KR101822371B1 - 브라디키닌 ｂ１ 수용체의 길항제로서의 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물 - Google Patents

브라디키닌 ｂ１ 수용체의 길항제로서의 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유용한 특성들을 갖는 화학식 I의 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물, 이들의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 이의 제조방법, 상기 약리학적으로 유효한 화합물을 함유하는 약물, 및 이의 제조 및 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112013014601516-pct00066

상기 화학식 I에서,
변수들 R1, R2 및 X는 상기와 같이 정의된다.

Description

브라디키닌 Ｂ１ 수용체의 길항제로서의 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물{DISUBSTITUTED TETRAHYDROFURANYL COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF THE BRADYKININ B1 RECEPTOR}
본 발명은, 유용한 특성들을 갖는 화학식 I의 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 상기 약리학적으로 유효한 화합물을 함유하는 약제(medicament), 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112013014601516-pct00001
상기 화학식 I에서,
변수들 R1, R2 및 X는 후술되는 바와 같이 정의된다.
본 발명은 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물 및 B1-수용체 길항제로서의 이의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및, 급성 통증, 내장 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 통증 수용체-매개 통증, 종양 통증 및 두통의 예방 또는 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
선행 기술
B1-길항 활성을 갖는 화합물들은 국제 특허 출원 공보 제WO 2009/027450호 및 제WO 2010/057899호에 이미 기술되어 있다.
본 발명의 하나의 목적은, 적어도 부분적으로 B1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 약제 내의 약리학적 활성 물질로서 특히 적합한 신규 화합물들을 제공하는 것이었다.
하나의 양태 1에서,
R1이
Figure 112013014601516-pct00002
및
Figure 112013014601516-pct00003
로부터 선택되는 그룹을 나타내고,
R2가 H, Cl 또는 F를 나타내고,
X가 CH 또는 N을 나타내는, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
본 발명의 양태 2는 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
[화학식 Ia]
Figure 112013014601516-pct00004
상기 화학식 Ia에서,
R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
X는 CH 또는 N을 나타낸다.
본 발명의 양태 3은 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
[화학식 Ib]
Figure 112013014601516-pct00005
상기 화학식 Ib에서,
R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
X는 CH 또는 N을 나타낸다.
본 발명의 양태 4는 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
[화학식 Ic]
Figure 112013014601516-pct00006
상기 화학식 Ic에서,
R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
X는 CH 또는 N을 나타낸다.
본 발명의 양태 5는 화학식 Id의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
[화학식 Id]
Figure 112013014601516-pct00007
상기 화학식 Id에서,
R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
X는 CH 또는 N을 나타낸다.
가장 특히 바람직한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염, 특히 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 예로서 다음의 것들이 언급된다:
Figure 112013014601516-pct00008
Figure 112013014601516-pct00009
Figure 112013014601516-pct00010
Figure 112013014601516-pct00011

사용되는 용어 및 정의
본 발명의 대상은, 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 중수소로 대체된, 본원에 언급된 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 염을 포함한다.
달리 서술되지 않는 한, 본 명세서 또는 특허청구 범위에 명시된 화학식 또는 명칭은, 모든 구조적으로 가능하고 열역학적으로 안정한 토오토머 뿐만 아니라 모든 입체이성체, 광학 이성체, 기하 이성체(예를 들어, 에난티오머, 디아스테레오머, E/Z 이성체 등), 라세미체 및 개별 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물, 디아스테레오머들의 혼합물 또는, 이성체들 및 에난티오머들이 존재하는 상기 언급된 각각의 형태의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물, 예를 들면, 이의 수화물도 본 발명의 대상에 포함된다.
또한, 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 각각의 경우에 언급된 당해 화합물의 염, 뿐만 아니라 이의 용매화물, 예를 들면 수화물도 본 발명의 대상에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 적합한 염기성 관능기, 예를 들면, 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이들 화합물은 특히 약제학적 적용을 위해 이의 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "생리학적으로 허용되는 염"은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는, 즉, 사람 및/또는 포유동물에서의 용도에 특히 적합한, 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미하도록 채택된다.
본 발명에서 용어 "생리학적으로 허용되는"이란, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 사람 또는 동물 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 간주되고, 적정한 위험/이익 비율에 부합하는 화합물, 성분, 조성물 및/또는 제제를 나타내는 데 사용된다.
이 목적을 위한 무기 산의 예에는, 예를 들면, 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산 또는 황산이 포함되고, 유기 산의 예에는 포름산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 석신산, 아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루탐산, 헥산-1-설폰산, 카본산, 말레산, 만델산, 락트산, 모노메틸세박산, 니코틴산, 옥살산, 5-옥소프롤린, 사카린산, 설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 캄포르설폰산, 에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산, 타르타르산 또는 시트르산이 포함된다[참조: "Pharmaceutical salts", Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19].
추가로, 화학식 I의 화합물이 적합한 카복실산 관능기를 함유하는 경우, 이들 화합물은 특히 약제학적 적용을 위해 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 무기 염기의 예에는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산염, 암모니아, 수산화아연 또는 수산화암모늄이 포함되고, 유기 아민의 예에는 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민이 포함된다.
본 발명에 따른 생리학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법들을 사용하여, 적합한 염기 또는 산 단위를 함유하는 본 발명에 따른 화합물로부터 출발하여 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 종류의 염은, 유리 산 또는 염기 그룹을 물 또는 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 필요량의 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 단지 하나의 키랄 원소를 갖는 경우, 이들 화합물은 라세미체로서 발생할 수 있지만, 이들 화합물은 또한 순수한 에난티오머로서, 즉, (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수도 있다.
그러나, 본원은 또한 화학식 I의 화합물에 하나를 초과하는 키랄 원소가 존재하는 경우에 존재하는 대장체들의 개별 디아스테레오머 쌍 또는 이들의 혼합물, 뿐만 아니라 상기된 라세미체를 구성하는 개별적인 광학 활성 에난티오머들도 포함한다.
탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 E 및 Z 형태 둘 다로 존재할 수 있다.
화합물이 상이한 토오토머 형태로 존재할 수 있는 경우, 제조된 화합물은 하나의 토오토머 형태에 제한되지 않고 모든 토오토머 형태들을 포함한다. 이것은 또한 특히 질소-함유 헤테로아릴에도 적용된다:
Figure 112013014601516-pct00012
제조방법
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법들, 예를 들면, 하기 방법들을 사용하여 수득된다:
(A) 아미드 커플링:
Figure 112013014601516-pct00013
화학식 I의 카복실산 아미드(여기서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다)를 형성하기 위한 화학식 II의 카복실산(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 III의 아민(여기서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다)의 도시된 결합은 통상의 아미드 형성 방법들에 의해 수행할 수 있다.
상기 커플링은 바람직하게는 펩타이드 화학으로부터 공지된 방법들[참조예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]을 사용하여 수행하는데, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N-N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 -테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행한다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가함으로써 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 상기 커플링은 통상적으로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 등몰량의 커플링 성분들 및 커플링 시약을 사용하여 수행한다. 필요한 경우, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기)과 같은 보조 염기가 추가로 사용된다.
화학식 II의 카복실산(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)을 상응하는 카복실산 클로라이드로 전환시킨 다음, 상기 카복실산 클로라이드를 화학식 III의 아민(여기서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키는 것도 가능하다. 카복실산 클로라이드는 문헌(참조예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5/1)으로부터 공지된 방법들에 의해 합성된다.
(B) 니트릴 그룹의 환원:
Figure 112013014601516-pct00014
화학식 III의 아민(여기서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하기 위한 화학식 IV의 니트릴(여기서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다)의 환원은, 예를 들어 암모니아성 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 예를 들어 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 촉매적 가수소분해의 표준 조건하에 수행할 수 있거나, 임의로 염화알루미늄과 같은 루이스산의 존재하에 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 예를 들어 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
(C) 친핵성 방향족 치환 또는 전이 금속-촉매된 커플링:
Figure 112013014601516-pct00015
화학식 VI의 아닐린과 화학식 V의 니트릴(여기서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다)의 반응은 공지된 방법들을 사용하여 수행하는데, 예를 들면, 용매없이 또는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, 편리하게는 예를 들어 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행한다.
화학식 IV의 화합물의 또 다른 제조방법은 화학식 V의 니트릴(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 화학식 VI의 아닐린의 팔라듐 촉매된 반응이다. 부흐발트-하트빅 반응(Buchwald-Hartwig reaction)으로도 공지된 상기 반응을 위한 반응 조건은 문헌으로부터 공지되어 있다.
사이노BK1-수용체를 결합시키는 방법의 설명
사이노몰구스 B1-수용체를 발현하는 CHO 세포를 "HAM'S F-12 배지"에서 배양한다. 상기 배지를 포화(confluent) 배양물로부터 제거하고, 상기 세포를 PBS 완충액으로 세척하고, 베르센(Versene)을 사용하여 긁어내거나 떼어내고, 원심분리에 의해 단리시킨다. 그런 다음, 상기 세포를 현탁액 중에서 균질화하고, 상기 균질물을 원심분리하고 다시 재현탁시킨다. 단백질 함량을 측정한 후, 상기 균질물 200㎕(50 내지 250㎍ 단백질/검사)를 0.5 내지 5.0nM 칼리딘(DesArg10,Leu9), [3,4-프롤릴-3,43H(N)] 및 증가 농도의 시험 물질(최종 용적 250㎕)과 함께 주위 온도에서 60 내지 180분 동안 항온처리한다. 폴리에틸렌이민(0.3%)으로 예비 처리된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과시킴으로써 항온처리를 정지시킨다. 상기 단백질에 결합된 방사능을 TopCount NXT로 측정한다. 1.0μM 칼리딘(DesArg10)의 존재하의 결합된 방사능은 비-특이적 결합으로서 정의된다. 컴퓨터-보조된 비-선형 곡선 피팅을 사용하여 농도 결합 곡선을 분석하여 시험 물질에 대한 상응하는 Ki 값을 측정할 수 있다.
사이노BK1-수용체 결합 검사의 시험 결과:
Figure 112013014601516-pct00016
적응증
상기 신규 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은, 이들의 약리학적 특성들을 고려해 볼 때, 적어도 어느 정도는 브라디키닌-B1 수용체의 자극에 의해 유발되거나 브라디키닌-B1 수용체의 길항화가 증상의 개선을 유도할 수 있는 질환 및 질환의 증상을 치료하는 데 적합하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다.
당해 물질은, 이들의 약리학적 효과를 고려해 볼 때,
(a) 급성 통증, 예를 들면, 치통, 수술전 및 수술후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상에 의해 유발된 통증, 일광화상, 삼차 신경통, 산통에 의해 유발된 통증, 뿐만 아니라 위장관 또는 자궁 경련;
(b) 내장 통증, 예를 들면, 만성 골반 통증, 부인과 통증, 월경전 및 월경중 통증, 췌장염에 의해 유발된 통증, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 신장 산통, 담낭염, 전립선염, 협심증, 과민성 장에 의해 유발된 통증, 비-궤양성 소화 불량 및 위염, 전립선염, 비-심장 가슴 통증, 및 심근 허혈 및 심근 경색에 의해 유발된 통증;
(c) 신경병성 통증, 예를 들면, 통증성 신경병증, 당뇨성 신경병증의 통증, AIDS-관련 신경병성 통증, 비-헤르페스 관련 신경통, 포진 후 신경통, 신경 손상, 대뇌-두개 외상, 독소 또는 화학치료요법에 의해 유발된 신경 손상 통증, 환상 통증, 다발성 경화증 통증, 신경근 찢김, 및 개별 신경에 대한 통증성 외상-유발성 손상, 및 중추성 통증, 예를 들면, 뇌졸중, 척수 손상 또는 종양 후 통증;
(d) 예를 들면, 골관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스성 열, 건초염, 활액낭염, 건염, 통풍 및 통풍-관절염, 외상성 관절염, 여성외음부통, 근육 및 근막의 손상 및 질환, 연소성 관절염, 척추염, 건선-관절염, 근염, 치과 질환, 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염(예를 들어, 감기), 전신성 홍반성 루푸스, 또는 화상에 의해 유발된 통증과 같은 질환과 연관된 염증성/통증 수용체- 매개성 통증;
(e) 예를 들면, 림프성 및 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 림프종양 육아종증, 림프 육종, 고형 악성 종양 및 광범위한 전이와 같은 암과 관련된 종양 통증;
(f) 각종 기원의 두통 질환, 예를 들면, 군발성 두통, 편두통(전조를 갖거나 갖지 않음) 및 긴장성 두통;
(g) 혼합 기원의 통증성 상태, 예를 들면, 요통을 포함하는 만성 등통증, 또는 섬유근육통의 치료에 적합하다.
당해 화합물은 또한,
(h) 피부 또는 점막의 염증성 및/또는 부종성 질환, 예를 들면, 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 화상, 일광화상, 세균성 염증, 화학 물질 또는 천연 물질(식물, 곤충, 곤충 교상)에 의해 촉발된 자극 및 염증, 소양증; 잇몸 염증, 화상 외상 후 부종, 혈관부종 또는 포도막염;
(i) 알레르기성 천식(아토피성 및 비-아토피성) 및 운동시 기관지경련, 직업성 천식, 기존 천식의 바이러스성 또는 세균성 악화 및 기타 비-알레르기성 천식 질환을 포함하는, 기관지 천식과 같은 폐 및 기도 질환과 관련된 염증 변화; 폐기종을 포함하는 만성 기관지염 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염 또는 만성 폐색성 기관지염의 바이러스성 또는 세균성 악화, 급성 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 폐 염증, 알레르기성 비염(계절성 및 통년성) 혈관운동성 비염 및 폐에서 분진에 의해 유발된 질환, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 철폐증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증, 외인성 알레르기성 폐포염, 낭성 섬유증, 기관지확장증, 알파1-항트립신 결핍 및 기침에서의 폐 질환;
(j) 크론병 및 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 췌장염을 포함하는 위장관의 염증성 질환;
(k) 진성 당뇨병 및 이의 영향(예를 들어, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증) 및 인슐린염에서의 당뇨병성 증상(예를 들어, 고혈당, 이뇨, 단백뇨, 및 아질산염 및 칼리크레인의 증가된 신장 배설);
(l) 세균 감염 후 또는 외상 후 패혈증 및 패혈성 쇼크;
(m) 연결 조직의 혈관 질환, 염좌 및 골절, 및 염증성 증상, 예를 들면 급성 류머티스성 열, 류머티스성 다발성근육통, 반응성 관절염, 류머티스성 관절염, 척추관절염 및 골관절염을 갖는 근골격 질환, 및 기타 기원의 연결 조직 염증, 및 모든 기원의 콜라게노시스, 예를 들면 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸병 또는 펠티 증후군; 뿐만 아니라 결절성 전층동맥염, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 거대세포 동맥염, 동맥경화증 및 결절성 홍반과 같은 혈관 질환과 같은 관절 및 연결 조직의 염증성 질환;
(n) 중추 신경계의 질환 및 손상, 예를 들면, 대뇌부종, 및 우울증과 같은 정신 질환의 치료 및 예방, 및 예를 들면, 간질의 치료 및 예방;
(o) 호흡기, 비뇨생식기, 위장(담관을 포함함) 또는 혈관 구조 및 기관의 운동성 장애 또는 경련;
(p) 수술후 열;
(q) 고혈압 및 관련 질환과 같은 심혈관 질환의 치료 및 예방;
(r) 죽상동맥경화증 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(s) 암 및 관련 질환의 치료 및 예방;
(t) 요실금 및 관련 질환, 양성 전립선 비대증 및 과민성 방광, 신염, 방광염(간질성 방광염)과 같은 비뇨생식관 질환의 치료 및 예방;
(u) 병적 비만 및 관련 질환의 치료 및 예방
에 적합하다.
당해 물질은 만성 진행성 질환, 특히 골관절염, 류머티스성 관절염 및 척추관절염의 진행을 늦추거나 정지시키는 의미에서 원인 치료에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기된 적응증에서의 치료학적 용도를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 골관절염, 류머티스성 관절염 또는 COPD 치료에 사용된다.
바람직하게, 화학식 I의 신규 화합물은 또한 염증성 피부 질환, 예를 들면, 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 화상, 일광화상, 세균성 염증, 화학 물질 또는 천연 물질(식물, 곤충, 곤충 교상)에 의해 촉발된 자극 및 염증, 또는 소양증의 치료에 사용된다.
용어 "치료" 또는 "치료요법"은, 한편으로는 질환의 증상을 완화시키는 증상 (완화) 치료와, 다른 한편으로는 적응증의 성질 또는 심각성에 따라 병리학적 상태를 종결시키거나 병리학적 상태의 중증도를 감소시키거나 병리학적 상태의 진행을 지연시는 목적을 갖는 적응증의 원인 또는 근치적 치료를 포함하는, 현증, 급성 또는 만성 적응증을 갖는 환자의 치료학적 치료를 나타낸다.
본 발명은 추가로, 급성 통증, 내장 통증, 신경병성 통증, 염증/통증 수용체-매개 통증, 종양 통증, 두통 통증 및 혼합 원인의 통증 및 상기된 바와 같은 기타 질환의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 용도는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 것을 특징으로 한다.
용어 "환자"는 바람직하게는 사람을 나타낸다.
이들 물질은, 사람을 위한 치료용 약물로서 적합할 뿐만 아니라, 가정용 애완동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.
본 발명은 추가로 적어도 하나의 화학식 I의 신규 화합물 및 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조제 및/또는 임의로 기타 활성 물질들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
통증 완화 효과를 달성하는 데 필요한 용량은 환자의 체중, 투여 방법, 적응증 및 질환의 중증도에 따라 달라진다. 통상적으로, 활성 물질의 제공량은, 정맥내 투여의 경우, 0.01 내지 3mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1 내지 1mg/kg이고, 경구 투여의 경우, 0.1 내지 8mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 3mg/kg이며, 각각의 경우 1일 1회 내지 3회 투여된다.
본 발명에 따른 약제는 임의로, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 이외에, 적합한 불활성 첨가제 및/또는 보조제, 예를 들면, 담체 재료, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유한다. 이들은 주사가능한 용액제, 점액제 또는 시럽제 형태의 액체 약으로서, 과립제, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐제, 플라스터/스프레이-온 플라스터 또는 에어로졸제 형태의 반고체 제제로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 직장내 또는 비강내 경로, 흡입, 경피 또는 경구 경로, 경구, 비경구, 피내, 구강, 직장 또는 국소, 예를 들면, 피부, 점막 또는 안내로 투여될 수 있고, 흡입에는 에어로졸 제형이 특히 적합하다. 이들은 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질(예를 들어, 경화 지방) 또는 이의 적합한 혼합물과 함께, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 과립제, 점액제, 엘릭시르제, 시럽제, 산제, 현탁액제, 용액제, 계량 에어로졸제 또는 좌제와 같은 통상의 생약 제제에 임의로 혼입될 수 있다.
병용물
통증을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 카페인과 같은 자극 물질 또는 기타 통증 완화 활성 화합물과 병용하는 것이 유리할 수 있다. 통증의 원인을 치료하는 데 적합한 활성 화합물이 이용가능하다면, 이들은 본 발명에 따른 화합물과 병용될 수 있다.
예를 들어 하기 화합물들이 병용 치료요법에 사용될 수 있다:
비-스테로이드성 항류머티스제(NSAR), 예를 들면 알미노프로펜, 부클록산, 카프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜 및 티아프로펜산 중에서 선택될 수 있는 프로피온산 유도체; 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 이속세팍, 설린닥 및 톨메틴 중에서 선택될 수 있는 아세트산 유도체; 메클로페남산, 메페남산 및 톨페남산 중에서 선택될 수 있는 페남산 유도체; 비페닐-카복실산 유도체; 멜록시캄, 피록시캄 및 테녹시캄 중에서 선택될 수 있는 옥시캄; 아세틸살리실산 및 설파살라진 중에서 선택될 수 있는 살리실산 유도체; 아파존 및 페프라존 중에서 선택될 수 있는 피라졸론; 및 셀레콕시브 및 에토리콕시브 중에서 선택될 수 있는 콕시브;
예를 들어 모르핀, 다르본, 트라마돌 및 부프레노르핀 중에서 선택될 수 있는 아편제 수용체 작용제;
칸나비노이드 작용제, 예를 들면 GW-1000;
예를 들어 카바마제핀, 멕실레틴, 프레가발린, 텍틴 및 랄핀아미드 중에서 선택될 수 있는 나트륨 채널 차단제;
N-타입 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 지코노타이드;
예를 들어 둘록세틴 및 아미트립틸린 중에서 선택될 수 있는 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
예를 들어 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론 중에서 선택될 수 있는 코르티코스테로이드;
예를 들어 브로모페니라민, 클로로페니라민, 덱스클로로페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 프로메타진, 트리메프라진 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진 중에서 선택될 수 있는 히스타민 H1-수용체 길항제;
예를 들어 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 및 질류톤 중에서 선택될 수 있는 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제;
예를 들어 암브록솔 및 리도카인 중에서 선택될 수 있는 국부 마취제;
예를 들어 AZD-1386, JTS-653 및 PHE-377 중에서 선택될 수 있는 TRVP1 길항제;
니코틴 수용체 작용제, 예를 들면 A-366833;
P2X3-수용체 길항제, 예를 들면 A-317491;
예를 들어 JNJ-42160443 및 PPH 207 중에서 선택될 수 있는 항-NGF 항체 및 NGF 길항제;
NK1 및 NK2 길항제, 예를 들면 CP-728663;
예를 들어 CNS-5161, AZ-756 및 V-3381 중에서 선택될 수 있는 NMDA 길항제;
칼륨 채널 조절제, 예를 들면 CL-888;
GABA 조절제, 예를 들면 바클로펜;
항-편두통 약물, 예를 들면 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 엘레트립탄.
상기된 호흡기 질환들 중의 하나 이상을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 호흡기 질환을 치료하기 위한 기타 활성 물질과 병용하는 것이 유리할 수 있다. 호흡기 질환의 원인을 치료하는 데 적합한 활성 물질이 이용가능하다면, 이들은 본 발명에 따른 화합물과 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 임의로 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-수용체 길항제, MAP 키나제의 억제제, EGFR-억제제, H1-수용체 길항제, H4-수용체 길항제, PAF-길항제, PI3-키나제 억제제, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체 길항제 및 진해제 중에서 선택되는 타입의 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 베타미메틱은 바람직하게는, 아르포르모테롤, 카르모테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 살메테롤, 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 밀베테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤 및 진테롤 또는
ㆍ 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
ㆍ N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-플루오로-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
ㆍ N-(5-{2-[3-(4,4-디에틸-6-메톡시-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
ㆍ N-(5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-4,4-디프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-2-하이드록시-페닐)-메탄설폰아미드,
ㆍ 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[1,1-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ 8-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,
ㆍ N-[2-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드,
ㆍ 8-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-바이페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온,
ㆍ 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온,
ㆍ 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
ㆍ [3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아,
ㆍ 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀,
ㆍ 3-(4-{6-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드,
ㆍ 3-(3-{7-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드,
ㆍ 4-((1R)-2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀,
ㆍ N-1-아다만타닐-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}아세트아미드,
ㆍ (1R)-5-{2-[6-(2,2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-헥실아미노]-1-하이드록시-에틸}-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온,
ㆍ (R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
ㆍ 4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4,4,5I5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀,
ㆍ (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시-페닐]포름아미드,
ㆍ (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]-에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]-우레아,
ㆍ 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸) 페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
ㆍ (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀,
ㆍ 5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온,
ㆍ 4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀,
ㆍ (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록실-메틸)페놀,
ㆍ 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-프로피온아미드,
ㆍ N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드,
ㆍ 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 상기 베타미메틱의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로퓸 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 아클리디늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스퓸 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘, (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카보닐옥시)-1-아조니아바이사이클로[2,2,2]옥탄 염 중에서 선택되는 화합물이다. 상기된 염에서, 양이온은 약리학적 활성 성분이다. 음이온 X-로서, 상기된 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있고, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염들 중, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
기타 항콜린제는 다음 중에서 선택될 수 있다:
ㆍ 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
ㆍ 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 및
ㆍ 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드.
본 발명에 따라 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 베클로메타손 베타메타손, 부데소니드, 부틱소코르트, 시클레소니드, 데플라자코르트, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔리드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로플레포니드, 트리암시놀론 및 티프레단 또는 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 6-플루오로-11-하이드록시-16.17-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)]-21-[[4-[(니트록시)메틸]벤조일]옥시], (6-알파,11-베타,16-알파)-(9CI) (NCX-1024)
ㆍ 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온 (RPR-106541),
ㆍ (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,
ㆍ (S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 및
ㆍ 시아노메틸 6-알파,9-알파-디플루오로-11-베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실레이트
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다. 스테로이드에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함한다. 상기 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 PDE4 -억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아프레밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스트 및 테토밀라스트 또는
ㆍ 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-퀴놀린 (D-4418),
ㆍ N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복스아미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린 (D-4396 (Sch-351591)), N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드 (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-푸린-6-아민 (NCS-613),
ㆍ 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 (CDP-840),
ㆍ N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복스아미드 (PD-168787),
ㆍ 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리딘온 (T-440),
ㆍ 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라진온 (T-2585),
ㆍ (3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-푸린 (V-11294A),
ㆍ 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
ㆍ 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(5H)-온, 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-(D-22888)
ㆍ 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸], (3S,5S)-2-피페리딘온 (HT-0712),
ㆍ 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올 (L-826141),
ㆍ N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드,
ㆍ (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s]-[1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드,
ㆍ (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,
ㆍ 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]-벤질)-2-피롤리돈,
ㆍ 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산],
ㆍ 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-사이클로헥산-1-온,
ㆍ 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올],
ㆍ (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
ㆍ (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
ㆍ 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로-[4.3-a]피리딘 및
ㆍ 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로-[4.3-a]피리딘
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 LTD4 -수용체 길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트, 또는 (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 (MEN-91507),
ㆍ 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필펜옥시]-부티르산(MN-001),
ㆍ 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산,
ㆍ 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산 및
ㆍ [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다. 상기 LTD4-수용체 길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 MAP 키나제 억제제는 바람직하게는,
ㆍ 벤타마피모드 (AS-602801)
ㆍ 도라마피모드,
ㆍ 5-카바모일인돌 (SD-169),
ㆍ 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘카복스아미드 (VX-702),
ㆍ 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸아세토니트릴 (AS-601245),
ㆍ 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]피롤로[3,4-i][1.6]벤조디아조신-10-카복실산 (CEP-1347), 및
ㆍ 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘 (SC-409)
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따라 사용되는 EGFR -억제제는 바람직하게는 세툭시맙, 트라스투주맙, 파니투무맙(= ABX-EGF), Mab ICR-62, 게피티닙, 카네르티닙 및 에를로티닙 또는
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)-아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
ㆍ 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
ㆍ 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린,
ㆍ 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
ㆍ 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
ㆍ [4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 및
ㆍ 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시-카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 히스타민 H1 수용체 길항제는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메티덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹스아민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 올로파타딘, 데슬로라티딘 및 메클로진 중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 상기 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 히스타민 H4 수용체 길항제는 바람직하게는, 예를 들어 (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-1-피페라지닐)-메탄온(JNJ-7777120)과 같은 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택되는 산 부가염이 사용된다.
본 발명에 따라 사용되는 PAF -길항제는 바람직하게는 렉시파판트 및
ㆍ 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및
ㆍ 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀
화합물들 중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 바람직하게, 본 발명에 따르면, 상기 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 PI3 - 키나제 억제제는 바람직하게는,
ㆍ 5-(퀴녹살린-6-일메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 (AS-605240),
ㆍ 2-[(6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 (C-87114) 및
ㆍ 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (BEZ-235)
중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따라 사용되는 CXCR1 또는 CXCR2 길항제는 바람직하게는 3-[[3-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시페닐]아미노]-4-[[(R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]사이클로부트-3-엔-1,2-디온(SCH-527123) 중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따라 사용되는 진해제 물질은 바람직하게는 하이드로코돈, 카르아미펜, 카르베타펜탄 및 덱스트라메토르판 중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태이다.
피부 및 점막의 염증성 및/또는 부종성 질환을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예를 들면 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 국소 스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 비타민 D 동족체, 푸무레이트, PDE4-억제제 및 TNF-길항제 중에서 선택되는 물질, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 프로드럭, 용매화물 또는 수화물 형태와 병용될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 칼시뉴린 억제제는 바람직하게는 타크롤리무스 및 피메크롤리무스 중에서 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 비타민 D 동족체는 칼시포트리올이다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 푸무레이트는 BG 12(경구 푸무레이트)이다.
본 발명에 따라 사용되는 TNF-길항제는 바람직하게는 에타네르셉트(Enbrel), 인플릭시맙(Remicade) 및 아달리무맙(Humira) 중에서 선택되는 화합물이다.
통증 완화 효과를 수득하는 데 필요한 용량은, 정맥내 투여의 경우, 편의상 0.01 내지 3mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1 내지 1mg/kg이고, 경구 투여의 경우, 0.1 내지 8mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 3mg/kg이고, 각각의 경우 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 직장내, 비강내, 흡입, 경피 또는 경구로 투여될 수 있고, 흡입에는 에어로졸 제형이 특히 적합하다. 이들은, 적절한 경우 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면 옥수수 전분, 락토스, 사탕수수, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질(예를 들어, 경화 지방) 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 산제, 현탁액제, 용액제, 계량 에어로졸제 또는 좌제와 같은 통상의 약제학적 제제에 혼입될 수 있다.
실험 항목
일반적으로, 제조된 화합물들에 대해 질량 스펙트럼 및/또는 1H NMR 스펙트럼이 제공된다. 용리제에 대해 주어진 비는 해당 용매들의 용적 단위이다. 암모니아의 경우, 주어진 용적 단위는 물 중의 암모니아 농축 용액을 기준으로 한다. 달리 지시되지 않는 한, 반응 용액을 후처리하는 데 사용되는 산, 염기 및 염 용액은 명시된 농도를 갖는 수성 시스템이다.
크로마토그래피 정제를 위해, Millipore(MATREX™, 35 내지 70㎛) 또는 Alox(E. Merck, Darmstadt, 표준화된 알루미나 90, 63 내지 200㎛, 물품 번호 제1.01097.9050호)로부터의 실리카 겔이 사용된다.
당해 실험의 설명에서, 하기 약어들이 사용된다:
TLC 박층 크로마토그래피
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)
RP 역상
Rt 체류 시간
tert 3급
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
XPhos 2-디사이클로헥실-포스피노-2'.4'.6'-트리-이소프로필-1,1'-바이페닐.
하기 분석 HPLC 방법들이 사용되었다:
방법 1: 컬럼: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25㎜
용리제 A: 물/0.1% 포름산
용리제 B: 아세토니트릴/0.1% 포름산
구배:
Figure 112013014601516-pct00017
방법 2: 컬럼: Waters, Sunfire C18, 4.6 x 30㎜; 3.5㎛
용리제 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리제 B: 메탄올/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 60℃
구배:
Figure 112013014601516-pct00018
방법 3: 컬럼: Waters, Xbridge, C18, 4.6 x 30㎜; 3.5㎛
용리제 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리제 B: 메탄올/0.1% 트리플루오로아세트산
온도: 60℃
구배:
Figure 112013014601516-pct00019
방법 4: 컬럼: Agilent, StableBond, C18, 3 x 30㎜; 1.8㎛
용리제 A: 물/0.1% 트리플루오로아세트산
용리제 B: 아세토니트릴
온도: 60℃
구배:
Figure 112013014601516-pct00020
목적 화합물들의 제조
실시예 1
(S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112013014601516-pct00021
1a) 2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴
Figure 112013014601516-pct00022
2-아미노-5-메톡시-벤조트리플루오라이드(10.46mmol), K3PO4(15.7mmol), Xphos(1.05　mmol) 및 Pd4(dba)3(0.314mmol)을 질소하에 톨루엔 50㎖ 중의 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴(10.46mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃의 욕 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과한 다음, 상기 여액을 물 150㎖로 추출하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 이러한 방식으로, 상기 생성물이 이론치의 87% 수율로 수득되었다.
C15H10F4N2O (310.2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 311
[M-H]- = 309
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3): Rf = 0.48
1b) 2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아민
Figure 112013014601516-pct00023
2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴(2.85g, 9.19mmol)을, 주위 온도에서 라니 니켈 300㎎을 첨가한 후, 메탄올성 암모니아 포화 용액 40㎖ 중에서 수소화하였다. 상기 촉매를 여과하고, 상기 혼합물을 증발시킨 후, 상기 생성물이 이론치의 99% 수율로 수득되었다.
C15H14F4N2O (314.3)
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 19:1): Rf = 0.21
1c) n-부틸 (S)-3-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
Figure 112013014601516-pct00024
THF 200㎖ 중의 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산(10.5g, 74.9mmol), TBTU(25.3g, 78.7mmol), 트리에틸아민(20.9㎖) 및 DMF 40㎖의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, n-부틸 (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(14.0g, 74.9mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 상기 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖와 함께 교반하였다. 이 용액을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척한 다음, 건조시키고, 증발시켰다.
이렇게 하여 상기 생성물이 이론치의 90% 수율로 수득되었다.
C14H19N3O5 (309.3)
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 19:1): Rf = 0.16
1d) (S)-3-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산
Figure 112013014601516-pct00025
n-부틸 (S)-3-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(21.0g, 67.9mmol)를 1N 수산화나트륨 용액 200㎖ 중에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디에틸 에테르 100㎖로 2회 추출한 다음, 알칼리 수성 상을 4N 염산 50㎖와 합했다. 이어서, 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 상기 잔류물을 에탄올 150㎖와 함께 교반하였다. 이어서, 용해되지 않은 성분들을 여과하고, 상기 여액을 증발시켰다. 이러한 방식으로 상기 생성물이 이론치의 71% 수율로 수득되었다. 이렇게 하여 수득된 생성물은 정제 없이 추가로 가공되었다.
C10H11N3O5 (253.2)
Figure 112013014601516-pct00026
1e) (S)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카복실산-{3-[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리-플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-아미드
Figure 112013014601516-pct00027
(S)-3-[(6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-4-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.55mmol)을 테트라하이드로푸란 30㎖, DMF 4㎖ 및 트리에틸아민 0.15㎖의 혼합물에 용해시킨 다음, TBTU(0.19g, 0.58mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아민(0.17g, 0.55mMol, 1b로부터의 생성물)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 약간의 미반응 아민이 여전히 존재하였기 때문에, 상기 산 10㎎ 및 TBTU 20㎎을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(용리제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 95/5/0.5). 이러한 방식으로 상기 생성물이 이론치의 19% 수율로 수득되었다.
C25H23F4N5O5 (549.5)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 550
[M-H]- = 548
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/암모니아: 9/1/0.1): Rf = 0.46
실시예 2
(S)-5-아미노-N-{3-[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)- 벤질카바모일 ]- 테트라하이드로 -푸란-3-일}- 니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00028
2a) n-부틸 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
Figure 112013014601516-pct00029
실시예 1c)와 유사하게, 5-아미노피리딘-3-카복실산(72.4mmol)을 n-부틸 (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(72.4mmol)와 반응시켰다. 상기 생성물이 이론치의 96% 수율로 수득되었다.
C15H21N3O4 (307.3)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 308
[M-H]- = 306
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트/에탄올 9:1): Rf = 0.58
2b) (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure 112013014601516-pct00030
실시예 1d)와 유사하게, n-부틸 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(69.9mmol)를 수산화나트륨 용액으로 비누화하였다. 상기 생성물이 이론치의 86% 수율로 수득되었다.
C11H13N3O4 (251.2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 252
Figure 112013014601516-pct00031

2c) (S)-5-아미노-N-{3-[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질-카바모일]-테트라하이드로-푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00032
실시예 1e)와 유사하게, (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.55mmol)을 2-플루오로-4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질아민(0.55mMol, 1b로부터의 생성물)과 반응시켰다. 상기 생성물이 이론치의 27% 수율로 수득되었다.
C26H25F4N5O4 (547.5)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 548
[M-H]- = 546
HPLC: Rt = 2.44분 (방법 1)
실시예 3
(S)-5-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2- 일메틸 ]- 카바모일 }- 테트라하이드로푸란 -3-일)- 니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00033
3a) 3급-부틸 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-카바메이트
Figure 112013014601516-pct00034
디클로로메탄 8㎖ 중의 2-아미노메틸-3-플루오로-5-브로모피리딘(185㎎, 0.77mmol)의 용액을 얼음욕으로 냉각시키면서 트리에틸아민 0.32㎖ 및 디-3급-부틸-디카보네이트(167.2㎎, 0.77mmol)와 합한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 표준 후처리한 후, 상기 생성물이 이론치의 72% 수율로 수득되었다.
C11H14BrFN2O2 (305.14)
MS (ESI): [M+H]+ = 305/7
HPLC: Rt = 2.31분 (방법 1)
3b) 3급-부틸 [3-플루오로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바메이트
Figure 112013014601516-pct00035
실시예 1a)와 유사하게, 3급-부틸 (5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-카바메이트(0.55mmol)를 4-메톡시-2-트리플루오로메틸-아닐린과 반응시켰다. 상기 조악한 생성물을 크로마토그래피(컬럼: Varian Pursuit XRS C18; 10μM; 41.4 x 250㎜, 구배: 아세토니트릴/물/CF3COOH: 10/90/0.1→100/0/0.1)로 정제하였다. 이렇게 하여 상기 생성물이 이론치의 26% 수율로 수득되었다.
C19H21F4N3O3 (415.4)
MS (ESI): [M+H]+ = 416
HPLC: Rt = 2.77분 (방법 1)
3c) (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112013014601516-pct00036
3급-부틸 [3-플루오로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바메이트(0.13mmol)를 반농축 염산 2㎖와 디옥산 3㎖의 혼합물 중에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 상기 잔류물을 톨루엔 3㎖와 함께 교반하고, 다시 증발시켰다. 이렇게 하여 수득된 상기 조악한 생성물(이론치의 89%)은 정제 없이 추가로 사용되었다.
C14H13F4N3O (315.3)
MS (ESI): [M+H]+ = 316
3d) (S)-5-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00037
실시예 1e)와 유사하게, (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산(2b로부터의 생성물)을 (6-아미노메틸-5-플루오로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 반응시켰다. 상기 생성물이 이론치의 34% 수율로 수득되었다.
C25H24F4N6O4 (548.5)
MS (ESI): [M+H]+ = 549
HPLC: Rt = 2.55분 (방법 1)
실시예 4
(S)-5-아미노-N-{3-[4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]- 테트라하이드로푸란 -3-일}- 니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00038
4a) 4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴
Figure 112013014601516-pct00039
실시예 1a)와 유사하게, 4-브로모벤조니트릴을 2-트리플루오로메틸-4-메톡시-아닐린과 반응시켰다. 실리카 겔(10 내지 30% 에틸 아세테이트를 갖는 석유 에테르)을 통해 크로마토그래피 정제한 후, 4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴이 이론치의 60.5% 수율로 수득되었다.
C15H11F3N2O (292.3)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 293
[M-H]- = 291
4b) (4-아미노메틸-페닐)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112013014601516-pct00040
4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조니트릴 3.7g(12.7mmol)을 주위 온도에서 라니 니켈을 첨가하면서 메탄올 중의 7N 암모니아 용액(100㎖) 중에서 수소화하였다. 상기 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 수득된 조악한 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
C15H15F3N2O (296.3)
4c) (S)-5-아미노-N-{3-[4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤질카바모일]-테트라하이드로푸란-3-일}-니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00041
실시예 1e)와 유사하게, (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산(1.00mmol)을 (4-아미노메틸-페닐)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민(1.00mMol, 실시예 4b로부터의 생성물)과 반응시켰다. 상기 생성물이 이론치의 32% 수율로 수득되었다.
C26H26F3N5O4 (529.5)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 530
[M-H]- = 528
HPLC: Rt = 0.842분 (방법 4)
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 9:1 + 1% NH4OH):
Rf = 0.25
실시예 5
(S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일 메 틸]- 카바모일 }- 테트라하이드로푸란 -3-일)- 니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00042
5a) 5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
Figure 112013014601516-pct00043
실시예 1a)와 유사하게, 5-브로모-피리딘-2-카보니트릴을 2-트리플루오로메틸-4-메톡시-아닐린과 반응시켰다. 실리카 겔(10 내지 30% 에틸 아세테이트를 갖는 석유 에테르)을 통해 크로마토그래피 정제한 후, 4-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐-아미노)-벤조니트릴이 이론치의 97.4% 수율로 수득되었다.
C14H10F3N3O (293.2)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 294
[M-H]- = 292
Figure 112013014601516-pct00044
5b) (6-아미노메틸-피리딘-3-일)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112013014601516-pct00045
실시예 4b와 유사하게, 5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴(1.71mmol)을 주위 온도에서 라니 니켈을 첨가하면서 메탄올 중의 7N 암모니아 용액(30㎖) 중에서 수소화하였다. 상기 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 수득된 조악한 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
C14H14F3N3O (297.3)
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 9:1): Rf = 0.11
5c) n-부틸 (S)-3-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트
Figure 112013014601516-pct00046
테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 5-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-카복실산(2.5mmol)의 현탁액을 N,N-카보디이미다졸(2.75mmol)과 합하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 4㎖ 중의 n-부틸 (S)-3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실레이트(2.5mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 증류시키고, 이렇게 하여 수득된 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔; 1 내지 25% 에탄올을 갖는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 이론치의 31%
C20H29N3O6 (407.5)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 408
[M-H]- = 406
5d) (S)-3-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산
Figure 112013014601516-pct00047
메탄올 150㎖ 중의 n-부틸 (S)-3-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라-하이드로푸란-3-카복실레이트(29.7mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 60㎖와 합하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 메탄올을 증류시킨 다음, 상기 용액을 3급-부틸메틸에테르 50㎖로 세척하고, 이어서 4N 염산에 의해 pH 3으로 조절하였다. 이어서, 침전된 생성물을 여과하고, 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 이론치의 94%
C16H21N3O6 (351.4)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 352
[M-H]- = 350
5e) 3급-부틸 (S)-[5-(3-{[5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-카바메이트
Figure 112013014601516-pct00048
실시예 1e)와 유사하게, (S)-3-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산(실시예 5d로부터의 생성물, 1.7mmol)을 (6-아미노-메틸-피리딘-3-일)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민(실시예 5b로부터의 생성물, 1.7mmol)과 반응시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올을 갖는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수율: 이론치의 69%
C30H33F3N6O6 (630.6)
박층 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/에탄올 9:1): Rf = 0.46
5f) (S)-5-아미노-N-(3-{[5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00049
3급-부틸 (S)-[5-(3-{[5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일카바모일)-피리딘-3-일]-카바메이트(실시예 5e로부터의 생성물, 1.2mmol)를 디옥산 중 4N HCl 용액(20㎖)과 함께 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 상기 잔류물을 약 20㎖의 디에틸 에테르로 연화시키고, 흡인 여과하였다.
수율: 이론치의 82%
C25H25F3N6O4 (530.5)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 531
[M-H]- = 529
HPLC: Rt = 1.014분 (방법 3)
실시예 6
(S)-5-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일- 메틸 ]- 카바모일 }- 테트라하이드로푸란 -3-일)- 니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00050
6a) 3-클로로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴
Figure 112013014601516-pct00051
5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카보니트릴(2.3mmol)을 실시예 1a)와 유사하게 4-메톡시-2-트리플루오로아닐린(2.3mmol)과 반응시켰다. 실리카 겔을 통해 크로마토그래피 정제(15 내지 30% 에틸 아세테이트를 갖는 석유 에테르)한 후, 상기 생성물이 이론치의 27% 수율로 수득되었다.
C14H9ClF3N3O (327.7)
질량 스펙트럼 (ESI): [M+H]+ = 328
[M-H]- = 326
HPLC: Rt = 1.558분 (방법 2)
6b) (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민
Figure 112013014601516-pct00052
에탄올 10㎖ 및 염산(37%) 0.1㎖ 중의 3-클로로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-카보니트릴(0.64mmol)의 용액을 Pd/목탄(10%) 30㎎과 합하고, 주위 온도에서 교반하면서 수소화하였다. 이어서, 상기 촉매를 여과하고, 상기 용액을 증발시켰다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 이론치의 99%
C14H13ClF3N3O (331.7)
HPLC: Rt = 1.167분 (방법 2)
6c) (S)-5-아미노-N-(3-{[3-클로로-5-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리딘-2-일메틸]-카바모일}-테트라하이드로푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure 112013014601516-pct00053
실시예 1e)와 유사하게, (6-아미노메틸-5-클로로-피리딘-3-일)-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-아민(1.3mmol)을 (S)-3-[(5-아미노-피리딘-3-카보닐)-아미노]-테트라하이드로푸란-3-카복실산(실시예 2b로부터의 생성물, 1.3mmol)과 반응시켰다. 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 3 내지 8% 암모니아를 갖는 디클로로메탄/메탄올 9:1) 후, 상기 생성물이 이론치의 13% 수율로 수득되었다.
C25H24ClF3N6O4 (564.9)
Figure 112013014601516-pct00054
하기 실시예는 화학식 I의 임의의 목적하는 화합물을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제형을 설명하지만, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다:
실시예 I
10㎖당 활성 화합물 75㎎을 갖는 건조 앰풀
조성:
활성 화합물 75.0㎎
만니톨 500㎎
주입용수 10.0㎖가 되도록 하는 양
제조:
활성 화합물 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전된 앰풀을 동결 건조시킨다. 주입용수는, 사용준비가 된 용액을 수득하기 위해 용해시키는 데에 사용된다.
실시예 II
활성 화합물 50㎎을 갖는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0㎎
(2) 락토스 98.0㎎
(3) 옥수수 전분 50.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎
215.0㎎
제조:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 건조 과립과 혼합한다. 이 혼합물로부터, 양면에 경사각을 갖고 한쪽 면에 분할 홈을 갖는 양면평면형의 정제를 압축시킨다.
상기 정제의 직경: 9㎜.
실시예 III
활성 화합물 350㎎을 갖는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0㎎
(2) 락토스 136.0㎎
(3) 옥수수 전분 80.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
600.0㎎
제조:
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 혼합하고, 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 건조 과립과 혼합한다. 이 혼합물로부터, 양면에 경사각을 갖고 한쪽 면에 분할 홈을 갖는 양면평면형의 정제를 압축시킨다.
상기 정제의 직경: 12㎜
실시예 IV
활성 화합물 50㎎을 갖는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0㎎
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0㎎
(3) 분말화된 락토스 50.0㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎
160.0㎎
제조:
성분(1)을 성분(3)과 함께 연화시킨다. 상기 연화물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 사이즈 3의 경질 젤라틴 2-조각 캡슐에 충전시킨다.
실시예 V
활성 화합물 350㎎을 갖는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0㎎
(2) 건조된 옥수수 전분 46.0㎎
(3) 분말화된 락토스 30.0㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
430.0㎎
제조:
성분(1)을 성분(3)과 함께 연화시킨다. 상기 연화물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 첨가한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기로 사이즈 0의 경질 젤라틴 2-조각 캡슐에 충전시킨다.
실시예 VI
활성 화합물 100㎎을 갖는 좌제
좌제 1개당 함유량:
활성 화합물 100.0㎎
폴리에틸렌 글리콜(M.W. 1500) 600.0㎎
폴리에틸렌 글리콜(M.W. 6000) 460.0㎎
폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎
2000.0㎎

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 I
    Figure 112017092686092-pct00055

    상기 화학식 I에서,
    R1은
    Figure 112017092686092-pct00056
    및
    Figure 112017092686092-pct00057
    로부터 선택되는 그룹을 나타내고,
    R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.
  2. 화학식 Ia의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ia
    Figure 112017092686092-pct00058

    상기 화학식 Ia에서,
    R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.
  3. 화학식 Ib의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ib
    Figure 112017092686092-pct00059

    상기 화학식 Ib에서,
    R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.
  4. 화학식 Ic의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ic
    Figure 112017092686092-pct00060

    상기 화학식 Ic에서,
    R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.
  5. 화학식 Id의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Id
    Figure 112017092686092-pct00061

    상기 화학식 Id에서,
    R2는 H, Cl 또는 F를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 하기의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 염:
    Figure 112017092686092-pct00062

    Figure 112017092686092-pct00063

    Figure 112017092686092-pct00064

    Figure 112017092686092-pct00065
  7. 무기 산 또는 유기 산 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 급성 통증, 내장 통증, 신경병성 통증, 염증/통증-수용체-매개 통증, 종양 통증 또는 두통 질환의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 골관절염의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 천식, 만성 기관지염 또는 COPD의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, COPD의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 혈관병증의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 당뇨병성 망막증의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 화상, 일광화상, 세균성 염증, 화학 물질 또는 천연 물질에 의해 촉발된 자극 및 염증, 및 소양증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비-화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 또는 희석제 또는 이들 둘 다에 혼입시키는 것을 특징으로 하는, 약제의 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017092686092-pct00067
  18. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017092686092-pct00068
  19. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017092686092-pct00069
  20. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017092686092-pct00070
  21. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017092686092-pct00071
  22. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112017092686092-pct00072
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