EP2601181A1 - Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten - Google Patents

Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten

Info

Publication number
EP2601181A1
EP2601181A1 EP11741454.0A EP11741454A EP2601181A1 EP 2601181 A1 EP2601181 A1 EP 2601181A1 EP 11741454 A EP11741454 A EP 11741454A EP 2601181 A1 EP2601181 A1 EP 2601181A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
methoxy
pain
compound
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11741454.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Pachur
Waldemar Pfrengle
Manfred Birk
Juergen Schnaubelt
Ulrike Werthmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP11741454.0A priority Critical patent/EP2601181A1/de
Publication of EP2601181A1 publication Critical patent/EP2601181A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to the novel acid addition salts AB of the following free base of the formula A.
  • a physiologically acceptable acid B selected from the group consisting of hydrochloric acid, fumaric acid and tartaric acid, as well as their polymorphs, hydrates and solvates.
  • the acid addition salts according to the invention are in crystalline form.
  • the present invention relates to B1 antagonists, which are in the form of stable crystalline derivatives and for the treatment or prevention of acute
  • Pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory and pain receptor-mediated pain, cancer pain and headache are suitable.
  • the pharmacologically valuable properties of the compounds according to the invention represent the basic requirement for the effective use of the compound as a medicament.
  • an active ingredient must meet even further requirements to be used as a medicine. These parameters are largely related to the physicochemical nature of the drug.
  • examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the active ingredient used in the preparation of the pharmaceutical compositions should therefore have a high stability, which must be ensured even under various changing environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of active ingredient during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a drug should only be slightly hygroscopic.
  • solubility of the drug If, for example, drug solutions (for example for infusions) are provided, sufficient solubility of the active substance in physiologically acceptable solvents is indispensable. Also for orally administered drugs sufficient solubility of the drug is of great importance.
  • the acid addition salts of the invention are characterized primarily by their stable crystalline form, while the free base is present as an oil.
  • a first object of the present invention relates to the novel acid addition salts AB of the following free base of the formula A.
  • a physiologically acceptable acid B selected from the group consisting of hydrochloric acid, fumaric acid and tartaric acid, as well as their polymorphs, hydrates and solvates.
  • the acid addition salts of the present invention are obtained in enantiomerically pure form.
  • enantiomerically pure in the context of the present invention describes compounds of the formula A with a physiologically acceptable acid B which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably at least 90% ee, particularly preferably> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • a second subject of the present invention relates to the following compounds:
  • the compounds of the invention are characterized by a high degree of stability and very readily soluble in physiologically acceptable solvents.
  • a third object of the present invention relates to the above compounds in crystalline form.
  • the crystalline salts (3), (4), (5) and (6) are each characterized by a characteristic melting point, which by means of differential scanning calorimetry (DSC:
  • Table 1 Melting points of the crystalline salts according to the invention
  • a fourth object of the present invention relates to the crystalline salts according to the invention, each characterized by their characteristic melting point.
  • the melting point depends on the degree of purity of a compound and increases with increasing purity. This means that the compounds of the present invention may well have a higher or lower melting point than those specified.
  • Table 2 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (1).
  • Table 3 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (2). d-value 2-theta relative intensity
  • Table 4 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (3).
  • Table 5 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (4).
  • the present invention relates to crystalline 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ - / - / - methyl- / V- [(1S, 3f?) - 3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide (L) tartrate (3), characterized in that it is described in the X-ray powder diagram, among others the
  • the present invention relates to crystalline 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ - / - / - methyl- / V- [(1 f, 3S) -3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide (D) tartrate (4), characterized in that it is included in the X-ray powder diagram, among others the
  • the crystalline form of compound (3) is further characterized by the following lattice parameters:
  • the values were obtained by indexing a reddening powder diagram taken at room temperature and using CuK 2 radiation.
  • Table 6 lists the indexed peaks ( ⁇ 0.05 ° 2 ⁇ ) with their relative intensities. Table 6: Indexed XRPD peaks (up to 40 ° 2 ⁇ ) including relative intensities of compound (3)
  • Another object of the present invention relates to crystalline 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ -A / -methyl-A / - [(1 S, 3) -3- (4-m-piperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide (L) tartrate (3), characterized in that the crystals are present in an orthorhombic system.
  • compositions characterized in that they contain the inventive crystalline, enantiomerically pure compound AB. These compositions are preferred for the treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic
  • the present invention further relates to the use of the crystalline, enantiomerically pure compound AB for the manufacture of a medicament for the treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory and pain receptor mediated
  • the present invention preferably relates to the use of the above-mentioned crystalline and enantiomerically pure compounds of formula AB for the manufacture of a medicament for the treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory and pain receptor mediated
  • a further subject matter of the present invention relates to a process for the preparation of the acid addition salts according to the invention, comprising the following steps:
  • X is a hydrogen atom, an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, or a CI_ 4 alkyl group, but preferably sodium
  • Y is a halogen atom, for example chlorine or bromine, preferably chlorine; optionally recrystallization of a compound of general formula VII obtained in step (c)
  • X is a hydrogen atom, an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, or a CI_ 4 alkyl group, but preferably sodium, in a solvent;
  • X is a hydrogen atom, an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, or a CI_ 4 alkyl group, but preferably sodium, with a Verbindun of the formula IX
  • n represents one of the numbers 0, 1, 2 or 3; optionally isolating a compound obtained in step (d) of
  • step (a) preferably 1.0 equivalents of 3,5-dimethylanisole of the formula II are reacted with 1.5 to 2.5 equivalents, preferably 1.8 to 2.2 equivalents, of chlorosulfonic acid.
  • the reaction can be carried out in a solvent which is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and
  • the solvent may be used in an amount of 0.25 to 1.25 L / mol, preferably 0.60 to 0.90 L / mol of 3,5-dimethylanisole used.
  • the reaction is carried out at a low temperature, for example between -45 ° C and 0 ° C, preferably between -40 ° C and 0 ° C, more preferably between -35 ° C and -10 ° C.
  • step (b) preferably 1.0 equivalents of 2,6-dimethyl-4-methoxysulfonyl chloride of the formula III are reacted with from 1.5 to 2.5 equivalents, preferably from 1.8 to 2.2 equivalents, of a compound of the general formula IV.
  • the reaction may be carried out in a solvent selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1, 2-dichloroethane.
  • the solvent may be used in an amount of 0.25 to 1.25 L / mol, preferably 0.5 to 1.0 L / mol of 2,6-dimethyl-4-methoxysulfonyl chloride used.
  • the reaction is carried out at a temperature below room temperature, for example between -0 ° C and 20 ° C, preferably between 5 ° C and 15 ° C.
  • step (c) preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula V are reacted with 1.1 to 2.5 equivalents, preferably 1.4 to 1.7 equivalents, of a compound of general formula VI.
  • the reaction may be carried out in a solvent selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone, toluene, xylene, dichloromethane and chloroform.
  • the solvent can be used in an amount of 0.5 to 3 L / mol, preferably 1.2 to 1.7 L / mol of the compound of the general formula V used.
  • the reaction mixture may further be added to a base.
  • the base may be selected from the group consisting of potassium tert-butylate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide and sodium ethoxide, preferably potassium tert-butylate. It can be added in an amount of 1.2 to 2.0 equivalents, preferably 1.3 to 1.6 equivalents, based on the amount of compound of general formula V used.
  • the compound of general formula VII obtained in step (c) may be purified by recrystallization prior to the reaction described in step (e) from a solvent selected from the group consisting of water, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone or mixtures thereof.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula VIII are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula IX or its enantiomer.
  • the reaction may be carried out in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate and dioxane.
  • the solvent can be in an amount from 1.2 to 2 L / mol, preferably 1.4 to 1.8 L / mol of the compound of general formula VIII used.
  • the reaction mixture may further be added to a base.
  • the base may be selected from the group consisting of potassium tert -butylate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), preferably potassium tert -butylate. It can be added in an amount of 3 to 4 equivalents, preferably 3.3 to 3.8 equivalents, based on the amount of compound of general formula VIII used. Furthermore, a coupling reagent can be added to the reaction mixture.
  • the coupling reagent may be selected from the group consisting of propane phosphonic anhydride, thionyl chloride, N, N, N ', N'-tetramethyl-O- (benzotriazol-1-yl) uronium tetrafluoroborate, carbodiimide and 1, 1' carbonyldiimidazole; Propanephosphonic anhydride is preferably used according to the invention.
  • the reaction is carried out at elevated temperature, for example between 40 ° C and 60 ° C.
  • the compound of the general formula IX or its enantiomer can be prepared according to a process as described in WO 2010/017850.
  • Enantiomer is preferably carried out by concentration to dryness or crystallization from water or dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, methyl isobutyl ketone, toluene, xylene or mixtures of these solvents, water, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate , Methylisobutylketon and toluene or mixtures thereof are preferably used.
  • Dissolving a compound of the formula A or its enantiomer obtained under step (e) or (f) is carried out in a polar or unploused solvent, preferably in water or methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, Methyl isobutyl ketone, toluene or mixtures of these solvents.
  • a polar or unploused solvent preferably in water or methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, Methyl isobutyl ketone, toluene or mixtures of these solvents.
  • a physiologically acceptable acid B described in step (h), which is selected from the group consisting of hydrogen chloride, fumaric acid and D- or L-tartaric acid can be carried out in bulk or dissolved in a solvent.
  • the acid B may be in an amount of 1.0 to 2.4 equivalents, preferably 2.0 to 2.2
  • the solvent may be selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone or toluene and mixtures thereof. It can be used in an amount of 0.01 to 10.0 L / mol, preferably 0.02 to 5.0 L / mol of the compound of the formula A used or its enantiomer.
  • step (i) The crystallization described in step (i) is carried out according to the invention under controlled and stepwise lowering of the temperature and can be carried out with or without seeding.
  • Ci -4 alkyl (including those which are part of other groups) alkyl groups having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms are understood. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / ' so-propyl, n-butyl, / ' so-butyl, sec-butyl and tert-butyl. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. Thus, for example, includes propyl n-propyl and / 'so-propyl, butyl includes /' so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl.
  • Another object of the present invention is, due to the pharmaceutical activity of the novel salts, their use as medicaments.
  • CHO cells expressing the cynomolgus B1 receptor are cultured in "HAM ' S F-12 medium.” Confluent cultures are used to remove the medium, wash the cells with PBS buffer, shave or peel off and pass through Centrifuging isolated. Subsequently, the cells are homogenized in suspension, the homogenate is centrifuged and resuspended. After determining the protein content, 200 ⁇ l of the homogenate (50 to 250 ⁇ g protein / assay) are added for 60-180 minutes
  • the acid addition salts of the present invention are useful in the treatment of diseases and disease symptoms that are at least partially due to the stimulation of bradykinin B1 receptors
  • bradykinin-1 receptor in which antagonizing the bradykinin-1 receptor can cause symptom improvement.
  • a further subject of the present invention comprises the acid addition salts AB according to the invention for use as medicaments.
  • the substances are suitable for treatment
  • Gastrointestinal pain such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic, cholecystitis, prostatitis, angina pectoris, pain in colonic irritable, ulcerative dyspepsia and in gastritis, prostatitis, non- cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction;
  • neuropathic pain such as painful
  • Polyneuropathy pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, non-herpes-associated neuralgia, post-zoster neuralgia, nerve injury, traumatic brain injury, pain due to nerve damage due to toxins or chemotherapy,
  • Phantom pain multiple sclerosis pain, nerve root detachment and painful traumatic single nerve damage, as well as central pain such as after stroke, spinal cord injury or tumors;
  • osteoarthritis Associated with diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Tendo synovitis, bursitis, tendonitis, gout and gouty arthritis, traumatic arthritis, vulvodynia, damage and diseases of the muscles and fascia, juvenile arthritis, spondylitis, psoriatic arthritis, myositides , Dental diseases, influenza and other viral infections such as colds, systemic lupus erythematosus or pain in burns;
  • lymphoid or myeloid leukemia for example lymphoid or myeloid leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, lymphogranulomatosis, lymphosarcoma, solid malignant tumors and extensive metastases;
  • Headache disorders of various causes such as cluster headache, migraine (with or without aura), and tension-type headache;
  • Back pain including lumbago, or fibromyalgia.
  • the compounds are suitable for treatment
  • Irritable bowel syndrome pancreatitis, nephritis, cystitis (interstitial cystitis), uveitis; inflammatory diseases of the skin (such as psoriasis and eczema), vascular connective tissue diseases, strains and fractures, as well as musculoskeletal diseases with inflammatory phenomena such as acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, spondylarthritis, but also osseoarthritis, as well as inflammatory
  • bronchial asthma including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma, and other non-allergic asthmatic conditions ; chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) including pulmonary emphysema, viral or bacterial exacerbation of chronic bronchitis or chronic obstructive bronchitis, acute
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS Adult respiratory distress syndrome
  • bronchitis bronchitis
  • pneumonia allergic rhinitis (seasonal and perennial)
  • vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, tobaccoosis, byssinosis, exogenous allergic alveolitis, pulmonary fibrosis, bronchiectasis, Pulmonary diseases with alpha-antritrypsin deficiency and cough;
  • diabetes mellitus and its consequences (such as diabetic).
  • Vasculopathy diabetic neuropathy, diabetic retinopathy
  • diabetic symptoms of insulitis eg hyperglycemia, diuresis,
  • vascular diseases such as panarteritis nodosa, polyarthritis nodosa, periarteritis nodosa, temporal arteritis, Wegner's granulomatosis,
  • Giant cell atritis arteriosclerosis, erythema nodosum
  • hypertension for example, hypertension and related diseases
  • the substances are suitable for causal treatment in terms of slowing down or stopping the progression of chronic progressive diseases, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
  • Another object of the present invention comprises the use of the acid addition salts according to the invention for the preparation of a medicament for a therapeutic application in the indications mentioned above.
  • the acid addition salts according to the invention are preferably used for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis or COPD.
  • treatment or “therapy” is to be understood as a therapeutic treatment of patients with a manifest, acute or chronic indication, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the
  • the aim is to terminate the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication included.
  • Another object of the present invention is the use of the
  • Acid addition salts according to the invention for the manufacture of a medicament for the acute and prophylactic treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory / pain receptor-mediated pain, tumor pain, headache disorders and pain conditions of mixed cause and other of the aforementioned diseases. It is the
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of
  • Fenamic acid derivatives which may be selected from the group consisting of meclofenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid; Biphenyl-carboxylic acid derivatives; Oxicams, which may be selected from the group consisting of meloxicam, piroxicam and tenoxicam; Salicylic acid derivatives which may be selected from the group consisting of acetylsalicylic acid and sulfasalazine; Pyrazolones, which may be selected from the group consisting of apazone and feprazone); Coxibs, which may be selected from the group consisting of celecoxib and etoricoxib.
  • Opiate receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of such as morphine, darvon, tramadol and buprenorphine.
  • Cannabinoid agonists such as GW-1000.
  • Sodium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of carbamazepine, mexiletine, pregabalin, tectin and ralfinamide.
  • N-type calcium channel blockers such as ziconotide.
  • Serotonergic and noradrenergic modulators which may be selected, for example, from the group consisting of duloxetine and amitriptyline.
  • Corticosteroids which may be selected, for example, from the group consisting of betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone,
  • Hydrocortisone methylprednisolone, prednisolone, prednisone and triamcinolone.
  • Histamine H1 receptor antagonists which may for example be selected from the group consisting of brompheniramine, chlorpheniramine,
  • Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors which may for example be selected from the group consisting of zafirlukast, montelukast, pranlukast and zileuton.
  • Local anesthetics which may be selected, for example, from the group consisting of ambroxol and lidocaine.
  • TRPV1 antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of AZD-1386, JTS-653 and PHE-377.
  • Nicotine receptor agonists such as A-366833.
  • P2X3 receptor antagonists such as A-317491.
  • anti-NGF antibodies and NGF antagonists which may for example be selected from the group consisting of JNJ-42160443 and PPH 207.
  • NK1 and NK2 antagonists such as CP-728663.
  • NMDA antagonists which may for example be selected from the group consisting of CNS-5161, AZ-756 and V-3381.
  • Potassium channel modulators such as CL-888.
  • GABA modulators such as baclofen.
  • Anti-migraine therapeutics which may be selected, for example, from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan and eletriptan.
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol , Water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable
  • Example 3a 2- ⁇ 2 - [(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino-1-ethoxy) -
  • Example 3b 2- ⁇ 2 - [(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino-1-ethoxy) - / V-methyl-N - [(1f?, 3S) -3- (4 -methylpiperazin-1-yl) -cyclohexyl-1-acetamide (G ”)
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
  • Example 9 2- ⁇ 2 - [[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl-1- (methyl) amino-1-ethoxy) - / - / - methyl- / V - [(1f, 3S) -3- ( 4-methylpiperazin-1-yl) cvclohexyl1acetamid- (D) -
  • Example 1 2- ⁇ 2 - [[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl-1-methyl-amino-1-ethoxy) - / - / - methyl- / V - [(1f?, 3s) -3- (4-methylpiperazin-1-yl) cvclohexylacetamide difumarate ⁇ 1
  • Figure 1 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ - / ⁇ / - methyl - / ⁇ / - [(1 f,, 3S) -3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide dihydrochloride (1).
  • Figure 2 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ - / ⁇ / - methyl - / ⁇ / - [(1 S, 3f?) - 3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide dihydrochloride (2).
  • FIG. 3 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ - / - / - methyl - / ⁇ / - [(1 S, 3f?) - 3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide (L) tartrate (3).
  • Figure 4 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 2- ⁇ 2 - [[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] - (methyl) amino] ethoxy ⁇ - / ⁇ / - methyl - / ⁇ / - [(1 f, 3S) -3- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] acetamide (D) tartrate (4).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Säureadditionssalze AB der folgenden freien Base der Formel (A) oder deren Enantiomer mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure und Weinsäure, sowie deren Polymorphe, Hydrate und Solvate.

Description

SÄUREADDITIONSSALZE DES
2-[2-[[(4-METHOXY-2,6-DIMETHYLPHENYL)SULFONYL]-(METHYL)AMINO]ETHOXY]-N-METHYL- N-[3-(4-METHYLPIPERAZIN-1 -YL)CYCLOHEXYL] ACETAMIDS UND IHRE VERWENDUNG ALS BRADYKININ-B1 REZEPTOR ANTAGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Säureadditionssalze AB der folgenden freien Base der Formel A
oder deren Enantiomer mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure und Weinsäure, sowie deren Polymorphe, Hydrate und Solvate.
Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze in kristalliner Form vor.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft B1 -Antagonisten, welche in Form von stabilen kristallinen Derivaten vorliegen und zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten
Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen und Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen sowie Kopfschmerzen geeignet sind.
STAND DER TECHNIK
Die Verbindung der Formel A, deren Enantiomer sowie deren Herstellung werden bereits in der europäischen Patentanmeldung EP 2 025 673 beschrieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindung als Arzneimittel dar. Ein Wirkstoff muss allerdings noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Wirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen, wechselnden Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muss. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Wirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
Da für die pharmazeutische Qualität einer Arzneimittelformulierung stets dieselbe kristalline Modifikation des Wrkstoffs gewährleistet sein muss, sind vor diesem
Hintergrund an die Stabilität und Eigenschaften des kristallinen Wrkstoffes erhöhte Anforderungen zu stellen. Es ist besonders wünschenswert, den Wrkstoff in Form einer einheitlichen und klar definierten Kristallmodifikation bereitzustellen. Es ist ferner besonders wünschenswert, den Wirkstoff in einer kristallinen Form bereitzustellen, die auch bei längerer Lagerung durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist. Je weniger eine Kristallmodifikation beispielsweise zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigt, desto größer ist die physikalische Stabilität ihrer Kristall struktur. Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wrkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wrksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender
Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wrkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch die erfindungsgemäßen enantiomerenreinen Verbindungen gelöst wird.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze zeichnen sich vorrangig durch ihre stabile kristalline Form aus, während die freie Base als Öl vorliegt.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die neuen Säureadditionssalze AB der folgenden freien Base der Formel A
oder deren Enantiomer mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure und Weinsäure, sowie deren Polymorphe, Hydrate und Solvate.
Die Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung fallen in enantiomerenreiner Form an.
Die Bezeichnung "enantiomerenrein" beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel A mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85% ee, bevorzugt von wenigstens 90% ee, besonders bevorzugt von > 95% ee vorliegen. Die Bezeichnung "ee" (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die folgenden Verbindungen:
(1) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (1),
(2) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (2),
(3) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3),
(4) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(D)-Tartrat (4), (5) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyO
[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Difumarat (5) und
(6) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl-/\/- [(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Difumarat (6), deren Solvate und deren Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet und in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sehr gut löslich.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die voranstehend genannten Verbindungen in kristalliner Form.
Die kristallinen Salze (3), (4), (5) und (6) sind jeweils durch einen charakteristischen Schmelzpunkt gekennzeichnet, der mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC:
Auswertung über Onset-Temperatur oder Peak-Maximum, Heizrate: 10°C/min) bestimmt wurde. Die in Tabelle 1 aufgeführten Werte der einzelnen Verbindungen wurden mittels eines DSC 822 der Firma Mettler Toledo bzw. Q1000 der Firma TA Instruments ermittelt.
Tabelle 1 : Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen kristallinen Salze
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen kristallinen Salze, jeweils gekennzeichnet durch ihren charakteristischen Schmelzpunkt. Der Schmelzpunkt ist abhängig vom Reinheitsgrad einer Verbindung und steigt mit zunehmender Reinheit an. Dass bedeutet, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchaus einen höheren oder niedrigeren Schmelzpunkt als den jeweils angegebenen haben können.
Ein fünfter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 167 ± 5°C.
Ein sechster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (4), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 167 ± 5°C.
Ein siebter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 153 ± 5°C.
Ein achter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 152 ± 5°C.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Formen der einzelnen Salze wurden mittels Röntgen- pulverbeugung näher untersucht. Die erhaltenen Diagramme sind in den Figuren 1 bis 4 dargestellt.
Die nachstehenden Tabellen 2, 3, 4 und 5 fassen die bei den durchgeführten Analysen erhaltenen Daten zusammen.
Tabelle 2: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1).
Tabelle 3: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2). d-Wert 2-theta relative Intensität
[Ä] [°] [%]
5.95 14.89 100
5.62 15.75 71
4.65 19.07 65
Tabelle 4: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3).
Tabelle 5: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (4).
In den vorstehenden Tabellen 2 bis 5 steht der Wert "2 Θ ± 0.05 [°]" für den
Beugungswinkel in Grad und der Wert "d (hkl) [Ä]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.
Die Röntgenpulverdiagramme der Verbindungen (1), (2), (3) und (4) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines STOE-STADI P-Diffraktometers im Transmissionsmodus, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle mit monochromatischer CuKa1 - Strahlung (λ = 1.54056 Ä, 40 kV, 40 mA).
Entsprechend den in Tabelle 2 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/- methyl-A/-[(1 ,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochl^ (1), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.95 Ä, 5.62 Ä und 4.65 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 3 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/- methyl-/V-[(1 S,3f?)-3-(4-rnethylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetarTiid-Dihydrochlorid (2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.95 Ä, 5.62 Ä und 4.65 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 4 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/- methyl-/V-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die
charakteristischen Werte d = 4.94 Ä, 5.15 Ä und 5.22 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 5 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/- methyl-/V-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(D)-Tartrat (4), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die
charakteristischen Werte d = 4.94 Ä, 5.15 Ä und 5.22 Ä aufweist.
Die kristalline Form der Verbindung (3) wird weiterhin charakterisiert durch die folgenden Gitter-Parameter:
(i) Orthorhombisches System;
(ii) Raumgruppe P212121 mit den Zellenparametern a = 6.251 (2) Ä, b = 8.127(3) Ä, c = 66.52(2) Ä und einem Zellvolumen von 3380(1) Ä3
Die Werte wurden durch Indizierung eines Rötgenpulverdiagramms erhalten, welches bei Raumtemperatur und unter Verwendung von CuK^-Strahlung aufgenommen wurde.
In Tabelle 6 sind die indizierten Peaks (± 0.05° 2Θ) mit ihren relativen Intensitäten aufgelistet. Tabelle 6: Indizierte XRPD Peaks (bis 40° 2Θ) inklusive relativer Intensitäten der Verbindung (3)
(verwendete Abkürzungen: beob. = beobachtet, ber. = berechnet)
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy- 2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-A/-methyl-A/-[(1 S,3 )-3-(4-m piperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle in einem orthorhombischen System vorliegen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet dass sie die erfindungsgemäße kristalline, enantio- merenreine Verbindung AB enthalten. Bevorzugt werden diese Zusammensetzungen zur Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen
Schmerzen, entzündlichen und Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen sowie Kopfschmerzen eingesetzt. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der kristallinen, enantiomerenreinen Verbindung AB zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen und Schmerzrezeptor-vermittelten
Schmerzen, Tumorschmerzen sowie Kopfschmerzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten kristallinen und enantiomerenreinen Verbindungen der Formel AB zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen und Schmerzrezeptor-vermittelten
Schmerzen, Tumorschmerzen sowie Kopfschmerzen. HERSTELLVERFAHREN
Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Besonders bewährt haben sich die im "Handbook of
Pharmaceutical Salts" (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002) aufgeführten Methoden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Umsetzung von 3,5-Dim l II
mit Chlorsulfonsäure;
Umsetzung von unter Schritt (a) erhaltenem 4-Methoxy-2,6-Dimethylsulfonylchlorid der Formel III
mit der Verbindung der Formel IV
, (IV)
(c) Umsetzung der unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der Formel V
, (V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci_4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, und Y ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, bedeutet; gegebenenfalls Umkristallisation einer unter Schritt (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci_4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, aus einem Lösungsmittel;
Kupplung einer unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci_4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, mit einer Verbindun der Formel IX
oder deren Enantiomer, in der n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3 darstellt; gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der
Formel A
oder deren Enantiomer;
(g) Lösen der unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der Formel A oder
deren Enantiomer in einem polaren Lösungsmittel;
(h) Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure und Weinsäure, gegebenenfalls gelöst in einem polaren Lösungsmittel; und
(i) Auskristallisieren eines Säureadditionssalzes AB, gegebenenfalls durch Zugabe eines Antisolvens, durch Abkühlen, Destillieren oder Animpfen.
Bei der Umsetzung unter Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 3,5-Dimethyl- anisol der Formel II mit 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, Chlorsulfonsäure umgesetzt.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und
1 ,2-Dichlorethan. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.25 bis 1.25 L/mol, bevorzugt 0.60 bis 0.90 L/mol eingesetztem 3,5-Dimethylanisol verwendet werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei niedriger Temperatur, beispielsweise zwischen -45°C und 0°C, bevorzugt zwischen -40°C und 0°C, weiter bevorzugt zwischen -35°C und -10°C, durchgeführt.
Bei der Umsetzung unter Schritt (b) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 2,6-Dimethyl- 4-methoxy-sulfonylchlorid der Formel III mit 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1 ,2-Dichlorethan. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.25 bis 1.25 L/mol, bevorzugt 0.5 bis 1.0 L/mol eingesetztem 2,6-Dimethyl-4-methoxy-sulfonylchlorid verwendet werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die unterhalb der Raumtemperatur liegt, beispielsweise zwischen -0°C und 20°C, bevorzugt zwischen 5°C und 15°C.
Bei der Umsetzung unter Schritt (c) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1.1 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.4 bis 1.7 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Aceton, Toluol, Xylol, Dichlormethan und Chloroform. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.5 bis 3 L/mol, bevorzugt 1.2 bis 1.7 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet werden.
Dem Reaktionsgemisch kann weiterhin eine Base zugegeben werden. Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydrid, Natriummethanolat und Natrium- ethanolat, vorzugsweise Kalium-tert.butylat. Sie kann in einer Menge von 1.2 bis 2.0 Äquivalenten, bevorzugt 1.3 bis 1.6 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V zugegeben werden.
Die unter Schritt (c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII kann vor der in Schritt (e) beschriebenen Umsetzung durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Aceton oder deren Mischungen aufgereinigt werden.
Bei der Kupplung unter Schritt (e) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt 1.0 bis 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder deren Enantiomer umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Ethylacetat, Isopropylacetat und Dioxan. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 1.2 bis 2 L/mol, bevorzugt 1.4 bis 1.8 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII verwendet werden.
Dem Reaktionsgemisch kann weiterhin eine Base zugegeben werden. Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), vorzugsweise Kalium-tert.butylat. Sie kann in einer Menge von 3 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 3.3 bis 3.8 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden. Weiterhin kann dem Reaktionsgemisch ein Kupplungsreagenz zugegeben werde. Das Kupplungsreagenz kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propan- phosphonsäureanhydrid, Thionylchlorid, N,N,N',N'-Tetramethyl-0-(benzotriazol-1-yl)- uronium Tetrafluoroborat, Carbodiimid und 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol; erfindungsgemäß bevorzugt wird Propanphosphonsäureanhydrid verwendet.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise zwischen 40°C und 60°C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder deren Enantiomer können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, wie es in der WO 2010/017850 beschrieben wird.
Die unter (f) beschriebene Isolierung einer Verbindung der Formel A oder deren
Enantiomer erfolgt vorzugsweise durch Einengen zur Trockne oder Kristallisation aus Wasser oder Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropylacetat, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Methylisobutylketon, Toluol, Xylol oder Mischungen dieser Lösungsmittel, wobei Wasser, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylisobutylketon und Toluol oder deren Mischungen bevorzugt verwendet werden.
Das Lösen einer unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der Formel A oder deren Enantiomer erfolgt in einem polaren oder unploaren Lösungsmittel, bevorzugt in Wasser oder Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1-Butanol, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylisobutylketon, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel.
Die unter Schritt (h) beschriebene Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoff, Fumarsäure und D- oder L-Weinsäure, kann in Substanz erfolgen oder auch gelöst in einem Lösungsmittel. Die Säure B kann in einer Menge von 1.0 bis 2.4 Äquivalenten, bevorzugt 2.0 bis 2.2
Äquivalenten bei Salzbildung mit Chlorwasserstoff oder Fumarsäure und bevorzugt 1.0 bis 1.2 Äquivalenten bei Salzbildung mit D- oder L-Weinsäure, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der Formel A oder deren Enantiomer, zugegeben werden. Das Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1-Butanol, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylisobutylketon oder Toluol sowie deren Mischungen . Es kann in einer Menge von 0.01 bis 10.0 L/mol, bevorzugt 0.02 bis 5.0 L/mol eingesetzter Verbindung der Formel A oder deren Enantiomer eingesetzt werden.
Das unter Schritt (i) beschriebene Auskristallisieren erfolgt erfindungsgemäß unter kontrollierter und stufenweiser Absenkung der Temperatur und kann mit oder ohne Animpfen erfolgen.
Das beschriebene Herstellverfahren ist auch industriell zur Herstellung großer
Substanzmengen anwendbar.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "Ci-4-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /'so-Propyl, n-Butyl, /'so-Butyl, sec-Butyl und tert- Butyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /'so-Propyl, Butyl umfasst /'so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit der neuen Salze deren Verwendung als Arzneimittel.
Methodenbeschreibung zur cynoBKI -Rezeptorbindung
CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in„HAM 'S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μΙ des Homogenats (50 bis 250 μg Protei n/Assay) für 60-180 Minuten bei
Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μΙ inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μΜ (DesArgI O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz die entsprechenden K-Werte zu ermittelt.
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin-B1-Rezeptoren
hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze AB zur Verwendung als Arzneimittel.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung
• von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;
• von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nicht-ulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht- kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;
• von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften
Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post- zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie,
Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren;
• von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im
Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht-Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis- Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen;
• von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie
beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non-Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;
• von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz;
• von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische
Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung
• von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei
Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen,
Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa,
Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche
Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis,
dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom;
von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma- Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem
Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alphal- Antritrypsinmangel und Husten;
von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische
Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese,
Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion);
von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach
Trauma;
von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen
Hautreaktionen;
von Verletzungen des Zentralnervensystems;
von Wunden und Gewebeschädigungen;
von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; • von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa, Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose,
Riesenzellartriitis, Arteriosklerose, Erythema nodosum;
• von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen;
• von post-operativem Fieber;
• zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie
beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
• zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
• zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie
beispielsweise Depressionen;
• zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten
Erkrankungen;
• zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten Erkrankungen;
• zur Behandlung und Vorbeugung von Artheriosklerose und verwandten
Erkrankungen.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze zur Behandlung von Osteoarthritis, Rheumatioder Arthritis oder COPD eingesetzt.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustands zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustands zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der
erfindungsgemäßen Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die
Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Säureadditionssalzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen
Säureadditionssalze mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
• Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure- Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus
Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure- Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus
Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin;
Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl- Carboxylsäure-Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.
N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason,
Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin,
Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.
Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491. anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.
GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.
Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan. Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten
Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1 : /V-(2-Hvdroxy-ethyl)-4-methoxy-2,6,N-trimethyl-benzolsulfonamid (C)
(A)
10.00 kg (73.42 mol) 3,5-Dimethylanisol (A) wurden in 50.0 L Dichlormethan gelöst. Nach Abkühlen auf -35°C wurde eine Lösung aus 17.46 kg (149.85 mol) Chlorsulfonsäure in 15.0 L Dichlormethan zudosiert und für etwa 30 Minuten bei -35°C ±5°C weitergerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 40.0 L Wasser bei -35°C bis 5°C zudosieren und anschließend die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10.0 L Dichlormethan verdünnt, bevor eine Lösung aus 1.23 kg (14.69 mol) Natriumhydrogen- carbonat in 29.0 L Wasser zugegeben wurde. Nach erneutem Abtrennen der organischen Phase und Verdünnen mit 10 L Dichlormethan wurde bei 10±5°C eine Lösung bestehend aus 11.58 kg (154.20 mol) /V-Methylaminoethanol (B) in 20.0 L Dichlormethan langsam zudosiert. Nach vollständiger Umsetzung wurde eine Mischung aus 42.0 L Wasser und 4.10 kg (42.59 mol) Salzsäure konz. beginnend bei 10°C zugeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10.0 L Dichlormethan verdünnt und das Produkt (C) im Vakuum vollständig vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 14.34 kg (71 % der Theorie)
{2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino1-ethoxy)- -Natriumsalz (E)
(D) (C) (E)
10.00 kg (36.58 mol) N-(2-Hydroxy-ethyl)-4-methoxy-2,6,N-trimethyl-benzolsulfonamid (C) und 6.52 kg (55.97 mol) Chloressigsäure-Natriumsalz (D) wurden in 55.0 L Acetonitril vorgelegt und innerhalb von etwa 1 Stunde bei 20±5°C mit 27.99 kg (54.87 mol) Kalium- tert.butylat-Lösung versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei 20±5°C gerührt. Nach Abdestillieren von 52.0 L Lösungsmittel wurden 60.0 L Toluol zugesetzt und erneut 52.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Im Anschluss wurden 45.0 L Wasser und 6.20 kg (62.92 mol) konz. Salzsäure zugegeben und die organische Phasen bei 50°C abgetrennt. Nach Abkühlen auf 30±5°C wurden 20.0 L Aceton und 2.93 kg (36.58 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) zugegeben und angeimpft, bevor innerhalb von etwa 1 Stunde auf 20±5°C abgekühlt wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei 20±5°C wurde die Suspension abfiltriert, das Produkt (E) zweimal mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10.91 kg (84% der Theorie)
Beispiel 3a: 2-{2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino1-ethoxy)-
/V-methyl-N-[(1 S,3f?)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyl1-acetamid (G')
10.00 kg (31.18 mol) Methyl-[(1 S,3 )-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin-Tri- hydrochlorid (F") und 12.12 kg (34.30 mol) {2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)- methyl-amino]-ethoxy}-essigsäure-Natriumsalz (E) wurden in 70.0 L Toluol suspendiert und auf 30°C erwärmt. Anschließend wurden der Reihe nach 61.23 kg (109.13 mol) Kalium-tert.-butylatlösung in Tetrahydrofuran, 10.0 L Toluol, 39.68 kg (62.36 mol) Propanphosphonsäureanhydrid (50%ig in Tetrahydrofuran) und 10.0 L Toluol zudosiert und etwa 30 Minuten bei 50°C weitergerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden 75.0 L Wasser zugegeben und mit konzentrierter Salzsäure der pH-Wert auf kleiner 2.0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 15 L Wasser verdünnt und bei 50°C mit 80.0 L Methylisobutylketon und einer Mischung aus 21.40 kg (267.51 mol) Natriumhydroxidlösung (50%, technisch) und 10.0 L Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde erneut abgetrennt bevor im Vakuum 80.0 L Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der trübe Rückstand wurde mit 40.0 L Ethanol versetzt und filtiert, bevor Produkt (G1) durch vollständiges Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert wurde.
Ausbeute: 13.42 kg (82% der Theorie)
Rf = 0.45 (CH2CI2/EtOH/N H3aq. = 8/2/0.2)
Beispiel 3b: 2-{2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)-methyl-amino1-ethoxy)- /V-methyl-N-[(1 f?,3S)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyl1-acetamid (G")
5.00 g (15.6 mmol) Methyl-[(1 f?,3S)-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin-Tri- hydrochlorid (F") und 5.25 g (15.8 mmol) {2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)- methyl-amino]-ethoxy}-essigsäure (Ε') wurden in 27.0 ml_ Toluol suspendiert.
Anschließend wurden 35.0 g (78.0 mmol, 25%ig in Toluol) Natrium-tert.-amylatlösung, dann 19.9 g (31.25 mmol) Propanphosphonsäureanhydnd 50%ig in Ethylacetat zudosiert und das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunde bei 35±5°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden 50ml_ Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylisobutylketon überschichtet. Durch Zugabe von 4N NaOH wurde der pH-Wert auf 12.5 eingestellt, bevor die organische Phase abgetrennt wurde. Nach Waschen mit gesättigter NaCI-Lösung und Trocknen über Na2S04 wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt und das Produkt (G") als hellbraunes Öl isoliert.
Ausbeute: 7.5 g (92% der Theorie)
Rf = 0.75 (CH2CI2/MeOH/N H3aq. = 4/1/0.1)
Be -(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyl1-carbaminsäure-tert-butylester (J)
2.6 ml (23.4 mmol) 1-Methylpiperazin (H), 1.0 g (4.69 mmol) 3-Amino-/V-tert-butyloxy- carbonyl-cyclohexanon (I) (AB Chem) und 2.7 ml (49 mmol) Eisessig wurden in 10 ml Methanol gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man portions- weise 1.99 g (9.38 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Hydrogencarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an RP-Phase (Varian C18 XRS)
chromatographiert (Wasser + 5 % NH3 / Acetonitril = 90:10 -> 0:100).
[M+H]+ = 298
Beispi -[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyl1-amin (K)
8.57 ml (8.57 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Toluol wurden in 8 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 850 mg (2.86 mmol) Produkt aus Beispiel 4 (J) gelöst in 2 ml THF versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt. Anschließend gab man 1 N Natronlauge zu und Wasser. Der Niederschlag wurde abgesaugt und die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt.
[M+H]+ = 212
HPLC: Retentionszeit = 0.29 min
Methode : Säule: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4.6 x 50 mm
Detektion: 190 - 400 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Zeit in min %A %B Flussrate in mL/min
0.0 90.0 10.0 1.5
4.5 10.0 90.0 1.5
5.0 10.0 90.0 1.5
5.5 90.0 10.0 1.5 Beispiel 6: 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl1-(methyl)arTiino1ethoxy)-/\/- methyl-A/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cvclohexyl1acetarriid- Dihydrochlorid (1)
100 mg (0.19 mmol) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]- ethoxy}-/V-methyl-/\/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid (G1) wurden in 1.00 mL Ethylacetat gelöst und auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 0.13 mL 2.9M HCl in Ethylacetat (0.38 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 0.10 mL Isopropanol wurde das Heizbad entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 40.0 mg (35% der Theorie)
Beispiel 7: 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl1-(methyl)amino1ethoxy)-/\/- methyl-/V-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cvclohexyl1acetamid- Dihydrochlorid (2)
1.00 g (190 mmol) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid (G") wurden in 7.00 mL Isopropanol gelöst und auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 1.12 mL 3.4M HCl in Isopropanol (381 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltiert und getrocknet. Ausbeute: 0.85 g (75% der Theorie)
2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl1-(methyl)arTiino1ethoxy)-/\/- methyl-A/-[(1 S,3 ?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cvclohexyl1acetarnid-(L)- Tartrat (3)
Variante A:
(H (E)
6.00 kg (18.71 mol) Methyl-[(1 S,3 )-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin-Tri- hydrochlorid (F") und 7.27 kg (20.58 mol) {2-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzolsulfonyl)- methyl-amino]-ethoxy}-essigsäure Natriumsalz (E) wurden bei 50°C in 33.0 L Tetrahydrofuran suspendiert und 36.74 kg (65.48 mol) Kalium-te/t-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran zudosiert. Anschließend wurden 23.81 kg (37.41 mol, 50%ig in Tetrahydrofuran)
Propanphosphonsäureanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 50°C weitergerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 30.0 L Toluol und 33.4 L Wasser zugeben und der pH-Wert der wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 2.0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 48.0 L Methylisobutylketon und einer Mischung aus 7.20 kg (89.98 mol, 50%ig, technisch) Natriumhydroxidlösung und 6.0 L Wasser versetzen. Nach etwa 5 Minuten Rühren bei 50°C wurde die wässrige Phase abgetrennt und 48.0 L Lösungsmittel abdestilliert.
Der trübe Rückstand wurde mit 36.0 L Ethanol versetzen und filtriert. Anschließend wurde das Filtrat auf 70°C erwärmt und eine Lösung aus 2.81 kg (18.91 mol) L-(+)-Weinsäure in 24.0 L Ethanol zugegeben. Nach Animpfen und einsetzender Kristallisation wurde die Suspension etwa 1 Stunde bei 70°C weitergekühlt und auf 20°C abgekühlt. Anschließend wurde das Produkt (3) abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1 1.3 kg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 167°C ± 5°C
Variante B:
64.0 mg (0.12 mmol) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]- ethoxy}-/V-methyl-/\/ [(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid (G") wurden in 0.1 1 ml_ EtOH und 0.38 ml_ Isobutyl-methyl-keton gelöst und auf 50°C erwärmt.
Anschließend wurden 18.3 mg (0.12 mmol) L-(+)-Weinsäure gelöst in 0.27 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch auf 65-82°C erhitzt. Nach langsamem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert, mit Isobutylmethylketon gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 78.2 mg (95% der Theorie)
Schmelzpunkt: 167°C ± 5°C
Enantiomerenreinheit: 99.6%
Beispiel 9: 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl1-(methyl)amino1ethoxy)-/\/- methyl-/V-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cvclohexyl1acetamid-(D)-
Tartrat (4)
100 mg (0.19 mmol) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]- ethoxy}-/V-methyl-/\/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid (G1) wurden in 1.00 mL Aceton gelöst und auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 28.6 mg (0.19 mmol) D-(-)-Weinsäure und 1.00 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch erhitzt. Nach langsamem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 70.0 mg (54% der Theorie)
Schmelzpunkt: 167 ± 5°C
2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl1-(methyl)amino1ethoxy)-/\/- methyl-/V-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cvclohexyl1acetamid-Difumarat 51
5.00 g (9.53 mmol) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/ [(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid wurden in 10 mL Methanol gelöst und auf 50°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung aus 2.21 g (19.06 mmol) Fumarsäure in 10 mL heissem Methanol Zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und nochmals in heißem Acetonitril suspendiert. Nach Filtration und Trocknung erhielt man das Produkt.
Ausbeute: 2.16 g (30% der Theorie)
Schmelzpunkt: 153 ± 5°C
Beispiel 1 1 : 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl1-(methyl)amino1ethoxy)-/\/- methyl-/V-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cvclohexyl1acetamid-Difumarat ί§1
165 mg (0.32 mmol) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]- ethoxy}-/V-methyl-/\/ [(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid wurden in 0.10 mL Methanol gelöst und auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 73.0 mg (0.64 mmol) Fumarsäure in 0.75 ml Methanol suspendiert, zugegeben und das Gemisch auf 50- 64°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand in 0.4 mL warmem 1-Butanol gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert, mit 1-Butanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 175 mg (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 152 ± 5°C
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Figur 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 2-{2-[[(4- Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl-/\/-[(1 f?,3S)-3-(4- methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (1).
Figur 2 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 2-{2-[[(4- Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl-/\/-[(1 S,3f?)-3-(4- methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (2).
Figur 3 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 2-{2-[[(4- Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl-/\/-[(1 S,3f?)-3-(4- methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3).
Figur 4 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 2-{2-[[(4- Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl-/\/-[(1 f?,3S)-3-(4- methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(D)-Tartrat (4).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Säureadditionssalze AB der fol enden freien Base der Formel A
oder deren Enantiomer mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure und Weinsäure.
2. Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie in kristalliner Form vorliegen.
3. Folgende kristalline Säureadditionssalze AB gemäß Anspruch 1 :
(1) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (1),
(2) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (2),
(3) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3),
(4) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl- A/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(D)-Tartrat (4),
(5) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/\/-methyl-/\/- [(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Difumarat (5) und (6) 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}-/V-methyl-/\/- [(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Difumarat (6).
4. Die kristalline Verbindung (3) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 167 ± 5°C.
5. Die kristalline Verbindung (4) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 167 ± 5°C.
6. Die kristalline Verbindung (5) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 153 ± 5°C.
7. Die kristalline Verbindung (6) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 152 ± 5°C.
8. Kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (1), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.95 Ä, 5.62 Ä und 4.65 Ä aufweist.
9. Kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-Dihydrochlorid (2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.95 Ä, 5.62 Ä und 4.65 Ä aufweist.
10. Kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 4.94 Ä, 5.15 Ä und 5.22 Ä aufweist.
1 1. Kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/-[(1 f?,3S)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(D)-Tartrat (4), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 4.94 Ä, 5.15 Ä und 5.22 Ä aufweist.
12. Kristallines 2-{2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy}- A/-methyl-/\/-[(1 S,3f?)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamid-(L)-Tartrat (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle in einem orthorhombischen System vorliegen.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 als
Arzneimittel zur Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen,
neuropathischen Schmerzen, entzündlichen und Schmerzrezeptor-vermittelten
Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache.
15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 als
Arzneimittel zur Vorbeugung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen,
neuropathischen Schmerzen, entzündlichen und Schmerzrezeptor-vermittelten
Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
17. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes AB gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 3,5-Dimethylanisol der Formel II
mit Chlorsulfonsäure;
Umsetzung von unter Schritt (a) erhaltenem 4-Methoxy-2,6-Dimethylsulfonylchlorid der Formel III
mit der Verbindung der Formel IV
HO^
NH
I
CH,
, (IV)
Umsetzung der unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci_4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, und Y ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, bedeutet; gegebenenfalls Umkristallisation einer unter Schritt (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci_4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, aus einem Lösungsmittel;
Kupplung einer unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Ci_4-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise jedoch Natrium, mit einer Verbindun der Formel IX
oder deren Enantiomer, in der n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3 darstellt; gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der Formel A
oder deren Enantiomer; Lösen der unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der Formel A oder deren Enantiomer in einem polaren Lösungsmittel;
Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure und Weinsäure, gegebenenfalls gelöst in einem polaren Lösungsmittel;
Auskristallisieren eines Säureadditionssalzes AB, gegebenenfalls durch Zugabe eines Antisolvens, durch Abkühlen, Destillieren oder Animpfen.
EP11741454.0A 2010-08-05 2011-08-04 Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten Withdrawn EP2601181A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11741454.0A EP2601181A1 (de) 2010-08-05 2011-08-04 Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10172018 2010-08-05
PCT/EP2011/063413 WO2012017027A1 (de) 2010-08-05 2011-08-04 Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten
EP11741454.0A EP2601181A1 (de) 2010-08-05 2011-08-04 Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2601181A1 true EP2601181A1 (de) 2013-06-12

Family

ID=44486878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP11741454.0A Withdrawn EP2601181A1 (de) 2010-08-05 2011-08-04 Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20130289049A1 (de)
EP (1) EP2601181A1 (de)
JP (1) JP2013535480A (de)
CN (1) CN103003253A (de)
AU (1) AU2011287581A1 (de)
CA (1) CA2807078A1 (de)
MX (1) MX2013000978A (de)
WO (1) WO2012017027A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018359017A1 (en) * 2017-11-02 2020-06-18 Sportswrap Australia Pty Ltd Covered sporting instrument

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1953151A4 (de) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Salze aus einer cynnamidverbindung oder solvate daraus
CA2661333C (en) * 2006-08-23 2014-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
CL2007002499A1 (es) * 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
WO2010017850A1 (de) 2008-08-12 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten piperazinverbindungen
AU2008288431A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
EP2025673A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
CN103204794A (zh) * 2008-12-18 2013-07-17 诺瓦提斯公司 新的盐
US8207335B2 (en) * 2009-02-13 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2012017027A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103003253A (zh) 2013-03-27
MX2013000978A (es) 2013-02-15
JP2013535480A (ja) 2013-09-12
AU2011287581A1 (en) 2013-02-14
CA2807078A1 (en) 2012-02-09
WO2012017027A1 (de) 2012-02-09
US20130289049A1 (en) 2013-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2183218B1 (de) Neue b1-antagonisten
EP2284166B1 (de) Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
DE60305484T2 (de) Verbindungen und deren verwendung als 5-ht inhibitoren
EP2188269B1 (de) Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
EP0524146A1 (de) Aminosubstituierte Piperazinderivate
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
EP1633741A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
EP2231630B1 (de) Tosylatsalz von trans-n-isobutyl-3-fluor-3-[3-fluor-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]cyclobutancarbonsäureamid
EP2212281B1 (de) Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
EP2601181A1 (de) Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten
EP2396308A1 (de) Neues herstellverfahren
WO2010057899A1 (de) Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten
DE10132686A1 (de) Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025673A1 (de) Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP1220845B1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
EP2240458B1 (de) Arylsulfonamide wirksam als schmerzmittel
EP1104419A1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung
JPH07252218A (ja) ピロリジノン誘導体
DE19945787A1 (de) Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60130684T2 (de) Substituierte pyrrolidine als ccr-3-rezeptorantagonisten
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
WO2001023360A1 (de) Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
EP2025668A1 (de) Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20130305

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20150303