WO2010057899A1 - Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten - Google Patents

Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten Download PDF

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WO2010057899A1
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alkyl
salts
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organic
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PCT/EP2009/065347
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Henning Priepke
Angelo Ceci
Henri Doods
Juergen Mack
Annette Schuler-Metz
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula I.
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 and R 5 are defined as described below, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or Bases which have valuable properties, their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and their use.
  • A is a direct bond, a -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or a
  • R 1 is (a) a phenyl group which may be optionally substituted with 1, 2 or 3 R 1 1 radicals;
  • R 1 - 2 - 1 , R 1 - 2 - 2 are independently (a) H,
  • R 2a R 2b independently
  • R 4 (a) a Phenvlaruoo, 4.1 can be substituted
  • R 4 - 1 independently
  • R 4 - 1 - 3 , R 4 - 1 - 4 independently
  • R 4 - 1 - 2 - 1 , R 4 - 1 - 2 - 2 independently of one another (a) H,
  • R 4 - 1 - 2 - 1 and R 4 - 1 - 2 - 2 together with the N-atom to which they are attached, can form a 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring, which is additionally a further heteroatom selected from N, O and S may contain;
  • R 4 - 2 are independent of each other - A -
  • R 5 up to three substituents which are independently selected from
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the general formula I in which R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
  • A is a direct bond, namely compounds of formula Ia:
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the general formulas I or Ia in which A, R 2a , R 2b , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above under the first or second embodiment, and
  • R 1 is a group selected from
  • a fourth embodiment of the present invention consists in the compounds of the general formula I or Ia in which A, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 and R 5 are defined as mentioned above under the first, second or third embodiment and
  • R 4 is a group selected from
  • a fifth embodiment of the present invention consists in the compounds of the general formula I or Ia in which A, R 1 , R 2b , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above under the first, second, third or fourth embodiments and
  • a sixth embodiment of the present invention consists in the compounds of the general formula I or Ia in which A, R 1 , R 2a , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
  • Ci are independent of each other. If more than one Ci to be a group, for example, -6 alkyl groups as substituents, one could independently of each other one may represent methyl, one n-propyl and one mean te / f-butyl in the case of three substituents Ci -6 alkyl.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • C 1-3 alkyl (including those which are part of other groups) are alkyl groups having 1, 2 or 3 carbon atoms, branched, the term “C-M-alkyl” and unbranched alkyl groups having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, by the term “C 1-6 -alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and by the term “C 1-8 -alkyl” branched and unbranched alkyl groups with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms understood.
  • Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl , n-octyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • pentyl, hexyl, heptyl, octyl, propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl.
  • each methylene group can be substituted by 1 or 2 and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms.
  • C 3-7 -alkylene is understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms.
  • propylene, butylene, pentylene are examples of radicals in which each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms.
  • C 3-7 -cycloalkyl (even if they are part of other radicals) are cyclic alkyl groups having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms and by the term “C 3-6 -cycloalkyl” cyclic alkyl groups with 3 , 4, 5 or 6 carbon atoms Understood. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • heterocyclic rings is understood to mean stable 4-, 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring systems which may be both saturated and monounsaturated and may carry, in addition to carbon atoms, one or two heteroatoms selected from the group consisting of Nitrogen, oxygen and sulfur. Both nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized.
  • the above heterocycles may be linked via a carbon atom or via a nitrogen atom with the remainder of the molecule. Examples include the following compounds:
  • aryl (including those which are part of other groups) are meant aromatic ring systems with 6 or 10 carbon atoms.
  • aryl including those which are part of other groups
  • aromatic ring systems with 6 or 10 carbon atoms For example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl.
  • the aromatics may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, te / f-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • heteroaryl is meant five- or six-membered heterocyclic aromatics having one, two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of:
  • heteroaryl includes N-d-3-alkylated pyridones or pyrimidones.
  • heteroaryls may additionally be benzo-fused with a phenyl ring to form nine- or ten-membered bicyclic heteroaryls.
  • Examples of five- or six-membered heterocyclic aromatics include:
  • heteroaryls may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, Chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • a nitrogen atom present in the heteroaryl radical may be oxidized to form an N-oxide.
  • compounds of the general formula I and Ia can be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable inorganic acids are, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, organic acids being, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid into consideration.
  • the compounds of the general formula I and Ia if they contain suitable carboxylic acid functions, if desired, can be converted into their addition salts with inorganic or organic bases.
  • suitable inorganic bases are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc hydroxides or ammonium hydroxides;
  • suitable organic amines are, for example, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine.
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se from the literature and processes known to the person skilled in the art, for example by the following processes:
  • the intermediate compounds III can be prepared by methods known from the literature, for example by the following processes:
  • PG represents a protecting group such as the te / f-butoxycarbonyl group or the benzyloxycarbonyl group, which can be cleaved again after the coupling step, for example by treatment with trifluoroacetic acid or HCl or by catalytic hydrogenation with palladium / carbon.
  • Relevant reaction conditions are known from the literature or are described in the exemplary embodiments.
  • PG is a protecting group such as the te / f-butoxycarbonyl group or the benzyloxycarbonyl group, which can be cleaved again after the coupling step, for example by treatment with trifluoroacetic acid or HCl or by catalytic hydrogenation with palladium / carbon.
  • Relevant reaction conditions are known from the literature (Review: B. Schlummer, U.
  • triphenylphosphine (2-biphenyl) di-te / f Butylphosphine or (2-biphenyl) di-cyclohexyl-phosphine can be used.
  • CHO cells expressing the hBK1 receptor are cultured in "Dulbecco's modified medium.” From confluent cultures, the medium is removed, the cells are washed with PBS buffer, scraped and isolated by centrifugation, then the cells are homogenized in suspension , the homogenate is centrifuged and resuspended. After determining the protein content of the membrane preparation thus obtained at -80 0 C is frozen.
  • the bound radioactivity is defined in the presence of 1.0 ⁇ M kallidin (DesArgi 0, Leu9), [3,4-prolyl-3,43H (N)].
  • concentration Binding curve is done using a computer-aided nonlinear curve fitting. From the data thus obtained, the corresponding K, value is determined for the test substance.
  • CHO flp in cells expressing the cynoBKI receptor are cultured in "HAM ' S F-12 medium.” Confluent cultures are used to remove the medium, wash the cells with PBS buffer, shave or peel off and pass through
  • the cells are homogenized in suspension, the homogenate is centrifuged and resuspended. After determination of the protein content of the membrane preparation thus obtained was frozen at -80 0 C. After thawing, 200 ⁇ l of the homogenate (50 to 250 ⁇ g protein / assay) are incubated for 60-180 minutes at room temperature with 0.5 to 5.0 nM kallidin (DesArg10, l_eu9), [3,4-prolyl-3,43H (N)]. and increasing concentrations of the test substance in a total volume of 250 ul incubated.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are useful in the treatment of diseases and disease symptoms caused, at least in part, by the stimulation of bradykinin B1 receptors, or in which antagonizing the bradykinin-1 receptor can provide symptom relief ,
  • the substances are suitable for the treatment of (a) acute pain such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, myalgia, burn pain, sunburn pain, trigeminal neuralgia, colic pain, and spasms of the stomach.
  • acute pain such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, myalgia, burn pain, sunburn pain, trigeminal neuralgia, colic pain, and spasms of the stomach.
  • gastrointestinal pain such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic, cholecystitis, prostatitis, angina pectoris, pain in colonic irritable nonulcerous dyspepsia and in gastritis, prostatitis, non-cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction; (c) neuropathic pain, such as painful polyneuropathies, pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, non-herpes associated neuralgia, post-zoster neuralgia, nerve injury, traumatic brain injury, pain due to nerve damage as a result of toxins or chemotherapy, phantom pain, multiple sclerosis pain, nerve root tear and painful traumatic conditions
  • Single nerve damage as well as central pain such as after stroke, spinal cord injury or tumors;
  • inflammatory / pain receptor mediated pain associated with diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Tendo synovitis, bursitis, tendonitis, gout and gouty arthritis, traumatic arthritides, vulvodynia, muscle and fascia disorders and disorders , juvenile arthritis, spondylitis, psoriatic arthritis, myositides, dental disease, influenza and other viral infections such as colds, systemic lupus erythematosus or pain in burns; (e) tumor pain associated with cancers such as lymphocytic or myeloid leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, lymphogranulomatosis, lymphosarcoma, solid malignant tumors, and extensive metastases; (f) headache disorders of various causes, such as cluster headache, migraine (with or without aura), and tension-type headache; (g) pain conditions of mixed cause, such as
  • the compounds are suitable for treatment
  • inflammatory or inflammatory symptoms of sunburn and burns gingivitis, edema after trauma from burns, cerebral edema and angioedema, bowel disease including Crohn's disease and ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, pancreatitis, nephritis, cystitis (interstitial cystitis), uveitis; inflammatory diseases of the skin (such as psoriasis and eczema), vascular connective tissue disorders, strains and fractures, as well as musculoskeletal diseases with inflammatory phenomena such as acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, spondylarthritis, but also osseoarthritis, as well as inflammatory connective tissue diseases of others Genesis, and collagenoses of any genesis such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomy
  • bronchial asthma including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma and other non-allergic conditional asthmatic diseases;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • bronchitis pulmonary inflammation
  • allergic rhinitis seasonal and perennial
  • vasomotor rhinitis pneumoconiosis diseases
  • aluminosis anthracosis
  • asbestosis Chalcosis
  • siderosis silicosis
  • diabetes mellitus and its consequences such as diabetic vasculopathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy
  • diabetic Symptoms of insulitis eg hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion
  • insulitis eg hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion
  • the substances are suitable for causal treatment in terms of slowing down or stopping the progression of chronic progressive diseases, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
  • treatment or “therapy” is meant a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, wherein on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the relief of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim to end the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the species or severity of the indication included.
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula I or Ia for the manufacture of a medicament for the acute and prophylactic treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory / pain receptor-mediated pain, cancer pain and headache disorders.
  • the use is characterized in that it involves the administration of an effective amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof to a patient in need of such treatment.
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
  • the compounds of the invention For the treatment of pain, it may be advantageous to combine the compounds of the invention with invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents. If suitable active ingredients are available for the treatment of the cause of the pain, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenoprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen , Tiaprofenic acid and tioxaprofen; Acetic acid derivatives which may be selected from the group consisting of indomethacin, acemetacin, alcofenac, isoxepac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin and zomepirac; Fenamic acid derivatives which may be selected from the group consisting of meclofenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid; Biphenyl carboxylic
  • Opiate receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of such as morphine, darvon, tramadol and buprenorphine.
  • Cannabinoid agonists which may for example be selected from the group consisting of GW-1000, GW-843166 and GW-842166X.
  • Sodium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of carbamazepine, mexiletine, lamotrigine, pregabalin, tectin, NW-1029 and CGX-1002.
  • N-type calcium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of ziconitide, NMED-160 and SP1-860.
  • Serotonergic and noradrenergic modulators which may be selected, for example, from the group consisting of paroxetine, duloxetine, amitriptyline, citalopram.
  • Corticosteroids which may be selected, for example, from the group consisting of betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone and triamcinolone.
  • Histamine H1 receptor antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of bromophtniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, Triprolidine, clemastine, diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, astemizole, terfenadine, loratadine, cetirizine, desloratadine, fexofenadine and levocetirizine.
  • Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors which may for example be selected from the group consisting of zafirlukast, montelukast, pranlukast and zileuton.
  • Local anesthetics which may be selected, for example, from the group consisting of ambroxol and lidocaine.
  • VR1 agonists and antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001 and AMG-517.
  • Nicotine receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380 and CGX1204.
  • P2X3 receptor antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of A-317491, ISIS-13920 and AZD-9056.
  • NGF agonists and antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403 and PPH 207.
  • NK1 and NK2 antagonists which may for example be selected from the group consisting of DA-5018, R-116301, CP-728663 and ZD-2249.
  • NMDA antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of NER-MD-1 1, CNS-5161, EAA-090, AZ-756 and CNP-3381.
  • Potassium channel modulators which may be selected, for example, from the group consisting of CL-888, ICA-69673 and retigabine.
  • GABA modulators which may be selected, for example, from the group consisting of baclofen and lacosamide.
  • Anti-migraine therapeutics which may be selected, for example, from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan and eletriptan.
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, with aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
  • mass spectra and / or 1 H-NMR spectra are available for the compounds prepared.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units given for ammonia refer to a concentrated solution of ammonia in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated concentrations.
  • silica gel from Millipore (MATREX TM, 35 to 70 ⁇ m) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63 to 200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050) is used.
  • Plasticizer A water / 0.1% TFA
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% TFA
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% TFA
  • Plasticizer A water / 0.1% TFA
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Method 2 Column: Waters XBridge, C18; 5 ⁇ M, 50 x 150 mm
  • Plasticizer A water / 0.3% ammonia
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Plasticizer A water / 0.1% TFA
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Example 1 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- ⁇ 1- [1 - (3-chloro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -piperidin-4-ylmethylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
  • Example 2 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- ⁇ 1- [1 - (3-fluoro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -piperidine] -ylmethylcarbamoyl-O-cyclopropyl-amide
  • Example (1g) Analogously to Example (1g), the title compound is prepared starting from 1- (N-te / f-Boc-amino) -cyclopropanecarboxylic acid, and (2b).
  • Example 4 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- ⁇ 1- [1- (3-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl) -piperidin-4-ylmethylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
  • Example 4b [1- (3-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl) -piperidin-4-yl-1-methylamine hydrochloride]
  • the title compound from Example (4a) is prepared analogously to Example (2b).
  • Example 5 Pyrimidine-5-carboxylic acid N - ⁇ 1- [1- (3-chloro-2-aminocarbonyl-phenyl) -piperidine] -ylmethyl-carbamoyl-cyclopropyl-amide
  • Piperidin-4-ylmethyl-carbamic acid fe / f-butyl ester in 3.64 ml of DMF were treated with 0.89 g (6.43 mmol) of potassium carbonate and stirred at 130 0 C for 3 h.
  • the reaction mixture is taken up in EA and shaken out with semisaturated potassium carbonate solution.
  • the EE phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Example 6 Isoxazole-5-carboxylic acid N - ⁇ 1- [1- (3-chloro-2-methoxycarbonyl-phenyl) -piperidine] -ylmethylcarbamoyl-cyclopropyl-amide
  • the title compound is prepared from piperidin-4-ylmethyl-carbamic acid-tert-butyl ester and (6a) analogously to Example (2a).
  • the reaction mixture is filtered off with suction through a glass fiber filter and the filtrate is concentrated.
  • Example 78 Pyrimidine-5-carboxylic acid N- ⁇ 1- [1- (5-fluoro-4-methoxycarbonyl-pyridin-3-yl) -piperidin-4-ylmethylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide hydrochloride
  • Example (78d) 100 mg (0.29 mmol) of Example (78d), 56 mg (0.32 mmol) of Example (78a) and 0.12 ml (0.68 mmol) of TEA are stirred in 1 ml of DMSO at 1 10 0 C for 4 h.
  • the reaction mixture is purified by preparative HPLC (Method 1) and then treated with hydrochloric acid and freeze-dried.
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 9 mm.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 12 mm.
  • Preparation (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into size 3 hard gelatine capsules.
  • composition (1) Active ingredient 350.0 mg
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine in hard gelatin capsules Gr6Be 0.
  • Suppositories containing 100 mg of active ingredient 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der A, R1, R2a, R2b, R3, R4 und R5 wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

CYKLOALKYLAMINOCARBONYLDERIVATE ALS BRADYKININ-BI -REZEPTOR
ANTAGONISTEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in der A, R1, R2a, R2b, R3, R4 und R5 wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A eine direkte Bindung, eine -CH2-, -CH2-CH2- oder eine
-CH2-CH2-CH2-Gruppe;
R1 (a) eine Phenylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 1 substituiert sein kann;
(b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit einem oder zwei der Reste R1 2 substituiert sein kann;
R1 1 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
(c) -OH; -O-d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
(d) -NR1 2 1R1-22, (e) -CN; R1 2 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(d) -NR1 2 1R1-22,
(e) -CN;
R1-2-1, R1-2-2 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C1-3-Alkyl, oder zusammen eine C3-7-Alkylengruppe;
R2a R2b unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) C1-8-Alkyl;
R3 (a) H oder
(b) Ci-6-Alkyl;
R4 (a) eine Phenvlaruoo ,4.1 substituiert sein kann,
(b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R42 substituiert sein kann;
R4-1 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -COO-R4-1-1, (d) -CO-R4 1 2,
(e) -CN,
(f) -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -0-CH2CF3,
(g) -NR4 1 3R4-1 4, (h) Phenyl, (i) Heteroaryl oder
(j) ein heterocyclischer Ring insbesondere ausgewählt aus
Figure imgf000004_0001
R" 1 1 (a) H,
(b) Ci-3-Alkyl,
(c) Benzyl;
R4.1.2 (a) .NR4 1 2 1R4-1-2-2
(b) C1-3-AIkVl;
R4-1-3, R4-1-4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) C1-3-Alkyl, (C) -C(O)-Ci-3-Alkyl,
(d) -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
(e) Benzoyl;
R4-1-2-1, R4-1-2-2 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C1-3-Alkyl,
(C) C3-7-Cycloalkyl,
(d) Benzyl; oder
R4-1-2-1 und R4-1-2-2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann;
R4-2 unabhängig voneinander - A -
(a) Halogen,
(b) Ci-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
R5 bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(a) Ci-3-Alkyl,
(b) -OH,
sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1, R2a, R2b, R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
A eine direkte Bindung ist, nämlich Verbindungen der Formel Ia:
Figure imgf000005_0001
sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Ia, in denen A, R2a, R2b, R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in denen A, R1, R2a, R2b, R3 und R5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten oder dritten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R4 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in denen A, R1, R2b, R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsformen erwähnt definiert sind und
»2a Wasserstoff bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in denen A, R1, R2a, R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
,2b Wasserstoff bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
1
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
11 12
Figure imgf000010_0003
13 14
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15 16
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17 18
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19 20
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21 22
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23 24
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25 26
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29 30
Figure imgf000011_0005
31 32
Figure imgf000012_0001
35 36
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37 38
Figure imgf000012_0003
39 40
Figure imgf000012_0004
41 42
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43 44
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45 46
Figure imgf000013_0001
47 48
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49 50
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51 52
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53 54
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55 56
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57 58
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59 60
Figure imgf000014_0001
61 62
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63 64
Figure imgf000014_0003
65 66
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67 68
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71 72
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73 74
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79 80
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81 82
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83 84
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85 86
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87 88
Figure imgf000016_0003
89
Figure imgf000016_0004
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci-6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten Ci-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C-M-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "Ci_6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-8-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Oktyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C3-7-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Propylen, Butylen, Pentylen. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C3-7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" werden stabile 4-, 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:
€ -NN ..NN.. ^ .NNk. ..NN. . NNv.
J -O -O .Q -N .4 ^-)N
Figure imgf000018_0001
NN .NL .NN .N, λJ -O -Q
■ύ -£r° -Cr0 -Cr0 Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird.
Außerdem schließt der Begriff „Heteroaryl" N-d-3-alkylierte Pyridone oder Pyrimidone ein.
Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden.
Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
Figure imgf000019_0001
C/1-3alkyl
Figure imgf000019_0002
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen. HERSTELLUNGSVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich literaturbekannten Verfahren und dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
Figure imgf000021_0001
(H) (Hl)
(B) Amid-Kupplung:
Figure imgf000021_0002
(IV) (V)
Die Zwischenverbindungen III können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) nukleophile aromatische Substitution: a) nucl. Substitution b) Entschützung ("I)
Figure imgf000021_0003
(VI) (VN)
PG bedeutet eine Schutzgruppe wie zum Beispiel die te/f-Butoxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, die nach dem Kupplungsschritt wieder abgespalten werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder HCl oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle. Relevante Rektionsbedingungen sind literaturbekannt beziehungsweise sind in den Ausführungsbeispielen beschrieben.
(b) Palladium katalysierte aromatische Substitution:
Figure imgf000022_0001
(VI) (VII)
PG bedeutet eine Schutzgruppe wie zum Beispiel die te/f-Butoxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, die nach dem Kupplungsschritt wieder abgespalten werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder HCl oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle. Relevante Rektionsbedingungen sind literaturbekannt (Review: B. Schlummer; U. Scholz in Speciality Chemicals Magazine (2005), 25(4), 22-24) beispielsweise kann als Ligand für den Palladiumkatalysator Triphenylphosphin, (2-Biphenyl)di-te/f-butylphosphin oder (2-Biphenyl)di-cyclohexyl- phosphin verwendet werden.
Methodenbeschreibung zur Bindung an den humanen BK1 -Rezeptor (hBK1 -Rezeptor)
CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -800C eingefroren.
Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bis100 μg Protein/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin (DesArgi 0,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations- Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.
Methodenbeschreibung zur Bindung an den cvnomolgus-BK1 -Rezeptor (cvnoBKI- Rezeptor)
CHO flp in Zellen, die den cynoBKI -Rezeptor exprimieren, werden in „HAM'S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch
Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -800C eingefroren. Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60- 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,l_eu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.
Um zu zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit unterschiedlichen Strukturelementen gute bis sehr gute Bradykinin-B1 -Rezeptor antagonistische Aktivitäten zeigen, werden in der folgenden Tabelle die K-Werte angegeben, die gemäß den voranstehenden Versuchsprotokollen erhalten wurden.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus; (b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt; (c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriss und schmerzhaften traumatisch bedingten
Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren;
(d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht- Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen; (e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen; (f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz; (g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung
(h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkran- kungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom;
(i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen;
(j) von chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungen- entzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose und exogen allergische Alveolitiden; (k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion);
(I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach
Trauma; (m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen
Hautreaktionen;
(n) von Verletzungen des Zentralnervensystems;
(o) von Wunden und Gewebeschädigungen;
(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa,
Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis,
Arteriosklerose, Erythema nodosum;
(r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen; (s) von post-operativem Fieber;
(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;
(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten
Erkrankungen;
(x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten
Erkrankungen; (y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten
Erkrankungen.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz-Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure-Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Isoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon, Benzpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon und Phenylbutazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib, Valecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus GW-1000, GW-843166 und GW-842166X.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Lamotrigin, Pregabalin, Tectin, NW-1029 und CGX-1002.
N-Typ Calciumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ziconitid, NMED-160 und SP1-860.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Paroxetin, Duloxetin, Amitriptylin, Citalopram.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Bromophtniramint, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
VR1 Agonisten und Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001 und AMG-517.
Nikotinrezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380 und CGX1204.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus A-317491 , ISIS-13920 und AZD-9056.
NGF Agonisten und Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus DA-5018, R-116301 , CP-728663 und ZD-2249.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus NER-MD-1 1 , CNS-5161 , EAA-090, AZ-756 und CNP-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CL-888, ICA-69673 und Retigabin.
GABA Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Baclofen und Lacosamid. Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder 1H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Alox Aluminiumoxid
BOC te/f-Butoxycarbonyl DC Dunnschichtchromatogramm
DCM Dichlormethan
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
NMP 1 -Methylpyrrolidin
EE Ethylacetat
HCl Salzsäure
KG Kieselgel
MeOH Methanol
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TEA Triethylamin
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat tert tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
BOC-anhydrid Di-te/f-butyl-dicarbonat
Folgende analytische HPLC-Methoden werden verwendet:
Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000032_0001
Methode 2: Säule: Varian XRS C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm Detektion: 254 & 220-320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000033_0001
Methode 3: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm (40.00C)
Detektion: 210 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA
Gradient:
Figure imgf000033_0002
Methode 4: Säule: Xbridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm (40,00C)
Detektion: 210 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000033_0003
Folgende präparative Methoden werden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:
Methode 1 : Säule: Varian C18 Microsorb
Detektion: UV gesteuert
Fließmittel A: Wasser / 0.2% Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000034_0001
Methode 2: Säule: Waters XBridge, C18; 5 μM, 50 x 150 mm
Detektion: UV gesteuert
Fließmittel A: Wasser / 0.3% Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000034_0002
Methode 3: Säule: Waters Sunfire, C18; 10 μ, 30 x 100 mm Detektion: UV/MS triggered
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000035_0002
Beispiel 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000035_0001
1 a) 2-Chlor-6-fluor-benzoesäuremethylester
5,0 g (28,6 mmol) 2-Chlor-6-fluorbenzoesäure werden in MeOH suspendiert und auf 600C erhitzt. Danach werden langsam 3.8 ml (51.7 mmol) Thionylchlorid zugetropft und es wird über Nacht bei 600C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird mit 1 molarer NaOH versetzt und mit DCM/MeOH extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Ausbeute: 55% der Theorie
C8H6CIFO2 (188.583)
HPLC: RT = 1.903 min (Methode 1 ) 1 b) 2-[4-(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl1-6-chlor-benzoesäure- methylester
Eine Mischung aus 8.0 g (42.4 mmol) 2-Chlor-6-fluor-benzoesäuremethylester und 10.0 g (46.7 mmol) Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester in 48 ml DMF wird mit 14.7 g (106.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 4 h bei 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EE aufgenommen und mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die EE-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 8% der Theorie CI9H27CIN2O4 (382.88)
Massenspektrum: [M+H]+ = 383/385 (Cl) HPLC: RT = 2.206 min (Methode 1 )
1 c) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-chlor-benzoesäuremethylester 4.7 g (12.4 mmol) 2-[4-[(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl]-6-chlorbenzoe- säuremethylester werden in 80 ml 4 N HCl suspendiert und über Nacht bei RT nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand über eine präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Der Rückstand wird mit 6 molarer HCl versetzt und wieder eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird über basische HPLC (Methode 2) getrennt.
Ausbeute: 8% der Theorie.
Figure imgf000036_0001
Massenspektrum: [M+H]+ = 283/285 (Cl) HPLC: RT = 1.343 min (Methode 1 )
1 d) Pyrimidin-5-carbonsäure
10.0 g (65.7 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäureethylester werden mit 12 ml 6 molare NaOH versetzt und bei RT gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit 6 molarer HCl (ca. 8 ml) leicht sauer gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 83% der Theorie
C5H4N2O2 (124.1 )
Massenspektrum: [M-H]- = 123 1 e) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cvclopropancarbonsäureethylester Zu einer Lösung von 6.8 g (55 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 200 ml_ THF werden 18.8 ml_ (135 mmol) Triethylamin und 19.3 g (60 mmol) TBTU zugefügt und 30 min bei RT gerührt. Dann werden 9.1 g (55 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäureethylester zugefügt und alles zusammen über Nacht bei RT nachgerührt. Anschließend wird das Gemisch bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit Wasser versetzt und anschließend mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine KG-Säule (Gradient: DCM/MeOH 100:0 - 96-4) chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 88% der Theorie
CnH13N3O3 (235.23)
Massenspektrum: [M+H]+ = 236
1f) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cvclopropancarbonsäure
1 1.0 g (47 mmol) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cyclopropancarbonsäureethylester werden in 200 ml MeOH suspendiert und mit 65 ml (130 mmol) 2 M NaOH versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 500C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit Eisessig neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und über präparative HPLC (Methode 1 ) getrennt.
Ausbeute: 51 % der Theorie
C9H9N3O3 (207.19)
1 g) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-chlor^-methoxycarbonyl-phenvD-piperidin^- ylmethylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
95 mg (0.5 mmol) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cyclopropancarbonsäure werden in 5 ml DMF vorgelegt und mit 0.14 ml (1.0 mmol) Triethylamin und 157.6 mg (0.5 mmol) TBTU versetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt und anschließend mit 95.1 mg (4.6 mmol) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-chlor-benzoesäuremethylester in 30 ml THF versetzt. Alles zusammen wird 2 h bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz konzentriert und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 76% der Theorie
C23H26CIN5O4 (471.94)
Massenspektrum: [M+H]+ = 472/474(Cl) HPLC: RT = 1.721 min (Methode 1 )
Beispiel 2: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-fluor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin^-ylmethylcarbamoyO-cyclopropylϊ-amid
Figure imgf000038_0001
2a) 2-[4-(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl1-6-fluoro- benzoesäuremethyester
3.0 g (17.4 mmol) 2, 6-Difluorbenzoesäuremethylester werden mit 4.1 g (19.2 mmol) Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und 4.8 g (34.9 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml DMF suspendiert und über Nacht (18 h) bei 1300C gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit halbgesättigter
Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine KG-Säule (Gradient: PE/EE 4:1 ) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 46% der Theorie
Figure imgf000038_0002
Massenspektrum: [M+H]+ = 367 HPLC: RT = 2.197 min (Methode 1 )
2b) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-fluor-benzoesäuremethylester Hvdrochlorid 3.0 g (8.1 mmol) 2-[4-[(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl]-6-fluorbenzoe- säuremethylester werden in 20 ml 4 N HCl in Dioxan suspendiert und über Nacht bei RT nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer konzentriert. Ci4H19FN2O2 ΗCI (302.77) Massenspektrum: [M+H]+ = 267 HPLC: RT = 1.269 min (Methode 1 ) 2c) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-fluor^-methoxycarbonyl-phenvD-piperidin-
4-ylmethylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von 2-(4-Aminomethyl-piperidin- 1-yl)-6-fluor-benzoesäuremethylester (2b) und (1f) hergestellt. Ausbeute: 21 % der Theorie
C23H26FN5O4 (455.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 456 HPLC: RT = 1.621 min (Methode 1 )
Beispiel 3: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1-[1-(3-fluor-2-methoxycarbonyl- phenyO-piperidin^-ylmethylcarbamoylJ-cyclopropylJ-amid
Figure imgf000039_0001
3a) Methyl 2-[4-(1-(te/f-butoxycarbonylamino)-cvclopropyl-carbonylaminomethyl)- piperidin-1 -yli-6-fluorobenzoat
Analog Beispiel (1g) wird die Titelverbindung ausgehend von 1-(N-te/f-Boc-amino)-cyclo- propancarbonsäure, und (2b) hergestellt.
Ausbeute: 78.7% der Theorie
Figure imgf000039_0002
Massenspektrum: [M+H]+ = 450
HPLC: RT = 1.978 min (Methode 1 )
3b) Methyl 2-[4-(1 -amino-cvclopropyD-carbonylaminomethvD-piperidin-i -yl)-6-fluor- benzoat Hvdrochlorid Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus (3a) hergestellt. Ausbeute: quantitativ
Ci8H24FN3O3 ΗCI (385.86) Massenspektrum: [M+H]+ = 350 HPLC: RT = 1.302 min (Methode 1 ) 3c) 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure N-{1 -[1 -(3-fluor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von 2-Methoxy-pyrimidin- 5-carbonsäure und (3b) hergestellt. C24H28FN5O5 (485,51 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 486 HPLC: RT = 1.57 min (Methode 3)
Beispiel 4: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1-[1-(3-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin- 4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000040_0001
4a) [i-O-Fluor^-trifluormethvI-phenvD-piperidin^-ylmethyli-carbaminsäure-te/f-butyl- ester
Analog Beispiel (2a) wird aus Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und 2,6-
Difluorbenzotrifluorid die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 30% der Theorie
Figure imgf000040_0002
Massenspektrum: [M+H]+ = 377
HPLC: 2.395 min (Methode 1 )
4b) [1-(3-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-yl1-methylamin Hvdrochlorid Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (4a) hergestellt. Ci3H16F4N2 ΗCI (312.73)
Massenspektrum: [M+H]+ = 277
4c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1-[1-(3-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-yl- methylcarbamoyli-cvclopropvD-amid Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und (4b) hergestellt.
Ausbeute: 58% der Theorie
Figure imgf000041_0001
Massenspektrum: [M+H]+ = 466
[M-H]" = 464
HPLC: 1.836 min ( Methode 1 )
Beispiel 5: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-chlor-2-aminocarbonyl-phenyl)- piperidin^-ylmethylcarbamoylj-cyclopropylj-amid
Figure imgf000041_0002
5a) [i-Q-Chlor^-cvan-phenvD-piperidin^-ylmethvIl-carbaminsäure-te/f-butylester
Eine Mischung aus 0.5 g (3.2 mmol) 2-Chlor-6-fluor-benzonitril und 0.76 g (3.54 mmol)
Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-fe/f-butylester in 3,64 ml DMF wurden mit 0.89 g (6.43 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3 h bei 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EE aufgenommen und mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
Die EE-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Ausbeute: 78% der Theorie
Figure imgf000041_0003
Massenspektrum: [M+H]+ = 350/52 (Cl)
HPLC: 2.177 min ( Methode 1 )
5b) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1 -yl)-6-chlor-benzamid Sulfat 1.08 g (3.08 mmol) [^(S-Chlor^-cyan-phenylJ-piperidin^-ylmethylJ-carbaminsäure-tert- butylester werden in 1.24 ml (22 mmol) Schwefelsäure suspendiert und 24 h bei RT gerührt. Danach wird nochmals 1 ml Schwefelsäure zugefügt und weitere 48 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eis versetzt und über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 46% der Theorie Ci3H18CIN3CTI-I2O4S (365,83) Massenspektrum: [M+H]+ = 268/70 (Cl) HPLC: 1.062 min ( Methode 1 )
5c) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-chlor^-aminocarbonyl-phenvD-piperidin^-yl- methylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und (5b) hergestellt.
Ausbeute: 89% der Theorie
C22H25 Cl N6O3 (456.93) Massenspektrum: [M+H]+ = 457/59(Cl)
HPLC: 1.401 min ( Methode 1 )
Beispiel 6: lsoxazol-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin^-ylmethylcarbamoyri-cyclopropylj-amid
Figure imgf000042_0001
6a) 2-Chlor-6-fluor-benzoesäuremethylester
Zu 12.4 g (64.3 mmol) 2-Chlor-6-Fluor-benzoylchlorid werden 24.8 ml 618.6 mmol) MeOH langsam zugetropft. Die Lösung wird 24 h bei RT gerührt und anschließend konzentriert. Ausbeute: 99% der Theorie
C8H6CIFO2 (188.58)
GC-MS: M+=188/190 (CI)
6b) 2-[4-(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl1-6-chlor-benzoesäure- methylester
Analog Beispiel (2a) wird aus Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und (6a) die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 8% der Theorie
Figure imgf000042_0002
Massenspektrum: [M+H]+ = 383/85 (Cl)
HPLC: 2.206 min (Methode 1 ) 6c) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-chlor-benzoesäuremethylester Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (6b) hergestellt. Ci4H19CI N2O2 *HCI (319.23) Massenspektrum: [M+H]+ = 283/285 (Cl) HPLC: 1.344 min (Methode 1 )
6d) Methyl-2-[4-(1-amino-cvclopropyl)-carbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl1-6-chlor- benzoat 0.66 g (3.3 mmol) 1-(N-te/f-Boc-amino)cyclopropancarbonsäure werden in 30 ml DMF gelöst und mit 1.06 g (3.3 mmol) TBTU, und 1.2 ml (8.6 mmol) TEA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei RT gerührt und anschließend zu 1.05 g (3.3 mmol) (6c) gegeben und weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Alox B filtriert, mit DMF:MeOH=9:1 gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml DCM:TFA=1 :1 versetzt und 1 h bei RT gerührt. Nach dem Einrotieren wird mit 32%iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit DCM versetzt. Das Zwei-Phasengemisch wird über eine KG-Säule (Gradient: DCM + 0-10 % MeOH: NH4OH=9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 57% der Theorie
Figure imgf000043_0001
Massenspektrum: [M+H]+ = 366/68 (Cl) HPLC: 1.81 min (Methode 3)
6e) Isoxazol-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-chlor^-methoxycarbonyl-phenvD-piperidin^-yl- methylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
36.6 mg (100 μMol) (6d) werden in 3 ml Acetonitril vorgelegt und nacheinander mit 30 μl
TEA und 14.5 mg (1 10 μMol) lsoxazol-5-carbonsäurechlorid versetzt und 48 h bei RT geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC (Methode 3) gereinigt.
Ausbeute: 43% der Theorie C22H25CIN4O5 (460.92)
Massenspektrum: [M+H]+ = 461/63 (Cl)
HPLC: 2.01 min (Methode 3) Beispiel 77: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(2-methoxycarbonyl-5-(thien-2-yl)-phenyl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000044_0001
77a) Methyl 4-bromo-2-fluorbenzoat
500 mg (2.1 mmol) 4-Bromo-2-fluorobenzoylchlorid werden in 0.81 ml MeOH eingetropft und anschließend 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert.
Ausbeute: 98.4% der Theorie
C8H6BrFO2 (233.03)
Massenspektrum: [M+H]+ = 233/235 (Br)
HPLC: RT = 2.075 min (Methode 2)
77b) Methyl-2-fluor-4-(thien-2-yl)benzoat
480 mg (2.07 mmol) (77a), 320 mg (2.49 mmol) Thien-2-ylboronsäure und 119.76 mg (0.1 mmol) Palladiumtetrakistriphenylphosphin in 2,07 ml 2M wässriger Natriumcarbonat- lösung und 8.29 ml Dioxan werden in der Mikrowelle 45 Minuten bei 900C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Der Rückstand wird in EE gelöst und mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 54% der Theorie
Figure imgf000044_0002
Massenspektrum: [M+H]+ = 237
HPLC: RT = 2.206 min (Methode 2)
77c) Methyl-2-(4-((te/f-butoxycarbonylamino)methyl)piperidin-1-yl)-4-(thien-2-yl)benzoat Analog Beispiel (2a) wird aus Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und Beispiel (77b) die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 74% der Theorie
C23H30N2O4S (430.56) Massenspektrum: [M+H]+ = 431
HPLC: 2.042 min (Methode 2)
77d) Methyl-2-[4-(aminomethyl)piperidin-1 -yl1-4-(thien-2-yl)benzoat Hvdrochlorid Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (77c) hergestellt. Ci8H22N2O2S ΗCI (366.91 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 331
HPLC: 1 .298 min (Methode 2)
77e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(2-methoxycarbonyl-5-(thien-2-yl)-phenyl)- piperidin^-ylmethvIcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und (77d) hergestellt.
Ausbeute: 16% der Theorie
C27H29N5O4S (519.62)
Massenspektrum: [M+H]+ = 520 HPLC: 1 .437 min ( Methode 2)
Beispiel 78: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(5-fluor-4-methoxycarbonyl-pyridin-3-yl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid Hydrochlorid
Figure imgf000045_0001
78a) Methyl 3,5-difluorisonicotinat
300 mg (1 .89 mmol) 3,5-Difluorisonicotininsäure werden in 5ml MeOH gelöst u. auf 800C erwärmt. Anschließend werden 0.3 ml konz. H2SO4 zugegeben und 6 h bei 800C gerührt. Über Nacht wird die Reaktion bei RT stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen mit 1 M K2Cθ3-Lösung gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet u. eingedampft. Ausbeute: 55% der Theorie
C7H5F2NO2 (173.12) Massenspektrum: [M]+ = 173
HPLC: RT = 1.608 min (Methode 1 )
78b) 4-(Aminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-te/f-butylester
Zu einer Lösung aus 45 g (0.4 Mol) 4-(Aminomethyl)-piperidin in Toluol werden 41 ml (0.4 Mol) Benzaldehyd gegeben und 5 h am Wasserabscheider gekocht. Die Reaktion wird auf RT abgekühlt und mit 96 g (0.44 Mol) Boc-Anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt, 4 h gerührt und dreimal mit te/f-Butyl-methylether gewaschen. Anschließend wird die wässrige Phase mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und mehrmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 90% der Theorie
CnH22N2O2 (214.31 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 215
78c) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li -fi -terfcutoxycarbonvI-piperidin^-ylmethyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und Beispiel (78b) hergestellt. Ausbeute: 84.8% der Theorie
C20H29N5O4 (403.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 404 HPLC: 1 .536 min ( Methode 1 )
78d) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li -fi -terflDutoxycarbonvI-piperidin^-ylmethvI- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (78c) hergestellt und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ci5H21N5O2 *HCI (339.82) Massenspektrum: [M+H]+ = 304
78e) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-fδ-fluor^-methoxycarbonvI-pyridin-S-vD-piperidin-
4-ylmethylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid hydrochlorid
100 mg (0.29 mmol) Beispiel (78d), 56 mg (0.32 mmol) Beispiel (78a) und 0.12 ml (0.68 mmol) TEA werden in 1 ml DMSO 4 h bei 1 100C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt und anschließend mit Salzsäure versetzt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 10% der Theorie
C22H25N6O4 *H Cl (492.93)
Massenspektrum: [M+H]+ = 457
HPLC: 1.476 min ( Methode 1 )
Die übrigen Verbindungen werden analog der voranstehend erwähnten Beispiele oder nach literaturbekannten Methoden hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
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Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75 .0 mg
Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 .0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg (2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215. 0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg
(2) Milchzucker 136 .0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg
600 .0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung: (1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000066_0001
in der
eine direkte Bindung, eine -CH2-, -CH4-CH2- oder eine CH2-CH2-CH2- Gruppe;
R1 (a) eine Phenylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 1 substituiert sein kann;
(b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit einem oder zwei der Reste R1-2 substituiert sein kann;
1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
(c) -OH; -O-d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
(d) -NR1 2 1R1-22,
(e) -CN;
»1.2 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -OH, -O-d-3-Alkyl,
(d) -NR1 2 1R1-22,
(e) -CN;
R1-2-1, R1-2-2 unabhängig voneinander (a) H, (b) Ci-3-Alkyl, oder zusammen eine C3-7-Alkylengruppe;
R2a R2b unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) Ci-8-Alkyl;
R3 (a) H oder
(b) Ci-6-Alkyl;
R4 (a) eine PhenvIαruoD ,4.1 substituiert sein kann,
(b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R42 substituiert sein kann;
,4.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -COO-R4-1-1, (d) -CO-R4 1 2,
(e) -CN,
(f) -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -0-CH2CF3,
(g) -NR4 1 3R4-1 4, (h) Phenyl, (i) Heteroaryl oder
(j) ein heterocyclischer Ring insbesondere ausgewählt aus
Figure imgf000067_0001
R4-1-1 (a) H,
(b) C1-3-Alkyl, (c) Benzyl; »4.1.2 (a) -NR4 1 2 1R4-1-2-2,
(b) C1-3-Alkyl;
R4-1-3, R4-1-4 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C1-3-Alkyl,
(C) -C(O)-Ci-3-Alkyl,
(d) -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
(e) Benzoyl;
R4-1-2-1, R4-1-2-2 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) C1-3-Alkyl,
(C) C3-7-Cycloalkyl, (d) Benzyl; oder
R4-1-2-1 und R4-1-2-2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann;
R4-2 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) C1-3-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
R5 bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(a) C1-3-Alkyl,
(b) -OH
bedeutet, sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in der R1, R2a, R2b, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und
A eine direkte Bindung ist, nämlich Verbindungen der Formel Ia:
Figure imgf000069_0001
sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der Formeln I oder Ia nach Anspruch 1 oder 2, in denen A, R , R
R >3 , n R4 und R wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin
A, R , R , R , R und R wie in den vorherigen Ansprüchen definiert sind und
R4 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
5. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin A, R1, R2b, R3, R4 und R5 wie in den vorherigen Ansprüchen definiert sind und
,2a Wasserstoff bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
6. Verbindungen gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin A, R1, R2a, R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
Wasserstoff bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
7. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
10
Figure imgf000074_0001
15 16
Figure imgf000074_0002
19 20
Figure imgf000074_0003
21 22
Figure imgf000074_0004
23 24
Figure imgf000075_0001
25 26
Figure imgf000075_0002
29 30
Figure imgf000075_0003
31 32
Figure imgf000075_0004
35 36
Figure imgf000076_0001
37 38
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39 40
Figure imgf000076_0003
41 42
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43 44
Figure imgf000076_0005
45 46
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47 48
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49 50
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51 52
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53 54
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55 56
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57 58
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59 60
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61 62
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63 64
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65 66
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67 68
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71 72
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73 74
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75 76
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81 82
Figure imgf000079_0002
83 84
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85 86
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87 88
Figure imgf000080_0001
89
Figure imgf000080_0002
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor- vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz-Erkrankungen.
1 1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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