CN103068817A - 作为缓激肽b1受体拮抗剂的二取代的四氢呋喃基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有有价值的性质的通式(I)的二取代的四氢呋喃基化合物，其中变量R1、R2和X如下文所定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐，涉及其制备方法，涉及含有该药理学活性化合物的药物以及其制备及其用途。

Description

作为缓激肽B1受体拮抗剂的二取代的四氢呋喃基化合物
本发明涉及具有有价值的性质的通式I的二取代的四氢呋喃基化合物，
Figure BDA00002834643800011
其中变项R1、R2和X如下文所定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐，涉及其制备方法，涉及含有药理学上有效的化合物的药物以及其制备及其用途。
发明背景
技术领域
本发明涉及二取代的四氢呋喃基化合物及其用作B1-受体拮抗剂的用途，涉及含有这些化合物的药物组合物和使用它们来预防或治疗以下疾病的方法：急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛和头痛。
现有技术
具有B1-拮抗活性的化合物已公开于专利申请WO2009/027450和WO2010/057899中。
本发明的一个目的在于提供新化合物，该化合物特别适于用作药物中的药理学活性物质，所述药物可用于治疗至少部分地由B1受体介导的疾病。
发明详述
在上面的通式I中，在实施方案1中，
R1表示选自以下的基团
Figure BDA00002834643800021
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方案2为通式Ia化合物，
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方案3为通式Ib化合物，
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方案4为通式Ic化合物，
Figure BDA00002834643800031
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的实施方案5为通式Id化合物，
Figure BDA00002834643800032
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
记述以下化合物，作为上述通式I化合物的最优选的实例：
Figure BDA00002834643800041
Figure BDA00002834643800051
Figure BDA00002834643800061
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
所用术语和定义
本发明主题涵盖上述新的通式I化合物，包括其盐，其中一个或多个氢原子(例如一个、两个、三个、四个或五个氢原子)被氘替代。
除非另有指出，否则说明书或权利要求书中指定的化学式或化学名称不仅涵盖所有结构上可能的和热力学上稳定的互变异构体，还包括所有立体异构体、光学异构体、几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)、外消旋体和单独的对映体的不同比例的混合物、非对映异构体的混合物，或者其中存在异构体和对映异构体的各种上述形式的混合物。
本发明的主题还涵盖了通式I化合物的溶剂合物，例如其水合物。
本发明的主题还涵盖了在各种情况下提及的化合物的盐，包括生理学上可接受的盐，以及其溶剂合物，例如水合物。
如果通式I化合物含有合适的碱官能团(例如氨基)，则其可与无机或有机酸转化为其生理学上可接受的盐，特别用于药物应用。
本发明所用的术语"生理学上可接受的盐"优选指本发明化合物的盐，其为生理学上可接受的，即特别适用于人和/或哺乳动物。
本发明所用的术语"生理学上可接受的"指在合理医学判断的范围内被认为适于与人或动物组织接触，且无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且符合均衡的风险/收益比的化合物、成分、组合物和/或制剂。
出于此目的的无机酸的实例包括例如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸或硫酸，而有机酸的实例包括甲酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、琥珀酸、乙酸、乙二胺四乙酸、富马酸、谷氨酸、己烷-1-磺酸、碳酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、单甲基癸二酸、烟酸、草酸、5-氧代脯氨酸、糖精酸、磺酸(例如甲磺酸、樟脑磺酸、乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)、酒石酸或柠檬酸(参见"Phamaceutical salts"，Birge，S.M等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
此外，若通式I化合物含有合适的羧酸官能团，则其可与无机或有机碱转化为其生理学上可接受的盐，特别用于药物应用。无机碱的实例包括例如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸盐，氨，氢氧化锌或氢氧化铵；有机胺的实例包括二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺或二环己基胺。
本发明的生理学上可接受的盐可起始自含合适的碱性或酸性单元的本发明化合物，使用常规化学方法制备。通常，此类盐可通过将该游离酸或游离碱基团与所需量的碱或酸在水或有机溶剂中的溶液反应制备，所述有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈或这些溶剂的混合物。
若只有一个手性中心，则本发明化合物可存在为外消旋体，但其也可以以纯的对映异构体(即(R)或(S)形式)获得。
然而，当通式I化合物中存在多于一个手性元素时，本申请还涵盖对映体的单独的非对映异构体对或其混合物，以及构成上述外消旋体的单独的光学活性的对映异构体。
具有碳双键的化合物可以以E和Z两种形式存在。
若化合物可以以不同的互变异构形式存在，那么所制备的化合物也不限于一种互变异构形式，而是包括所有的互变异构形式。这也尤其适用于含氮的杂芳基：
Figure BDA00002834643800081
制备方法
根据本发明，通式I化合物使用本身已知的方法，例如通过以下方法获得：
(A)酰胺偶合：
Figure BDA00002834643800082
可通过形成酰胺的常规方法将通式II的羧酸(其中R1如前文所定义)与通式III的胺(其中R2和X如前文所定义)进行所示的结合，以形成通式I的羧酸酰胺(其中R1、R2和X如前文所定义)。
所述偶合优选用肽化学已知的方法(参见例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie，vol.15/2)使用例如碳二亚胺进行，所述碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基-丙基)-碳二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基脲
Figure BDA00002834643800091
-六氟磷酸盐(HBTU)或-四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-
Figure BDA00002834643800092
六氟磷酸盐(BOP)。可通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOObt)加快反应速度。所述偶合通常用等摩尔量的偶合成分和偶合试剂在溶剂中进行，所述溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。若需要，则额外使用辅助碱，例如二异丙基乙基胺(DIPEA，Hünig碱)。
还可以将通式II的羧酸(其中R1如前文所定义)转化为相应的酰氯，然后将后者与通式III的胺(其中R2和X如前文所定义)反应。酰氯通过文献已知的方法合成(参见例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，vol.E5/1)。
(B)腈基还原
Figure BDA00002834643800093
在催化氢解的标准条件下，可使用催化剂(例如阮内镍)在溶剂(例如氨的甲醇或乙醇溶液)中将通式IV的腈(其中R2和X如前文所定义)还原得到通式III的胺(其中R2和X如前文所定义)；或使用还原剂(例如氢化铝锂或硼氢化钠)在溶剂(例如四氢呋喃)中，任选在Lewis酸(例如氯化铝)的存在下进行。
(C)亲核芳香取代或过渡金属催化的偶合:
Figure BDA00002834643800101
苯胺VI与通式V的腈(其中R2和X如前文所定义且Hal表示氟、氯或溴原子)的反应通过已知的方法进行，例如不用溶剂或在溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，方便地在碱(例如三乙胺，氢氧化钠溶液或碳酸钾)的存在下，在20°C至160°C的温度进行。
制备通式IV化合物的另一可选方法是通式V的腈(其中Hal表示氯、溴或碘)与苯胺VI的钯催化反应。该反应(也称为Buchwald-Hartwig反应)的反应条件是文献中已知的。
结合cynoBK1-受体的方法描述
将表达短尾猴B1-受体的CHO细胞在"HAM′S F-12培养基"中培养。从融合培养物中除去所述培养基，将细胞用PBS缓冲液洗涤，刮下或使用乙二胺四乙酸脱离，并通过离心分离。然后将细胞匀浆为混悬液，将匀浆液离心并再混悬。已经测定蛋白含量后，将200μl所述匀浆液(50至250μg蛋白/测定)在室温培养60-180分钟，其中加入0.5至5.0nM胰激肽(DesArg10,Leu9)、[3,4-Prolyl-3,43H(N)]和增加浓度的测试物质，总量为250μl。通过已经用聚乙烯亚胺(0.3%)预处理的GF/B玻璃纤维滤器快速过滤来停止培养。用TopCount NXT测量结合至蛋白的放射活性。在1.0μM胰激肽(DesArg10)的存在下，结合放射活性定义为非-特异性结合。浓度结合曲线可以使用计算机辅助的非-线性曲线拟合分析，以确定测试物质的相应Ki值。
CynoBK1-受体结合测试的试验结果：
实施例编号 Ki[nM]
(1) 1.0
(3) 4.7
(4) 3.6
实施例编号 Ki[nM]
(6) 18
(21) 1.6
适应征
鉴于其药理学性质，新化合物及其生理学上可接受的盐适用于治疗在至少某种程度上由刺激缓激肽-B1受体产生的，或其中拮抗缓激肽-B1受体可产生症状上的改善的疾病与该疾病的症状。
在另一方面，本发明包括上文所提及的根据本发明的通式I化合物，其用作药物。
鉴于该物质的药理学作用，其适用于治疗
(a)急性疼痛，例如牙痛、手术期与手术后疼痛、外伤性疼痛、肌肉疼痛，因灼伤、晒伤所造成的疼痛，三叉神经痛、因绞痛所造成的疼痛以及胃肠道或子宫的痉挛；
(b)内脏疼痛，例如慢性骨盆疼痛、妇科学疼痛、月经前与月经期间的疼痛，因胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎所造成的疼痛，肾绞痛、胆囊炎、前列腺炎、心绞痛，因肠刺激性、非溃疡性消化不良和胃炎所造成的疼痛，前列腺炎、非心脏胸廓疼痛和因心肌缺血与心肌梗塞所造成的疼痛；
(c)神经病变性疼痛，例如疼痛的多神经病、糖尿病性神经病的疼痛、AIDS有关的神经性疼痛、非疱疹有关的神经痛、带状疱疹后的神经痛、神经损伤、脑颅外伤、因毒素或化学疗法所造成神经损伤的疼痛、幻肢疼痛、多发性硬化疼痛、神经根部撕裂和疼痛外伤造成的对个别神经的损伤，和中枢疼痛，例如中风、脊髓损伤或肿瘤后的疼痛；
(d)炎性/疼痛受体介导的疼痛，与疾病有关的疼痛，所述疾病例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、腱滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、痛风和痛风-关节炎、外伤性关节炎、外阴痛、对肌肉与筋膜的损伤及其疾病、幼年型关节炎、脊椎炎、牛皮癣-关节炎、肌炎、牙齿疾病、流行性感冒及其它病毒感染，如感冒、系统性红斑狼疮，或因灼伤所造成的疼痛，
(e)肿瘤疼痛，与癌症有关的疼痛，所述癌症如淋巴样或髓样白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴肉芽肿病、淋巴肉瘤、固体恶性肿瘤和广泛转移；
(f)不同来源的头痛疾病，例如丛集性头痛、偏头痛(具有或不具有先兆)和紧张性头痛；
(g)混合来源的疼痛症状，例如慢性背痛，包括腰痛或纤维肌痛。
该化合物还适用于治疗
(h)皮肤和粘膜的炎性和/或水肿性疾病，如过敏性和非过敏性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、灼伤、晒伤、细菌性炎症、化学物质或天然物质(植物、昆虫、昆虫叮咬)引发的刺激和炎症、瘙痒；牙龈发炎、烧伤引起的水肿后创伤、血管性水肿或葡萄膜炎；
(i)与气道和肺的疾病有关的炎性变化，如支气管性哮喘，包括过敏性哮喘(异位性与非异位性)，以及在用力时的支气管痉挛、职业所致的哮喘、现有哮喘的病毒或细菌恶化及其它非过敏所致的哮喘疾病；慢性支气管炎与慢性阻塞肺病(COPD)，包括肺气肿、慢性支气管炎或慢性阻塞支气管炎的病毒或细菌恶化、急性成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、肺脏发炎、过敏性鼻炎(季节性与常年性)、血管运动神经性鼻炎，和因肺脏中的粉尘所造成的疾病，如矾土肺、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、肺铁末沉着症、硅肺病、烟草尘肺和棉屑沉着病，外源过敏性肺胞炎、肺纤维化、支气管扩张、在α1-抗胰蛋白酶缺陷上的肺部疾病和咳嗽；
(j)胃肠道的炎性疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰腺炎；
(k)糖尿病及其影响(如糖尿病性脉管病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病)，和在胰岛炎中的糖尿病症状(例如高血糖、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐与激肽释放酶的肾排泄增加)；
(l)细菌感染后或损伤后的败血病与败血性休克；
(m)关节或结缔组织的炎症，例如结缔组织的血管疾病、扭伤和骨折，伴随炎症症状的肌肉骨骼疾病，例如急性风湿热、风湿性多肌痛、反应性关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎、其他原因的结缔组织炎症、所有原因的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、干燥综合征、斯蒂尔病或费尔蒂综合征；以及血管疾病，例如结节性全身动脉炎、结节性多关节炎、结节性动脉周围炎、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞动脉炎、动脉硬化和结节性红斑；
(n)中枢神经系统的疾病或损伤，例如脑水肿，和精神疾病如抑郁症的治疗和预防，例如用于治疗和预防癫痫；
(o)运动性障碍或呼吸、泌尿生殖和胃肠痉挛，包括胆道或血管结构和组织痉挛；
(p)术后发烧；
(q)用于治疗和预防心血管疾病，例如高血压和相关疾病；
(r)用于治疗和预防动脉硬化和相关疾病；
(s)用于治疗和预防癌症和相关疾病；
(t)用于治疗和预防泌尿生殖道疾病，例如尿失禁和相关疾病，良性前列腺增生和高反应性膀胱，肾炎，膀胱炎(间质性膀胱炎)；
(u)用于治疗和预防病态肥胖症和相关疾病。
这些物质适用于病因性治疗，其意义是减缓或停止慢性进行性疾病的进展，特别是骨关节炎、类风湿性关节炎和脊椎关节炎。
在另一方面，本发明包括上文所提及根据本发明的通式I化合物在制备用于治疗上文所提及适应征的药物中的用途。
根据本发明的通式I化合物优选用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或COPD。
新的通式I化合物也优选用于治疗皮肤的炎性疾病，例如过敏性和非过敏性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、灼伤、晒伤、细菌性炎症、化学物质或天然物质(植物、昆虫、昆虫叮咬)引发的刺激和炎症或瘙痒。
术语"治疗"或"疗法"是指患有显性急性或慢性适应征的患者的治疗处理，一方面包括症状(姑息)治疗，以减轻疾病的症状，而另一方面为适应征的病因或治疗处理，具有终止病理学症状、降低病理学症状的严重性或延迟病理学症状发展的目的，取决于该适应征的性质或严重性。
本发明进一步涉及通式I化合物在制备用于急性与预防性治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性/疼痛受体所介导的疼痛、肿瘤疼痛、头痛和混合原因的疼痛，以及如上文所提及的其它疾病。此用途的特征在于其包括对需要该治疗的患者给予有效量的通式I化合物或其生理学上可接受的盐。
术语"患者"优选是指人类。
除了其适合作为用于人的治疗药物以外，这些物质还可用于驯养的宠物、外来动物和农场动物的兽医医疗处理。
本发明还涉及药物，其含有至少一种新的通式I化合物以及任选地合适的添加剂和/或佐剂和/或任选地其他活性物质。
达到缓解疼痛作用所需的剂量，根据患者的体重、给药方法、适应症和疾病的严重程度而变化。通常，当静脉给药时给予活性物质的量为0.01至3mg/kg体重，优选0.1至1mg/kg，当口服给药时为0.1至8mg/kg体重，优选0.5至3mg/kg，各每天给药一至三次。
除了至少一种本发明的通式I化合物，本发明的药物还任选地包含合适的惰性添加剂和/或佐剂，例如载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。它们可以以可注射溶液、滴剂或糖浆剂的形式作为液体药物给予，以颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、糊剂/喷雾糊剂(spray-on plasters)或气雾剂的形式作为半固体制剂。
根据本发明制备的化合物可通过静脉内、皮下、肌内、直肠内或鼻内途径给药，通过吸入给药，通过经皮或口服途径、经口、肠胃外、皮内、口部、直肠或局部给药，例如对皮肤、粘膜或向眼内给药，而气雾制剂特别适于吸入。它们可任选与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂混合，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂肪或其合适的混合物混合，成为常规盖仑制剂，例如片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、酏剂、糖浆剂、粉剂、混悬液、溶液、计量剂量气雾剂或栓剂。
组合
对于治疗疼痛，可有利地将根据本发明的化合物与刺激物质合并，如咖啡因或其它减轻疼痛的活性化合物。若可以取得适合治疗疼痛原因的活性化合物，则可将其与根据本发明的化合物组合。
下列化合物可用于组合疗法，例如：
非类固醇抗风湿药(NSAR)，例如丙酸衍生物，其可选自阿明洛芬布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬和噻洛芬酸；乙酸衍生物，其可选自吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、伊索克酸、舒林酸和托美丁；灭酸衍生物，其可选自甲氯灭酸、甲灭酸和托芬那酸中；联苯基-甲酸衍生物；昔康(oxicame)，其可选自美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康；水杨酸衍生物，其可选自乙酰水杨酸与柳氮磺吡啶；吡唑酮类，其可选自阿扎丙宗与非普拉宗；和昔布(coxibe)，其可选自塞来昔布与依他昔布。
阿片受体激动剂，其可例如选自吗啡、右丙氧芬、曲马多和丁丙诺啡；
类大麻苷激动剂，例如GW-1000；
钠通道阻断剂，其可例如选自卡马西平、美西律、普瑞巴林、河豚毒素(tectin)和ralfinamide。
N-型钙通道阻断剂，例如齐考诺肽。
5-羟色胺能与去甲肾上腺素能调节剂，其可选自例如度洛西汀与阿米替林。
皮质类固醇，其可选自例如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙。
组胺H1-受体拮抗剂，其可例如选自溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他啶、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪。
白三烯素拮抗剂与5-脂肪氧化酶抑制剂，其可例如选自扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通。
局部麻醉剂，其可例如选自氨溴索与利多卡因。
TRVP1拮抗剂，其可例如选自AZD-1386、JTS-653和PH E-377。
烟碱受体激动剂，例如A-366833。
P2X3-受体拮抗剂，如A-317491。
抗-NGF抗体与NGF拮抗剂，其可例如选自JNJ-42160443与PPH207。
NK1与NK2拮抗剂，如CP-728663。
NMDA拮抗剂，其可例如选自CNS-5161、AZ-756和V-3381。
钾通道调节剂，如CL-888。
GABA调节剂，如巴氯芬。
抗偏头痛药物，如舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦和依来曲普坦。
关于治疗一种或多种上文所提及的呼吸道症状，可有利地将根据本发明的通式I化合物与用于治疗呼吸道症状的其他活性物质合并。若可以取得用于治疗呼吸道症状原因的合适的活性物质，则可将这些与根据本发明的化合物合并。
通式I化合物还可任选搭配其它具药理学活性的物质使用。优选使用选自以下类型的活性物质：β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-受体拮抗剂，MAP激酶的抑制剂、EGFR-抑制剂、H1-受体拮抗剂、H4-受体拮抗剂、PAF-拮抗剂、PI3-激酶抑制剂、CXCR1和/或CXCR2受体拮抗剂和抗咳嗽剂。
根据本发明所使用的β模拟剂优选以下化合物，选自阿福莫特罗(Arformoterol)、卡莫特罗(Carmoterol)、福莫特罗、茚达特罗(Indacaterol)、沙美特罗、沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、海索那林、异丁特罗、α-乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、米维特醇(Milveterol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、索特瑞醇、Sulphonterol、特布他林(Terbutalin)、噻拉米特、特布特罗(Tolubuterol)和净特罗，或
●6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800161
嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800162
嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800163
嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800164
嗪-3-酮，
●8-{2-[2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800165
嗪-3-酮，
●N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]
Figure BDA00002834643800166
嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]
Figure BDA00002834643800167
嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]
Figure BDA00002834643800168
嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800171
嗪-3-酮，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800172
嗪-3-酮，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800173
嗪-3-酮，
●8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
Figure BDA00002834643800174
嗪-3-酮，
●N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺，
●8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮，
●8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮，
●5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，
●[3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲，
●4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚，
●3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺，
●3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺，
●4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁基氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚，
●N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺，
●(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基氨基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，
●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，
●(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚，
●4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)-己基]氨基}乙基)苯酚，
●(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]甲酰胺，
●(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚，
●(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲，
●3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮，
●(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚，
●5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，
●4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁基氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚，
●(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚，
●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚，
●3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-丙酰胺，
●N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺，
●7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的抗胆碱能药优选以下化合物，选自噻托铵盐，优选溴化物盐，氧托铵盐，优选溴化物盐，氟托铵盐，优选溴化物盐，异丙托铵盐，优选溴化物盐，阿地托铵盐，优选溴化物盐，格隆托铵盐，优选溴化物盐，曲司铵盐，优选氯化物盐，托特罗定、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮杂双环(azoniabicyclo)[2.2.2]辛烷盐。在上文所提及的盐中，阳离子为具药理学活性的成份。作为阴离子X-，上文所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对-甲苯磺酸盐，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸根盐优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，特别优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
其它抗胆碱能药可选自：
●2,2-二苯基丙酸托品醇(tropenol)酯甲溴化物，
●2,2-二苯基丙酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●2-氟-2,2-二苯基乙酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物，
●3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物，
●3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●4,4'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物，
●4,4'-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●3,3'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯甲溴化物，
●3,3'-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-羟基-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，
●9-氟-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-芴-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-氟-芴-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，
●9-甲基-芴-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●二苯乙醇酸环丙基托品醇(tropine)酯甲溴化物，
●2,2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-呫吨-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-甲基-呫吨-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●甲基4,4'-二氟二苯乙醇酸环丙基托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-呫吨-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，
●9-羟基-呫吨-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-甲基-呫吨-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，
●9-甲基-呫吨-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物，
●9-乙基-呫吨-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，
●9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸托品醇酯甲溴化物，和
●9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸东莨菪醇酯甲溴化物。
根据本发明所使用的皮质类固醇优选以下化合物，选自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、氯泼泼诺(Etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、氢化泼尼松、泼尼松、罗氟奈德、氟羟脱氢皮质甾醇和替泼尼旦、孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧基)]-21-[[4-[(硝酰基(nitroxy))甲基]苯甲酰基]氧基]、(6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)
●16,17-亚丁基二氧基-6,9-二氟-11-羟基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)，
●(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸氟甲酯，
●(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，和
●6-α,9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，和任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。每个对类固醇的指称包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或呋喃甲酸盐。
根据本发明所使用的PDE4-抑制剂优选以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、Ariflo(西洛司特)、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿普司特(Apremilast)、阿罗茶碱、阿替唑兰、奥米司特(Oglemilast)和替托司特(Tetomilast)，或
●5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)，
●[N-(3,5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))，N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺(AWD-12-281(GW-842470))，9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)，
●4-[(2R)-2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)，
●N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA00002834643800211
-3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)，
●4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)，
●2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-2,3-二氮杂萘酮(T-2585)，
●(3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)，
●β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
●咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮,9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(D-22888)，
●5-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基],(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)，
●4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧化-4-吡啶基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)，
●N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺，
●(-)对-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s]-[1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺，
●(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
●3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]-苄基)-2-吡咯烷酮，
●顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]，
●2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-环己-1-酮，
●顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]，
●(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯，
●(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯，
●9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并-[4.3-]吡啶，和
●9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并-[4.3-a]吡啶，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的LTD4-受体拮抗剂优选以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特，或(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁基氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并-吡喃-4-酮(MEN-91507)，
●4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)，
●1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸，
●1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸，和
●[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。术语LTD4-受体拮抗剂可任选能够形成的盐或衍生物是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二磷酸盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或呋喃甲酸盐。
根据本发明所使用的MAP激酶抑制剂优选以下化合物：
●塔马比莫(Bentamapimod)(AS-602801)
●多拉马比莫(Doramapimod)，
●5-氨基甲酰基吲哚(SD-169)，
●6-[(氨基羰基)(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺(VX-702)，
●α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)，
●9,12-环氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3'.2'.1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯(benzodiazocine)-10-甲酸(CEP-1347)，和
●4-[3-(4-氯-苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409)，
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、前体药物、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明所使用的EGFR-抑制剂优选以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼单抗(=ABX-EGF)、MabICR-62、吉非替尼、卡萘替尼(Canertinib)和埃罗替尼，或
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，
●3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，
●4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，
●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环并[2,2,1]庚-5-基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
●3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
●[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，和
●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的组胺H1受体拮抗剂优选以下化合物，选自依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替吩、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、右氯苯那敏、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯醇胺、茶苯海明、异丙嗪、依巴斯汀、奥洛他定、地氯雷他定和美可洛嗪，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明、酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、氢马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明所使用的组胺H4受体拮抗剂优选以下化合物，例如(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮(JNJ-7777120)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，和任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，优选使用选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、氢马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐中的酸加成盐。
根据本发明使用的PAF-拮抗剂优选选自来昔帕泛和以下的化合物：
·4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00002834643800301
和
·6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环戊二烯并-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA00002834643800302
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。优选地，根据本发明，所述酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据本发明使用的PI3-激酶抑制剂优选选自以下的化合物：
·5-(喹喔啉-6-基亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(AS-605240)，
·2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮(C-87114)，和
·2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235)，
任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选为其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明使用的CXCR1或CXCR2拮抗剂优选选自以下的化合物：3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]-氨基]环丁-3-烯-1,2-二酮(SCH-527123)，其任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选为其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明使用的止咳药优选选自以下的化合物：氢可酮、卡拉美芬、咳必清和右美沙芬，其任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选为其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
为治疗皮肤和粘膜的炎性和/或水肿性疾病，本发明的通式I化合物可与例如选自以下的物质组合：甲氨蝶呤、环孢菌素、局用类固醇、局用神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、延胡索酸酯(fumurate)、PDE4-抑制剂和TNF-拮抗剂，其任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，且任选为其药理学上可接受的酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明使用的神经钙蛋白抑制剂优选为选自以下的化合物：他克莫司和吡美莫司。
优选根据本发明使用的维生素D类似物为卡泊三醇。
优选根据本发明使用的延胡索酸酯为BG12(口服延胡索酸酯)。
根据本发明使用的TNF-拮抗剂优选选自以下的化合物：依那西普(Enbrel)，英夫利昔单抗(Remicade)和阿达木单抗(Humira)。
为获得疼痛减轻作用所必须的剂量，在静脉内给药的情况中，便利地为0.01至3mg/kg体重，优选为0.1至1mg/kg，而在口服给药的情况中，为0.1至8mg/kg体重，优选为0.5至3mg/kg，于各情况中每天给药一次、两次或三次。根据本发明制成的化合物可以以静脉内、皮下、肌内、直肠内、鼻内、由吸入、经皮或口服给予，气溶胶配方特别适合吸入。可将其掺入常规的医药制剂中，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量剂量气溶胶或栓剂，若恰当则伴随着一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂，例如使用玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂基醇、羧甲基纤维素，或脂肪物质，如硬化脂肪，或其合适的混合物。
实验部分
通常，所制备的化合物有质谱和/或1H NMR谱。所给出的洗脱液之比是所述溶剂的体积单位之比。对于氨而言，所给出的体积单位是基于氨的浓水溶液。除非另有说明，否则处理反应溶液的酸、碱和盐溶液是具有所述浓度的含水系统。
对于色谱纯化，使用来自Millipore的硅胶(MATREXTM，35至70μm)或Alox(E.Merck，Darmstadt，标准氧化铝90，63至200μm，产品编号1.01097.9050)。
在实验部分的描述中使用下列缩写：
TLC       薄层层析
DIPEA     二异丙基乙基胺
DMA       N，N-二甲基乙酰胺
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N',N′-四甲基脲
Figure BDA00002834643800321
六氟磷酸盐
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)-合二钯(0)
RP        反相
Rt        保留时间
tert      叔
TBTU      2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA00002834643800331
-四氟硼酸盐
TEA       三乙胺
THF       四氢呋喃
XPhos     2-二环己基-膦基-2’.4’.6’-三-异丙基-1,1'-联苯
使用下列分析HPLC方法：
方法1：柱：Merck Cromolith Flash RP18e，4.6x25mm
洗脱液A：水/0.1%甲酸
洗脱液B：乙腈/0.1%甲酸
梯度：
时间(分钟) %A %B 流速(mL/分钟)
0.0 90.0 10.0 1.6
2.7 10.0 90.0 1.6
3.0 10.0 90.0 1.6
3.3 90.0 10.0 1.6
方法2：柱：Waters，Sunfire C18，4.6x30mm；3.5μm
洗脱液A：水/0.1%三氟乙酸
洗脱液B：甲醇/0.1%三氟乙酸
温度：60°C
梯度：
时间(分钟) %A %B 流速(mL/分钟)
0.0 95 5 4.0
0.15 95 5 4.0
1.7 0 100 4.0
2.25 0 100 4.0
方法3：柱：Waters，Xbridge，C18，4.6x30mm；3.5μm
洗脱液A：水/0.1%三氟乙酸
洗脱液B：甲醇/0.1%三氟乙酸
温度：60°C
梯度：
时间(分钟) %A %B 流速(mL/分钟)
0.0 95 5 4.0
0.15 95 5 4.0
1.7 0 100 4.0
2.25 0 100 4.0
方法4：柱：Agilent，StableBond，C18，3x30mm；1.8μm
洗脱液A：水/0.1%三氟乙酸
洗脱液B：乙腈
温度：60°C
梯度：
时间(分钟) %A %B 流速(mL/分钟)
0.0 95 5 2.2
0.05 95 5 2.2
1.40 0 100 2.2
1.80 0 100 2.2
最终化合物的制备
实施例1
(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA00002834643800341
1a)2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄腈
Figure BDA00002834643800351
在氮气下将2-氨基-5-甲氧基-α,α,α-三氟甲苯(10.46mmol)、K3PO4(15.7mmol)、Xphos(1.05mmol)和Pd4(dba)3(0.314mmol)加入4-溴-2-氟-苄腈(10.46mmol)在50mL甲苯中的溶液中，并在110°C的浴温将该混合物搅拌20小时。然后将该混合物通过玻璃纤维滤器过滤，然后用150mL水萃取滤液。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。以此方式得到产物，收率为理论值的87%。
C15H10F4N2O(310.2)
质谱(ESI)：[M+H]+=311
[M-H]-=309
薄层层析(硅胶；石油醚/乙酸乙酯7:3)：Rf=0.48。
1b)2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基胺
Figure BDA00002834643800352
在室温加入300mg的阮内镍后，在40mL饱和氨的甲醇溶液中氢化2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄腈(2.85g，9.19mmol)。在催化剂被滤出并蒸发该混合物后得到产物，收率为理论值的99%。
C15H14F4N2O   (314.3)
薄层层析(硅胶；二氯甲烷/乙醇19:1)：Rf=0.21。
1c)(S)-3-[(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯
在室温将6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸(10.5g，74.9mmol)、TBTU(25.3g，78.7mmol)、三乙胺(20.9mL)和40mL DMF在200mL THF中的溶液搅拌30分钟。然后加入(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯(14.0g，74.9mmol)并将该混合物再搅拌过夜。对于后处理，在真空中将该混合物蒸发至干，且残余物在200mL乙酸乙酯中搅拌。该溶液用5%碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后干燥并蒸发。
由此得到产物，收率为理论值的90%。
C14H19N3O5(309.3)
薄层层析(硅胶；二氯甲烷/乙醇19:1)：Rf=0.16。
1d)(S)-3-[(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸
Figure BDA00002834643800361
在200mL的1N氢氧化钠溶液中剧烈搅拌(S)-3-[(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯(21.0g，67.9mmol)1小时。然后将该混合物用100mL的乙醚萃取两次，然后将碱性水相与50mL的4N盐酸混合。然后将该混合物蒸发至干且残余物在150mL乙醇中搅拌。然后将未溶解的成分滤出并蒸发滤液。以此方式得到产物，收率为理论值的71%。由此得到的产物不需纯化而进行进一步的处理。
C10H11N3O5(253.2)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=2.32(m，2H)；3.84(t，2H)；3.95(d，1H)；4.12(d，1H)；7.28(s，1H)；8.10(s，1H)；9.21(宽S；1H)。
1e)(S)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-甲酸-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺
Figure BDA00002834643800362
将(S)-3-[(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-4-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸(0.55mmol)溶解于30mL四氢呋喃、4mL DMF和0.15mL三乙胺的混合物中，然后加入TBTU(0.19g，0.58mmol)并将该混合物在室温搅拌30分钟。然后加入2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基胺(0.17g，0.55mMol，来自1b)并将该混合物再搅拌2小时。由于仍然存在一些未反应的胺，再加入10mg的所述酸和20mg的TBTU，并将该混合物再搅拌过夜。然后蒸除溶剂，残余物进行硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氨：95/5/0.5)。以此方式得到产物，收率为理论值的19%。
C25H23F4N5O5  (549.5)
质谱(ESI)：[M+H]+=550
[M-H]-=548
薄层层析(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨：9/1/0.1)：Rf=0.46。
实施例2
(S)-5-氨基-N-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢-呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA00002834643800371
2a)(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯
Figure BDA00002834643800372
类似于实施例1c)，将5-氨基吡啶-3-甲酸(72.4mmol)与(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯(72.4mmol)反应。得到产物，收率为理论值的96%。
C15H21N3O4  (307.3)
质谱(ESI)：  [M+H]+=308
[M-H]-=306
薄层层析(硅胶；乙酸乙酯/乙醇9:1)：Rf=0.58。
2b)(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
类似于实施例1d)，将(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯(69.9mmol)用氢氧化钠溶液皂化。得到产物，收率为理论值的86%。
C11H13N3O4 (251.2)
质谱(ESI)：  [M+H]+=252
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=2.33(m，2H)；3.82(m，2H)；5.48(宽s，2H)；7.27(s，1H)；8.03(s，1H)；8.18(s，1H)；8.85(s，1H)；12.60(宽s，1H)ppm。
2c)(S)-5-氨基-N-{3-[2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢-呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA00002834643800382
类似于实施例1e)，将(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸(0.55mmol)与2-氟-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基胺(0.55mMol，来自1b)反应。得到产物，收率为理论值的27%。
C26H25F4N5O4  (547.5)
质谱(ESI)：      [M+H]+=548
[M-H]-=546
HPLC：         Rt=2.44分钟(方法1)。
实施例3
(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
3a)(5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002834643800392
在冰浴冷却下，将2-氨基甲基-3-氟-5-溴吡啶(185mg，0.77mmol)在8mL二氯甲烷中的溶液与0.32mL三乙胺和焦碳酸二叔丁酯(167.2mg，0.77mmol)混合，然后在室温搅拌过夜。标准后处理反应混合物之后得到产物，收率为理论值的72%。
C11H14BrFN2O2(305.14)
MS(ESI)：     [M+H]+=305/7
HPLC：         Rt=2.31分钟(方法1)。
3b)[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002834643800393
类似于实施例1a)，将(5-溴-3-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.55mmol)与4-甲氧基-2-三氟甲基-苯胺反应。粗产物通过色谱纯化(柱：VarianPursuit XRS C18；10μM；41.4x250mm，梯度：乙腈/水/CF3COOH：10/90/0.1→100/0/0.1)。由此得到产物，收率为理论值的26%。
C19H21F4N3O3  (415.4)
MS(ESI)：      [M+H]+=416
HPLC：         Rt=2.77分钟(方法1)。
3c)(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA00002834643800401
在2mL半浓盐酸和3mL二
Figure BDA00002834643800402
烷的混合物中，在60°C，将[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.13mmol)搅拌2小时。然后将该混合物蒸发至干，然后残余物在3mL甲苯中搅拌并再次蒸发。由此得到粗产物(理论值的89%)，其不需纯化而进一步使用。
C14H13F4N3O   (315.3)
MS(ESI)：      [M+H]+=316。
3d)(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢-呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA00002834643800403
类似于实施例1e)，将(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸(来自2b)与(6-氨基甲基-5-氟-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺反应。得到产物，收率为理论值的34%。
C25H24F4N6O4  (548.5)
MS(ESI)：       [M+H]+=549
HPLC：         Rt=2.55分钟(方法1)。
实施例4
(S)-5-氨基-N-{3-[4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA00002834643800411
4a)4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄腈
Figure BDA00002834643800412
类似于实施例1a)，将4-溴苄腈与2-三氟甲基-4-甲氧基-苯胺反应。通过硅胶色谱纯化(含10至30%乙酸乙酯的石油醚)后，得到4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄腈，收率为理论值的60.5%。
C15H11F3N2O   (292.3)
质谱(ESI)：     [M+H]+=293
[M-H]-=291。
4b)(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA00002834643800413
在室温加入阮内镍情况下，在7N氨的甲醇溶液(100mL)中氢化3.7g(12.7mmol)的4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄腈。催化剂被滤出并蒸馏出溶剂后，由此得到粗产物，其不需纯化而进行进一步的反应。
C15H15F3N2O(296.3)。
4c)(S)-5-氨基-N-{3-[4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-烟酰胺
Figure BDA00002834643800414
类似于实施例1e)，将(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸(1.00mmol)与(4-氨基甲基-苯基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺(1.00mMol，来自实施例4b))反应。得到产物，收率为理论值的32%。
C26H26F3N5O4  (529.5)
质谱(ESI)：     [M+H]+=530
[M-H]-=528
HPLC：         Rt=0.842分钟(方法4)
薄层层析(硅胶；二氯甲烷/乙醇9:1+1%NH4OH)：Rf=0.25。
实施例5
(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
5a)5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
Figure BDA00002834643800422
类似于实施例1a)，将5-溴-吡啶-2-甲腈与2-三氟甲基-4-甲氧基-苯胺反应。通过硅胶色谱纯化(含10至30%乙酸乙酯的石油醚)后，得到4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-苄腈，收率为理论值的97.4%。
C14H10F3N3O   (293.2)
质谱(ESI)：     [M+H]+=294
[M-H]-=292
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=3.87(s，3H)；6.88(dd，1H)；7.31(m，2H)；7.47(d，1H)；7.67(d，1H)；8.11(s，1H)；8.62(s，1H)ppm。
5b)(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
Figure BDA00002834643800431
类似于实施例4b，在室温加入阮内镍情况下，在7N氨的甲醇溶液(30mL)中氢化5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈(1.71mmol)。催化剂被滤出并蒸馏出溶剂后，由此得到粗产物，其不需纯化而进行进一步的反应。
C14H14F3N3O  (297.3)
薄层层析(硅胶；二氯甲烷/乙醇9:1)：Rf=0.11。
5c)(S)-3-[(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯
Figure BDA00002834643800432
将5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-甲酸(2.5mmol)在20mL四氢呋喃中的混悬液与N，N-羰基二咪唑(2.75mmol)混合，并在室温搅拌15分钟。然后加入(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯(2.5mmol)在4mL四氢呋喃中的溶液，再将反应混合物搅拌过夜。然后蒸馏出溶剂，并通过色谱(硅胶；含1-25%乙醇的二氯甲烷)纯化由此得到的粗产物。
收率：      理论值的31%
C20H29N3O6 (407.5)
质谱(ESI)：  [M+H]+=408
[M-H]-＝406。
5d)(S)-3-[(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸
将(S)-3-[(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸正丁基酯(29.7mmol)在150mL甲醇中的溶液与60mL的1N氢氧化钠溶液混合，并在室温搅拌3小时。然后蒸馏出甲醇，接着用50mL叔丁基甲基醚洗涤该溶液，然后用4N盐酸调节至pH3。滤出接下来沉淀的产物，且无需纯化而进一步反应。
收率：      理论值的94%
C16H21N3O6 (351.4)
质谱(ESI)：  [M+H]+=352
[M-H]-=350。
5e)(S)-[5-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002834643800442
类似于实施例1e)，将(S)-3-[(5-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸(实施例5d的产物，1.7mmol)与(6-氨基甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺(实施例5b的产物，1.7mmol)反应。产物通过色谱纯化(硅胶，含0-10%甲醇的二氯甲烷)。
收率：          理论值的69%
C30H33F3N6O6  (630.6)
薄层层析(硅胶；二氯甲烷/乙醇9:1)：Rf=0.46。
5f)(S)-5-氨基-N-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA00002834643800451
在室温将(S)-[5-(3-{[5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例5e的产物，1.2mmol)与4N HCl的二
Figure BDA00002834643800452
烷溶液(20mL)搅拌2小时。然后将该混合物蒸发至干，残余物用大约20mL的乙醚研磨并抽滤。
收率：          理论值的82%
C25H25F3N6O4  (530.5)
质谱(ESI)：     [M+H]+=531
[M-H]-=529
HPLC：         Rt=1.014分钟(方法3)。
实施例6
(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA00002834643800453
6a)3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈
Figure BDA00002834643800454
类似于实施例1a)，将5-溴-3-氯-吡啶-2-甲腈(2.3mmol)与4-甲氧基-2-三氟苯胺(2.3mmol)反应。通过硅胶色谱纯化(含15至30%乙酸乙酯的石油醚)后得到产物，收率为理论值的27%。
C14H9ClF3N3O  (327.7)
质谱(ESI)：     [M+H]+=328
[M-H]-=326
HPLC：         Rt=1.558分钟(方法2)。
6b)(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺
将3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-甲腈(0.64mmol)在10mL乙醇和0.1mL盐酸(37%)中的溶液与30mg的Pd/炭(10%)混合，并在搅拌下在室温氢化。然后滤出催化剂并蒸发溶液。由此得到的产物无需纯化而进一步反应。
收率：          理论值的99%
C14H13ClF3N3O (331.7)
HPLC：         Rt=1.167分钟(方法2)。
6c)(S)-5-氨基-N-(3-{[3-氯-5-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基}-四氢呋喃-3-基)-烟酰胺
Figure BDA00002834643800462
类似于实施例1e)，将(6-氨基甲基-5-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-胺(1.3mmol)与(S)-3-[(5-氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-四氢呋喃-3-甲酸(来自实施例2b的产物，1.3mmol)反应。色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇9:1，含3-8%氨)后得到产物，收率为理论值的13％。
C25H24ClF3N6O4(564.9)
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=2.27-2.46(m，2H)；3.78-3.88(m，2H)；3.85(s，3H)；3.94(m，1H)；4.23(m，1H)；4.24-4.38(m，2H)；5.49(m2H)；6.97(d，1H)；7.27-7.31(m，3H)；7.35-7.41(m，1H)；7.85(d，2H)；7.95(m，1H)；8.04(d，1H)；8.23(s，1H)；8.80(s，1H)ppm。
下列实施例描述了含有任一所需的通式I化合物作为活性物质的药物制剂，但并不限制本发明的范围：
实施例I
每10ml含75mg活性化合物的干燥安瓿
组成：
活性化合物              75.0mg
甘露醇                  500mg
注射用水                加至10.0ml
制备：
将活性化合物和甘露醇溶解于水中。将装药的安瓿冷冻干燥。使用注射用水溶解，得到备用溶液。
实施例II
含50mg活性化合物的片剂
组成：
Figure BDA00002834643800471
制备：
将(1)、(2)和(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)混合于该干燥颗粒中。将该混合物压制成两侧都有斜面且一侧有分割槽的双平面片剂。
片剂直径：9mm。
实施例III
含350mg活性化合物的片剂
组成：
制备：
将(1)、(2)和(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)混合于该干燥颗粒中。将该混合物压制成两侧都有斜面且一侧有分割槽的双平面片剂。
片剂直径：12mm。
实施例IV
含50mg活性化合物的胶囊
组成：
Figure BDA00002834643800482
制备：
将(1)与(3)研磨。在剧烈混合下，将研碎物加入(2)和(4)的混合物中。
在胶囊填充机中将该粉末混合物装入3号两部分硬明胶胶囊中。
实施例V
含350mg活性化合物的胶囊
组成：
Figure BDA00002834643800491
制备：
将(1)与(3)研磨。在剧烈混合下，将研碎物加入(2)和(4)的混合物中。在胶囊填充机中将该粉末混合物装入0号两部分硬明胶胶囊中。
实施例VI
含100mg活性化合物的栓剂
每1个栓剂包含：

Claims (14)

1.通式I化合物
Figure FDA00002834643700011
其中
R1表示选自以下的基团
Figure FDA00002834643700012
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
2.通式Ia化合物
Figure FDA00002834643700013
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
3.通式Ib化合物
Figure FDA00002834643700021
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
4.通式Ic化合物
Figure FDA00002834643700022
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
5.通式Id化合物
Figure FDA00002834643700023
其中
R2表示H、Cl或F，且
X表示CH或N，
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的以下通式I化合物：
Figure FDA00002834643700031
Figure FDA00002834643700041
Figure FDA00002834643700051
Figure FDA00002834643700061
其对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，特别是其与有机或无机酸或有机或无机碱形成的生理学上可接受的盐。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6之一的化合物与无机或有机酸或无机或有机碱形成的生理学上可接受的盐。
8.药物，其含有根据权利要求1、2、3、4、5或6中至少一项的化合物或权利要求7的生理学上可接受的盐，以及任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7之一的通式I化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7之一的通式I化合物，其用于紧急和预防性治疗急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性/疼痛受体介导的疼痛、肿瘤痛和头痛疾病。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中至少一项的通式I化合物，其用于紧急和预防性治疗骨关节炎。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中至少一项的通式I化合物，其用于紧急和预防性治疗哮喘或慢性支气管炎或COPD。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中至少一项的通式I化合物，其用于治疗过敏性和非过敏性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、灼伤、晒伤、细菌性炎症、化学物质或天然物质(植物、昆虫、昆虫叮咬)引发的刺激和炎症，以及瘙痒。
14.制备根据权利要求8的药物的方法，其特征在于通过非化学方法将根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中至少一项的化合物与一种或多种惰性载体和/或稀释剂混合。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2188254B1 (de) 2007-08-29 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue bradykinin b1-antagonisten
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
US20180221365A1 (en) * 2015-05-12 2018-08-09 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel sigma-2 receptor binders and their method of use
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
US11401303B2 (en) * 2020-06-15 2022-08-02 Taian City Qihang Biotechnology Co. Synthetic peptide BRAP and application in preparation of anti-inflammatory drug for COVID-19 thereof
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832922A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 磺酰基取代的n－(联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺类
WO2009027450A1 (de) * 2007-08-29 2009-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue bradykinin b1-antagonisten
WO2010057899A1 (de) * 2008-11-20 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI259079B (en) 2002-02-08 2006-08-01 Merck & Co Inc N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives
ATE316954T1 (de) * 2002-02-08 2006-02-15 Merck & Co Inc N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid- derivative
US7163951B2 (en) 2002-08-29 2007-01-16 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CA2534188A1 (en) 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
JP2007526311A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ブラジキニンアンタゴニストとしてのアミノシクロプロパンカルボキサミド誘導体
US20060173023A1 (en) 2005-02-01 2006-08-03 Wood Michael R 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
WO2008033564A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
AR068509A1 (es) 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
WO2010097374A1 (de) 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
BRPI1008779A2 (pt) 2009-02-26 2020-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh. Compostos como antagonistas de bradiquinina-b1
KR101843341B1 (ko) 2010-02-23 2018-03-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 브라디키닌 ｂ１ 길항제로서의 화합물
JP5934212B2 (ja) 2010-08-20 2016-06-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 複数のプロスタグランジン受容体に作用し、一般的な抗炎症反応を生じる化合物
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
US8901127B2 (en) 2010-08-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazin derivatives as antagonists of the bradykinin B1 receptor
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832922A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 磺酰基取代的n－(联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺类
WO2009027450A1 (de) * 2007-08-29 2009-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue bradykinin b1-antagonisten
WO2010057899A1 (de) * 2008-11-20 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten

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Publication number Publication date
AR082507A1 (es) 2012-12-12
UY33565A (es) 2012-03-30
RS53622B1 (en) 2015-04-30
EA022787B1 (ru) 2016-03-31
EP2606042B1 (de) 2014-09-03
PE20130810A1 (es) 2013-07-25
KR101822371B1 (ko) 2018-01-31
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AU2011290727A1 (en) 2013-03-14
HK1178902A1 (zh) 2013-09-19
WO2012022795A1 (de) 2012-02-23
MY156233A (en) 2016-01-29
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EA201201662A1 (ru) 2013-07-30
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