ES2525296T3 - Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina - Google Patents

Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina Download PDF

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Birgit Jung
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Abstract

Compuestos de la Fórmula general I**Fórmula** en donde significan R1 un grupo seleccionado de**Fórmula** R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Description

Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina
Objeto de la presente invención son compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos de la Fórmula general I O
H
R1
N
X
O N
CH3H
O
R2
N
O
H
CF3
, (I)
5 en la que las variables R1 , R2 y X se definen de la forma descrita a continuación, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos
o inorgánicos, que poseen propiedades valiosas, un procedimiento para su fabricación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente efectivos, así como su fabricación y uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
10 CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos y a su uso como antagonistas del receptor B1, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como a métodos para el uso de los mismos en la profilaxis o el tratamiento de dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y mediados por receptores del dolor, dolores tumorales, así como dolores de cabeza.
15 ESTADO DE LA TÉCNICA
En las solicitudes de patente WO 2009/027450, WO 2005/016886 y WO 2010/057899 se han descrito ya compuestos con actividad antagonista de B1.
Una misión de la presente invención fue poner a disposición nuevos compuestos, especialmente apropiados como principios activos farmacológicos en medicamentos, que puedan ser utilizados en el tratamiento de enfermedades 20 mediadas, al menos en parte, por el receptor B1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la Fórmula general I anterior, significan en una forma de realización 1 R1 un grupo seleccionado de
N N H3C N
N
HN
N
N
O
H2N
*
*
*
*
,, y,
25 R2 H, Cl o F, y
X CH o N,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta
bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
Una forma de realización 2 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Ia, 30
N HN
O H
N
X O
O N
CH3H
O
R2
NO H CF3
, (Ia) en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N,
5 sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una forma de realización 3 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Ib,
N
O
H
N
X O H2N N
CH3H
O
R2
NO H
CF3
, (Ib)
10 en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta
bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. 15 Una forma de realización 4 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Ic,
NH3C
O H
N
N
X O
N
CH3H
O
R2
NO H CF3
, (Ic) en la cual significan R2 H, Cl o F, y
20 X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
Una forma de realización 5 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Id
N
O
H
N
N
X O
N
CH3H
O
R2
NO H CF3
, (Id) en la cual significan
R2
5 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta
bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
Como compuestos muy particularmente preferidos de la Fórmula general I anterior se mencionarán, por ejemplo, los 10 siguientes:
Nº
Estructura
(1)
N H2N N H O O O N H N H CF3 O CH3
(2)
N H2N N H O O O N H Cl N H CF3 O CH3
(3)
N H2N N H O O O N H F N H CF3 O CH3
(4)
N H2N N H O O O N H N N H CF3 O CH3
Nº
Estructura
(5)
N N H O H2N N H O O Cl N N H CF3 O CH3
(6)
N N H O H2N N H O O F N N H CF3 O CH3
(7)
N N O N H O O N H N H CF3 O CH3
(8)
N N O N H O O N H Cl N H CF3 O CH3
(9)
N N O N H O O N H F N H CF3 O CH3
(10)
N N O N H O O NN H N H CF3 O CH3
Nº
Estructura
(11)
N N O N H O O N H Cl N N H CF3 O CH3
(12)
N N O N H O O N H F N N H CF3 O CH3
(13)
N N N H O H3C O O N H N H CF3 O CH3
(14)
N N N H O H3C O O N H Cl N H CF3 O CH3
(15)
N N N H O H3C O O N H F N H CF3 O CH3
(16)
N N N H O H3C O O N H N N H CF3 O CH3
Nº
Estructura
(17)
NN H N N O N H O O Cl H3C N H CF3 O CH3
(18)
NN H N N O N H O O F H3C N H CF3 O CH3
(19)
N H NHN O N H O O O N H CF3 O CH3
(20)
N H NHN O N H O O O Cl N H CF3 O CH3
(21)
N H NHN O N H O O O F N H CF3 O CH3
(22)
NN H NHN O N H O O O N H CF3 O CH3
Nº
Estructura
(23)
NHN N H O O O O N H Cl N N H CF3 O CH3
(24)
NHN N H O O O O N H F N N H CF3 O CH3
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
TÉRMINOS, EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADAS
El objeto de esta invención comprende los compuestos según la invención de la Fórmula I citada inicialmente, incluidas sus sales, en los que uno o múltiples átomos de hidrógeno, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, están sustituidos con deuterio.
Mientras no se indique lo contrario, una fórmula química o una denominación ofrecidas en la descripción o en una reivindicación, comprende tanto todos los tautómeros estructuralmente posibles y termodinámicamente estables, como también todos los estereoisómeros, isómeros ópticos, isómeros geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros E/Z, etc.), racematos, así como mezclas de diferentes partes de los enantiómeros individuales, mezclas de diastereoisómeros, o mezclas de cualquier forma anteriormente mencionada en la que existan los isómeros y enantiómeros.
Igualmente, el objeto de la invención comprende solvatos de los compuestos de la Fórmula general I, por ejemplo, sus hidratos.
Adicionalmente, el objeto de la invención comprende las sales de los correspondientes compuestos mencionados, incluidas las sales fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos tales como, por ejemplo, hidratos.
Los compuestos de la Fórmula general I, si contienen funciones de carácter básico adecuadas, por ejemplo grupos amino, y en especial para aplicaciones farmacéuticas, pueden ser transformados en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Por la expresión "sal fisiológicamente aceptable" se entienden, en el sentido de la presente invención, preferentemente sales de los compuestos de la invención que son fisiológicamente aceptables, es decir, que son adecuadas especialmente para su uso en humanos y/o mamíferos.
La expresión "fisiológicamente aceptable", en el contexto de la presente invención indica que aquellos compuestos, componentes, composiciones y/o formas de administración han demostrado, en el marco de una evaluación clínica adecuada, ser apropiados para entrar en contacto con tejidos humanos o animales, carecen de toxicidad, potencial de irritación, de reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, y que tienen una favorable relación de riesgo-beneficio.
Como ácidos inorgánicos se toman en consideración, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; como ácidos orgánicos se consideran el ácido fórmico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido acético, ácido etilendiaminotetraacético, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido hexano-1-sulfónico, ácido carbónico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido monometilsebácico, ácido nicotínico, ácido oxálico, 5-oxoprolina, ácido sacárico, ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico o ácido cítrico (véase "Pharmaceutical salts", Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19)
Además, los compuestos de la Fórmula general I pueden transformarse, en la medida en que contengan funciones ácido carboxílico adecuadas, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles con bases inorgánicas u orgánicas. Como bases inorgánicas entran en consideración para ello, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o de amonio; como aminas orgánicas entran en consideración, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina o diciclohexilamina.
Las sales fisiológicamente aceptables según la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos según la invención, que contienen una unidad base o ácido apropiada, a través de métodos químicos habituales. En general, estas sales se pueden preparar por la reacción el grupo ácido o básico libre con una cantidad necesaria de base o ácido en agua o en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, éter dietílico, acetato etílico, etanol, isopropanol, acetonitrilo o una mezcla de estos disolventes.
Los compuestos según la invención pueden estar presentes en forma de racematos, en tanto posean solamente un elemento de quiralidad, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, es decir en forma (R) o (S).
Sin embargo, la solicitud comprende también los pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas, que se presentan cuando existe más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la Fórmula general I, así como a los enantiómeros ópticamente activos individuales, a base de los cuales se componen los mencionados racematos.
Compuestos con un doble enlace de carbono pueden presentarse tanto en la forma E como en la forma Z.
En el caso de que un compuesto pueda presentarse en diferentes formas tautómeras, entonces el compuesto representado no se limita a una forma tautómera, sino que comprende todas las formas tautómeras. Esto es válido, en particular, también en el caso de heteroarilos nitrogenados:
PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN
De acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos:
(A) Acoplamiento con amida:
(II)(III)
El acoplamiento representado de ácidos carboxílicos de la Fórmula general II, en donde R1 tiene el significado definido anteriormente, con aminas de la Fórmula general III, en donde R2 y X son como se han definido anteriormente, con la formación de amidas de ácido carboxílico de la Fórmula general I, en donde R1 , R2 y X se definen como se ha indicado anteriormente, se puede llevar a cabo por métodos habituales para la formación de amidas.
El acoplamiento se lleva a cabo, preferentemente, utilizando procedimientos conocidos de la química de los péptidos (véase, p. ej., Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2), empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) se puede aumentar la velocidad de la reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento, así
como del reactivo de acoplamiento en disolventes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), o mezclas de éstos. En la medida en que sea necesario, se emplea adicionalmente una base auxiliar tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina (DIPEA, base de Hünig).
Adicionalmente, es posible transformar los ácidos carboxílicos de la Fórmula general II, en donde R1 es como se ha definido anteriormente, en los correspondientes cloruros de ácido carboxílico y, a continuación, hacer reaccionar los correspondientes cloruros de ácido carboxílico con aminas de la Fórmula general III, en donde R2 y X son como se ha definido anteriormente. La síntesis de cloruros de ácido carboxílico tiene lugar según procedimientos conocidos por la bibliografía (véase, p. ej. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo E5/1).
(B) Reducción del grupo nitrilo:
CF3 CF3
(IV)(III)
La reducción de un nitrilo de la Fórmula general IV, en donde R2 y X son como se han definido anteriormente, en una amina de la Fórmula general III, en la que R2 y X son como se han definido anteriormente, se puede llevar a cabo bajo las condiciones convencionales de la hidrogenólisis catalítica con un catalizador tal como, por ejemplo, níquel Raney, en un disolvente tal como, por ejemplo, metanol o etanol amoniacal, o con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico, en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, eventualmente en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio.
(C) Sustitución aromática nucleófila o acoplamiento catalizado por un metal de transición:
NN
O
X OX
CH3
CH3
+
R2
H2N
N
R2 Hal
H
CF3 CF3
(V)(VI)(IV)
La reacción de la anilina VI con un nitrilo de la Fórmula general V, en donde R2 y X son como se han definido anteriormente, y Hal significa un átomo de flúor, cloro o bromo, tiene lugar según procedimientos conocidos, por ejemplo, en ausencia de disolvente, o en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido y, de manera más conveniente, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, sosa alcalina o carbonato de potasio, a una temperatura de 20°C hasta 160°C.
Un método alternativo para la preparación de compuestos de la Fórmula general IV lo representa la reacción, catalizada por paladio, de un nitrilo de la Fórmula general V, en la que Hal significa cloro, bromo o yodo, con la anilina VI. Las condiciones de reacción para esta reacción, también conocida como reacción de Buchwald-Hartwig, son conocidas por la bibliografía.
Descripción del método para la unión del receptor cynoBK1
Se cultivan células CHO, que expresan el receptor B1 de Cynomolgus, en „medio F-12 de HAM“. De cultivos confluentes se retira el medio, las células se lavan con tampón PBS, se raspan o se desprenden con Versene (EDTA) y se aíslan mediante centrifugación. A continuación, se homogeneizan las células en suspensión, el producto homogeneizado se centrifuga y se vuelve a suspender. Después de determinar el contenido en proteínas, se incuban 200
µl del producto homogeneizado (50 a 250 µg de proteína/ensayo) durante 60 -180 minutos a temperatura ambiente con 0,5 a 5,0 nM de calidina (DesArg10,Leu9), [3,4-prolil-3,43H(N)] y concentraciones crecientes de la sustancia de ensayo en un volumen total de 250 µl. La incubación se finaliza mediante rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B, que han sido previamente tratados con polietilenimina (al 0,3%). La radiactividad unida a la proteína se mide con un TopCount NXT. Como unión no específica se define la radiactividad unida en presencia de 1,0 µM de (DesArg10) calidina. El análisis de la curva de concentración-unión puede tener lugar con ayuda de una adaptación de la curva no lineal, asistida por ordenador, con el fin de calcular el correspondiente valor Ki para la sustancia de ensayo.
Resultados del ensayo de unión al receptor cynoBK1:
Ki
Ejemplo Nº
[nm]
(1)
1,0
(3)
4,7
(4)
3.6
(6)
18
(21)
1,6
INDICACIONES
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados para el tratamiento de enfermedades y síntomas patológicos provocados, al menos en parte, por la estimulación de receptores B1 de bradiquinina, o en los que un antagonismo del receptor 1 de bradiquinina puede determinar una mejora del síntoma.
Otro objeto de la presente invención comprende los compuestos de la Fórmula general I según la invención, mencionada inicialmente, para su uso como medicamentos.
Debido a su acción farmacológica, las sustancias son apropiadas para el tratamiento de
(a)
dolores agudos tales como, por ejemplo, dolores odontológicos, dolores peri- y postoperatorios, dolores traumáticos, dolores musculares, dolores por quemaduras, dolores por quemadura de sol, neuralgia del trigémino, dolores por cólicos, así como espasmos del tracto gastrointestinal o del útero;
(b)
dolores viscerales tales como, por ejemplo, dolores pelvianos crónicos, dolores ginecológicos, dolores antes y durante la menstruación, dolores por pancreatitis, por úlcera péptica, por cistitis intersticial, por cólico renal, colecistitis, prostatitis, por angina de pecho, dolores por colon irritable, por dispepsia no ulcerosa y por gastritis, prostatitis, dolores de tórax no cardíacos y dolores por isquemia miocárdica e infarto de miocardio;
(c)
dolores neuropáticos tales como, por ejemplo, polineuropatías dolorosas, dolores por neuropatía diabética, dolores neuropáticos asociados al SIDA, por neuralgia no asociada a herpes, por neuralgia post-zoster, por lesiones nerviosas, por traumatismo cráneo-encefálico, dolores por daños nerviosos como consecuencia de toxinas o quimioterapia, dolores fantasma, dolores por esclerosis múltiple, por rotura de raíces nerviosas y lesiones nerviosas aisladas dolorosas, originadas por traumatismos; así como dolor central tal como, por ejemplo, después de ictus, lesiones de la médula espinal o tumores;
(d)
dolores inflamatorios / mediados por el receptor del dolor en relación con afecciones tales como, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, fiebre reumática, tenosinovitis, bursitis, inflamaciones de los tendones, gota, artritis gotosa, artritis traumáticas, vulvodinia, daños y afecciones de músculos y fascias, artritis juvenil, espondilitis, artritis psoriásica, miositis, afecciones dentales, gripe y otras infecciones virales tales como enfriamientos, lupus eritematoso sistémico o dolores en el caso de quemaduras;
(e)
dolores tumorales en relación con enfermedades oncológicas tales como, por ejemplo, leucemia linfática o mieloide, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfogranulomatosis, linfosarcomas, tumores sólidos malignos y metástasis extendidas;
(f)
dolores de cabeza de diverso etiología tales como, por ejemplo, cefalea en racimo, migraña (con o sin aura) y cefalea tensional;
(g)
estados de dolor de origen mixto tales como, por ejemplo, dolores de espalda crónicos, incluido lumbago, o fibromialgia.
Los compuestos son apropiados también para el tratamiento de
(h)
enfermedades inflamatorias y/o edematosas de piel y mucosas tales como, por ejemplo, dermatitis alérgicas y no alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, quemaduras, quemaduras solares, inflamaciones bacterianas, irritaciones e inflamaciones desencadenadas por sustancias químicas o naturales (plantas, insectos, picaduras de insectos), prurito; de inflamaciones gingivales, edemas post-traumáticos por quemaduras, angioedema o uveítis;
(i)
alteraciones inflamatorias en relación con enfermedades de las vías respiratorias y pulmón tales como asma bronquial, incluida asma alérgica (atópica y no atópica), así como broncoespasmos de esfuerzo, asma de origen profesional, exacerbación viral o bacteriana de una enfermedad asmática existente y otras afecciones asmáticas no alérgicas; de bronquitis crónica, así como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluido enfisema pulmonar, exacerbación viral o bacteriana de bronquitis crónica o de bronquitis obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), bronquitis, inflamación pulmonar, rinitis alérgica (estacional y perenne), rinitis vasomotora, y enfermedades pulmonares causadas por el polvo tales como aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, alveolitis alérgicas exógenas, fibrosis pulmonar, bronquiectasias, enfermedades pulmonares en el caso de déficit de antitripsina alfa1 y tos;
(j)
enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, pancreatitis;
(k)
diabetes mellitus y sus consecuencias (tales como, por ejemplo, vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética) y de síntomas diabéticos en caso de insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y excreción renal de nitritos y calicreína elevada);
(l)
sepsis y choque séptico después de infecciones bacterianas o después de traumatismo;
(m)
enfermedades inflamatorias de las articulaciones y del tejido conjuntivo tales como enfermedades vasculares del tejido conjuntivo, distensiones y fracturas, así como enfermedades músculo-esqueléticas con síntomas inflamatorios tales como fiebre reumática aguda, polimialgia reumática, artritis reactivas, artritis reumatoide, espondiloartritis, pero también osteoartritis, así como enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo de otro origen, y colagenosis de cualquier etiología tales como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad de Still o síndrome de Felty; así como enfermedades vasculares tales como panarteritis nodosa, poliartritis nodosa, periarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, arteriosclerosis, eritema nodoso;
(n)
enfermedades y lesiones del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, edema cerebral, así como tratamiento y profilaxis de enfermedades psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones; para el tratamiento y la profilaxis de la epilepsia;
(r)
de trastornos de la motilidad o espasmos de estructuras y órganos respiratorios, génito-urinarios, gastrointestinales, incluidas vías biliares, o vasculares;
(p)
fiebre en el postoperatorio;
(q)
para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión arterial y enfermedades relacionadas;
(r)
para el tratamiento y la profilaxis de la arteriosclerosis y enfermedades relacionadas;
(s)
para el tratamiento y la profilaxis del cáncer y enfermedades relacionadas;
(t)
para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades del tracto urogenital tales como, por ejemplo, incontinencia urinaria y enfermedades relacionadas, de la hiperplasia prostática benigna y vejiga hiperreactiva, nefritis, cistitis (cistitis intersticial);
(u)
para el tratamiento y la profilaxis de la obesidad mórbida y enfermedades relacionadas;
Las sustancias son adecuadas para el tratamiento causal en el sentido de una ralentización o interrupción de la progresión de enfermedades avanzadas crónicas, en particular de osteoartritis, artritis reumatoide y espondiloartritis.
Otro objeto de la presente invención comprende el uso de los compuestos de la Fórmula general I según la invención, mencionada inicialmente, para la preparación de un medicamento para una aplicación terapéutica en las indicaciones mencionadas anteriormente.
Preferentemente, los compuestos de la Fórmula general I según la invención se utilizan para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide o EPOC.
Preferentemente, los compuestos de la Fórmula general I según la invención se utilizan, adicionalmente, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel tales como, por ejemplo, dermatitis alérgicas y no alérgicas, dermatitis atópica, psoriasis, quemaduras, quemaduras solares, inflamaciones bacterianas, irritaciones e inflamaciones desencadenadas por sustancias químicas o naturales (plantas, insectos, picaduras de insectos), o prurito.
Por el término "tratamiento" o "terapia" se entiende un tratamiento terapéutico de pacientes con indicación manifiesta, aguda o crónica, incluyendo, por un lado, el tratamiento sintomático (paliativo) para atenuar los síntomas de la enfermedad y, por otro, el tratamiento causal o curativo de la indicación, con el fin de terminar con el estado patológico, reducir el nivel de gravedad del estado patológico o retardar la progresión del estado patológico, en función del tipo o la gravedad de la indicación.
Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de la Fórmula general I para preparar un medicamento para el tratamiento agudo y preventivo de dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios / mediados por el receptor del dolor, dolores tumorales, enfermedades migrañosas y estados de dolor de diferente etiología, así como de otras de las enfermedades anteriormente mencionadas. En este caso, el uso se caracteriza por que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula general I o de una sal fisiológicamente aceptable en un paciente que requiere de tal tratamiento.
Por el término "paciente" se entiende preferentemente un ser humano.
Además de la idoneidad como agente terapéutico para seres humanos, estas sustancias también son de utilidad en la terapia veterinaria de animales domésticos, animales exóticos y animales útiles.
Un objeto adicional de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de la Fórmula general I según la invención, así como, eventualmente, aditivos y/o coadyuvantes apropiados y/o, eventualmente, principios activos adicionales.
La dosificación necesaria para lograr un efecto calmante del dolor varía en función del peso del paciente, de la forma de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Habitualmente, la cantidad de principio activo que se debe administrar por vía intravenosa es de 0,01 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 hasta 1 mg/kg, y en la administración oral, de 0,1 hasta 8 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,5 hasta 3 mg/kg, respectivamente de una hasta tres veces al día.
Los medicamentos según la invención contienen, además de al menos el compuesto de la Fórmula general I según la invención, eventualmente aditivos inertes y/o coadyuvantes apropiados tales como, por ejemplo, excipientes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Se pueden administrar como formas medicamentosas líquidas, tales como soluciones inyectables, gotas o jarabes, como formas medicamentosas semisólidas, tales como granulados, comprimidos, píldoras, parches, cápsulas, emplastos/emplastos de nebulización o aerosoles.
Los compuestos preparados según la invención se pueden administrar por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, transdérmica u oral, peroral, parenteral, intradérmica, bucal, rectal o tópica, por ejemplo, sobre la piel, las mucosas o en los ojos, en donde para la inhalación las formulaciones en forma de aerosol son especialmente adecuadas. Pueden incorporarse en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, elixires, jarabes, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios, eventualmente junto con uno o varios excipientes y/o agentes diluyentes inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa tal como grasa endurecida.
COMBINACIONES
Para el tratamiento de dolores puede ser ventajoso combinar los compuestos según la invención con sustancias estimulantes tales como cafeína u otros principios activos analgésicos. Si para el tratamiento de la causa de los dolores se dispone de principios activos adecuados, éstos se pueden combinar con los compuestos según la invención.
Para una terapia combinada, se tienen en cuenta, por ejemplo, los siguientes compuestos:
Antiinflamatorios (antirreumáticos) no esteroides (AINEs), tales como, por ejemplo, derivados del ácido propiónico, que se pueden seleccionar del grupo consistente en alminoprofeno, ácido bucloxínico, carprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno y ácido tiaprofénico; derivados del ácido acé
tico, que se pueden seleccionar del grupo consistente en indometacina, acemetacina, alcofenaco, isoxepaco, sulindaco y tolmetina; derivados del ácido fenámico, que se pueden seleccionar del grupo consistente en ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico; derivados del ácido bifenilcarboxílico; oxicames, que se pueden seleccionar del grupo consistente en meloxicam, piroxicam y tenoxicam; derivados del ácido salicílico, que se pueden seleccionar del grupo consistente en ácido acetilsalicílico y sulfasalazina; pirazolonas, que se pueden seleccionar del grupo consistente en apazona y feprazona); coxibs, que se pueden seleccionar del grupo consistente en celecoxib y etoricoxib.
Agonistas del receptor opiato, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente morfina, darvon, tramadol y buprenorfina.
Agonistas de canabinoides, tales como, por ejemplo, GW-1000.
Bloqueadores del canal de sodio, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en carbamazepina, mexiletina, pregabalina, ‘Tectin’ y ralfinamida.
Bloqueadores del canal del calcio de tipo N, tales como, por ejemplo, ziconotida.
Moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en duloxetina y amitriptilina.
Corticosteroides que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona.
Antagonistas del receptor H1 de histamina, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina.
Antagonistas de leucotrienos e inhibidores de 5-lipooxigenasa, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileuton.
Anestésicos locales, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en ambroxol y lidocaína.
Antagonistas de TRPV1, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en AZD-1386, JTS-653 y PHE-377.
Agonistas del receptor de nicotina, tales como, por ejemplo, A-366833.
Antagonistas del receptor de P2X3, tales como, por ejemplo, A-317491.
Anticuerpos anti-NGF y antagonistas de NGF, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en JNJ-42160443 y PPH 207.
Antagonistas de NK1 y NK2, tales como, por ejemplo, CP-728663.
Antagonistas de NMDA, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en CNS-5161, AZ-756 y V3381.
Moduladores del canal de potasio, tales como, por ejemplo, CL-888.
Moduladores de GABA, tales como, por ejemplo, baclofen.
Agentes terapéuticos anti-migraña, que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo consistente en sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán y eletriptán.
Para el tratamiento de una o varias de las enfermedades de las vías respiratorias anteriormente mencionadas puede ser ventajoso combinar los compuestos de la Fórmula general I según la invención con otros principios activos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Si para el tratamiento de la causa de las enfermedades de las vías respiratorias se dispone de principios activos adecuados, éstos se pueden combinar con los compuestos según la invención.
Eventualmente, los compuestos de la Fórmula general I también se pueden emplear en combinación con otros principios farmacológicamente activos. De manera preferida, se pueden utilizar en este caso principios activos seleccionados, por ejemplo, del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de receptor de LTD4, inhibidores de MAP-quinasas, inhibidores de EGFR, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor H4, antagonistas de PAF, inhibidores de PI3-quinasa, antagonistas del receptor CXCR1 y/o CXCR2 y sustancias contra la tos.
Como betamiméticos se utilizan según la invención, preferentemente, compuestos que se escogen entre el grupo que comprende arformoterol, carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, hexoprenalina ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, milveterol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol y zinterol o
 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,  N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi
fenil)-metanosulfonamida,  N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2hidroxi-fenil)-metanosulfonamida,  N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2hidroxi-fenil)-metanosulfonamida,  N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxifenil)-metanosulfonamida,  8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,  8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H
benzo[1,4]oxazin-3-ona,  N-[2-hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida  8-hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-{2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-quinolin-2-ona,  8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,  5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin
2-ona,  [3-(4-{6-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-5-metil-fenil]-urea,  4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-dicloro-benciloxi)-etoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol,  3-(4-{6-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida,  3-(3-{7-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-heptiloxi}-propil)-bencenosulfonamida,  4-((1R)-2-{6-[4-(3-ciclopentanosulfonil-fenil)-butoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol,  N-1-adamantanil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}
acetamida,  (1R)-5-{2-[6-(2,2-difluoro-2-fenil-etoxi)-hexilamino]-1-hidroxi-etil}-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona  (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol,
 (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-8-hidroxi-quinolin-2(1H)-ona,  (R,S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metilfenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol,
5  4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-2-(hidroximetil)-4-(1-hidroxi-2-{[4,4,5,5-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoxi)hexil]amino}etil)fenol,  (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxifenil]formamida,  (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroetoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]
10 carbamida,  3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]imidazolidin
2,4-diona,  (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoxifenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol,  5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona,
15  4-((1R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-4,4-difluorohexil]amino}-1-hidroxietiI)-2-(hidroximetil)fenol,  (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol,  3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)
20 etilamino]-etil}-propionamida,  N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-iletoxi)-propionamida,  7-[2-(2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales 25 por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobro
muro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato. Como anticolinérgicos se utilizan, según la invención, preferentemente compuestos que se seleccionan del grupo
30 consistente en sales de tiotropio, preferentemente la sal bromuro, sales de oxitripio, preferentemente la sal bromuro, sales de flutropio, preferentemente la sal bromuro, sales de ipratropio, preferentemente la sal bromuro, sales de aclidinio, preferentemente la sal bromuro, sales de glicopirronio, preferentemente la sal bromuro, sales de trospio, preferentemente la sal cloruro, tolterodina, sales de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como
35 aniones X-, las sales antes mencionadas pueden contener, preferentemente cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o ptoluenosulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato como iones conjugados. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Otros anticolinérgicos se pueden seleccionar del grupo consistente en
40  metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenil-propiónico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenil-propiónico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenil-acético,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenil-acético,
 metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluoro-bencílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluoro-bencílico,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluoro-bencílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluoro-bencílico,
5  metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluoro-bencílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluoro-bencílico,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico,
10  metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico,  metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico,  metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenil-propiónico,
15  metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico,  metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico,  éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico,  metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico,  metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'-difluoro-bencílico,
20  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico,  metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico,  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico,
25  metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluoro-metil-xanten-9-carboxílico, y  metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico. Como corticosteroides se emplean según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona y 30 tipredano, o  pregna-1,4-dien-3,20-diona, 6-fluoro-11-hidroxi-16,17-[(1-metiletiliden)-bis(oxi)]-21-[[4-[(nitrooxi)metil]benzoil]
oxi]-, (6-alfa, 11-beta, 16-alfa)-(9CI) (NCX-1024)  16,17-butilidendioxi-6,9-difluoro-11-hidroxi-17-(metiltio)androst-4-en-3-ona (RPR-106541),  éster (S)-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4
35 dien-17-carbotiónico,  éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17-carbotiónico, y
 éster cianometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-17-alfa-(2,2,3,3-tetrametil
ciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17-beta-carboxílico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o deriva
5 dos, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales alcalinas tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos.
Como inhibidores de PDE4 se utilizan según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, apremilast, arofili10 na, atizoram, oglemilast y tetomilast, o  5-[(N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-carboxamida]-8-metoxi-quinolina (D-4418),  5N-(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinil)-carboxamida]-8-metoxi-2-(trifluorometil)-quinolina (D-4396 (Sch-351591)),  amida del ácido N-(3,5-dicloropirid-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]glioxílico (AWD-12-281 (GW842470)), 15  9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amina (NCS-613),  4-[(2R)-2-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]-piridina (CDP-840),  N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-oxo-1-fenilpirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridincarboxamida (PD168787),  4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoxietil)-2(1H)-piridinona (T-440), 20  2-[4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinona (T-2585),  (3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina (V-11294A),  -[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida (CDC-801),  Imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(5H)-ona, 9-etil-2-metoxi-7-metil-5-propilo (D-22888),  5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-, (3S,5S)-2-piperidinona (HT-0712),
25  4-[1-[3,4-bis(difluorometoxi)-fenil]-2-(3-metil-1-oxido-4-piridinil)etil]-,-bis(trifluorometil)-bencenometanol (L-826141),  N-(3,5-dicloro-1-oxo-pyridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida,  (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,Ndiisopropilbenzamida, 30  (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona,  3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona,  ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico],  2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona,  cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], 35  (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato,  (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato,  9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y  9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales 40 por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato,
hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato. Como antagonistas del receptor de LTD4 se emplean según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en montelukast, pranlukast y zafirlukast, o
5  (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoxi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-ona (MEN-91507),  ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]-butírico (MN-001),  ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético,  ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-yI)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)
metil)ciclopropan-acético y 10  ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, 15 hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas del receptor de LTD4, se entienden, a modo
de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de MAP quinasas se emplean, de acuerdo con la invención, con preferencia, compuestos que
20 están seleccionados del grupo consistente en:  bentamapimod (AS-602801)  doramapimod,  5-carbamoil-indoles (SD-169),  6-[(aminocarbonil)(2,6-difluorofenil)amino]-2-(2,4-difluorofenil)-3-piridincarboxamida (VX-702),
25  alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-2-benzotiazolacetonitrilo (AS-601245),  ácido 9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-10-carboxílico (CEP-1347), y  4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidina (SC-409),
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos, profármacos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. 30 Como inhibidores de EGFR se utilizan según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en cetuximab, trastuzumab, panitumumab ( = ABX-EGF), Mab ICR-62, gefitinib, canertinib y erlotinib, o  4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,  4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,  4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi35 quinazolina,  4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,  4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina,  4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)40 (tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,  4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina,  4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 19

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7
ciclopropilmetoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi
5
quinazolina,

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi
quinazolina,

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi
quinazolina,
10
 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7
ciclopropilmetoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)
15
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi
quinazolina,
20
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2
il)metoxi]-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2
il)metoxi]-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
25
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina,

4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina,

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina,
30
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7
[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina,
35
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]
quinazolina,
40
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,
20

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanosulfonilamino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,
5
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oxi)-7-etoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-7-hidroxi-quinazolina,
10
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-il-oxi}-7-metoxi
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-il-oxi}-7-metoxi
quinazolina,
15
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,
20
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-il-oxi)-7
metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi
25
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanosulfonilamino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il-oxi)-7-etoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il-oxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-il-oxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
30
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi
quinazolina,
35
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-il-oxi)-7
metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,
5
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-il-oxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-il-oxi}-7-metoxi
quinazolina,
10
 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi
quinazolina,
15
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7
metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi
quinazolina,
20
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-il-oxi]-7-metoxi
quinazolina,
25
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-il-oxi]-7-metoxi
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,
30
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-il-oxi)-7
metoxi-quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]
quinazolina,

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,
35
 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-il-oxi)-7-metoxi-quinazolina,

3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina,

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3
il)oxi]-quinazolina,
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
5  4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, y
 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sa
10 les por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, sus solvatos y/o hidratos. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
Como antagonistas del receptor H1 de histamina se emplean según la invención, preferentemente, compuestos
15 seleccionados del grupo consistente en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratadina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables. De acuerdo con la invención, se prefieren
20 las sales por adición de ácidos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
Como antagonistas del receptor H4 de histamina se utilizan en este caso, preferentemente, compuestos tales como, p. ej., (5-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metil-1-piperazinil)-metanona (JNJ-7777120), eventualmente en forma de sus
25 racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
30 Como antagonistas de PAF se pueden utilizar según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo compuesto por lexipafant y los compuestos
 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3-(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina y
 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepina,
35 eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
40 Como inhibidores de PI3 quinasas se utilizan, de acuerdo con la invención, preferentemente, compuestos que están seleccionados del grupo consistente en:
 5-(quinoxalin-6-il-metilen)tiazolidin-2,4-diona (AS-605240),
 2-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-5-metil-3-(2-metilfenil)-4(3H)-quinazolinona (C-87114), y
 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrilo (BEZ-235),
45 eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, profármacos, solvatos o hidratos.
Como antagonistas de CXCR1 o CXCR2 se utilizan según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en 3-[[3-[(dimetilamino)carbonil]-2-hidroxifenil]amino]-4-[[(R)-1-(5-metilfuran-2-il)propil]amino]ciclobut-3-en-1,2-diona (SCH-527123), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoi
sómeros y, eventualmente, en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, profármacos, solvatos o hidratos.
Como sustancias antitusivas se utilizan según la invención, compuestos seleccionados del grupo consistente en hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrometorfano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, profármacos, solvatos o hidratos.
Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o edematosas de la piel y mucosas los compuestos de la Fórmula general I según la invención se pueden combinar, por ejemplo, con sustancias seleccionadas del grupo consistente en metotrexato, ciclosporina, esteroides tópicos, inhibidores de calcineurina tópicos, análogos de la vitamina D, fumaratos, inhibidores de PDE4 y antagonistas de TNF, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y, eventualmente, en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, profármacos, solvatos o hidratos.
Como inhibidores de calcineurina se utilizan, de acuerdo con la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en tacrolimo y pimecrolimo.
Como análogo de la vitamina D se utiliza según la invención, preferentemente, calcipotriol.
Como fumarato se utiliza según la invención, preferentemente, BG 12 (fumarato oral).
Como antagonistas de TNF se utilizan según la invención, preferentemente, compuestos seleccionados del grupo consistente en etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) y adalimumab (Humira).
La dosificación necesaria para conseguir un efecto analgésico asciende, en el caso de administración intravenosa, convenientemente a 0,01 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferentemente a 0,1 hasta 1 mg/kg, y en el caso de administración oral a 0,1 hasta 8 mg/kg de peso corporal, preferentemente a 0,5 hasta 3 mg/kg, una, dos o tres veces al día. Los compuestos preparados según la invención pueden ser administrados por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, transdérmica u oral, en donde para la inhalación son adecuadas, en especial, las formulaciones en aerosol. Pueden incorporarse en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios, eventualmente junto con uno o varios excipientes y/o agentes diluyentes inertes, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa tales como grasa endurecida.
PARTE EXPERIMENTAL
Para los compuestos preparados se presentan, por norma general, espectros de 1H-RMN y/o de masas. Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso del amoniaco se refieren a una solución concentrada de amoniaco en agua.
En tanto no se indique lo contrario, las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en la elaboración de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas.
Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de sílice de la firma Millipore (MATREXTM, 35 a 70 µm) o Alox
(E. Merck, Darmstadt, óxido de aluminio 90 estandarizado, 63 a 200 µm, nº de Artículo: 1.01097.9050).
En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas:
DC cromatograma en capa fina
DIPEA diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Pd2(dba)3 tris(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0)
RP fase inversa
Rt tiempo de retención terc. terciario TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio TEA trietilamina THF tetrahidrofurano XPhos 2-diciclohexil-fosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenilo Se utilizaron los siguientes métodos de HPLC analíticos:
Método 1:
Columna: Merck Cromolith Flash RP18e, 4,6 x 25 mm
Eluyente A:
agua / ácido fórmico al 0,1 %
10
Eluyente B: acetonitrilo /ácido fórmico al 0,1 %
Gradiente:
Tiempo en min
% de A % de B Caudal en ml/min.
0,0
90,0 10,0 1,6
2,7
10,0 90,0 1,6
3,0
10,0 90,0 1,6
3,3
90,0 10,0 1,6
Método 2:
Columna: Waters, Sunfire C18, 4,6 x 30 mm; 3,5 µm
Eluyente A:
agua con ácido trifluoroacético al 0,1%
15
Eluyente B: Metanol / 0,1% ácido trifluoroacético
Temperatura:
60°C
Gradiente:
Tiempo en min
% de A % de B Caudal en ml/min.
0,0
95 5 4,0
0,15
95 5 4,0
1,7
0 100 4,0
2,25
0 100 4,0
Método 3:
Columna: Waters, Xbridge, C18, 4,6 x 30 mm; 3,5 µm
20
Eluyente A: agua con ácido trifluoroacético al 0,1%
Eluyente B:
Metanol / 0,1% ácido trifluoroacético
Temperatura:
60°C
Gradiente:
Tiempo en min
% de A % de B Caudal en ml/min.
0,0
95 5 4,0
Tiempo en min
% de A % de B Caudal en ml/min.
0,15
95 5 4,0
1,7
0 100 4,0
2,25
0 100 4,0
Método 4:
Columna: Agilent, StableBond, C18, 3 x 30 mm; 1,8 µm
Eluyente A:
agua con ácido trifluoroacético al 0,1%
Eluyente B:
acetonitrilo
5
Temperatura: 60°C
Gradiente:
Tiempo en min
% de A % de B Caudal en ml/min.
0,0
95 5 2,2
0,05
95 5 2,2
1,40
0 100 2,2
1,80
0 100 2,2
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 10 {3-[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilcarbamoil]-tetrahidrofuran-3-il}-amida del ácido (S)-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-4-carboxílico
N
HN
O
H
N
O
O
N
CH3
H
O
F
N
O
H
CF3 1a) 2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-benzonitrilo N
O
N
CH3
F
N F
Br H
CF3
15 A una solución de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (10,46 mMol) en 50 ml de tolueno se agregaron, bajo nitrógeno, trifluoruro de 2-amino-5-metoxi-benceno (10,46 mMol), K3PO4 (15,7 mMol), Xphos (1,05 mMol) y Pd4(dba)3 (0,314 mMol), y la mezcla se agitó durante 20 horas en un baño a una temperatura de 110°C. A continuación, la mezcla se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio, y el filtrado se agitó con 150 ml de agua. Se secó la fase orgánica sobre
20 sulfato de sodio, y se concentró por evaporación. De esta forma, el producto se obtuvo con un rendimiento de 87% del valor teórico.
C15H10F4N2O (310,2) Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 311
[M-H]- = 309 Cromatograma de capa fina (gel de sílice; éter de petróleo / éster etílico del ácido acético 7:3): Rf = 0,48 1b) 2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilamina
N
OO
CH3H2NCH3
F
N
F
N
H
H
CF3
CF3
A temperatura ambiente, se hidrogenó 2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-benzonitrilo (2,85 g, 9,19 mMol) en 40 ml de solución metanólica de amoniaco saturada, tras la adición de 300 mg de níquel Raney. Después 10 de retirar por filtración el catalizador y evaporar, el producto se obtuvo con un rendimiento de 99% del valor teórico. C15H14F4N2O (314,3) Cromatograma de capa fina (gel de sílice; diclorometano/etanol 19:1): Rf = 0,21 1c) Éster n-butílico del ácido (S)-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico
N
N
O
HN
HN
H
N
OH
CH3
O
O
O O
O
O
15 Una solución de ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carboxílico (10,5 g, 74,9 mMol), TBTU (25,3 g, 78,7 mMol), trietilamina (20,9 ml) y 40 ml de DMF en 200 ml de THF se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se agregó éster n-butílico del ácido (S)-3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxílico (14,0 g, 74,9 mMol) y se continuó agitando durante la noche. Para su procesamiento, la solución se evaporó a sequedad al vacío y el residuo se 20 agitó con 200 ml de éster etílico de ácido acético. Esta solución se lavó dos veces con solución al 5% de hidrógenocarbonato sódico y, a continuación, se secó y evaporó. De esta forma, el producto se obtuvo con un rendimiento de 90% del valor teórico. C14H19N3O5 (309,3) Cromatograma de capa fina (gel de sílice; diclorometano/etanol 19:1): Rf = 0,16 25 1d) Ácido (S)-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico N N
HN
O HN
O H
H
N
N
CH3 O
O
O
OH O
O O O
Se agitó vigorosamente éster n-butílico del ácido (S)-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carbonil)-amino]tetrahidrofuran-3-carboxílico (21,0 g, 67,9 mMol) en 200 ml de sosa alcalina 1N durante 1 hora. Entonces, la mezcla se extrajo dos veces con sendos 100 ml de éter dietílico, y la fase acuosa alcalina se mezcló con 50 ml de ácido
clorhídrico 4N. A continuación, la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se agitó con 150 ml de etanol. Seguidamente, se retiraron por filtración los componentes no disueltos, y el filtrado se evaporó. De esta forma, el producto se obtuvo con un rendimiento de 71% del valor teórico. El producto así obtenido se continuó procesando sin purificar.
5 C10H11N3O5 (253,2)
1H-RMN (d6-DMSO): δ = 2,32 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,95 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 9.21 (s ancho; 1H).
1e) {3-[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilcarbamoil]-tetrahidrofuran-3-il}-amida del ácido (S)6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carboxílico
N
HN
O N
H HN
O H
NO
CH3N
O
N
H O
OH O F
NO HO CF3O10
Se disolvió ácido (S)-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico (0,55 mMol) en una mezcla de 30 ml de tetrahidrofurano, 4 ml de DMF y 0,15 ml de trietilamina; a continuación, se agregó TBTU (0,19 g, 0,58 mMol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Seguidamente, se agregó 2-fluoro-4-(4metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilamina (0,17 g, 0,55 mMol, de 1b) y se agitó durante 2 horas adicionales.
15 Dado que se continuó obteniendo amina que no había reaccionado, se agregaron todavía 10 mg del ácido y 20 mg de TBTU y se siguió agitando durante la noche. A continuación, se evaporaron los disolventes y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco: 95 / 5 / 0.5). De esta forma, el producto se obtuvo con un rendimiento de 19% del valor teórico.
C25H23F4N5O5 (549,5)
20 Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 550
[M-H]- = 548
Cromatograma de capa fina (gel de sílice; diclorometano / metanol / amoniaco: 9 / 1 / 0,1).
Rf = 0,46
Ejemplo 2
25 (S)-5-amino-N-{3-[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenilamino)-bencilcarbamoil]-tetrahidrofuran-3-il}-nicotinamida
N O
H
N
O H2N
N
CH3
H
O F
NO H
CF3
2a) Éster n-butílico del ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico
N
N
O
H
N
OH
CH3
O
H2N
H2N
O
O
O
De forma análoga al Ejemplo 1c), se hizo reaccionar ácido 5-aminopiridin-3-carboxílico (72,4 mMol) con éster nbutílico del ácido (S)-3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxílico (72,4 mMol). De esta forma, el producto se obtuvo con un rendimiento de 96% del valor teórico.
C15H21N3O4 (307,3) 5 Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 308
[M-H]- = 306 Cromatograma de capa fina (gel de sílice; éste etílico de ácido acético / etanol 9:1): Rf = 0,58 2b) Ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico
N NO OH
HN
N
O
CH3 H2NH2N
OH O
O O O
10 De forma análoga al Ejemplo 1d), se saponificó éster n-butílico del ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]tetrahidrofuran-3-carboxílico (69,9 mMol) con sosa alcalina. El producto se obtuvo con un rendimiento de 86% del valor teórico. C11H13N3O4 (251,2) 15 Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 252 1H-RMN (d6-DMSO): δ = 2,33 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 5,48 (s ancho, 2H); 7,27 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 12,60 (s ancho, 1H);
2c) (S)-5-amino-N-{3-[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluormetil-fenilamino)-bencilcarbamoil]-tetrahidrofuran-3-il}20 nicotinamida
N N
O O
H H
N
O N
N
CH3
H2N HOH H2N
O O
F
NO HO CF3
De forma análoga al Ejemplo 1e), se hizo reaccionar ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran3-carboxílico (0,55 mMol) con 2-fluoro-4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilamina (0,55 mMol, de 1b). El producto se obtuvo con un rendimiento de 27% del valor teórico.
25 C26H25F4N5O4 (547,5) Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 548 [M-H]- = 546 HPLC: Rt = 2,44 min (método 1)
30 Ejemplo 3
(S)-5-amino-N-(3-{[3-fluoro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}-tetrahidrofuran-3-il)nicotinamida
N O H
N
N O H2N
N
CH3
H
O F
NO H
CF3
3a) Éster terc.-butílico del ácido (5-bromo-3-fluoro-piridin-2-il-metil)-carbámico
O N
NH2N
O
N
H F
Br F
Br
5 Una solución de 2-aminometil-3-fluoro-5-bromo-piridina (185 mg, 0,77mMol) en 8 ml de diclorometano se mezcló, bajo refrigeración en un baño de hielo, con 0,32 ml de trietilamina y dicarbonato de di-terc.-butilo (167,2 mg, 0,77 mMol) y, a continuación, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después del procesamiento convencional de la mezcla de reacción, el producto se obtuvo con un rendimiento de 72% del valor teórico. 10 C11H14BrFN2O2 (305,14) MS (ESI): [M+H]+ = 305/7 HPLC: Rt = 2,31 min (método 1) 3b) Éster terc.-butílico del ácido [3-fluoro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbámico
O O
N O
CH3
O
NN
HO N
H
F
N
HF Br CF3
15 De forma análoga al Ejemplo 1a), se hizo reaccionar éster terc.-butílico del ácido (5-bromo-3-fluoro-piridin-2-il-metil)carbámico (0,55 mMol) con 4-metoxi-2-trifluorometil-anilina. El producto bruto se purificó por cromatografía (columna: Varian Pursuit XRS C18; 10 µM; 41,4 x 250 mm. Gradiente: acetonitrilo / agua /CF3COOH: 10 / 90 / 0,1 100 / 0 / 0,1). De esta forma, el producto se obtuvo con un rendimiento de 26% del valor teórico.
C19H21F4N3O3 (415,4)
20 MS (ESI): [M+H]+ = 416 HPLC: Rt = 2,77 min (método 1) 3c) (6-aminometil-5-fluoropiridin-3-il)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)-amina
O N O
N O O
CH3H
F CH3 H2NN
F
N H N
H CF3 CF3
El éster terc.-butílico del ácido [3-fluoro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbámico (0,13 mMol) se agitó durante 2 horas a 60°C en una mezcla de 2 ml de ácido clorhídrico semi-concentrado y 3 ml de dioxano. A continuación, la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se agitó con 3 ml de tolueno, y se volvió a evaporar. El producto bruto obtenido de esta forma (89% del valor teórico) se continuó utilizando sin purificación
5 adicional.
C14H13F4N3O (315,3)
MS (ESI): [M+H]+ = 316
3d) (S)-5-amino-N-(3-{[3-fluoro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil}-tetrahidrofuran-3-il)-nicotinamida
N N
O H2N O
CH3
H
O
H2N
N N
CH3 FN
N
H H
O CF3 O
FN H CF310
De forma análoga al Ejemplo 1e), se hizo reaccionar ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran3-carboxílico (de 2b) con (6-aminometil-5-fluoropiridin-3-il)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)-amina. El producto se obtuvo con un rendimiento de 34% del valor teórico.
C25H24F4N6O4 (548,5)
15 MS (ESI): [M+H]+ = 549
HPLC: Rt = 2,55 min (método 1)
Ejemplo 4
(S)-5-amino-N-{3-[4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilcarbamoil]-tetrahidrofuran-3-il}-nicotinamida
N O
H
N
O H2N
N
CH3
H
O N
O H
CF3
4a) 4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-benzonitrilo
N N
O
CH3
N Br H CF3
De forma análoga al Ejemplo 1a), se hizo reaccionar 4-bromo-benzonitrilo con 2-trifluorometil-4-metoxi-anilina. Des
25 pués de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice (éter de petróleo con 10 hasta 30% de éster etílico de ácido acético), se obtuvo 4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-benzonitrilo con un rendimiento de 60,5% del valor teórico.
C15H11F3N2O (292,3)
Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 293
[M-H]- = 291 4b) (4-aminometil-fenil)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)-amina N
O
CH3 H2N
O
CH3
N H N
H CF3 CF3
Se hidrogenaron 3,7 g (12,7 mMol) de 4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-benzonitrilo en una solución 7N de amoniaco en metanol (100 ml), bajo adición de níquel Raney a temperatura ambiente. Después de retirar el catalizador por filtración y eliminar por destilación el disolvente, el producto bruto obtenido de esta forma se siguió utilizando sin purificación adicional.
C15H15F3N2O (296,3)
4c) (S)-5-amino-N-{3-[4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-bencilcarbamoil]-tetrahidrofuran-3-il}-nicotinamida
N O
O H2N
H
CH3
O
H2N N
CH3N N
H H
O CF3 O N
H
CF3
10 De forma análoga al Ejemplo 1e), se hizo reaccionar ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran3-carboxílico (1,00 mMol) con (4-aminometil-fenil)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)-amina (1,00 mMol, del Ejemplo 4b)). El producto se obtuvo con un rendimiento de 32% del valor teórico. C26H26F3N5O4 (529,5) 15 Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 530 [M-H]- = 528 HPLC: Rt = 0,842 min (método 4) Cromatograma de capa fina (gel de sílice; diclorometano/etanol 9:1 + 1% NH4OH): Rf = 0,25 20 Ejemplo 5 (S)-5-amino-N-(3-{[5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}-tetrahidrofuran-3-il)nicotinamida
N
O
H
N
N O
N
CH3
H2N
H
O
N
O
H
CF3
25 5a) 5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrilo
N N
N O N
CH3
N Br H
CF3
De forma análoga al Ejemplo 1a), se hizo reaccionar 5-bromo-piridin-2-carbonitrilo con 2-trifluorometil-4-metoxianilina. Después de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice (éter de petróleo con 10 hasta 30% de éster etílico de ácido acético), se obtuvo 4-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-benzonitrilo con un rendimiento de 97,4%
5 del valor teórico. C14H10F3N3O (293,2) Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 294
[M-H]- = 292 1H-RMN (d6-DMSO): δ = 3,87 (s, 3H); 6,88 (dd, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,62 (s, 10 1H) ppm. 5b) (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)-amina N
N O
N O
CH3
CH3 H2N
N
N HH CF3CF3
De forma análoga al Ejemplo 4b, se hidrogenó 5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrilo (1,71 mMol) en una solución 7N de amoniaco en metanol (30 ml), bajo la adición de níquel Raney, a temperatura ambien
15 te. Después de retirar el catalizador por filtración y eliminar por destilación el disolvente, el producto bruto obtenido de esta forma se siguió utilizando sin purificación adicional.
C14H14F3N3O (297,3)
Cromatograma de capa fina (gel de sílice; diclorometano/etanol 9: 1):
Rf = 0,11
20 5c) Éster n-butílico del ácido (S)-3-[(5-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran3-carboxílico
NN
O
OO
H
NOH
O
N
O
CH3O N HH OO O
Se mezcló una suspensión de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-carboxílico (2,5 mMol) en 20 ml de tetrahidrofurano con N,N-carbodiimidazol (2,75 mMol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continua
25 ción, se agregó una solución de éster n-butílico del ácido (S)-3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxílico (2,5 mMol) en 4 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Seguidamente, se retiró el disolvente por destilación y el producto bruto obtenido de esta forma se purificó por cromatografía (gel de sílice; diclorometano con etanol al 1-25% ).
Rendimiento: 31% del teórico
30 C20H29N3O6 (407,5)
Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 408
[M-H]- = 406 5d) Ácido (S)-3-[(5-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico N
N
O
OO O
HH
NN
O
N
OH O N
CH3
O HH OO OO
Se mezcló una solución de éster n-butílico del ácido (S)-3-[(5-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-carbonil)-amino]
5 tetrahidrofuran-3-carboxílico (29,7 mMol) en 150 ml de metanol con 60 ml de sosa alcalina 1N, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Seguidamente, se retiró el metanol por destilación, se lavó la solución con 50 ml de éter terc-butil-metílico y, por último, se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 4N. El producto precipitado tras esta operación se retiró por filtración y se continuó utilizando sin purificación adicional.
Rendimiento: 94% de la teoría
10 C16H21N3O6 (351,4)
Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 352
[M-H]- = 350
5e) Éster terc.-butílico del ácido (S)-[5-(3-{[5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}tetrahidrofuran-3-il-carbamoil)-piridin-3-il]-carbámico
N N
O
O O
H H
O
N
N O N
O
N
N
CH3O
H
H H
N OH
O O
NO HO CF3
15 De forma análoga al Ejemplo 1e), se hizo reaccionar ácido (S)-3-[(5-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-carbonil)amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico (producto del Ejemplo 5d, 1,7 mMol) con (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-metoxi-2trifluorometil-fenil)-amina (producto del Ejemplo 5b, 1,7 mMol). El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, diclorometano con metanol al 0/-10/). 20 Rendimiento: 69% del valor teórico C30H33F3N6O6 (630,6) Cromatograma de capa fina (gel de sílice; diclorometano/etanol 9: 1): Rf = 0,46 5f) (S)-5-amino-N-(3-{[5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}-tetrahidrofuran-3-il)25 nicotinamida N O
H
N
N O H2N
N
CH3
H
5e
O N
O
H
CF3
Se agitó éster terc.-butílico del ácido (S)-[5-(3-{[5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}tetrahidrofuran-3-il-carbamoil)-piridin-3-il]-carbámico (producto del Ejemplo 5e, 1,2 mMol) en una solución 4N de HCl en dioxano (20 ml) durante dos horas a temperatura ambiente. A continuación, se evaporó hasta sequedad, el resi
30 duo se extendió frotando con aprox. 20 ml de éter dietílico y se aspiró.
Rendimiento: 82% del teórico C25H25F3N6O4 (530,5) Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 531
[M-H]- = 529 HPLC: Rt = 1,014 min (método 3)
Ejemplo 6
(S)-5-amino-N-(3-{[3-cloro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}-tetrahidrofuran-3-il)nicotinamida
N O
H
N
N O H2N
N
CH3
H
O Cl
NO H
CF3
6a) 3-cloro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrilo N
N NO N
CH3
Cl N Cl
Br H
CF3
De forma análoga al Ejemplo 1a), se hizo reaccionar 5-bromo-3-cloro-piridin-2-carbonitrilo (2,3 mMol) con 4-metoxi15 2-trifluoroanilina (2,3 mMol). Después de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice (éter de petróleo con éster etílico de ácido acético al 15 hasta 30%) se obtuvo el producto con un rendimiento de 27% del valor teórico. C14H9ClF3N3O (327,7) Espectro de masas (ESI): [M+H]+ = 328 [M-H]- = 326 20 HPLC: Rt = 1,558 min (método 2) 6b) (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)-amina N
N O
CH3 H2N
N O
CH3
Cl
N H Cl N
H CF3 CF3
Se mezcló una solución de 3-cloro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrilo (0,64 mMol) en 10 ml de etanol y 0,1 ml de ácido clorhídrico (al 37%) con 30 mg de Pd/carbón (al 10%) y, bajo agitación, se hidrogenó a 25 temperatura ambiente. A continuación, se retiró el catalizador por filtración y se evaporó la solución. El producto así obtenido se continuó empleando sin purificar.
Rendimiento: 99% de la teoría C14H13ClF3N3O (331,7) HPLC: Rt = 1,167 min (método 2) 6c) (S)-5-amino-N-(3-{[3-cloro-5-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil}
tetrahidrofuran-3-il)-nicotinamida N O N
H H2N O
N
N
O H2NCH3 N
CH3
H Cl N
O H
Cl NO
CF3 H CF3
De forma análoga al Ejemplo 1e), se hizo reaccionar (6-aminometil-5-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)amina (1,3 mMol) con ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico (producto del Ejemplo 2b, 1,3 mMol). Después de la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1, con amoniaco al 3-8%) se obtuvo el producto con un rendimiento de 13% del valor teórico.
C25H24ClF3N6O4 (564,9)
1H-RMN (d6-DMSO): δ = 2,27 2.46 (m, 2H); 3,78 - 3,88 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,24 - 4,38 (m, 2H); 5,49 (m, 2H); 6,97 (d, 1H); 7,27 - 7,31 (m, 3H); 7,35 - 7,41 (m, 1H); 7,85 (d, 2H); 7,95 (m, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,80 (s, 1H) ppm.
Los siguientes ejemplos describen formas de administración farmacéuticas que contienen como principio activo cualquier compuesto de la Fórmula general I, pero sin limitar el alcance de la presente invención a ellas:
Ejemplo I
Ampolla seca con 75 mg de sustancia activa por cada 10 ml
Composición:
sustancia activa
75,0 mg
manitol
500 mg
agua para inyección hasta
10,0 ml
Preparación:
Se disuelven en agua la sustancia activa y manitol. Después de envasar, se liofiliza. La disolución para formar la solución lista para ser usada se efectúa con agua para inyección. Ejemplo II Comprimido con 50 mg de sustancia activa Composición:
(1)
sustancia activa 50,0 mg
(2)
lactosa 98,0 mg
(3)
almidón de maíz 50,0 mg
(4)
polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5)
estearato de magnesio 2,0 mg
215,0 mg Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado seco se agrega (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos y con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara.
Diámetro de los comprimidos: 9 mm. Ejemplo III Comprimido con 350 mg de sustancia activa
Composición:
(1) sustancia activa
350,0 mg
(2) lactosa
136,0 mg
(3) almidón de maíz
80,0 mg
(4) polivinilpirrolidona
30,0 mg
(5) estearato de magnesio
4,0 mg
600,0 mg
Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado seco se agrega (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos y con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara.
Diámetro de los comprimidos: 12 mm. Ejemplo IV Cápsulas con 50 mg de sustancia activa Composición:
(1)
sustancia activa 50,0 mg
(2)
almidón de maíz seco 58,0 mg
(3)
lactosa pulverizada 50,0 mg
(4)
estearato de magnesio 2,0 mg
160,0 mg Preparación: Se mezcla (1) triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcla
dura.
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para envasado de cápsulas en cápsulas ensamblables de gelatina dura del tamaño 3. Ejemplo V Cápsulas con 350 mg de sustancia activa Composición:
(1)
sustancia activa 350,0 mg
(2)
almidón de maíz seco 46,0 mg
(3)
lactosa pulverizada 30,0 mg
(4)
estearato de magnesio 4,0 mg 430,0 mg
Preparación:
Se mezcla (1) triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura. Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para envasado de cápsulas en cápsulas ensamblables de gelati
5 na dura del tamaño 0. Ejemplo VI Supositorios
con 100 mg de sustancia activa
1 supositorio contiene:
10 sustancia activa 100,0 mg polietilenglicol (peso molecular 1500) 600,0 mg polietilenglicol (peso molecular 6000) 460,0 mg monoestearato de polietilensorbitán 840,0 mg 2000,0 mg

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la Fórmula general I O
    H
    R1
    N
    X O
    N
    CH3H
    O
    R2
    N
    O
    H
    CF3
    , (I) en donde significan 5 R1 un grupo seleccionado de N N H3C N
    N
    HN N
    N H2N
    O
    * * *
    *
    ,, y,
    R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta
    bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
    10 2. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Ia, N
    HN
    O H
    N
    X O
    O N
    CH3H
    O
    R2
    NO H CF3
    , (Ia) en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N,
    15 sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
  2. 3. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Ib, N
    O
    H
    N
    X O H2N N
    CH3H
    O
    R2
    NO H
    CF3
    , (Ib)
    20 en la cual significan
    R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta
    bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
    5 4. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Ic,
    N
    H3C
    O H
    N
    N
    X O
    N
    CH3H
    O
    R2
    NO H CF3
    , (Ic) en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N,
    10 sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
  3. 5. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Id, N
    O
    H
    N
    N
    X O
    N
    CH3H
    O
    R2
    NO H CF3
    , (Id) en la cual significan
    15 R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta
    bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
  4. 6. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, a saber
    sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
  5. 7. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según una de las reivindicaciones precedentes con ácidos 5 o bases inorgánicos u orgánicos.
  6. 8.
    Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, eventualmente junto con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
  7. 9.
    Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 - 7.
  8. 10.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 - 7, para uso en el tratamiento agudo o profiláctico de os
    10 teoartritis, dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios/mediados por receptores del dolor, dolores tumorales, enfermedades asociadas a los dolores de cabeza, neuropatía diabética, dolores de espalda crónicos, asma, bronquitis crónica o EPOC.
ES11748634.0T 2010-08-20 2011-08-19 Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina Active ES2525296T3 (es)

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