KR20160013197A - Cxcr7 수용체 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 유도체:
Figure pct00219

[식 중, (R1)n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, L1, L2, X, Y 및 Ar1 은 설명에 기재된 바와 같음], 그 제조, 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학제로서의 그 용도, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 CXCR7 수용체 조절제로서의 그 용도에 관한 것이다.

Description

CXCR7 수용체 조절제 {CXCR7 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규의 식 (I) 의 CXCR7 수용체 조절제 및 약학제로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 CXCR7 수용체 조절제로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식 (I) 의 화합물 및 암의 치료, 특히 악성 뇌교종, 특히 다형성 교아종의 치료에 있어서 하나 이상의 치료제 및/또는 방사선요법과의 조합으로 약학제로서의 그 용도에 관한 것이다.
케모카인 수용체는 고친화도로 펩티드성 케모카인 리간드를 결합하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 뚜렷한 기능은 휴지 조건 뿐만 아니라 염증 동안 림프 기관 및 조직으로의 백혈구 트래피킹(trafficking) 을 안내하는 것이지만, 비조혈 세포 및 그 전구체 상에서의 특정한 케모카인 수용체의 역할 또한 인식되어 왔다.
암 세포의 신호전달 네트워크 및 대사 프로파일은 미세환경 의존적 방식에 있어서 상이하다. 이는 특정 기관 부위에서의 종양의 치료 반응 및 원발성 종양과 비교하여 종양 전이의 결여에 대한 주요 원인이다. CXCL12 (별칭: 기질 세포-유래 인자 1, SDF-1; 별칭: 전구-B 세포 성장 자극 인자, PBSF), 기질-유래 화학주성인자는 항-세포자멸 효과를 발휘하여, 전-혈관형성 특성을 나타내며 전이 부위에 대한 순환 종양 세포를 살포시키는데 있어서 중요한 역할을 한다. CXCL12 는 두 수용체, CXCR7 (별칭 ACKR3, 별칭 RDC1, 별칭 CMKOR1, 별칭 GPR159) 및 CXCR4 (별칭 푸신 (Fusin), 별칭 백혈구-유래 7-트랜스멤브레인-도메인 수용체; LESTR, 별칭 D2S201E, 별칭 7-트랜스멤브레인-부분 수용체, 별칭 HM89, 별칭 지질다당류-연관 단백질 3; lap3, 별칭 LPS-연관 단백질 3) 에 결합하며 활성화시킨다.
CXCL12 수용체 CXCR7 의 발현은 암 (그 중에서도, 호르몬 난치성 전립선암, 신세포암, 자궁경부암, 유두상 갑상선 암종, 방광암, 에윙 육종, 결장직장암, 폐암, 뇌수막종, MALT 림프종 및 뇌에서의 종양) 에서의 질환 진행과 상호관련된다. CXCR7 은 또한 간세포 암종, 유방암, 골육종, 백혈병, 담낭암, 포상 횡문근육종, 골수종, 비-소세포 폐암, 구강암 및 췌장암에서 발현된다 (검토를 위해서는 [Sun et al.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709-722] 참조).
CXCR7 침묵화 및 표적화는 단약제로서, 또는 세포독성 치료법과의 조합으로 실험적인 질환 모델에서 종양 성장 (그 중에서도, 간세포 암종, 카포시 육종, T 세포 백혈병, 림프종, 폐 암종, 유방암, 횡문근육종, 전립선암, 췌장암 및 교모세포종 포함) 을 감소시키고 [Wang et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer; Journal of Biochemical Chemistry 2008, 293(7), 4283-4294; Ebsworth et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma; J Clin Oncol 2012, 30, (suppl; abstr e13580); Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 29: 31; Miao et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature; PNAS 2007, 104(40), 15735-15740; Burns et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development; Journal of Experimental Medicine 2006, 203(9), 2201-2213; Walters et al.; "Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats", British Journal of Cancer (2014), 1-10 | doi: 10.1038/bjc.2013.830]; 종양-연관 혈관을 변화시키고; 종양 세포 살포를 감소시키고; 류마티스 관절염 임상 스코어를 감소시키고; 실험적인 자가면역 뇌척수염의 임상적 중증도를 감소시키고; 만성 저산소증 유도 폐 고혈압을 지연시키고, 항불안-유사 거동을 유도하고, 안지오크린(angiocrine) 반응이 간 재생을 개시하고 섬유증을 해결하도록 촉발시키고, 신허탈/재관류 손상에 대한 간엽 줄기 세포 기반 치료법의 유익한 효과를 향상시키는 것으로 나타난 바 있다 [Cruz-Orengo et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; Journal of Experimental Medicine 2011, 208(2), 327-339; Sartina et al.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension; Pediatric Research 2012, 71(6), 682-688; Watanabe et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis and Rheumatism 2010, 62(11), 3211-3220; Ding et al, Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis; Nature 2014; 505(7481):97-102; Ikeda et al, Modulation of Circadian Glucocorticoid Oscillation via Adrenal Opioid-CXCR7 Signaling Alters Emotional Behavior; Cell 2013, 155(6):1323-36] 는 것으로 나타난 바 있다.
최근의 연구는, CXCL12 경로의 활성화가 하기에 의해 다중 상보적 작용을 통해 종래의 치료법 및 생물학적 작용제 둘 모두에 대한 종양 저항성의 잠재적인 메커니즘이라는 증거가 증가하고 있음을 제시하였다: (i) 암 세포 생존, 침입, 및 암 줄기 및/또는 종양-개시 세포 표현형을 직접 촉진시킴; (ii) 종양 재발 및 전이를 간접적으로 촉진시키기 위해 "말단 기질" (즉, 골수성 골수-유래 세포) 을 영입함; 및 (iii) 파라크린(paracrine) 방식으로 또는 직접 혈관형성을 촉진시킴. Duda DG 등 (Clin Cancer Res; 2011, 17(8); 2074-80) 은 암 치료에서 현재 이용가능한 치료법에 대한 증감제로서 CXCR7 조절제를 포함하는 항-CXCL12 제의 잠재적인 사용을 지지하는 임상전 및 임상 데이터를 최근에 논의하였다. CXCL12 경로의 조절제는 면역성 및 염증성 침윤 세포의 영입을 변경하고, 맥관형성을 저해함으로써 종양 특성의 변화를 유도하는 것으로 기재되어 있다 (Brown BJ, Semin Radiat Oncol; 2013, 23(4); 281-7). Kioi 등 (J clin invest; 2010, 120(3); 694-705) 은, CXCL12 경로의 약리학적 저해가 종양 재생의 폐기를 유도하는, 기능성 종양 맥관구조의 조사후 발달 및 일부 단핵구의 종양의 유입을 방지하는 것으로 나타냈다.
구체적으로, 뇌 종양, 악성 뇌교종 및 다형성 교아종에서의 CXCR7 의 잠재적 역할이 문헌으로부터 알려져 있다. CXCR7 조절제를 포함하는 CXCL12 경로의 조절제는 화학치료제 또는 방사선요법과의 조합으로 뇌암을 치료하기 위한 잠재적 치료제로서 언급되어 왔다. 예를 들어, Hattermann 등 (Cancer research, 2010, 70 (8):3299-3308) 은, "CXCL12 자극이 캄프토테신- 및 테모졸로미드-유도된 세포자멸을 방지하고 CXCR7 길항제가 CXCL12 의 항세포자멸 효과를 감소시키는 것" 을 교시한다. 글쓴이는, "CXCR7 이 성상세포종/교아세포종에서 CXCL12 를 위한 기능성 수용체이고 약물-유도된 세포자멸에 대한 저항성을 매개하는 것" 으로 결론지었다. 또한, Hattermann 등 (Oncology reports, 27: 1348-1352, 2012) 은, "CXCL12 가 테모졸로미드의 항증식 효과를 없애는 것" 을 교시한다. 글쓴이는 또한 상기 효과가 CXCR7 특이적 길항제에 의해 거의 완전히 제거될 수 있다는 것을 교시하는데, "CXCL12 의 항세포자멸 효과가 CXCR7 을 통해 주로 매개되는 것" 을 시사한다. Ebsworth 등 (Neuro Oncol (2013) 15 (suppl 3):iii37-iii61. ET-023) 은 CXCR7 길항제가 교아세포종의 래트 모델에서 방사선요법과의 조합으로 투여시 생존을 상당히 연장하는 것을 교시한다. 상기 발견은, 방사선요법과 함께 CXCR7 의 생체내 저해가 또 다른 교아세포종의 래트 모델에서 생존 시간의 상당한 연장을 유도하는 것을 개시하는 Ebsworth 등 (J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e13580) 에 의한 또 다른 연구로 지지된다. 추가로, Liu SC 등 (Neuro-Oncology 2014; 16(1):21-28) 은, 조사후 CXCL12 의 저해가 래트의 자생적 뇌 종양의 종양 재발을 저해하는 것을 교시한다. Liu SC 등 (Neuro Oncol (2013) 15 (suppl 3):iii189-iii190. RB-002. doi: 10.1093/neuonc/not188) 은 또한 조사후 뇌 전이 모델에서 CXCL12 의 저해가 조사 단독인 것과 비교시 수명의 연장 및 종양 생장의 두드러진 저해를 생성하였음을 교시한다. Calatozzolo C 등 (Cancer Biology and Therapy 2011, 11:2, 1-12) 은, 시험관내 실험에서 CXCR7 길항제가 신경교종 증식의 완전한 저해를 나타내었음을 교시한다.
CXCR7 은 또한 뇌 전이에서 발현되는 것으로 보고되어 있다 (Salmaggi et al, Cancer Biology and therapy 2009, 8:17, 1-7). 글쓴이는, CXCL12/CXCR4/CXCR7 경로가 전이 세포의 침입 및 증식에서 이들 분자의 역할을 연구하는, 추가의 리서치용의 목적하는 표적일수 있는 것으로 결론지었다.
또한, CXCL12 고갈은 생체내 화학치료법에 대해 암 세포를 감작시키며 CXCL12 치료는 결장 암종 전이를 차단한다. CXCR7 은 또한 CXCL11 (별칭 소 유도성 사이토카인 서브패밀리 b, 멤버 11; scyb11, 별칭 인터페론-감마-유도성 단백질 9; ip9, 별칭 소 유도성 사이토카인 서브패밀리 b, 멤버 9b; scyb9b) 에 대한 수용체이며, 따라서 CXCR7 활성의 조절제가 또한 CXCL11-연관 병리학으로의 표시에 사용될 수 있다. CXCR7 은 또한 오피오이드 펩티드 BAM22 및 그 관련 펩티드 (펩티드 E, 펩티드 BAM12, BAM14, BAM18) 에 대한 수용체로서 기능하고, 따라서 CXCR7 활성의 조절제는 아마도 또한 오피오이드 펜티드 연관 병리학으로의 표시에 사용될 수 있다 (Ikeda et al Cell 155, 1323-1336, December 5, 2013). CXCR7 은 또한 CXCL12 에 대한 스캐빈져 수용체로서 기능하는 것으로 나타난다. 따라서, CXCR7 표적화는 CXCL12 농도 구배의 탈조절을 이끄는 CXCL12 국부 농도를 변화시키는 것으로 나타난다. 따라서 CXCR7 조절제의 생물학적 특성은 비제한적으로, CXCL12 에 의해 연결 및/또는 제어되는 임의의 생리학적 기능 및/또는 세포 기능을 포함한다 (Duda et al.; CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11; Plos One 2010, 5(2)e9175).
CXCR7 조절 (CXCR7 에 결합하는 CXCL12 를 길항하는 소분자, 또는 항-CXCR7 항체, 또는 CXCR7 발현을 침묵시키는 RNA 간섭 기술 사용), 활성/발현의 CXCL12 조절, 또는 CXCR7 발현은 따라서 암, 특히 암종, 백혈병, 선암, 악성 신경교종, 다형성 교모세포종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장 선암, 흑색종, 전이성 흑색종, 횡문근육종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비-소세포 폐암, 경구 종양, 성인 T-세포 백혈병, 담낭암, 뇌 종양, 식도암, 에윙 육종, 방광암, 뇌수막종, 림프종, 바이러스-유도성 종양, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, MALT 림프종, 유두상 갑상선 암종, 자궁경부암, 골육종, 림프증식성 질환, 카포시 육종 및 융모막암종; 원발성 안구내 B-세포 림프종; 염증; 다발성 경화증; 신장 동종이식 거부반응; 류마티스 관절염; 자가-면역뇌척수염; 탈수초성 질환; 전신성 홍반 루푸스; 골관절염; 폐 혈관 질환; 급성 신부전; 허혈; 염증성 장 질환; 중추신경계 손상; HSC 이식; 뇌 허혈; 폐 고혈압; 시가-독소-연관 용혈 요독 증후군; 임신중독증; 만성 비부비동염; HIV/AIDS; 죽상동맥경화증; 급성 폐 손상; 천식; CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCL11 매개 전이를 수반하는 질환, 주화성, 세포 부착, 경내피 이동, 세포 증식 및/또는 생존을 포함하는 질환 및 장애와 연관될 수 있다. CXCR7 조절과 연관된 추가적인 장애는 증식성 당뇨 망막병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 혈관 손상 및 폐 섬유증을 포함할 수 있다. CXCR7 조절과 연관된 추가적인 장애는 고혈압; 간 섬유증; 간경변; 급성 관상동맥 증후군; 스트레스-관련 장애; 및 오피오이드 펩티드를 수반하는 질환을 포함할 수 있다.
WO2009/076404 는 케모카인 CCR2 수용체의 길항제인 바이시클릭 고리를 포함하는 특정한 카르복사미드 화합물을 개시한다. WO1999/042456 및 WO2002/046164 는 에스트로겐 수용체-β 리간드로서 각각 양성 AMPA 수용체 조절제로서 활성인 특정한 테트라히드로이소퀴놀린 화합물을 개시한다.
본 발명은 CXCR7 수용체 작용제 및/또는 기능적 길항제로서 작용하고, CXCL12 수용체 및/또는 CXCL11 수용체의 활성화에 반응하는 질환 (자가면역 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악병), 염증 질환 (예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 유육종증), 이식 거부, 조혈모세포 이식, 섬유증 (예를 들어, 간 경변증), 및 특히 암 포함) 의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 신규한 CXCR7 수용체의 조절제를 제공한다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 CHRY 를 나타내며, 이때 RY 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
▷ R3a 및 R3b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나;
· X 는 CHRX 를 나타내며, 이때 RX 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고;
▷ R2a 및 R2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 직접 결합을 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 -C(O)- 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 -C(O)- 를 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내고;
R5 는 하기를 나타내고:
· (C1-6)알킬;
· (C1-3)알콕시, 시아노, 비닐; 에티닐, 또는 (C1-3)알콕시-카르보닐로 모노-치환된 (C1-4)알킬;
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 미치환된 5-원 헤테로아릴 (특히, 푸라닐); 또는 -NR10aR10b 를 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함;
· -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄;
· (C2-4)플루오로알킬;
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 1 또는 2 개의 메틸 치환기로 임의 치환됨;
· 페닐-(C0-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C0-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨;
(R1)n 은 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄);
L1 은 -NH-CH2-*; -NR16a-CH2-* (이때, R16a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸 또는 에틸) 을 나타냄); -NH-CHR16b-* (이때, R16b 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄); -NH-CR16cR16d-* (이때, R16c 및 R16d 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로프로필) 고리를 형성함); -CH2-NH-*; -O-CH2-*; -O-CHR17a-* (이때, R17a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄); -O-CR17bR17c-* (이때, R17b 및 R17c 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로부틸) 고리를 형성함); -CH2-; -CH2CH2-; -CH=CH-; 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 1- 또는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- 을 나타내며 (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기로서; 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄);
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐) 을 나타내며, 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 또는 NR18aR18b 로부터 선택되며, 이때 R18a 및 R18b 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고 (특히, NR18aR18b 는 디메틸아미노를 나타냄);
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬;
· (C2-5)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-3)알콕시, 또는 히드록시로부터 선택됨;
· 하나의 히드록시로 임의로 추가 치환된 (C2-3)플루오로알킬;
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소; (C1-4)알킬; -CO-(C1-4)알콕시; (C3-5)알케닐; (C3-4)알키닐; 벤질; -SO2-(C1-3)알킬; (C2-3)플루오로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내며, 이때 상기 기에서 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하고, 상기 (C3-6)시클로알킬기는 메틸로 임의 치환됨;
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 (특히, 에톡시) 를 나타내거나; 또는 R8 은 NR81R82 를 나타내며, 이때 R81 및 R82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내거나, 또는 R81 및 R82 는 이들이 부착된 질소와 함께 2 개의 플루오로 치환기로 임의 치환된 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성함 (특히, 상기 NR81R82 는 아미노, 3,3-디플루오로아제티디닐을 나타냄);
· -(C1-3)알킬렌-SO2-R9 로서, 이때 R9 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸), 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환됨;
· (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N-기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 또는 -CO-(C1-4)알콕시; 및/또는
▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기; 및/또는
▷ (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 경우, 연결부 (C1-3)알킬기에 부착된 고리 탄소 원자에 부착된 메틸;
· 2-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일-(C1-2)알킬;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨].
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 구현예 1) 내지 33) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 동일한 원자 번호를 가지나 원자 질량은 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자에 의해 하나 이상의 원자가 각각 대체된 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 중동위원소 2H (중수소) 로의 수소 치환은 더 큰 대사 안정성을 유도할 수 있거나 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투약량 필요조건 감소), 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 유도할 수 있다 (예를 들어, 안전성 프로파일 향상). 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변이를 사용하는 것을 제외하고는 하기에서 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
이러한 특허 출원에서, 점선으로 그려진 결합은 그려진 라디칼의 결합점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 그려진 라디칼:
Figure pct00002
은 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일기이다.
복수 형태가 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
적절하고 편리한 바, 구현예 1) 내지 33) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 임의 로 언급하는 것은 또한 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 목적하지 않는 독성학적 영향을 나타내는 염으로 칭한다. 상기 염은 대상 화합물에서 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조를 위해, 예를 들어 ["Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008]; 및 ["Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조하라.
본원에 제공된 정의는, 명확히 제시된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하지 않는한, 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 식 (I) 의 화합물에 균일하게 및 필요한 부분만 약간 수정하여 적용되도록 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와의 조합으로) 각각의 용어를 정의하고 대체할 수 있음이 익히 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필 및 3,3-디메틸-부틸이다. 어떠한 의심도 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로 칭하는 경우, 각각 n-프로필, n-부틸인 것으로 의미된다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다. R4 의 경우 사용되는 바와 같은 (C2-6)알킬기의 예는 에틸, 3-메틸-부틸 및 추가로 3,3-디메틸-부틸이다. R5 의 경우 사용되는 (C1-6)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸 및 추가로 프로필, 1-메틸-프로필, 및 1,2-디메틸-프로필이고; 바람직한 R5 알킬기는 에틸, 이소부틸 및 추가로 프로필이다. R10 의 경우 사용되는 바와 같은 (C1-5)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 추가로 프로필, tert.-부틸, 및 2,2-디메틸-프로필이고, 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
R4 의 경우 사용되는 바와 같은 치환된 (C2-5)알킬기의 예는 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-시아노-에틸, 2-벤질옥시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 2-메톡시-에틸, 및 2-히드록시-3-메톡시-프로필; 특히 2-히드록시-3-메톡시-프로필 및 2-히드록시-2-메틸-프로필이다. 바람직한 것은 히드록시로 모노-치환된 (C2-4)알킬기, 예컨대 특히 2-히드록시-2-메틸-프로필이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "-(Cx-y)알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 2 가로 결합된 알킬기로 칭한다. 바람직하게는, -(C1-y)알킬렌기의 부착점은 1,1-디일, 1,2-디일, 또는 1,3-디일 배열이다. 바람직하게는, -(C2-y)알킬렌기의 부착점은 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열이다. 링커 L2 의 경우, -(C1-4)알킬렌- 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 및 프로필렌이다. R4 의 경우 사용되는 바와 같은 치환기 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 에 있어서, -(C2-4)알킬렌- 기의 예는 특히 에틸렌 및 프로필렌이고, 바람직한 것은 에틸렌이다.
R4 의 경우 사용되는 -(C1-3)알킬렌-CO-R8 기의 예는 에톡시카르보닐-메틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 및 추가로 (3,3-디플루오로아제티디닐)-3-옥소-프로필이다.
R4 의 경우 사용되는 -(C1-3)알킬렌-SO2-R9 기의 예는 2-(메탄-술포닐)-에틸 및 2-(술파모일)-에틸이다.
R4 의 경우 사용되는 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 기의 예는 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 2-(부틸메틸아미노)-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 및 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-아미노]-에틸이다. 추가로, 추가의 예는 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-메틸아미노]-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-에틸아미노]-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-(알릴-메틸아미노)-에틸, 2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-메탄술포닐아미노-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[메틸-(테트라히드로푸란-3-일)-아미노]-에틸, 2-[에틸-(3-메틸-옥세탄-3-일-메틸)-아미노]-에틸이다. 바람직한 것은 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 및 2-에틸아미노-에틸; 특히 2-디메틸아미노-에틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기로서, 이때 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 것으로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 칭한다. 예를 들어, (C1-4)알콕시기는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기로서, 이때 용어 "(C1-4)알킬" 이 상기 제시된 의미를 갖는 것을 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시 및 특히 메톡시이다. R10 의 경우 사용되는 바와 같은 (C1-5)알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, tert.-부톡시, 2,2-디메틸-프로폭시, 및 추가로 프로폭시이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알케닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알케닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기로 칭한다. 예를 들어, (C2-C5)알케닐기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 예는 비닐, 프로프-1-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 및 특히 알릴이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알키닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알키닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기로 칭한다. 예를 들어, (C2-C5)알키닐기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐기의 예는 프로프-2-인-1-일이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "-(C3-4)알케닐렌-" 은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 2 가로 결합된 알케닐기로 칭한다. 바람직하게는, 임의의 2 가로 결합된 알케닐기의 부착점은 1,3-디일 배열이다. 링커 L2 의 경우, -(C1-4)알케닐렌- 기의 예는 *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 이며, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타낸다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알킬기의 대표예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸이다. R5 의 경우 사용되는 바와 같은 (C2-4)플루오로알킬기의 예는 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 추가로 2-플루오로에틸 및 특히 3-플루오로프로필이다. 치환기 R10 의 경우 사용되는 바와 같은 (C1-3)플루오로알킬의 예는 1,1-디플루오로에틸이다. R4 의 경우 사용되는 바와 같은 임의 치환된 (C2-3)플루오로알킬기의 예는 3,3,3-트리플루오로-프로필 및 2-히드록시-3,3,3-트리플루오로-프로필이다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기로 칭한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
용어 "시아노" 는 기 -CN 으로 칭한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리로 칭한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실; 특히 시클로프로필이다. 기 R5 의 경우 사용되는 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기의 예는 시클로부틸 및 시클로펜틸; 특히 시클로부틸이다. 기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기가 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환되는 경우, 예는 4-히드록시-시클로헥실이다.
용어 "(Cx-y)시클로알킬-(Cx-y)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (Cx-y)시클로알킬기로서, 상기가 분자의 나머지에 상기 정의된 바와 같은 (Cx-y)알킬렌기를 통해 연결된 것으로 칭한다. 상기 기의 특정예는 시클로프로필-메틸이다. 기 R5 의 경우 사용되는 바와 같은 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬기의 예는 시클로프로필-메틸 및 시클로헥실-메틸이고; 바람직한 것은 시클로프로필-메틸이다. 기 R10 의 경우 사용되는 바와 같은 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬기의 예는 시클로헥실-메틸이다. 기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬기의 예는 시클로프로필-메틸이다. 기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬기의 시클로알킬이 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환되는 경우, 예는 (2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)메틸 및, 특히 (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기로 칭한다. 추가로, 상기 시클로알킬의 하나의 고리 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있다. 상기 기의 예는 특히 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸; 뿐만 아니라 산소 함유기, 예컨대 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로-2H-피라닐이다. 치환기 R5 의 경우 사용되는 바와 같이 (즉, 상기 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 시클로알킬은 질소 원자에 부착됨), 고리 산소 원자는 존재한다면 바람직하게는 2 개 이상의 고리 탄소 원자에 의해 상기 질소 원자로부터 분리된다. 치환기 R5 의 경우 사용되는 바와 같은 상기 기의 예는 특히 시클로알킬기, 예컨대 시클로부틸 및 시클로펜틸; 뿐만 아니라 옥세탄-3-일, 및 테트라히드로푸란-3-일이다. 바람직한 것은 시클로부틸이다. 기 R10 의 경우 사용되는 바와 같은 임의 치환된 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 및 테트라히드로푸란-3-일이다. 바람직한 것은 2-플루오로시클로프로필, 및 2,2-디플루오로시클로프로필이다.
치환기 R5 의 경우 사용되는 바와 같은 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 임의 치환된 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬기의 예는 본원에서 상기 정의된 바와 같이 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸, 및 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸; 특히 미치환된 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬기, 예컨대 특히 시클로프로필-메틸, 및 시클로부틸메틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되고 보다 좁은 방식으로 분명히 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로시클릴" 은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 (특히, 하나의) 고리 헤테로원자 (특히, 1 또는 2 개의 질소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자, 또는 하나의 황 원자) 를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리로 칭한다. 용어 "(Cx-y)헤테로시클릴" 은 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 상기 헤테로시클릴기로 칭한다. 헤테로시클릴기는 분명히 정의된 바와 같이 미치환, 또는 치환된다. 기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 헤테로시클릴기의 예는 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 및 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 및 추가로 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일이다. 바람직한 것은 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 및 특히 피롤리딘-3-일이다.
용어 "(Cx-y) 헤테로시클릴-(Cx-y)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (Cx-y)헤테로시클릴기로서, 상기가 분자의 나머지에 상기 정의된 바와 같은 (Cx-y)알킬렌기를 통해 연결된 것으로 칭한다. R4 의 경우 사용되는 바와 같은 (C4-6)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기에서, -(C1-3)알킬렌- 기의 예는 특히 메틸렌, 및 에틸렌이다. 기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 상기 (C4-6)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 헤테로시클릴기 부분의 예는 피롤리딘-1-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일, 3-(tert.-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 및, 추가로 3-메틸-옥세탄-3-일, 피롤리딘-3-일, [1,4]디옥산-2-일, 피페라진-1-일, 아제판-1-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 및 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페라진-4-일이다. R4 의 경우 사용되는 바와 같은 (C4-6)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 특정예는 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 및 (3-(tert.-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일)-메틸, 및 추가로 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, (1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)-메틸, 2-(1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페라진-4-일)-에틸이다. 바람직한 것은 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 및 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸; 특히 2-(피롤리딘-1-일)-에틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다. 상기 언급된 아릴기는 분명히 정의된 바와 같이 미치환, 또는 치환된다.
페닐을 나타내는 치환기 Ar1 의 예는 특히 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환된 것들로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택되는 것이다. 하위-구현예에서, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 및 할로겐으로부터 선택된다. 특정예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 및 추가로 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 및 4-트리플루오로메톡시-페닐이다. 바람직한 것은 2-클로로-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 및 2-브로모-페닐이다.
용어 "아릴-(Cx-y)알킬-" 은 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 칭하고; "페닐-(Cx-y)알킬-" 기의 특정한 경우에, 이는 페닐기로서, 상기가 상기 정의된 바와 같은 (Cx-y)알킬렌기를 통해 (특히, 메틸렌 또는 에틸렌기를 통해) 분자의 나머지에 연결된 것으로 칭한다. 아릴/페닐-(Cx-y)알킬- 의 아릴/페닐기 부분은 분명히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환된다. 치환기 R5 의 경우 사용되는 바와 같은 페닐-(C0-3)알킬- 기의 예는 벤질, 및 페닐-에틸이다. 치환기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 페닐-(C1-3)알킬- 기의 예는 벤질, 2-트리플루오로메틸-벤질, 및 2-(4-플루오로-페닐)-에틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 각각이 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤지속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐, 및 이미다조티아졸릴이다. 상기 언급된 헤테로아릴기는 분명히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환된다. Ar1 이 "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 그 용어는 상기 언급된 5- 또는 6-원기를 의미한다. 특히, 그 용어는 하나 이상의 질소 원자 및 임의로는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 예컨대 특히 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 티아졸릴; 또는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 예컨대 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리디닐; 특히 피리디닐로 칭한다. 치환기 Ar1 의 경우, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택된다. 하위-구현예에서, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; 및 할로겐; 특히 (C1-4)알킬; (C1-3)플루오로알킬; 및 할로겐으로부터 선택된다. 예는 1-메틸-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 및 추가로 티아졸-2-일, 이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 5-(4-플루오로페닐-아미노)-피리딘-2-일이고; 바람직한 것은 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일이다.
용어 "헤테로아릴-(Cx-y)알킬-" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로서, 상기가 상기 정의된 바와 같은 (Cx-y)알킬렌기를 통해 (특히, 메틸렌 또는 에틸렌기를 통해) 분자의 나머지에 연결된 것으로 칭한다. 헤테로아릴-(Cx-y)알킬- 의 헤테로아릴기 부분은 분명히 정의된 바와 같이 미치환 또는 치환된다. 특히, 이는 미치환, 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환된다. 치환기 R4 의 경우 사용되는 바와 같은 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 기의 예는 (1-메틸-이미다졸-2-일)-메틸, 1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-에탄-1-일, (4-메틸-티아졸-2-일)-메틸, (피리딘-2-일)-메틸 및 추가로 이속사졸-5-일메틸이다. 치환기 R5 의 경우 사용되는 바와 같은 헤테로아릴-(C0-3)알킬- 기의 예는 푸란-2-일-메틸 및 특히 헤테로아릴-(C0)알킬- 기인 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐; 특히 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 및 피리미딘-2-일이다.
본 발명의 추가의 구현예가 하기 제시된다:
2) 제 2 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 CHRY 를 나타내며, 이때 RY 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
▷ R3a 및 R3b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나; 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 CHRX 를 나타내며, 이때 RX 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고;
▷ R2a 및 R2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 -C(O)- 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 -C(O)- 를 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내며;
이때 제 1 하위-구현예에서 X 는 NR5 를 나타내고, 제 2 하위-구현예에서 Y 는 NR5 를 나타내며, 이때 RX, RY, R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 상기 정의된 바와 같음.
3) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
· X 는 NR5 를 나타내거나:
▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타냄; 또는
▷ Y 는 CHRY 를 나타내며, 이때 RY 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타냄; 또는
▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타냄; 또는
▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R3a 및 R3b 중 하나는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타냄;
· 또는 Y 는 NR5 를 나타내고:
▷ X 는 CH2 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타냄; 또는
▷ X 는 CHRX 를 나타내며, 이때 RX 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타냄; 또는
▷ X 는 CH2 를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타냄; 또는
▷ X 는 CH2 를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R2a 및 R2b 중 하나는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고, R2a 및 R2b 중 그 나머지는 수소를 나타냄;
이때 제 1 하위-구현예에서 X 는 NR5 를 나타내고, 제 2 하위-구현예에서 Y 는 NR5 를 나타내며, 이때 RX, RY, R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 상기 정의된 바와 같음.
4) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
· X 는 NR5 를 나타내거나:
▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타냄; 또는
▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타냄; 또는
▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R3a 및 R3b 중 하나는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타냄;
· 또는 Y 는 NR5 를 나타내고:
▷ X 는 CH2 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타냄;
이때 제 1 하위-구현예에서 X 는 NR5 를 나타내고, 제 2 하위-구현예에서 Y 는 NR5 를 나타내며, 이때 R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 상기 정의된 바와 같음.
5) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R5 는 하기를 나타냄:
· (C1-6)알킬; [특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸];
· (C1-3)알콕시, 시아노, 비닐; 에티닐, 또는 (C1-3)알콕시-카르보닐로 모노-치환된 (C1-4)알킬; [특히, 알릴, 프로프-2-이닐, 시아노메틸, 2-메톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 메톡시카르보닐-메틸, 에톡시카르보닐-메틸];
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 미치환된 5-원 헤테로아릴 (특히, 푸라닐); 또는 -NR10aR10b 를 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함; [특히, 상기 -CO-R10 은 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 프로필-카르보닐, 이소프로필-카르보닐, 이소부틸-카르보닐, tert.-부틸-카르보닐, (2,2-디메틸-프로필)-카르보닐, 메톡시메틸-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 시클로부틸-카르보닐, (2-플루오로시클로프로필)-카르보닐, (시클로헥실-메틸)-카르보닐, (2,2-디플루오로시클로프로필)-카르보닐, (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-카르보닐, (테트라히드로푸란-3-일)-카르보닐, (1,1-디플루오로에틸)-카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸-카르바모일, tert.-부틸-카르바모일, 시클로헥실-카르바모일, 디메틸카르바모일, (피롤리딘-1-일)-카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.-부톡시카르보닐, (2,2-디메틸-프로폭시)-카르보닐, 알릴옥시-카르보닐, 프로프-2-이닐옥시카르보닐, (2-플루오로-에톡시)-카르보닐, (2-메톡시-에톡시)-카르보닐, 푸란-2-일-카르보닐, 벤조일, 페녹시-카르보닐, 벤질-카르보닐, 벤질옥시-카르보닐임];
· -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄; [특히, 상기 SO2-R11 은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐임];
· (C2-4)플루오로알킬; [특히, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필];
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬; [특히, 시클로부틸, 옥세탄-3-일, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 하나의 메틸 치환기로 임의 치환됨; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬은 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸임];
· 페닐-(C0-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C0-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨 [특히, 미치환된 페닐-(C1-2)알킬-; 또는 티아졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (이는 독립적으로 미치환, 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환됨); 특히 벤질 또는 페네틸; 또는 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 또는 피리미딘-2-일].
6) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
· (C1-6)알킬; [특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸; 특히 에틸, 프로필, 또는 이소부틸];
· (C1-3)알콕시로 모노-치환된 (C1-4)알킬; [특히, 2-메톡시-에틸];
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 또는 -NR10aR10b 을 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함; [특히, 상기 -CO-R10 은 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 프로필-카르보닐, 이소프로필-카르보닐, 이소부틸-카르보닐, tert.-부틸-카르보닐, (2,2-디메틸-프로필)-카르보닐, 메톡시메틸-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 시클로부틸-카르보닐, (2-플루오로시클로프로필)-카르보닐, (시클로헥실-메틸)-카르보닐, (2,2-디플루오로시클로프로필)-카르보닐, (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-카르보닐, (테트라히드로푸란-3-일)-카르보닐, (1,1-디플루오로에틸)-카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸-카르바모일, tert.-부틸-카르바모일, 시클로헥실-카르바모일, 디메틸카르바모일, (피롤리딘-1-일)-카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.-부톡시카르보닐, (2,2-디메틸-프로폭시)-카르보닐, 알릴옥시-카르보닐, 프로프-2-이닐옥시카르보닐, (2-플루오로-에톡시)-카르보닐, (2-메톡시-에톡시)-카르보닐, 푸란-2-일-카르보닐, 벤조일, 페녹시-카르보닐, 벤질-카르보닐, 벤질옥시-카르보닐임];
· -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄; [특히, 상기 -SO2-R11 은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐임];
· (C2-4)플루오로알킬; [특히, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필];
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬; [특히, 시클로부틸, 옥세탄-3-일, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 하나의 메틸 치환기로 임의 치환됨; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬은 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸임];
· 페닐-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐은 미치환됨 [특히, 벤질 또는 페네틸]; 또는
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐) 로서, 이때 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨 [특히, 티아졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐 (이는 독립적으로 미치환, 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환됨); 특히 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 또는 피리미딘-2-일].
7) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
· (C1-6)알킬; [특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸; 특히 에틸, 프로필, 또는 이소부틸];
· (C1-3)알콕시로 모노-치환된 (C1-4)알킬 [특히, 2-메톡시-에틸];
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 또는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬을 나타내며, 이때 상기 시클로알킬은 미치환, 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환됨; [특히, 상기 -CO-R10 은 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 프로필-카르보닐, 이소프로필-카르보닐, 이소부틸-카르보닐, tert.-부틸-카르보닐, (2,2-디메틸-프로필)-카르보닐, 메톡시메틸-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 시클로부틸-카르보닐, (2-플루오로시클로프로필)-카르보닐, (2,2-디플루오로시클로프로필)-카르보닐, (테트라히드로푸란-3-일)-카르보닐, (1,1-디플루오로에틸)-카르보닐; 특히 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 메톡시메틸-카르보닐, (2-플루오로시클로프로필)-카르보닐, 또는 (2,2-디플루오로시클로프로필)-카르보닐임];
· (C2-4)플루오로알킬; [특히, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필; 특히 3-플루오로프로필];
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬; [특히, 시클로부틸, 옥세탄-3-일, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일; 특히 시클로부틸]; 또는
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 [특히, 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸; 특히 시클로프로필-메틸, 또는 시클로부틸메틸].
8) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
(R1)n 은 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택되는 하나의 임의 치환기를 나타냄 (즉, n 은 정수 0, 또는 1 을 나타냄); (특히, (R1)n 은 부재이거나, 또는 하나의 메틸, 메톡시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R1)n 은 부재임).
9) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
L1 은 -NH-CH2-*, -NR16a-CH2-* 로부터 선택되는 2-원 링커기를 나타내며, 이때 R16a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸), -O-CH2-*, -CH2CH2-, -CH=CH-, 및 -CH=C(CH3)-* 를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타냄.
10) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
L1 은 -NH-CH2-*, -O-CH2-*, -CH2CH2-, 및 -CH=CH- 로부터 선택되는 2-원 링커기를 나타내며 (특히, L1 은 -NH-CH2-* 또는 -CH2CH2- 를 나타냄); 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타냄.
11) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
L1 은 -NH-CH2-* 또는 -CH2CH2- 를 나타내며, 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타냄.
12) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
L2 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기를 나타내며, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄.
13) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
L2 는 -(C1-3)알킬렌- 을 나타냄 (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-; 특히 -CH2- 로부터 선택되는 링커기).
14) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
L2 는 -CH2- 를 나타냄.
15) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐) 을 나타내며; 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 또는 NR18aR18b 로부터 선택되며, 이때 R18a 및 R18b 는 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히, NR18aR18b 는 디메틸아미노를 나타냄); [특히, Ar1 은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐을 나타내거나; 또는 Ar1 은 1-메틸-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 5-(4-플루오로페닐-아미노)-피리딘-2-일을 나타냄].
16) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
Ar1 은 하기를 나타냄:
· 페닐로서, 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨 (특히, 메틸; 메톡시; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시; 또는 할로겐으로 모노-치환됨); [특히, 상기 Ar1 은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐; 특히 2-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐을 나타냄]; 또는
· 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐) 로서, 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨 (특히, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 모노-치환됨); [특히, 상기 Ar1 은 피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 5-(4-플루오로페닐-아미노)-피리딘-2-일; 특히 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일을 나타냄]; 또는
· 5-원 헤테로아릴 (특히, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 이속사졸릴) 로서; 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨 (특히, (C1-2)알킬로 모노-치환됨); [특히, 상기 Ar1 은 1-메틸-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일을 나타냄].
17) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
Ar1 은 하기를 나타냄:
· 페닐로서, 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨 (특히, 메틸; 메톡시; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시; 또는 할로겐으로 모노-치환됨); [특히, 상기 Ar1 은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐; 특히 2-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐을 나타냄]; 또는
· 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐) 로서; 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨 (특히, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 모노-치환됨); [특히, 상기 Ar1 은 피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 5-(4-플루오로페닐-아미노)-피리딘-2-일; 특히 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일을 나타냄].
18) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-5)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-3)알콕시 또는 히드록시로부터 선택됨 (특히, 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메톡시 또는 히드록시임); [특히, 상기 치환된 (C2-5)알킬은 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-3-메톡시-프로필임];
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소; (C1-4)알킬; (C2-3)플루오로알킬; (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄; [특히, 상기 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 은 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸임];
· 히드록시로 임의 모노-치환된 (C3-6)시클로알킬; [특히, 시클로프로필, 또는 4-히드록시-시클로헥실];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환됨; [특히, 시클로프로필-메틸, (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸, (2-(에톡시카르보닐)-시클로프로필)-메틸]; 또는
· (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); 및/또는
▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기; 및/또는
▷ (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 경우, 연결부 (C1-3)알킬기에 부착된 고리 탄소 원자에 부착된 메틸;
[특히, 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일이고; 상기 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬은 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸임].
19) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-5)알킬로서, 이는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메톡시 또는 히드록시임; [특히, 상기 치환된 (C2-5)알킬은 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-3-메톡시-프로필임];
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 은 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R7 은 (C1-4)알킬; (C2-3)플루오로알킬; (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄; [특히, 상기 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 은 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸임];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 히드록시로 임의 모노-치환됨; [특히, 시클로프로필-메틸, 또는 (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸];
· (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); 또는
▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기;
[특히, 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일이고; 상기 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬은 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸임].
20) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-5)알킬로서, 이는 히드록시로 모노-치환됨 [특히, 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 2-메톡시-에틸, 특히 2-히드록시-2-메틸-프로필];
· (C2-5)알킬로서, 이는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메톡시 또는 히드록시임; [특히, 2-히드록시-3-메톡시-프로필];
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 은 수소 또는 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; R7 은 (C1-4)알킬; (C2-3)플루오로알킬; (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄; [특히, 상기 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 은 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸; 특히 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 또는 2-에틸아미노-에틸임];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 히드록시로 모노-치환됨; [특히, (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸];
· (C4-7)헤테로시클릴로서, 이때 (C4-7)헤테로시클릴은 질소 또는 산소로부터 선택되는 하나의 고리 헤테로원자를 함유하며; 이때 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로 모노-치환됨; [특히, 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 또는 테트라히드로-피란-4-일; 특히 피롤리딘-3-일];
· (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하며; 이때 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 하기로부터 선택됨:
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); 또는
▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기;
[특히, 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 또는 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸; 특히 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 피롤리딘-3-일-메틸, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸].
21) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R4 는 하기를 나타냄:
· 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 또는 2-메톡시-에틸 (특히, 2-히드록시-2-메틸-프로필);
· 2-히드록시-3-메톡시-프로필;
· 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 및 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸; 특히 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 또는 2-에틸아미노-에틸로부터 선택되는 -(C2-4)알킬렌-NR6R7;
· (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸;
· 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 및 테트라히드로-피란-4-일; 특히 피롤리딘-3-일로부터 선택되는 (C4-7)헤테로시클릴;
· 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 및 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸; 특히 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 피롤리딘-3-일-메틸, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 또는 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸로부터 선택되는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬.
22) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 각각의 의존도를 고려하여 구현예 2) 내지 21) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는 화합물; 그 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 본원에서 하기 기재된 바와 같이 CXCR7 수용체 또는 그 리간드의 기능이상에 관련된 질환의 치료에 있어서 약제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 특히 식 (I) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 여기에서 특히 개시된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 그 번호화에 따른 구현예를 의미하는 한편, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 의존도를 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어 "17+13+4+1" 은 구현예 13), 구현예 4), 구현예 1) 에 의존적인 구현예 17) 을 의미하고, 즉 구현예 "17+13+4+1" 은 구현예 4), 13), 및 17) 의 모든 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 상응한다.
23) 본 발명의 제 2 양태는 또한 하기 식 (II) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
[식 중,
· RY1 및 RY2 중 하나는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; 그 나머지는 수소를 나타내고;
▷ R3a 및 R3b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나; 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· RY1 및 RY2 는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐기를 형성하고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내고;
R5 는 하기를 나타내고:
· (C1-6)알킬; [특히, 상기 (C1-6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸임];
· (C1-3)알콕시, 시아노, 비닐; 에티닐, 또는 (C1-3)알콕시-카르보닐로 모노-치환된 (C1-4)알킬; [특히, 상기 모노-치환된 (C1-4)알킬은 알릴, 프로프-2-이닐, 시아노메틸, 2-메톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 메톡시카르보닐-메틸, 에톡시카르보닐-메틸];
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 미치환된 5-원 헤테로아릴 (특히, 푸라닐); 또는 -NR10aR10b 를 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함; [특히, 상기 -CO-R10 은 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 프로필-카르보닐, 이소프로필-카르보닐, 이소부틸-카르보닐, tert.-부틸-카르보닐, (2,2-디메틸-프로필)-카르보닐, 메톡시메틸-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 시클로부틸-카르보닐, (2-플루오로시클로프로필)-카르보닐, (시클로헥실-메틸)-카르보닐, (2,2-디플루오로시클로프로필)-카르보닐, (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-카르보닐, (테트라히드로푸란-3-일)-카르보닐, (1,1-디플루오로에틸)-카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸-카르바모일, tert.-부틸-카르바모일, 시클로헥실-카르바모일, 디메틸카르바모일, (피롤리딘-1-일)-카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.-부톡시카르보닐, (2,2-디메틸-프로폭시)-카르보닐, 알릴옥시-카르보닐, 프로프-2-이닐옥시카르보닐, (2-플루오로-에톡시)-카르보닐, (2-메톡시-에톡시)-카르보닐, 푸란-2-일-카르보닐, 벤조일, 페녹시-카르보닐, 벤질-카르보닐, 벤질옥시-카르보닐임];
· -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄; [특히, 상기 SO2-R11 은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐임];
· (C2-4)플루오로알킬; [특히, 상기 (C2-4)플루오로알킬은 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필임];
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬은 시클로부틸, 옥세탄-3-일, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 1 또는 2 개의 메틸 치환기로 임의 치환됨; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬은 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸임];
· 페닐-(C0-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C0-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 특히 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨;
(R1)n 은 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄);
L1 은 NH-CH2-*; -NR16a-CH2-* (이때, R16a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸 또는 에틸) 을 나타냄); -NH-CHR16b-* (이때, R16b 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄); -NH-CR16cR16d-* (이때, R16c 및 R16d 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로프로필) 고리를 형성함); -CH2-NH-*; -O-CH2-*; -O-CHR17a-* (이때, R17a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄); -O-CR17bR17c-* (이때, R17b 및 R17c 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로부틸) 고리를 형성함); -CH2-; -CH2CH2-; -CH=CH-; 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 1- 또는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기로서, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고;
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐) 을 나타내며, 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 또는 NR18aR18b 로부터 선택되며, 이때 R18a 및 R18b 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고 (특히, NR18aR18b 는 디메틸아미노를 나타냄); [특히, Ar1 은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐을 나타내거나; 또는 Ar1 은 1-메틸-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 5-(4-플루오로페닐-아미노)-피리딘-2-일을 나타냄].
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬 [특히, 상기 (C2-6)알킬은 에틸, 3-메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸임];
· (C2-5)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-3)알콕시, 또는 히드록시로부터 선택됨; [특히, 상기 치환된 (C2-5)알킬은 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-시아노-에틸, 2-벤질옥시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-3-메톡시-프로필임];
· 하나의 히드록시로 임의로 추가 치환된 (C2-3)플루오로알킬; [특히, 상기 (C2-3)플루오로알킬은 3,3,3-트리플루오로-프로필, 2-히드록시-3,3,3-트리플루오로-프로필임];
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소; (C1-4)알킬; -CO-(C1-4)알콕시; (C3-5)알케닐; (C3-4)알키닐; 벤질; -SO2-(C1-3)알킬; (C2-3)플루오로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내며, 이때 상기 기에서 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하고, 상기 (C3-6)시클로알킬기는 메틸로 임의 치환됨; [특히, 상기 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 은 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-메틸아미노]-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-아미노]-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-에틸아미노]-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-(알릴-메틸아미노)-에틸, 2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-메탄술포닐아미노-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[메틸-(테트라히드로푸란-3-일)-아미노]-에틸, 2-[에틸-(3-메틸-옥세탄-3-일-메틸)-아미노]-에틸임];
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 (특히, 에톡시) 를 나타내거나; 또는 R8 은 NR81R82 를 나타내며, 이때 R81 및 R82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내거나, 또는 R81 및 R82 는 이들이 부착된 질소와 함께 2 개의 플루오로 치환기로 임의 치환된 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성함 (특히, 상기 NR81R82 는 아미노, 3,3-디플루오로아제티디닐을 나타냄);
· -(C1-3)알킬렌-SO2-R9 로서, 이때 R9 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸), 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환됨; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬은 시클로프로필, 4-히드록시-시클로헥실이고; 상기 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬은 시클로프로필-메틸, (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸, (2-(에톡시카르보닐)-시클로프로필)-메틸임];
· (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N- 기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 또는 -CO-(C1-4)알콕시; 및/또는
▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기; 및/또는
▷ (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 경우, 연결부 (C1-3)알킬기에 부착된 고리 탄소 원자에 부착된 메틸;
[특히, 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일이고; 상기 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬은 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, (3-(tert.-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일)-메틸, 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, (1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)-메틸, 2-(1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페라진-4-일)-에틸임];
· 2-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일-(C1-2)알킬;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨],
이때 구현예 2) 내지 22) 에 개시된 특성들은 구현예 23) 에 따른 식 (II) 화합물에 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 적용되며; 이때 특히 하기 구현예는 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 여기에서 특히 개시됨:
Figure pct00007
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 그 번호화에 따른 구현예를 의미하는 한편, "+" 는 상기 나열된 바와 같은 제한을 나타낸다.
24) 본 발명의 제 3 양태는 또한 하기 식 (III) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
[식 중,
· RX1 및 RX2 중 하나는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고; 그 나머지는 수소를 나타내고;
▷ R3a 및 R3b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나; 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· RX1 및 RX2 는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐기를 형성하고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내고;
R5 는 하기를 나타내고:
· (C1-6)알킬; [특히, 상기 (C1-6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 3,3-디메틸-부틸임];
· (C1-3)알콕시, 시아노, 비닐; 에티닐, 또는 (C1-3)알콕시-카르보닐로 모노-치환된 (C1-4)알킬; [특히, 상기 모노-치환된 (C1-4)알킬은 알릴, 프로프-2-이닐, 시아노메틸, 2-메톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 메톡시카르보닐-메틸, 에톡시카르보닐-메틸임];
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 미치환된 5-원 헤테로아릴 (특히, 푸라닐); 또는 -NR10aR10b 를 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함; [특히, 상기 -CO-R10 은 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, 프로필-카르보닐, 이소프로필-카르보닐, 이소부틸-카르보닐, tert.-부틸-카르보닐, (2,2-디메틸-프로필)-카르보닐, 메톡시메틸-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 시클로부틸-카르보닐, (2-플루오로시클로프로필)-카르보닐, (시클로헥실-메틸)-카르보닐, (2,2-디플루오로시클로프로필)-카르보닐, (1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-카르보닐, (테트라히드로푸란-3-일)-카르보닐, (1,1-디플루오로에틸)-카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸-카르바모일, tert.-부틸-카르바모일, 시클로헥실-카르바모일, 디메틸카르바모일, (피롤리딘-1-일)-카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert.-부톡시카르보닐, (2,2-디메틸-프로폭시)-카르보닐, 알릴옥시-카르보닐, 프로프-2-이닐옥시카르보닐, (2-플루오로-에톡시)-카르보닐, (2-메톡시-에톡시)-카르보닐, 푸란-2-일-카르보닐, 벤조일, 페녹시-카르보닐, 벤질-카르보닐, 벤질옥시-카르보닐임];
· -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄; [특히, 상기 -SO2-R11 은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐임];
· (C2-4)플루오로알킬; [특히, 상기 (C2-4)플루오로알킬은 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필임];
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬은 시클로부틸, 옥세탄-3-일, 시클로펜틸, 테트라히드로푸란-3-일임];
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 1 또는 2 개의 메틸 치환기로 임의 치환됨; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬은 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸임];
· 페닐-(C0-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C0-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 특히 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨;
(R1)n 은 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄);
L1 은 -NH-CH2-*; -NR16a-CH2-* (이때, R16a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸 또는 에틸) 을 나타냄); -NH-CHR16b-* (이때, R16b 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄); -NH-CR16cR16d-* (이때, R16c 및 R16d 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로프로필) 고리를 형성함); -CH2-NH-*; -O-CH2-*; -O-CHR17a-* (이때, R17a 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄); -O-CR17bR17c-* (이때, R17b 및 R17c 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로부틸) 고리를 형성함); -CH2-; -CH2CH2-; CH=CH-; 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 1- 또는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- 을 나타내고 (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기로서, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄);
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐) 을 나타내며, 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸); (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시); 할로겐; 시아노; 또는 NR18aR18b 로부터 선택되며, 이때 R18a 및 R18b 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고 (특히, NR18aR18b 는 디메틸아미노를 나타냄); [특히, Ar1 은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐을 나타내거나; 또는 Ar1 은 1-메틸-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-2-일, 3-브로모-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 5-(4-플루오로페닐-아미노)-피리딘-2-일을 나타냄];
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬 [특히, 상기 (C2-6)알킬은 에틸, 3-메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸임];
· (C2-5)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-3)알콕시, 또는 히드록시로부터 선택됨; [특히, 상기 치환된 (C2-5)알킬은 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-시아노-에틸, 2-벤질옥시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-3-메톡시-프로필임];
· 하나의 히드록시로 임의로 추가 치환된 (C2-3)플루오로알킬; [특히, 상기 (C2-3)플루오로알킬은 3,3,3-트리플루오로-프로필, 2-히드록시-3,3,3-트리플루오로-프로필임];
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소; (C1-4)알킬; -CO-(C1-4)알콕시; (C3-5)알케닐; (C3-4)알키닐; 벤질; -SO2-(C1-3)알킬; (C2-3)플루오로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내며, 이때 상기 기에서 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하고, 상기 (C3-6)시클로알킬기는 메틸로 임의 치환됨; [특히, 상기 -(C2-4)알킬렌-NR6R7 은 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-메틸아미노]-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-아미노]-에틸, 2-[(tert.-부톡시카르보닐)-에틸아미노]-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-(알릴-메틸아미노)-에틸, 2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-메탄술포닐아미노-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[메틸-(테트라히드로푸란-3-일)-아미노]-에틸, 2-[에틸-(3-메틸-옥세탄-3-일-메틸)-아미노]-에틸임];
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 (특히, 에톡시) 를 나타내거나; 또는 R8 은 NR81R82 를 나타내며, 이때 R81 및 R82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내거나, 또는 R81 및 R82 는 이들이 부착된 질소와 함께 2 개의 플루오로 치환기로 임의 치환된 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성함 (특히, 상기 NR81R82 는 아미노, 3,3-디플루오로아제티디닐을 나타냄);
· -(C1-3)알킬렌-SO2-R9 로서, 이때 R9 는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸), 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환됨; [특히, 상기 (C3-6)시클로알킬은 시클로프로필, 4-히드록시-시클로헥실이고; 상기 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬은 시클로프로필-메틸, (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸, (2-(에톡시카르보닐)-시클로프로필)-메틸임];
· (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N- 기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 또는 -CO-(C1-4)알콕시; 및/또는
▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기; 및/또는
▷ (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 경우, 연결부 (C1-3)알킬기에 부착된 고리 탄소 원자에 부착된 메틸;
[특히, 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일, 1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일이고; 상기 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬은 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, (3-(tert.-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-4-일)-메틸, 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, (1-(tert.-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)-메틸, 2-(1-(tert.-부톡시카르보닐)-피페라진-4-일)-에틸임];
· 2-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일-(C1-2)알킬;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨];
이때 구현예 2) 내지 21) 에 개시된 특성들은 구현예 24) 에 따른 식 (III) 화합물에 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 적용되며; 이때 특히 하기 구현예는 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 여기에서 특히 개시됨:
Figure pct00009
상기 목록에서, 번호는 상기 제시된 그 번호화에 따른 구현예로 칭하지만, "+" 는 상기 나열된 바와 같은 제한을 나타낸다.
25) 본 발명의 추가의 양태는 또한 하기 식 (IP) 의 화합물인, 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
[식 중,
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 CHRY 를 나타내며, 이때 RY 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
▷ R3a 및 R3b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나; 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 CHRX 를 나타내며, 이때 RX 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고;
▷ R2a 및 R2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
· X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 직접 결합을 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타내고;
R5 는 하기를 나타내고:
· (C1-6)알킬;
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-(C1-3)알킬-, 페닐-(C1-3)알킬-옥시-, 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄,
· SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬을 나타냄;
· (C2-4)플루오로알킬;
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유함;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 특히 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨;
(R1)n 은 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1, 또는 2 를 나타냄);
L1 은 -NH-CH2-*, -NR6-CH2-* (이때, R6 은 (C1-3)알킬을 나타냄), -O-CH2-*, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 1- 또는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- 를 나타내고 (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기로서, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄);
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택되고;
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬;
· (C2-4)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환됨;
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는 -CO-(C1-4)알콕시를 나타냄;
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시로 임의 모노-치환됨;
· (C4-6)헤테로시클릴 또는 (C4-6)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N- 기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된, (C1-4)알킬 또는 -CO-(C1-4)알콕시;
· 2-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일-(C1-2)알킬;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨];
이때, 구현예 2) 내지 21) 에 개시된 특성들은 구현예 25) 에 따른 식 (IP) 화합물에 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 적용됨.
R1, R2a, R2b, R3a, R3b, L1, X, Y 및 Ar1 이 구현예 25) 에 정의된 바와 같고, R4 및 L2 가 이들이 부착된 질소와 함께 피페라진-1-일 고리를 형성하며, 상기가 위치 2 에서 Ar1 로 치환되고, 위치 4 에서 (C1-4)알킬 (특히, 메틸) 로 치환된 식 (IP) 의 화합물이 추가로 개시된다.
26) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 25), 및 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 1) 내지 4) 및 8) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R5 는 하기를 나타냄:
· (C1-6)알킬 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸-프로필 또는 3,3-디메틸-부틸; 특히 에틸 또는 이소부틸);
· (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로펜틸); 또는
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬 (특히, 시클로프로필-메틸).
27) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 25) 및 26), 및 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬;
· (C2-4)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환됨;
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는 -CO-(C1-4)알콕시를 나타냄 (특히, R6 및 R7 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내고, 특히 둘 모두는 메틸을 나타냄);
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬 (특히, 시클로프로필);
· (C3-6)시클로알킬-CH2- (특히, 시클로프로필-메틸);
· (C4-6)헤테로시클릴로서, 이때 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬;
(특히, 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 테트라히드로-피란-4-일, 또는 1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일임)
· (C4-6)헤테로시클릴-(C2-3)알킬로서, 이때 (C4-6)헤테로시클릴은 하나의 고리 질소 원자 및 임의로는 하나의 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하며; 이때 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 바람직하게는 고리 질소 원자의 (C2-3)알킬기에 부착되고; 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기; 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬;
(특히, (C4-6)헤테로시클릴-(C2-3)알킬기의 (C4-6)헤테로시클릴은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 또는 모르폴린-4-일이며; 이때 상기 기에 있어서 (C1-3)알킬기는 특히 에틸렌임);
· 페닐-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐은 미치환, 또는 모노-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨; 또는
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨.
28) 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 25) 및 26), 및 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R4 는 하기를 나타냄:
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 (C1-3)알킬 (특히, 디메틸아미노-에틸) 을 나타냄; 또는
· (C4-6)헤테로시클릴-CH2-CH2- 로서, 이때 (C4-6)헤테로시클릴은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 및 모르폴린-4-일 (특히, 2-(피롤리딘-1-일)-에틸) 로부터 선택되는 기임.
29) 따라서, 본 발명은 구현예 25) 에서 정의된 바와 같은 식 (IP) 의 화합물, 또는 이의 각각의 의존도를 고려하여 구현예 26), 27) 및/또는 28) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는, 및/또는 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 2) 내지 21) 중 어느 하나의 특징에 의해 제한되는 상기 화합물; 그 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 본원에서 하기 기재된 바와 같이 CXCR7 수용체 또는 그 리간드의 기능이상에 관련된 질환의 치료에 있어서 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 특히 식 (IP) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 여기에서 특히 개시된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 그 번호화에 따른 구현예를 의미하는 한편, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 의존도를 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어 "25+17" 은 구현예 25) 에 의존적인 구현예 17) 을 의미하고 (이때, 구현예 25) 의 화합물이 또한 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물인 것으로 여겨짐), 즉 구현예 "25+17" 은 구현예 25) 에 따른 식 (IP) 의 화합물로 한정되는 모든 특징에 의해 추가 제한되고 구현예 17) 의 모든 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 상응한다.
30) 본 발명의 추가 양태는 또한 하기 식 (IIP) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00013
[식 중,
RY 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내고;
R5 는 하기를 나타내고:
· (C1-6)알킬;
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-(C1-3)알킬-, 페닐-(C1-3)알킬-옥시-, 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄,
· SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬을 나타냄;
· (C2-4)플루오로알킬;
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유함;
· 페닐-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐-(C1-3)알킬- 은 미치환됨;
L1 은 -NH-CH2-*, -NR6-CH2-* (이때, R6 은 (C1-3)알킬을 나타냄), -O-CH2-*, -CH2CH2-, -CH=CH-, 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- 을 나타내고 (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기로서, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄);
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택되고;
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬;
· (C2-4)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환됨;
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는 -CO-(C1-4)알콕시를 나타냄;
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시로 임의 모노-치환됨;
· (C4-6)헤테로시클릴 또는 (C4-6)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며; 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N- 기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된, (C1-4)알킬 또는 -CO-(C1-4)알콕시;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨];
이때, 구현예 2) 내지 29) 중 어느 하나에 개시된 특성들은 구현예 30) 에 따른 식 (IIP) 화합물에 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 적용되며; 이때 특히 하기 구현예는 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 여기에서 특히 개시됨:
Figure pct00014
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 그 번호화에 따른 구현예를 의미하는 한편, "+" 는 상기 나열된 바와 같은 제한을 나타낸다.
31) 본 발명의 추가 양태는 또한 하기 식 (IIIP) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00015
[식 중,
RX 는 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
▷ R2a 및 R2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
R5 는 하기를 나타내고:
· (C1-6)알킬;
· -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬, (C1-5)알콕시, 페닐, 페닐-옥시-, 페닐-(C1-3)알킬-, 페닐-(C1-3)알킬-옥시-, 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄,
· -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬을 나타냄;
· (C2-4)플루오로알킬;
· 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유함;
· 페닐-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐-(C1-3)알킬- 은 미치환됨;
L1 은 -NH-CH2-*, -NR6-CH2-* (이때, R6 은 (C1-3)알킬을 나타냄), -O-CH2-*, -CH2CH2-, -CH=CH-, 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- 을 나타내고 (특히, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, *-CH2-CH=CH-, 및 *-CH2-C(CH3)=CH- 로부터 선택되는 링커기로서, 이때 별표는 기 L2 가 아미드 질소 원자에 부착되는 결합을 나타냄);
Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택되고;
R4 는 하기를 나타냄:
· (C2-6)알킬;
· (C2-4)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환됨;
· -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는 -CO-(C1-4)알콕시를 나타냄;
· -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시 또는 아미노를 나타냄;
· (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시로 임의 모노-치환됨;
· (C4-6)헤테로시클릴 또는 (C4-6)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-6)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기 (따라서, 질소와 함께 아미드기, 또는 고리 산소가 추가로 인접한 경우 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접한 경우 우레아기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기 (따라서, 질소와 함께 -C(CH3)2-N- 기를 형성함); 및/또는
▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기 (따라서, -SO2- 기를 형성함); 및/또는
▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된, (C1-4)알킬 또는 -CO-(C1-4)알콕시;
· 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬 (특히, 메틸, 에틸), (C1-4)알콕시 (특히, 메톡시), 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 트리플루오로메톡시), 및 시아노로부터 선택됨];
이때, 구현예 2) 내지 29) 중 어느 하나에 개시된 특성들은 구현예 31) 에 따른 식 (IIP) 화합물에 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 적용되며; 이때 특히 하기 구현예는 이에 따라 가능하고 의도되며 개별적 형태로 여기에서 특히 개시됨:
Figure pct00016
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 그 번호화에 따른 구현예를 의미하는 한편, "+" 는 상기 나열된 바와 같은 제한을 나타낸다.
32) 또 다른 구현예는 하기 화합물로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-벤질-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-메틸-벤질)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-플루오로-벤질)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-벤질-N-[2-(부틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-벤질-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-페네틸-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-o-톨릴-에틸)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-플루오로-벤질)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-((E)-2-메틸-3-페닐-알릴)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-페네틸-아세타미드;
N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2,4-디플루오로-벤질)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-(3-페닐-프로필)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-((E)-3-페닐-알릴)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-((E)-2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-시아노-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-[(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-메틸-아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(6-클로로-2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
2-(2-시클로프로필메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
5-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
N-벤질-2-(2-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
(E)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;
(E)-N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아크릴아미드;
{벤질-[(E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴로일]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르;
(E)-N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-클로로-벤질)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아크릴아미드;
(E)-N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로-1l6-티오펜-3-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
(E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
(E)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
(E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
(E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드;
N-(2-클로로-벤질)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-프로피온아미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-프로피온아미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(3-메틸-부틸)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
5-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
N-(2-메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
8-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
N-벤질-2-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
8-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-((2-시클로펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드;
2-((2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드; 및
2-((2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드.
33) 또 다른 구현예는 하기 화합물로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
4-{2-[[2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-아제판-1-일-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-[2-(시클로프로필-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메톡시-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[1,4]디옥산-2-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메탄술포닐-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(3-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(3-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(4-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-티아졸-5-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-이속사졸-5-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아세타미드;
3-{[[2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-피리딘-2-일메틸-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-티아졸-2-일메틸-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2,6-디플루오로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3,3-디메틸-부틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3,3-디메틸-부틸)-N-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-에틸}-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세타미드;
N-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로프-2-이닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
(E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-((1R*,2R*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아크릴아미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-프로피온아미드;
N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(1,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-sec-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-[2-(1-시클로프로필-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
[5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;
2-(2-시클로부틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-[2-(2,2-디플루오로-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1R*,2R*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시아노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로부틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
[5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-[2-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(R)-1-피롤리딘-3-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-이소부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-[2-(2-메톡시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로부탄카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-메틸아미노-에틸)-2-[2-(3-메틸-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 알릴 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸아미드;
2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-이소부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-[2-(2-메톡시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로부탄카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 알릴 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸아미드;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필아미드;
5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸아미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-에틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피페리딘-4-일-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-아미노-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-[2-(시클로부틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[메틸-(테트라히드로-푸란-3-일)-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-[2-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-[2-(시클로펜틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[(2-플루오로-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[에틸-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(3-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-[2-(시클로프로필-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
N-(3-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-벤질-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-플루오로-벤질)-아세타미드;
2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-벤질-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
N-벤질-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2,6-디플루오로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 디메틸아미드;
8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸아미드;
(E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
2-(2-시클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-((R)-2-시클로프로필메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
2-((S)-2-시클로프로필메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1R,2R)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1S,2S)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일메틸)-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
2-[2-(2,2-디플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드.
구현예 1) 내지 33) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 장관 (특히, 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 용 약학 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 임의로는 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 함께, 생약 투여 형태에, 적합하고, 비-독성이고, 불활성이고, 치료학적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 도입함으로써, 당업자에게 친숙한 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 발행]] 참조).
본 발명은 또한 약학적 활성량의 구현예 1) 내지 33) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여량은 1 일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 5 mg 내지 500 mg, 보다 특히 1 일 25 mg 내지 400 mg, 특히 1 일 50 mg 내지 200 mg 으로 이루어진다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용될 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함된다는 것이 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 이는 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도에 관련하여 사용되지 않는한, 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 X - X 의 10% 에서 X + X 의 10% 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 에서 X + X 의 5% 까지 연장되는 간격을 의미한다. 특히 온도의 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 에서 Y + 10℃ 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 에서 Y + 5℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되는 경우, 이러한 화합물은 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 마찬가지로 적합하다.
구현예 1) 내지 33) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 CXCR7 수용체 또는 이의 리간드의 기능이상에 관련된, 즉, CXCR7 수용체의 기능이상, 또는 CXCR7 을 통한 리간드 신호전달의 기능이상, 또는 그 다른 수용체 (CXCR4 및 CXCR3) 를 통한 CXCR7 리간드 (CXCL12 및 CXCL11) 신호전달의 기능이상에 관련된 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
CXCR7 수용체 또는 그 리간드 관련 질환 또는 장애는 특히 하기로부터 선택된다:
· 암 (특히, 암종, 백혈병, 선암종, 악성 뇌교종, 다형성 교아종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장성 선암종, 흑색종, 전이성 흑색종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 뇌 종양, 에윙 육종, 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 림프증식성 질환, 및 카포시 육종; 뿐만 아니라 융모암종; 특히 악성 뇌교종, 다형성 교아종, 뇌 전이, 췌장성 선암종, 림프종, 버킷 림프종, 및 호지킨 림프종);
· 염증성 질환 (특히, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 및 유육종증; 뿐만 아니라 축농증; 특히 축농증, 천식, 및 죽상동맥경화증);
· 자가면역성 장애 (특히, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 간질성 방광염, 및 셀리악병; 뿐만 아니라 자가면역성 뇌척수염, 탈수 질환, 골관절염, 및 유형 I 당뇨병; 특히 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 및 자가면역성 뇌척수염);
· 이식 거부 (특히, 신장 동종이식 거부, 심장 동종이식 거부, 및 조혈 줄기 세포 이식에 의해 일어나는 이식편대숙주 질환); 및
· 섬유증 (특히, 간 섬유증, 간 경변증, 및 특발성 폐 섬유증; 특히 간 경변증).
특히, CXCR7 수용체 또는 그 리간드 관련 상기 질환 또는 장애는 암 및 자가면역성 장애이다.
추가로, CXCR7 수용체 또는 그 리간드 관련 추가의 질환 또는 장애는 CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCL11 매개된 전이, 주화성, 세포 부착, 경내피 이동, 세포 증식 및/또는 생존을 수반한 질환이다.
추가로, CXCR7 수용체 또는 그 리간드 관련 추가의 질환 또는 장애는 폐 혈관 질환; 급성 신부전; 뇌 허혈을 포함하는 허혈; 손상된 중추 신경계; HSC 이식; 폐 고혈압; 시가-독소-관련 용혈성 요독 증후군; 자간전증; 및 HIV/AIDS 이다. CXCR7 수용체 또는 그 리간드 관련 추가의 질환 또는 장애는 증식성 당뇨병성 망막증; 웨스트 나일 바이러스 뇌염; 급성 관상동맥 증후군; 고혈압; 혈관 손상; 혈관형성; 및 뇌 및 뉴런성 기능이상 (예컨대, 알츠하이머병의 염증 요소); 스트레스-관련 장애 (예컨대, 불안, 우울증, 및 외상후 스트레스 장애); 및 오피오이드 수용체를 수반한 질환이다. 하위-구현예에서, CXCR7 수용체 또는 그 리간드 관련 상기 추가의 특정한 질환 또는 장애는 특히 폐 고혈압이다.
추가로, CXCR7 수용체 또는 그 리간드의 기능이상 관련 추가의 특정한 질환 또는 장애는 신장 기능이상; 비용종; 심장 동종이식 거부; 심장 기능이상; 죽상동맥경화증; 천식; 사구체신염; 접촉 피부염; 염증성 장 질환; 대장염; 건선; 및 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가로, CXCR7 수용체 또는 그 리간드의 기능이상 관련 추가의 특정한 질환 또는 장애는 조혈 줄기 세포 동원증이다.
용어 "암" 은 모든 종류의 암, 예컨대 암종, 백혈병, 선암종, 악성 뇌교종, 다형성 교아종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장성 선암종, 흑색종, 전이성 흑색종, 횡문근육종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비소세포 폐암, 경구 종양, 결장직장암, 담관암, 뇌 종양, 에윙 육종, 방광암, 수막종, 림프종, 바이러스-유도된 종양, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 림프증식성 질환, 카포시 육종, MALT 림프종, 유두상 갑상선 암종, 자궁경부암, 및 골육종; 1 차 안구내 B-세포 림프종; 및 CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCL11 매개된 전이를 수반한 질환으로 칭한다. 추가로, 암은 중피종, 난소암, 두경부암, 소세포 폐암, 식도암, 위암, 간담도암, 소장암, 직장암, 신장암, 음경암, 요도암, 고환암, 질암, 자궁암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 내분비성 췌장암, 암양종 암, 골암, 피부암, 망막아종, 비호지킨 림프종, 다심성 캐슬맨병 또는 AIDS-관련 암, 1 차 삼출성 림프종, 및 신경외배엽 종양을 또한 포함한다. 그 용어는 융모암종을 또한 포함한다. 바람직하게는, 그 용어는 암종, 백혈병, 선암종, 악성 뇌교종, 다형성 교아종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 투명 신세포 암종, 전립선암, 췌장성 선암종, 흑색종, 전이성 흑색종, 간세포 암종, 결장 종양, 유방암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 뇌 종양, 에윙 육종, 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 림프증식성 질환, 및 카포시 육종; 특히 악성 뇌교종, 다형성 교아종, 뇌 전이, 췌장성 선암종, 림프종, 버킷 림프종, 및 호지킨 림프종으로 칭한다.
용어 "자가면역성 장애" 는 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 자가면역성 뇌척수염; 및 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론병 및 궤양성 대장염 포함) 을 포함하는 질환 및 장애로 칭한다. 추가로, 자가면역성 질환은 전신 홍반 루푸스 (SLE); 건선; 건선성 관절염; 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악병; 항인지질 증후군; 갑상선염, 예컨대 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 중증 근무력증; 유형 I 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키병; 포도막-망막염; 후측 포도막염; 베체트병 관련 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 아토피성 질환, 예컨대 비염, 결막염, 피부염; 및 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역성 질환과 같은 장애를 추가로 포함한다. 그 용어는 자가면역성 뇌척수염; 탈수 질환; 골관절염을 추가로 포함한다. 하위-구현예에서, 자가면역성 장애는 특히 류마티스 관절염 (RA); 다발성 경화증 (MS); 및 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함); 뿐만 아니라 전신 홍반 루푸스 (SLE); 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악병; 및 유형 I 당뇨병; 뿐만 아니라 추가로 자가면역성 뇌척수염; 탈수 질환; 및 골관절염을 포함한다.
용어 "염증성 질환" 은 특히 만성 비염, 뿐만 아니라 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 죽상동맥경화증, 심근염, 건조 안구 질환, 유육종증, 및 염증성 근병증, 뿐만 아니라 급성 폐 손상을 포함하는 질환 및 장애로 칭한다.
용어 "이식 거부" 는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 및 피부와 같은 이식 기관의 거부; (조혈) 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편대숙주 질환; 만성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 맥관병을 포함하는 질환 및 장애로 칭한다.
섬유증은 특히 간 경변증, 뿐만 아니라 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 및 관절섬유증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 그 용어는 간 섬유증을 추가로 포함한다.
구현예 1) 내지 33) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 암의 예방 또는 치료를 위한 치료제로서 특히 유용하다. 이들은 단일 치료제로서 또는 하나 이상의 화학요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 치료법과의 조합으로 사용될 수 있다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물이 하나 이상의 화학요법제 및/또는 방사선요법과의 조합으로 암의 예방 또는 치료에 사용되는 경우, 상기 암은 특히 악성 뇌교종, 특히 다형성 교아종이다. 상기 병용 치료는 동시에, 별개로, 또는 시간 경과에 따라 실시될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 물질, 및 하기를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
· 구현예 1) 내지 33) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물;
· 및 하나 이상의 세포독성 화학요법제.
따라서, 본 발명은 추가로 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
· 약학 조성물로서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 물질 및 하기를 포함함:
▷ 구현예 1) 내지 33) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물;
· 및 화학요법 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 치료법과의 조합으로의, 암 (특히, 악성 뇌교종, 특히 다형성 교아종) 의 예방 또는 치료를 위한 상기 약학 조성물의 사용 방법에 관한 지시사항.
용어 "방사선요법" 또는 "방사선 치료법" 또는 "방사선 종양학" 은 외부 및 내부 방사선요법을 비롯한, 암의 예방 (아쥬반트 치료법) 및/또는 치료에 있어서 전리 방사선의 의료적 사용으로 칭한다.
용어 "표적 치료법" 은 정상 세포에 해를 거의 가하지 않으면서 특이한 유형의 암 세포를 공격하는 소분자 또는 항체와 같은 하나 이상의 항-신생물제를 사용하는 암의 예방 (아쥬반트 치료법) 및/또는 치료로 칭한다. 일부 표적 치료법은 특정한 효소, 단백질, 또는 암 세포의 생장 및 확산에 연루되는 기타 분자의 작용을 차단한다. 기타 유형의 표적 치료법은 면역계가 암 세포를 살상하는 것을 돕거나 (면역치료법); 또는 독성 물질을 암 세포에 직접 전달하여 이들을 살상한다.
용어 "화학요법" 은 하나 이상의 세포독성 항-신생물제 ("세포독성 화학요법제") 를 사용하는 암의 치료로 칭한다. 화학요법은 방사선 치료법 또는 수술과 같이 기타 암 치료와 함께 종종 사용된다. 그 용어는 특히 대부분의 암 세포의 주 특성 중 하나인, 급속히 분열하는 세포를 살상함으로써 작용하는 종래의 화학치료제로 칭한다. 화학요법은 어느 때에 하나의 약물 (단약제 화학요법) 또는 한 번에 수개의 약물 (병용 화학요법 또는 다화학요법) 을 사용할 수 있다. 노광시에만 세포독성 활성으로 전환되는 약물을 사용하는 화학요법은 광화학요법 또는 광역학 치료법으로 불린다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "세포독성 화학요법제" 또는 "화학요법제" 는 세포자멸 또는 괴저성 세포사를 유도하는 활성 항-신생물제로 칭한다. 식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용시, 그 용어는 특히 하기와 같은 종래의 세포독성 화학요법제로 칭한다:
a) 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 테모졸로미드, 티오테파 또는 알트레타민);
b) 백금 약물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴);
c) 항대사물질 약물 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 카펙시타빈, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드);
d) 항-종양 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 액티노마이신-D, 블레오마이신, 미토마이신-C 또는 미톡산트론);
e) 유사분열 저해제 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신 또는 에스타르무스틴); 또는
f) 토포이성질화효소 저해제 (예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 디플로모테칸 또는 엘로모테칸).
식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용시, 바람직한 세포독성 화학요법제는 상기 언급된 알킬화제 (특히, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 3-메틸-(트리아젠-1-일)이미다졸-4-카르복사미드 (MTIC) 및 그 프로드러그, 예컨대 특히 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민; 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 특히 테모졸로미드); 및 유사분열 저해제 (특히, 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에스타르무스틴; 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 특히 파클리탁셀) 이다. 식 (I) 또는 (II) 의 화합물과 조합하여 사용되는 가장 바람직한 세포독성 화학요법제는 다형성 교아종의 치료에 통상 사용되는 것들, 특히 테모졸로미드이다. 방사선요법이 동일하게 바람직하다.
화학요법은 치료 의도와 함께 제시될 수 있거나, 또는 삶을 연장하거나 증후군을 완화시키는 것을 목적으로 할 수 있다.
a) 병용적 양상 화학요법(Combined modality chemotherapy) 은 방사선 치료법 또는 수술과 같은 기타 암 치료와 함께 약물을 사용하는 것.
b) 유도 화학요법(Induction chemotherapy) 은 화학치료 약물을 사용하는 암의 제 1 라인 치료임. 상기 유형의 화학요법은 치료 의도를 위해 사용됨.
c) 강화 화학요법(Consolidation chemotherapy) 은 전체적인 무질환 시간을 연장하고, 전체적인 생존율 개선을 위해 차도 후에 제시되는 것. 투여되는 약물은 차도 달성시킨 약물과 동일함.
d) 보강 화학요법(Intensification chemotherapy) 은 강화 화학요법과 동일하지만 유도 화학요법과는 상이한 약물을 사용함.
e) 병용 화학요법(Combination chemotherapy) 은 동시에 여러 상이한 약물을 사용해 환자를 치료하는 것을 포함함. 약물들은 그 메커니즘 및 부작용이 상이함. 가장 큰 이점은 임의의 하나의 제제에 대해 생기는 내성 가능성을 최소화시킨다는 것임. 또한, 약물은 종종 최소 투여량으로 사용되어 유독성을 저하시킬 수 있음.
f) 네오아쥬반트 화학요법(Neoadjuvant chemotherapy) 은 수술과 같은 국소 치료 이전에 제시되고, 1 차 종양을 줄이고자 고안됨. 또한, 미소전이 질환의 고위험을 갖는 암에 제시됨.
g) 아쥬반트 화학요법(Adjuvant chemotherapy) 은 국소 치료 (방사선요법 또는 수술) 후에 제시됨. 암의 증거가 거의 존재하지 않지만, 재발 위험이 있는 경우에 사용될 수 있음. 또한, 신체의 기타 부분으로 퍼진 임의의 암성 세포를 살상하는데 있어서 유용함. 이들 미소전이는 아쥬반트 화학요법으로 치료될 수 있고, 이들 다발성 세포에 의해 야기되는 재발율을 감소시킬 수 있음.
h) 유지 화학요법(Maintenance chemotherapy) 은 차도 연장을 위해 저투여량 치료를 반복하는 것임.
i) 구조 화학요법(Salvage chemotherapy) 또는 일시적 처방 화학요법(palliative chemotherapy) 은 치료 의도 없이 제시되지만, 단순히 종양 로드를 감소시키고 기대 수명을 증가시키 위해 제시됨. 이들 레짐에서, 보다 양호한 독성 프로파일이 일반적으로 기대됨.
식 (I) 의 화합물과 조합시, 상기 a), b) c), d), e), 및 특히 g) 및/또는 h) 하에 나열된 것들과 같은 화학요법 (또는 필요한 부분만 약간 수정하면, 방사선요법) 의 예방 또는 치료 형태가 바람직하다.
"동시에" 또는 "동시" 는 투여 유형으로 칭하는 경우에 본 출원에서 관련 투여 유형이 동일한 경로 및 동일한 시기에 2 개 이상의 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어진 것을 의미한다.
"별개로" 또는 "별개" 는 투여 유형으로 칭하는 경우에 본 출원에서 관련 투여 유형이 2 개 이상의 상이한 경로로 대략 동일한 시기에 2 개 이상의 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어진 것을 의미한다. 예를 들어, 방사선요법과 조합하여 사용시, 본 CXCR7 조절제는 "별개로" 사용될 것이다.
"시간 경과에 따라" 투여하는 것은, 본 출원에서 상이한 시기에 방사선요법 치료와의 조합으로 2 개 이상의 활성 성분/또는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 것을 의미한다. 하위-구현예에서, 그 용어는 활성 성분 및/또는 방사선요법 치료 중 하나의 전투여가 완료된 후, 그 나머지/나머지들의 투여가 개시되는 투여 방법으로 칭한다. 상기 방식으로, 활성 성분 중 하나를 투여하고/기타 활성 성분 또는 성분들의 투여 이전에 수개월 동안 방사선요법을 사용하는 것이 가능하다. "시간 경과에 따른" 투여는 활성 성분이 동일한 주기로 제시되지 않는 상황 (예, 하나의 활성 성분은 1 일 1 회로 제시되고, 또 다른 것은 1 주 1 회로 제시됨) 을 포함한다.
"시간 경과에 따른" 투여는 또한 식 (I) 의 CXCR7 조절제가 초기 화학요법적 또는 방사선요법적 치료 (예를 들어, 유도 화학요법) 후에 개시되는 치료에서, 임의로는 추가의/진행중인 화학요법적 또는 방사선요법적 치료와 조합하여 (예를 들어, 강화 화학요법, 보강 화학요법, 아쥬반트 화학요법, 또는 유지 화학요법; 또는 그 방사선요법적 등가법과 조합하여) 사용되는 것으로서; 이때 상기 추가의/진행중인 화학요법적 또는 방사선요법적 치료가 동시에, 별개로, 또는 "동일한 주기로 제시되지 않는다" 는 의미에서 시간 경과에 따른 것임을 포함한다.
구현예 1) 내지 33) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 방법에 유용한 것으로서, 이때 상기 투여는 종양 특성의 변화를 유도하고, 상기 변화는 CXCL12 수용체 경로의 조절로 달성되고; 상기 치료는 종래의 화학요법적 또는 방사선요법적 치료와 조합하여 임의 시행될 수 있다 (상기 경우에, 종양은 특히 악성 뇌교종, 특히 다형성 교아종임). 상기 병용 치료는 동시에, 별개로, 또는 시간 경과에 따라 실시될 수 있다.
구현예 1) 내지 33) 에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 또한 유효량의 식 (I) 의 화합물의 투여를 포함하는, 면역 반응의 조절 방법에 유용한 것으로서, 이때 상기 유효량은 염증성 질환을 조절하고, 상기 반응은 CXCL12 수용체 경로에 의해 매개된다.
게다가, 식 (I) 의 화합물에서 지시되는 임의의 바람직함 및 (하위-)구현예 (화합물 그 자체, 그 염, 화합물 또는 그 염을 함유하는 조성물, 또는 화합물 또는 그 염의 용도 등인지 간에) 는 필요한 부분만 약간 수정하여 식 (II), (III), (IP), (IIP), 및 (IIIP) 의 화합물에 적용된다.
식 (I) 의 화합물의 제조
본 발명의 추가의 양태는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I) 에 따른 화합물은 실험부에 기재된 방법에 따라, 유사한 방법에 의해; 또는 하기 나열되는 일반적인 반응 순서에 따라 시판 또는 익히 공지된 출발 물질로부터 제조될 수 있으며, 이때 R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, L1, L2, X, Y 및 Ar1 은 식 (I) 에서 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 기타 축약어가 분명히 정의되어 있거나, 또는 실험 섹션에 정의된 바와 같다. 일부 예에서, 일반기 R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, L1, L2, X, Y 및 Ar1 은 하기 반응식에 예시된 어셈블리와 양립가능하지 않을 수 있고, 그래서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 상기 논의의 목적으로, 필요하다면 상기 보호기가 준비되어 있는 것으로 추측될 것이다. 수득한 화합물은 또한 그 자체로 공지된 방법으로 염, 특히 그 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
마지막 단계로서의 아미드 커플링
일반적으로 식 (I) 의 실시예를 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 실온 또는 0℃ 에서 DCM 또는 DMF 와 같은 용매 중에 HATU 또는 또 다른 아미드 커플링 시약을 사용해 구조 1 의 카르복실산 전구체 및 구조 2 의 아민으로부터 수득한다.
Figure pct00017
구조 1 의 화합물의 제조
구조 1 의 화합물을 R 이 tert-부틸, 에틸, 메틸기 등을 나타내는 구조 3 의 화합물의 에스테르 절단에 의해 제조한다. 전형적인 반응으로, 구조 3 의 화합물을 환류의 실온에서 EtOH, MeOH 또는 THF 와 같은 용매 중에 NaOH 수용액 또는 LiOH 수용액과 같은 염기와 함께 교반한다. 대안적인 방법으로, 특히 R 이 tert-부틸기인 경우, 구조 3 의 화합물을 TFA 의 존재 하에 실온에서 DCM 중에 교반하여 구조 1 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00018
구조 1 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 구조 4 의 화합물을 MeOH 등과 같은 용매 중에 NaBH3CN 의 존재 하에 글리옥실산 1 수화물과 구조 5 의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00019
R2a, R2b, R3a 및 R3b 가 H 를 나타내는 특정한 경우에, 구조 5 의 화합물을 2 개의 단계 순서를 통해 상응하는 5- 또는 8-아미노이소퀴놀린 유도체로부터 합성할 수 있다. 따라서, 5- 또는 8-아미노이소퀴놀린을 이후에 당업자에 익히 공지된 알킬화 반응으로 LG 가 Cl, Br, I, OMs 등과 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약과 반응시킨다. 상기 반응으로, 5- 또는 8-아미노이소퀴놀린을 TEA, DIPEA, K2CO3 등과 같은 염기 및 유형 R5LG 의 시약의 존재 하에 MeCN, 디옥산, DMF 등과 같은 용매 중에 실온에서, 또는 승온 내지 환류에서 용해시켜 구조 6a 의 화합물 또는 구조 6b 의 화합물을 각각 수득한다. 다음 단계로, 구조 6a 의 화합물 또는 구조 6b 의 화합물을 MeOH, 물 함유 또는 미함유 EtOH, AcOH 와 같은 용매 중에 NaBH4 또는 Pd/C 등에 의해 환원시켜 구조 5 의 화합물을 수득한다. 일부 예에서, 구조 6a 또는 6b 의 화합물에서 구조 4 의 화합물로의 전환을 1 내지 10 bar 의 수소 기체의 압력 하에 촉매로서 차콜 상의 팔라듐을 사용해 1 포트 - 2 단계 반응 순서로 실시할 수 있다.
Figure pct00020
특정한 경우에, 각각 X = NR5 이고 R3a 또는 R3b 둘 모두가 아니라 하나가 알킬기를 나타내는 구조 5 의 화합물 및 Y = NR5 이고 R2a 또는 R2b 둘 모두가 아니라 하나가 알킬기를 나타내는 구조 5 의 화합물, 구조 6a 또는 6b 의 화합물을 각각 에테르 또는 THF 와 같은 용매 중에 유형 R12MgCl 또는 R12MgBr 의 Grignard 시약과 반응시켜 구조 7a 및 7b 의 화합물을 각각 수득할 수 있다. 이후, 이들 화합물을 실온에서 NaBH4 와 같은 환원제로 MeOH 또는 EtOH 와 같은 용매 중에 환원시켜 특정한 경우의 구조 5 의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 특정한 경우에, R12 는 R3a, R3b, R2a 또는 R2b 중 하나를 나타낸다.
Figure pct00021
특정한 경우에, 구조 5 의 화합물을 구조 8 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 실험으로, 구조 8 의 화합물을 H-Cube® 수소 발생기의 도움으로 또는 H2 의 존재 하에 실온에서 EtOH, THF, EtOAc 등과 같은 용매 중에 Pd/C 로 환원시킨다. 대안적으로, 구조 5 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 DMF 또는 EtOH 와 같은 용매 중에 SnCl2 와의 반응으로 구조 8 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00022
구조 8 의 화합물은 시판되거나, 또는 MeOH, EtOH, DCM 등과 같은 용매 중에 NaBH(OAc)3, NaBH4 또는 NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 유형 R13R14CO 의 알데히드 또는 케톤을 사용하는 환원성 아미노화로 구조 9 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 상기 경우에, R5 는 R13R14CH 에 상응한다. X 가 NBoc 를 나타내는 경우, 구조 8 의 화합물을 염기의 존재 또는 부재 하에 THF, DCM 또는 물 중에서 Boc 무수물과의 반응으로 구조 9 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
구조 1 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 구조 10 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 반응으로 용매로서 사용되는 피리딘 및 피페리딘의 혼합물 중에 말론산과의 구조 11 의 출발 물질의 Knoevenagel 축합/탈카르복실화 순서로 제조할 수 있다. 유사하게, 구조 1 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 구조 12 의 화합물을 150 내지 200℃ 의 온도에서 어떠한 용매 없이 프로피온산 무수물 및 NaOAc 를 사용해 구조 11 의 출발 물질의 Perkin 축합으로 제조할 수 있다. 구조 1 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 구조 13 의 화합물을 구조 10 의 화합물의 촉매적 수소화로 제조할 수 있다. 당업자에 익히 공지된 전형적인 실험으로, 구조 10 의 화합물을 AcOH 의 존재 또는 부재 하에 MeOH, EtOH 등 중에 용해시킨 후, Pd/C 를 첨가하고, 수득한 현탁물을 H2 의 분위기 하에 격렬히 교반한다.
Figure pct00023
구조 3 의 화합물의 제조
R5 가 Boc 또는 Cbz 기와 같은 기 (PG) 를 나타내는 경우, 구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 14 의 화합물을 구조 5 의 화합물의 특정한 경우이고 문헌에 기재되어 있거나 시판되는 구조 15 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 구조 15 의 화합물을 실온에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에 에틸브로모아세테이트와 같은 알킬브로모아세테이트와 반응시킨다.
Figure pct00024
구조 14 의 화합물을 치환시켜 NaBH(OAc)3 과 같은 환원제 및 AcOH 의 존재 하에 DCM 과 같은 용매 중에 유형 R15CHO 의 알데히드와의 반응으로 또한 구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 상응하는 구조 16 의 화합물을 형성할 수 있다. 상기 경우에, R16a 는 기 R15CH2 에 상응한다.
R5 가 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내는 경우, 구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 17 의 화합물을 구조 16 의 화합물로부터 2 단계 절차로 제조할 수 있다. 따라서, DCM 등과 같은 용매 중에 용해시킨 구조 16 의 화합물을 TFA 또는 디옥산 중의 HCl 의 용액과 실온에서 반응시켜 구조 18 의 화합물 또는 그 상응하는 HCl 또는 TFA 염을 수득한다. 이후, 구조 18 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 알킬화 반응으로 LG 가 Cl, Br, I, OMs, OTf 등과 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약과 반응시킨다. 상기 반응으로, 구조 18 의 화합물을 TEA, DIPEA, K2CO3 등과 같은 염기 및 유형 R5LG 의 시약의 존재 하에 MeCN, 디옥산, DMF 등과 같은 용매 중에 실온에서, 또는 승온 내지 환류에서 용해시킨다. 구조 18 의 화합물을 또한 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 상기 경우에, R5 가 R13R14CH 에 상응하는 구조 17 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00025
구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 19 의 화합물을 구조 18 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 반응 절차로, 구조 18 의 화합물을 당업자에 공지된 절차에 따라 DCM, THF 또는 물과 같은 용매 중에 용해시키고, NaOH, K2CO3, TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기 및 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트 R10COCl 과 0℃ 내지 실온에서 반응시킨다. R16a 가 H 를 나타내는 구조 17 의 화합물을 Buchwald-Hartwig 유형 반응에 따라 구조 20 의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 이때 구조 20 의 화합물을 60 내지 120℃ 의 온도에서 톨루엔, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중에 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 등과 같은 팔라듐 시약 및 BINAP 등과 같은 리간드 및 K2CO3, Cs2CO3, tBuOK 와 같은 염기의 존재 하에 글리신 알킬 에스테르 히드로클로라이드 염과 반응시킨다.
Figure pct00026
구조 20 의 화합물을 당업자에 공지된 절차에 따라 0℃ 내지 실온에서 NaOH, K2CO3, TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기 및 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트 R10COCl 과 DCM, THF 또는 물과 같은 용매 중에 용해시킨 구조 21 의 출발 물질과의 반응으로 수득할 수 있다.
또 다른 절차에 따라, 구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 22 의 화합물을 구조 23a 또는 23b 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 절차로, 구조 23a 또는 23b 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 알킬화 반응으로 LG 가 Cl, Br, I, OMs 등과 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약과 반응시킨다. 상기 반응으로, 구조 23a 또는 23b 의 화합물을 TEA, DIPEA, K2CO3 등과 같은 염기 및 유형 R5LG 의 시약의 존재 하에 MeCN, 디옥산, DMF 등과 같은 용매 중에 실온에서, 또는 승온 내지 환류에서 용해시켜 구조 24a 또는 24b 의 화합물을 수득한다. 이후, 구조 24a 또는 24b 의 화합물을 물의 존재 또는 부재 하에 MeOH 또는 EtOH 와 같은 용매 중에서 NaBH4 에 의해 환원시킨다. 대안적으로, 상기 마지막 단계를 금속 촉매, 특히 Pd/C 를 사용해 H2 의 존재 하에 수행할 수 있다.
또 다른 절차에 따라, 구조 23a 또는 23b 의 화합물로부터 구조 22 의 화합물의 합성에 대해 기재된 2 개의 단계를 뒤집을 수 있다. 제 1 단계로, 구조 23a 또는 23b 의 화합물을 촉매적 수소화 조건 하에 산의 존재 하에 AcOH 또는 EtOH 와 같은 용매 중에서 PtO2 를 사용함으로써 환원시켜 구조 25a 또는 25b 의 화합물을 각각 수득할 수 있다. 이후, 구조 25a 또는 25b 의 화합물을 하기와 반응시킬 수 있다:
· MeOH, EtOH, DCM 등과 같은 용매 중에 NaBH(OAc)3, NaBH4 또는 NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 유형 R13R14CO 의 알데히드 또는 케톤. 상기 경우에, R5 는 R13R14CH 에 상응한다.
· 0℃ 내지 실온의 온도에서 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 유무 하에 HATU 등과 같은 커플링 시약과 함께 DMF 또는 DCM 또는 둘 모두의 혼합물과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)OH 의 카르복실산. 상기 경우에, R5 가 R10CO 에 상응하는 구조 22 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00027
구조 23a 또는 23b 의 화합물은 공지된 절차로부터 용이하게 접근가능하거나, 또는 시판된다. L1 이 -NHCH2-, -NHCHR16a- 또는 -NHCR16bR16C- 를 나타내는 특정한 경우에, 구조 23a 또는 23b 의 화합물을 Buchwald-Hartwig 유형 반응에 따라 각각 구조 26a 또는 26b 의 화합물의 반응으로 수득할 수 있는데, 이때 구조 27 의 출발 물질을 60 내지 120℃ 의 온도에서 톨루엔, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중에 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 등과 같은 팔라듐 시약 및 BINAP 등과 같은 리간드 및 K2CO3, Cs2CO3, tBuOK 와 같은 염기의 존재 하에 글리신 알킬 에스테르 히드로클로라이드 염과 반응시킨다.
Figure pct00028
구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 27a 및 27b 의 화합물을 시판용 구조 28 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 당업자에 익히 공지된 알킬화 반응으로, 구조 28 의 출발 물질을 아세톤, MeCN, THF 등 중에 용해시키고, TEA, DIPEA, 또는 K2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에 각각 유형 R17aCH(Br)CO2R 또는 R17bR17cC(Br)CO2R 의 시약과 40 내지 80℃ 의 온도에서 반응시켜 구조 27 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00029
구조 22 의 화합물의 특정한 경우이고 그 자체로 구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 29 의 화합물을 구조 30 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 구조 30 의 화합물을 DCM 또는 THF 중에 용해시키고, 하기와 반응시킨다:
· ZnCl2 와 같은 탈수제의 첨가 유무 하에 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 물의 첨가 하에 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 1 당량의 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤. 상기 경우에, R5 가 R13R14CH 에 상응하는 구조 29 의 화합물을 수득한다.
· 0℃ 내지 실온의 온도에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 또는 THF 등과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)Cl 의 아세틸 클로라이드 또는 클로로포르메이트, 대안적으로 유형 R10C(O)OC(O)R10 의 무수물. 또는, 대안적으로 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기 및 HATU 등과 같은 커플링 시약과 함께 DMF, DCM 또는 둘 모두의 혼합물과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)OH 의 카르복실산. 상기 경우에, R5 가 R10CO 에 상응하는 구조 29 의 화합물을 수득한다.
· TEA 또는 DIPEA 등과 같은 염기와 함께 DMF, MeCN 또는 THF 와 같은 용매 중에 LG 가 Br 또는 Cl 원자, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약.
Figure pct00030
구조 30 의 화합물을 각각 구조 23a 또는 23b 의 화합물로부터 구조 25a 및 25b 의 화합물의 합성에 대해 이미 기재된 방법에 따라 환원 반응에 의해 구조 31 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 구조 31 의 화합물은 구조 23a 및 23b 의 화합물의 특정한 경우이고, 그 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조된다. 대안적으로, 구조 30 의 화합물 또는 그 염을 Boc 절단 반응에 따라 상응하는 구조 32 의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 이때 구조 32 의 화합물을 DCM 중에 용해시키고, TFA 또는 디옥산 중의 HCl 용액과 반응시킨다. 구조 32 의 화합물은 구조 29 의 화합물의 특정한 경우이다.
Figure pct00031
구조 29 의 화합물을 대안적으로 4 개의 단계에 걸쳐 구조 32 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 우선, 구조 32 의 화합물을 0℃ 내지 실온에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기, 이후에는 트리플루오로아세트산 무수물과 함께 DCM 중에 용해시키는 반응에 따라, 구조 32 의 화합물을 TFA 아미드 형성에 의해 아닐린성 N-원자 상에서 보호시켜 구조 35 의 화합물을 수득한다. 이후, 구조 35 의 화합물의 Boc 보호기를 TFA 또는 디옥산 중의 HCl 용액과의 반응으로 DCM 또는 디옥산 또는 둘 모두의 혼합물 중에서 제거하여 구조 34 의 화합물 또는 그 염을 수득한다. 이후, 구조 33 의 화합물을 구조 30 의 화합물로부터 구조 29 의 화합물의 형성과 유사한 반응으로 구조 34 의 화합물로부터 수득한다. 마지막 단계에서, 수득한 구조 33 의 화합물을 당업자로부터 익히 공지된 트리플루오로아세타미드의 탈보호의 방법에 따라, 50 내지 100℃ 의 승온에서 K2CO3, Na2CO3 등과 같은 염기와 함께 MeOH 또는 EtOH 및 물의 혼합물 중에 반응시켜 구조 29 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00032
구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 36 의 화합물을 3 개의 단계로 구조 39 의 화합물 (구조 10 의 화합물의 특정한 경우임) 로부터 제조할 수 있다. 따라서, 구조 39 의 화합물을 55℃ 와 같은 실온 초과의 온도에서 Cs2CO3 등과 같은 염기와 함께 MeCN 과 같은 용매 중에 에틸 요오다이드와의 반응으로 에스테르화시켜 구조 38 의 화합물을 수득할 수 있다. 구조 37 화합물을 당업자에 익히 공지된 종래의 Boc 절단 반응으로 구조 38 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 마지막으로, 구조 36 의 화합물을 하기와의 반응 후에 수득한다:
· TEA 또는 DIPEA 등과 같은 염기과 함께 DMF, MeCN 또는 THF 와 같은 용매 중에 LG 가 Br 또는 Cl 원자, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약.
· ZnCl2 와 같은 탈수제의 첨가 유무 하에 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 물의 첨가 하에 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 1 당량의 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤. 상기 경우에, 각각 R5 가 R13R14CH 에 상응하는 구조 36 의 화합물을 수득한다.
· TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기 및 HATU 등과 같은 커플링 시약과 함께 DMF, DCM 또는 둘 모두의 혼합물과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)OH 의 카르복실산. 상기 경우에, 각각 R5 가 R10CO 에 상응하는 구조 36 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00033
유사하게, 구조 3 의 화합물의 특정한 경우인 구조 40 의 화합물을 구조 38 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 구조 38 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 촉매적 수소화 반응 절차로서, 차콜 상의 팔라듐으로 환원시켜 구조 42 의 화합물을 수득할 수 있다. 구조 41 화합물을 DCM 또는 디옥산과 같은 용매 중에 TFA 또는 디옥산 중의 HCl 용액과의 종래의 Boc 절단 반응으로 구조 42 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 마지막으로, 구조 40 의 화합물을 TEA 또는 DIPEA 등과 같은 염기와 함께 DMF, MeCN 또는 THF 와 같은 용매 중에 LG 가 Br 또는 Cl 원자, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약과의 반응 후에 수득한다.
Figure pct00034
구조 2 의 화합물의 합성
Figure pct00035
구조 2 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 0℃ 내지 환류의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 THF, DCM, MeOH, 물 등과 같은 용매 중에 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 또는 NaBH4 와 같은 환원제와의 전형적인 환원성 아미노화 반응으로 구조 44 의 알데히드와 구조 43 의 1 차 아민을 축합시켜 제조한다. 상기 경우에, L2 는 -CH2-L3 에 상응한다.
Figure pct00036
구조 2 의 화합물을 또한 LG = Cl 또는 Br 과 같은 할로겐인 경우에 NaI 의 존재 하에 0℃ 내지 환류의 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 EtOH, MeOH, THF, 또는 디옥산과 같은 용매 중에 LG = Cl, Br 또는 I 와 같은 할로겐인 구조 45 의 화합물 및 구조 43 의 아민의 축합으로 수득할 수 있다.
Figure pct00037
반응식 A
구조 2 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 구조 51 의 화합물을 대안적으로 반응식 A 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 구조 46 의 아미노에스테르를 0℃ 내지 환류의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 THF, DCM, MeOH, 물 등과 같은 용매 중에 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 또는 NaBH4 와 같은 환원제와의 전형적인 환원성 아미노화 반응으로 구조 44 의 알데히드로 처리함으로써 알킬화시킨다. 구조 47 의 아미노에스테르를 DCM, AcOEt, 디옥산 또는 THF 와 같은 용매 중에 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리함으로써 보호시켜 구조 48 의 N-보호된 아민을 수득할 수 있다. 구조 48 의 에스테르의 구조 49 의 아미드로의 전환은 실온 내지 환류의 온도에서 톨루엔, DCM 또는 DCE 와 같은 용매 중에 아민 HNR6R7 과 트리메틸 알루미늄과 같은 트리알킬 알루미늄 화합물과의 반응으로부터 유도되는 제자리 제조된 디메틸알루미늄 아미드로 구조 48 의 N-보호된 아민을 처리하는 것을 포함한다. 상기 반응 동안, N-보호기를 동시에 절단할 수 있거나, 또는 MeOH 또는 디옥산과 같은 용매 중에 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 구조 50 의 아민이 구조 2 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 경우, 구조 50 의 아민을 구조 1 의 화합물의 제조에 직접 사용할 수 있다. 그렇지 않으면, 실온 내지 환류의 온도에서 THF 중에 디보란과 같은 환원제로의 처리로 구조 50 의 화합물의 아미드기를 환원시킴으로써 구조 51 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00038
반응식 B
특정한 구조 2 의 화합물인 구조 54 의 화합물을 또한 반응식 B 에 예시된 바와 같이 수득할 수 있다. 따라서, 실온에서 칼슘 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 MeCN 과 같은 극성 비양성자성 용매 중에 모노 또는 디치환된 구조 53 의 에폭시드 및 구조 52 의 아민을 축합하는 것이다.
Figure pct00039
반응식 C
구조 2 의 화합물의 특정예인 구조 59 의 화합물을 대안적으로 반응식 C 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 구조 52 의 아민을 0℃ 내지 환류의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 MeOH 또는 EtOH 등과 같은 용매 중에 전형적인 Michael 부가 반응으로 구조 55 의 아크릴 에스테르로 처리함으로써 알킬화시킨다. 구조 56 의 아미노에스테르를 DCM, AcOEt, 디옥산 또는 THF 와 같은 용매 중에 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리함으로써 보호시켜 구조 57 의 N-보호된 아미노 에스테르를 수득할 수 있다. 구조 57 의 보호된 아미노 에스테르의 구조 58 의 아미노 알코올로의 전환은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에 메틸 리튬과 같은 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘 할로게나이드와 같은 유기금속 종으로 구조 57 의 N-보호된 아민을 처리하는 것을 포함한다. 이후, 구조 58 의 보호된 아미드를 산, 바람직하게는 디옥산 중의 4 M HCl, 또는 DCM 중의 TFA 로 처리함으로써 Boc-탈보호시켜 상응하는 구조 59 의 아민을 수득한다.
마지막 단계로서의 알킬화, 아실화, 우레아 형성, 카르바모일화 (TFA 아미드 절단의 경우)
식 (I) 의 화합물의 특정한 경우를 나타내는 구조 60a 또는 60b 의 화합물을 각각 구조 61a 또는 61b 의 화합물로부터 직접 수득할 수 있다.
따라서, 구조 61a 또는 61b 의 화합물을 제 1 단계로 하기와 반응시킨다:
· ZnCl2 와 같은 탈수제의 첨가 유무 하에 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 물의 첨가 하에 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 1 당량의 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤. 상기 경우에, 각각 R5 가 R13R14CH 에 상응하는 구조 60a 또는 60b 의 화합물을 수득한다.
· 0℃ 내지 실온의 온도에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 또는 THF 등과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)Cl 의 아세틸 클로라이드 또는 클로로포르메이트. 또는, 대안적으로 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기 및 HATU 등과 같은 커플링 시약과 함께 DMF, DCM 또는 둘 모두의 혼합물과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)OH 의 카르복실산. 상기 경우에, 각각 R5 가 R10CO 에 상응하는 구조 60a 또는 60b 의 화합물을 수득한다.
· 0℃ 내지 실온의 온도에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 과 같은 용매 중에 R24 가 에틸과 같은 알킬기를 나타내는 유형 R24NCO 의 이소시아네이트. 상기 경우에, 각각 R5 가 R10CO 에 상응하며, 이때 R10 이 R10aR10bN 을 나타내며, 이때 R10a 가 R24 를 나타내고 R10b 가 H 를 나타내는 구조 60a 또는 60b 의 화합물을 수득한다.
· TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 과 같은 용매 중에 유형 R11SO2Cl 의 술포닐 클로라이드 (각각 R5 가 R11SO2 에 상응하는 구조 60a 또는 60b 의 화합물을 수득함).
· TEA 또는 DIPEA 등과 같은 염기와 함께 DMF, MeCN 또는 THF 와 같은 용매 중에 LG 가 Br 또는 Cl 원자, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 의 시약.
Figure pct00040
R16a 가 H 가 아닌 경우, 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우인 구조 62a 또는 62b 의 화합물을 각각 구조 61a 및 61b 의 화합물의 특정한 경우인 구조 63a 및 63b 의 화합물 각각으로부터 제조할 수 있다. 전형적인 절차에 따라, 구조 62a 또는 62b 의 화합물을 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 물의 첨가 하에 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 여러 당량의 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤과 각각 구조 63a 또는 63b 의 화합물과의 반응으로 수득할 수 있다. 상기 경우에, R5 가 R13R14CH 에 상응하는 R16a 인 구조 62a 또는 62b 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00041
R16a 가 H 인 경우, 구조 62a 또는 62b 의 화합물을 2 개의 단계 절차로 각각 구조 65a 또는 65b 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00042
따라서, 구조 65a 또는 65b 의 화합물을 제 1 단계로 하기와 반응시킨다:
· 탈수제로서 ZnCl2 첨가 유무 하에 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 물의 첨가 하에 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤. 상기 경우에, 각각 R5 가 R13R14CH 에 상응하는 구조 64a 또는 64b 의 화합물을 수득한다.
· 0℃ 내지 실온의 온도에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 또는 THF 등과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)Cl 의 아세틸 클로라이드 또는 클로로포르메이트. 또는, 대안적으로 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기 및 HATU 등과 같은 커플링 시약과 함께 DMF, DCM 또는 둘 모두의 혼합물과 같은 용매 중에 유형 R10C(O)OH 의 카르복실산. 상기 경우에, 각각 R5 가 R10CO 에 상응하는 구조 64a 또는 64b 의 화합물을 수득한다.
· TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 과 같은 용매 중에 유형 R11SO2Cl 의 술포닐 클로라이드 (각각 R5 가 R11SO2 에 상응하는 구조 64a 또는 64b 의 화합물을 수득함).
· TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 함께 DCM 과 같은 용매 중에 유형 R10aR10bNC(O)Cl 의 시약, 또는 대안적으로 Na2CO3 또는 NaHCO3 과 같은 염기의 존재 하에 DCM 중에 4-니트로페닐클로로포르메이트 및 유형 R10aR10bNH HCl 의 아민 히드로클로라이드의 반응으로부터 제자리 제조된 유형 R17R18NC(O)O(pNO2Ph) 의 시약 (각각 R5 가 R10CO 에 상응하며, 이때 R10 이 R10aR10bN 에 상응하는 구조 64a 또는 64b 의 화합물을 수득함).
· TEA 또는 DIPEA 등과 같은 염기와 함께 DMF, 톨루엔, MeCN 또는 THF 와 같은 용매 중에 LG 가 I, Br 또는 Cl 원자, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내고 R5 가 알킬 잔기인 유형 R5LG 의 시약.
· 나트륨 tert-부톡시드 등과 같은 염기와 함께 DavePhos 등과 같은 리간드 및 Pd2(dba)3 과 같은 팔라듐 촉매, 톨루엔, 디옥산 또는 DMF 와 같은 용매 중에 LG 가 I, Br 또는 Cl 원자, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타내고 R5 가 방향족 또는 헤테로방향족 잔기인 유형 R5LG 의 시약.
제 2 단계로, 제 1 단계로부터 수득한 구조 64a 또는 64b 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 트리플루오로아세타미드의 탈보호 방법에 따라, 50 내지 100℃ 의 승온에서 K2CO3, Na2CO3 등과 같은 염기와 함께 MeOH 또는 EtOH 및 물의 혼합물 중에서 반응시켜 각각 R16a 가 H 를 나타내는 구조 62a 또는 62b 의 화합물을 수득한다.
구조 61a 및 61b 의 화합물 (및 구조 63a 및 63b 의 화합물) 의 제조
구조 61a 및 61b 의 화합물 및 그 염, 및 구조 61a 및 61b 의 화합물의 특정한 경우인 구조 63a 및 63b 의 화합물 및 그 염을 각각 PG 가 Boc 기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내는 구조 66a 및 66b 의 화합물로부터 제조한다. PG 가 Boc 기를 나타내는 경우, 전형적인 실험으로, 구조 66a 또는 66b 의 화합물을 DCM 과 같은 용매 중에 희석하고, TFA 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 내지 40℃ 의 온도에서 교반시킨다. 대안적으로, 구조 66a 또는 66b 의 화합물을 디옥산, THF 등 중에 희석하고, 디옥산, THF 또는 에테르 중의 HCl 용액을 첨가하여 각각 구조 61a 또는 61b 의 화합물을 형성한다. PG 가 벤질옥시카르보닐기를 나타내고 L1 이 -C=C 를 나타내지 않는 경우, 각각 구조 66a 또는 66b 의 화합물을 당업자에 익히 공지된 탈보호 반응 조건에 따라 EtOAc 중에 용해시키고, 차콜 상의 팔라듐의 존재 하에 수소로 촉매적 환원시켜 각각 구조 61a 또는 61b 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00043
구조 66a 또는 66b 의 화합물은 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없고, 이를 구조 1 의 화합물로부터 식 (I) 의 화합물의 제조에 대해 기재된 아미드 커플링 실험에 따라 각각 X = NBoc 또는 Y = NBoc, 또는 각각 X = NCbz 또는 Y = NCbz 인 구조 1 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
구조 65a 및 65b 의 화합물의 제조
구조 65a 및 65b 의 화합물을 각각 구조 66a 또는 66b 의 화합물로부터 각각 구조 61a 및 61b 의 화합물의 제조에 대해 이미 기재된 Boc 탈보호의 전형적인 반응에 따라 각각 구조 42a 및 42b 의 화합물의 특정한 경우인 구조 67a 및 67b 화합물 각각으로부터 제조한다.
Figure pct00044
구조 67a 및 67b 의 화합물을 각각 구조 68a 또는 68b 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 당업자에 익히 공지된 전형적인 실험으로, 구조 68a 또는 68b 의 화합물을 0℃ 내지 실온에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기, 이후에는 트리플루오로아세트산 무수물과 함께 DCM 중에 용해시킨다. 구조 68a 또는 68b 의 화합물은 각각 구조 66a 및 66b 의 화합물의 특정한 경우이고, 그 자체로 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없고, 이를 구조 1 의 화합물로부터 식 (I) 의 화합물의 제조에 대해 기재된 아미드 커플링 실험에 따라 각각 X = NBoc 또는 Y = NBoc 인 구조 1 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00045
마지막 2 개의 단계: 퀴놀린 알킬화 이후 환원
식 (I) 의 화합물을 또한 식 69a 및 69b 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 전형적인 절차로, 구조 69a 또는 69b 의 화합물을 실온에서 NaBH4 와 함께 MeOH 또는 EtOH 중에서 교반하여 상응하는 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00046
구조 69a 및 69b 의 화합물을 각각 구조 70a 및 70b 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 절차로, 각각 구조 70a 및 70b 의 화합물을 TEA, DIPEA, K2CO3 등과 같은 염기 및 유형 R5LG 의 시약의 존재 하에 MeCN, 디옥산, DMF 등과 같은 용매 중에 LG 가 Cl, Br, I, OMs 와 같은 이탈기를 나타내는 유형 R5LG 과 실온에서, 또는 승온 내지 환류에서 반응시킨다.
Figure pct00047
구조 70a 및 70b 의 화합물을 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 실온 또는 0℃ 에서 DCM 또는 DMF 와 같은 용매 중에 HATU 또는 또 다른 아미드 커플링 시약을 사용해 구조 2 의 아민과의 반응으로 구조 71a 및 71b 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00048
구조 71a 및 71b 의 화합물을 실온에서 NaBH3CN 등과 같은 환원제와 함께 MeCN 등과 같은 용매 중에 글리옥실산 수화물과 각각 시판용 5-아미노 또는 8-아미노이소퀴놀린과의 반응으로 제조한다.
측쇄 개질의 특정한 경우
특정한 특별한 경우에, 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우인 구조 72 의 화합물을 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없는 구조 73 의 화합물로부터 수득할 수 있다. 전형적인 실험으로, 구조 73 의 화합물을 DCM 또는 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 용액 또는 EtOAc 또는 TFA 등을 0℃ 내지 실온의 온도에서 첨가한다. 구조 73 의 화합물을 식 (I) 의 화합물의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다. 유사하게, W 가 N 또는 CH 를 나타내고 m 이 0 또는 1 이고 p 가 1 또는 2 인 구조 74 의 화합물을 동일한 반응 절차로 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없는 W 가 N 또는 CH 를 나타내고 m 이 0 또는 1 이고 p 가 1 또는 2 인 구조 75 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
Figure pct00049
구조 75 의 화합물을 식 (I) 의 화합물의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 마지막으로, 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우인 구조 76 의 화합물 또는 구조 77 의 화합물을 전형적인 환원성-아미노화 반응 절차로 각각 구조 74 의 화합물 또는 구조 72 의 화합물로부터 개시하여 제조할 수 있는데, 이때 구조 74 의 화합물을 MeOH, EtOH 등 중에 용해시키고, ZnCl2 또는 분자체와 같은 탈수제의 첨가 유무 하에 아세트산과 같은 산의 첨가 유무 하에 포름알데히드 (상기 경우에, R25 는 메틸기를 나타냄), 유형 R26R27CO 의 알데히드 또는 케톤 (상기 경우에, R25 는 R26R27CH- 를 나타냄) 및 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3 등과 같은 환원제와 반응시킨다.
Figure pct00050
식 (I) 의 화합물의 대안적 제조
Figure pct00051
반응식 D
R2a, R2b, R3a 및 R3b 가 H 를 나타내는 특정한 경우에, 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우인 구조 79 의 화합물을 대안적으로 2 개의 단계 순서를 통해 상응하는 5- 또는 8-아미노이소퀴놀린 유도체로부터 반응식 D 에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 구조 2 의 아민을 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 KHCO3, K2CO3, NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 DCM 중에 디아세톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 (McCaully, R., J. U.S. Patent 3,896,170, 1975) 마스킹된(masked) 글리옥사미드 유도체로서 구조 78 의 디아세톡시 아미드를 수득한다. 상기 미정제 구조 78 의 중간체를 TFA 또는 AcOH 와 같은 촉매량의 산의 존재 하에 실온 내지 환류 온도의 온도에서 DCM, THF, MeOH 또는 EtOH 와 같은 용매 중에 구조 5 의 아닐린과 축합시켜 중간체 이민을 수득하며, 이를 0℃ 내지 환류의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 또는 NaBH4 와 같은 환원제로 직접 처리함으로써 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우인 구조 70 의 화합물을 수득한다.
L 1 C(O)N 이 우레아 관능기인 특정한 경우
특정한 경우에, 식 (I) 의 화합물의 특정한 경우인 구조 80 의 화합물을 각각 구조 81a 또는 구조 81b 의 화합물로부터 제조한다. 전형적인 절차로, 각각 구조 81a 또는 81b 의 화합물을 DCM 또는 디옥산 또는 둘 모두의 혼합물 중에 용해시키고, 당업자에 익히 공지된 Boc 절단 반응 절차로 디옥산 중의 HCl 용액 또는 TFA 와 반응시킨다. 이를 통해 각각 구조 82a 또는 82b 의 화합물 또는 그 염을 수득한다.
Figure pct00052
이후, 각각 구조 82a 또는 82b 의 화합물을 ZnCl2 와 같은 탈수제의 첨가 유무 하에 실온에서 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 같은 환원제 및 MeOH, EtOH 와 같은 용매 중에 1 당량의 유형 R13R14C=O 의 알데히드 또는 케톤과 반응시킨다. 상기 경우에, 각각 R5 가 R13R14CH 에 상응하는 구조 80 의 화합물을 수득한다.
각각 구조 81a 또는 81b 의 화합물을 구조 2 의 아민과 0℃ 내지 실온에서 카르보닐디이미다졸의 존재 하에 수중에서 각각 구조 82a 또는 82b 의 화합물과의 반응으로 제조한다.
Figure pct00053
구조 83a 및 83b 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 당업자에 익히 공지된 절차에 따라 제조한다.
구조 80 의 화합물을 또한 구조 83a 및 83b 의 화합물로부터 구조 81a 및 81b 의 화합물의 합성에 대해 기재된 방법을 통해 구조 84 의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 구조 84 의 화합물을 실온 내지 환류의 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에 NaBH4 또는 또 다른 환원제의 존재 하에 CoCl2 를 사용한 절차로 환원시켜 구조 85 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00054
구조 85 의 화합물을 시판 또는 당업자로부터 익히 공지된 알킬화 방법을 통해 용이하게 접근가능한 구조 86a 또는 86b 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure pct00055
실험부
I. 화학
모든 온도가 ℃ 로 지시된다. 시판용 출발 물질을 추가 정제 없이 입수하자마자 사용하였다. 달리 명시되지 않는한, 모든 반응을 질소의 분위기 하에 오븐-건조된 글라스웨어에서 수행하였다. 모든 화합물을 하기 기재된 방법에 의해 정제하였다: 실리카-겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC. 본 발명에 기재된 화합물을 하기 나열되는 조건을 사용해 LC-MS 데이터로 특성화한다 (체류 시간 tR 은 분으로 제시되고; 질량 스펙트럼으로부터 수득한 분자량은 g/mol 로 제시됨). 본 발명의 화합물이 그 LC-MS 스펙트럼에서 특히 가시적인 형태이성질체들의 혼합물로서 나타나는 경우에, 가장 풍부한 형태이성질체의 체류 시간이 제시된다.
실시예 화합물 또는 전구체의 명칭의 앞에 rac- 가 언급되어 있는 경우, 이는 상기 실시예 화합물 또는 전구체가 2 개의 거울상이성질체들의 라세믹 혼합물로서 수득되는 것을 의미한다.
LC-MS 조건
방법 LC-A: 질량 분광분석 검출을 갖는 Agilent 1100 series (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 LC-B: 질량 분광분석 검출을 갖는 Agilent 1100 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Waters Atlantis T3 (5 μm, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유속: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 LC-C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 um 2.1x50 mm (Waters), 60℃ 로 Acquity UPLC Column Manager 로 온도조절. 조건: MeCN+0.045% TFA [용리액 A]; 물 + 0.05% TFA [용리액 B]. 방법: 구배: 2.0 분에 걸쳐 98% B → 2% B. 유속: 1.2 mL/분.
검출: UV 214 nm 및 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
방법 LC-F: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 um 2.1x50 mm (Waters), 60℃ 로 Acquity UPLC Column Manager 로 온도조절. 조건: MeCN + 0.045% 포름산 [용리액 A]; 물 + 0.05% 포름산 [용리액 B]. 방법: 구배: 2.0 분에 걸쳐 98% B → 2% B. 유속: 1.0 mL/분.
검출: UV 214 nm 및 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
방법 LC-F1: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: ACQUITY UPLC HSS T3 C18 1.8 um 2.1x50 mm (Waters), 60℃ 로 Acquity UPLC Column Manager 로 온도조절. 조건: MeCN+0.045% 포름산 [용리액 A]; 물 + 0.05% 포름산 [용리액 B]. 방법: 구배: 2.0 분에 걸쳐 98% B → 2% B. 유속: 1.0 mL/분.
검출: UV 214 nm 및 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
방법 LC-G 및 LC-H: Dionex ultimate 3000 system, MS: Thermo MSQ MS, DAD: Dionex 3000 Ultimate, ELSD: PolymerLab ELS 2100, 컬럼: Accucore C18 2.6 μm 2.1x50 mm, 40℃ 로 TCC-3000 컬럼 컴파트먼트로 온도조절. 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.05% NH4OH + 2% MeCN [용리액 B]. 방법: 구배: 95% B → 5% B (1.2 분에 걸침 (LC-G) 또는 2 분에 걸침 (LC-H)). 유속: 1.2 mL/분.
검출: UV 214 nm 및 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 제시됨.
염기성 조건을 갖는 분취 HPLC
방법 LC-D: 컬럼: Waters XBridge (10 μm, 75x30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% 수성) [용리액 B]; 구배는 표 1 참조 (유속: 75 mL/분), 용리액 A (x) 의 개시 백분율은 정제를 위한 화합물의 극성에 따라 결정됨. 검출: UV/Vis + MS
표 1
Figure pct00056
산성 조건을 갖는 분취 HPLC
방법 LC-E: 컬럼: Waters Atlantis T3 (10 μm, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% 포름산 [용리액 B]; 구배는 표 2 참조 (유속: 75 mL/분), 용리액 A (x) 의 개시 백분율은 정제를 위한 화합물의 극성에 따라 결정됨. 검출: UV/Vis + MS
표 2
Figure pct00057
키랄 분취 및 분석 HPLC 조건
방법 LC-K: Binary Pump, Dionex HPG-3200SD, 오토샘플러: Dionex WPS-3000, 컬럼 컴파트먼트: Dionex TCC-3200, 다이오드 어레이 검출기: Dionex DAD-3000, 탈기기: Dionex SRD-3400, 컬럼: ChiralPak AD-H 250 x 4.6 mm ID, 5 μm. 조건: 등용매, 용리액 (헵탄/EtOH/DIPEA 80:20:0.5); 유속: 0.8 mL/분. 검출: UV/Vis
방법 LC-L: Binary Pump, Dionex HPG-3200SD, 오토샘플러: Dionex WPS-3000, 컬럼 컴파트먼트: Dionex TCC-3200, 다이오드 어레이 검출기: Dionex DAD-3000, 탈기기: Dionex SRD-3400, 컬럼: ChiralPak IA-H 250 x 20 mm ID, 5 μm. 조건: 등용매, 용리액 (EtOH/MeCN/DIPEA 90:10:0.1); 유속: 1 mL/분. 검출: UV/Vis
축약어 (상기 또는 하기에 사용되는 바와 같음):
AcOH 아세트산
aq. 수성
Ar 아르곤
BINAP 라세믹 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
BSA 소 혈청 알부민
DABCO 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
deion. 탈이온화
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, Hunig 염기, 에틸-디이소프로필아민
디옥산 1,4-디옥산
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
eq. 당량(들)
에테르 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램(들)
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
mg 밀리그램(들)
mL 밀리리터(들)
mmol 밀리몰(들)
min 분(들)
N 용액의 노르말농도
MS 질량 분광분석법
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
NaOAc 나트륨 아세테이트
NMR 핵 자기 공명 분광법
OAc 아세테이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
prep. 분취
rac 라세믹
RT 실온
s 초(들)
sat. 포화
soln. 용액
T 온도
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
실시예 1:
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드
0℃ 로 냉각시킨 1 mL DCM 중의 (2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 전구체 A1 (44 mg, 0.143 mmol), N-벤질-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 아민 7 (30.7 mg, 0.172 mmol) 및 HATU (55 mg, 0.145 mmol) 의 용액에 DIPEA (22.7 mg, 0.145 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00058
표 3 에 나열된 실시예 2-7 을 각각 상응하는 전구체 및 아민을 사용해 실시예 1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 3: 실시예 2-7
Figure pct00059
실시예 8:
5-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃ 로 냉각시킨 15 mL DCM 중의 5-(카르복시메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 B1 (1.4 g, 4.57 mmol), N-벤질-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 아민 7 (0.81 g, 4.57 mmol) 및 HATU (2.09 g, 5.49 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.18 g, 9.14 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: EtOAc 100% 이후에는 EtOAc/MeOH 80:20) 를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 467.1
실시예 9 - 표 4 에 나열된 65, 90, 211-251, 295-308 및 315 를 각각 상응하는 전구체 및 아민을 사용해 실시예 8 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 4: 실시예 9 - 65, 90, 211-251, 295-308/315
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 211a
(S)- 또는 (R)-2-((2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드
Figure pct00075
및 실시예 211b
(R)- 또는 (S)-2-((2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드
LC-K: tR = 9.01 분; 를 라세믹 실시예 211 에 대하여 키랄 분취 HPLC 조건 (LC-K) 을 사용해 수득한다.
전구체 A1
2-(2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아세트산
8 mL DCM 중의 (2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 전구체 A2 (0.34 g, 1.13 mmol) 의 용액에 TFA (0.97 mL, 12.6 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시키고, 1 mL 톨루엔으로 희석한다. 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체로서 0.276 g (99%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 246.12
전구체 A2
(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
0℃ 로 냉각시킨 5 mL MeOH 및 0.5 mL 탈이온수 중의 5-tert-부톡시카르보닐메틸-2-시클로프로필메틸-이소퀴놀리늄 브로마이드 전구체 A3 (450 mg, 1.19 mmol) 의 용액을 NaBH4 (60 mg, 1.59 mmol) 로 15 분에 걸쳐 적하 처리한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 20 mL DCM 및 20 mL 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 물층을 10 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 HV 하에 밤새 건조시켜 주황색 오일로서 344 mg (96%) 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 302.21
전구체 A3
5-tert-부톡시카르보닐메틸-2-시클로프로필메틸-이소퀴놀리늄 브로마이드
2 mL MeCN 중의 이소퀴놀린-5-일-아세트산 tert-부틸 에스테르 [Bioorg. and Med. Chem. Letters, 2011, 21, 1838-1843] (0.313 g, 1.29 mmol) 의 용액에 브로모메틸-시클로프로판 (0.21 g, 1.56 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 유성 잔류물을 5 mL 에테르로 분쇄한다. 수득한 고체를 소결된 깔때기 상에서 여과한 후, 에테르로 세정하고, HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 밝은 황색 고체로서 0.457 g (94%) 의 하위표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 297.98
전구체 B1
5-(카르복시메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
150 ml THF 중의 5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 D1 (6.9 g, 20.8 mmol) 의 용액에 1 M 수성 LiOH 용액 (125 mL, 125 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, pH=4 로 2 N 수성 HCl 용액을 사용해 산성화시킨다. 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 백색 고체로서 5.6 g (88%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
Figure pct00076
전구체 B2 (2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 LC-B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 263.2, 전구체 B8 5-(카르복시메틸-아미노)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 LC-A: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 335.2 및 전구체 B18 rac-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세트산 LC-A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 293.2 는 각각 전구체 C2, 전구체 C8 및 전구체 C18 로부터 전구체 B1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
전구체 B3
(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산
a) 5-아미노-2-시클로프로필메틸-이소퀴놀리늄 브로마이드
5-아미노이소퀴놀린 (6 g, 41.6 mmol) 을 30 mL MeCN 중에 현탁시키고, 브로모메틸시클로프로판 (5.6 g, 41.6 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 85℃ 에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 이후, 브로모메틸시클로프로판 (1 g, 7.4 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃ 에서 5 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득한 고체를 소결된 깔때기 상에서 여과한 후, 에테르로 세정하고, HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 황색 고체로서 10.58 g (91%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.49 분; [M]+ = 199.2 (다수의 양이온)
b) 2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아민
0℃ 로 냉각시킨 30 mL MeOH 및 2 mL 물의 혼합물 중의 5-아미노-2-시클로프로필메틸-이소퀴놀리늄 브로마이드 (500 mg, 1.79 mmol) 의 용액에 NaBH4 (339 mg, 8.95 mmol) 를 10 분에 걸쳐 적가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안, 이후에는 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시킨다. 수득한 수성층을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 이를 통해 적색 검으로서 316 mg (100%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.36 분; [M+H]+ = 203.2
c) 15 ml MeOH 중의 2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아민 (300 mg, 1.48 mmol) 의 용액을 얼음-배쓰에서 0℃ 로 냉각한다. 글리옥실산 1 수화물 (320 mg, 3.48 mmol), TEA (299 mg, 2.97 mmol) 를 첨가한 후, NaBH3CN (103 mg, 1.63 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 이후에는 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 물을 서서히 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거한다. 미정제 고체를 아세톤 중에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 분쇄한 후, 소결된 깔때기 상에서 여과한다. 아세톤 여과물을 감압 하에 증발시키고, HV 하에 건조시켜 황색 고체로서 405 mg (100%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 261.3
단계 b) 및 c) 에 대한 대안으로:
d) 오토클레이브에서 500 mL MeOH 중의 5-아미노-2-시클로프로필메틸-이소퀴놀리늄 브로마이드 (35 g, 0.125 mol) 및 글리옥실산 1 수화물 (13.8 g, 0.15 mol) 의 용액에 Pearlman 촉매 (3.34 g, 6.27 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 10 bar 의 H2 하에 놓고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매 미정제 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 MeOH 로 헹군다. 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 TBME 로부터 재결정화하여 베이지색 고체로서 32 g (100%) 의 표제 화합물을 수득한다.
전구체 B20 ((2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산, LC-A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 265.4 를 전구체 B3 에 대해 기재된 방법을 적용해 2-메톡시에틸브로마이드를 사용해 5-아미노-2-(2-메톡시에틸)이소퀴놀린-2-윰 브로마이드 LC-A: tR = 0.44 분; [M]+ = 203.3 (다수의 양이온) 을 수득하기 위한 단계 a) 및 이후에는 단계 d) 에 따라 제조한다. 전구체 B21 ((2-프로파르길-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산, LC-A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 245.2 를 전구체 B3 에 대해 기재된 방법을 적용해 프로파르길 브로마이드를 사용해 5-아미노-2-(프로프-2-인-1-일)이소퀴놀린-2-윰 브로마이드 LC-A: tR = 0.41 분; [M]+ = 183.2 (다수의 양이온) 를 수득하기 위한 단계 a), 이후에는 2-(프로프-2-인-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 LC-A: tR = 0.28 분; [M+H]+ = 187.3 을 수득하기 위한 단계 b) 및 이후에는 단계 c) 에 따라 제조한다.
전구체 B24
(2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산
3 mL MeOH 중의 5-아미노-2-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드 전구체 C24 (92 mg, 0.425 mmol) 의 용액에 글리옥실산 (12.6 mg, 0.17 mmol), NaBH3CN (32.1 mg, 0.51 mmol), AcOH (102 mg, 1.7 mmol) 및 NaOAc (70 mg, 0.851 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, 글리옥실산 (12.6 mg, 0.17 mmol) 을 2 시간 마다 3 회 첨가한다. 이후, 물을 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거한다. 미정제 잔류물 (120 mg) 을 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 275.2
전구체 B10
rac-2-((2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산
a) rac-2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-아민
0℃ 로 냉각시킨 5 mL THF 중의 상기 언급된 5-아미노-2-시클로프로필메틸-이소퀴놀리늄 브로마이드 (500 mg, 2.38 mmol) 의 용액에 THF 중의 MeMgCl 3 M 용액 (1.5 mL, 4.5 mmol) 을 첨가한다. 수득한 갈색 용액을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 용액을 포화 수성 NH4Cl 용액에 붓고, 수득한 수성상을 에테르로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 이를 통해 410 mg (80%) 의 미정제 주황색 오일을 수득하며, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 215.1
b) rac-2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
0℃ 로 냉각시킨 6 mL MeOH 중의 상기 언급된 rac-2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-아민 (410 mg, 1.53 mmol) 의 용액 및 NaBH4 (64 mg, 1.68 mmol) 를 첨가한다. 수득한 현탁물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 DCM 사이에 분배시킨다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 이를 통해 밝은 갈색 오일로서 정량적으로 354 mg 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 217.1
c) 10 ml MeOH 중의 rac-2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 (354 mg, 1.46 mmol) 의 용액을 얼음-배쓰에서 0℃ 로 냉각한다. 글리옥실산 1 수화물 (268 mg, 2.91 mmol), TEA (295 mg, 2.91 mmol) 를 첨가한 후, NaBH3CN (229 mg, 3.64 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안, 이후에는 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 물을 서서히 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거한다. 미정제 고체를 아세톤 중에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 분쇄한 후, 소결된 깔때기 상에서 여과한다. 아세톤 용액의 증발을 통해 황색 고체로서 554 mg 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 275.1
전구체 B11
rac-2-((2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산
a) rac-2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
8 mL DCM 중의 rac-3-메틸-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (624 mg, 3.18 mmol) 의 용액에 시클로프로판 카르복스알데히드 (245 mg, 3.5 mmol) 및 DIPEA (617 mg, 4.77 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이후, NaBH(OAc)3 (1011 mg, 4.77 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 물 및 DCM 으로 희석한다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일로서 708 mg (90%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 247.1
b) rac-2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
50 mL MeOH 중의 rac-2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (705 mg, 2.66 mmol) 의 탈기된 용액에 10% Pd/C 혼합물 (70 mg, 0.066 mmol) 을 첨가하고, 잘 교반된 현탁물을 H2 의 대기압 하에 3 시간 동안 둔다. 상기 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, MeOH 로 3 회 세정한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100:0 에서 90:10) 를 통해 황색 오일로서 483 mg (84%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 217.3
c) 10 mL MeOH 중의 rac-2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 (483 mg, 1.92 mmol) 의 용액을 얼음-배쓰에서 0℃ 로 냉각한다. 글리옥실산 1 수화물 (353 mg, 3.84 mmol), TEA (389 mg, 3.84 mmol) 를 첨가한 후, NaBH3CN (302 mg, 4.8 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 이후에는 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 물을 서서히 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거한다. 미정제 고체를 아세톤 중에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 분쇄한 후, 소결된 깔때기 상에서 여과한다. 아세톤 여과물을 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 410 mg (78%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 275.2
전구체 B19
((2-(시클로프로필메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산
a) 2-(시클로프로필메틸)-5-니트로-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실온에서 3 mL DCM 중의 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-5-니트로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (300 mg, 1.06 mmol) 의 용액에 시클로프로판카르복스알데히드 (0.095 mL, 1.27 mmol) 및 DIPEA (0.273 mL, 1.59 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (337 mg, 1.59 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시키고, 물 및 DCM 으로 희석한다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨다. 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일로서 정량적으로 331 mg 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 301.5
b) 2-(시클로프로필메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민
30 mL MeOH 중의 2-(시클로프로필메틸)-5-니트로-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (319 mg, 1.06 mmol) 의 탈기된 용액에 10% Pd/C 혼합물 (32 mg) 을 첨가하고, 잘 교반된 현탁물을 H2 의 대기압 하에 5 시간 동안 둔다. 상기 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, MeOH 로 3 회 세정한다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체로서 정량적으로 289 mg 의 미정제 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 217.2
c) 5 mL MeOH 중의 2-(시클로프로필메틸)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민 (285 mg, 0.84 mmol) 의 용액을 얼음-배쓰에서 0℃ 로 냉각한다. 글리옥실산 1 수화물 (332 mg, 3.61 mmol), TEA (171 mg, 1.69 mmol) 를 첨가한 후, NaBH3CN (151 mg, 2.4 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 이후에는 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 글리옥실산 1 수화물 (100 mg) 및 NaBH3CN (30 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 글리옥실산 1 수화물 (50 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 물을 서서히 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거한다. 미정제 고체를 아세톤 중에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 분쇄한 후, 소결된 깔때기 상에서 여과한다. 아세톤 여과물을 감압 하에 증발시켜 주황색 오일로서 664 mg 의 미정제 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 329.3
전구체 B25
(2-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노아세트산
0℃ 로 냉각시킨 5 mL MeOH 중의 5-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 벤질 에스테르 에스테르 [J. Med. Chem. 1990, 33(2), 596-600] (517 mg, 1.1 mmol) 의 용액에 수용액 중의 글리옥실산 50% (0.151 mL, 1.1 mmol), 이후에는 NaBH3CN (104 mg, 1.65 mmol) 을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 381.1
전구체 D1
5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
60 mL MeCN 중의 5-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6 g, 0.0242 mol) 의 용액에 DIPEA (3.07 g, 24.2 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 교반한 후, 에틸브로모아세테이트 (4.04 g, 24.2 mmol) 를 첨가한다. 반응물을 6 시간 동안 환류에서 교반한다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (구배 EtOAc/헵탄 5:95 에서 40:60) 를 통해 밝은 황색 오일로서 6.9 g (86%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00077
전구체 C8
5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 LC-A: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 363.2 를 시판용 5-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 전구체 D1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
전구체 C2
(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
a) 1-(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로판-1-온
250 mL DCM 중의 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [J. Med. Chem., 2012, 55(17), 7746 - 7758] (8.4 g, 39.4 mmol) 의 용액에 TEA (3.98 g, 39.4 mmol) 를 첨가한다. 수득한 용액을 10 분 동안 실온에서 교반시킨다. 프로피오닐클로라이드 (3.62 g, 39.4 mmol) 를 적가하고, 수득한 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 물에 붓는다. 상을 분리시키고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헵탄/DCM 1:5:5) 를 통해 밝은 주황색 오일로서 7.15 g (68%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 267.9
b) 80 mL 톨루엔 중의 1-(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로판-1-온 (4 g, 13.4 mmol), 글리신 에스테르 히드로클로라이드 (2.5 g, 16.1 mmol), Cs2CO3 (10.5 g, 32.2 mmol), rac-BINAP (0.67 g, 1.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.49 g, 0.54 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 24 시간 동안, 이후에는 100℃ 에서 29 시간 동안 교반한다. 냉각 후에, 용매를 감압 하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시킨다. 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 상을 분리시킨다. 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 물 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (구배 EtOAc/DCM/헵탄 4:5:5 에서 5:5:5) 를 통해 황색-주황색 오일로서 1.8 g (46%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00078
전구체 C24
5-아미노-2-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드
a) 5-브로모-2-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
0℃ 로 냉각시킨 20 mL DMF 중의 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 [CAS#: 1109230-25-2] (500 mg, 2.21 mmol) 의 용액에 광유 중의 60% 분산물 NaH (79.6 mg, 3.32 mmol) 를 첨가한다. 기체 발생이 그친 후, 브로모메틸시클로프로판 (299 mg, 2.21 mmol) 을 첨가하고, 수득한 현탁물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 이후, 광유 중의 또 다른 60% 분산물 NaH (79.6 mg, 3.32 mmol) 및 브로모메틸시클로프로판 (299 mg, 2.21 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 여과하고, 잔존 고체를 DMF 로 헹군다. DMF 를 감압 및 HV 하에 제거한다. HPLC (방법 D) 로의 미정제 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 209 mg (34%) 의 하위표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 282.0
b) (2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4 mL 디옥산 중의 5-브로모-2-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (30 mg, 0.107 mmol) 의 용액에 tert-부틸 카르바메이트 (12.5 mg, 0.107 mmol), Pd2(dba)3 (7.4 mg, 0.00803 mmol), X-Phos (7.7 mg, 0.0161 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (15.4 mg, 0.161 mmol) 를 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열시킨다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 DCM 중에서 희석하고, 수득한 유기상을 물로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 분취 HPLC (방법 D) 로의 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 23 mg (68%) 의 하위표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 317.2
c) 3 mL MeOH 중의 (2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (23 mg, 0.0727 mmol, 1 당량) 의 용액에 0℃ 에서 MeOH 중의 1.25 M HCl 용액 (0.23 mL, 0.291 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반한다.
용매를 감압 하에 제거하여 밝은 황색 고체로서 정량적으로 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 217.2
실시예 70:
rac-N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로-1l6-티오펜-3-일)-아세타미드
2 mL DMF 중의 미정제 (2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 전구체 B3 (하기 기재된 바와 같이 전구체 C3 으로부터 제조) (100 mg, 0.297 mmol), N-벤질-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티엔-3-일)아민 아민 31 (78 g, 0.297 mmol) 의 용액에 HATU (136 mg, 0.357 mmol) 및 DIPEA (94.2 mg, 0.743 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수득한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00079
rac-N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로-1l6-티오펜-3-일)-아세타미드 히드로클로라이드
순수한 실시예 70 을 EtOH 중에 용해시킨다. 이후, EtOH 중의 1.25 M HCl 용액 (2 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수득한 미정제 히드로클로라이드를 HV 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
표 5 에 나열된 실시예 66-69/71-72/74-89/91/252-294/309-314/575-577 을 각각 상응하는 전구체 및 아민을 사용해 실시예 70 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 5: 실시예 66-69/71-72/74-89/91/252-294/309-314/575-577
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 73
N-(2-아미노-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드를 각각 상응하는 전구체 B3 및 아민 71 을 사용해 실시예 70 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다. 수득한 고체를 EtOH 중에 용해시킨다. 이후, EtOH 중의 1.25 M HCl 용액 (2 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 수득한 미정제 디히드로클로라이드를 HV 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 461.1
전구체 B3'
(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산
10 ml THF 중의 (2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 전구체 C3 (2.65 g, 8.27 mmol) 의 용액에 1 M 수성 LiOH 용액 (14.3 mL, 14.3 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 수득한 황색 용액을 7 mL 2 N 수성 HCl 용액을 첨가함으로써 산성화시킨다. 휘발물을 감압 하에, 이후에는 HV 하에 증발시켜 1.6 당량의 LiCl 을 함유하는 황색 고체로서 히드로클로라이드로서의 표제 화합물을 수득한다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
Figure pct00091
표 6 에 나열된 전구체 B4'-B7'/B9'/B12'-B17'/B22'-B23' 를 출발 물질로서 상응하는 전구체를 사용해 전구체 B3' 에 대해 기재된 상기 방법을 적용해 제조한다. 전구체 B3' 의 경우에 관하여, 전구체 B4'-B7'/B9'/B12'-B17'/B22'-B23' 를 LiCl 과의 혼합물로서 수득하고, 이들이 염기성 질소 원자를 보유한 경우에 그 히드로클로라이드 염으로서 수득된다.
표 6: 전구체 B4'-B7'/B9'/B12'-B17'/B22'-B23'
Figure pct00092
Figure pct00093
전구체 C3
(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
a) (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
150 mL 디옥산 중의 5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 D1 (20 g, 51.4 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 77 mL 4 N HCl 용액을 적가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 DCM 으로 2 회 공증발시킨다. 고체 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 베이지색 고체로서 정량적으로 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 235.1
b) 100 mL DCM 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (12.7 g, 42.2 mmol) 의 용액에 실온에서 시클로프로판카르복스알데히드 (3.66 g, 3.9 mL) 및 DIPEA (10.9 g, 84.4 mmol) 를 첨가한다. 수득한 황색 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이후, NaBH(OAc)3 (13.4 g, 63.3 mmol) 을 소량 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 서서히 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 구배 EtOAc/헵탄/MeOH 50:50:0 에서 100:0:0 에서 90:0:10) 를 통해 황색 고체로서 7.1 g (58%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00094
전구체 C4
[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세트산 에틸 에스테르
3 mL 톨루엔 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (전구체 C3 단계 a) (200 mg, 0.739 mmol) 의 용액에 TEA (149.5 mg, 2.95 mmol) 를 첨가한다. 수득한 용액을 10 분 동안 실온에서 교반시킨다. 이후, 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트 (171 mg, 0.739 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안, 이후에는 환류에서 2 시간 동안 교반시킨다. TEA (149.5 mg, 2.95 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트 (171 mg, 0.739 mmol) 를 다시 첨가하고, 수득한 현탁물을 환류에서 2 시간 동안, 이후에는 실온에서 밤새 교반시킨다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (구배 EtOAc/헵탄 5:95 에서 100:0) 를 통해 황색 오일로서 114 mg (49%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 317.1
전구체 C12
(2-(2-플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
1 mL DMF 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (전구체 C3 단계 a) (100 mg, 0.32 mmol) 의 용액에 DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) 를 첨가한다. 수득한 용액을 10 분 동안 실온에서 교반시킨다. 이후, 1-브로모-2-플루오로에탄 (41 mg, 0.32 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일로서 64 mg (71%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용한다.
LC-A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 281.3
전구체 C18
rac-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세트산 에틸 에스테르
20 mL DMF 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (전구체 C3 단계 a) (1 g, 3.69 mmol) 및 시스-2-플루오로-시클로프로판카르복실산 (384 mg, 3.69 mmol) 의 용액에 HATU (1.69 g, 4.43 mmol), 이후에는 DIPEA (1.19 g, 9.23 mmol) 를 첨가한다. 갈색 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (구배 EtOAc/헵탄 50:50 에서 100:0) 를 통해 황색 오일로서 747 mg (63%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 321.2
전구체 C5
(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일(메틸)아미노)-아세트산 에틸 에스테르
a) tert-부틸 5-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
2 mL DCM 중의 5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 D1 (100 g, 0.3 mmol), 포름알데히드 (49.9 mg, 0.59 mmol) 및 AcOH (36 mg, 0.59 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이후, NaBH(OAc)3 (190 mg, 0.897 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 이를 통해 100 mg (96%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
Figure pct00095
b) 2-(메틸(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산 에틸 에스테르
2 mL DCM 중의 tert-부틸 5-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.248 mmol) 의 용액에 0.5 mL TFA 를 첨가한다. 수득한 황색빛 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 수득한 수성상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 염기화시킨 후, DCM 으로 2 회 추출한다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 61 mg (99%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 349.2
c) 2 mL DMF 중의 2-(메틸(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세트산 에틸 에스테르 (61 mg, 0.214 mmol) 의 용액에 K2CO3 (29.5 mg, 0.214 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반시킨다. 이후, 브로모메틸시클로프로판 (28.9 mg, 0.214 mmol) 을 첨가하고, 수득한 황색 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. HV 하에 건조시킴으로써 황색 오일로서 59 mg (91%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 303.2
전구체 C6
(6-클로로-2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
a) (6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
4 mL DCM 중의 6-클로로-5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 D6 (215 mg, 0.583 mmol) 의 용액에 1 mL TFA 를 첨가한다. 수득한 황색빛 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 수득한 수성상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 염기화시킨 후, DCM 으로 2 회 추출한다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 149 mg (95%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 269.1
b) 4 mL DMF 중의 (6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (145 mg, 0.54 mmol) 의 용액에 K2CO3 (74.6 mg, 0.54 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반시킨다. 이후, 브로모메틸시클로프로판 (72.8 mg, 0.54 mmol) 을 첨가하고, 수득한 황색 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 구배 EtOAc/헵탄 5:95 에서 100:0) 를 통해 황색 오일로서 145 mg (83%) 의 표제 화합물을 수득한다
LC-A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 323.1
표 7 에 나열된 전구체 C7/C9 및 C13-C15 를 출발 물질로서 각각 상응하는 전구체 D7/C8 및 D13-D15 를 사용해 전구체 C6 에 대해 기재된 상기 방법을 적용해 제조한다.
표 7: 전구체 C7/C9 및 C13-C15
Figure pct00096
전구체 D6 6-클로로-5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, LC-A: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 369.0, 전구체 D7 6-메톡시-5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, LC-A: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 365.1 및 전구체 D15 6-메틸-5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, LC-A: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 349.2 를 적절한 출발 물질을 사용해 전구체 D1 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조한다.
전구체 D13
8-클로로-5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
a) 8-클로로-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
얼음-배쓰에서 0℃ 로 냉각시킨 7 mL AcOH 중의 8-클로로-5-니트로이소퀴놀린 (630 mg, 3.02 mmol) 의 용액에 NaBH4 (685 mg, 18.1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 포화 수성 NH3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 520 mg (81%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 213.1
b) tert-부틸 8-클로로-5-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
5 mL THF 및 10 mL 의 혼합물 중의 8-클로로-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (520 mg, 2.23 mmol) 의 용액에 NaOH (356 mg, 8.9 mmol) 및 Boc2O (729 mg, 3.34 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 물에 붓는다. 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 60:40) 를 통해 황색 고체로서 503 mg (72%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00097
c) tert-부틸 5-아미노-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
15 mL EtOH 중의 tert-부틸 8-클로로-5-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.873 mmol) 의 용액에 SnCl2·2H2O (591 mg, 2.62 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용해 pH=8-9 가 되게 하고, DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 물 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 60:40) 를 통해 주황색 고체로서 198 mg (80%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00098
d) 3 mL MeCN 중의 tert-부틸 5-아미노-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (198 mg, 0.7 mmol) 의 용액에 DIPEA (109 mg, 0.84 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (170 mg, 1.02 mmol) 를 첨가한다. 용액을 환류에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 물에 붓고, DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다.
실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 60:40) 를 통해 황색 오일로서 90 mg (35%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.98 분; [M-tBu+MeCN]+ = 354.0
전구체 D14
8-플루오로-5-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 8-플루오로-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 으로부터 개시하고 전구체 D13 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 상기 인용된 단계 b), c) 및 d) 에 따라 제조한다.
Figure pct00099
전구체 C16
2-(S)-(2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
a) 2-(S)-이소퀴놀린-5-일아미노프로피온산 에틸 에스테르
마이크로웨이브관의 5-브로모이소퀴놀린 (300 mg, 1.41 mmol), L-에틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (217 mg, 1.41 mmol), Cs2CO3 (1105 mg, 3.39 mmol), Brettphos (75.9 mg, 0.141 mmol) 및 Pd2(dba)3 (65 mg, 0.0707 mmol) 의 용액에 불활성 분위기 하에 3 mL 탈기된 톨루엔을 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 하에 140℃ 에서 30 분 동안, 이후에는 150℃ 에서 30 분 동안 조사한다. 이어서, Cs2CO3 (460 mg), Brettphos (30 mg) 및 Pd2(dba)3 (30 mg) 을 다시 첨가하고, 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 30 분 동안 조사한다. 갈색빛 현탁물을 EtOAc 중에 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 20:80 에서 0:100) 를 통해 황색 오일로서 137 mg (40%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 246.3
b) 2-(S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
8 mL AcOH 중의 2-(S)-이소퀴놀린-5-일아미노프로피온산 에틸 에스테르 (136 mg, 0.418 mmol) 의 용액을 아르곤으로 3 회 퍼징한 후, PtO2 (28.4 mg, 0.125 mmol) 를 조심스럽게 첨가하고, 수득한 암흑색 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 이후, 이를 Celite 상에서 여과하고, 필터 케이크를 AcOH 로 헹군다. 진공에서 용매의 증발을 통해 갈색 오일로서 198 mg 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 그 자체로 다음 단계에서 사용한다.
c) 4 mL DMF 중에 용해시킨 단계 b) 로부터의 198 mg 의 2-(S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 K2CO3 (132 mg, 0.96 mmol) 을 첨가한다. 수득한 황색 현탁물을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, (브로모메틸)시클로프로판 (64 mg, 0.474 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, 이를 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 이후에는 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 20:80 에서 0:100) 를 통해 황색 오일로서 118 mg (58%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00100
전구체 C17
1-((2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 에틸 에스테르를 전구체 C16 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 단계 a) 의 L-에틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 대신에 1-아미노-시클로프로필-1-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용해 제조한다.
LC-A: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 315.3
전구체 C22
(2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
a) 5-브로모-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
[Org. Process R&D 2010, 14, 1, 227] 46.1 mL Eaton 시약 중의 에틸 2-브로모페닐아세타미드 [1150114-52-1] (10.85 g, 44.8 mmol) 의 용액에 파라포름알데히드 (1.7 g, 53.8 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 2.5 시간 동안 80℃ 로 가열한다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 50% NaOH 수용액을 사용해 pH=8 로 염기화시킨다. 수득한 수성상을 EtOAc 로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 90:10 에서 50:50) 를 통해 백색 고체로서 3.475 g (31%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00101
b) 5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
50 mL 탈기된 톨루엔 중의 5-브로모-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (3475 mg, 13.7 mmol) 의 용액에 Pd2(dba)3 (977 mg, 1.07 mmol), BINAP (1873 mg, 3.01 mmol) 및 톨루엔 중의 0.5 M KHMDS 용액 (54.6 mL, 27.3 mmol), 이후에는 벤조페논 이민 (7665 mg, 41 mmol) 을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 120℃ 에서 1.25 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 물 (1:1) 을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 70:30, 이후에는 용리액: Hept./EtOAc/TEA 9:1:0.1 에서 70:30:0.1 로 변경) 를 통해 주황색 고체로서 762 mg (16%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 355.2
c) 5-아미노-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
20 mL MeOH 중의 5-(벤즈히드릴리덴-아미노)-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (762 mg, 2.15 mmol) 의 용액에 나트륨 아세테이트 (423 mg, 5.16 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (270 mg, 3.89 mmol) 를 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한다. 1 N NaOH 수용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 수득한 미정제 하위표제 화합물 (500 mg) 을 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 191.34
d) 8 ml 무수 디옥산 중의 5-아미노-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (409 mg, 2.15 mmol) 및 DIPEA (556 mg, 4.3 mmol) 의 용액에 60℃ 에서 가열한다. 에틸 브로모아세테이트 (395 mg, 2.36 mmol) 를 서서히 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 60℃ 에서 3.5 시간 동안 쉐이킹한다. 이후, 에틸 브로모아세테이트 (72.6 mg, 0.436 mmol) 를 다시 첨가하고, 60℃ 에서 추가 교반한다. 5 시간 후에, 에틸 브로모아세테이트 (36 mg, 0.218 mmol) 를 다시 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반한다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 농축 건조시킨 후, EtOAc 및 물 사이에 분배시킨다. 수득한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 고체로서 285 mg (48%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00102
전구체 C23
(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
를 상응하는 출발 물질을 사용해 전구체 C22 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조한다.
Figure pct00103
실시예 92:
5-{(E)-2-[(2-클로로-벤질)-에틸-카르바모일]-비닐}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1 mL DCM 중의 5-((E)-2-카르복시-비닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 E1 (50 mg, 0.165 mmol), (2-클로로-벤질)-에틸-아민 아민 1 (27.8 mg, 0.165 mmol) 및 HATU (75.2 mg, 0.412 mmol) 의 용액에 DIPEA (53.3 mg, 0.412 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00104
일부 피크가 잔류수 조사 피크로 인해 없다.
표 8 에 나열된 실시예 93-101/316-350 을 각각 상응하는 전구체 및 아민을 사용해 실시예 92 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 8: 실시예 93-101/316-350
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
전구체 E1
5-((E)-2-카르복시-비닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0.02 mL 피페리딘 및 2 mL 피리딘의 혼합물 중의 말론산 (104 mg, 0.995 mmol) 의 용액에 5-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.383 mmol) 를 첨가한다. 수득한 황색 용액을 환류에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 DCM 에 붓고, 수득한 유기상을 물, 1 M 수성 HCl 용액, 이후에는 염수로 세정한다. 이후, 이를 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 고체로서 115 mg (99%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
Figure pct00111
전구체 E2
5-((E)-2-카르복시-프로페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.53 mmol), 프로피온산 무수물 (4040 mg, 31 mmol) 및 NaOAc (126 mg, 1.53 mmol) 의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 180℃ 에서 5 시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 DCM 에 붓고, 수득한 유기상을 물, 1 M 수성 HCl 용액, 이후에는 염수로 세정한다. 이후, 이를 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 황색 오일로서 14 mg (3%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 1.00 분; [M+H]+ = n.d.
전구체 E3
(E)-3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산
a) (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
100 mL MeCN 중에 용해시킨 5-((E)-2-카르복시-비닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 E1 (5.32 g, 17.5 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (5.71 g, 17.5 mmol) 및 에틸 요오다이드 (2.74 g, 17.5 mmol) 를 첨가한다. 수득한 현탁물을 55℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 물 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 5.39 g (93%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00112
b) (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
20 mL DCM 중의 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.9 g, 8.75 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (6.6 mL, 26.3 mmol) 을 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에서 용해시키고, 다시 감압 하에, 이후에는 HV 하에 증발시켜 황색 고체로서 정량적으로 2.38 g 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 232.3
c) (E)-3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르
30 mL DMF 중의 (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.38 g, 8.89 mmol) 의 용액에 K2CO3 (2.46 g, 17.6 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르 (1.24 g, 8.89 mmol) 를 첨가하고, 수득한 현탁물을 65℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 70:30 에서 40:60) 를 통해 황색 오일로서 1.6 g (62%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00113
d) 20 mL THF 중의 (E)-3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르 (1.6 g, 5.5 mmol) 의 용액에 실온에서 1 M LiOH 수용액 (11.1 mL, 11.1 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 1 M 수성 HCl 용액을 사용해 pH = 4 로 산성화시켜 휘발물의 증발, 이후에는 DCM 의 첨가 후의 제 2 증발 및 HV 하의 건조 후에 1.77 g 의 표제 화합물 (93%) 을 수득한다.
Figure pct00114
전구체 E4
rac-(E)-3-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아크릴산
a) rac-(E)-3-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르
8 mL DMF 중의 (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (800 mg, 2.99 mmol) 및 시스-2-플루오로-시클로프로판카르복실산 (311 mg, 2.99 mmol) 의 용액에 HATU (1363 mg, 3.59 mmol), 이후에는 DIPEA (965 mg, 7.47 mmol) 를 첨가한다. 황색 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 이후, 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 70:30 에서 20:80) 를 통해 황색 오일로서 864 mg (91%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 318.1
b) 표제 화합물을 (E)-3-(2-(시스-2-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르로부터 개시하여 전구체 E3 단계 d) 에 대해 기재된 절차에 따라 80% 수율로 백색 발포체로서 수득한다.
LC-A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 290.0
전구체 E5
(E)-3-(2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산
a) (E)-3-(2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르
8 mL DCM 중에 용해시킨 (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (800 mg, 2.99 mmol) 의 용액 (전구체 E3 단계 b) 에 시클로프로판카르복스알데히드 (419 mg, 5.98 mmol) 및 DIPEA (772 mg, 5.98 mmol) 를 첨가한다. 황색 현탁물을 10 분 동안 실온에서 교반시킨 후, NaBH(OAc)3 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 이후, 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 70:30 에서 20:80) 를 통해 황색 고체로서 593 mg (70%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00115
b) 표제 화합물을 (E)-3-(2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴산 에틸 에스테르로부터 개시하여 전구체 E3 단계 d) 에 대해 기재된 절차에 따라 91% 수율로 백색 발포체로서 수득한다.
LC-A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 258.1
전구체 F1
5-(2-카르복시-에틸)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
15 mL MeOH 중의 5-((E)-2-카르복시-비닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 E1 (500 mg, 1.52 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 10% (80.7 mg, 0.076 mmol) 의 용액에 H2 의 양성 분위기 하에 2 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 불활성 Ar 분위기 하에 놓은 후, celite 상에서 여과한다. 고체 celite 케이크를 MeOH 로 2 회 세정한다. 감압 하에 용매의 증발을 통해 백색 고체로서 459 mg (91%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00116
전구체 F2
3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로판산
a) 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
탈기된 40 mL MeOH 중에 용해시킨 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (전구체 E3 단계 a) (3 g, 9.05 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (482 mg, 0.45 mmol) 를 첨가한다. 수득한 현탁물을 수소 하에 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 미정제 현탁물을 Celite 상에서 여과하고, 필터 케이크를 MeOH 로 2 회 헹군다. 감압 하에 용매의 증발을 통해 황색 오일로서 2.86 g (95%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00117
b) 3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
20 mL DCM 중의 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.86 g, 8.58 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (6.4 mL, 25.7 mmol) 을 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에서 용해시키고, 다시 감압 하에, 이후에는 HV 하에 증발시켜 황색 고체로서 정량적으로 2.30 g 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 234.2
c) 3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온산 에틸 에스테르
30 mL DMF 중의 (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.30 g, 8.53 mmol) 의 용액에 K2CO3 (2.36 g, 17.1 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르 (1.194 g, 8.53 mmol) 를 첨가하고, 수득한 현탁물을 65℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 70:30 에서 40:60 에서 0:100) 를 통해 황색 오일로서 1.13 g (46%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00118
d) 20 mL THF 중의 3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온산 에틸 에스테르 (1.13 g, 3.88 mmol) 의 용액에 실온에서 1 M LiOH 수용액 (7.8 mL, 7.8 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 1 M 수성 HCl 용액을 사용해 pH = 4 로 산성화시켜 휘발물의 증발, 이후에는 DCM 의 첨가 후의 제 2 증발 및 HV 하의 건조 후에 1 당량 LiCl (100%) 을 함유하는 히드로클로라이드로서 1.38 g 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 264.4
전구체 F3
3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로판산을 2-브로모에틸메틸에테르 대신에 알릴브로마이드 및 DMF 대신에 MeCN 을 사용해 3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 개시하여 3-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로판산 전구체 F2 (단계 c 및 d) 에 대해 기재된 절차에 따라 제조한다.
LC-A: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 246.2
전구체 G1
5-카르복시메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8 ml THF 중의 5-에톡시카르보닐메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 H1 (640 mg, 1.72 mmol) 의 용액에 1 M 수성 LiOH 용액 (6.43 mL, 6.43 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 1 N 수성 HCl 용액으로 산성화시킨다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 고체로서 정량적으로 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
Figure pct00119
전구체 G2
rac-2-((2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)옥시)프로판산,
Figure pct00120
을 LiOH 대신에 NaOH 를 사용해 전구체 G1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
전구체 H1
5-에톡시카르보닐메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8 mL 아세톤 중의 5-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [Tetrahedron 2006, 62(29), 6869 - 6875] (500 mg, 2.01 mmol) 의 용액에 K2CO3 (416 mg, 3.01 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (335 mg, 2.01 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 640 mg (95%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
Figure pct00121
전구체 H2
rac-5-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
Figure pct00122
를 에틸브롬아세테이트 대신에 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용해 전구체 H1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
실시예 102
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[에틸-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아미노]-아세타미드
0.2 mL MeOH 및 0.1 mL 물 중의 N-벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J1 (27 mg, 0.063 mmol) 의 용액에 아세트알데히드 (3.3 mg, 0.076 mmol) 및 NaBH3CN (11.9 mg, 0.19 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 423.1
실시예 210
2-((2-시클로펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드
2 mL MeOH 중의 N-(2-트리플루오로메틸)벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J2 (100 mg, 0.181 mmol) 의 용액에 연속하여 시클로펜타논 (90 mg, 5.9 mmol), NaBH3CN (39.9 mg, 3.5 mmol) 및 ZnCl2 (144 mg, 1.06 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 503.1
표 9 에 나열된 실시예 351-356/365-367 을 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 케톤을 사용해 실시예 210 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 9: 실시예 351-356/365-367
Figure pct00123
Figure pct00124
실시예 105 2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
0.5 mL MeOH 중의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J4 (33 mg, 0.058 mmol) 의 용액에 시클로프로판카르복스알데히드 (4.9 mg, 0.071 mmol) 및 NaBH3CN (9.3 mg, 0.147 mmol) 및 0.5 mL 물을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 DCM, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 희석한다. 상을 분리시키고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 515.1
표 10 에 나열된 실시예 91/357-358 을 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 알데히드 또는 케톤을 사용해 실시예 105 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 10: 실시예 91/357-358
Figure pct00125
실시예 103
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
3 mL DCM 중의 N-(2-트리플루오로메틸)벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J2 (145 mg, 0.197 mmol) 의 용액에 DIPEA (25.4 mg, 0.197 mmol) 및 에탄술포닐클로라이드 (25.3 mg, 0.197 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 갈색 발포체로서 표제 화합물 포름산 염을 수득한다.
LC-A: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 527.2
실시예 359
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드
10 mL DMF 중의 N-(2-트리플루오로메틸)벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J2 (500 mg, 0.907 mmol) 의 용액에 K2CO3 (251 mg, 1.81 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르 (126 mg, 0.907 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새, 이후에는 65℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 493.2
표 11 에 나열된 실시예 360-361/368-371 을 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 알킬 브로마이드를 사용해 실시예 359 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 11: 실시예 360-361/368-371
Figure pct00126
실시예 362
2-[2-(2,2-디플루오로-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
2 mL DMF 중의 N-(2-트리플루오로메틸)벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J2 (104 mg, 0.178 mmol) 의 용액에 2,2-디플루오로프로피온산 (19.6 mg, 0.178 mmol), HATU (81.4 mg, 0.214 mmol) 및 DIPEA (57 mg, 0.446 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 527.3
표 12 에 나열된 실시예 363/372/570-572 를 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 카르복실산을 사용해 실시예 362 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 12: 실시예 363/372/570-572
Figure pct00127
실시예 363a
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1R*,2R*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
LC-L: tR = 4.71 분
실시예 363b
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
LC-L: tR = 6.47 분
를 라세믹 실시예 363 의 분취 HPLC 조건 (방법-L) 을 사용해 분리함으로써 수득한다.
참조예 104
rac-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-1-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-에타논
a) N-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아세타미드
1.5 mL MeOH 및 0.75 mL 물 중의 rac-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J3 (167 mg, 0.311 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드 (21.8 mg, 0.311 mmol) 의 용액에 NaBH3CN (48.9 mg, 0.778 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시키고, HV 하에 건조시킨다. 미정제 하위표제 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
b) 1.5 mL MeOH 및 0.5 mL 물 중의 N-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아세타미드 (160 mg, 0.283 mmol) 의 용액에 K2CO3 (235 mg, 1.7 mmol) 을 첨가하고, 수득한 황색 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 미정제물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제한다.
LC-A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 419.2
실시예 108
2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드
a) N-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-N-(2-(벤질(2-디메틸아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드
2 mL DCM 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J5 (120 mg, 0.179 mmol) 의 용액에 TEA (72.6 mg, 0.717 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 이후, 아세틸클로라이드 (15.5 mg, 0.197 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시키고, HV 하에 건조시킨다. 미정제 하위표제 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 505.0
b) 1.5 mL MeOH 및 0.5 mL 물 중의 N-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-N-(2-(벤질(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (90.2 mg, 0.179 mmol) 의 용액에 K2CO3 (99 mg, 0.72 mmol) 을 첨가하고, 수득한 황색 용액을 65℃ 에서 4 시간 동안, 이후에는 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 미정제물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제한다. 이를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 409.1
실시예 113
5-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
a) 5-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
2 mL DCM 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J5 (120 mg, 0.179 mmol) 의 용액에 TEA (72.6 mg, 0.717 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸클로로포르메이트 (18.6 mg, 0.197 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 냉각 후에, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시키고, HV 하에 건조시킨다. 미정제 하위표제 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 521.2
b) 1.5 mL MeOH 및 0.75 mL 물 중의 메틸 5-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (93.2 mg, 0.179 mmol) 의 용액에 K2CO3 (99 mg, 0.72 mmol) 을 첨가하고, 수득한 황색 용액을 65℃ 에서 밤새 교반한다. 냉각 후에, 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제한다. 이를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 425.1
표 13 에 나열된 실시예 105-107/109-112/114-138 을 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 알데히드, 케톤, 카르복실산 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용해 참조예 104, 실시예 108 또는 실시예 113 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 13: 실시예 105-107/109-112/114-138
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 364
2-(2-시아노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
2 mL MeCN 중에 용해시킨 N-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J8 (100 mg, 0.143 mmol) 의 용액에 클로로아세토니트릴 (11 mg, 0.143 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (27.4 mg, 0.285 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액 중에서 용해시킨다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제한다. 이를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 474.0
실시예 373
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
2 mL 톨루엔 중에 용해시킨 N-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 J8 (100 mg, 0.143 mmol) 의 용액에 요오도벤젠 (35.6 mg, 0.171 mmol), Pd2(dba)3 (3.92 mg, 0.0043 mmol), DavePhos (5.05 mg, 0.0128 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (27.4 mg, 0.285 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액 중에서 용해시킨다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제한다. 이를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 511.3
표 14 에 나열된 실시예 374-376 을 각각 상응하는 헤테로아릴 요오다이드를 사용해 실시예 373 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 14: 실시예 374-376
Figure pct00132
전구체 J1
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드 디히드로클로라이드
4 mL DCM 중의 5-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 실시예 8 (580 mg, 1.24 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 0.62 mL 4 N HCl 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키는데, 이 때에 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, HV 하에 건조시킨다. (이는 수분에 민감하고, 플라스크의 공기에 대한 개봉 후에 급격히 황색 오일로 변함). 이를 통해 황색 오일로서 390 mg (71%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 367.2
표 15 에 나열된 전구체 J4/J11-J13 을 출발 물질로서 각각 상응하는 전구체 (실시예 10, 실시예 90, 전구체 K12, 전구체 K13) 를 사용해 전구체 J1 에 대해 기재된 상기 방법을 적용해 제조한다.
표 15: 전구체 J4/J11-J13
Figure pct00133
전구체 J2
N-(2-트리플루오로메틸)벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)아세타미드 디히드로클로라이드
2 mL DCM 중의 5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 K2 (150 mg, 0.236 mmol) 의 용액에 0.5 mL TFA 를 첨가한다. 수득한 황색 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 염기화시킨다. 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 이를 통해 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 435.1
전구체 J3
rac-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아세타미드 디히드로클로라이드
a) 5-[[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4 mL DCM 중의 rac-5-[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 K3 (100 mg, 0.202 mmol) 의 용액에 TEA (123 mg, 1.21 mmol) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, TFAA (170 mg, 0.809 mmol) 를 서서히 적가하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 45 분 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 151 mg 의 미정제 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 561.0
b) 3 mL 디옥산 중의 5-[[2-(4-메틸-2-페닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (151 mg 의 미정제물, 0.202 mmol) 의 용액에 1.5 mL 디옥산 중의 4 N HCl 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 디옥산의 나머지를 DCM 으로 2 회 공증발시킨다. HV 하에 건조시킨 후, 이를 통해 159 mg 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 496.98
표 16 에 나열된 전구체 J5-J10 을 출발 물질로서 상응하는 전구체 또는 실시예를 사용해 전구체 J3 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 16: 전구체 J5-J10
Figure pct00134
전구체 J14
메틸-{2-[[2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
탈기된 20 mL EtOAc 중의 5-((2-((2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 벤질 에스테르 전구체 K14 (56% 순도, 2.24 g, 1.92 mmol) 의 용액에 0.5 g 10% Pd/C 를 첨가하고, 수득한 현탁물을 실온에서 H2 의 분위기 하에 밤새 교반시킨다. 이후, 0.2 g 10% Pd/C 를 첨가하고, 수득한 현탁물을 실온에서 H2 의 분위기 하에 4 일 동안 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 로 3 회 헹군다. 수합한 유기상을 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 정량적으로 1.07 g 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 521.4
전구체 J15
메틸-{2-[[2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르, LC-A: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 522.3, 를 출발 물질로서 전구체 K15 를 사용해 전구체 J14 에 대해 기재된 절차에 따라 제조한다.
표 17 에 나열된 전구체 K2-K3/K7/K12-K15 를 상응하는 전구체 B1, B8 또는 B25 및 상응하는 아민을 사용해 전구체 B1 로부터 실시예 8 의 합성에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 17: 전구체 K2-K3/K7/K12-K15
Figure pct00135
실시예 138
(E)-N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-히드록시-에틸)-아크릴아미드
0.5 mL 물 및 1 mL MeOH 중의 (E)-N-벤질-N-(2-히드록시에틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아크릴아미드 히드로클로라이드 전구체 L1 (45 mg, 0.136 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드 (9.6 mg, 0.136 mmol) 의 용액에 NaBH3CN (21.4 mg, 0.34 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 미정제물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제한다. 수득한 고체를 EtOH 중의 과량의 1.25 HCl 용액 중에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 황색 오일로서 표제 화합물 히드로클로라이드를 수득한다.
LC-A: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 391.4
실시예 162
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드
2 mL DCM 중의 N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드 디히드로클로라이드 전구체 O4 (40 mg, 0.082 mmol) 의 용액에 TEA (33.2 mg, 0.328 mmol), 이후에는 프로피오닐 클로라이드 (8.36 mg, 0.09 mmol) 를 첨가한다. 수득한 황색 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제한다. 이를 통해 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 422.0
실시예 167
5-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
0.5 mL DCM 중의 N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 Q2 (50 mg, 0.09 mmol) 의 용액에 TEA (36.8 mg, 0.36 mmol), 이후에는 메틸클로로포르메이트 (9.44 mg, 0.1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 황색 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 미정제물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제한다. 이를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 426.2
표 18 에 나열된 실시예 139-161/163-166/168-174/454 를 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 알데히드, 케톤, 카르복실산 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용해 각각 실시예 138, 실시예 162 또는 실시예 167 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 18: 실시예 139-161/163-166/168-174/454
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 140
(E)-N-벤질-N-(2-카르바모일-에틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴아미드 디히드로클로라이드를 상응하는 전구체 L3 및 시클로프로판카르복스알데히드를 사용해 실시예 138 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다. 수득한 고체를 EtOH 중의 과량의 1.25 HCl 용액 중에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 418.1.
전구체 L1
(E)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴아미드
2 mL 디옥산 중의 5-{(E)-2-[벤질-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-비닐}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 M1 (43 mg, 0.098 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 0.34 ml 4 M HCl 용액을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압 하에 휘발물의 증발을 통해 백색 고체로서 정량적으로 미정제 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 337.3
표 19 에 나열된 전구체 L2-L13 을 출발 물질로서 상응하는 전구체 또는 실시예를 사용해 전구체 L1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 19: 전구체 L2-L13
Figure pct00140
Figure pct00141
전구체 O1
N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드 디히드로클로라이드
2 mL 디옥산 중의 5-{2-[(2-클로로-벤질)-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-에틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 실시예 98 (85 mg, 0.161 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 0.141 ml 4 M HCl 용액을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압 하에 휘발물의 증발을 통해 황색 고체로서 78 mg (100%) 의 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 400.2
표 20 에 나열된 전구체 O2-O4 를 출발 물질로서 상응하는 전구체 또는 실시예를 사용해 전구체 O1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 20: 전구체 O2-O4
Figure pct00142
전구체 Q1
N-벤질-N-(3-메틸-부틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드 히드로클로라이드
2 mL 디옥산 중의 5-{[벤질-(3-메틸-부틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 R1 (90 mg, 0.187 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 0.655 ml 4 M HCl 용액을 첨가한다. 수득한 용액을 5 시간 실온에서 교반시킨다. 감압 하에 휘발물의 증발을 통해 백색 고체로서 78 mg (100%) 의 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 367.1
표 21 에 나열된 전구체 Q2-Q4 를 출발 물질로서 상응하는 전구체 또는 실시예를 사용해 전구체 Q1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 21: 전구체 Q2-Q4
Figure pct00143
표 22 에 나열된 전구체 M1-R4 를 상응하는 전구체 및 상응하는 아민을 사용해 전구체 E1 로부터 실시예 92 의 합성에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 22: 전구체 M1-R4
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 175
N-벤질-N-시클로프로필메틸-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드
1 mL MeCN 중의 N-벤질-N-(시클로프로필메틸)-2-(이소퀴놀린-5-일아미노)아세타미드 전구체 S1 (226 mg, 0.65 mmol) 의 용액에 요오도메탄 (95 mg, 0.67 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 2 mL MeOH 중에 용해시킨 후, NaBH4 (49 mg, 1.3 mmol) 를 첨가한다. 색이 황색에서 무색으로 변하고, 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 및 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 상 분리기를 사용해 DCM 으로 3 회 추출한다. 유기상을 수합하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 미정제 잔류물을 2 mL EtOH 중에 용해시키고, DABCO (875 mg, 7.8 mmol) 를 첨가한다. 수득한 용액을 환류에서 1 시간 동안 가열한다. 감압 하에 휘발물의 증발 후에, 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제한다.
LC-C: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 364.4
실시예 177
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드 LC-C: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 399.4 를 실시예 175 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-플루오로벤질)-2-(이소퀴놀린-5-일아미노)아세타미드 전구체 S2 로부터 제조한다.
전구체 S1
N-벤질-N-(시클로프로필메틸)-2-(이소퀴놀린-5-일아미노)아세타미드
2 mL DMF 중에 용해시킨 2-(이소퀴놀린-5-일아미노)아세트산 전구체 T1 (202 mg, 1 mmol) 의 용액에 벤질-시클로프로필메틸-아민 아민 4 (161 mg, 1 mmol), DIPEA (388 mg, 3 mmol) 및 HATU (380 mg, 1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 및 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 상 분리기를 사용해 DCM 으로 3 회 추출한다. 유기상을 수합하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: (DCM/MeOH) 95:5 + 2% 수성 NH3 용액) 를 통해 226 mg (65%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00146
전구체 S2
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-플루오로벤질)-2-(이소퀴놀린-5-일아미노)아세타미드
를 출발 물질로서 전구체 T1 및 아민 20 을 사용해 전구체 S1 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조한다.
전구체 T1
2-(이소퀴놀린-5-일아미노)아세트산
0℃ 로 냉각시킨 15 mL MeCN 중의 5-이소퀴놀린 (1 g, 6.94 mmol) 의 용액에 수중의 1.54 mL 50% 글리옥실산 용액 및 NaBH3CN (872 mg, 13.9 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 밤새 교반한다. 이후, MeCN 을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수중에서 용해시킨다 (pH=9). 수득한 수성상을 에테르로 추출한다. 이후, 수성상을 1 N HCl 용액으로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 MeOH 로 용해시키고, SiliaBond® SCX 산 컬럼에서 용리시킨다. 이를 암모니아와 함께 방출시킨다. 증발 후에, 미정제물을 1 N HCl 수용액 중에 용해시키고, 85℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 휘발물의 증발 및 HV 하의 건조를 통해 백색 고체로서 820 mg (58%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00147
실시예 179
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
1 mL DCM 중의 {2-[[2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 실시예 83 (30 mg, 0.052 mmol) 의 용액에 0.15 mL TFA 를 첨가한다. 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 물에 붓는다. 수득한 수성상을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용해 pH=8-9 로 염기화시킨 후, DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. HV 하에 건조시킨 후, 순수한 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득한다.
LC-A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 475.2
실시예 177 N-(2-메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드, LC-A: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 477.2 및 실시예 178 rac-N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일-아세타미드, LC-A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 419.1 를 각각 전구체 U1 및 실시예 65 로부터 실시예 179 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
실시예 385
2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
1 mL DCM 및 0.5 mL MeOH 중의 tert-부틸 (2-(2-((2-(시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미도)에틸)(메틸)카르바메이트 전구체 U11 (58.9 mg, 0.1 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 0.5 mL 4 N HCl 용액 (2 mmol) 을 첨가한다. 수득한 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HV 하에 건조시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제한다.
LC-F: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 489.3
일부 경우에, 휘발물의 증발 후에 수득한 표제 화합물의 히드로클로라이드 염은 추가의 정제를 필요로 하지 않는다. 일부 기타 예에서, MeOH 중의 4 M HCl 을 분취 HPLC 분획에 첨가하여 건조 후에 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득한다.
표 23 에 나열된 실시예 377-384/386-433/435-446 을 상응하는 전구체 또는 실시예 화합물을 사용해 각각 실시예 179 또는 실시예 385 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 23: 실시예 377-384/386-433/435-446
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
실시예 434
2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
5 mL MeOH 중의 2-((2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-((4-메톡시벤질)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드 전구체 U60 (164 mg, 0.247 mmol) 및 0.5 mL AcOH 의 용액에 10% Pd/C (26.3 mg, 0.0247 mmol) 를 첨가한다. 현탁물을 H2 분위기 하에 8 시간 동안 교반한다. 이후, 미정제 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제한다. LC-F: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 543.3
전구체 U1
메틸-{2-[[2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 LC-A: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 576.8 를 출발 물질로서 전구체 B2 및 아민 73 을 사용해 실시예 8 의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
전구체 U10
tert-부틸 (2-(2-((2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미도)에틸)(메틸)카르바메이트
1 mL DCM 중의 아세틸 클로라이드 (7.85 mg, 0.1 mmol) 의 용액에 TEA (10.1 mg, 0.1 mmol) 및 메틸-{2-[[2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 전구체 J14 (54.2 mg, 0.1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 수득한 표제 화합물의 용액, LC-G: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 563.2, 를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
전구체 U20
메틸 5-((2-((2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
1 mL DCM 중의 메틸 클로로포르메이트 (10.5 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 TEA (10.1 mg, 0.1 mmol) 및 메틸-{2-[[2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 전구체 J14 (54.2 mg, 0.1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 수득한 표제 화합물의 용액, LC-G: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 519.2, 를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
전구체 U29
tert-부틸 (2-(2-((2-(에틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미도)에틸)(메틸)카르바메이트
1 mL DCM 중의 에틸 이소시아네이트 (8.2 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 TEA (10.1 mg, 0.1 mmol) 및 메틸-{2-[[2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 전구체 J14 (54.2 mg, 0.1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 수득한 표제 화합물의 용액, LC-G: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 592.2, 를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
표 24 에 나열된 전구체 U2-U9/U11-U19/U21-U28/U30-U63 을 상응하는 시약을 사용해 전구체 J14 로부터 전구체 U10, 전구체 U20 및 전구체 U29, 또는 전구체 B2 및 아민 73 으로부터 전구체 U1 의 합성에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 24: 전구체 U2-U9/U11-U19/U21-U28/U30-U63
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 180
rac-N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아세타미드
0.5 mL MeOH 중의 N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일-아세타미드 실시예 178 (12 mg, 0.0287 mmol) 의 용액에 수중의 한 방울의 36.5% 포름알데히드 용액 (20 mg, 0.243 mmol), 이후에는 NaBH4 (2 mg, 0.0529 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 DCM 사이에 분배시킨다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 분취 HPLC (방법 D) 로의 미정제 잔류물의 정제를 통해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 433.1
실시예 447
N-[2-(시클로부틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
1 mL MeOH 중의 N-[2-(시클로부틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드 실시예 179 (50 mg, 0.089 mmol) 의 디히드로클로라이드 염의 용액에 시클로부타논 (31 mg, 0.443 mmol), ZnCl2 (24.1 mg, 0.177 mmol) 및 NaBH3CN (19.5 mg, 0.31 mmol) 을 첨가한다. 수득한 황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 유기상을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 분취 HPLC (방법 D) 로의 미정제 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 529.1
표 25 에 나열된 실시예 448-453 을 각각 상응하는 실시예 화합물 및 케톤을 사용해 실시예 447 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 25: 실시예 448-453
Figure pct00165
실시예 181
8-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
20 mL DCM 중의 8-(카르복시메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 V1 (884 mg, 2.42 mmol) 의 용액에 N-벤질-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 아민 7 (432 mg, 2.42 mmol), HATU (1106 mg, 2.91 mmol) 및 DIPEA (783 mg, 6.06 mmol) 를 첨가한다. 수득한 갈색 현탁물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 구배 DCM/MeOH 100:0 에서 80:20) 를 통해 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 467.08
표 26 에 나열된 실시예 182-184/455-543 을 각각 상응하는 전구체 및 아민을 사용해 실시예 181 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 26: 실시예 182-184/455-543
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
전구체 V1
8-(카르복시메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
60 mL THF 중의 8-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 W1 (2.24 g, 5.02 mmol) 의 용액에 10.8 mL (10.8 mmol) 1 M LiOH 수용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수득한 수성 혼합물을 물로 희석한다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 이후, 수성상을 1 N 수성 HCl 용액을 첨가함으로써 산성화시키고 (pH=3), 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 825 mg (54%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 307.12
전구체 V2'
(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 히드로클로라이드를 전구체 B3' 의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다. 상기 특정한 경우, 1 당량 LiOH 를 사용하고, 전구체 V2' 의 미정제 HCl 염을 과잉의 1 M 수성 HCl 용액을 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 용액을 증발 건조시킨 후, HV 하에 미정제 잔류물을 건조시킴으로써 수득한다. 상기 경우에, 1 당량 LiCl 을 갖는 전구체 V2' 의 히드로클로라이드 염의 혼합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.36 분; [M+H]+ = 221.2
전구체 V4' (2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세트산 히드로클로라이드,
Figure pct00177
전구체 V5' (2-(2-시스-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노 아세트산 히드로클로라이드, LC-A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 293.4 및 전구체 V9' (2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산, LC-A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 249.1 를 각각 전구체 W4, 전구체 W5 및 전구체 W9 를 사용해 전구체 W2 로부터 전구체 V2 의 합성에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
전구체 V3
2-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아미노)아세트산
a) 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6 mL EtOAc 및 0.6 mL EtOH 중의 2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드 [Synthesis 2007, (7), 981 - 983] 의 용액을 Pd/C 카트리지를 갖는 H-Cube 장치 (5% Pd, 30℃, 풀(full) H2 모드, 1 ml/분) 에서 수소화 조건에 적용한다. 감압 하에 용매의 증발을 통해 밝은 황색 고체로서 61 mg (100%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 177.3
b) 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 61 mg (0.346 mmol) 을 전구체 B24 의 합성과 동일한 조건에서 반응시켜 황색 고체로서 51 mg (63%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00178
전구체 V6'
(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 히드로클로라이드
10 mL THF 중의 N-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르 전구체 W6 (1.15 g, 2.77 mmol) 의 용액에 4 mL 물 중의 LiOH (128 mg, 1.94 mmol) 의 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 이후, 1 mL 물 중에 용해시킨 LiOH (47 mg, 1.11 mmol) 를 다시 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 이후, 1 mL 물 중에 용해시킨 LiOH (58 mg, 1.39 mmol) 를 다시 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, 1 mL 물 중에 용해시킨 LiOH (82 mg, 1.94 mmol) 를 다시 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 이후, 2 M HCl 수용액 (4 mL, 8.03 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨다. 이를 통해 백색 고체로서 과잉의 LiCl 과의 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 264.1
전구체 V7' (2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 히드로클로라이드 LC-A: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 261.2, 및 전구체 V8' (2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 히드로클로라이드, LC-A: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 235.2 를 각각 전구체 W7 및 전구체 W8 을 사용해 전구체 W6 으로부터 전구체 V6 의 합성에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
전구체 W1
8-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
a) 2-(이소퀴놀린-8-일아미노)아세트산 에틸 에스테르
8-브로모이소퀴놀린 (3 g, 14.4 mmol) 을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 Cs2CO3 (13.2 g, 40.4 mmol), 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.21 g, 15.9 mmol), BINAP (449 mg, 0.72 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.397 g, 0.433 mmol), 이후에는 50 mL 톨루엔을 첨가한다. 수득한 갈색 현탁물을 80℃ 에서 2 시간 동안, 50℃ 에서 밤새, 이후에는 110℃ 에서 9 시간 동안 교반시킨다.
냉각 후에, 현탁물을 Celite 상에서 여과한다. celite 케이크를 EtOAc 로 3 회 헹군다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과한다. 진공에서 용매의 증발을 통해 4.64 g 의 갈색 오일을 수득한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 구배 헵탄/EtOAc 90:10 에서 0:100) 를 통해 황색 고체로서 2.33 g (70%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00179
b) (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
Ar 분위기 하에 퍼징된 200 mL AcOH 중의 2-(이소퀴놀린-8-일아미노)아세트산 에틸 에스테르 (2.3 g, 9.89 mmol) 의 용액에 PtO2 (606 mg, 2.67 mmol) 를 첨가한다. 플라스크를 H2 의 분위기 하에 놓는다. 미정제 현탁물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, 고체를 celite 상에서 제거하고, celite 케이크를 AcOH 로 2 회 세정한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발 건조시킨다. 톨루엔을 건조 잔류물에 첨가하고, 용매를 다시 감압 하에 1 회 제거한다. 수득한 미정제 고체를 HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 AcOH 를 여전히 함유한 3.45 g (145%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 235.2
c) 100 mL DCM 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (3.45 g, 9.57 mmol) 의 용액에 TEA (1.45 g, 14.4 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.09 g, 9.57 mmol) 를 첨가한다. 수득한 갈색 용액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 증발시킨다. 이를 통해 HV 하의 건조 후에 갈색 오일로서 2.24 g (70%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 335.2
전구체 W2
(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
a) 8-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-메틸-이소퀴놀리늄 요오다이드
2 mL 아세톤 중의 전구체 W1 단계 a) 의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한 2-(이소퀴놀린-8-일아미노)아세트산 에틸 에스테르 (130 mg, 0.565 mmol) 의 용액에 MeI (185 mg, 1.3 mmol) 를 첨가한다. 황색 주황색 현탁물을 4 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 형성된 황색 고체를 여과하고, 아세톤으로 헹구고, HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 황색 고체로서 120 mg (59%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 245.2; 1H-NMR (CDCl3) δ: 11.30 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.54 (s, 3 H), 4.26 (m, 4 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
b) 0℃ 로 냉각시킨 3 mL MeOH 및 0.5 mL 물 중의 8-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-2-메틸-이소퀴놀리늄 요오다이드 (120 mg, 0.322 mmol) 의 용액에 NaBH4 (71 mg, 1.87 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, MeOH 를 감압 하에 제거하고, 그 나머지를 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 상기 유기상은 어떠한 생성물도 함유하지 않는다. 수성상을 EtOAc 로 2 회 다시 추출한다. 수득한 수합된 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 이를 통해 황색 오일로서 71 mg (89%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 249.3.
상기 화합물은 (2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르 LC-B: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 235.2 를 부분 함유한다.
전구체 W4
(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아미노 아세트산 메틸 에스테르
5 mL MeOH 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (전구체 W1 단계 b) (225 mg, 0.96 mmol) 의 용액에 시클로부타논 (337 mg, 4.8 mmol), ZnCl2 (393 mg, 2.88 mmol) 및 NaBH3CN (181 mg, 2.88 mmol) 을 첨가한다. 수득한 황색 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 유기상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (80%) 을 그 자체로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
전구체 W5
(2-(2-시스-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노 아세트산 에틸 에스테르
4 mL DCM 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (전구체 W1 단계 b) (330 mg, 1 mmol) 의 용액에 시스-2-플루오로-시클로프로판카르복실산 (104 mg, 1 mmol), HATU (457 mg, 1.2 mmol), 이후에는 DIPEA (324 mg, 2.5 mmol) 를 첨가한다. 수득한 황색 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 미정제 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다.
LC-A: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 321.2
전구체 W6
N-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르
20 mL MeCN 중의 N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르 전구체 AD1 (1 g, 2.73 mmol), K2CO3 (0.471 g, 3.41 mmol) 의 용액에 알릴브로마이드 (167 mg, 1.36 mol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 백색 현탁물을 여과해내고, 백색 고체를 EtOAc 로 세정한다. 그 여과물을 감압 하에 농축 건조시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 구배 헵탄/EtOAc 80:20) 를 통해 황색 오일로서 425 mg (42%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 371.0
전구체 W7
N-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르
20 mL DCM 중의 N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르 전구체 AD1 (1097 mg, 2.99 mmol) 의 용액에 시클로프로판카르복스알데히드 (231 mg, 3.29 mmol), DIPEA (773 mg, 5.98 mmol), 및 NaBH(OAc)3 (761 mg, 3.59 mmol) 을 첨가한다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다.
10 mL DCM 및 15 mL 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 구배 DCM/MeOH 100:0 에서 90:10) 를 통해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 385.1
전구체 W8
N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르, LC-A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 359.2 를 시약으로서 아세트알데히드를 사용해 전구체 AD1 로부터 전구체 W7 의 합성에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
전구체 W9
(2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
를 출발 물질로서 5-아미노-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 대신에 8-아미노-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온을 사용해 전구체 C22 단계 d) 의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
8-아미노-2-에틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
a) (2-브로모-6-니트로-벤질)-에틸-아민
실온에서 40 mL MeOH 중의 2-브로모-6-니트로벤즈알데히드 (2.5 g, 10.9 mmol) 의 용액에 THF 중의 2 M 에틸아민 용액 (5.5 ml, 10.9 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, NaBH4 (473 mg, 12.5 mmol) 를 5℃ 에서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한다. 이후, NaBH4 (150 mg, 3.97 mmol) 및 THF 중의 2 M 에틸아민 용액 (0.8 mL, 1.6 mmol) 을 첨가한다. 실온에서 추가의 2.5 시간 후에, 물을 첨가하고, MeOH 를 감압 하에 제거한다. 수성층을 EtOAc 로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시킨다.
실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 70:30) 를 통해 주황색 오일로서 305 mg (11%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00180
b) (2-브로모-6-니트로-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조 DCM (10 mL) 중의 (2-브로모-6-니트로-벤질)-에틸-아민 (305 mg, 1.18 mmol) 의 용액에 TEA (182 mg, 1.78 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (257 mg, 1.18 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액, 이후에는 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 90:10 에서 75:25) 를 통해 황색 오일로서 329 mg (78%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00181
c) {2-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-3-니트로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르
2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 용액 중 0.5 M) (3.3 mL, 1.63 mmol) 를 아르곤 분위기 하에 건조 5 mL 중의 (2-브로모-6-니트로-벤질)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (325 mg, 0.905 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.0452 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (17.8 mg, 0.0452 mmol) 의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 또 다른 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (18 mg, 0.0457 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.0452 mmol) 및 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M) (1.7 mL, 0.815 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안, 이후에는 80℃ 에서 19 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (18 mg, 0.0457 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.0452 mmol, 0.05 당량) 및 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M) (1.7 mL, 0.815 mmol) 를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc/TEA 95:5:0.1) 를 통해 황색 오일로서 57 mg (16%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 395.2
d) 2-에틸-8-니트로-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온
{2-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-3-니트로-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (55 mg, 0.139 mmol) 를 0℃ 로 냉각한 1 mL 의 TFA/DCM (2:1) 혼합물 중에 용해시킨다. 수득한 용액을 1 시간 동안 0℃ 에서, 이후에는 5 시간 실온에서 교반시킨다. 용매를 감압 하에 가열 없이 제거한다. 미정제 잔류물을 DCM 으로 3 회 용해시키고, 용매를 매번 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 1 mL 피리딘 중에 용해시키고, DCC (83.4 mg, 0.404 mmol) 및 DMAP (51.4 mg, 0.421 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다.
실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100:0 에서 95:5) 를 통해 황색 고체로서 30 mg (100%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.70 분; [M+MeCN]+ = 262.1
e) 1 mL 아세톤 중의 2-에틸-8-니트로-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (30 mg, 0.136 mmol) 의 용액에 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, Zn 분진 (92 mg, 23 mmol) 을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. EtOAc 뿐만 아니라 무수 나트륨 술페이트 (1 g) 를 첨가한다. 수득한 현탁물을 15 분 동안 교반한 후, Celite 상에서 여과하고, etOAc, 이후에는 EtOAC/MeOH (9:1) 로 헹군다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색빛 고체로서 순수한 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.440 분; [M+MeCN]+ = 232.1
전구체 AD1
N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
a) 8-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미도)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르
20 mL DCM 중의 8-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 W1 (1.6 mg, 4.78 mmol) 의 용액에 TEA (4.84 g, 47.8 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반시킨다. 이후, TFAA (4.56 g, 21.5 mmol) 를 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 하위표제 화합물을 수득한다 (이에는 TEA 를 여전히 함유하지만 다음 단계에서 그 자체로 사용함).
LC-A: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 431.0
b) 15 mL DCM 중의 미정제 8-(N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미도)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.6 g, 4.78 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (8.5 mL, 33.5 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안, 이후에는 60℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하여 황색 고체로서 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 332.1
실시예 185
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드
a) N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드
0.5 mL MeOH 및 0.25 mL 물 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X1 (50 mg, 0.084 mmol) 의 용액에 아세트알데히드 (7.9 mg, 0.179 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 이후, NaBH3CN (29.3 mg, 0.467 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, 아세트알데히드 (7.9 mg, 0.179 mmol) 를 다시 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 3 시간 다시 교반시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시키며, 이를 통해 황색 고체로서 미정제 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 491.2
b) 1 mL MeOH 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 (41.2 mg, 0.084 mmol) 의 용액에 0.5 mL 물 및 K2CO3 (69.7 mg, 0.504 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 65℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시키고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 395.3
실시예 188
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드
a) N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드
0.6 mL DCM 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X1 (50 mg, 0.084 mmol) 의 용액에 TEA (34 mg, 0.336 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (8.5 mg, 0.092 mmol) 를 첨가하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시키며, 이를 통해 황색 고체로서 미정제 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 519.1
b) 단계 a) 로부터의 미정제 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드를 실시예 185 단계 b) 의 제조 조건에 적용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 423.1
실시예 190
8-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
a) 8-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0.6 mL DCM 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X1 (50 mg, 0.084 mmol) 의 용액에 TEA (34 mg, 0.336 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (8.7 mg, 0.092 mmol) 를 첨가하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시키며, 이를 통해 황색 고체로서 미정제 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 521.1
b) 단계 a) 로부터의 미정제 메틸 8-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 185 단계 b) 의 제조 조건에 적용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 425.1
실시예 544
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
a) N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아세타미드
1 mL DCM 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X1 (20 mg, 0.035 mmol) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (4 mg, 0.035 mmol), 피리딘 (2.8 mg, 0.035 mmol) 및 DMAP (0.43 mg, 0.0035 mmol) 를 첨가하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (4 mg, 0.035 mmol), 피리딘 (2.8 mg, 0.035 mmol) 및 DMAP (0.43 mg, 0.0035 mmol) 를 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시키며, 이를 통해 황색 고체로서 미정제 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 609.2
b) 단계 a) 로부터의 미정제 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)아세타미드를 실시예 185 단계 b) 의 제조 조건에 적용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 513.0
표 27 에 나열된 실시예 186-187/189/191-200/545/548-557/559-560/563-567 을 각각 상응하는 전구체 및 상응하는 알데히드, 케톤, 카르복실산 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용해 각각 실시예 185, 실시예 188, 실시예 190, 실시예 544 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 27: 실시예 186-187/189/191-200/545/548-557/559-560/563-567
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 546
8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 디메틸아미드
a) 8-(N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미도)-N,N-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
0.5 mL DCM 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X1 (20 mg, 0.035 mmol) 의 용액에 디메틸카르바모일 클로라이드 (6 mg, 0.0564 mmol) 및 TEA (5.7 mg, 0.0564 mmol) 를 첨가하고, 수득한 황색 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 증발 건조시키며, 이를 통해 황색 고체로서 정량적으로 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 602.4
b) 단계 a) 로부터의 8-(N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미도)-N,N-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드를 실시예 185 단계 b) 의 제조 조건에 적용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 506.3
실시예 547
8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸아미드
a) 8-(N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미도)-N-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
실온에서 0.5 ml MeCN 중의 메틸아민 히드로클로라이드 (3.81 mg, 0.0564 mmol) 의 용액에 Na2CO3 (10.4 mg, 0.123 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (9.24 mg, 0.0459 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이후, 메틸아민 히드로클로라이드 (3.81 mg, 0.0564 mmol, 1.6 당량) 및 Na2CO3 (10.4 mg, 0.123 mmol, 3.5 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이후, 0.5 ml MeCN 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X1 (20 mg, 0.035 mmol) 및 TEA (0.00737 ml, 0.0529 mmol, 1.5 당량) 를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 이후, 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 미정제 하위표제 화합물을 추가 정제 없이 사용한다.
LC-B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 588.2
b) 단계 a) 로부터의 8-(N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미도)-N-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드를 실시예 185 단계 b) 의 제조 조건에 적용하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 492.3
표 28 에 나열된 실시예 561-562 를 각각 전구체 X6 및 상응하는 아민을 사용해 실시예 547 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 28: 실시예 561-562
Figure pct00186
실시예 558
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
5 mL 톨루엔 중의 N-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X6 (75 mg, 0.132 mmol) 의 용액에 TEA (53.5 mg, 0.529 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 교반시킨 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (60.4 mg, 0.265 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, TEA (53.5 mg, 0.529 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (60.4 mg, 0.265 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 추출한다. 수합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제물을 5 mL MeOH 중에 용해시키고, K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) 및 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 65℃ 에서 밤새 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 소량의 물로 희석한 후, DCM 을 첨가하고, 상을 분리시킨다. 수합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 517.2.
전구체 X1
N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-아세타미드 디히드로클로라이드
a) 8-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
15 mL DCM 중의 8-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 실시예 181 (723 mg, 1.22 mmol) 의 용액에 TEA (1.34 g, 13.4 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 5 분 동안 교반시킨다. 이후, TFAA (1.18 g, 5.66 mmol) 를 서서히 적가하고, 수득한 갈색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 용액을 2 회 물, 이후에는 염수로 세정한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카-겔 패드 상에서 (용리액: EtOAc 100% 이후에는 EtOAc/MeOH/암모니아 8:2:0.2) 급격한 여과로 정제하여 황색 발포체로서 508 mg (74%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 563.1
b) 8 mL 디옥산 중의 8-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (592 mg, 1.05 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 3.7 mL 4 N HCl 용액 (14.8 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 감압 하에 제거한다. 잔류물을 DCM 으로 2 회 공증발시킨다. 마지막으로, 고체 잔류물을 HV 하에 건조시킨다. 이를 통해 매우 흡습성의 밝은 황색 발포체로서 정량적으로 572 mg 의 표제 화합물을 수득하며, 이는 정치시에 오일이 된다.
LC-B: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 463.0
표 29 에 나열된 전구체 X2-X4/X6-X8 을 각각 상응하는 전구체 Y2-Y4/Y6-Y8 을 사용해 전구체 X1 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 29: 전구체 X2-X4/X6-X8
Figure pct00187
Figure pct00188
표 30 에 나열된 전구체 Y2-Y4/Y6-Y8 을 각각 전구체 V1 또는 전구체 V4 및 상응하는 아민을 사용해 실시예 181 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 30: 전구체 Y2-Y4/Y6-Y8
Figure pct00189
Figure pct00190
전구체 V4
8-(카르복시메틸-아미노)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00191
를 전구체 W10 으로부터 개시하여 전구체 V1 의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
전구체 W10
8-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5 mL MeCN 중의 8-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.45 mmol) 의 용액에 DIPEA (187 mg, 1.45 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한다. 이후, 에틸브로모아세테이트 (242 mg, 1.45 mmol) 를 첨가하고, 수득한 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안, 이후에는 실온에서 밤새 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 이후에는 염수로 세정한다. 이를 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 실리카-겔 패드 상에서 (용리액: EtOAc/헵탄 1:4) 급격한 여과로 정제하여 황색 오일로서 385 mg (73%) 의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00192
실시예 201
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드
0.25 mL 물 및 0.5 mL MeOH 중의 N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X5 (50 mg, 0.114 mmol) 및 포름알데히드 (8.5 mg, 0.284 mmol) 의 용액에 NaBH3CN (17.8 mg, 0.284 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 382.1
표 31 에 나열된 실시예 202-203/205 를 각각 전구체 X5 및 상응하는 알데히드를 사용해 실시예 201 에 대해 기재된 방법들 중 하나를 적용해 제조한다.
표 31: 실시예 202-203/205
Figure pct00193
실시예 204
8-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
1 mL DCM 중의 N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X5 (50 mg, 0.114 mmol) 의 용액에 TEA (46 mg, 0.454 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 (10.7 mg, 0.114 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 426.4
실시예 206
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드
1 mL DCM 중의 N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 X5 (50 mg, 0.114 mmol) 의 용액에 TEA (46 mg, 0.454 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (11.6 mg, 0.114 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 424.3
실시예 207 2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드 LC-B: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 472.3 를 프로피오닐클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를 사용해 실시예 206 의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
전구체 X5
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드 디히드로클로라이드
8 mL 디옥산 중의 8-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 Y5 (509 mg, 1.09 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 3.82 mL (15.3 mmol) 4 N HCl 용액을 첨가한다. 수득한 황색빛 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에서 용해시키고, 용매를 감압 하에 제거한다. 상기 마지막 절차를 3 회 반복한다. 이를 통해 밝은 황색 고체로서 480 mg (100%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 368.1
표 32 에 나열된 전구체 X9/X12-X14 를 각각 상응하는 전구체 Y9/Y12-Y14 를 사용해 전구체 X5 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 32: 전구체 X9/X12-X14
Figure pct00194
전구체 Y5
8-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8 mL DCM 중의 8-카르복시메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 V11 (400 mg, 1.3 mmol), N-벤질-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 아민 7 (232 mg, 1.3 mmol) 및 HATU (594 mmol, 1.56 mmol) 의 용액에 DIPEA (421 mg, 3.25 mmol) 를 첨가한다. 수득한 황색 현탁물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 이후, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100:0 에서 80:20) 를 통해 황색 오일로서 509 mg (84%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 468.1
표 33 에 나열된 전구체 Y9/Y12-Y14 를 각각 상응하는 전구체 V11-V14 를 사용해 전구체 Y5 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 33: 전구체 Y9/Y12-Y14
Figure pct00195
전구체 V11
8-카르복시메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
50 mL THF 중의 8-에톡시카르보닐메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 W11 (1.39 g, 3.85 mmol) 의 용액에 수중의 1 M LiOH 용액 (20.8 mL, 20.8 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 이후, 2 M HCl 수용액을 pH=4 가 될때까지 첨가하고, 수득한 산성 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 감압 하에 용매의 증발 및 HV 하의 건조를 통해 황색 고체로서 1.21 g (100%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
Figure pct00196
표 34 에 나열된 전구체 V12-V13 을 각각 상응하는 전구체 W12-W13 을 사용해 전구체 V11 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 34: 전구체 V12-V13
Figure pct00197
전구체 W11
8-에톡시카르보닐메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5 mL 아세톤 중의 8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [Bioorg. & Med. Chem. Letters 2006, 16(13), 3415 - 3418] (300 mg, 1.2 mmol) 의 용액에 K2CO3 (249 mg, 1.8 mmol) 및 에틸브로모아세테이트 (201 mg, 1.2 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 이를 물에 붓는다. 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 감압 하에 용매의 증발 및 HV 하의 건조를 통해 황색 오일로서 정량적으로 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
Figure pct00198
표 35 에 나열된 전구체 W12-W13 을 각각 상응하는 출발 물질을 사용해 전구체 W11 에 대해 기재된 방법을 적용해 제조한다.
표 35: 전구체 W12-W13
Figure pct00199
전구체 V14
8-((E)-2-카르복시-비닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
를 5-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 8-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용해 전구체 E1 의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
Figure pct00200
실시예 208
N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-아세타미드
a) N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-아세타미드
1 mL MeOH 및 0.25 mL 물 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-N-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-2,2,2-트리플루오로-아세타미드 디히드로클로라이드 전구체 Z1 (50 mg, 0.0853 mmol) 및 포름알데히드 (2.6 mg, 0.0853 mmol) 의 용액에 NaBH3CN (13.4 mg, 0.213 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 유기상을 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 29 mg (73%) 의 미정제 하위표제 화합물을 수득한다.
b) 1 mL MeOH 및 0.5 mL 물 중의 N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-아세타미드 (24.6 mg, 0.0531 mmol) 의 용액에 K2CO3 (44 mg, 0.319 mmol) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 65℃ 에서 2 시간 동안, 이후에는 실온에서 밤새 교반시킨다. 냉각 후에, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 유기상을 감압 하에 증발시키고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 367.1
실시예 209
N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드 LC-B: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 407.1 를 출발 물질로서 전구체 Z1 및 시클로프로판카르복스알데히드를 사용해 실시예 208 의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
전구체 Z1
N-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-N-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-2,2,2-트리플루오로-아세타미드 디히드로클로라이드
a) 4-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5 mL DCM 중의 4-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 AA1 (270 mg, 0.495 mmol) 의 용액에 TEA (200 mg, 1.98 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5 분 교반한 후, TFAA (208 mg, 0.99 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세정한다. 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일로서 214 mg (79%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 549.0
b) 5 mL 디옥산 중의 4-[{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (210 mg, 0.383 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 1.34 mL 4 N HCl 용액을 첨가한다. 수득한 갈색 현탁물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 EtOAc 로 2 회 공증발시킨다. HV 하에 건조시킨 후, 이를 통해 여전히 일부 디옥산을 함유하는 228 mg (114%) 의 표제 화합물을 수득한다. 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 448.9
전구체 AA1
4-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5 mL DCM 중의 4-(카르복시메틸-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 AB1 (300 mg, 1.03 mmol) 및 N-벤질-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 아민 7 (183 mg, 1.03 mmol) 및 HATU (468 mg, 1.03 mmol) 의 용액에 DIPEA (332 mg, 2.57 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: EtOAc/MeOH 100:0 에서 80:20) 를 통해 황색 오일로서 339 mg (73%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 453.1
전구체 AB1
4-(카르복시메틸-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
50 mL THF 중의 4-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 AC1 (1.09 g, 3.06 mmol) 의 용액에 18.4 mL (18.4 mmol) 1 N LiOH 수용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 상기 혼합물을 2 N 수성 HCl 용액을 사용해 pH=4 로 산성화시키고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 보라색 고체로서 833 mg (93%) 의 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
Figure pct00201
전구체 AC1
4-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
a) 4-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10 mL 디옥산 중의 4-아미노-이소인돌린 [J. Pharm. Sci. 1964, 53, 981] (500 mg, 3.73 mmol) 의 용액에 1 N NaOH 수용액 (3.73 mL, 3.73 mmol) 및 디-tert-부틸-디-카르보네이트 (813 mg, 3.73 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시킨다. 이후, 이를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. HV 하의 건조 후에, 769 mg (88%) 의 하위표제 화합물을 수득한다. 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.69 분; [M-tert-Bu+MeCN]+ = 220.1
b) 10 mL MeCN 중의 4-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (769 mg, 3.02 mmol) 의 용액에 DIPEA (585 mg, 4.53 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (504 mg, 3.02 mmol) 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 60℃ 에서 17 시간 동안 교반시킨다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 물 및 염수로 세정한다. 이를 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 이를 통해 갈색 오일로서 정량적으로 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
LC-B: tR = 0.94 분; [M+MeCN]+ = 321.1
실시예 568
3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일메틸)-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레아
MeOH 1 mL 및 물 0.5 mL 중의 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일메틸)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레아 전구체 AD1 (89 mg, 0.18 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드 (12.6 mg, 0.18 mmol) 의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반시킨다. 이후, NaBH3CN (28.3 mg, 0.45 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 E) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 486.3
전구체 AE1
1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일메틸)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레아
5 mL DCM 중의 5-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 전구체 AF1 (170 mg, 0.197 mmol) 의 용액에 0.5 mL TFA 를 첨가한다. 황색빛 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 이후, 수득한 수성상을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용해 염기화시키고 (pH=8-9), DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 이를 통해 황색 오일로서 정량적으로 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 435.2
전구체 AF1
5-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃ 로 냉각시킨 0.5 mL 물 중의 5-아미노메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [CAS # 1196156-49-6] (150 mg, 0.549 mmol) 의 용액에 CDI (125 mg, 0.768 mmol) 를 첨가한다. 수득한 현탁물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, N,N-디메틸-N'-(2-트리플루오로메틸-벤질)-에탄-1,2-디아민 아민 45 (189 mg, 0.768 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 이후, 상기 혼합물을 DCM 중에 희석하고, 층을 분리시킨다. 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 물 및 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거한다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 95:5 에서 60:40) 를 통해 황색 오일로서 128 mg (44%) 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 535.6
실시예 569
3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일메틸)-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레아
a) 2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-카르보니트릴
8 mL DCM 중의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르보니트릴 히드로클로라이드 (500 mg, 2.57 mmol) 의 용액에 실온에서 시클로프로판카르복스알데히드 (180 mg, 2.57 mmol) 및 DIPEA (398 mg, 3.08 mmol) 를 첨가한다. 용액을 10 분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (1089 mg, 5.14 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 이를 물에 붓고, 수득한 수성상을 DCM 으로 2 회 추출한다. 진공에서 용매의 증발을 통해 황색 오일로서 540 mg (99%) 의 하위표제 화합물을 수득하며, 이를 그 자체로 다음 단계에 사용한다.
LC-B: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 213.4
b) (2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메탄아민
10 mL MeOH 중의 CoCl2 (258 mg, 1.98 mmol) 의 용액에 실온에서 5 mL MeOH 중의 2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-카르보니트릴 (540 mg, 1.65 mmol) 의 용액을 적가한다. 수득한 보라색 용액을 10 분 동안 교반한 후, 얼음 배쓰로 0℃ 에서 냉각한다. 이후, NaBH4 (313 mg, 8.27 mmol) 를 서서히 적가하고, 수득한 흑색 현탁물을 1 시간 동안 0℃ 에서, 이후에는 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 0℃ 로 다시 냉각하고, 또 다른 100 mg 의 CoCl2 및 100 mg 의 NaBH4 를 다시 첨가하고, 교반을 6 시간 동안 실온에서 지속한다. 흑색 현탁물에 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 상기 2 상 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시킨다. 이후, 이를 수중의 25% NH4OH 용액을 첨가함으로써 pH=12 로 염기화시킨다. 수득한 수성상을 DCM 으로 3 회 추출하고, 수합한 유기상을 NaCl 로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100:0 에서 80:20) 를 통해 갈색 오일로서 75 mg (21%) 의 하위표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.27 분; [M+H]+ = 217.3
c) 표제 화합물을 갈색 오일로서 표제 화합물의 수득을 위해 전구체 AF1 의 합성에 대해 기재된 방법을 사용해 (2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메탄아민 (75 mg, 0.239 mmol) 및 아민 45 로부터 수득한다.
LC-A: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 489.5
실시예 573:
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드
a) 아세트산 아세톡시-[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸 에스테르
5 mL DCM 중의 새로이 증류시킨 디아세톡시아세틸 클로라이드 (McCaully, R. J. U.S. Patent 3,896,170, 1975) (1.42 g, 6.81 mmol) 의 용액을 -10℃ 에서 15 분에 걸쳐 5 mL DCM 중의 N,N-디메틸-N'-(2-트리플루오로메틸-벤질)-에탄-1,2-디아민 (1.29 g, 5.24 mmol) 및 KHCO3 (2.622 g, 26.2 mmol) 의 현탁물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 20 mL 물을 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수성층을 20 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 25 mL 포화 수성 NaHCO3 용액 및 25 mL 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 밝은 황색 오일로서 2.05 g 의 하위표제 화합물을 수득한다; LC-A: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 405.10
b) 10 mL MeOH 중의 아세트산 아세톡시-[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸 에스테르 (552 mg, 1.23 mmol), 아세트산 (3.8 mg, 0.06 mmol) 및 2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아민 (140 mg, 0.737 mmol) 의 용액을 40℃ 에서 18 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH3CN (77.2 mg, 1.23 mmol) 으로 처리하고, 1.5 시간 동안 교반하고, NaBH3CN (38.6 mg, 0.62 mmol) 으로 18 시간 동안 다시 처리한다. 반응 혼합물을 3 mL 물로 켄칭하고, 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 20 mL 1 N 수성 NaOH 용액 및 20 mL DCM 사이에 분배시킨다. 층을 분리시킨다. 수성층을 20 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 25 mL 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시킨다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC (방법 D) 로 정제하여 황색 고체로서 0.221 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-C: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 477.12
실시예 574:
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(3-플루오로-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드, LC-C: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 496.10 를 2-(3-플루오로-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아민 으로부터 실시예 573 에 대해 기재된 방법에 따라 제조한다.
2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아민을 상기 기재된 반응 B3 단계 a) 에 따라 5-아미노이소퀴놀린 및 1-요오도프로판을 사용해 중간체 5-아미노-2-프로필-이소퀴놀린-2-윰 요오다이드를 제조하며, 이를 반응 B3 단계 b) 에 따라 환원시켜 적색빛 오일로서 표제 화합물을 산출함으로써 수득한다. LC-A: tR = 0.34 분; [M+H]+ = 191.27
2-(3-플루오로-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아민을 상기 기재된 반응 B3 단계 a) 에 따라 5-아미노이소퀴놀린 및 1-플루오로-3-요오도프로판을 사용해 중간체 5-아미노-2-(3-플루오로프로필)-이소퀴놀린-2-윰 요오다이드를 제조하며, 이를 반응 B3 단계 b) 에 따라 환원시켜 적색빛 오일로서 표제 화합물을 산출함으로써 수득한다. LC-A: tR = 0.28 분; [M+H]+ = 209.19
아민 빌딩 블록
아민 1-162 는 시판되거나, 또는 이를 하기 기재된 방법들 중 하나에 따라 제조한다:
아민 22
방법 A
N'-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민
25 mL DCM 중의 3-클로로-2-포르밀피리딘 (1.5 g, 10.6 mmol) 의 용액에 2-디메틸아미노-에틸아민 (1.27 mL, 11.7 mmol) 및 DIPEA (3.6 mL, 21.2 mmol) 를 첨가한다. 수득한 용액을 NaBH(OAc)3 (3.37 g, 15.9 mmol) 으로 적하 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 10 mL DCM 으로 희석하고, 25 mL 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세정한다. 수성상을 20 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 70 mL 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 이를 통해 무색 액체로서 표제 화합물 (1.6 g, 71%) 을 수득한다. LC-A: tR = 0.20 분; [M+H]+ = 214.17
아민 50
방법 B
N,N-디메틸-N'-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-에탄-1,2-디아민
20 mL EtOH 중의 3-(트리플루오로메틸)페네틸 브로마이드 (1.34 mL, 7.9 mmol) 의 용액에 NaI (3.58 g, 23.9 mmol) 를 첨가한다. 현탁물을 1 시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 15 mL EtOH 중의 2-디메틸아미노-에틸아민 (4.32 mL, 39.5 mmol) 의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 밤새 환류시킨다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOH 를 증발시킨다. 50 mL DCM 을 첨가하고, 백색 고체를 여과해낸다. 모액을 50 mL 물로 세정한 후, 수성상을 25 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (EtOAc/MeOH/TEA 80:18:2) 를 통해 밝은 주황색 오일로서 0.84 g (41%) 의 표제 화합물을 수득한다. LC-B: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 261.22
아민 128
방법 C
[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민
a) (2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르
실온에서 30 mL DCM 중의 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.379 mL, 2.87 mmol) 의 용액에 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (401 mg, 2.87 mmol), DIPEA (0.949 mL, 5.74 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (913 mg, 4.31 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새, 이후에는 환류 하에 6 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 30 mL 포화 수성 NaHCO3 으로 세정한다. 수합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 1:0 에서 4:1) 를 통해 무색 오일로서 0.35 g 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 262.12
b) N-(tert-부톡시카르보닐)-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르
실온에서 10 mL DCM 중의 (2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (290 mg, 1.11 mmol) 의 용액에 TEA (0.232 mL, 1.67 mmol), 이후에는 디-tert-부틸 디카르보네이트 (242 mg, 1.11 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 수성 NaHCO3, 이후에는 10 mL 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일로서 0.395 g 의 표제 화합물을 수득한다.
LC-A: tR = 0.99 분; [M+H-C(CH3)]+ = 305.93
c) 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 (1.18 mL, 2.35 mmol) 의 2 M 용액을 0℃ 에서 5 mL DCE 중의 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (244 mg, 1.88 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한다. 5 mL DCE 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (340 mg, 0.941 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 10 mL DCM 으로 희석한다. 20 mL 포화 수성 NaHCO3 용액을 서서히 첨가한다. 수성층을 20 mL DCM 으로 2 회 추출하고, 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (Hept./EtOAc 4:1 에서 0:1) 를 통해 황색빛 오일로서 0.188 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 309.04
아민 130
방법 D
[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-에틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민
5 mL THF 중의 나트륨 보로히드라이드 (225 mg, 5.94 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각한 후, 5 mL THF 중의 요오드 (603 mg, 2.37 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가한다. 첨가 완료 후에, 5 mL THF 중의 [2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (183 mg, 0.594 mmol) 의 용액을 무색 BH3 용액에 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새, 이후에는 70℃ 에서 밀봉관에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 25 mL 물을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 25 mL EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다.
이후, 미정제 잔류물을 밀봉관의 8 mL MeOH 중에 용해시키고, 3 mL 디옥산 중의 4 M HCl 로 처리하고, 50℃ 에서 6 시간 동안 쉐이킹한다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시킨다. 잔류물을 25 mL EtOAc 중에 용해시키고, 25 mL 포화 수성 NaHCO3 으로 2 회 세정한다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (Hept./EtOAc 4:1 에서 3:2) 를 통해 밝은 황색빛 오일로서 0.161 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-B: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 295.06
아민 142
방법 E
rac-1-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로판-2-올
10 mL MeCN 중의 2-(트리플루오로메틸)벤질아민 (500 mg, 2.85 mmol) 및 rac-프로필렌 옥시드 (0.2 mL, 2.85 mmol) 의 용액에 실온에서 한꺼번에 칼슘 트리플루오로메탄술포네이트 (483 mg, 1.43 mmol) 를 첨가한다. 황색 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 이후, MeCN 을 증발시킨 후, 25 mL 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 mL EtOAc 로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: DCM/(TEA 0.4% (MeOH 중)) 99:1 에서 95:5) 를 통해 황색빛 오일로서 0.504 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 234.24
아민 152
방법 F
2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-부탄-2-올
a) 에틸 3-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)프로파노에이트
5 mL EtOH 중의 2-트리플루오로벤질아민 (500 mg, 2.85 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (0.31 mL, 2.85 mmol) 의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 25 mL 물을 첨가하고, 수용액을 20 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 25 mL 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 1:1 에서 1:4) 를 통해 무색 오일로서 0.731 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 276.31
b) 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)프로파노에이트
5 mL THF 중의 에틸 3-((2-트리플루오르메틸-벤질)아미노)프로파노에이트 (430 mg, 1.5 mmol) 의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (635 mg, 3 mmol) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 2-디메틸아미노-에틸아민 (264 mg, 3 mmol) 을 첨가하고, 교반을 15 분 동안 실온에서 지속한다. 25 mL 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 잔류 수용액을 25 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 25 mL 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc 19:1 에서 4:1) 를 통해 무색 오일로서 0.491 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 376.25
c) tert-부틸 (3-히드록시-3-메틸부틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트
4 mL THF 중의 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(2-트리플루오르메틸-벤질)아미노)프로파노에이트 (491 mg, 1.3 mmol) 의 용액을 20 분에 걸쳐 -78℃ 에서 아르곤 하에 디에틸에테르 중의 1.6 M 메틸 리튬 (2.28 mL, 3.65 mmol) 의 용액에 첨가한다. 수득한 갈색빛 용액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 25 mL 물을 첨가함으로써 켄칭한다. 상기 혼합물을 25 mL EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 25 mL 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 19:1 에서 0:1) 를 통해 무색 오일로서 0.253 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 362.23
d) 2-메틸-4-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)부탄-2-올
5 mL DCM 중의 tert-부틸 (3-히드록시-3-메틸부틸)(2-(트리플루오로메틸)벤질)카르바메이트 (253 mg, 0.7 mmol) 의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (0.332 mL, 2.1 mmol) 으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25 mL 포화 수성 NaHCO3 으로 처리하고, 25 mL DCM 으로 2 회 추출한다. 유기층을 25 mL 포화 수성 NaHCO3 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색빛 오일로서 0.178 g 의 표제 화합물을 수득한다. LC-A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 262.31
하기 표 36 에 나열된 아민은 시판되거나, 또는 이를 시판용 출발 물질 또는 빌딩 블록 (그 합성이 표 36 다음에 기재되어 있음) 을 사용해 상기 언급된 방법 A, B, C, D, E 또는 F 중 하나를 적용함으로써 제조한다. 제조한 아민을 그 LC-데이터로 특성화한다.
표 36
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
빌딩 블록
5-(4-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-카르브알데히드
a) (6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민
100 mL 디옥산 중의 5-브로모-2-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘 (6.8 g, 29.6 mmol), 4-플루오로아닐린 (3.94 g, 35.5 mmol); Pd2dba3 (1.35 g, 1.48 mmol), XPhos (1.41 g, 2.96 mmol) 및 NaOtBu (3.98 g, 41.4 mmol) 의 현탁물을 5 시간 동안 100℃ 로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 mL EtOAc 로 희석하고, celite 패드를 통해 여과한다. 수득한 용액을 100 mL 의 10% 수성 NaHCO3 용액 및 100 mL 염수로 세정한다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 증발시킨다. 실리카-겔 상의 플래시-크로마토그래피 (용리액: Hept./EtOAc 1:1 에서 1:2) 를 통해 베이지색 고체로서 표제 화합물 (6.8 g, 88%) 을 수득한다.
LC-A: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 261.06
b) 5-(4-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-카르브알데히드
180 mL THF 중의 (6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 7.001a (3.5 g, 13.4 mmol) 의 용액을 물 (9 mL, 27.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (3.84 g, 20.2 mmol) 으로 아르곤 하에 처리하고, 50℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 mL 수성 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 100 mL EtOAc 로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 100 mL 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 베이지색 고체로서 미정제 표제 화합물 (2.9 g, 100%) 을 수득한다.
LC-A: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 217.18
II. 생물학적 어세이
시험관내 어세이
식 (I) 의 화합물의 CXCl12 수용체 및 CXCR7 작용제 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정한다.
상기 어세이는 PathHunterTM CHO-K1 CXCR7 b-아레스틴 세포주 (DiscoverX) 를 사용한다. 상기 시스템은 효소 단편 상보성 기술을 기반으로 한다. b-갈락토시다아제 효소의 2 개 상보적 단편은 안정적으로 트랜스펙션된 세포 내에서 발현된다. 효소 수용기에 대한 EA 로 지칭되는 더 큰 부위의 b-gal 은 b-아레스틴 2 의 C-말단에 융합된다. ProLinkTM 태그로 지칭되는 더 작은 단편은 C-말단에서 CXCR7 에 융합된다. 활성화시, b-아레스틴이 영입되어 ProLink 및 EA 의 상호작용을 강제화함으로써, b-gal 의 2 개 단편의 상보성 및 기능적 효소의 형성을 가능하게 하여, 이것이 기질을 가수분해하고 화학발광 신호를 생성시킬 수 있다.
CHO-K1 CXCR7 b-아레스틴 세포를, 세포 해리 완충액 (Invitrogen, #13151-014) 을 사용하여 배양 접시로부터 분리하고 성장 배지 (F12 HAMS 90%(v/v)/FCS 10%(v/v), 페니실린/스트렙토마이신 1%(v/v)) 중에 수집한다. 웰 당 5000 개의 세포 (20 ㎕) 를 384 웰 플레이트 (백색 벽, 투명 바닥; BD Falcon # 353274) 내에 시딩한다. 상기 플레이트를 24 시간 동안 37℃/5% CO2 에서 인큐베이션한다. 이후, 배지를 3 내지 4 시간 동안 20 ㎕ OPTIMEM (Invitrogen #31985) 으로 대체한다. 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM 로 용해하고 DMSO 중에 용량 반응 곡선에 대한 최종 농도의 200X 로 연속 희석한다. 이후, 화합물을 HBSS1X 중에 1:33.3 으로 희석한다. 5 ㎕/웰의 HBSS1X/20 mM HEPES/0.2% BSA 를 어세이 플레이트에 첨가한 후, 5 ㎕/웰의 희석 화합물을 첨가한다. CXCL12 (Peprotech #300-28A) 를 참조 작용제로서 사용할 수 있다. 플레이트를 90 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션한다. 12 ㎕ 의 검출 시약 (Path Hunter Detection Kit, DiscoveRx, #93-0001) 을 어세이 플레이트에 옮기고, 상기 플레이트에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 발광 신호를 마이크로플레이트 판독기 (FLUOstar Optima, bmg) 에서 판독한다. 계산한 EC50 값은 1 일 세포 어세이 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. 여러 측정으로부터의 평균 EC50 값을 기하학적 평균 값으로서 제공한다.
예시 화합물의 작용제 활성을 하기 표 37 에 나타낸다.
표 37
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217

Claims (20)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00218

    [식 중,
    · X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 CHRY 를 나타내며, 이때 RY 는 수소, 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
    ▷ R3a 및 R3b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
    ▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
    R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
    · X 는 CHRX 를 나타내며, 이때 RX 는 수소, 또는 (C1-3)알킬을 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고;
    ▷ R2a 및 R2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하거나, 또는
    ▷ R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 2 개는 독립적으로 수소, 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
    R2a, R2b, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타내거나; 또는
    · X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 직접 결합을 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타내거나; 또는
    · X 는 NR5 를 나타내고, Y 는 -C(O)- 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내거나; 또는
    · X 는 -C(O)- 를 나타내고, Y 는 NR5 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 모두 수소를 나타내고;
    R5 는 하기를 나타내고:
    · (C1-6)알킬;
    · (C1-3)알콕시, 시아노, 비닐; 에티닐, 또는 (C1-3)알콕시-카르보닐로 모노-치환된 (C1-4)알킬;
    · -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 미치환된 5-원 헤테로아릴; 또는 -NR10aR10b 를 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함;
    · -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄;
    · (C2-4)플루오로알킬;
    · 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
    · (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 1 또는 2 개의 메틸 치환기로 임의 치환됨;
    · 페닐-(C0-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C0-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택됨;
    (R1)n 은 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 임의 치환기를 나타내고;
    L1 은 -NH-CH2-*; -NR16a-CH2-* (이때, R16a 는 (C1-3)알킬을 나타냄); -NH-CHR16b-* (이때, R16b 는 (C1-3)알킬을 나타냄); -NH-CR16cR16d-* (이때, R16c 및 R16d 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 고리를 형성함); -CH2-NH-*; -O-CH2-*; -O-CHR17a-* (이때, R17a 는 (C1-3)알킬을 나타냄); -O-CR17bR17c-* (이때, R17b 및 R17c 는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-6)시클로알킬 고리를 형성함); -CH2-; -CH2CH2-; -CH=CH-; 및 -CH=C(CH3)-* 로부터 선택되는 1- 또는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표는 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내고;
    L2 는 -(C1-4)알킬렌- 또는 -(C3-4)알케닐렌- 을 나타내고;
    Ar1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; 또는 NR18aR18b 로부터 선택되며, 이때 R18a 및 R18b 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고;
    R4 는 하기를 나타냄:
    · (C2-6)알킬;
    · (C2-5)알킬로서, 이는 (C1-4)알콕시, 벤질옥시, 시아노, 또는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-3)알콕시, 또는 히드록시로부터 선택됨;
    · 하나의 히드록시로 임의로 추가 치환된 (C2-3)플루오로알킬;
    · -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소; (C1-4)알킬; -CO-(C1-4)알콕시; (C3-5)알케닐; (C3-4)알키닐; 벤질; -SO2-(C1-3)알킬; (C2-3)플루오로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내며, 이때 상기 기에서 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하고, 상기 (C3-6)시클로알킬기는 메틸로 임의 치환됨;
    · -(C1-3)알킬렌-CO-R8 로서, 이때 R8 은 (C1-4)알콕시를 나타내거나; 또는 R8 은 NR81R82 를 나타내며, 이때 R81 및 R82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내거나, 또는 R81 및 R82 는 이들이 부착된 질소와 함께 2 개의 플루오로 치환기로 임의 치환된 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성함;
    · -(C1-3)알킬렌-SO2-R9 로서, 이때 R9 는 (C1-3)알킬, 또는 아미노를 나타냄;
    · (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 -CO-(C1-4)알콕시 또는 히드록시로 임의 모노-치환됨;
    · (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
    ▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기; 및/또는
    ▷ 고리 질소 원자에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 메틸 치환기; 및/또는
    ▷ 고리 황 고리 원자에서의 2 개의 옥소 치환기; 및/또는
    ▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬 또는 -CO-(C1-4)알콕시; 및/또는
    ▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기; 및/또는
    ▷ (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬기의 경우, 연결부 (C1-3)알킬기에 부착된 고리 탄소 원자에 부착된 메틸;
    · 2-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일-(C1-2)알킬;
    · 페닐-(C1-3)알킬-, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · X 는 NR5 를 나타내거나:
    ▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타내거나; 또는
    ▷ Y 는 CHRY 를 나타내며, 이때 RY 는 (C1-3)알킬을 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타내거나; 또는
    ▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 (C1-3)알킬을 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타내거나; 또는
    ▷ Y 는 CH2 를 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R3a 및 R3b 중 하나는 (C1-3)알킬을 나타내고, R3a 및 R3b 중 그 나머지는 수소를 나타냄;
    · 또는 Y 는 NR5 를 나타냄:
    ▷ X 는 CH2 를 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타내거나; 또는
    ▷ X 는 CHRX 를 나타내며, 이때 RX 는 (C1-3)알킬을 나타내고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 수소를 나타내거나; 또는
    ▷ X 는 CH2 를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 (C1-3)알킬을 나타내고; R2a 및 R2b 는 둘 모두 수소를 나타내거나; 또는
    ▷ X 는 CH2 를 나타내고; R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소를 나타내고; R2a 및 R2b 중 하나는 (C1-3)알킬을 나타내고, R2a 및 R2b 중 그 나머지는 수소를 나타냄.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · (C1-6)알킬;
    · (C1-3)알콕시로 모노-치환된 (C1-4)알킬;
    · -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-5)알콕시; 페닐; 페닐-옥시-; 페닐-(C1-3)알킬-; 페닐-(C1-3)알킬-옥시-; (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬; (C3-4)알케녹시; (C3-4)알키녹시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬 (이때, 상기 시클로알킬은 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 플루오로 또는 (C1)플루오로알킬임); 또는 -NR10aR10b 를 나타내며, 이때 R10a 및 R10b 는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나, 또는 R10a 및 R10b 는 이들이 부착된 질소와 함께 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성함;
    · -SO2-R11 로서, 이때 R11 은 (C1-5)알킬 또는 페닐을 나타냄;
    · (C2-4)플루오로알킬;
    · 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
    · (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 (C3-6)시클로알킬기는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하며; 이때 상기 시클로알킬은 하나의 메틸 치환기로 임의 치환됨;
    · 페닐-(C1-3)알킬- 로서, 이때 페닐은 미치환됨; 또는
    · 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택됨.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · (C1-6)알킬;
    · (C1-3)알콕시로 모노-치환된 (C1-4)알킬;
    · -CO-R10 으로서, 이때 R10 은 (C1-5)알킬; (C1-3)알콕시-(C1-3)알킬; 또는 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬을 나타내며, 이때 상기 시클로알킬은 미치환, 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환됨;
    · (C2-4)플루오로알킬;
    · 하나의 고리 산소 원자를 임의 함유하는 (C3-6)시클로알킬; 또는
    · (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, (R1)n 이 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택되는 하나의 임의 치환기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 이 -NH-CH2-*, -O-CH2-*, -CH2CH2-, 및 -CH=CH- 로부터 선택되는 2-원 링커기를 나타내며; 이때 별표가 기 L1 이 카르보닐기에 부착되는 결합을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, L2 가 -CH2- 를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 이 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · 페닐로서, 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨; 또는
    · 6-원 헤테로아릴로서; 이는 미치환, 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 시아노로부터 선택됨.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · (C2-5)알킬로서, 이는 히드록시로 모노-치환되거나; 또는 디치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메톡시 또는 히드록시임;
    · -(C2-4)알킬렌-NR6R7 로서, 이때 R6 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; R7 은 (C1-4)알킬; (C2-3)플루오로알킬; (C3-6)시클로알킬; 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타냄;
    · (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬로서, 이때 시클로알킬기는 히드록시로 임의 모노-치환됨;
    · (C4-7)헤테로시클릴 또는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬로서, 이때 상기 기에서 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 독립적으로 함유하고; 이때 상기 기에서 상기 (C4-7)헤테로시클릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
    ▷ 고리 질소에 대해 알파 위치의 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기; 및/또는
    ▷ 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자에 부착된 (C1-4)알킬; 또는
    ▷ 고리 탄소 원자에 부착된 2 개의 플루오로 치환기.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 하기를 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    · 2-메톡시-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸-부틸, 또는 2-메톡시-에틸;
    · 2-히드록시-3-메톡시-프로필;
    · 2-아미노-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 2-(부틸-메틸아미노)-에틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-(에틸-메틸아미노)-에틸, 2-(이소프로필-메틸아미노)-에틸, 2-(디이소프로필아미노)-에틸, 2-[(2-플루오로에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-에틸, 2-[(2-플루오로-1-메틸에틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로프로필메틸)-메틸아미노]-에틸, 2-[(시클로부틸)-메틸아미노]-에틸, 및 2-[(시클로펜틸)-메틸아미노]-에틸로부터 선택되는 -(C2-4)알킬렌-NR6R7;
    · (1-히드록시-시클로펜틸)-메틸;
    · 피롤리딘-3-일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 및 테트라히드로-피란-4-일로부터 선택되는 (C4-7)헤테로시클릴;
    · 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 3-(피롤리딘-1-일)-프로필, [1,4]디옥산-2-일-메틸, 2-(피페라진-1-일)-에틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 2-(아제판-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸, 및 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸로부터 선택되는 (C4-7)헤테로시클릴-(C1-3)알킬.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-벤질-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-메틸-벤질)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-플루오로-벤질)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-벤질-N-[2-(부틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-벤질-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-페네틸-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-o-톨릴-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-플루오로-벤질)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-((E)-2-메틸-3-페닐-알릴)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-페네틸-아세타미드;
    N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2,4-디플루오로-벤질)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-(3-페닐-프로필)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-((E)-3-페닐-알릴)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-((E)-2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-시아노-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-[(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-메틸-아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(6-클로로-2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(2-시클로프로필메틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    5-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    N-벤질-2-(2-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    (E)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아크릴아미드;
    {벤질-[(E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴로일]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르;
    (E)-N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-클로로-벤질)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아크릴아미드;
    (E)-N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1,1-디옥소-테트라히드로-1l6-티오펜-3-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    (E)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드;
    N-(2-클로로-벤질)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-프로피온아미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    N-벤질-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-프로피온아미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-프로피온아미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(3-메틸-부틸)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    5-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-플루오로-벤질)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
    8-({[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    N-벤질-2-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    8-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-카르바모일]-메톡시}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-아세타미드;
    2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-벤질-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-((2-시클로펜틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드;
    2-((2-(시클로프로필메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드; 및
    2-((2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)아세타미드.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    4-{2-[[2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-아제판-1-일-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-[2-(시클로프로필-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메톡시-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[1,4]디옥산-2-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메탄술포닐-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(3-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(3-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(4-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(3-브로모-피리딘-4-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-티아졸-5-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-이속사졸-5-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아세타미드;
    3-{[[2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-아세틸]-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-피리딘-2-일메틸-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-티아졸-2-일메틸-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2,6-디플루오로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3,3-디메틸-부틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3,3-디메틸-부틸)-N-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[메틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-에틸}-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1S*,2S*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세타미드;
    N-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로프-2-이닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-에틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-이소부틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    (E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-((1R*,2R*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아크릴아미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-프로피온아미드;
    N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(1,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-sec-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-[2-(1-시클로프로필-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    [5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-(2-시클로부틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-[2-(2,2-디플루오로-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1R*,2R*)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시아노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로부틸메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    [5-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-[2-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(R)-1-피롤리딘-3-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-이소부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-[2-(2-메톡시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로부탄카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-메틸아미노-에틸)-2-[2-(3-메틸-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 알릴 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸아미드;
    2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-이소부티릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-[2-(2-메톡시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로부탄카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-메틸아미노-에틸)-2-[2-(테트라히드로-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 알릴 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-에틸 에스테르;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸아미드;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필아미드;
    5-({[(2-메틸아미노-에틸)-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸아미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-브로모-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-에틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피페리딘-4-일-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-피롤리딘-3-일메틸-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-아미노-에틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-[2-(시클로부틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[메틸-(테트라히드로-푸란-3-일)-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-[2-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-[2-(시클로펜틸-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[(2-플루오로-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-{2-[에틸-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(3-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
    2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    3-(2-알릴-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-프로피온아미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-[2-(시클로프로필-메틸-아미노)-에틸]-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    N-(3-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세타미드;
    2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-벤질-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-플루오로-벤질)-아세타미드;
    2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-클로로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아세타미드;
    N-벤질-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세타미드;
    N-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2,6-디플루오로-벤질)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 디메틸아미드;
    8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 메틸아미드;
    (E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴아미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-벤조일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    8-({[(2-디메틸아미노-에틸)-(2-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-메틸}-아미노)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    2-(2-시클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(2,2-디메틸-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-((R)-2-시클로프로필메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    2-((S)-2-시클로프로필메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1R,2R)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-((1S,2S)-2-플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    3-(2-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일메틸)-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-우레아;
    2-[2-(2,2-디플루오로-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노]-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-N-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아세타미드.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가면역성 장애, 염증성 질환, 이식 거부, 및 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 자가면역성 장애, 염증성 질환, 이식 거부, 및 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법으로서, 상기 유효량이 종양 특성의 변화를 유도하고, 상기 변화가 CXCL12 수용체 경로를 조절함으로써 달성되는 방법.
  18. 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 면역 반응의 조절 방법으로서, 상기 유효량이 염증성 질환을 조절하고, 상기 반응이 CXCL12 수용체 경로에 의해 매개되는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역성 장애, 염증성 질환, 이식 거부, 또는 섬유증의 치료 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화합물이 하나 이상의 화학요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 치료법과의 조합으로 임의 사용되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
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