KR101843341B1 - 브라디키닌 ｂ１ 길항제로서의 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유용한 특성을 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 유기 산, 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 상용되는 이의 염, 이의 제조방법, 상기 약리학적 활성 화합물을 포함하는 약제, 이의 제조방법 및 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112012067267331-pct00076

상기 화학식 I에서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 각각 후술되는 바와 같이 정의된다.

Description

브라디키닌 Ｂ１ 길항제로서의 화합물{COMPOUNDS AS BRADYKININ B1 ANTAGONISTS}
본 발명은 유용한 특성을 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 혼합물 및 염, 특히 유기 산, 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 상기 약리학적으로 유효한 화합물을 함유하는 약제(medicament), 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112012067267331-pct00001
상기 화학식 I에서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 3-옥소-피리다진 화합물 및 B1-수용체 길항제로서의 이의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 급성 통증, 내장 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 통증 수용체-매개 통증, 종양 통증 및 두통의 예방 또는 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
B1-길항 활성을 갖는 화합물들은 국제 특허 출원 제PCT/EP2010/052232호 또는 상기 출원이 기초하는 선행 출원에 이미 기술되어 있다.
본 발명의 하나의 목적은, 적어도 부분적으로 B1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 약제학적 활성 물질로서 특히 적합한 신규한 화합물들을 제공하는 것이다.
상기 신규한 화합물들의 필수적 구조 특성은, 6-하이드록시-피리다진-4-카복실산 아미드 그룹과 호변이성질체성 평형 상태로 존재하는 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산 아미드 그룹이다:
Figure 112012067267331-pct00002
선행 기술의 화합물들에 비해, 상기 신규한 물질들은 강력한 B1-수용체 차단 활성을 나타내며, 이와 동시에 개선된 대사 안정성을 갖는다는 특징이 있다.
발명의 상세한 설명
하나의 양태 1에서,
R1이 그룹
Figure 112012067267331-pct00003
을 나타내고,
R2가 H 또는 CH3을 나타내고,
R3과 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬렌 그룹을 나타내고, 여기서 -CH2 단위는 산소 원자에 의해 대체될 수 있으며,
R5가 H 또는 CH3을 나타내고,
R6이 H, F, Cl 또는 메틸을 나타내고,
R7이 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2를 나타내고,
R8이 H를 나타내고,
R9가 F, Cl, Br, C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬, -S-C1-4-알킬을 나타내고,
R10이 H를 나타내고,
R11이 F, Cl, Br, -CN, C1-4-알킬, CF3, CHF2를 나타내고,
X가 CH 또는 N을 나타내는, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 혼합물 및 염, 특히 유기 산, 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 양태 2는, n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X가 상기 양태 1에서 기술된 바와 같이 정의되고, R2가 H를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 혼합물 및 염, 특히 유기 산, 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물들 중 가장 특별히 바람직한 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 혼합물 및 염, 특히 유기 산, 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로는 예를 들면, 다음의 것들이 언급된다:
Figure 112012067267331-pct00004
Figure 112012067267331-pct00005

사용되는 용어 및 정의
달리 언급되지 않는 한, 모든 치환체들은 서로 독립적이다. 예를 들면, 하나의 그룹에 치환체로서 복수개의 C1-4-알킬 그룹이 존재하는 경우, 3개의 치환체 C1-4-알킬의 경우라면, 하나는 메틸, 다른 하나는 n-프로필, 또 다른 하나는 3급-부틸일 수 있다.
본원의 범위 내에서, 가능한 치환체들의 정의에서, 이들은 구조식의 형태로 나타내어질 수도 있다. 존재하는 경우, 상기 치환체의 구조식에서 별표(*)는 분자의 나머지 부분에 대한 연결점인 것으로 이해되어야 한다.
하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염이 또한 본 발명의 주제에 포함된다.
용어 "C1-4-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이 포함된다. 상기에 언급된 그룹들에 대해 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이 또한 임의로 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의에는 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필에는 n-프로필 및 이소-프로필이 포함되고, 부틸에는 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이 포함된다.
추가로, 앞서 언급된 정의에는, 각각의 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고 각각의 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 그룹들이 또한 포함된다.
용어 "C3-6-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 적합한 염기성 관능기(예: 아미노 그룹)를 함유하는 경우에는, 특히 약제학적 용도를 위해 이들을 무기 산 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이 목적을 위한 무기 산의 예로는 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 포함되고, 사용될 수 있는 유기 산으로는 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산이 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물이 적합한 카복실산 관능기를 함유하는 경우에는, 특히 약제학적 적용을 위해 이들을 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 카보네이트, 암모니아, 수산화아연 또는 수산화암모늄이 포함되고, 유기 아민의 예로는 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 단 하나의 키랄성 원소를 갖는 경우, 이들은 라세미체로서 존재할 수 있으나, 순수한 거울상이성질체, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수도 있다.
그러나, 본원은 상기에 언급된 라세미체를 구성하는 개별 광학 활성 거울상이성질체들은 물론, 화학식 I의 화합물에서 하나를 초과하는 키랄성 원소가 존재하는 경우에 수득되는 대장체(antipode)들의 개별적 부분입체이성질체 쌍들 또는 이들의 혼합물들도 포함한다.
탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 E 형태와 Z 형태 둘 다로 존재할 수 있다.
제조된 화합물이 상이한 호변이성질체 형태들로 존재하는 경우, 상기 화합물은 하나의 호변이성질체 형태에 한정되지 않으며 모든 호변이성질체 형태들을 포함한다. 이것은 특히 질소-함유 헤테로아릴에도 적용된다:
Figure 112012067267331-pct00006

제조방법
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법들, 예를 들면, 하기 방법들에 의해 수득된다:
(A) 아미드 커플링:
Figure 112012067267331-pct00007
도시된 바와 같은 화학식 II의 카복실산(여기서, 모든 그룹들은 상기 정의된 바와 같다)을 화학식 III의 아민(여기서, 모든 그룹들은 상기 정의된 바와 같다)과 연결(linking)시켜 화학식 I의 카복실산 아미드(여기서, 모든 그룹들은 상기 정의된 바와 같다)를 형성하는 것은 통상의 아미드 형성 방법들에 의해 수행될 수 있다.
상기 커플링은 바람직하게는 펩타이드 화학으로부터 공지된 방법들[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]을 사용하여 수행되는데, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행된다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가함으로써 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 상기 커플링은 통상적으로, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 등몰량의 커플링 성분들 뿐만 아니라 커플링 시약을 사용하여 수행된다. 필요한 경우, 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기)과 같은 보조 염기가 추가로 사용된다.
(B) 아미드 커플링:
Figure 112012067267331-pct00008
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 화학식 V의 카복실산(여기서, 모든 그룹들은 상기 정의된 바와 같다)을 화학식 IV의 아민(여기서, 모든 그룹들은 상기 정의된 바와 같다)과 연결시킴으로 이루어진다.
화학식 V의 화합물은 시판 중이거나, 문헌으로부터 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
화학식 V의 카복실산을 카복실산 클로라이드로 전환시킨 다음, 이것을 화학식 IV의 아민과 반응시키는 것도 가능하다. 카복실산 클로라이드는 문헌에 공지된 방법들에 의해 합성된다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5/1].
(C) 니트릴 그룹의 환원:
Figure 112012067267331-pct00009
화학식 VI의 니트릴을 화학식 III의 아민(여기서, 상기 아민 질소에서 그룹 R2는 수소를 나타내고, 나머지 그룹들은 모두 상기 정의된 바와 같다)으로 환원시키는 것은, 예를 들면, 암모니아성 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 촉매적 가수소분해의 표준 조건하에 수행될 수 있거나, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 임의로 염화알루미늄과 같은 루이스산의 존재하에 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 아민 질소에서 그룹 R2가 수소가 아니라 예를 들면, 알킬 그룹인 화학식 III의 화합물이 또한 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이와 같이, 예를 들면, 화학식 VI의 니트릴을 알킬 그리냐드 시약과 반응시켜 케톤을 생성하고, 상기 케톤을 환원적 아민화에 의해 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 환원적 아민화는 공지된 방법들을 사용하여 수행되는데, 예를 들면, 편리하게는 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매(아세트산의 첨가에 의해 임의로 대체됨) 중에서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행된다.
달리, 수득된 케톤을 옥심으로 전환시킬 수도 있다. 그런 다음, 상기 옥심을 환원시켜 화학식 III의 화합물을 수득한다.
(D) 친핵성 방향족 치환 또는 전이-금속-촉매된 커플링:
Figure 112012067267331-pct00010
화학식 VIII의 아닐린(여기서, 모든 그룹들은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 VII의 니트릴(여기서, X, R6 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Hal은 불소, 염소 또는 브롬 원자이다)의 반응은 공지된 방법들을 사용하여 수행되는데, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, 편리하게는 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행된다. 화학식 VIII의 아닐린이 액체인 경우, 상기 반응은 용매 및 추가의 염기 없이 수행될 수도 있다.
화학식 VI의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 화학식 VII의 니트릴(여기서, Hal은 브롬 또는 염소이다)과 화학식 VIII의 아닐린의 팔라듐 촉매된 반응이다. 부흐발트-하르트비히 반응(Buchwald-Hartwig reaction)으로도 공지된 상기 반응을 위한 반응 조건은 문헌으로부터 공지되어 있다.
사이노BK1 -수용체를 결합시키는 방법의 설명
사이노몰구스 BK1-수용체를 발현시키는 CHO 세포를 "HAM'SF-12 배지"에서 배양한다. 상기 배지를 포화(confluent) 배양물로부터 제거하고, 세포를 PBS 완충액으로 세척하고, 베르센(Versene)을 사용하여 긁어내거나 떼어내고, 원심분리에 의해 단리시킨다. 그런 다음, 상기 세포를 현탁액 중에서 균질화하고, 상기 균질물을 원심분리하고 다시 현탁시킨다. 단백질 함량을 측정한 후, 상기 균질물 200㎕(50 내지 250㎍ 단백질/검정)를 0.5 내지 5.0nM 칼리딘(DesArg10,Leu9), [3,4-프롤릴-3,43H(N)] 및 증가 농도의 시험 물질(최종 용적 250㎕)과 함께 주위 온도에서 60 내지 180분 동안 배양한다. 폴리에틸렌이민(0.3%)으로 예비 처리된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과시켜 배양을 정지시킨다. 상기 단백질에 결합된 방사능을 탑카운트(TopCount) NXT로 측정한다. 1.0μM 칼리딘(DesArg10)의 존재하의 결합된 방사능은 비-특이적 결합으로서 정의된다. 컴퓨터-보조된 비-선형 곡선 피팅을 사용하여 농도 결합 곡선을 분석하여 시험 물질에 대한 상응하는 Ki 값을 측정할 수 있다.
사이노BK1-수용체 결합 검정의 시험 결과:
Figure 112012067267331-pct00011
상기 신규한 화합물들의 필수적 구조 특성은, 본 발명에 따른 모든 화합물들에 함유되고 6-하이드록시-피리다진-4-카복실산 아미드 그룹과 호변이성질체성 평형 상태인 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산 아미드 그룹이다:
Figure 112012067267331-pct00012
선행 기술의 화합물들에 비해 상기 신규 물질들은 매우 강력한 B1-수용체 차단 활성을 나타내고, 이와 동시에 훨씬 더 양호한 대사 안정성을 갖는다는 특징이 있다. 상기 대사 안정성은, 사람 간세포에서의 분해를 측정하고 상기 분해율을 사용하여 청소율을 산출함으로써 측정될 수 있으며, 상기 청소율은 다시 사람 간 혈류의 백분율(%Qh)로서 표시된다. 높은 대사 청소율(예: >70%Qh)을 갖는 물질은, 대사적으로 더 안정하여 이로써 더 낮은 청소율(예: <30%Qh)을 갖는 물질에 비해, 아마도 인체내에서 더 짧은 활성 지속시간을 나타낼 것이다. 따라서, 긴 활성 지속시간을 달성하기 위해서는, 활성 물질이 높은 대사 안정성(낮은 청소율)을 갖는 것이 매우 유리하다. 놀랍게도, 상기 신규 물질들은, 하기 표로부터 명백한 바와 같이, 사람 간세포에서 낮은 청소율을 나타낸다:
Figure 112012067267331-pct00013
사람 간세포에서의 대사 청소율을 측정하는 방법의 설명
시험 물질의 대사적 분해작용(breakdown)을 간세포 현탁액 중에서 측정한다. 동결보존된 1차 사람 간세포를 5% 사람 혈청을 함유한 적합한 배양 배지(예: 둘베코 변형 이글 배지, DMEM)에서 배양한다. 배양기(37℃, 10% 이산화탄소)에서 30분 동안 예비 배양한 후, 시험 화합물(80μM, 디메틸설폭사이드 중 2mM 저장 용액으로부터 제조되고 배양 배지에 의해 1:25로 희석됨) 5㎕를 간세포 현탁액 395㎕에 첨가한다(세포 밀도 0.25 내지 100만 세포/㎖ 범위, 전형적으로는 100만 세포/㎖; 시험 화합물의 최종 농도 1μM). 상기 세포를 오비탈 교반기를 갖는 배양기에서 6시간 동안 배양한다. 0시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 째에, 각각의 경우 배지 25㎕를 제거한다. 제거된 배지를 과량의 아세토니트릴과 혼합하고 5분 동안 원심분리시킨다. 상층액을 제거하고, 질소하에 증발 건조시키고, 25% 메탄올 및 0.1% 포름산의 혼합물에 흡수시킨다. 배양 배지 중의 시험 물질의 농도 감소를 액체 크로마토그래피와 전자분무 질량 분석법을 커플링시켜서 측정한다. 배지 중 시험 물질의 농도 감소의 선형 위상이 산출에 사용된다. 고유 청소율은 다음과 같이 산출된다: CL_INTRINSIC = 용량 / AUC = (C0/CD) / (AUD + clast/k) x 1000/60. C0: 배양시의 초기 농도[μM], CD: 생존 세포의 세포 밀도[10e6 세포/㎖], AUD: 곡선하 면적[μM x h], clast: 최종 데이타 점의 농도[μM], k: 시험 물질의 감소에 대한 회귀 선의 증가[h-1]. 이제, 산출된 시험관내 고유 청소율을 생체내 고유 청소율로 전환시키고:
CL_INTRINSIC_INVIVO [㎖/분/kg] = (CL_INTRINSIC [㎕/분/10e6 세포] x 간세포질(hepatocellularity) [10e6 세포/g 간] x 간 인자 [g/kg 체중]) / 1000
추정된 사람 청소율을 웰-스터드 모델(well-stirred model)을 사용하여 산출한다:
CL [㎖/분/kg] = CL_INTRINSIC_INVIVO [㎖/분/kg] x 간 혈류 [㎖/분/kg] / (CL_INTRINSIC_INVIVO [㎖/분/kg] + 간 혈류 [㎖/분/kg]).
하기 파라미터들이 산출에 사용된다: 간세포질, 사람: 120x10e6 세포/g 간; 간 인자, 사람: 25.7g 간/kg 체중; 간 혈류, 사람: 21㎖/(분 x kg).
징후
상기 신규 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 이의 약리학적 특성을 고려해 볼 때, 적어도 어느 정도는 브라디키닌-B1 수용체의 자극에 의해 유발되거나 브라디키닌-B1 수용체의 길항화가 증상의 개선을 유도할 수 있는 질환 및 질환의 증상을 치료하는 데 적합하다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 약제로서 사용하기 위한, 상기 언급된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다.
당해 물질은, 이의 약리학적 효과를 고려해 볼 때,
(a) 급성 통증, 예를 들면, 치통, 수술기주위 및 수술후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상에 의해 유발된 통증, 일광화상, 삼차 신경통, 산통에 의해 유발된 통증, 뿐만 아니라 위장관 또는 자궁 경련;
(b) 내장 통증, 예를 들면, 만성 골반 통증, 부인과 통증, 월경전 및 월경중 통증, 췌장염에 의해 유발된 통증, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 신장 산통, 담낭염, 전립선염, 협심증, 과민성 장에 의해 유발된 통증, 비-궤양성 소화 불량 및 위염, 전립선염, 비-심장 가슴 통증, 및 심근 허혈 및 심근 경색에 의해 유발된 통증;
(c) 신경병성 통증, 예를 들면, 통증성 신경병증, 당뇨성 신경병증의 통증, AIDS-관련 신경병성 통증 비-헤르페스 관련 신경통, 포진 후 신경통, 신경 손상, 대뇌-두개 외상, 독소 또는 화학요법에 의해 유발된 신경 손상 통증, 환상 통증, 다발성 경화증 통증, 신경근 찢김, 및 개별 신경에 대한 통증성 외상-유발성 손상, 및 중추성 통증, 예를 들면, 뇌졸중, 척수 손상 또는 종양 후 통증;
(d) 예를 들면, 골관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스성 열, 건초염, 활액낭염, 건염, 통풍 및 통풍-관절염, 외상성 관절염, 여성외음부통, 근육 및 근막의 손상 및 질환, 연소성 관절염, 척추염, 건선-관절염, 근염, 치과 질환, 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염(예: 감기)와 같은 질환과 연관된 염증성/통증 수용체-매개성 통증, 전신성 홍반성 루푸스, 또는 화상에 의해 유발된 통증;
(e) 암 관련 종양 통증, 예를 들면, 림프성 및 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양 및 광범위한 전이;
(f) 각종 기원의 두통 질환, 예를 들면, 군발성 두통, 편두통(전조를 갖거나 갖지 않음) 및 긴장성 두통;
(g) 혼합 기원의 통증성 상태, 예를 들면, 요통을 포함하는 만성 등통증, 또는 섬유근육통의 치료에 적합하다.
당해 화합물은 또한,
(h) 일광화상 및 화상에 의한 염증성 질환 또는 현상, 잇몸 염증, 화상 외상 후 부종, 대뇌부종 및 혈관부종, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 장 질환, 과민성 장 증후군, 췌장염, 신염, 방광염(간질성 방광염), 포도막염; 염증성 피부 질환(예: 건선 및 습진), 연결 조직의 혈관 질환, 염좌 및 골절, 및 염증성 증상, 예를 들면, 급성 류머티스성 열, 류머티스성 다발성근육통, 반응성 관절염, 류머티스성 관절염, 척추관절염 및 골관절염을 갖는 근골격 질환, 및 기타 기원의 연결 조직 염증, 및 모든 기원의 콜라게노시스, 예를 들면, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸병 또는 펠티 증후군;
(i) 알레르기성 천식(아토피성 및 비-아토피성) 및 운동시 기관지경련, 직업성 천식, 기존 천식의 바이러스성 또는 세균성 악화 및 기타 비-알레르기성 천식 질환을 포함하는, 기관지 천식과 같은 기도 질환과 관련된 염증 변화;
(j) 폐기종을 포함하는 만성 기관지염 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염 또는 만성 폐색성 기관지염의 바이러스성 또는 세균성 악화, 급성 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 폐 염증, 알레르기성 비염(계절성 및 통년성) 혈관운동성 비염 및 폐에서 분진에 의해 유발된 질환, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 폐철증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증, 외인성 알레르기성 폐포염, 낭성 섬유증, 기관지확장증, 알파1-항트립신 결핍 및 기침에서의 폐 질환;
(k) 진성 당뇨병 및 이의 영향(예: 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증) 및 인슐린염에서의 당뇨병성 증상(예: 고혈당, 이뇨, 단백뇨, 및 아질산염 및 칼리크레인의 증가된 신장 배설);
(l) 세균 감염 후 또는 외상 후 패혈증 또는 패혈성 쇼크;
(m) 가려움증 및 알레르기성 피부 반응을 유발하는 증후군;
(n) 중추 신경계 손상;
(o) 상처 및 조직 손상;
(p) 전립선 비대증 및 과민성 방광;
(q) 혈관 질환, 예를 들면, 결절성 전층동맥염, 결절성 다발관절염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베그너 육아종증, 거대세포 동맥염, 동맥경화증 및 결절성 홍반;
잇몸 염증;
(r) 호흡기, 비뇨생식기, 위장(담관을 포함함) 또는 혈관 구조 및 기관의 운동성 장애 또는 경련;
(s) 수술후 열;
(t) 고혈압 및 관련 질환과 같은 심혈관 질환의 치료 및 예방;
(u) 암 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(v) 우울증과 같은 정신 질환의 치료 및 예방;
(w) 요실금 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(x) 병적 비만 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(y) 죽상동맥경화증 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(z) 간질의 치료 및 예방
에 적합하다.
당해 물질은 만성적으로 진행된 질환, 특히 골관절염, 류머티스성 관절염 및 척추관절염의 진행을 늦추거나 정지시키는 의미에서 원인 치료에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 징후에서의 치료학적 용도를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 골관절염, 류머티스성 관절염 또는 COPD 치료의 치료에 사용된다.
용어 "치료" 또는 "요법"은, 질환의 증상을 완화시키는 대증 (완화) 치료와, 징후의 성질 또는 심각성에 따라 병리학적 상태를 종결시키거나 병리학적 상태의 중증도를 감소시키거나 병리학적 상태의 진행을 지연시는 목적을 갖는 징후의 원인 또는 근치적 치료를 포함하는, 현증, 급성 또는 만성 징후를 갖는 환자의 치료학적 처치를 나타낸다.
본 발명은 추가로, 급성 통증, 내장 통증, 신경병성 통증, 염증/통증 수용체-매개 통증, 종양 통증, 두통 통증 및 혼합 원인의 통증 및 상기 언급된 바와 같은 기타 질환의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 용도는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다는 것을 특징으로 한다.
용어 "환자"는 바람직하게는 사람을 나타낸다.
이들 물질은, 사람을 위한 치료 약물로서 적합할 뿐 아니라, 가정용 애완동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.
병용
통증을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 카페인과 같은 자극 물질 또는 기타 통증 완화 활성 화합물과 병용하는 것이 유리할 수 있다. 통증의 원인을 치료하는 데 적합한 활성 화합물이 사용가능하다면, 이들을 본 발명에 따른 화합물과 병용할 수 있다.
예를 들면, 하기 화합물들이 병용 요법에 사용될 수 있다:
비-스테로이드성 항류마티스제(NSAR), 예를 들면, 알미노프로펜 부클록산, 카프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜 및 티아프로펜산으로부터 선택될 수 있는 프로피온산 유도체; 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 이속세팍, 설린닥 및 톨메틴으로부터 선택될 수 있는 아세트산 유도체; 메클로페남산, 메페남산 및 톨페남산으로부터 선택될 수 있는 페남산 유도체; 비페닐-카복실산 유도체; 멜록시캄, 피록시캄 및 테녹시캄으로부터 선택될 수 있는 옥시캄; 아세틸살리실릭 및 설파살라진으로부터 선택될 수 있는 살리실산 유도체; 아파존 및 페프라존으로부터 선택될 수 있는 피라졸론; 및 셀레콕시브 및 에토리콕시브로부터 선택될 수 있는 콕시브;
예를 들면, 모르핀, 다르본, 트라마돌 및 부프레노르핀으로부터 선택될 수 있는 아편제 수용체 작용제;
칸나비노이드 작용제, 예를 들면, GW-1000;
예를 들면, 카바마제핀, 멕실레틴, 프레가발린, 텍틴 및 랄핀아미드로부터 선택될 수 있는 나트륨 채널 차단제;
N-타입 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 지코노타이드;
예를 들면, 둘록세틴 및 아미트립틸린으로부터 선택될 수 있는 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
예를 들면, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로부터 선택될 수 있는 코르티코스테로이드;
예를 들면, 브로모페니라민, 클로로페니라민, 덱스클로로페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진으로부터 선택될 수 있는 히스타민 H1-수용체 길항제;
예를 들면, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 및 질류톤으로부터 선택될 수 있는 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제;
예를 들면, 암브록솔 및 리도카인으로부터 선택될 수 있는 국소 마취제;
예를 들면, AZD-1386, JTS-653 및 PHE-377로부터 선택될 수 있는 TRVP1 길항제;
니코틴 수용체 작용제, 예를 들면, A-366833;
P2X3-수용체 길항제, 예를 들면, A-317491;
예를 들면, JNJ-42160443 및 PPH 207로부터 선택될 수 있는 항-NGF 항체 및 NGF 길항제;
NK1 및 NK2 길항제, 예를 들면, CP-728663;
예를 들면, CNS-5161, AZ-756 및 V-3381로부터 선택될 수 있는 NMDA 길항제;
칼륨 채널 조절제, 예를 들면, CL-888;
GABA 조절제, 예를 들면, 바클로펜;
항-편두통 약물, 예를 들면, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 엘레트립탄.
상기 언급된 호흡기 질환들 중 하나 이상을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 호흡기 질환을 치료하기 위한 기타 활성 물질과 병용하는 것이 유리할 수 있다. 호흡기 질환의 원인을 치료하는 데 적합한 활성 물질이 사용가능하다면, 이들을 본 발명에 따른 화합물과 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 임의로 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, LTD4-수용체(CysLT1, CysLT2, CysLT3) 길항제, MAP 키나제, 예를 들면, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP의 억제제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, EGFR-억제제, H1-수용체 길항제, 항히스타민제, H4-수용체 길항제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제 및 진해제로부터 선택되는 타입의 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 또한 이의 이중 또는 삼중 병용물 형태로 사용될 수 있는데, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 다음으로부터 선택되는 하나 또는 둘의 화합물과의 병용물로 사용될 수 있다:
ㆍ 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ PDE4-억제제, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제, PDE4-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ CCR3-억제제, iNOS-억제제(유도성 산화질소 신타제-억제제), (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린(이하, "BH4"라고 부름) 및 WO 제2006/120176호에 언급된 이의 유도체, 및 SYK-억제제(비장 티로신 키나제 억제제),
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제 및 MRP4-억제제.
상기 언급된 하나의 카테고리의 화합물들 중 3가지 활성 물질의 병용물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 베타미메틱은 바람직하게는, 아르포르모테롤, 카르모테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 살메테롤, 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤 및 진테롤 또는
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
N-(5-{2-[3-(4.4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[1,1-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
8-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
N-[2-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드,
8-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온,
8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온,
5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
[3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아,
4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀,
3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드,
3-(3-{7-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드,
4-((1R)-2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀,
N-1-아다만타닐-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드,
(1R)-5-{2-[6-(2.2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-헥실아미노]-1-하이드록시-에틸}-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-5-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온,
(R,S)-[2-({6-[2.2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
4-(1R)-2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4.4.5.5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀,
(R,S)-[5-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]포름아미드,
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2.2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
(R,S)-N-[3-(1.1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]-에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]-우레아,
3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
(R,S)-4-[2-({6-[2.2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
5-((1R)-2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온,
4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-4-(2-{[6-(3.3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
(R,S)-(2-{[6-(2.2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀,
(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드,
N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드,
7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온
으로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 상기 베타미메틱의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 아클리디늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스퓸 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘, (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카보닐옥시)-1-아조니아바이사이클로[2,2,2]옥탄 염으로부터 선택되는 화합물이다. 상기 언급된 염에서, 양이온은 약리학적 활성 성분이다. 음이온 X-로서, 상기 언급된 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있고, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염들 중, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
기타 항콜린제는 다음으로부터 선택될 수 있다:
ㆍ 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 및
ㆍ 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드.
상기 언급된 화합물들은 또한 본 발명의 범위 내에서 염으로서 사용될 수 있으며, 여기서 메토-X-염이 메토브로마이드 대신 사용되고, 이때 X는 상기 X-에 대해 제시된 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론 및 티프레단 또는
ㆍ 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 6-플루오로-11-하이드록시-16.17-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)]-21-[[4-[(니트록시)메틸]벤조일]옥시], (6-알파,11-베타,16-알파)-(9CI) (NCX-1024)
ㆍ 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온 (RPR-106541),
ㆍ (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,
ㆍ (S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 및
ㆍ 시아노메틸 6-알파,9-알파-디플루오로-11-베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실레이트
로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다. 스테로이드에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 상기 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 PDE4-억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스트 및 테토밀라스트 또는
ㆍ 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린 (D-4418),
ㆍ N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린 (D-4396 (Sch-351591)), N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실아미드 (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민 (NCS-613),
ㆍ 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 (CDP-840),
ㆍ N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드 (PD-168787),
ㆍ 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리딘온(T-440),
ㆍ 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라진온 (T-2585),
ㆍ (3-(3-사이클로페닐옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-푸린 (V-11294A),
ㆍ 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
ㆍ 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-(D-22888)
ㆍ 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸], (3S,5S)-2-피페리딘온 (HT-0712),
ㆍ 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올 (L-826141),
ㆍ N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드,
ㆍ (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s]-[1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드,
ㆍ (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,
ㆍ 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]-벤질)-2-피롤리돈,
ㆍ 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산],
ㆍ 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-사이클로헥산-1-온,
ㆍ 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올],
ㆍ (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
ㆍ (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
ㆍ 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로-[4.3-a]피리딘 및
ㆍ 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로-[4.3-a]피리딘
으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는 세툭시맙, 트라스투주맙, 파니투무맙(= ABX-EGF), Mab ICR-62, 게피티닙, 카네르티닙 및 에를로티닙 또는
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)-아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
ㆍ 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
ㆍ 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린;
ㆍ [4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 및
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시-카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 LTD4-수용체 길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트, 또는 (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 (MEN-91507),
ㆍ 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필펜옥시]-부티르산(MN-001),
ㆍ 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산,
ㆍ 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산 및
ㆍ [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산
으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다. 상기 LTD4-수용체 길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 히스타민 H1 수용체 길항제는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹스아민, 디멘하이드리나트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 상기 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 히스타민 H4 수용체 길항제는 바람직하게는, 예를 들면, (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-1-피페라지닐)-메탄온(JNJ-7777120)과 같은 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택되는 산 부가염이 사용된다.
본 발명에 따라 사용되는 MAP 키나제 억제제는 바람직하게는,
ㆍ 벤타마피모드(AS-602801)
ㆍ 도라마피모드,
ㆍ 5-카바모일인돌(SD-169),
ㆍ 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘카복스아미드 (VX-702),
ㆍ 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸아세토니트릴 (AS-601245),
ㆍ 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]피롤로[3,4-i][1.6]벤조디아조신-10-카복실산 (CEP-1347) 및
ㆍ 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘 (SC-409)
으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따라 사용되는 뉴로키닌(NK1 또는 NK2) 길항제는 바람직하게는 사레두탄트, 네파두탄트 및 피고피탄트로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따라 사용되는 진해제 물질은 바람직하게는 하이드로코돈, 카르아미펜, 카르베타펜탄 및 덱스트라메토르판으로부터 선택되는 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 CXCR1 또는 CXCR2 길항제의 물질은 바람직하게는, 예를 들면, 3-[[3-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시페닐]아미노]-4-[[(R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]사이클로부트-3-엔-1,2-디온(SCH-527123)과 같은 화합물, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태 및 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
통증 완화 효과를 수득하는 데 필요한 용량은, 정맥내 투여의 경우, 편의상 체중 1kg당 0.01 내지 3mg, 바람직하게는 0.1 내지 1mg이고, 경구 투여의 경우, 체중 1kg당 0.1 내지 8mg, 바람직하게는 0.5 내지 3mg이고, 각각의 경우 1일 1회 내지 3회 투여된다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 직장내, 비강내, 흡입, 경피 또는 경구로 투여될 수 있고, 흡입에는 에어로졸 제형이 특히 적합하다. 이들은, 적절한 경우, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 사탕수수, 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스 또는 지방 물질(예: 경화 지방), 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께, 정제, 제피정, 캡슐제, 산제, 현탁액, 용액, 계량 에어로졸 또는 좌제와 같은 통상의 약제학적 제제에 혼입될 수 있다.
실험 항목
일반적으로, 제조된 화합물들에 대해 질량 스펙트럼 및 1H NMR 스펙트럼이 제공된다. 용리액에 대해 주어진 비는 해당 용매들의 용적 단위이다. 암모니아의 경우, 주어진 용적 단위는 물 중의 암모니아 농축 용액을 기준으로 한다.
달리 지시되지 않는다면, 반응 용액을 후처리하는 데 사용되는 산, 염기 및 염 용액은 언급된 농도를 갖는 수성 시스템이다.
크로마토그래피 정제를 위해, 밀리포어(Millipore)사로부터의 실리카겔(MATREX™, 35 내지 70㎛) 또는 알록스(Alox)(E. Merck, Darmstadt, 표준화된 알루미나 90, 63 내지 200㎛, 물품 번호 제1.01097.9050호)가 사용된다.
당해 실험의 설명에서, 하기 약어가 사용된다:
TLC 박층 크로마토그래피
DMSO 디메틸설폭사이드
RP 역상
Rt 체류 시간
tert 3급
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸란
하기 분석 HPLC 방법이 사용되었다:
방법 1: 컬럼: Interchim Strategy C18, 5μM, 4.6 x 50mm
검출: 220-320nm
용리액 A: 물/0.1% 아세트산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00014

방법 2: 컬럼: Merck Cromolith Flash RP 18e, 4.6 x 25mm
용리액 A: 물/0.1% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 포름산
구배:
Figure 112012067267331-pct00015

방법 3: 컬럼: YMC-Pack ODS-AQ, 3μM, 4.6 x 75mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00016

방법 4: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 1.8μM, 3 x 30mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00017

방법 5: 컬럼: Sunfire C18, 3.5μM, 4.6 x 50mm
검출: 180-820nm
용리액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 40℃
구배:
Figure 112012067267331-pct00018

방법 6: 컬럼: Sunfire C18, 3.5μM, 4.6 x 50mm
검출: 180-820nm
용리액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 40℃
구배:
Figure 112012067267331-pct00019

방법 7: 컬럼: YMC-Pack ODS-AQ, 3μM, 4.6 x 75mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00020

방법 8: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 1.8μM, 3 x 30mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00021

방법 9: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 1.8μM, 3 x 30mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00022

방법 10: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 3.5μM, 4.6 x 75mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00023

방법 11: 컬럼: X Terra C18, 3.5μM, 4.6 x 50mm
검출: 180-820nm
용리액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 40℃
구배:
Figure 112012067267331-pct00024

방법 12: 컬럼: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25mm
용리액 A: 물/0.1% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴/0.1% 포름산
구배:
Figure 112012067267331-pct00025

방법 13: 컬럼: Merck Cromolith SpeedROD RP-18e, 4.6 x 50mm
용리액 A: 물/0.1% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴/0.1% 포름산
구배:
Figure 112012067267331-pct00026

방법 14: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 3.5μM, 4.6 x 75mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00027
하기 제조 방법을 역상 크로마토그래피에 사용하였다:
방법 1: 컬럼: Atlantis C18, 5μM, 100 x 30mm
검출: 210-500nm
용리액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00028

방법 2: 컬럼: Varian Pursuit 5μM, 50 x 200mm
용리액 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리액 B: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산
구배:
Figure 112012067267331-pct00029

방법 3: 컬럼: YMC-Pack ODS-AQ 5μM, 30 x 100mm
용리액 A: 물/0.15% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴
구배:
Figure 112012067267331-pct00030

출발 화합물의 제조:
화학식 I의 화합물들은 하기 중간체 A, B 및 C로부터 제조될 수 있다:
Figure 112012067267331-pct00031
Figure 112012067267331-pct00032

AAV 1: 아미드 커플링
THF 중의 카복실산 성분(1몰당량), 트리에틸아민(2.5몰당량) 및 TBTU(1.1몰당량)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 아민 성분(하이드로클로라이드로서 1.1몰당량)을 첨가하고, 밤새 계속 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 증발시키고, 물과 혼합하고, 묽은 탄산칼륨 용액에 의해 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 생성물을 단리하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 또는 역상 크로마토그래피)에 의해 정제하였다.
AAV 2: 에스테르 가수분해
2N 수산화나트륨 용액(2몰당량)을 메탄올 중의 에스테르 용액(1몰당량)에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 아세트산에 의해 산성화하고, 상기 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 이렇게 수득된 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 통상적으로 정제하였다.
AAV 3: 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹의 절단
디클로로메탄 중의 3급-부톡시카보닐-아미노 화합물(1몰당량)의 용액을 트리플루오로아세트산(3 내지 10몰당량)과 합하고, 보호 그룹이 완전히 절단될 때까지 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 이렇게 수득된 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
AAV 4: 중간체 A의 제조
Figure 112012067267331-pct00033
DMSO 중의 아닐린 성분(1몰당량) 및 강염기(예: 칼륨-3급-부톡사이드)(1몰당량)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 4-플루오로-벤조니트릴 성분(1몰당량)과 합하고, 약 80℃에서 밤새 교반시켰다. 후처리를 위해, 상기 혼합물을 알록스(Alox)를 통해 여과하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다.
이어서, 이렇게 수득된 디페닐아민 중간체 생성물의 니트릴 그룹을 55℃ 및 3bar 초과 수소압에서 라니 니켈을 첨가하여 아미노메틸 그룹으로 환원시키고, 수득한 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 알파-알킬벤질 그룹(예: A1, A4, A5)을 갖는 중간체 A를 제조하기 위해, 니트릴 유도체(1몰당량)를 디에틸 에테르에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 이것을 교반시키면서 디에틸 에테르 중의 알킬마그네슘 브로마이드(4몰당량)의 용액에 첨가한 다음, 추가로 약 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 1M 염산 중에서 교반시키고, 이렇게 수득된 알킬케톤을 단리하고, 통상적인 방식으로 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이렇게 수득된 케톤(1몰당량)의 아세토니트릴 중 용액을 트리에틸아민(2몰당량) 및 하이드록실아민-하이드로클로라이드(1.3몰당량)와 합하고, 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 옥심을 유기 상으로부터 단리하고, 통상의 방법에 의해 정제하였다.
상기 옥심(1몰당량)의 메탄올 중 용액을 메탄올성 염산(6.6몰당량)과 합하였다. 아연 분말(1.4몰당량)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물과 합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 필요한 경우, 이렇게 수득된 아민을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
상기 옥심을 상응하는 아민으로 환원시키는 또 다른 가능한 방식은 촉매적 수소화이다. 이를 위해, 상기 옥심을, 50℃ 및 과량의 수소압 50psi에서 라니 니켈을 첨가한 후 수소 흡수가 종료될 때까지 메탄올성 암모니아 용액 중에서 수소화하였다. 필요한 경우, 이렇게 수득된 아민을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체 A의 제조
Figure 112012067267331-pct00034
하기 중간체 A1 내지 A31은 일반적 처리 방법 AAV4에 따라 제조되었다:
중간체 A1: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00035
HPLC: Rt = 1.74분 (방법 13)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 302
중간체 A2: (4-아미노메틸-페닐)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00036
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 285
박층 크로마토그램 (실리카겔, CH2Cl2/에탄올 19:1): Rf = 0.16
중간체 A3: (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00037
HPLC: Rt = 2.06분 (방법 3)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 286; [M-H]- = 284
중간체 A4: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00038
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 303
박층 크로마토그램 (실리카겔, CH2Cl2/에탄올 19:1): Rf = 0.08
중간체 A5: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00039
질량 스펙트럼 (ESI): [M-H]- = 283
박층 크로마토그램 (실리카겔, CH2Cl2/에탄올 19:1): Rf = 0.09
중간체 A6: (4-아미노메틸-페닐)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00040
HPLC: Rt = 1.36분 (방법 1)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H-NH3]+ = 250
중간체 A7: (4-아미노메틸-페닐)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00041
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H-NH3]+ = 284/286
중간체 A8: (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00042
HPLC: Rt = 1.83분 (방법 2)
중간체 A9: (4-아미노메틸-페닐)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112012067267331-pct00043
HPLC: Rt = 1.81분 (방법 2)
중간체 B의 제조
Figure 112012067267331-pct00044
하기 중간체 B1는 일반적 처리 방법 AAV1에 따른 아미드 커플링 및 후속의 일반적 처리 방법 AAV2에 따른 에스테르 비누화에 의해 제조되었다:
중간체 B1: (S)-3-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure 112012067267331-pct00045
HPLC: Rt = 0.33분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 254
하기 중간체 B2는 유사하게 제조될 수 있다:
중간체 B2: 1-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산
Figure 112012067267331-pct00046

중간체 C의 제조
Figure 112012067267331-pct00047
하기 중간체 C1 내지 C6은 일반적 처리 방법 AAV1에 따른 아미드 커플링 및 후속의 일반적 처리 방법 AAV3에 따른 3급-부틸옥시-카보닐-보호 그룹의 절단에 의해 제조되었다:
중간체 C1: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure 112012067267331-pct00048
HPLC: Rt = 1.55분 (방법 13)
질량 스펙트럼 (ESI): [M-H]- = 383
중간체 C2: 1-아미노-사이클로프로판카복실산-[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-아미드
Figure 112012067267331-pct00049
HPLC: Rt = 2.33분 (방법 7)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 369; [M-H]- = 367
중간체 C3: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure 112012067267331-pct00050
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 416
중간체 C4: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure 112012067267331-pct00051
HPLC: Rt = 1.99분 (방법 2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 398
중간체 C5: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure 112012067267331-pct00052
HPLC: Rt = 2.41분 (방법 2)
중간체 C6: (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아미드
Figure 112012067267331-pct00053
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 398
최종 화합물의 제조:
실시예 1: 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure 112012067267331-pct00054
AAV1에 따라 중간체 C2 및 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조되었다.
C22H18F4N6O3 (490.42)
Rt = 2.80분 (방법 7)
실시예 2: 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-(1-{[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-사이클로프로필)-아미드
Figure 112012067267331-pct00055
AAV1에 따라 중간체 C1 및 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조되었다.
C22H18ClF3N6O3 (506.87)
Rt = 2.13분 (방법 2)
실시예 3: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00056
AAV1에 따라 중간체 C4 및 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산으로부터 제조되었다.
C24H21F4N5O4 (519.45)
Rt = 2.39분 (방법 2)
실시예 4: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00057
AAV1에 따라 중간체 A7 및 B1로부터 제조되었다.
C24H21ClF3N5O4 (535.91)
Rt = 2.28분 (방법 2)
실시예 5: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00058
AAV1에 따라 중간체 A6 및 B1로부터 제조되었다.
C24H22F3N5O4 (501.46)
Rt = 2.09분 (방법 2)
실시예 6: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00059
AAV1에 따라 중간체 A4 및 B1로부터 제조되었다.
C24H20F5N5O4 (537.44)
Rt = 2.15분 (방법 2)
실시예 7: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-2-플루오로-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00060
AAV1에 따라 중간체 A8 및 B1로부터 제조되었다.
C24H20ClF4N5O4 (553.90)
Rt = 2.31분 (방법 2)
실시예 8: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00061
AAV1에 따라 중간체 A9 및 B1로부터 제조되었다.
C24H21BrF3N5O4 (580.35)
Rt = 2.32분 (방법 2)
실시예 9: (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산 {3-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112012067267331-pct00062
AAV1에 따라 중간체 A5 및 B1로부터 제조되었다.
C24H21F4N5O4 (519.45)
Rt = 1.35분 (방법 7)
질량 분광학 (ESI): [M+H]+ = 520
[M-H]- = 518
하기 실시예는 화학식 I의 임의의 목적하는 화합물을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제형을 설명하며, 본 발명의 범위를 이에 한정시키지 않는다:
실시예 I
10㎖당 활성 화합물 75㎎을 갖는 무수 앰풀
조성:
활성 화합물 75.0㎎
만니톨 500㎎
주입용수 10.0㎖가 되도록 하는 양
제조:
활성 화합물 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전된 앰풀을 동결 건조시킨다. 주입용수는, 사용준비가 된 용액을 수득하기 위해 용해시키는 데에 사용된다.
실시예 II
활성 화합물 50㎎을 갖는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0㎎
(2) 락토스 98.0㎎
(3) 옥수수 전분 50.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎
215.0㎎
제조:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 무수 과립과 혼합한다. 이 혼합물로부터, 양면에 경사각을 갖고 한쪽 면에 분할 홈을 갖는 양면평면형의 정제를 압축시킨다.
상기 정제의 직경: 9mm
실시예 III
활성 화합물 350㎎을 갖는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0㎎
(2) 락토오스 136.0㎎
(3) 옥수수 전분 80.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
600.0㎎
제조:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 무수 과립과 혼합한다. 이 혼합물로부터, 양면에 경사각을 갖고 한쪽 면에 분할 홈을 갖는 양면평면형의 정제를 압축시킨다.
상기 정제의 직경: 12mm
실시예 IV
활성 화합물 50㎎을 갖는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0㎎
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0㎎
(3) 분말화된 락토오스 50.0㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎
160.0㎎
제조:
성분(1)을 성분(3)으로 연화시킨다. 상기 연화물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 사이즈 3의 경질 젤라틴 2-조각 캡슐에 충전시킨다.
실시예 V
활성 화합물 350㎎을 갖는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0㎎
(2) 건조된 옥수수 전분 46.0㎎
(3) 분말화된 락토오스 30.0㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
430.0㎎
제조:
성분(1)을 성분(3)으로 연화시킨다. 상기 연화물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 교반시키면서 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 사이즈 0의 경질 젤라틴 2-조각 캡슐에 충전시킨다.
실시예 VI
활성 화합물 100㎎을 갖는 좌제
좌제 1개당 함유량:
활성 화합물 100.0㎎
폴리에틸렌 글리콜(M.W. 1500) 600.0㎎
폴리에틸렌 글리콜(M.W. 6000) 460.0㎎
폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎
2000.0㎎

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    화학식 I
    Figure 112017093167806-pct00063

    상기 화학식 I에서,
    R1은 그룹
    Figure 112017093167806-pct00064
    을 나타내고,
    R2는 H를 나타내고,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 또는 테트라하이드로푸란을 나타내고,
    R5는 H를 나타내고,
    R6은 H 또는 F를 나타내고,
    R7은 H를 나타내고,
    R8은 H를 나타내고,
    R9는 F, Cl 또는 Br을 나타내고,
    R10은 H를 나타내고,
    R11은 CF3를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (1) 내지 (4) 및 (6) 내지 (8)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00065

    Figure 112017093167806-pct00077
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (1)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00067
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (2)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00068
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (3)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00069
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (4)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00070
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (6)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00072
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (7)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00073
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 (8)의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 염.
    Figure 112017093167806-pct00074
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과, 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과, 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을,
    임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는,
    천식, 알레르기성 천식, 기관지경련, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 만성 폐색성 기관지염, 급성 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 염증, 낭성 섬유증, 알파1-항트립신 결핍, 기침, 진성 당뇨병 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 질환 치료용 약제(medicament).
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 질환 치료용 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 알레르기성 천식, 기관지경련, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 만성 폐색성 기관지염, 급성 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 염증, 낭성 섬유증, 알파1-항트립신 결핍, 기침, 진성 당뇨병 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과, 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는,
    천식, 알레르기성 천식, 기관지경련, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 만성 폐색성 기관지염, 급성 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 염증, 낭성 섬유증, 알파1-항트립신 결핍, 기침, 진성 당뇨병 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 질환 치료용 약제.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과, 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을,
    임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는,
    천식, 알레르기성 천식, 기관지경련, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 만성 폐색성 기관지염, 급성 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐 염증, 낭성 섬유증, 알파1-항트립신 결핍, 기침, 진성 당뇨병 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 질환 치료용 약제를 제조하는 방법으로서,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과, 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을 비-화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 약제의 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 당뇨병성 망막증 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  18. 삭제
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