІЗ-фтор-4-«трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|піридин-5- карбоніл)-5,6,8,9-тетрагідро-І|1,2,А)гриазолої|1,5-4|111 4|діазепін-7-карбоксилату; З-хлор-4-(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; 2-метил-4-«(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідро-(1,2,Агриазолої|1,5-4111 4|діазепін-7-карбоксилату; ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)- 5,6,8,9-тетрагідроіїмідазо|1,2-4111,4|діазепін-7-карбоксилату та їх фармацевтично прийнятних солей. 60 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, вибрана з:
З-фтор-4-(трифторметокси)бензил-2-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-І(1,2,ЗІгриазоло|4,5-с|Іпіридин-5- карбоніл)-7,8-дигідро-4Н-піразоло|1,5-4111 4|діазепін-6(5Н)-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідро-П1,2.А|гриазолої1,5-41(1,4|діазепін-7-карбоксилату; І4-(трифторметокси)феніл|метил-2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-5,6,8,9- тетрагідроїмідазо|1,2-41(11,4|діазепін-7-карбоксилату; З-трет-бутил-4-(2-оксо-2-(2-(1,4,6,7-тетрагідротриазолої|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-4,5,7,8- тетрагідропіразоло|1,5-4111,4|діазепін-б-іл|Ієстокси|бензонітрилу та їх фармацевтично прийнятних солей.
23. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-22, за яким в реакцію вводять сполуку формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (І), де АВ' позначає фенілалкокси, заміщений ВУ, В? ї В», ВА позначає фенілалкіл, заміщений ВНЗ, В ї В», і В2, ВАЗ, Ве, Во А! ї Аг є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-18, ' Й їй А он А, і рат а ВАТ те че З г 2 АК Її 2 чи пивний У чи к (І) (І)
24. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-22, за яким в реакцію вводять сполуку формули (ІІ) в присутності сполуки формули (ІМ), де В' позначає алкіл, галогеналкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл або заміщений бензофуран-2-іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксіалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений 2,3-дигідро- 1Н-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Н-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені ВЗ, В" їі В», і В2, ВЗ, ВУ, Во А! і А? є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-18, 98 її 8 А Ці кі рати чі 2 ви ОН ра М - 2 2 Кк І ! х- 5 е ут (М) Ок пд НМ, нн в плення ; чи, в! (І) (І) Зо
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 для застосування як терапевтично активної речовини.
26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-22 і терапевтично інертний носій.
27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-22 для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-22 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, 5О0 захворювань нервової системи, фіброзних захворювань і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів.
30. Спосіб лікування або профілактики захворювань нирок, вибраних з групи, що складається з захворювань нирок, захворювань печінки, запальних станів, захворювань нервової системи, фіброзних захворювань і гострого та хронічного відторгнення трансплантата органів, за яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-22.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, одержана способом за п. 23 або п. 24.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14161756 | 2014-03-26 | ||
PCT/EP2015/056041 WO2015144609A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-03-23 | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA119347C2 true UA119347C2 (uk) | 2019-06-10 |
Family
ID=50389847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201610688A UA119347C2 (uk) | 2014-03-26 | 2015-03-23 | Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10669285B2 (uk) |
EP (1) | EP3122751B1 (uk) |
JP (1) | JP6554481B2 (uk) |
KR (1) | KR20160128428A (uk) |
CN (1) | CN106029667B (uk) |
AR (1) | AR099823A1 (uk) |
AU (1) | AU2015238541B2 (uk) |
CA (1) | CA2935612A1 (uk) |
CL (1) | CL2016002317A1 (uk) |
CR (1) | CR20160418A (uk) |
EA (1) | EA032357B1 (uk) |
IL (1) | IL246501B (uk) |
MX (1) | MX2016010675A (uk) |
PE (1) | PE20161223A1 (uk) |
PH (1) | PH12016501633A1 (uk) |
SG (1) | SG11201607845RA (uk) |
TW (1) | TWI678370B (uk) |
UA (1) | UA119347C2 (uk) |
WO (1) | WO2015144609A1 (uk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ702334A (en) | 2012-06-13 | 2016-11-25 | Hoffmann La Roche | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
SG11201500572YA (en) | 2012-09-25 | 2015-02-27 | Hoffmann La Roche | New bicyclic derivatives |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
MA38982A1 (fr) | 2013-11-26 | 2017-09-29 | Hoffmann La Roche | Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl |
UA121309C2 (uk) | 2014-02-03 | 2020-05-12 | Вітае Фармасьютікалс, Ллс | Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма |
UA118582C2 (uk) | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
EP3122751B1 (en) | 2014-03-26 | 2019-10-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
MX2018000511A (es) | 2015-09-04 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
JP6846414B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Atx阻害剤としての二環式化合物 |
KR20180054634A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물 |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
RU2018112230A (ru) | 2015-09-24 | 2019-10-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx |
RU2018121946A (ru) | 2015-11-20 | 2019-12-23 | Вайтаи Фармасьютиклз, Ллк | Модуляторы ror-гамма |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
JP6890179B2 (ja) | 2016-12-02 | 2021-06-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二環式アミド化合物及びその使用方法 |
CA3053329A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
WO2018167113A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
IL271981B (en) | 2017-07-14 | 2022-09-01 | Hoffmann La Roche | Bicyclic ketone compounds and methods of using them |
BR112020001246A2 (pt) | 2017-07-24 | 2020-07-21 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | inibidores de rory |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
AU2018360270A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof |
Family Cites Families (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1252898B (de) | 1965-06-12 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans |
US5240928A (en) | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
US5470975A (en) | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5290780A (en) | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5532243A (en) | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
US5358951A (en) | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
DE4407047A1 (de) | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
US20010016657A1 (en) | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
ES2235458T3 (es) | 1998-02-04 | 2005-07-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de n-acilaminas ciclicas. |
JP2001039950A (ja) | 1999-07-30 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | N−アシル環状アミン誘導体 |
DE60005545D1 (de) | 1999-10-27 | 2003-10-30 | Millennium Pharm Inc | Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation |
BR0207952A (pt) | 2001-03-07 | 2004-07-27 | Pfizer Prod Inc | Moduladores da atividade de receptores de quimiocina |
JP4459629B2 (ja) | 2002-04-12 | 2010-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 二環式アミド |
GB0303852D0 (en) | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
SE0302811D0 (sv) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
JP4845873B2 (ja) | 2004-03-03 | 2011-12-28 | ケモセントリックス インコーポレーティッド | 二環式および架橋した窒素複素環 |
ES2297727T3 (es) | 2004-06-09 | 2008-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de octahidropirrolo(3,4-c)pirrol y su empleo como agentes antiviricos. |
ES2442857T3 (es) | 2004-08-10 | 2014-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 1,2,4-triazin-6-ona inhibidores de VIH |
US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
MX2007013469A (es) | 2005-04-28 | 2008-01-22 | Wyeth Corp | Forma ii polimorfa de tanaproget. |
US7737279B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
TW200800999A (en) | 2005-09-06 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5251127B2 (ja) | 2005-10-28 | 2013-07-31 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
WO2007058322A1 (ja) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
JP2008031064A (ja) | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc | ジアシルピペラジン誘導体 |
CA2663161C (en) | 2006-09-11 | 2014-10-28 | N.V. Organon | Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives |
JP2010503675A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | シェーリング コーポレイション | 疼痛、糖尿病および脂質代謝の障害の治療に有用なスピロ縮合アゼチジン誘導体 |
US8735411B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives |
CA2669884A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1975165A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN101657433A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
BRPI0810858A2 (pt) | 2007-04-27 | 2014-10-29 | Sanofi Aventis | Derivados de 2-heteroaril-pirrolo[3,4-c] pirrol e seus usos como inibidores de scd |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
MX2010004281A (es) | 2007-10-19 | 2010-09-10 | Sarcode Corp | Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica. |
PA8802501A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa |
JP2009161449A (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-23 | Lion Corp | Ppar活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬 |
US20110071129A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
WO2010028761A1 (de) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Sanofi-Aventis | 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren |
TW201020247A (en) | 2008-11-06 | 2010-06-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte disulfonamide |
EP2358677B1 (en) | 2008-11-17 | 2014-01-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists |
DE102008059578A1 (de) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Benzo-Naphtyridin Verbindungen |
WO2010063352A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
TW201038572A (en) | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
ES2880623T3 (es) | 2009-04-02 | 2021-11-25 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina |
CN102365271B (zh) | 2009-04-02 | 2014-05-14 | 默克专利有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 |
CN102369195B (zh) | 2009-04-02 | 2014-04-16 | 默克专利有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂 |
FR2945534B1 (fr) | 2009-05-12 | 2012-11-16 | Sanofi Aventis | DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
EP2432779A1 (en) | 2009-05-22 | 2012-03-28 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases |
WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
DE102009033392A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
US8592402B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-11-26 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
WO2011085170A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
US8815869B2 (en) | 2010-03-18 | 2014-08-26 | Abbvie Inc. | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
HUE025774T2 (en) | 2010-03-19 | 2016-05-30 | Pfizer | 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor |
EP2552914B1 (de) | 2010-03-26 | 2015-11-11 | Merck Patent GmbH | Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren |
GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2011151461A2 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | B.S.R.C. "Alexander Fleming" | Autotaxin pathway modulation and uses thereof |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
ES2646834T3 (es) | 2010-08-20 | 2017-12-18 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos |
CN103189378B (zh) | 2010-09-02 | 2016-03-02 | 默克专利股份公司 | 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物 |
EP2651404B1 (en) | 2010-12-14 | 2015-10-14 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors |
EP2714680B1 (en) | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
WO2013033059A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
WO2013065712A1 (ja) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
US8809552B2 (en) | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
EP2800745B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-02-12 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
NZ702334A (en) | 2012-06-13 | 2016-11-25 | Hoffmann La Roche | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
RS58514B1 (sr) | 2012-06-13 | 2019-04-30 | Incyte Holdings Corp | Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
MY171486A (en) | 2012-07-27 | 2019-10-15 | Biogen Ma Inc | Atx modulating agents |
NZ703851A (en) | 2012-07-27 | 2017-01-27 | Biogen Ma Inc | Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents |
CA2885688C (en) | 2012-09-25 | 2021-03-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer |
SG11201500572YA (en) | 2012-09-25 | 2015-02-27 | Hoffmann La Roche | New bicyclic derivatives |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CA2886263C (en) | 2012-10-25 | 2021-04-13 | Tetra Discovery Partners, LLC | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
WO2014133112A1 (ja) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | 国立大学法人東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する8-置換イミダゾピリミジノン誘導体 |
KR102224992B1 (ko) | 2013-03-12 | 2021-03-10 | 애브비 인코포레이티드 | 테트라사이클릭 브로모도메인 억제제 |
TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
CN105209428A (zh) | 2013-03-12 | 2015-12-30 | 奥克塞拉有限公司 | 用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物 |
WO2014152725A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
KR20160033726A (ko) | 2013-07-18 | 2016-03-28 | 노파르티스 아게 | 헤테로방향족 고리-벤질-아미드-사이클 코어를 포함하는 오토탁신 억제제 |
ES2671354T3 (es) | 2013-10-17 | 2018-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de ADN-PK |
PE20160654A1 (es) | 2013-11-22 | 2016-07-15 | Pharmakea Inc | Compuestos de inhibidor de autotaxina |
MA38982A1 (fr) | 2013-11-26 | 2017-09-29 | Hoffmann La Roche | Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl |
AR098475A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos pesticidas y usos |
EP3122732B1 (en) | 2014-03-26 | 2018-02-28 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
UA118582C2 (uk) | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
EP3122751B1 (en) | 2014-03-26 | 2019-10-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
CU24442B1 (es) | 2014-04-04 | 2019-09-04 | X Rx Inc | Derivados de n-(1-(espirocíclico)oxo) amida sustituidos como inhibidores de autotaxina |
UA118989C2 (uk) | 2014-10-14 | 2019-04-10 | Вітае Фармасьютікалс, Інк. | Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма |
CA2975196A1 (en) | 2015-02-15 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
CN104927727B (zh) | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 香山红叶建设有限公司 | 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法 |
PL415078A1 (pl) | 2015-09-04 | 2017-03-13 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków |
MX2018000511A (es) | 2015-09-04 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
KR20180054634A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물 |
AR106135A1 (es) | 2015-09-24 | 2017-12-13 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la expresión del sarcoma de la rata de kirsten (kras) |
RU2018112230A (ru) | 2015-09-24 | 2019-10-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx |
JP6846414B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Atx阻害剤としての二環式化合物 |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
AU2016361478B2 (en) | 2015-11-25 | 2020-09-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
JP6577051B2 (ja) | 2015-12-01 | 2019-09-18 | 日本農薬株式会社 | 3h‐ピロロピリジン化合物若しくはそのn‐オキサイド、又はそれらの塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
WO2017139978A1 (zh) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 吴伟东 | 手机app更新方法及系统 |
CA3053329A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
EP3680241A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-07-15 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators |
-
2015
- 2015-03-23 EP EP15711207.9A patent/EP3122751B1/en active Active
- 2015-03-23 CN CN201580008228.8A patent/CN106029667B/zh active Active
- 2015-03-23 CA CA2935612A patent/CA2935612A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-23 SG SG11201607845RA patent/SG11201607845RA/en unknown
- 2015-03-23 AU AU2015238541A patent/AU2015238541B2/en not_active Ceased
- 2015-03-23 KR KR1020167029704A patent/KR20160128428A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-23 JP JP2016558222A patent/JP6554481B2/ja active Active
- 2015-03-23 WO PCT/EP2015/056041 patent/WO2015144609A1/en active Application Filing
- 2015-03-23 UA UAA201610688A patent/UA119347C2/uk unknown
- 2015-03-23 EA EA201691794A patent/EA032357B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-03-23 CR CR20160418A patent/CR20160418A/es unknown
- 2015-03-23 MX MX2016010675A patent/MX2016010675A/es active IP Right Grant
- 2015-03-23 PE PE2016001541A patent/PE20161223A1/es active IP Right Grant
- 2015-03-25 TW TW104109652A patent/TWI678370B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-03-25 AR ARP150100864A patent/AR099823A1/es unknown
-
2016
- 2016-06-28 IL IL246501A patent/IL246501B/en active IP Right Grant
- 2016-08-16 PH PH12016501633A patent/PH12016501633A1/en unknown
- 2016-09-14 CL CL2016002317A patent/CL2016002317A1/es unknown
- 2016-09-21 US US15/272,085 patent/US10669285B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-02 US US16/806,302 patent/US20200199155A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201625646A (zh) | 2016-07-16 |
EA201691794A1 (ru) | 2017-01-30 |
EA032357B1 (ru) | 2019-05-31 |
EP3122751B1 (en) | 2019-10-30 |
US20200199155A1 (en) | 2020-06-25 |
US20170008913A1 (en) | 2017-01-12 |
CL2016002317A1 (es) | 2017-03-17 |
CN106029667B (zh) | 2019-08-23 |
MX2016010675A (es) | 2016-11-10 |
KR20160128428A (ko) | 2016-11-07 |
JP6554481B2 (ja) | 2019-07-31 |
IL246501B (en) | 2020-01-30 |
SG11201607845RA (en) | 2016-10-28 |
PE20161223A1 (es) | 2016-11-12 |
WO2015144609A1 (en) | 2015-10-01 |
JP2017510576A (ja) | 2017-04-13 |
TWI678370B (zh) | 2019-12-01 |
PH12016501633B1 (en) | 2017-02-06 |
CA2935612A1 (en) | 2015-10-01 |
AR099823A1 (es) | 2016-08-24 |
US10669285B2 (en) | 2020-06-02 |
IL246501A0 (en) | 2016-08-31 |
CN106029667A (zh) | 2016-10-12 |
CR20160418A (es) | 2016-11-07 |
AU2015238541A1 (en) | 2016-07-14 |
EP3122751A1 (en) | 2017-02-01 |
PH12016501633A1 (en) | 2017-02-06 |
AU2015238541B2 (en) | 2019-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA119347C2 (uk) | Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa) | |
JP6258928B2 (ja) | 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン | |
JP7090099B2 (ja) | Atxインヒビターとしての新規二環式化合物 | |
JP6483034B2 (ja) | オータキシン阻害剤としての新規オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]−ピロール誘導体及びそのアナログ | |
JP6877413B2 (ja) | 二重atx/ca阻害剤としての新規な二環式化合物 | |
JP6876685B2 (ja) | Atx阻害剤としての二環式化合物 | |
JP6553637B2 (ja) | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 | |
EP3353180B1 (en) | Bicyclic compounds as atx inhibitors | |
JP6285444B2 (ja) | 新規な二環式誘導体 | |
JP6845230B2 (ja) | デュアルatx/ca阻害剤としての新規な二環式化合物 | |
NZ722157B2 (en) | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors | |
NZ711002B2 (en) | New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors |