EA022787B1 - Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1 - Google Patents

Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1 Download PDF

Info

Publication number
EA022787B1
EA022787B1 EA201201662A EA201201662A EA022787B1 EA 022787 B1 EA022787 B1 EA 022787B1 EA 201201662 A EA201201662 A EA 201201662A EA 201201662 A EA201201662 A EA 201201662A EA 022787 B1 EA022787 B1 EA 022787B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
compounds
general formula
acid
chloro
Prior art date
Application number
EA201201662A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201662A1 (ru
Inventor
Норберт Хауэль
Анджело Чечи
Хенри Додс
Биргит Юнг
Раймунд Кюльцер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201201662A1 publication Critical patent/EA201201662A1/ru
Publication of EA022787B1 publication Critical patent/EA022787B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

В изобретении описаны обладающие ценными свойствами дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения общей формулы (I)в которой переменные R, Rи X имеют указанные в описании изобретения значения, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами, способ их получения, содержащие такие фармакологически активные соединения лекарственные средства, способ их приготовления и их применение.

Description

изобретение относится к обладающим ценными свойствами дизамещенным тетрагидрофуранильным соединениям общей формулы (I)
в которой переменные R1, R2 и X имеют указанные в последующем описании значения, их энантиомерам, их диастереомерам, их смесям и их физиологически совместимым солям с органическими или неорганическими кислотами, к способу их получения, к содержащим такие фармакологически активные соединения лекарственным средствам, к способу их приготовления и к их применению.
Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Объектами настоящего изобретения являются дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения и их применение в качестве антагонистов рецептора B1, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также способы их применения для предупреждения или лечения острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы и опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей, связанных с онкологическими заболеваниями, а также головных болей.
Уровень техники
В WO 2009/027450 и WO 2010/057899 уже описаны соединения, обладающие действием антагонистов брадикининового рецептора B1.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые соединения, которые были бы пригодны для применения прежде всего в качестве фармакологических действующих веществ в лекарственных средствах, которые можно использовать для лечения заболеваний, по меньшей мере, частично опосредуемых рецептором B1.
В 1-м варианте осуществления изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
R1 обозначает группу, выбранную из
R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
Во 2-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей
формулы (1а)
в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 3-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей
формулы (lb)
в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 4-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей
- 1 022787
формулы (Ic)
в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 5-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей
формулы (Id)
в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N, их энантиомеры,
их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В качестве примера особенно предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы (I)
можно назвать следующие:
их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
Используемые термины и понятия.
В объем настоящего изобретения включены те предлагаемые в нем соединения приведенной выше общей формулы (I), в том числе и их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например один, два, три, четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий.
Если не указано иное, то приведенная в настоящем описании или в одном из пунктов формулы изо- 2 022787
бретения химическая формула или указанное в настоящем описании или в одном из пунктов формулы изобретения название химического соединения охватывает все структурно возможные и термодинамически стабильные таутомеры, а также все стереоизомеры, оптические изомеры, геометрические изомеры
(например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z-изомеры и т.д.), рацематы и смеси индивидуальных энантиомеров с различным их относительным содержанием, смеси диастереомеров или смеси любой вышеуказанной формы, при которой существуют изомеры и энантиомеры.
Соединения общей формулы (I) при наличии у них приемлемых основных функциональных групп, например аминогрупп, можно прежде всего для фармацевтического применения переводить в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами.
Под выражением "физиологически совместимая соль" согласно настоящему изобретению подразумеваются преимущественно те соли предлагаемых в изобретении соединений, которые физиологически совместимы, т.е. прежде всего пригодны для применения на человеке и/или млекопитающем.
Выражение "физиологически совместимый" согласно настоящему изобретению используется как указание на те соединения, ингредиенты, композиции и/или формы применения, которые согласно разумной медицинской оценке пригодны для применения в контакте с тканью человека или животного и не проявляют при этом чрезмерной токсичности, а также не приводят к возникновению раздражений, аллергических реакций либо иных проблем или осложнений и которые соответствуют соразмерному соотношению польза/риск.
В качестве примера пригодных для применения в этих целях неорганических кислот можно назвать бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту или серную кислоту, а в качестве примера органических кислот можно назвать муравьиную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, уксусную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, фумаровую кислоту, глютаминовую кислоту, гексан-1-сульфоновую кислоту, угольную кислоту, малеиновую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, монометилсебациновую кислоту, никотиновую кислоту, щавелевую кислоту, 5-оксопролин, сахариновую кислоту, сульфокислоты, такие как метансульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или паратолуолсульфоновая кислота, винную кислоту или лимонную кислоту (см. Birge S.M. и др., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66, 1977, c. 1-19).
Физиологически совместимые соли согласно настоящему изобретению можно получать традиционными методами химического синтеза исходя из предлагаемых в изобретении соединений, содержащих приемлемый основный структурный фрагмент. В целом подобные соли можно получать реакцией свободной основной группы со взятой в необходимом количестве кислотой с проведением такой реакции в воде или органическом растворителе, таком, например, как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетонитрил либо смесь указанных растворителей.
Предлагаемые в изобретении соединения при наличии в их молекуле только одного элемента хиральности могут быть представлены в виде рацематов, однако их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (R)- или (8)-форме.
Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или их смеси, существующие при наличии более одного элемента хиральности в соединениях общей формулы (I), а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы.
Соединения с одной двойной углерод-углеродной связью могут существовать и в E-, и в Z-форме.
В том случае, когда соединение может существовать в разных таутомерных формах, под конкретно представленным или рассматриваемым соединением подразумевается не одна его таутомерная форма, а все его таутомерные формы. Сказанное в первую очередь относится также к азотсодержащим гетероарилам
Способы получения предлагаемых в изобретении соединений.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) получают способами, которые в принципе известны, например, рассмотренными ниже способами.
(А) Амидное сочетание.
Проиллюстрированное на приведенной выше схеме сочетание карбоновых кислот общей формулы
- 3 022787
(II), в которой R1 имеет указанные выше значения, с аминами общей формулы (III), в которой R2 и X имеют указанные выше значения, с образованием карбоксамидов общей формулы (I), в которой R1, R2 и X имеют указанные выше значения, можно проводить обычными методами образования амидов.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. 15/2), применяя, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат O-(1Hбензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Hбензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции можно добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон (N-МП) или их смеси. При необходимости дополнительно используют вспомогательное основание, такое, например, как диизопропилэтиламин (ДИПЭА, основание Хюнига).
Помимо этого существует возможность переводить карбоновые кислоты общей формулы (II), в которой R1 имеет указанные выше значения, в их соответствующие хлорангидриды с последующим их взаимодействием с аминами общей формулы (III), в которой R2 и X имеют указанные выше значения. Хлорангидриды карбоновых кислот синтезируют известными из литературы методами (см., например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. E5/1).
(Б) Восстановление нитрильной группы.
Восстановление нитрила общей формулы (IV), в которой R2 и X имеют указанные выше значения, до амина общей формулы (III), в которой R2 и X имеют указанные выше значения, можно проводить в стандартных условиях каталитического гидрогенолиза в присутствии катализатора, такого, например, как никель Ренея, в растворителе, таком как аммиачный раствор метанола или этанола, или в присутствии восстановителя, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при необходимости в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия.
(В) Нуклеофильное ароматическое замещение или катализируемое переходным металлом сочетание.
Реакцию анилина общей формулы (VI) с нитрилом общей формулы (V), в которой R2 и X имеют указанные выше значения, a Hal обозначает атом фтора, хлора или брома, проводят по известным методам, например, без растворителя или в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, раствор едкого натра или карбонат калия, при температуре в пределах от 20 до 160°C.
Другой метод получения соединений общей формулы (IV) заключается в катализируемом палладием взаимодействии нитрила общей формулы (V), в которой Hal обозначает хлор, бром или иод, с анилином формулы (VI). Условия такого химического превращения, известного также как реакция БухвальдаХартвига, известны из литературы.
Описание методики по определению связывания с cynoBK1-рецептором.
Клетки яичника китайского хомячка (CHO-клетки), экспрессирующие В1-рецептор обезьяны Cynomolgus, культивируют в среде Хэма F-12. От слипшихся клеток удаляют среду, клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР), соскабливают или отделяют с помощью версена и выделяют путем центрифугирования. Затем клетки гомогенизируют в суспензии, гомогенат центрифугируют и ресуспендируют. После определения содержания белка 200 мкл гомогената (50-250 мкг белка из расчета на один анализ) в течение 60-180 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии каллидина (DesArg10, Leu9), [3,4-пролил-3,43Н(П)] в 0,5-5,0-наномолярной концентрации и в присутствии тестируемого вещества в возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через стекловолокнистые фильтры GF/B, предварительно
- 4 022787
обработанные полиэтиленимином (0,3%-ным). Связанную с белком радиоактивность измеряют с помощью счетчика TopCount NXT. За меру неспецифического связывания принимают связанную радиоактивность в присутствии 1,0-микромолярного каллидина (DesArg10). Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых для определения таким путем соответствующих значений K1 для конкретного тестируемого вещества.
Результаты опытов по определению связывания с cynoBKl-рецептором
Пример № К, [нМ]
(1) 1,0
(3) 4,7
(4) 3,6
(6) 18
(21) 1,6
Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений.
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны для лечения заболеваний и симптомов, которые, по меньшей мере, частично обусловлены стимуляцией брадикининовых рецепторов B1 или при которых антагонизация брадикининового рецептора B1 позволяет добиться улучшения симптомов.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем соединения приведенной в начале описания общей формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств.
Предлагаемые в изобретении соединения с учетом их фармакологического действия пригодны для обезболивающего лечения:
(а) при острых болях, таких, например, как зубные боли, пери- и послеоперационные боли, травматические боли, мышечные боли, ожоговые боли, боли при солнечной эритеме, невралгия тройничного нерва, колики, а также боли при спазмах органов желудочно-кишечного тракта или матки;
(б) при болях во внутренних органах, таких, например, как хронические боли в области таза, боли в женских половых органах, боли до менструации и во время менструации, боли при панкреатите, боли при пептических язвах, боли при интерстициальном цистите, почечная колика, боли при холецистите, боли при простатите, боли при стенокардии, боли при синдроме раздраженной толстой кишки, боли при неязвенной диспепсии, боли при гастрите, некардиальные боли в грудной клетке и боли при ишемии миокарда и инфаркте миокарда;
(в) при невропатических болях, таких, например, как болезненные полиневропатии, боли при диабетической невропатии, связанные со СПИДом невропатические боли, не связанная с герпесом невралгия, невралгия после опоясывающего лишая, боли при повреждениях нервов, боли при черепномозговых травмах, боли при повреждениях нервов вследствие воздействия токсинов или вследствие химиотерапии, фантомные боли, боли при множественном склерозе, боли при отрыве нервных корешков и болезненные повреждения отдельных нервов вследствие травмы, а также центральная боль, например, боль после апоплексического удара, боль при повреждениях спинного мозга или боль при опухолях;
(г) при сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болях, связанных с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическая лихорадка, тендосиновит, бурсит, тендинит, подагра и подагрический артрит, посттравматические артриты, вульводиния, повреждения и заболевания мышц и фасций (травмы мышц, фибромиалгия), ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, миозиты, заболевания зубов, вирусный грипп и иные вирусные инфекции, такие как простудные заболевания, системная красная волчанка или ожоговые боли;
(д) при болях, связанных с онкологическими заболеваниями, такими, например, как лимфо- или миелолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, злокачественные солидные опухоли и обширные метастазы;
(е) при головных болях, вызванных различными причинами, таких, например, как кластерные головные боли, мигрени (сопровождающиеся или не сопровождающиеся аурой) и головные боли вазомоторного характера;
(ж) при болевых состояниях смешанной этиологии, таких, например, как хронические боли в спине или позвоночнике, включая люмбаго, или фибромиалгия.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее:
(з) для лечения воспалительных и/или отечных заболеваний кожи и слизистых оболочек, как, например, аллергические и неаллергические дерматиты, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечная эритема, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими веществами или природными соединениями (источниками которых являются растения и насекомые или которые попадают в организм в результате укусов насекомых), зуд, а также для лечения гингивитов, отеков после ожоговых травм, сосудистых отеков или увеита;
(и) для лечения воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей и легких, такими как бронхиальная астма, включая аллергическую астму (атопическую и неатопическую), а также бронхоспазмы при напряжении, профессиональная астма, вирусные или бактериальные обострения существующего астматического заболевания и иные астматические заболевания не аллергического
- 5 022787
характера, и для лечения хронического бронхита, а также хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включая эмфизему легких, вирусных или бактериальных обострений хронического бронхита или хронического обструктивного бронхита, острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДСВ), бронхита, воспаления легких, аллергического ринита (сезонного и круглогодичного), вазомоторного ринита и пневмокониозов, таких как алюминоз, антракоз, асбестоз, халькоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенного аллергического альвеолита, фиброза легких, бронхоэктазов, заболеваний легких при дефиците αΐ-антитрипсина и кашля;
(к) для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит;
(л) для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений (таких, например, как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия) и диабетических симптомов при инсулите (например, гипергликемии, нарушений диуреза, протеинурии и повышенного выделения нитритов и калликреинов почками);
(м) для лечения сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;
(н) для лечения воспалительных заболеваний суставов и соединительных тканей, таких как сосудистые коллагенозы, растяжения и переломы, заболеваний мышечно-скелетной системы с воспалительными проявлениями, таких как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивные артриты, ревматоидный артрит, спондилоартриты и остеоартрит, а также воспалительные коллагенозы иного генеза и коллагенозы любого генеза, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Сьегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти, и сосудистых заболеваний, таких как узелковый панартериит, узелковый полиартрит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, артериосклероз, узловатая эритема;
(о) для лечения заболеваний и повреждений центральной нервной системы, таких, например, как отек головного мозга, а также для лечения и профилактики психиатрических заболеваний, таких, например, как депрессии, и для лечения и профилактики эпилепсии;
(п) для лечения нарушений подвижности или моторики либо спазмов респираторных, мочеполовых, желудочно-кишечных, в том числе желчных, или васкулярных структур и органов;
(р) для лечения послеоперационной лихорадки;
(с) для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких, например, как артериальная гипертония и родственные заболевания;
(т) для лечения и профилактики артериосклероза и родственных заболеваний;
(у) для лечения и профилактики рака и родственных заболеваний;
(ф) для лечения и профилактики заболеваний мочеполового тракта, таких, например, как недержание мочи и родственные заболевания, доброкачественной гиперплазии простаты и гиперактивности мочевого пузыря, нефрита, цистита (интерстициального цистита);
(х) для лечения и профилактики болезненного избыточного веса и родственных заболеваний.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для этиотропной терапии, под которой подразумевается замедление или остановка развития хронически прогрессирующих заболеваний, прежде всего остеоартрита, ревматоидного артрита и спондилоартритов.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений приведенной в начале описания общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения при указанных выше показаниях.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) предпочтительно применять для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита или ХОЗЛ.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) предпочтительно далее применять для лечения воспалительных заболеваний кожи, как, например, аллергические и неаллергические дерматиты, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечная эритема, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими веществами или природными соединениями (источниками которых являются растения и насекомые или которые попадают в организм в результате укусов насекомых), или зуд.
Под термином "лечение" или "терапия" подразумевается терапевтическое лечение пациентов с проявившимся, острым или хроническим патологическим состоянием, при этом указанный термин охватывает, с одной стороны, симптоматическое (паллиативное) лечение для ослабления симптомов болезни, а с другой стороны, этиотропное лечение патологического состояния, цель какового лечения в зависимости от типа или тяжести патологического состояния состоит в его прекращении, в снижении степени его тяжести или в замедлении его прогрессирования.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей при опухолях, головных болей и болевых состояний смешанной этиологии, а также других, указанных выше заболеваний. При этом такое применение отличается тем, что оно заключается во введении соединения общей формулы (I) или его физиоло- 6 022787
гически совместимой соли в эффективном количестве в организм пациента, нуждающегося в подобном лечении или в подобной профилактике.
Под термином "пациент" преимущественно подразумевается человек.
Предлагаемые в изобретении соединения наряду с применением в качестве лечебных средств в медицине пригодны также для применения в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение общей формулы (I), а также необязательно приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества и/или необязательно действующие вещества других типов.
Необходимая для достижения болеутоляющего действия дозировка варьируется в зависимости от веса пациента, от пути введения действующего вещества в организм, от показаний к применению действующего вещества и тяжести заболевания. Обычно действующее вещество вводят в организм от одного до трех раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном введении составляет от 0,1 до 8 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг веса тела.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства наряду с по меньшей мере одним предлагаемым в изобретении соединением общей формулы (I) при необходимости содержат приемлемые инертные добавки и/или вспомогательные вещества, такие, например, как носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Такие лекарственные средства могут представлять собой жидкие лекарственные формы в виде растворов для инъекций, капель или жидких лекарственных форм для приема внутрь, полутвердые лекарственные формы в виде гранулятов, таблеток, пеллетов, наклеек, капсул, пластырей/жидких пластырей (пластырей-спреев) или аэрозолей.
Предлагаемые в изобретении соединения можно применять внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально либо орально, перорально, парентерально, внутрикожно, трансбуккально, ректально или местно, например, нанесением на кожу, слизистые оболочки или на глаза, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли, жидкие лекарственные формы для приема внутрь, сиропы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
Комбинации.
Для обезболивающего лечения может оказаться предпочтительным или целесообразным применять предлагаемые в изобретении соединения в комбинации со стимулирующими веществами, такими как кофеин, или иными болеутоляющими действующими веществами. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения, направленного на устранение причины боли, их также можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями.
В качестве примера соединений, которые можно использовать для комбинированного лечения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать следующие:
нестероидные антиревматические средства (НСАРС), такие как производные пропионовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей алминопрофен, буклоксиновую кислоту, карпрофен, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен и тиапрофеновую кислоту, производные уксусной кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей индометацин, ацеметацин, аклофенак, изоксепак, сулиндак и толметин, производные фенаминовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту и толфенаминовую кислоту, производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы, которые могут быть выбраны из группы, включающей мелоксикам, пироксикам и теноксикам, производные салициловой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и сульфасалазин, пиразолоны, которые могут быть выбраны из группы, включающей апазон и фепразон, и коксибы, которые могут быть выбраны из группы, включающей целекоксиб и эторикоксиб;
агонисты опиатных рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей морфин, дарвон, трамадол и бупренорфин;
агонисты каннабиноидных рецепторов, такие, например, как GW-1000;
блокаторы натриевых каналов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей
карбамазепин, мексилетин, прегабалин, тектин и ралфинамид;
блокаторы кальциевых каналов N-типа, такие, например, как зиконотид;
серотонергические и норадренергические модуляторы, которые, например, могут быть выбраны из
- 7 022787
группы, включающей дулоксетин и амитриптилин; кортикостероиды, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бетаметазон,
будесонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;
антагонисты гистаминовых Hl-рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилеутон (зилейтон);
местные анестетики, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей амброксол и лидокаин;
антагонисты TRPVl, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей AZD-l386,
JTS-653 и PHE-377;
агонисты никотиновых рецепторов, такие, например, как А-366833; антагонисты Р2Х3-рецепторов, такие, например, как А-317491;
антитела к фактору роста нервов (NGF) и его антагонисты, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей JNJ-42160443 и РРН 207;
антагонисты NK1 и NK2, такие, например, как СР-728663;
антагонисты NMDA, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей CNS-5161, AZ-756 и V-3381;
модуляторы калиевых каналов, такие, например, как CL-888; модуляторы ГАМК, такие, например, как баклофен;
терапевтические средства против мигрени, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей суматриптан, золмитриптан, наратриптан и элетриптан.
Для лечения одного или нескольких из числа указанных выше заболеваний дыхательных путей может оказаться предпочтительным использовать предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) в сочетании с другими действующими веществами, предназначенными для лечения заболеваний дыхательных путей. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения заболеваний дыхательных путей, такие действующие вещества можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями.
При необходимости соединения общей формулы (I) можно также использовать в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. Предпочтительно при этом использовать действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), антагонисты рецептора LTD4, ингибиторы МАР-киназ, ингибиторы EGFR, антагонисты Ш-рецептора, антагонисты Ш-рецептора, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), ингибиторы PI3-киназы, антагонисты рецептора CXCR1 и/или рецептора CXCR2 и противокашлевые вещества.
В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей арформотерол, кармотерол, формотерол, индакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, милветерол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол,
6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} -4Hбензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(3,5 -дифторфенил) -1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин3-он,
N-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-2-оксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
N-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
N-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1- 8 022787
гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид,
8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он,
8-{2-[1,1-диметил-3-(6-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-5-трифторметил-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
8-{2-[1,1-диметил-3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,
Ы-[2-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)фенил]формамид,
8-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксидифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-Шхинолин-2-он,
8-гидрокси-5-[(1И)-1 -гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил] -Ш-хинолин-2-он, 5-[(1И)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)-фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он,
[3-(4-{6-[(2И)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)-5метилфенил]мочевину,
4-((1И)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2гидроксиметилфенол,
3-(4-{6-[(2И)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид,
3- (3-{7-[(2И)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}пропил)бензолсульфонамид,
4- ((1К)-2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2гидроксиметилфенол,
Ы-1-адамантанил-2-{3-[(2К)-2-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пропил]фенил}ацетамид,
(1И)-5-{2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-1 ^хинолин^он,
(И,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
(И,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
(И,8)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
(И,8)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
(И,8)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он,
(И,8)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол,
4- (1И)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (И,8)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5,5-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенол,
(И,8)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид,
(И,8)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол,
(К,8)-Ы-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}-этил)фенил]мочевину,
3- [3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
(И,8)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2(гидроксиметил)фенол,
5- (((1И)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он,
4- ((1И)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
(R,S)-4-(2-{ [6-(3,3-дифтор-3 -фенилпропокси)гексил] -амино }-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
^^)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2- 9 022787
(гидроксиметил)фенол,
(И,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3 -фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол,
3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-Ы-(2-диэтиламиноэтил)-Н-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропионамид,
Ы-(2-диэтиламиноэтил)-М-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}3-(2-нафталин-1-илэтокси)пропионамид и
7-[2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]-пропилсульфанил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси3И-бензотиазол-2-он,
необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3R)-1-фенетил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X- указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.
В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты.
В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-[[4-[(нитроокси)метил]бензоил]окси]-(6α,11β,16α)-(9CI) (NCX-1024), 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17(метилтио)андрост-4-ен-3-он (RPR-106541), (8)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а- 10 022787
метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)-оксиандроста-1,4-диен-17в-карбоновой
кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде
их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов PDE4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[(Ы-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (D4418), Ы-(3,5-дихлор-1 -оксидо-4-пиридинил)карбоксамид] -8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (D-4396 (Sch-351591)), амид Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиловой кислоты (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-фторфенил)метил]-М-метил-2-(трифторметил)-9Ы-пурин-6амин (NCS-613), 4-[(2И)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридин (CDP-840), N[(3R)-3,4,6,7-теΊрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4пиридинкарбоксамид (PD-168787), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-1-(2метоксиэтил)-2(1Н)-пиридинон (Т -440), 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1 -нафталинил] -2пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2Н)-фталазинон (Т-2585), (3-(3-циклофенилокси-4-метоксибензил)-6этиламино-8-изопропил-3Н-пурин (V-11294A), в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид (CDC-801), 9-этил-2-метокси-7 -метил-5 -пропилимидазо [1,5а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он (D-22888), ^^)-2-пиперидинон-5-[3-(циклопентилокси)-4метоксифенил]-3-[(3-метилфенил)метил] (НТ-0712), 4-[1-[3,4-бис-(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1оксидо-4-пиридинил)этил]-а,а-бис-(трифторметил)бензолметанол (L-826141), ^(3,5-дихлор-1оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)n-[(4aR*,10bS*)-9-этокси1,2,3,4,4а, 10Ъ-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[8][1,6]нафтиридин-6-ил]-Ы^-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1 -(4-бромбензил)-4-[(3 -циклопентилокси)-4-метоксифенил] -2-пирролидон, 3 -(циклопентилокси4-метоксифенил)-1-(4-№-^-2-циано^-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], ^)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, ^)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3 -(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов рецептора LTD4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1бензопиран-4-он (MEN-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2пропилфенокси]масляную кислоту (MN-001), 1-((^)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3дихлортиено[3,2-Ъ]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора LTD4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (AS- 11 022787
602801), дорамапимод (BIRB-796), 5-карбамоилиндол (SD-169), 6-[(аминокарбонил)(2,6дифторфенил)амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридинкарбоксамид (VX-702), α-[2-[[2-(3пиридинил)этил]амино]-4-пиримидинил]-2-бензотиазолацетонитрил (AS-601245), 9,12-эпокси-1Ндииндоло[1,2,3-£д:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин (SC-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве ингибиторов EGFR в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб (ABX-EGF), Mab ICR-62, гефитиниб, канертиниб, эрлотиниб,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(R)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-[^)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-пиклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(^)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(R)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(N, Ы-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[(R)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7 циклопропилметоксихиназолин,
4-[^)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-^метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[^)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-^-(тетрагидропиран-4-ил)-^метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-(^)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-(^)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-^-(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(№циклопропил-^метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[^)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[^)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(R)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-(4-гидроксифенил)-7H-пирроло [2,3-0]пиримидин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран2-ил)хиназолин,
4-[(R)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(^)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
- 12 022787
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М,М-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(Я)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-((8)-тетрагидрофуран-3 -илокси)-7 -гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(тетрагидроииран-4-ил)карбонил]-Н-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-М-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-М-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилиииеридин-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилиииеридин-4-илокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)иииеридин-4-илокси]-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)иииеридин-4-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидроииран-4-илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(иииеридин-1-ил)карбонил]-М-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-{Ы-[(4-метилиииеразин-1 -ил)карбонил] -N- 13 022787
метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{цис-4-[Ы-(2-метоксиацетил)-Н-метиламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-б-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-б-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-б-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{1-[(цис-2,б-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Ы-метил-Н-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(Ы-ацетил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(Ы-метансульфонил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Нметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
3- циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин,
4- [(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(8)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1ил}этокси)-б-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((И)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин и
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{Ы-[2-(этоксикарбонил)-этил]-Н[(этоксикарбонил)метил]амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,
- 14 022787
необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацегат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов гистаминового Hl-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов гистаминового Н4-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, (5-хлор-1Н-индол-2ил)-(4-метил-1-пиперазинил)метанон (JNJ-7777120), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов PAF в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей лексипафант, 4-(2хлорфенил)-9-метил-2-[3-(4-морфолинил)-3-проланон-1-ил]-6Н-тиено-[3,2-1]-[1,2,4]триазоло[4,3а][1,4]диазепин и 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)-карбонил]-4Н,7Нциклопеита-[4,5]тиено-[3,2-Е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотноаддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве ингибиторов Р13-киназы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 5-(хиноксалин-6илметилен)тиазолидин-2,4-дион (AS-605240), 2-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-5-метил-3-(2метилфенил)-4(3Н)-хиназолинон (С-87114) и 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил]пропионитрил (BEZ-235), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве антагонистов CXCR1 или CXCR2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, 3-[[3[(диметиламино)карбонил]-2-гидроксифенил]амино]-4-[[(R)-1-(5-метилфураи-2-ил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (SCH-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве противокашлевых средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрокодон, карамифен, карбетапентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
Для лечения воспалительных и/или отечных заболеваний кожи и слизистых оболочек предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) можно использовать в комбинации, например, с веществами, выбранными из группы, включающей метотрексат, циклоспорин, стероиды для местного применения, ингибиторы кальциневрина для местного применения, аналоги витамина D, фумараты, ингибиторы PDE4 и антагонисты фактора некроза опухоли (TNF), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве ингибиторов кальциневрина согласно изобретению предпочтительно использовать со- 15 022787
единения, выбранные из группы, включающей такролимус и пимекролимус.
В качестве аналога витамина D согласно изобретению предпочтительно использовать кальципотриол.
В качестве фумарата согласно изобретению предпочтительно использовать BG 12 (фумарат для перорального применения).
В качестве антагонистов TNF согласно изобретению предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей этанерцепт (энбрел), инфликсимаб (ремикейд) и адалимумуб (хумира).
Необходимая для достижения болеутоляющего действия дозировка при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном введении составляет от 0,1 до 8 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг веса тела, в каждом случае при однократном, двукратном или трехкратном в день введении в организм. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
Экспериментальная часть.
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их массспектрах и/или 1H ЯМР-спектрах. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для аммиака единицы объема относятся к концентрированному раствору аммиака в воде. Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы указанных концентраций. В качестве силикагеля для хроматографической очистки используют силикагель, выпускаемый фирмой Millipore (MATREX™, 3570 мкм), или оксид алюминия (алокс) (фирма Е. Merck, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизованный, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050).
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ДИПЭА - диизопропилэтиламин;
ДМА - N.N-диметилацетамид;
ДМАП - 4-диметиламинопиридин;
ДМФ - N.N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ГАТУ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НК№.№-тетраметилурония;
Pd2(dba)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
ОФ - обращенная фаза;
Rt - время удерживания; трет - третичный;
ТБТУ - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
ТЭА - триэтиламин;
ТГФ - тетрагидрофуран;
XPhos - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил.
При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы аналитической жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Метод 1.
Колонка: Merck Cromolith Flash RP18e, 4,6x25 мм.
Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты.
Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,6
2,7 10,0 90,0 1,6
3,0 10,0 90,0 1,6
3,3 90,0 10,0 1,6
- 16 022787
Метод 2.
Колонка: Waters, Sunfire C18, 4,6x30 мм, 3,5 мкм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: метанол/0,1% трифторуксусной кислоты. Температура: 60°C.
Градиент:
Время в мин % растворителя А|% растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95 5 4,0
0,15 95 5 4,0
1,7 0 100 4,0
2,25 0 100 4,0
Метод 3.
Колонка: Waters, Xbridge, C18, 4,6x30 мм, 3,5 мкм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: метанол/0,1% трифторуксусной кислоты. Температура: 60°C.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95 5 4,0
0,15 95 5 4,0
1,7 0 100 4,0
2,25 0 100 4,0
Метод 4.
Колонка: Agilent, Stable Bond C18, 3x30 мм, 1,8 мкм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Температура: 60°C.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95 5 2,2
0,05 95 5 2,2
1,40 0 100 2,2
1,80 0 100 2,2
Получение конечных соединений
Пример 1. {3-[2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
1а) 2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрил
К раствору 4-бром-2-фторбензонитрила (10,46 ммоль) в 50 мл толуола в атмосфере азота добавляли 2-амино-5-метоксибензотрифторид (10,46 ммоль), K3PO4 (15,7 ммоль), XPhos (1,05 ммоль) и Pd4(dba)3 (0,314 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч при температуре бани 110°C. Затем смесь фильтровали через стекловолокнистый фильтр, после чего фильтрат экстрагировали 150 мл воды путем встряхивания. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Таким путем получили продукт с выходом 87% от теории.
C15H10F4N2O (310,2).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 311; [М-Н]- = 309.
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3): Rf =
0,48.
- 17 022787
16) 2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензиламин
2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрил (2,85 г, 9,19 ммоль) после добавления 300 мг никеля Ренея гидрировали в 40 мл насыщенного метанольного раствора аммиака при комнатной температуре. После отфильтровывания катализатора и упаривания получили продукт с выходом 99% от теории.
C15H14F4N2O (314,3).
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 19:1): Rf = 0,21.
1в) н-Бутиловый эфир (8)-3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты
Раствор 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (10,5 г, 74,9 ммоль), ТБТУ (25,3 г, 78,7 ммоль), триэтиламина (20,9 мл) и 40 мл ДМФ в 200 мл ТГФ перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли н-бутиловый эфир (8)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (14,0 г, 74,9 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться на ночь. Для переработки смесь досуха упаривали в вакууме и остаток размешивали с 200 мл этилацетата. Полученный раствор дважды промывали 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, после чего сушили и упаривали. Таким путем получили продукт с выходом 90% от теории.
C14H19N3O5 (309,3).
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 19:1): Rf = 0,16.
1г) (8)-3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота
н-Бутиловый эфир (8)-3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты (21,0 г, 67,9 ммоль) в течение 1 ч интенсивно перемешивали в 200 мл 1н. раствора едкого натра. Затем смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром порциями по 100 мл, после чего щелочную водную фазу смешивали с 50 мл 4н. соляной кислоты. Далее смесь упаривали досуха и остаток размешивали с 150 мл этанола. После этого отфильтровывали нерастворимые компоненты и фильтрат упаривали. Таким путем получили продукт с выходом 71% от теории. Полученный таким путем продукт без очистки подвергали дальнейшей переработке.
C10H11N3O5 (253,2).
1H ЯМР (б6-ДМСО): δ 2,32 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,95 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,10 (s, 1H);
9,21 (широкий s; 1H).
1д) {3-[2-Фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид (8)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
(8)-3-[(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновую кислоту (0,55 ммоль) растворяли в смеси из 30 мл тетрагидрофурана, 4 мл ДМФ и 0,15 мл триэтиламина, после чего добавляли ТБТУ (0,19 г, 0,58 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 2-фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензиламин (0,17 г, 0,55 ммоль, из примера 1б) и перемешивали еще в течение 2 ч. Поскольку в реакционной смеси все еще содержался непрореагировавший амин, добавляли еще 10 мг кислоты и 20 мг ТБТУ и смесь оставляли перемешиваться на ночь. Затем выпаривали растворители и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 95:5:0,5). Таким путем получили продукт с выходом 19% от теории.
C25H23F4N5O5 (549,5).
- 18 022787
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 550; [М-Н]- = 548.
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1): Rf=0,46.
Пример 2. (Б)-5-Амино-Ы-{3-[2-фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]те!рагидрофуран-3-ил}никотинамид
2а) н-Бутиловый эфир (Б)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1в 5-аминопиридин-3-карбоновую кислоту (72,4 ммоль) подвергали взаимодействию с н-бутиловым эфиром (Б)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (72,4 ммоль). Таким путем получили продукт с выходом 96% от теории.
C5H21N3O4 (307,3).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 308; [М-Н]- = 306.
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; этилацетат/этанол в соотношении 9:1): Rf = 0,58.
26) (8)-3-[(5-Аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота
Аналогично примеру 1 г н-бутиловый эфир (Б)-3-[(5-аминопиридин-3карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (69,9 ммоль) омыляли раствором едкого натра. Таким путем получили продукт с выходом 86% от теории.
C11H13N3O4 (251,2).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 252.
1H ЯМР (d..-ДМСО): δ 2,33 (m, 2Н); 3,82 (m, 2Н); 5,48 (широкий s, 2H); 7,27 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 12,60 (широкий s, 1H) част./млн.
2в) (8)-5-Амино-И-{3-[2-фтор-4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-З -ил} никотинамид
Аналогично примеру 1д (Б)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (0,55 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фтор-4-(4-метокси-2трифторметилфениламино)бензиламином (0,55 ммоля, из примера 1б). Таким путем получили продукт с выходом 27% от теории.
C26H25F4N5O4 (547,5).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 548; [М-Н]- = 546.
ЖХВД: Rt = 2,44 мин (метод 1)
Пример 3. (8)-5-Амино-И-(3-{[3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
- 19 022787
За) трет-Бутиловый эфир (5-бром-3-фторпиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты
Раствор 2-аминометил-3-фтор-5-бромпиридина (185 мг, 0,77 ммоль) в 8 мл дихлорметана при охлаждении ледяной баней смешивали с 0,32 мл триэтиламина и ди-трет-бутилдикарбонатом (167,2 мг, 0,77 ммоль) и затем смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. После стандартной переработки реакционной смеси получили продукт с выходом 72% от теории.
C11H14BrFN2O2 (305,14).
MS (ESI): [M+H]+ = 305/7.
ЖХВД: Rt = 2,31 мин (метод 1).
3б) трет-Бутиловый эфир [3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбаминовой кислоты
Аналогично примеру 1а трет-бутиловый эфир (5-бром-3-фторпиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты (0,55 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-метокси-2-трифторметиланилином. Сырой продукт
очищали хроматографией (колонка: Varian Pursuit XRS C18, 10 мкм, 41,4x250 мм; градиент: ацетонитрил/вода/СБзСООН в соотношении 10:90:0,1 100:0:0,1). Таким путем получили продукт с выходом
26% от теории.
C19H21F4N3O3 (415,4).
MS (ESI): [M+H]-=416.
ЖХВД: Rt = 2,77 мин (метод 1).
3в) (6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-метокси-2-трифторметилфенил)амин
трет-Бутиловый эфир [3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбаминовой кислоты (0,13 ммоль) в течение 2 ч перемешивали при 60°C в смеси из 2 мл полуконцентрированной соляной кислоты и 3 мл диоксана. Затем смесь упаривали досуха, после чего остаток размешивали с 3 мл толуола и вновь упаривали. Полученный таким путем сырой продукт (89% от теории) без очистки использовали далее.
C14H13F4N3O (315,3).
MS (ESI): [M+H]+ = 316.
3г) ^)-5-Амино^-(3-([3-фтор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Аналогично примеру 1д ^)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (из примера 2б) подвергали взаимодействию с (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-метокси2-трифторметилфенил)амином. Таким путем получили продукт с выходом 34% от теории.
C25H24F4N6O4 (548,5).
MS (ESI): [M+H]+ = 549.
ЖХВД: Rt = 2,55 мин (метод 1).
- 20 022787
Пример 4. (8)-5-Амино-Ы-(3-[4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тстра гидрофу ран-3 -ил} никотинамид
4а) 4-(4-Метокси-2-1рифторметилфениламино)бензонитрил
Аналогично примеру 1а 4-бромбензонитрил подвергали взаимодействию с 2-трифторметил-4метоксианилином. После хроматографической очистки на силикагеле (петролейный эфир с 10-30% этилацетата) получили 4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрил с выходом 60,5% от теории.
C15H11F3N2O (292,3).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 293; [М-Н]- = 291.
4б) (4-Аминометилфенил)-(4-метокси-2-трифторметилфенил)амин
3,7 г (12,7 ммоль) 4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрила при комнатной температуре гидрировали в 7н. растворе аммиака в метаноле (100 мл) в присутствии никеля Ренея. После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя полученный таким путем сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
C15H15F3N2O (296,3).
4в) (8)-5-Амино-И-(3-[4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил } никотинамид
Аналогично примеру 1д (8)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (1,00 ммоль) подвергали взаимодействию с (4-аминометилфенил)-(4-метокси-2трифторметилфенил)амином (1,00 ммоль, из примера 4б). Таким путем получили продукт с выходом 32% от теории.
C26H26F3N5O4 (529,5).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 530; [М-Н]- = 528.
ЖХВД: Rt = 0,842 мин (метод 4).
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1 + 1% NH4OH):
Rf = 0,25.
Пример 5. (8)-5-Амино-Ы-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
5а) 5-(4-Метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрил
- 21 022787
Аналогично примеру 1а 5-бромпиридин-2-карбонитрил подвергали взаимодействию с 2трифторметил-4-метоксианилином. После хроматографической очистки на силикагеле (петролейный эфир с 10-30% этилацетата) получили 4-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрил с выходом 97,4% от теории.
C14H10F3NaO (293,2).
Масс-спектр (ESI): [M+H]+ = 294; [M-H]- = 292.
Ή ЯМР (de-ДМСО): δ 3,87 (s, 3H); 6,88 (dd, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,11 (s, 1H);
8,62 (s, 1H) част./млн.
56) (6-Аминометилпиридин-З -ил)-(4-мето кси-2-трифторметилфенил)амин
Аналогично примеру 4б 5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрил (1,71 ммоль) при комнатной температуре гидрировали в 7н. растворе аммиака в метаноле (30 мл) в присутствии никеля Ренея. После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя полученный таким путем сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
C14H14F3N3O (297,3).
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1): Rf = 0,11.
5в) н-Бутиловый эфир (Б)-3-[(5-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3карбонил)амино]те!рагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Суспензию 5-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-карбоновой кислоты (2,5 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана смешивали с N.N-карбодиимидазолом (2,75 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее добавляли раствор н-бутилового эфира (Б)-3-аминотетрагидрофуран3-карбоновой кислоты (2,5 ммоль) в 4 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. После этого отгоняли растворитель и полученный таким путем сырой продукт очищали хроматографией (силикагель; дихлорметан с 1-25% этанола).
Выход: 31% от теории.
C20H29N3O6 (407,5).
Масс-спектр (ESI): [M+H]+ = 408; [М-Н]- = 406.
5г) (Б)-3-[(5-трет-Бутоксикарбониламинопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновая кислота
Раствор н-бутилового эфира (Б)-3-[(5-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-3карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (29,7 ммоль) в 150 мл метанола смешивали с 60 мл 1н. раствора едкого натра и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем метанол отгоняли, после чего раствор промывали 50 мл трет-бутилметилового эфира и далее значение pH устанавливали на 3 добавлением 4н. соляной кислоты. Выпавший после этого в осадок продукт отфильтровывали и без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 94% от теории.
C16H21N3O6 (351,4).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 352; [М-Н]- = 350.
5д) трет-Бутиловый эфир (Б)-[5-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-илкарбамоил)-пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты
- 22 022787
карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (продукт из примера 5г, 1,7 ммоль) подвергали взаимодействию с (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-метокси-2-трифторметилфенил)амином (продукт из примера 5б, 1,7 ммоль). Полученный продукт очищали хроматографией (силикагель, дихлорметан с 010% метанола).
Выход: 69% от теории.
C30H33F3N6O6 (630,6).
Тонкослойная хроматограмма (силикагель; дихлорметан/этанол в соотношении 9:1): Rf = 0,46.
5е) (8)-5-Амино-М-(3-{[5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-З -ил)никотинамид
трет-Бутиловый эфир (S)-[5-(3-{ [5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-илкарбамоил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты (продукт из примера 5д, 1,2 ммоль) в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре с 4н. раствором HCl в диоксане (20 мл). После этого смесь упаривали досуха, остаток растирали с примерно 20 мл диэтилового эфира и твердое вещество отделяли вакуум-фильтрацией.
Выход: 82% от теории.
C25H25F3N6O4 (530,5).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 531; [М-Н]- = 529.
ЖХВД: Rt= 1,014 мин (метод 3).
Пример 6: ^)-5-Амино-Ы-(3-{ [3-хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}те!рагидрофуран-3-ил)никотинамид
6а) 3-Хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрил
5-Бром-3-хлорпиридин-2-карбонитрил (2,3 ммоль) аналогично примеру 1а подвергали взаимодействию с 4-метокси-2-трифторанилином (2,3 ммоль). После хроматографической очистки на силикагеле (петролейный эфир с 15-30% этилацетата) получили продукт с выходом 27% от теории.
C14H9ClF3N3O (327,7).
Масс-спектр (ESI): [М+Н]+ = 328; [М-Н]- = 326.
ЖХВД: Rt= 1,558 мин (метод 2).
66) (6-Аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(4-метокси-2-трифторметилфенил)амин
Раствор 3-хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрила (0,64 ммоль) в 10 мл этанола и 0,1 мл соляной кислоты (37%) смешивали с 30 мг Pd на угле (10%) и гидрировали при перемешивании и при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывали и раствор упаривали. Полученный таким путем продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 99% от теории.
C14H13ClF3N3O (331,7).
ЖХВД: Rt = 1,167 мин (метод 2).
6в) ^)-5-Амино-М-(3-([3-хлор-5-(4-метокси-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
- 23 022787
Аналогично примеру 1д (6-аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(4-метокси-2трифторметилфенил)амин (1,3 ммоль) подвергали взаимодействию с (8)-3-[(5-аминопиридин-3карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислотой (продукт из примера 2б, 1,3 ммоль). После хроматографической очистки (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1 с 3-8% аммиака) получили продукт с выходом 13% от теории.
C25H24ClF3N6O4 (564,9).
1H ЯМР (d..-ДМСО): δ 2,27-2,46 (m, 2Н); 3,78-3,88 (m, 2Н); 3,85 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,24-4,38 (m, 2Н); 5,49 (т 2Н); 6,97 (d, 1H); 7,27-7,31 (m, 3H); 7,35-7,41 (m, 1H); 7,85 (d, 2Н); 7,95 (m, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,80 (s, 1H) част./млн.
В приведенных ниже примерах описаны лекарственные формы (фармацевтические композиции), которые содержат в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I), при этом, однако, объем изобретения не ограничен только этими примерами.
Пример I.
Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл
Состав:
действующее вещество 75,0 мг маннит 500 мг
вода для инъекций до 10,0 мл
Получение. Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампул раствор сушат вымораживанием. Готовый для применения раствор приготавливают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример II.
Таблетка с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 50,0 мг
(2) лактоза 98,0 мг
(3) кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) стеарат магния 2.0 мг 215,0 мг
Получение. Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
Пример III.
Таблетка с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 350,0 мг
(2) лактоза 136,0 мг
(3) кукурузный крахмал 80,0 мг
(4)поливинилпирролидон 30,0 мг
(5) стеарат магния 4,0 мг 600,0 мг
Получение. Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
- 24 022787
Пример IV.
Капсулы с 50 мг действующего вещества. Состав:
(1) действующее вещество
(2) кукурузный крахмал, высушенный
(3) лактоза, порошковая
(4) стеарат магния
50,0 мг 58,0 мг 50,0 мг 2.0 мг 160,0 мг
Получение. Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера № 3.
Пример V.
Капсулы с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 350,0 мг
(2) кукурузный крахмал, высушенный 46,0 мг
(3) лактоза, порошковая 30,0 мг
(4) стеарат магния 4.0 мг
430,0 мг
Получение. Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера № 0.
Пример VI.
Суппозитории с 100 мг действующего вещества.
Состав 1 свечи:
действующее вещество 100,0 мг
полиэтиленгликоль (ММ 1500) полиэтиленгликоль (ММ 6000) сорбитанмоностеарат полиэтилена
600,0 мг 460,0 мг 840.0 мг 2000,0 мг

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (I)
    в которой R1 обозначает группу, выбранную из
    R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
    их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
  2. 2. Соединения общей формулы (1а)
    в которой R2 обозначает H, Cl или F и
    - 25 022787
    X обозначает CH или N,
    их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые скими или неорганическими кислотами.
  3. 3. Соединения общей формулы (lb)
    в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
    их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые скими или неорганическими кислотами.
  4. 4. Соединения общей формулы (1с)
    в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
    их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые скими или неорганическими кислотами.
  5. 5. Соединения общей формулы (Id)
    в которой R2 обозначает H, Cl или F и X обозначает CH или N,
    их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые скими или неорганическими кислотами.
  6. 6. Соединения общей формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей:
    соли с органичесоли с органичесоли с органичесоли с органиче- 26 022787
    их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
  7. 7. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-6 с неорганическими или органическими кислотами.
  8. 8. Лекарственное средство для лечения заболеваний, по меньшей мере, частично опосредуемых рецептором B1, содержащее соединение по любому из пп.1-6 или физиологически совместимую соль по п.7 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  9. 9. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, по меньшей мере, частично опосредуемых рецептором B1.
  10. 10. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей, связанных с онкологическими заболеваниями, и головных болей.
  11. 11. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для экстренного лечения и профилактики остеоартрита.
  12. 12. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для экстренного лечения и профилактики астмы, хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких.
  13. 13. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для лечения аллергических и неаллергических дерматитов, атопического дерматита, псориаза, ожогов, солнечной эритемы, бактериальных воспалений, раздражений и воспалений, вызванных химическими веществами или природными соединениями (источниками которых являются растения и насекомые или которые попадают в организм в результате укусов насекомых), и зуда.
EA201201662A 2010-08-20 2011-08-19 Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1 EA022787B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10173489 2010-08-20
PCT/EP2011/064260 WO2012022795A1 (de) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201662A1 EA201201662A1 (ru) 2013-07-30
EA022787B1 true EA022787B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=44510978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201662A EA022787B1 (ru) 2010-08-20 2011-08-19 Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8937073B2 (ru)
EP (1) EP2606042B1 (ru)
JP (1) JP5727011B2 (ru)
KR (1) KR101822371B1 (ru)
CN (1) CN103068817B (ru)
AP (1) AP2012006630A0 (ru)
AR (1) AR082507A1 (ru)
AU (1) AU2011290727B2 (ru)
BR (1) BR112013003752A2 (ru)
CA (1) CA2807086A1 (ru)
CL (1) CL2013000310A1 (ru)
CO (1) CO6680689A2 (ru)
CY (1) CY1115933T1 (ru)
DK (1) DK2606042T3 (ru)
EA (1) EA022787B1 (ru)
EC (1) ECSP13012495A (ru)
ES (1) ES2525296T3 (ru)
GE (1) GEP20146196B (ru)
HK (1) HK1178902A1 (ru)
HR (1) HRP20141172T1 (ru)
IL (1) IL224039A (ru)
MA (1) MA34578B1 (ru)
ME (1) ME01899B (ru)
MX (1) MX352548B (ru)
MY (1) MY156233A (ru)
NZ (1) NZ607435A (ru)
PE (1) PE20130810A1 (ru)
PL (1) PL2606042T3 (ru)
PT (1) PT2606042E (ru)
RS (1) RS53622B1 (ru)
SG (1) SG187835A1 (ru)
SI (1) SI2606042T1 (ru)
TW (1) TWI548632B (ru)
UA (1) UA108765C2 (ru)
UY (1) UY33565A (ru)
WO (1) WO2012022795A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
CA2697946C (en) 2007-08-29 2016-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin b1-antagonists
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
US20180221365A1 (en) * 2015-05-12 2018-08-09 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel sigma-2 receptor binders and their method of use
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
US11401303B2 (en) * 2020-06-15 2022-08-02 Taian City Qihang Biotechnology Co. Synthetic peptide BRAP and application in preparation of anti-inflammatory drug for COVID-19 thereof
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038377A1 (es) * 2002-02-08 2005-01-12 Merck & Co Inc Derivados de n-bifenil-aminocicloalcancarboxamida (con sustitucion con metilo)
EP1476419B1 (en) 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
EP1545538A2 (en) 2002-08-29 2005-06-29 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CN1832922A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 磺酰基取代的n－(联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺类
AU2004265300A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted N-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
US20070189865A1 (en) 2004-03-02 2007-08-16 Bock Mark G Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
US20060173023A1 (en) 2005-02-01 2006-08-03 Wood Michael R 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
WO2008033564A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
HUP0600809A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
CA2697946C (en) * 2007-08-29 2016-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin b1-antagonists
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
WO2010057899A1 (de) 2008-11-20 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten
CA2759126C (en) 2009-02-26 2017-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin b1 antagonists
WO2010097374A1 (de) 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
DK2539323T6 (en) 2010-02-23 2018-01-02 Boehringer Ingelheim Int Compounds as bradykinin B1 antagonists
SG188245A1 (en) 2010-08-20 2013-04-30 Allergan Inc Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
JP5727010B2 (ja) * 2010-08-20 2015-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ブラジキニンｂ１受容体のアンタゴニストとしてのピリダジン誘導体
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013001965A (es) 2013-05-09
TW201305145A (zh) 2013-02-01
AU2011290727A1 (en) 2013-03-14
CY1115933T1 (el) 2017-01-25
MX352548B (es) 2017-11-29
UY33565A (es) 2012-03-30
PT2606042E (pt) 2014-10-15
ES2525296T3 (es) 2014-12-19
RS53622B1 (en) 2015-04-30
PE20130810A1 (es) 2013-07-25
ME01899B (me) 2014-12-20
HK1178902A1 (en) 2013-09-19
EA201201662A1 (ru) 2013-07-30
CL2013000310A1 (es) 2013-04-01
ECSP13012495A (es) 2013-04-30
CN103068817A (zh) 2013-04-24
BR112013003752A2 (pt) 2016-05-31
HRP20141172T1 (hr) 2015-02-13
UA108765C2 (xx) 2015-06-10
NZ607435A (en) 2015-07-31
SI2606042T1 (sl) 2014-12-31
JP2013534238A (ja) 2013-09-02
TWI548632B (zh) 2016-09-11
EP2606042A1 (de) 2013-06-26
MY156233A (en) 2016-01-29
WO2012022795A1 (de) 2012-02-23
CO6680689A2 (es) 2013-05-31
CN103068817B (zh) 2014-10-29
US8937073B2 (en) 2015-01-20
US20120208823A1 (en) 2012-08-16
KR20130114082A (ko) 2013-10-16
DK2606042T3 (da) 2014-12-08
JP5727011B2 (ja) 2015-06-03
IL224039A (en) 2016-03-31
CA2807086A1 (en) 2012-02-23
KR101822371B1 (ko) 2018-01-31
MA34578B1 (fr) 2013-10-02
PL2606042T3 (pl) 2015-03-31
SG187835A1 (en) 2013-03-28
EP2606042B1 (de) 2014-09-03
AR082507A1 (es) 2012-12-12
GEP20146196B (en) 2014-11-10
AU2011290727B2 (en) 2015-07-16
AP2012006630A0 (en) 2012-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022787B1 (ru) Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1
EA023437B1 (ru) Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
EP2245026B1 (de) Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2010015523A1 (de) Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2011219885C1 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
EP2606043B1 (de) Pyridazinderivative als bradykinin b1 rezeptor antagonsiten
EP2313397A1 (de) Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2015271888B2 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
OA16324A (en) Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin B1 receptor.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU