JP6393749B2 - Cxcr7受容体調節剤 - Google Patents
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Description
ENU rat model of gliobastoma;J Clin Oncol 2012,30,(suppl;abstr e13580);Zhengら;Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion,angiogenesis and tumor growth of
human hepatocellular carcinoma cells;Journal of Experimental and Clinical Cancer
Research.2010,29:31;Miaoら;CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated
vasculature;PNAS2007,104(40),15735−15740;Burnsら;A novel chemokine receptor for SDF−1 and I−TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumor development;Journal of Experimental Medicine 2006,203(9),2201−2213;Waltersら;「Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats」British Journal of Cancer(2014)、1−10 | doi:10.1038/bjc.2013.830]]、中でも、肝細胞癌、カポジ肉腫、T細胞白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、前立腺癌、すい臓癌及び神経膠芽腫;腫瘍に関連する血管の変化;腫瘍細胞の播種の減少;関節リウマチの臨床スコアの減少;実験的自己免疫性脳脊髄炎の臨床的重症度の減少;慢性酸素欠乏症誘導性の肺高血圧症の軽減、抗不安挙動の誘発、アンジオクライン反応を引き起こすことによる肝臓再生の開始及び線維化の解消、及び腎虚血/再灌流損傷に対する間充織幹細胞による療法における有益な効果の改善[Cruz−Orengoら;CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity;Journal of Experimental Medicine 2011,208(2),327−339;Sartinaら;Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia−induced pulmonary hypertension;Pediatric Research 2012,71(6),682−688;Watanabeら;Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis;Arthritis and Rheumatism 2010,62(11),3211−3220;Dingら、Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis;Nature 2014;505(7481):97−102;Ikedaら、Modulation of Circadian Glucocorticoid Oscillation via Adrenal Opioid−CXCR7 Signaling Alters Emotional Behavior;Cell 2013、155(6):1323−36]が見られている。
ることによるものとされている(Brown BJ、Semin Radiat Oncol;2013、23(4);281−7)。Kioiら(J clin invest;2010、120(3);694−705)は、CXCL12経路を薬理学的に阻害することにより、数種の単球白血球の腫瘍への流入及び照射後の機能性腫瘍血管系の形成が抑制され、その結果腫瘍の再成長が阻止されることを示した。
性の調節剤は、CXCL11に関連する病理を伴う適応症において用いることもできる。CXCR7は、オピオイドペプチドBAM22及びその関連ペプチド(ペプチドE、ペプチドBAM12、BAM14、BAM18)の受容体としても機能することから、CXCR7活性の調節薬は、オピオイドペプチド関連病状を伴う適応症にもおそらく使用しうる(Ikedaら、Cell155、1323−1336、2013年12月5日)。CXCR7は、CXCL12のスカベンジャー受容体としても機能することが示されている。このように、CXCR7ターゲティングにより、CXCL12の局所濃度が変化し、CXCL12濃度勾配の調節解除が起こることが示されている。従って、CXCR7調節剤の生物学的特性としては、CXCL12に関連する及び/又はCXCL12により制御されるあらゆる生理学的機能及び/又は細胞機能が挙げられるが、これらには限定されない(Dudaら;CXCL12(SDF1alpha)−CXCR4/CXCR7 pathway inhibition:an emerging sensitizer for anticancer therapies?;Clin.Cancer Res.2011 17(8)2074−2080;Naumannら;CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11;Plos One 2010,5(2)e9175)。
− XはNR5を表し、かつYはCHRY(RYは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し;かつ
−− R3a及びR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は
− XはCHRX(RXは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し、かつYはNR5を表し;かつ
−− R2a及びR2bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は
− XはNR5を表し、かつYは直接結合を表し;R2a及びR2bはいずれも水素を表し;かつR3a及びR3bはいずれも水素を表すか;又は
− XはNR5を表し、Yは−C(O)−を表し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bはいずれも水素を表すか;又は
− Xは−C(O)−を表し、YはNR5を表し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bはいずれも水素を表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;未置換の5員のヘテロアリール(特にフラニル);又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又はR10a及びR10bは、それらが結合
する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1又は2個のメチル置換基により任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、特に未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−;
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し(すなわち、nは整数の0、1又は2を表す。);L1は、−NH−CH2−*;−NR16a−CH2−*(R16aは(C1−3)アルキル(特にメチル又はエチル)を表す。);−NH−CHR16b−*(R16bは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。);−NH−CR16cR16d−*(R16c及びR16dは、それらが結合する炭素と一緒に、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)環を形成する。);−CH2−NH−*;−O−CH2−*;−O−CHR17a−*(R17aは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。);−O−CR17bR17c−*(R17b及びR17cは、それらが結合する炭素と一緒に、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロブチル)環を形成する。);−CH2−;−CH2CH2−;−CH=CH−;及び−CH=C(CH3)−*;から選択される1又は2員のリンカー基を表し、アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−(アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。)から選択されるリンカー基)を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;シアノ;又はNR18aR18b(R18a及びR18bは、独立に、水素又は(C1−3)アルキルを表す。)(特に、NR18aR18bはジメチルアミノを表す。)から独立に選択され;
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記(C2−5)アルキル;
− 1個のヒドロキシで任意にさらに置換された(C2−3)フルオロアルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;(C3−5)アルケニル;(C3−4)アルキニル;ベンジル;−SO2−(C1−3)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;又は、(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み、当該(C3−6)シクロアルキル基は、メチルで任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;を表す。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は(C1−4)アルコキシ(特にエトキシ)を表すか;又はR8はNR81R82(R81及びR82は、独立に、水素若しくは(C1−4)アルキルを表すか、又はR81及びR82は、それらが結合する窒素と一緒に、2個のフルオロ置換基により任意に置換された4〜6員の飽和環を形成する(特に、そのようなNR81R82は、アミノ、3,3−ジフルオロアゼチジニルを表す。)。)を表す。);
− −(C1−3)アルキレン−SO2−R9(R9は、(C1−3)アルキル(特にメチル)又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接している場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接している場合には尿素基を形成する。);及び/又は
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);及び/又は
−− (C1−4)アルキル(特にメチル)又は−CO−(C1−4)アルコキシであって、遊離原子価を有する環窒素に結合する、上記(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシ;及び/又は
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;及び/又は
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、当該リンカーの(C1−3)アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル;
から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
− 2−オキソ−2,3−ジヒドロピリジン−4−イル−(C1−2)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表す。
Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
)の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。
タン−スルフォニル)−エチル及び2−(スルファモイル)−エチルである。
合わせて使用される場合も、3又は4個の炭素原子を含む、2価の結合した、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。好ましくは、2価の結合したアルケニル基の結合点はいずれも1,3−ジイル配置である。リンカーL2としての、−(C1−4)アルケニレン−基の例は、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−であり、アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。
−3)アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであり;好ましくはシクロプロピル−メチルである。基R10に対して用いられる(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基の例は、シクロヘキシル−メチルである。基R4に対して用いられる(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基の例は、シクロプロピル−メチルである。基R4に対して用いられる(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基の当該シクロアルキルが、1個の−CO−(C1−4)アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換されている場合には、例は、(2−(エトキシカルボニル)シクロプロピル)メチルであり、特に(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチルである。
義した(Cx−y)アルキレン基を介して分子の残り部分に結合する前記部分で定義した(Cx−y)ヘテロシクリル基を意味する。R4に対して用いられる(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基としては、−(C1−3)アルキレン−基の例は、特にメチレン及びエチレンである。基R4に対して用いられるそのような(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基のヘテロシクリル基部分の例は、ピロリジン−1−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イル、3−(tert.−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1−メチル−ピペリジン−2−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、モルフォリン−4−イル、加えて3−メチル−オキセタン−3−イル、ピロリジン−3−イル、[1,4]ジオキサン−2−イル、ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル及び1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−4−イルである。R4に対して用いられる(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の具体的な例は、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル及び(3−(tert.−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−イル)−メチル、加えて3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、(1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イル)−メチル、2−(1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−4−イル)−エチルである。好ましくは2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルであり;特に2−(ピロリジン−1−イル)−エチルである。
ブロモ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル及び4−トリフルオロメトキシ−フェニルである。好ましくは2−クロロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル及び2−ブロモ−フェニルである。
ロフェニル−アミノ)−ピリジン−2−イルであり;好ましくは3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イルである。
2) 第2の態様は、
− XがNR5を表し、かつYがCHRY(RYは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し;かつ
−− R3a及びR3bが、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つが、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りが水素を表すか;又は、
− XがCHRX(RXは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し、かつYがNR5を表し;かつ
−− R2a及びR2bが、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つが、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りが水素を表すか;又は、
− XがNR5を表し、Yが−C(O)−を表し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bがいずれも水素を表すか;又は、
− Xが−C(O)−を表し、YがNR5を表し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bがいずれも水素を表す;
態様1)に従う化合物に関し;
第1の副態様において、XはNR5を表し、第2の副態様において、YはNR5を表す(RX、RY、R2a、R2b、R3a及びR3bは、上記で定義した通りである。)。
− XがNR5を表し、かつ:
−− YがCH2を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表し;又は、
−− YがCHRY(RYは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表し;又は、
−− YがCH2を表し;R2a及びR2bがいずれも(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;R3a及びR3bがいずれも水素を表し;又は、
−− YがCH2を表し;R2a及びR2bがいずれも水素を表し;R3a及びR3bの1つが(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し、R3a及びR3bの残りが水素を表すか;
− 又は、YがNR5を表し、かつ:
−− XがCH2を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表し;又は、
−− XがCHRX(RXは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表し;又は、
−− XがCH2を表し;R3a及びR3bがいずれも(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;R2a及びR2bがいずれも水素を表し;又は、
−− XがCH2を表し;R3a及びR3bがいずれも水素を表し;R2a及びR2bの1つが(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し、R2a及びR2bの残りが水素を表す;
態様1)に従う化合物に関し、第1の副態様において、XはNR5を表し、第2の副態様において、YはNR5(RX、RY、R2a、R2b、R3a及びR3bは、上記で定義した通りである。)を表す。
− XがNR5を表し、かつ
−− YがCH2を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表し;又は、
−− YがCH2を表し;R2a及びR2bがいずれも(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;R3a及びR3bがいずれも水素を表し;又は、
−− YがCH2を表し;R2a及びR2bがいずれも水素を表し;R3a及びR3bの1つが(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し、R3a及びR3bの残りが水素を表すか;
− 又は、YがNR5を表し、かつ:
−− XがCH2を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表す;
態様1)に従う化合物に関し、第1の副態様において、XはNR5を表し、第2の副態様において、YはNR5を表す(R2a、R2b、R3a及びR3bは、上記で定義した通りである。)。
− (C1−6)アルキル;[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−4)アルキル;[特に、アリル、プロパ−2−イニル、シアノメチル、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;未置換の5員のヘテロアリール(特にフラニル);又は、−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのよう
な−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert.−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert.−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−2−イニルオキシカルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニル、フラン−2−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。];
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);[特に、そのような−SO2−R11は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル;[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1個のメチル置換基により任意に置換される、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチル、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メチルである。];
− フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−[特に、未置換のフェニル−(C1−2)アルキル−;又は、独立に、未置換であるか又は1個のトリフルオロメチルにより置換されたチアゾリル、ピリジニル若しくはピリミジニル;特に、ベンジル若しくはフェネチル;又は、5−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル若しくはピリミジン−2−イル];
を表す、態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− (C1−6)アルキル;[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル;とりわけエチル、プロピル又はイソブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル;[特に、2−メトキシ−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3
)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;又は、−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert.−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert.−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−2−イニルオキシカルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニル、フラン−2−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。];
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);[特に、そのような−SO2−R11は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル;[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1個のメチル置換基により任意に置換される、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチル、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メチルである。];
− フェニル−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニルが未置換である、上記フェニル−(C1−3)アルキル−[特に、ベンジル又はフェネチル];又は
− 5又は6員のヘテロアリール(特にチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル)であって、当該5又は6員のヘテロアリールは、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記5又は6員のヘテロアリール(特にチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル)[特に、独立に、未置換であるか又は1個のトリフルオロメチルにより置換されたチアゾリル、ピリジニル又はピリミジニル;特に、5−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル又はピリミジン−2−イル];
を表す、態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− (C1−6)アルキル;[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル;とりわけエチル、プロピル又はイソブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;又は1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された、上記(C3−6)シクロアルキルを表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert.−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル;とりわけメチル−カルボニル、エチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル又は(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル;[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル;とりわけ3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル;とりわけシクロブチル];又は、
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチル;とりわけシクロプロピル−メチル又はシクロブチルメチル];
を表す、態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物に関する。
テリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示す;態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− フェニルであって、未置換であるか1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、
1個のメチル;メトキシ;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;又はハロゲンにより置換された)、上記フェニル;[特に、そのようなAr1は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル;とりわけ2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニルを表す。];又は、
− 6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル)であって;未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)、上記6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル);[特に、そのようなAr1は、ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル、5−(4−フルオロフェニル−アミノ)−ピリジン−2−イル;とりわけ3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イルを表す。];又は、
− 5員のヘテロアリール(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル)であって;未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個の(C1−2)アルキルにより置換された)、上記5員のヘテロアリール(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル);[特に、そのようなAr1は、1−メチル−イミダゾール−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルを表す。];
を表す、態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− フェニルであって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル;メトキシ;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;又は、ハロゲンにより置換された)、上記フェニル;[特に、そのようなAr1は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル
、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル;とりわけ2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニルを表す。];又は、
− 6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル)であって;未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)、上記6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル);[特に、そのようなAr1は、ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル、5−(4−フルオロフェニル−アミノ)−ピリジン−2−イル;とりわけ3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イルを表す。];
を表す、態様1)〜15)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換され;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、(特に、1個のヒドロキシにより置換され;又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、メトキシ又はヒドロキシである)、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;[特に、シ
クロプロピル又は4−ヒドロキシ−シクロヘキシル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基は、1個の−CO−(C1−4)アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換される、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル、(2−(エトキシカルボニル)−シクロプロピル)−メチル];又は、
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素に結合する(C1−4)アルキル(特にメチル);及び/又は、
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;及び/又は、
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、当該リンカーの(C1−3)アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル;
から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。]
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− (C2−5)アルキルであって、1個のヒドロキシで置換され;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6は、水素又は(C1−4)アルキル(特にメチル)を表し;R7は、(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ
−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基は、1個のヒドロキシにより任意に置換される、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル又は(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素に結合する(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;
から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。]を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− 1個のヒドロキシにより置換された(C2−5)アルキル(特に、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−メトキシ−エチル、とりわけ2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル];
− (C2−5)アルキルであって、2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記(C2−5)アルキル;[特に、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6は、水素又は(C1−4)アルキル(特にメチル)を表し;R7は、(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;を表す。)[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチル;とりわけ2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル又は2−エチルアミノ−エチルである。];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基は、1個のヒドロキシにより置換される、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];
− (C4−7)ヘテロシクリルであって、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から選択される1個の環ヘテロ原子を含み、これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は遊離原子価を有する環窒素原子に結合する1個の(C1−4)アルキル(特にメチル)により置換された、上記(C4−7)ヘテロシクリル;[特に、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル又はテトラヒドロ−ピラン−4−イル;とりわけピロリジン−3−イル];
− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;
から選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル[特に、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル;とりわけ2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル];
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− 2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル又は2−メト
キシ−エチル(特に2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル);
− 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル;
− 2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル及び2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルから選択される−(C2−4)アルキレン−NR6R7;とりわけ2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル又は2−エチルアミノ−エチル;
− (1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル;
− ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル;とりわけピロリジン−3−イル;
− 2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;とりわけ2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル;
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関する。
1、3+1、4+1、5+1、5+3+1、5+4+1、6+1、6+3+1、6+4+1、7+1、7+3+1、7+4+1、8+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+3+1、8+5+4+1、8+6+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+7+1、8+7+3+1、8+7+4+1、10+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+3+1、10+5+4+1、10+6+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+7+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+8+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+3+1、10+8+5+4+1、10+8+6+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、10+8+7+1、10+8+7+3+1、10+8+7+4+1、13+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+3+1、13+5+4+1、13+
6+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+7+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+8+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+3+1、13+8+5+4+1、13+8+6+1、13+8+6+3+1、13+8+6+4+1、13+8+7+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+4+1、13+10+5+1、13+10+5+3+1、13+10+5+4+1、13+10+6+1、13+10+6+3+1、13+10+6+4+1、13+10+7+1、13+10+7+3+1、13+10+7+4+1、13+10+8+1、13+10+8+3+1、13+10+8+4+1、13+10+8+5+1、13+10+8+5+3+1、13+10+8+5+4+1、13+10+8+6+1、13+10+8+6+3+1、13+10+8+6+4+1、13+10+8+7+1、13+10+8+7+3+1、13+10+8+7+4+1、
17+1、17+3+1、17+4+1、17+5+1、17+5+3+1、17+5+4+1、17+6+1、17+6+3+1、17+6+4+1、17+7+1、17+7+3+1、17+7+4+1、17+8+1、17+8+3+1、17+8+4+1、17+8+5+1、17+8+5+3+1、17+8+5+4+1、17+8+6+1、17+8+6+3+1、17+8+6+4+1、17+8+7+1、17+8+7+3+1、17+8+7+4+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+4+1、17+10+5+1、17+10+5+3+1、17+10+5+4+1、17+10+6+1、17+10+6+3+1、17+10+6+4+1、17+10+7+1、17+10+7+3+1、17+10+7+4+1、17+10+8+1、17+10+8+3+1、17+10+8+4+1、17+10+8+5+1、17+10+8+5+3+1、17+10+8+5+4+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+3+1、17+10+8+6+4+1、17+10+8+7+1、17+10+8+7+3+1、17+10+8+7+4+1、17+13+1、17+13+3+1、17+13+4+1、17+13+5+1、17+13+5+3+1、17+13+5+4+1、17+13+6+1、17+13+6+3+1、17+13+6+4+1、17+13+7+1、17+13+7+3+1、17+13+7+4+1、17+13+8+1、17+13+8+3+1、17+13+8+4+1、17+13+8+5+1、17+13+8+5+3+1、17+13+8+5+4+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+3+1、17+13+8+6+4+1、17+13+8+7+1、17+13+8+7+3+1、17+13+8+7+4+1、17+13+10+1、17+13+10+3+1、17+13+10+4+1、17+13+10+5+1、17+13+10+5+3+1、17+13+10+5+4+1、17+13+10+6+1、17+13+10+6+3+1、17+13+10+6+4+1、17+13+10+7+1、17+13+10+7+3+1、17+13+10+7+4+1、17+13+10+8+1、17+13+10+8+3+1、17+13+10+8+4+1、17+13+10+8+5+1、17+13+10+8+5+3+1、17+13+10+8+5+4+1、17+13+10+8+6+1、17+13+10+8+6+3+1、17+13+10+8+6+4+1、17+13+10+8+7+1、17+13+10+8+7+3+1、17+13+10+8+7+4+1、
19+1、19+3+1、19+4+1、19+5+1、19+5+3+1、19+5+4+1、19+6+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+7+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+8+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+5+1、19+8+5+3+1、19+8+5+4+1、19+8+6+1、19+8+6+3+1、19+8+6+4+1、19+8+7+1、19+8+7+3+1、19+8+7+4+1、19+10+1、19+10+3+1、19+10+4+1、19+10+5+1、19+10+5+3+1、19+10+5+4+1、19+10+6+1、19+10+6+3+1、19+10+6+4+1、19+10+7+1、19+10+7+3+1、19+10+7+4+1、19+10+8+1、19+10+8+
3+1、19+10+8+4+1、19+10+8+5+1、19+10+8+5+3+1、19+10+8+5+4+1、19+10+8+6+1、19+10+8+6+3+1、19+10+8+6+4+1、19+10+8+7+1、19+10+8+7+3+1、19+10+8+7+4+1、19+13+1、19+13+3+1、19+13+4+1、19+13+5+1、19+13+5+3+1、19+13+5+4+1、19+13+6+1、19+13+6+3+1、19+13+6+4+1、19+13+7+1、19+13+7+3+1、19+13+7+4+1、19+13+8+1、19+13+8+3+1、19+13+8+4+1、19+13+8+5+1、19+13+8+5+3+1、19+13+8+5+4+1、19+13+8+6+1、19+13+8+6+3+1、19+13+8+6+4+1、19+13+8+7+1、19+13+8+7+3+1、19+13+8+7+4+1、19+13+10+1、19+13+10+3+1、19+13+10+4+1、19+13+10+5+1、19+13+10+5+3+1、19+13+10+5+4+1、19+13+10+6+1、19+13+10+6+3+1、19+13+10+6+4+1、19+13+10+7+1、19+13+10+7+3+1、19+13+10+7+4+1、19+13+10+8+1、19+13+10+8+3+1、19+13+10+8+4+1、19+13+10+8+5+1、19+13+10+8+5+3+1、19+13+10+8+5+4+1、19+13+10+8+6+1、19+13+10+8+6+3+1、19+13+10+8+6+4+1、19+13+10+8+7+1、19+13+10+8+7+3+1、19+13+10+8+7+4+1、
19+17+1、19+17+3+1、19+17+4+1、19+17+5+1、19+17+5+3+1、19+17+5+4+1、19+17+6+1、19+17+6+3+1、19+17+6+4+1、19+17+7+1、19+17+7+3+1、19+17+7+4+1、19+17+8+1、19+17+8+3+1、19+17+8+4+1、19+17+8+5+1、19+17+8+5+3+1、19+17+8+5+4+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+3+1、19+17+8+6+4+1、19+17+8+7+1、19+17+8+7+3+1、19+17+8+7+4+1、19+17+10+1、19+17+10+3+1、19+17+10+4+1、19+17+10+5+1、19+17+10+5+3+1、19+17+10+5+4+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+6+4+1、19+17+10+7+1、19+17+10+7+3+1、19+17+10+7+4+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+4+1、19+17+10+8+5+1、19+17+10+8+5+3+1、19+17+10+8+5+4+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+10+8+6+4+1、19+17+10+8+7+1、19+17+10+8+7+3+1、19+17+10+8+7+4+1、19+17+13+1、19+17+13+3+1、19+17+13+4+1、19+17+13+5+1、19+17+13+5+3+1、19+17+13+5+4+1、19+17+13+6+1、19+17+13+6+3+1、19+17+13+6+4+1、19+17+13+7+1、19+17+13+7+3+1、19+17+13+7+4+1、19+17+13+8+1、19+17+13+8+3+1、19+17+13+8+4+1、19+17+13+8+5+1、19+17+13+8+5+3+1、19+17+13+8+5+4+1、19+17+13+8+6+1、19+17+13+8+6+3+1、19+17+13+8+6+4+1、19+17+13+8+7+1、19+17+13+8+7+3+1、19+17+13+8+7+4+1、19+17+13+10+1、19+17+13+10+3+1、19+17+13+10+4+1、19+17+13+10+5+1、19+17+13+10+5+3+1、19+17+13+10+5+4+1、19+17+13+10+6+1、19+17+13+10+6+3+1、19+17+13+10+6+4+1、19+17+13+10+7+1、19+17+13+10+7+3+1、19+17+13+10+7+4+1、19
+17+13+10+8+1、19+17+13+10+8+3+1、19+17+13+10+8+4+1、19+17+13+10+8+5+1、19+17+13+10+8+5+3+1、19+17+13+10+8+5+4+1、19+17+13+10+8+6+1、19+17+13+10+8+6+3+1、19+17+13+10+8+6+4+1、19+17+13+10+8+7+1、19+17+13+10+8+7+3+1、19+17+13+10+8+7+4+1、
21+1、21+3+1、21+4+1、21+5+1、21+5+3+1、21+5+4+1、21+6+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+7+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+8+1、21+8+3+1、21+8+4+1、21+8+5+1、21+8+5+3+1、21+8+5+4+1、21+8+6+1、21+8+6+3+1、21+8+6+4+1、21+8+7+1、21+8+7+3+1、21+8+7+4+1、21+10+1、21+10+3+1、21+10+4+1、21+10+5+1、21+10+5+3+1、21+10+5+4+1、21+10+6+1、21+10+6+3+1、21+10+6+4+1、21+10+7+1、21+10+7+3+1、21+10+7+4+1、21+10+8+1、21+10+8+3+1、21+10+8+4+1、21+10+8+5+1、21+10+8+5+3+1、21+10+8+5+4+1、21+10+8+6+1、21+10+8+6+3+1、21+10+8+6+4+1、21+10+8+7+1、21+10+8+7+3+1、21+10+8+7+4+1、21+13+1、21+13+3+1、21+13+4+1、21+13+5+1、21+13+5+3+1、21+13+5+4+1、21+13+6+1、21+13+6+3+1、21+13+6+4+1、21+13+7+1、21+13+7+3+1、21+13+7+4+1、21+13+8+1、21+13+8+3+1、21+13+8+4+1、21+13+8+5+1、21+13+8+5+3+1、21+13+8+5+4+1、21+13+8+6+1、21+13+8+6+3+1、21+13+8+6+4+1、21+13+8+7+1、21+13+8+7+3+1、21+13+8+7+4+1、21+13+10+1、21+13+10+3+1、21+13+10+4+1、21+13+10+5+1、21+13+10+5+3+1、21+13+10+5+4+1、21+13+10+6+1、21+13+10+6+3+1、21+13+10+6+4+1、21+13+10+7+1、21+13+10+7+3+1、21+13+10+7+4+1、21+13+10+8+1、21+13+10+8+3+1、21+13+10+8+4+1、21+13+10+8+5+1、21+13+10+8+5+3+1、21+13+10+8+5+4+1、21+13+10+8+6+1、21+13+10+8+6+3+1、21+13+10+8+6+4+1、21+13+10+8+7+1、21+13+10+8+7+3+1、21+13+10+8+7+4+1、
21+17+1、21+17+3+1、21+17+4+1、21+17+5+1、21+17+5+3+1、21+17+5+4+1、21+17+6+1、21+17+6+3+1、21+17+6+4+1、21+17+7+1、21+17+7+3+1、21+17+7+4+1、21+17+8+1、21+17+8+3+1、21+17+8+4+1、21+17+8+5+1、21+17+8+5+3+1、21+17+8+5+4+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+3+1、21+17+8+6+4+1、21+17+8+7+1、21+17+8+7+3+1、21+17+8+7+4+1、21+17+10+1、21+17+10+3+1、21+17+10+4+1、21+17+10+5+1、21+17+10+5+3+1、21+17+10+5+4+1、21+17+10+6+1、21+17+10+6+3+1、21+17+10+6+4+1、21+17+10+7+1、21+17+10+7+3+1、21+17+10+7+4+1、21+17+10+8+1、21+17+10+8+3+1、21+17+10+8+4+1、21+17+10+8+5+1、21+17+10+8+5+3+1、21+17+10+8+5+4+1、21+17+10+8+6+1、21+17+10+8+6+3+1、21+17+10+8+6+4+1、21+17+10+
8+7+1、21+17+10+8+7+3+1、21+17+10+8+7+4+1、21+17+13+1、21+17+13+3+1、21+17+13+4+1、21+17+13+5+1、21+17+13+5+3+1、21+17+13+5+4+1、21+17+13+6+1、21+17+13+6+3+1、21+17+13+6+4+1、21+17+13+7+1、21+17+13+7+3+1、21+17+13+7+4+1、21+17+13+8+1、21+17+13+8+3+1、21+17+13+8+4+1、21+17+13+8+5+1、21+17+13+8+5+3+1、21+17+13+8+5+4+1、21+17+13+8+6+1、21+17+13+8+6+3+1、21+17+13+8+6+4+1、21+17+13+8+7+1、21+17+13+8+7+3+1、21+17+13+8+7+4+1、21+17+13+10+1、21+17+13+10+3+1、21+17+13+10+4+1、21+17+13+10+5+1、21+17+13+10+5+3+1、21+17+13+10+5+4+1、21+17+13+10+6+1、21+17+13+10+6+3+1、21+17+13+10+6+4+1、21+17+13+10+7+1、21+17+13+10+7+3+1、21+17+13+10+7+4+1、21+17+13+10+8+1、21+17+13+10+8+3+1、21+17+13+10+8+4+1、21+17+13+10+8+5+1、21+17+13+10+8+5+3+1、21+17+13+10+8+5+4+1、21+17+13+10+8+6+1、21+17+13+10+8+6+3+1、21+17+13+10+8+6+4+1、21+17+13+10+8+7+1、21+17+13+10+8+7+3+1、21+17+13+10+8+7+4+1。
− RY1及びRY2の一方は、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;かつ他方は水素を表し;かつ
−− R3a及びR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は、
− RY1及びRY2は、それらが結合する炭素と一緒にカルボニル基を形成し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bはいずれも水素を表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;[特に、そのような(C1−6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチルである。];
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−4)アルキル;[特に、そのような1個の置換基により置換された(C1−4)アルキルは、アリル、プロパ−2−イニル、シアノメチル、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチルである。];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;未置換の5員のヘテロアリール(特にフラニル);又は、−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert.−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert.−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−2−イニルオキシカルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニル、フラン−2−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。];
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);[特に、そのような−SO2−R11は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル;[特に、そのような(C2−4)フルオロアルキルは、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピルである。];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキルは、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イルである。];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1又は2個の
メチル置換基により任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチル、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メチルである。];
− フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、特に未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−;
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、nは整数の0、1又は2を表す。)を表し;L1は、−NH−CH2−*;−NR16a−CH2−*(R16aは(C1−3)アルキル(特にメチル又はエチルを表す。);−NH−CHR16b−*(R16bは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。);−NH−CR16cR16d−*(R16c及びR16dは、それらが結合する炭素と一緒に(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)環を形成する。);−CH2−NH−*;−O−CH2−*;−O−CHR17a−*(R17aは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。);−O−CR17bR17c−*(R17b及びR17cは、それらが結合する炭素と一緒に(C3−6)シクロアルキル(特にシクロブチル)環を形成する。);−CH2−;−CH2CH2−;−CH=CH−;及び−CH=C(CH3)−*から選択される1又は2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−から選択されるリンカー基(アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。))を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;シアノ;又は、NR18aR18b(R18a及びR18bは、独立に、水素又は(C1−3)アルキルを表す。)(特に、NR18aR18bはジメチルアミノを表す。)から独立に選択され;[特に、Ar1は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し;又は、Ar1は、1−メチル−イミダゾール−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、
3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、チアゾール−2−イル、イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル、5−(4−フルオロフェニル−アミノ)−ピリジン−2−イルを表す。];
R4は、
− (C2−6)アルキル[特に、そのような(C2−6)アルキルは、エチル、3−メチル−ブチル、3,3−ジメチル−ブチルである。];
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−シアノ−エチル、2−ベンジルオキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意にさらに置換された(C2−3)フルオロアルキル;[特に、そのような(C2−3)フルオロアルキルは、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;(C3−5)アルケニル;(C3−4)アルキニル;ベンジル;−SO2−(C1−3)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;又は、(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、当該(C3−6)シクロアルキル基は、1個の環酸素原子を任意に含み、当該(C3−6)シクロアルキル基は、メチルにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基を表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−[(tert.−ブトキシカルボニル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(tert.−ブトキシカルボニル)−アミノ]−エチル、2−[(tert.−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ]−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(アリル−メチルアミノ)−エチル、2−(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−メタンスルフォニルアミノ−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[メチル−(テトラヒドロフラン−3−イル)−アミノ]−エチル、2−[エチル−(3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル)−アミノ]−エチルである。];
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は(C1−4)アルコキシ(特にエトキシ)を表すか;又は、R8はNR81R82(R81及びR82は、独立に、水素若し
くは(C1−4)アルキルを表すか、又はR81及びR82は、それらが結合する窒素と一緒に、2個のフッ素置換基により任意に置換された4〜6員の飽和環を形成する。)を表す。)(特に、そのようなNR81R82は、アミノ、3,3−ジフルオロアゼチジニルを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−SO2−R9(R9は、(C1−3)アルキル(特にメチル)又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキルは、シクロプロピル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシルであり;そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル、(2−(エトキシカルボニル)−シクロプロピル)−メチルである。];
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は、
−− 硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル(特にメチル)又は−CO−(C1−4)アルコキシ;及び/又は、
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;及び/又は、
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、当該リンカーの(C1−3)アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル;
から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、(3−(tert.−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−イル)−メチル、3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、(1−(tert.−ブトキシ
カルボニル)−ピロリジン−3−イル)−メチル、2−(1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−4−イル)−エチルである。];
− 2−オキソ−2,3−ジヒドロピリジン−4−イル−(C1−2)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表し、
態様2)〜22)に開示する特徴は、態様23)に従う式(II)の化合物にも適宜準用されることが意図されている;従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
23、23+7、23+10、23+10+7、23+13、23+13+7、23+13+10、23+13+10+7、23+17、23+17+7、23+17、23+17+13、23+17+13+7、23+17+13+10、23+17+13+10+7、23+19、23+19+7、23+19、23+19+13、23+19+13+7、23+19+13+10、23+19+13+10+7、23+19+17、23+19+17+7、23+19+17、23+19+17+13、23+19+17+13+7、23+19+17+13+10、23+19+17+13+10+7、23+21、23+21+7、23+21、23+21+13、23+21+13+7、23+21+13+10、23+21+13+10+7、23+21+17、23+21+17+7、23+21+17、23+21+17+13、23+21+17+13+7、23+21+17+13+10、23+21+17+13+10+7。
− RX1及びRX2の一方は、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;かつ他方は水素を表し;かつ
−− R3a及びR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は、
− RX1及びRX2は、それらが結合する炭素と一緒にカルボニル基を形成し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bはいずれも水素を表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;[特に、そのような(C1−6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチルである。];
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−4)アルキル;[特に、そのような1個の置換基により置換された(C1−4)アルキルは、アリル、プロパ−2−イニル、シアノメチル、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチルである。];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;未置換の5員のヘテロアリール(特にフラニル);又は、−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert.−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert.−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、アリルオキシ−カルボニル、プロパ−2−イニルオキシカルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニル、フラン−2−イル−カルボニル、ベンゾイル、フェノキシ−カルボニル、ベンジル−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニルである。];
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);[特に、そのような−SO2−R11は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、フェニルスルフォニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル;[特に、そのような(C2−4)フルオロアルキルは、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピルである。];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキルは、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イルである。];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シ
クロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1又は2個のメチル置換基により任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチル、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メチルである。];
− フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、特に未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−;
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、nは整数の0、1又は2を表す。)を表し;L1は、−NH−CH2−*;−NR16a−CH2−*(R16aは(C1−3)アルキル(特にメチル又はエチル)を表す。);−NH−CHR16b−*(R16bは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。);−NH−CR16cR16d−*(R16c及びR16dは、それらが結合する炭素と一緒に、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)環を形成する。);−CH2−NH−*;−O−CH2−*;−O−CHR17a−*(R17aは(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。);−O−CR17bR17c−*(R17b及びR17cは、それらが結合する炭素と一緒に、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロブチル)環を形成する。);−CH2−;−CH2CH2−;−CH=CH−;及び−CH=C(CH3)−*から選択される1又は2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−から選択されるリンカー基(アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。))を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;シアノ;又は、NR18aR18b(R18a及びR18bは、独立に、水素又は(C1−3)アルキルを表す(特にNR18aR18bはジメチルアミノを表す。)から独立に選択され;[特に、Ar1は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し;又は、Ar1は、1−メチル−イミダゾール−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾ
ール−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、チアゾール−2−イル、イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル、5−(4−フルオロフェニル−アミノ)−ピリジン−2−イルを表す。];
R4は、
− (C2−6)アルキル[特に、そのような(C2−6)アルキルは、エチル、3−メチル−ブチル、3,3−ジメチル−ブチルである。];
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−シアノ−エチル、2−ベンジルオキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− 1個のヒドロキシで任意にさらに置換された(C2−3)フルオロアルキル;[特に、そのような(C2−3)フルオロアルキルは、3,3,3−トリフルオロ−プロピル、2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;(C3−5)アルケニル;(C3−4)アルキニル;ベンジル;−SO2−(C1−3)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;又は、(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み、当該(C3−6)シクロアルキル基はメチルで任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−[(tert.−ブトキシカルボニル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(tert.−ブトキシカルボニル)−アミノ]−エチル、2−[(tert.−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ]−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(アリル−メチルアミノ)−エチル、2−(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−メタンスルフォニルアミノ−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[メチル−(テトラヒドロフラン−3−イル)−アミノ]−エチル、2−[エチル−(3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル)−アミノ]−エチルである。];
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は(C1−4)アルコキシ(特にエト
キシ)を表すか;又はR8はNR81R82(R81及びR82は、独立に、水素若しくは(C1−4)アルキルを表すか、又はR81及びR82は、それらが結合する窒素と一緒に、2個のフルオロ置換基により任意に置換された4〜6員の飽和環を形成する。)を表す。)(特に、そのようなNR81R82は、アミノ、3,3−ジフルオロアゼチジニルを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−SO2−R9(R9は、(C1−3)アルキル(特にメチル)又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、そのような(C3−6)シクロアルキルは、シクロプロピル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシルであり;そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル、(2−(エトキシカルボニル)−シクロプロピル)−メチルである。];
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は、
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル(特にメチル)又は−CO−(C1−4)アルコキシ;及び/又は、
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;及び/又は、
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、当該リンカーの(C1−3)アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル;
から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、(3−(tert.−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−イル)−メチル、3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−
(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、(1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−3−イル)−メチル、2−(1−(tert.−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−4−イル)−エチルである。];
− 2−オキソ−2,3−ジヒドロピリジン−4−イル−(C1−2)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5−若しくは6−員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表し;
態様2)〜21)に開示する特徴は、態様24)に従う式(III)の化合物にも適宜準用されることが意図されている;従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
24、24+7、24+10、24+10+7、24+13、24+13+7、24+13+10、24+13+10+7、24+17、24+17+7、24+17、24+17+13、24+17+13+7、24+17+13+10、24+17+13+10+7、24+19、24+19+7、24+19、24+19+13、24+19+13+7、24+19+13+10、24+19+13+10+7、24+19+17、24+19+17+7、24+19+17、24+19+17+13、24+19+17+13+7、24+19+17+13+10、24+19+17+13+10+7、24+21、24+21+7、24+21、24+21+13、24+21+13+7、24+21+13+10、24+21+13+10+7、24+21+17、24+21+17+7、24+21+17、24+21+17+13、24+21+17+13+7、24+21+17+13+10、24+21+17+13+10+7。
− XはNR5を表し、かつYはCHRY(RYは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し;かつ
−− R3a及びR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に、水素又は(C1−3)アル
キル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は、
− XはCHRX(RXは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表す。)を表し、かつYはNR5を表し;かつ
−− R2a及びR2bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は、
− XはNR5を表し、かつYは直接結合を表し;R2a及びR2bはいずれも水素を表し;かつR3a及びR3bはいずれも水素を表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルコキシ、フェニル、フェニル−オキシ−、フェニル−(C1−3)アルキル−、フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);
− −SO2−R11(R11は(C1−5)アルキルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、nは整数の0、1又は2を表す。)を表し;L1は、−NH−CH2−*、−NR6−CH2−*(R6は(C1−3)アルキルを表す。)、−O−CH2−*、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−及び−CH=C(CH3)−*から選択される1又は2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−から選択されるリンカー基(アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。))を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択され;
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− 1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された(C2−4)アルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は、(C1−4)アルコキシ又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− (C4−6)ヘテロシクリル又は(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−6)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−6)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は、
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシ;
から独立に選択される、上記(C4−6)ヘテロシクリル又は(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
− 2−オキソ−2,3−ジヒドロピリジン−4−イル−(C1−2)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5−若しくは6−員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表し;
態様2)〜21)に開示する特徴は、態様25)に従う式(Ip)の化合物にも適宜準用されることが意図されている。
− (C1−6)アルキル(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチル−プロピル又は3,3−ジメチル−ブチル;とりわけエチル又はイソブチル);
− (C3−6)シクロアルキル(特にシクロペンチル);又は
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル(特にシクロプロピル−メチル);
を表す、態様25)並びに適宜準用する態様1)〜4)及び8)〜21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R4が、
− (C2−6)アルキル;
− 1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された(C2−4)アルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシを表す。)(特に、R6及びR7は、独立に、(C1−3)アルキルを表し、とりわけどちらもメチルを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は、(C1−4)アルコキシ又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
− (C3−6)シクロアルキル−CH2−(特にシクロプロピル−メチル);
− (C4−6)ヘテロシクリルであって、当該(C4−6)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1個の環ヘテロ原子を独立に含み;当該(C4−6)ヘテロシクリルは、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル;
から独立に選択される、上記(C4−6)ヘテロシクリル(特に、そのような(C4−6)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル又は1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イルである。);− (C4−6)ヘテロシクリル−(C2−3)アルキルであって、当該(C4−6)ヘテロシクリルは、1個の環窒素原子及び任意に1個のさらなる窒素又は酸素原子を含み;当該(C4−6)ヘテロシクリルは、好ましくは、当該(C2−3)アルキル基に環窒素原子において結合し;当該(C4−6)ヘテロシクリルは、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基;及び/又は
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル;
から独立に選択される、上記(C4−6)ヘテロシクリル−(C2−3)アルキル;(特に、(C4−6)ヘテロシクリル−(C2−3)アルキル基中の(C4−6)ヘテロシクリルは、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル又はモルフォリン−4−イルであり;これらの基に対する当該(C1−3)アルキル基は、特にエチレンである。);
− フェニル−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニルは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−;又は、
− 5又は6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該5又は6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記5又は6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表す、態様25)及び26)並びに適宜準用する態様1)〜17)いずれか1つに従う化合物に関する。
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、(C1−3)アルキル(特にジメチルアミノ−エチル)を表す。);又は、
− (C4−6)ヘテロシクリル−CH2−CH2−であって、当該(C4−6)ヘテロシクリルが、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル及びモルフォリン−4−イルから選択される基である、上記(C4−6)ヘテロシクリル−CH2−CH2−(特に2−(ピロリジン−1−イル)−エチル);
を表す、態様25)及び26)並びに適宜準用する態様1)〜17)いずれか1つに従う化合物に関する。
25+3、25+4、25+8+3、25+8+4、25+8、25+8+26+3、25+8+26+4、25+8+26、25+10+3、25+10+4、25+10+8+3、25+10+8+4、25+10+8、25+10+8+26+3、25+10+8+26+4、25+10+8+26、25+10、25+10+26+3、25+10+26+4、25+10+26、25+13+3、25+13+4、25+13+8+3、25+13+8+4、25+13+8、25+13+8+26+3、25+13+8+26+4、25+13+8+26、25+13+10+3、25+13+10+4、25+13+10+8+3、25+13+10+8+4、25+13+10+8、25+13+10+8+26+3、25+13+10+8+26+4、25+13+10+8+26、25+13+10、25+13+10+26+3、25+13+10+26+4、25+13+10+26、25+13、25+13+26+3、25+13+26+4、25+13+26、25+17+3、25+17+4、25+17+8+3、25+17+8+4、25+17+8、25+17+8+26+3、25+17+8+26+4、25+17+8+26、25+17+10+3、25+17+10+4、25+17+10+8+3、25+17+10+8+4、25+17+10+8、25+17+10+8+26+3、25+17+10+8+26+4、25+17+10+8+26、25+17+10、25+17+10+26+3、25+17+10+26+4、25+17+10+26、25+17+13+3、25+17+13+4、25+17+13+8+3、25+17+13+8+4、25+17+13+8、25+17+13+8+26+3、25+17+13+8+26+4、25+17+13+8+26、25+17+13+10+3、25+17+13+10+4、25+17+13+10+8+3、25+17+13
+10+8+4、25+17+13+10+8、25+17+13+10+8+26+3、25+17+13+10+8+26+4、25+17+13+10+8+26、25+17+13+10、25+17+13+10+26+3、25+17+13+10+26+4、25+17+13+10+26、25+17+13、25+17+13+26+3、25+17+13+26+4、25+17+13+26、25+17、25+17+26+3、25+17+26+4、25+17+26、1+25、25+26+3、25+26+4、
25+26、25+27+3、25+27+4、25+27+8+3、25+27+8+4、25+27+8、25+27+8+26+3、25+27+8+26+4、25+27+8+26、25+27+10+3、25+27+10+4、25+27+10+8+3、25+27+10+8+4、25+27+10+8、25+27+10+8+26+3、25+27+10+8+26+4、25+27+10+8+26、25+27+10、25+27+10+26+3、25+27+10+26+4、25+27+10+26、25+27+13+3、25+27+13+4、25+27+13+8+3、25+27+13+8+4、25+27+13+8、25+27+13+8+26+3、25+27+13+8+26+4、25+27+13+8+26、25+27+13+10+3、25+27+13+10+4、25+27+13+10+8+3、25+27+13+10+8+4、25+27+13+10+8、25+27+13+10+8+26+3、25+27+13+10+8+26+4、25+27+13+10+8+26、25+27+13+10、25+27+13+10+26+3、25+27+13+10+26+4、25+27+13+10+26、25+27+13、25+27+13+26+3、25+27+13+26+4、25+27+13+26、
25+27+17+3、25+27+17+4、25+27+17+8+3、25+27+17+8+4、25+27+17+8、25+27+17+8+26+3、25+27+17+8+26+4、25+27+17+8+26、25+27+17+10+3、25+27+17+10+4、25+27+17+10+8+3、25+27+17+10+8+4、25+27+17+10+8、25+27+17+10+8+26+3、25+27+17+10+8+26+4、25+27+17+10+8+26、25+27+17+10、25+27+17+10+26+3、25+27+17+10+26+4、25+27+17+10+26、25+27+17+13+3、25+27+17+13+4、25+27+17+13+8+3、25+27+17+13+8+4、25+27+17+13+8、25+27+17+13+8+26+3、25+27+17+13+8+26+4、25+27+17+13+8+26、25+27+17+13+10+3、25+27+17+13+10+4、25+27+17+13+10+8+3、25+27+17+13+10+8+4、25+27+17+13+10+8、25+27+17+13+10+8+26+3、25+27+17+13+10+8+26+4、25+27+17+13+10+8+26、25+27+17+13+10、25+27+17+13+10+26+3、25+27+17+13+10+26+4、25+27+17+13+10+26、25+27+17+13、25+27+17+13+26+3、25+27+17+13+26+4、25+27+17+13+26、25+27+17、25+27+17+26+3、25+27+17+26+4、25+27+17+26、25+27、25+27+26+3、25+27+26+4、25+27+26、25+28+3、25+28+4、25+28+8+3、25+28+8+4、25+28+8、25+28+8+26+3、25+28+8+26+4、25+28+8+26、25+28+10+3、25+28+10+4、25+28+10+8+3、25+28+10+8+4、25+28+10+8、25+28+10+8+26+3、25+28+10+8+26+4、25+28+10+8+26、25+28+10、25+28+10+26+3、25+28+10+26+4、25+28+10+26、25+28+13+3、25+28+13+4、25+28+13+8+3、25+28+13+8+4、25+28+13+8、25+28+13+8+26+3、25+28+13+8+26
+4、25+28+13+8+26、25+28+13+10+3、25+28+13+10+4、25+28+13+10+8+3、25+28+13+10+8+4、25+28+13+10+8、25+28+13+10+8+26+3、25+28+13+10+8+26+4、25+28+13+10+8+26、25+28+13+10、25+28+13+10+26+3、25+28+13+10+26+4、25+28+13+10+26、25+28+13、25+28+13+26+3、25+28+13+26+4、25+28+13+26、
25+28+17+3、25+28+17+4、25+28+17+8+3、25+28+17+8+4、25+28+17+8、25+28+17+8+26+3、25+28+17+8+26+4、25+28+17+8+26、25+28+17+10+3、25+28+17+10+4、25+28+17+10+8+3、25+28+17+10+8+4、25+28+17+10+8、25+28+17+10+8+26+3、25+28+17+10+8+26+4、25+28+17+10+8+26、25+28+17+10、25+28+17+10+26+3、25+28+17+10+26+4、25+28+17+10+26、25+28+17+13+3、25+28+17+13+4、25+28+17+13+8+3、25+28+17+13+8+4、25+28+17+13+8、25+28+17+13+8+26+3、25+28+17+13+8+26+4、25+28+17+13+8+26、25+28+17+13+10+3、25+28+17+13+10+4、25+28+17+13+10+8+3、25+28+17+13+10+8+4、25+28+17+13+10+8、25+28+17+13+10+8+26+3、25+28+17+13+10+8+26+4、25+28+17+13+10+8+26、25+28+17+13+10、25+28+17+13+10+26+3、25+28+17+13+10+26+4、25+28+17+13+10+26、25+28+17+13、25+28+17+13+26+3、25+28+17+13+26+4、25+28+17+13+26、25+28+17、25+28+17+26+3、25+28+17+26+4、25+28+17+26、25+28、25+28+26+3、25+28+26+4、25+28+26。
RYは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルコキシ、フェニル、フェニル−オキシ−、フェニル−(C1−3)アルキル−、フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);
− −SO2−R11(R11は(C1−5)アルキルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル−(C1−3)アルキル−が未置換である、上記フェニル−(C1−3)アルキル−;
を表し;
L1が、−NH−CH2−*、−NR6−CH2−*(R6は(C1−3)アルキルを表す。)、−O−CH2−*、−CH2CH2−、−CH=CH−及び−CH=C(CH3)−*から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−から選択されるリンカー基(アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。))を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択され;
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− 1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された(C2−4)アルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は、(C1−4)アルコキシ又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− (C4−6)ヘテロシクリル又は(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−6)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−6)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメー
ト基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は、
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシ;
から独立に選択される、上記(C4−6)ヘテロシクリル又は(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表し;
上記態様2)〜29)のいずれか1つに開示する特徴は、態様30)に従う式(IIp)の化合物にも適宜準用されることが意図されている;従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
30+10+26、30+1+10、30+13+10+26、30+13+10、30+13+26、30+13、30+17+10+26、30+17+10、30+17+13+10+26、30+17+13+10、30+17+13+26、30+17+13、30+17+26、30+17、30+26、30+27+10+26、30+27+10、30+27+13+10+26、30+27+13+10、30+27+13+26、30+27+13、30+27+17+10+26、30+27+17+10、30+27+17+13+10+26、30+27+17+13+10、30+27+17+13+26、30+27+17+13、30+27+17+26、30+27+17、30+27+26、30+27、30+28+10+26、30+28+10、30+28+13+10+26、30+28+13+10、30+28+13+26、30+28+13、30+28+17+10+26、30+28+17+10、30+28+17+13+10+26、30+28+17+13+10、30+28+17+13+26、30+28+17+13、30+28+17+26、30+28+17、30+28+26、30+28、30。
RXは、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;かつ
− R2a及びR2bは、それらが結合する炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成するか、又は、
− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは、独立に、水素又は(C1−3)アルキル(特にメチル)を表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルコキシ、フェニル、フェニル−オキシ−、フェニル−(C1−3)アルキル−、フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);
− −SO2−R11(R11は(C1−5)アルキルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル−(C1−3)アルキル−が未置換である、上記フェニル−(C1−3)アルキル−;
を表し;
L1は、−NH−CH2−*、−NR6−CH2−*(R6は(C1−3)アルキルを表す。)、−O−CH2−*、−CH2CH2−、−CH=CH−及び−CH=C(CH3)−*;から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、*−CH2−CH=CH−及び*−CH2−C(CH3)=CH−から選択されるリンカー基(アステリスクは、基L2がアミド窒素原子に結合する結合を示す。))を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択され;、
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− 1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ又はヒドロキシにより置換された(C2−4)アルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は、(C1−4)アルコキシ又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル;又は、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− (C4−6)ヘテロシクリル又は(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−6)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−6)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基(すなわち、当該窒素と一緒にアミド基、又は、さらに環酸素が隣接する場合にはカーバメート基、又は、さらに2つ目の環窒素が隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に−C(CH3)2−N−基を形成する。);及び/又は、
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシ;
から独立に選択される、上記(C4−6)ヘテロシクリル又は(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表し;
上記態様2)〜29)のいずれか1つに開示する特徴は、態様31)に従う式(IIIp)の化合物にも適宜準用されることが意図されている;従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
31+10+26、31+1+10、31+13+10+26、31+13+10、31+13+26、31+13、31+17+10+26、31+17+10、31+17+13+10+26、31+17+13+10、31+17+13+26、31+17+13、31+17+26、31+17、31+26、31+27+10+26、31+27+10、31+27+13+10+26、31+27+13+10、31+27+13+26、31+27+13、31+27+17+10+26、31+27+17+10、31+27+17+13+10+26、31+27+17+13+10、31+27+17+13+26、31+27+17+13、31+27+17+26、31+27+17、31+27+26、31+27、31+28+10+26、31+28+10、31+28+13+10+26、31+28+13+10、31+28+13+26、31+28+13、31+28+17+10+26、31+28+17+10、31+28+17+13+10+26、31+28+17+13+10、31+28+17+13+26、31+28+17+13、31+28+17+26、31+28+17、31+28+2
6、31+28、31。
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−メチル−ベンジル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−[2−(ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;N−ベンジル−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−フェネチル−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−o−トリル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−((E)−2−メチル−3−フェニル−アリル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−フェネチル−アセタミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−(3−フェニル−プロピル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−((E)−3−フェニル−アリル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−[2−(2−トリフルオロメ
チル−フェニル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−((E)−2−メチル−3−フェニル−アリル)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−シアノ−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−メチル−アミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(6−クロロ−2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−(2−シクロプロピルメチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
5−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
N−ベンジル−2−(2−ブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
(E)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アクリルアミド;
{ベンジル−[(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリロイル]−アミノ}−酢酸 エチルエステル;
(E)−N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−(2−クロロ−ベンジル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アクリルアミド;
(E)−N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1l6−チオフェン−3−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−メチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
5−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−
ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イル−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
8−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 イソプロピルエステル;
N−ベンジル−2−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
8−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
2−(2−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−((2−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド;
2−((2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド;及び
2−((2−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド。
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
4−{2−[[2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メトキシ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メタンスルフォニル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(4−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−チアゾール−5−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−イソキサゾール−5−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アセタミド;
3−{[[2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ
]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−ピリジン−2−イルメチル−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−チアゾール−2−イルメチル−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−エチル}−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−フルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1S*,2S*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−アセタミド;
N−{2−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロパ−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフル
オロメチル−ベンジル)−アセタミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−((1R*,2R*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アクリルアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(1,2−ジメチル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−sec−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルア
ミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[2−(1−シクロプロピル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
[5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸 メチルエステル;
2−(2−シクロブチルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[2−(2,2−ジフルオロ−プロピオニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1R*,2R*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シアノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロブチルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
[5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸 メチルエステル;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−ピリミジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(R)−1−ピロリジン−3−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(S)−1−ピロリジン−3−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−ブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2イソブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロブタンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−[2−(3−メチル−ブチリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 アリルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カル
ボン酸 2−フルオロ−エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルアミド;
2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−ブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2イソブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロブタンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 アリルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 2−フルオロ−エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルアミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−
イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−エチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−アミノ−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−[2−(シクロブチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[(2−フルオロ−1−メチル−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[エチル−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−{2−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−
N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−アセタミド;2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−メチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ア
セタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メタンスルフォニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 ジメチルアミド;
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルアミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 イソプロピルエステル;
2−(2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−((R)−2−シクロプロピルメチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−((S)−2−シクロプロピルメチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1R,2R)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1S,2S)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルメチル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素;
2−[2−(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(フラン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド。
、ホジキンリンパ腫、成人T細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫;並びに絨毛癌;とりわけ悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫);
− 炎症性疾患(特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス;並びに慢性鼻炎(chronic rhinusitis);特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化);
− 自己免疫異常(特に、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎及びセリアック病;並びに自己免疫性脳脊髄炎、脱髄疾患、骨関節炎及びI型糖尿病;とりわけ、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び自己免疫性脳脊髄炎);
− 移植拒絶(特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病);及び
− 線維症(特に、肝線維症、肝硬変及び特発性肺線維症;特に肝硬変)。
ンパ腫及び神経外胚葉性腫瘍を含む。この用語はさらに、絨毛癌を含む。好ましくは、この用語は、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、結直腸癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人T細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫を;特に悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫を意味する。
− 態様1)〜33)に定義する式(I)の化合物;
− 及び1又は2以上の細胞毒性化学療法剤;
とを含む医薬組成物にも関する。
− 薬学的に許容される担体物質及び態様1)〜33)に定義する式(I)の化合物を含む医薬組成物と:
− 化学療法及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせた、癌の(特に悪性
神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の)予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の説明書;
とを含むキットにも関する。
a) アルキル化剤(例えば、メクロレタミン(mechlorethamine)、クロラムブシル(chlorambucil)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamido)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、ブスルファン(busulfan)、ダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド、チオテパ(thiotepa)又はアルトレタミン(altretamine));
b) プラチナ製剤(例えば、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)又はオキサリプラチン(oxaliplatin));
c) 代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル(5−fluorouracil)、カペシタビン(capecitabine)、6−メルカプトプリン(6−mercaptopurine)、メトトレキセート(methotrexate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シタラビン(cytarabine)、フルダラビン(fludarabine)又はペメトレキセド(pemetrexed));
d) 抗腫瘍抗生物質(例えば、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、アクチノマイシン−D(actinomycin−D)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン−C(mitomycin−C)又はミトキサントロン(mitoxantrone));
e) 有糸分裂阻害物質(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、イキサベピロン(ixabepilone)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)又はエストラムスチン(estramustine));又は
f) トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)又はエロモテカン(elomotecan))。
好適性及び(副)態様も、式(II)、(III)、(IP)、(IIP)及び(IIIP)の化合物に準用される。
本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物の製造方法である。本発明の式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法若しくはそれに類似する方法により;又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、L1、L2、X、Y及びAr1は、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、L1、L2、X、Y及びAr1は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般的に、式(I)の実施例は、DCM又はDMF等の溶媒中、室温又は0℃にて、TEA又はDIPEA等の塩基の存在下、HATU又は別のアミドカップリング試薬を用いて、構造1のカルボン酸前駆体及び構造2のアミンから得られる。
構造1の化合物は、Rが、tert−ブチル、エチル、メチル基等を表す構造3の化合物のエステル開裂により製造される。典型的な反応において、EtOH、MeOH又はTHF等の溶媒中、室温又は還流下にて、構造3の化合物を、NaOH水溶液又はLiOH水溶液等の塩基とともに撹拌する。別の方法として、特にRがtert−ブチル基である場合には、DCM中、室温にて、TFAの存在下、構造3の化合物を撹拌して、構造1の化合物を得る。
R5が、Boc又はCbz基等の基(PG)を表す場合には、構造3の化合物の特定の場合である構造14の化合物は、構造5の化合物の特定の場合である、文献に記載されるか又は市販の構造15の化合物から製造することができる。従って、構造15の化合物は、アセトニトリル等の溶媒中、室温にて、TEA又はDIPEA等の塩基の存在下、ブロモ酢酸エチル等のブロモ酢酸アルキルと反応させることができる。
3CN等の還元剤中、室温にて、R13R14CO型のアルデヒド又はケトンと反応させることができる。この場合、R5がR13R14CHに対応する構造17の化合物が得られる。
− MeOH、EtOH、DCM等の溶媒中、R13R14CO型のアルデヒド又はケトン及びNaBH(OAc)3、NaBH4又はNaBH3CN等の還元剤。この場合、R5がR13R14CHに対応する。
ることができ、構造27の出発物質を、K2CO3、Cs2CO3、tBuOK等の塩基及びBINAP等のリガンド及びPd2(dba)3、Pd(PPh3)4等のパラジウム試薬の存在下、トルエン、ジオキサン又はDMF等の溶媒中、60℃から120℃の間の温度にて、グリシンアルキルエステル塩酸塩と反応させる。
− MeOH、EtOH等の溶媒中、水及び、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等の還元剤を添加し、室温にて、ZnCl2等の脱水剤を添加し又は添加せずに、1当量のR13R14C=O型のアルデヒド又はケトン。この場合、R5がR13R14CHに対応する構造29の化合物が得られる。
応する構造29の化合物が得られる。
− DMF、MeCN又はTHF等の溶媒中、TEA又はDIPEA等の塩基とともに、LGが、Br又はCl原子、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表すR5LG型の試薬。
又は、それは、MeOH又はジオキサン等の溶媒中、塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより除かれる。構造50のアミンは、構造2の化合物の特定の場合を表すものであるから、構造1の化合物の製造に直接使用することができる。そうでない場合は、RTから還流の間の温度にて、THF中のジボラン等の還元剤を用いた処理により、構造50の化合物のアミド基を還元することにより、構造51の化合物を与える。
式(I)の化合物の特定の場合を表す構造60a又は60bの化合物は、それぞれ構造61a又は61bの化合物から直接得ることができる。
− MeOH、EtOH等の溶媒中、水及び、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等の還元剤を添加し、室温にて、ZnCl2等の脱水剤を添加し又は添加せずに、1当量のR13R14C=O型のアルデヒド又はケトン。この場合、R5がR13R14CHに対応する構造60a又は60bの化合物がそれぞれ得られる。
− MeOH、EtOH等の溶媒中、水及び、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN等の還元剤を添加し、室温にて、ZnCl2を脱水剤として添加し又は添加
せずに、R13R14C=O型のアルデヒド又はケトン。この場合、R5がR13R14CHに対応する構造64a又は64bの化合物がそれぞれ得られる。
構造61a及び61bの化合物及びその塩、並びに構造61a及び61bの化合物の特定の場合である構造63a及び63bの化合物及びその塩は、それぞれ、PGが、Boc基又はベンジルオキシカルボニル基を表す構造66a及び66bの化合物から製造することができる。PGがBoc基を表す場合には、典型的な実験では、構造66a又は66bの化合物をDCM等の溶媒で希釈し、TFAを添加する。得られる混合物を、0℃から40℃の間の温度にて撹拌する。あるいは、構造66a及び66bの化合物を、ジオキサン、THF等で希釈し、ジオキサン、THF又はエーテル中のHCl溶液を添加して、それぞれ構造61a又は61bの化合物を形成する。PGがベンジルオキシカルボニル基を表し、L1が−C=C−を表さない場合には、構造66a又は66bの化合物をそれぞれEtOAcで希釈し、パラジウム炭素の存在下、水素により触媒的に還元し、当業者に周知の脱保護反応条件に従って、それぞれ構造61a又は61bの化合物を得る。
構造65a及び65bの化合物は、それぞれ構造66a又は66bの化合物からのそれぞれ構造61a及び61bの化合物の製造について既に記載したBoc脱保護の典型的な反応に従って、それぞれ構造42a及び42bの化合物の特定の場合である、構造67a及び67bの化合物からそれぞれ製造される。
式(I)の化合物は、式69a及び69bの化合物から得ることもできる。典型的な手順において、構造69a又は69bの化合物を、室温にて、NaBH4とともにMeOH又はEtOH中で撹拌し、対応する式(I)の化合物を得る。
ある特定の場合、式(I)の化合物の特定の場合である構造72の化合物は、式(I)の化合物の特定の場合でありうるが必ずしもそうでなくともよい構造73の化合物から得ることができる。典型的な実験では、構造73の化合物をDCM又はジオキサン中に溶解し、0℃から室温の間の温度にて、HClのジオキサン溶液又はEtOAc又はTFAを添加する。構造73の化合物は、式(I)の化合物の合成について記載した方法に従って製造される。同様に、Wが、N又はCHを表し、mが0又は1であり、pが1又は2である構造74の化合物は、WがN又はCHを表し、mが0又は1であり、pが1又は2である、式(I)の化合物の特定の場合でありうるが必ずしもそうでなくともよい構造75の化合物から、同じ反応手順により得ることができる。
特定の場合には、式(I)の化合物の特定の場合である構造80の化合物は、構造81a又は構造81bの化合物からそれぞれ製造される。典型的な手順において、構造81a又は81bの化合物を、それぞれDCM又はジオキサン又は両者の混合物中に溶解し、当業者に周知のBoc開裂反応手順において、HClのジオキサン溶液又はTFAと反応させる。これは、それぞれ構造82a又は82bの化合物又はその塩を与える。
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。すべての化合物は下記の方法で精製した:シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用HPLC。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC−MSデータで特徴を明らかにする(保持時間tRはmin.で示す;質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。本発明の化合物が、配座異性体(conformational isomers)の混合物である場合、特にそれら異性体がLC−MSスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
方法LC−A:質量分析検出器(MS:Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム:Zorbax SB−aq(3.5μm、4
.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B]。勾配:1.5minに渡って95%Bから5%Bへ(流速:4.5ml/min.)。検出:UV/Vis+MS。
UPLC PDA Detector、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Waters製Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm 2.1x50mm、Acquity UPLC Column Managerにて60℃の恒温に維持。条件:MeCN+0.045%ギ酸[溶出液A]:水+0.05%ギ酸[溶出液B]。方法:勾配:2.0minに渡って98%Bから2%B。流速:1.0mL/min。検出:UV 214nm及びELSD、並びにMS、tRは分で示す。
方法LC−D:カラム:Waters XBridge(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%aq.)[溶出液B]
;勾配 表1参照(流速:75mL/min)、開始時の溶出液A(x)の割合は、生成する化合物の極性によって決定する。検出:UV/Vis+MS。
方法LC−E:カラム:Waters Atlantis T3(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%ギ酸[溶出液B];勾配 表2参照(流速:75mL/min)、開始時の溶出液A(x)の割合は、生成する化合物の極性によって決定する。検出:UV/Vis+MS。
方法LC−K:バイナリポンプ、Dionex HPG−3200SD、オートサンプラー:Dionex WPS−3000、カラムコンパートメント:Dionex TCC−3200、ダイオードアレイ検出器:Dionex DAD−3000、ガス除去器:Dionex SRD−3400、カラム:ChiralPak AD−H 250x4.6mm ID、5μm。条件:無勾配、溶出液(ヘプタン/EtOH/DIPEA 80:20:0.5);流速:0.8mL/min。検出:UV/Vis。
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Ar アルゴン
BINAP ラセミ体2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−
1,1’−ビナフチル
BSA ウシ血清アルブミン
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCC N,N‘−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
deion. 脱イオンされた
DIPEA ジイソプロピル−エチルアミン、Huenig塩基、エチル−
ジイソプロピルアミン
ジオキサン 1,4−ジオキサン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
eq. 当量
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,
1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
min 分
N 溶液の規定度
MS 質量分析法
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光法
OAc アセテート
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
prep. 分取用
rac ラセミ体
RT 室温
s 秒
sat. 飽和
soln. 溶液
T 温度
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−
トリイソプロピルビフェニル。
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−酢酸 前駆体A1(44mg、0.143mmol)、N−ベンジル−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミン7(30.7mg、0.172mmol)及びHATU(55mg、0.145mmol)を1mLの0℃に冷却したDCM中に溶解したものに、DIPEA(22.7mg、0.145mmol)を添加する。反応混合物をRTにて1h攪拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水(brine)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得る。LC−C:tR=0.55min;[M+H]+=406.4;1H−NMR(CDCl3)、2種の回転異性体60:40混合物、δ:7.38(m、1H)、7.31(m、3H)、7.20(d、J=7.1Hz、1H)、7.12(m、1H)、7.05(m、1H)、6.98(d、J=7.4Hz、1H)、4.69(s、0.8H)、4.55(s、1.2H)、3.75(m、2.8H)、3.63(s、1.2H)、3.55(t、J=6.8Hz、1.2H)、3.31(t、J=7.2Hz、0.8H)、2.88(m、0.8H)、2.83(m、2H)、2.68(m、1.2H)、2.53(t、J=6.9Hz、1.2H)、2.44(m、2H)、2.37(t、J=7.3Hz、0.8H)、2.27(m、3.6H)、2.19(s、2.4H)、0.99(m、1H)、0.59(m、2H)、0.20(m、2H)。
5−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−(カルボキシメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体B1(1.4g、4.57mmol)、N−ベンジル−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミン7(0.81g、4.57mmol)及びHATU(2.09g、5.49mmol)を15mLの0℃に冷却したDCM中に溶解したものに、DIPEA(1.18g、9.14mmol)を添加する。反応混合物をRTにて1h攪拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc 100%、次いで、EtOAc/MeOH 80:20)により、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.72min;[M+H]+=467.1。
製造する。
(S)−又は(R)−2−((2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド
LC−K:tR=6.95min、1H NMR(400MHz、DMSO、回転異性体2:1混合物)δ:7.76(m、1H)、7.65(m、1H)、7.50(m、1H)、7.35(m、1H)、6.99(m、0.66H)、6.90(t、J=7.8Hz、0.33H)、6.42(m、1.66H)、6.20(m、0.33H)、4.96(m、1H)、4.89(s、0.66H)、4.79(s、1.33H)、4.19(m、1.33H)、3.86(m、1.66H)、3.50(m、1.33H)、3.41(t、J=6.7Hz、0.66H)、3.03(m、1H)、2.90(m、1H)、2.23−2.49(m、5H)、2.16(m、6H)、1.21(m、3H)、0.87(m、1H)、0.47(dd、J1=1.7Hz、J2=8.0Hz、2H)、0.10(m、2H)。
(R)−又は(S)−2−((2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド
LC−K:tR=9.01min;ラセミ体の実施例211に対して、キラル分取用HPLC条件(LC−K)を用いて得る。
2−(2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)酢酸
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−酢酸 tert−ブチルエステル 前駆体A2(0.34g、1.13mmol)を8mLのDCM中に溶解したものに、TFA(0.97mL、12.6mmol)を添加する。反応混合物をRTにて24h攪拌し、1mLのトルエンで希釈する。減圧下で溶媒を蒸発させ、0.276g(99%)の表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。LC−A:tR=0.48min;[M+H]+=246.12。
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−酢酸 tert−ブチルエステル
5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム ブロミド 前駆体A3(450mg、1.19mmol)を0℃に冷却した5mLのMeOH及び0.5mLの脱イオン水中に溶解した溶液を、15minに渡って、NaBH4(60mg、1.59mmol)で少しずつ処理する。反応混合物を0℃にて1h、そしてRTにて1h撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を20mLのDCM及び20mLの飽和NaHCO3水溶液の間で分画する。水層を10mLのDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をHV下で一晩乾燥し、344mg(96%)の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.69min;[M+H]+=302.21。
5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム ブロミド
イソキノリン−5−イル−酢酸 tert−ブチルエステル[Bioorg.and Med.Chem.Letters、2011、21、1838−1843](0.313g、1.29mmol)を2mLのMeCN中に溶解したものに、ブロモメチル−シクロプロパン(0.21g、1.56mmol)を添加する。反応混合物を還流下で8時間加熱する。混合物を、RTに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。油状の残渣を5mLのエーテルで粉砕する。得られた固体を焼結ロートでろ過し、次いで、エーテルで洗浄し、HV下で乾燥する。これにより0.457g(94%)の副題化合物を明黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.69min;[M+H]+=297.98。
5−(カルボキシメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体D1(6.9g、20.8mmol)を150mlのTHF中に溶解したものに、1M LiOH水溶液(125mL、125mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h攪拌し、2N HCl水溶液でpH
4に酸性化する。得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、5.6g(88%)の表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。LC−B:tR=0.78min;[M+H]+=467.1;1H−NMR(d6−DMSO)δ:11.52−13.03(bs、1H)、6.98(t、J=7.8Hz、1H)、6.43(d、J=7.6Hz、1H)、6.25(d、J=7.9Hz、1H)、4.42(bs、2H)、3.83(s、2H)、3.59(t、J=5.4Hz、2H)、2.47(t、J=5.9Hz、2H)、1.43(s、9H)。
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸
a) 5−アミノ−2−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム ブロミド
5−アミノイソキノリン(6g、41.6mmol)を30mLのMeCN中に懸濁し、ブロモメチルシクロプロパン(5.6g、41.6mmol)を添加する。反応混合物を、85℃にて2.5h加熱し、次いで、RTにて一晩撹拌する。次いで、ブロモメチルシクロプロパン(1g、7.4mmol)を添加し、混合物を85℃にて5h加熱する。混合物を、RTに冷却し、得られた固体を焼結ロートでろ過し、次いで、エーテルで洗浄し、HV下で乾燥する。これにより10.58g(91%)の副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.49min;[M]+=199.2(陽イオンの質量)。
5−アミノ−2−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム ブロミド(500mg、1.79mmol)を30mLのMeOH及び2mLの水の0℃に冷却した混合物中に溶解したものに、NaBH4(339mg、8.95mmol)を10minに渡って少しずつ添加する。得られた混合物を0℃にて1h、次いで、RTにて一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をDCM及び飽和NaHCO3水溶液の間で分画する。得られた水層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより316mg(100%)の副題化合物を赤色のガムとして得、それをさらに精製することなく使用する。LC−A:tR=0.36min;[M+H]+=203.2。
液を減圧下で蒸発させ、HV下で乾燥して、405mg(100%)の表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。LC−A:tR=0.50min;[M+H]+=261.3。
d) 5−アミノ−2−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム ブロミド(35g、0.125mol)及びグリオキシル酸一水和物(13.8g、0.15mol)を500mLのMeOH中にオートクレーブ中で溶解したものに、Pearlman触媒(3.34g、6.27mmol)を添加する。得られた混合物を10barのH2下におき、そしてRTにて一晩撹拌する。粗製の溶媒混合物をろ過し、ろ液をMeOHでリンスする。有機相を減圧下で蒸発させる。残渣をTBMEから再結晶化し、32g(100%)の表題化合物をベージュ色の固体として得る。
(2−シクロプロピルメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸
5−アミノ−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 塩酸塩 前駆体C24(92mg、0.425mmol)を3mLのMeOH中に溶解したものに、グリオキシル酸(12.6mg、0.17mmol)、NaBH3CN(32.1mg、0.51mmol)、AcOH(102mg、1.7mmol)及びNaOAc(70mg、0.851mmol)を添加する。反応混合物をRTにて一晩攪拌する。次いで、グリオキシル酸(12.6mg、0.17mmol)を2h毎に3回添加する。次いで、水を添加し、そして揮発物を減圧下で除去する。粗製の残渣(120mg)を、そのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.64min;[M+H]+=275.2。
rac−2−((2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)酢酸
a) rac−2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−アミン
上記の5−アミノ−2−シクロプロピルメチル−イソキノリニウム ブロミド(500mg、2.38mmol)を0℃に冷却した5mLのTHF中に溶解したものに、MeMgClのTHF中の3M溶液(1.5mL、4.5mmol)を添加する。得られた茶色の溶液をRTまで温め、そしてこの温度にて2h撹拌する。次いで、溶液を飽和NH4Cl
水溶液上に注ぎ、得られた水相をエーテルで3回抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。これにより410mg(80%)の粗製のオレンジ色のオイルを得、それをさらに精製することなく次工程で使用する。LC−A:tR=0.48min;[M+H]+=215.1。
上記のrac−2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2−ジヒドロイソキノリン−5−アミン(410mg、1.53mmol)を6mLのMeOH中に溶解した溶液を、0℃に冷却し、そしてNaBH4(64mg、1.68mmol)を添加する。得られた懸濁液を0℃にて30min攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を飽和NaHCO3水溶液及びDCMの間で分画する。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。これにより定量的に(quantatively)354mgの副題化合物を明茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.43min;[M+H]+=217.1。
rac−2−((2−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)酢酸
a) rac−2−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
rac−3−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(624mg、3.18mmol)を8mLのDCM中に溶解したものに、シクロプロパン カルボキシアルデヒド(245mg、3.5mmol)及びDIPEA(617mg、4.77mmol)を添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌する。次いで、NaBH(OAc)3(1011mg、4.77mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h攪拌する。混合物を、水及びDCMで希釈する。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させ、708mg(90%)の副題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=247.1。
rac−2−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(705mg、2.66mmol)を50mLのMeOH中に溶解した脱気溶液に、10%Pd/C混合物(70mg、0.066mmol)を添加し、よく撹拌した懸濁液を大気圧のH2下に3h置く。混合物を、セライト上でろ過し、MeOHで3回洗浄する。溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液:DCM/MeOH 100:0から90:10へ)により、483mg(84%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.42min;[M+H]+=217.3。
((2−(シクロプロピルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)酢酸
a) 2−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ニトロイソキノリン
塩酸塩(300mg、1.06mmol)を3mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.095mL、1.27mmol)及びDIPEA(0.273mL、1.59mmol)を添加する。反応混合物を1h撹拌し、次いで、NaBH(OAc)3(337mg、1.59mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌し、そして水及びDCMで希釈する。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、定量的に331mgの副題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.65min;[M+H]+=301.5。
2−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(319mg、1.06mmol)を30mLのMeOH中に溶解した脱気溶液に、10%Pd/C混合物(32mg)を添加し、よく撹拌した懸濁液を大気圧のH2下に5h置く。混合物を、セライト上でろ過し、MeOHで3回洗浄する。溶媒を減圧下で除いて、定量的に289mgの組成の副題化合物を茶色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=217.2。
664mgの粗製の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次工程で使用する。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=329.3。
(2−((ベンジルオキシ)カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ酢酸
5−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 ベンジルエステルエステル[J.Med.Chem.1990、33(2)、596−600](517mg、1.1mmol)を0℃に冷却した5mLのMeOH中に溶解したものに、グリオキシル酸の50%水溶液(0.151mL、1.1mmol)、次いで、NaBH3CN(104mg、1.65mmol)を添加し、得られた反応混合物をRTにて1h攪拌する。次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.81min;[M+H]+=381.1。
5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(6g、0.0242mol)を60mLのMeCN中に溶解したものに、DIPEA(3.07g、24.2mmol)を添加する。混合物を、RTにて10min撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(4.04g、24.2mmol)を添加する。反応物を還流下にて6h撹拌する。冷却後、混合物を水中に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 5:95から40:60への勾配)により、6.9g(86%)の表題化合物を明黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.96min;[M+H]+=335.1;1H−NMR(d6−DMSO)δ:7.12(d、J=7.5Hz、J=8.0Hz、1H)、6.60(d、J=7.5Hz、1H)、6.41(d、J=8.0Hz、1H)、4.57(s、2H)、4.28(q、J=7.1Hz、2H)、3.95(s、2H)、3.74(t、J=5.9Hz、2H)、2.62(t、J=5.9Hz、2H)、1.50(s、9H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(LC−A:tR=1.00min;[M+H]+=363.2)を、市販の5−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、前駆体D1に対して記載した方法を適用して製造する。
(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル
a) 1−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[J.Med.Chem.、2012、55(17)、7746−7758](8.4g、39.4mmol)を250
mLのDCM中に溶解したものに、TEA(3.98g、39.4mmol)を添加する。得られた溶液をRTにて10min撹拌する。塩化プロピオニル(3.62g、39.4mmol)を滴下して加え、得られた溶液をRTにて1.5h攪拌する。次いで、混合物を、水中に注ぐ。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘプタン/DCM 1:5:5)により、7.15g(68%)の副題化合物を明オレンジ色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.80min;[M+H]+=267.9。
5−アミノ−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 塩酸塩
a) 5−ブロモ−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−オン[CAS#:1109230−25−2](500mg、2.21mmol)を0℃に冷却した20mLのDMF中に溶解したものに、NaHの鉱油中60%分散液(79.6mg、3.32mmol)を添加する。ガスの発生が止んだ後、ブロモメチルシクロプロパン(299mg、2.21mmol)を添加し、得られた懸濁液をRTにて一晩撹拌する。次いで、NaHの鉱油中60%分散液(79.6mg、3.32mmol)及びブロモメチルシクロプロパン(299mg、2.21mmol)をさらに添加し、混合物を、RTにて3h攪拌する。混合物を、ろ過し、残った固形物をDMFでリンスする。DMFを減圧及びHV下で除く。粗製の残渣をHPLC(方法D)209mg(34%)により精製し、副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.86min;[M+H]+=282.0。
5−ブロモ−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(30mg、0.107mmol)を4mLのジオキサン中に溶解したものに、tert−ブチルカーバメート(12.5mg、0.107mmol)、Pd2(dba)3(7.4mg、0.00803mmol)、X−Phos(7.7mg、0.0161mmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(15.4mg、0.161mmol)を添加する。得られた反応混合物を、100℃にて3h加熱する。冷却後、混合物を、D
CMで希釈し、得られた有機相を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を分取用HPLC(方法D)23mg(68%)により精製し、副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.83min;[M+H]+=317.2。
rac−N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1l6−チオフェン−3−イル)−アセタミド
粗製の(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 前駆体B3(下記の通りに前駆体C3から製造。)(100mg、0.297mmol)、N−ベンジル−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)アミン アミン31(78g、0.297mmol)を2mLのDMF中に溶解したものに、HATU(136mg、0.357mmol)及びDIPEA(94.2mg、0.743mmol)を添加する。反応混合物をRTにて1h攪拌する。水を添加し、水相をDCMで2回抽出する。得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.68min;[M+H]+=468.0;1H−NMR(d6−DMSO)T=80℃δ:9.63(m、1H)、7.38(m、2H)、7.30(m、3H)、7.11(m、1H)、6.52(m、2H)、4.74(m、3H)、4.48(m、1H)、4.32(m、1H)、4.09(m、2H)、3.84(m、1H)、3.41(m、1H)、3.31(m、1H)、3.00−3.16(m、5H)、2.83(m、2H)、2.31(m、2H)、1.20(m、1H)、0.72(m、2H)、0.45(m、2H)。
純粋な実施例70を、EtOHに溶解する。次いで、HClの1.25M EtOH溶液(2eq.)を添加し、得られた溶液をRTにて10min攪拌する。次いで、揮発物を減圧下で除いて、得られた粗製の塩酸塩を、HV下で乾燥し、表題化合物を得る。
N−(2−アミノ−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミドを、対応する前駆体B3及びアミン71をそれぞれ用いて、実施例70に対して記載した方法を適用して製造する。得られた固形物をEtOHに溶解する。次いで、HClの1.25M EtOH溶液(2eq.)を添加し、得られた溶液をRTにて10min攪拌する。次いで、揮発物を減圧下で除いて、得られた粗製の二塩酸塩を、HV下で乾燥し、表題化合物を得る。LC−A:tR=0.60min;[M+H]+=461.1。
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル 前駆体C3(2.65g、8.27mmol)を10mLのTHF中に溶解したものに、1M LiOH水溶液(14.3mL、14.3mmol)を添加する。反応混合物をRTにて一晩攪拌する。得られた黄色の溶液を7mLの2N HCl水溶液を添加することにより酸性化する。揮発物を減圧下で、次いでHV下で蒸発させ、表題化合物を塩酸塩として黄色の固体として得る。これは、1.6当量のLiClを含んでいる。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用する。LC−A:tR=0.50min;[M+H]+=261.1.1H−NMR(d6−DMSO)δ:7.04(t、J=7.8Hz、1H)、6.46(d、J=7.6Hz、1H)、6.32(d、J=8.1Hz、1H)、4.27(s、2H)、3.84(s、3H)、3.46(s、3H)、3.01(d、J=7.0Hz、2H)、2.79(s、2H)、1.22(m、1H)、0.65(m、2H)、0.42(d、J=4.6Hz、2H)。
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル
a) (1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル 塩酸塩
5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体D1(20g、51.4mmol)を150mLのジオキサン中に溶解したものに、HClの4Nジオキサン溶液77mLを滴下する。得られた混合物をRTにて一晩攪拌する。溶媒を、減圧下でDCMで2回共蒸発させる。固体残渣をエーテルと共に粉砕し、ろ過し、HV下で乾燥する。これにより定量的に副題化合物をベージュ色の固体として得る。LC−A:tR=0.52min;[M+H]+=235.1。
[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−酢酸 エチルエステル
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル 塩酸塩(前駆体C3、工程a)(200mg、0.739mmol)を3mLのトルエン中に溶解したものに、TEA(149.5mg、2.95mmol)を添加する。得られた溶液をRTにて10min撹拌する。次いで、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(171mg、0.739mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて2h、次いで、還流下2h攪拌する。TEA(149.5mg、2.95mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(171mg、0.739mmol)を再び添加し、得られた懸濁液を還流下2h、次いで、RTにて一晩攪拌する。冷却後、反応混合物を水に注ぐ。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 5:95から100:0への勾配)により、114mg(49%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.77min;[M+H]+=317.1。
(2−(2−フルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル 塩酸塩(前駆体C3、工程a)(100mg、0.32mmol)を1mLのDMF中に溶解したものに、DIPEA(62mg、0.48mmol)を添加する。得られた溶液をRTにて10min撹拌する。次いで、1−ブロモ−2−フルオロエタン(41mg、0.32mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして得られた水相をEtOAcで3回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、64mg(71%)の表題化合物を茶色のオイルとして得、それを精製することなく、次の工程で用いる。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=281.3。
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル 塩酸塩(前駆体C3、工程a)(1g、3.69mmol)及びcis−2−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸(384mg、3.69mmol)を20mLのDMF中に溶解したものに、HATU(1.69g、4.43mmol)、次いでDIPEA(1.19g、9.23mmol)を添加する。茶色の溶液をRTにて一晩撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン 50:50から100:0への勾配)により、747mg(63%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.77min;[M+H]+=321.2。
(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル(メチル)アミノ)−酢酸 エチルエステル
a) tert−ブチル 5−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体D1(100g、0.3mmol)、ホルムアルデヒド(49.9mg、0.59mmol)及びAcOH(36mg、0.59mmol)を2mLのDCM中に溶解した溶液を、RTにて1h撹拌する。次いで、NaBH(OAc)3(190mg、0.897mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h攪拌する。次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより100mg(96%)の副題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=249.1;1H−NMR(CDCl3)δ:7.17(t、J=7.8Hz、1H)、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、6.84(m、1H)、4.58(s、2H)、4.20(q、J=7.2Hz、2H)、3.72(s、2H)、3.60(d、J=0.8Hz、2H)、2.81−2.92(m、5H)、1.52(s、9H)、1.28(t、J=7.1Hz、3H)。
tert−ブチル 5−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(100mg、0.248mmol)を2mLのDCM中に溶解したものに、0.5mLのTFAを添加する。得ら
れた黄色がかった溶液をRTにて1.5h撹拌し、次いで、水中に注ぐ。得られた水相を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、次いで、DCMで2回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、61mg(99%)の副題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.95min;[M+H]+=349.2。
(6−クロロ−2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル
a) (6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル
6−クロロ−5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体D6(215mg、0.583mmol)を4mLのDCM中に溶解したものに、1mLのTFAを添加する。得られた黄色がかった溶液をRTにて1h撹拌し、次いで、水中に注ぐ。得られた水相を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、次いで、DCMで2回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、149mg(95%)の副題化合物を得、そのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.58min;[M+H]+=269.1。
8−クロロ−5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
a) 8−クロロ−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
8−クロロ−5−ニトロイソキノリン(630mg、3.02mmol)を氷浴中で0℃に冷却した7mLのAcOH中に溶解したものに、NaBH4(685mg、18.1mmol)を添加する。得られた混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで、氷冷水中に注ぐ。飽和NH3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、520mg(81%)の副題化合物を得、そのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.45min;[M+H]+=213.1。
8−クロロ−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(520mg、2
.23mmol)を5mLのTHFと10mLの混合物中に溶解したものに、NaOH(356mg、8.9mmol)及びBoc2O(729mg、3.34mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて2h撹拌し、次いで、水中に注ぐ。得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 95:5から60:40へ)により、503mg(72%)の副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.97min;[M+H]+=n.d.;1H NMR(CDCl3)、δ:7.84(d、J=8.7Hz、1H)、7.43(d、J=8.7Hz、1H)、4.68(bs、2H)、3.66(t、J=5.8Hz、2H)、3.13(t、J=5.8Hz、2H)、1.54(m、9H)。
tert−ブチル 8−クロロ−5−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(300mg、0.873mmol)を15mLのEtOH中に溶解したものに、SnCl2.2H2O(591mg、2.62mmol)を添加する。得られた混合物を70℃にて2h加熱し、次いで、RTにて一晩撹拌する。混合物を水中に注ぎ、次いで、飽和NaHCO3水溶液でpH=8〜9にして、DCMで3回抽出する。有機相をあわせたものを水及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc
95:5から60:40へ)により198mg(80%)の副題化合物をオレンジ色の固体として得る。LC−A:tR=0.92min;[M−tBu+MeCN]+=268.0.;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.06(d、J=8.4Hz、1H)、6.56(d、J=8.4Hz、1H)、4.56(s、2H)、3.71(t、J=5.8Hz、2H)、3.63(bs、2H)、2.56(t、J=5.8Hz、2H)、1.52(s、9H)。
8−フルオロ−5−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、前駆体D13の合成に対して記載した手順に従って、8−フルオロ−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを出発物質とし、上記の工程b)、c)及びd)に従い製造する。LC−A:tR=0.95min;[M+H]+=353.1.;1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:6.86(dd、J1=J2=9.0Hz、1H)、6.25(dd、J1=4.6Hz、J2=9.0Hz、1H)、5.30(m、1H)、4.45(s、2H)、4.11(q、J=7.1Hz、2H)、3.91(d、J=6.3Hz、2H)、3.60(t、J=5.4Hz、2H)、1.43(m、11H)、1.19(t、J=7.1Hz、4H)。
2−(S)−(2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イルアミノ)−プロピオン酸 エチルエステル
a) 2−(S)−イソキノリン−5−イルアミノプロピオン酸 エチルエステル
マイクロ波用の管(microwave tube)に入れた、5−ブロモイソキノリン(300mg、1.41mmol)、L−エチル 2−アミノプロパノエート 塩酸塩(217mg、1.41mmol)、Cs2CO3(1105mg、3.39mmol)、Brettphos(75.9mg、0.141mmol)及びPd2(dba)3(65mg、0.0707mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、3mLの脱気したトルエンを添加する。混合物にマイクロ波を140℃にて30min、次いで、150℃にて30min照射する。次いで、Cs2CO3(460mg)、Brettphos(30mg)及びPd2(dba)3(30mg)を再び添加し、そして得られた混合物に150℃にて30min照射する。茶色がかった懸濁液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を添加する。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 95:5から20:80を経て0:100へ)により137mg(40%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.58min;[M+H]+=246.3。
2−(S)−イソキノリン−5−イルアミノプロピオン酸 エチルエステル(136mg、0.418mmol)を8mLのAcOH中に溶解した溶液を、アルゴンで3回パージし、次いで、PtO2(28.4mg、0.125mmol)を注意深く加え、得られた暗色の混合物を、H2雰囲気下、RTにて5h撹拌する。次いで、これをセライト上でろ過し、フィルターケークをAcOHでリンスする。溶媒を真空蒸発させ198mgの副題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。
1−((2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)シクロプロパン−1−カルボン酸 エチルエステルを、工程a)のL−エチル 2−アミノプロパノエート 塩酸塩の代わりに1−アミノ−シクロプロピル−1−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩を用いて、前駆体C16の合成に対して記載し
た手順に従って製造する。LC−A:tR=0.67min;[M+H]+=315.3。
(2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル
a) 5−ブロモ−2−エチル−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン
[Org.Process R&D 2010、14、1、227]エチル 2−ブロモフェニルアセタミド[1150114−52−1](10.85g、44.8mmol)を46.1mLのEaton試薬中に溶解したものに、パラホルムアルデヒド(1.7g、53.8mmol)を添加し、得られた混合物を80℃に2.5h加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、50%NaOH水溶液でpH8に塩基性化する。得られた水相をEtOAcで3回抽出する。有機相をあわせたものを塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 90:10から50:50へ)により3.475g(31%)の副題化合物を白色の固体として得る。LC−A:tR=0.75min;[M+H]+=254.0;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ: 7.53(dd、J1=2.5Hz、J2=6.5Hz、1H)、7.15(m、2H)、4.54(s、2H)、3.71(t、J=1.6Hz、2H)、3.62(q、J=7.2Hz、2H)、1.24(t、J=7.2Hz、3H)。
5−ブロモ−2−エチル−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン(3475mg、13.7mmol)を50mLの脱気したトルエン中に溶解したものに、Pd2(dba)3(977mg、1.07mmol)、BINAP(1873mg、3.01mmol)及びKHMDSの0.5Mトルエン溶液(54.6mL、27.3mmol)、次いで、ベンゾフェノン イミン(7665mg、41mmol)を添加し、得られた反応混合物を、120℃にて1.25h攪拌する。冷却後、飽和NH4Cl水溶液及び水(1:1)を添加し、得られた水相をDCMで抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 95:5から70:30へ、次いで、溶出液を変更:ヘプタン/EtOAc/TEA 9:1:0.1から70:30:0.1へ)により762mg(16%)の副題化合物をオレンジ色の固体として得る。LC−A:tR=0.92min;[M+H]+=355.2。
5−(ベンズヒドリデン−アミノ)−2−エチル−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン(762mg、2.15mmol)を20mLのMeOH中に溶解したものに、酢酸ナトリウム(423mg、5.16mmol)及びヒドロキシアミン塩酸塩(270mg、3.89mmol)を添加する。得られた反応混合物を、RTにて45min撹拌する。1N NaOH水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。得られた粗製の副題化合物(500mg)を、そのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=191.34。
5mg、2.36mmol)をゆっくりと添加する。得られた反応混合物を、60℃にて3.5h振とうする。次いで、ブロモ酢酸エチル(72.6mg、0.436mmol)を再び添加し、次いで、60℃にてさらに撹拌する。5h後、ブロモ酢酸エチル(36mg、0.218mmol)を再び添加し、得られた混合物を60℃にて一晩撹拌する。冷却後、混合物を濃縮乾固し、次いで、EtOAcと水の間で分画する。得られた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、285mg(48%)の表題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.74min;[M+H]+=277.16;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.17(t、J=7.9Hz、1H)、6.63(d、J=7.6Hz、1H)、6.44(d、J=8.1Hz、1H)、4.53(s、2H)、4.29(q、J=7.1Hz、2H)、3.95(s、2H)、3.61(q、J=7.1Hz、2H)、3.45(s、2H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)、1.24(t、J=7.1Hz、3H)。
(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−酢酸 エチルエステルを、対応する出発物質を用いて、前駆体C22の合成に対して記載した手順に従って製造する。LC−B:tR=0.75min;[M+H]+=305.1;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ: 7.16(t、J1=7.6Hz、J2=8.1Hz 1H)、6.61(d、J=7.6Hz、1H)、6.44(d、J=8.1Hz、1H)、4.49(s、2H)、4.29(q、J=7.1Hz、2H)、3.95(s、2H)、3.47(s、2H)、3.39(d、J=7.6Hz、2H)、2.10(m、1H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)、0.96(d、J=6.7Hz、6H)。
5−{(E)−2−[(2−クロロ−ベンジル)−エチル−カルバモイル]−ビニル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体E1(50mg、0.165mmol)、(2−クロロ−ベンジル)−エチル−アミン アミン1(27.8mg、0.165mmol)及びHATU(75.2mg、0.412mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、DIPEA(53.3mg、0.412mmol)を添加する。反応混合物をRTにて1h攪拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=1.03min;[M+H]+=455.3;1H−NMR(d6−DMSO):回転異性体60:40混合物、δ7.82−7.68(m、1.6H)、7.45(m、1.4H)、7.31−7.08(m、5.6H)、6.83(d、J=14.0Hz)、4.84(s、0.8H)、4.68(s、1.2H)、4.50(m、2H)、2.84(bs、1.2H)、2.74(bs、0.8H)、1.41(s、9H)、1.14(bs、1.8H)、1.06(bs、1.2)。幾つかのピークは、残留水のピークを受けて消失している。
5−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
マロン酸(104mg、0.995mmol)を0.02mLのピペリジン及び2mLのピリジンの混合物中に溶解したものに、5−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(100mg、0.383mmol)を添加し、得られた黄色の溶液を還流下2.5h攪拌する。冷却後、反応混合物をDCMに注ぎ、そして得られた有機相を水、1M HCl水溶液、次いで塩水で洗浄する。次いで、これをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、115mg(99%)の表題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR
=0.84min;[M+H]+=304.2;1H−NMR(CDCl3):δ 8.07(d、J=15.8Hz、1H)、7.51(d、J=7.6Hz、1H)、7.25(m、1H)、7.19(m、1H)、6.41(d、J=15.8Hz、1H)、4.62(s、2H)、3.71(t、J=6.0Hz、2H)、2.98(t、J=6.0Hz、2H)、1.52(s、9H)。
5−((E)−2−カルボキシ−プロペニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(400mg、1.53mmol)、プロピオン酸無水物(4040mg、31mmol)及びNaOAc(126mg、1.53mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、180℃にて5h加熱する。冷却後、反応混合物をDCMに注ぎ、そして得られた有機相を水、1M HCl水溶液、次いで塩水で洗浄する。次いで、これをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製して、14mg(3%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=1.00min;[M+H]+=n.d。
(E)−3−(2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリル酸
a) (E)−5−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体E1(5.32g、17.5mmol)を100mLのMeCN中に溶解したものに、Cs2CO3(5.71g、17.5mmol)及びヨウ化エチル(2.74g、17.5mmol)を添加する。得られた懸濁液を55℃にて5h攪拌する。これを室温に冷まし、次いで水中に注ぐ。得られた水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、5.39g(93%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.82min;[M+H]+=n.d.。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ: 7.86(d、J=15.9Hz、1H)、7.62(t、J=4.8Hz、1H)、7.24(m、2H)、6.51(d、J=15.9Hz、1H)、4.51(s、2H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、3.58(t、J=5.8Hz、2H)、2.87(t、J=5.9Hz、2H)、1.43(s、9H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。
(E)−5−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.9g、8.75mmol)を20mLのDCM中に溶解したものに、4N HClのジオキサン溶液(6.6mL、26.3mmol)を滴下する。得られた溶液をRTにて2h攪拌する。溶媒を減圧下で除いて、残渣をDCM中に取り、再び減圧下、次いでHV下で蒸発させ、定量的に2.38gの副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.57min;[M+H]+=232.3。
(E)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリル酸 エ
チルエステル 塩酸塩(2.38g、8.89mmol)を30mLのDMF中に溶解したものに、K2CO3(2.46g、17.6mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(1.24g、8.89mmol)を添加し、得られた懸濁液を65℃にて5h攪拌する。冷却後、水を添加し、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 70:30から40:60へ)により1.6g(62%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=290.0;1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:7.83(d、J=15.9Hz、1H)、7.58(d、J=7.4Hz、1H)、7.15(m、2H)、6.50(d、J=15.9Hz、1H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、3.60(s、2H)、3.52(t、J=5.8Hz、2H)、3.26(s、3H)、2.87(t、J=5.8Hz、2H)、2.74(t、J=5.7Hz、2H)、2.64(t、J=5.8Hz、2H)、1.26(t、J=7.1Hz、3H)。
rac−(E)−3−[2−((1S*,2S*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−アクリル酸
a) rac−(E)−3−[2−((1S * ,2S * )−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−アクリル酸 エチルエステル
(E)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリル酸 エチルエステル 塩酸塩(800mg、2.99mmol)及びcis−2−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸(311mg、2.99mmol)を8mLのDMF中に溶解したものに、HATU(1363mg、3.59mmol)、次いで、DIPEA(965mg、7.47mmol)を添加する。黄色の溶液をRTにて1.5h撹拌する。次いで、水を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 70:30から20:80へ)により864mg(91%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.83min;[M+H]+=318.1。
(E)−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリル酸
a) (E)−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリル酸 エチルエステル
(E)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリル酸 エチルエステル 塩酸塩(800mg、2.99mmol)を8mLのDCM中に溶解したもの(前駆体E3、工程b)に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(419mg、5.98mmol)及びDIPEA(772mg、5.98mmol)を添加する。黄色の懸濁液をRTにて10min撹拌し、次いで、NaBH(OAc)3を添加し、得られた混合物をRTにて1.5h攪拌する。次いで、水を添加し、得られた水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 70:30から20:80へ)により593mg(70%)の副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.63min;[M+H]+=286.1;1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:8.02(d、J=15.9Hz、1H)、7.76(d、J=7.2Hz、1H)、7.35(m、2H)、6.68(d、J=15.9Hz、1H)、4.38(q、J=7.1Hz、2H)、3.81(s、2H)、3.07(t、J=5.8Hz、2H)、2.93(t、J=5.8Hz、2H)、2.53(d、J=6.6Hz、2H)、1.45(t、J=7.1Hz、3H)、1.10(m、1H)、0.69(m、2H)、0.33(m、2H)。
5−(2−カルボキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体E1(500mg、1.52mmol)を15mLのMeOH中に溶解した溶液及びパラジウム炭素10%(80.7mg、0.076mmol)の溶液を、正の気圧のH2下で2h撹拌する。混合物を不活性Ar雰囲気下に置き、次いでセライト上でろ過する。固体のセライトケークをMeOHで2回洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させ、459mg(91%)の表題化合物を白色の固体として得る。LC−A:tR=0.83min;[M+H]+=306.1;1H−NMR(CDCl3):δ 7.17(t、J=7.5Hz、1H)、7.09(m、1H)、7.02(d、J=7.5Hz、1H)、4.60(s、2H)、3.69(t、J=5.8Hz、2H)、3.50(s、1H)、2.96(m、2H)、2.83(t、J=5.8Hz、2H)、2.66(m、2H)、1.51(s、9H)。
3−(2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)プロパン酸
a) 5−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(E)−5−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステル(前駆体E3、
工程a)(3g、9.05mmol)を40mLの脱気したMeOH中に溶解したものに、10%Pd/C(482mg、0.45mmol)を添加する。得られた懸濁液を、水素下で、RTにて3h撹拌する。粗製の懸濁液をセライト上でろ過し、フィルターケークをMeOHで2回リンスする。溶媒を減圧下で蒸発させ、2.86g(95%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.97min;[M+H]+=n.d.;1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ: 7.11(m、1H)、7.03(m、2H)、4.48(s、2H)、4.05(q、J=7.1Hz、2H)、3.56(t、J=5.9Hz、2H)、2.82(t、J=7.7Hz、2H)、2.74(t、J=5.9Hz、2H)、2.55(t、J=7.7Hz、2H)、1.43(s、9H)、1.16(t、J=7.1Hz、3H)。
(E)−5−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.86g、8.58mmol)を20mLのDCM中に溶解したものに、HClの4N ジオキサン溶液(6.4mL,25.7mmol)を滴下する。得られた溶液をRTにて2h攪拌する。溶媒を減圧下で除いて、残渣をDCM中に取り、再び減圧下で、次いでHV下で蒸発させ、定量的に2.30gの副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.55min;[M+H]+=234.2。
(E)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩(2.30g、8.53mmol)を30mLのDMF中に溶解したものに、K2CO3(2.36g、17.1mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(1.194g、8.53mmol)を添加し、得られた懸濁液を65℃にて5h攪拌する。冷却後、水を添加し、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:ヘプタン/EtOAc 70:30から40:60を経て0:100へ)により、1.13g(46%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.60min;[M+H]+=292.3;1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:7.04(m、1H)、6.98(m、1H)、6.89(d、J=7.2Hz、1H)、4.05(q、J=7.1Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.52(t、J=5.9Hz、2H)、3.26(s、3H)、2.77(d、J=8.0Hz、2H)、2.72(m、4H)、2.62(t、J=5.8Hz、2H)、2.55(t、J=8.0Hz、2H)、1.17(t、J=7.1Hz、3H)。
3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)プロパン酸を、3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)プロピオン酸 エチ
ルエステル 塩酸塩を出発物質として、2−ブロモエチルメチルエーテルの代わりに臭化アリルを、そしてDMFの代わりにMeCNを用いて、3−(2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)プロパン酸 前駆体F2に対して記載した手順(工程c及びd)に従って製造する。LC−A:tR=0.48min;[M+H]+=246.2。
5−カルボキシメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−エトキシカルボニルメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体H1(640mg、1.72mmol)を8mLのTHF中に溶解したものに、1M LiOH水溶液(6.43mL、6.43mmol)を添加する。反応混合物をRTにて1h攪拌し、1N HCl水溶液で酸性化する。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、定量的に表題化合物を明黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用する。LC−B:tR=0.80min;[M+H]+=308.0。1H−NMR(CDCl3)δ:7.15(t、J=7.9Hz、1H)、6.79(d、J=7.7Hz、1H)、6.63(d、J=8.1Hz、1H)、4.69(s、2H)、4.58(s、2H)、3.66(t、J=5.8Hz、2H)、2.86(t、J=5.8Hz、2H)、1.51(s、9H)。
rac−2−((2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)オキシ)プロパン酸を、LiOHの代わりにNaOHを用いて、前駆体G1に対して記載した方法を適用して製造する。LC−B:tR=0.84min;[M+H]+=307.3、1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:13.00(m、1H)、7.11(dd、J1=8.1Hz、J2=7.7Hz、1H)、6.76(d、J=7.7Hz、1H)、6.65(d、J=8.1Hz、1H)、4.82(q、J=6.7Hz、1H)、4.48(s、2H)、3.55(m、2H)、2.68(m、2H)、1.52(d、J=6.8Hz、3H)、1.43(s、9H)。
5−エトキシカルボニルメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル[Tetrahedron 2006、62(29)、6869−6875](500mg、2.01mmol)を8mLのアセトン中に溶解したものに、K2CO3(416mg、3.01mmol)及びブロモ酢酸エチル(335mg、2.01mmol)を添加する。反応混合物を80℃にて1h攪拌する。冷却後、混合物を、水に注ぐ。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、640mg(95%)の表題化合物を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用する。LC−B:tR=0.98min;[M+H]+=336.0。1H−NMR(CDCl3)δ:7.13(t、J=7.9Hz、1H)、6.78(d、J=7.7Hz、1H)、6.59(d、J=8.1Hz、1H)、4.65(s、2H)、4.58(s、2H)、4.28(q、J=7.1Hz、2H)、3.66(t、J=5.8Hz、2H)、2.87(t、J=5.8Hz、2H)、1.51(s、9H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
rac−5−((1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ブロモ酢酸エチルの代わりに2−ブロモプロピオン酸エチルを用いて、前駆体H1に対して記載した方法を適用して製造する。LC−A:tR=0.98min;[M−tBu+MeCN]+=335.1、1H−NMR(400MHz、d6−DMSO)δ:7.11(dd、J1=8.2Hz、J2=7.6Hz、1H)、6.78(d、J=7.6Hz、1H)、6.67(d、J=8.2Hz、1H)、4.94(q、J=6.8Hz、1H)、4.48(bs、2H)、4.13(q、J=7.2Hz、2H)、3.50−3.61(m、2H)、2.69(m、2H)、1.52(d、J=6.7Hz、3H)、1.35(s、9H)、1.17(t、J=7.2Hz、3H)。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[エチル−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アミノ]−アセタミド
N−ベンジル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)アセタミド 二塩酸塩 前駆体J1(27mg、0.063mmol)を0.2mLのMeOHと0.1mLの水中に溶解したものに、アセトアルデヒド(3.3mg、0.076mmol)及びNaBH3CN(11.9mg、0.19mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌する。次いで、これを飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、得られた水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.46min;[M+H]+=423.1。
2−((2−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド
N−(2−トリフルオロメチル)ベンジル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)アセタミド 二塩酸塩 前駆体J2(100mg、0.181mmol)を2mLのMeOH中に溶解したものに、連続的に、シクロペンタノン(90mg、5.9mmol)、NaBH3CN(39.9mg、3.5mmol)及びZnCl2(144mg、1.06mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて一晩攪拌する。水を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.61min;[M+H]+=503.1。
N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体J4(33mg、0.058mmol)を0.5mLのMeOH中に溶解したものに、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(4.9mg、0.071mmol)、NaBH3CN(9.3mg、0.147mmol)及び0.5mLの水を添加する。得られた混合物をRTにて3h攪拌する。次いで、これをDCM、飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈する。相を分離し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.62min;[M+H]+=515.1。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エタンスルフォニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
N−(2−トリフルオロメチル)ベンジル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)アセタミド 二塩酸塩 前駆体J2(145mg、0.197mmol)を3mLのDCM中に溶解したものに、DIPEA(25.4mg、0.197mmol)及びエタン塩化スルホニル(25.3mg、0.197mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌し、次いで、水に注ぐ。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物のギ酸塩を茶色のフォームとして得る。LC−A:tR=0.74min;[M+H]+=527.2。
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド
N−(2−トリフルオロメチル)ベンジル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)アセタミド 二塩酸塩 前駆体J2(500mg、0.907mmol)を10mLのDMF中に溶解したものに、K2CO3(251mg、1.81mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(126mg、0.907mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて一晩、次いで、65℃にて5h攪拌する。次いで、これを水に注ぐ。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.58min;[M+H]+=493.2。
2−[2−(2,2−ジフルオロ−プロピオニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリ
フルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
N−(2−トリフルオロメチル)ベンジル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)アセタミド 二塩酸塩 前駆体J2(104mg、0.178mmol)を2mLのDMF中に溶解したものに、2,2−ジフルオロプロピオン酸(19.6mg、0.178mmol)、HATU(81.4mg、0.214mmol)及びDIPEA(57mg、0.446mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて2h攪拌する。水を添加し、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.78min;[M+H]+=527.3。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1R*,2R*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド、LC−L:tR=4.71min。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1S*,2S*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド、LC−L:tR=6.47min。
rac−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−1−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
a) N−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アセタミド
rac−2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体J3(167mg、0.311mmol)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド(21.8mg、0.311mmol)を1.5mLのMeOHと0.75mLの水中に溶解したものに、NaBH3CN(48.9mg、0.778mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、そしてHV下で乾燥する。粗製の副題生成物をそのまま次の工程に用いる。
2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド
a) N−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−N−(2−(ベンジル(2−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル
)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体J5(120mg、0.179mmol)を2mLのDCM中に溶解したものに、TEA(72.6mg、0.717mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて10min撹拌する。次いで、塩化アセチル(15.5mg、0.197mmol)を添加し、得られた溶液をRTにて一晩攪拌する。飽和NaHCO3水溶液及び水を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、HV下で乾燥する。粗製の副題生成物を、そのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.57min;[M+H]+=505.0。
5−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル
a) 5−[{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体J5(120mg、0.179mmol)を2mLのDCM中に溶解したものに、TEA(72.6mg、0.717mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて10min撹拌する。次いで、クロロギ酸メチル(18.6mg、0.197mmol)を添加し、得られた溶液をRTにて一晩攪拌する。冷却後、飽和NaHCO3水溶液及び水を添加し、そして得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、HV下で乾燥する。粗製の副題生成物を、そのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.64min;[M+H]+=521.2。
2−(2−シアノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
N−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体J8(100mg、0.143mmol)を2mLのMeCN中に溶解したものに、クロロアセトニトリル(11mg、0.143mmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(27.4mg、0.285mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて5h攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM及び飽和NaHCO3水溶液中に取る。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.68min;[M+H]+=474.0。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
N−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体J8(100mg、0.143mmol)を2mLのトルエン中に溶解したものに、ヨードベンゼン(35.6mg、0.171mmol)、Pd2(dba)3(3.92mg、0.0043mmol)、DavePhos(5.05mg、0.0128mmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(27.4mg、0.285mmol)を添加し、得られた混合物を80℃にて一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM及び飽和NaHCO3水溶液中に取る。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.90min;[M+H]+=511.3。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド 二塩酸塩
5−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 実施例8(580mg、1.24mmol)を4mLのDCM中に溶解したものに、HClをジオキサン中に溶解した4N溶液0.62mLを添加する。得られた混合物をRTにて1.5h攪拌する。この時白色の沈殿物が形成された。固形物をろ過し、HV
下で乾燥する。(湿気の影響を受けやすく、フラスコを空気中に開封するとすぐに黄色のオイルへと変化した。)これにより390mg(71%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.43min;[M+H]+=367.2。
N−(2−トリフルオロメチル)ベンジル−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)アセタミド 二塩酸塩
5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体K2(150mg、0.236mmol)を2mLのDCM中に溶解したものに、0.5mLのTFAを添加する。得られた黄色の溶液をRTにて1.5h攪拌する。混合物を、水に注ぎ、そして飽和NaHCO3水溶液で塩基性化する。得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより表題化合物を茶色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.56min;[M+H]+=435.1。
rac−2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−5−イル)−アセタミド 二塩酸塩
a) 5−[[2−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
rac−5−[2−(4−メチル−2−フェニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体K3(100mg、0.202mmol)を4mLのDCM中に溶解したものに、TEA(123mg、1.21mmol)を添加し、溶液をRTにて10min攪拌する。次いで、TFAA(170mg、0.809mmol)をゆっくりと滴下して加え、得られた黄色の溶液をRTにて45min攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させ、151mgの粗製の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.79min;[M+H]+=561.0。
メチル−{2−[[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
5−((2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 ベンジルエステル 前駆体K14(純度56%、2.24g、1.92mmol)を20mLの脱気したEtOAc中に溶解したものに、0.5gの10%Pd/Cを添加し、得られた懸濁液を、H2雰囲気下、RTにて一晩攪拌する。次いで、0.2gの10%Pd/Cを添加し、得られた懸濁液を、H2雰囲気下、RTにて4日間攪拌する。次いで、混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをEtOAcで3回リンスする。有機相を合わせたものを真空濃縮して、定量的に1.07gの表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.78m
in;[M+H]+=521.4。
メチル−{2−[[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(LC−A:tR=0.74min;[M+H]+=522.3)を、前駆体K15を出発物質として用いて、前駆体J14に対して記載した手順に従って製造する。
(E)−N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−アクリルアミド
(E)−N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アクリルアミド 塩酸塩 前駆体L1(45mg、0.136mmol)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド(9.6mg、0.136m
mol)を0.5mLの水と1mLのMeOH中に溶解したものに、NaBH3CN(21.4mg、0.34mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をprep.HPLC(方法E)で精製する。得られた固形物を大過剰の1.25HClのEtOH溶液に溶解し、得られた溶液をRTにて10min攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物を、HV下で乾燥する。これにより表題化合物の塩酸塩を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.64min;[M+H]+=391.4。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド 二塩酸塩 前駆体O4(40mg、0.082mmol)を2mLのDCM中に溶解したものに、TEA(33.2mg、0.328mmol)、次いで、塩化プロピオニル(8.36mg、0.09mmol)を添加する。得られた黄色の混合物を、RTにて1.5h攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製する。これにより表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.58min;[M+H]+=422.0。
5−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体Q2(50mg、0.09mmol)を0.5mLのDCM中に溶解したものに、TEA(36.8mg、0.36mmol)、次いで、クロロギ酸メチル(9.44mg、0.1mmol)を添加する。得られた黄色の混合物を、RTにて1h攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をprep.HPLC(方法E)で精製する。これにより表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.61min;[M+H]+=426.2。
(E)−N−ベンジル−N−(2−カルバモイル−エチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリルアミド 二塩酸塩を、対応する前駆体L3及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例138に対して記載した方法の1つをそれぞれ適用して製造する。得られた固形物を大過剰の1.25HClのEtOH溶液に溶解し、得られた溶液をRTにて10min攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除いて、粗生成物をHV下で乾燥する。これにより表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.62min;[M+H]+=418.1。
(E)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリルアミド
5−{(E)−2−[ベンジル−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル]−ビニル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体M1(43mg、0.098mmol)を2mLのジオキサン中に溶解したものに、HClの4M ジオキサン溶液0.34mLを添加する。得られた溶液をRTにて一晩攪拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、定量的に粗製の表題化合物を白色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.49min;[M+H]+=337.3。
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド 二塩酸塩
5−{2−[(2−クロロ−ベンジル)−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−エチル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 実施例98(85mg、0.161mmol)を2mLのジオキサン中に溶解したものに、0.141mLのHClの4Mジオキサン溶液を添加する。得られた溶液をRTにて一晩攪拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、78mg(100%)の化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.52min;[M+H]+=400.2。
N−ベンジル−N−(3−メチル−ブチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド 塩酸塩
5−{[ベンジル−(3−メチル−ブチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体R1(90mg、0.187mmol)を2mLのジオキサン中に溶解したものに、HClの
4Mジオキサン溶液0.655mLを添加する。得られた溶液をRTにて5h撹拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、78mg(100%)の化合物を白色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.69min;[M+H]+=367.1。
N−ベンジル−N−シクロプロピルメチル−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド
N−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−2−(イソキノリン−5−イルアミノ)アセタミド 前駆体S1(226mg、0.65mmol)を1mLのMeCN中に溶解したものに、ヨードメタン(95mg、0.67mmol)を添加する。混合物を、RTにて3h攪拌する。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を2mLのMeOHに溶解し、次いで、NaBH4(49mg、1.3mmol)を添加する。黄色から無色へと変化し、得られた溶液をRTにて1h攪拌する。飽和NaHCO3水溶液及び水を添加し、得られた水相を、フェーズ・セパレーター(phase separator)を用いてDCMで3回抽出する。有機相を合わせて、溶媒を減圧下で除く。粗製の残渣を、2mLのEtOHに溶解し、そしてDABCO(875mg、7.8mmol)を添加する。得られた溶液を1h還流加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させた後、粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製する。LC−C:tR=0.83min;[M+H]+=364.4。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド(LC−C:tR=0.52min;[M+H]+=399.4)を、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−フルオロベンジル)−2−(イソキノリン−5−イルアミノ)アセタミドから、実施例175の合成に対して記載した手順に従って製造する。
N−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−2−(イソキノリン−5−イルアミノ)アセタミド
2−(イソキノリン−5−イルアミノ)酢酸 前駆体T1(202mg、1mmol)を2mLのDMF中に溶解したものに、ベンジル−シクロプロピルメチル−アミン アミン4(161mg、1mmol)、DIPEA(388mg、3mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加する。得られた溶液をRTにて一晩攪拌する。飽和NaHCO3水溶液及び水を添加し、得られた水相を、フェーズ・セパレーターを用いてDCMで3回抽出する。有機相を合わせて、溶媒を減圧下で除く。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー:(溶出液:(DCM/MeOH)95:5+2%NH3水溶液)により、226mg(65%)の表題化合物を得る。1H−NMR(CD3OD)、2種の回転異性体の50:50混合物、δ:9.07(m、1H)、8.36(d、J=6.1Hz、0.5H)、8.33(d、J=6.1Hz、1H)、7.96(d、J=6.1Hz、0.5H)、7.89(d、J=6.1Hz、0.5H)、7.52(t、J=8
.0Hz、0.5H)、7.44(t、J=8.0Hz、1H)、7.37(m、2H)、7.29(m、4H)、6.82(d、J=7.6Hz、0.5H)、6.62(d、J=7.6Hz、0.5H)、4.86(s、1H)、4.82(s、1H)、4.31(s、1H)、4.18(s、1H)、3.39(d、J=7.0Hz、1H)、3.34(m、1H)、2.82(s)、1.06(m、1H)、0.58(m、1H)、0.50(m、1H)、0.26(m、2H)。
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−フルオロベンジル)−2−(イソキノリン−5−イルアミノ)アセタミドを、前駆体T1及びアミン20を出発物質として用いて、前駆体S1の合成に対して記載した手順に従って製造する。
2−(イソキノリン−5−イルアミノ)酢酸
5−イソキノリン(1g、6.94mmol)を0℃に冷却した15mLのMeCN中に溶解したものに、1.54mLの50%グリオキシル酸水溶液及びNaBH3CN(872mg、13.9mmol)を添加する。混合物を、RTまで温め、そしてこの温度にて一晩撹拌する。次いで、MeCNを減圧下で蒸発させ、残渣を水中に取る(pH=9)。得られた水相をエーテルで抽出する。次いで、水相を1N HCl溶液で酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をMeOHで溶解し、SiliaBond(登録商標)SCX酸性カラムにて溶離する。これをアンモニアで放出させる。蒸発させた後、粗製物を1N HCl水溶液に溶解し、85℃にて2h加熱する。揮発物を蒸発させて乾燥し、HV下にて、820mg(58%)の表題化合物を白色の固体として得る。1H−NMR(d6−DMSO)δ:9.59(s、1H)、8.64(d、J=6.8Hz、1H)、8.48(dd、J1=6.9Hz、J2=0.6Hz、1H)、7.86(t、J=8.1Hz、1H)、7.75(m、1H)、7.13(d、J=7.8Hz、1H)、4.23(s、2H)。
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
{2−[[2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル 実施例83(30mg、0.052mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、0.15mLのTFAを添加する。得られた黄色の溶液をRTにて30min攪拌し、次いで、水に注ぐ。得られた水相を飽和NaHCO3水溶液でpH=8〜9に塩基性化し、次いで、DCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。HV下での乾燥後、純粋な表題化合物を黄色のフォームとして得る。LC−A:tR=0.60min;[M+H]+=475.2。
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
tert−ブチル(2−(2−((2−(シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド)エチル)(メチル)カーバメート 前駆体U11(58.9mg、0.1mmol)を1mLのDCMと0.5mLのMeOH中に溶解したものに、HClの4N ジオキサン溶液(2mmol)0.5mLを添加する。得られた黄色の溶液をRTにて30min攪拌し、次いで、揮発物を減圧下で除去し、残渣をHV下で乾燥する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製する。LC−F:tR=0.74min;[M+H]+=489.3。
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
2−((2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−((4−メトキシベンジル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド
前駆体U60(164mg、0.247mmol)及び0.5mLのAcOHを5mLのMeOH中に溶解したものに、10%Pd/C(26.3mg、0.0247mmol)を添加する。懸濁液を、H2雰囲気下、8h撹拌する。次いで、粗製の混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製する。LC−F:tR=0.84min;[M+H]+=543.3。
メチル−{2−[[2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(LC−A:tR=1.00min;[M+H]+=576.8)を、前駆体B2及びアミン73を出発物質として用いて、実施例8の合成に対して記載した方法に従って製造する。
tert−ブチル(2−(2−((2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド)エチル)(メチル)カーバメート
塩化アセチル(7.85mg、0.1mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、TEA(10.1mg、0.1mmol)及びメチル−{2−[[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル 前駆体J14(54.2mg、0.1mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1.5h攪拌する。得られた表題化合物(LC−G:tR=1.11min;[M+H]+=563.2)の溶液をそのまま次の工程に用いる。
メチル 5−((2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
クロロギ酸メチル(10.5mg、0.11mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、TEA(10.1mg、0.1mmol)及びメチル−{2−[[2−(1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル 前駆体J14(54.2mg、0.1mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1.5h攪拌する。得られた表題化合物(LC−G:tR=1.21min;[M+H]+=519.2)の溶液をそのまま次の工程に用いる。
tert−ブチル(2−(2−((2−(エチルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド)エチル)(メチル)カーバメート
エチルイソシアナート(8.2mg、0.11mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、TEA(10.1mg、0.1mmol)及びメチル−{2−[[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル 前駆体J14(54.2mg、0.1mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1.5h攪拌する。得られた表題化合物(LC−G:tR=1.11min;[M+H]+=592.2)の溶液をそのまま次の工程に用いる。
rac−N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アセタミド
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イル−アセタミド 実施例178(12mg、0.0287mmol)を0.5mLのMeOH中に溶解したものに、1滴の36.5%ホルムアルデヒド水溶液(20mg、0.243mmol)を、次いで、NaBH4(2mg、0.0529mmol)を添加し、得られた溶液をRTにて1h攪拌する。溶媒を減圧下で除いて、残渣を飽和NaHCO3水溶液及びDCMの間で分画する。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製の残渣をprep.HPLC(方法D)により精製し、表題化合物を白色の固体として得る。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=433.1。
N−[2−(シクロブチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
N−[2−(シクロブチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミドの二塩酸塩 実施例179(50mg、0.089mmol)を1mLのMeOH中に溶解したものに、シクロブタノン(31mg、0.443mmol)、ZnCl2(24.1mg、0.177mmol)及びNaBH3CN(19.5mg、0.31mmol)を添加する。得られた黄色の混合物を、RT
にて一晩攪拌する。水を添加し、得られた有機相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)により精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.63min;[M+H]+=529.1。
8−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエ
ステル
8−(カルボキシメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体V1(884mg、2.42mmol)を20mLのDCM中に溶解したものに、N−ベンジル−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミン7(432mg、2.42mmol)、HATU(1106mg、2.91mmol)及びDIPEA(783mg、6.06mmol)を添加する。得られた茶色の懸濁液をRTにて1h攪拌する。有機相を、連続的に、水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100:0から80:20への勾配)により、表題化合物を茶色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.73min;[M+H]+=467.08。
8−(カルボキシメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体W1(2.24g、5.02mmol)を60mLのTHF中に溶解したものに、1M LiOH水溶液10.8mL(10.8mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌する。有機溶媒を減圧下で除いて、得られた水溶液混合物を水で希釈する。得られた水相をDCMで2回抽出する。次いで、水相を1N HCl水溶液の添加により酸性(pH3)にし、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶媒を減圧下で除いて、825mg(54%)の表題化合物を得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.80min;[M+H]+=307.12。
(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸
塩酸塩を、前駆体B3’の合成に対して記載した方法に従って製造する。特にこの場合では、1当量のLiOHを用い、反応混合物に過剰の1M HCl水溶液を直接添加し、溶液を乾燥させ、次いで、粗残渣をHV下で乾燥させることにより前駆体V2’の粗製HCl塩を得る。この場合、前駆体V2’の塩酸塩の1当量のLiClとの混合物が得られる。LC−B:tR=0.36min;[M+H]+=221.2。
93.4及び前駆体V9’ (2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸(LC−A:tR=0.58min;[M+H]+=249.1)を、前駆体W4、前駆体W5及び前駆体W9をそれぞれ用いて、前駆体W2から、前駆体V2の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
2−((2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アミノ)酢酸
a) 8−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
2−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン 塩酸塩[Synthesis 2007、(7)、981−983]を6mLのEtOAc及び0.6mLのEtOH中に溶解した溶液を、Pd/Cカートリッジを備えたH−Cube装置中で、水素化条件(5%Pd、30℃、フルH2モード、1ml/min)に供する。溶媒を減圧下で蒸発させ、61mg(100%)の副題化合物を明黄色の固体として得る。LC−B:tR=0.45min;[M+H]+=177.3。
(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸
塩酸塩
N−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル 前駆体W6(1.15g、2.77mmol)を10mLのTHF中に溶解したものに、LiOH(128mg、1.94mmol)を4mLの水中に溶解した溶液を添加する。得られた混合物をRTにて4h攪拌する。次いで、1mLの水に溶解したLiOH(47mg、1.11mmol)を再び添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌する。次いで、1mLの水に溶解したLiOH(58mg、1.39mmol)を再び添加する。得られた混合物をRTにて一晩攪拌する。次いで、1mLの水に溶解したLiOH(82mg、1.94mmol)を再び添加する。得られた混合物をRTにて2h攪拌する。次いで、2M HCl水溶液(4mL、8.03mmol)を添加し、反応混合物を蒸発乾固する。これにより表題化合物を過剰のLiClとの混合物として、白色の固体として得る。LC−A:tR=0.50min;[M+H]+=264.1。
8−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
a) 2−(イソキノリン−8−イルアミノ)酢酸 エチルエステル
8−ブロモイソキノリン(3g、14.4mmol)を含む丸底フラスコに、Cs2CO3(13.2g、40.4mmol)、グリシンエチルエステル 塩酸塩(2.21g、15.9mmol)、BINAP(449mg、0.72mmol)及びPd2(dba)3(0.397g、0.433mmol)、次いで、50mLのトルエンを添加する。得られた茶色の懸濁液を80℃にて2h、50℃にて一晩、次いで、110℃にて9h攪拌する。
2−(イソキノリン−8−イルアミノ)酢酸 エチルエステル(2.3g、9.89mmol)をAr雰囲気下にてパージした200mLのAcOH中に溶解したものに、PtO2(606mg、2.67mmol)を添加する。フラスコをH2雰囲気下に置く。粗製の懸濁液をRTにて一晩攪拌する。次いで、固形物をセライト上で除去し、セライトケークをAcOHで2回洗浄する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発乾固する。トルエンを乾燥残渣に加え、そして溶媒を再度減圧下で除く。得られた粗製の固形物をHV下で乾燥する。これにより、なおAcOHを含む3.45g(145%)の副題化合物を得る。LC−B:tR=0.49min;[M+H]+=235.2。
(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸
エチルエステル
a) 8−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−2−メチル−イソキノリニウム ヨージド
前駆体W1、工程a)の合成に対して記載した方法に従って製造した2−(イソキノリン−8−イルアミノ)酢酸 エチルエステル(130mg、0.565mmol)を2mLのアセトン中に溶解したものに、MeI(185mg、1.3mmol)を添加する。黄橙色の懸濁液をRTにて4h撹拌する。生成した黄色の固体をろ過し、アセトンでリンスし、そしてHV下で乾燥する。これにより120mg(59%)の副題化合物を黄色の固
体として得る。LC−B:tR=0.47min;[M+H]+=245.2;1H−NMR(CDCl3)δ:11.30(s、1H)、8.15(m、1H)、7.93(m、1H)、7.87(m、2H)、7.20(d、J=7.8Hz、1H)、6.69(d、J=8.3Hz、1H)、4.54(s、3H)、4.26(m、4H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アミノ酢酸 メチルエステル
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル(前駆体W1、工程b)(225mg、0.96mmol)を5mLのMeOH中に溶解したものに、シクロブタノン(337mg、4.8mmol)、ZnCl2(393mg、2.88mmol)及びNaBH3CN(181mg、2.88mmol)を添加する。得られた黄色の混合物を、RTにて3日間攪拌する。水を添加し、得られた有機相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。表題化合物(80%)を黄色のオイルとして得、さらに精製することなくそのまま次の工程に用いる。
(2−(2−cis−フルオロシクロプロパン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ酢酸 エチルエステル
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸 エチルエステル(前駆体W1、工程b)(330mg、1mmol)を4mLのDCM中に溶解したものに、cis−2−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸(104mg、1mmol)、HATU(457mg、1.2mmol)、次いで、DIPEA(324mg、2.5mmol)を添加する。得られた黄色の溶液をrtにて1.5h撹拌する。粗製混合物を、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。LC−A:tR=0.79min;[M+H]+=321.2。
N−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル
N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル 前駆体AD1(1g、2.73mm
ol)、K2CO3(0.471g、3.41mmol)を20mLのMeCN中に溶解したものに、臭化アリル(167mg、1.36mol)を添加し、反応混合物をRTにて16h撹拌する。白色の懸濁液をろ過し、白色の固体をEtOAcで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 80:20の勾配)により、425mg(42%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.65min;[M+H]+=371.0。
N−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル
N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル 前駆体AD1(1097mg、2.99mmol)を20mLのDCM中に溶解したものに、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(231mg、3.29mmol)、DIPEA(773mg、5.98mmol)及びNaBH(OAc)3(761mg、3.59mmol)を添加する。得られた反応混合物を、RTにて1h撹拌する。10mLのDCM及び15mLの飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100:0から90:10への勾配)により、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.67min;[M+H]+=385.1。
N−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル(LC−A:tR=0.65min;[M+H]+=359.2)を、アセトアルデヒドを試薬として用いて、前駆体AD1から、前駆体W7の合成に対して記載した方法を適用して製造する。
(2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−酢酸 エチルエステルを、5−アミノ−2−エチル−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オンの代わりに8−アミノ−2−エチル−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オンを出発物質として用いて、前駆体C22、工程d)に対して記載した方法を適用して製造する。
a) (2−ブロモ−6−ニトロ−ベンジル)−エチル−アミン
2−ブロモ−6−ニトロベンズアルデヒド(2.5g、10.9mmol)を40mLのMeOH中に溶解したものに、RTにて、エチルアミンのTHF中の2M溶液(5.5mL、10.9mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて30min撹拌し、次いで、NaBH4(473mg、12.5mmol)を5℃にてゆっくりと添加し、混合物を、RTにて21h撹拌する。次いで、NaBH4(150mg、3.97mmol)及びエチルアミンのTHF中の2M溶液(0.8mL、1.6mmol)を添加する。さらにRTにて2.5h後、水を添加し、そしてMeOH減圧下で除く。水層をEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 95:5から70:30へ)により、305mg(11%)の副題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.45min;[M+H]+=258.9;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.33(t、J=8.1Hz、1H)、7.80(d、J=8.1Hz、1H)、7.86(d、J=8.0Hz、1H)、4.15(s、1H)、2.82(q、J=7.1Hz、1H)、1.20(t、J=7.1Hz、2H
)。
(2−ブロモ−6−ニトロ−ベンジル)−エチル−アミン(305mg、1.18mmol)を乾燥DCM(10mLl)中に溶解したものに、TEA(182mg、1.78mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(257mg、1.18mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて3h撹拌する。次いで、これを飽和NaHCO3水溶液、次いで、塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 90:10から75:25へ)により、329mg(78%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.97min;[M+H]+=359.1;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.80(d、J=8.0Hz、1H)、7.59(d、J=8.0Hz、1H)、7.30(m、1H)、4.82(s、2H)、3.12(bs、2H)、1.42(bs、9H)、1.05(t、J=7.0Hz、3H)。
2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル塩化亜鉛(ジエチルエーテル中0.5M)(3.3mL、1.63mmol)を、(2−ブロモ−6−ニトロ−ベンジル)−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(325mg、0.905mmol)、Pd2(dba)3(26mg、0.0452mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(17.8mg、0.0452mmol)を5mLの乾燥ジオキサン中に混合したものに、アルゴン雰囲気下にて加える。反応混合物を50℃にて16h加熱する。冷却後、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(18mg、0.0457mmol)、Pd2(dba)3(26mg、0.0452mmol)及び2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル塩化亜鉛(ジエチルエーテル中0.5M)(1.7mL、0.815mmol)をさらに添加する。反応混合物を50℃にて5h、次いで、80℃にて19h攪拌する。冷却後、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(18mg、0.0457mmol)、Pd2(dba)3(26mg、0.0452mmol、0.05eq)及び2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル塩化亜鉛(ジエチルエーテル0.5M中)(1.7mL、0.815mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃にて4h加熱する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc/TEA 95:5:0.1)により57mg(16%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=1.03min;[M+H]+=395.2。
{2−[(tert−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−メチル]−3−ニトロ−フェニル}−酢酸 tert−ブチルエステル(55mg、0.139mmol)を、0℃に冷却した1mLのTFA/DCM(2:1)混合物に溶解する。得られた溶液を0℃にて1h、次いで、RTにて5h撹拌する。減圧下で加熱せずに溶媒を除去する。粗製の残渣を、3回DCMに溶解し、そのたびに減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を1mLのピリジンに溶解し、DCC(83.4mg、0.404mmol)及びDMAP(51.4mg、0.421mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1.5h攪拌する。水を添加し、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100:から95:5へ)により30mg(100%)の副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.
70min;[M+MeCN]+=262.1。
N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ酢酸 エチルエステル 塩酸塩
a) 8−(N−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体W1(1.6mg、4.78mmol)を20mLのDCM中に溶解したものに、TEA(4.84g、47.8mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて5min攪拌する。次いで、TFAA(4.56g、21.5mmol)を滴下して加え、得られた混合物をRTにて30min攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を黄色のオイルとして得る。これはなおTEAを含むが、そのまま次の工程に用いる。LC−A:tR=0.98min;[M+H]+=431.0。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド
a) N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X1(50mg、0.084mmol)を0.5mLのMeOHと0.25mLの水中に溶解したものに、アセトアルデヒド(7.9mg、0.179mmol)を添加し、得られた溶液をRTにて10min攪拌する。次いで、NaBH3CN(29.3mg、0.467mmol)を添加し、混合物を、RTにて一晩攪拌する。次いで、アセトアルデヒド(7.9mg、0.179mmol)を再び添加し、得られた溶液を再びRTにて3h撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これによ
り粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.48min;[M+H]+=491.2。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド
a) N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X1(50mg、0.084mmol)を0.6mLのDCM中に溶解したものに、TEA(34mg、0.336mmol)及び塩化プロピオニル(8.5mg、0.092mmol)を添加し、得られた黄色の溶液をRTにて1h攪拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.63min;[M+H]+=519.1。
8−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル
a) 8−[{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X1(50mg、0.084mmol)を0.6mLのDCM中に溶解したものに、TEA(34mg、0.336mmol)及びクロロギ酸メチル(8.7mg、0.092mmol)を添加し、得られた黄色の溶液をRTにて2h攪拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.65min;[M+H]+=521.1。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メタンスルフォニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
a) N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−(メチルスルフォニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセタミド
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X1(20mg、0.035mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、メタンスルフォニルクロリド(4mg、0.035mmol)、ピリジン(2.8mg、0.035mmol)及びDMAP(0.43mg、0.0035mmol)を添加し、得られた黄色の溶液をRTにて一晩攪拌し、次いで、メタンスルフォニルクロリド(4mg、0.035mmol)、ピリジン(2.8mg、0.035mmol)及びDMAP(0.43mg、0.0035mmol)を再び添加し、混合物をRTにて24h撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより粗製の副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.76min;[M+H]+=609.2。
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 ジメチルアミド
a) 8−(N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド)−N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X1(20mg、0.035mmol)を0.5mLのDCM中に溶解したものに、ジメチルカルバモイルクロリド(6mg、0.0564mmol)及びTEA(5.7mg、0.0564mmol)を添加し、得られた黄色の溶液をRTにて一晩攪拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを蒸発乾固し、これにより定量的に副題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.77min;[M+H]+=602.4。
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルアミド
a) 8−(N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)−2,2,2−トリフルオロアセタミド)−N−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド
メチルアミン 塩酸塩(3.81mg、0.0564mmol)を0.5mLのMeCN中に溶解したものに、RTにて、Na2CO3(10.4mg、0.123mmol)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(9.24mg、0.0459mmol)を添加する。混合物をRTにて一晩撹拌する。次いで、メチルアミン 塩酸塩(3.81mg、0.0564mmol、1.6eq)及びNa2CO3(10.4mg、0.123mmol、3.5eq)を添加し、混合物をRTにて4h撹拌する。次いで、0.5mLのMeCN中のN−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−
2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X1(20mg、0.035mmol)及びTEA(0.00737mL、0.0529mmol、1.5eq)を滴下して加え、反応混合物をRTにて4h攪拌する。次いで、水を添加し、得られた水相をEtOAcで抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の副題化合物をさらに精製することなく使用する。LC−B:tR=0.73min;[M+H]+=588.2。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
N−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X6(75mg、0.132mmol)を5mLのトルエン中に溶解したものに、TEA(53.5mg、0.529mmol)を添加し、得られた溶液をRTにて10min攪拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(60.4mg、0.265mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて一晩攪拌し、次いで、TEA(53.5mg、0.529mmol)、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(60.4mg、0.265mmol)を添加し、そして反応混合物をRTにて72h攪拌する。水を添加し、得られた水相をDCMで抽出する。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製物を5mLのMeOHに溶解し、K2CO3(108mg、0.78mmol)及び水を添加し、得られた混合物を65℃にて一晩攪拌する。次いで、混合物を少量の水で希釈
し、次いでDCMを添加し、相を分離する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得る。LC−A:tR=0.78min;[M+H]+=517.2。
a) 8−[{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 実施例181(723mg、1.22mmol)を15mLのDCM中に溶解したものに、TEA(1.34g、13.4mmol)を添加し、得られた溶液をRTにて5min攪拌する。次いで、TFAA(1.18g、5.66mmol)をゆっくりと滴下し、得られた茶色の溶液をRTにて1h攪拌する。溶液を水、次いで塩水で2回洗浄する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の残渣を、シリカゲルパッド上の高速ろ過(溶出液:EtOAc 100%、次いで、EtOAc/MeOH/アンモニア 8:2:0.2)で精製して、508mg(74%)の副題化合物を黄色のフォームとして得る。LC−B:tR=0.75min;[M+H]+=563.1。
8−(カルボキシメチル−アミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(LC−A:tR=0.81min;[M+H]+=335.3;1H−NMR(CDCl3)δ:6.96(d、J=8.2Hz、1H)、6.77(s、1H)、6.64(dd、J1=8.2Hz、J2=1.9Hz、1H)、5.22−6.12(bs、1H)、4.55(m、2H)、4.01(s、2H)、3.40(bs、2H)、1.51(s、9H)、1.26(s、6H))を、前駆体W10を出発物質として、前駆体V1の合成に対して記載した方法に従って製造する。
8−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(400mg、1.45mmol)を5mLのMeCN中に溶解したものに、DIPEA(187mg、1.45mmol)を添加し、混合物をRTにて15min撹拌する。次いで、ブロモ酢酸エチル(242mg、1.45mmol)を添加し、得られた溶液を60℃にて2h、次いで、RTにて一晩攪拌する。次いで、混合物を水に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄する。これをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、シリカゲル上の高速ろ過(溶出液:EtOAc/ヘプタン 1:4)で精製して、385mg(73%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.96min;[M+H]+=363.3;1H−NMR(CDCl3)δ:6.93(d、J=7.7Hz、1H)、6.61(s、1H)、6.51(dd、J1=8.2Hz、J2=1.5Hz、1H)、4.54(d、J=9.1Hz、2H)、4.27(q、J=7.1Hz、2H)、3.92(s、2H)、3.40(s、2H)、1.50(s、9H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、1.26(s、6H)。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X5(50mg、0.114mmol)及びホルムアルデヒド(8.5mg、0.284mmol)を0.25mLの水と0.5mLのMeOH中に溶解したものに、NaBH3CN(17.8mg、0.284mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.43min;[M+H]+=382.1。
8−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X5(50mg、0.114mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、TEA(46mg、0.454mmol)及びクロロギ酸メチル(10.7mg、0.114mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.63min;[M+H]+=426.4。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド 二塩酸塩 前駆体X5(50mg、0.114mmol)を1mLのDCM中に溶解したものに、TEA(46mg、0.454mmol)及び塩化プロピオニル(11.6mg、0.114mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。粗製の残渣を、prep.HPLC(方法D)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.60min;[M+H]+=424.3。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド 二塩酸塩
8−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体Y5(509mg、1.09mmol)を8mLのジオキサン中に溶解したものに、HCLの4N ジオキサン溶液3.82mL(15.3mmol)を添加する。得られた黄色がかった溶液をRTにて2h攪拌する。揮発物を減圧下で除去し、残渣をDCM中に取り、溶媒を減圧下で除く。この最後の手順を3回繰り返す。これにより480mg(100%)の表題化合物を明黄色の固体として得る。LC−B:tR=0.43min;[M+H]+=368.1。
8−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−カルボキシメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体V11(400mg、1.3mmol)、N−ベンジル−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミン7(232mg、1.3mmol)及びHATU(594mmol、1.56mmol)を8mLのDCM中に溶解したものに、DIPEA(421mg、3.25mmol)を添加する。得られた黄色の懸濁液をRTにて2h攪拌する。次いで、飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
(溶出液:DCM/MeOH 100:0から80:20へ)により509mg(84%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.73min;[M+H]+=468.1。
8−カルボキシメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−エトキシカルボニルメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体W11(1.39g、3.85mmol)を50mLのTHF中に溶解したものに、1M LiOH水溶液(20.8mL、20.8mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2.5h攪拌する。次いで、2M HCl水溶液をpH=4となるまで添加し、得られた酸性水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させ、HV下での乾燥により、1.21g(100%)の表題化合物を黄色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.82min;[M+H]+=308.1;1H−NMR(CDCl3)δ:7.37−7.51(bs、1H)、7.13(t、J=7.9Hz、1H)、6.81(d、J=7.6Hz、1H)、6.62(d、J=8.1Hz、1H)、4.67(m、4H)、3.65(t、J=5.4Hz、2H)、2.83(t、J=5.6Hz、2H)、1.51(s、9H)
。
8−エトキシカルボニルメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル[Bioorg.&Med.Chem.Letters 2006、16(13)、3415−3418](300mg、1.2mmol)を5mLのアセトン中に溶解した溶液に、K2CO3(249mg、1.8mmol)及びブロモ酢酸エチル(201mg、1.2mmol)を添加する。得られた混合物を70℃にて2h攪拌する。冷却後、それを水に注ぐ。得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させ、HV下での乾燥により、定量的に表題化合物を黄色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.98min;[M+H]+=336.1;1H−NMR δ:7.13(t、J=7.9Hz、1H)、6.78(d、J=7.7Hz、1H)、6.59(d、J=8.1Hz、1H)、4.65(s、2H)、4.58(s、2H)、4.28(m、2H)、3.66(t、J=5.7Hz、2H)、2.87(t、J=5.8Hz、2H)、1.51(s、9H)、1.32(t、J=7.1Hz、4H)。
8−((E)−2−カルボキシ−ビニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、5−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステルの代わりに8−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステルを用いて、前駆体E1の合成に対して記載した方法に従って製造する。LC−A:tR=0.85min;[M−tBu+MeCN]+=289.2。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.01(d、J=15.7Hz、1H)、7.49(m、1H)、7.23(m、2H)、6.40(d、J=15.7Hz、1H)、4.75(s、2H)、3.68(t、J=5.8Hz、2H)、2.90(t、J=5.8Hz、2H)、1.53(m、9H)。
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−アセタミド
a) N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−アセタミド
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−N−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセタミド 二塩酸塩 前駆体Z1(50mg、0.0853mmol)及びホルムアルデヒド(2.6mg、0.0853mmol)を1mLのMeOH及び0.25mLの水中に溶解した溶液に、NaBH3CN(13.4mg、0.213mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を減圧下で蒸発させ、29mg(73%)の粗製の副題化合物を黄色のオイルとして得る。
.1。
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド(LC−B:tR=0.47min;[M+H]+=407.1)を、前駆体Z1及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを出発物質として用いて、実施例208の製造に対して記載した方法を適用して製造する。
N−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−N−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセタミド 二塩酸塩
a) 4−[{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体AA1(270mg、0.495mmol)を5mLのDCM中に溶解したものに、TEA(200mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて5min撹拌し、次いでTFAA(208mg、0.99mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h攪拌する。有機相を水及び塩水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去し、214mg(79%)の副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.75min;[M+H]+=549.0。
4−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(カルボキシメチル−アミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体AB1(300mg、1.03mmol)及びN−ベンジル−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミン7(183mg、1.03mmol)及びHATU(468mg、1.03mmol)を5mLのDCM中に溶解したものに、DIPEA(332mg、2.57mmol)を添加する。反応混合物をRTにて1h攪拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/MeOH 100:0から80:20へ)により339mg(73%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.73min;[M+H]+=453.1。
4−(カルボキシメチル−アミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体AC1(1.09g、3.06mmol)を50mLのTHF中に溶解したものに、18.4mL(18.4mmol)の1N LiOH水溶液を添加し、得られた混合物をRTにて一晩攪拌する。混合物を、2N HCl水溶液でpH=4に酸性化し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、833mg(93%)の表題化合物を紫色の固体として得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.77min;[M+H]+=293.0;1H−NMR(d6−DMSO)δ:7.06(t、J=7.7Hz、1H)、6.56(t、J=6.7Hz、1H)、6.30(dd、J1=8.0Hz、J2=1.3Hz、1H)、4.52(d、J=10.5Hz、2H)、4.42(d、J=11.4Hz、2H)、3.82(s、2H)、1.47(d、J=5.4Hz、9H)。
4−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
a) 4−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−アミノ−イソインドリン[J.Pharm.Sci.1964、53、981](500mg、3.73mmol)を10mLのジオキサン中に溶解したものに、1N NaOH水溶液(3.73mL、3.73mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(813mg、3.73mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。次いで、これをろ過し、溶媒を減圧下で除く。HV下での乾燥後、769mg(88%)の副題化合物を得る。これをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.69min;[M−tert−Bu+MeCN]+=220.1。
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルメチル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルメチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素 前駆体AD1(89mg、0.18mmol)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド(12.6mg、0.18mmol)をMeOH 1mL及び水 0.5mL中に溶解した溶液を、RTにて5min攪拌する。次いで、NaBH3CN(28.3mg、0.45mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h攪拌する。次いで、これを飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水
で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗製の残渣をprep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.58min;[M+H]+=486.3。
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルメチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素
5−[3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル 前駆体AF1(170mg、0.197mmol)を5mLのDCM中に溶解したものに、0.5mLのTFAを添加する。黄色がかった溶液をRTにて一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水中に注ぐ。次いで、得られた水相を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し(pH=8−9)、DCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。これにより定量的に表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.54min;[M+H]+=435.2。
5−[3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレイドメチル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル[CAS#1196156−49−6](150mg、0.549mmol)を0℃に冷却した0.5mLの水中に溶解したものに、CDI(125mg、0.768mmol)を添加する。得られた懸濁液を1hに渡ってRTまで温まるようにし、次いでN,N−ジメチル−N’−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−エタン−1,2−ジアミン アミン45(189mg、0.768mmol)を添加し、反応物をRTにて一晩撹拌する。次いで、混合物をDCMで希釈し、層を分離する。水相をDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 95:5から60:40へ)により128mg(44%)の表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.80min;[M+H]+=535.6。
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルメチル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素
a) 2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−カルボニトリル
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボニトリル 塩酸塩(500mg、2.57mmol)を8mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(180mg、2.57mmol)及びDIPEA(398mg、3.08mmol)を添加する。溶液を10min撹拌し、次いで、NaBH(OAc)3(1089mg、5.14mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h攪拌し、次いで、これを水中に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。溶媒を真空蒸発させ、540mg(99%)の副題化合物を黄色のオイルとして得、それをそのまま次の工程に用いる。LC−B:tR=0.49min;[M+H]+=213.4。
−8−イル)メタンアミン
CoCl2(258mg、1.98mmol)を10mLのMeOH中に溶解したものに、RTにて、2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−カルボニトリル(540mg、1.65mmol)を5mLのMeOH中に溶解した溶液を滴下する。得られた紫色の溶液を10min撹拌し、次いで0℃にて氷浴で冷却する。次いで、NaBH4(313mg、8.27mmol)をゆっくりと少しずつ添加し、得られた黒色の懸濁液を0℃にて1h、次いでRTにて一晩撹拌する。溶液を再び0℃に冷却し、さらに100mgのCoCl2及び100mgのNaBH4を再び添加し、撹拌をRTにて6h継続する。黒色の懸濁液に飽和NH4Cl水溶液を添加し、この二相性混合物をRTにて30min撹拌する。次いで、これをNH4OHの25%水溶液の添加によりpH=12に塩基性化する。得られた水相をDCMで3回抽出し、有機相を合わせたものをNaClで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH 100:0から80:20へ)により75mg(21%)の副題化合物を茶色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.27min;[M+H]+=217.3。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
a) 酢酸 アセトキシ−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチルエステル
新たに蒸留したジアセトキシアセチルクロリド(McCaully、R.J.U.S.Patent3,896,170、1975)(1.42g、6.81mmol)を5mLのDCM中に溶解した溶液を、N,N−ジメチル−N’−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−エタン−1,2−ジアミン(1.29g、5.24mmol)及びKHCO3(2.622g、26.2mmol)を5mLのDCM中に懸濁したものに、−10℃にて15minに渡って滴下する。反応混合物をrtにて1h攪拌する。20mLの水を添加する。層を分離する。水層を20mLのDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを25mLの飽和NaHCO3水溶液及び25mLの塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、2.05gの副題化合物を明黄色のオイルとして得る;LC−A:tR=0.63min;[M+H]+=405.10。
2。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(3−フルオロ−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド(LC−C:tR=0.58min;[M+H]+=496.10)を、2−(3−フルオロ−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミンから、実施例573に対して記載した方法に従って製造する。
アミン1−162は、市販されているか、又は下記の方法の1つに従って製造される:
アミン22
方法A
N’−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
3−クロロ−2−ホルミルピリジン(1.5g、10.6mmol)を25mLのDCM中に溶解したものに、2−ジメチルアミノ−エチルアミン(1.27mL、11.7mmol)及びDIPEA(3.6mL、21.2mmol)を添加する。得られた溶液をNaBH(OAc)3(3.37g、15.9mmol)で少しずつ処理し、そしてRTにて18h撹拌する。反応混合物を10mLのDCMで希釈し、25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。水相を20mLのDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを70mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより表題化合物を(1.6g、71%)無色の液体として得る。LC−A:tR=0.20min;[M+H]+=214.17。
方法B
N,N−ジメチル−N’−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−エタン−1,2−ジアミン
3−(トリフルオロメチル)フェネチルブロミド(1.34mL、7.9mmol)を20mLのEtOH中に溶解したものに、NaI(3.58g、23.9mmol)を添加する。懸濁液を1h還流する。混合物をRTに冷却し、次いで、2−ジメチルアミノ−エチルアミン(4.32mL、39.5mmol)を15mLのEtOH中に溶解したものを滴下する。混合物をRTにて2h撹拌し、次いで一晩還流する。混合物をRTに冷却し、そしてEtOHを蒸発させる。50mLのDCMを添加し、白色の固体をろ過する。母液を50mLの水で洗浄し、次いで水相を25mLのDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー(EtOAc/MeOH/TEA 80:18:2)により0.84g(41%)の表題化合物を明オレンジ色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.50min;[M+H]+=261.22。
方法C
[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
a) (2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−酢酸 エチルエステル
2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.379mL、2.87mmol)を30mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、グリシンエチルエステル 塩酸塩(401mg、2.87mmol)、DIPEA(0.949mL、5.74mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(913mg、4.31mmol)を添加し、混合物を、RTにて一晩、次いで還流下6h撹拌する。混合物をRTに冷却し、次いで30mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 1:0から4:1へ)により0.35gの表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=262.12。
(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−酢酸 エチルエステル(290mg、1.11mmol)を10mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、TEA(0.232mL、1.67mmol)、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(242mg、1.11mmol)を添加する。混合物を、RTにて72h撹拌する。反応混合物を10mLの飽和NaHCO3水溶液、次いで10mLの塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、0.395gの表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.99min;[M+H−C(CH3)]+=305.93。
方法D
[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−エチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
水素化ホウ素ナトリウム(225mg、5.94mmol)を5mLのTHF中に溶解した溶液を0℃に冷却し、次いで、ヨウ素(603mg、2.37mmol)を5mLのTHF中に溶解した溶液を0℃にて滴下する。添加完了後、[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベン
ジル)−アミン(183mg、0.594mmol)を5mLのTHF中に溶解した溶液を、無色のBH3溶液にゆっくりと添加し、次いで反応混合物をRTまでゆっくりと温め、そしてRTにて一晩撹拌し、次いで、封入管内で70℃にて3h撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、25mLの水を添加する。次いで、混合物を25mLのEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ別し、濃縮する。
方法E
rac−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロパン−2−オール
2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(500mg、2.85mmol)及びrac−プロピレンオキシド(0.2mL、2.85mmol)を10mLのMeCN中に溶解したものに、カルシウム トリフルオロメタンスルホネート(483mg、1.43mmol)をRTにて一度に添加する。黄色の溶液をRTにて2h撹拌する。MeCNを蒸発させ、次いで25mLの水を添加し、混合物を10mLのEtOAcで3回抽出する。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/(MeOH中0.4%TEA)99:1から95:5へ)により0.504gの表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。LC−A:tR=0.49min;[M+H]+=234.24。
方法F
2−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ブタン−2−オール
a) エチル 3−((2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロパノエート
2−トリフルオロベンジルアミン(500mg、2.85mmol)及びアクリル酸エチル(0.31mL、2.85mmol)を5mLのEtOH中に溶解した溶液を、RTにて一晩撹拌する。25mLの水を添加し、水溶液を20mLのDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを25mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 1:1から1:4へ)により0.731gの表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.58min;[M+H]+=276.31。
エチル 3−((2−トリフルオロメチル−ベンジル)アミノ)プロパノエート(430mg、1.5mmol)を5mLのTHF中に溶解した溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(635mg、3mmol)により処理し、RTにて一晩撹拌する。2−ジメチルアミノ−エチルアミン(264mg、3mmol)を添加し、撹拌をRTにて15min継続する。25mLの飽和NH4Cl水溶液を添加し、残った水溶液を25mLのDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを25mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 19:1から4:1へ)により0.491gの表題化合物を無色
のオイルとして得る。LC−A:tR=1.01min;[M+H]+=376.25。
エチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)(2−トリフルオロメチル−ベンジル)アミノ)プロパノエート(491mg、1.3mmol)を4mLのTHF中に溶解した溶液を、メチルリチウムの1.6M ジエチルエーテル溶液(2.28mL、3.65mmol)に、アルゴン下、−78℃にて、20minに渡って添加する。得られた茶色がかった溶液を1.5h撹拌し、次いで、25mLの水の添加によりクェンチする。混合物を25mLのEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 19:1から0:1へ)により0.253gの表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.94min;[M+H]+=362.23。
tert−ブチル(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)カーバメート(253mg、0.7mmol)を5mLのDCM中に溶解した溶液を、ジオキサン中の4N HCl溶液(0.332mL、2.1mmol)により処理し、RTにて1h撹拌する。反応混合物を25mLの飽和NaHCO3水溶液により処理し、25mLのDCMで2回抽出する。有機層を25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、0.178gの表題化合物を茶色がかったオイルとして得る。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=262.31。
5−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−カルバルデヒド
a) (6−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピリジン−3−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
5−ブロモ−2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピリジン(6.8g、29.6mmol)、4−フルオロアニリン(3.94g、35.5mmol)、Pd2dba3(1.35g、1.48mmol)、XPhos(1.41g、2.96mmol)及びN
aOtBu(3.98g、41.4mmol)を100mLのジオキサンに懸濁させた懸濁液を、100℃に5h加熱する。混合物をRTに冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、セライトのパッドを通してろ過する。得られた溶液を100mLの10%NaHCO3水溶液及び100mLの塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン/EtOAc 1:1から1:2へ)により表題化合物を(6.8g、88%)ベージュ色の固体として得る。LC−A:tR=0.60min;[M+H]+=261.06。
(6−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピリジン−3−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−アミン7.001a(3.5g、13.4mmol)をアルゴン下で180mLのTHF中に溶解した溶液を、水(9mL、27.5mmol)及びp−トルエンスルホン酸(3.84g、20.2mmol)で処理し、50℃にて3h撹拌する。混合物をRTに冷却し、100mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、100mLのEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものを100mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物(2.9g、100%)をベージュ色の固体として得る。LC−A:tR=0.75min;[M+H]+=217.18。
In vitroアッセイ
式(I)の化合物のCXCl12受容体及びCXCR7アゴニスト活性を、下記の実験方法に従って求める。
CXCR7 b−アレスチン細胞株を用いる。系は、Enzyme Fragment
Complementation Technologyに基づく。b−ガラクトシダーゼ酵素の2種の相補断片が、安定にトランスフェクトされた細胞において発現している。b−galの長い方(EA(Enzyme Acceptor)とよばれる)は、b−アレスチン2のC末端に融合している。短い方の断片(ProLink(登録商標)タグとよばれる)は、C末端でCXCR7に融合している。活性化により、ProLink及びEAの相互作用を引き起こすb−アレスチンが取り込まれて、これらb−galの2種の断片が相補化し、基質の加水分解及び化学発光シグナルの発生能力を有する機能的酵素が形成される。
の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均EC50値を、幾何平均値とする。
Claims (17)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
− XはNR5を表し、かつYはCHRY(RYは、水素又は(C1−3)アルキルを表す。)を表し;かつ
−− R3a及びR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは独立に水素又は(C1−3)アルキルを表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は
− XはCHRX(RXは、水素又は(C1−3)アルキルを表す。)を表し、かつYはNR5を表し;かつ
−− R2a及びR2bは、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し、又は、
−− R2a、R2b、R3a及びR3bの2つは独立に水素又は(C1−3)アルキルを表し;
R2a、R2b、R3a及びR3bの残りは水素を表すか;又は
− XはNR5を表し、かつYは直接結合を表し;R2a及びR2bはいずれも水素を表し;かつR3a及びR3bはいずれも水素を表すか;又は
− XはNR5を表し、Yは−C(O)−を表し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bはいずれも水素を表すか;又は
− Xは−C(O)−を表し、YはNR5を表し;かつR2a、R2b、R3a及びR3bはいずれも水素を表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルにより置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは任意に1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;未置換の5員のヘテロアリール;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1又は2個のメチル置換基により任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C0−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C0−3)アルキル−;
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
L1は、−NH−CH2−*;−NR16a−CH2−*(R16aは(C1−3)アルキルを表す。);−NH−CHR16b−*(R16bは(C1−3)アルキルを表す。);−NH−CR16cR16d−*(R16c及びR16dは、それらが結合する炭素と一緒に、(C3−6)シクロアルキル環を形成する。);−CH2−NH−*;−O−CH2−*;−O−CHR17a−*(R17aは(C1−3)アルキルを表す。);−O−CR17bR17c−*(R17b及びR17cは、それらが結合する炭素と一緒に、(C3−6)シクロアルキル環を形成する。);−CH2−;−CH2CH2−;−CH=CH−;及び−CH=C(CH3)−*;から選択される1又は2員のリンカー基を表し、アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示し;
L2は、−(C1−4)アルキレン−又は−(C3−4)アルケニレン−を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−
3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又はNR18aR18b(R18a及びR18bは、独立に、水素又は(C1−3)アルキルを表す。)から独立に選択され;
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ若しくはヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、上記(C2−5)アルキル;
− 1個のヒドロキシで任意にさらに置換された(C2−3)フルオロアルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;(C3−5)アルケニル;(C3−4)アルキニル;ベンジル;−SO2−(C1−3)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;又は、(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み、当該(C3−6)シクロアルキル基は、メチルで任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル若しくは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は(C1−4)アルコキシを表すか;又はR8はNR81R82(R81及びR82は、独立に、水素若しくは(C1−4)アルキルを表すか、又はR81及びR82は、それらが結合する窒素と一緒に、2個のフルオロ置換基により任意に置換された4〜6員の飽和環を形成する。)を表す。);
− −(C1−3)アルキレン−SO2−R9(R9は、(C1−3)アルキル又はアミノを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基が、1個の−CO−(C1−4)アルコキシ又はヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基;及び/又は
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基;及び/又は
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基;及び/又は
−− (C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシであって、遊離原子価を有する環窒素に結合する、上記(C1−4)アルキル又は−CO−(C1−4)アルコキシ;及び/又は
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;及び/又は
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、当該リンカーの(C1−3)アルキル基に結合する環炭素原子に結合するメチル;
から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
− 2−オキソ−2,3−ジヒドロピリジン−4−イル−(C1−2)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)ア
ルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される、上記フェニル−(C1−3)アルキル−又は5若しくは6員のヘテロアリール−(C1−3)アルキル−;
を表す。 - − XがNR5を表し、かつ:
−− YがCH2を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表すか;又は
−− YがCHRY(RYは(C1−3)アルキルを表す。)を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表すか;又は
−− YがCH2を表し;R2a及びR2bがいずれも(C1−3)アルキルを表し;R3a及びR3bがいずれも水素を表すか;又は
−− YがCH2を表し;R2a及びR2bがいずれも水素を表し;R3a及びR3bの1つが(C1−3)アルキルを表し、R3a及びR3bの残りが水素を表し;
− 又は、YがNR5を表し、かつ:
−− XがCH2を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表すか;又は
−− XがCHRX(RXは(C1−3)アルキルを表す。)を表し;R2a、R2b、R3a及びR3bが水素を表すか;又は
−− XがCH2を表し;R3a及びR3bがいずれも(C1−3)アルキルを表し;R2a及びR2bがいずれも水素を表すか;又は
−− XがCH2を表し;R3a及びR3bがいずれも水素を表し;R2a及びR2bの1つが(C1−3)アルキルを表し、R2a及びR2bの残りが水素を表す;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシで置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;フェニル;フェニル−オキシ−;フェニル−(C1−3)アルキル−;フェニル−(C1−3)アルキル−オキシ−;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは1又は2個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル若しくは(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に、5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);
− −SO2−R11(R11は、(C1−5)アルキル又はフェニルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該(C3−6)シクロアルキル基は1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルは、1個のメチル置換基により任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− フェニル−(C1−3)アルキル−であって、当該フェニルが未置換である、上記フェニル−(C1−3)アルキル−;又は
− 5又は6員のヘテロアリールであって、当該5又は6員のヘテロアリールは、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3
)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される、上記5又は6員のヘテロアリール;
を表す;請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシで置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;又は1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された、上記(C3−6)シクロアルキル;を表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;又は
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
を表す;請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (R1)nが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される1個の任意の置換基を表す;
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L1は、−NH−CH2−*;−O−CH2−*;−CH2CH2−;及び−CH=CH−;から選択される2員のリンカー基を表し、アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合を示す;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が−CH2−を表す;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ar1が、
− フェニルであって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノ;から独立に選択される、上記フェニル;又は
− 6員のヘテロアリールであって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノ;から独立に選択される、上記6員のヘテロアリール;
を表す;請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、
− (C2−5)アルキルであって、1個のヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、メトキシ又はヒドロキシである、上記(C2−5)アルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;R7は、(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、当該シクロアルキル基は、1個のヒドロキシにより任意に置換される、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
−(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、これらの基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を独立に含み;これらの基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1個のオキソ置換基;及び/又は
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合する(C1−4)アルキル;又は
−− 環炭素原子に結合する2個のフルオロ置換基;
から独立に選択される、上記−(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
を表す;請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、
− 2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル又は2−メトキシ−エチル;
− 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル;
− 2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル及び2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルから選択される−(C2−4)アルキレン−NR6R7;
− (1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル;
− ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル;
− 2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル;から選択される(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
を表す;請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン−5−イル)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−メチル−ベンジル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−フルオロ−ベンジル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−[2−(ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;N−ベンジル−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−フェネチル−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−o−トリル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−((E)−2−メチル−3−フェニル−アリル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−フェネチル−アセタミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−(3−フェニル−プロピル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−((E)−3−フェニル−アリル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−((E)−2−メチル−3−フェニル−アリル)−N−[2−(1−
メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−シアノ−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−メチル−アミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(6−クロロ−2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−(2−シクロプロピルメチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
5−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
N−ベンジル−2−(2−ブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
(E)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アクリルアミド;
{ベンジル−[(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリロイル]−アミノ}−酢酸 エチルエステル;
(E)−N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−(2−クロロ−ベンジル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アクリルアミド;
(E)−N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1l6−チオフェン−3−イル)−アクリルアミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−メチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
5−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセタミド;N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イル−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−
イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
8−({[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 イソプロピルエステル;
N−ベンジル−2−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
8−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイル]−メトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−アセタミド;
2−(2−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−((2−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド;
2−((2−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド;及び
2−((2−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
4−{2−[[2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メトキシ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メタンスルフォニル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(4−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−
アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−チアゾール−5−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−イソキサゾール−5−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アセタミド;
3−{[[2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−ピリジン−2−イルメチル−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−
イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−チアゾール−2−イルメチル−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3,3−ジメチル−ブチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−エチル}−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−
N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−フルオロ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1S*,2S*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−アセタミド;
N−{2−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロパ−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−イソブチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−
エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−((1R*,2R*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アクリルアミド;
(E)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アクリルアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−プロピオンアミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(1,2−ジメチル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−sec−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[2−(1−シクロプロピル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
[5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸 メチルエステル;
2−(2−シクロブチルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[2−(2,2−ジフルオロ−プロピオニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1R*,2R*)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シアノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロブチルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
[5−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸 メチルエステル;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2−メトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−ピリミジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(R)−1−ピロリジン−3−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(S)−1−ピロリジン−3−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)
−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−ブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2イソブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロブタンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−[2−(3−メチル−ブチリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 アリルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 2−フルオロ−エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルアミド;
2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−ブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2イソブチリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロブタンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−メチルアミノ−エチル)−2−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 アリルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 2−フルオロ−エチルエステル;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 エチルアミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド;
5−({[(2−メチルアミノ−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルアミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ブロモ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−エチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピペリジン−4−イル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−ピロリジン−3−イルメチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−アミノ−エチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−[2−(シクロブチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[メチル−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[(2−フルオロ−1−メチル−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−{2−[エチル−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ア
ミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−{2−[(2−フルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(アリル−メチル−アミノ)−エチル]−3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(2−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−
イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−フルオロ−ベンジル)−アセタミド;2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−メチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アセタミド;
N−ベンジル−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メタンスルフォニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 ジメチルアミド;
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 メチルアミド;
(E)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アクリルアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
8−({[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 イソプロピルエステル;
2−(2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルオキシ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−((R)−2−シクロプロピルメチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−((S)−2−シクロプロピルメチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1R,2R)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−((1S,2S)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
3−(2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルメチル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素;
2−[2−(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[2−(フラン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド。 - 有効成分としての請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。 - 有効成分として請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
- 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分として請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、任意に1又は2以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用される、癌の予防用又は治療用の医薬。
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