JP5603955B2 - ブラジキニンb1拮抗薬としての化合物 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、3-オキソ-ピリダジン化合物及びそれらのB1受容体拮抗薬としての使用、これらの化合物を含む医薬組成物並びに急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛及び疼痛受容体媒介疼痛、腫瘍疼痛及び頭痛の予防又は治療のためのそれらの使用方法に関する。
(従来技術)
B1拮抗活性を有する化合物は、国際特許出願PCT/EP2010/052232又は該出願が基づいている優先出願に既に記載されている。
一実施形態1は、上記一般式I中、
R1は下記基
R2はH又はCH3を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基を表し、ここで、-CH2単位は酸素原子と置き換わってもよく、
R5はH又はCH3を表し、
R6はH、F、Cl又はメチルを表し、
R7はH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8はHを表し、
R9はF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10はHを表し、
R11はF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XはCH又はNを表す、
化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R2はHである)の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物として例えば以下の化合物:
が挙げられる。
特に指定のない限り、全ての置換基は互いに無関係である。例えば1つの基に置換基として複数のC1-4-アルキル基がある場合、3つの置換基C1-4-アルキルの場合、1つがメチル、1つがn-プロピル、1つがtert-ブチルを表すことがある。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形で表すこともできる。置換基の構造式にアスタリスク(*)が存在する場合、それは分子の残部への結合点であると解釈すべきである。
本発明の主題には、1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き変わっている本発明の化合物も、その塩を含めて包含される。
用語「C1-4-アルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられる。上記基について、必要に応じて略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなどを使用してもよい。特に指定のない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を含む。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む。
さらに、前述した定義は、各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換されていてもよく、また各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されていてもよい当該基をも含む。
用語「C3-6-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
さらに、一般式Iの化合物が適切なカルボン酸官能を含む場合、特に医薬用途のため、無機又は有機塩基とのその生理学的に許容できる塩に変換し得る。無機塩基の例としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウムが挙げられ;有機アミンの例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、1つだけキラル元素を有するという条件で、ラセミ体として存在し得るが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち、(R)形又は(S)形として得られることもある。
しかしながら、本出願は、一般式Iの化合物に複数のキラル元素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成している個々の光学活性エナンチオマーをも包含する。
炭素の二重結合を有する化合物はE形でもZ形でも存在し得る。
化合物が異なる互変異性形で存在する場合、調製される化合物は1つの異性形に限定されるのではなく、全ての互変異性形を包含する。このことは、特に窒素含有ヘテロアリールにも当てはまる。
本発明によれば、一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法、例えば以下の方法によって得られる。
(A)アミドカップリング:
ペプチド化学(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)から既知の方法を利用して、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はテトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)等のカルボジイミドを用いてカップリングを行うのが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加すると反応速度を上げることができる。カップリングは一般的にジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又は混合物等の溶媒中で等モル量のカップリング成分とカップリング試薬を用いて行われる。必要ならば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,ヒューニッヒ塩基)などの補助塩基をさらに使用する。
(B)アミドカップリング:
一般式Vの化合物は商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法で調製し得る。
一般式Vのカルボン酸をカルボン酸塩化物に変換してからこれらを一般式IVのアミンと反応させることもできる。カルボン酸塩化物は、文献公知(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5/1参照)の方法で合成される。
(C)ニトリル基の還元:
或いは、得られたケトンをオキシムに変換してもよい。そして、引き続くオキシムの還元が一般式IIIの化合物をもたらす。
(D)求核芳香族置換又は遷移金属触媒カップリング:
一般式VIの化合物の代替調製方法は、一般式VII(式中、Halは臭素又は塩素を表す)のニトリルと一般式VIIIのアニリンのパラジウム触媒反応である。ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)反応としても知られるこの反応の反応条件は文献公知である。
カニクイザルBK1受容体を発現するCHO細胞を「HAM´S F-12 Medium」で培養する。コンフルエントな培養から培地を除去し、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、こすり取るか又はヴェルセンを用いて引き離し、遠心分離で単離する。次に細胞を懸濁液中でホモジナイズし、ホモジネートを遠心分離して再懸濁する。タンパク質含量を決定した後に200μlのホモジネート(50〜250μgのタンパク質/アッセイ)を60〜180分間周囲温度で0.5〜5.0nMのカリジン(DesArg10,Leu9)、[3,4-プロリル-3,43H(N)]及び総体積250μl中増加性濃度の試験物質とインキュベートする。ポリエチレンイミン(0.3%)で前処理したGF/Bガラス繊維フィルターを通す急速ろ過でインキュベーションを停止させる。タンパク質に結合した放射性をTopCount NXTで測定する。1.0μMのカリジン(DesArg10)の存在下で結合した放射性を非特異的結合と定義する。コンピュータ支援非線形カーブフィッティングを利用して濃度結合曲線を解析して試験物質について対応するKi値を決定する。
カニクイザルBK1受容体結合アッセイの試験結果:
肝細胞浮遊液内で試験物質の代謝的分解を決定する。凍結保存した一次ヒト肝細胞を、5%のヒト血清を含む適切なインキュベーション培地(例えばダルベッコ変法イーグル培地,DMEM)内でインキュベートする。インキュベーター(37℃,10%の二酸化炭素)内で30分のプレインキュベーション後に5μLの試験化合物(80μM、ジメチルスルホキシド中2mMの原液から調製し、インキュベーション培地で1:25に希釈した)を395μLの肝細胞浮遊液(25万〜100万の細胞/mL、典型的に100万の細胞/mLの範囲の細胞密度;試験化合物の最終濃度:1μM)に添加する。オービタル撹拌機を備えるインキュベーターで細胞を6時間インキュベートする。時間0、0.5、1、2、4及び6時間で、いずれの場合も25μLの培地を除去する。除去した培地を過剰のアセトニトリルと混合し、5分間遠心分離機にかける。上清を除去し、窒素下で蒸発乾固させて25%メタノールと0.1%ギ酸の混合物に取る。エレクトロスプレー質量分析と連結した液体クロマトグラフィーによってインキュベーション培地中の試験物質の濃度の減少を決定する。培地中の試験物質の濃度減少の線形位相を計算に用いる。固有クリアランスを以下のように計算する:CL_INTRINSIC=用量/AUC=(C0/CD)/(AUD+クラスト(clast)/k)×1000/60。C0:インキュベーションの初期濃度[μM]、CD:バイタル細胞の細胞密度[10e6細胞/mL]、AUD:曲線下面積[μM×時間]、クラスト:最後のデータ点の濃度[μM]、k:試験物質の減少のための回帰直線の増加[時間-1]。今度は固有in vitroクリアランスを固有in vivoクリアランスをに変換する:
CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]=(CL_INTRINSIC[μL/分/10e6細胞]×肝細胞性(hepatocellularity)[10e6細胞/g(肝臓)]×肝臓因子(liver factor)[g/kg(体重])/1000
また推定ヒトクリアランスをウェル・スタード(well-stirred)モデルを用いて計算する:
CL[ml/分/kg]=CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]×肝血流量[ml/分/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]+肝血流量[ml/分/kg])。
以下のパラメーターを計算に使用する:肝細胞性、ヒト:120×10e6細胞/g(肝臓);肝臓因子、ヒト:25.7g(肝臓)/kg(体重);肝血流量、ヒト:21ml/(分×kg)。
新規化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩は、それらの薬理学的特性を考慮して、少なくともある程度ブラジキニンB1受容体の刺激によって引き起こされるか又はブラジキニンB1受容体の拮抗作用が症状の改善をもたらし得る疾患及び疾患の症状を治療するのに適している。
さらなる態様では、本発明は、薬物として使用するための本発明の上記一般式Iの化合物を包含する。
(a)急性疼痛、例えば歯痛、周術期疼痛、術後疼痛、外傷性疼痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛に起因する疼痛、並びに胃腸管又は子宮の攣縮など;
(b)内臓痛、例えば慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前及び月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性胃腸症及び胃炎、前立腺炎、非心臓性胸痛に起因する疼痛並びに心筋虚血及び心筋梗塞に起因する疼痛など;
(c)神経因性疼痛、例えば有痛性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチーの疼痛、AIDS関連神経因性疼痛、非ヘルペス関連神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、脳頭蓋外傷、毒物又は化学療法に起因する神経障害の疼痛、幻肢痛、多発性硬化症の疼痛、神経根断裂及び個々の神経に対する有痛性外傷起因障害、並びに中枢性疼痛、例えば脳卒中、脊髄損傷又は腫瘍後の疼痛など;
(d)例えば変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱鞘滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉及び筋膜への損傷、筋肉及び筋膜の疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬-関節炎、筋炎(myositides)、歯科疾患、インフルエンザ及び他のウイルス感染、例えば感冒、全身性エリテマトーデス等の疾患と関連する炎症性/疼痛受容体媒介疼痛又は熱傷に起因する疼痛;
(e)癌、例えばリンパ性白血病、骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍及び広範な転移等と関連する腫瘍痛;
(f)様々な起源の頭痛疾患、例えば群発性頭痛、片頭痛(前兆がある場合とない場合)及び緊張性頭痛など;
(g)混合起源の有痛状態、例えば腰痛を含めた慢性背部痛、又は線維筋痛症など。
(h)日焼け及び熱傷、歯肉の炎症、熱傷外傷後の浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫に起因する炎症性愁訴又は現象、クローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ぶどう膜炎などの消化器系愁訴;炎症性皮膚疾患(乾癬及び湿疹など)、結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、並びに炎症症状を伴う筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、及び変形性関節症など、並びに他起源の結合組織の炎症、及び全ての起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病又はフェルティ症候群など;
(i)気管支喘息などの気道の疾患(アレルギー性喘息(アトピー性及び非アトピー性)並びに労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存喘息のウイルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー誘発性喘息疾患を含めて)と関連する炎症性変化;
(j)慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)(肺気腫、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気管支炎のウイルス性又は細菌性憎悪を含めて)、急性成人呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性及び一年中)、血管運動性鼻炎並びにダストに起因する肺の疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症及び綿肺症など、外因性アレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、α1-抗トリプシン欠乏症における肺疾患及び咳;
(k)糖尿病及びその影響(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症など)及び膵島炎における糖尿病の症状(例えば高血糖、多尿、タンパク尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄増加);
(l)敗血症及び菌感染後又は外傷後の敗血性ショック;
(m)そう痒及びアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群;
(n)中枢神経系への損傷;
(o)創傷及び組織損傷;
(p)良性前立腺肥大症及び過活動膀胱;
(q)血管疾患、例えば結節性汎動脈炎(panarteriitis nodosa)、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑など;
歯肉の炎症;
(r)呼吸器、尿生殖器、胃腸管(胆管構造又は血管構造及び器官を含めて)の運動性障害又は攣縮;
(s)術後発熱;
(t)高血圧等の心血管疾患及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(u)癌及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(v)うつ病などの精神疾患の治療及び予防のため;
(w)尿失禁及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(x)病的肥満及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(y)アテローム性動脈硬化症及び関連愁訴の治療及び予防のため;
(z)てんかんの治療及び予防のため。
別の態様では、本発明は、上記適応症における治療的使用のための薬物を調製するための本発明の上記一般式Iの化合物の使用を包含する。
好ましくは、本発明の一般式Iの化合物を変形性関節症、関節リウマチ又はCOPDの治療のために使用する。
本発明はさらに、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症/疼痛受容体媒介疼痛、腫瘍疼痛、頭痛並びに混合原因の疼痛及び上記他の疾患の急性治療及び予防的治療用薬物を調製するための一般式Iの化合物の使用に関する。この使用は、該治療を必要とする患者に有効量の一般式Iの化合物又はその生理学的に許容できる塩を投与する工程を含むことを特徴とする。
用語「患者」は、好ましくはヒトを意味する。
これらの物質のヒト用治療薬としての適合性に加えて、これらの物質は、家庭内ペット、珍しい動物及び家畜の獣医療的治療にも有用である。
疼痛を治療するため、本発明の化合物をカフェイン又は他の疼痛軽減活性化合物などの刺激物質と有利に併用することができる。疼痛の原因の治療に適した活性化合物が利用可能な場合、これらを本発明の化合物と併用することができる。
非ステロイド性抗リウマチ薬(NSAR)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン ブクロクス酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン及びチアプロフェン酸の中から選択し得る);酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパク、スリンダク及びトルメチンの中から選択し得る);フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸及びトルフェナム酸の中から選択し得る);ビフェニル-カルボン酸誘導体;オキシカム(メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカムの中から選択し得る);サリチル酸誘導体(アセチルサリチル酸及びスルファサラジンの中から選択し得る);ピラゾロン(アパゾン及びフェプラゾンの中から選択し得る);及びコキシブ(セレコキシブ及びエトリコキシブの中から選択し得る)等;
オピエート受容体作動薬(例えばモルヒネ、ダーボン(Darvon)、トラマドール及びブプレノルフィンの中から選択し得る);
カンナビノイド作動薬、例えばGW-1000等;
ナトリウムチャネル遮断薬(例えばカルバマゼピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチン及びラルフィンアミドの中から選択し得る);
N型カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチド等;
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬(例えばズロキセチン及びアミトリプチリンの中から選択し得る);
コルチコステロイド(例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンの中から選択し得る);
ヒスタミンH1受容体拮抗薬(例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンの中から選択し得る);
ロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬(例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトンの中から選択し得る);
局部麻酔薬(例えばアンブロキソール及びリドカインの中から選択し得る);
TRVP1拮抗薬(例えばAZD-1386、JTS-653及びPHE-377の中から選択し得る);
ニコチン受容体作動薬、例えばA-366833等;
P2X3-受容体拮抗薬、例えばA-317491等;
抗NGF抗体及びNGF拮抗薬(例えばJNJ-42160443及びPPH 207の中から選択し得る);
NK1及びNK2拮抗薬、例えばCP-728663等;
NMDA拮抗薬(例えばCNS-5161、AZ-756及びV-3381の中から選択し得る);
カリウムチャネル修飾薬、例えばCL-888等;
GABA修飾薬、例えばバクロフェン等;
抗片頭痛薬、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びエルトリプタン等。
一般式Iの化合物を必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。βアドレナリン作動薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、他のPDE4阻害薬、LTD4受容体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等のMAPキナーゼの阻害薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、EGFR阻害薬、H1受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、H4受容体拮抗薬、PAF拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害薬CXCR1及び/又はCXCR2受容体拮抗薬及び抗咳失神薬の中から選択されるタイプの活性物質を使用するのが好ましい。
・βアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬及びLTD4拮抗薬、
・抗コリン作用薬、βアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・PDE4阻害薬、コルチコステロイド、EGFR阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・EGFR阻害薬、PDE4阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・EGFR阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・CCR3阻害薬、iNOS阻害薬(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬)、WO2006/120176に記載の(6R)-L-エリスロ-5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリン(以降「BH4」と称する)及びその誘導体、並びにSYK阻害薬(脾臓トリプシンキナーゼ阻害薬)、
・抗コリン作用薬、βアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬及びMRP4阻害薬。
1つの上記分類の化合物の3種の活性物質の併用も本発明に包含される。
アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール及びジンテロール又は
・8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・N-(5-{2-[3-(4.4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド、
・8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン、
・8-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン、
・5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
・[3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素、
・4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、
・3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、
・3-(3-{7-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
・4-((1R)-2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、
・N-1-アダマンタニル-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-5-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、
・(R,S)-[2-({6-[2.2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1- ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・4-(1R)-2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4.4.5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール、
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]ホルムアミド、
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2.2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・(R,S)-N-[3-(1.1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]-尿素、
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
・(R,S)-4-[2-({6-[2.2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・5-((1R)-2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(3.3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド、
・N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド、
・7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、
(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で)。好ましくは、本発明によれば、βアドレナリン作動薬の酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
・トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオナート-メト臭化物、
・スコピン 2,2-ジフェニルプロピオナート-メト臭化物、
・スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタート メト臭化物、
・トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタート メト臭化物、
・トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラート メト臭化物、
・スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・スコピン 4,4'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・スコピン 3,3'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン ベンジラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 2,2-ジフェニルプロピオナート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン メチル 4,4'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、及び
・スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物。
本発明の範囲では、上記化合物をメト臭化物の代わりにメトX塩(Xは前記X-について与えた意味を有し得る)を使用する塩として使用してもよい。
・16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン(RPR-106541)、
・(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、
・(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、及び
・シアノメチル 6-α,9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート
(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形並びに必要に応じてそれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形で)。あらゆるステロイドに対する言及も存在し得るそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩など、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートがある。
・5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン(D-4418)、
・[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン(D-4396(Sch-351591))、
・N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシルアミド(AWD-12-281(GW-842470))、
・9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン(NCS-613)、
・4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン(CDP-840)、
・N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド(PD-168787)、
・4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン(T-440)、
・2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン(T-2585)、
・(3-(3-シクロペニルオキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン(V-11294A)、
・β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド(CDC-801)、
・イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン, 9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-(D-22888)、,
・5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル]、(3S,5S)-2-ピペリジノン(HT-0712)、
・4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール(L-826141)、
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s]-[1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]-ベンジル)-2-ピロリドン、
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-シクロヘキサン-1-オン、
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ-[4.3-a]ピリジン及び
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ-[4.3-a]ピリジン
(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で)。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)-アミノ]-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
・4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニル-アミノ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン;
・[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、及び
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシ-カルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形、必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で)。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507)、
・4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]-酪酸(MN-001)、
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)-チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸及び
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で)。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。必要に応じてLTD4受容体拮抗薬が形成可能な塩又は誘導体とは、例えば以下を意味する:アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、ホスファート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアート。
・ベンタマピモド(Bentamapimod)(AS-602801)
・ドラマピモド(Doramapimod)、
・5-カルバモイルインドール(SD-169)、
・6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)、
・α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)、
・9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]ピロロ[3,4-i][1.6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)、及び
・4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)
(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形で)。
本発明に従って用いられる鎮咳性物質は、好ましくは以下の中から選択される化合物である:ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン及びデキストラメトルファン(必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形で)。
本発明に従って用いられる好ましいCXCR1又はCXCR2拮抗薬の物質は、好ましくは例えば3-[[3-[(ジメチルアミノ)-カルボニル]-2-ヒドロキシフェニル]アミノ]-4-[[(R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミノ]シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(SCH-527123)(必要に応じてそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形)等の化合物である。
一般的に、調製した化合物について質量スペクトル及び1H NMRスペクトルがある。溶離液について与えた比率は、問題の溶媒の体積単位の比率である。アンモニアについては、与えた体積単位は、水中のアンモニア濃縮溶液に基づいている。
特に指定のない限り、反応溶液の仕上げに用いる酸、塩基及び塩溶液は、指定濃度を有する水溶液系である。
クロマトグラフ精製には、Millipore(MATREXTM、35〜70μm)又はAlox(E. Merck, Darmstadt, Alumina 90標準化、63〜200μm、品番1.01097.9050)のシリカゲルを使用する。
実験の説明では、以下の略語を使用する。
TLC 薄層クロマトグラフ
DMSO ジメチルスルホキシド
RP 逆相
Rt 保持時間
tert 三級
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
THF テトラヒドロフラン
以下の分析HPLC法を利用した。
方法1:カラム:Interchim Strategy C18、5μM、4.6×50mm
検出:220〜320nm
溶離液A:水/0.1%酢酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
溶離液A:水/0.1%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
検出:180〜820nm
溶離液A:水/0.1%トリフルオロ酢酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸
温度:40℃
勾配:
検出:180〜820nm
溶離液A:水/0.1% トリフルオロ酢酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸
温度:40℃
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
検出:180〜820nm
溶離液A:水/0.1%トリフルオロ酢酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸
温度:40℃
勾配:
溶離液A:水/0.1%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配:
溶離液A:水/0.1%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
方法1:カラム:Atlantis C18、5μM、100×30mm
検出:210〜500nm
溶離液A:水/0.1%トリフルオロ酢酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
溶離液A:水/0.1% トリフルオロ酢酸
溶離液B:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸
勾配:
溶離液A:水/0.15%ギ酸
溶離液B:アセトニトリル
勾配:
以下の中間体A、B及びCから一般式Iの化合物を調製することができる。
THF中のカルボン酸成分(1モル当量)、トリエチルアミン(2.5モル当量)及びTBTU(1.1モル当量)の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。次にアミン成分(塩酸塩として1.1モル当量)を加えて撹拌を一晩続けた。次に混合物をエバポレートし、水と混合し、希炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。生成物を単離してカラムクロマトグラフィー(シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィー)で精製した。
AAV2:エステル加水分解
2Nの水酸化ナトリウム溶液(2モル当量)をメタノール中のエステル(1モル当量)の溶液に加えて混合物を周囲温度で1〜5時間撹拌した。次にそれを酢酸で酸性にして混合物を真空中で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで普通に精製した。
AAV3:tert-ブチルオキシカルボニル保護基の切断
ジクロロメタン中のtert-ブトキシカルボニル-アミノ化合物(1モル当量)の溶液をトリフルオロ酢酸(3〜10モル当量)と混ぜ合わせて周囲温度で保護基が完全に切断されるまで撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
AAV4:中間体Aの調製
このようにして得られたジフェニルアミン中間生成物のニトリル基を55℃及び3バールの過剰水素圧でラネーニッケルを添加してアミノメチル基に還元し、得られた生成物をクロマトグラフィーで精製した。
α-アルキルベンジル基を有する中間体A(例えばA1、A4、A5)を調製するためには、ニトリル誘導体(1モル当量)をジエチルエーテルに溶かし、それを0〜5℃で撹拌しながらジエチルエーテル中のアルキル臭化マグネシウム(4モル当量)の溶液に加えてからさらに約30分間撹拌した。次に反応混合物を-5℃にて1M塩酸中で撹拌し、このようにして得られたアルキルケトンを単離し、クロマトグラフィーで普通に精製した。
このようにして得られたケトン(1モル当量)のアセトニトリル中の溶液をトリエチルアミン(2モル当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3モル当量)と混ぜ合わせて4時間還流させた。次に水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出した。結果として生じたオキシムを有機相から単離し、通常の方法で精製した。
メタノール中のオキシム(1モル当量)の溶液をメタノール性塩酸(6.6モル当量)と混ぜ合わせた。亜鉛末(1.4モル当量)の添加後に混合物を撹拌しながら3時間還流させた。冷却後に混合物を水と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出した。このようにして得られたアミンを必要ならば、クロマトグラフィーで精製した。
オキシムを対応アミンに還元する別の可能な方法は接触水素化による。このため、ラネーニッケルを添加後、メタノール性アンモニア溶液中でオキシムを50℃及び345kPa(50psi)の過剰水素圧で水素の取込みが終わるまで水素化した。必要ならば、このようにして得られたアミンをクロマトグラフィーで精製した。
(中間体Aの調製)
中間体A1:(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=302
中間体A2:(4-アミノメチル-フェニル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1):Rf=0.16
中間体A3:(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=286;[M-H]-=284
中間体A4:(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1):Rf=0.08
中間体A5:(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1):Rf=0.09
中間体A6:(4-アミノメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
質量スペクトル(ESI):[M+H-NH3]+=250
中間体A7:(4-アミノメチル-フェニル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
中間体A8:(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
中間体A9:(4-アミノメチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
(中間体Bの調製)
中間体B1:(S)-3-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=254
同様に以下の中間体B2を調製することができる。
中間体B2:1-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
中間体C1:1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
質量スペクトル(ESI):[M-H]-=383
中間体C2:1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=369;[M-H]-=367
中間体C3:(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
中間体C4:(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=398
中間体C5:(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
中間体C6:(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
最終化合物の調製:
実施例1:6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
C22H18F4N6O3(490.42)
Rt=2.80分(方法7)
実施例2:6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
C22H18ClF3N6O3(506.87)
Rt=2.13分(方法2)
実施例3:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt=2.39分(方法2)
実施例4:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H21ClF3N5O4(535.91)
Rt=2.28分(方法2)
実施例5:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H22F3N5O4(501.46)
Rt=2.09分(方法2)
実施例6:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H20F5N5O4(537.44)
Rt=2.15分(方法2)
実施例7:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H20ClF4N5O4(553.90)
Rt=2.31分(方法2)
実施例8:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H21BrF3N5O4(580.35)
Rt=2.32分(方法2)
実施例9:(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸 {3-[2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt=1.35分(方法7)
質量分析(ESI):[M+H]+=520
[M-H]-=518
実施例I
10ml当たり75mgの活性化合物を含む乾燥アンプル
組成:
活性化合物 75.0mg
マンニトール 500mg
注射用水を加えて 10.0mlへ
調製:
活性化合物とマンニトールを水に溶かす。充填アンプルを凍結乾燥する。注射用水を用いて溶かして使える状態の溶液を与える。
50mgの活性化合物を含む錠剤
組成:
(1)活性化合物 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
製法:
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。この乾燥顆粒に(5)を混合する。この混合物から、二平面の両側に面取り部があり、片側に分割溝のある錠剤を圧縮成形する。
錠剤の直径:9mm。
350mgの活性化合物を含む錠剤
組成:
(1)活性化合物 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
製法:
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。この乾燥顆粒に(5)を混合する。この混合物から、二平面の両側に面取り部があり、片側に分割溝のある錠剤を圧縮成形する。
錠剤の直径:12mm。
50mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成:
(1)活性化合物 50.0mg
(2)乾燥したトウモロコシデンプン 58.0mg
(3)粉末化ラクトース 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
製法:
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
350mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成:
(1)活性化合物 350.0mg
(2)乾燥したトウモロコシデンプン 46.0mg
(3)粉末化ラクトース 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
製法:
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
100mgの活性化合物を含む座剤
1座剤は下記成分を含む:
活性化合物 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000) 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2000.0mg
Claims (7)
- 下記一般式I
(式中、
R1は下記基
R2はH又はCH3を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基を表し、ここで、-CH2単位は酸素原子と置き換わってもよく、
R5はH又はCH3を表し、
R6はH、F、Cl又はメチルを表し、
R7はH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8はHを表し、
R9はF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C 2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10はHを表し、
R11はF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XはCH又はNを表す)
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。 - R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが請求項1の定義どおりであり、かつ
R2がHである、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基との生理学的に許容できる塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は請求項4に記載の生理学的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は請求項4に記載の生理学的許容できる塩を含む医薬組成物。
- 変形関節症、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性/疼痛受容体媒介疼痛、腫瘍疼痛、頭痛、慢性背部痛、又は糖尿病性神経障害の疼痛の急性治療又は予防的治療用である請求項6記載の医薬組成物。
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