EA028604B1 - Модуляторы рецептора cxcr7 - Google Patents

Модуляторы рецептора cxcr7 Download PDF

Info

Publication number
EA028604B1
EA028604B1 EA201501163A EA201501163A EA028604B1 EA 028604 B1 EA028604 B1 EA 028604B1 EA 201501163 A EA201501163 A EA 201501163A EA 201501163 A EA201501163 A EA 201501163A EA 028604 B1 EA028604 B1 EA 028604B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetrahydroisoquinolin
acetamide
ylamino
cyclopropylmethyl
dimethylaminoethyl
Prior art date
Application number
EA201501163A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201501163A1 (ru
Inventor
Хайнц Фретц
Филипп Герри
Тьерри Киммерлен
Франсуа Леэмбр
Жюльен Потье
Эрве Сьенд
Аня Вальденер
Original Assignee
Идорсиа Фармасьютиклз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсиа Фармасьютиклз Лтд. filed Critical Идорсиа Фармасьютиклз Лтд.
Publication of EA201501163A1 publication Critical patent/EA201501163A1/ru
Publication of EA028604B1 publication Critical patent/EA028604B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным формулы (I)в которой (R), R, R, R, R, R, L, L, X, Y и Arявляются такими, как описано в описании, к их получению, к их фармацевтически приемлемым солям и к их применению в качестве фармацевтических препаратов, к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I), и в особенности, к их применению в качестве модуляторов рецепторов CXCR7.

Description

Настоящее изобретение относится к новым модуляторам рецептора СХСК7 формулы (I) и их применению в качестве фармацевтических препаратов. Изобретение также касается родственных аспектов, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединения формулы (I), и их применение в качестве модуляторов рецептора СХСК7. Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы (I) и их применению в качестве фармацевтических препаратов в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами и/или радиотерапией для лечения различных типов рака, в особенности, для лечения злокачественной глиомы, в частности мультиформной глиобластомы.
Хемокиновые рецепторы представляют собой группу сопряженных с О-белком рецепторов (ОРСК), которые связывают пептидные хемокиновые лиганды с высокой аффинностью. Преобладающая функция хемокиновых рецепторов заключается в регулировании миграции лейкоцитов к лимфоидным органам и тканям в состоянии покоя, а также во время воспаления, но также была установлена роль определенных хемокиновых рецепторов на негемопоэтические клетки и их предшественники.
Сети сигнализации и метаболические профили раковых клеток различаются в зависимости от микроокружения. Это является главной причиной отсутствия терапевтического ответа опухолей в определенных участках органов и метастазов опухолей по сравнению с первичными опухолями. СХСБ12 (известный также под названием стромальный клеточный фактор 1, 8ИР-1; известный также под названием стимулирующий фактор роста пре-В-клеток, РВ8Р), стромальный хемоаттрактант, оказывает антиапоптические эффекты, проявляет проангиогенные свойства и играет ключевую роль в диссеминации циркулирующих в крови опу холевых клеток к метастатическим участкам. СХСЬ12 связывает и активирует два рецептора, СХСК7 (известный также под названием АСКК3, известный также под названием КИС1, известный также под названием СМКОК1, известный также под названием ОРК159) и СХСК4 (известный также под названием Рикш, известный также под названием лейкоцитарный рецептор с семью трансмембранными доменами; БЕ8ТК, известный также под названием И28201Е, известный также под названием рецептор с семью трансмембранными сегментами, известный также под названием НМ89, известный также под названием липополисахарид-ассоциированный белок 3; 1ар3, известный также под названием ЬР8-ассоциированный белок 3).
Экспрессия СХСЬ12 рецептора СХСК7 коррелирует с прогрессированием заболеваний при раке (среди других, при гормонорезистентном раке предстательной железы, при почечно-клеточной карциноме, раке шейки матки, папиллярной карциноме щитовидной железы, раке мочевого пузыря, саркоме Юинга, колоректальном раке, раке легких, менингиомах, МАЬТ лимфоме и при опухолях головного мозга). СХСК7 также экспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме, раке молочной железы, остеосаркоме, лейкозе, раке желчного пузыря, альвеолярной рабдомиосаркоме, миеломе, немелкоклеточном раке легкого, раке ротовой полости и раке поджелудочной железы (для обзора см. 8ип и др.; СХСЬ12/СХСК4/СХСК7 Сйетокше Ах18 аиб Сапсег Ргодге88юп; Сапсег Ме1а8(а818 Кеу. 2010, 29(4), 709722).
Было показано, что сайленсинг и направленное воздействие на СХСК7, в виде монотерапий или в комбинации с цитотоксической терапией, снижает рост опухоли в экспериментальных моделях заболеваний [Аапд и др.; Тйе го1е оГ СХСК7/КИС1 ак а сйетокше Кесер(ог Гог СХСЬ12/8ИР-1 ίη рго8(а(е сапсег; 1оигпа1 оГ Вюсйетюа1 Сйет181гу 2008, 293(7), 4283-4294; ЕЙ8\уог(й и др.; Тйе еГГес( оГ (йе СХСК7 ибйЬПог ССХ662 оп 8ШУ1уа1 ш (йе ΕΝυ га( тобе1 оГ фюЬакЮта; ί. С1ш. Опсо1. 2012, 30 (кирр1; аЬк1г е13580); 2йепд и др.; Сйетокше гесерЮг СХСК7 геди1а(е8 (йе шуакюп, апдюдепе818 апб (итог дго\у(й оГ йитап йера(осе11и1аг сагсшота се11к; 1оигпа1 оГ Е.хрептеп(а1 апб СИтса1 Сапсег Кекеагсй. 2010, 29: 31; М1ао и др.; СХСК7 (КИС1) ргото(ек Ьгеа8( апб 1ипд (итог дго\у(й ш У1уо апб 18 ехргеккеб оп (итог аккоааЮб уакси1а(иге; РNΑ8 2007, 104(40), 15735-15740; Вигп8 и др.; А поуе1 сйетокше гесер(ог Гог 8ИР-1 апб Ι-ТАС шуокеб ш се11 8ШУ1уа1, се11 абйе8юп, апб (итог беуе1ортеп(; 1оигпа1 оГ Е.хрептеп(а1 Мебюше 2006, 203(9), 2201-2213; Аа1(ег8 и др.; 1пЫЬйюп оГ СХСК7 ех(епб8 8ШУ1уа1 Го11о\утд 1ггаб1айоп оГ Ьгат (итоиг8 ш тке апб га(8, ВгЙ18Й 1оигпа1 оГ Сапсег (2014), 1-10 | бог 10.1038/Ь)с.2013.830|. включая, среди других, гепатоцеллюлярную карциному, саркому Капоши, Т-клеточный лейкоз, лимфому, карциномы легких, рак молочной железы, рабдомиосаркому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и глиобластому; изменяет ассоциированные с опухолью кровеносные сосуды; снижает диссеминацию опухолевых клеток; снижает клинические показатели ревматоидного артрита; уменьшает клиническую тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита; ослабляет легочную гипертензию, вызванную хронической гипоксией, вызывает анксиолитическиподобные реакции, запускает ангиокриновый ответ для инициирования регенерации печени и рассасывания фиброза и улучшает благоприятное действие терапий на основе мезенхимальных стволовых клеток при почечной ишемии/реперфузионном повреждении |Сгн/Огепдо и др.; СХСК7 шйиепсе8 1еикосу(е еп!гу ш!о (йе ΟΝ8 рагепсйута Ьу сойтоШпд аЬ1ит1па1 СХСБ12 аЬипбапсе биппд аи(опптиш(у; 1оигпа1 оГ Е.хрептеп(а1 Мебюше 2011, 208(2), 327-339; 8аг(та и др.; Ап(адош8т оГ СХСК7 а((епиа(е8 сйгопк йурока-шбисеб ри1топагу йурег(еп8юп; Реб1а(гк Ке8еагсй 2012, 71(6), 682-688; Аа(апаЬе и др.; РаНодетс го1е оГ СХСК7 ш гйеита(о1б аййг1Й8; Аг1йгЙ18 апб Кйеита(18т 2010, 62(11), 3211-3220; Ишд и др., И1уегдеп! апдюсппе 81дпа18 Ггот уа8си1аг тсйе Ьа1апсе Иуег гедепегайоп апб йЬго818; №((иге 2014; 505(7481):97-102; 1кеба и др., Моби1а(юп оГ Сйсаб1ап О1исосогйсо1б О8сб1а- 1 028604 ΐίοη \аа АДгепа1 ОрюМ-СХСК7 §1§па1ш§ ЛЬег8 Ето0опа1 Вейатюг; Се11 2013, 155(6):1323-36].
Недавние исследования предоставили все больше доказательств, что активация пути СХС.Т12 является потенциальным механизмом резистентности опухоли и к обычным методам терапии, и к биологическим средствам посредством нескольких взаимодополняющих процессов: (ί) путем непосредственного промотирования выживаемости раковых клеток, инвазии и фенотипа раковых стволовых и/или инициирующих опухоль клеток; (ίί) путем рекрутинга дистальной стромы (т.е. клеток, имеющих происхождение из миелоидного костного мозга), косвенно способствуя рецидиву опухоли и метастазированию; и (ίίί) путем промотирования ангиогенеза, непосредственно или паракринным способом. ЭиДа ΌΟ и др. (С1ш Сапсег Кее; 2011, 17(8); 2074-80), недавно обсуждали данные доклинических и клинических исследований, которые поддерживают потенциальное применение анти-СХСЬ12 средств, в том числе модуляторов СХСК7 в качестве сенсибилизаторов для существующих терапий для лечения рака. Были описаны модуляторы пути СХСБ12, ведущие к изменению свойств опухолей путем изменения рекрутинга иммунных и воспалительных инфильтрирующих клеток и путем ингибирования васкулогенеза (Βιό\υιί В.Т, §етш КаД1а! Опсо1; 2013, 23(4); 281-7). Κίοί и др. (1 с1ш шуез!; 2010, 120(3); 694-705) показал, что фармакологическое ингибирование пути СХСБ12 предотвращало приток в опухоли некоторых моноцитов и возникающее после облучения развитие функциональной сосудистой сети опухоли, что приводило к устранению повторного роста опухоли.
В особенности, потенциальная роль СХСК7 в опухолях головного мозга, злокачественной глиоме и в мультиформной глиобластоме известна из литературы. Модуляторы пути СХСБ12, включая модуляторы СХСК7, уже упоминались в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения рака головного мозга в комбинации с химиотерапевтическими средствами или радиотерапией. Например, На!!егтапп и др. (Сапсег гезеагсН. 2010, 70 (8):3299-3308) указывают, что стимуляция СХСБ12 предотвращала индуцированный камптотецином и темозоломидом апоптоз, и что антагонист СХСК7 ослабил антиапоптическое действие СХСБ12. Авторы пришли к выводу, что СХСК7 является функциональным рецептором для СХСБ12 в астроцитомах/глиобластомах и опосредует резистентность к апоптозу, индуцированному лекарственными препаратами. Более того, Найеттапп и др. (Опсо1оду теройз, 27: 13481352, 2012) указывают, что СХСБ12 устраняет антипролиферативное действие темозоломида. Авторы также указывают, что это действие может быть почти полностью подавлено специфическим антагонистом СХСК7, отмечая, что антиапоптическое действие СХСБ12 в основном опосредуется через СХСК7. Ε05\\όγ11ι и др. (Ыеиго Опсо1 (2013) 15 (8ирр1 3):ш37-ш61. ЕТ-023) указывают, что антагонист СХСК7 значительно продлевает выживаемость при введении в комбинации с радиотерапией в крысиной модели глиобластомы. Это заключение подтверждается и в другом исследовании ЕЬ5\уог1Ь и др. (1. С1ш. Опсо1. 30, 2012 (8ирр1; аЬ81т е13580), раскрывающем, что ш νίνο ингибирование СХСК7 совместно с радиотерапией приводит к значительному продлению времени выживания в другой крысиной модели глиобластомы. Кроме того, Ыи 8.С. и др. (№иго-Опсо1оду 2014; 16(1):21-28) указывают, что ингибирование СХСБ12 после облучения ингибирует рецидив опухоли в аутохтонных опухолях головного мозга у крыс. Пи 8.С. и др. (Кейто Опсо1 (2013) 15 (8ирр1 3):ш189-ш190. КВ-002. άοί: 10.1093/пеиопс/по1188) также указывают, что ингибирование СХСБ12 в модели метастазов в головной мозг после облучения приводит к заметному ингибированию роста опухоли и увеличению продолжительности жизни в сравнении с одним облучением. С.’а1аЮ//о1о С. и др. (Сапсег Вю1оду апД ТЬегару 2011, 11:2, 1-12) в ш νίίτο экспериментах указывают, что антагонисты СХСК7 демонстрировали полное ингибирование пролиферации глиомы.
Также сообщается, что СХСК7 экспрессируется в метастазах в головной мозг (8а1тадд1 и др., Сапсег Вю1оду апД !Ьегару 2009, 8:17, 1-7). Авторы пришли к выводу, что путь СХСЫ2/СХСК4/СХСК7 может быть интересным объектом для дальнейших исследований, изучающих роль этих молекул в инвазии и пролиферации метастатических клеток.
Более того, истощение СХСЬ12 делает чувствительными раковые клетки к химиотерапии ш νίνο и обработка СХСЬ12 блокирует метастазирование карциномы ободочной кишки. СХСК7 также является рецептором для СХСЬ11 (известный также под названием малый индуцибельный цитокин, подсемейство Ь, член 11; 8суЬ11, известный также под названием интерферон-гамма индуцибельный белок 9; 1р9, известный также под названием малый индуцибельный цитокин, подсемейство Ь, член 9Ь; 8суЬ9Ь) и, следовательно, модуляторы активности СХСК7 также можно применять в показаниях с СХСЬ11ассоциированной патологией. СХСК7 также функционирует в качестве рецептора опиоидного пептида ВАМ22 и родственных с ним пептидов (пептида Е, пептидов ВАМ12, ВАМ14, ВАМ18) и, следовательно, модуляторы активности СХСК7 также можно применять в показаниях с патологиями, связанными с опиоидными пептидами (1кеДа и др., Се11 155, 1323-1336, ОесетЬет 5, 2013). Также было показано, что СХСК7 функционирует в качестве фагоцитарного рецептора для СХСЬ12. Таким образом, направленное воздействие на СХСК7, как было показано, изменяет местную концентрацию СХСЬ12, что приводит к дерегуляции градиента концентрации СХСЬ12. Таким образом, биологические свойства модуляторов СХСК7 включают, но не ограничиваются ними, любую физиологическую функцию и/или клеточную функцию, связанную с СХСЬ12 и/или контролируемую им (ЭиДа и др.; СХСЬ12 (§ОР1а1рЬа)СХСК4/СХСК7 ра1Й№ау 1пЫЬйюп: ап етегдшд 8еп81П/ег Гот апйсапсет 1Ьетар1е8?; С1ш. Сапсег Ке8. 2011 17(8) 2074-2080; Ыаитапп и др.; СХСК7 ГипсОоп а8 а 8сауепдег Гог СХСЬ12 апД СХСЬ11; Р1о8 Опе 2010,
- 2 028604
5(2)е9175).
Модулирование СХСК7 (с применением низкомолекулярных соединений, вызывающих антагонизм связывания СХС1.12 на СХСК7, или анти-СХСК7 антител, или методик РНК-интерференции для подавления экспрессии СХСК7), модулирование СХСБ12 активности/экспрессии, или экспрессию СХСК7 можно таким образом ассоциировать с заболеваниями и нарушениями, включая рак, то есть карциномы, лейкозы, аденокарциномы, злокачественные глиомы, мультиформную глиобластому, метастазы в головной мозг, множественную миелому, светлоклеточную карциному почки, рак предстательной железы, аденокарциному поджелудочной железы, меланому, метастатическую меланому, рабдомиосаркому, гепатоцеллюлярную карциному, опухоли ободочной кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, опухоли ротовой полости, Т-клеточный лейкоз взрослых, рак желчного пузыря, опухоли головного мозга, рак пищевода, саркому Юинга, рак мочевого пузыря, менингиомы, лимфому, опухоли, вызванные вирусами, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, МАЕТ лимфому, папиллярную карциному щитовидной железы, рак шейки матки, остеосаркому, лимфопролиферативные заболевания, саркому Капоши и хориокарциному; первичную внутриглазную В-клеточную лимфому; воспаление; множественный склероз; отторжение аллотрансплантата почки; ревматоидный артрит; аутоиммунный энцефаломиелит; демиелинизирующие заболевания; системную красную волчанку; остеоартрит; сосудистые заболевания легких; острую почечную недостаточность; ишемию; воспалительное заболевание кишечника; повреждения центральной нервной системы; трансплантацию ГСК; ишемию головного мозга; легочную гипертензию; гемолитический уремический синдром, вызванный токсином Шига; предэклампсию; хронический риносинусит; ВИЧ/СПИД; атеросклероз; острое повреждение легких; астму; заболевания, вовлекающие СХСК7 и/или СХСБ12 и/или СХСБ11, опосредованные метастазированием, хемотаксисом, адгезией клеток, трансэндотелиальной миграцией, клеточной пролиферацией и/или выживаемостью. Дальнейшие нарушения, связанные с модулированием СХСК7, могут включать пролиферативную диабетическую ретинопатию, энцефалит, вызванный вирусом Западного Нила, повреждение сосудов и фиброз легких. Дальнейшие нарушения, связанные с модулированием СХСК7 еще могут включать гипертензию; фиброз печени; цирроз; острый коронарный синдром; стресс-опосредованные расстройства; и заболевания, вовлекающие опиоидные пептиды.
\\'О 2009/076404 раскрывает определенные карбоксамидные соединения, содержащие бициклическое кольцо, которые являются антагонистами хемокинового рецептора ССК2. \\'О 1999/042456 и \\'О 2002/046164 раскрывает определенные тетрагидроизохинолиновые соединения, которые являются активными в качестве положительных модуляторов рецептора АМРА, соответственно, в качестве лигандов эстрогенового рецептора-β.
Настоящее изобретение обеспечивает новые модуляторы рецептора СХСК7, которые действуют в качестве агонистов рецептора СХСК7 и/или в качестве функциональных антагонистов, и могут быть пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию рецепторов СХСЕ12 и/или рецепторов СХСЕ11; включая аутоиммунные нарушения (например, ревматоидный артрит, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку, люпус-нефрит, интерстициальный цистит, глютеиновую болезнь), воспалительные заболевания (например, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, миокардит, саркоидоз), отторжение трансплантата, реакции, вызванные трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток, фиброз (например, цирроз печени) и в особенности рак.
1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
Х представляет собой ΝΚ5, и Υ представляет собой СНК¥, где Κγ представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и
К3а и К3Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (Св3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
Х представляет собой СНКХ, где КХ представляет собой водород или (СВ3)алкил (в особенности метил), и Υ представляет собой ΝΚ5; и
К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (СВ3)алкил (в особенности ме- 3 028604 тил);
и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой ΝΚ5 и Υ представляет собой прямую связь; К2а и К2Ь оба представляют собой водород; и К3'1 и К3Ь оба представляют собой водород; или
X представляет собой ΝΚ5, Υ представляет собой -С(О)-; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь все представляют собой водород; или
X представляет собой-С(О)-, Υ представляет собой ΝΚ5; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь все представляют собой водоро5д;
К5 представляет собой (С1-6)алкил;
(С|-4)алкил. монозамещенный (С1-3)алкокси, циано, винилом; этинилом или (С1-3)алкоксикарбонилом;
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-5)алкокси; фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3)алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (С1)фторалкил; незамещенный 5-членный гетероарил (в особенности фуранил); или -ΝΚ10'Κ105, где К10а и К10Ь независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10Ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо;
-8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-5)алкил или фенил;
(С2-4)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода;
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;
фенил-(С0-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С0-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является в особенности незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
(К1)п представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. η представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
Ь1 представляет собой одно- или двухчленную линкерную группу, выбранную из -ΝΗ-СЩ-*; -ΝΚ16ί1-ΟΗ2-*, где К16а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил или этил); -ΝΗ-СНК163-*, где К16Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); -ΝΗ-ΟΚ16°Κ16ά-*, где К16с и К164 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное (в особенности циклопропильное) кольцо; -СЩ-ΝΗ-*; -О-СН2-*; -О-СИК17'-*, где К17а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); -О-СК17ЬК17с-*, где К17Ь и К17с вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное (в особенности циклобутильное) кольцо; -СЩ-; -СН2СН2-; -СН=СН- и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
Ь2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен- (в особенности линкерную группу, выбранную из -СЩ-, -СН(СЩ)-, -СН2-СН2-, -СЩ-СЩ-СЩ-, *-СЩ-СН=СН- и *-СЩ-С(СЩ)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота);
Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пиридинил); где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4) алкокси (в особенности метокси); (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); галогена; циано; или νΕ8®81/ где К18а и К18Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности МК18аК18Ь представляет собой диметиламино); и
К4 представляет собой (С2-6)алкил;
(С2-5)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси; или является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкокси или гидрокси;
(С2-3)фторалкил, который необязательно дополнительно замещен одним гидрокси;
-(С2-4)алкилен-Ж6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород; (С1-4)алкил;
-СО-(С1-4)алкокси; (С3-5)алкенил; (С3-4)алкинил; бензил; -ЗО2-(С1-3)алкил; (С2-3)фторалкил; или (С3-6) циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и где указанная (С3-6)циклоалкильная группа необязательно замещена метилом;
- 4 028604
-(С1-4)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (С1-4)алкокси (в особенности этокси); или К8 пред81 82 81 82 81 ставляет собой ΝΚ К , где К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К и К82 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное двумя фтор-заместителями (в особенности такой ΝΕ81^2 представляет собой амино, 3,3 -дифторазетидинил);
-(С1-3)алкилен-§О2-К9, где К9 представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил) или амино;
(С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4)алкокси или гидрокси;
(С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или, в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или, в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(СН3)2-№); и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -§О2-); и/или (С1-4)алкила (в особенности метила) или -СО-(С1-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и/или двух фтор-заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода; и/или в случае (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкильной группы, метила, присоединенного к кольцевому атому углерода, который присоединен к линкерной (С1-3)алкильной группе;
2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-ил-(С1-2)алкил;
фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметрических центров, таких как один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров можно разделить способом, известным специалисту в данной области техники.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные, в особенности 2Н (дейтерий) меченные соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-33), причем такие соединения являются идентичными соединениям формулы (I), за исключением того, что один или каждый из нескольких атомов был замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопно-меченные, в особенности меченные 2Н (дейтерий) соединения формулы (I) и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному ίη-νίνο периоду полувыведения или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются изотопно-меченными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-меченными. Изотопно-меченные соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными далее, но с использованием подходящего изотопного варианта пригодных реагентов или исходных веществ.
В настоящей патентной заявке связь, изображенная в виде пунктирной линии, показывает точку присоединения изображенного радикала. Например, изображенный ниже радикал
означает 1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ильную группу.
Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и т.п. используют форму множественного числа, то это также означает одно соединение, соль или т.п.
Любую ссылку на соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-33) следует понимать как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям)
- 5 028604 таких соединений в зависимости от отдельного случая и целесообразности.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения изобретения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований, в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в соединении изобретения. В качестве справочной информации см., например, НапбЬоок о£ РЬтатасеиИса1 8аЙ8. РгорегИС5. §е1есйои апб Ике., Р. НетпсН δΙηΤιΙ. СатШе С. ХУегтШН (Ред.), \УПеу-УСН. 2008; и Ркаттасеибса1 8аЙ8 апб Со-сгу81а18, 1оНап ХУоШегк апб Ьис Онеге (Ред.), К8С РиЬНкЫпд, 2012.
Приводимые ниже определения предназначены для применения равным образом и к соединениям формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-31), и с учетом соответствующих изменений по всему(й) описанию и формуле изобретения, если только иное прямо изложенное определение не обеспечивает более широкое или узкое определение. Также ясно, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменить соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого(ым) определения(ем) или предпочтительного(ым) определения(ем) любого или всех других терминов, определенных в настоящем документе.
Термин галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.
Термин алкил, применяемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин (Сх-у)алкил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-6)алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил и 3,3-диметилбутил. Для большей ясности следует уточнить, что в случае, если группа упоминается под названием, например, пропил или бутил, ее подразумевают в значении н-пропила, соответственно н-бутила. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил. Примерами (С2-6)алкильных групп, применяемых для К4, являются этил, 3-метилбутил и, кроме того, 3,3-диметилбутил. Примерами (С16)алкильных групп, применяемых для К5, являются метил, этил, изопропил, изобутил, 2,2диметилпропил, 3,3-диметилбутил и, кроме того, пропил, 1-метилпропил, и 1,2-диметилпропил; предпочтительными К5 алкильными группами являются этил, изобутил и, кроме того, пропил. Примерами (СхДалкильных групп, применяемых для К10, являются метил, этил, изопропил, изобутил и, кроме того, пропил, трет-бутил и 2,2-диметилпропил, предпочтительными являются метил и этил.
Примерами замещенных (С2-5)алкильных групп, применяемых для К4, являются 2-метоксиэтил, 2гидроксиэтил, 2-цианоэтил, 2-бензилоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3гидрокси-3-метилбутил, 2-метоксиэтил и 2-гидрокси-3-метоксипропил; в особенности 2-гидрокси-3метоксипропил и 2-гидрокси-2-метилпропил. Предпочтительными являются (С2-4)алкильные группы, монозамещенные гидрокси, такие как в особенности 2-гидрокси-2-метилпропил.
Термин -(Сх-у)алкилен-, применяемый отдельно или в комбинации, относится к бивалентно присоединенной алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Предпочтительно точки присоединения -(С1-у)алкиленовой группы соответствуют 1,1-диильной, 1,2-диильной или 1,3-диильной схеме. Предпочтительно точки присоединения -(С2-у)алкиленовой группы соответствуют 1,2-диильной или 1,3-диильной схеме. Для линкера Ь2 примерами -(СЮалкиленовых- групп являются метилен, этилен, этан-1,1-диил и пропилен. Для заместителя -(С2-4)алкилен-ПК.6К7, применяемого для К4, примерами -(С2-4)алкиленовых- групп являются в особенности этилен и пропилен, предпочтительным является этилен.
Примерами -(С1-3)алкилен-СО-К8 групп, применяемых для К4, являются этоксикарбонилметил, 3амино-3-оксопропил и, кроме того, (3,3-дифторазетидинил)-3-оксопропил.
Примерами -(С1-4)алкилен-§О2-К9 групп, применяемых для К4, являются 2-(метансульфонил)этил и 2-(сульфамоил)этил.
Примерами -(С2-4)алкилен-ПК.6К7 групп, применяемых для К4, являются 2-аминоэтил, 2метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламиноэтил, 2-(бутилметиламино)этил, 3-диметиламинопропил и 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил. Кроме того, дополнительными примерами являются 2-[(трет-бутоксикарбонил)метиламино]этил, 2-[(трет-бутоксикарбонил)этиламино]этил, 2этиламиноэтил, 2-(этилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2(аллилметиламино)этил, 2-(метилпроп-2-иниламино)этил, 2-[(2-фторэтил)метиламино]этил, 2-[(2,2,2трифторэтил)амино]этил, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[(2-фтор-1-метилэтил)метиламино] этил, 2-метансульфониламиноэтил, 2-[(циклопропил)метиламино]этил, 2-[(циклопропилметил)метиламино]этил, 2-[(циклобутил)метиламино]этил, 2-[(циклопентил)метиламино]этил, 2-[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]этил, 2-[этил-(3-метилоксетан-3-илметил)амино]этил. Предпочтительными являются 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил и 2-этиламиноэтил; в особенности 2диметиламиноэтил.
Термин алкокси, применяемый отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-О-, где алкильная группа является такой, как определено выше.
- 6 028604
Термин (Сх_у)алкокси (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от X до у атомов углерода. Например, (СцЦалкоксигруппа означает группу формулы (С1_4)алкил-О-, для которой термин (С1_4)алкил имеет приведенное ранее значение. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными являются этокси и, в особенности, метокси. Примерами (С1-5)алкоксигрупп, применяемых для К10, являются метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, третбутокси, 2,2-диметилпропокси и, кроме того, пропокси.
Термин алкенил, применяемый отдельно или в комбинации, относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до пяти атомов углерода и одну углеродуглеродную двойную связь. Термин (Сх-у)алкенил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С2-С5)алкенильная группа содержит от двух до пяти атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются винил, проп-1-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил и в особенности аллил.
Термин алкинил, применяемый отдельно или в комбинации, относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от двух до пяти атомов углерода и одну углеродуглеродную тройную связь. Термин (Сх-у)алкинил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкинильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С2-С5)алкинильная группа содержит от двух до пяти атомов углерода. Примером алкинильной группы является проп-2-ин-1-ил.
Термин -(С3-4)алкенилен-, применяемый отдельно или в комбинации, относится к бивалентно присоединенной алкенильной группе, как определено выше, содержащей три или четыре атома углерода. Предпочтительно точки присоединения любой бивалентно присоединенной алкенильной группы соответствуют 1,3-диильной схеме. Для линкера Ь2, примерами -(СцЦалкениленовых- групп являются *-СН2СН=СН- и *-СН2-С(СН3)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота.
Термин фторалкил относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода заменены на фтор. Термин (Сх-у)фторалкил (х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С!-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, в которой от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Типичные примеры фторалкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются (СцЦфторалкильные группы, такие как трифторметил. Примерами (С2-4)фторалкильных групп, применяемых для К5, являются 2,2,2-трифторэтил и, кроме того, 2-фторэтил и, в особенности, 3-фторпропил. Примером (СцДфторалкила, применяемого для заместителя К10, является 1,1-дифторэтил. Примерами необязательно замещенных (С2-3)фторалкильных групп, применяемых для К4, являются 3,3,3-трифторпропил и 2-гидрокси-3,3,3трифторпропил.
Термин фторалкокси относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода заменены на фтор. Термин (Сх-у)фторалкокси (х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, в которой от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Типичные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси, 2фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (С1-4)фторалкоксигруппы, такие как трифторметокси и дифторметокси.
Термин циано относится к группе -СИ.
Термин циклоалкил, применяемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моноциклическое углеводородному кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода. Термин (Сх-у)циклоалкил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к циклоалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С3-6)циклоалкильная группа содержит от трех до шести атомов углерода.
Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и циклогексил; в особенности циклопропил. Примерами (С3-6)циклоалкильных групп, применяемых для группы К5, являются циклобутил и циклопентил; в особенности циклобутил. В случае, если (С3-6)циклоалкильная группа, применяемая для группы К4, является необязательно монозамещенной -СО-(Сщ)алкокси или гидрокси, примером является 4-гидроксициклогексил.
Термин (Сх-у)циклоалкил-(Сх-у)алкил относится к (Сх-у)циклоалкильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)алкиленовую группу, как определено выше. Отдельным примером таких групп является циклопропилметил. Примерами (С3-6)циклоалкил(С1-3)алкильных групп, применяемых для группы К5, являются циклопропилметил и циклогексилметил;
- 7 028604 предпочтительным является циклопропилметил. Примером (Сз_б)циклоалкил-(С1_з)алкильных групп, применяемых для группы К10, является циклогексилметил. Примером (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкильных групп, применяемых для группы К4, является циклопропилметил. В случае, если циклоалкил (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкильной группы, применяемой для группы К4, является необязательно монозамещенным -СО-(С1-4)алкокси или гидрокси, примерами являются (2-(этоксикарбонил)циклопропил)метил и в особенности (1 -гидроксициклопентил)метил.
Термин циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, применяемый отдельно или в комбинации, относится к циклоалкильной группе, как определено выше. Кроме того, один кольцевой атом углерода указанного циклоалкила может быть заменен на атом кислорода. Примерами таких групп являются в особенности циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; а также кислородсодержащие группы, такие как оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидро-2Н-пиранил. В случае заместителя К5 (т.е. указанного циклоалкила, необязательно содержащего один кольцевой атом кислорода, присоединенного к атому азота) кольцевой атом кислорода, если присутствует, предпочтительно отделен от указанного атома азота по меньшей мере двумя кольцевыми атомами углерода. Примерами таких групп, применяемых для заместителя К5, являются в особенности циклоалкильные группы, такие как циклобутил и циклопентил; а также оксетан-3ил и тетрагидрофуран-3-ил. Предпочтительным является циклобутил. Примерами необязательно замещенного циклоалкила, необязательно содержащего один кольцевой атом кислорода, применяемого для группы К10, являются циклопропил, циклобутил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1трифторметилциклопропил и тетрагидрофуран-3-ил. Предпочтительными являются 2-фторциклопропил и 2,2-дифторциклопропил.
Примерами необязательно замещенных (С3-б)циклоалкил-(С1-3)алкильных групп, необязательно содержащих один кольцевой атом кислорода, применяемых для заместителя К5, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил и (3-метилоксетан-3-ил)метил; то есть незамещенные (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкильные группы, определенные в настоящем документе выше, такие как в особенности циклопропилметил и циклобутилметил.
Термин гетероциклил, применяемый отдельно или в комбинации, и если четко не определено более узким способом, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему один или два (в особенности один) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (в особенности один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом серы). Термин (Сх-у)гетероциклил относится к такой гетероциклильной группе, содержащей от х до у кольцевых атомов. Гетероциклильные группы являются незамещенными или замещены согласно четкому определению. Примерами гетероциклильных групп, применяемых для группы К4, являются пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил и 1,1диоксотетрагидротиофен-3-ил и, кроме того, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил. Предпочтительными являются 1-метилпирролидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил и в особенности пирролидин-3-ил.
Термин (Сх-у) гетероциклил-(Сх-у)алкил относится к (Сх-у)гетероциклильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)алкиленовую группу, как определено выше. Для (С4-6)гетероциклил-(С1-3)алкильных групп, применяемых для К4, примерами -(С1-3)алкиленовых- групп являются в особенности метилен и этилен. Примерами гетероциклильных групп - части таких (С4-6)гетероциклил-(С1-3)алкильных групп, применяемых для группы К4, являются гшрролидин1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-3 -ил, 3 -(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилоксазолидин-4-ил, 2оксоимидазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1метилпиперидин-4-ил, морфолин-4-ил и, кроме того, 3-метилоксетан-3-ил, пирролидин-3-ил, [1,4]диоксан-2-ил, пиперазин-1-ил, азепан-1-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпиперидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-4-ил. Отдельными примерами (С4-6)гетероциклил-(С1-3)алкильных групп, применяемых для К4, являются 2(пирролидин-1-ил)этил, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(2оксопирролидин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил и (3-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилоксазолидин-4-ил)метил и, кроме того, 3-метилоксетан-3-илметил, пирролидин-3-илметил, 3(пирролидин-1-ил)пропил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2-(пиперидин-1-ил)этил, 2(азепан-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил, 2-(3,3дифторпиперидин-1-ил)этил, 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил, (1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин3-ил)метил, 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-4-ил)этил. Предпочтительными являются 2(пирролидин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил и 2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил; в особенности 2-(пирролидин-1-ил)этил.
Термин арил, применяемый отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, в особенности фенил. Вышеупомянутые арильные группы являются незамещенными или замещенными согласно четкому определению.
- 8 028604
Примерами заместителя Аг1, представляющего собой фенил, являются в особенности заместители, которые являются незамещенными или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано. В подварианте осуществления заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила и галогена. Отдельными примерами являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фтор-2трифторметилфенил и, кроме того, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил и 4-трифторметоксифенил. Предпочтительными являются 2-хлорфенил, 2-трифторметилфенил и 2-бромфенил.
Термин арил-(Сх-у)алкил- относится к арильной группе, как определено выше; в отдельном случае фенил-(Сх-у)алкильной- группы, она относится к фенильной группе, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)алкиленовую группу, как определено выше (в особенности, через метиленовую или этиленовую группу). Арильная/фенильная группа - часть арил/фенил-(Сх-у)алкила-, является незамещенной или замещенной согласно четкому определению. Примерами фенил-(С0-3)алкильныхгрупп, применяемых для заместителя К5, являются бензил и фенилэтил. Примерами фенил-(С1-3)алкильных- групп, применяемых для заместителя К4, являются бензил, 2-трифторметилбензил и 2-(4фторфенил)этил.
Термин гетероарил, применяемый отдельно или в комбинации, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Вышеупомянутые гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными согласно четкому определению. В случае, если Аг1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, термин означает вышеупомянутые 5- или 6-членные группы. То есть термин относится к 5-членному гетероарилу, содержащему по меньшей мере один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; такому как в особенности пиразолил, имидазолил или тиазолил; или к 6-членному гетероарилу, содержащему от одного до двух атомов азота; такому как пиримидинил, пиразинил или пиридинил; в особенности пиридинил. Для заместителя Аг1 такая 5- или 6-членная гетероарильная группа является незамещенной или моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3) фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано. В подварианте осуществления заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила и галогена; в особенности (С1-4)алкила; (С1-3) фторалкила и галогена. Примерами являются 1-метилимидазол-2-ил, 1-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4метилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил и, кроме того, тиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 1-метил-1Н-пиразол-5ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-5-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-4-ил, 3метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-(4фторфениламино)пиридин-2-ил; предпочтительными являются 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил.
Термин гетероарил-(Сх-у)алкил- относится к гетероарильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)алкиленовую группу, как определено выше (в особенности через метиленовую или этиленовую группу). Гетероарильная группа - часть гетероарил-(Сх-у) алкила- является незамещенной или замещенной согласно четкому определению. В особенности она является незамещенной или монозамещенной (С1-4)алкилом. Примерами гетероарил-(С1-3)алкильныхгрупп, применяемых для заместителя К4, являются (1-метилимидазол-2-ил)метил, 1-(1-этил-1Н-пиразол3-ил)этан-1-ил, (4-метилтиазол-2-ил)метил, (пиридин-2-ил)метил и, кроме того, изоксазол-5-илметил. Примерами гетероарил-(С0-3)алкильных- групп, применяемых для заместителя К5, являются фуран-2илметил и в особенности гетероарил-(С0)алкильные- группы тиазолил, пиридинил, пиримидинил; в частности 5-трифторметилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил.
Дальнейшие варианты осуществления изобретения представлены ниже.
2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых
X представляет собой ΝΚ5, и Υ представляет собой СНК¥, где Κγ представляет собой водород или
- 9 028604 (С1_з)алкил (в особенности метил); и
К3а и К3Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой СНКХ, где Кх представляет собой водород или (С1-4)алкил (в особенности метил), и Υ представляет собой ΝΚ5; и
К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой ΝΚ5, Υ представляет собой -С(О)-; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь все представляют собой водород; или
X представляет собой-С(О)-, Υ представляет собой ΝΚ5; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь все представляют собой водород;
где в первом подварианте осуществления X представляет собой ΝΚ5, и во втором подварианте осуществления Υ представляет собой ΝΚ5, где Κφ ΚΥ, К2а, К2Ь К3а и К3Ь принимают значения, определенные выше.
3) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых
X представляет собой ΝΚ5 и
Υ представляет собой СН2; и К2а, Κ2 К3а и Κ3 представляют собой водород; или
Υ представляет собой СНК\ где ΚΥ представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); и К2а, К2Ь К3а и Κ3 представляют собой водород; или
Υ представляет собой СН2; К2а и К2Ь оба представляют собой (С1-3)алкил (в особенности метил); и К3а и К3Ь оба представляют собой водород; или
Υ представляет собой СН2; К2а и К2Ь оба представляют собой водород; один из К3а и К3Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил), и остальной из К3а и К3Ь представляет собой водород;
или Υ представляет собой ΝΚ5 и
X представляет собой СН2; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой СНК/ где представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); и К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой СН2; К3а и К3Ь оба представляют собой (С1-3)алкил (в особенности метил); и К2а и К2Ь оба представляют собой водород; или
X представляет собой СН2; К3а и К3Ь оба представляют собой водород; один из К2а и К2Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил), и остальной из К2а и К2Ь представляет собой водород;
где в первом подварианте осуществления X представляет собой ΝΚ5, и во втором подварианте осуществления Υ представляет собой ΝΚ5, где Κφ ΚΥ, К2а, К2Ь К3а и К3Ь принимают значения, определенные выше.
4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), в которых
X представляет собой ΝΚ5 и Υ представляет собой СН2; и
К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
Υ представляет собой СН2; К2а и К2Ь оба представляют собой (С1-3)алкил (в особенности метил); и К3а и К3Ь оба представляют собой водород; или
Υ представляет собой СН2; К2а и К2Ь оба представляют собой водород; один из К3а и К3Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил), и остальной из К3а и К3Ь представляет собой водород;
или Υ представляет собой ΝΚ5 и
X представляет собой СН2; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород;
где в первом подварианте осуществления X представляет собой ΝΚ5, и во втором подварианте осуществления Υ представляет собой ΝΚ5, где К2а, К2Ь К3а и К3Ь принимают значения, определенные выше.
5) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), где Κ5 представляет собой (С1-6)алкил; [в частности, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, 1-метилпропил, 1,2диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилбутил];
(С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси, циано, винилом; этинилом или (С1-3)алкоксикарбонилом; [в частности, аллил, проп-2-инил, цианометил, 2-метоксиэтил, 2-метокси-1-метилэтил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил];
-СО-Κ10, где Κ10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-5)алкокси; фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3) алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно являет- 10 028604 ся моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (СДфторалкил; незамещенный 5-членный гетероарил (в особенности, фуранил); или -ΝΚ.Ιυ''Κ.ΙυΙ:ι. где К10а и К10Ь независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10Ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо; [в частности, такой -СО-К10 означает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, (2,2-диметилпропил)карбонил, метоксиметилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, (2-фторциклопропил)карбонил, (циклогексилметил)карбонил, (2,2-дифторциклопропил)карбонил, (1-трифторметилциклопропил)карбонил, (тетрагидрофуран-З-ил)карбонил, (1,1-дифторэтил)карбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, третбутилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, диметилкарбамоил, (пирролидин-1-ил)карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, (2,2-диметилпропокси)карбонил, аллилоксикарбонил, проп-2-инилоксикарбонил, (2фторэтокси)карбонил, (2-метоксиэтокси)карбонил, фуран-2-илкарбонил, бензоил, феноксикарбонил, бензилкарбонил, бензилоксикарбонил];
-8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-5)алкил или фенил; [в частности, такой -§О2-К11 означает метилсульфонил, этилсульфонил, фенилсульфонил];
(С2-4)фторалкил; [в частности 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил];
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода; [в частности циклобутил, оксетан-3-ил, циклопентил, тетрагидрофуран-3-ил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним метильным заместителем; [в частности такой (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил означает циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, (3-метилоксетан-3-ил)метил];
фенил-(С0-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С0-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано [в частности незамещенный фенил-(С1-2)алкил-; или тиазолил, пиридинил или пиримидинил, которые независимо являются незамещенными или монозамещены трифторметилом; в особенности бензил или фенэтил; или 5-трифторметилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил].
6) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), в которых К5 представляет собой (С1-6)алкил [в частности метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, 1-метилпропил, 1,2диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилбутил; в особенности этил, пропил или изобутил];
(С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси [в частности 2-метоксиэтил];
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-5)алкокси; фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3)алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (С1-4)фторалкил; или -ΝΕ10^01, где К10а и К10Ь независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо [в частности такой -СО-К10 означает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изоиропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, (2,2-диметилпропил)карбонил, метоксиметилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, (2-фторциклопропил)карбонил, (циклогексилметил)карбонил, (2,2-дифторциклопропил)карбонил, (1 -трифторметилциклопропил)карбонил, (тетрагидрофуран-3 ил)карбонил (1,1-дифторэтил)карбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, диметилкарбамоил, (пирролидин1-ил)карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, (2,2-диметилпропокси)карбонил, аллилоксикарбонил, проп-2инилоксикарбонил, (2-фторэтокси)карбонил, (2-метоксиэтокси)карбонил, фуран-2-илкарбонил, бензоил, феноксикарбонил, бензилкарбонил, бензилоксикарбонил];
-8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-5)алкил или фенил [в частности такой -§О2-К11 означает метилсульфонил, этилсульфонил, фенилсульфонил];
(С2-4)фторалкил [в частности 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил];
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода [в частности циклобутил, оксетан-3-ил, циклопентил, тетрагидрофуран-3-ил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним метильным заместителем [в частности такой (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил означает циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, (3-метилоксетан-3-ил)метил];
фенил-(С1-3)алкил-, где фенил является незамещенным [в частности бензил или фенэтил]; или
- 11 028604
5- или 6-членный гетероарил (в особенности тиазолил, пиридинил, пиримидинил), где 5- или 6членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности, метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3) фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано [в частности тиазолил, пиридинил или пиримидинил, которые независимо являются незамещенными или монозамещены трифторметилом; в особенности 5-трифторметилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил].
7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), где К5 представляет собой (С1-6)алкил [в частности метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, 1-метилпропил, 1,2диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилбутил; в особенности этил, пропил или изобутил];
(С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси [в частности 2-метоксиэтил];
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; или (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещен фтором [в частности, такой -СО-К10 означает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, (2,2диметилпропил)карбонил, метоксиметилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, (2фторциклопропил)карбонил, (2,2-дифторциклопропил)карбонил, (тетрагидрофуран-З-ил)карбонил, (1,1дифторэтил)карбонил; в особенности метилкарбонил, этилкарбонил, метоксиметилкарбонил, (2фторциклопропил)карбонил или (2,2-дифторциклопропил)карбонил];
(С2-4)фторалкил [в частности 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил; в особенности 3фторпропил];
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода [в частности циклобутил, оксетан-3-ил, циклопентил, тетрагидрофуран-3-ил; в особенности циклобутил]; или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил [в частности циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил,
1-циклопропилэтил; в особенности циклопропилметил или циклобутилметил].
8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-7), в которых (К1)п представляет собой один необязательный заместитель (т.е. η представляет собой целое число 0 или 1), независимо выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4) алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано; (в особенности (К1)п отсутствует, или он представляет собой один метильный, метокси, галогенный или трифторметильный заместитель; предпочтительно (К1)п отсутствует).
9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), в которых Ь1 представляет собой двухчленную линкерную группу, выбранную из -№Н-СН2-*, -МК16а-СН2-*, где К16а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил), -О-СН2-*, -СН2СН2-, -СН=СН- и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе.
10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), в которых Ь1 представляет собой двухчленную линкерную группу, выбранную из -№Н-СН2-*, -О-СН2-*, -СН2СН2- и -СН=СН- (то есть Ь1 представляет собой -№Н-СН2-* или -СН2СН2-), где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе.
11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), в которых Ь1 представляет собой -МН-СН2-* или -СН2СН2-; где звездочка указывает связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе.
12) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-11), в которых Ь2 представляет собой линкерную группу, выбранную из -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, *-СН2-СН=СН- и *-СН2-С(СН3)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота.
13) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-11), в которых Ь2 представляет собой -(С1-3)алкилен- (то есть линкерную группу, выбранную из -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-; в особенности -СН2-).
14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-11), в которых Ь2 представляет собой -СН2-.
15) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-14), в которых Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пиридинил); где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); галогена; циано; или МК18аК18Ь, где К18а и К18Ь независимо представляют собой (С1-3)алкил (в особенности МК18аК18Ь представляет собой диметиламино) [в частности, Аг1 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2- 12 028604 хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фтор-2трифторметилфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил; или Аг1 представляет собой 1метилимидазол-2-ил, 1-этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-метилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, тиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5метилизоксазол-3-ил, 1-метил-1Н-пиразол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-5-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3бромпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин2- ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-(4-фторфениламино)пиридин-2-ил].
16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-14), в которых Аг1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С'+Далкокси; (С1-3)фторалкила; (С+Дфторалкокси; галогена и циано (в особенности монозамещенным метилом; метокси; трифторметилом, трифторметокси или галогеном) [в частности такой Аг1 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фтор-2трифторметилфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил; в особенности 2-хлорфенил, 2бромфенил, 2-трифторметилфенил]; или
6-членный гетероарил (в частности пиридинил); который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3) фторалкокси; галогена и циано (в особенности монозамещенным метилом, трифторметилом или галогеном) [в частности такой Аг1 представляет собой пиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин3- ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-5-ил, 5-хлорпиридин-2ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6метилпиридин-2-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-(4-фторфениламино)-пиридин-2-ил; в особенности 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 3-бромпиридин2- ил, 6-метилпиридин-2-ил]; или
5- членный гетероарил (в частности имидазолил, пиразолил, тиазолил или изоксазолил); который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано (в особенности монозамещенным (С1-4)алкилом) [в частности такой Аг1 представляет собой 1-метилимидазол-2-ил, 1-этил-1Нпиразол-3-ил, 4-метилтиазол-2-ил, тиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 1-метил-1Нпиразол-5-ил].
17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), в которых Аг1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано (в особенности монозамещенным метилом; метокси; трифторметилом, трифторметокси или галогеном) [в частности такой Аг1 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фтор-2трифторметилфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил; в особенности 2-хлорфенил, 2бромфенил, 2-трифторметилфенил]; или
6- членный гетероарил (в частности пиридинил); который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3) фторалкокси; галогена и циано (в особенности монозамещенным метилом, трифторметилом или галогеном) [в частности такой Аг1 представляет собой пиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин3- ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-5-ил, 5-хлорпиридин-2ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6метилпиридин-2-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-(4-фторфениламино)пиридин-2-ил; в особенности 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 3-бромпиридин2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил].
18) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов
- 13 028604 осуществления 1)-17), где К4 представляет собой (С2-5)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси или является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкокси или гидрокси (в особенности монозамещен гидрокси или является дизамещенным, где заместителями независимо являются метокси или гидрокси) [в частности такой замещенный (С2-5)алкил означает 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-3метоксипропил];
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород; (С1-4)алкил; (С2-3) фторалкил; (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил [в частности такой -(С2-4)алкилен-МК6К7 означает 2-аминоэтил, 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламиноэтил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(бутилметиламино)этил, 2-этиламиноэтил, 2-(этилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино) этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2-[(2-фторэтил)метиламино]этил, 2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[(2-фтор-1-метилэтил)метиламино]этил, 2-[(циклопропил)метиламино]этил, 2-[(циклопропилметил)метиламино]этил, 2-[(циклобутил)метиламино]этил, 2[(циклопентил)метиламино]этил];
(С3-6)циклоалкил, необязательно монозамещенный гидрокси [в частности циклопропил или 4гидроксициклогексил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4) алкокси или гидрокси [в частности циклопропилметил, (1-гидроксициклопентил)метил, (2(этоксикарбонил)циклопропил)метил]; или (С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(СН3)2-Ы-); и/или (С1-4)алкила (в особенности метила), присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную ваиентность; и/или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода; и/или в случае (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкильной группы, метила, присоединенного к кольцевому атому углерода, который присоединен к линкерной (С1-3)алкильной группе [в частности такой (С4-7)гетероциклил означает пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил; и такой (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил означает 2-(пирролидин-1-ил)этил, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 3-метилоксетан-3-илметил, пирролидин-3илметил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2-(пиперидин-1ил)этил, 2-(азепан-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил, 2(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этил, 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этил].
19) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-17), где К4 представляет собой (С2-5)алкил, который монозамещен гидрокси или является дизамещенным, где заместителями независимо являются метокси или гидрокси [в частности такой замещенный (С2-5)алкил означает 2метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3-метилбугил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-3-метоксипропил];
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 представляет собой водород или (Сщ)алкил (в особенности метил); и К7 представляет собой (Сц4)алкил; (С2-3)фторалкил; (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил [в частности такой -(С2-4)алкилен-МК6К7 означает 2-аминоэтил, 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2диэтиламиноэтил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(бутилметиламино)этил, 2-этиламиноэтил, 2(этилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2-[(2-фторэтил)метиламино]этил, 2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[(2-фтор-1метилэтил)метиламино]этил, 2-[(циклопропил)метиламино]этил, 2-[(циклопропилметил)метиламино] этил, 2-[(циклобутил)метиламино]этил, 2-[(циклопентил)метиламино]этил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена гидрокси [в частности циклопропилметил или (1-гидроксициклопентил)метил];
(С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незаме- 14 028604 щенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или (С1-4)алкила (в особенности метила), присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода;
[в частности такой (С4-7)гетероциклил означает пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, и такой (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил означает 2-(пирролидин-1-ил)этил, 2-(2-оксоимидазолидин-1ил)этил, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, пирролидин-3-илметил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2(пиперидин-1-ил)этил, 2-(азепан-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпирролидин1 -ил)этил, 2-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)этил, 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил].
20) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-17), где К4 представляет собой (С2-5)алкил, который монозамещен гидрокси [в частности 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 2-метоксиэтил, в особенности 2гидрокси-2-метилпропил];
(С2-5)алкил, который является дизамещенным, где заместителями независимо являются метокси или гидрокси [в частности 2-гидрокси-3-метоксипропил];
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 представляет собой водород или (С1-4)алкил (в особенности метил); и К7 представляет собой (С1-4)алкил; (С2-3)фторалкил; (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил [в частности такой -(С2-4)алкилен-МК6К7 означает 2-аминоэтил, 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2диэтиламиноэтил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(бутилметиламино)этил, 2-этиламиноэтил, 2-(этилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2-[(2-фторэтил)метиламино] этил, 2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[(2-фтор-1метилэтил)метиламино]этил, 2-[(циклопропил)метиламино]этил, 2-[(циклопропилметил)метиламино] этил, 2-[(циклобутил)метиламино]этил, 2-[(циклопентил)метиламино]этил; в особенности 2метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил или 2-этиламиноэтил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа монозамещена гидрокси [в частности (1гидроксициклопентил)метил];
(С4-7)гетероциклил, где (С4-7)гетероциклил содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным или монозамещен (С1-4)алкилом (в особенности метилом), присоединенным к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность [в частности пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил; в особенности пирролидин-3-ил];
(С4-7)гетероциклил-(С!-3)алкил, где (С4-7)гетероциклил содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7) гетероциклил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода;
[в частности 2-(пирролидин-1-ил)этил, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, пирролидин-3-илметил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2(пиперидин-1-ил)этил, 2-(азепан-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпирролидин1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этил или 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил; в особенности 2(пирролидин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, пирролидин-3-илметил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2(пиперазин-1-ил)этил, 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил].
21) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-17), где К4 представляет собой 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3-метилбутил или 2-метоксиэтил (в особенности 2-гидрокси-2метилпропил);
2-гидрокси-3-метоксипропил;
-(С2-4)алкилен-МК6К7, выбранный из 2-аминоэтила, 2-метиламиноэтила, 2-диметиламиноэтила, 2диэтиламиноэтила, 3-(диметиламино)пропила, 2-(бутилметиламино)этила, 2-этиламиноэтила, 2(этилметиламино)этила, 2-(изопропилметиламино)этила, 2-(диизопропиламино)этила, 2-[(2-фторэтил) метиламино]этила, 2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этила, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этила, 2-[(2фтор-1-метилэтил)метиламино]этила, 2-[(циклопропил)метиламино]этила, 2-[(циклопропилметил)метил- 15 028604 амино]этила, 2-[(циклобутил)метиламино]этила и 2-[(циклопентил)метиламино]этила; в особенности 2метиламиноэтила, 2-диметиламиноэтила или 2-этиламиноэтила;
(1 -гидроксициклопентил)метил;
(С4-7)гетероциклил, выбранный из пирролидин-3-ила, 1-метилпирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила,
1- метилпиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила и тетрагидропиран-4-ила; в особенности пирролидин-3-ила;
(С4-7)гетероциклил-(С1-з)алкил, выбранный из 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(1-метилпирролидин-2ил)этила, 2-(морфолин-4-ил)этила, пирролидин-3-илметила, 3-(пирролидин-1-ил)пропила, [1,4]диоксан2- илметила, 2-(пиперазин-1-ил)этила, 2-(пиперидин-1-ил)этила, 2-(азепан-1-ил)этила, 2-(3,3дифторазетидин-1 -ил)этила, 2-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)этила, 2-(3,3 -дифторпиперидин-1 -ил)этила и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этила; в особенности 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(морфолин-4-ил)этила, пирролидин-3-илметила, [1,4]диоксан-2-илметила, 2-(пиперазин-1-ил)этила или 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этила.
22) Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характеристиками любого из вариантов 2)-21), путем рассмотрения их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений, относящихся к дисфункции рецептора СХСК7 или его лигандов, как описано в данной заявке ниже. Для большей ясности следует уточнить, что в особенности следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I), таким образом, возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме
1, 3+1, 4+1, 5+1, 5+3+1, 5+4+1, 6+1, 6+3+1, 6+4+1, 7+1, 7+3+1, 7+4+1, 8+1,
8+3 + 1, 8+4+1, 8+5+1, 8+5+3+1, 8+5+4+1, 8+6+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+7+1,
8+7+3+1, 8+7+4+1, 10+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1, 10+5+3+1, 10+5+4+1., 10+6+1,
10+6+3+1, 10+6+4+1, 10+7+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+8+1, 10+8+3+1,
10+8+4+1, 10+8+5+1, 10+8+5+3+1, 10+8+5+4+1, 10+8+6+1, 10+8+6+3+1,
10+8+6+4+1, 10+8+7+1, 10+8+7+3+1, 10+8+7+4+1, 13+1, 13+3+1, 13+4+1,
13+5+1, 13+5+3+1, 13+5+4+1, 13+6+1, 13+6+3+1, 13+6+4+1, 13+7+1, 13+7+3+1,
13+7+4+1, 13+8+1, 13+8+3+1, 13+8+4+1, 13+8+5+1, 13+8+5+3+1, 13+8+5+4+1,
13+8+6+1, 13+8+6+3+1, 13+8+6+4+1, 13+8+7+1, 13+8+7+3+1, 13+8+7+4+1,
13+10+1, 13+10+3+1, 13+10+4+1, 13+10+5+1, 13+10+5+3+1, 13+10+5+4+1,
13+10+6+1, 13+10+6+3+1, 13+10+6+4+1, 13+10+7+1, 13+10+7+3+1,
13+10+7+4+1, 13+10+8+1, 13+10+8+3+1, 13+10+8+4+1, 13+10+8+5+1,
13+10+8+5+3+1, 13+10+8+5+4+1, 13+10+8+6+1, 13+10+8+6+3+1,
13+10+8+6+4+1, 13+10+8+7+1, 13+10+8+7+3+1, 13+10+8+7+4+1, 17+1, 17+3+1,
17+4+1, 17+5+1, 17+5+3+1, 17+5+4+1, 17+6+1, 17+6+3+1, 17+6+4+1, 17+7+1,
17+7+3+1, 17+7+4+1, 17+8+1, 17+8+3+1, 17+8+4+1, 17+8+5+1, 17+8+5+3 + 1,
17+8+5+4+1, 17+8+6+1, 17+8+6+3+1, 17+8+6+4+1, 17+8+7+1, 17+8+7+3+1,
17+8+7+4+1, 17+10+1, 17+10+3+1, 17+10+4+1, 17+10+5+1, 17+10+5+3+1,
17+10+5+4+1, 17+10+6+1, 17+10+6+3+1, 17+10+6+4+1, 17+10+7+1,
17+10+7+3+1, 17+10+7+4+1, 17+10+8+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+4+1,
17+10+8+5+1, 17+10+8+5+3+1, 17+10+8+5+4+1, 17+10+8+6+1, 17+10+8+6+3+1,
17+10+8+6+4+1, 17+10+8+7+1, 17+10+8+7+3+1, 17+10+8+7+4+1, 17+13+1,
17+13+3+1, 17+13+4+1, 17+13+5+1, 17+13+5+3+1, 17+13+5+4+1, 17+13+6+1,
- 16 028604
17+13+6+3+1, 17+13+6+4+1, 17+13+7+1, 17+13+7+3+1, 17+13+7+4+1, 17+13+8+1, 17+13+8+3+1, 17+13+8+4+1, 17+13+8+5+1, 17+13+8+5+3+1, 17+13+8+5+4+1, 17+13+8+6+1, 17+13+8+6+3+1, 17+13+8+6+4+1, 17+13+8+7+1, 17+13+8+7+3+1, 17+13+8+7+4+1, 17+13+10+1, 17+13+10+3+1, 17+13+10+4+1, 17+13+10+5+1, 17+13+10+5+3+1, 17+13+10+5+4+1, 17+13+10+6+1, 17+13+10+6+3+1, 17+13+10+6+4+1, 17+13+10+7+1, 17+13+10+7+3+1, 17+13+10+7+4+1, 17+13+10+8+1, 17+13+10+8+3+1, 17+13+10+8+4+1, 17+13+10+8+5+1, 17+13+10+8+5+3+1, 17+13+10+8+5+4+1, 17+13+10+8+6+1, 17+13+10+8+6+3+1, 17+13+10+8+6+4+1, 17+13+10+8+7+1, 17+13+10+8+7+3+1, 17+13+10+8+7+4+1, 19+1, 19+3+1, 19+4+1, 19+5+1, 19+5+3+1, 19+5+4+1, 19+6+1, 19+6+3+1, 19+6+4+1, 19+7+1, 19+7+3+1, 19+7+4+1, 19+8+1, 19+8+3+1, 19+8+4+1, 19+8+5+1, 19+8+5+3+1, 19+8+5+4+1, 19+8+6+1, 19+8+6+3+1, 19+8*6+4+1, 19+8+7+1, 19+8+7+3+1, 19+8+7+4+1, 19+10+1, 19+10+3+1, 19+10+4+1, 19+10+5+1, 19+10+5+3+1, 19+10+5+4+1, 19+10+6+1, 19+10+6+3+1, 19+10+6+4+1, 19+10+7+1, 19+10+7+3+1, 19+10+7+4+1, 19+10+8+1, 19+10+8+3+1, 19+10+8+4+1, 19+10+8+5+1, 19+10+8+5+3+1, 19+10+8+5+4+1, 19+10+8+6+1, 19+10+8+6+3+1, 19+10+8+6+4+1, 19+10+8+7+1, 19+10+8+7+3+1, 19+10+8+7+4+1, 19+13+1, 19+13+3+1, 19+13+4+1, 19+13+5+1, 19+13+5+3+1, 19+13+5+4+1, 19+13+6+1, 19+13+6+3+1, 19+13+6+4+1, 19+13+7+1, 19+13+7+3+1, 19+13+7+4+1, 19+13+8+1, 19+13+8+3+1, 19+13+8+4+1, 19+13+8+5+1, 19+13+8+5+3+1, 19+13+8+5+4+1, 19+13+8+6+1, 19+13+8+6+3+1, 19+13+8+6+4+1, 19+13+8+7+1, 19+13+8+7+3+1, 19+13+8+7+4+1, 19+13+10+1, 19+13+10+3+1, 19+13+10+4+1, 19+13+10+5+1, 19+13+10+5+3+1, 19+13+10+5+4+1, 19+13+10+6+1, 19+13+10+6+3+1, 19+13+10+6+4+1, 19+13+10+7+1, 19+13+10+7+3+1, 19+13+10+7+4+1, 19+13+10+8+1, 19+13+10+8+3+1, 19+13+10+8+4+1, 19+13+10+8+5+1, 19+13+10+8+5+3+1, 19+13+10+8+5+4+1, 19+13+10+8+6+1, 19+13+10+8+6+3+1, 19+13+10+8+6+4+1, 19+13+10+8+7+1, 19+13+10+8+7+3+1, 19+13+10+8+7+4+1, 19+17+1, 19+17+3+1, 19+17+4+1, 19+17+5+1, 19+17+5+3+1, 19+17+5+4+1, 19+17+6+1, 19+17+6+3+1, 19+17+6+4+1, 19+17+7+1, 19+17+7+3+1, 19+17+7+4+1, 19+17+8+1, 19+17+8+3+1, 19+17+8+4+1, 19+17+8+5+1, 19+17+8+5+3+1, 19+17+8+5+4+1, 19+17+8+6+1, 19+17+8+6+3+1, 19+17+8+6+4+1, 19+17+8+7+1, 19+17+8+7+3+1, 19+17+8+7+4+1, 19+17+10+1, 19+17+10+3+1, 19+17+10+4+1, 19+17+10+5+1,
19+17+10+5+3+1,
19+17+10+6+4+1,
19+17+10+5+4+1,
19+17+10+7+1,
19+17+10+6+1,
19+17+10+7+3+1,
19+17+10+6+3+1,
19+17+10+7+4+1,
19+17+10+8+1, 19+17+10+8+3+1, 19+17+10+8+4+1, 19+17+10+8+5+1, 19+17+10+8+5+3+1, 19+17+10+8+5+4+1, 19+17+10+8+6+1, 19+17+10+8+6+3+1, 19+17+10+8+6+4+1, 19+17+10+8+7+1, 19+17+10+8+7+3+1, 19+17+10+8+7+4+1, 19+17+13+1, 19+17+13+3+1, 19+17+13+4+1, 19+17+13+5+1, 19+17+13+5+3+1, 19+17+13+5+4+1, 19+17+13+6+1, 19+17+13+6+3+1, 19+17+13+6+4+1, 19+17+13+7+1, 19+17+13+7+3+1, 19+17+13+7+4+1, 19+17+13+8+1, 19+17+13+8+3+1, 19+17+13+8+4+1, 19+17+13+8+5+1, 19+17+13+8+5+3+1, 19+17+13+8+5+4+1, 19+17+13+8+6+1, 19+17+13+8+6+3+1, 19+17+13+8+6+4+1, 19+17+13+8+7+1, 19+17+13+8+7+3+1, 19+17+13+8+7+4+1, 19+17+13+10+1, 19+17+13+10+3+1, 19+17+13+10+4+1, 19+17+13+10+5+1, 19+17+13+10+5+3+1,
19+17+13+10+5+4+1,
19+17+13+10+6+4+1,
19+17+13+10+7+4+1,
19+17+13+10+8+4+1,
19+17+13+10+8+5+4+1,
19+17+13+10+8+6+4+1,
19+17+13+10+6+3+1,
19+17+13+10+7+3+1,
19+17+13+10+8+3+1,
19+17+13+10+8+5+3+1,
19+17+13+10+8+6+3+1,
19+17+13+10+8+7+3+1,
19+17+13+10+6+1,
19+17+13+10+7+1,
19+17+13+10+8+1,
19+17+13+10+8+5+1,
19+17+13+10+8+6+1,
19+17+13+10+8+7+1,
19+17+13+10+8+7+4+1, 21 + 1, 21+3+1, 21+4+1, 21+5+1, 21+5+3+1, 21+5+4+1, 21+6+1, 21+6+3+1, 21+6+4+1, 21+7+1, 21+7+3+1, 21+7+4+1, 21+8+1, 21+8+3+1, 21+8+4+1, 21+8+5+1, 21+8+5+3+1, 21+8+5+4+1, 21+8+6+1, 21+8+6+3+1,
21+8+6+4+1, 21+8+7+1, 21+8+7+3+1, 21+8+7+4+1, 21 + 10+1, 214-10+3+1, + 10+4+1, 21 + 10+5+1, 21 + 10+5+3+1, 21 + 10+5+4+1, 21+10+6+1, 21 + 10+6+3+1, 21+10+6+4+1, 21+10+7+1, 21 + 10+7+3+1, 21+10+7+4+1, 21+10+8+1,
21+10+8+3+1, 21+10+8+4+1, 21+10+8+5+1, 214-10+8+5+3+1, 21+10+8+5+4+1, 21+10+8+6+1, 21+10+8+6+3+1, 21+10+8+6+4+1, 21+10+8+7+1, 21+10+8+7+3+1, 21+10+8+7+4+1, 21+13+1, 21+13+3+1, 21+13+4+1, 21+13+5+1, 21+13+5+3+1, 21+13+5+4+1, 21+13+6+1, 21+13+6+3+1, 21+13+6+4+1, 21+13+7+1,
21+13+7+3+1, 21+13+7+4+1, 21+13+8+1, 21+13+8+3+1, 21+13+8+4+1,
21+13+8+5+1, 21+13+8+5+3+1, 21+13+8+5+4+1, 21+13+8+6+1, 21+13+8+6+3+1, 21+13+8+6+4+1, 21+13+8+7+1, 21+13+8+7+3+1, 21+13+8+7+4+1, 21+13+10+1, 21+13+10+3+1, 21+13+10+4+1, 21+13+10+5+1, 21+13+10+5+3+1,
21+13+10+5+4+1, 21+13+10+6+1, 21+13+10+6+3+1, 21+13+10+6+4+1,
21+13+10+7+1, 21+13+10+7+3+1, 21+13+10+7+4+1, 21+13+10+8+1,
21+13+10+8+3+1, 21+13+10+8+4+1, 21+13+10+8+5+1, 21+13+10+8+5+3+1, + 13+10+8+5+4+1, 21 + 13+10+8+6+1, 21 + 13+10+8+6+3+1, 21 + 13+10+8+6+4+1, 21+13+10+8+7+1, 21+13+10+8+7+3+1, 21 + 13+10+8+7+4+1, 21+17+1, 21+17+3+1, 21 + 17+4+1, 21 + 17+5+1, 21 + 17+5+3+1, 21 + 17+5+4+1, 21 + 17+6+1, 21 + 17+6+3+1, 21+17+6+4+1, 21+17+7+1, 21+17+7+3+1, 21+17+7+4+1, 21+17+8+1,
21+17+8+3+1, 21+17+8+4+1, 21+17+8+5+1, 21+17+8+5+3+1, 21+17+8+5+4+1, 21+17+8+6+1, 21+17+8+6+3+1, 21 + 17+8+6+4+1, 21+17+8+7+1, 21+17+8+7+3+1, 21+17+8+7+4+1, 21+17+10+1, 21+17+10+3+1, 21+17+10+4+1, 21+17+10+5+1, 21+17+10+5+3+1, 21+17+10+5+4+1, 21+17+10+6+1, 21+17+10+6+3+1,
21+17+10+6+4+1,
21+17+10+8+1,
21+17+10+7+1,
21+17+10+8+3+1,
21+17+10+7+3+1,
21+17+10+8+4+1,
21+17+10+7+4+1,
21+17+10+8+5+1,
21+17+10+8+5+3+1, 21+17+10+8+5+4+1, 21+17+10+8+6+1, 21+17+10+8+6+3+1, 21+17+10+8+6+4+1, 21+17+10+8+7+1, 21+17+10+8+7+3+1, 21+17+10+8+7+4+1, 21+17+13+1, 21+17+13+3+1, 21+17+13+4+1, 21+17+13+5+1, 21+17+13+5+3+1, 21+17+13+5+4+1, 21+17+13+6+1, 21+17+13+6+3+1,
21+17+13+7+1,
21+17+13+8+3+1,
21+17+13+7+3+1,
21+17+13+8+4+1,
21+17+13+7+4+1
21+17+13+8+5+1,
21+17+13+6+4+1,
21+17+13+8+1,
21+17+13+8+5+3+1,
21+17+13+8+5+4+1, 21+17+13+8+6+1, 21+17+13+8+6+3+1, 21+17+13+8+6+4+1, 21+17+13+8+7+1, 21+17+13+8+7+3+1, 21+17+13+8+7+4+1, 21+17+13+10+1, 21+17+13+10+3+1, 21+17+13+10+4+1, 21+17+13+10+5+1, 21+17+13+10+5+3+1,
21+17+13+10+5+4+1,
21+17+13+10+6+4+1,
21+17+13+10+7+4+1,
21+17+13+10+8+4+1,
21+17+13+10+8+5+4+1,
21+17+13+10+8+6+4+1,
21+17+13+10+8+7+4+1.
21+17+13+10+6+1,
21+17+13+10+7+1,
21+17+13+10+8+1,
21+17+13+10+8+5+1,
21+17+13+10+8+6+1,
21+17+13+10+8+7+1,
21+17+13+10+6+3+1,
21+17+13+10+7+3+1,
21+17+13+10+8+3+1,
21+17+13+10+8+5+3+1,
21+17+13+10+8+6+3+1,
21+17+13+10+8+7+3+1,
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, тогда как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты разделены запятыми. Другими словами, 17+13+4+1, например, относится к варианту осуществления 17), зависимому от варианта осуществления 13), зависимого от варианта осуществления 4), зависимого от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления 17+13+4+1 соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 4), 13) и 17).
23) Второй аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (II)
в которой один из К¥1 и К¥2 представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и другой представляет собой водород; и
К3а и К3Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
К¥1 и К¥2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь все представляют собой водород;
К5 представляет собой (С1-6)алкил [в частности такой (С1-6)алкил означает метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, 1метилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилбутил];
(С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси, циано, винилом; этинилом или (С1-3) алкоксикарбонилом [в частности такой монозамещенный (С1-4)алкил означает аллил, проп-2-инил, цианометил, 2метоксиэтил, 2-метокси-1-метилэтил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил] ;
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-5)алкокси; фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3)алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3) фторалкил;
(С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (С1)фторалкил; незамещенный 5-членный гетероарил (в особенности фуранил); или -ИК10аК10Ь, где К10а и К10Ь независимо представ- 18 028604 ляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10Ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо [в частности, такой -СО-К10 означает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, (2,2-диметилпропил)карбонил, метоксиметилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, (2фторциклопропил)карбонил, (циклогексилметил)карбонил, (2,2-дифторциклопропил)карбонил, (1трифторметилциклопропил)карбонил, (тетрагидрофуран-3-ил)карбонил, (1,1-дифторэтил)карбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, диметилкарбамоил, (пирролидин-1-ил)карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, (2,2диметилпропокси)карбонил, аллилоксикарбонил, проп-2-инилоксикарбонил, (2-фторэтокси)карбонил, (2метоксиэтокси)карбонил, фуран-2-илкарбонил, бензоил, феноксикарбонил, бензилкарбонил, бензилоксикарбонил];
-8О2-Кп, где К11 представляет собой (С1-5)алкил или фенил [в частности такой -§О2-КП означает метилсульфонил, этилсульфонил, фенилсульфонил];
(С2-4)фторалкил [в частности такой (С2-4)фторалкил означает 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3фторпропил];
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода [в частности такой (С3-6)циклоалкил означает циклобутил, оксетан-3-ил, циклопентил, тетрагидрофуран-3-ил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями [в частности такой (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил означает циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, (3-метилоксетан-3-ил)метил];
фенил-(С0-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С0-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является в особенности незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
(К1)п представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. η представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
Ь1 представляет собой одно- или двухчленную линкерную группу, выбранную из -МН-СН2-*; -МК16а-СН2-*, где К16а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил или этил); -ΝΗ-СНЕ161’-*, где К16Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); ^Н-СК16сК16<1-*, где К16с и К164 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное (в особенности циклопропильное) кольцо; -СД-ΝΉ-*; -О-СН2-*; -О-СНК17а-*, где К17а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); -О-СК17ЬК17с-*, где К17Ь и К17с вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное (в особенности циклобутильное) кольцо; -СН2-; -СН2СН2-; -СН=СН- и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
Ь2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен- (в особенности линкерную группу, выбранную из -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, *-СН2-СН=СН- и *-СН2-С(СН3)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота);
Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пиридинил); где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4) алкокси (в особенности метокси); (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); галогена; циано; или ΝΕ^Υ18/ где К18а и К18Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности МК18аК18Ь представляет собой диметиламино) [в частности Аг1 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил,
3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 2бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2-трифторметоксифенил, 3трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил; или Аг1 представляет собой 1-метилимидазол-2-ил, 1этил-1Н-пиразол-3-ил, 4-метилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, тиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 1-метил-1Нпиразол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5фторпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-5-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-4ил, 3-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-(4-фторфениламино)пиридин-2-ил]; и
К4 представляет собой
- 19 028604 (С2-6)алкил [в частности такой (С2-6)алкил означает этил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил];
(С2-5)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси или является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкокси или гидрокси [в частности такой замещенный (С2-5)алкил означает 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, 2-бензилоксиэтил, 2гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-3метоксипропил];
(С2-3)фторалкил, который необязательно дополнительно замещен одним гидрокси [в частности такой (С2-3)фторалкил означает 3,3,3-трифторпропил, 2-гидрокси-3,3,3-трифторпропил];
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород; (С!-4)алкил; -СО-(С!-4) алкокси; (С3-5)алкенил; (С3-4)алкинил; бензил; -8О2-(С1-3)алкил; (С2-3)фторалкил; или (С3-6)циклоалкил, или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, и где указанная (С3-6)циклоалкильная группа необязательно замещена метилом [в частности такой -(С2-4)алкилен-МК6К7 означает 2-аминоэтил, 2метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламиноэтил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(бутилметиламино)этил, 2-[(трет-бутоксикарбонил)метиламино]этил, 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил, 2-[(третбутоксикарбонил)этиламино]этил, 2-этиламиноэтил, 2-(этилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2-(аллилметиламино)этил, 2-(метилпроп-2-иниламино)этил, 2[(2-фторэтил)метиламино]этил, 2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино] этил, 2-[(2-фтор-1-метилэтил)метиламино]этил, 2-метансульфониламиноэтил, 2-[(циклопропил)метиламино]этил, 2-[(циклопропилметил)метиламино]этил, 2-[(циклобутил)метиламино]этил, 2[(циклопентил)метиламино]этил, 2-[метил-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-этил, 2-[этил-(3-метилоксетан3-илметил)амино]этил];
-(С1-3)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (Сщ)алкокси (в особенности этокси); или
К представляет собой ΝΕ К , где К и К независимо представляют собой водород или (Сщ)алкил, или К81 и К82 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное двумя фторзаместителями (в особенности такой ΝΕ^Ε82 представляет собой амино, 3,3-дифторазетидинил);
-(С1-3)алкилен-§О2-К9, где К9 представляет собой (С!-3)алкил (в особенности, метил) или амино;
(С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С!-4)алкокси или гидрокси; [в частности такой (С3-6)циклоалкил означает циклопропил, 4гидроксициклогексил; и такой (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил означает циклопропилметил, (1гидроксициклопентил)метил, (2-(этоксикарбонил)циклопропил)метил];
(С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(СН3)2-Ю); и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -§О2-); и/или (С!-4)алкила (в особенности метила) или -СО-(С!-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и/или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода; и/или в случае (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкильной группы, метила, присоединенного к кольцевому атому углерода, который присоединен к линкерной (С1-3)алкильной группе; [в частности такой (С4-7)гетероциклил означает пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил; и такой (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил означает 2-(пирролидин-1-ил)этил, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил, 2-(1метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, (3-(третбутоксикарбонил)-2,2-диметилоксазолидин-4-ил)метил, 3-метилоксетан-3-илметил, пирролидин-3илметил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2-(пиперидин-1ил)этил, 2-(азепан-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил, 2(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этил, 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил, (1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3 -ил)метил, 2-(1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-4-ил)этил];
2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-ил-(С1-2)алкил;
фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо
- 20 028604 выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
где характеристики, раскрытые в вариантах осуществления 2)-22), с учетом соответствующих изменений также предназначены для применения к соединениям формулы (II) в соответствии с вариантом осуществления 23); где в особенности следующие варианты осуществления таким образом возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме:
23, 23+7, 23+10, 23+10+7, 23+13, 23+13+7, 23+13+10, 23+13+10+7, 23+17,
23+17+7, 23+17, 23+17+13, 23+17+13+7, 23+17+13+10, 23+17+13+10+7, 23+19,
23+19+7, 23+19, 23+19+13, 23+19+13+7, 23+19+13+10, 23+19+13+10+7,
23+19+17, 23+19+17+7, 23+19+17, 23+19+17+13, 23+19+17+13+7,
23+19+17+13+10, 23+19+17+13+10+7, 23+21, 23+21+7, 23+21, 23+21+13,
23+21 + 13+7, 23+21+13+10, 23+21+13+10+7, 23+21+17, 23+21+17+7, 23+21+17,
23+21 + 17+13, 23+21+17+13+7, 23+21+17+13+10, 23+21+17+13+10+7.
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, тогда как + указывает ограничения, как описано выше.
24) Третий аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (III)
в которой один из КХ1 и КХ2 представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и другой представляет собой водород; и
К3а и К3Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
КХ1 и КХ2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу; и К2а, К2Ь К3а и К3Ь все представляют собой водород;
К5 представляет собой (С1-6)алкил [в частности такой (С1-6)алкил означает метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, 1метилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилбутил];
(С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси, циано, винилом; этинилом или (С1-3)алкоксикарбонилом [в частности такой монозамещенный (С1-4)алкил означает аллил, проп-2-инил, цианометил, 2-метоксиэтил, 2-метокси-1-метилэтил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил];
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-4)алкил; (С1-5)алкокси, фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3)алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (С1-4)фторалкил; незамещенный 5-членный гетероарил (в особенности фуранил); или ^к10аК10Ь, где К10а и К10Ь независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10Ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо; [в частности такой -СО-К10 означает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, (2,2-диметилпропил)карбонил, метоксиметилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, (2-фторциклопропил)карбонил, (циклогексилметил)карбонил, (2,2-дифторциклопропил)карбонил, (1-трифторметилциклопропил)карбонил, (тетрагидрофуран-3-ил)карбонил, (1,1-дифторэтил)карбонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, диметилкарбамоил, (пирролидин-1-ил)карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, (2,2-диметилпропокси)карбонил, аллилоксикарбонил, проп2-инилоксикарбонил, (2-фторэтокси)карбонил, (2-метоксиэтокси)карбонил, фуран-2-илкарбонил, бензоил, феноксикарбонил, бензилкарбонил, бензилоксикарбонил];
-8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-4)алкил или фенил [в частности такой -ЗО2-КП означает метилсульфонил, этилсульфонил, фенилсульфонил];
(С2-4)фторалкил [в частности такой (С2-4)фторалкил означает 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3- 21 028604 фторпропил];
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода [в частности такой (С3-6)циклоалкил означает циклобутил, оксетан-3-ил, циклопентил, тетрагидрофуран-3-ил];
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями [в частности такой (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил означает циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, (3-метилоксетан-3-ил)метил];
фенил-(С0-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С0-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является в особенности незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
(К1)п представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. η представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
Ь1 представляет собой одно- или двухчленную линкерную группу, выбранную из -ΝΗ-СЩ-*; -МК16а-СЩ-*, где К16а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил или этил); -NΗ-СΗΚ16Ь-*, где К16Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); -ΝΗΤΈ16®6'1-*, где К16с и К164 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное (в особенности циклопропильное) кольцо; -СЩ-ΝΗ-*; -О-СЩ-*; Ό-Μ17'-*, где К17а представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил); -О-СК17ЬК17с-*, где К17Ь и К17с вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное (в особенности циклобутильное) кольцо; -СЩ-; -СЩСЩ-; -ΟΗ=ΟΗ-; и -СШСЩЩ)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
Ь2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен- (в особенности линкерную группу, выбранную из -СЩ-, -СЩСЩ)-, -СЩ-СЩ-, -СЩ-СЩ-СЩ-, ^СЩ-СШСШ и *-СЩ-С(СЩ)=СЩ где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота);
Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пиридинил); где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4) алкокси (в особенности метокси); (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); галогена; циано; или МК18аК18Ь, где К18а и К18Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности МК18аК18Ь представляет собой диметиламино); [в частности Аг1 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифеиил, 3,4-диметоксифенил, 2трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 2бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2-трифторметоксифенил, 3трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил; или Аг1 представляет собой 1-метилимидазол-2-ил, 1этил-Ш-пиразол-3-ил, 4-метилтиазол-2-ил, пиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, тиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 1-метил-Шпиразол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5фторпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-5-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-4ил, 3-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-(4-фторфениламино)пиридин-2-ил]; и
К4 представляет собой (С2-6)алкил [в частности такой (С2-6)алкил означает этил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил];
(С2-5)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси или является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкокси или гидрокси; [в частности такой замещенный (С2-5)алкил означает 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, 2-бензилоксиэтил, 2гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3-метилбутил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-3метоксипропил];
(С2-3)фторалкил, который необязательно дополнительно замещен одним гидрокси [в частности такой (С2-3)фторалкил означает 3,3,3-трифторпропил, 2-гидрокси-3,3,3-трифторпропил];
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород; (С1-4)алкил; -СО-(С1-4) алкокси; (С3-5)алкенил; (С3-4)алкинил; бензил;
-8О2-(С1-3)алкил; (С2-3)фторалкил; или (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, и где указанная (С3-6)циклоалкильная группа необязательно замещена метилом [в частности такой -(С2-4)алкнлен-ЫК6К7 означает 2-аминоэтил, 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламиноэтил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(бутилметиламино)этил, 2-[(трет-бутоксикарбонил)метиламино]
- 22 028604 этил, 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил, 2-[(трет-бутоксикарбонил)этиламино]этил, 2-этиламиноэтил, 2-(этилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2(аллилметиламино)этил, 2-(метилпроп-2-иниламино)этил, 2-[(2-фторэтил)метиламино]этил, 2-[(2,2,2трифторэтил)амино]этил, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этил, 2-[(2-фтор-1-метилэтил)метиламино] этил, 2-метансульфониламиноэтил, 2-[(циклопропил)метиламино]этил, 2-[(циклопропилметил)метиламино]этил, 2-[(циклобутил)метиламино]этил, 2-[(циклопентил)метиламино]этил, 2-[метил-(тетрагидрофуран-3 -ил)амино]этил, 2-[этил-(3 -метилоксетан-3 -илметил)амино]этил];
-(С1-3)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (С1-4)алкокси (в особенности этокси); или К8 пред81 82 81 82 81 ставляет собой ΝΗ К , где К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К и К82 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное двумя фторзаместителями (в особенности такой ΝΐΑ'Π82 представляет собой амино, 3,3 -дифторазетидинил);
-(С1-3)алкилен-ЗО2-К9, где К9 представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил) или амино; (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4)алкокси или гидрокси; [в частности такой (С3-6)циклоалкил означает циклопропил, 4гидроксициклогексил; и такой (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил означает циклопропилметил, (1гидроксициклопентил)метил, (2-(этоксикарбонил)циклопропил)метил];
(С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(С113)2-Ν-); и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -ЗО2-); и/или (С1-4)алкила (в особенности метила) или -СО-(С1-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и/или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода; и/или в случае (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкильной группы, метила, присоединенного к кольцевому атому углерода, который присоединен к линкерной (С1-3)алкильной группе; [в частности такой (С4-7)гетероциклил означает пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил; и такой (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил означает 2-(пирролидин-1-ил)этил, 2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил, 2-(1метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, (3-(третбутоксикарбонил)-2,2-диметилоксазолидин-4-ил)метил, 3-метилоксетан-3-илметил, пирролидин-3илметил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, [1,4]диоксан-2-илметил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2-(пиперидин-1ил)этил, 2-(азепан-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил, 2(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)этил, 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этил, (1 -(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)метил, 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-4-ил)этил];
2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-ил-(С1-2)алкил;
фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
где характеристики, раскрытые в вариантах осуществления 2)-21), с учетом соответствующих изменений также предназначены для применения к соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом осуществления 24); где в особенности следующие варианты осуществления, таким образом, возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме:
24, 24+7, 24+10, 24+10+7, 24+13, 24+13+7, 24+13+10, 24+13+10+7, 24+17,
24+17+7, 24+17, 24+17+13, 24+17+13+7, 24+17+13+10, 24+17+13+10+7, 24+19,
24+19+7, 24+19, 24+19+13, 24+19+13+7, 24+19+13+10, 24+19+13+10+7,
24+19+17, 24+19+17+7, 24+19+17, 24+19+17+13, 24+19+17+13+7,
24+19+17+13+10, 24+19+17+13+10+7, 24+21, 24+21+7, 24+21, 24+21+13,
24+21+13+7, 24+21+13+10, 24+21+13+10+7, 24+21+17, 24+21+17+7, 24+21+17,
24+21+17+13, 24+21+17+13+7, 24+21+17+13+10, 24+21+17+13+10+7.
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам в соответствии с их нумерацией, преду- 23 028604 смотренной выше, тогда как + указывает ограничения, как описано выше.
25) Дополнительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), которые также являются соединениями формулы (1Р)
в которой
X представляет собой ΝΚ5, и Υ представляет собой СНК¥, где Κγ представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и
К3а и К3Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой СНКХ, где Кх представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил), и Υ представляет собой ΝΚ5; и
К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
X представляет собой ΝΚ5 и Υ представляет собой прямую связь; К2а и К2Ь оба представляют собой водород; и К3а и К3Ь оба представляют собой водород;
К5 представляет собой (С1-6)алкил;
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-4)алкил, (С1-5)алкокси, фенил, фенилокси-, фенил-(С1-3)алкил-, фенил-(С1-3)алкилокси- или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил,
-5О2-Кп, где К11 представляет собой (С1-4)алкил;
(С2-4)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода;
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода;
фенил-(С1-3)алкил-, или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является в особенности незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
(К1)п представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. η представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
I.1 представляет собой одно- или двухчленную линкерную группу, выбранную из -КН-СН2-*, -ΝΚ6СН2-*, где К6 представляет собой (С1-3)алкил, -О-СН2-*, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН- и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
Ь2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен- (в особенности линкерную группу, выбранную из -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, *-СН2-СН=СН- и *-СН2-С(СН3)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота);
Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано; и
К4 представляет собой (С2-6)алкил;
(С2-4)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси;
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или -СО-(С1-4) алкокси;
-(С1-3)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (С1-4)алкокси или амино;
(С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4)алкокси;
- 24 028604 (С4-6)гетероциклил или (С4-6)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-6)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-6)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(СН3)2Ы-); и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -§О2-); и/или (С1-4)алкила или -СО-(С1-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность;
2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-ил-(С1-2)алкил;
фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С!-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С!-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
где характеристики, раскрытые в вариантах осуществления 2)-21), с учетом соответствующих изменений также предназначены для применения к соединениям формулы (1р) в соответствии с вариантом осуществления 25).
Дополнительно раскрываются соединения формулы (1Р), в которой К1, К2а, К2Ь, К3а, К3Ь, Ь1, X, Υ и Аг1 являются такими, как определено в варианте осуществления 25), и в которой К4 и Ь2, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперазин-1-ильное кольцо, которое замещено в положении 2 посредством Аг1 и замещено в положении 4 посредством (С1-4)алкила (в особенности метила).
26) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 25) и с учетом соответствующих изменений любым из вариантов осуществления 1)-4) и 8)-21), где К5 представляет собой (С1-6)алкил (то есть метил, этил, изопропил, изобутил, 2,2-диметилпропил или 3,3-диметилбутил; в особенности этил или изобутил);
(С3-6)циклоалкил (в особенности циклопентил); или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил (в особенности циклопропилметил).
27) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 25) и 26) и с учетом соответствующих изменений любым из вариантов осуществления 1)-17), где К4 представляет собой (С2-6)алкил;
(С2-4)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси;
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или -СО-(С!-4) алкокси (то есть К6 и К7 независимо представляют собой (С1-3)алкил, в особенности оба представляют собой метил);
-(С1-3)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (С!-4)алкокси или амино;
(С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил);
(С3-6)циклоалкил-СН2- (в особенности циклопропилметил);
(С4-6)гетероциклил, где (С4-6)гетероциклил независимо содержит один кольцевой гетероатом, независимо выбранный из азота, серы и кислорода; где указанный (С4-6)гетероциклил незамещен или моноили дизамещен, где заместители независимо выбирают из двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -§О2-); или (С1-4)алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; (в особенности такой (С4-6)гетероциклил означает пирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил или 1,1-диоксотетрагидротиофен3-ил);
(С4-6)гетероциклил-(С2-3)алкил, где (С4-6)гетероциклил содержит один кольцевой атом азота и необязательно один дополнительный атом азота или кислорода; где указанный (С4-6)гетероциклил предпочтительно присоединен к (С2-3)алкильной группе к кольцевому атому азота; где указанный (С4-6)гетероциклил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту; и/или (С1-4)алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность;
(в особенности (С4-6)гетероциклил в (С4-6)гетероциклил-(С2-3)алкильной группе означает пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2-оксопирролидин-1-ил,
- 25 028604
2-оксоимидазолидин-1-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил или морфолин-4-ил; где (С1-3)алкильная группа для указанных выше групп представляет собой в особенности этилен);
фенил-(С1-3)алкил-, где фенил является незамещенным или монозамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано; или
5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано.
28) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления 25) и 26) и с учетом соответствующих изменений любым из вариантов осуществления 1)-17), где К4 представляет собой
-(С2-4)алкилен-КК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой (С1-3)алкил (в особенности диметиламиноэтил); или (С4-6)гетероциклил-СН2-СН2-, где (С4-6)гетероциклил означает группу, выбранную из пирролидин-1ила, пирролидин-2-ила, 1-метилпирролидин-3-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, 2-оксоимидазолидин-1-ила и морфолин-4-ила (в особенности 2-(пирролидин-1-ил)этила).
29) Таким образом, изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (Гр) как определено в варианте осуществления 25), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характеристиками любого из вариантов 26), 27) и/или 28), и/или с учетом соответствующих изменений ограниченным характеристиками любого из вариантов 2)-21), путем рассмотрения их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений, относящихся к дисфункции рецептора СХСК7 или его лигандов, как описано в данной заявке ниже. Для большей ясности следует уточнить, что в особенности следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (^), таким образом, возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме:
25+3, 25+4, 25+8+3, 25+8+4, 25+8, 25+8+26+3, 25+8+26+4, 25+8+26,
25+10+3, 25+10+4, 25+10+8+3, 25+10+8+4, 25+10+8, 25+10+8+26+3,
25+10+8+26+4, 25+10+8+26, 25+10, 25+10+26+3, 25+10+26+4, 25+10+26,
25+13+3, 25+13+4, 25+13+8+3, 25+13+8+4, 25+13+8, 25+13+8+26+3,
25+13+8+26+4, 25+13+8+26, 25+13+10+3, 25+13+10+4, 25+13+10+8+3,
25+13+10+8+4, 25+13+10+8, 25+13+10+8+26+3, 25+13+104-8+26+4,
25+13+10+8+26, 25+13+10, 25+13+10+26+3, 25+13+10+26+4, 25+13+10+26,
25+13, 25+13+26+3, 25+13+26+4, 25+13+26, 25+17+3, 25+17+4, 25+17+8+3,
25+17+8+4, 25+17+8, 25+17+8+26+3, 25+17+8+26+4, 25+17+8+26, 25+17+10+3,
25+17+10+4, 25+17+10+8+3, 25+17+10+8+4, 25+17+10+8, 25+17+10+8+26+3,
25+17+10+8+26+4, 25+17+10+8+26, 25+17+10, 25+17+10+26+3, 25+17+10+26+4,
25+17+10+26, 25+17+13+3, 25+17+13+4, 25+17+13+8+3, 25+17+13+8+4,
25+17+13+8, 25+17+13+8+26+3, 25+17+13+8+26+4, 25+17+13+8+26,
25+17+13+10+3, 25+17+13+10+4, 25+17+13+10+8+3, 25+17+13+10+8+4,
25+17+13+10+8, 25+17+13+10+8+26+3, 25+17+13+10+8+26+4,
25+17+13+10+8+26, 25+17+13+10, 25+17+13+10+26+3, 25+17+13+10+26+4,
25+17+13+10+26, 25+17+13, 25+17+13+26+3, 25+17+13+26+4, 25+17+13+26,
25+17, 25+17+26+3, 25+17+26+4, 25+17+26, 1+25, 25+26+3, 25+26+4, 25+26,
25+27+3, 25+27+4, 25+27+8+3, 25+27+8+4, 25+27+8, 25+27+8+26+3,
- 26 028604
25+27+8+26+4, 25+27+8+26, 25+27+10+3, 25+27+10+4, 25+27+10+8+3, 25+27+10+8+4, 25+27+10+8, 25+27+10+8+26+3, 25+27+10+8+26+4, 25+27+10+8+26, 25+27+10, 25+27+10+26+3, 25+27+10+26+4, 25+27+10+26, 25+27+13+3, 25+27+13+4, 25+27+13+8+3, 25+27+13+8+4, 25+27+13+8, 25+27+13+8+26+3, 25+27+13+8+26+4, 25+27+13+8+26, 25+27+13+10+3, 25+27+13+10+4, 25+27+13+10+8+3, 25+27+13+10+8+4, 25+27+13+10+8, 25+27+13+10+8+26+3, 25+27+13+10+8+26+4, 25+27+13+10+8+26, 25+27+13+10, 25+27+13+10+26+3, 25+27+13+10+26+4, 25+27+13+10+26, 25+27+13, 25+27+13+26+3, 25+27+13+26+4, 25+27+13+26, 25+27+17+3, 25+27+17+4, 25+27+17+8+3, 25+27+17+8+4, 25+27+17+8, 25+27+17+8+26+3, 25+27+17+8+26+4, 25+27+17+8+26, 25+27+17+10+3, 25+27+17+10+4, 25+27+17+10+8+3, 25+27+17+10+8+4, 25+27+17+10+8, 25+27+17+10+8+26+3, 25+27+17+10+8+26+4, 25+27+17+10+8+26, 25+27+17+10, 25+27+17+10+26+3, 25+27+17+10+26+4, 25+27+17+10+26, 25+27+17+13+3, 25+27+17+13+4, 25+27+17+13+8+3, 25+27+17+13+8+4, 25+27+17+13+8, 25+27+17+13+8+26+3, 25+27+17+13+8+26+4, 25+27+17+13+8+26, 25+27+17+13+10+3, 25+27+17+13+10+4, 25+27+17+13+10+8+3, 25+27+17+13+10+8+4, 25+27+17+13+10+8, 25+27+17+13+10+8+26+3, 25+27+17+13+10+8+26+4, 25+27+17+13+10+8+26, 25+27+17+13+10, 25+27+17+13+10+26+3, 25+27+17+13+10+26+4, 25+27+17+13+10+26, 25+27+17+13, 25+27+17+13+26+3, 25+27+17+13+26+4, 25+27+17+13+26, 25+27+17, 25+27+17+26+3, 25+27+17+26+4, 25+27+17+26, 25+27, 25+27+26+3, 25+27+26+4, 25+27+26, 25+28+3, 25+28+4, 25+28+8+3, 25+28+8+4, 25+28+8, 25+28+8+26+3, 25+28+8+26+4, 25+28+8+26, 25+28+10+3, 25+28+10+4, 25+28+10+8+3, 25+28+10+8+4, 25+28+10+8, 25+28+10+8+26+3, 25+28+10+8+26+4, 25+28+10+8+26, 25+28+10, 25+28+10+26+3, 25+28+10+26+4, 25+28+10+26, 25+28+13+3, 25+28+13+4, 25+28+13+8+3, 25+28+13+8+4, 25+28+13+8, 25+28+13+8+26+3, 25+28+13+8+26+4, 25+28+13+8+26, 25+28+13+10+3, 25+28+13+10+4, 25+28+13+10+8+3, 25+28+13+10+8+4, 25+28+13+10+8, 25+28+13+10+8+26+3, 25+28+13+10+8+26+4, 25-28+13+10+8+26, 25+28+13+10, 25+28+13+10+26+3, 25+28+13+10+26+4, 25+28+13+10+26, 25+28+13, 25+28+13+26+3, 25+28+13+26+4, 25+28+13+26, 25+28+17+3, 25+28+17+4, 25+28+17+8+3, 25+28+17+8+4, 25+28+17+8, 25+28+17+8+26+3,
25+28+17+8+26+4, 25+28+17+8+26, 25+28+17+10+3, 25+28+17+10+4,
25+28+17+10+8+3, 25+28+17+10+8+4, 25+28+17+10+8, 25+28+17+10+8+26+3, 25+28+17+10+8+26+4, 25+28+17+10+8+26, 25+28+17+10, 25+28+17+10+26+3, 25+28+17+10+26+4, 25+28+17+10+26, 25+28+17+13+3, 25+28+17+13+4, 25+28+17+13+8+3, 25+28+17+13+8+4, 25+28+17+13+8, 25+28+17+13+8+26+3, 25+28+17+13+8+26+4, 25+28+17+13+8+26, 25+28+17+13+10+3, 25+28+17+13+10+4, 25+28+17+13+10+8+3, 25+28+17+13+10+8+4, 25+28+17+13+10+8, 25+28+17+13+10+8+26+3, 25+28+17+13+10+8+26+4, 25+28+17+13+10+8+26, 25+28+17+13+10, 25+28+17+13+10+26+3, 25+28+17+13+10+26+4, 25+28+17+13+10+26, 25+28+17+13, 25+28+17+13+26+3, 25+28+17+13+26+4, 25+28+17+13+26. 25+28+17, 25+28+17+26+3, 25+28+17+26+4,25+28+17+26, 25+28, 25+28+26+3, 25+28+26+4, 25+28+26.
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, тогда как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты разделены запятыми. Другими словами, 25+17, например, относится к варианту осуществления 17), зависимому от варианта осуществления 25) (где следует понимать, что соединения варианта осуществления 25) также являются соединениями формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1)), т.е. вариант осуществления 25+17 соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками, определяющими соединения формулы (1Р) в соответствии с вариантом осуществления 25), и дополнительно ограниченным всеми признаками варианта осуществления 17).
30) Дополнительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (11Р)
в которой
К¥ представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и
- 27 028604 два из К2а, К2Ь К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород;
К5 представляет собой (С1-6)алкил;
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-5)алкокси, фенил, фенилокси-, фенил-(С1-3)алкил-, фенил-(С1-3)алкилокси- или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, -8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-5) алкил;
(С2-4)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода;
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода;
фенил-(С1-3)алкил-, где фенил-(С1-3)алкил- является незамещенным;
Ь1 представляет собой двухчленную линкерную группу, выбранную из -ЫН-СН2-*, -ЫК6-СН2-*, где К6 представляет собой (С1-3)алкил, -О-СН2-*, -СН2СН2-, -СН=СН-, и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
Ь2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен- (в особенности, линкерную группу, выбранную из -СН2-, -СН(СНэ)-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, *-СН2-СН=СН-, и *-СН2-С(СНэ)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота);
Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано; и
К4 представляет собой (С2-6)алкил;
(С2-4)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси;
-(С2-4)алкилен-КК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или -СО-(С1-4) алкокси;
-(С1-3)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (С1-4)алкокси или амино;
(С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4)алкокси;
(С4-6)гетероциклил или (С4-6)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-6) гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-6)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(С113)2Ν-); и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -8О2-); и/или (С1-4)алкила или -СО-(С1-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность;
фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
где характеристики, раскрытые в любом из вариантов осуществления 2)-29), с учетом соответствующих изменений, также предназначены для применения к соединениям формулы (11Р) в соответствии с вариантом осуществления 30); где в особенности следующие варианты осуществления, таким образом, возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме:
30+10+26, 30+1 + 10, 30+13+10+26, 30+13+10, 30+13+26, 30+13,
30+17+10+26, 30+17+10, 30+17+13+10+26, 30+17+13+10, 30+17+13+26,
30+17+13, 30+17+26, 30+17, 30+26, 30+27+10+26, 30+27+10, 30+27+13+10+26,
30+27+13+10, 30+27+13+26, 30+27+13, 30+27+17+10+26, 30+27+17+10,
30+27+17+13+10+26, 30+27+17+13+10, 30+27+17+13+26, 30+27+17+13,
30+27+17+26, 30+27+17, 30+27+26, 30+27, 30+28+10+26, 30+28+10,
30+28+13+10+26, 30+28+13+10, 30+28+13+26, 30+28+13, 30+28+17+10+26,
30+28+17+10, 30+28+17+13+10+26, 30+28+17+13+10, 30+28+17+13+26,
30+28+17+13, 30+28+17+26, 30+28+17, 30+28+26, 30+28, 30.
- 28 028604
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, тогда как + указывает ограничения, как описано выше.
31) Дополнительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (111Р)
в которой
Кх представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и
К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил);
и остальные из К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или К5 представляет собой (С1-6)алкил;
-СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-5)алкокси, фенил, фенилокси-, фенил-(С1-3)алкил-, фенил-(С1-3)алкилокси- или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, -8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-4) алкил;
(С2-4)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода;
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода;
фенил-(С1-3)алкил-, где фенил-(С1-3)алкил- является незамещенным;
Ь1 представляет собой двухчленную линкерную группу, выбранную из -ΝΗ-ΟΗ2-*, -КК6-СН2-*, где К6 представляет собой (С1-3)алкил, -О-СН2-*, -СН2СН2-, -СН=СН- и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
I.2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен- (в особенности линкерную группу, выбранную из -СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, *-СН2-СН=СН- и *-СН2-С(СН3)=СН-, где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь2 присоединена к атому амидного азота);
Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано; и
К4 представляет собой (С2-6)алкил;
(С2-4)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси;
-(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или -СО-(С1-4) алкокси;
-(С1-3)алкилен-СО-К8, где К8 представляет собой (С1-4)алкокси или амино;
(С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4)алкокси;
(С4-6)гетероциклил или (С4-6)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-6)гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-6)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен кольцевой атом кислорода, карбаматную группу, или в случае, если дополнительно рядом расположен второй кольцевой атом азота, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту (таким образом образуя вместе с азотом группу -С(СН3)2Ж-); и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -8О2-); и/или (С1-4)алкила или -СО-(С1-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность;
фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена,
- 29 028604 (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси) и циано;
где характеристики, раскрытые в любом из вариантов осуществления 2)-29), с учетом соответствующих изменений, также предназначены для применения к соединениям формулы (111р) в соответствии с вариантом осуществления 31); где в особенности следующие варианты осуществления таким образом возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме:
31+10+26, 31+1+10, 31+13+10+26, 31+13+10, 31+13+26, 31+13,
31+17+10+26, 31+17+10, 31+17+13+10+26, 31+17+13+10, 31+17+13+26,
31+17+13, 31+17+26, 31+17, 31+26, 31+27+10+26, 31+27+10, 31+27+13+10+26,
31+27+13+10, 31+27+13+26, 31+27+13, 31+27+17+10+26, 31+27+17+10,
31+27+17+13+10+26, 31+27+17+13+10, 31+27+17+13+26, 31+27+17+13,
31+27+17+26, 31+27+17, 31+27+26, 31+27, 31+28+10+26, 31+28+10,
31+28+13+10+26, 31+28+13+10, 31+28+13+26, 31+28+13, 31+28+17+10+26,
31+28+17+10, 31+28+17+13+10+26, 31+28+17+13+10, 31+28+17+13+26,
31+28+17+13, 31+28+17+26, 31+28+17, 31+28+26, 31+28, 31.
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, тогда как + указывает ограничения, как описано выше.
32) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбраны из следующих соединений:
Х-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-14(2-пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид;
К-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-К[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)-этил]-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-14-(2пирролидин-1 -илэтил)-Г4-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ь1-Бензил-]\Г-(3-диметиламинопропил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
]\1-(2-Диметиламиноэтил)-К-(2-метилбензил)~2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Я-(2-Хлорбензил)-Н-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Н-(2-Диметиламиноэтил)-Н-(3-фторбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-М-(2-фторбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Я-Бензил-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2пирролидин-1-илэтил)-ацетамид;
К-Бензил-М-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Ы-Бензил-Н-[2-(бутилметиламино)-этил]-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
- 30 028604
Х-Бензил-М-[2-(1-метилпирролидин-2-ил/этил]-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил/2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Н-(3-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино/М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-1Ч-фенэтилацетамид;
Ы-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино/М-(3-диметиламинопропил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-фторбензил)-ацетамид;
Я-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Р4-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-14-(2диметиламиноэтил)-1Ч-(2-0-толилэтил)-ацетамид;
Т4-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-К-(2-пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид;
]Ч-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 иламино/1\1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-ацетамид;
Н-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Х -(2-пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2фторбензил )-Ы-(2-пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2диметиламиноэтил)-1\1-((Е)-2-метил-3-фенилаллил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-1\1-(6-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Н-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2-(1метилпирролидин-2-ил)-этил]-1Ч-фенэтилацетамид;
Х-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-(2,4дифторбензил/М-(2-пирролидин-1-ил этил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-[2-(1 метилпирролидин-2-ил/этил]-М-(3-фенилпропил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-[2-(1 метилпирролидин-2-ил/этил]-М-((Е/3-фенилаллил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1\[-(2диметиламиноэтил/М-(4-фтор-2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-(2диметиламиноэтил)-1Ч-[2-(3-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил/Т4-[2-(2-трифторметилфенил/этил/ацетамид;
2-('2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил амино/Ы-(2диметиламиноэтил/Т\[-[1-(2-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-(2диэтиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-((Е/
2-метил-3-фенилаллил/М-[2-(1-метилпирролидиН2-ил/этил]-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-(2пирролидин-1 -илэтил/М-(2-трифторметилбензил) -ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/Т4-[2-(2оксопирролидин-1 -ил/этил]-М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-(2морфолин-4-илэтил)-М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
М-(2-Цианоэтил/2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино/М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М(тетрагидропиран-4-ил/М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил/М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(4метилтиазол-2-илметил)-М-(2-трифторметилбензил/ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-М-[ 1 -(1 этил-1 Н-пиразол-3-ил)-этил]-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
- 31 028604
Я-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-[(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-метил амино]· Х-(2-диметиламиноэтил)-К-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(6-Хлор-2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Н-(2-диметиламиноэтил)-]\Г-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-К-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Сложный лщет-бутиловый эфир 5-({[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил }-амино)-4,4-диметил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
2-(2-Циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(1метилпиперидин-4-ил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
1\1-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-проп:ионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
М-Бензил-1\[-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Сложный метиловый эфир 5-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил]метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
1\1-Бензил-2-(2-бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-ацетамид;
Х-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Х-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?<-(1 метилпиперидин-3-ил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2- (2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-( 1 -метилпиперидин4-ил)-Г4-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
(Е)-14-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-акриламид;
(Е)-М-Бензил-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)]\[-(2-диметиламиноэтил)-акриламид;
Сложный этиловый эфир {бензил-[(Е)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-акрилоил]-амино} -уксусной кислоты;
(Е)-К-(2-Хлорбензил)-Т4-(2-диметиламиноэти:л)-3 -(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-акриламид;
(Е)-Х-(2-Хлорбензил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Т4-(2-диметиламиноэтил)-акриламид;
(Е)-М-Бензил-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)N-(1,1 -диоксотетрагидро-116-тиофен-3-ил)-акриламид;
(Е)-Н-(2-Диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-М-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
(Е)-3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
(Е)-3-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(1-метилпиперидин-4ил)-Х-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
(Е)-3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Н-( 1 метилпиперидин-4-ил)-М-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
(Е)-3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Х-(2диметиламиноэтил)-2-метил-М-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
Н-(2-Хлорбензил)-Х-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-пропионамид;
Х-(2-Хлорбензил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-М-(2-диметиламиноэтил)-пропионамид;
Я-(2-Диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-К(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
3- (2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Ч-(2диметиламиноэтил)-Х-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
- 32 028604
3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Ч-( 1метилпиперидин-4-ил)Ж-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
]Ч-Бензил-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Ы(2-диметиламиноэтил)-пропионамид;
К-БензилЖ-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-пропионамид;
М-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)N-(3 -метилбутил)-ацетамид;
Я-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)1Ч-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
Сложный метиловый эфир 5-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил]метокси} -3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
М-Бензил-1\[-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)-ацетамид;
Н-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)-ацетамид;
М-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)-ацетамид;
Н-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)Ж-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)Ж-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)Ж-(2диметиламиноэтил)-1\1-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-(2-Диметиламиноэтил)Ж-(2-фторбензил)-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид;
Н-(2-Метиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
]\[-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)Ж-пирролидин-3-илацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)Ж-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(1-метилпирролидин-3-ил)-ацетамид;
М-Бензил-2-(2-циклопропилм етил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
К-БензилЖ-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид;
Сложный изопропиловый эфир 8-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты; Ы-Бензил-2-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)Ж-(2диметиламиноэтил)-ацетамид;
Ы-Бензил-2-(2-циклогексилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-бензилЖ-(2диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-БензилЖ-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-мети л-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)-ацетамид;
Ν-ΒβΗ3Ηπ-Ν-(2-диметил аминоэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)-ацетамид;
БЕБензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
Сложный метиловый эфир 8-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил]метокси} -3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
К-БензилЖ-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)-ацетамид;
М-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)-ацетамид;
2-( 2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)-К-бензилЖ-(2диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-((2-Циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)Ж-(2(диметиламино)этил)Ж-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид;
2-((2-(Циклопропилметил)-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)Ж-(2-(диметиламино)этил)Ж-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид; и
2-((2-(Циклопропилметил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)Ж-(2-(диметиламино)этил)-Н-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид.
- 33 028604
33) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбраны из следующих соединений:
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-[2-( 1метилпирролидин-2-ил)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(3пирролидин-1 -илпропил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Сложный /лре/и-бутиловый эфир 4-{2-[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]этил} -пиперазин-1 -карбоновой кислоты;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2пиперидин-1 -илэтил)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Азепан-1 -илэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1\[-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диизопропиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-[2-(Циклопропилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-1\1-(3-трифторметоксибензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(4гидроксициклогексил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2гидрокси-3-метоксипропил)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метоксиэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М[ 1,4]диоксан-2-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметоксибензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метансульфонилэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(этилметиламино)-этил]-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х[-(2-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-]\Г-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(3-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(4-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(3-Бромпиридин-4-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2гидроксипропил)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2гидрокси-2-метилпропил)-Б[-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(1гидроксициклопентилметил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-{2[(2-фторэтил)-метиламино]-этил}-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ы-[2-(Аллилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(метилпроп-2-иниламино)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Чтиазол-5-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Х-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-ацетамид;
М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Мизоксазол-5-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
- 34 028604
М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2-гидрокси-2-метилпропил)-ацетамид;
Сложный ш/?<?т-бутиловый эфир 3-{[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]метил}-пирролидин-1 -карбоновой кислоты;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(3-метилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Н-пиридин-2-илметилацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Х-(5-метилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(6-метилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
М-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-1Ч-тиазол-2-илметилацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-Х-(4-метилтиазол-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Я-(2диметиламиноэтил)-1Ч-(5-фторпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-(2,6дифторбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(3-фторпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(3,3диметилбутил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(3,3диметилбутил)-М-(3-метилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-{2[метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил}-М-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-этил] -N-(3 -трифтор метилпиридин-2-илметил)ацетамид;
1\1-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2-фторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)М-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)М-(2-диметиламиноэтил)-1\1-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-6-метил-1,2,3,4-тетр агидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-1Ч-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-((18*,28*)-2фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]ацетамид;
Ы-{2-[(2-Фторэтил)-метиламино]-этил}-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-К[-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-проп-2-инил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-1Ч-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2пирролидин-1-илэтил)-1Ч-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
- 35 028604
1\[-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ЬИ2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Изобутил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2пирролидин-1 -илэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2- (2-Циклопропилметил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Я-(2-диметиламиноэтил)-К-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
(Е)-М-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-М-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
(Е)-М-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-Х-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-акриламид;
(Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2-диметиламиноэтил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-акриламид;
(Е)-Х-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-акриламид;
(Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2-диметиламиноэтил)-3-[2((1К.*,2К*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]акриламид;
(Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2-диметиламиноэтил)-акриламид;
(Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Х-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-акриламид;
Х-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
1Ч-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)пропионамид;
1Ч-[2-(Аллилметиламино)-этил]-3-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
3- (2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2-диметиламиноэтил)N-(2 -трифторметилбензил)-пропионамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-1\[-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Г4-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метокси-1 -метилэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(1,2-диметилпропил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-щл ор-Бутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-[2-( 1 -Циклопропилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(3-метилоксетан-3 -илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Сложный метиловый эфир [5-({[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-И30ХИН0ЛИН-2ил]-уксусной кислоты;
2-(2-Циклобутилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-(2,2-Дифторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М(2-диметил аминоэтил )-М-(2-трифторметилбензил) -ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2- [2-(( 1 К* ,2К* )-2-фторциклопропанкарбов ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Цианометил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
- 36 028604
2-(2-Циклобутилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-№-(2диметиламиноэтил)-К-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
Сложный метиловый эфир [5-({[(2-диметиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]-уксусной кислоты;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пиримидин-2-ил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1\[-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-2-[2-(4трифторметилтиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(К)-1 пирролидин-3-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(8)-1пирролидин-3-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Мпирролидин-3-ил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 иламино)-Ы-(2-метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол ин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-[2-(2-Метоксиацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
]Ч-(2-Метиламиноэтил)-2-[2-(3-метилбутирил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Метиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид; Сложный метиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил] -метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Н-изохин олин-2карбоновой кислоты;
Сложный этиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
Сложный проп-2-иниловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-ИЗОХИИОЛИИ-2карбоновой кислоты;
Сложный аллиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-И30ХИИ0ЛИИ-2карбоновой кислоты;
Сложный 2-фторэтиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил} -амино)-3,4-дигидро- 1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты;
Этиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)-карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
2-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
1\1-(2-Метиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)~ацетамид;
2-(2-Циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-( 2-Бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-( 2-Изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол:ин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-[2-(2-Метоксиацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Б[-(2метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-(2метиламиноэтил)-1\Г-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
- 37 028604
Ы-(2-Метиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
Сложный метиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
Сложный этиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил] -метил} -амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
Сложный проп-2-иниловый эфир 5-({[(2-метяламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]-метил }-амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
Сложный аллиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]-метил }-амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
Сложный 2-фторэтиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил] -метил} -амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
Этиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро- 1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
Изопропиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил] -метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
/ире/п-Бутиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-[2(2,2„2-трифторэтиламино)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ц-(2-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-1\1-(2-метиламиноэтил)-ацетамид;
К-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-К-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2пиперазин-1 -илэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2этиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Нпиперидин-4-ил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Мпирролидин-3-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Я-(2-Аминоэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Б[-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2-метиламиноэтил)-ацетамид;
Х-[2-(Циклобутилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-{2[метил-(тетрагидрофуран-3-ил)-амино]-этил}-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(изопропилметиламино)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-[2-(Циклопропилметилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
К-[2-(Циклопентилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-{2[(2-фтор-1-метилэтил)-метиламино]-этил}-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-{2[этил-(3 -метилоксетан-3 -илметил)-амино] -этил} -1\[-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
- 38 028604
Х-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклобугил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2-циклобутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
1\1-[2-(Аллилметиламино)-этил]-2-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметоксибензил)-ацетамид;
2-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М- {2-[(2-фторэтил)метиламино]-этил }-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2- (2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-[2-(Аллилметиламино)-этил]-3-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8ил)-Х-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
3- (2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-1\[-(2-диметиламиноэтил)М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-[2-(Циклопропилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-Б1-(3-трифторметоксибензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Х-(2-трифторметоксибензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-[2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-[2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-Х-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-[2(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-[2(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-этил] -N-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-[2(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-[2(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
М-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;
2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2-пирролидин-1илэтил)-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-Бензил-1Ч-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-этил-] ,2,3,4-тетрагидроизохинолин8-иламино)-ацетамид;
Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Х-(2-фторбензил)-ацетамид;
2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-( 1-метилпиперидин4-ил)-1\Г-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-метилбензил)-ацетамид;
И-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(3-трифторметилбензил)-ацетамид;
Х-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-[2-| 1метилпирролидин-2-ил)-этил]-ацетамид;
М-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2пирролидиы-1 -илэтил)-ацетамид;
М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-Х-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид;
М-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-грифторметилбензил)-ацетамид;
- 39 028604
2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(1-метилпиперидин3-ил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2,6-Дифторбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид;
Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Н-(3-метилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(6-метилпиридин-2-илметил (-ацетамид;
К-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(3-фторпиридин-2-илметил)-ацетамид;
Я-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-К-(6-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-метансульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Диметиламид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-грифторметилбензил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро- 1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
Метиламид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро- 1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
(Е)-М-(2-Диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8ил)-Ы-(2-трифторметилбензил)-акриламид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2-диметилпропионил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-( 2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Сложный изопропиловый эфир 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил] -метил} -амино)- 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбоновой кислоты;
2-(2-Циклогексилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Я-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-теграгидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Т4-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
]\1-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(пирролидин-1 -карбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино]-Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4тетрагидро изохинолин-8-иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-метил-1,2,3,4-гетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-№-(2пирролидин-1 -илэтил)-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид;
Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2-((К.)-2-Циклопропилметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
2- ((8)-2-Циклопропилметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ъ1-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-((1К,2К)-2-фторциклопропанкарбонил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-((15,28)-2-фторциклопропанкарбонил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
3- (2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1-(2диметиламиноэтил)-1 -(2-трифторметилбензил)-мочевина;
2-(2-(2,2-Дифторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинол ин-5иламино]-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-(фуран-2-карбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид;
Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид.
- 40 028604
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-33) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального (как в особенности перорального) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).
Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способом, известным любому специалисту в данной области техники (см., например, Кеш1п§1ои, ТНе §с1епсе апй РгасИсе о1 РНагтасу, 21-е изд. (2005), ч. 5, РНагтасеиИса1 Мапи1ас1игшд [опубликовано Прршсой ХУППапъ & ХУПктД) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения заболевания или нарушения, упомянутого в данном документе, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-33).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимое количество составляет между 1 и 1000 мг в сутки, в частности между 5 и 500 мг в сутки, более предпочтительно между 25 и 400 мг в сутки, в особенности между 50 и 200 мг в сутки.
Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово между, то его следует понимать значащим то, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается между 40 и 80°С, то это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.
Если не используют в отношении температур, то понятие приблизительно, находящееся перед числовым значением X в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, понятие приблизительно, находящееся перед Υ в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С.
Для большей ясности следует уточнить, что если соединения описаны как пригодные для предотвращения или лечения определенных заболеваний, то такие соединения равным образом пригодны для применения для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения указанных заболеваний.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-33) пригодны для предотвращения или лечения нарушений, связанных с дисфункцией рецептора СXСК7 или его лигандов, т.е. связанных с дисфункцией рецептора СXСК7 или дисфункцией лигандов, передающих сигнал через СXСК7, или дисфункцией лигандов СXСК7 (САСк-Р и СXС^11), передающих сигнал через свои другие рецепторы (СXСК4 и СXСК3).
Заболевания или нарушения, связанные с рецептором СXСК7 или его лигандами, в особенности, выбирают из следующего перечня:
различные типы рака (то есть карциномы, лейкозы, аденокарциномы, злокачественная глиома, мультиформная глиобластома, метастазы в головной мозг, множественная миелома, светлоклеточная карцинома почки, рак предстательной железы, аденокарцинома поджелудочной железы, меланома, метастатическая меланома, гепатоцеллюлярная карцинома, опухоли ободочной кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, опухоли головного мозга, саркома Юинга, лимфома, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, Т-клеточный лейкоз взрослых, лимфопролиферативные заболевания и саркома Капоши; а также хориокарцинома; в особенности злокачественная глиома, мультиформная глиобластома, метастазы в головной мозг, аденокарцинома поджелудочной железы, лимфома, лимфома Беркитта и лимфома Ходжкина);
воспалительные заболевания (то есть астма, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, миокардит и саркоидоз; а также хронический риносинусит; в особенности хронический риносинусит, астма и атеросклероз);
аутоиммунные нарушения (то есть множественный склероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, люпус-нефрит, интерстициальный цистит и глютеиновая болезнь; а также аутоиммунный энцефаломиелит, демиелинизирующие заболевания, остеоартрит и диабет 1 типа; в особенности множественный склероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный энцефаломиелит);
отторжение трансплантата (то есть отторжение аллотрансплантата почки, отторжение аллотрансплантата сердца и реакции трансплантат против хозяина, вызванные трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток); и фиброз (то есть фиброз печени, цирроз печени и идиопатический фиброз легких; в особенности
- 41 028604 цирроз печени).
То есть такие заболевания или нарушения, связанные с рецептором СХСК7 или его лигандами, представляют собой различные типы рака и аутоиммунные нарушения.
Кроме того, дальнейшие заболевания или нарушения, связанные с рецептором СХСК7 или его лигандами, представляют собой заболевания, вовлекающие СХСК7, и/или СХСЬ12, и/или СХСЬ11, опосредованные метастазированием, хемотаксисом, адгезией клеток, трансэндотелиальной миграцией, клеточной пролиферацией и/или выживаемостью.
Кроме того, дальнейшие заболевания или нарушения, связанные с рецептором СХСК7 или его лигандами, представляют собой сосудистые заболевания легких; острую почечную недостаточность; ишемию, включая ишемию головного мозга; повреждения центральной нервной системы; трансплантацию ГСК; легочную гипертензию; гемолитический уремический синдром, вызванный токсином Шига; предэклампсию; и ВИЧ/СПИД. Также дальнейшие заболевания и нарушения, связанные с рецептором СХСК7 или его лигандами, представляют собой пролиферативную диабетическую ретинопатию; энцефалит, вызванный вирусом Западного Нила; острый коронарный синдром; гипертензию; повреждение сосудов; ангиогенез; и дисфункции головного мозга и нейронов (такие как воспалительные компоненты болезни Альцгеймера); стресс-опосредованные расстройства (такие как тревога, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство); и заболевания, вовлекающие опиоидные рецепторы. В особенности, в одном подварианте осуществления такое дополнительное отдельное заболевание или нарушение, связанное с рецептором СХСК7 или его лигандами, представляет собой легочную гипертензию.
Кроме того, дополнительные отдельные заболевания или нарушения, связанные с дисфункцией рецептора СХСК7 или его лигандов, выбирают из группы, состоящей из дисфункции почек; назального полипоза; отторжения аллотрансплантата сердца; дисфункции сердца; атеросклероза; астмы; гломерулонефрита; контактного дерматита; воспалительного заболевания кишечника; колита; псориаза и реперфузионного повреждения.
Кроме того, дополнительное отдельное заболевание или нарушение, связанное с дисфункцией рецептора СХСК7 или его лигандов, представляет собой мобилизации гематопоэтических стволовых клеток.
Термин рак относится ко всем типам рака, таким как карциномы, лейкозы, аденокарциномы, злокачественная глиома, мультиформная глиобластома, метастазы в головной мозг, множественная миелома, светлоклеточная карцинома почки, рак предстательной железы, аденокарцинома поджелудочной железы, меланома, метастатическая меланома, рабдомиосаркома, гепатоцеллюлярная карцинома, опухоли ободочной кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, опухоли ротовой полости, колоректальный рак, рак желчного пузыря, опухоли головного мозга, саркома Юинга, рак мочевого пузыря, менингиома, лимфома, опухоли, вызванные вирусами, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, Тклеточный лейкоз взрослых, лимфопролиферативные заболевания, саркома Капоши, МАЬТ лимфома, папиллярная карцинома щитовидной железы, рак шейки матки и остеосаркома; первичная внутриглазная В-клеточная лимфома; и заболевания, вовлекающие СХСК7, и/или СХСЬ12, и/или СХСЬ11, опосредованные метастазированием. Кроме того, рак также включает мезотелиомы, рак яичников, рак головы и шеи, мелкоклеточный рак легких, рак пищевода, рак желудка, гепатобилиарный рак, рак тонкого кишечника, рак прямой кишки, рак почки, рак полового члена, уретральный рак, рак яичка, рак влагалища, рак матки, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, эндокринный рак поджелудочной железы, нейроэндокринный рак, рак кости, рак кожи, ретинобластомы, неходжкинская лимфома, многоочаговая болезнь Кастлемана или связанный со СПИДом рак, первичная выпотная лимфома, и нейроэктодермальные опухоли. Термин также включает хориокарциному. Предпочтительно термин относится к карциномам, лейкозам, аденокарциномам, злокачественной глиоме, мультиформной глиобластоме, метастазам в головной мозг, множественной миеломе, светлоклеточной карциноме почки, раку предстательной железы, аденокарциноме поджелудочной железы, меланоме, метастатической меланоме, гепатоцеллюлярной карциноме, опухолям ободочной кишки, раку молочной железы, немелкоклеточному раку легкого, колоректальному раку, опухолям головного мозга, саркоме Юинга, лимфоме, лимфоме Беркитта, лимфоме Ходжкина, Т-клеточному лейкозу взрослых, лимфопролиферативным заболеваниям и саркоме Капоши; в особенности к злокачественной глиоме, мультиформной глиобластоме, метастазам в головной мозг, аденокарциноме поджелудочной железы, лимфоме, лимфоме Беркитта и лимфоме Ходжкина.
Термин аутоиммунные нарушения относится к заболеваниям и нарушениям, включающим ревматоидный артрит (РА); множественный склероз (МС); аутоиммунный энцефаломиелит; и воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ, в особенности включающее болезнь Крона и неспецифический язвенный колит). Кроме того, аутоиммунные заболевания дополнительно включают нарушения, такие как системная красная волчанка (СКВ); псориаз; псориатический артрит; люпус-нефрит; интерстициальный цистит; глютеиновая болезнь; антифосфолипидный синдром; тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото; лимфоцитарный тиреоидит; миастения гравис; диабет 1 типа; увеит; эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки; увеоретинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; увеоменингеальный синдром; аллергический энцефаломиелит; атопические заболевания, такие как ринит, конъюнктивит, дерматит; и постнфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматический полиартрит и постинфекционный
- 42 028604 гломерулонефрит. Термин дополнительно включает аутоиммунный энцефаломиелит; демиелинизирующие заболевания; остеоартрит. В подварианте осуществления аутоиммунные нарушения включают в особенности ревматоидный артрит (РА);
множественный склероз (МС); и воспалительное заболевание кишечника (включающее болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); а также системную красную волчанку (СКВ); люпус-нефрит; интерстициальный цистит; глютеиновую болезнь; и диабет 1 типа; а также, кроме того, аутоиммунный энцефаломиелит; демиелинизирующие заболевания; и остеоартрит.
Термин воспалительные заболевания относится к заболеваниям и нарушениям, включающим в особенности хронический ринусит, а также астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), атеросклероз, миокардит, синдром сухого глаза, саркоидоз и воспалительные миопатии, а также острое повреждение легких.
Термин отторжение трансплантата относится к заболеваниям и нарушениям, включающим отторжение трансплантированных органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговая оболочка глаза и кожа; реакции трансплантат против хозяина, вызванные трансплантацией (гематопоэтических) стволовых клеток; хроническое отторжение аллотрансплантата и хроническую васкулопатию аллотрансплантата.
Фиброз может быть определен как включающий в особенности цирроз печени, а также идиопатический фиброз легких, фиброз почек, эндомиокардиальный фиброз и артрофиброз. Термин дополнительно включает фиброз печени.
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-33), в частности, пригодны в качестве терапевтических средств для предотвращения или лечения рака. Они могут применяться в виде отдельных терапевтических средств или в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, и/или радиотерапией, и/или таргетной терапией. В подварианте осуществления, когда соединение формулы (I) применяют для предотвращения или лечения рака в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами и/или радиотерапией, такой рак в особенности представляет собой злокачественную глиому, в частности мультиформную глиобластому. Такое комбинированное лечение можно осуществлять одновременно, раздельно или в течение некоторого времени.
Изобретение, таким образом, также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемое вещество-носитель и:
соединение формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1) -33);
и одно или несколько цитотоксических химиотерапевтических средств. Таким образом, изобретение дополнительно относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию, где указанная композиция содержит фармацевтически приемлемое вещество-носитель, соединение формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-33); и инструкции, как применять указанную фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения рака (в особенности злокачественной глиомы, в частности мультиформной глиобластомы) в комбинации с химиотерапией, и/или радиотерапией, и/или таргетной терапией.
Термины радиотерапия, или лучевая терапия, или радиационная онкология относятся к медицинскому применению ионизирующего излучения для предотвращения (адьювантная терапия) и/или лечения рака; включая наружную и внутреннюю радиотерапию.
Термин таргетная терапия относится к предотвращению (адьювантная терапия) и/или лечению рака одним или несколькими противоопухолевыми средствами, такими как низкомолекулярные соединения или антитела, которые атакуют определенные типы раковых клеток, нанося при этом меньший вред нормальным клеткам. Некоторые типы таргетной терапии блокируют действие некоторых ферментов, белков или других молекул, вовлеченных в рост, и распространение раковых клеток. Другие типы таргетной терапии помогают иммунной системе вызывать гибель раковых клеток (иммунотерапия) или доставляют токсичные вещества непосредственно в раковые клетки и вызывают их гибель.
Термин химиотерапия относится к лечению рака одним или несколькими цитотоксическими противоопухолевыми средствами (цитотоксическими химиотерапевтическими средствами). Химиотерапию часто применяют в сочетании с другими видами противораковой терапии, такими как лучевая терапия или хирургическое вмешательство. Термин в особенности относится к обычным химиотерапевтическим средствам, действие которых вызывает гибель клеток, которые делятся слишком быстро, что является одним из главных свойств большинства раковых клеток. При химиотерапии можно применять один лекарственный препарат за прием (однокомпонентная химиотерапия) или несколько лекарственных препаратов сразу (комбинированная химиотерапия или полихимиотерапия). Химиотерапия с использованием лекарственных препаратов, которые обретают цитотоксическую активность только при воздействии света, называется фотохимиотерапией или фотодинамической терапией.
Термин цитотоксическое химиотерапевтическое средство или химиотерапевтическое средство в данном контексте относится к активному противоопухолевому средству, индуцирующему апоптоз или некротическую гибель клеток. При применении в комбинации с соединениями формулы (I) термин в особенности относится к обычным цитотоксическим химиотерапевтическим средствам, таким как
а) алкилирующие агенты (например, мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид,
- 43 028604 стрептозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, бусульфан, дакарбазин, темозоломид, тиотепа или алтретамин);
b) лекарственные препараты на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин);
c) антиметаболитные лекарственные препараты (например, 5-фторурацил, капецитабин, 6меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, цитарабин, флударабин или пеметрексед);
ά) противоопухолевые антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, актиномицин-Ό, блеомицин, митомицин-С или митоксантрон);
е) ингибиторы митоза (например, паклитаксел, доцетаксел, иксабепилон, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин или эстрамустин) или
ί) ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид, тенипозид, топотекан, иринотекан, дифломотекан или эломотекан).
Для применении в комбинации с соединениями формулы (I) предпочтительными цитотоксическими химиотерапевтическими средствами являются вышеупомянутые алкилирующие агенты (то есть мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, стрептозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, бусульфан, дакарбазин, 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МПС) и их пролекарственные препараты, такие как в особенности темозоломид, тиотепа, алтретамин; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений; в частности темозоломид); и ингибиторы митоза (то есть паклитаксел, доцетаксел, иксабепилон, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, эстрамустин; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений; в частности паклитаксел). Наиболее предпочтительными цитотоксическими химиотерапевтическими средствами для применения в комбинации с соединениями формулы (I) или (II) являются средства, обычно используемые для лечения мультиформной глиобластомы, в частности темозоломид. Равным образом предпочтительной является радиотерапия.
Химиотерапию можно осуществлять с лечебной целью или для продления жизни или смягчения симптомов.
a) Комбинированная химиотерапия означает применение лекарственных препаратов с другими видами противораковой терапии, такими как лучевая терапия или хирургическое вмешательство.
b) Индукционная химиотерапия является терапией первой линии рака химиотерапевтическим лекарственным препаратом. Этот тип химиотерапии применяют для лечебной цели.
c) Закрепляющую химиотерапию осуществляют после ремиссии с целью продлить общее время жизни без признаков заболевания и улучшить общую выживаемостью. Лекарственный препарат, вводимый в данном случае, представляет собой тот же лекарственный препарат, с помощью которого была достигнута ремиссия.
ά) Усиленная химиотерапия идентична закрепляющей химиотерапии, но применяют лекарственный препарат другой, чем применяли для индукционной химиотерапии.
е) Комбинированная химиотерапия включает лечение пациента несколькими различными лекарственными препаратами одновременно. Лекарственные препараты различаются по механизму действия и побочным эффектам. Самым большим преимуществом является минимизация шансов развития резистентности к какому-либо одному препарату. Также лекарственные препараты часто можно применять в более низких дозах, что снижает токсичность.
ί) Неоадъювантную химиотерапию осуществляют до местного лечения, такого как хирургическое вмешательство, и она предназначена для уменьшения первичной опухоли. Ее также осуществляют для типов рака с высоким риском микрометастатического заболевания.
д) Адъювантную химиотерапию осуществляют после местного лечения (радиотерапии или хирургического вмешательства). Ее можно применять при наличии малого числа доказательств наличия рака, но есть риск рецидива. Она также пригодна для индуцирования гибели любых раковых клеток, которые распространились в другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить адъювантной химиотерапией и можно уменьшить частоту рецидивов, вызванных этими рассредоточенными клетками.
И) Поддерживающая химиотерапия представляет собой повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии.
ί) Спасательную или паллиативную химиотерапию осуществляют без лечебной цели, а просто, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку и увеличить продолжительность жизни. Для этих режимов профиль токсичности в целом лучше ожидаемого.
При комбинировании с соединениями формулы (I), профилактические или лечебные формы химиотерапии (или с учетом соответствующих изменений радиотерапии), такие как перечисленные в пп. а), Ь), с), ά), е) и в особенности д) и/или И) выше, являются предпочтительными.
Одновременно или одновременный в отношении типа ведения в настоящей заявке означает, что рассматриваемый тип ведения заключается во введении двух или нескольких активных ингредиентов одним и тем же путем и в одно и то же время.
Раздельно или раздельный в отношении типа ведения в настоящей заявке означает, что рассматриваемый тип ведения заключается во введении двух или нескольких активных ингредиентов приблизительно в одно и то же время по меньшей мере двумя различными путями. Например, при примене- 44 028604 нии в комбинации с радиотерапией данные СХСК7 модуляторы будут применяться раздельно.
Выражение путем введения в течение некоторого времени в настоящей заявке означает введение двух или нескольких активных ингредиентов/или одного или нескольких активных ингредиентов в комбинации с радиотерапевтическим лечением в разное время. В подварианте осуществления выражение относится к методу введения, в соответствии с которым все введение одного из активных ингредиентов и/или радиотерапевтическое лечение завершено до начала введения другого/других. Таким образом, можно вводить один из активных ингредиентов/применять радиотерапию за несколько месяцев до введения другого активного ингредиента или ингредиентов. Введение в течение некоторого времени охватывает ситуации, когда активные ингредиенты не дают с одинаковой периодичностью (например, когда один активный ингредиент дают один раз в день, а другой - один раз в неделю).
Выражение введение в течение некоторого времени также охватывает ситуации, когда модуляторы СХСК7 формулы (I) будут применяться для лечения, которое начинается после стартового химиотерапевтического или радиотерапевтического лечения (например, индукционной химиотерапии), необязательно в комбинации с дополнительным/продолжающимся химиотерапевтическим или радиотерапевтическим лечением (например, в комбинации с закрепляющей химиотерапией, усиленной химиотерапией, адъювантной химиотерапией или поддерживающей химиотерапией; или их радиотерапевтическими эквивалентами); где такое дополнительное/продолжающееся химиотерапевтическое или радиотерапевтическое лечение будет осуществляться одновременно, раздельно или в течение некоторого времени в том смысле, что оно не будет дано с той же самой периодичностью.
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-33), также пригодны для применения в способе лечения опухолей, включающем введение эффективного количества соединения формулы (I), где указанное введение приводит к изменению свойств опухолей, и где указанная модификация достигается посредством модулирования СХС1.12 рецепторного пути; где указанное лечение можно осуществлять необязательно в комбинации с обычным химиотерапевтическим или радиотерапевтическим лечением (в особенности, в этом случае опухоль представляет собой злокачественную глиому, в частности мультиформную глиобластому). Такое комбинированное лечение можно осуществлять одновременно, раздельно или в течение некоторого времени.
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-33), также пригодны для использования в способе модулирования иммунного ответа, включающем введение эффективного количества соединения формулы (I), где указанное эффективное количество модулирует воспалительное заболевание и где указанный ответ опосредуется СХСБ12 рецепторным путем.
Кроме того, любые предпочтения и (под)варианты осуществления, указанные для соединений формулы (I) (для самих соединений, их солей, композиций, содержащих соединения или их соли, или применений соединений или их солей и т.п.), применяются с учетом соответствующих изменений к соединениям формул (II), (III), (Ш), (ПР) и (ШР).
Получение соединений формулы (I).
Дополнительный аспект изобретения представляет собой способ получения соединений формулы (I). Соединения в соответствии с формулой (I) настоящего изобретения можно получить из доступных для приобретения или хорошо известных исходных веществ в соответствии с методами, описанными в экспериментальной части, с помощью аналогичных методов или в соответствии с общей последовательностью реакций, представленной ниже, где К1, К2а, К2Ь, К3а, К3Ь, К4, Ь1, Ь2, X, Υ и Аг1 являются такими, как определено для формулы (I). Другие сокращения, используемые в данном документе, четко определены для конкретного случая или являются такими, как определено в экспериментальном разделе. В некоторых случаях родовые группы К1, К2а, К2Ь, К3а, К3Ь, К4, Ь1, Ь2, X, Υ и Аг1 могут быть несовместимы с совокупностью других групп, проиллюстрированной на схемах ниже, и поэтому будут требовать использования защитных групп (РО). Применение защитных групп хорошо известно в данной области (см., например, Рго1ее11уе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Еез1з, Т.^. Огеепе, Р.О.М. \Ун18, ХУНеу-Пиегзаепсе, 1999). В рамках данного рассмотрения будет предполагаться, что такие защитные группы при необходимости находятся на своих местах. Полученные соединения также можно превратить в их соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, по существу, известным способом.
Амидное сочетание в качестве последней стадии.
Обычно примеры формулы (I) получают из предшественников - карбоновых кислот структуры 1 и амина структуры 2, используя НАТи или другой реагент амидного сочетания, в растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, при комнатной температуре или 0°С в присутствии основания, такого как ТЕА или ОШЕА.
- 45 028604
Получение соединений структуры 1.
Соединения структуры 1 получают путем расщепления сложноэфирной группы соединения структуры 3, в которой К представляет собой трет-бутильную, этильную, метильную группу или т.п. При проведении типичной реакции соединение структуры 3 перемешивают с основанием, таким как водн. р-р №ОН или водн. р-р ЬЮН, в растворителе, таком как ЕЮН, МеОН или ТГФ, при комнатной температуре или кипячении с обратным холодильником. В альтернативном методе, в частности, если К означает третбутильную группу, соединение структуры 3 перемешивают в ДХМ при комнатной температуре в присутствии ТФУ с получением соединения структуры 1.
Соединения структуры 4, которые представляют собой частный случай соединений структуры 1, можно получить по реакции соединения структуры 5 с моногидратом глиоксиловой кислоты в присутствии NаΒНзСN в растворителе, таком как МеОН или т.п.
ОН
ΝΗ, структура 5
В отдельном случае, когда К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой Н, соединения структуры 5 можно синтезировать из соответствующих 5- или 8-аминоизохинолиновых производных посредством двухстадийной последовательности реакций. Таким образом, 5- или 8-аминоизохинолин подвергают реакции с реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I, ОМз или т.п., в реакции алкилирования, хорошо известной специалисту в данной области техники. При проведении такой реакции 5- или 8-аминоизохинолин растворяют в растворителе, таком как МеС№, диоксан, ДМФА или т.п., в присутствии реагента типа К5ЬО и основания, такого как ТЕА, ΌΣΡΕΑ, К2СО3 или т.п., при комнатной температуре, или при повышенной температуре, вплоть до кипячения с обратным холодильником, с получением соединения структуры 6а или соединения структуры 6Ь соответственно. На следующей стадии соединение структуры 6а или соединение структуры 6Ь восстанавливают с помощью №ВН4 или Ρά/С или т.п. в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, содержащий или не содержащий воду, и АсОН, с получением соединения структуры 5. В некоторых случаях превращение соединения структуры 6а или 6Ь в соединение структуры 4 можно выполнить посредством двухстадийной последовательности реакций, проводящейся в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного соединения, используя палладий на угле в качестве катализатора под давлением газообразного водорода от 1 до 10 бар.
В частном случае соединения структуры 5, в которой Χ=ΝΕ.5 и один либо К3а, либо К3Ь, но не оба, представляет собой алкильную группу и, соответственно, в которой Υ=ΝΗ5 и один либо К2а, либо К2Ь, но не оба, представляет собой алкильную группу, соединение структуры 6а или 6Ь соответственно, можно подвергнуть реакции с реактивом Гриньяра типа К12 МдС1 или К12 МдВг, в растворителе, таком как эфир или ТГФ, с получением соединения структуры 7а и 7Ь, соответственно. Эти соединения затем можно восстановить в растворителе, таком как МеОН или ЕЮН, восстановителем, таким как №ВН4, при комнатной температуре с получением особых вариантов соединений структуры 5. В этом частном случае К12 представляет собой один из К3а, К3Ь, К2а или К2Ь.
- 46 028604
В частном случае соединение структуры 5 можно получить из соединения структуры 8. В типичном эксперименте соединение структуры 8 восстанавливают с помощью Р4/С в растворителе, таком как НЮН, ТГФ, ЕЮАс или т.п., при КТ в присутствии Η2, или с помощью генератора водорода Н-СиЬе®. Альтернативно соединение структуры 5 можно получить из соединения структуры 8 по реакции с ЗпС12 в растворителе, таком как ДМФА или ЕЮ1 к хорошо известной специалисту в данной области техники.
Соединение структуры 8 является доступным для приобретения или его можно получить из соединения структуры 9 с помощью восстановительного аминирования, используя альдегид или кетон типа К13К14СО и восстановитель, такой как КаВЫ(ОАс)3, Ν'ΒΗ4 или NаΒΗ3СN или т.п., в растворителе, таком как МеО1 Η ЕЮЛ, ДХМ или т.п. В данном случае К5 соответствует К^К^СЫ. В случае, если Х представляет собой ЫВос, соединение структуры 8 можно получить из соединения структуры 9 по реакции с Восангидридом в ТГФ, ДХМ или воде в присутствии или отсутствии основания.
Соединения структуры 10, которые представляют собой частный случай соединений структуры 1, можно получить с помощью последовательности конденсация Кневенагеля/декарбоксилирование - реакции исходного вещества структуры 11 с малоновой кислотой в смеси пиридина и пиперидина, используемых в качестве растворителей, хорошо известной специалисту в данной области техники. Подобным образом соединения структуры 12, которые представляют собой частный случай соединений структуры 1, можно получить с помощью конденсации Перкина - реакции исходного вещества структуры 11, используя пропионовый ангидрид и №ОАс без какого-либо растворителя при температуре между 150 и 200°С. Соединения структуры 13, которые представляют собой частный случай соединений структуры 1, можно получить с помощью каталитического гидрирования соединений структуры 10. В типичном эксперименте, хорошо известном специалисту в данной области техники, соединение структуры 10 растворяют в МеО1 Е ЕЮ11 или т.п. в присутствии или отсутствие АсОН, затем добавляют Р4/С и полученную в результате суспензию энергично перемешивают в атмосфере Η2.
Получение соединений структуры 3.
В случае если К5 представляет собой группу (РО), такую как группа Вос или СЬ/, соединения структуры 14, которые являются частным случаем соединений структуры 3, можно получить из соединений структуры 15, которые являются частным случаем соединений структуры 5, и описаны в литературе или доступны для приобретения. Таким образом, соединение структуры 15 подвергают реакции с алкилбромацетатом, таким как этилбромацетат, в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как ТЕА или В1РЕА, при комнатной температуре.
- 47 028604
Соединение структуры 14 может быть замещено с образованием соответствующего соединения структуры 16, которое также является частным случаем соединений структуры 3, по реакции с альдегидом типа К15СНО в растворителе, таком как ДХМ, в присутствии АсОН и восстановителя, такого как NаΒΗ(ОАс)3. В данном случае К16а соответствует группе К15СН2.
В случае, если К5 представляет собой алкильную, галогеналкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, соединение структуры 17, которое является частным случаем соединений структуры 3, можно получить по двухстадийной методике из соединения структуры 16. Таким образом соединение структуры 16, растворенное в растворителе, таком как ДХМ или т.п., подвергают реакции с ТФУ или с раствором НС1 в диоксане при комнатной температуре с получением соединения структуры 18 или его соответствующей НС1 или ТФУ соли. Соединение структуры 18 затем подвергают реакции с реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I, ОМ§, ОТ1 или т.п., в реакции алкилирования, хорошо известной специалисту в данной области техники. При проведении такой реакции соединение структуры 18 растворяют в растворителе, таком как МеСН диоксан, ДМФА или т.п., в присутствии реагента типа К5ЬО и основания, такого как ТЕА, ОГРЕА, К2СО3 или т.п., при комнатной температуре или при повышенной температуре вплоть до кипячения с обратным холодильником. Соединение структуры 18 также можно подвергнуть реакции с альдегидом или кетоном типа К13К14С=О в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, и восстановителем, таким как НаВН4, НаВН(ОАс)3, НаВН3СН или т.п., при комнатной температуре. В данном случае получают соединение структуры 17, где К5 соответствует К13К14СН.
Соединение структуры 19, которое является частным случаем соединений структуры 3, можно получить из соединения структуры 18. При осуществлении типичной методики реакции соединение структуры 18 растворяют в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или вода, и подвергают реакции с хлорангидридом кислоты или хлорформиатом К10СОС1 и основанием, таким как НаОН, К2СО3, ТЕА или ОПАА, при температуре от 0°С до комнатной, в соответствии с методикой, известной специалисту в данной области техники. Соединения структуры 17, где К16а представляет собой Н, также можно получить из соединений структуры 20, следуя реакции Бухвальда-Хартвига, где соединение структуры 20 подвергают реакции с гидрохлоридной солью алкилового сложного эфира глицина в присутствии основания, такого как К2СО3, С§2СО3, 1ВиОК, и лиганда, такого как ВШАР или т.п., и палладиевого реагента, такого как Рй2(йЬа)3, Рй(РРН3)4 или т.п., в растворителе, таком как толуол, диоксан или ДМФА, при температуре между 60 и 120°С.
Соединения структуры 20 можно получить по реакции исходного вещества структуры 21, растворенного в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или вода, с хлорангидридом кислоты или хлорформиатом К13СОС1 и основанием, таким как НаОН, К2СО3, ТЕА или ППХА, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в соответствии с методикой, известной специалисту в данной области техники.
Следуя другой методике, соединения структуры 22, которые являются частным случаем соединений структуры 3, можно получить из соединений структуры 23а или 23Ь. В такой методике соединению структуры 23а или 23Ь дают взаимодействовать с реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I, ОМ§ или т.п., в реакции алкилирования, хорошо известной специалисту в данной области техники. При проведении такой реакции соединение структуры 23а или 23Ь растворяют в растворителе, таком как МеСН, диоксан, ДМФА или т.п., в присутствии реагента типа К5ЬО и
- 48 028604 основания, такого как ТЕА, ΏΙΡΕΑ, К2СО3 или т.п., при комнатной температуре, или при повышенной температуре вплоть до кипячения с обратным холодильником с получением соединения структуры 24а или 24Ь. Затем соединение структуры 24а или 24Ь восстанавливают с помощью ЫаВН4 в растворителе, таком как МеОН или ЕЮН, в присутствии или отсутствие воды. Альтернативно эту последнюю стадию можно осуществить в присутствии Н2 с металлическим катализатором, в особенности с Ρά/С.
Следуя еще одной методике, можно поменять очередность проведения двух стадий, описанных для синтеза соединения структуры 22 из соединения структуры 23а или 23Ь. На первой стадии соединение структуры 23 а или 23Ь можно восстановить с использованием РЮ2 в растворителе, таком как АсОН или ЕЮН, в присутствии кислоты в условиях каталитического гидрирования, с получением соединения структуры 25а или 25Ь соответственно. Затем соединение структуры 25а или 25Ь можно подвергнуть реакции с альдегидом или кетоном типа К13К14СО и восстановителем, таким как ЫаВН(ОАс)3, ЫаВН4 или ЫаВН3СЫ или т.п., в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ДХМ или т.п. В данном случае К5 соответствует К13К14СН;
карбоновой кислотой типа К10С(О)ОН в растворителе, таком как ДМФА или ДХМ или смесь обоих, и реагентом сочетания, таким как НАТИ или т.п., в присутствии или отсутствие основания, такого как Э1РЕА или ТЕА, при температуре между 0°С и КТ. В данном случае получают соединение структуры 22, где К5 соответствует К10СО.
Соединения структуры 23 а или 23Ь легко доступны с помощью известных методик или доступны для приобретения. В частном случае, когда Б1 представляет собой -ЫНСН2-, -ЫНСНК16а- или -ЫНСК16ЬК16с-, соединения структуры 23а или 23Ь можно получить по реакции соединения структуры 26а или 26Ь соответственно, следуя реакции Бухвальда-Хартвига, где исходное вещество структуры 26 подвергают реакции с гидрохлоридной солью сложного алкилового эфира глицина в присутствии основания, такого как К2СО3, С§2СО3, ЮиОК, и лиганда, такого как В1ЫАР или т.п., и палладиевого реагента, такого как Рб2(0Ьа)3, Ρά(ΡΡΗ3)4 или т.п., в растворителе, таком как толуол, диоксан или ДМФА, при температуре между 60 и 120°С.
Соединения структур 27а и 27Ь, которые являются частным случаем соединений структуры 3, можно получить из доступных для приобретения соединений структуры 28. В реакции алкилирования, хорошо известной специалисту в данной области техники, исходное вещество структуры 28 растворяют в
- 49 028604 ацетоне, МеСК, ТГФ или т.п. и подвергают реакции при температуре между 40 и 80°С с реагентом типа К17аСН(Вг)СО2К или К17ЬК17сС(Вг)СО2К соответственно, в присутствии основания, такого как ТЕА, Е)!РЕА или К2СО3 или т.п., с получением соединения структуры 27.
Соединения структуры 29, которые являются частным случаем соединений структуры 22 и, по существу, частным случаем соединений структуры 3, можно получить из соединений структуры 30. Типично соединение структуры 30 растворяют в ДХМ или ТГФ и подвергают реакции с одним эквивалентом альдегида или кетона типа К13К14С=О в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН. при добавлении воды и восстановителя, такого как №ВН4, КаВН(ОАс)3, №В11»Ν или т.п., при комнатной температуре с или без добавления дегидратирующего средства, такого как /пСЕ. В данном случае получают соединение структуры 29, где К5 соответствует К13К14СН;
ацетилхлоридом или хлорформиатом типа К10С(О)С1, альтернативно ангидридом типа К10С(О)ОС(О)К10 в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ или т.п., и основанием, таким как ТЕА или ЕНРЕА, при температуре между 0°С и комнатной температурой. Или, альтернативно, карбоновой кислотой типа К10С(О)ОН в растворителе, таком как ДМФА, ДХМ или смесь обоих, с реагентом сочетания, таким как НАТИ и т.п., и основанием, таким как ТЕА или ЕИРЕА. В данном случае получают соединение структуры 29, где К5 соответствует К10СО;
реагентом типа К5ЬС, где ЕС представляет собой уходящую группу, такую как атом Вг или С1, метансульфонатную или трифторметансульфонатную группу, в растворителе, таком как ДМФА, МеСЫ или ТГФ, и основанием, таким как ТЕА или ПЕРЕА или т.п.
Соединения структуры 30 можно получить из соединений структуры 31 по реакции восстановления, следуя методу, уже описанному для синтеза соединений структур 25а и 25Ь из соединений структуры 23 а или 23Ь соответственно. Соединения структуры 31 являются частным случаем соединений структур 23а и 23Ь, и их получают, следуя методу, описанному для синтеза указанных структур 23а и 23Ь. Альтернативно соединения структуры 30 или их соли можно получить из соответствующих соединений структуры 32 в соответствии с реакцией Вос-расщепления, где соединение структуры 32 растворяют в ДХМ и подвергают реакции с ТФУ или р-ром НС1 в диоксане. Соединения структуры 32 являются частным случаем соединений структуры 29.
Соединения структуры 29 альтернативно можно получить из соединений структуры 32 в 4 стадии. Сначала соединение структуры 32 защищают по Ν-атому анилина путем образования амида ТФУ, следуя реакции, где соединение структуры 32 растворяют в ДХМ вместе с основанием, таким как ТЕА или ЕНРЕА, а затем добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты при температуре от 0°С до комнатной температуры с получением соединения структуры: 35. Вос-защитную группу соединения структуры 35 затем удаляют в ДХМ или диоксане или смеси обоих по реакции с ТФУ или р-ром НС1 в диоксане с по- 50 028604 лучением соединения структуры 34 или его соли. Затем из соединения структуры 34 по реакции, аналогичной образованию соединения структуры 29 из соединения структуры 30, получают соединение структуры 33. На последней стадии полученное соединение структуры 33 подвергают реакции в смеси МеОΗ или ЕίОΗ и воды с основанием, таким как К2СО3, №2СО3 или т.п., при повышенной температуре - между 50 и 100°С, с получением соединения структуры 29, следуя методу снятия трифторацетамидной защиты, хорошо известному специалисту в данной области техники.
Соединения структуры 36, которые являются частными случаями соединений структуры 3, можно получить из соединений структуры 39 (которые являются частным случаем соединений структуры 10), в три стадии. Таким образом, соединение структуры 39 можно этерифицировать с получением соединения структуры 38 по реакции с этилйодидом в растворителе, таком как МеСН и основанием, таким как С§2СО3 или т.п., при температуре выше КТ, например при 55°С. Соединение структуры 37 можно получить из соединения структуры 38 по классической реакция расщепления Вос, хорошо известной специалисту в данной области техники. В заключение, соединение структуры 36 получают после реакции с реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как атом Вг или С1, метансульфонатную или трифторметансульфонатную группу, в растворителе, таком как ДМФА, МеСN или ТГФ, и основанием, таким как ТЕА или О1РЕА или т.п.;
одним эквивалентом альдегида или кетона типа К13К14С=О в растворителе, таком как МеОН ЕЮП при добавлении воды и восстановителем, таким как \аВ11.μ NаΒΗ(ОАс)3, NаΒΗ3СN или т.п., при комнатной температуре с или без добавления дегидратирующего средства, такого как /пС12. В данном случае получают соединение структуры 36, соответственно, где К5 соответствует ^¾1^¾ карбоновой кислотой типа К10С(О)ОЧ в растворителе, таком как ДМФА, ДХМ или смесь обоих, с реагентом сочетания, таким как ΗАТυ и т.п., и основанием, таким как ТЕА или О1РЕА. В данном случае получают соединение структуры 36, соответственно, где К5 соответствует К10СО.
По аналогии соединения структуры 40, которые являются частными случаями соединений структуры 3, можно получить из соединений структуры 38. Таким образом, соединение структуры 38 можно восстановить палладием на угле, следуя методике проведения реакции каталитического гидрирования, хорошо известной специалисту в данной области техники, с получением соединения структуры 42. Соединение структуры 41 можно получить из соединения структуры 42 по классической реакции Восрасщепления с помощью ТФУ или р-ром 11С1 в диоксане, в растворителе, таком как ДХМ или диоксан. В заключение, соединение структуры 40 получают после реакции с реагентом типа К5ЬО, где ЬО представ- 51 028604 ляет собой уходящую группу, такую как атом Вг или С1, метансульфонатная или трифторметансульфонатная группа, в растворителе, таком как ДМФА, \1еС\ или ТГФ, и основанием, таким как ТЕА или □!РЕА или т.п.
Синтез соединений структуры 2
Соединения структуры 2 доступны для приобретения или их получают путем конденсации первичного амина структуры 43 с альдегидом структуры 44 в типичной реакции восстановительного аминирования с использованием восстановителя, такого как \аВ11(ОЛс)3, \аВН3С\ или ХаВН.), в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, МеОН, вода или т.п., при температурах между 0°С и температурой кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре. В данном случае Е2 соответствует -СН2-Е3.
Соединения структуры 2 также можно получить путем конденсации амина структуры 43 и соединения структуры 45, где ЕО = галоген, такой как С1, Вг или I, в растворителе, таком как ЕЮН, МеОН, ТГФ, или диоксан, при температурах между 0°С и температурой кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипячения с обратным холодильником, в присутствии Хак в случае, если ЕО = галоген, такой как С1 или Вг.
Реакционная схема А
структура 51 структура 50 структура 49
Соединения структуры 51, которые представляют собой частный случай соединений структуры 2, альтернативно можно получить, как проиллюстрировано на реакционной схеме А. Сложный аминоэфир структуры 46 алкилируют путем обработки альдегидом структуры 44 в типичной реакции восстановительного аминирования с использованием восстановителя, такого как ХаВН(ОАс)3, ХаВН3СХ или ХаВН4, в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, МеОН, вода или т.п., при температурах между 0°С и температурой кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре. Сложный аминоэфир структуры 47 можно защитить путем обработки ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как ВИЧкА или ТЕА, в растворителе, таком как ДХМ, АсОЕ1, диоксан или ТГФ, с получением Ν-защищенного амина структуры 48. Превращение сложного эфира структуры 48 в амид
- 52 028604 структуры 49 включает обработку Ν-защищенного амина структуры 48 полученным ίη δίίυ. амидом диметилалюминия, образованным в результате реакции соединения триалкилалюминия, подобного триметилалюминию, с амином ΗΝΚ6Κ7 в растворителе, таком как толуол, ДХМ или ОСЕ, при температурах между КТ и температурой кипячения с обратным холодильником. Во время этой реакции Ν-защитная группа может спонтанно расщепляться или ее необходимо удалить путем обработки кислотой, подобной хлористо-водородной кислотой или трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как МеОН или диоксан. Амин структуры 50 можно непосредственно использовать для получения соединений структуры 1, поскольку он представляет собой частный случай соединений структуры 2. В другом случае восстановление амидной группы соединения структуры 50 путем обработки восстановителем, подобным диборану в ТГФ, при температурах между КТ и температурой кипячения с обратным холодильником, дает соединения структуры 51.
Реакционная схема В
структура 52 ) структура 53 структура 54
Соединения структуры 54, которые являются отдельными соединениями структуры 2, также можно получить, как проиллюстрировано на реакционной схеме В. Таким образом, такие соединения получают путем конденсации амина структуры 52 и моно- или дизамещенного эпоксида структуры 53 в полярном апротонном растворителе, таком как МеС^ в присутствии трифторметансульфоната кальция при комнатной температуре.
Реакционная схема С
О
структура 52 структура 55
О
Н структура 56
I структура 57
структура 59 структура 58
Соединения структуры 59, которые являются отдельными примерами соединений структуры 2, альтернативно можно получить, как проиллюстрировано на реакционной схеме С. Амин структуры 52 алкилируют путем обработки сложным эфиром акриловой кислоты структуры 55 в типичной реакции присоединения по Михаэлю в растворителе, таком как МеОН или ЕЮН или т.п., при температурах между 0°С и температурой кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре. Сложный аминоэфир структуры 56 можно защитить путем обработки ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как О№ЕА или ТЕА, в растворителе, таком как ДХМ, АсОЕБ, диоксан или ТГФ, с получением Ν-защищенного сложный аминоэфира структуры 57. Превращение защищенного сложного аминоэфира структуры 57 в аминоспирт структуры 58 включает обработку Ν-защищенного амина структуры 57 металлорганическими соединениями, подобными галогениду алкилмагния, или алкиллитием, подобным метиллитием, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ или диоксан, при температурах между -78°С и комнатной температурой. Затем с защищенного амида структуры 58 снимают Вос-защиту путем обработки кислотой, предпочтительно 4М НС1 в диоксане или ТФУ в ДХМ с получением соответствующего амина структуры 59.
Алкилирование, ацилирование, образование фрагмента мочевины, карбамоилирование (результат расщепление амида посредством ТФУ) в качестве последней стадии.
Соединения структуры 60а или 60Ь, которые представляют собой частные случаи соединений формулы (I), можно получить непосредственно из соединений структуры 61а или 61Ь соответственно.
Таким образом, соединение структуры 61а или 61Ь подвергают реакции на первой стадии с одним эквивалентом альдегида или кетона типа К13К14С=О в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, при добавлении воды и восстановителем, таким как NаВН4, NаВН(ОАс)з, NаВНзСN или т.п., при комнатной температуре с или без добавления дегидратирующего средства, такого как ΖηΟ12. В данном случае получают соединение структуры 60а или 60Ь соответственно, где К5 соответствует К13К14СН;
ацетилхлоридом или хлорформиатом типа К10С(О)С1 в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ или т.п., и основанием, таким как ТЕА или О№ЕА, при температуре между 0°С и комнатной температурой. Или, альтернативно, карбоновой кислотой типа К10С(О)ОН в растворителе, таком как ДМФА, ДХМ или смесь обоих, с реагентом сочетания, таким как НАТи и т.п., и основанием, таким как ТЕА или О№ЕА. В данном случае получают соединение структуры 60а или 60Ь соответственно, где К5 соответствует К10СО;
- 53 028604 изоцианатом типа К2^СО, где К24 представляет собой алкильную группу, такую как этил, в растворителе, таком как ДХМ, и основанием, таким как ТЕА или ГЯРЕА. при температуре между 0°С и комнатной температурой. В данном случае получают соединение структуры 60а или 60Ь соответственно, где К5 соответствует К10СО, где К10 представляет собой К10аК10Ь^ где К10а представляет собой К24 и К10Ь представляет собой Н;
сульфонилхлоридом типа КПЗО2С1 в растворителе, таком как ДХМ, и основанием, таким как ТЕА или ПРГА. где получают соединение структуры 60а или 60Ь соответственно, с К5 соответствующим Кп8О2;
реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как атом Вг или С1, метансульфонатную или трифторметансульфонатную группу, в растворителе, таком как ДМФА, МеСN или ТГФ, и основанием, таким как ТЕА или 1)!РГА или т.п.
В случае, если К16а не означает Н, соединения структуры 62а или 62Ь, которые представляет собой частный случай соединений формулы (I), можно получить из соединений структур 63а и 63Ь соответственно, которые являются частными случаями соединений структур 61а и 61Ь соответственно. Следуя типичной методике, соединение структуры 62а или 62Ь можно получить по реакции соединения структуры 63а или 63Ь соответственно, с несколькими эквивалентами альдегида или кетона типа К13К14С=О в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН при добавлении воды, и восстановителем, таким как №ВН|. №ВН(ОАс)3. NаВНзСN или т.п., при комнатной температуре. В данном случае получают соединение структуры 62а или 62Ь, где К5 принимает значения К16а, соответствующего К13К14СН.
К2Ь н К2Ь структура 63а структура 63Ь
В случае, если К16а принимает значение Н, соединение структуры 62а или 62Ь можно получить по двухстадийной методике из соединения структуры 65а или 65Ь соответственно.
- 54 028604
Таким образом, соединение структуры 65а или 65Ь подвергают реакции на первой стадии с альдегидом или кетоном типа К13КМС=О в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН при добавлении воды, и восстановителем, таким как №ВН4, ^В^ОАс^, NаВΗ3СN или т.п., при комнатной температуре, с или без добавления Ζηϋ12 в качестве дегидратирующего средства. В данном случае получают соединение структуры 64а или 64Ь соответственно, где К5 соответствует К13К14СН;
ацетилхлоридом или хлорформиатом типа К10С(О)С1 в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ или т.п., и основанием, таким как ТЕА или ГИРНА, при температуре между 0°С и комнатной температурой. Или, альтернативно, карбоновой кислотой типа К10С(О)ОН в растворителе, таком как ДМФА, ДХМ или смесь обоих, с реагентом сочетания, таким как НАТИ и т.п., и основанием, таким как ТЕА или РИРРА. В данном случае получают соединение структуры 64а или 64Ь соответственно, где К5 соответствует К10СО;
сульфонилхлоридом типа К118О2С1 в растворителе, таком как ДХМ, и основанием, таким как ТЕА или ГИРГА где получают соединение структуры 64а или 64Ь соответственно, с К5 соответствующим
К118О2;
реагентом типа К^К^^ССО)^ в растворителе, таком как ДХМ, и основанием, таким как ТЕА или ГИРИА, или альтернативно с реагентом типа К17К18NС(О)О(рNО2Рй), полученным ΐη зйи по реакции гидрохлорида амина типа К^К^^Н НС1 и 4-нитрофенилхлорформиата в ДХМ в присутствии основания, такого как Nа2СО3 или ΝίΐΙ 1СО3, где получают соединение структуры 64а или 64Ь соответственно, с К5 соответствующим К10СО, где К10 соответствует К^К10^;
реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как атом I, Вг или С1, метансульфонатная или трифторметансульфонатная группа, и К5 означает алкильный остаток, в растворителе, таком как ДМФА, толуол, МеСN или ТГФ, и основанием, таким как ТЕА или ГИРЕ/А или т.п.;
реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как атом I, Вг или С1, метансульфонатную или трифторметансульфонатную группу, и К5 означает ароматический или гетероароматический остаток, в растворителе, таком как толуол, диоксан или ДМФА, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, и лиганда, такого как ЭауеРйоз или т.п., и основанием, таким как трет-бутилат натрия или т.п.
На второй стадии соединение структуры 64а или 64Ь, полученное на первой стадии, подвергают реакции в смеси МеОН или ЕЮН и воды, с основанием, таким как К2СО3, Nа2СО3 или т.п., при повышенной температуре - между 50 и 100°С, с получением соединения структуры 62а или 62Ь соответственно, где К16а представляет собой Н, следуя методу снятия трифторацетамидной защиты, хорошо известному специалисту в данной области техники.
Получение соединений структур 61а и 61Ь (и соединений структур 63а и 63Ь).
Соединения структур 61а и 61 Ь и их соли и соединения структур 63 а и 63Ь и их соли, которые являются частными случаями соединений структур 61а и 61Ь, получают из соединений структур 66а и 66Ь соответственно, где РО представляет собой Вос-группу или бензилоксикарбонильную группу. В случае, если РО представляет собой Вос-группу, в типичном эксперименте, соединение структуры 66а или 66Ь разбавляют в растворителе, таком как ДХМ, и добавляют ТФУ. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при температуре между 0 и 40°С. Альтернативно, соединение структуры 66а или 66Ь разбавляют в диоксане, ТГФ или т.п. и добавляют НС1 раствор в диоксане, ТГФ или эфире с образованием соединения структуры 61а или 61Ь соответственно. В случае, если РО представляет собой бензилоксикарбонильную группу и I.1 не представляет собой -С=С-, соединение структуры 66а или 66Ь соответственно растворяют в ЕЮАс и каталитически восстанавливают водородом в присутствии палладия на угле с получением соединения структуры 61а или 61Ь соответственно, следуя условиям реакции снятия защиты, хорошо известным специалисту в данной области техники.
- 55 028604
структура 66а структура 66Ъ
Соединения структуры 66а или 66Ь могут, но не обязательно, представлять собой особые варианты соединений формулы (I), и их можно получить из соединений структуры 1, где X = NВос или Υ = NВос соответственно, или Χ=Ν^ζ или Υ=Ν^ζ соответственно, следуя эксперименту амидного сочетания, описанному для получения соединений формулы (I) из соединений структуры 1.
Получение соединений структур 65а и 65Ь.
Соединения структур 65а и 65Ь получают из соединений структур 67а и 67Ь соответственно, которые являются частным случаем соединений структур 42а и 42Ь соответственно, следуя типичной реакции снятия Вос-защиты, уже описанной для получения соединений структур 61а и 61Ь соответственно, из соединений структуры 66а или 66Ь соответственно.
Соединения структур 67а и 67Ь можно получить из соединений структуры 68а или 68Ь соответственно. В типичном эксперименте, хорошо известном специалисту в данной области техники, соединение структуры 68а или 68Ь растворяют в ДХМ вместе с основанием, таким как ТЕА или ПП’ЕА, а затем добавляют трифторуксусный ангидрид при температуре от 0°С до комнатной температуры. Соединения структуры 68а или 68Ь представляют собой особые варианты соединений структур 66а и 66Ь соответственно, и как таковые могут, но не обязательно, представлять собой особые варианты соединений формулы (I), их можно получить из соединений структуры 1, где X = NВос или Υ = NВос соответственно, следуя эксперименту амидного сочетания, описанному для получения соединений формулы (I) из соединений структуры 1.
Две последние стадии: алкилирование хинолина с последующим восстановлением.
Соединения формулы (I) также можно получить из соединений формул 69а и 69Ь. В типичной методике соединение структур 69а или 69Ь перемешивают в МеОН или ЕЮН с №ВН.| при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (I).
- 56 028604
Соединения структур 69а и 69Ь можно получить из соединений структур 70а и 70Ь соответственно. В такой методике соединения структур 70а и 70Ь, соответственно, подвергают реакции с реагентом типа К5ЬО, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I, ОМз, в растворителе, таком как МеСЯ, диоксан, ДМФА или т.п., в присутствии реагента типа К5ЬО и основания, такого как ТЕА, ПЕРЕА, К2СО3 или т.п., при комнатной температуре или при повышенной температуре вплоть до кипячения с обратным холодильником.
Соединения структур 70а и 70Ь можно получить из соединений структур 71а и 71Ь по реакции с амином структуры 2, используя ЧАТи или другой реагент амидного сочетания в растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, при комнатной температуре или 0°С в присутствии основания, такого как ТЕА или ЧГРЕА.
Соединения структур 71а и 71Ь получают по реакции доступного для приобретения 5-амино- или 8аминоизохинолина, соответственно, с гидратом глиоксиловой кислоты в растворителе, таком как МеСN или т.п., и восстановителем, таким как NаΒΗ3СN или т.п., при комнатной температуре.
Особые случаи модификации боковой цепи.
В определенных особых случаях соединение структуры 72, которое представляет собой частный случай соединений формулы (I), можно получить из соединения структуры 73, которое может, но не обязательно, представлять собой частный случай соединения формулы (I). В типичном эксперименте соединение структуры 73 растворяют в ДХМ или диоксане и: добавляют р-р 11С1 в диоксане или ЕЮАс или ТФУ или т.п., при температуре между 0°С и комнатной температурой. Соединения структуры 73 получают в соответствии с методами, описанными для синтеза соединений формулы (I). Подобным образом соединение структуры 74, где представляет собой Ν или СЯ, т означает 0 или 1 и р означает 1 или 2 можно получить из соединения структуры 75, где представляет собой Ν или С11, т означает 0 или 1 и р означает 1 или 2, которое может, но не обязательно, представлять собой частный случай соединений формулы (I), по такой же методике проведения реакции.
- 57 028604
структура 74 структура 75
Соединения структуры 75 можно получить в соответствии с методами, описанными для синтеза соединений формулы (I). В заключение соединение структуры 76 или соединение структуры 77, которые являются частными случаями соединений формулы (I), можно получить исходя из соединения структуры 74 или соединения структуры 72, соответственно, по типичной методике реакции восстановительного аминирования, где соединение структуры 74 растворяют в МеОН, ЕЮН или т.п., и подвергают реакции с формальдегидом (в данном случае К25 представляет собой метильную группу), альдегидом или кетоном типа К26К27СО (в данном случае К25 представляет собой К26К27СН-) и восстановителем, таким как ШВН4, NаВН3СN или №В11(ОАс)3 или т.п., с или без добавления кислоты, такой как уксусная кислота, и с или без добавления дегидратирующего средства, подобного ΖηΟ2 или молекулярному ситу.
Альтернативное получение соединений формулы (I).
- 58 028604
Реакционная схема Ώ
структура 79
В отдельном случае, когда К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой Н, соединения структуры 79, которые представляют собой частный случай соединений формулы (I), альтернативно можно получить, как проиллюстрировано на реакционной схеме Ώ, из соответствующих 5- или 8-аминоизохинолиновых производных посредством двухстадийной последовательности реакций. Таким образом, амин структуры 2 подвергают реакции с диацетоксиацетилхлоридом (МсСаи11у, К., I., патент США 3, 896, 170, 1975) в ДХМ в присутствии основания, такого как КНСО3, К2СО3, NΕί3 или 1)!РЕА, при температурах между -10°С и комнатной температурой, с получением диацетоксиамида структуры 78 в качестве скрытого глиоксамидного производного. Это сырое промежуточное соединение структуры 78 конденсируют с анилином структуры 5 в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, МеОН или ЕЮН, при температурах между КТ и температурой кипячения с обратным холодильником, в присутствии каталитического количества кислоты, подобной ТФУ или АсОН, с получением промежуточного имина, который непосредственно обрабатывают восстановителем, таким как ^ВН^Ас^, NаВН3СN или №ВН4, при температурах между 0°С и температурой кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре, с получением соединений структуры 70, которые представляет собой частный случай соединений формулы (I).
Особый случай с фрагментом Ь^ОЖ представляющим собой мочевинную функцию.
В частном случае соединения структуры 80, которые являются частными случаями соединений формулы (I), получают из соединений структуры 81а или структуры 81Ь соответственно. В типичной методике соединение структуры 81а или 81Ь, соответственно, растворяют в ДХМ или диоксане или смеси обоих и подвергают реакции с р-ром НС1 в диоксане или ТФУ, в методике реакции отщепления Вос, хорошо известной специалисту в данной области техники. Это дает соединение структуры 82а или 82Ь соответственно или его соль.
Затем соединение структуры 82а или 82Ь, соответственно, подвергают реакции с одним эквивален- 59 028604 том альдегида или кетона типа К13К14С=О в растворителе, таком как МеОП, ЕЮЛ, и восстановителем, таким как NаΒΗ4, NаΒΗ(ОАс)з, NаΒΗзСN или т.п., при комнатной температуре с или без добавления дегидратирующего средства, такого как /пС12. В данном случае получают соединение структуры 80, соответственно, где КI. * * * 5 соответствует К^К^СК.
Соединения структуры 81а или 81Ь, соответственно, получают по реакции соединения структуры 82а или 82Ь соответственно в воде в присутствии карбонилдиимидазола при температуре от 0°С до комнатной температуре с амином структуры 2.
Соединения структур 83 а и 83Ь либо доступны для приобретения, либо их получают в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Соединения структуры 80 также можно получить непосредственно из соединений структуры 84 с помощью метода, описанного для синтеза соединений структур 81а и 81Ь из соединений структур 83а и 83Ь. Соединения структуры 84 можно получить из соединений структуры 85 путем восстановления с использованием СоС12 в присутствии №В112 или другого восстановителя в растворителе, таком как метанол, при температуре между КТ и температурой кипячения с обратным холодильником.
Соединения структуры 85 можно получить из соединения структуры 86а или 86Ь, которые доступны для приобретения или легко доступны с помощью метода алкилирования, хорошо известного специалисту в данной области техники.
Экспериментальная часть
I. Химия.
Все температуры приведены в °С. Доступные для приобретения исходные вещества применяли в том виде, как они были получены без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реакции проводили в высушенной в печи стеклянной лабораторной посуде в атмосфере азота. Все соединения очищали с помощью методов, описанных ниже: колоночной флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ. Описанные в изобретении соединения охарактеризованы данными ЖХ-МС (время удержания приведено в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра, приведена в г/моль), применяя условия, приведенные ниже. В случаях, когда соединения настоящего изобретения находятся в виде смеси конформационных изомеров, в частности, видимых в их спектрах ЖХ-МС, дано время удержания наиболее распространенного конформера.
В случае, если названию соединений - примеров или предшественников предшествует упоминание рац-, это означает, что данное соединение - пример или предшественник получают в виде рацемической смеси двух энантиомеров.
Условия ЖХ-МС.
Метод ЖХ-А: Адйеп1 1100 серии с масс-спектрометрическим детектированием (МС: Т1пп1§ап, одноквадрупольный). Колонка: /огЬах ЗВ-ац (3.5 мкм, 4.6x50 мм). Условия: МеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В ф 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: УФ/видим. + МС.
Метод ЖХ-В: АдПеп! 1100 серии с масс-спектрометрическим детектированием (МС: Ттшдап, одноквадрупольный). Колонка: АаЮх АПапЮ Т3 (5 мкм, 4.6х 30 мм). Условия: МеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В ф 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: УФ/видим. + МС.
- 60 028604
Метод ЖХ-С: \Уа!егз АсдиНу Вшагу, Бо1уеп£ Мападег, МС: \Уа!егз Бф Ое1ес!ог, ДДМ: АсдиНу ИРЬС РИА Ое1ес!ог, ИДСР: Асциту ИРЬС ЕЬБЭ. Колонка: Асциту ИРЬС ВЕН С18 1.7 мкм 2.1x50 мм от \Уа!егз, термостатированная в Асциту ИРЬС Со1итп Мападег при 60°С. Условия: МеСN+0.045% ТФУ [элюент А]; вода + 0.05% ТФУ [элюент В]. Метод: градиент: 98% В 2% В в течение 2.0 мин. Поток: 1.2 мл/мин.
Детектирование: УФ 214 нм и ИДСР, и МС, £К приведено в мин.
Метод ЖХ-Р: \Уа!егз Асдийу Вшагу, Бо1уеп£ Мападег, МС: \Уа!егз Бф Ое1ес!ог, ДДМ: Асдийу ИРЬС РИА Ое1ес!ог, ИДСР: АсдиНу ИРЬС ЕЬБЭ. Колонка: Асциту ИРЬС ВЕН С18 1.7 мкм 2.1x50 мм от Уа!егз, термостатированная в Асдийу ИРЬС Со1итп Мападег при 60°С. Условия: МеСN+0.045% муравьиной кислоты [элюент А]; вода + 0.05% муравьиной кислоты [элюент В]. Метод: градиент: 98% В 2% В в течение 2.0 мин. Поток: 1.0 мл/мин.
Детектирование: УФ 214 нм и ИДСР, и МС, £К приведено в мин.
Метод ЖХ-Р1: Уа!егз Асдш1у Вшагу, Бо1уеп£ Мападег, МС: Уа!егз Бф Ое1ес!ог, ДДМ: АсдиИу УР1.С Р1УУ ИеТесЮг, ИДСР: Асциту ИРЬС ЕЬБО. Колонка: АСРШТУ ИРЬС НББ Т3 С18 1.8 мкм 2.1x50 мм от Уа!егз, термостатированная в Асдш1у ИРЬС Со1итп Мападег при 60°С. Условия: МеСN+0.045% муравьиной кислоты [элюент А]; вода + 0.05% муравьиной кислоты [элюент В]. Метод: градиент: 98% В 2% В в течение 2.0 мин. Поток: 1.0 мл/мин.
Детектирование: УФ 214 нм и ИДСР, и МС, £К приведено в мин.
Методы ЖХ-О и ЖХ-Н: Эюпех иШта1е 3000 зуз!ет, МС: ТЬегто МБР МБ, ДДМ: Эюпех 3000 И16та£е, ИДСР: Ро1утегЬаЬ ЕЬБ 2100, Колонка: Ассисоге С18 2.6 мкм 2.1x50 мм, термостатированная в ТСС-3000 колоночном отделении при 40°С. Условия: МеСN [элюент А]; вода + 0.05% NН4ОН + 2% МеСN [элюент В]. Метод: градиент: 95% В 5% В в течение 1.2 мин (ЖХ-О) или 2 мин (ЖХ-Н). Поток: 1.2 мл/мин.
Детектирование: УФ 214 нм и ИДСР, и МС, £К приведено в мин.
Препаративная ВЭЖХ с основными условиями.
Метод ЖХ-Ό: Колонка: Уа!егз ХВгЫде (10 мкм, 75x30 мм). Условия: МеСN [элюент А]; вода + 0.5% NН4ОН (25% водн.) [элюент В]; градиент - см. табл. 1 (поток: 75 мл/мин), начальное процентное содержание элюента А (х) определяют в зависимости от полярности соединения, которое необходимо очистить. Детектирование: УФ/видим. + МС.
Таблица 1
ί (мин) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
Элюент А (%) X X 95 95 X X
Элюент В (%) 100-х 100-х 5 5 100-х 100-х
Препаративная ВЭЖХ с кислыми условиями.
Метод ЖХ-Е: Колонка: Уа!егз АЙапНз Т3 (10 мкм, 75x30 мм). Условия: МеСN [элюент А]; вода + 0.5% муравьиной кислоты [элюент В]; градиент - см. табл. 2 (поток: 75 мл/мин), начальное процентное содержание элюента А (х) определяют в зависимости от полярности соединения, которое необходимо очистить. Детектирование: УФ/видим. + МС
Таблица 2
ί (мин) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
Элюент А (%) X X 95 95 X X
Элюент В (%) 100-х 100-х 5 5 100-х 100-х
Условия хиральной препаративной и аналитической ВЭЖХ. Метод ЖХ-К: Вшагу Ритр, Эюпех НРО-3200БЭ, автодозатор: Эюпех УРБ-3000, колоночное отделение: Эюпех ТСС-3200, детектор на диодной матрице: Эюпех ДДМ-3000, дегазатор: Эюпех БКЙ-3400, колонка: СЫга1Рак АЭ-Н 250x4.6 мм ГО, 5 мкм. Условия: изократические, элюент: гептан/ЕЮНТОГОЕА 80:20:0.5; поток: 0.8 мл/мин. Детектирование: УФ/видим.
Метод ЖХ-Ь: Вшагу Ритр, Эюпех НРО-3200БЭ, автодозатор: Эюпех УРБ-3000, колоночное отделение: Эюпех ТСС-3200, детектор на диодной матрице: Эюпех ДДМ-3000, дегазатор: Эюпех БКЙ-3400, колонка: СЫга1Рак Щ-Н 250x20 мм ГО, 5 мкм. Условия: Изократические, элюент: ЕЮН/МеСЖЭГОЕА 90:10:0.1; поток: 1 мл/мин. Детектирование: УФ/видим.
- 61 028604
Сокращения (применяемые выше или ниже):
АсОН уксусная кислота водн. водный
Аг аргон
ΒΙΝΑΡ рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил
БСА бычий сывороточный альбумин ϋΑΒΟΟ 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан ϋΟΟ Ν,Ν’-дициклогексилкарбодиимид
ЭСЕ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан деион. деионизированная ϋΙΡΕΑ диизопропилэтиламин, основание Хюнига, этилдиизопропиламин диоксан 1,4-диоксан ϋΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид экв. эквивалент(-ы)
Эфир диэтиловый эфир
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол г грамм(-ы) ч час(-ы)
НАТЕ гексафторфосфат 2-(7-аза-1Я-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилурония
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ВВ условия высокого вакуума
ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
МеСИ ацетонитрил
Ме1 метилйодид
МеОН метанол мг миллиграмм(-ы) мл миллилитр(-ы)
- 62 028604 ммоль мин
н.
МС
ΝαΒΗ(ΟΑε)3
ИаОАс
ЯМР
ОАс
Рс12(с1Ьа)з преп.
рац.
КТ с
насыщ.
Р-Р
Т
ТВМЕ
ТЕА
ТФУ
ТРАА
ТГФ миллимоль(-и) минута(-ы) нормальность раствора масс-спектроскопия триацетоксиборогидрид натрия ацетат натрия спектроскопия ядерного магнитного резонанса ацетат трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0) препаративный рацемический комнатная температура секунда(-ы) насыщенный раствор температура л?/?ея7-бутилметиловый эфир триэтиламин трифторуксусная кислота ангидрид трифторуксусной кислоты тетрагидрофуран /д время удержания
Х-Рйоз 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Пример 1. N-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид.
К раствору (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)уксусной кислоты - предшественника А1 (44 мг, 0.143 ммоль), N-бензил-N',N'-диметилэтан-1,2-диамину - амину 7 (30.7 мг, 0.172 ммоль) и НАТИ (55 мг, 0.145 ммоль) в 1 мл ДХМ, охлажденному до 0°С, добавляют О1РЕА (22.7 мг, 0.145 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют воду и полученную в результате органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром \аНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-С: = 0.55 мин; [М+Н]+ = 406.4;
1Н-ЯМР (С/ОС13), смесь двух ротамеров 60:40, δ: 7.38 (т, 1Н), 7.31 (т, 3Н), 7.20 (ά, I = 7.1 Гц, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.98 (ά, I = 7.4 Гц, 1Н), 4.69 (8, 0.8Н), 4.55 (8, 1.2Н), 3.75 (т, 2.8Н), 3.63 (8, 1.2Н), 3.55 (ΐ, I = 6.8 Гц, 1.2Н), 3.31 (ΐ, I = 7.2 Гц, 0.8Н), 2.88 (т, 0.8Н), 2.83 (т, 2Н), 2.68 (т, 1.2Н), 2.53 (ΐ, I = 6.9 Гц, 1.2Н), 2.44 (т, 2Н), 2.37 (ΐ, I = 7.3 Гц, 0.8Н), 2.27 (т, 3.6Н), 2.19 (8, 2.4Н), 0.99 (т, 1Н), 0.59 (т, 2Н), 0.20 (т, 2Н).
Примеры 2-7, перечисленные в табл. 3, получают, используя метод, описанный для примера 1, используя соответствующий предшественник и амин соответственно.
- 63 028604
Таблица 3
Примеры 2-7. ________
Пример Соединение (л [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [М+Н]+
2 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетраги дроизохино лиы - 5-и л)-Т4-(2диметиламиноэтил)-Т4-фенэтилацетамид 0.58 420.4
3 К-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Т4-(2пирролидин-1 -илэтил)-ацетами д 0.56 432.4
4 рт/4ЛБензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-К-[2-(1метилпирролидин-2-ил)-этил]-ацетамид 0.58 446.4
5 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Т4-(2диметиламиноэтил)-1\[-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.56 475.4
6 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.63 474.4
7 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-14-(2пирролидин-1 -илэтил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.65 500.4
Пример 8. Сложный трет-бутиловый эфир 5-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-(карбоксиметиламино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты - предшественника В1 (1.4 г, 4.57 ммоль), \-бензил-\',\'-ди\1ети;г)тан-1,2диамина - амина 7 (0.81 г, 4.57 ммоль) и НАТИ (2.09 г, 5.49 ммоль) в 15 мл ДХМ, охлажденному до 0°С, добавляют ПШЕА (1.18 г, 9.14 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют воду и полученную в результате органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ΝηΙ 1СО3 и солевым раствором, затем сушат над М§ЗО4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ЕБОАс 100%, затем ЕБОАс/МеОН 80:20) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-В: = 0.72 мин; [М+Н]+ = 467.1.
Примеры 9-65, 90, 211-251, 295-308 и 315, перечисленные в табл. 4, получают, используя метод, описанный для примера 8, используя соответствующий предшественник и амин соответственно.
Таблица 4
Примеры 9-65, 90, 211-251, 295-308/315.__
Пример Соединение Ζκ [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [М+Н]+
9 Сложный ящети-бутиловый эфир 5({[бензил-(3-метилбутил)-карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Я-изохинолин2-карбоновой кислоты 1.44 466.4
10 Сложный ятреяг-бутиловый эфир 5-({[(1метилпиперидин-4-ил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил] -метил} амино)-3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 1.01 561.5
11 Сложный ящеяг-бутиловый эфир рац-5({[(1 -метилпиперидин-3 -ил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил}- амино)-3,4-дигидро-7Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 1.03 561.5
12 Х-Бензил-1\!-(3-метилбутил)-2-(2пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 1.24 422.4
13 К-Бензил-Н-(3-диметиламинопропил)-2-(2пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.74 437.4
14 Т4-(2-Диметиламиноэтил)-1\[-(3 метилбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.78 437.5
- 64 028604
15 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-М-(2- метилбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)- ацетамид 0.77 437.4
16 ]М-(2-Диметиламиноэтил)-М-(4метилбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)- ацетамид 0.78 437.4
17 М-(2-Диметиламиноэтил)-1Х-фенэтил-2-(2пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолин-5иламино)-ацетамид 0.76 437.4
18 19-(3-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.78 457.4
19 Х-(4-Хлорбензил)-Х-(2-диметиламиноэтил)2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.8 457.4
20 19-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.77 457.4
21 М-(2-Диметиламиноэтил)-19-(3-фторбензил)2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.74 441.4
22 К-(2-Диметиламиноэтил)-Н-(4-фторбензил)2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.75 441.4
23 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-М-(2-фторбензил)2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.73 441.4
24 Ы-Бензил-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Т4-(2пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид 0.75 449.4
25 М-Бензил-2-(2-пропионил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1\Г- пиридин-2-илметилацетамид 0.95 443.4
26 ]Ч-Бензил-М-( 1 -метил- 1#-имидазол-2илметил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.71 446.4
27 Ы-Бензил-М-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.76 451.4
Н-(2-Диметиламиноэтил)-Ы-(2метоксибензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)_ацетамид__
Х-(2-Диметиламиноэтил)-М-(3метоксибензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)_ацетамид__
N-(2-Диметиламиноэтил)-Н-(4метоксибензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)__ацетамид__
М-Бензил-М-[2-(бутилметиламино)-этил]-2(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид
453.4
453.4
453.4
465.5 ^>йг/-Н-Бензил-Ы-[2-(1-метилпирролидин-2ил)-этил]-2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)_ацетамид__
Т<-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)]М-(3-трифторметилбензил)-ацетамид
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-проп:ионил1.2.3.4- тетрагидро изохинолин-5-иламино)Н-(4-трифторметилбензил)-ацетамид _
М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-Ы-фенэтилацетамид
1\1-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин- 5 -иламино)-М-(3 _диметиламинопропил)-ацетамид_
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Я-(2-фторбензил)_ацетамид___
Х-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2_диметиламиноэтил)-ацетамид_
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-19-(2-0-толилэтил)_ацетамид__ ]Х-Бензил-2-(2-циклопропилметил-] ,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид
0.76
0.82
0.83
0.81
0.61
0.59
0.58
0.54
0.65
0.59
463.4
491.4
491.4
491.4
435.4
435.5
439.4
456.4
449.5
447.4
- 65 028604
42 /?б/1/-Н-Бензил-2-(2-циклопропилметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)- Ы-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]- ацетамид 0.61 461.5
43 Ы-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)- 1Ч-(2-пирролидин-1-илэтил)-ацетамид 0.63 481.4
44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2фторбензил)-Н-(2-пирролидин-1 -илэтил)ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ч-(2диметиламиноэтил)-М-((Е)-2-метил-3фенилаллил)-ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ЕГ-(2диметиламиноэтил)-1\Г-(6трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2- диметиламиноэтил)-М-(3- трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(3- метилбутил)-Ы-(2-трифторметилбензил)- ацетамид />аг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетраги дроизохинол ин- 5 -ил амино)-?® [2 -(1 метилпирролидин-2-ил)-этил] -Ν фенэтилацетамид Я-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-]\1-(2,4дифторбензил)-Ы-(2-пирролидин-1 -илэтил)ацетамид /?яц-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-[2-(1метилпирролидин-2-ил)-этил]-М-(3фенилпропил)-ацетамид Т?йг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-[2-(1метилпирролидин-2-ил)-этил]-Ы-((Е)-3фенилаллил)-ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(4-фтор-2трифторметилбензил)-ацетамид 0.6 0.69 0.61 0.59 1.09 0.65 0.65 0.62 0.70 0.68 0.68 465.4 461.5 490.4 490.4 488.4 475.5 499.4 483.4 489.5 487.5 507.4
55 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-(2диметиламиноэтил)-М-[2-(3трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.71 503.4
56 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?®(2диметиламиноэтил)-?® [2-(4трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.71 503.4
57 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1®(2диметиламиноэтил)-Г®[2-(2трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.70 503.5
58 /шг/-2-(2-Циклопропи лметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1®(2диметиламиноэтил)-Т®[ 1 -(2- трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.68 503.4
59 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?®[2(3,4-диметоксифенил)-этил]-?®(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.58 495.5
60 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?®(2диэтиламиноэтил)->®(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.68 517.4
61 раг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?®((Е)2-метил-3-фенилаллил)-Г®[2-(1метилпирролидин-2-ил)-этил]-ацетамид 0.72 501.4
62 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?®(2пирролидин-1 -илэтил)-1®(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.67 515.4
63 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ъ®[2-(2оксопирро лидин-1 -ил)-этил]-?®(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.82 529.4
64 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-?®(2морфолин-4-илэтил)-?®(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.66 531.5
65 Сложный /яретя-бутиловый эфир рац-3- {бензил-[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил]амино} -пирролидин-1 -карбоновой кислоты 0.96 519.5
- 66 028604
90 Сложный щрещ-бутиловый эфир 5-({[(2диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил] -метил} амино)-4,4-диметил-3,4-дигидро -1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 1.08 563.5
211 /?аг/-2-((2-(Циклопропилметил)-1 -метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)М-(2-(диметиламино)этил)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамид 0.68 503.1
212 раг/-2-((2-(Циклопропилметил)-3-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)- ]Ч-(2-(диметиламино)этил)-1\[-(2- (трифторметил)бензил)ацетамид 0.67 503.4
213 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2-( 1 метилпирролидин-2-ил)-этил] -Ν-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.53 529.4
214 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(3пирролидин-1 -илпропил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.53 529.4
215 Сложный «фе/я-бутиловый эфир {2-[[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-и ламино)-ацетил](З-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-этил}-метилкарбаминовой кислоты 0.86 576.4
216 Сложный да/?е/л-бутиловый эфир 4-{2-[[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-а.цетил](2-трифторметилбензил)-амино]-эгил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 0.69 630.4
217 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Я-(2пиперидин-1-илэтил)-Н-(2трифторметилбензил)-ацетами д 0.52 529.4
218 N-(2-Азепан-1 -илэтил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.54 543.4
219 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- диизопропиламиноэтил)-]\1-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.55 545.4
220 М-[2-(Циклопропилметиламино)-этил]-2-(2- циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.54 515.4
221 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(3трифторметоксибензил)-ацетамид 0.53 505.3
222 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(4гидроксициклогексил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.75 516.4
223 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2гидрокси-3 -метоксипропил)-1\[-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.74 506.3
224 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2трифторметилбензил)-Х-(3,3,3трифторпропил)-ацетамид 0.89 514.3
225 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метоксиэтил)-М-(2-трифторметилбензил)- ацетамид 0.81 476.4
226 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М- [1,4]диоксан-2-илметил-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.79 518.3
227 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Ы-(2трифторметоксибензил)-ацетам ид 0.52 505.4
228 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Ы-(4трифторметоксибензил)-ацетамид 0.54 505.3
229 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2метансульфонилэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.71 524.3
230 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- метансульфониламиноэтил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.71 539.3
231 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(этилметиламино)-этил]-1Ч-(2 трифторметилбензил)-ацетамид 0.5 503.4
- 67 028604
249
297
Сложный из/?е/и-бутиловый эфир {2-[[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил](2-трифторметилбензил)-амино]-этил}этилкарбаминовой кислоты
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2сульфамоилэтил)-Х-(2трифторметилбензил)-ацетамид ]\1-(2-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид
Сложный /ят?ел?-бутиловый эфир (2-{(2бромбензил)-[2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-амино} -этил)-метилкарбаминовой кислоты
БГ-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Б[-(2диметиламиноэтил)-ацетамид
М-(3-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ТЧ-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид
Н-(4-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)1Ч-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид
1Ч-(3-Бромпиридин-4-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-ацетамид /?аг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2гидроксипропил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2гидрокси-2-метилпропил)-Х-(2трифторметилбензил)-ацетамид рдг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(1гидроксициклопентилметил)-Н-(2трифторметилбензил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-{2[(2-фторэтил)-метиламино]-этил}-Ы-(2трифторметилбензил)-ацетам:ид
Ы-[2-(Аллилметиламино)-этил]-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2трифторметилбензил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(метилпроп-2-иниламино)-этил]-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Нтиазол-5-илметил-Я-(2трифторметилбензил)-ацетамид
М-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил амино)Х-[2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-этил ] ацетамид
БГ-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-[2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Хизоксазол-5-илметил-Х-(2трифторметилбензил)-ацетамид
1Ч-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)-ацетамид
1\1-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил7-трифторметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-ацетамид
2-(2-Циклопропилметил-7-трифторметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)М-(2-диметиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид
Сложный щ/?е/и-бутиловый эфир {2-[{2-[2(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-а.цетил}(2-трифторметилбензил)-амино] -этил} метилкарбаминовой кислоты
М-(3,3-Диметилбутил)-2-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Х-(3метилпиридин-2-илметил)-ацетамид
0.47
0.77 (ЖХ-А)
0.73
521.4
515.4
- 68 028604
299 М-(2-Гидрокси-3-метоксипропил)-2-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]Ж-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.70 510.3
300 Х-[2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-этил]-2[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Т4-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.49 570.3
301 1\[-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2- [Ч-^метоксиэтилЩАЗЛтетрагидроизохинолин-5-ил амино |-Ν-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.73 494.3
302 Ы-{2-[(2-Фторэтил)-метиламино]-этил}-2[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино|Ж-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.49 525.3
303 2-[2-(2-Метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]Ж-(3метилоксетан-3-илметил)-Ы-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.75 506.3
304 М-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-2-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]Ж-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.76 508.4
305 Х-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-Н-[2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-этил]-2-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -иламино] ацетамид 0.44 536.3
306 Х-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2- диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]- ацетамид 0.37 460.3
307 М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-1Ч-(2гидрокси-2-метилпропил)-2-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]- ацетамид 0.6 461.3
308 Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-проп-2-инил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.49 473.3
315 2-(2-Циклопропилметил-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ж-(2диметиламиноэтил)-К-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.74 503.3
Пример 211а. (8)- или (К)-2-((2-(Циклопропилметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)^-(2-(диметиламино)этил)-№(2-(трифторметил)бензил)ацетамид.
ЖХ-К: (к = 6.95 мин, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО, 2:1 смесь ротамеров) δ: 7.76 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.99 (т, 0.66Н), 6.90 (ί, I = 7.8 Гц, 0.33Н), 6.42 (т, 1.66Н), 6.20 (т, 0.33Н), 4.96 (т, 1Н), 4.89 (8, 0.66Н), 4.79 (8, 1.33Н), 4.19 (т, 1.33Н), 3.86 (т, 1.66Н), 3.50 (т, 1.33Н), 3.41 (ί, I = 6.7 Гц, 0.66Н), 3.03 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 2.23-2.49 (т, 5Н), 2.16 (т, 6Н), 1.21 (т, 3Н), 0.87 (т, 1Н), 0.47 (бб,
1.7 Гц, 12 = 8.0 Гц, 2Н), 0.10 (т, 2Н);
и пример 211Ь. (К)- или (8)-2-((2-(Циклопропилметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)^-(2-(диметиламино)этил)-№(2-(трифторметил)бензил)ацетамид.
ЖХ-К: (К = 9.01 мин;
получают, используя для разделения рацемического примера 211 условия хиральной преп. ВЭЖХ (ЖХ-К).
Предшественник А1. 2-(2-(Циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)уксусная кислота.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-ил)уксусной кислоты - предшественника А2 (0.34 г, 1.13 ммоль) в 8 мл ДХМ добавляют ТФУ (0.97 мл, 12.6 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 24 ч и разбавляют 1 мл толуола. Растворители упаривают при пониженном давлении с получением 0.276 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-А: (К = 0.48 мин; [М+Н]+ = 246.12.
Предшественник А2. Сложный трет-бутиловый эфир (2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил)уксусной кислоты.
Раствор бромида 5-трет-бутоксикарбонилметил-2-циклопропилметилизохинолиния - предшественника А3 (450 мг, 1.19 ммоль) в 5 мл МеОН и 0.5 мл деион. воды, охлажденный до 0°С, обрабатывают порциями №ВН4 (60 мг, 1.59 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 1 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между 20 мл ДХМ и 20 мл насыщ. водн. №НСО3. Водный слой два раза экстрагируют 10 мл ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток сушат в ВВ в течение ночи с получением 344 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. ЖХ-А: (К = 0.69 мин; [М+Н]+ = 302.21.
Предшественник А3. Бромид 5-трет-бутоксикарбонилметил-2-циклопропилметилизохинолиния.
К раствору сложного трет-бутилового эфира изохинолин-5-илуксусной кислоты [Вюогд. апб Меб. Сйет. Ье11ег8, 2011, 21, 1838-1843] (0.313 г, 1.29 ммоль) в 2 мл МеСN добавляют бромметилциклопропан (0.21 г, 1.56 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Смеси дают
- 69 028604 охладиться до КТ и растворитель упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирают с 5 мл эфира. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла, затем промывают эфиром и сушат в ВВ. Это дает 0.457 г (94%) указанного в подзаголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-А: !К = 0.69 мин; [М+Н]+ = 297.98.
Предшественник В1. Сложный трет-бутиловый эфир 5-(карбоксиметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника Ό1 (6.9 г, 20.8 ммоль) в 150 мл ТГФ добавляют 1М водн. р-р ЫОН (125 мл, 125 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч и подкисляют 2н. водн. р-ром НС1 до рН 4. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением 5.6 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-В: 1К = 0.78 мин; [М+Н]+ = 467.1; 'ΐΐ-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 11.52-13.03 (Ьк, 1Н), 6.98 (ΐ, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 6.43 (б, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.25 (б, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 4.42 (Ьк, 2Н), 3.83 (к, 2Н), 3.59 (ΐ, 1 = 5.4 Гц, 2Н), 2.47 (ΐ, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 1.43 (к, 9Н).
Предшественник В2 - (2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусную кислоту, ЖХ-В: = 0.55 мин; [М+Н]+ = 263.2, предшественник В8 - сложный трет-бутиловый эфир 5(карбоксиметиламино)-4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, ЖХ-А: = 0.88 мин; [М+Н]+ = 335.2 и предшественник В18 - рац-[2-((1§*,2§*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]уксусную кислоту, ЖХ-А: = 0.62 мин; [М+Н]+ = 293.2, получают, используя метод, описанный для предшественника В1, из предшественника С2, предшественника С8 и предшественника С18 соответственно.
Предшественник В3. (2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусная кислота.
a) Бромид 5-амино-2-циклопропилметилизохинолиния.
5-Аминоизохинолин (6 г, 41.6 ммоль) суспендируют в 30 мл МеСN и добавляют бромметилциклопропан (5.6 г, 41.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 2.5 ч, затем перемешивают при КТ в течение ночи. Затем добавляют бромметилциклопропан (1 г, 7.4 ммоль) и смесь нагревают при 85°С в течение 5 ч. Смеси дают охладиться до КТ и полученное в результате твердое вещество отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла, затем промывают эфиром и сушат в ВВ. Это дает 10.58 г (91%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-А: = 0.49 мин; [М]+ = 199.2 (масса катиона).
b) 2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламин.
К раствору бромида 5-амино-2-циклопропилметилизохинолиния (500 мг, 1.79 ммоль) в смеси 30 мл МеОН и 2 мл воды, охлажденному до 0°С, добавляют порциями №-1ВН.-| (339 мг, 8.95 ммоль) в течение 10 мин. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ДХМ и насыщ. водн. р-ром ΝΗΠίΏ^ Полученный в результате водн. слой два раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Это дает 316 мг (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде красной смолы, которую используют без дополнительной очистки. ЖХ-А: = 0.36 мин; [М+Н]+ = 203.2.
c) Раствор 2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламина (300 мг, 1.48 ммоль) в 15 мл МеОН охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (320 мг, 3.48 ммоль), ТЕА (299 мг, 2.97 ммоль), а затем NаΒН3СN (103 мг, 1.63 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 0°С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 4 ч. Медленно добавляют воду и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Сырое твердое вещество суспендируют в ацетоне, подвергают действию ультразвука, растирают и затем отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла. Ацетоновый фильтрат упаривают при пониженном давлении и сушат в ВВ с получением 405 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-А: ΐκ= 0.50 мин; [М+Н]+ = 261.3.
Альтернативно стадиям Ь) и с)
б) К раствору бромида 5-амино-2-циклопропилметилизохинолиния (35 г, 0.125 моль) и моногидрата глиоксиловой кислоты (13.8 г, 0.15 моль) в 500 мл МеОН в автоклаве добавляют катализатор Перлмана (3.34 г, 6.27 ммоль). Полученную в результате смесь помещают под давление 10 бар Н2 и дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Сырую реакционную смесь с растворителем фильтруют и фильтрат промывают МеОН. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ТВМЕ с получением 32 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Предшественник В20 - ((2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)уксусную кислоту, ЖХ-А: = 0.65 мин; [М+Н]+ = 265.4, получают, используя метод, описанный для предшественни- 70 028604 ка В3, используя 2-метоксиэтилбромид, следуя стадии а) с получением бромида 5-амино-2-(2метоксиэтил)изохинолин-2-ия, ЖХ-А: 1К = 0.44 мин; [М]+ = 203.3 (масса катиона) и затем стадии ά). Предшественник В21 - ((2-пропаргил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)уксусную кислоту, ЖХА: 1К = 0.45 мин; [М+Н]+ = 245.2, получают, используя метод, описанный для предшественника В3, используя пропаргилбромид, следуя стадии а) с получением бромида 5-амино-2-(проп-2-ин-1ил)изохинолин-2-ия, ЖХ-А: 1К = 0.41 мин; [М]+ = 183.2 (масса катиона) и затем стадии Ь) с получением 2(проп-2-ин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амина ЖХ-А: 1К = 0.28 мин; [М+Н]+ = 187.3, затем стадии с).
Предшественник В24. (2-Циклопропилметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) уксусная кислота.
К раствору гидрохлорида 5-амино-2-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она - предшественника С24 (92 мг, 0.425 ммоль) в 3 мл МеОН добавляют глиоксиловую кислоту (12.6 мг, 0.17 ммоль), ЫаВН3СМ (32.1 мг, 0.51 ммоль), АсОН (102 мг, 1.7 ммоль) и ИаОАс (70 мг, 0.851 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Затем глиоксиловую кислоту (12.6 мг, 0.17 ммоль) добавляют три раза каждые 2 ч. Затем добавляют воду и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Сырой остаток (120 мг) как таковой используют на следующей стадии.
ЖХ-А: 1К = 0.64 мин; [М+Н]+ = 275.2.
Предшественник В10. рац-2-((2-(Циклопропилметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)уксусная кислота.
a) рац-2-(Циклопропилметил)-1 -метил-1,2-дигидроизохинолин-5 -амин.
К раствору вышеупомянутого бромида 5-амино-2-циклопропилметилизохинолиния (500 мг, 2.38 ммоль) в 5 мл ТГФ, охлажденному до 0°С, добавляют 3М р-р МеМдС1 в ТГФ (1.5 мл, 4.5 ммоль). Полученному в результате коричневому раствору дают нагреться до КТ и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Раствор затем выливают на насыщ. водн. р-р ИН4С1 и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют эфиром. Объединенную органическую фазу сушат над М§§О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Это дает 410 мг (80%) сырого оранжевого масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХ-А: 1К = 0.48 мин; [М+Н]+ = 215.1.
b) рац-2-(Циклопропилметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амин.
Раствор вышеупомянутого рац-2-(циклопропилметил)-1-метил-1,2-дигидроизохинолин-5-амина (410 мг, 1.53 ммоль) в 6 мл МеОН охлаждают до 0°С и добавляют ЫаВН4 (64 мг, 1.68 ммоль). Полученной в результате суспензии дают перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между насыщ. водн. р-ром ЫаНСО3 и ДХМ. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат над М§§О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Это количественно дает 354 мг указанного в подзаголовке соединения в виде светло-коричневого масла, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: 1К = 0.43 мин; [М+Н]+ = 217.1.
c) Раствор рац-2-(циклопропилметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амина (354 мг, 1.46 ммоль) в 10 мл МеОН охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (268 мг, 2.91 ммоль), ТЕА (295 мг, 2.91 ммоль), а затем ЫаВН3СМ (229 мг, 3.64 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 2 ч. Медленно добавляют воду и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Сырое твердое вещество суспендируют в ацетоне, подвергают действию ультразвука и растирают, затем отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла. Упаривание ацетонового раствора дает 554 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-А: 1К = 0.53 мин; [М+Н]+ = 275.1.
Предшественник В11. рац-2-((2-(Циклопропилметил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)уксусная кислота.
a) рац-2-(Циклопропилметил)-3 -метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору рац-3-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (624 мг, 3.18 ммоль) в 8 мл ДХМ добавляют циклопропанкарбоксальдегид (245 мг, 3.5 ммоль) и ЭГРЕА (617 мг, 4.77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Затем добавляют ИаВН(ОАс)3 (1011 мг, 4.77 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и ДХМ. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором и сушат над М§§О4. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением 708 мг (90%) указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла, которое как таковое используют на следующей стадии. ЖХ-А: 1К = 0.56 мин; [М+Н]+ = 247.1.
b) рац-2-(Циклопропилметил)-3 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амин.
К дегазированному раствору рац-2-(циклопропилметил)-3-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (705 мг, 2.66 ммоль) в 50 мл МеОН добавляют 10% смесь Ρά/С (70 мг, 0.066 ммоль) и хорошо перемешиваемую суспензию помещают под атмосферное давление Н2 на 3 ч. Смесь фильтруют
- 71 028604 через целит и три раза промывают МеОН. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэшхроматография на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100:0 до 90:10) дает 483 мг (84%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.42 мин; [М+Н]+ = 217.3.
с) Раствор рац-2-(циклопропилметил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амина (483 мг, 1.92 ммоль) в 10 мл МеОН охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (353 мг, 3.84 ммоль), ТЕА (389 мг, 3.84 ммоль), а затем NаВН3СN (302 мг, 4.8 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 0°С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 2.5 ч. Медленно добавляют воду и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Сырое твердое вещество суспендируют в ацетоне, подвергают действию ультразвука и растирают, затем отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла. Ацетоновый фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением 410 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-А: Ц = 0.52 мин; [М+Н]+ = 275.2.
Предшественник В19. ((2-(Циклопропилметил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)уксусная кислота.
a) 2-(Циклопропилметил)-5-нитро-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору гидрохлорида 7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-нитроизохинолина (300 мг, 1.06 ммоль) в 3 мл ДХМ при КТ добавляют циклопропанкарбоксальдегид (0.095 мл, 1.27 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (0.273 мл, 1.59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют NаВН(ОΑс)3 (337 мг, 1.59 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться в течение 2 ч при КТ и разбавляют водой и ДХМ. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором и сушат над Мд§О4. Растворитель упаривают при пониженном давлении с количественным получением 331 мг указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: 1К = 0.65 мин; [М+Н]+ = 301.5.
b) 2-(Циклопропилметил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амин.
К дегазированному раствору 2-(циклопропилметил)-5-нитро-7-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина (319 мг, 1.06 ммоль) в 30 мл МеОН добавляют смесь 10% Рб/С (32 мг) и хорошо перемешиваемую суспензию помещают под атмосферное давление Н2 на 5 ч. Смесь фильтруют через целит и три раза промывают МеОН. Растворитель удаляют при пониженном давлении с количественным получением 289 мг сырого указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: Ц = 0.61 мин; [М+Н]+ = 217.2.
c) Раствор 2-(циклопропилметил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амина (285 мг, 0.84 ммоль) в 5 мл МеОН охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (332 мг, 3.61 ммоль), ТЕА (171 мг, 1.69 ммоль), а затем NаВН3СN (151 мг, 2.4 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 0°С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 2 ч. Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (100 мг) и NаВН3СN (30 мг) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 4 ч. Добавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (50 мг) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч.
Медленно добавляют воду и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Сырое твердое вещество суспендируют в ацетоне, подвергают действию ультразвука и растирают, затем отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла. Ацетоновый фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением 664 мг сырого указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХ-А: Ц = 0.61 мин; [М+Н]+ = 329.3.
Предшественник В25. (2-((Бензилокси)карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)аминоуксусная кислота.
К раствору сложного бензилового эфира 5-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты [I. Меб. СНет. 1990, 33(2), 596-600] (517 мг, 1.1 ммоль) в 5 мл МеОН, охлажденному до 0°С, добавляют 50% водный р-р глиоксиловой кислоты (0.151 мл, 1.1 ммоль), затем NаВН3СN (104 мг, 1.65 ммоль) и полученной в результате реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Ее затем выливают в воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: Ц = 0.81 мин; [М+Н]+ = 381.1.
Предшественник Ό1. Сложный трет-бутиловый эфир 5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-амино-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (6 г, 0.0242 моль) в 60 мл МеСN добавляют ЭРЕА (3.07 г, 24.2 ммоль). Смесь перемешивают 10 мин при КТ, затем добавляют этилбромацетат (4.04 г, 24.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в
- 72 028604 течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливают в воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (градиент ЕЮАс/гептан от 5:95 до 40:60) дает 6.9 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
ЖХ-В: 1К = 0.96 мин; [М+Н]+ = 335.1; ’Н-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 7.12 (б, 1 = 7.5 Гц, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 6.60 (б, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 6.41 (б, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 4.57 (к, 2Н), 4.28 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.95 (к, 2Н), 3.74 (ΐ, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.62 (ΐ, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 1.50 (к, 9Н), 1.33 (ΐ, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
Предшественник С8. Сложный трет-бутиловый эфир 5-(этоксикарбонилметиламино)-4,4-диметил3,4-дигидро-Юизохинолин-2-карбоновой кислоты, ЖХ-А: = 1.00 мин; [М+Н]+ = 363.2, получают, используя метод, описанный для предшественника Ό1, из доступного для приобретения сложного третбутилового эфира 5-амино-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты.
Предшественник С2. Сложный этиловый эфир (2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)уксусной кислоты.
a) 1-(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он.
К раствору 5-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина [1. Меб. СТет., 2012, 55(17), 7746-7758] (8.4 г, 39.4 ммоль) в 250 мл ДХМ добавляют ТЕА (3.98 г, 39.4 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться в течение 10 мин при КТ. По каплям добавляют пропионилхлорид (3.62 г, 39.4 ммоль) и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Смесь затем выливают в воду. Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гептан/ДХМ 1:5:5) дает 7.15 г (68%) указанного в подзаголовке соединения в виде светло-оранжевого масла.
ЖХ-В: ΐβ = 0.80 мин; [М+Н]+ = 267.9.
b) Смесь 1-(5-бром-3,4-дигидро-1Н-изохииолин-2-ил)пропан-1-она (4 г, 13.4 ммоль), гидрохлорида сложного эфира глицина (2.5 г 16.1 ммоль), Ск2СО3 (10.5 г, 32.2 ммоль), рац-ВШАР (0.67 г, 1.08 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0.49 г, 0.54 ммоль) в 80 мл толуола перемешивают при 90°С в течение 24 ч, затем при 100°С в течение 29 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток вносят в ЕЮАс. Добавляют воду и насыщ. водн. р-р NаНСО3 и фазы разделяют. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором, затем сушат над №-ь5О+ фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Флэшхроматография на силикагеле (градиент ЕЮАс/ДХМ/гептан от 4:5:5 до 5:5:5) дает 1.8 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого масла.
ЖХ-В: 1К = 0.96 мин; [М+Н]+ = 335.1; '11 ЯМР (б6-ДМСО) δ: 7.12 (б, 1 = 7.5 Гц, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 6.60 (б, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 6,41 (б, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 4.57 (к, 2Н), 4.28 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.95 (к, 2Н), 3.74 (ΐ, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.62 (ΐ, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 1.50 (к, 9Н), 1.33 (ΐ, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
Предшественник С24. Гидрохлорид 5-амино-2-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1она.
a) 5-Бром-2-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он.
К раствору 5-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она [СА§#: 1109230-25-2] (500 мг, 2.21 ммоль) в 20 мл ДМФА, охлажденному до 0°С, добавляют 60% дисперсию NаН в минеральном масле (79.6 мг, 3.32 ммоль). После прекращения выделения газа добавляют бромметилциклопропан (299 мг, 2.21 ммоль) и полученной в результате суспензии дают перемешиваться в течение ночи при КТ. Затем добавляют еще 60% дисперсию ΝαΗ в минеральном масле (79.6 мг, 3.32 ммоль) и бромметилциклопропан (299 мг, 2.21 ммоль) и смеси дают перемешиваться при КТ в течение 3 ч. Смесь фильтруют и оставшееся твердое вещество промывают ДМФА. ДМФА удаляют при пониженном давлении и ВВ. Очистка сырого остатка с помощью ВЭЖХ (метод Ό) дает 209 мг (34%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-А: = 0.86 мин; [М+Н]+ = 282.0.
b) Сложный трет-бутиловый эфир (2-циклопропилметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)карбаминовой кислоты.
К раствору 5-бром-2-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (30 мг, 0.107 ммоль) в 4 мл диоксана добавляют трет-бутилкарбамат (12.5 мг, 0.107 ммоль), Рб2(бЬа)3 (7.4 мг, 0.00803 ммоль), XРТок (7.7 мг, 0.0161 ммоль) и трет-бутилат натрия (15.4 мг, 0.161 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляют в ДХМ и полученную в результате органическую фазу два раза промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают. Очистка остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Ό) дает 23 мг (68%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-А: = 0.83 мин; [М+Н]+ = 317.2.
c) К раствору сложного трет-бутилового эфира (2-циклопропилметил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)карбаминовой кислоты (23 мг, 0.0727 ммоль, 1 экв.) в 3 мл МеОН добавляют 1.25М р-р НС1 в МеОН (0.23 мл, 0.291 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°С.
- 73 028604
Растворитель удаляют при пониженном давлении с количественным получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-А: = 0.53 мин; [М+Н]+ = 217.2.
Пример 70. рац-Х-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х(1,1 -диоксотетрагидро-116-тиофен-3 -ил)ацетамид.
К раствору сырой (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты - предшественника В3 (полученного из предшественника С3, как описано ниже) (100 мг, 0.297 ммоль), Х-бензил-Ы-(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)амина - амина 31 (78 г, 0.297 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют НАТи (136 мг, 0.357 ммоль) и Э^ЕА (94.2 мг, 0.743 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют воду и водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Полученную в результате органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ИаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: = 0.68 мин; [М+Н]+ = 468.0; Ή-ЯМР (й6-ДМСО) Т = 80°С 5: 9.63 (т, 1Н), 7.38 (т, 2Н),
7.30 (т, 3Н), 7.11 (т, 1Н), 6.52 (т, 2Н), 4.74 (т, 3Н), 4.48 (т, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.09 (т, 2Н), 3.84 (т, 1Н), 3.41 (т, 1Н), 3.31 (т, 1Н), 3.00-3.16 (т, 5Н), 2.83 (т, 2Н), 2.31 (т, 2Н), 1.20 (т, 1Н), 0.72 (т, 2Н), 0.45 (т, 2Н).
Гидрохлорид рац-Х-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х(1,1 -диоксотетрагидро-116-тиофен-3 -ил)ацетамида.
Чистый пример 70 растворяют в ЕЮН. Затем добавляют 1.25М р-р НС1 в ЕЮН (2 экв.) и полученному в результате р-ру дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Летучие компоненты затем удаляют при пониженном давлении и полученный в результате сырой гидрохлорид сушат в ВВ с получением указанного в заголовке соединения.
Примеры 66-69/71-72/74-89/91/252-294/309-314/575-577, перечисленные в табл. 5, получают, используя метод, описанный для примера 70, используя соответствующий предшественник и амин соответственно.
Таблица 5
Примеры 66-69/71-72/74-89/91/252-294/309-314/575-577.___
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [М+Н]+
66 М-(2-Хлорбензил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-1\1 этилацетамид 0.89 412.4
67 Н-Бензил-Ы-(2-цианоэтил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид 0.75 403.4
68 3-{Бензил-[2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетил] -амино} -пропионамид 0.65 421.4
69 Х-Циклопропил-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-1\1-(2,3-диметилбензил)ацетамид 0.95 418.4
71 Сложный этиловый эфир {бензил-[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-амино}-уксусной кислоты 0.84 436.4
72 1\1-(2-Цианоэтил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.85 471.4
- 74 028604
74 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч- (тетрагидропиран-4-ил)-1\[-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.89 502.4
75 М-Бензил-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-[2-(4-фторфенил)-этил]ацетамид 0.99 472.4
76 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-1\Г-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.65 489.4
77 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Т4-(4метилтиазол-2-илметил)-1\[-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.95 529.3
78 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2оксо-2,3-дигидро-пиридин-4-илметил)- Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.76 525.4
79 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-|2- (2-оксоимидазолидин-1-ил)-этил]-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.78 530.4
80 /?аг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[ 1(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-этил]-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.97 540.4
81 Сложный этиловый эфир рац-транс-2{[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)- ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]метил} -циклопропанкарбоновой кислоты 0.98 544.4
82 М-(2-Бензилоксиэтил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 1.06 552.4
83 Сложный ягреяг-бутиловый эфир {2-[[2(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]этил}-метилкарбаминовой кислоты 1.03 575.5
84 Сложный ящет-бутиловый эфир (К)-4{[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)- ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]метил}-2,2-диметилоксазолидин-3карбоновой кислоты 1.11 631.6
0.76
449.4
252
253
254
255
1\[-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-|2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]_ацетамид__
К-(2-Диметиламиноэтил)-2- [2-(2,2,2 трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-]\[-(2трифторметилбензил)-ацетамид__
2-[(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)метиламино]-Н-(2-диметиламиноэтил)Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид_
2-(6-Хлор-2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-14-(2диметиламиноэтил)-Ы-(2трифторметилбензил)-ацетамид__
2-(2-Циклопропилметил-6-метокси1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Т4-(2-диметиламиноэтил)-Х-(2_трифторметилбензил)-ацетамид__
2-(2-Циклопропилметил-4,4-диметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид__
Сложный ящеяг-бутиловый эфир 4-[[2(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил] -(2-трифторметилбензил)-амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты _
Сложный трет-бутиловый эфир 3-{[[2(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]метил} -пирролидин-1 -карбоновой __кислоты__
Сложный я2/?ея?-бутиловый эфир 3-[[2(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты_
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-пиримидин-4илметилацетамид
0.85
0.66
0.68
0.65
0.7
0.96
0.95
0.93
0.61 (ЖХ-Р1)
517.4
503.4
523.4
519.5
517.5
601.4
601.4
587.4
423.3
- 75 028604
256 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-]Х-(2димети лами ноэти л )-Ν-(3 -метилпиридин- 2-илметил)-ацетамид 0.38 436.4
257 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Я-(2- диметиламиноэтил)-Х-пиридин-2- илметилацетамид 0.35 422.4
258 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2диметиламиноэтил)-М-(5-метилпиридин- 2-илметил)-ацетамид 0.39 436.4
259 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Х-(6-метилпиридин- 2-илметил)-ацетамид 0.38 436.4
260 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Т<[-(2- диметиламиноэтил)-М-пиримидин-2~ илметилацетамид 0.39 (ЖХ-Р1) 423.4
261 М-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.42 456.3
262 Х-(5-Хлорпиридин-3-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.38 456.3
263 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2- диметиламиноэтил)-М-пиридин-3- илметилацетамид 0.61 (ЖХ-Р1) 423.3
264 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2- диметиламиноэтил)-]Ч-(2-метил-2//- пиразол-3-илметил)-ацетамид 0.40 (ЖХ-Р1) 425.4
265 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2диметиламиноэтил)-Х-тиазол-2илметилацетамид 0.34 428.3
266 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-1<[-(4-метилтиазол-2- илметил)-ацетамид 0.38 442.3
267 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-Х-(5-фторпиридин- 2-илметил)-ацетамид 0.37 440.4
268 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Х-пиридин-4илметилацетамид 0.46 (ЖХ-Р1) 422.3
269 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-5-и ламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(5метилизоксазол-3-илметил)-ацетамид 0.36 426.3
270 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х- (2,6-дифторбензил)-Ы-(2- диметиламиноэтил)-ацетамид 0.43 457.3
271 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2- диметиламиноэтил)-М-(3-фторпиридин- 2-илметил)-ацетамид 0.36 440.4
272 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2диметиламиноэтил)-Ы-(2диметиламинопиримидин-5-илметил)ацетамид 0.66 (ЖХ-Р1) 466.4
273 Сложный лтрети-бутиловый эфир {2-[[2(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]этил}-карбаминовой кислоты 0.89 561.3
274 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил амино)-М (3,3 - димети лбутил) -N-(2 трифторметилбензил)-ацетамид 1.00 502.4
275 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч(3,3 -диметилбутил)-1Ч-(3 трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид 0.93 503.4
276 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М(3,3 -диметилбутил)-1Ч-(3 -метилпиридин2-илметил)-ацетамид 0.77 449.4
277 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-|2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-Х-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.64 565.3
278 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-М- { 2[метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]этил}-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид 0.92 557.3
- 76 028604
279 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-[2(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-этил]-1\1-(3- трифторметилпиридин-2-илметил)- ацетамид 0.52 566.4
280 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-{2[метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]этил}-М-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-ацетамид 0.85 558.3
281 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-[2(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-Ы-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.79 565.4
282 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-[2- (3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этил]-М- (2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.76 551.3
283 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2(3,3 -дифторпиперидин-1 -ил)-этил] -N-(3 - трифторметилпиридин-2-илметил)- ацетамид 0.61 566.4
284 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы- 2(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-этил]-М- (З-трифторметилпиридин-2-илметил)- ацетамид 0.60 552.3
285 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-]Ч-(2диметиламиноэтил)-Н-[5-(4фторфениламино)-пиридин-2-илметил]ацетамид 0.51 531.4
286 Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2фторэтил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.45 481.3
287 2-(8-Хлор-2-циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Т4-(2- диметиламиноэтил)-1\[-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.56 523.3
288 2-(2-Циклопропилметил-8-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2- диметиламиноэтил)-Б[-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.51 507.3
289 2-(2-Циклопропилметил-8-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-(2диметиламиноэтил)-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид 0.45 508.3
290 2-(2-Циклопропилметил-6-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1М-(2диметиламиноэтил)-1Ч-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.51 503.4
291 (8)-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Я-(2- диметиламиноэтил)-М-(2- трифторметилбензил)-пропионамид 0.51 503.4
292 (2-Диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-амид 1-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)циклопропанкарбоновой кислоты 0.42 515.3
293 /?аг/-1\1-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2- диметиламиноэтил)-2-[2-((15'*,25'*)-2- фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]- ацетамид 0.60 488.3
294 Т?аг/-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-[2- (4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-2-[2- ((15*,25*)-2- фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]ацетамид 0.68 564.3
309 1\1-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-3оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид 0.72 477.3
310 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-3оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-ацетамид 0.65 478.3
311 2-(2-Этил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2пирролидин-1-илэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.74 503.3
312 1Ч-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид 0.83 505.4
313 ]Ч-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-ацетамид 0.76 506.3
314 2-(2-Изобутил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- пирролидин-1-илэтил)-1Ч-(2трифторметилбензил)-ацетамид | 0.85 531.4
- 77 028604
575 Х-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.58 530.1
576 14-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-14-(2- гидрокси-2-метилпропил)-ацетамид 0.72 531.2
577 Т4-(2-Хлорбензил)-2-(2циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.62 483.2
Пример 73. №(2-Аминоэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-№ (4-трифторметилбензил)ацетамид получают, используя метод, описанный для примера 70, используя соответствующий предшественник В3 и амин 71 соответственно. Полученное твердое вещество растворяют в ЕЮН. Затем добавляют 1.25М НС1 р-р в ЕЮН (2 экв.) и полученному в результате р-ру дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Летучие компоненты затем удаляют при пониженном давлении и полученный в результате сырой дигидрохлорид сушат в ВВ с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-А: 1К = 0.60 мин; [М+Н]+ = 461.1.
Предшественник В3'. (2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусная кислота.
К раствору сложного этилового эфира (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)уксусной кислоты - предшественника С3 (2.65 г, 8.27 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 1М водн. р-р ПОН (14.3 мл, 14.3 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Полученный в результате желтый р-р подкисляют путем добавления 7 мл 2н. водн. р-ра НС1. Летучие компоненты упаривают при пониженном давлении, затем в ВВ с получением указанного в заголовке соединения в форме гидрохлорида в виде желтого твердого вещества, которое содержит 1.6 экв. ЫС1. Эту смесь используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХ-А: 1к = 0.50 мин; [М+Н]+ = 261.1. 1Н-ЯМР (йб-ДМСО) δ: 7.04 (ί, I = 7.8 Гц, 1Н), 6.46 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 6.32 (ά, I = 8.1 Гц, 1Н), 4.27 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.46 (5, 3Н), 3.01 (ά, I = 7.0 Гц, 2Н), 2.79 (5, 2Н), 1.22 (т, 1Н), 0.65 (т, 2Н), 0.42 (ά, 1=4.6 Гц, 2Н).
Предшественники В4'-В7'/В9'/В12'-В17'/В22'-В23', перечисленные в табл. 6, получают, используя вышеприведенный метод, описанный для предшественника В3', используя в качестве исходного вещества соответствующий предшественник. Как и в случае предшественника В3', предшественники В4'В7'/В9'/В12'-В17'/В22'-В23' получают в виде смеси с ПС1 и получают в виде их гидрохлоридных солей, если они несут основный атом азота.
Таблица 6
Предшественники В4'-В7'/В9'/В12'-В17'/В22'-В23'
Предшественник Название примера [мин] (ЖХ-А) Данные МО ш/ζ [М+Н]+
В4’ [2-(2,2,2-Трифторэтил)-] ,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]уксусная кислота 0.57 289.1
В5’ (2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5ил(метил)амино)-уксусная кислота 0.47 275.1
В6’ (2-Циклопропилметил-6-хлор- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-уксусная кислота 0.54 295.11
В7’ (2-Циклопропилметил-6-метокси1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-уксусная кислота 0.47 291.1
В9’ (2-Циклопропилметил-4,4-диметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-уксусная кислота 0.56 289.3
В12’ (2-(2-Фторэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусная кислота 0.42 253.2
В13’ (8-Хлор-2-(циклопропилметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 иламино)уксусная кислота 0.57 295.2
- 78 028604
В14’ (8-Фтор-2-(циклопропилметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)уксусная кислота 0.51 279.3
В15’ (2-(Циклопропилметил)-6-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-уксусная кислота 0.51 275.1
В16’ б$)-2-(2-(Циклопропилметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-пропионовая кислота 0.53 275.2
В17’ 1 -((2-(Циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5ил)амино)циклопропан-1 карбоновая кислота 0.56 287.3
В22’ (2-Этил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5ил)аминоуксусная кислота 0.59 249.2
В23’ (2-Изобутил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохиноли:н-5ил)аминоуксусная кислота н.д. н.д.
Предшественник С3. Сложный этиловый эфир (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)уксусной кислоты.
a) Гидрохлорид сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника Ό1 (20 г, 51.4 ммоль) в 150 мл диоксана по каплям добавляют 77 мл 4н. р-ра НС1 в диоксане. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Растворитель два раза упаривают совместно с ДХМ при пониженном давлении. Твердый остаток растирают в эфире, отфильтровывают и сушат в ВВ. Это количественно дает указанное в подзаголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-А: ΐκ = 0.52 мин; [М+Н]+ = 235.1.
b) К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) уксусной кислоты (12.7 г, 42.2 ммоль) в 100 мл ДХМ при КТ добавляют циклопропанкарбоксальдегид (3.66 г, 3.9 мл) и Б1РЕА (10.9 г, 84.4 ммоль). Полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться в течение 1 ч при КТ. Затем небольшими порциями добавляют ЫаВН(ОАс)3 (13.4 г, 63.3 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Медленно добавляют насыщ. водн. р-р №11СО3 и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором, затем сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: градиент ЕЮАс/гептан/МеОН от 50:50:0 до 100:0:0 до 90:0:10) дает 7.1 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: ΐρ. = 0.62 мин; [М+Н]+ = 289.2. 1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7.07 (ΐ, I = 7.7 Гц, 1Н), 6.54 (б, I = 7.6 Гц, 1Н), 6.36 (б, I = 7.9 Гц, 1Н), 4.28 (ц, I = 7.1 Гц, 2Н), 4.19 (ΐ, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.95 (б, I = 5.2 Гц, 2Н), 3.71 (к, 2Н), 2.91 (ΐ, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.67 (ΐ, I = 6.0 Гц, 2Н), 2.45 (б, I = 6.6 Гц, 2Н), 1.33 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.01 (т, 1Н), 0.59 (т, 2Н), 0.21 (т, 2Н).
Предшественник С4.
Сложный этиловый эфир [2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]уксусной кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты (предшественник С3, стадия а) (200 мг, 0.739 ммоль) в 3 мл толуола добавляют ТЕА (149.5 мг, 2.95 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться в течение 10 мин при КТ. Затем добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (171 мг, 0.739 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч, затем при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Снова добавляют ТЕА (149.5 мг, 2.95 ммоль) и 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфонат (171 мг, 0.739 ммоль) и полученной в результате суспензии дают перемешиваться при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем при КТ в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают на воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ЫаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над М§ЗО4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (градиент ЕЮАс/гептан от 5:95 до 100:0) дает 114 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: ΐκ = 0.77 мин; [М+Н]+ = 317.1.
Предшественник С12. Сложный этиловый эфир (2-(2-фторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)уксусной кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ук- 79 028604 сусной кислоты (предшественник С3, стадия а) (100 мг, 0.32 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют Э1РЕЛ (62 мг, 0.48 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться в течение 10 мин при КТ. Затем добавляют 1-бром-2-фторэтан (41 мг, 0.32 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливают на воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ЫаНСОз и солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 64 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое используют без очистки на следующей стадии.
ЖХ-А: !К = 0.56 мин; [М+Н]+ = 281.3.
Предшественник С18. Сложный этиловый эфир рац-[2-((1§*,2§*)-2-фторциклопропанкарбонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]уксусной кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты (предшественник С3, стадия а) (1 г, 3.69 ммоль) и цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (384 мг, 3.69 ммоль) в 20 мл ДМФА добавляют НАТИ (1.69 г, 4.43 ммоль), затем О1РЕА (1.19 г, 9.23 ммоль). Коричневый раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют насыщ. водн. р-р КаНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (градиент ЕЮАс/гептан от 50:50 до 100:0) дает 747 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: !К = 0.77 мин; [М+Н]+ = 321.2.
Предшественник С5. Сложный этиловый эфир (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил(метил)амино)уксусной кислоты.
a) трет-Бутил 5-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника Ό1 (100 г, 0.3 ммоль), формальдегида (49.9 мг, 0.59 ммоль) и АсОН (36 мг, 0.59 ммоль) в 2 мл ДХМ перемешивают при КТ в течение 1 ч. Затем добавляют ЫаВН(ОАс)3 (190 мг, 0.897 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Ее затем выливают на воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Это дает 100 мг (96%) указанного в подзаголовке соединения, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: !К = 0.56 мин; [М+Н]+ = 249.1; !Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,17 (ί, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.01 (Д, I = 8.0 Гц, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 4.58 (8, 2Н), 4.20 (ц, I = 7.2 Гц, 2Н), 3.72 (8, 2Н), 3.60 (Д, I = 0.8 Гц, 2Н), 2.81-2.92 (т, 5Н), 1.52 (8, 9Н), 1.28 (ί, I = 7.1 Гц, 3Н).
b) Сложный этиловый эфир 2-(метил-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)уксусной кислоты.
К раствору трет-бутил 5-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилата (100 мг, 0.248 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляют 0.5 мл ТФУ. Полученный в результате желтоватый раствор перемешивают при КТ в течение 1.5 ч, затем выливают в воду. Полученную в результате водн. фазу делают основной с помощью насыщ. водн. р-ра КаНСО3, затем два раза экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 61 мг (99%) указанного в подзаголовке соединения, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: !К = 0.95 мин; [М+Н]+ = 349.2.
c) К раствору сложного этилового эфира 2-(метил-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)уксусной кислоты (61 мг, 0.214 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют К2СО3 (29.5 мг, 0.214 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться в течение 20 мин при КТ. Затем добавляют бромметилциклопропан (28.9 мг, 0.214 ммоль) и полученной в результате желтой смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром КаНСО3, солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сушка в ВВ дает 59 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: !К = 0.64 мин; [М+Н]+ = 303.2.
Предшественник С6. Сложный этиловый эфир (6-хлор-2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты.
а) Сложный этиловый эфир (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 6-хлор-5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника Ό6 (215 мг, 0.583 ммоль) в 4 мл ДХМ добавляют 1 мл ТФУ. Полученный в результате желтоватый раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем выливают в воду. Полученную в результате водн. фазу делают основной с помощью насыщ. водн. рра КаНСО3, затем два раза экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 149 мг (95%) указанного в подзаголовке соединения, которое используют как таковое на следующей стадии.
- 80 028604
ЖХ-А: 1К = 0.58 мин; [М+Н]+ = 269.1.
Ь) К раствору сложного этилового эфира (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты (145 мг, 0.54 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляют К2СО3 (74.6 мг, 0.54 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться в течение 20 мин при КТ. Затем добавляют бромметилциклопропан (72.8 мг, 0.54 ммоль) и полученной в результате желтой смеси дают перемешиваться при КТ в течение 4.5 ч. Смесь выливают на воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ИаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: градиент ЕЮАс/гептан от 5:95 до 100:0) дает 145 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1к = 0.65 мин; [М+Н]+ = 323.1.
Предшественники С7/С9 и С13-С15, перечисленные в табл. 7, получают, используя вышеприведенный метод, описанный для предшественника С6, используя в качестве исходного вещества соответствующие предшественники Э7/С8 и Ό13-Ό15 соответственно.
Таблица 7
Предшественники С7/С9 и С13-С15
Предшественник Название примера /к [мин] (ЖХ-А) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
С7 Сложный этиловый эфир (2циклопропилметил-6-метокси1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5- иламино)-уксусной кислоты 0.61 319.2
С9 Сложный этиловый эфир (2циклопропилметил-4,4-диметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5- иламино)-уксусной кислоты 0.68 317.2
С13 Сложный этиловый эфир (8-хлор-2(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино) уксусной кислоты 0.67 323.2
С14 Сложный этиловый эфир (8-фтор-2(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино) уксусной кислоты 0.62 307.3
С15 Сложный этиловый эфир (6-метил2-(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино) уксусной кислоты 0.64 303.2
Предшественник Ό6 - сложный трет-бутиловый эфир 6-хлор-5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, ЖХ-А: 1К = 0.97 мин; [М+Н]+ = 369.0, предшественник Ό7 - сложный трет-бутиловый эфир 6-метокси-5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты, ЖХ-А: 1К = 0.91 мин; [М+Н]+ = 365.1, и предшественник Ό15 - сложный трет-бутиловый эфир 6-метил-5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты, ЖХ-А: 1К = 0.95 мин; [М+Н]+ = 349.2, получают в соответствии с методикой, описанной для синтеза предшественника Ό1, используя подходящие исходные вещества.
Предшественник Ό13. Сложный трет-бутиловый эфир 8-хлор-5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
a) 8-Хлор-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору 8-хлор-5-нитроизохинолина (630 мг, 3.02 ммоль) в 7 мл АсОН, охлажденному до 0°С, на ледяной бане добавляют ИаВН4 (685 мг, 18.1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем выливают в ледяную воду. Добавляют насыщ. водн. р-р ΝΉ3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 520 мг (81%) указанного в подзаголовке соединения, которое используют как таковое на следующей стадии. ЖХ-А: 1К = 0.45 мин; [М+Н]+ = 213.1.
b) трет-Бутил 8-хлор-5-нитро-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору 8-хлор-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (520 мг, 2.23 ммоль) в смеси 5 мл ТГФ и 10 мл добавляют ИаОН (356 мг, 8.9 ммоль) и Вос2О (729 мг, 3.34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при КТ 2 ч, затем выливают в воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле: (элюент: НерЕ/ЕЮАс от 95:5 до 60:40) дает 503 мг (72%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: ΐκ = 0.97 мин; [М+Н]+ = н.д.; 1Н ЯМР (СИСЬ), δ: 7.84 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 4.68 (Ьз, 2Н), 3.66 (ί, I = 5.8 Гц, 2Н), 3.13 (I, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 1.54 (т, 9Н).
c) трет-Бутил 5-амино-8-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 8-хлор-5-нитро-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (300 мг, 0.873
- 81 028604 ммоль) в 15 мл Е1ОН добавляют §пС12-2Н2О (591 мг, 2.62 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч затем перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь выливают в воду, затем рН доводят до 8-9 насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором, затем сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле: (элюент: Нер1./ЕЮЛс от 95:5 до 60:40) дает 198 мг (80%) указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.92 мин; [М-1Ви+МеСЩ+ = 268.0; Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7.06 (4, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 6.56 (4, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 4.56 (5, 2Н), 3.71 (1, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 3.63 (Ьз, 2Н), 2.56 (1, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 1.52 (5, 9Н).
4) К раствору трет-бутил 5-амино-8-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (198 мг, 0.7 ммоль) в 3 мл МеСN добавляют ΌΙΡΕΆ (109 мг, 0.84 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин и добавляют этилбромацетат (170 мг, 1.02 ммоль). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и затем ему дают охладиться до КТ. Смесь выливают в воду и два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над М§§04 и концентрируют в вакууме.
Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 95:5 до 60:40) дает 90 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.98 мин; [М-1Ви+МеСЩ+ = 354.0.
Предшественник Ό14. Сложный трет-бутиловый эфир 8-фтор-5-(этоксикарбонилметиламино)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты получают в соответствии с методикой, описанной для синтеза предшественника Ό13, исходя из 8-фтор-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и следуя стадиям Ь), с) и 4), приведенным выше.
ЖХ-А: 1К = 0.95 мин; [М+Н]+ = 353.1; Ή-ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) δ: 6.86 (44, 11 = 12 = 9.0 Гц, 1Н), 6.25 (44, 11 = 4.6 Гц, 12 = 9.0 Гц, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 4.45 (5, 2Н), 4.11 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.91 (4, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.60 (1, 1 = 5.4 Гц, 2Н), 1.43 (т, 11Н), 1.19 (1, 1 = 7.1 Гц, 4Н).
Предшественник С16. Сложный этиловый эфир 2-(§)-(2-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)пропионовой кислоты.
a) Сложный этиловый эфир 2-(8)-изохинолин-5-иламинопропионовой кислоты.
К раствору 5-бромизохинолина (300 мг, 1.41 ммоль), гидрохлорида Ь-этил 2-аминопропаноата (217 мг, 1.41 ммоль), Сз2СО3 (1105 мг, 3.39 ммоль), ВгеИрЬоз (75.9 мг, 0.141 ммоль) и Р42(4Ьа)3 (65 мг, 0.0707 ммоль) в пробирке для микроволновой печи добавляют в инертной атмосфере 3 мл дегазированного толуола. Смесь облучают микроволнами при 140°С в течение 30 мин, затем при 150°С в течение 30 мин. Затем снова добавляют Сз2СО3 (460 мг), ВгеИрЕоз (30 мг) и Р42(4Ьа)3 (30 мг) и полученную в результате смесь облучают при 150°С в течение 30 мин. Коричневатую суспензию разбавляют в Е1ОАс и добавляют насыщ. водн. р-р NаНСО3. Органический слой отделяют и водн. слой два раза экстрагируют Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 95:5 до 20:80 до 0:100) дает 137 мг (40%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.58 мин; [М+Н]+ = 246.3.
b) Сложный этиловый эфир 2-(§)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)пропионовой кислоты.
Раствор сложного этилового эфира 2-(§)-изохинолин-5-иламинопропионовой кислоты (136 мг,
0.418 ммоль) в 8 мл АсОН три раза продувают аргоном, затем осторожно добавляют Р1О2 (28.4 мг, 0.125 ммоль) и полученную в результате темную смесь перемешивают в атмосфере Н2 при КТ в течение 5 ч. Ее затем фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают АсОН. Упаривание растворителя в вакууме дает 198 мг указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла, которое используют как таковое на следующей стадии.
c) К раствору 198 мг сложного этилового эфира 2-(§)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) пропионовой кислоты из стадии Ь) в 4 мл ДМФА добавляют К2СО3 (132 мг, 0.96 ммоль). Полученной в результате желтой суспензии дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Затем добавляют (бромметил)циклопропан (64 мг, 0.474 ммоль) и реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Ее затем выливают в воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3, затем солевым раствором, сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 95:5 до 20:80 до 0:100) дает 118 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.64 мин; [М+Н]+ = 303.3; Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7.04 (1, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 6.52 (4, 1 =
7.8 Гц, 1Н), 6.41 (4, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 4.20 (т, 3Н), 4.06 (4, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 3.71 (з, 2Н), 2.91 (1, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.45 (4, 1 = 6.5 Гц, 2Н), 1.51 (4, 1 = 6.8 Гц, 3Н), 1.28 (1, 1 = 7.1 Гц, 4Н), 1.01 (т, 2Н), 0.59 (т, 2Н), 0.21 (т, 2Н).
Предшественник С17. Сложный этиловый эфир 1-((2-(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)циклопропан-1-карбоновой кислоты получают в соответствии с ме- 82 028604 тодикой, описанной для синтеза предшественника С16, используя гидрохлорид сложного этилового эфира 1-аминоциклопропил-1-карбоновой кислоты взамен гидрохлорида Ь-этил 2-аминопропаноата на стадии а).
ЖХ-А: 1К = 0.67 мин; [М+Н]+ = 315.3.
Предшественник С22. Сложный этиловый эфир (2-этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)уксусной кислоты.
a) 5-Бром-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он [Огд. Ргосекк К&И 2010, 14, 1, 227].
К раствору этил 2-бромфенилацетамида [1150114-52-1] (10.85 г, 44.8 ммоль) в 46.1 мл реактива Итона добавляют параформальдегид (1.7 г, 53.8 ммоль) и полученную в результате смесь нагревают до 80°С в течение 2.5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают 50% водн. р-ром ИаОН до рН 8. Полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./ЕЮАс от 90:10 до 50:50) дает 3.475 г (31%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.75 мин; [М+Н]+ = 254.0; 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 7.53 (йй, 11 = 2.5 Гц, 12 = 6.5 Гц, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 4.54 (к, 2Н), 3.71 (1, 1 = 1.6 Гц, 2Н), 3.62 (ц, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.24 (1, 1 = 7.2 Гц, 3Н).
b) 5-(Бензгидрилиденамино)-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он.
К раствору 5-бром-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она (3475 мг, 13.7 ммоль) в 50 мл дегазированного толуола добавляют Рй2(йЬа)3 (977 мг, 1.07 ммоль), ΒΙΝΆΡ (1873 мг, 3.01 ммоль) и 0.5М р-р КНМИ§ в толуоле (54.6 мл, 27.3 ммоль), а затем имин бензофенона (7665 мг, 41 ммоль) и полученной в результате реакционной смеси дают перемешиваться при 120°С в течение 1.25 ч. После охлаждения добавляют насыщ. водн. р-р ИН4С1 и воду (1:1) и полученную в результате водн. фазу экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ИаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 95:5 до 70:30, затем замена элюентов: Нер1./Е1ОАс/ТЕА от 9:1:0.1 до 70:30:0.1) дает 762 мг (16%) указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.92 мин; [М+Н]+ = 355.2.
c) 5-Амино-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он.
К раствору 5-(бензгидрилиденамино)-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она (762 мг, 2.15 ммоль) в 20 мл МеОН добавляют ацетат натрия (423 мг, 5.16 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (270 мг, 3.89 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин. Добавляют 1н. водн. р-р ИаОН и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное в результате указанное в подзаголовке сырое соединение (500 мг) как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: 1К = 0.61 мин; [М+Н]+ = 191.34.
й) Раствор 5-амино-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она (409 мг, 2.15 ммоль) и И1РЕА (556 мг, 4.3 ммоль) в 8 мл безводного диоксана нагревают при 60°С. Медленно добавляют этилбромацетат (395 мг, 2.36 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь встряхивают при 60°С в течение 3.5 ч. Затем снова добавляют этилбромацетат (72.6 мг, 0.436 ммоль) и смесь дополнительно перемешивают при 60°С. Через 5 ч снова добавляют этилбромацетат (36 мг, 0.218 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрируют досуха, затем распределяют между Е1ОАс и водой. Полученный органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод И) с получением 285 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.74 мин; [М+Н]+ = 277.16; 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 7.17 (1, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 6.63 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.44 (й, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 4.53 (к, 2Н), 4.29 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.95 (к, 2Н), 3.61 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.45 (к, 2Н), 1.33 (1, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.24 (1, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
Предшественник С23. Сложный этиловый эфир (2-изобутил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)уксусной кислоты.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной для синтеза предшественника С22, используя соответствующее исходное вещество. ЖХ-В: 1К = 0.75 мин; [М+Н]+ = 305.1; 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 7.16 (1, 11 = 7.6 Гц, 12 = 8.1 Гц 1Н), 6.61 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.44 (й, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 4.49 (к, 2Н),
4.29 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.95 (к, 2Н), 3.47 (к, 2Н), 3.39 (й, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 2.10 (т, 1Н), 1.33 (1, 1=7.1 Гц, 3Н), 0.96 (й, 1 = 6.7 Гц, 6Н).
Пример 92. Сложный трет-бутиловый эфир 5-{(Е)-2-[(2-хлорбензил)этилкарбамоил]винил}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-((Е)-2-карбоксивинил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты - предшественника Е1 (50 мг, 0.165 ммоль), (2-хлорбензил)-этиламина - амина 1
- 83 028604 (27.8 мг, 0.165 ммоль) и НАТи (75.2 мг, 0.412 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют ΌΙΡΕΑ (53.3 мг, 0.412 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют воду и полученную в результате органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром №НСО3 и солевым раствором, затем сушат над М§8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 1.03 мин; [М+Н]+ = 455.3; ‘Н-ЯМР (д6-ДМСО): 60:40 смесь ротамеров δ 7.82-7.68 (т, 1.6Н), 7.45 (т, 1.4Н), 7.31-7.08 (т, 5.6Н), 6.83 (ά, 1=14.0 Гц), 4.84 (з, 0.8Н), 4.68 (8, 1.2Н), 4.50 (т, 2Н), 2.84 (Ьз, 1.2Н), 2.74 (Ьз, 0.8Н), 1.41 (δ, 9Н), 1.14 (Ьз, 1.8Н), 1.06 (Ьз, 1.2). Некоторые пики отсутствуют вследствие перекрытия с пиком остаточной воды.
Примеры 93-101/316-350, перечисленные в табл. 8, получают, используя метод, описанный для примера 92, используя соответствующий предшественник и амин соответственно.
Таблица 8
Примеры 93-101/316-350. _ _
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-С) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
93 Сложный нщет-бутиловый эфир 5-{(Е)-2- [бензил-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил]винил } -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.96 464.4
94 Сложный тирети-бутиловый эфир 5-[(Е)-2(бензил-этоксикарбонилметилкарбамоил)винил] -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 1.28 479.4
95 Сложный /я/?е/и-бутиловый эфир 5-{(Е)-2[бензил-( 1,1 -диоксотетрагидро-116-тиофен-Зил)-карбамоил] -винил} -3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 1.18 511.3
96 Сложный лщет-бутиловый эфир 5-{(Е)-2-[(1метилпиперидин-4-ил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-винил } -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин2-карбоновой кислоты 1.02 558.5
97 Сложный 77фепг-бутиловый эфир 5-{(Е)-2-[(2диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-пропенил}-3,4-дигидро-1Яизохинолин-2-карбоновой кислоты 1.03 546.5
98 Сложный /иретл-бутиловый эфир 5-{2-[(2хлорбензил)-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил]этил} -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.99 500.4
99 Сложный /ире/и-бутиловый эфир 5-{2-[(2диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-этил}-3,4-дигидро-1Я-ИЗОХИНОЛИН2-карбоновой кислоты 1.02 534.4
100 Сложный щ/?е/л-бутиловый эфир 5-{2-[(1метилпиперидин-4-ил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -этил} -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин2-карбоновой кислоты 1.01 560.4
101 Сложный лще/л-бутиловый эфир 5-{[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил]-метокси}-3,4дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.93 468.4
- 84 028604
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342 (Ε)-Ν-ΒεΗ3Ηπ-Ν-( 1,1 -диоксотетрагидро-116тиофен-3-ил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-акриламид (Е)-Е1-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-М-(2-трифторметилбензил)-акриламид (Е)-Х-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-Х-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)__акриламид__
Сложный тре/я-бутиловый эфир {2-[{(Е)-3-[2(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5 -ил] -акрилоил} -(2-трифторметил бензил)амино]-этил}-метилкарбаминовой кислоты (Е)-Ы-(3,3-Диметилбутил)-3-[2-(2-метоксиэтил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил]-ЕГ-(3_метилпиридин-2-илметил)-акриламид_ (Е)-М-(2-Гидрокси-3-метоксипропил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил] -Ν-(2-трифторметилбензил)-акр иламид (Е)-М-[2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-этил]-3[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-Н-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-акриламид (Е)-М-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-М-(2-трифторметилбензил)-акряламид (Е)-3-[2-(2-Метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-1Х-(3метилоксетан-3-илметил)-Н-(2_трифторметилбензил)-акриламид__ (Е)-М-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-Х-(2-трифторметилбензил)-акр:иламид (Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-[2-(4,4дифторпиперидин-1 -ил)-этил]-3-|2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5_ил]-акриламид__ (Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-акриламид (Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-[2-(2-метоксиэтил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-акриламид (Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил )-3-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2-гидрокси-2_метилпропил)-акриламид__ /?дг/-(Е)-Я-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2диметиламиноэтил)-3-[2-((17?*,2/!*)-2фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-акриламид /?ог/-(Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-3-[2((1/?*,27?*)-2-фторциклопропанкарбонил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил]-М-(2__гидрокси-2-метилпропил)-акриламид_ /?аг/-(Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-Х-[2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил |-3-[2((17?*,27?*)-2-фторциклопропанкарбонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-акриламид (Е)-М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-3-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2_диметиламиноэтил)-акрилами д_ (Е)-Ы-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-3-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-[2-(4,4дифторпиперидин-1 -ил)-этил] -акриламид М-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метсксиэтил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил]-М-(2_трифторметилбензил)-пропионамид_
Х-(2-Диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил]-1Ч-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-пропионамид
Сложный тяре/я-бутиловый эфир {2-[{3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-пропионил}-(2-трифторметилбензил)амино]-этил}-метилкарбаминовой кислоты
М-(3,3-Диметилбутил)-3-[2-(2-метоксиэтил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил]-Ы-(3метилпиридин-2-илметил)-пропионамид
М-(2-Гидрокси-3-метоксипропил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-Х-(2-трифторметилбензил)-пропионамид Н-[2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-этил]-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)__пропионамид__
М-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид
Я-{2-[(2-Фторэтил)-метиламино]-этил}-3-[2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид
0.61
0.47
0.4
0.9
0.71
0.71
0.49
0.74
0.75
0.76
0.44
0.37
0.6
0.63
0.62
0.97
0.69
0.39
0.47
0.46
0.4
0.9
0.69
0.7
0.48
0.73
0.48
469.3
490.3
491.3
576.3
450.4
507.3
567.3
491.3
503.3
505.3
533.3
457.3
458.3
454.3
485.3
486.3
561.3
453.3
529.3
492.3
493.4
578.4
452.4
509.4
569.4
493.4
524.3
- 85 028604
Предшественник Е1. Сложный трет-бутиловый эфир 5-((Е)-2-карбоксивинил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору малоновой кислоты (104 мг, 0.995 ммоль) в смеси 0.02 мл пиперидина и 2 мл пиридина добавляют сложный трет-бутиловый эфир 5-формил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.383 ммоль) и полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при кипячении с обратным холодильником в течение 2.5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на ДХМ и полученную в результате органическую фазу промывают водой, 1М водн. р-ром НС1, затем солевым раствором. Ее затем сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением 115 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
343 3-[2-(2-Метоксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил] -N-(3 метилоксетан-3-илметил)-1Ч-(2трифторметилбензил)-пропионамид 0.75 505.3
344 Х-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-3-|2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-М-(2-трифторметилбензил)-пропионамид 0.75 507.4
345 М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-[2-(4,4дифторпиперидин-1 -ил)-этил]-3- [2-(2метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]-пропионамид 0.44 535.3
346 М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2- диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]- пропионамид 0.37 459.3
347 М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-М-(2-гидрокси-2- метилпропил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил]-пропионамид 0.6 460.3
348 1\[-[2-(Аллилметиламино)-этил]-3-(2-аллил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Ы-(2- трифторметилбензил)-пропионамид 0.5 500.3
349 3-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)Х-(2-диметиламиноэтил)-К-(2трифторметилбензил)-пропионамид 0.47 474.4
350 Т?аг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)-Н-(2диметиламиноэтил)-1Ч-(2-трифторметилбензил)пропионамид 0.49 504.4
ЖХ-В: !к = 0.84 мин; [М+Н]+ = 304.2; ‘Н-ЯМР (СЭСЬ): δ 8.07 (Д, ί = 15.8 Гц, 1Н), 7.51 (Д, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.41 (Д, 1 = 15.8 Гц, 1Н), 4.62 (8, 2Н), 3.71 (!, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 2.98 (ί, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 1.52 (8, 9 Н).
Предшественник Е2. Сложный трет-бутиловый эфир 5-((Е)-2-карбоксипропенил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 5-формил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1.53 ммоль), пропионового ангидрида (4040 мг, 31 ммоль) и КаОАс (126 мг, 1.53 ммоль) нагревают при микроволновом облучении при 180°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на ДХМ и полученную в результате органическую фазу промывают водой, 1М водн. рром НС1, затем солевым раствором. Ее затем сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением 14 мг (3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: !К = 1.00 мин; [М+Н]+ = н.д.
Предшественник Е3. (Е)-3-(2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриловая кислота.
a) Сложный трет-бутиловый эфир (Е)-5-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-((Е)-2-карбоксивинил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты - предшественника Е1 (5.32 г, 17.5 ммоль) в 100 мл МеСК добавляют С82СО3 (5.71 г, 17.5 ммоль) и этилйодид (2.74 г, 17.5 ммоль). Полученной в результате суспензии дают перемешиваться при 55°С в течение 5 ч. Ей дают охладиться до комнатной температуры и выливают в воду. Полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением 5.39 г (93%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. ЖХ-А: !К = 0,82 мин; [М+Н]+ = н.д. ‘Н-ЯМР (400 МГц, Д6-ДМСО) δ: 7.86 (Д, I = 15.9 Гц, 1Н), 7.62 (ί, I =
4.8 Гц, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 6.51 (Д, I = 15.9 Гц, 1Н), 4.51 (8, 2н), 4.20 (ц, I = 7.1 Гц, 2Н), 3.58 (ί, I = 5.8 Гц, 2Н), 2.87 (ί, 1=5.9Гц, 2н), 1.43 (8, 9Н), 1.27 (ί, I = 7.1 Гц, 3Н).
b) Гидрохлорид сложного этилового эфира (Е)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриловой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (Е)-5-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты (2.9 г, 8.75 ммоль) в 20 мл ДХМ по каплям добавляют 4н. р-р НС1 в диоксане (6.6 мл, 26.3 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток вносят в ДХМ и упаривают снова при пониженном давлении, затем в ВВ с количественным получением 2.38 г указанного в подзаго- 86 028604 ловке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: (К = 0.57 мин; [М+Н]+ = 232.3.
с) Сложный этиловый эфир (Е)-3-(2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил) акриловой кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (Е)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриловой кислоты (2.38 г, 8.89 ммоль) в 30 мл ДМФА добавляют К2СО3 (2.46 г, 17.6 ммоль) и 2бромэтилметиловый эфир (1.24 г, 8.89 ммоль) и полученной в результате суспензии дают перемешиваться при 65°С в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./ЕЮАс от 70:30 до 40:60) дает 1.6 г (62%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: (К = 0.61 мин; [М+Н]+ = 290.0; 1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 7.83 (б, 1 = 15.9 Гц, 1Н), 7.58 (б, 1 = 7.4 Гц, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 6.50 (б, 1 = 15.9 Гц, 1Н), 4.20 ф, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.60 (8, 2Н), 3.52 (ΐ, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 3.26 (8, 3Н), 2.87 (Ц = 5.8 Гц, 2Н), 2.74 (ΐ, 1 = 5.7 Гц, 2Н), 2.64 (ΐ, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 1.26 (ΐ, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
б) К раствору сложного этилового эфира (Е)-3-(2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриловой кислоты (1.6 г, 5.5 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляют при КТ 1М водн. р-р ЫОН (11.1 мл, 11.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ и затем подкисляют до рН 4 с помощью 1М водн. р-ра НС1 с получением 1.77 г указанного в заголовке соединения (93%) после упаривания летучих компонентов с последующим вторым упариванием после добавления ДХМ и сушки в ВВ.
ЖХ-А: (К = 0.48 мин; [М+Н]+ = 262.4; 1Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 7.75 (б, 1 = 15.8 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 6.47 (б, 1 = 15.8 Гц, 1Н), 4.12 (8, 2Н), 3.71 (б, 1 = 4.3 Гц, 2Н), 3.30 (8, 3Н), 3.25 (т, 2Н), 3.09 (т, 4Н).
Предшественник Е4. рац-(Е)-3-[2-(( 18*,28*)-2-Фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]акриловая кислота.
a) Сложный этиловый эфир рац-(Е)-3-[2-((18*,28*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]акриловой кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (8)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриловой кислоты (800 мг, 2.99 ммоль) и цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (311 мг, 2.99 ммоль) в 8 мл ДМФА добавляют НАТи (1363 мг, 3.59 ммоль), затем И1РЕА (965 мг, 7.47 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 1.5 ч при КТ. Затем добавляют воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. рром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерГ/ЕЮАс от 70:30 до 20:80) дает 864 мг (91%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: (К = 0.83 мин; [М+Н]+ = 318.1.
b) Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены с выходом 80% следуя методике, описанной для предшественника Е3, стадия б), исходя из сложного этилового эфира (Е)-3-(2-(цис-2фторциклопропан-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриловой кислоты.
ЖХ-А: (К = 0.68 мин; [М+Н]+ = 290.0.
Предшественник Е5. (Е)-3 -(2-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриловая кислота.
a) Сложный этиловый эфир (Е)-3-(2-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриловой кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (Е)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриловой кислоты (800 мг, 2.99 ммоль) в 8 мл ДХМ (предшественник Е3, стадия Ь) добавляют циклопропанкарбоксальдегид (419 мг, 5.98 ммоль) и ИГРЕА (772 мг, 5.98 ммоль). Желтой суспензии дают перемешиваться в течение 10 мин при КТ, затем добавляют NаВН(ОΑс)3 и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Затем добавляют воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерГ/ЕЮАс от 70:30 до 20:80) дает 593 мг (70%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: (К = 0.63 мин; [М+Н]+ = 286.1; 'ΐΐ-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8.02 (б, 1 = 15.9 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 6.68 (б, 1 = 15.9 Гц, 1Н), 4.38 ф, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.81 (8, 2Н), 3.07 ((, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 2.93 ((, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 2.53 (б, 1 = 6.6 Гц, 2Н), 1.45 ((, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.10 (т, 1Н), 0.69 (т, 2Н), 0.33 (т, 2Н).
b) Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены с выходом 91%, следуя методике, описанной для предшественника Е3, стадия б), исходя из сложного этилового эфира (Е)-3-(2(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриловой кислоты.
- 87 028604
ЖХ-А: 1Κ = 0.52 мин; [М+Н]+ = 258.1.
Предшественник Р1. Сложный трет-бутиловый эфир 5-(2-карбоксиэтил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 5-((Е)-2-карбоксивинил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты - предшественника Е1 (500 мг, 1.52 ммоль) в 15 мл МеОН и палладий на угле 10% (80.7 мг, 0.076 ммоль) перемешивают в атмосфере Н2 при положительном давлении в течение 2 ч. Смесь помещают в инертную атмосферу Аг, затем фильтруют через целит. Твердый осадок на целите два раза промывают МеОН. Упаривание растворителя при пониженном давлении дает 459 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.83 мин; [М +Н]+ = 306.1; Ή-ЯМР (СПС13): δ 7.17 (1, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.02 (4, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 4.60 (з, 2Н), 3.69 (1, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 3.50 (з, 1Н), 2.96 (т, 2Н), 2.83 (1, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 1.51 (з, 9 Н).
Предшественник Р2. 3-(2-(2-Метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропановая кислота.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 5-(3-этокси-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (Е)-5-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты (предшественник Е3, стадия а) (3 г, 9.05 ммоль) в 40 мл дегазированного МеОН добавляют 10% Р4/С (482 мг, 0.45 ммоль). Полученной в результате суспензии дают перемешиваться в атмосфере водорода при КТ в течение 3 ч. Сырую суспензию фильтруют через целит и осадок на фильтре два раза промывают МеОН. Упаривание растворителя при пониженном давлении дает 2.86 г (95%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.97 мин; [М+Н]+ = н.д.; Ή-ЯМР (400 МГц, (46-ДМСО) δ: 7.11 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.48 (з, 2Н), 4.05 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.56 (1, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.82 (1, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 2.74 (1, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 2.55 (1, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 1.43 (з, 9Н), 1.16 (1, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
b) Гидрохлорид сложного этилового эфира 3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионовой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (Е)-5-(3-этокси-3-оксопропил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты (2.86 г, 8.58 ммоль) в 20 мл ДХМ по каплям добавляют 4н. р-р НС1 в диоксане (6.4 мл, 25.7 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток вносят в ДХМ и упаривают снова при пониженном давлении, затем в ВВ с количественным получением 2.30 г указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: 1к = 0.55 мин; [М+Н]+ = 234.2.
c) Сложный этиловый эфир 3-(2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионовой кислоты.
К раствору гидрохлорида сложного этилового эфира (Е)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)пропионовой кислоты (2.30 г, 8.53 ммоль) в 30 мл ДМФА добавляют К2СО3 (2.36 г, 17.1 ммоль) и 2бромэтилметиловый эфир (1.194 г, 8.53 ммоль), и полученной в результате суспензии дают перемешиваться при 65°С в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют Е1ОАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром NаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над М§§О4, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 70:30 до 40:60 до 0:100) дает 1.13 г (46%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1к = 0.60 мин; [М+Н]+ = 292.3; Ή-ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) δ: 7.04 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.89 (4, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 4.05 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.57 (з, 2Н), 3.52 (1, 1 = 5.9 Гц, 2Н), 3.26 (з, 3Н), 2.77 (4, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 2.72 (т, 4Н), 2.62 (1, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 2.55 (1, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 1.17 (1, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
4) К раствору сложного этилового эфира 3-(2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)пропионовой кислоты (1.13 г, 3.88 ммоль) в 20 мл ТГФ при КТ добавляют 1М водн. р-р ЫОН (7.8 мл,
7.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ и затем подкисляют до рН 4 с помощью 1М водн. р-ра НС1 с получением 1.38 г указанного в заголовке соединения в форме гидрохлорида, содержащего 1 экв. ЫС1, (100%) после упаривания летучих компонентов с последующим вторым упариванием после добавления ДХМ и сушки в ВВ.
ЖХ-А: 1к = 0.48 мин; [М+Н]+ = 264.4.
Предшественник Р3. 3-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропановую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной для 3-(2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)пропановой кислоты - предшественника Р2 (стадии с и 4), исходя из гидрохлорида сложного этилового эфира 3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионовой кислоты, используя аллилбромид взамен 2бромэтилметилового эфира и МеСN взамен ДМФА.
ЖХ-А: 1к = 0.48 мин; [М+Н]+ = 246.2.
Предшественник 01. Сложный трет-бутиловый эфир 5-карбоксиметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
- 88 028604
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-этоксикарбонилметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника Н1 (640 мг, 1.72 ммоль) в 8 мл ТГФ добавляют 1М водн. р-р ЫОН (6.43 мл, 6.43 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч и подкисляют 1н. водн. р-ром НС1. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с количественным получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-В: 1К = 0.80 мин; [М+Н]+ = 308.0. ’Н-ЯМР (СОС13) δ: 7.15 (ΐ, 1 = 7.9 Гц, 1 Н), 6.79 (б, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 6.63 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 4.69 (к, 2Н), 4.58 (к, 2Н), 3.66 (ΐ, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 2.86 (ΐ, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 1.51 (к, 9Н).
Предшественник С2. рац-2-((2-(трет-Бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)окси)пропановую кислоту, ЖХ-В: = 0.84 мин; [М+Н]+ = 307.3, ’Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 13.00 (т, 1Н), 7.11 (бб, Ь = 8.1 Гц, ,1; = 7.7 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 6.65 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 4.82 (ц, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 4.48 (к, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 1.52 (б, 1 = 6.8 Гц, 3Н), 1.43 (к, 9Н), получают, используя метод, описанный для предшественника С1, используя №ОН взамен ЫОН.
Предшественник Н1. Сложный трет-бутиловый эфир 5-этоксикарбонилметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты [ТеНаЬебгоп 2006, 62(29), 6869-6875] (500 мг, 2.01 ммоль) в 8 мл ацетона добавляют К2СО3 (416 мг, 3.01 ммоль) и этилбромацетат (335 мг, 2.01 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь выливают на воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением 640 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-В: ΐκ = 0.98 мин; [М +Н]+= 336.0. ’Н-ЯМР (СОС13) δ: 7.13 (ΐ, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 6.78 (б, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 6.59 (б, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 4.65 (к, 2Н), 4.58 (к, 2Н), 4.28 (ц, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 3.66 (ΐ, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 2.87 (ΐ, 1 = 5.8 Гц, 2Н), 1.51 (к, 9Н), 1.32 (ΐ, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
Предшественник Н2. Сложный трет-бутиловый эфир рац-5-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты, ЖХ-А: = 0.98 мин; [М-1Ви+МеСЩ+= 335.1, ’Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 7.11 (бб. Ь = 8.2 Гц, Ь = 7.6 Гц, 1Н), 6.78 (б, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.67 (б, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 4.94 (ц, 1 = 6.8 Гц, 1Н), 4.48 (Ьк, 2Н), 4.13 (ц, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 3.50-3.61 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 1.52 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.35 (к, 9Н), 1.17 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 3Н), получают, используя метод, описанный для предшественника Н1, используя этил 2-бромпропионат взамен этилбромацетата.
Пример 102. ЮБензил-Ю(2-диметиламиноэтил)-2-[этил-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино]ацетамид.
К раствору дигидрохлорида Юбензил-Ю(2-(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-ил)амино)ацетамида - предшественника Л (27 мг, 0.063 ммоль) в 0.2 мл МеОН и 0.1 мл воды добавляют ацетальдегид (3.3 мг, 0.076 ммоль) и №ВН3С.^ (11.9 мг, 0.19 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Ее затем выливают на насыщ. водн. р-р NаНСО3 и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.46 мин; [М+Н]+ = 423.1.
Пример 210. 2-((2-Циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Ю(2-(диметиламино) этил)-Ю(2-(трифторметил)бензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида Ю(2-трифторметил)бензил-Ю(2-(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)ацетамида, предшественника 12 (100 мг, 0.181 ммоль) в 2 мл МеОН последовательно добавляют циклопентанон (90 мг, 5.9 ммоль), NаВН3СN (39.9 мг, 3.5 ммоль) и 2пС12 (144 мг, 1.06 ммоль), и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Добавляют воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром №НСО3 и солевым раствором, сушат над Мд§О4 фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.61 мин; [М+Н]+ = 503.1.
Примеры 351-356/365-367, перечисленные в табл. 9, получают, используя один из методов, описанных для примера 210, используя соответствующий предшественник и соответствующий кетон соответственно.
- 89 028604
Таблица 9
Примеры 351-356/365-367.__
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-Р), если не указано иное Данные МС т/ζ [М+Н]+
351 /?а//-М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2(тетрагидрофуран-3 -ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Н-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.45 505.3
352 2-(2-Циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-14-(2-диметиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.49 489.4
353 Ν- (2-Диметиламиноэтил)-2-(2-оксетан-3-ил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-14-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.47 491.3
354 /?яг/-М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метокси-1метилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.49 507.4
355 />аг/-Я-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(1,2диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-Н-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.63 (ЖХ-А) 505.3
356 рац-2-(2-втор-Бутил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-Ь[-(2-трифторметилбензил)ацетамид 0.5 491.4
365 7?яг/-М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2(тетрагидрофуран-3 -ил)-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.39 506.3
366 2-(2-Циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Т4-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.42 490.3
367 1\1(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-оксетан-3-ил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-]Ч-(3- трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.4 492.3
Примеры 91/357-358, перечисленные в табл. 10, получают, используя один из методов, описанных для примера 105, используя соответствующий предшественник и соответствующий альдегид или кетон соответственно.
Таблица 10
Примеры 91/357-358.___
Пример, № Название примера Ζκ [мин] (метод) Данные МС т/ζ [М+Н]+
91 2-(2-Циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ГЧ-(2диметиламиноэтил)-14-(2-трифторметилбензил)ацетамид 0.63 (А) 517.2
357 2-[2-(1-Циклопропилэтил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]-[4-(2- диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)- ацетамид 0.52 (θ) 503.4
358 ЭД-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(3-метилоксетан-3илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин-5:иламино]-1Ч-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.46 (О 519.4
Пример 103. И-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-И-(2-трифторметилбензил)-ацетамид.
К раствору дигидрохлорида И-(2-трифторметил)бензил-И-(2-(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)ацетамида предшественника 12 (145 мг, 0.197 ммоль) в 3 мл ДХМ добавляют ЭГРЕА (25.4 мг, 0.197 ммоль) и этансульфонилхлорид (25.3 мг, 0.197 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч, затем выливают на воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ИаНСО3 и солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в форме соли муравьиной кислоты в виде коричневой пены.
ЖХ-А: 1К = 0.74 мин; [М+Н]+ = 527.2.
Пример 359. И-(2-(Диметиламино)этил)-2-((2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)-И-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида И-(2-трифторметил)бензил-И-(2-(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)ацетамида предшественника 12 (500 мг, 0.907 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляют К2СО3 (251 мг, 1.81 ммоль) и 2-бромэтилметиловый эфир (126 мг, 0.907 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи, затем при 65°С в течение 5 ч. Ее затем выливают на воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ИаНСО3 и солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ
- 90 028604 (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: = 0.58 мин; [М+Н]+ = 493.2.
Примеры 360-361/368-371, перечисленные в табл. 11, получают, используя один из методов, описанных для примера 359, используя соответствующий предшественник и соответствующий алкилбромид соответственно.
Таблица 11
Примеры 360-361/368-371._____
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-Р), если не указано иное Данные МС ш/ζ [М+Н]+
360 Сложный метиловый эфир [5-({[(2диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил} -амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил]-уксусной кислоты 0.5 507.3
361 2-(2-Циклобутилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид 0.54 503.4
368 2-(2-Циклобутилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-Ы-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-ацетамид 0.47 504.4
369 Сложный этиловый эфир [5-({[(2диметиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро1Я-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты 0.47 522.3
370 Сложный метиловый эфир [5-({[(2диметиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил] -метил } -амино)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-ил]-уксусной кислоты 0.74 (ЖХ-Р1) 508.3
371 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(3- трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.4 494.3
Пример 362. 2-[2-(2,2-Дифторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-N-(2диметиламиноэтил)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-(2-трифторметил)бензил-N-(2-(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)ацетамида предшественника 12 (104 мг, 0.178 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют 2,2-дифторпропионовую кислоту (19.6 мг, 0.178 ммоль), НАТИ (81.4 мг, 0.214 ммоль) и ЭШЕА (57 мг, 0.446 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Добавляют воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. ЖХ-А: 1К = 0.78 мин; [М+Н]+ = 527.3.
Примеры 363/372/570-572, перечисленные в табл. 12, получают, используя один из методов, описанных для примера 362, используя соответствующий предшественник и соответствующую карбоновую кислоту соответственно.
Таблица 12
Примеры 363/372/570-572.___
Пример, № Название примера [мин] (ЖХ-А ) Данные МС ш/ζ [М+Н] +
363 у?ш/-Т4-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-((1К*,2К*)-2фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.71 521.4
372 да^-2-[2-((18*,28*)-2-Фторциклопропанкарбонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илами ηο]-Ν-( 1 гидроксициклопентилметил)-Г9-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.93 548.2
570 /?аг/-2-[2-(2,2-Дифторциклопропанкарбонил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2- диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)- ацетамид 0.75 539.4
571 М-(2-Диметиламиноэтил)-М-(2~ трифторметилбензил)-2-[2-( 1 трифторметилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-ацетамид 0.78 571.4
572 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(фуран-2-карбонил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламиио]-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.74 529.2
- 91 028604
Пример 363а. N-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-((1Κ*,2Κ*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-N-(2-трифторметилбензил)ацетамнд. ЖХ-Ь: = 4.71 мин.
Пример 363Ь. N-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-((18*,28*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-N-(2-трифторметилбензил)ацетамнд.
ЖХ-Ь: = 6.47 мин, получают путем разделения рацемического примера 363, используя условия препаративной ВЭЖХ (метод-Ь).
Ссылочный пример 104. рац-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)этанон.
a) N-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,2,2-трифтор-N-[2-(4-метил-2фенилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]ацетамид.
К раствору дигидрохлорида рац-2,2,2-трифтор-N-[2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]N-(1,2,3,4-тетрагидроизохннолин-5-ил)ацетамида - предшественника 13 (167 мг, 0.311 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегида (21.8 мг, 0.311 ммоль) в 1.5 мл МеОΗ и 0.75 мл воды добавляют NаΒΗзСN (48.9 мг, 0.778 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСОз и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сушат в ВВ. Указанный в подзаголовке сырой продукт как таковой используют на следующей стадии.
b) К раствору N-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,2,2-трифтор-N-[2-(4метил-2-фенилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]ацетамида (160 мг, 0.283 ммоль) в 1.5 мл МеОΗ и 0.5 мл воды добавляют К2СО3 (235 мг, 1.7 ммоль) и полученный в результате желтый раствор перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е).
ЖХ-А: Ц = 0.50 мин; [М+Η]2 = 419.2.
Пример 108. 2-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид.
a) N-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-(бензил-(2-диметиламино)этил)амино)-2оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N(1,2,3,4-теΊрагидроизохннолин-5-ил)ацетамида предшественника 15 (120 мг, 0.179 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляют ТЕА (72.6 мг, 0.717 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин. Затем добавляют ацетилхлорид (15.5 мг, 0.197 ммоль) и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСО3 и воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сушат в ВВ. Указанный в подзаголовке сырой продукт как таковой используют на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.57 мин; [М+Η]2 = 505.0.
b) К раствору N-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохннолин-5-ил)-N-(2-(бензил-(2-(диметиламино) этил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамида (90.2 мг, 0.179 ммоль) в 1.5 мл МеОΗ и 0.5 мл воды добавляют К2СО3 (99 мг, 0.72 ммоль) и полученный в результате желтый раствор перемешивают при 65°С в течение 4 ч, затем при КТ в течение ночи. Добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСО3 и воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е). Это дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
ЖХ-В: Ц = 0.55 мин; [М+Η]2 = 409.1.
Пример 113. Сложный метиловый эфир 5-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
a) Сложный метиловый эфир 5-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2трифтораиетил)амино]-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору дигидрохлорида N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N(1,2,3,4-теΊрагидроизохннолин-5-ил)ацетамида - предшественника 15 (120 мг, 0.179 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляют ТЕА (72.6 мг, 0.717 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин. Затем добавляют метилхлорформиат (18.6 мг, 0.197 ммоль) и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение ночи. После охлаждения добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСО3 и воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сушат в ВВ. Указанный в подзаголовке сырой продукт как таковой используют на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.64 мин; [М+Η]2 = 521.2.
b) К раствору сложного метилового эфира метил 5-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2-трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-карбоновой кислоты (93.2 мг, 0.179 ммоль) в 1.5 мл МеОМ и 0.75 мл воды добавляют К2СО3 (99 мг, 0.72 ммоль) и полученный в результате желтый раствор перемешивают при 65°С в течение ночи. После охлаждения добавляют воду и получен- 92 028604 ную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е). Это дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
ЖХ-В: = 0.61 мин; [М+Н]+ = 425.1.
Примеры 105-107/109-112/114-138, перечисленные в табл. 13, получают, используя один из методов, описанных для ссылочного примера 104, примера 108 или примера 113, используя соответствующий предшественник и соответствующий альдегид, кетон, хлорангидрид карбоновой кислоты или хлорформиат соответственно.
Таблица 13
Примеры 105-107/109-112/114-138.____
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [м+нГ
105 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(1метилпиперидин-4-ил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.65 515.4
106 14-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)- ацетамид 0.51 381.4
107 Ы-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)- ацетамид 0.53 395.4
109 Н-Бензил-Т4-(2-диметиламиноэтил )-2-(2изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.55 409.5
110 Ы-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Т4-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.58 421.4
111 Т4-Бензил-Н-(2-диметиламиноэтил)-2-(2пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.73 423.4
112 1Ч-Бензил-ТЧ-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.6 423.5
114 14-Бензил-2-(2-бутирил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2- диметиламиноэтил)-ацетамид 0.78 437.4
115 М-Бензил-Ы-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.78 437.5
116 М-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино] -ацетамид 0.62 437.5
117 Сложный этиловый эфир 5-({[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил] -метил} -амино)3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.83 439.4
118 М-Бензил-1\[-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-фуран2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 иламино)-ацетамид 0.59 447.4
119 14-Бензил-1Ч-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(3метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил амино] -ацетамид 0.83 451.4
120 1Ч-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(3,3диметилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-ацетамид 0.69 451.5
121 Сложный изопропиловый эфир 5-({[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил] -метил} -амино)3,4-дигидро-1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.89 453.4
122 Сложный изобутиловый эфир 5-({[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил]-метил}-амино)3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.95 467.4
123 Ы-Бензил-2-(2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1Ч-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.64 457.4
- 93 028604
124 Я-Бензил-2-(2-циклогексилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- диметиламиноэтил)-ацетамид 0.7 463.5
125 2-(2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Б1-бензил-Н-(2-диметиламиноэтил)ацетамид 0.82 471.4
126 Х-Бензил-1\[-(2-диметиламиноэтил)-2-(2фенэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 иламино)-ацетамид н.д. н.д.
127 Сложный 2,2-диметилпропиловый эфир 5({[бензил-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил]метил } -амино)-3,4-дигидро-1 Л-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.99 481.5
128 М-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.84 485.4
129 М-Бензил-2-[2-(2-циклогексилацетил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2- диметиламиноэтил)-ацетамид 0.95 491.5
130 Сложный фениловый эфир 5-({[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил]-метил}-амино)3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.92 487.4
131 Сложный бензиловый эфир 5-({[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил] -метил } -амино)3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.95 501.4
132 М-Бензил-1Ч-(3-метилбутил)-2-(2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетамид 0.87 380.4
133 Ы-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-ацетамид 0.57 429.4
134 М-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- диметиламиноэтил)-ацетамид 0.62 455.4
135 1\[-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.61 463.4
136 /?аг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-М-( 1 метилпиперидин-3 -ηπ)-Ν-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.68 515.5
137 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-М-(1-метилпиперидин-4-ил)-1\[-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.61 489.4
Пример 364. 2-(2-Цианометил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-№(2-диметиламиноэтил)№(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида №{[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}2,2,2-трифтор-№(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)ацетамида - предшественника 18 (100 мг, 0.143 ммоль) в 2 мл МеС^ добавляют хлорацетонитрил (11 мг, 0.143 ммоль) и трет-бутилат натрия (27.4 мг, 0.285 ммоль) и полученной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 5 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток вносят в ДХМ и насыщ. водн. раствор ΝαΙ 1СО3. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό). Это дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
ЖХ-А: 1К = 0.68 мин; [М+Н]+ = 474.0.
Пример 373. №(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида №{[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}2,2,2-трифтор-№(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)ацетамида - предшественника 18 (100 мг, 0.143 ммоль) в 2 мл толуола добавляют йодбензол (35.6 мг, 0.171 ммоль), Рй2(йЬа)3 (3.92 мг, 0.0043 ммоль) ^аνеРЬοδ (5.05 мг, 0.0128 ммоль) и трет-бутилат натрия (27.4 мг, 0.285 ммоль) и полученной смеси дают перемешиваться при 80°С в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток вносят в ДХМ и насыщ. водн. раствор №НСО3. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό). Это дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
ЖХ-А: 1К = 0.90 мин; [М+Н]+ = 511.3.
Примеры 374-376, перечисленные в табл. 14, получают, используя один из методов, описанных для примера 373, используя соответствующий гетероарилйодид соответственно.
- 94 028604
Таблица 14
Примеры 374-376._____
Пример, № Название примера [мин] (ЖХ-Р ) Данные МС т/ζ [М+Н]+
374 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пиридин-2-ил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.58 512.3
375 Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пиримидин-2-ил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ж-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.81 513.3
376 1Ч-(2-Диметиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)-2-[2-(4-трифторметилтиазол2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]ацетамид 0.96 586.3
Предшественник Л. Дигидрохлорид ^бензил-^(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамида.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - примера 8 (580 мг, 1.24 ммоль) в 4 мл ДХМ добавляют 0.62 мл 4н. р-ра НС1 в диоксане. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч, наблюдая образование белого осадка. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в ВВ. (Вещество чувствительно к влаге и быстро превращается в желтое масло после открытия колбы на воздухе). Это дает 390 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: (К = 0.43 мин; [М+Н]+ = 367.2.
Предшественники 14/Л1-Л3, перечисленные в табл. 15, получают, используя вышеприведенный метод, описанный для предшественника Л, используя в качестве исходного вещества соответствующие предшественники (пример 10, пример 90, предшественник К12, предшественник К13) соответственно.
Таблица 15
Предшественники 14/Л1-Л3
Предшественник Л4 Л1 Л2 Название предшественника Дигидрохлорид N-(1метилпиперидин-4-ил)-2-(1,2,3,4тетрагидроизохино лин-5 иламино)-Х-(2- трифторметилбензил)-ацетамида Дигидрохлорид N-(2диметиламиноэтил)-2-(4,4диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2- трифторметилбензил)-ацетамида Дигидрохлорид N-(2диметиламиноэтил)-2-( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5иламино)-Х-(2трифторметилпиридин-3 илметил)-ацетамида /к [мин] (ЖХ-А ) 0.56 0.58 0.52 Данные МС ш/ζ [М+Н]+ 461.0 463.1 436.1
ЛЗ Г идрохлорид Ν-(( 1 гидроксициклопентил)метил)-2((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-ил)амино)-Л-(2(трифторметил)бензил)ацетамида 0.73 462.2
Предшественник 12. Дигидрохлорид ^(2-трифторметил)бензил-№(2-(диметиламино)этил)-2((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)ацетамида.
К раствору сложного трет-бутиловото эфира 5-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил) карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника К2 (150 мг, 0.236 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляют 0.5 мл ТФУ. Полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Смесь выливают на воду и подщелачивают насыщ. водн. р-ром №НСО3. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Это дает указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: (К = 0.56 мин; [М+Н]+ = 435.1.
Предшественник 13. Дигидрохлорид рац-2,2,2-трифтор-№[2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)-2- 95 028604 оксоэтил]-^(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)ацетамида.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 5-[[2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-(2,2,2трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира рац-5-[2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)-2оксоэтиламино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника К3 (100 мг, 0.202 ммоль) в 4 мл ДХМ добавляют ТЕА (123 мг, 1.21 ммоль) и раствору дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Затем по каплям медленно добавляют ТРАА (170 мг, 0.809 ммоль) и полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение 45 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р №НСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении с получением 151 мг указанного в подзаголовке сырого соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.79 мин; [М+Н]+ = 561.0.
b) К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-[[2-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил](2,2,2-трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (151 мг сырого вещества, 0.202 ммоль) в 3 мл диоксана добавляют 4н. р-р НС1 в 1.5 мл диоксана и дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток диоксана упаривают совместно с ДХМ два раза. После сушки в ВВ это дает 159 мг указанного в заголовке соединения, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: 1К = 0.48 мин; [М+Н]+ = 496.98.
Предшественники 15-Л0, перечисленные в табл. 16, получают, используя метод, описанный для предшественника 13, используя в качестве исходного вещества соответствующий предшественник или пример.
Таблица 16
Предшественники 15-110
Предшественник Название предшественника /к [мин] (метод) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
Ί5 Дигидрохлорид Ы-{[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил]-метил}2,2,2-трифтор-Ы-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамида 0.44 (В) 463.1
Ί6 37 Л8 Л9 Гидрохлорид М-{[бензил-(3метилбутил)-карбамоил]-метил}-2,2,2τρπφτορ-Ν-( 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамида Дигидрохлорид Ν- {[(2-хлорбензил)-(2диметиламиноэтил)-карбамоил] -метил} 2,2,2-τρΗφτορ-Ν-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамида Дигидрохлорид N-{[(2диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-М-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамида Дигидрохлорид /?αζ/-2,2,2-τρΗφτορ-Ν{[(1 -метилпиперидин-3-ил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил}-Ы-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамида 0.72 (В) 0.48 (В) 0.51 (В) 0.59 (А) 463.2 496.98 530.99 557.2
ЛО Дигидрохлорид 2,2,2-τρΗφτορ-Ν- {[(1 метилпиперидин-4-ил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил}-Т<-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамида 0.59 (А) 557.1
Предшественник Л4. Сложный трет-бутиловый эфир метил-{2-[[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-ацетил]-(2-трифторметилбензил)-амино]-этил}-карбаминовой кислоты.
К раствору сложного бензилового эфира 5-((2-((2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоновой кислоты предшественника К14 (чистота 56%, 2.24 г, 1.92 ммоль) в 20 мл дегазированного ЕЮАс добавляют 0.5 г 10% Ρά/С и полученной в результате суспензии дают перемешиваться при КТ в атмосфере Н2 в течение ночи. Затем добавляют 0.2 г 10% Ρά/С и полученной в результате суспензии дают перемешиваться при КТ в атмосфере Н2 в течение 4 дней. Смесь затем фильтруют через целит, осадок на фильтре промывают три раза ЕЮАс. Объединенную органическую фазу концентрируют в вакууме с количественным получением 1.07 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
- 96 028604
ЖХ-А: 1Κ = 0.78 мин; [М+Н]+ = 521.4
Предшественник Л5. Сложный трет-бутиловый эфир метил-{2-[[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)ацетил]-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]этил}карбаминовой кислоты, ЖХ-А: 1к = 0.74 мин; [М+Н]+ = 522.3, получают в соответствии с методикой, описанной для предшественника Л4, используя в качестве исходного вещества предшественник К15.
Предшественники К2-К3/К7/К12-К15, перечисленные в табл. 17, получают, используя метод, описанный для синтеза примера 8 из предшественника В1, используя соответствующий предшественник В1, В8 или В25 и соответствующий амин.
Таблица 17
Предшественники К2-К3/К7/К12-К15
Предшественник Название предшественника /к [мин] (ЖХ- ΑΙ Данные МС т/ζ |[М+Н] +
К2 Сложный трет-бутиловый эфир 5-({[(2диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил/карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 0.81 535.3
КЗ Сложный трет-бутиловый эфир рац-5-[2(4-метил-2-фенилпиперазин-1-ил/2оксоэтиламино]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 0.73 465.2
К7 Сложный трет-бутиловый эфир 5-({[(2хлорбензил/(2-диметиламиноэтил/ карбамоил]-метил}-амино/3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.74 501
К12 Сложный трет-бутиловый эфир 5-({[(2диметиламиноэтил) -(3 трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил] -метил} -амино)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.78 536.3
К13 Сложный трет-бутиловый эфир 5-((2(((1 -гидроксициклопентил)метил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин2(1///карбоновой кислоты 1.03 561.9
К14 К15 Сложный бензиловый эфир 5-((2-((2((трет- бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино/2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин2(1Я)-карбоновой кислоты Сложный бензиловый эфир 5-((2-((2{(трет- бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)амино)-2-оксоэтил)амино)-3,4дигидроизохинолин-2( 1 Я/карбоновой кислоты 1.08 1.04 655.4 656.0
Пример 138. (Е)-М-Бензил-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2гидроксиэтил)акриламид.
К раствору гидрохлорида (Е)-М-бензил-М-(2-гидроксиэтил)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриламида - предшественника Б1 (45 мг, 0.136 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегида (9.6 мг, 0.136 ммоль) в 0.5 мл воды и 1 мл МеОН добавляют NаВНзСN (21.4 мг, 0.34 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р №11С(О и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е). Полученное твердое вещество растворяют в большом избытке 1.25 М р-ра НС1 в Е1ОН и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении и сырой продукт сушат в ВВ. Это дает указанное в заголовке соединение в форме гидрохлорида в виде желтого масла.
ЖХ-А: 1К = 0.64 мин; [М+Н]+ = 391.4.
Пример 162. ^Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)пропионамид.
К раствору дигидрохлорида ^бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)пропионамида - предшественника О4 (40 мг, 0.082 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляют ТЕА (33.2 мг, 0.328 ммоль), а затем пропионилхлорид (8.36 мг, 0.09 ммоль). Полученной в результате желтой смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р №11С(О и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой ос- 97 028604 таток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό). Это дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
ЖХ-В: = 0.58 мин; [М+Н]+ = 422.0.
Пример 167. Сложный метиловый эфир 5-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метокси}-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору дигидрохлорида Н-бензил-Н-(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)ацетамида - предшественника Р2 (50 мг, 0.09 ммоль) в 0.5 мл ДХМ добавляют ТЕА (36.8 мг, 0.36 ммоль), а затем метилхлорформиат (9.44 мг, 0.1 ммоль). Полученной в результате желтой смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р ЖНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е). Это дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-В: = 0.61 мин; [М+Н]+ = 426.2.
Примеры 139-161/163-166/168-174/454, перечисленные в табл. 18, получают, используя один из методов, описанных для примера 138, примера 162 или примера 167 соответственно, используя соответствующий предшественник и соответствующий альдегид, кетон, хлорангидрид карбоновой кислоты или хлорформиат соответственно.
Таблица 18
Примеры 139-161/163-166 /168-174/454.
Пример, №
Название примера /к [мин] (ЖХ-С), если не указано иное
Данные МС ш/ζ [М+Н[+
139 (Е)-Н-(2-Хлорбензил)-3-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил)-Н-этилакриламид
0.89
409.3
141 (Е)-М-Циклопропил-3-(2-циклопрспилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Ы-(2,3диметилбензил)-акриламид
0.94
415.4
142 (Е)-М-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-3-(2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламид
0.52
378.3
143 (Е)-Ы-Бензил-3-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2диметиламиноэтил)-акриламид
0.58
418.5
144
Сложный этиловый эфир {бензил-[(Е)-3-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-акрилоил]амино (-уксусной кислоты
0.84
433.4
145 (Е)-Х-(2-Хлорбензил)-Н-(2диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-акриламид
0.57
426.4
146 (Е)-Ы-(2-Хлорбензил)-3-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Х-(2диметиламиноэтил)-акриламид (Е)-]\1-Бензил-3-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-( 1,1диоксотетрагидро-116-тиофен-З -ил )акриламид
0.61
452.4
465.4
148 (Е)-М-Бензил-3-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-[2-(4 фторфенил)-этил]-акриламид
0.97
469.4
149 (Е)-Г4-(2-Диметиламиноэтил)-3-(2-этил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2трифторметилбензил)-акриламид
0.62
460.4
150 (Е)-3 -(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Х-(2диметиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)-акриламид
0.65
486.4
151 (Е)-3-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-ил)-Б1-(1-метилпиперидин-4-ил)-М-(2трифторметилбензил)-акриламид
Ρλ-Τ _Т ΤτΛΙΖ ТТГЧТТГЧГХТТЪГ ΤΤΧ,ΓίΛ'Τ'ΤΤ тт_ 1 О Т А
0.6
486.4
152 (Е)-3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Х-(1метилпиперидин-4-ил)-Х-( 2трифторметилбензил)-акриламид
0.65
512.4
Ссылочный пример 153 />аг/-(Е)-3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-1-(4-метил-2фенилпиперазин-1 -ил)-пропенон
0.51
416.4
154 (Е)-3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Х-(2диметиламиноэтил)-2-метил-М-(2трифторметилбензил)-акриламид
0.65
500.3
155
Ы-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-пропионамид
0.57
428.4
- 98 028604
156 Н-(2-Хлорбензил)-3-(2-циклопропилметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5Ил)-Т®(2- диметиламиноэтил)-пропионамид 0.62 454.3
157 ?®(2-Диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил)-?®(2- трифторметилбензил)-пропионамид 0.61 462.4
158 3 -(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-1\[-(2диметиламиноэтил)-1\[-(2трифторметилбензил)-пропионамид 0.65 488.4
159 3-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-Х-(1-метилпиперидин-4-ил)-Р®(2трифторметилбензил)-пропионамид 0.6 488.4
160 3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-Г®(1метилпиперидин-4-ил)-Я-(2трифторметилбензил)-пропионамид 0.64 514.4
161 Х-Бензил-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил)-1®(2- диметиламиноэтил)-пропионамид 0.57 420.5
163 Н-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-илокси)-Н-(3- метилбутил)-ацетамид 0.97 421.4
164 ?®Бензил-Н-(2-диметиламиноэтил)-2-(2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)-ацетамид 0.49 382.4
165 Т®Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 илокси)-ацетамид 0.51 396.4
166 Н-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)-Р®(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.56 422.4
168 Н-Бензил-Н-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)-ацетамид 0.57 424.4
169 Н-Бензил-Х-(2-диметиламиноэт:ил)-2-(2пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 илокси)-ацетамид 0.71 424.4
170 Н-Бензил-Т®(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)-ацетамид 0.76 438.5
171 М-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)- 2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)-ацетамид 0.55 430.3
172 Н-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-М- (2-диметиламиноэтил)-ацетамид 0.59 456.4
173 К-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-илокси)-Т®(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.59 464.4
174 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-илокси)-М-(2- диметиламиноэтил)-?®(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.63 490.4
454 3-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-ил)-?®(2- диметиламиноэтил)-Н-(2- трифторметилбензил)-пропионамид 0.49 (ЖХ-А) 488.0
Пример 140. Дигидрохлорид (Е)-N-бензнл-N-(2-карбамонлэтнл)-3-(2-цнклопропнлметнл-1,2,3,4тетрагндронзохннолнн-5-нл)акрнламнда получают, используя метод, описанный для примера 138, используя соответствующий предшественник Ь3 и циклопропанкарбоксальдегид. Полученное твердое вещество растворяют в большом избытке 1.25М р-ра 11С1 в ЕΕОΗ и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении и сырой продукт сушат в ВВ. Это дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-А: Ек = 0.62 мин; [М+Щ+ = 418.1.
Предшественник Ь1. (Е)-Л-Вензил-П-(2-днметнламнноэтнл)-3 -(1,2,3,4-тетрагндронзохннолнн-5 -ил) акриламид.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-{(Е)-2-[бензил-(2-гидроксиэтил)карбамоил]винил}3,4-днгндро-1Η-нзохннолнн-2-карбоновой кислоты - предшественника М1 (43 мг, 0.098 ммоль) в 2 мл диоксана добавляют 0.34 мл 4М р-ра ΗΟ в диоксане. Полученному в результате р-ру дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Упаривание летучих компонентов при пониженном давлении количественно дает сырое указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: Ек = 0.49 мин; [М+Щ+ = 337.3.
Предшественники Ь2-Ы3, перечисленные в табл. 19, получают, используя метод, описанный для предшественника Ь1, используя в качестве исходного вещества соответствующий предшественник или пример.
- 99 028604
Таблица 19
Предшественники Ь2-Ь13
Предшественник Название предшественника [мин] (метод) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
Ь2 Гидрохлорид (Е)-М-(2-хлорбензил)-ХГэтил-3-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриламида 0.69 (А) 355.2
ЬЗ Гидрохлорид (Ε)-Ν-6εΗ3ΐω-Ν-(2цианоэтил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламида 0.63 (А) 346.3
Ь4 Гидрохлорид (Е)-Х-циклопропил-Н-(2,3диметилбензил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламида 0.73 (А) 461.4
Ь5 Гидрохлорид (Ε)-Ν-6εΗ3ΐυι-Ν-(2(диметиламино)этил)-3-( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламида 0.44 (В) 364.1
Ь6 Гидрохлорид (Е)-этил 2-(Ы-бензил-3(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акриламидо)ацетата 0.68 (А) 379.3
Ь7 Дигидрохлорид (Е)-М-(2-хлорбензил)-М(2-(диметиламино)этил)-3 -(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламида 0.47 (В) 398
Ь8 Г идрохлорид (Ε)-Ν-6εΗ3Η.ι-Ν-(1,1 диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-3(1,2,3,4-тетрагидроизохииолин-5 ил)акриламида 0.62 (А) 411.3
Ь9 Гидрохлорид (Е)-М-бензил-М-(4фторфенэтил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламида 0.76 (А) 415.4
ЫО Дигидрохлорид (Ε)-Ν-(2(диметиламино)этил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2(трифторметил)бензил)акриламида 0.49 (В) 432
Ы1 Дигидрохлорид (Ε)-Ν-(Ιметилпиперидин-4-ил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-1\Г-(2(трифторметил)бензил)акриламида 0.55 (А) 458.1
Ь12 Дигидрохлорид рац-(Е)-1 -(4-метил-2фенилпиперазин-1-ил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)проп-2-ен1-она 0.44 (А) 362.2
Ь13 Дигидрохлорид (Ε)-Ν-(2(диметиламино)этил)-2-метил-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Ч-(2(трифторметил)бензил)акриламида 0.55 (А) 446.1
Предшественник О1. Дигидрохлорид П-(2-хлорбензил)-П-(2-диметиламиноэтил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионамида.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-{2-[(2-хлорбензил)-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]этил}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - примера 98 (85 мг, 0.161 ммоль) в 2 мл диоксана добавляют 0.141 мл 4М р-ра НС1 в диоксане. Полученному в результате р-ру дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Упаривание летучих компонентов при пониженном давлении дает 78 мг (100%) соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-А: ΐκ = 0.52 мин; [М+Н]+ = 400.2.
Предшественники О2-О4, перечисленные в табл. 20, получают, используя метод, описанный для предшественника О1, используя в качестве исходного вещества соответствующий предшественник или пример.
- 100 028604
Таблица 20
Предшественники О2-О4
Предшественник Название предшественника Ζκ [мин] (метод) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
02 Дигидрохлорид N-(2диметиламиноэтил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2трифторметилбензил)-пропионамида 0.54 (А) 433.9
03 Дигидрохлорид N-(1 -метилпиперидин-4ил)-3-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-14-(2-трифторметилбензил)пропионамида 0.54 (А) 460.2
04 Дигидрохлорид 1Ч-бензил-М-(2диметиламиноэтил)-3-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионамида 0.43 (В) 366.1
Предшественник ρί. Гидрохлорид N-бензил-N-(3-метилбутил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)ацетамида.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-{[бензил-(3-метилбутил)карбамоил]метокси}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты предшественника К1 (90 мг, 0.187 ммоль) в 2 мл диоксана добавляют 0.655 мл 4М р-ра НС1 в диоксане. Полученному в результате р-ру дают перемешиваться 5 ч при КТ. Упаривание летучих компонентов при пониженном давлении дает 78 мг (100%) соединения в виде белого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: = 0.69 мин; [М+Н]+ = 367.1.
Предшественники ^2-^4, перечисленные в табл. 21, получают, используя метод, описанный для предшественника используя в качестве исходного вещества соответствующий предшественник или пример.
Таблица 21
Предшественники ^2-^4
Предшественник Название предшественника /к [мин] (метод) Данные МС ш/ζ |М+Н]+
Ц2 Дигидрохлорид Ν-6εΗ3ΗΠ-Ν-(2диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)ацетамида 0.41 (В) 368.1
Ω3 Дигидрохлорид Ы-(2-хлорбензил)-М(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)ацетамида 0.45 (В) 401.7
Ω4 Дигидрохлорид N-(2диметиламиноэтил)-2-( 1,2,3,4гетрагидроизохинолин-5-илокси)-М(2-трифторметилбензил)-ацетамида 0.47 (В) 436
Предшественники М1-К4, перечисленные в табл. 22, получают, используя метод, описанный для синтеза примера 92 из предшественника Е1, используя соответствующий предшественник и соответствующий амин.
Таблица 22
Предшественники М1-К4
Предшественник Название предшественника Ζκ [мин] (метод) Данные МС ш/ζ |[М+Н]+
Μ1 Сложный ифеяг-бутиловый эфир 5-{(Е)2-[бензил-(2-гидроксиэтил)-карбамоил]винил} -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.90 (А) 437.3
М3 Сложный яг/?ея7-бутиловый эфир 5-{(Е)2-[бензил-(2-цианоэтил)-карбамоил]вини л} -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.96 (А) 446.1
М4 Сложный #7/?еи7-бутиловый эфир 5-{(Е)- 2-[циклопропил-(2,3-диметилбензил)карбамоил] -винил} -3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 1.06 (А) 461.4
- 101 028604
М7 Сложный трет-бутиловый эфир 5-{(Е)2-[(2-хлорбензил)-(2диметиламиноэтил)-карбамоил]- винил} -3,4-дигидро-1Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.75 (В) 497.8
М9 Сложный трет-бутиловый эфир 5-((Е)2-{бензил-[2-(4-фторфенил)-этил]карбамоил} -винил)-3,4-диг идро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 1.06 (А) 515.4
М10 Сложный трет-бутиловый эфир 5-{(Е)2-[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]- винил }-3,4-дигидро-177-ИЗОХИНОЛИН-2карбоновой кислоты 0.76 (В) 532.1
М12 Сложный трет-бутиловый эфир рац-5[(Е)-3-(4-метил-2-фенилпиперазин-1ил)-3-оксо-пропенил]-3,4-дигидро-1Яизохинолин-2-карбоновой кислоты 0.74 (А) 462.3
Р4 Сложный трет-бутиловый эфир 5-{2[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил] -этил } -3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 0.72 (В) 465.8
К1 Сложный трет-бутиловый эфир 5- {[бензил-(3-метилбутил)-карбамоил]метокси} -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин2-карбоновой кислоты 1.14 (В) 467
КЗ Сложный трет-бутиловый эфир 5-{[(2хлорбензил)-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]-метокси}-3,4-дигидро-1Яизохинолин-2-карбоновой кислоты 0.73 (В) 502.3
К4 Сложный трет-бутиловый эфир 5-{[(2диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил] - метокси}-3,4-дигидро-1Я-ИЗОХИНОЛИН2-карбоновой кислоты 0.75 (В) 536.1
Пример 175. К-Бензил-К-циклопропилметил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) ацетамид.
К раствору К-бензил-К-(циклопропилметил)-2-(изохинолин-5-иламино)ацетамида - предшественника 81 (226 мг, 0.65 ммоль) в 1 мл МеСК добавляют йодметан (95 мг, 0.67 ммоль). Смеси дают перемешиваться при КТ в течение 3 ч. Перед тем как добавляют КаВН4 (49 мг, 1.3 ммоль), летучие компоненты упаривают при пониженном давлении и сырой продукт растворяют в 2 мл МеОН. Цвет изменяется с желтого на бесцветный, и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р КаНСО3 и воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ с помощью фазоразделителя. Органические фазы объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой остаток растворяют в 2 мл Е!ОН и добавляют БАВСО (875 мг, 7.8 ммоль). Полученный в результате раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После упаривания летучих компонентов при пониженном давлении сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е).
ЖХ-С: !к = 0.83 мин; [М+Н]+ = 364.4.
Пример 177. К-(2-Диметиламиноэтил)-К-(2-фторбензил)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)ацетамид, ЖХ-С: !к = 0.52 мин; [М+Н]+ = 399.4, получают из К-(2-(диметиламино)этил)-К-(2фторбензил)-2-(изохинолин-5-иламино)ацетамида - предшественника 82 в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера 175.
Предшественник 81. К-Бензил-К-(циклопропилметил)-2-(изохинолин-5-иламино)ацетамид.
К раствору 2-(изохинолин-5-иламино)уксусной кислоты предшественника Т1 (202 мг, 1 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют бензилциклопропилметиламин - амин 4 (161 мг, 1 ммоль), 1)1Р1А (388 мг, 3 ммоль) и НАТИ (380 мг, 1 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Добавляют насыщ. водн. КаНСО3 и воду и полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ с помощью фазоразделителя. Органические фазы объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле: (элюент: (ДХМ/МеОН) 95:5 + 2% водн. р-р ΝΗ3) дает 226 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (СВ3ОБ), 50:50 смесь двух ротамеров, δ: 9.07 (т, 1Н), 8.36 (Д, I = 6.1 Гц, 0.5Н), 8.33 (Д, I = 6.1 Гц, 1Н), 7.96 (Д, I = 6.1 Гц, 0.5Н), 7.89 (Д, I = 6.1 Гц, 0.5Н), 7.52 (ί, I = 8.0 Гц, 0.5Н), 7.44 (ί, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.29 (т, 4Н), 6.82 (Д, I = 7.6 Гц, 0.5Н), 6.62 (Д, I = 7.6 Гц, 0.5Н), 4.86 (8, 1Н), 4.82 (8, 1Н), 4.31 (8, 1Н), 4.18 (8, 1Н), 3.39 (Д, I = 7.0 Гц, 1Н), 3.34 (т, 1Н), 2.82 (8), 1.06 (т, 1Н), 0.58 (т, 1Н), 0.50 (т, 1Н), 0.26 (т, 2Н).
Предшественник 82. К-(2-(Диметиламино)этил)-К-(2-фторбензил)-2-(изохинолин-5-иламино)ацетамид получают в соответствии с методикой, описанной для синтеза предшественника 81, используя предшественник Т1 и амин 20 в качестве исходных веществ. Предшественник Т1 2-(изохинолин-5иламино)уксусная кислота.
- 102 028604
К раствору 5-изохинолина (1 г, 6.94 ммоль) в 15 мл МеСЩ охлажденному до 0°С, добавляют 1.54 мл 50% р-ра глиоксиловой кислоты в воде и NаВНзСN (872 мг, 13.9 ммоль). Смеси дают нагреться до КТ и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Затем МеСN упаривают при пониженном давлении, остаток вносят в воду (рН 9). Полученную в результате водн. фазу экстрагируют эфиром. Водн. фазу затем подкисляют 1н. р-ром НС1 и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН и элюируют на кислой колонке 8ШаВопб® 8СХ. Продукт высвобождают аммиаком. После упаривания, сырой продукт растворяют в 1н. водн. р-ре НС1 и нагревают при 85°С в течение 2 ч. Упаривание летучих компонентов досуха и в ВВ дает 820 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 9.59 (8, 1Н), 8.64 (б, 1 = 6.8 Гц, 1Н), 8.48 (бб, Д = 6.9 Гц, .1; = 0.6 Гц, 1Н), 7.86 ((, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.13 (б, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 4.23 (8, 2Н).
Пример 179. 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-метиламиноэтил)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору сложного трет-бутилового эфира {2-[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)амино]этил}метилкарбаминовой кислоты - примера 83 (30 мг, 0.052 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют 0.15 мл ТФУ. Полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение 30 мин, затем выливают на воду. Полученную в результате водн. фазу подщелачивают до рН 8-9 насыщ. водн. р-ром NаНСОз, затем два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. После сушки в ВВ, чистое указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены.
ЖХ-А: (К = 0.60 мин; [М+Н]+ = 475.2.
Пример 177. ^(2-Метиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^(2-трифторметилбензил)ацетамид, ЖХ-А: (К = 0.70 мин; [М+Н]+ = 477.2 и пример 178. рац^-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)пирролидин-3-илацетамид, ЖХ-А: (К = 0.55 мин; [М+Н]+ = 419.1, получают, используя метод, описанный для примера 179 из предшественника υ1 и примера 65 соответственно.
Пример 385. 2-(2-Циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-метиламиноэтил)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору трет-бутил (2-(2-((2-(циклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)^(2-(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)карбамата - предшественника Ш1 (58.9 мг, 0.1 ммоль) в 1 мл ДХМ и 0.5 мл МеОН добавляют 0.5 мл 4н. р-ра НС1 в диоксане (2 ммоль). Полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение 30 мин, затем летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток сушат в ВВ. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод ϋ).
ЖХ-Р: (К = 0.74 мин; [М+Н]+ = 489.3.
В некоторых случаях гидрохлоридная соль указанного в заголовке соединения, полученная после упаривания летучих компонентов, не требует дополнительной очистки. В некоторых других случаях к фракциям препаративной ВЭЖХ добавляют 4М НС1 в МеОН для получения после сушки указанного в заголовке соединения в форме гидрохлоридной соли.
Примеры 377-384/386-433/435-446, перечисленные в табл. 23, получают, используя один из методов, описанных для примера 179 или примера 385 соответственно, используя соответствующий предшественник или соединение - пример.
- 103 028604
Примеры 3 77-3 84/3 86-433/435-446.
Пример, №
Название примера /к [мин] (ЖХ-РР), если не указано иное
Данные МС т/ζ [М+Н]+
377
378
379
М-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-пиперидин_4-илацетамид__ /?а//-Б]-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-пирролидин__3-илацетамид___
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(7?)-1пирролидин-3-илметил-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид
0.39
0.39
0.52
407.3
393.3
501.4
380
381
382
383
384
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(5)-1пирролидин-3-илметил-Б1-(2_трифторметилбензил)-ацетамид_
Т?б«/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-пирролидин3-ил-К-(2-трифторметилбензил)-а.цетамид раг/-2-(2-Циклопропилметил-1 -метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)_ацетамид__
2-(2-Изобутил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1\1-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)__ацетамид___
2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-Б]-(2-трифторметилбензил)_ацетамид__
2-(2-Бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-1\[-(2-метиламиноэтил)-М-(2_трифторметилбензил)-ацетамид_
2-(2-Изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2-метиламиноэтил)-М-(2_трифторметилбензил)-ацетамид _
2-[2-(2-Метоксиацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2метиламиноэтил)-1\1-(2-трифторметилбензил)__ацетамид__
2-(2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)_ацетамид__
2-[2-(2,2-Диметилпропионил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Б[-(2метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)_ацетамид__
М-(2-Метиламиноэтил)-2-[2-(3-метилбутирил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2_трифторметилбензил)-ацетамид__ /?аг/-1\]-(2-Метиламиноэтил)-2-[2(тетрагидрофуран-3-карбонил)-] ,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Б]-(2_трифторметилбензил)-ацетамид_
2-[2-(3,3-Диметилбутирил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2метиламиноэтил)-Т4-(2-трифторметилбензил)_ацетамид___
Сложный метиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил ] -метил} -амино)-3,4-дигидро-1Н_изохинолин-2-карбоновой кислоты_
Сложный этиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -метил} -амино)-3,4-дигидро-1Н_изохинолин-2-карбоновой кислоты_
Сложный проп-2-иниловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-177_изохинолин-2-карбоновой кислоты_
Сложный аллиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил} -амино)-3,4-дигидро-1Н_изохинолин-2-карбоновой кислоты_
Сложный пропиловый эфир 5-( {[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил} -амино)-3,4-дигядро-1Н_изохинолин-2-карбоновой кислоты_
Сложный изопропиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -метил} -амино)-3,4-д игидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты
0.52
0.5
0.52
0.83
0.49
0.76
0.76
0.67
0.79
0.82
0.81
0.69
0.85
0.76
0.81
0.8
0.84
0.87
0.86
501.4
487.3
489.4
491.3
475.3
491.3
491.4
493.3
503.3
505.3
505.3
519.3
519.4
479.3
493.3
503.3
505.3
507.3
507.3
Таблица 23
397
398
399
- 104 028604
400
401
402
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
Сложный 2-фторэтиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -метил }-амино)-3,4-дигидро-\Низохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный изобутиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил }-амино)-3,4-дигидро-\Низохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный 2,2-диметилпропиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -метил } -амино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты
Этиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил/карбамоил]-метил }-амино)3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Изопропиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил/карбамоил]-метил}-амино/ 3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой
Бутиламид 5-({[(2-метиламиноэтил/(2трифторметилбензил/карбамоил]-метил}-амино/ 3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой трет-Бутиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил}-амино/ 3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой
Циклогексиламид 5-( {[(2-метиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]-метил} -амино/ 3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой
2-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино/1\1-(2-метиламиноэтил)-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил/ацетамид
М-(2-Метиламиноэтил/2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил/ацетамид
2-(2-Циклопропанкарбонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино/М-(2метиламиноэтил/М-(3-трифторметилпиридин-2илметил/ацетамид
2-(2-Бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино/М-(2-метиламиноэтил/1\[-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид
2-(2-Изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино/]Ч-(2-метиламиноэтил)-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид
2-[2-(2-Метоксиацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2метиламиноэтил)-К-(3-трифторметилпиридин-2илметил/ацетамид
2-(2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-1\1-(2метиламиноэтил/М-(3-трифторметилпиридин-2илметил/ацетамид
2-[2-(2,2-Диметилпропионил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил амино] -Ν-(2метиламиноэтил)-К-(3-трифторметилпиридин-2илметил/ацетамид
М-(2-Метиламиноэтил/2-[2-(3-метилбутирил/
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Х-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид раг/-М-(2-Метиламиноэтил)-2-[2(тетрагидрофуран-З-карбонил/1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-К-(3трифторметилпиридин-2-илметил/ацетамид
2-[2-(3,3-Диметилбутирил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2метиламиноэтил)-К-(3-трифторметилпиридин-2илметил/ацетамид
Сложный метиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил/(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный этиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил/карбамоил] -метил} -амино/3,4-дигидро1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный проп-2-иниловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил/(3-трифторметилпиридин-2илметил/карбамоил] -метил} -амино/3,4-дигидро1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный аллиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил/(3-трифторметилпиридин-2илметил/карбамоил]-метил}-амино/3,4-дигидро1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный пропиловый эфир 5-( {[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Сложный изопропиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил/карбамоил] -метил} -амино/3,4-диги дро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты
0.78
511.3
0.91
0.94
0.69
0.74
0.8
0.81
0.6
0.65
0.69
0.69
0.97 (ЖХ-Р1)
0.72
0.75
0.74
0.63
0.79
0.69
0.74
0.73
0.77
0.8
0.8
521.4
535.4
492.3
506.4
520.4
520.4
464.3
478.3
492.3
492.4
504.3
506.4
506.4
520.3
520.4
480.3
494.3
504.3
506.3
508.3
508.3
- 105 028604
425 Сложный 2-фторэтиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.7 512.3
426 Сложный изобутиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро- 1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.85 522.4
427 Сложный 2-метоксиэтиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилниридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.69 524.3
428 Сложный 2,2-диметилпропиловый эфир 5-({[(2метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.89 536.4
429 Этиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]метил}-амино)-3,4-дигидро-1Я-ИЗОХИНОЛИН-2карбоновой кислоты 0.62 493.3
430 Изопропиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.67 507.3
431 Бутиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3 трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]метил}-амино)-3,4-дигидро-1Я-ИЗОХИНОЛИН-2карбоновой кислоты 0.73 521.4
432 ет2/?ели-Бутиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.74 521.4
433 Циклогексиламид 5-({ [(2-метиламиноэтил)-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.78 547.4
435 1Ч-(2-Бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- метиламиноэтил)-ацетамид 0.47 485.3
436 ЬГ-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-Н-(2-метиламиноэтил)-ацетамид 0.39 442.3
437 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-ацетамид 0.43 476.3
438 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-14-(2пиперазин-1-илэтил)-К-(2-трифтормегилбензил)ацетамид 0.51 530.4
439 440 441 442 443 444 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- этиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)- ацетамид 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-пиперидин4-ил-Х-(2-трифторметилбензил)-ацетамид /?аг/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Г4-пирролидин3-илметил-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид Х-(2-Аминоэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид Т4-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Н-(2- метиламиноэтил)-ацетамид 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.5 0.49 0.52 0.49 0.38 0.46 489.4 501.3 501.4 461.4 381.2 449.3
445 2-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Я-(2-метил аминоэтил)-Я-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.67 463.3
446 14-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Т4-(2- метиламиноэтил)-ацетамид 0.46 441.3
Пример 434. 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-[2-(2,2,2трифторэтиламино)этил]-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору 2-((2-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Ы-(2-((4-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-Ы-(2-(трифторметил)бензил)ацетамида - предшественника И60 (164 мг, 0.247 ммоль) и 0.5 мл АсОН в 5 мл МеОН добавляют 10% Ρά/С (26.3 мг, 0.0247 ммоль). Суспензию перемешивают в атмосфере Н2 в течение 8 ч. Сырую смесь затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό). ЖХ-Е: Е = 0.84 мин; [М+Н]+ = 543.3.
Предшественник И1. Сложный трет-бутиловый эфир метил-{2-[[2-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты, ЖХ-А: Е = 1.00 мин; [М+Н]+ = 576.8, получают в соответствии с методом, описанным для синтеза примера 8, используя предшественник В2 и амин 73 в качестве исходных веществ.
Предшественник И10. трет-Бутил (2-(2-((2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Ы-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат.
К раствору ацетилхлорида (7.85 мг, 0.1 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют ТЕА (10.1 мг, 0.1 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир метил-{2-[[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2трифторметилбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты - предшественник Л4 (54.2 мг, 0.1 ммоль). По- 106 028604 лученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Полученный раствор указанного в заголовке соединения, ЖХ-О: = 1.11 мин; [М+Н]+ = 563.2, как таковой используют на следующей стадии.
Предшественник ϋ20. Метил 5-((2-((2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору метилхлорформиата (10.5 мг, 0.11 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют ТЕА (10.1 мг, 0.1 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир метил-{2-[[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил](2-трифторметилбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты - предшественник Л4 (54.2 мг, 0.1 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Полученный раствор указанного в заголовке соединения, ЖХ-О: = 1.21 мин; [М+Н]+ = 519.2, как таковой используют на следующей стадии.
Предшественник ϋ29. трет-Бутил (2-(2-((2-(этилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)-Л-(2-(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат.
К раствору этилизоцианата (8.2 мг, 0.11 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют ТЕА (10.1 мг, 0.1 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир метил-{2-[[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетил]-(2трифторметилбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты - предшественник Л4 (54.2 мг, 0.1 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Полученный раствор указанного в заголовке соединения, ЖХ-О: = 1.11 мин; [М+Н]+ = 592.2, как таковой используют на следующей стадии.
Предшественники ϋ2-ϋ9/ϋ11-ϋ19/ϋ21-ϋ28/ϋ30-ϋ63, перечисленные в табл. 24, получают, используя один из методов, описанных для синтеза предшественника Л1 из предшественника В2 и амина 73, или предшественника ϋ10, предшественника Л20 и предшественника Л29 из предшественника Л4, используя соответствующие реагенты.
Таблица 24
Предшественники ϋ2-ϋ9/ϋ11-ϋ19/ϋ21-ϋ28/ϋ30-ϋ63
Предшест венник Название предшественника /к [мин] (метод) Данные МС т/ζ [М+Н]+
иг Сложный треш-бутиловый эфир 4-{бензил-[2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)ацетил]-амино} -пиперидин-1 -карбоновой кислоты 1.8 (Н) 507.2
из Сложный трет-бутиловый эфир 3-{бензил-[2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)ацетил] -амино} -пирролидин-1 -карбоновой кислоты 1.75 (Н) 493.2
и9 трет-Бутил (2-(2-((2-(циклопропилметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 0.83 (А) 575.1
ид Сложный трет-бутиловый эфир (δ)-3-{[[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил]-(2трифторметилбензил)-амино] -метил} пирролидин-1-карбоновой кислоты 0.86 (А) 601.3
и5 Сложный трет-бутиловый эфир (К.)-3-{[[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил]-(2трифторметилбензил)-амино]-метил}пирролидин-1 -карбоновой кислоты 0.86 (А) 601.3
иб Сложный трет-бутиловый эфир ραί/-3-[[2-(2циклопропилметил-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-5-иламино)-ацетил]-(2трифторметилбензил)-амино]-пирролидин-1карбоновой кислоты 0.85 (А) 587.3
иг раг/-трет-Бутил (2-(2-((2-(циклопропилмегил)-1метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)-М-(2- (трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 0.87 (А) 589.3
и8 трет-Бутил (2-(2-((2-изобутил-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 0.98 (В) 591.1
- 107 028604
υη 777/76/77-Бутил (2-(2-((2-(циклопропанкарбонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Я-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 1.2 (О) 589.2
υΐ2 /7?/?е/?7-Бутил (2-(2-((2-бутирил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Б1-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 1.23 (θ) 591.2
υη υΐ4 υΐ5 υιό υΐ7 υιβ υΐ9 Ш1 1122 ϋ23 υ24 /77/76/77-Бутил (2-(2-((2-изобутирил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат /77/76/77-Бутил (2-(2-((2-(2-метоксиацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат /77/76/77-Бутил (2-(2-((2-(циклобутанкарбонил)- 1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат от/76/и-Бутил метил(2-(2-((2-пивалоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-]Ч-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)карбамат /////е/и-Бутил метил(2-(2-((2-(3 -метилбутаноил)- 1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-1Ч-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)карбамат /77/?б/77-Бутил (8)-метил(2-(2-((2-(тетрагидрофуран- 3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)-1\1-(2- (трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)карбамат и7/?еп7-Бутил (2-(2-((2-(3,3-диметилбутаноил)- 1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)эти:л)(метил)ка рбамат Этил 5-((2-((2-((т77ре/77бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 177)карбоксилат Проп-2-ин-1-ил 5-((2-((2-((/77/76/77бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 177)карбоксилат Аллил 5-((2-((2-((/77/76777бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(177)карбоксилат ПрОПИЛ 5-((2-((2-((/77/7е/77бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 177)карбоксилат 1.23 (С) 1.14 (О) 1.24 (О) 1.28 (θ) 1.26 (О) 1.15 (θ) 1.3 (О) 1.29 (О) 1.26 (θ) 1.30 (О) 1.33 (О) 591.2 593.2 603.2 605.2 605.2 619.2 619.3 593.2 603.2 605.2 607.2
υ25 ИЗОПРОПИЛ 5-((2-((2-((/77/76777бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 177)карбоксилат 1.33 (О) 607.2
ϋ26 2-ФтОрЭТИЛ 5-((2-((2-((/77/76777бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(177)карбоксилат 1.24 (О 611.2
ϋ27 ИзобуТИЛ 5-((2-((2-((/77/76 777бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(177)карбоксилат 1.37 (О) 621.2
υ28 Неопентил 5-((2-((2-((//7/76/77бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(2(трифторметил)бензил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-диги дроизохинолин-2( 177)карбоксилат 1.40 (О) 635.3
изо т/76/77-Бутил (2-(2-((2-(изопропилкарбамоил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 1.19 (О) 606.2
υ3ΐ /77/767/7-Бутил (2-(2-((2-(бутилкарбамоил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М~(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 1.23 (О 620.2
изг /77/76/77-Бутил (2-(2-((2-(/?7/7б/77-бутилкарбамоил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 1.26 (θ) 620.3
изз /77/76/77-Бутил (2-(2-((2-(циклогексилкарбамоил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамидо)этил)(метил)ка рбамат 1.27 (О 646.0
из4 7/7/7е/?7-Бутил (2-(2-((2-ацетил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 1.01 (О) 564.2
из5 /77/7б//7-Бутил метил(2-(2-((2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)карбамат 1.07 (θ) 578.2
- 108 028604
изб из7 из8 из9 и40 υ4ΐ и42 043 044 045 и4б и47 яфея7-Бутил (2-(2-((2-(циклопропанкарбонил)- 1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-1Ч-((3- (трифторметил)пиридин-2- ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат яфея?-Бутил (2-(2-((2-бутирил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат яфея?-Бутил (2-(2-((2-изобутирил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Р<-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат тце/и-Бутил (2-(2-((2-(2-метоксиацетил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-1Ч-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат трет-Бутил (2-(2-((2-(циклобутанкарбонил)- 1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3- (трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат ягреяг-Бутил метил(2-(2-((2-пивалоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Н-((3- (трифторметил)пиридин-2- ил)метил)ацетамидо)этил)карбамат яфея?-Бутил метил(2-(2-((2-(3-метилбутаноил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)карбамат яфе/я-Бутил метил(2-(2-((2-(тетрагидрофуран-3карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)амино)-М-((3-(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)карбамат трет-Бутил (2-(2-((2-(3,3-диметилбутаноил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат Метил 5-((2-((2-((яфея?бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат Этил 5-((2-((2-((яфея/бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат Пропил 5-((2-((2-((яфея7бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат 1.04 (θ) 1.11 (О) 1.11 (0) 1.02 (θ) 1.09 (0) 1.16 (0) 1.13 (0) 1.03 (О) 1.20 (0) 1.12 (θ) 1.17 (θ) 1.15 (О) 590.4 592.1 592.1 594.1 645.1 605.8 606.8 620.1 620.2 580.2 594.1 604.1
048 Аллил 5-((2-((2-((яфея?бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил )амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Я)карбоксилат 1.20 (О 623.1
и49 Пропил 5-((2-((2-((яфея?бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат 1.23 (θ) 608.2
050 Изопропил 5-((2-((2-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат 1.21 (0) 608.1
υ5ΐ 2-Фторэтил 5-((2-((2-((яфеягбутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Н)карбоксилат 1.13 (О) 612.1
052 Изобутил 5-((2-((2-((яфеягбутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Н)карбоксилат 1.27 (θ) 639.2
053 2-Метоксиэтил 5-((2-((2-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат 1.11 (0) 624.1
054 Неопентил 5-((2-((2-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)этил)((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)-2оксоэтил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)карбоксилат 1.27 (θ) н.д.
055 трет-Бутнп (2-(2-((2-(этилкарбамоил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Я-((3(трифторметил)пиридин-2 ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 1.03 (О) 593.2
056 яфеяг-Бутил (2-(2-((2-(изопропилкарбамоил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2 ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 1.06 (О) 607.2
- 109 028604
и57 трет-Бутил (2-(2-((2-(бутилкарбамоил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-((3(трифторметил)пиридин-2ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 1.09 (О) 621.1
и58 трет-Бутил (2-(2-((2-(трет-бутилкарбамоил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Б[-((3(трифторметил)пиридин-2 - ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 1.15 (О) 621.0
и59 трет-Бутил (2-(2-((2-(циклогексилкарбамоил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-Н-((3(трифторметил)пиридин-2 ил)метил)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 1.17 (О) 664.2
ибо 2-((2-(Циклопропилметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2-((4- метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)этил)- Н-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид 0.90 (А) 662.9
υόΐ 2-((2-(Циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2-((4метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)этил)14-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид 0.82 (А) 586.9
иб2 трет-Бутил (2-(Т<-(2-хлорбензил)-2-((2(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5ил)амино)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 0.82 (А) 541.3
ибз трет-Бутил (2-(14-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)2-((2-(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 ил)амино)ацетамидо)этил)(метил)карбамат 0.77 (А) 542.2
Пример 180. рац-К-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-К-(1 метилпирролидин-3 -ил)ацетамид.
К раствору К-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ыпирролидин-3-илацетамида - примера 178 (12 мг, 0.0287 ммоль) в 0.5 мл МеОН добавляют одну каплю 36.5% р-ра формальдегида в воде (20 мг, 0.243 ммоль), затем ЫаВН4 (2 мг, 0.0529 ммоль) и полученному в результате р-ру дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между насыщ. водн. р-ром ΝαΙ 1СО3 и ДХМ. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого остатка с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХ-А: ΐκ = 0.56 мин; [М+Н]+ = 433.1.
Пример 447. Ы-[2-(Циклобутилметиламино)-этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлоридной соли Ы-[2-(циклобутилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамида - примера 179 (50 мг, 0.089 ммоль) в 1 мл МеОН добавляют циклобутанон (31 мг, 0.443 ммоль), 2пС12 (24.1 мг, 0.177 ммоль) и КаВН4СЫ (19.5 мг, 0.31 ммоль). Полученной в результате желтой смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Добавляют воду и полученную в результате органическую фазу три раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ЫаНСО3, сушат над М§8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого остатка с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-А: ΐκ = 0.63 мин; [М+Н]+ = 529.1.
Примеры 448-453, перечисленные в табл. 25, получают, используя метод, описанный для примера 447, используя соответствующее соединение - пример и кетон соответственно.
Таблица 25
Примеры 448-453._______
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-Г ) Данные МС т/ζ [М+Н]+
448 р«г/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил амино)-Ы - {2- [метил(тетрагидрофуран-3-ил)-амино]-этил }-Ν-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.52 545.4
449 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Х-[2- (изопропилметиламино)-этил]-Ы-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.52 517.4
450 Ы-[2-(Циклопропилметилметиламино)-этил]-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.54 529.4
451 М-[2-(Циклопентилметиламино)-этил]-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-Т4-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.55 543.4
452 рш/-2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-{2-[(2-фтор1 -метилэтил)-метил амино] -этил} -Ν-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.53 535.4
453 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Б1-{2-[этил-(3метилоксетан-3-илметил)-амино]-этид}-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.55 573.4
- 110 028604
Пример 181. Сложный трет-бутиловый эфир 8-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-(карбоксиметиламино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты - предшественника У1 (884 мг, 2.42 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляют Ν-бензилАА'-диметиптан-О-диамин -амин 7 (432 мг, 2.42 ммоль), НАТи (1106 мг, 2.91 ммоль) и Э№ЕА (783 мг, 6.06 ммоль). Полученной в результате коричневой суспензии дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Органическую фазу последовательно промывают водой, насыщ. водн. р-ром ΑιΙ 1СО3 и солевым раствором, затем сушат над М§8О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Флэшхроматография на силикагеле (элюент: градиент ДХМ/МеОН от 100:0 до 80:20) дает указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
ЖХ-В: БК = 0.73 мин; [М+Н]+ = 467.08.
Примеры 182-184/455-543, перечисленные в табл. 26, получают, используя метод, описанный для примера 181, используя соответствующий предшественник и амин соответственно.
Таблица 26
Примеры 182-184/455-543._____
Пример, № Название примера Ζκ [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [М+Н]+
182 183 184 455 14-Бензил-К-(2-диметиламиноэтил)-2-(2метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид Н-Бензил-Н-(3-метилбутил)-2-(2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)- ацетамид Т4-Бензил-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид Н-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-14-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид 0.53 0.95 0.78 0.39 381.4 380.4 395.4 456.3
456 М-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-1\[-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид 0.4 500.3
457 М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Н-(2-гидрокси-2-метилпропил)ацетамид 0.64 457.3
458 М-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)ацетамид 0.65 501.2
459 /?а//-14-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-]\[-(2диметиламиноэтил)-2-[2-((1К*,2К?с)-2фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино]-ацетамид 0.64 488.3
460 /?яг/-М-(3-Бромпиридин-2-илметил)-Н-(2диметиламиноэтил)-2-[2-((1К*,2К*)-2фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино]-ацетамид 0.66 532.2
461 ραζ/-Ν-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-[2- ((1 К* ,2К* )-2-фторциклопропанкарбонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино]-М(2-гидрокси-2-метилпропил)-ацетамид 1.03 533.2
463 Н-[2-(Аллилметиламино)-этил]-2-(2-аллил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1Ч- (2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.51 501.3
464 2-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Х-(2-диметиламиноэтил)-Ы-(2трифторметоксибензил)-ацетамид 0.5 491.3
465 2-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Н-{2-[(2-фторэтил)-метиламино]этил}-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.5 507.3
466 2-(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-К-(2-диметиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.48 475.4
467 К-[2-(Аллилметиламино)-этил]-3-(2-аллил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)~1Ч-(2- трифторметилбензил)-пропионамид 0.51 500.3
468 3 -(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8ил)-Т4-(2-диметиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-пропионамид 0.48 474.4
- 111 028604
475 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)Я-(2диметиламиноэтил)-К-(2- трифторметилбензил)-ацетамиц 0.49 489.3
476 М-[2-(Циклопропилметиламино)-этил]-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.54 515.4
471 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-Г4-(3трифторметоксибензил)-ацетамид 0.53 505.4
472 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-Т4-(2трифторметоксибензил)-ацетамид 0.52 505.4
473 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2- диметиламиноэтил)-М-(4- трифторметоксибензил)-ацетамид 0.54 505.3
474 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1Ч-[2-(4,4дифторпиперидин-1 -ил)-этил] -Ν- (2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.65 565.4
475 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-{2[метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил}-Р<(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.92 557.3
476 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-[2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-этил]-К-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.52 566.4
477 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-{2- [метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил}-Я- (З-трифторметилпиридин-2-илметил)- ацетамид 0.86 558.3
478 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-[2-(3,3дифторпиперидин-1-ил)-этил]-К-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.81 565.3
479 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-[2-(3,3дифторпирролидин-1 -ил)-этил]-Ы -(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.78 551.3
480 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-[2-(3,3дифторпиперидин-1 -ил)-этил] -N-(3 трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.62 566.4
481 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы- [2-(3,3 дифторпирролидин-1-ил)-этил]-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.61 552.3
482 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-[2-(3,3дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Г4-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.78 551.3
483 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Я-[2-(3,3дифторазетидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-Г4-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.69 552.3
484 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1\[-[2-(3,3дифторазетидин-1-ил)-этил]-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.75 537.3
485 М-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.4 456.3
486 14-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Г4-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.41 500.3
487 Ы-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2- гидрокси-2-метилпропил)-ацетамид 0.64 457.3
488 К-(3-Бромпиридин-2-илметил)-2-(2циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1\1-(2- гидрокси-2-метилпропил)-ацетамид 0.66 501.2
489 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Н-(2-пирролидин-1 -илэтил)-К-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.47 489.3
490 1Ч-Бензил-М-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-этил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)- ацетамид 1.73 (ЖХ-Н) 423.1
491 14-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2фторбензил)-ацетамид 0.39 413.3
492 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Ь[-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.46 489.4
493 Сложный »ще/и-бутиловый эфир (2-{бензил[2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетил]-амино}-этил)метилкарбаминовой кислоты 0.82 481.4
- 112 028604
494 ]Ч-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2метилбензил)-ацетамид 0.42 409.3
495 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(3метилбензил)-ацетамид 0.43 409.4
496 1Х(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(4метилбензил)-ацетамид 0.43 409.4
497 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Я-(2- метоксибензил)-ацетамид 0.42 425.4
498 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(3- метоксибензил)-ацетамид 0.4 425.4
499 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(4метоксибензил)-ацетамид 0.4 425.4
500 Н-(2-Хлорбензил)-1Ч-(2-диметиламиноэтил)-2(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид 0.43 429.3
501 1\Е(3-Хлорбензил)М-(2-диметиламиноэтил)-2(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид 0.44 429.3
502 М-(4-Хлорбензил)-14-(2-диметиламиноэтил)-2(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид 0.44 429.3
503 Т<-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(3- фторбензил)-ацетамид 0.40 413.3
504 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ь1-(4фторбензил)-ацетамид 0.40 413.3
505 Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(3трифторметилбензил)-ацетамид 0.47 463.3
506 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(4трифторметилбензил)-ацетамид 0.48 463.3
507 М-Бензил-М-(3-диметиламинопр0пил)-2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид 0.40 409.4
508 Т?яг/-М-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ч-[2-(1метилпирролидин-2-ил)-этил]-ацетамид 0.42 435.4
509 М-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2пирролидин-1 -илэтил)-ацетамид 0.40 421.3
510 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Н-(2-морфолин-4-илэтил)-Н-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.48 505.3
511 К-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-1Ч-(2диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид 0.36 430.3
512 раг/-М-Бензил-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)- Ν-( 1 метилпирролидин-3-ил)-ацетамид 0.39 407.3
513 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(3-метилбутил)-]Ч-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.94 462.4
514 1Ч-(2-Диэтиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.48 491.4
515 Сложный /лре«?-бутиловый эфир {2-[[2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетил]-(2-трифторметилбснзил)амино] -этил} -метилкарбаминовой кислоты 0.90 549.4
516 М-(2-Цианоэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.71 445.3
517 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-К-[2-(2-оксопирро лидин-1-ил)этил]-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.7 503.3
518 /?йл/-2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин8-иламино)-М-(1-метилпиперидин-3-ил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.49 489.3
519 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8- иламино)-1\Г-(тетрагидропиран-4-ил)-Н-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.75 476.3
520 2-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8- иламино)-К-(4-метилтиазол-2-илметил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.82 503.3
521 ραί/-Ν-[ 1 -(1 -Этил-1 //-пиразол-3-ил)-этил]-2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)- ацетамид 0.85 514.4
522 ;?ш/-М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-]\Е [1-(2-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.49 477.4
523 БЕ(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Я-(4-фтор- 2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.48 481.3
524 М-(2,6-Дифторбензил)-Г4-(2- диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид 0.39 431.4
525 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Н-(3- метилпиридин-2-илметил)-ацетам ид | 0.35 410.4
- 113 028604
526 Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(6- метилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.35 410.4
527 Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(5метилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.35 410.4
528 Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1Ч-(3- фторпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.33 414.3
529 1Ч-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(5- фторпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.34 414.3
530 Н-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-1\1-(2- диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид 0.38 430.3
531 Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(3- трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.39 464.3
532 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(6- трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.42 464.3
533 Х-(5-Хлорпиридин-3-илметил)-Х-(2- диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид 0.35 430.3
534 Х-(2-Диметиламиноэтил)-19-(2диметиламинопиримидин-5-илметил)-2-(2этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид 0.56 (ЖХ-Р1) 440.4
535 Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-[Ч-(5- метилизоксазол-3-илметил)-ацетамид 0.41 (ЖХ-Р1) 400.3
536 Ь1-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(4метилтиазол-2-илметил)-ацетамид 0.35 416.3
537 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2-о- толилэтил)-ацетамид 0.46 423.4
538 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-[2-(2- трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.5 477.4
539 Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1\1-[2-(3- трифторметилфенил)-этил]-ацетамид 0.51 477.4
540 Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ь[- пиридин-2-илметилацетамид 0.65 396.3
541 542 543 Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Т4-тиазол- 2-илметилацетамид 1М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М- фенэтилацетамид Х-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-3-оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-]\1- (2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.63 0.42 0.66 402.3 409.4 477.3
Предшественник У1. Сложный трет-бутиловый эфир 8-(карбоксиметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника (2.24 г, 5.02 ммоль) в 60 мл ТГФ добавляют 10.8 мл (10.8 ммоль) 1М водн. р-ра ПОН. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и полученную в результате водн. смесь разбавляют водой. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Затем водн. фазу делают кислой (рН 3) путем добавления 1н. водн. р-ра НС1, и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют, и затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 825 мг (54%) указанного в заголовке соединения, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: 1К = 0.80 мин; [М+Н]+ = 307.12.
Предшественник У2’. Гидрохлорид (2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты получают в соответствии с методом, описанным для синтеза предшественника В3'. В данном отдельном случае используют 1 экв. ПОН и получают сырую НС1 соль предшественника У2' путем непосредственного добавления избытка 1М водн. р-ра НС1 к реакционной смеси и упаривания раствора досуха и затем сушки сырого остатка в ВВ. В данном случае получают смесь гидрохлоридной соли предшественника У2' с 1 экв. ПС1.
ЖХ-В: 1К = 0.36 мин; [М+Н]+ = 221.2.
Предшественник У4' - гидрохлорид (2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)уксусной кислоты, ЖХ-А: + = 0.50 мин; [М+Н]+ = 261.4, 1Н-ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ: 6.92 (άά, Б = 7.9 Гц, 12= 7.5 Гц, 1Н), 6.33 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 6.20 (ά, I = 7.9 Гц, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 3.24 (ά, I = 3.6 Гц, 2Н), 3.17 (8, 2Н), 2.94 (I, 1 = 7.4 Гц, 1Н), 2.71 (I, 1 = 5.4 Гц, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 1.69 (т, 2Н), предшественник У5' - гидрохлорид (2-(2-цис-фторциклопропан-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)аминоуксусной кислоты, ЖХ-А: А = 0.65 мин; [М+Н]+ = 293.4, и предшественник У9' (2-этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусную кислоту, ЖХ-А: А = 0.58 мин; [М+Н]+ = 249.1, получают, используя методы, описанные для синтеза предшественника У2 из предшественника ^2, используя предшественник Ш4, предшественник и предшественник Ш9 соответственно.
- 114 028604
Предшественник У3. 2-((2-Метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)амино)уксусная кислота.
a) 8 - Амино -2 -метил-3,4 -дигидро -2Н-изо хинолин- 1-он.
Раствор гидрохлорида 2-метил-8-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она [8уп!Ьс515 2007, (7), 981983] в 6 мл Е!ОАс и 0.6 мл Е!ОН подвергают гидрированию в установке Н-СиЬе с картриджем РД/С (5% РД, 30°С, режим Ги11 Н2, 1 мл/мин). Упаривание растворителя при пониженном давлении дает 61 мг (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-В: !к = 0.45 мин; [М+Н]+ = 177.3.
b) 8-Амино-2-метил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он 61 мг (0.346 ммоль) подвергают реакции в тех же условиях, что и в случае предшественника В24, с получением 51 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-В: !к = 0.60 мин; [М+Н]+ = 234.9; ‘Н-ЯМР (СОС13) δ: 7.23 (ί, ί = 7.8 Гц, 1Н), 6.46 (Д, ί = 7.3 Гц, 1Н), 6.42 (Д, ί = 8.5 Гц, 1Н), 4.02 (8, 2Н), 3.52 (ί, ί = 6.6 Гц, 2Н), 3.14 (8, 3Н), 2.93 (ί, ί = 6.6 Гц, 2Н).
Предшественник У6'. Гидрохлорид (2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты.
К раствору сложного этилового эфира К-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-К-(2,2,2трифторацетил)аминоуксусной кислоты -Предшественника \У6 (1.15 г, 2.77 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют р-р ЫОН (128 мг, 1.94 ммоль) в 4 мл воды. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 4 ч. Затем снова добавляют ЫОН (47 мг, 1.11 ммоль), растворенный в 1 мл воды. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Затем снова добавляют ЫОН (58 мг, 1.39 ммоль), растворенный в 1 мл воды. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Затем снова добавляют ЫОН (82 мг, 1.94 ммоль), растворенный в 1 мл воды. Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Затем добавляют 2М водн. р-р НС1 (4 мл, 8.03 ммоль) и реакционную смесь упаривают досуха. Это дает указанное в заголовке соединение в виде смеси с избытком ЫС1 в виде белого твердого вещества. ЖХ-А: !к = 0.50 мин; [М+Н]+ = 264.1.
Предшественник У7' - гидрохлорид (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-уксусной кислоты, ЖХ-А: !к = 0.50 мин; [М+Н]+ = 261.2, и предшественник У8' - гидрохлорид (2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты, ЖХ-А: !к = 0.45 мин; [М+Н]+ = 235.2, получают, используя методы, описанные для синтеза предшественника У6 из предшественника \У6, используя предшественник \У7 и предшественник \У8 соответственно.
Предшественник ^1. Сложный трет-бутиловый эфир 8-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
a) Сложный этиловый эфир 2-(изохинолин-8-иламино)уксусной кислоты.
В круглодонную колбу, содержащую 8-бромизохинолин (3 г, 14.4 ммоль), добавляют С82СО3 (13.2 г, 40.4 ммоль), гидрохлорид сложного этилового эфира глицина (2.21 г, 15.9 ммоль), В1КАР (449 мг, 0.72 ммоль) и РД2(ДЬа)3 (0.397 г, 0.433 ммоль), а затем 50 мл толуола. Полученной в результате коричневой суспензии дают перемешиваться при 80°С в течение 2 ч, при 50°С в течение ночи, затем при 110°С в течение 9 ч.
После охлаждения суспензию фильтруют через целит. Осадок на целите три раза промывают Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Ка28О4 и фильтруют. Упаривание растворителей в вакууме дает 4.64 г коричневого масла. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: градиент гептан/ЕЮАс от 90:10 до 0:100) дает 2.33 г (70%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-В: !к = 0.47 мин; [М+Н]+ = 231.2; ‘Н-ЯМР (СОС13) δ: 9.41 (8, 1Н), 8.52 (Д, ί = 5.7 Гц, 1Н), 7.58 (Д, 1 = 5.7 Гц, 1Н), 7.53 (ί, ί = 7.9 Гц, 1Н), 7.20 (Д, ί = 8.2 Гц, 1Н), 6.54 (Д, ί = 7.7 Гц, 1Н), 5.49 (8, 1Н), 4.34 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 4.09 (Д, 1 = 4.9 Гц, 2Н), 1.36 (ί, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
b) Сложный этиловый эфир (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты.
К продутому Аг раствору сложного этилового эфира 2-(изохинолин-8-иламино)уксусной кислоты (2.3 г, 9.89 ммоль) в 200 мл АсОН также в атмосфере Аг добавляют Р!О2 (606 мг, 2.67 ммоль). Колбу помещают в атмосферу Н2. Сырой суспензии дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Затем твердые вещества удаляют путем фильтрования через целит и осадок на целите промывают два раза АсОН. Объединенную органическую фазу упаривают досуха при пониженном давлении. К сухому остатку добавляют толуол и растворитель удаляют при пониженном давлении снова. Полученное сырое твердое вещество сушат в ВВ. Это дает 3.45 г (145%) указанного в подзаголовке соединения, все еще содержащего АсОН.
ЖХ-В: !к = 0.49 мин; [М+Н]+ = 235.2.
c) К раствору сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты (3.45 г, 9.57 ммоль) в 100 мл ДХМ добавляют ТЕА (1.45 г, 14.4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2.09 г, 9.57 ммоль). Полученному в результате коричневому раствору дают перемешиваться в течение 2.5 ч при КТ. Органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром КаНСО3 и солевым раствором, сушат над М§8О4, фильтруют затем упаривают при пониженном давлении. Это дает после сушки в ВВ 2.24 г
- 115 028604 (70%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: 1К = 0.98 мин; [М+Н]+ = 335.2.
Предшественник \У2. Сложный этиловый эфир (2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино) уксусной кислоты.
a) Йодид 8-(этоксикарбонилметиламино)-2-метилизохинолиния.
К раствору сложного этилового эфира 2-(изохинолин-8-иламино)уксусной кислоты (130 мг, 0.565 ммоль), полученного в соответствии с методом, описанным для синтеза предшественника У1, стадия а), в 2 мл ацетона добавляют МЫ (185 мг, 1.3 ммоль). Желто-оранжевой суспензии дают перемешиваться в течение 4 ч при КТ. Образовавшееся желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в ВВ. Это дает 120 мг (59%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-В: 1К = 0.47 мин; [М+Н]+ = 245.2; 1Н-ЯМР (СИС13) δ: 11.30 (з, 1Н), 8.15 (т, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.87 (т, 2Н), 7.20 (4, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 6.69 (4, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 4.54 (з, 3Н), 4.26 (т, 4Н), 1.32 (1, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
b) К раствору йодида 8-(этоксикарбонилметиламино)-2-метилизохинолиния (120 мг, 0.322 ммоль) в 3 мл МеОН и 0.5 мл воды, охлажденному до 0°С, добавляют ЫаВН4 (71 мг, 1.87 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. МеОН затем удаляют при пониженном давлении и остаток выливают в воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над МдБО4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Эта органическая фаза не содержит продукта. Водн. фазу снова экстрагируют два раза Е1ОАс. Полученную в результате объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над МдБО4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Это дает 71 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: 1К = 0.48 мин; [М+Н]+ = 249.3.
Это вещество частично содержит сложный метиловый эфир (2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты ЖХ-В: 1К = 0.43 мин; [М+Н]+ = 235.2.
Предшественник У4. Сложный метиловый эфир (2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8ил)аминоуксусной кислоты.
К раствору сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-уксусной кислоты (Предшественник У1, стадия Ь) (225 мг, 0.96 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют циклобутанон (337 мг, 4.8 ммоль), ΖηС12 (393 мг, 2.88 ммоль) и №1ВН3СЫ (181 мг, 2.88 ммоль). Полученной в результате желтой смеси дают перемешиваться при КТ в течение 3 дней. Добавляьот воду и полученную в результате органическую фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ЫаНСОз и солевым раствором, сушат над МдБО4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (80%), полученное в виде желтого масла, как таковое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Предшественник \У5. Сложный этиловый эфир (2-(2-цис-фторциклопропан-1-карбонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)аминоуксусной кислоты.
К раствору сложного этилового эфира (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)уксусной кислоты (предшественник У1, стадия Ь) (330 мг, 1 ммоль) в 4 мл ДХМ добавляют цис-2-фторциклопропанкарбоновую кислоту (104 мг, 1 ммоль), НАТИ (457 мг, 1.2 ммоль) затем □[РЕА (324 мг, 2.5 ммоль). Полученный в результате желтый раствор перемешивают при КТ в течение 1.5 ч. Сырую смесь выливают в насыщ. водн. р-р ЫаНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над МдБО4, фильтруют и упаривают.
ЖХ-А: 1К = 0.79 мин; [М+Н]+ = 321.2.
Предшественник \У6. Сложный этиловый эфир Ы-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-Н(2,2,2-трифторацетил)аминоуксусной кислоты.
К раствору сложного этилового эфира Х-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-Н-(2,2,2трифторацетил)аминоуксусной кислоты - предшественника АИ1 (1 г, 2.73 ммоль), К2СО3 (0.471 г, 3.41 ммоль) в 20 мл МеСЫ добавляют аллилбромид (167 мг, 1.36 моль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Белую суспензия фильтруют и белое твердое вещество промывают Е1ОАс. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: градиент гептан/ЕЮАс 80:20) дает 425 мг (42%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. ЖХ-А: 1К = 0.65 мин; [М+Н]+ = 371.0.
Предшественник У7. Сложный этиловый эфир Ы-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)-Н-(2,2,2-трифторацетил)аминоуксусной кислоты.
К раствору сложного этилового эфира Ы-(1.2.3.4-тетрагидроизо.\инолин-8-ил)-Ы-(2.2.2трифторацетил)аминоуксусной кислоты - предшественника АИ1 (1097 мг, 2.99 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляют циклопропанкарбоксальдегид (231 мг, 3.29 ммоль), ИФЕА (773 мг, 5.98 ммоль), и КаВНСОАсЕ (761 мг, 3.59 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч.
Добавляют 10 мл ДХМ и 15 мл насыщ. водн. р-ра ЫаНСО3 и полученную в результате водн. фазу
- 116 028604 два раза экстрагируют ДХМ, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: градиент ДХМ/МеОН от 100:0 до 90:10) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-А: Ц = 0.67 мин; [М+Н]+ = 385.1.
Предшественник \У8. Сложный этиловый эфир N-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-N(2,2,2-трифторацетил)аминоуксусной кислоты, ЖХ-А: 1К = 0.65 мин; [М+Н]+ = 359.2, получают, используя методы, описанные для синтеза предшественника \У7 из предшественника АЭ1, используя в качестве реагента ацетальдегид.
Предшественник ^9. Сложный этиловый эфир (2-этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)уксусной кислоты получают, следуя методу, описанному для синтеза предшественника С22, стадия ά), используя в качестве исходного вещества 8-амино-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он взамен 5-амино-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она.
8-Амино-2-этил-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он.
a) (2-Бром-6-нитробензил)этиламин.
К раствору 2-бром-6-нитробензальдегида (2.5 г, 10.9 ммоль) в 40 мл МеОН при КТ добавляют 2М р-р этиламина в ТГФ (5.5 мл, 10.9 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин, затем при 5°С медленно добавляют ХаВН4 (473 мг, 12.5 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 21 ч. Затем добавляют ХаВН4 (150 мг, 3.97 ммоль) и 2М р-р этиламина в ТГФ (0.8 мл, 1.6 ммоль). После дополнительного выдерживания в течение 2.5 ч при КТ, добавляют воду и МеОН удаляют при пониженном давлении. Водный слой три раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха.
Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерГ/ЕЮАс от 95:5 до 70:30) дает 305 мг (11%) указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого масла. ЖХ-А: 1К = 0.45 мин; [М+Н]+ = 258.9; 1НЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7.33 (ΐ, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 4.15 (8, 1Н), 2.82 (ц, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 1.20 (ΐ, 1 = 7.1 Гц, 2Н).
b) трет-Бутиловый сложный эфир (2-бром-6-нитробензил)этилкарбаминовой кислоты.
К раствору (2-бром-6-нитробензил)этиламина (305 мг, 1.18 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляют ТЕА (182 мг, 1.78 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (257 мг, 1.18 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Ее затем промывают насыщ. водн. р-ром ХаНСО3, а затем солевым раствором, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерР/ЕЮАс от 90:10 до 75:25) дает 329 мг (78%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. ЖХ-А: Ц = 0.97 мин; [М+Н]+ = 359.1; 1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7.80 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 4.82 (8, 2Н), 3.12 (Ь8, 2Н), 1.42 (Ь8, 9Н), 1.05 (ΐ, 1 = 7.0 Гц, 3Н).
c) Сложный трет-бутиловый эфир {2-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-3-нитрофенил}уксусной кислоты.
Хлорид 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М р-р в диэтиловом эфире) (3.3 мл, 1.63 ммоль) добавляют к смеси сложного трет-бутилового эфира (2-бром-6-нитробензил)этилкарбаминовой кислоты (325 мг, 0.905 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (26 мг, 0.0452 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,Nдиметиламино)бифенила (17.8 мг, 0.0452 ммоль) в 5 мл сухого диоксана в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляют другие порции 2дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (18 мг, 0.0457 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (26 мг, 0.0452 ммоль) и хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М р-р в диэтиловом эфире) (1.7 мл, 0.815 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при 50°С в течение 5 ч затем при 80°С в течение 19 ч. После охлаждения добавляют 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (18 мг, 0.0457 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (26 мг, 0.0452 ммоль, 0.05 экв.) и хлорид 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0.5М р-р в диэтиловом эфире) (1.7 мл, 0.815 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерГ/ЕЮАс/ТЕА 95:5:0.1) дает 57 мг (16%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: ΐβ = 1.03 мин; [М+Н]+ = 395.2. ά) 2-Этил-8-нитро-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он.
Сложный трет-бутиловый эфир {2-[(трет-бутоксикарбонилэтиламино)метил]-3-нитрофенил}уксусной кислоты (55 мг, 0.139 ммоль) растворяют в 1 мл смеси ТФУ/ДХМ (2:1), охлажденной до 0°С. Полученному в результате раствору дают перемешиваться в течение 1 ч при 0°С, затем в течение 5 ч при КТ. Растворители удаляют при пониженном давлении без нагревания. Сырой остаток 3 раза растворяют в ДХМ и растворитель каждый раз упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток растворяют в 1 мл пиридина, добавляют ОСС (83.4 мг, 0.404 ммоль) и ОМАР (51.4 мг, 0.421 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1.5 ч. Добавляют воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и растворители упаривают при пониженном давлении.
- 117 028604
Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОΗ от 100:0 до 95:5) дает 30 мг (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: Ц = 0.70 мин; [М+МеСЩ+ = 262.1.
е) К раствору 2-этил-8-нитро-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она (30 мг, 0.136 ммоль) в 1 мл ацетона добавляют насыщ. водн. р-р ΝΗ4Ο. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно добавляют Ζη пыль (92 мг, 23 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют ЕЮАс, а также безводный сульфат натрия (1 г). Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют через целит и промывают ЕЮАс, затем ЕЮАс/МеОΗ (9:1). Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке чистого соединения в виде желтоватого твердого вещества.
ЖХ-А: Ц = 0.440 мин; [М+МеСЩ+ = 232.1.
Предшественник ΛΌ1. Гидрохлорид сложного этилового эфира N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8ил)-Ы-(2,2,2-трифторацетил)аминоуксусной кислоты.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 8-(N-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамидо)-3,4дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-(этоксикарбонилметиламино)-3,4-дигидро-Шизохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника \М1 (1.6 мг, 4.78 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляют ТЕА (4.84 г, 47.8 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 5 мин. Затем по каплям добавляют ТРАА (4.56 г, 21.5 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 30 мин. Добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСОз и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат над М§ЗО4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла, которое все еще содержит ТЕА, но как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-А: Ц = 0.98 мин; [М+Щ+ = 431.0.
b) К раствору сырого сложного трет-бутилового эфира 8-(N-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,2,2трифторацетамидо)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоновой кислоты (2.6 г, 4.78 ммоль) в 15 мл ДХМ по каплям добавляют 4н. р-р ΗΟ в диоксане (8.5 мл, 33.5 ммоль) и смеси дают перемешиваться при КТ в течение 30 мин и при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения все летучие компоненты удаляют при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-А: Ц = 0.61 мин; [М+Щ+ = 332.1.
Пример 185. N-Вензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)ацетамид.
a) N-{[Вензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида предшественника Х1 (50 мг, 0.084 ммоль) в 0.5 мл МеОΗ и 0.25 мл воды добавляют ацетальдегид (7.9 мг, 0.179 ммоль) и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 10 мин. Затем добавляют NаΒΗзСN (29.3 мг, 0.467 ммоль) и смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Затем добавляют ацетальдегид (7.9 мг, 0.179 ммоль) снова и полученному в результате раствору дают перемешиваться снова 3 ч при КТ. Смесь выливают на насыщ. водн. р-р NаΗСОз и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха, что дает указанное в подзаголовке сырое соединение в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.48 мин; [М+Η]4 = 491.2.
b) К раствору N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида (41.2 мг, 0.084 ммоль) в 1 мл МеОΗ добавляют 0.5 мл воды и К2СО3 (69.7 мг, 0.504 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха и сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. ЖХ-А: = 0.46 мин; [М+Щ+ = 395.3.
Пример 188. N-Вензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)ацетамид.
а) N-{[Вензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида предшественника Х1 (50 мг, 0.084 ммоль) в 0.6 мл ДХМ добавляют ТЕА (34 мг, 0.336 ммоль) и пропионилхлорид (8.5 мг, 0.092 ммоль) и полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Смесь выливают на насыщ. водн. р-р NаΗСОз и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха, что дает указанное в подзаголовке сырое соединение в виде желтого твер- 118 028604 дого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: ίκ = 0.63 мин; [М+Н]+ = 519.1.
Ь) Сырой Ν-{ [бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-К-(2-пропионил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамид из стадии а) подвергают условиям получения примера 185, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ίκ = 0.61 мин; [М+Н]+ = 423.1.
Пример 190. Сложный метиловый эфир 8-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 8-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору дигидрохлорида К-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-К(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида предшественника Х1 (50 мг, 0.084 ммоль) в 0.6 мл ДХМ добавляют ТЕА (34 мг, 0.336 ммоль) и метилхлорформиат (8.7 мг, 0.092 ммоль) и полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Смесь выливают на насыщ. водн. р-р КаНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха, что дает указанное в подзаголовке сырое соединение в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: ίκ = 0.65 мин; [М+Н]+ = 521.1.
b) Сырой сложный трет-бутиловый эфир 8-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}(2,2,2-трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты из стадии а) подвергают условиям получения примера 185, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ίκ = 0.64 мин; [М+Н]+ = 425.1.
Пример 544. К-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-К-(2-трифторметилбензил)ацетамид.
a) К-(2-((2-(диметиламино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2-трифтор-К-(2(метилсулъфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида К-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-К(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида предшественника Х1 (20 мг, 0.035 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют метансульфонилхлорид (4 мг, 0.035 ммоль), пиридин (2.8 мг, 0.035 ммоль) и ОМАР (0.43 мг, 0.0035 ммоль) и полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение ночи, затем снова добавляют метансульфонилхлорид (4 мг, 0.035 ммоль), пиридин (2.8 мг, 0.035 ммоль) и ОМАР (0.43 мг, 0.0035 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Смесь выливают на насыщ. водн. р-р КаНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха, что дает указанное в подзаголовке сырое соединение в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: ίκ = 0.76 мин; [М+Н]+ = 609.2.
b) Сырой К-(2-((2-(диметиламино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2трифтор-К-(2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамид из стадии а) подвергают условиям получения примера 185, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ίκ = 0.72 мин; [М+Н]+ = 513.0.
Примеры 186-187/189/191-200/545/548-557/559-560/563-567, перечисленные в табл. 27, получают, используя один из методов, описанных для примера 185, примера 188, примера 190, примера 544 соответственно, используя соответствующий предшественник и соответствующий альдегид, кетон, хлорангидрид карбоновой кислоты или хлорформиат соответственно.
- 119 028604
Таблица 27
Примеры 186-187/189/191-200/545/548-557/559-560/563-567 _ _
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [М+Н]+
186 Н-Бензил-Х-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид 0.56 409.4
187 Х-Бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 0.58 421.4
189 191 192 193 194 195 Н-Бензил-Ы-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид Н-Бензил-1Ч-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-ацетамид Сложный изопропиловый эфир 8-({[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил]-метил}амино)-3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты М-Бензил-2-(2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Б[-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 1Ч-Бензил-2-(2-циклогексилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-1\1-(2диметиламиноэтил)-ацетамид 2-(2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-бензил-М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид 0.6 0.82 0.92 0.63 0.68 0.87 423.5 437.5 453.4 457.4 463.5 471.4
196 1\1-(2-Хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2(2-этил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-ацетамид 0.57 457.4
197 ]Ч-(2-Хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-4,4диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-1Ч-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид 0.63 483.4
198 Б[-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-4,4диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.62 491.4
199 2-(2-Циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2диметиламиноэтил)-1Ч-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.67 517.5
200 545 548 549 550 551 552 553 2-(2-Циклопропилметил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(1метилпиперидин-4-ил)-Х-(2трифторметилбензил)-ацетамид 2-(2-Бензолсульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Х-(2диметиламиноэтил)-]\Г-(2трифторметилбензил)-ацетамид М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)-М-(2трифторметилбензил)-пропионамид (2-Диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-амид 1 -(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)циклобутанкарбоновой кислоты (Е)-М-(2-Диметиламиноэтил)-3 -(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)-М-(2трифторметилбензил)-акриламид Ы-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2диметилпропионил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино]-К-(2трифторметилбензил)-ацетамид 2-(2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-Х-(2-диметиламиноэтил)-Б1-(2трифторметилбензил)-ацетамид Сложный изопропиловый эфир 8-({[(2диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]-метил}-амино)-3,4-дигидро-1/7изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.67 0.88 0.45 0.42 0.46 0.87 0.86 0.89 543.4 575.3 478.3 504.3 460.3 519.4 539.3 521.4
554 2-(2-Циклогексилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.59 531.4
- 120 028604
555 Т4-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Т4-(2трифторметилбензил)-ацетами д 0.46 463.3
556 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.48 477.4
557 М-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Т4(2-трифторметилбензил)-ацетам ид 0.51 491.4
559 1\Г-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-К(2-трифторметилбензил)-ацетам ид 0.77 491.3
560 2-(2-Циклопропанкарбонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-14-(2диметиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.78 503.3
563 1\[-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2диметилпропил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино]-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.54 505.4
564 Я-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.45 449.4
565 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)--Т4-(2пирролидин-1 -илэтил)-М-(2- трифторметилбензил)-ацетамид 0.51 515.4
566 2-(2-Циклопропилметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-(2диметиламиноэтил)-1\Г-(3трифторметилпиридин-2-илметил)-ацетамид 0.43 490.4
567 N-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-илокси)-1Ч-(2трифторметилбензил)-ацетамид 0.43 464.3
Пример 546. Диметиламид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
a) 8-(Х-(2-((2-(Диметиламино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамидо)-N,N-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид.
К раствору дигидрохлорида N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида предшественника Х1 (20 мг, 0.035 ммоль) в 0.5 мл ДХМ добавляют диметилкарбамоилхлорид (6 мг, 0.0564 ммоль) и ТЕА (5.7 мг, 0.0564 ммоль) и полученному в результате желтому раствору дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Смесь выливают на насыщ. водн. р-р ЖНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают досуха, что количественно дает указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: ΐΕ = 0.77 мин; [М+Н]+ = 602.4.
b) 8-(Х-(2-((2-(Диметиламино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамидо)-N,N-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид из стадии а) подвергают условиям получения примера 185, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.72 мин; [М+Н]+ = 506.3.
Пример 547. Метиламид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
a) 8-(Х-(2-((2-(Диметиламино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамидо)-Х-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид.
К раствору гидрохлорида метиламина (3.81 мг, 0.0564 ммоль) в 0.5 мл МеСА при КТ добавляют Ж2СО3 (10.4 мг, 0.123 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (9.24 мг, 0.0459 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Затем добавляют гидрохлорид метиламина (3.81 мг, 0.0564 ммоль, 1.6 экв.) и Ха2СО3 (10.4 мг, 0.123 ммоль, 3.5 экв.) и смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем по каплям добавляют дигидрохлорид N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида - предшественник Х1 (20 мг, 0.035 ммоль) в 0.5 мл МеСХ и ТЕА (0.00737 мл, 0.0529 ммоль, 1.5 экв.) и реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 4 ч. Затем добавляют воду и полученную в результате водн. фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в подзаголовке сырое соединение используют без дополнительной очистки.
ЖХ-В: ΐΕ = 0.73 мин; [М+Н]+ = 588.2.
b) 8-(Х-(2-((2-(Диметиламино)этил)(2-(трифторметил)бензил)амино)-2-оксоэтил)-2,2,2-трифторацетамидо)-Х-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид из стадии а) подвергают условиям получения примера 185, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.69 мин; [М+Н]+ = 492.3.
Примеры 561-562, перечисленные в табл. 28, получают, используя метод, описанный для примера 547, предшественник Х6 и соответствующий амин соответственно.
- 121 028604
Таблица 28
Примеры 561-562
Пример, № Название примера /к [мин] (ЖХ-Г ) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
561 Н-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(пирролидин-1карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино]-?®(2-трифторметилбензил)-ацетамид 0.83 532.4
562 Амид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметил бензил)-карбамоил]-метил }-амино)3,4-дигидро-177-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.68 478.3
Пример 558. N-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино]-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-{[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] метил}2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида - предшественника Х6 (75 мг, 0.132 ммоль) в 5 мл толуола добавляют ТЕА (53.5 мг, 0.529 ммоль) и полученному в результате раствору дают перемешиваться 10 мин при КТ, затем добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (60.4 мг, 0.265 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи, затем добавляют ТЕА (53.5 мг, 0.529 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (60.4 мг, 0.265 ммоль) и реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 72 ч. Добавляют воду и полученную в результате водн. фазу экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщ. водн. р-ром ^СОз, сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт растворяют в 5 мл МеОΗ и добавляют К2СО3 (108 мг, 0.78 ммоль) и воду и полученной в результате смеси дают перемешиваться при 65°С в течение ночи. Смесь затем разбавляют небольшим количеством воды, затем добавляют ДХМ и фазы разделяют. Объединенные органические слои сушат над Ш2З(.)4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-А: (К = 0.78 мин; [М+Η]* = 517.2.
Предшественник Х1. Дигидрохлорид ^{[бензил-^-диметиламиноэтнАкарбамонДметил^ДДтрифтор-N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 8-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2трифторацетил)амино] -3,4-дигидро-1 Η-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-карбоновой кислоты - примера 181 (723 мг, 1.22 ммоль) в 15 мл ДХМ добавляют ТЕА (1.34 г, 13.4 ммоль) и полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 5 мин. Затем по каплям медленно добавляют ТРАА (1.18 г, 5.66 ммоль) и полученному в результате коричневому р-ру дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Раствор промывают два раза водой, затем солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают с помощью быстрого фильтрования на силикагелевой набивке (элюент: ЕЮАс 100%, затем ЕΐΘАс/МеΘΗ/аммиак 8:2:0.2) с получением 508 мг (74%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтой пены.
ЖХ-В: ЕК = 0.75 мин; [М+ΗΓ = 563.1.
b) К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2-трифторацетил)амино]-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-карбоновой кислоты (592 мг, 1.05 ммоль) в 8 мл диоксана добавляют 3.7 мл 4н. р-ра ΗΟ в диоксане (14.8 ммоль). Полученному в результате раствору дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Остаток два раза упаривают совместно с ДХМ. В заключение твердый остаток сушат в ВВ. Это количественно дает 572 мг указанного в заголовке соединения в виде очень гигроскопичной светложелтой пены, которая превращается в масло при стоянии.
ЖХ-В: ЕК = 0.45 мин; [М+ΗΓ = 463.0.
Предшественники Х2-Х4/Х6-Х8, перечисленные в табл. 29, получают, используя метод, описанный для предшественника Х1, используя соответствующие предшественники Υ2-Υ4/Υ6-Υ8 соответственно.
- 122 028604
Таблица 29
Предшественники Х2-Х4/Х6-Х8
Предшественник Название предшественника /к [мин] (ЖХ-А ) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
Х2 Дигидрохлорид Ν- {[(2-хлорбензил)-(2диметиламиноэтил)-карбамоил] метил} -N-(4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)-2,2,2трифторацетамида 0.59 525.3
хз Дигидрохлорид N-{[(2диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил} -N-(4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)-2,2,2трифторацетамида 0.61 559.3
Х4 Дигидрохлорид 1\[-(4,4-диметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)2,2,2-τρπφτορ-Ν- {[(1 -метили иперидин4-ил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -метил} -ацетамида 0.62 585.4
Х6 Дигидрохлорид N-{[(2диметиламиноэтил)-( 2трифторметилбензил)-карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-М-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида 0.58 531.4
Х7 Дигидрохлорид 2,2,2-τρπφτορ-Ν- {[(2пирролидин-1 -илэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил}-М-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида 0.61 557.2
Х8 Дигидрохлорид N-{[(2диметиламиноэтил)-((3трифторметилпиридин-2-ил)-метил)карбамоил]-метил}-2,2,2-трифтор-М(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида 0.54 532.4
Предшественники Υ2-Υ4/Υ6-Υ8, перечисленные в табл. 30, получают, используя метод, описанный для примера 181, используя предшественник У1 или предшественник У4 и соответствующий амин соответственно.
Таблица 30
Предшественники Υ2-Υ4/Υ 6-Υ8
Предшественник Название предшественника /к [мин] (ЖХ-А ) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
Υ2 Сложный трет-бутиловый эфир 8({[(2-хлорбензил)-(2диметиламиноэтил)-карбамоил ] метил}-амино)-4,4-диметил-3,4дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.82 529
Υ3 Сложный трет-бутиловый эфир 8({[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил] метил }-амино)-4,4-димет ил-3,4дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.84 563.2
Υ4 Сложный трет-бутиловый эфир 4,4диметил-8-( {[(1 -метилпиперидин-4ил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил] -метил} -амино)-3,4дигидро- 1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.83 589.2
Υ6 Сложный трет-бутиловый эфир 8({[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил} -амино)-3,4-дигид ро-1Яизохинолин-2-карбоновой кислоты 0.82 535.4
Υ7 Сложный трет-бутиловый эфир 8( {[(2-пирролидин-1 -илэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метил } -амино)-3,4-дигидро-1Яизохинолин-2-карбоновой кислоты 0.85 561.1
Υ8 Сложный трет-бутиловый эфир 8({[(2-диметиламиноэтил)- [(3 трифторметилпиридин-2-ил)-метил]карбамоил] -метил} -амино)-3,4дигидро-1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.80 536.4
Предшественник У4. Сложный трет-бутиловый эфир 8-(карбоксиметиламино)-4,4-диметил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, ЖХ-А: ίκ = 0.81 мин; [М+Н]+ = 335.3; ‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 6.96 (Д, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 6.77 (8, 1Н), 6.64 (ДД, Ц = 8.2 Гц, 12 = 1.9 Гц, 1Н), 5.22-6.12 (Ь8, 1Н), 4.55 (т, 2Н),
- 123 028604
4.01 (§, 2Н), 3.40 (Ь§, 2Н), 1.51 (δ, 9Н), 1.26 (δ, 6Н), получают в соответствии с методом, описанным для синтеза предшественника У1, исходя из предшественника А10.
Предшественник А10. Сложный трет-бутиловый эфир 8-(этоксикарбонилметиламино)-4,4диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-амино-4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты (400 мг, 1.45 ммоль) в 5 мл МеСN добавляют ^IРЕА (187 мг, 1.45 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин. Затем добавляют этилбромацетат (242 мг, 1.45 ммоль) и полученному в результате р-ру дают перемешиваться при 60°С в течение 2 ч, затем при КТ в течение ночи. Смесь затем выливают на воду, полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром №НСО3, затем солевым раствором. Ее сушат над МдЗО4, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью быстрого фильтрования на силикагелевой набивке (элюент: ЕЮАс/гептан 1:4) с получением 385 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: ΐκ = 0.96 мин; [М+Н]+ = 363.3; 1Н-ЯМР (СЭСЬ) δ: 6.93 (ά, I = 7.7 Гц, 1Н), 6.61 (δ, 1Н), 6.51 (άά, Л = 8.2 Гц, 12=1.5 Гц, 1Н), 4.54 (ά, I = 9.1 Гц, 2Н), 4.27 (ς, I = 7.1 Гц, 2Н), 3.92 (δ, 2Н), 3.40 (δ, 2Н),
1.50 (δ, 9Н), 1.32 (ΐ, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.26 (δ, 6Н).
Пример 201. N-Бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)-ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)ацетамида - предшественника Х5 (50 мг, 0.114 ммоль) и формальдегида (8.5 мг, 0.284 ммоль) в 0.25 мл воды и 0.5 мл МеОН добавляют NаВΗ3СN (17.8 мг, 0.284 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р №НСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ.
Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.43 мин; [М+Н]+ = 382.1.
Примеры 202-203/205, перечисленные в табл. 31, получают, используя один из методов, описанных для примера 201, используя предшественник Х5 и соответствующий альдегид соответственно.
Таблица 31
Примеры 202-203/205
Пример, № Название примера ίΆ [мин] (ЖХ-С) Данные МС т/ζ [м+нГ
202 Сложный метиловый эфир 8-{[бензил-(2диметиламиноэтил)-карбамоил ] -метокси} -3,4дигидро- 1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.52 396.4
203 М-Бензил-]Х-(2-диметиламиноэтил)-2-(2изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)-ацетамид 0.56 422.4
205 2-(2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)-М-бензил-М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид 0.57 424.4
Пример 204. Сложный метиловый эфир 8-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метокси}-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору дигидрохлорида N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)ацетамида - предшественника Х5 (50 мг, 0.114 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют ТЕА (46 мг, 0.454 ммоль) и метилхлорформиат (10.7 мг, 0.114 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р №НСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.63 мин; [М+Н]+ = 426.4.
Пример 206. N-Бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8илокси)ацетамида - предшественника Х5 (50 мг, 0.114 ммоль) в 1 мл ДХМ добавляют ТЕА (46 мг, 0.454 ммоль) и пропионилхлорид (11.6 мг, 0.114 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р №НСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-В: ΐκ = 0.60 мин; [М+Н]+ = 424.3.
Пример 207. 2-(2-Бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)-N-бензил-N-(2-диметил- 124 028604 аминоэтил)ацетамид, ЖХ-В: 1К = 0.67 мин; [М+Н]+ = 472.3, получают в соответствии с методом, описанным для получения примера 206, используя бензоилхлорид вместо пропионилхлорида.
Предшественник Х5. Дигидрохлорид ОДбензил-Ы-(2-диметиламиноэтил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)ацетамида.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метокси}3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника Υ5 (509 мг, 1.09 ммоль) в 8 мл диоксана добавляют 3.82 мл (15.3 ммоль) 4н. р-ра НС1 в диоксане. Полученному в результате желтоватому р-ру дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, остаток вносят в ДХМ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Последнюю операцию повторяют три раза. Это дает 480 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-В: = 0.43 мин; [М+Н]+ = 368.1.
Предшественники Х9/Х12-Х14, перечисленные в табл. 32, получают, используя метод, описанный для предшественника Х5, используя соответствующие предшественники Υ9/Υ12-Υ14 соответственно.
Таблица 32
Предшественники Х9/Х12-Х 14
Предшественник Название предшественника /к [мин] (ЖХ-А) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
Х9 Дигидрохлорид N-(2(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-М-(2(трифторметил)бензил)ацетамида 0.55 436.3
Х12 Дигидрохлорид ρα^-Ν-(2(диметиламино)этил)-2-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-]Я-(2(трифторметил)бензил)пропанамида 0.56 450.2
Х13 Дигидрохлорид N-(2(диметиламино)этил)-1-((1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-М-(2(трифторметил)бензил)циклобутан-1 карбоксамида 0.53 476.4
Х14 Дигидрохлорид (Ε)-Ν-(2(диметиламино)этил)-3-( 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)-М-(2(трифторметил)бензил)акриламида 0.57 432.2
Предшественник Υ5. Сложный трет-бутиловый эфир 8-{[бензил-(2-диметиламиноэтил) карбамоил] метокси}-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-карбоксиметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты - предшественника У11 (400 мг, 1.3 ммоль), ОДбензил-№,№-диметилэтан-1,2диамина - амина 7 (232 мг, 1.3 ммоль) и НАТи (594 ммоль, 1.56 ммоль) в 8 мл ДХМ добавляют ЭГРЕА (421 мг, 3.25 ммоль). Полученной в результате желтой суспензии дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч. Затем добавляют насыщ. водн. р-р ЖНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором и сушат над М§8О4, фильтруют, затем упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100:0 до 80:20) дает 509 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: 1К = 0.73 мин; [М+Н]+ = 468.1.
Предшественники Υ9/Υ12-Υ14, перечисленные в табл. 33, получают, используя метод, описанный для предшественника Υ5, используя соответствующие предшественники У11-У14 соответственно.
Таблица 33
Предшественники Υ9/Υ12-Υ14
Предшественник Название предшественника /к [мин] (метод ЖХ-А) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
Υ9 Сложный трет-бутиловый эфир 8{[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]метокси } -3,4-дигидро-1Я-изохинолин2-карбоновой кислоты 0.82 536.4
Υ12 Сложный трет-бутиловый эфир рац8-{1-[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]- этокси} -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин2-карбоновой кислоты 0.83 550.4
Υ13 Сложный трет-бутиловый эфир 8-{1[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]циклобутокси } -3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 0.85 576.4
Υ14 Сложный трет-бутиловый эфир 8{(Е)-2-[(2-диметиламиноэтил)-(2трифторметилбензил)-карбамоил]винил } -3,4-дигидро-1 Я-изохинолин-2карбоновой кислоты 0.84 532.2
- 125 028604
Предшественник У11. Сложный трет-бутиловый эфир 8-карбоксиметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 8-этоксикарбонилметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника У11 (1.39 г, 3.85 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляют 1М р-р ЬЮН в воде (20.8 мл, 20.8 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2.5 ч. Затем до рН 4 добавляют 2М водн. р-р НС1 и полученную в результате кислую водн. фазу два раза экстрагируют ЕБОАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над М§8О4 и фильтруют. Упаривание растворителя при пониженном давлении и сушка в ВВ дает 1.21 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют как таковое на следующей стадии.
ЖХ-В: ίκ = 0.82 мин; [М+Н]+ = 308.1; 1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7.37-7.51 (Ь§, 1Н), 7.13 (ί, I = 7.9 Гц, 1Н), 6.81 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.62 (ά, I = 8.1 Гц, 1Н), 4.67 (т, 4Н), 3.65 (ί, I = 5.4 Гц, 2Н), 2.83 (ί, I = 5.6 Гц, 2н),
1.51 (δ, 9Н).
Предшественники У12-У13, перечисленные в табл. 34, получают, используя метод, описанный для предшественника У11, используя соответствующие предшественники ^12-^13 соответственно.
Таблица 34
Предшественники У12-У13
Предшественник Название предшественника Ζκ [мин] (метод ЖХ-А) Данные МС т/ζ [М+Н]+
У12 Сложный ящет-бутиловый эфир рац- , 8-( 1 -карбоксиэтокси)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты 0.85 322.1
Υ13 Сложный трет-бутиловый эфир 8-(1карбоксициклобутокси)-3,4-дигидро1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.90 348.2
Предшественник ^11. Сложный трет-бутиловый эфир 8-этоксикарбонилметокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
К р-ру сложного трет-бутилового эфира 8-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты [Вюогд. & Меа. СНет. ЬеНегз 2006, 16(13), 3415-3418] (300 мг, 1.2 ммоль) в 5 мл ацетона добавляют К2СО3 (249 мг, 1.8 ммоль) и этилбромацетат (201 мг, 1.2 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения ее выливают на воду. Полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, затем сушат над М§ЗО4 и фильтруют. Упаривание растворителя при пониженном давлении и сушка в ВВ количественно дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: ίκ = 0.98 мин; [М+Н]+ = 336.1; 1Н-ЯМР δ: 7.13 (ί, I = 7.9 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 7.7 Гц, 1Н), 6.59 (ά, I = 8.1 Гц, 1Н), 4.65 (δ, 2Н), 4.58 (δ, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 3.66 (ί, I = 5.7 Гц, 2Н), 2.87 (ί, I = 5.8 Гц, 2Н),
1.51 (δ, 9Н), 1.32 (ί,Ι = 7.1 Гц, 4Н).
Предшественники ^12-^13, перечисленные в табл. 35, получают, используя метод, описанный для предшественника ^11, используя соответствующее исходное вещество соответственно.
Таблица 35
Предшественники 12-^ 13
Предшественник Название предшественника Ζκ [мин] (метод ЖХ-А) Данные МС ш/ζ [М+Н]+
\¥12 Сложный ////щщ-бутиловый эфир рац-&(1 -этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидро1Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 0.99 350.2
\¥13 Сложный ятрет-бутиловый эфир 8-(1этоксикарбонилциклобутокси)-3,4дигидро-1 Я-изохинолин-2-карбоновой кислоты 1.02 376.3
Предшественник У14. Сложный трет-бутиловый эфир 8-((Е)-2-карбоксивинил)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты получают в соответствии с методом, описанным для синтеза предшественника Е1, используя сложный трет-бутиловый эфир 8-формил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты взамен сложного трет-бутилового эфира 5-формил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты.
ЖХ-А: ίκ = 0.85 мин; [М-Фи+МеС^Т = 289.2. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС^) δ: 8.01 (ά, I = 15.7 Гц, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 6.40 (ά, I = 15.7 Гц, 1Н), 4.75 (δ, 2Н), 3.68 (ί, I = 5.8 Гц, 2Н), 2.90 (ί, I = 5.8 Гц, 2Н), 1.53 (т, 9Н).
Пример 208. АБензил-А^-диметиламиноэтил^-^-метил^З-дигидро-Ш-изоиндолАиламино) ацетамид.
а) А^Бензил-^-диметиламиноэтил^арбамоил^етил^^Д-трифтор-А^-метил^З-дигидро-Ш- 126 028604 изоиндол-4-ил)ацетамид.
К раствору дигидрохлорида N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-N-(2,3-дигидроШ-изоиндол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамида предшественника Ζ1 (50 мг, 0.0853 ммоль) и формальдегида (2.6 мг, 0.0853 ммоль) в 1 мл МеОΗ и 0.25 мл воды добавляют NаΒΗзСN (13.4 мг, 0.213 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч.
Добавляют насыщ. водн. р-р Ν'Ι®® и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении с получением 29 мг (73%) указанного в подзаголовке сырого соединения в виде желтого масла.
Ь) К раствору N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(2-метил-2,3дигидро-Ш-изоиндол-4-ил)ацетамида (24.6 мг, 0.0531 ммоль) в 1 мл МеОΗ и 0.5 мл воды добавляют К2СО3 (44 мг, 0.319 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 65°С в течение 2 ч затем при КТ в течение ночи. После охлаждения добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСОз и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: Ц = 0.43 мин; [М+Η]* = 367.1.
Пример 209.
N-Вензил-2-(2-циклопропилметил-2,3-дигидро-1Η-изоиндол-4-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил) ацетамид, ЖХ-В: Ц = 0.47 мин; [М+ΗΕ = 407.1, получают в соответствии с методом, описанным для получения примера 208, используя предшественник Ζ1 и циклопропанкарбоксальдегид в качестве исходных веществ.
Предшественник Ζ1. Дигидрохлорид N-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-N-(2,3дигидро -1Η -изоиндол-4 -ил) -2,2,2-трифторацетамида.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 4-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2трифторацетил)амино]-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил} амино)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты - предшественника АА1 (270 мг, 0.495 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют ТЕА (200 мг, 1.98 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 5 мин при КТ. Затем добавляют ТРАА (208 мг, 0.99 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над МдЗО4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 214 мг (79%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: Ц = 0.75 мин; [М+Щ+ = 549.0.
b) К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}-(2,2,2-трифторацетил)амино]-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты (210 мг, 0.383 ммоль) в 5 мл диоксана добавляют 1.34 мл 4н. р-ра Η0 в диоксане. Полученной в результате коричневой суспензии дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Растворитель два раза совместно упаривают с ЕЮАс. После сушки в ВВ это дает 228 мг (114%) указанного в заголовке соединения, все еще содержащего некоторое количество диоксана. Его как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.48 мин; [М+Щ+ = 448.9.
Предшественник АА1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}амино)-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(карбоксиметиламино)-1,3-дигидроизоиндол-2карбоновой кислоты - предшественника АВ1 (300 мг, 1.03 ммоль) и N-бензил-N',N'-диметилэтан-1,2диамина - амина 7 (183 мг, 1.03 ммоль) и ΗАТυ (468 мг, 1.03 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют ЭРЕА (332 мг, 2.57 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщ. водн. р-р NаΗСОз и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ЕЮАс/МеОΗ от 100:0 до 80:20) дает 339 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-В: Ц = 0.73 мин; [М+Щ+ = 453.1.
Предшественник АВ1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(карбоксиметиламино)-1,3дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет- бутилового эфира 4-(этоксикарбонилметиламино)-1,3-дигидроизоиндол2-карбоновой кислоты предшественника АС1 (1.09 г, 3.06 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляют 18.4 мл (18.4 ммоль) 1н. водн. р-ра ΤΏΗ и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение ночи. Смесь подкисляют до ρΗ 4 с помощью 2н. водн. р-ра Η0 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над МдЗО4, фильтруют и упаривают с получением 833 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде пурпурного твердого вещества, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.77 мин; [М+Щ+ = 293.0; %-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 7.06 (ΐ, I = 7.7 Гц, 1Η), 6.56 (ΐ, I = 6.7 Гц, 1Η), 6.30 (άά, ί1 = 8.0 Гц, ί2=1,3 Гц, 1Η), 4.52 (ά, I = 10.5 Гц, 2Η), 4.42 (ά, I = 11.4 Гц, 2Η), 3.82 (δ, 2Η),
- 127 028604
1.47 (ά, 1 = 5.4 Гц, 9Н).
Предшественник АС1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(этоксикарбонилметиламино)-1,3дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
a) Сложный трет-бутиловый эфир 4-амино-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 4-аминоизоиндолина [1. РЬагт. 8ск 1964, 53, 981] (500 мг, 3.73 ммоль) в 10 мл диоксана добавляют 1н. водн. р-р ЫаОН (3.73 мл, 3.73 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (813 мг, 3.73 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают на воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают насыщ. водн. р-ром ЫаНСО3, солевым раствором, затем сушат над Мд8О4. Ее затем фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. После сушки в ВВ получают 769 мг (88%) указанного в подзаголовке соединения. Его как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.69 мин; [М-трет-Ви+МеСЫ]+ = 220.1.
b) К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-амино-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты (769 мг, 3.02 ммоль) в 10 мл МеСЫ добавляют ЭРЕА (585 мг, 4.53 ммоль) и этилбромацетат (504 мг, 3.02 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешиваться при 60°С в течение 17 ч. После охлаждения смесь выливают на воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором. Ее сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Это количественно дает указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое как таковое используют на следующей стадии.
ЖХ-В: Ц = 0.94 мин; [М+МеСЫ]+ =321.1.
Пример 568. 3 -(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1 -(2-диметиламиноэтил)-1-(2-трифторметилбензил)-мочевина.
Раствору 1 -(2-диметиламиноэтил)-3 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1 -(2-трифторметилбензил)мочевины - предшественника АО1 (89 мг, 0.18 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегида (12.6 мг, 0.18 ммоль) в 1 мл МеОН и 0.5 мл воды дают перемешиваться при КТ в течение 5 мин. Затем добавляют №1ВН3СЫ (28.3 мг, 0.45 ммоль) и полученной в результате смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Ее затем выливают в насыщ. водн. р-р ЫаНСО3 и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: Ц = 0.58 мин; [М+Н]+ = 486.3.
Предшественник АЕ 1. 1 -(2-Диметиламиноэтил)-3 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1 -(2трифторметилбензил)мочевина.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-[3-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-трифторметилбензил) уреидометил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты - предшественника АЕ1 (170 мг, 0.197 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляют 0.5 мл ТФУ. Желтоватый раствор перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь затем выливают в воду. Полученную в результате водн. фазу затем подщелачивают (рН 8-9) насыщ. водн. р-ром ЫаНСО3 и два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Это количественно дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
ЖХ-А: Ц = 0.54 мин; [М+Н]+ = 435.2.
Предшественник АЕ1. Сложный трет-бутиловый эфир 5-[3-(2-диметиламиноэтил)-3-(2трифторметилбензил)уреидометил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 5-аминометил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты [СА8 # 1196156-49-6] (150 мг, 0.549 ммоль) в 0.5 мл воды, охлажденному до 0°С, добавляют СТО (125 мг, 0.768 ммоль). Полученной в результате суспензии дают нагреться до КТ в течение 1 ч, затем добавляют Ы.Ы-диметил-Ы'-(2-трифторметилбензил)этан-1.2-диамин амин 45 (189 мг, 0.768 ммоль) и реакционной смеси дают перемешиваться в течение ночи при КТ. Смесь затем разбавляют в ДХМ и слои разделяют. Водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают водой и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерЕ/ЕЮАс от 95:5 до 60:40) дает 128 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-А: Ц = 0.80 мин; [М+Н]+ = 535.6.
Пример 569. 3 -(2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илметил)-1 -(2-диметиламиноэтил)-1-(2-трифторметилбензил)мочевина.
а) 2-Циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрил.
К раствору гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрила (500 мг, 2.57 ммоль) в 8 мл ДХМ при КТ добавляют циклопропанкарбоксальдегид (180 мг, 2.57 ммоль) и ВШЕА (398 мг, 3.08 ммоль). Раствор перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ЫаВН(ОАс)3 (1089 мг, 5.14 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 2 ч, затем ее выливают в воду и полученную в результате водн. фазу два раза экстрагируют ДХМ. Упаривание растворителя в вакууме дает 540 мг (99%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла, которое как таковое используют на
- 128 028604 следующей стадии.
ЖХ-В: ΐκ = 0.49 мин; [М+Н]+ = 213.4.
b) (2-(Циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)метанамин.
К раствору СоС12 (258 мг, 1.98 ммоль) в 10 мл МеОН по каплям при КТ добавляют раствор 2циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрила (540 мг, 1.65 ммоль) в 5 мл МеОН. Полученный в результате пурпурный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до 0°С на ледяной бане. Затем медленно порциями добавляют NаВΗ4 (313 мг, 8.27 ммоль) и полученную в результате черную суспензию перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем при КТ в течение ночи. Раствор снова охлаждают до 0°С и снова добавляют другие 100 мг СоС12 и 100 мг NаВΗ4 и перемешивание продолжают в течение 6 ч при КТ. К черной суспензии добавляют насыщ. водн. р-р МН4С1 и этой двухфазной смеси дают перемешиваться в течение 30 мин при КТ. Ее затем подщелачивают до рН 12 путем добавления 25% р-ра МН4ОН в воде. Полученную в результате водн. фазу три раза экстрагируют ДХМ и объединенные органические фазы промывают №С1, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН от 100:0 до 80:20) дает 75 мг (21%) указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла.
ЖХ-А: ΐκ = 0.27 мин; [М+Н]+ = 217.3.
c) Указанное в заголовке соединение получают из (2-(циклопропилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил)метанамина (75 мг, 0.239 ммоль) и амина 45, используя метод, описанный для синтеза предшественника АР1, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
ЖХ-А: ΐκ = 0.59 мин; [М+Н]+ = 489.5.
Пример 573. N-(2-Диметиламиноэтил)-2-(2-пропил-1,2,3,4-теΊрагидроизохинолин-5-иламино)-N-(2трифторметилбензил)ацетамид.
a) Сложный ацетокси-[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метиловый эфир уксусной кислоты.
Раствор свежеперегнанного диацетоксиацетилхлорида (МсСаи11у, К.1., патент США 3896170, 1975) (1.42 г, 6.81 ммоль) в 5 мл ДХМ по каплям добавляют к суспензии N,N-диметил-N'-(2трифторметилбензил)этан-1,2-диамина (1.29 г, 5.24 ммоль) и КНСО3 (2.622 г, 26.2 ммоль) в 5 мл ДХМ при -10°С в течение 15 мин. Реакционной смеси дают перемешиваться при КТ в течение 1 ч. Добавляют 20 мл воды. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют два раза 20 мл ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают 25 мл насыщ. водн. р-ра NаΗСО3 и 25 мл солевого раствора, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением 2.05 г указанного в подзаголовке соединения в виде светло-желтого масла; ЖХ-А: ΐκ = 0.63 мин; [М+Н]+ = 405.10.
b) Раствору сложного ацегокси-[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метилового эфира уксусной кислоты (552 мг, 1.23 ммоль), уксусной кислоты (3.8 мг, 0.06 ммоль) и 2-пропил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламина (140 мг, 0.737 ммоль) в 10 мл МеОН дают перемешиваться при 40°С в течение 18 ч. Реакционной смеси дают охладиться до КТ и обрабатывают NаВΗ3СN (77.2 мг, 1.23 ммоль), перемешивают в течение 1.5 ч и снова обрабатывают NаВΗ3СN (38.6 мг, 0.62 ммоль) в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят 3 мл воды и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между 20 мл 1н. водн. р-ра №ОН и 20 мл ДХМ. Слои разделяют. Водный слой два раза экстрагируют 20 мл ДХМ. Объединенный органический слой промывают 25 мл солевого раствора, затем сушат над Мд§О4. Сырой остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (метод Ό) с получением 0.221 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-С: ΐκ = 0.58 мин; [М+Н]+ = 477.12.
Пример 574. N-(2-Диметиламиноэтил)-2-[2-(3-фторпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид, ЖХ-С: ΐκ = 0.58 мин; [М+Н]+ = 496.10, получают в соответствии с методом, описанным для примера 573, из 2-(3-фторпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламина.
2-Пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламин получают в соответствии с реакцией В3, стадия а), описанной выше, используя 5-аминоизохинолин и 1-йодпропан для получения промежуточного соединения йодида 5-амино-2-пропилизохинолин-2-ия, которое восстанавливают в соответствии с реакцией В3, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде красноватого масла. ЖХ-А: ΐκ = 0.34 мин; [М+Н]+ = 191.27.
2-(3-Фторпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламин получают в соответствии с реакцией В3, стадия а), описанной выше, используя 5-аминоизохинолин и 1-фтор-3-йодпропан для получения промежуточного соединения йодида 5-амино-2-(3-фторпропил)изохинолин-2-ия, которое восстанавливают в соответствии с реакцией В3, стадия Ь), с получением указанного в заголовке соединения в виде красноватого масла. ЖХ-А: ΐκ = 0.28 мин; [М+Н]+ = 209.19.
Аминные структурные элементы.
Амины 1-162 либо доступны для приобретения, либо их получают, следуя одному из описанных ниже методов.
Амин 22.
Метод А. N'-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин.
- 129 028604
К раствору 3-хлор-2-формилпиридина (1.5 г, 10.6 ммоль) в 25 мл ДХМ добавляют 2диметиламиноэтиламин (1.27 мл, 11.7 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (3.6 мл, 21.2 ммоль). Полученный в результате раствор обрабатывают порциями ЫаВН(ОАс)з (3.37 г, 15.9 ммоль) и дают перемешиваться в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют 10 мл ДХМ и промывают 25 мл водн. насыщ. раствора ЫаНСО3. Водную фазу два раза экстрагируют 20 мл ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают 70 мл солевого раствора, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Это дает указанное в заголовке соединение (1.6 г, 71%) в виде бесцветной жидкости. ЖХ-А: 1К = 0.20 мин; [М+Н]+ = 214.17.
Амин 50.
Метод В. Ы,М-Диметил-Н-[2-(3-трифторметилфенил)этил]этан-1,2-диамин.
К раствору 3-(трифторметил)фенэтилбромида (1.34 мл, 7.9 ммоль) в 20 мл ЕЮН добавляют ΝαΙ (3.58 г, 23.9 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до КТ, затем по каплям добавляют раствор 2-диметиламиноэтиламина (4.32 мл, 39.5 ммоль) в 15 мл ЕЮН. Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до КТ и упаривают ЕЮН. Добавляют 50 мл ДХМ и белое твердое вещество отфильтровывают. Маточную жидкость промывают 50 мл воды, затем водную фазу два раза экстрагируют 25 мл ДХМ. Объединенный органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Флэшхроматография на силикагеле (ЕЮАс/МеОН/ТЕА 80:18:2) дает 0.84 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого масла. ЖХ-В: 1К = 0.50 мин; [М+Н]+ = 261.22.
Амин 128.
Метод С. [2-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -^(2-трифторметилбензил)амин.
a) Сложный этиловый эфир (2-трифторметилбензиламино)уксусной кислоты.
К раствору 2-(трифторметил)бензальдегида (0.379 мл, 2.87 ммоль) в 30 мл ДХМ при КТ добавляют гидрохлорид сложного этилового эфира глицина (401 мг, 2.87 ммоль), Э1РЕА (0.949 мл, 5.74 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (913 мг, 4.31 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи, затем при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждают до КТ, затем промывают 30 мл насыщ. водн. р-ра №-1НСО3. Объединенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 1:0 до 4:1) дает 0.35 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-А: 1К = 0.56 мин; [М+Н]+ = 262.12.
b) Сложный этиловый эфир ^(трет-бутоксикарбонил)-(2-трифторметилбензиламино)уксусной кислоты.
К раствору сложного этилового эфира (2-трифторметилбензиламино)уксусной кислоты (290 мг, 1.11 ммоль) в 10 мл ДХМ при КТ добавляют ТЕА (0.232 мл, 1.67 ммоль), а затем ди-третбутилдикарбонат (242 мг, 1.11 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь промывают 10 мл насыщ. водн. р-ром №-1НСО3. а затем 10 мл солевого раствора, затем сушат над №28О4, фильтруют и упаривают с получением 0.395 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-А: 1К = 0.99 мин; [М+Н-С(СН3)]+ = 305.93.
c) 2М раствор триметилалюминия в толуоле (1.18 мл, 2.35 ммоль) при 0°С добавляют к раствору гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (244 мг, 1.88 ммоль) в 5 мл ЭСЕ, затем смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин. Добавляют раствор сложного этилового эфира ^(трет-бутоксикарбонил)-(2трифторметилбензиламино)уксусной кислоты (340 мг, 0.941 ммоль) в 5 мл ЭСЕ и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С и разбавляют 10 мл ДХМ. Медленно добавляют 20 мл насыщ. водн. р-ра №-1НСО3. Водн. слой два раза экстрагируют 20 мл ДХМ и объединенный органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография на силикагеле (Нер1./ЕЮАс от 4:1 до 0:1) дает 0.188 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла. ЖХ-А: 1К = 0.55 мин; [М+Н]+ = 309.04.
Амин 130.
Метод Ό. [2-(3,3 -Дифторазетидин-1 -ил)этил] -(2-трифторметилбензил)амин.
Раствор борогидрида натрия (225 мг, 5.94 ммоль) в 5 мл ТГФ охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют раствор йода (603 мг, 2.37 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С. После завершения добавления раствор [2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]^-(2-трифторметилбензил)амина (183 мг, 0.594 ммоль) в 5 мл ТГФ медленно добавляют к бесцветному ВН3 раствору и реакционную смесь затем нагревают до КТ и перемешивают при КТ в течение ночи, а затем при 70°С в запаянной трубке в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 25 мл воды. Смесь затем два раза экстрагируют 25 мл ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют.
Сырой остаток затем растворяют в 8 мл МеОН в запаянной трубке, обрабатывают 4М НС1 в 3 мл диоксана и встряхивают при 50°С в течение 6 ч. Смесь затем охлаждают до КТ и концентрируют. Остаток растворяют в 25 мл ЕЮАс и два раза промывают 25 мл насыщ. води, р-ром NаНСО3. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография на силикагеле (Нер1./ЕЮАс от 4:1 до 3:2) дает 0.161 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтоватого масла. ЖХ-В: 1К =
- 130 028604
0.59 мин; [М+Н]+ = 295.06.
Амин 142.
Метод Е. рац-1-(2-Трифторметилбензиламино)пропан-2-ол.
К раствору 2-(трифторметил)бензиламина (500 мг, 2.85 ммоль) и рац-пропиленоксида (0.2 мл, 2.85 ммоль) в 10 мл МеСN при КТ за один раз добавляют трифторметансульфонат кальция (483 мг, 1.43 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 2 ч при КТ. МеСN упаривают, затем добавляют 25 мл воды и смесь три раза экстрагируют 10 мл Е1ОАс. Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: ДХМ/(ТЕА 0.4% в МеОН) от 99:1 до 95:5) дает 0.504 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла. ЖХ-А: 1к = 0.49 мин; [М+Н]+ = 234.24.
Амин 152.
Метод Р. 2-Метил-4-(2-трифторметилбензиламино)бутан-2-ол.
a) Этил 3-((2-(трифторметил)бензил)амино)пропаноат.
Раствор 2-трифторбензиламина (500 мг, 2.85 ммоль) и этилакрилата (0.31 мл, 2.85 ммоль) в 5 мл Е1ОН перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют 25 мл воды и водн. раствор два раза экстрагируют 20 мл ДХМ. Объединенный органический слой промывают 25 мл солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 1:1 до 1:4) дает 0.731 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ЖХ-А: 1к = 0.58 мин; [М+Н]+ =
276.31.
b) Этил 3 -((трет-бутоксикарбонил)(2-(трифторметил)бензил)амино)пропаноат.
Раствор этил 3-((2-трифторметилбензил)амино)пропаноата (430 мг, 1.5 ммоль) в 5 мл ТГФ обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (635 мг, 3 ммоль) и перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют 2-диметиламиноэтиламин (264 мг, 3 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 15 мин при КТ. Добавляют 25 мл насыщ. водн. р-ра ЯН4С1 и оставшийся водн. раствор два раза экстрагируют 25 мл ДХМ. Объединенный органический слой промывают 25 мл солевым раствором, сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: гептан/Е1ОАс от 19:1 до 4:1) дает 0.491 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ЖХ-А: 1к = 1.01 мин; [М+Н]+ = 376.25.
c) трет-Бутил (3 -гидрокси-3 -метилбутил)(2-(трифторметил)бензил)карбамат.
Раствор этил 3-((трет-бутоксикарбонил)(2-трифторметилбензил)амино)пропаноата (491 мг, 1.3 ммоль) в 4 мл ТГФ добавляют в течение 20 мин при -78°С под аргоном к раствору 1.6М метиллития в диэтиловом эфире (2.28 мл, 3.65 ммоль). Полученный в результате коричневатый раствор перемешивают в течение 1.5 ч затем гасят путем добавления 25 мл воды. Смесь два раза экстрагируют 25 мл Е1ОАс.
Объединенный органический слой промывают 25 мл насыщ. водн. р-ра NаНСО3, сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: Нер1./Е1ОАс от 19:1 до 0:1) дает 0.253 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ЖХ-А: 1к = 0.94 мин; [М+Н]+ = 362.23.
4) 2-Метил-4-((2-(трифторметил)бензил)амино)бутан-2-ол. Раствор трет-бутил (3-гидрокси-3метилбутил)(2-(трифторметил)бензил)карбамата (253 мг, 0.7 ммоль) в 5 мл ДХМ обрабатывают 4н. раствором НС1 в диоксане (0.332 мл, 2.1 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают 25 мл насыщ. водн. р-ра NаНСО3 и два раза экстрагируют 25 мл ДХМ. Органические слои промывают 25 мл насыщ. водн. р-ра NаНСО3, сушат над М§§О4, фильтруют и упаривают с получением 0.178 г указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла. ЖХ-А: 1к = 0.56 мин; [М+Н]+ =
262.31.
Амины, перечисленные в табл. 36 ниже, доступны для приобретения или их получают с использованием любого одного из вышеупомянутых методов А, В, С, Ό, Е или Р, используя доступные для приобретения исходные вещества или структурные элементы, синтез которых описан после табл. 36. Полученные амины характеризуются данными ЖХ.
- 131 028604
Таблица 36
Амин № Название соединения
1 (2-Хлорбензил)-этиламин
2 2-Бензиламино-этанол
3 3 -(Бензиламино)пропаннитрил
4 Бензилциклопропилметиламин
5 1 -Метил-З-фенилпиперазин
6 Циклопропил-(2,3-диметилбензил)-амин
7 Ν-ΒεΗ3ΗΗ-Ν’ ,Ν’ -диметилэтан-1,2-диамин
8 З-Бензиламинопропионамид
9 Бензил-(3-метилбутил)-амин
10 Ν4-Бензил-Ν,Ν-диметилпропан-1,3-диамин
11 КМ-Диметил-^-фенэтилэтан- 1,2-диамин
12 ^^Диметил-М'-(3-метилбензил)-этан-1,2-диамин
13 ^^Диметил-№-(4-метилбензил)этан- 1,2-диамин
14 ^^Диметил-М‘-(2-метилбензил)этан-1,2-диамин
15 [(4-Хлорфенил )метил] [2-(диметиламино)этил] амин
16 N'-(3-Хлорбензил)-Г\Г^-диметилэтан-1,2-диамин
17 Νί--(2-ΧΗορ6εΗ3Ηπ)-Ν ,Ν-диметилэтан-!, 2-диамин
18 №-(4-Фторбензил)-К^-диметилэтан-1,2-диамин
19 Ν'-(3-Φτορ6εΗ3ΗΗ)-Ν, Ν-диметилэтан-!, 2-диамин
20 №-(2-Фторбензил)^^-диметилэтан-1,2-диамин
21 Сложный этиловый эфир бензиламиноуксусной кислоты
22 №-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-А, Ν-диметилэтан-!, 2-диамин
23 трет-Бутил 3-(бензиламино)пирролидин-1-карбоксилат ЖХ-А: Щ = 0.52 мин; [М+Н]+ = 277.2
24 ^^Диметил-№-(2-о-толилэтил)-этан-1,2-диамин
25 Бензил [2-(диэтиламино)этил]амин
26 №-(4-Метоксибензил)-М^-диметилэтан-1,2-диамин
27 №-(3-Метоксибензил)-И^-диметилэтан-1,2-диамин
28 Ν' -(2-Метоксибензил)-М^-диметилэтан-1,2-диамин
29 Бензилпиридин-2-илметиламин
30 Бензил-(2-пирролидин-1 -илэтил)-амин
31 N-Бензил-ΝΑ 1,1 -диоксидотетрагидротиен-3 -ил )амин
32 Бензил-( 1 -метил-1 Я-имидазол-2-илметил)-амин
33 И-Бензил-Ы-бутил^-метилэтан-1,2-диамин
34 ЮГ®Диметил-№-((Е)-2-метил-3-фенилаллил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-А: /к = 0.47 мин; [М+Н]+ = 219.5
35 3-(2-Трифторметилбензиламино)-пропионитрил
36 Х-Бензил-2-(1-метилпирролидин-2-ил)этанамин ЖХ-А: Щ = 0.31 мин; [М+Н]+ = 219.5
37 (2-Хлорбензил)-(2-пирролидин-1 -илэтил)-амин
38 (2-Фторбензил)-(2-пирролидин-1 -илэтил)-амин
39 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)-№-фенэтилэтанамин
40 (2-Хлор-4-фторбензил)-(2-пирролидин-1 -илэтил)-амин
41 (2,4-Дифторбензил)-(2-пирролидин-1 -илэтил)-амин
42 ^Бензил-М-[2-(4-фторфенил)этил]амин
43 ЫА-Диметил-Х'ДЗ-трифторметилбензил/этан-1,2-диамин
44 ^1Ч-Диметил-№-(4-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин
45 ^^Диметил-№-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин
46 (3-Метилбутил)-(2-трифторметилбензил)-амин
47 ^^Диметил-М'-(6-трифторметилпиридин-2-илметил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: (к = 0.30 мин; [М+Н]+ = 248.1
48 ^^Диметил-ГФ-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-А: Щ = 0.25 мин; [М+Н]+ = 248.1
49 №-(4-Фтор-2-трифторметилбензил)-М^Ч-диметилэтан-1,2-диамин ЖХ-А: Щ = 0.42 мин; [М+Н]+ = 265.1
50 Х,1Ч-Диметил-№-[2-(3-трифторметилфенил)-этил]-этан-1,2-диамин
51 Х^-Диметил-Ы'-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-этан-1,2-диамин ЖХ-А: Щ = 0.46 мин; [М+Н]+ = 261.1
52 Ю®Диметил-№-[2-(2-трифторметилфенил)-этил] -этан-1,2-диамин ЖХ-А: Щ = 0.48 мин; [М+Н]+ = 261.1
53 Ν,Ν-ΛΗΜβτΗΠ-Ν'-{ 1-[2-(трифторметил)фенил]этил}этан- 1,2-диамин
54 [2-(3,4-Диметоксифенил)этил][2-(диметиламино)этил]амин
55 (Е)-Г®(2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амин
56 Ν-(2-(1 -Метилпирролидин-2-ил)этил)-3-фенилпропан-1-амин ЖХ-А: Щ = 0.41 мин; [М+Н]+ = 247.3
- 132 028604
61 62
100
101
102 (Е)-2-Метил-14-(2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил)-3-фенилпроп-2-ен-1 амин
ЖХ-А: = 0-57 мин; [М+Н]+ = 259.1____ (Тетрагидропиран-4-ил)-(2-трифторметилбензил)-амин__ (4-Метилтиазол-2-илметил)-(2-трифторметилбензил)-амин__ (2-Пирролидин-1 -илэтил)-(2-трифторметилбензил)-амин___ (1 -Метилпиперидин-4-ил)-(2-трифторметилбензил)-амин__
1-Метил-М-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-3-амин__
Х,Х-Диэтил-№-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин__ ш/>с/и-Бутил 3-(бензиламино)пирролидин-1-карбоксилат___
4-[(2-Трифторметилбензиламино)-метил]-ЗЯ-пиридин-2-он
ЖХ-А: = 0,49 мин; [М+Н]+ = 283.6____
1-[2-(2-Трифторметилбензиламино)-этил]-пирролидин-2-он
ЖХ-А: М = 0.51 мин; [М+Н]+ = 287.2___ (2-Морфолин-4-илэтил)-(2-трифторметилбензил)-амин__
1-[2-(2-Трифторметилбензиламино)-этил]-имидазолидин-2-он ЖХ-А: гк = 0,51 мин; [М+Н]+ = 288.6______
Этил 2-(((2(трифторметил)бензил)амино)метил)циклопропанкарбоксилат ЖХ-А: = 0-63 мин; [М+Н]+ = 302,1___
1-(1-Этил-1Я-пиразол-3-ил)-М-(2-(трифторметил)бензил)этанамин ЖХ-А: /к = 0.63 мин; [М+Н]+ = 298.5___
Сложный тгще/и-бутиловый эфир [2-(4-трифторметилбензиламино)этил]-карбаминовой кислоты
ЖХ-А: = 0,78 мин; [М+Н]+ = 319.1___ (2-Бензилоксиэтил)-(2-трифторметилбензил)-амин
ЖХ-А: /к = 0,70 мин; [М+Н]+ = 310.1___
Сложный т/гет-бутиловый эфир метил-[2-(2трифторметилбензиламино)-этил] -карбаминовой кислоты
ЖХ-А: ίΆ = 0,70 мин; [М+Н]+ = 333.2____ /и/?е/я-Бутил 2,2-диметил-4-(((2(трифторметил)бензил)амино)метил)оксазолидин-3-карбоксилат ЖХ-А: ΖΚ = 0.77 мин; [М+Н]+ = 389.0___ />а//-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)-этил]-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: = 0,43 мин; [М+Н]+ = 287.17___ (3 -Пирролидин-1 -илпропил)-(2-трифторм етилбензил)-амин
ЖХ-А: = 0-43 мин; [М+Н]+ = 287.18___
Сложный щ/?е/и-бутиловый эфир (2-бензиламиноэтил)метилкарбаминовой кислоты
ЖХ-А: /к = 0,75 мин; [М+Н]+ = 265.2____
Сложный /и/?е/и-бутиловый эфир 4-бензиламинопиперидин-1карбоновой кислоты
ЖХ-А: ?к = 0.71 мин; [М+Н]+ = 291.12___
Сложный ищети-бутиловый эфир метил-{2-[(3-трифторметилпиридин-2илметил)-амино]-этил} -карбаминовой кислоты
ЖХ-А: = 0.61 мин; [М+Н]+ = 334.23___
Сложный т/?еш-бутиловый эфир 4-(2-трифторметилбензиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты ЖХ-А: = 0,72 мин; [М+Н]+ = 359.18
Сложный пще/и-бутиловый эфир /?аг/-3-[(2-трифторметилбензиламино)метил] -пирролидин-1 -карбоновой кислоты
ЖХ-А: /к = 0.70 мин; [М+Н]+ = 359.16___
Сложный ятре/я-бутиловый эфир /?аг/-3-(2-трифторметилбензиламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
ЖХ-А: /к = 0-66 мин; [М+Н]+ = 345.23___
14,1\[-Диметил-Н'-пиримидин-4-илметилэтан-1,2-диамин
ЖХ-С: = 0.54 мин; [М+Н]+ = 181.3____
Х,1\[-Диметил-М'-(3-метилпиридин-2-илметил)-этан-1,2-диамин ЖХ-О: /к = 1.19 мин; [М+Н]+ = 194.2____
Х,1Ч-Диметил-Х'-пиридин-2-илметилэтан-1,2-диамин
ЖХ-С: гк = 0-90 мин; [М+Н]+ = 180.3___
Х,14-Диметил-№-(5-метилпиридин-2-илметил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-С: = 1-13 мин; [М+Н]1 = 194.3___
Х,М-Диметил-М'-(6-метилпиридин-2-илметил)-этан-1,2-диамин ЖХ-С: = 1.0 мин; [М+Н]+ = 194.2______
Н,14-Диметил-14'-пиримидин-2-илметилэтан-1,2-диамин ЖХ-С: /к = 0-61 мин; [М+Н]+ =181.2
N'-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-М,]\Г-диметилэтан-1,2-диамин ЖХ-С: /к = 1.18 мин; [М+Н]+ = 214,2____
N'-(5-Хлорпиридин-3-илметил)-М,Х-диметилэтан-1,2-диамин ЖХ-С: /к = 1.08 мин; [М+Н]+ = 214,2____
ЕЦМ-Диметил-М'-пиридин-З-илметилэтан- 1,2-диамин
ЖХ-С: /к = 0.63 мин; [М+Н]+ = 180.3___
М,М-Диметил-М'-(2-метил-2#-пиразол-3-илметил)-этан-1,2-диамин ЖХ-О: /к = 0.61 мин; [М+Н]+ = 183.3___
К,К-Диметил-Х'-тиазол-2-илметилэтан-1 „2-диамин
ЖХ-О: /к = 0-73 мин; [М+Н]+ = 186.2___
1\[,М-Диметил-М'-(4-метилтиазол-2-илметил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-О: /к = 0.90 мин; [М+Н]+ = 200,2___
Н'-(5-Фторпиридин-2-илметил)-М,14-диметилэтан- 1,2-диамин ЖХ-О: Гк = 0.90 мин; [М+Н]+ = 198.2___
М,Я-Диметил-М'-пиридии-4-илметилэтаН 1,2-диамин
ЖХ-О: /к = 0.60 мин; [М+Н]+ = 180.3___
Я,Я-Диметил^'-(5-метилизоксазол-3-илметил)-этан-1,2-диамин ЖХ-О: /к = 0-77 мин; [М+Н]+ = 184,3____
Ν'--(2,6-Дифторбензил)-Н,]Ч-диметилэтан- 1,2-диамин
ЖХ-О: 1К=1.12 мин; [М+Н]+ = 215.2____
Ν'- (3-Фторпиридин-2-илметил)-Х,Х-диметилэтан-1,2-диамин ЖХ-С: /к = 0-83 мин; [М+Н]+ = 198.2
Х-(2-Диметиламинопиримидин-5-илметил)-Х',Х'-диметилэтан-1,2диамин
ЖХ-С: /к = 0-92 мин; [М+Н]+ = 224.2 ___
Сложный /яре/я-бутиловый эфир [2-(2-трифторметилбензиламино)этил]-карбаминовой кислоты
ЖХ-А: /к = 0-65 мин; [М+Н]+ = 319.08___
Сложный тиретя-бутиловый эфир (5)-3-[(2-трифторметилбензиламино)мегил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты ЖХ-А: = 0.70 мин; [М+Н]+ = 359.27
- 133 028604
103 Сложный трет-бутиловый эфир (7?)-3-[(2-трифторметилбензиламино)метил]-пирролидин-1 -карбоновой кислоты ЖХ-А: ίκ = 0.70 мин; [М+Н]+ = 359.23
104 (3,3-Диметилбутил)-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: /к = 0.69 мин; [М+Н]+ = 260.22
105 (3,3 -Диметилбутил)-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.64 мин; [М+Н]+ = 261.22
106 (3,3-Диметилбутил)-(3-метилпиридин-2-илметил)-амин ЖХ-А: /к = 0.59 мин; [М+Н]+ = 207.27
107 Сложный трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-трифторметилбензиламино)этил] -пиперазин-1 -карбоновой кислоты ЖХ-А: (к = 0.61 мин; [М+Н]+ = 388.26
108 (2 -Пиперидин-1 -илэтил)-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: = 0.43 мин; [М+Н]+ = 287.31
109 (2-Азепан-1 -илэтил)-(2-трифторметилбеызил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.47 мин; [М+Н]+ = 301.23
110 М,М-Диизопропил-№-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.46 мин; [М+Н]+ = 303.22
111 М-Циклопропил-1Ч-метил-М'-(2-трифторметилбензил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-А: = 0.42 мин; [М+Н]+ = 273.17
112 М,1\[-Диметил-М'-(3-трифторметоксибензил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.41 мин; [М+Н]+ = 263.14
113 4-(2-Трифторметилбензиламино)-циклогексанол ЖХ-А: = 0.50 мин; [М+Н]+ = 274.02
114 1-Метокси-3-(2-трифторметилбензиламино)-пропан-2-ол ЖХ-А: /к = 0.51 мин; [М+Н]+ = 264.14
115 (2-Трифторметилбензил)-(3,3,3-трифторпропил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.59 мин; [М+Н]+ = 272.26
116 (2-Метоксиэтил)-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: /к = 0.52 мин; [М+Н]+ = 234.2
117 [ 1,4] Диоксан-2-илметил-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.53 мин; [М+Н]+ = 276.75
118 Н,М-Диметил-№-(2-трифторметоксибензил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.37 мин; [М+Н]+ = 263.16
119 М,Х-Диметил-Ы'-(4-трифторметоксибензил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: = 0.42 мин; [М+Н]+ = 263.15
120 [2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-этил]-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: ίΆ = 0.57 мин; [М+Н]+ = 323.06
121 Ν-ΜετΗπ-Ν-(2,2,2-трифторэтил)-Н'-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2диамин ЖХ-А; ίκ = 0.65 мин; [М+Н]+ = 315.08
122 [2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-этил]-(3-грифторметилпиридин-2- илметил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.48 мин; [М+Н]+ = 324.09
123 М-Метил-К-(2,2,2-трифторэтил)-М'-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.61 мин; [М+Н]+ = 317.2
124 [2-(3,3-Дифторпиперидин-1 -ил)-этил]-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.64 мин; [М+Н]+ = 323.06
125 [2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-этил]-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.62 мин; [М+Н]+ = 309.07
126 [2-(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)-этил]-(3-трифторметилпиридин-2илметил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.58 мин; [М+Н]+ = 324.08
127 [2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-этил]-(3-трифторметилпиридин-2- илметил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.56 мин; [М+Н]+ = 310.07
128 [2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Н-(2-трифторметилбензил)- амин ЖХ-А: ίκ = 0.55 мин; [М+Н]+ = 309.04
129 [2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Я-(3-трифторметилпиридин- 2-илметил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.51 мин; [М+Н]+ = 310.02
130 [2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-этил]-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.59 мин; [М+Н]+ = 295.06
131 (2-Метансульфонилэтил)-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: ίκ = 0.51 мин; [М+Н]+ = 282.09
132 М-[2-(2-Трифторметилбензиламино)-этил]-метансульфонамид ЖХ-А: ίκ = 0.50 мин; [М+Н]+ = 297.25
133 1\[-Этил-1\[-метил-М'-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.40 мин; [М+Н]+ = 261.31
134 Сложный трет-бутиловый эфир этил-[2-(2трифторметилбензиламино)-этил]-карбаминовой кислоты ЖХ-А: ίκ = 0.72 мин; [М+Н]+ = 347.30
135 Амид 2-(2-трифторметилбензиламино)-этансульфоновой кислоты ЖХ-А: ίκ = 0.46 мин; [М+Н]+ = 283.22
136 М'-(2-Бромбензил)-М,М-диметилэтан-1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.31 мин; [М+Н]+ = 259.01
137 Сложный трет-бутиловый эфир [2-(2-бромбензиламино)-этил]метилкарбаминовой кислоты ЖХ-А: ίκ = 0.66 мин; [М+Н]+ = 343.02
138 К'-(3-Бромпиридин-2-илметил)-Н,М-диметилэтан- 1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.21 мин; [М+Н]+ = 260.06
139 М'-(3-Бромбензил)-М,М-диметилэтан- 1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.36 мин; [М+Н]+ = 257.05
140 1\Г-(4-Бромбензил)-М,Н-диметилэтан-1,2-диамин ЖХ-А: ίκ = 0.36 мин; [М+Н]+ = 257.05
141 1Ч'-(3-Бромпиридин-4-илметил)-М,М-диметилэтан- 1,2-диамин ЖХ-А: /к = 0.22 мин; [М+Н]+ = 258.06
142 рац-1 -(2-Трифторметилбензиламино)-пропан-2-ол ЖХ-А: ίκ = 0.49 мин; [М+Н]+ = 234.23
143 2-Метил-1 -(2-трифторметилбензиламино)-пропан-2-ол ЖХ-А: ίκ = 0.52 мин; [М+Н]+ = 248.25 '
144 рац-1,1,1 -Трифтор-3-(2-трифторметилбензиламино)-пропан-2-ол ЖХ-А: ίκ = 0.59 мин; [М+Н]+ = 288.21
145 1-[(2-Трифторметилбензиламино)-метил]-циклопентанол ЖХ-А: ίκ = 0.58 мин; [М+Н]+ = 274.06
- 134 028604
146 Х-(4-метоксибензил)-Х-(2,2,2-трифторэтил)-Х'-(2(трифторметил)бензил)этан-1,2-диамин ЖХ-А: 1К = 0.79 мин; [М+Н]+ = 421.19
147 Аллил-(3-метилпиридин-2-илметил)-амин ЖХ-А: = 0.39 мин; [М+Н]+ = 163.12
148 М~Аллил-М-метил-М'-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: /к = 0.43 мин; [М+Н]+ = 273.14
149 М--(2-Фторэтил)-М-метил-М'-(2-трифторметилбензил)-этан-1,2-диамин ЖХ-А: /к = 0.42 мин; [М+Н]+ = 279.10
150 (3 -Метилоксетан-3 -илметил)-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: /к = 0.52 мин; [М+Н]+ = 260.28
151 М-Метил-М-проп-2-инил-№-(2-трифторметилбензил)-этан- 1,2-диамин ЖХ-А: = 0.47 мин; [М+Н]+ = 271.12
152 2-Метил-4-(2-трифторметилбензиламино)-бутан-2-ол ЖХ-А: /к = 0.56 мин; [М+Н]+ = 262.31
153 Сложный трет-бутиловый эфир [2-(2-хлорбензиламино)-этил]метилкарбаминовой кислоты ЖХ-А: 7К = 0.75 мин; [М+Н]+ = 299.27
154 Сложный трет-бутиловый эфир {2-[(3-хлорпиридин-2-илметил>амино]-этил}-метилкарбаминовой кислоты ЖХ-А: = 0.59 мин; [М+Н]+ = 300.27
155 Тиазол-5-илметил-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: Гк = 0.52 мин; [М+Н]+ = 273.19
156 (2-Хлорбензил)-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-амин ЖХ-А: /к = 0.50 мин; [М+Н]+ = 289.25
157 Сложный трет-бутиловый эфир этил-[2-(2трифторметилбензиламино)-этил]-карбаминовой кислоты ЖХ-А: /к = 0.72 мин; [М+Н]+ = 347.30
158 1\1-[5-(4-Фторфениламино)-пиридин-2-илметил]-1У,М'-диметилэтан- 1,2диамин ЖХ-А: = 0.47 мин; [М+Н]+ = 289.09
159 (3-Хлорпиридин-2-илметил)-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-амин ЖХ-А: = 0.42 мин; [М+Н]+ = 290.05
160 Изоксазол-5-илметил-(2-трифторметилбензил)-амин ЖХ-А: = 0-52 мин; [М+Н]+ = 257.24
161 1-[(3-Хлорпиридин-2-илметил)-амино]-2-метилпропан-2-ол ЖХ-А: Гк = 0.41 мин; [М+Н]+ = 215.32
162 1 - [ (3 -Бромпиридин-2-илметил)-амино] -2-метилпропан-2-ол ЖХ-А: (Ά = 0.43 мин; [М+Н]+ = 259.26
Структурные элементы. 5-(4-Фторфениламино)пиридин-2-карбальдегид.
a) (6-[1,3]Диоксолан-2-илпиридин-3-ил)-(4-фторфенил)амин. Суспензию 5-бром-2-[1,3]диоксолан2-илпиридина (6.8 г, 29.6 ммоль), 4-фторанилина (3.94 г, 35.5 ммоль); Р424Ьа3 (1.35 г, 1.48 ммоль), ХРБоз (1.41 г, 2.96 ммоль) и №О1Ви (3.98 г, 41.4 ммоль) в 100 мл диоксана нагревают до 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют 100 мл ЕЮАс и фильтруют через набивку целита. Полученный в результате раствор промывают 100 мл 10% водн. р-ра №11СО3 и 100 мл солевого раствора. Органический слой сушат над М§БО4 и упаривают при пониженном давлении. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент: НерР/ЕЮАс от 1:1 до 1:2) дает указанное в заголовке соединение (6.8 г, 88%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.60 мин; [М+Н]+ = 261.06.
b) 5 -(4-Фторфениламино)пиридин-2-карбальдегид.
Раствор (6-[1,3]диоксолан-2-илпиридин-3-ил)-(4-фторфенил)амина 7.001а (3.5 г, 13.4 ммоль) в 180 мл ТГФ обрабатывают водой (9 мл, 27.5 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислотой (3.84 г, 20.2 ммоль) под аргоном и перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до КТ, выливают на 100 мл водн. насыщ. р-ра №11СО3 и три раза экстрагируют 100 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 100 мл солевого раствора и сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке сырого соединения (2.9 г, 100%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-А: 1К = 0.75 мин; [М+Н]+ = 217.18.
II. Биологические анализы.
Анализ ιη уНго.
Агонистическую активность соединений формулы (I) в отношении СХС112 рецептора и СХСК7 определяют в соответствии со следующим экспериментальным способом.
При анализе используют РаШНип1ег™ СНО-К1 СХСК7 Ь-аррестиновую клеточную линию от ΌΐδсоуегХ. Система основана на технологии комплементации фрагментов фермента. Два комплементарных фрагмента фермента Ь-галактозидазы экспрессируются в стабильно трансфицированных клетках. Большая часть Ь-гал, называющаяся ЕА для акцептора фермента, сливается с С-концом Ь-аррестина 2. Меньшая часть, называющаяся РгоЫпк™ тег, сливается с СХСК7 на С-конце. При активации рекрутируется Ьаррестин, что инициирует взаимодействие РгоЫпк и ЕА, позволяя комплементацию двух фрагментов Ьгал и образование функционального фермента, который способен гидролизовать субстрат и генерировать хемилюминесцентный сигнал.
СНО-К1 СХСК7 Ь-аррестиновые клетки отделяют от чашек для культивирования буфером для диссоциации клеток (1пуИго§еп, #13151-014) и собирают в среду для роста (Р12 НАМБ 90% (об./об.)/РСБ 10% (об./об.), пенициллин/стрептомицин 1% (об./об.)). 5000 клеток на лунку (в 20 мкл) высевают в 384луночный планшет (с белыми стенками, прозрачным дном; ΒΌ Ра1соп # 353274). Планшет инкубируют при 37°С/5% СО2 в течение 24 ч. После этого среду замещают посредством 20 мкл ОРТ1МЕМ (1пу1!го§еп # 31985) в течение от 3 до 4 ч. Исследуемые соединения растворяют при 10 мМ в ДМСО и серийно разбавляют в ДМСО до 200Х конечной концентрации для кривых доза - эффект. Соединения затем раз- 135 028604 бавляют 1:33.3 в НВ881Х. 5 мкл/лунку НВ881Х/20 мМ НЕРЕЗ/0.2% БСА добавляют к планшету для анализа с последующим добавлением 5 мкл/лунку разбавленного соединения. СХСЫ2 (Рер^оίесН #30028А) может быть применен в качестве эталонного агониста. Планшет инкубируют в течение 90 мин при 37°С. 12 мкл детектирующего реагента (РаШ I киИег ^еίесί^оη Κιί, ^^δсоνеКx, #93-0001) перемещают в планшет для анализа и планшет инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Люминесцентный сигнал считывают в считывающем устройстве для микропланшетов (Ρ^υОδίа^ Оркта, Ьтд). Вычисленные значения ЕС50 могут колебаться в зависимости от дня проведения клеточного анализа. Отклонения такого типа известны специалисту в данной области техники. Средние значения ЕС50 от нескольких измерений приведены в виде средних геометрических значений.
Агонистические активности приведенных в качестве примера соединений представлены в табл. 37.
____ Таблица 37
Пример, номер СХСИ7 ЕС50 (нМ) Пример, номер СХСК7 ЕС50 (нМ) Пример, номер СХСК7 ЕС50 (нМ) Пример, номер СХСК7 ЕС50 (нМ)
1 79 147 16 291 92 435 7
2 144 148 54 292 103 436 9
3 42 149 0.6 293 20 437 5
4 47 150 1 294 237 438 15
5 187 151 34 295 411 439 3
6 60 152 Ссылоч- 8 296 430 440 15
7 32 ный пример 153 285 297 461 441 5
8 230 154 29 298 114 442 10
9 451 155 17 299 291 443 147
10 337 156 1 300 96 444 15
11 52 157 9 301 208 445 11
12 194 158 2 302 27 446 4
13 37 159 72 303 246 447 1
14 53 160 15 304 311 448 2
15 15 161 4 305 230 449 1
16 63 162 46 306 39 450 1
17 135 163 17 307 423 451 1
18 61 164 84 308 28 452 4
19 102 165 61 309 24 453 6
20 11 166 6 310 78 454 3
21 39 167 39 311 24 455 10
22 80 168 20 312 37 456 8
23 16 169 42 313 31 457 232
24 28 170 74 314 23 458 109
25 309 171 18 315 5 459 59
26 442 172 2 316 370 460 85
27 19 173 5 317 5 461 420
28 63 174 0.8 318 7 463 16
29 174 175 339 319 443 464 36
30 283 176 26 320 154 465 39
31 13 177 14 321 244 466 13
32 28 178 25 322 119 467 14
33 16 179 3 323 182 468 10
34 132 180 8 324 243 469 5
- 136 028604
35 4 181 117 325 334 470 15
36 25 182 69 326 184 471 21
37 4 183 140 327 20 472 21
38 3 184 270 328 293 473 102
39 4 185 79 329 23 474 47
40 44 186 91 330 11 475 121
41 5 187 34 331 314 476 15
42 5 188 71 332 96 477 63
43 2 189 37 333 2 478 92
44 3 190 ПО 334 13 479 78
45 8 191 59 335 23 480 28
46 3 192 38 336 47 481 41
47 2 193 48 337 429 482 32
48 52 194 13 338 279 483 33
49 16 195 12 339 457 484 79
50 6 196 264 340 277 485 8
51 3 197 257 341 397 486 5
52 17 198 388 342 110 487 100
53 23 199 255 343 415 488 91
54 7 200 235 344 438 489 7
55 43 201 27 345 400 490 21
56 70 202 23 346 73 491 21
57 24 203 8 347 445 492 41
58 16 204 40 348 13 493 249
59 147 205 13 349 12 494 28
60 1 206 26 350 32 495 63
61 5 207 5 351 34 496 79
62 1 208 248 352 4 497 77
63 19 209 51 353 85 498 118
64 8 210 5 354 11 499 245
65 150 211 2 355 10 500 31
66 168 211а 1 356 6 501 54
67 115 211Ь 6 357 4 502 113
68 330 212 6 358 26 503 65
69 418 213 2 359 9 504 93
70 189 214 3 360 30 505 42
71 326 215 108 361 6 506 155
72 28 216 34 362 21 507 74
73 66 217 2 363 3 508 34
74 49 218 2 363а 6 509 36
75 137 219 3 ЗбЗЬ 5 510 109
76 2 220 3 364 44 511 29
77 46 221 9 365 35 512 56
78 376 222 27 366 2 513 377
79 135 223 10 367 115 514 6
80 47 224 52 368 3 515 382
81 126 225 29 369 92 516 181
82 158 226 13 370 40 517 302
83 88 227 6 371 16 518 9
84 272 228 117 372 271 519 250
85 187 229 38 373 67 520 188
86 23 230 81 374 5 521 269
87 3 231 1 375 6 522 140
88 11 232 162 376 27 523 58
89 8 233 72 377 276 524 27
90 32 234 3 378 321 525 41
91 1 235 107 379 3 526 44
92 413 236 3 380 6 527 162
93 88 237 5 381 9 528 42
94 452 238 43 382 8 529 174
- 137 028604
95 432 239 23 383 51 530 174
96 249 240 15 384 4 531 6
97 365 241 8 385 7 532 30
98 224 242 24 386 12 533 359
99 177 243 8 387 12 534 395
100 376 244 3 388 13 535 355
101 148 245 3 389 20 536 92
102 370 246 14 390 83 537 217
103 97 247 29 391 49 538 155
Ссылоч- ный пример 104 233 248 32 392 30 539 115
105 9 249 12 393 110 540 220
106 100 250 31 394 9 541 175
107 43 251 24 395 32 542 113
108 52 252 426 396 38 543 84
109 73 253 42 397 35 544 34
110 14 254 161 398 82 545 80
111 32 255 390 399 64 546 8
112 40 256 11 400 31 547 15
113 26 257 29 401 250 548 133
114 36 258 27 402 198 549 257
115 54 259 5 403 24 550 2
116 96 260 125 404 60 551 35
117 79 261 47 405 257 552 4
118 126 262 62 406 80 553 14
119 87 263 127 407 326 554 5
120 154 264 374 408 10 555 6
121 101 265 48 409 8 556 8
122 337 266 16 410 5 557 5
123 120 267 33 411 15 558 59
124 52 268 350 412 20 559 13
125 240 269 54 413 8 560 5
126 249 270 7 414 37 561 7
127 395 271 10 415 178 562 100
128 290 272 230 416 86 563 26
129 449 273 144 417 15 564 17
130 390 274 179 418 148 565 4
131 450 275 43 419 6 566 3
132 130 276 17 420 21 567 4
133 20 277 28 421 29 568 29
134 2 278 79 422 33 569 26
135 9 279 8 423 79 570 14
136 1 280 28 424 60 571 86
137 45 281 43 425 27 572 5
138 55 282 47 426 74 573 3
139 55 283 11 427 106 574 6
140 54 284 18 428 120 575 0.9
141 98 285 408 429 7 576 6
142 23 286 37 430 9 577 0.9
143 3 287 150 431 120
144 22 288 23 432 42
145 8 289 16 433 166
146 2 290 5 434 20
- 138 028604
1. Соединение формулы (I)

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой
    X представляет собой ΝΚ5 и Υ представляет собой СНК¥, где ΚΥ представляет собой водород или (С1-3)алкил;
    К3а и К3Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил;
    и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
    X представляет собой СНКХ, где Кх представляет собой водород или (С1-3)алкил и Υ представляет собой ΝΚ5;
    К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, или два из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил;
    и остальные из К2а, К2Ь, К3а и К3Ь представляют собой водород; или
    X представляет собой ΝΚ5 и Υ представляет собой прямую связь; К2а и К2Ь, оба, представляют собой водород; и К3а и К3Ь, оба, представляют собой водород; или
    X представляет собой ΝΚ5, Υ представляет собой -С(О)-; К2а, К2Ь К3а и К3Ь, все, представляют собой водород; или
    X представляет собой-С(О)-, Υ представляет собой ΝΚ5; К2а, К2Ь К3а и К3Ь, все, представляют собой водород;
    Κ5 представляет собой (С1-6)алкил;
    (С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси, циано, винилом, этинилом или (С1-3)алкоксикарбонилом;
    -СО-Κ10, где Κ10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-5)алкокси; фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3)алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (С1-4)фторалкил; незамещенный 5-членный гетероарил, где гетероарил содержит от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; или -ИК10аК10Ь, где К10а и К10Ь независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10Ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо;
    -8О2-К11, где Κ11 представляет собой (С1-5)алкил или фенил;
    (С2-4)фторалкил;
    (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода;
    (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;
    фенил-(С0-3)алкил-, или 5- или 6-членный гетероарил-(С0-3)алкил-, где 5- или 6-членный гетероарил содержит от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси и циано;
    (К3)п представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из (С1-4) алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси и циано;
    к1 представляет собой одно- или двухчленную линкерную группу, выбранную из -ИН-СН2-*; -^16а-СН2-*, где К16а представляет собой (С1-3)алкил; -ИН-СНК16Ь-*, где К16Ь представляет собой (С1_3) алкил; -ИН-СК16сК164-*, где К16с и Κ164 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное кольцо; -СН2-ИН-*; -О-СН2-*; -О-СНК17а-*, где К17а представляет собой (С1-3) алкил; -О-СК17ЬК17с-*, где К17Ь и К17с вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-6)циклоалкильное кольцо; -СН2-; -СН2СН2-; -СН=СН- и -СН=С(СН3)-*; где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе;
    к2 представляет собой -(С1-4)алкилен- или -(С3-4)алкенилен-;
    - 139 028604
    Аг1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где 5- или 6-членный гетероарил содержит от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4) алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена; циано; или Ν»1’. где К18а и К18Ь независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил; и
    К4 представляет собой (С2-6)алкил;
    (С2-5)алкил, который монозамещен (С1-4)алкокси, бензилокси, циано или гидрокси или является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкокси или гидрокси;
    (С2-3)фторалкил, который необязательно дополнительно замещен одним гидрокси;
    -(С2-4)алкилен-МК6К7, где К6 и К7 независимо представляют собой водород; (С1-4)алкил; -СО-(С1-4) алкокси; (С3-5)алкенил; (С3-4)алкинил; бензил; -8О2-(С1-3)алкил; (С2-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, и где указанная (С3-6)циклоалкильная группа необязательно замещена метилом;
    о о о о ι о'э
    -(С1-3)алкилен-СО-К , где К представляет собой (С1-4)алкокси; или К представляет собой ΝΗ К ,
    81 82 81 82 где К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К и К вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное двумя фторзаместителями;
    -(С1-3)алкилен-§О2-К9, где К9 представляет собой (С1-3)алкил или амино;
    (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена -СО-(С1-4)алкокси или гидрокси;
    (С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо представляет собой насыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту; и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту; и/или двух оксозаместителей на кольцевом атоме серы; и/или (С1-4)алкила или -СО-(С1-4)алкокси, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и/или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода; и/или в случае (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкильной группы, метила, присоединенного к кольцевому атому углерода, который присоединен к линкерной (С1-3)алкильной группе;
  2. 2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-ил-(С1-2)алкил;
    фенил-(С1-3)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-3)алкил-, где 5- или 6-членный гетероарил содержит от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы, где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси и циано;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Соединение по п.1, в котором
    X представляет собой ΝΑ
    Υ представляет собой СН2; К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
    Υ представляет собой СНК \ где А представляет собой (С1-3)алкил; К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
    Υ представляет собой СН2; К2а и К2Ь, оба, представляют собой (С1-3)алкил; К3а и К3Ь, оба, представляют собой водород; или
    Υ представляет собой СН2; К2а и К2Ь, оба, представляют собой водород; один из К3а и К3Ь представляет собой (С1-3)алкил и остальной из К3а и К3Ь представляет собой водород;
    или Υ представляет собой ΝΒ5;
    X представляет собой СН2; К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
    X представляет собой СНКХ, где КХ представляет собой (С1-3)алкил; К2а, К2Ь К3а и К3Ь представляют собой водород; или
    X представляет собой СН2; К3а и К3Ь, оба, представляют собой (С1-3)алкил и К2а и К2Ь, оба, представляют собой водород; или
    X представляет собой СН2; К3а и К3Ь, оба, представляют собой водород; один из К2а и К2Ь представ- 140 028604 ляет собой (С1-3)алкил и остальной из К2а и К2Ь представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К5 представляет собой (С1-6)алкил;
    (С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси;
    -СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-5)алкокси; фенил; фенилокси-; фенил-(С1-3)алкил-; фенил-(С1-3)алкилокси-; (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил; (С3-4)алкенокси; (С3-4)алкинокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил необязательно является моно- или дизамещенным, где заместителями независимо являются фтор или (С1-4)фторалкил; или МК10аК10Ь, где К10а и К10Ь независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил, или К10а и К10Ь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо;
    -8О2-К11, где К11 представляет собой (С1-5)алкил или фенил;
    (С2-4)фторалкил;
    (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода;
    (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-6)циклоалкильная группа необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный циклоалкил необязательно замещен одним метильным заместителем;
    фенил-(С1-3)алкил-, где фенил является незамещенным; или
    5- или 6-членный гетероарил, где 5- или 6-членный гетероарил содержит от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы, где 5- или 6членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси и циано;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором К5 представляет собой (С1-6)алкил;
    (С1-4)алкил, монозамещенный (С1-3)алкокси;
    -СО-К10, где К10 представляет собой (С1-5)алкил; (С1-3)алкокси-(С1-3)алкил; или (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода, где указанный циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещен фтором;
    (С2-4)фторалкил;
    (С3-6)циклоалкил, необязательно содержащий один кольцевой атом кислорода; или (С3-6)циклоалкил-(С1 -3)алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором (К1)и представляет собой один необязательный заместитель, независимо выбранный из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, (С1-3)фторалкокси и циано; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ь1 представляет собой двухчленную линкерную группу, выбранную из -ХΗ-СΗ2-*, -О-СН2-*, -СН2СН2- и -СН=СН-;
    где звездочки указывают связь, посредством которой группа Ь1 присоединена к карбонильной группе; или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором Ь2 представляет собой -СН2-, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Аг1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано; или
    6- членный гетероарил, где гетероарил содержит от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где гетероарил является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С13)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена и циано;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К4 представляет собой (С2-5)алкил, который монозамещен гидрокси или является дизамещенным, где заместителями независимо являются метокси или гидрокси;
    -(С2-4)алкилен-NК6К7, где К6 представляет собой водород или (С1-4)алкил и К7 представляет собой (С1-4)алкил; (С2-3)фторалкил; (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил;
    (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, где циклоалкильная группа необязательно монозамещена гидрокси;
    (С4-7)гетероциклил или (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, где в упомянутых выше группах (С4-7)гетероциклил независимо представляет собой насыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где в упомянутых выше группах указанный (С4-7)гетероциклил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из
    - 141 028604 одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в α-положении к кольцевому азоту; и/или (С1-4)алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; или двух фторзаместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода; или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К4 представляет собой
    2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-3метилбутил или 2-метоксиэтил;
    2-гидрокси-3-метоксипропил;
    -(С2-4)алкилен-МК6К7, выбранный из 2-аминоэтила, 2-метиламиноэтила, 2-диметиламиноэтила, 2диэтиламиноэтила, 3-(диметиламино)пропила, 2-(бутилметиламино)этила, 2-этиламиноэтила, 2-(этилметиламино)этила, 2-(изопропилметиламино)этила, 2-(диизопропиламино)этила, 2-[(2-фторэтил)метиламино]этила, 2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этила, 2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]этила, 2-[(2-фтор-1метилэтил)метиламино]этила, 2-[(циклопропил)метиламино]этила, 2-[(циклопропилметил)метиламино] этила, 2-[(циклобутил)метиламино]этила и 2-[(циклопентил)метиламино]этила;
    (1-гидроксициклопентил)метил;
    (С4-7)гетероциклил, выбранный из пирролидин-3-ила, 1-метилпирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила,
    1- метилпиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила и тетрагидропиран-4-ила;
    (С4-7)гетероциклил-(С1-3)алкил, выбранный из 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(1-метилпирролидин-2ил)этила, 2-(морфолин-4-ил)этила, пирролидин-3-илметила, 3-(пирролидин-1-ил)пропила, [1,4]диоксан2- илметила, 2-(пиперазин-1-ил)этила, 2-(пиперидин-1-ил)этила, 2-(азепан-1-ил)этила, 2-(3,3дифторазетидин-1-ил)этила, 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этила, 2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этила и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    М-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2-пирролидин-1-илэтил) ацетамид;
    М-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-[2-(1-метилпирролидин-2ил)этил]ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-М-(2-пирролидин-1-илэтил)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    М-бензил-М-(3-диметиламинопропил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) ацетамид;
    Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-(2-метилбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)ацетамид;
    Ы-(2-хлорбензил)-М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)ацетамид;
    Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-(3-фторбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)ацетамид;
    Ы-(2-диметиламиноэтил)-М-(2-фторбензил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)ацетамид;
    Ы-бензил-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-пирролидин-1-илэтил) ацетамид;
    Ы-бензил-М-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид;
    М-бензил-М-[2-(бутилметиламино)этил]-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) ацетамид;
    М-бензил-М-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)ацетамид;
    М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(3-трифторметилбензил)ацетамид;
    М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Мфенэтилацетамид;
    М-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(3-диметиламинопропил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-М-(2фторбензил)ацетамид;
    Ы-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-М-(2-о- 142 028604 толилэтил)ацетамид;
    N-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизо\инолин-5-иламино)-N-(2-пирролидин-1илэтил)ацетамид;
    Ы-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизо\инолин-5-иламино)-N-[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]ацетамид;
    ^(2-хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-фторбензил)-Н-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-М-((Е)2-метил-3 -фенилаллил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-М-(6трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-[2-( 1 -метилпирролидин-2ил)этил] -Ν-фенэтилацетамид;
    N-(2-хлор-4-фторбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизо\инолин-5-иламино)-N-(2пирролидин-1-илэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2,4-дифторбензил)-Ы-(2пирролидин-1-илэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-[2-( 1 -метилпирролидин-2ил)этил] -N-(3 -фенилпропил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)А-[2-( 1 -метилпирролидин-2ил)этил] -Ν-((Ξ)-3 -фенилаллил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-(4фтор-2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-[2(3 -трифторметилфенил)этил] ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-[2(2-трифторметилфенил)этил]ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-[1(2-трифторметилфенил)этил]ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диэтиламиноэтил)А-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-((Е)-2-метил-3-фенилаллил)^[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-пирролидин-1-илэтил)А(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-[2-(2-оксопирролидин-1ил)этил]А-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-морфолин-4-илэтил)А-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-цианоэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(тетрагидропиран-4-ил)А-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(4-метилтиазол-2-илметил)А(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)А-[1 -(1 -этил-1Н-пиразол-3 ил)этил]А-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]А-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-[(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)метиламино]А-(2-диметиламиноэтил)А-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(6-хлор-2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)А-(2-диметиламиноэтил)А-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    сложный трет-бутиловый эфир 5-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]ме- 143 028604 тил}амино)-4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    2-(2-циклопропилметил-4,4-диметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)^^ 1 -метилпиперидинЧ-ил)(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^бензил-^Д-диметиламиноэтилЩ-Д-этил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-иламиноЦцетамид;
    ^бензил^-С-циклопропилметил-ШЭД-тетрагидроизохинолин^-иламиноЕ^С-диметиламиноэтил)ацетамид;
    ^бензил-^Д-диметиламиноэтилЩ-Д-пропионил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-иламиноЦцетамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)ацетамид;
    сложный метиловый эфир 5-({[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    ^бензил^-Д-бутирил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-иламиноЕ^Д-диметиламиноэтилЦцетамид;
    ^Д-хлорбензилЕ^Д-диметиламиноэтилЩ-Д-этил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-иламино) ацетамид;
    ^Д-хлорбензилЩ-Д-циклопропилметилДДДД-тетрагидроизохинолин^-иламино)-^^диметиламиноэтил)ацетамид;
    ^Д-диметиламиноэтилЩ-Д-этил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-иламиноЕ^Д-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)^^ 1 -метилпиперидин-3 -ππ)-Ν(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2- (2-этил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-N-(ί-метилпиперидин-4-ил)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    (Е)-N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-метил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламид;
    (Е)-N-бензил-3-(2-циклопропилметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-диметиламиноэтил) акриламид;
    сложный этиловый эфир {бензил-[(Е)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)акрилоил] амино }уксусной кислоты;
    (Е)-N-(2-хлорбензил)-N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-этил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)акриламид;
    (Еу^С-хлорбензилЩ -Д-циклопропилметил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-илЕ^Д-диметиламиноэтил)акриламид;
    (Е)-К-бензил-3 -(2-циклопропилметил-1 ДДД-тетрагидроизохинолин^-ил)-^ 1, 1 -диоксотетрагидро-116-тиофен-3-ил)акриламид;
    (Е)-N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-этил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-трифторметилбензил)акриламид;
    (Е)-3-(2-циклопропилметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2трифторметилбензил)акриламид;
    (Е)-3 -(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-( 1 -метилпиперидинЧ-илЕ^Д-трифторметилбензил)акриламид;
    (Е)-3 -(2-циклопропилметил- ЩДД-тетрагидроизохинолин^-ил)^^ 1 -метилпиперидинЧ-ил)-^^трифторметилбензил)акриламид;
    (Е)-3-(2-циклопропилметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-метил^Д-трифторметилбензилЦкриламид;
    N-(2-хлорбензил)-N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-этил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионамид;
    ^Д-хлорбензилЩ-Д-циклопропилметил-ЩДД-тетрагидроизохинолин^-илЦ^Д-диметиламиноэтил)пропионамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-этил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-трифторметилбензил) пропионамид;
    3- (2-циклопропилметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2трифторметилбензил)пропионамид;
    3 -(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -Ηπ)-Ν-( 1 -метилпиперидинЧ-ил)-^^трифторметилбензил)пропионамид;
    N-бензил-3-(2-циклопропилметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-N-(2-диметиламиноэтил) пропионамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-пропионил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пропионамид;
    N-бензил-2-(2-циклопропилметил-ί,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-N-(3-метилбутил)ацет- 144 028604 амид;
    N-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    сложный метиловый эфир 5-{[бензил(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метокси}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)ацетамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)ацетамид;
    N-(2-хлорбензил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)ацетамид;
    N-(2-хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2-фторбензил)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино) ацетамид;
    N-(2-метиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    N-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-N-пирролидин-3илацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-N-(2-метиламиноэтил)-N-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    М-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)ацетамид;
    N-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)ацетамид;
    сложный изопропиловый эфир 8-({[бензил(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метил}амино)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    N-бензил-2-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    N-бензил-2-(2-циклогексилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)ацетамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)ацетамид;
    N-бензил-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    сложный метиловый эфир 8-{[бензил-(2-диметиламиноэтил)карбамоил]метокси}-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)ацетамид;
    N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)ацетамид;
    2-(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)-N-бензил-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-((2-циклопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-(2(трифторметил)бензил)ацетамид;
    2-((2-(циклопропилметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2-(диметиламино)этил)-М-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид и
    2-((2-(циклопропилметил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)амино)-М-(2-(диметиламино)этил)-М-(2-(трифторметил)бензил)ацетамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-М-[2-( 1 -метилпирролидин-2ил)этил]-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-М-(3 -пирролидин-1 -илпропил)М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    сложный трет-бутиловый эфир 4-{2-[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5- 145 028604 иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)амино]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-(2-пиперидин-1 -илэтил)-Ы-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    Ы-(2-азепан-1-илэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диизопропиламиноэтил)-М(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    Ы-[2-(циклопропилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(3трифторметоксибензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(4-гидроксициклогексил)-М(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метоксиэтил)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-[1,4]диоксан-2-илметил-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(2трифторметоксибензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метансульфонилэтил)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2-(этилметиламино)этил]-М(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    М-(2-бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    Ы-(3-бромпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    М-(3-бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    М-(4-бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    Ы-(3-бромпиридин-4-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-гидроксипропил)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-( 1 -гидроксициклопентилметил)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-{2-[(2-фторэтил)метиламино] этил}-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    Ы-[2-(аллилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-[2-(метилпроп-2-иниламино) этил]-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-тиазол-5-илметил-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    М-(2-хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-[2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)этил]ацетамид;
    Ы-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ν-[2-(4,4 -дифторпиперидин-1 -ил)этил] ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-изоксазол-5-илметил-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    Ы-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)ацетамид;
    сложный трет-бутиловый эфир 3-{[[2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)ацетил]-(2-трифторметилбензил)амино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-диметиламиноэтил)-М-(3- 146 028604 метилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)пиридин-2-илметилацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)-^(5метилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)-^(6метилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    ^(5-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)тиазол-2-илметилацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)-^(4метилтиазол-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)-^(5фторпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2,6-дифторбензил)-^(2диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)-^(3фторпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)^-(3,3-диметилбутил)-^(3 трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)^-(3,3-диметилбутил)-^(3 метилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-[2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)этил]-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-[2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)этил] -N-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-{2-[метил-(2,2,2-трифторэтил) амино] этил} -N-(3 -трифторметилпиридин-2 -илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-[2-(3,3-дифторпиперидин-1ил)этил]-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)^-[2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)этил]-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-[2-(3,3-дифторпиперидин-1ил)этил] -N-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)^-[2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)этил] -N-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2-фторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-диметиламиноэтил)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-диметиламиноэтил)-^(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-диметиламиноэтил)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(3-хлорпиридин-2-илметил)^-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-((1§*,2§*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]ацетамид;
    ^{2-[(2-фторэтил)метиламино]этил}-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(3-хлорпиридин-2-илметил)^-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино] ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-(2-проп-2-инил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-этил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-пирролидин-1-илэтил)-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-3 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(3 трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-изобутил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-пирролидин-1-илэтил)-^(2- 147 028604 трифторметилбензил)ацетамид;
    2- (2-циклопропилметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-диметиламиноэтил)^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    (Е)-Н-(2-диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-Н-(2трифторметилбензил)акриламид;
    (Е)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)Т ,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил] -Ν-(3 трифторметилпиридин-2-илметил)акриламид;
    (Е)-Ы-(3-хлорпиридин-2-илметил)-Н-(2-диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)Т,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил] акриламид;
    (Е)-Н-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Н(2-гидрокси-2-метилпропил)акриламид;
    (Е)-Ы-(3-хлорпиридин-2-илметил)-Н-(2-диметиламиноэтил)-3-[2-((1К*,2К*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]акриламид;
    (Е)-Н-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Н(2-диметиламиноэтил)акриламид;
    (Е)-Н-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Н[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]акриламид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-Ы-(2-трифторметилбензил)пропионамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-3-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-Ы-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)пропионамид;
    ^[2-(аллилметиламино)этил]-3 -(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Ы-(2-трифторметилбензил)пропионамид;
    3- (2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)пропионамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)пропионамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Н(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метокси-1-метилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(1,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-втор-бутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-[2-(1 -циклопропилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино] -Ы-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(3 -метилоксетан-3 -илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    сложный метиловый эфир [5-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]уксусной кислоты;
    2-(2-циклобутилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-[2-(2,2-дифторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-((1К*,2К*)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-цианометил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-Н(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклобутилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-диметиламиноэтил)-Н-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    сложный метиловый эфир [5-({[(2-диметиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2илметил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]уксусной кислоты;
    К-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-К-(3- 148 028604 трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    М-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пиримидин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    М-(2-диметиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)-2-[2-(4-трифторметилтиазол-2-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -иламино] ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -иламино)-Ы-(К)-1 -пирролидин-3 -илметилЫ-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(§)-1-пирролидин-3-илметилЫ-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-пирролидин-3-ил-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Н-(2-метиламиноэтил)Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Н-(2-метиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-Н-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-[2-(2-метоксиацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-метиламиноэтил)-Н-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    Ы-(2-метиламиноэтил)-2-[2-(3-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    Ы-(2-метиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    сложный метиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный этиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный проп-2-иниловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный аллиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный 2-фторэтиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    этиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    2-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    Ы-(2-метиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-Н-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-изобутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-[2-(2-метоксиацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-М-(2-метиламиноэтил)-Н-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклобутанкарбонил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-М-(2-метиламиноэтил)-М-(3 трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    Ы-(2-метиламиноэтил)-2-[2-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино]-Ы-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    сложный метиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный этиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карба- 149 028604 моил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный проп-2-иниловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил) карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный аллиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    сложный 2-фторэтиловый эфир 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    этиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил}амино)3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    изопропиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутиламид 5-({[(2-метиламиноэтил)-(3-трифторметилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил} амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-[2-(2,2,2-трифторэтиламино) этил]-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-бромбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-метиламиноэтил)ацетамид;
    ^(3-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^(2-метиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-метиламиноэтил)-^(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-пиперазин-1-илэтил)-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-(2-этиламиноэтил)-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-пиперидин-4-ил-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-пирролидин-3-илметил-^(2трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-аминоэтил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-^(2-метиламиноэтил)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-метиламиноэтил)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^(2-хлорбензил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-^(2-метиламиноэтил)ацетамид;
    ^[2-(циклобутилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-{2-[метил(тетрагидрофуран-3ил)амино]этил}-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-[2-(изопропилметиламино) этил]-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^[2-(циклопропилметилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин5-иламино)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    ^[2-(циклопентилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5иламино)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-{2-[(2-фтор-1-метилэтил)метиламино]этил}^-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2- (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)^-{2-[этил-(3-метилоксетан-3илметил)амино]этил}^-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    3- (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-^(2-диметиламиноэтил)^-(2трифторметилбензил)пропионамид;
    ^(3-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-^(2диметиламиноэтил)ацетамид;
    ^(3-бромпиридин-2-илметил)-2-(2-циклобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)^-(2диметиламиноэтил)ацетамид;
    ^[2-(аллилметиламино)этил]-2-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-^(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-^(2-диметиламиноэтил)^-(2-трифторметоксибензил)ацетамид;
    2-(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-^{2-[(2-фторэтил)метиламино]этил}-^(2- 150 028604 трифторметилбензил)ацетамид;
    2- (2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    М-[2-(аллилметиламино)этил]-3 -(2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-М-(2-трифторметилбензил)пропионамид;
    3- (2-аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2-трифторметилбензил)пропионамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    М-[2-(циклопропилметиламино)этил]-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(3трифторметоксибензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2трифторметоксибензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)этил]-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)этил] -Ν-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(3,3-дифторпиперидин-1ил)этил] -Ν-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)этил] -Ν-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)2-оксоэтил]-М-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)2-оксоэтил] -Ν-(3 -трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    М-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    М-(3-бромпиридин-2-илметил)-2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)М-(2-диметиламиноэтил)ацетамид;
    2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    N-бензил-N-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-фторбензил) ацетамид;
    2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-метилбензил) ацетамид;
    N-(2-хлорбензил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино) ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(3-трифторметилбензил)ацетамид;
    N-бензил-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил] ацетамид;
    N-бензил-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид;
    N-(3-хлорпиридин-2-илметил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламино)ацетамид;
    N-(2-диэтиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-М-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    N-(2,6-дифторбензил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино) ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(3-метилпиридин2-илметил)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(6-метилпиридин2-илметил)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(3-фторпиридин-2илметил)ацетамид;
    N-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-N-(3-трифторметил- 151 028604 пиридин-2-илметил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(6-трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    диметиламид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}амино)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    метиламид 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}амино)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    (Е)-И-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-Ы-(2-трифторметилбензил)акриламид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2-диметилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино]И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-диметиламиноэтил)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    сложный изопропиловый эфир 8-({[(2-диметиламиноэтил)-(2-трифторметилбензил)карбамоил]метил}амино)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты;
    2-(2-циклогексилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-диметиламиноэтил)-И-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-диметиламиноэтил)-И(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(пирролидин-1 -карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино] И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино]-И-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-пирролидин-1-илэтил)-И(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-(2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламино)-И-(2-диметиламиноэтил)-И-(3трифторметилпиридин-2-илметил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2-((К)-2-циклопропилметил-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-И-(2-диметиламиноэтил)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    2- ((§)-2-циклопропилметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-И-(2-диметиламиноэтил)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-((1К,2К)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-((1§,2§)-2-фторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    3- (2-циклопропилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илметил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1-(2трифторметилбензил)мочевина;
    2-[2-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-И-(2-диметиламиноэтил)-И-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-[2-(фуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино]-И-(2трифторметилбензил)ацетамид;
    И-(2-диметиламиноэтил)-2-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-иламино)-Ы-(2-трифторметилбензил)ацетамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляторов рецепторов СХСК7, содержащая в качестве действующего начала соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  14. 14. Применение соединения по пп.1, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемой соли в качест- 152 028604 ве лекарственного средства с активностью модуляторов рецепторов СХСК7.
  15. 15. Применение соединения по пп.1, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
  16. 16. Способ модулирования иммунного ответа, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) по пп.1, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество модулирует воспалительное заболевание и где указанный ответ опосредуется СХСЬ12 рецепторным путем.
  17. 17. Применение соединения по пп.1, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, где указанное соединение применяют в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, и/или радиотерапией, и/или таргетной терапией.
EA201501163A 2013-05-30 2014-05-28 Модуляторы рецептора cxcr7 EA028604B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2013054478 2013-05-30
PCT/IB2014/061774 WO2014191929A1 (en) 2013-05-30 2014-05-28 Cxcr7 receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201501163A1 EA201501163A1 (ru) 2016-06-30
EA028604B1 true EA028604B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=50943357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201501163A EA028604B1 (ru) 2013-05-30 2014-05-28 Модуляторы рецептора cxcr7

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9920010B2 (ru)
EP (1) EP3004082B1 (ru)
JP (1) JP6393749B2 (ru)
KR (1) KR102302580B1 (ru)
CN (1) CN105263924B (ru)
AR (1) AR096490A1 (ru)
AU (1) AU2014272718B2 (ru)
BR (1) BR112015030095B1 (ru)
CA (1) CA2912133C (ru)
CL (1) CL2015003470A1 (ru)
CY (1) CY1119537T1 (ru)
DK (1) DK3004082T3 (ru)
EA (1) EA028604B1 (ru)
ES (1) ES2645470T3 (ru)
HK (1) HK1223353A1 (ru)
HR (1) HRP20171597T1 (ru)
HU (1) HUE036649T2 (ru)
IL (1) IL242782B (ru)
LT (1) LT3004082T (ru)
MA (1) MA38679B1 (ru)
MX (1) MX364104B (ru)
MY (1) MY173564A (ru)
NO (1) NO3004082T3 (ru)
PH (1) PH12015502632B1 (ru)
PL (1) PL3004082T3 (ru)
PT (1) PT3004082T (ru)
SG (1) SG11201509057UA (ru)
SI (1) SI3004082T1 (ru)
TW (1) TWI640510B (ru)
UA (1) UA118562C2 (ru)
WO (1) WO2014191929A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
EP3227263B1 (en) 2014-12-01 2019-04-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators
WO2017070431A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 James Merritt Use of ccr1 antagonists as a treatment for tumors of the central nervous system
SG11201900633XA (en) * 2016-07-28 2019-02-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
SI3625228T1 (sl) 2017-05-18 2021-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati pirimidina kot modulatorji receptorja PGE2
PT3625222T (pt) 2017-05-18 2021-10-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de fenilo como moduladores do recetor de pge2
US11339148B2 (en) 2018-01-26 2022-05-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Crystalline forms of the CXCR7 receptor antagonist (3S,4S)-1-Cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058705A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chemocentryx Inhibitors of the binding of chemokines i-tac or sdf-1 to the ccxckr2 receptor
WO2007059108A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Chemocentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2013190508A2 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-[m-carboxamido(hetero)aryl-methyl]-heterocyclyl-carboxamide derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896170A (en) 1969-02-26 1975-07-22 American Home Prod Intermediates for the preparation of 1,3-dihydro-2h-1, -benzodiazepin-2-ones
TR200002427T2 (tr) 1998-02-18 2001-01-22 Neurosearch A/S Yeni bileşikler ve bunların pozitif ampa reseptör modülatörleri olarak kullanımı.
GB9816984D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
WO2009076404A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
EP3227263B1 (en) 2014-12-01 2019-04-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058705A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chemocentryx Inhibitors of the binding of chemokines i-tac or sdf-1 to the ccxckr2 receptor
WO2007059108A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Chemocentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2013190508A2 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-[m-carboxamido(hetero)aryl-methyl]-heterocyclyl-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CY1119537T1 (el) 2018-03-07
IL242782A0 (en) 2016-02-01
AU2014272718B2 (en) 2018-06-28
KR20160013197A (ko) 2016-02-03
PH12015502632A1 (en) 2016-03-07
AR096490A1 (es) 2016-01-13
TW201529557A (zh) 2015-08-01
LT3004082T (lt) 2017-10-25
MA38679A1 (fr) 2018-07-31
PL3004082T3 (pl) 2018-01-31
MX2015016429A (es) 2016-03-01
IL242782B (en) 2019-06-30
MY173564A (en) 2020-02-04
HK1223353A1 (zh) 2017-07-28
EA201501163A1 (ru) 2016-06-30
KR102302580B1 (ko) 2021-09-15
UA118562C2 (uk) 2019-02-11
NO3004082T3 (ru) 2017-12-30
BR112015030095A2 (pt) 2022-07-12
PT3004082T (pt) 2017-11-13
WO2014191929A1 (en) 2014-12-04
SI3004082T1 (sl) 2017-11-30
DK3004082T3 (en) 2017-10-02
AU2014272718A1 (en) 2016-01-21
ES2645470T3 (es) 2017-12-05
CL2015003470A1 (es) 2016-06-17
NZ715530A (en) 2020-12-18
BR112015030095B1 (pt) 2023-02-28
US9920010B2 (en) 2018-03-20
TWI640510B (zh) 2018-11-11
MX364104B (es) 2019-04-12
JP6393749B2 (ja) 2018-09-19
HUE036649T2 (hu) 2018-07-30
JP2016520120A (ja) 2016-07-11
CA2912133A1 (en) 2014-12-04
CN105263924B (zh) 2018-10-19
US20160107997A1 (en) 2016-04-21
SG11201509057UA (en) 2015-12-30
CA2912133C (en) 2021-06-22
HRP20171597T1 (hr) 2017-12-01
MA38679B1 (fr) 2019-12-31
PH12015502632B1 (en) 2016-03-07
EP3004082B1 (en) 2017-08-02
EP3004082A1 (en) 2016-04-13
CN105263924A (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028604B1 (ru) Модуляторы рецептора cxcr7
TWI647214B (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類
DE60025243T2 (de) Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
KR101646858B1 (ko) 아제티딘 화합물, 조성물 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소의 억제제로서의 이의 용도
EP2805940A1 (en) Pyrazine carboxamide compound
EP3227263B1 (en) Cxcr7 receptor modulators
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8227504B2 (en) Substituted N-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof
AU2011352085A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
JP2009518408A (ja) ラクタム化合物およびそれを用いる方法
EA022787B1 (ru) Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1
EP2368876A1 (en) Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
US8623877B2 (en) Substituted N-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2023249872A1 (en) Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
TW202337458A (zh) 作為masp-2抑制劑的化合物、藥物組合物及其製備方法和用途
NZ715530B2 (en) Cxcr7 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM