AT403580B - Neue benz(e)inden-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpräparate - Google Patents

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Description

AT 403 580 B
Die Erfindung betrifft neue, wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisende Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung, die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate, ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Benz[e]inden-Derivate zur Behandlung von Krankheiten und zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
worin A eine Gruppe der Formel Alk-NR’R2 bedeutet, in der Alk für eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylenkette mit 2-7 Kohlenstoffatomen steht und unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit jeweils 2-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Monoalkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe mit je 1-7 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten bedeuten, oder zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Ring mit 4-7 Kohlenstoffatomen bilden können, in den gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom eingebaut sein kann, wobei letzteres einen Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-oder Ci-Cs-Alkylsubstituenten tragen kann, die gegebenenfalls durch Hydroxyl, Methoxy, Halogen oder Halogenphenyl substituiert sein können; jedoch auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden können; weiterhin die Bedeutungen Pyrimidino-, 2,3-Epoxypropyl- oder -C(0)NHR3 haben kann, worin R3 Alkylgruppe mit 1-7 oder Alkenylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen ist, und R für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere Tranquillizerwirkungen, antispasmische, schmerzstillende, entzündungshemmende, lokalanaesthetische Wirkungen und Antianginawirkungen auf. Unter dem im folgenden gebrauchten Ausdruck "Alkylgruppe" werden gerade und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen verstanden, die die angegebene Anzahl Kohlenstoffatome enthalten (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylgruppe usw.). Der Ausdruck "Alkenylgruppe" bedeutet eine gerade oder verzweigte, wenigstens eine Doppelbindung enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe (zum Beispiel Vinyl-, Allyl-, 2-Propenylgruppe usw.). Unter "Alkinylgruppe" werden gerade oder verzweigte, wenigstens eine Dreifachbindung enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen verstanden (zum Beispiel Propargylgruppe usw.). Unter "Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen" sind zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe usw. zu verstehen. Der "Ring mit 4-7 Kohlenstoffatomen" kann ein aromatischer oder ein mit Wasserstoff beliebig gesättigter heterocyclischer Ring sein, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom und ein weiteres Stickstoffatom enthält (zum Beispiel Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazolyl-, Imidazoli-nyl-, Pyrrolidinylgruppe usw.), und das letztgenannte Heteroatom kann als Substituenten eine Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder C1-C3-Alkylgruppe tragen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Methoxy substituiert sein können. Unter Halogenatom werden hier alle vier Halogene (Fluor, Chlor, Brom, Jod) verstanden. Die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell am nächsten stehenden Derivate zeigen eine antivirale oder entzündungshemmende Wirkung (I. Farmaco.-Ed. Sc. 30, 568-580 /1975/, Arch. Pharm. /Weinheim/ 316, 309-315 /1983/). Die Veröffentlichung I. Farmaco.-Ed.Sc. 30, 568-580 (1975) beschreibt die folgenden Verbindungen: R1 und R2 R1 und R2
R1 A und R2 2
AT 403 580 B X Y ch2 o II u ch2 C=N-OH ch2 C=N-NH-C2H5 ch2 ON-NH-C-NH-CH3 il s o II o 0 II 0
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für 2,3-Epoxypropylgruppe steht, Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel OCX α worin Q für eine Gruppe =N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel l-ch2-ch-ch2
(IV) worin L für Halogenatom steht und R* und R5 zusammen für Sauerstoff stehen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für eine Gruppe Alk-NR’R2 steht, worin die Bedeutung von Alk, R1 und R2 die gleiche wie oben ist, bi) Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin Q für eine Gruppe =N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist oder deren Säureadditionssalze, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel R» _ L-alk-N^ 0 worin L für Halogenatom steht und die Bedeutung von Alk, R1 und R2 die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionsalz in Gegenwart eines basischen Kondensiermittels umgesetzt werden, oder b2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für 2,3-Epoxypropylgruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel 3
AT 403 580 B
worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist und R6 für Wasserstoff steht, umgesetzt werden, oder Ö3) Benzfejinden-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin Q für Sauerstoff oder Schwefel steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Alk, R1 und R2 die gleiche wie oben ist und L für H2N-O- steht, oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für Pyrimidinogruppe steht, Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin Q für =N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Halogenpyrimidinen der allgemeinen Formel
^ (VII) worin Hlg für Halogen steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -C(0)NHR3 steht, Benz-[ejinden-Derivate der allgemeinen Formel (II), in denen Q für = N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel R3 - NCO , (VI) worin die Bedeutung von R3 die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz oder quaternäres Salz umgesetzt wird oder aus der in Salzform erhaltenen Verbindung die Base freigesetzt wird und/oder die optisch aktiven Isomeren voneinander getrennt werden.
Gemäß dem Verfahren a) werden als Substituenten A eine 2,3-Epoxypropylgruppe tragende Verbindun* gen der allgemeinen Formel (I) hergestellt. Dazu werden als Substituenten Q eine Gruppe = N-OH tragende Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II) und Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen L für Halogen, R* und Rs für Sauerstoff stehen, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vorgenommen. Bevorzugt werden Alkalihydride oder Alkaliamide eingesetzt. Besonders zweckmäßig ist die jeweilige Natriumverbindung, jedoch können auch Kaliumhydrid bzw. Kaliumamid verwendet werden.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem aprotischen oder apolar-aprotischen Lösungsmittel vorgenommen, zum Beispiel in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Aceton, Benzol oder dessen Homologen oder den Gemischen der aufgezählten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur liegt bei 0-120 *C, vorzugsweise 40-50 * C.
Gemäß der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, die als Substituenten A eine Gruppe Alk-NR1R2 enthalten. Im Sinne der Variante bi) werden dazu Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II), die als Substituenten Q eine Gruppe = N-OH enthalten, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (III) oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt. Als basisches Kondensationsmittel sind die Alkalihydride, -amide, -hydroxyde oder auch die Gemische der aufgeführten Verbindungen geeignet. Werden Alkalihydride oder -amide eingesetzt, so wird die Reaktion in einem aprotischen oder apolar-aprotischen Lösungsmittel (zum Beispiel in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Aceton, Benzol oder dessen Homologen beziehungsweise in Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel) vorgenommen. Werden als basische Kondensationsmittel Alkalihydroxyde verwendet, so wird die Reaktion in einem protischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, aliphatischen Alkoholen vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 *C und 120 *C, vorzugsweise 40 *C und 50 'C. 4
AT 403 580 B
Gemäß der Variante bi) werden nach der Variante a) hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als Substituenten A eine 2,3-Epoxypropylgruppe tragen, mit Aminen der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in aliphatischen Alkoholen, bei Temperaturen zwischen 0 *C und 120 *C vorgenommen. Es ist aber auch möglich, ohne Lösungsmittel zu arbeiten. In diesem Fall wird die Umsetzung im Bombenrohr bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei 50-100 *C, vorgenommen. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Abdestillieren des Lösungs- oder Verdünnungsmittels und Kristallisieren oder Vakuumfraktionieren des Rückstandes gewonnen werden.
Gemäß der Variante b3) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die als Substituenten Q Sauerstoff oder Schwefel enthalten, mit als Substituenten L eine NH2-0-Gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt. Als basisches Kondensationsmittel wird zweckmäßig eine organische Base (zum Beispiel Pyridin, Piperidin, Morpholin) verwendet. Die Umsetzung wird in einem protischen oder dipolar-aprotischen Lösungsmittel vorgenommen. Als protische Lösungsmittel kommen insbesondere aliphatische Alkohole, als dipolar-aprotische Lösungsmittel insbesondere Dimethylformamid und Dimethylacetamid in Frage. Die Reaktion wird bei 0-120 *C, vorzugsweise bei 70-100 *C, vorgenommen. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Eindampfen des Lösungsmittels, gewonnen.
Gemäß der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Substituenten A eine Pyrimidino-gruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen von als Substituenten Q eine Gruppe = N-OH enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Halogenpyrimidinen der allgemeinen Formel (VII) hergestellt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vorgenommen. Als solche sind insbesondere Alkalihydride und Alkaliamide geeignet. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Ether (Tetrahydrofuran, Dibutylether) oder in Benzol oder in dessen Homologen bei Temperaturen von 30-140 *C, vorzugsweise 50-100 ’C, vorgenommen.
Gemäß der Verfahrensvariante d) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für eine Gruppe der Formel -C(0)NHR3 steht, hergestellt, indem als Substituenten Q eine Gruppe =N-OH enthaltende Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit Isocyanaten der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol oder einem Benzolhomologen, in Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform beziehungsweise in deren Gemischen vorgenommen. Die Reaktionstemperatur beträgt 0-80 *C, vorzugsweise 15-30 *C. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise, zur Beispiel durch Eindampfen des Lösungsmittels, gewonnen bzw. gereinigt werden.
Die im Sinne der Erfindung als Ausgangsstoffe eingesetzten Benz[e]indene der allgemeinen Formel (II) mit Q = = N-OH sind bekannt [J. Chem. Soc. 1952, 3605-3607; J. Chem. Soc. 1958, 2437-2440] und können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die als Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind in J. Chem. Soc.1958, S. 10800-4 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können zum Beispiel auf die in der ungarischen Patentschrift Nr. 201 324 beschriebenen Weise oder gemäß J. Pharm. Sei. 58, 138-141 (1969) hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel (V), die Isocyanate der allgemeinen Formel (VI) und die Halogenpy-rimidine der allgemeinen Formel (VII) sind handelsübliche Produkte beziehungsweise in bekannter Weise herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle tranquillo-sedative, antispasmische, schmerzstillende, lokalanaesthetische und entzündungshemmende Wirkungen sowie Antianginawirkungen auf und sind nur mäßig toxisch. Zum Nachweis der biologischen Wirksamkeit der Verbindungen wurden die folgenden Versuche vorgenommen. I. Akute Toxizität
Die Versuche wurden an 20-25 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechts vorgenommen, wobei pro Dosis 6-10 Tiere verwendet wurden. Die Verbindungen wurden in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht, die maximale Dosis betrug 1000 mg/kg. Die endgültige Mortalität wurde am 7. Tag nach der Verabreichung bestimmt. Die Tiere wurden unter den üblichen Laborbedingungen gehalten. Die LDso-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon [Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949). Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. 5 ΑΤ 403 580 Β
Tabelle 1
Akute Toxizität an Mäusen Verbindung (Beispiel) LDso mg/kg Verbindung (Beispiel) LD50 mg/kg 4 600 8 > 1000 7 700 22 > 1000 3 640 9 320 11 > 1000 18 > 1000 1 820 19 > 1000 12 > 1000 17 660 Chlorpromazin 315 Thioridazine 360-685* Chlordiazepoxid 650 Meprobamat 1350 ’ Literaturwert 2. Tranquillo-sedative Wirkung
Die die Hexobarbitalnarkose potenzierende Wirkung wurde an Gruppen von je 6 Mäusen untersucht. Eine Stunde nach Verabreichung (p. o.) der zu untersuchenden Verbindung beziehungsweise des Trägers wurde durch Gabe von 40 mg/kg Hexobarbital Schlaf hervorgerufen. In den mit den Substanzen behandelten Gruppen wurden die Tiere, deren Schlafdauer mehr als das 2,5fache der Schlafdauer der Kontrollgrup-pe betrug, als positiv betrachtet. Aus den erhaltenen Häufigkeitswerten wurden mit der o. g. Methode die ED50 -Werte errechnet. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 2.
Tabelle 2
Narkosepotenzierende Wirkung an Mäusen Verbindung (Beispiel) ED50 (mg/kg) (oder bei der jeweiligen Dosis beobachtete Wirkung) 1 200 (100 %) 12 200 (83 %) 8 100 (67%) 19 67 17 11 Mebrobamat 260
Die auf die spontane Motilität ausgeübte Wirkung wurde mittels der Methode von Borsy et al. mit Hilfe eines Dews-Gerätes mit 10 Kanälen untersucht, wobei für jeden Kanal Gruppen von 3 Mäusen verwendet wurden. Eine Stunde nach Verabreichung (per os) der zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise des Trägers wurden die Tiere in das Gerät gesetzt, und über 30 Minuten wurde die Anzahl der Unterbrechungen des IR-Lichtstrahles gemessen. Aus diesen Daten wurden mit Hilfe einer Regressionsgeraden die IDso-Werte (50 %ige Hemmung hervorrufenden Dosen) bestimmt [Borsy, J., Csänyi, E., Lazär, I.: Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1 (1960)). Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Motilitätshemmende Wirkung Verbindung (Beispiel) ID50 (mg/kg) 12 ca. 100 19 43 17 6 Meprobamat 232 6
AT 403 580 B
Die wirkungsvollste Verbindung der Strukturgruppe, die Verbindung gemäß Beispiel 17, wurde hinsichtlich der tranquillo-sedativen Wirkung gründlicher untersucht. Es sollte festgestellt werden, ob die Wirkung der Verbindung in der Humantherapie eher als antipsychotisch oder als anxiolytisch einzustufen ist. 2A. Antipsychotische Wirkung
Die antipsychotische (neuroleptische) Wirkung wurde an Hand der Stärke der Hemmung des erlernten bedingten Abwehrreflexes gemessen. Die Versuche wurden mit zu Beginn des Versuches 120-150 g schweren männlichen Wistar-Ratten vorgenommen. Die Versuchsanordnung war eine sog. Shuttle-box, die aus zwei voneinander durch eine Wand getrennten Räumen der Maße 24x24,5x23 cm bestand. In der Trennwand befand sich ein Tor der Größe 6x9 cm. In der Shuttle-box ist es die Aufgabe der Tiere, bei einem bestimmten Warnsignal durch das Tor aus der einen Raumhälfte hinüber in die andere zu gehen. Das warnende (bedingte) Signal erscheint immer in der Raumhälfte, in der sich das Tier gerade aufhält. Der bedingte Reiz (CS) war ein 15 Sekunden lang dauerndes, blinkendes (1 Hz) weißes Licht. Der unbedingte Reiz (US) war ein randomisierter Stromschlag (0,6 mA)in die Sohle, der während der letzten 5 Sekunden des bedingten Reizes erschien. Der Durchgang aus der einen Raumhälfte in die andere während des CS wurde als Vermeidungstaktik, der Durchgang während der Zeit des US als Fluchtantwort gewertet. Beide Verhaltensweisen stellten den eben aktuellen Reiz ab, die Probe war zu Ende. Die Zeitdauer bis zur folgenden Probe (intertrial interval, ITI) betrug 15 Sekunden. Täglich wurde eine Seance gehalten, die aus 80 Proben bestand. Als Lernergebnis wurde die Anzahl der erfolgreichen Vermeidungstaktiken in Prozent der Gesamtanzahl der Proben gewertet. Die neuroleptische Wirkung wurde an Tieren gemessen, die nach der Stabilisierung des bedingten Reflexes eine Leistung von wenigstens 75 % zeigten. Die Ratten wurden wöchentlich einmal, vor der Versuchsdurchführung, mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Bei der Auswertung der Wirkung der Neuroleptika wurde als Kontrolle in jeder Gruppe die Leistung der Versuchstiere am Vortag betrachtet. Aus den erhaltenen Daten wurden die IDso-Werte (die zu 50 % hemmende Dosis) errechnet.
Die Anwendung der Neuroleptika in der Humanmedizin wird vor allem durch das als Nebenwirkung eintretende extrapyramidale Syndrom gehindert. Das Modell dieses Syndroms im Tierexperiment ist die mit den Verbindungen hervorgerufene Katalepsie. Nach der Methode von Morpurgo wurden Untersuchungen an Wistar-Ratten von 150-150 g Körpermasse vorgenommen. 60 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen wurde die Katalepsie wie folgt bonitiert. Die Vorderbeine der Ratte wurden zuerst auf einen 3 cm hohen, dann auf einen 9 cm hohen Gummistopfen gesetzt. Wenn das Tier innerhalb von 10 Sekunden seine Körperhaltung nicht korrigierte, gab es in der niedrigeren Position pro Bein 0,5 Punkte, in der höheren Position pro Bein einen Punkt, insgesamt also höchstens 3 Punkte. Die Bewertung wurde 4 Stunden lang alle 30 Minuten wiederholt, und zur Bewertung der kataleptogenen Wirkung wurde der höchste Punktwert herangezogen. Aus den Daten wurde die geringste wirksame Dosis (MED, die kleinste Dosis, die eine statistisch bereits signifikante Wirkung hat) bestimmt [Morpurgo, C.: Arch. Int. Pharmaco-dyn., 137, 87 (1962)]. Die Daten sind in der Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Antipsychotische Wirkung an Ratten Verbindung (Beispiel) Bedingter Reflex EDso (mg/kg) Katalepsie MED (mg/kg) Therapeutischer Index' 17 26,3 100 3,8 Chlorpromazin 13,2 20 1,5 Thioridazin 108 80 0,7 ’ Katalapsie-MED/IDso des bedingten Reflexes
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung gemäß Beispiel 17 antipsychotisch stärker als Thioridazin, jedoch schwächer als Chlorpromazin wirkt, daß jedoch das Dosisverhäitnis zwischen Nebenwirkung und Hauptwirkung wesentlich günstiger ist als das der Referenzsubstanzen, was eine bessere therapeutische Sicherheit bedeutet. 7
AT 403 580 B 2b. Anxiolytische Wirkung
Die anxiolytische Wirkung wurde mit der Methode von Vogel et al. gemessen. 160-180 g schwere Wistar-Ratten männlichen Geschlechts erhielten 48 Stunden vor dem Versuch nichts mehr zu trinken beziehungsweise 24 Stunden vor dem Versuch nichts mehr zu essen. Die zu untersuchenden Substanzen beziehungsweise die Träger wurden eine halbe Stunde vor der Messung intraperitoneal verabreicht. In der Versuchskammer konnten die Ratten aus dem in die Kammer hineinragenden Tränkrohr trinken. Nach jedem 20. Lecken gab das Gerät jedoch durch das Tränkrohr einen Stromschlag von 2 mA Stärke ab. Während der 5minütigen Messung wurde registriert, wie viele Stromschläge die Tiere zu ertragen gewillt sind, um ihren Durst zu stillen. Die Wirkung der Verbindungen wird in dem prozentualen Anstieg der tolerierten Stromschläge ausgedrückt. Für jede Verbindung wurde die geringste effektive Dosis (MED) festgelegt [Vogel, J.R., Beer, B„ Clody, D. E.: Psychopharmakologie (Bert.), 21, 1, /1971/]. Die Daten sind in der Tabelle 5 enthalten.
Tabelle 5
Anxiolytische Wirkung an Ratten Verbindung (Beispiel) MED (mg/kg) 17 0,1 Chlordiazepoxid 2,5 Meprobamat 25
Die Verbindung gemäß Beispiel 17 übertrifft die anxiolytische Wirkung der Referenzsubstanzen um Größenordnungen.
Es kann festgehalten werden, daß die Verbindung gemäß Beispiel 17 in höheren Dosen neuroleptisch, in geringeren Dosen anxiolytisch wirkt. 3. Krampfhemmende Wirkung
Die Versuche zur Hemmung des durch Pentetrazol ausgelösten Krampfes wurden nach der modifizierten Methode von Benzinger und Hane an 20-25 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechts durchgeführt. An Gruppen aus 6-12 Tieren wurden die durch eine Dosis von 125 mg/kg ip. Pentetrazol ausgelösten Tonusextensorkrämpfe der hinteren Gliedmaßen aufgezeichnet. Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise der Träger werden eine Stunde vor Gabe des Pentetrazois verabreicht (p.o.) [Benzinger, R„ Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)].
Die Hemmung des Nikotinkrampfes und der Letalität wurde mittels der Methode von Stone an Mäusen untersucht. Eine Stunde, nachdem die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise der Träger oral verabreicht worden waren, bekamen die Tiere 1,4 mg/kg Nikotin intravenös. Die Krämpfe und die Mortalität innerhalb einer Stunde wurden bei den behandelten und bei den Kontrollgruppen registriert [Stone, C. C„ Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419 (1958)].
Gruppenweise wurde das Verhältnis von an Krämpfen leidenden Tieren:behandelten Tieren festgestellt, und daraus wurden mit Hilfe von Dosis-Wirkungs-Kurven nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon die EDso-Werte berechnet. Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle 6 zusammengestellt. 8
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Tabelle 6
Krampfhemmende Wirkung an Mäusen Verbindung (Beispiel) Pentetrazolkrampf EDso (mg/kg) Nikotinkrampf EDso (mg/kg) 4 - 4 3 96 29 11 84 - 12 30 - Trimethadion 400 - Trihexyphenidyl - 20 75 4. Schmerzstillende Wirkung
Die schmerzstillende Wirkung wurde mittels der Methode von Newboult an 20-25g schweren NMRI-Mäusen untersucht. Eine Stunde, nachdem die Tiere mit den zu untersuchenden Verbindungen beziehungs-20 weise mit dem Träger per os behandelt worden waren, bekamen sie 0,75 %ige Essigsäure in einem Volumen von 20 ml/kg. Zwischen der 5. und der 10. Minute nach der Verabreichung der Essigsäure wurden die charakteristischen Writhing-Reaktionen der Tiere gezählt. Die in diesen 5 Minuten beobachtete Writhing-Zahl wurde in Prozent des Wertes der Kontrolle ausgedrückt. Pro Dosis wurden wenigstens 10 Mäuse eingesetzt. Die zu 50 % hemmende Dosis (ID50) wurde mit Regressionsgeraden bestimmt [Newbould, B.B.: 25 Brit. J. Pharmacol., 35, 487 (1969)].
Tabelle 7
Schmerzstillende Wirkung an Mäusen Verbindung (Beispiel) IDso 19 65 17 14 Acetylsalicylsäure 261 Paracetamol 421 5. Wirkung gegen Angina 40
Zu den Versuchen wurden männliche Ratten von 180-220 g Körpermasse eingesetzt. Die Tiere wurden mit Chloralosegas narkotisiert, das EKG wurde über Nadelelektroden in einer Standard-Il-Ableitung registriert. Die Wirkung gegen Angina wurde nach der Methode von Nieschultz untersucht. Die experimentelle Koronarinsuffizienz wurde durch 4 lU/kg Glanduitrin iv. ausgelöst. Die Höhe der T-Welle wurde vor und 45 nach der Verabreichung des Glanduitrins sowohl in der Kontrollgruppe wie auch bei den behandelten Tieren gemessen. [Nieschultz, E., Popendiker, K., Hoffmann, I.: Arzneim.-Forsch., 5, 680 (1955)]. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 8 zusammengefaßt. 50 9 55
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Tabelle 8
Antianginawirkung an Ratten Verbindung (Beispiel) Hemmung bei 2 mg/kg (%) EDso (mg/kg) 4 100 0,19 11 54 12 56 8 56 22 59 18 59 17 50 Prenylamin 41 6,6 6. Lokalanaesthetische Wirkung
Die Untersuchungen wurden nach der Methode von Truant d'Amato durchgeführt. Mit einer 1 cm langen Nadel wurden 0,2 ml Untersuchungssubstanz in die Umgebung des Nervus ischiadicus, in die Mitte des Femur injiziert. Als Kriterium der Anaesthesie wurde das Fehlen der motorischen Kontrolle der Beinmuskeln betrachtet. Die Wirkungsdauer wurde registriert, und an Hand der Dosis-Wirkungs-Kurve wurden die ECso-Werte berechnet (Konzentration, die 50 %ige Wirkung hervorruft) [Truant d’Amato, A. P., Wiedling, S.: Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)]. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 9 enthalten.
Tabelle 9
Lokalanaesthetische Wirkung Verbindung (Beispiel) ECso (%) 4 0,18 7 0,20 9 0,20 Lidocain 0,19 7. Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung wurde am Carrageenin-Ödem nach der Methode von Winter et al. bestimmt. 150-180 g schweren Wistar-Ratten wurde in die Plantarregion der Hinterpfote 0,1 ml 1 %iges Carrageenin injiziert. Die Tiere bekammen 12 Stunden lang kein Futter (jedoch Wasser ad libitum) und wurden eine Stunde vor der Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen mit Leitungswasser hydratiert (30 ml/kg). Die Tiere wurden mit den Substanzen bzw. dem Träger (10 ml/kg) behandelt, und eine Stunde später erfolgte die Verabreichung des Entzündung hervorrufenden Stoffes. Das Volumen der Pfoten wurde vor der Verabreichung und 3 Stunden danach mit dem Pletismometer bestimmt, indem der durch die Volumenänderung verdrängte Flüssigkeitsmenge an der mm-Skala abgelesen wurde. Aus den Daten wurde die eine 30 %ige Hemmung bewirkende Dosis (ID30) mit Hilfe der Regressionsgeraden berechnet [Winter, C. A., Risley, E. A., Nuss, G. W.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)]. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 10 zusammengefaßt. 10
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Tabelle 10
Entzündungshemmende Wirkung an Ratten Verbindung (Beispiel) IDao 17 40 Acetylsalicylsäure 62 Paracetamol 195
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze können in der Medizin in Form von Wirkstoffe und inerte, nicht-toxische, feste und/oder flüssige Trägerstoffe enthaltenden Präparaten angewendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelindustrie üblichen Weise hergestellt, zum Beispiel, indem man den Wirkstoff mit den inerten, anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt und die Mischung in eine zur Verabreichung geeignete Form bringt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1 3-{2-(N,N-Dimethylamino)-ethoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) 2,3-Dihydro-1H-benz[e]inden-3-on-oxim (19,72 g, 0,1 Mol) wird in konzentrierter (30-40 %iger) wäßriger Alkaliiauge (Natronlauge und/oder Kalilauge) in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd zum Salz umgesetzt. Dieses wird mit 15,85 g (0,11 Mol) 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin-hydrochlorid bei 40-50 *C umgesetzt. Es wird so lange gerührt, bis in dem Reaktionsgemisch dünnschichtchromatographisch kein Oxim mehr nachzuweisen ist (Kieselgel 60 F2s+, Ethanol: Ammoniumhydroxyd 9:1). Das Reaktionsgemisch wird auf 600 g Eiswasser gegossen und mit 400 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Extrahieren mit n-Hexan gereinigt.
Ausbeute: 19,03 g (70,9 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 237-241 *C
Elementaranalyse für C17H21CIN2O (304,83) berechnet, %: C 66,98 H 6,94 CI 11,63 N 9,19 gefunden, %: C 66,81 H 6,92 CI 11,56 N 9,20 UV: \max 242 nm (« = 33922) 250 nm (« = 44506) 260 nm (« = 39153)
Beispiel 2 3-[2-(N,N-Dimethylamino)-propoxyimino-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid 3-Chlor-N,N-dimethyl-propylamin-hydrochlorid (17,4 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 22,42 g (74,9 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 226-228 "C 11
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Elementaranalyse für C18H23CIN2O (318,84) berechnet, %: C 67,80 H 7,27 CI 11,12 N 8,78 gefunden, %: C 67,69 H 7,14 CI 11,15 N 8,73 UV: max 253 nm ( = 43799) 262 nm ( = 38229)
Beispiet 3 3-[2-(N,N-Diethylamino)-ethoxyimino]-2,3-dihydro-1H-ben4e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid 2-Chlor-N,N-diethylethylamin-hydrochiorid (18,93 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 23,21 g (78,3 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 207-211 *C
Elementaranalyse für C19H25CIN2O (332,87) berechnet, %: C 68,55 H 7,57 CI 10,65 N 8,42 gefunden, %: C 68,43 H 7,65 CI 10,73 N 8,35 UV: max 243 nm ( = 33124) 254 nm ( = 48731) 262 nm ( = 38844)
Beispiel 4 3-[2-(N-1-methylethyl-2-propylamino)-ethoxy-imino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid N-(2-Chlorethyl)-N-(1 -methyl-ethyl)-2-propanamin-hydrochlorid (22,02 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 24,82 g (76,5 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 190-197 ’C
Elementaranalyse für C21 H2< iCIN20 (360,92) berechnet, %: C 69,88 H 8,10 CI 9,82 N 7,76 gefunden, %: C 69,72 H 8,24 CI 10,06 N 7,61 UV: max 242 nm ( = 32826) 253 nm ( = 45125) 261 nm ( = 40103)
Beispiel 5 (±)-3-[1-(N,N-Dimethylamino-2-methyl)-ethoxylmino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid 1-Chlor-N,N-dimethyl-2-propanamin (13,38 g, 0,11 Mol) verwendet. Ausbeute: 24,15 g (84,9 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 234-236 *C 12
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Elementaranalyse für Ci8H23CIN20 (318,85) berechnet, %: C 67,80 H 7,23 CI 11,12 N 8,79 gefunden, %: C 67,74 H 7,18 CI 11,23 N 8,67 UV: Xmax 243 nm {« = 35307) 252 nm (<· = 45796) 261 nm (« = 40066)
Beispiel 6 3-[3-(2,N,N-Trimethylamino)-propoxyimlno]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid 3-Chlor*2,N,N-trimethylpropylamin (14,92 g, 0,11 Mol) verwendet. Ausbeute: 27,57 g (93,0 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 194-196 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für Ci9H2sCIN20 (332,822) berechnet, %: C 68,56 H 7,57 CI 10,65 N 8,41 gefunden, %: C 68,41 H 7,45 CI 10,68 N 8,36 UV: Xmax 243 nm (« = 33070) 253 nm (« = 42544) 262 nm (e = 36457)
Beispiel 7 3-[2-(N-Pyrrolidinyl)-ethoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin-hydrochlorid N-(2-Chlorethyl)-pyrrolidinylamin-hydrochlorid (18,71 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 20,95 g (71,2 %) Schmp.: 89-92 *C (Benzin)
Hydrochlorid/Ethanol (1/1/1) Schmp.: 219-227 *C (Ethanol)
Elementaranalyse für C2i H29CIN2 02(376,94) berechnet, %: C 66,92 H 7,56 CI 9,41 N 7,43 gefunden, %: C 66,90 H 7,56 CI 9,37 N 7,40 UV: Xmax 253 nm (e = 37042) 260 nm (« = 41210)
Beispiel 8 3-[2-(N-Piperidinyl)-ethoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benzte]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid N-(2-Chlorethyl)-piperidin-hydrochlorid (20,25 g, 0,11 Mol) verwendet. Ausbeute: 27,14 g (88,0 %) Öl Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 209-214 *C (Isopropanol) 13
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Elementaranalyse für C20H25CIN2O (344,89) berechnet, %: C 69,65 H 7,31 CI 10,28 N 8,12 gefunden, %: C 69,70 H 7,28 CI 10,22 N 8,02 UV: Xmax 244 nm (« = 34500) 252 nm (« = 43988) 260 nm (« = 37981)
Beispiel 9 3-[2-(N-Piperidinyl)-propoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid N-(3-Chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid (21,8 g, 0,11 Mol) verwendet. Ausbeute: 26,28 g (81,5 %)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 205-208 ”C
Elementaranalyse für C21H27CIN2O (358,93) berechnet, %: C 70,27 H 7,58 CI 9,89 N 7,80 gefunden, %: C 70,30 H 7,55 CI 9,90 N 7,74 UV: Xmax 253 nm (e = 37950) 262 nm (e = 38284) 280 nm (< = 12820)
Beispiel 10 3-[2-(Hexahydro-1 H-azepinyl)-ethoxyiminol-2,3-dihydro-1 H-benzteJinden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin-hydrochlorid 1 -(2-Chlorethyl)-hexahydro-1 H-azepin-hydrochlorid (21,8 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 26,22 g (81,3 %) Schmp.: 46-47 * C Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 208-219 *C (Ethanol) UV: Xmax 243 nm (t 253 nm (« 261 nm (< = 34766) = 46986) = 41378)
Elementaranalyse für C21H27CIN2O (358,920) berechnet, %: gefunden, %: C 70,27 C 70,30 H 7,58 H 7,64 CI 9,88 CI 9,76 N 7,81 N 7,80
Beispiel 11 3-[2-( N-Morphol ino )-ethoxyimino]-2,3-dihydro-1 H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor-Ν,Ν-dimethylethylamin-hydrochlorid 4-(2-Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid (20,47 g, 0,11 Mol) verwendet. Ausbeute: 24,77 g (79,8 %)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 197-216 *C (Ethanol) 14
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Elementaranalyse für C19H23CIN2O2 (346,870) berechnet, %: C 65,79 H 6,68 CI 10,22 N 8,08 gefunden, %: C 65,65 H 6,68 CI 10,25 N 8,15 UV: Xmax 242 nm (<= = 33503) 254 nm (£ = 43875) 262 nm (f = 38288)
Beispiel 12 3-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2-Chlor- N, N-dimethylethylamin-hydrochlorid 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid (34,06 g, O, 11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 34,46 g (79,4 %) Schmp.: 165-168 *C (Aceton)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 198-203 *C (Ethanol)
Elementaranalyse für C26H29CI2N3O (470,452) berechnet, %: C 66,38 H 6,22 CI 15,07 N 8,93 gefunden, %: C 66,38 H 6,22 CI 15,11 N 8,90 UV: Xmax 250 nm (£ = 69748) 260 nm (£ = 41948)
Beispiel 13 3-i3-(N-Phthalimido)-propoxiimfno]-2,3-dihydro-1H-benzte]inden 19,72 g (0,1 Mol) 2,3-Dihydro-1H-benz[e]inden-3-on-oxim wird mit 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) in Dimethylformamid zum Salz umgesetzt und dann bei 40-50 *C mit 29,49 g (0,11 Mol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid zur Reaktion gebracht. Es wird so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Oxim mehr nachweisbar ist (Kieselgel 60 F254, Ethanol:Ammoniak 9:1). Das Gemisch wird mit Ethanol versetzt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert.
Ausbeute: 30,29 g (78,8 %) Schmp.: 161-163 ’C (Methylethylketon)
Elementaranalyse für C24H20N2O3 (384,44) berechnet, %: gefunden, %: C 74,98 C 74,81 H 5,24 H 5,24 N 7,29 N 8,15 UV: Xmax 219 nm (£ = 51786) 232 nm (£ = 39809) 240 nm (£ = 37521)
Beispiel 14 3-(2-Pyrimidinyl-oxyimino)-2,3-dihydro-lH-benz[e]lnden
Man arbeitet auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt N-(3· Brompropyl)-phthalimid 2-Chlorpyrimidin (12,60 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 21,97 g (79,8 %) Schmp.: 176-178 "C (Isopropanol) (E)-2-Butendioat (2/1) Schmp.: 190-195 *C (Ethanol) 15
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Elementaranalyse für C38H30N6O6 (666,67) berechnet, %: gefunden, %: C 68,45 C 68,47 H 4,53 H 4,47 N 12,61 N 12,58 UV: Xmax 252 nm (« = 100438) 262 nm (< = 93834)
Beispiel 15 3-[1*(2,3-Epoxy)-propoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden 19,72 g (0,1 Mol) 2,3-Dihydro-1H-benz[e]inden-oxim wird mit 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) in Dimethylformamid zum Salz umgesetzt und dann bei 40-50 ’C mit 10,17 g (0,11 Mol) 1,2-Epoxy-3-chlorpropan zur Reaktion gebracht. Es wird so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Oxim mehr nachweisbar ist (Kieselgel 60 F25*, EthanokAmmoniak 9:1). Das Gemisch wird mit Ethanol versetzt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Produkt kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden.
Ausbeute: 21,61 g (85,3 %) Schmp.: 74-76 · C (n-Hexan)
Elementaranalyse für C1SH15NO2 (253,30) berechnet, %: gefunden, %: C 75,87 C 75,79 H 5,97 H 5,97 N 5,53 N 5,51 UV: \max 244 nm (« = 32619) 253 nm (« = 41745) 262 nm (* = 35645)
Beispiel 16 3-{3-[N-(1-Methylethyl)-2-propanamino]-2-hydroxypropoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benzte]inden a) gemäß Beispiel 15 b) Das gemäß Beispiel 15 erhaltene Produkt (21,65 g, 0,085 Mol) wird in Ethanol am Siedepunkt des Gemisches mit 9,51 g (0,094 Mol) N-(1-Methylethyl)-2-propanamin umgesetzt. Es wird so lange gekocht, bis im Reaktionsgemisch die Ausgangsverbindung dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar ist (Kieselgel 60 F2S4, Ethanol:Ammoniak 9:1). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch sauer-basisches Umfällen gereinigt.
Ausbeute: 26,82 g (89 %)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 179-186 *C (Methylethylketon)
Elementaranalyse für C22H33CIN2O3 (408,98) berechnet, %: C 64,61 H 8,13 CI 8,67 N 6,85 gefunden, %: C 64,57 H 8,11 CI 8,69 N 6,94 UV: Xmax 242 nm (£ = 33743) 253 nm (« = 42625) 262 nm (e = 36938) 16
AT 403 580 B
Beispiel 17 3-[3-(Cyclopropylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin Cyclopropylamin (5,37 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 21,37 g (81 %) Schmp.: 86-87 "C (n-Hexan:Ethylacetat 9:1)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 167-176 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für C13H23 CIN2O2 (346,87) berechnet, %: C 65,79 H 6,68 CI 10,22 N 8,08 gefunden, %: C 65,71 H 6,65 CI 10,22 N 8,00 UV: \max 241 nm (« = 30179) 252 nm (e = 37285) 261 nm (<= = 33263)
Beispiel 18 3-{3-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benzfe]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(l-Methylethyl)-2-propanamin 1-(2-hydroxyethyl)-piperazin (12,24 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 24,71 g (75,8 %) Schmp.: 104-107 *C (Z)-2-Butendioat (1/2) Schmp.: 183-187 *C (Ethanol)
Elementaranalyse für C30H37N3O11 (615,65) berechnet, %: C 58,53 H 6,06 N 6,83 gefunden, %: C 58,47 H 6,10 N 6,76 UV: \ma* 214 nm (« = 30800) 254 nm (e = 39011) 263 nm (« = 33671)
Beispiel 19 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benz{e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin (21,15 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 37,3 g (83,7 %)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 187-190 *C
Elementaranalyse für C27H32CIN3O3 (482,03 ) berechnet, %: C 67,27 H 6,69 CI 7,36 N 8,72 gefunden, %: C 67,21 H 6,63 CI 7,37 N 8,68 UV: \max 242 nm (« = 37553) 252 nm (e = 43057) 260 nm (e = 36165) 17
AT 403 580 B
Beispiel 20 3-{3-i4-(3-Chlorphenyl)-1-plperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin 1 -(3-Chlorphenyl)-piperazin verwendet.
Ausbeute: 41,63 g (92,5 %) Schmp.: 153-156 · C (Z)-2-Butendioat (1/2) Schmp.:153-156 *C
Elementaranalyse für C30H32CIN3O6 (566,07 ) berechnet, %: C 63,65 H 5,70 CI 6,26 N 7,43 gefunden, %: C 63,69 H 5,76 CI 6,27 N 7,50 UV: Xmax 244 nm (e = 45139) 252 nm (« = 52298) 262 nm (« = 40837)
Beispiel 21 3-(0-Allylcarbamoyl)-oxim-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden 19,72 g (0,1 Mol) 2,3-Dihydro-1H-benz[e]inden-oxim werden in Dichlormethan mit 9,14 g (0,11 Mol) Allylisocyanat bei 16-28 *C umgesetzt. Die Umsetzung ist beendet, wenn sich im Gemisch dünnschichtchromatographisch kein Oxrm mehr nachweisen läßt.
Ausbeute: 27,67 g (98,7 %) Schmp.: 161-166 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für C17H16N2O2 (280,33 berechnet, %: gefunden, %: C 72,84 C 72,82 H 5,75 H 5,72 N 10,00 N 9,66 UV: Xmax 243 nm (t = 36067) 250 nm (« = 54527) 260 nm (« = 55017)
Beispiel 22 3-(0-Cyclohexyl-carbamoyl)-oxim-2,3-dihydro-1H-benz(e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 21 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt Allylisocyanat 13,77 g (0,11 Mol) Cyclohexylisocyanat verwendet.
Ausbeute: 31,91 g (99 %) Schmp.: 176-184 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für C20H22N2O2 (322,42) berechnet, %: gefunden, %: C 74,51 C74.51 H 6,88 H 6,92 N 8,69 N 8,67 UV: 244 nm (< = 35713) 252 nm (« = 54914) 260 nm (« = 54564) 18
AT 403 580 B
Beispiel 23 3-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxyimino)*2,3-dihydro-lH-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin Cyclohexylamin (9,32 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 23,97 g (80 %) Schmp.: 131-132 *C (Ethanol)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.:204-211 "C (Ethanol) io 15 UV: λη
Elementaranalyse für C22H2 5CIN2O2 (388,9) berechnet, %: C 67,94 H 7,52 CI 9,12 N 7,20 gefunden, %: C 67,75 H 7,49 CI 9,29 N 7230 20 244 nm (e 253 nm (e 262 nm (e 282 nm (« 301 nm (« 31696) 40483) 34411) 13685) 11670) 25
Beispiel 24 3-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxypropoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benztelinden ydro-1 H-benz[e]inden dih- a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. 30 b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin (18,49 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 32,5 g (85,0 %) Schmp.: 155-159 *C (Toluol)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.:199-211 ’C (Ethanol)
Elementaranalyse für C» H29 CI2N3O2 (486,46 ) berechnet, %: C 64,19 H 6,01 CI 14,58 N 8,64 gefunden, %: C 64,23 H 6,13 CI 14,41 N 8,99 35 UV: Xmax 253 nm (« = 55614) 40 262 nm («= = 44063) 280 nm (« = 15401) 290 nm (e = 18310) 302 nm (e = 14460) 4S Beispiel 25 3*{3-[4-(4*Fluorphenyl-methyl)-1-piperazinyl}-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-dihydro-lH-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. 50 b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin 1-[4-Fluorphenyl-methyl]-piperazin (18,26 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 34,58g (91,0 %) Schmp.: 114-116 *C (Ethanol)
Hydrochlorid (1/2) Schmp. 207-213 *C (Ethanol) 19 55
AT 403 580 B
Elementaranalyse für C27H32FCI2N3O2 (520,49 ) berechnet, %: C 62,31 H 6,19 F 3,65 CI 13,62 N 8.07 gefunden, %: C 61,89 H 6,42 F 3,53 CI 13,62 N 8,12 UV:\max 242 nm (« = 31569) 253 nm (f = 35082) 262 nm (e = 35370) 290 nm (« = 15891) 302 nm (* = 12381)
Beispiel 26 3-{3-[4-(4-Chlorphenyl-methyl)-1-piperazinyi]-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-dihydro-1H-benzle]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin 1-(4-(4-Chlorphenyl)-methyl}-piperazin (19,81 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 36,48g Schmp.: 138-140 ' C (Ethanol)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 207-214 *C (Ethanol)
Elementaranalyse für C27H32CI3N3O2 (536,95 ) berechnet, %: C 60,39 H 6,01 CI 19,81 N 7,83 gefunden, %: C 60,33 H 6,01 CI 19,57 N 7,83 UV: \max 244 nm (« = 31425) 263 nm (t = 35082) 281 nm (<= = 13726) 292 nm (* = 15911) 304 nm (e = 12727)
Beispiel 27 3-{3-[4-(Pyrid-2-yl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-clihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin 1 -(2-Pyridyl)-piperazin (15,34 g, 0,094 Mol) verwendet.
Ausbeute: 30,80 g (87 %) Schmp.: 138-140 *C (Ethanol)
Hydrochlorid (1/2) Schmp.: 172-175 *C (Methanol)
Elementaranalyse für C2SH30CI2 N* O2 (489,46) berechnet, %: C 61,35 H 6,18 C114,49 N 11,45 gefunden, %: C 59,58 H 6,09 CI 14,14 N 11,00 UV: Xmax 242 nm <« 262 nm (« 282 nm (* 290 nm <« 300 nm (« = 44245) = 36093) = 17853) = 19404) = 15677) 20
AT 403 580 B
Beispiel 28 3-[(3-Allylamino)-2-hydroxy-propoxyimino)-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäB Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 16b mit dem Unterschied, daß man statt N-(1-Methylethyl)-2-propanamin Allylamin (6,28 g, 0,11 Mol) verwendet.
Ausbeute: 20,84 g (79 %) Schmp.: 74-76 * C (n-Hexan)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 188-197 * C (Ethanol)
Elementaranalyse für Cis^a CIN2O2 (346,87) berechnet, %: C 65,79 H 6,68 CI 10,22 N 8,08 gefunden, %: C 65,30 H 6,73 CI 10,20 N 8,37 UV: \max 243 nm (« = 30817) 253 nm (e = 38826) 262 nm (« = 33850) 281 nm (« = 13200) 290 nm (t = 15532) 302 nm (< = 12690)
Beispiel 29 (±)-3-(3-Propylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-2,3-dihydro-1H-benz{e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Das Produkt gemäß Beispiel 15 (21,61 g, 0,085 Mol) wird im Bombenrohr bei 90-100 *C (Ölbad) mit 60,31 g (1,02 Mol) Propylamin 12 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Abdestillieren des Aminüberschusses wird das Produkt durch sauer-basisches Umfällen gereinigt.
Ausbeute: 22,04 g (83 %) Schmp.: 80-81 *C (n-Hexan:Ethylacetat)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 217-220 ‘C (Ethylacetat)
Elementaranalyse für C19H25 co CO co co CM 0 0 CM z berechnet, %: C 65,42 H 7,22 CI 10,16 N 8,03 gefunden, %: C 65,61 H 7,13 CI 10,18 N 8,01 UV: \(nax 143 nm (i = 31155) 253 nm (« = 38479) 262 nm (« = 34045) 280 nm (« = 13477) 290 nm (« = 15919) 302 nm (e = 12735)
Beispiel 30 3-[3-(1-Methyl-ethyl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet auf die im Beispiel 29b beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin Isopropylamin (60,31 g, 1,02 Mol) verwendet.
Ausbeute: 22,3 g (84 %) Schmp.: 107-108 *C (Cyclohexan)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 210-216 -C (Ethanol) 21
AT 403 580 B
Elementaranalyse für C19H25N2CIO2 (348,88) berechnet, %: C 65,41 H 7,22 CI 10,16 N 8,03 gefunden, %: C 65,73 H 6,98 CI 9,92 N 8,18 UV: \mtx 244 nm (« = 34000) 252 nm (« = 41405) 263 nm (« = 37856) 282 nm (e = 14375) 291 nm (« = 16564) 303 nm (« = 1775)
Beispiel 31 3-[3-(1,1-Dlmethyl-ethyl-amino)-2-hydroxy-propoxy-imino]-2,3-dihydro-1 H-benz{e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet auf die im Beispiel 29b beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin tert.-Butylamin (74,60 g, 1,02 Mol) verwendet.
Ausbeute: 23,72 g (85,5 %), Schmp.: 128-129 *C (Isopropanol) Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 226-227 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für C20H27N2CIO2 (362,92) berechnet, %: C 66,19 H 7,50 CI 9,77 N 7,72 gefunden, %: C 66,57 H 7,68 CI 9,82 N 7,82 UV: \max 244 nm (< = 31879) 254 nm (t = 40024) 263 nm (« = 35600) 281 nm (e = 16520) 291 nm (e = 16520) 300 nm (< = 13264)
Beispiel 32 3.{3-[{1,1-Dimethyl-propin-2-yl)amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-2,3-dlhydro-1H-ben4e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 15. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 29b mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin 1,1-Dimethyl-propin-2-yl-amin verwendet (84,8 g, 1,02 Mol).
Ausbeute: 23,67 g (82,8 %) Schmp.: 113-114 *C (Isopropanol)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 220-224 *C (Ethanol)
Elementaranalyse für C21H25CIN2O2 (372,90) berechnet, %: C 67,64 H 6,76 CI 9,51 N 7,51 gefunden, %: C 67,88 H 6,67 CI 9,42 N 7,40 UV: \max 245 nm (« * 30978) 252 nm (« = 39669) 263 nm (« = 34338) 291 nm (t = 15094) 303 nm (« = 12137) 22
AT 403 580 B
Beispiel 33 7-Methyl-3-[1 -(2,3-Epoxy)-propoxy-imino]-2,3-dihydro-1 H-benz[e]inden
Man arbeitet auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt 2,3-Dihydro-1H-benz[e]inden-3-oxim 7-Methyl-(2,3-dihydro-1H-benz[e]inden-3-on-oxim (21,12 g, 0,1 Mol) verwendet.
Ausbeute: 22,75 g (85 %) Schmp.: 147-148 * C (Dioxan)
Beispiel 34 3-(3-Propylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzte]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 33 b) Das Produkt gemäß Beispiel 33 (22,75 g, 0,085 Mol) wird im Bombenrohr bei 90-100 *C (Ölbad) mit 60,31 g (1,02 Mol) Propylamin 12 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Abdestillieren des Aminüberschusses wird das Produkt durch sauer-basisches Umfällen gereinigt.
Ausbeute: 23,15 g (83,5 %) Schmp.: 98-99 °C Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 213-215 *C
Elementaranalyse für C20H27N2CIO2 (362,91) berechnet, %: C 66,19 H 7,50 CI 9,77 N 7,72 gefunden, %: C 66,55 H 7,56 CI 9,85 N 7,85 UV: Xmax 246 nm (<= = 33579) 253 nm (< = 41425) 262 nm (* = 36971) 283 nm (« = 14124) 292 nm (e = 16196) 303 nm (c = 14193)
Beispiel 35 3-[3-(1-Methylethyl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzte]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 33 b) Man arbeitet gemäß Beispiel 34b mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin Isopropylamin (60,31 g, 1,02 Mol) verwendet.
Ausbeute: 23,44 g (84,5 %) Schmp.: 121-122 "C (Isopropanol)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 208-212 *C (Wasser)
Elementaranalyse für C20H27CIN2O2 (362,91) berechnet, %: C 66,19 H 7,50 CI 9,77 N 7,72 gefunden, %: C 65,74 H 7,81 CI 9,70 N 7,50 UV: Xmax 246 nm (* 252 nm (« 260 nm <« 283 nm <« 292 nm <« 302 nm (« = 34801) = 43800 = 37498) = 15602) = 17101) = 14161) 23
AT 403 580 B
Beispiel 36 3-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 33. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 34b mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin Cyclopropylamin (58,24 g, 1,02 Mol) verwendet.
Ausbeute: 23,44 g (85 %) Schmp.: 118-119 *C (Isopropanol)
Hydrochlorid (1/1) Schmp.: 178-181 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für C20H25CIN2O2 (360,89) berechnet, %: C 66,56 H 6,98 CI 9,83 N 7,76 gefunden, %: C 66,04 H 6,99 CI 9,82 N 7,60 UV: Xmax 246 nm (« = 40046) 252 nm (t =44110) 262 nm (t = 38849) 292 nm (« = 17392) 304 nm (« = 14685) 302 nm (« = 14161)
Beispiel 37 3-{3-[N-(2*-Dimethyl-amino-ethyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-7-methyl-2,3-dihydro-1H-ben4e]- inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 33. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 34b mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin 2-Dimethylamino-ethylamin (89,91 g, 1,02 Mol) verwendet und die Reaktion bei 140 *C ablaufen läßt.
Ausbeute: 26,36 g (87 %) Schmp.: 123-124 *C (Isopropanol)
Hydrochlorid (1/2) Schmp.: 209-213 *C (Isopropanol)
Elementaranalyse für C21H32CI2N3O2 (429,43) berechnet, %: C 58,74 H 7,51 CI 16,51 N 9,79 gefunden, %: C 58,97 H 7,36 C116,30 N 9,30 UV:Xmax 254 nm (c = 42210) 261 nm (e = 36088) 293 nm (* = 13708) 303 nm (e = 12646)
Beispiel 38 3-{3-[N-(3'-Dimethyl-amino-propyl)-amino)-2-hydroxypropoxyimino}-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benz- [e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 33. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 34b mit dem Unterschied, daß man statt Propylamin 3-Dimethylamino-i -propylamin (104,22 g, 1,02 Mol) verwendet und die Reaktion bei 150 * C ablaufen läßt.
Ausbeute: 26,92 g (85,5 %) Schmp.: 123-124 *C (Isopropanol)
Hydrochlorid (1/2) Schmp.: 209-213 · C (Ethanol) 24 ΑΤ 403 580 Β
Elementaranalyse für C22H34CI2N3O2 (443,45) berechnet, %: C 58,74 H 7,51 CI 16,51 N 9,79 gefunden, %: C 58,97 H 7,36 CI 16,30 N 9,30 UV: Xmax 253 nm (« = 43466) 260 nm (e = 34894) 291 nm (<= = 15187) 302 nm (f = 12672)
Beispiel 39 3-{3-[4-(2-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxy-propoxyimino}-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benz[e]inden a) Man arbeitet gemäß Beispiel 33. b) Man arbeitet gemäß Beispiel 27b.
Ausbeute: 31,1 g (84,9 %) Schmp.: 149-150 ’C (Acetonitril)
Hydrochlorid (1/2) Schmp.: 177-182 ”C (Ethanol)
Elementaranalyse für C26H32 CI2N4O2 (503,49) berechnet, %: C 62,02 H 6,41 CI 14,08 N 11,13 gefunden, %: C 64,10 H 6,69 CI 13,63 N 10,89 UV: Xmax 242 nm (e = 44821) 252 nm (c = 45555) 260 nm (e = 38740) 291 nm (« = 20182) 301 nm (€ = 16513)
Beispiel 40
Tabletten mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Tablette Wirkstoff 25,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 175,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 300,0 mg
Herstellung:
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit einer 10-15 %igen wässrigen Polyvinylpyrrolidin-Lösung benetzt und granuliert und dann bei 40-50 *C getrocknet. Das trockene Granulat wird mehrmahls durch ein Sieb gedrückt, mit dem Magnesiumstearat versetzt und dann tablettiert. Das Gewicht einer Tablette beträgt 300 mg. 25
AT 403 580 B
Beispiel 41
Tabletten mit 250 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Tablette Wirkstoff 250,0 mg Lactose 270,0 mg Maisstärke 75,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 600,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden miteinander vermischt und unter Benetzen mit Wasser granuliert. Das Granulat wird bei 40-50 ' C getrocknet, dann wie weiter oben durch ein Sieb gedrückt, mit Magnesiumstearat vermischt und tablettiert. Das Gewicht einer Tabelette beträgt 600,0 mg.
Beispiel 42
Dragees mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Drageekernes Wirkstoff 25,0 mg Maisstärke 245,0 mg Talkum 18,0 mg Gelatine 8,0 g Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Maisstärke werden mit einer 10 %igen Gelatinelösung granuliert und dann bei 40-50 · C getrocknet. Das trockene Granulat wird mehrfach durch ein Sieb gedrückt, mit Talkum und Magnesiumstea-rat vermischt und zu Drageekernen von 300,0 mg Gewicht gepreßt.
Beispiel 43
Dragees mit 50 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Dragees: Wirkstoff 50,0 mg Milchzucker 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg 26
AT 403 580 B
Herstellung:
Das Granulat wird auf die im Beispiel 42 beschriebene Weise hergestellt. Gewicht des Drageekernes: 150 g. Der Drageekern wird in bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talkum bestehenden Schicht überzogen. Das fertige Dragee wird mit giftfreier Lebensmittelfarbe auf die gewünschte Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 44
Gelatinekapseln mit 5,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Kapsel: Wirkstoff 5,0 mg Maisstärke 40,0 mg "Aerosil" 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 50,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden miteinander homogenisiert und in Gelatinekapseln der entsprechenden Größe gefüllt. Beispiel 45
Gelatinekapseln mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Kapsel: Wirkstoff 25,0 mg Maisstärke 265,0 mg "Aerosil" 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden miteinander homogenisiert und in Gelatinekapseln der entsprechenden Größe gefüllt. Beispiel 46
Gelatinekapseln mit 50 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Kapsel: Wirkstoff 50,0 mg Lactose 90,0 mg "Aerosil" 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 150,0 mg 27
AT 403 580 B
Herstellung:
Die Stoffe werden miteinander homogenisiert und in Gelatinekapseln der entsprechenden Größe gefüllt. Beispiel 47
Gelatinekapseln mit 250,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Kapsel: Wirkstoff 250,0 mg Lactose 148,0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 400,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden miteinander homogenisiert und in Gelatinekapseln der entsprechenden Größe gefüllt. Beispiel 48
Injektion mit 25,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Ampulle: Wirkstoff 25,0 mg NaCI 5,0 mg gelöst in 5 ml destilliertem Wasser.
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der entsprechenden Menge doppelt destilliertem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert, in Ampullen gefüllt und dann sterilisiert.
Beispiel 49
Injektion mit 50,0 mg Wirkstoffgehait
Zusammensetzung einer Ampulle: Wirkstoff NaCI 50.0 mg 10.0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in der erforderlichen Menge doppelt destillierten Wassers aufgelöst und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt. 28

Claims (16)

  1. AT 403 580 B Beispiel 50 Suppositorien mit 250 mg Wirkstoffgehalt Zusammensetzung eines Suppositoriums: Wirkstoff Fettsäureglyceride 250.0 mg 750.0 mg 1000,0 mg Die Fettsäureglyceride werden geschmolzen und mit dem Wirkstoff homogenisiert. Die Schmelze wird in Formen gegossen. Suppositorium wiegt 1000 mg und enthält 250 mg Wirkstoff. Beispiel 51 Tropfen mit 5 % Wirkstoffgehalt Wirkstoff 25,0 mg Sorbitol 340,0 mg Polyethylenglycol 100,0 mg Citronensäure 1,0 mg Natriumcitrat 3,0 mg ionenfreies Wasser 30,0 mg Geschmacksstoffe 1,0 mg 500,0 mg Herstellung: Sorbitol, Wirkstoff, Citronensäure und Natriumcitrat werden in der wässrigen Lösung des Polyethylenglycols gelöst. Danach wird der Geschmacksstoff zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und in Tropfflaschen abgefüllt. Patentansprüche 1. Neue Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel
    worin A eine Gruppe der Formel Alk-NR1R2 bedeutet, in der Alk für eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylenkette mit 2-7 Kohlenstoffatomen steht und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2-7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine Monoalkylaminoalkyl- oder eine Dialkyla-minoalkylgruppe mit je 1-7 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Ring mit 4-7 Kohlenstoffatomen bilden können, in den gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom eingebaut sein kann, wobei letzteres einen Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder C1-C3-Alkylsubstituenten tragen kann, die gegebenenfalls durch 29 AT 403 580 B Hydroxyl, Methoxy, Haioden oder Halogenphenyl substituiert sein können; R1 und R2 jedoch auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe bilden können; A weiterhin die Bedeutungen Pyrimidino- 2,3-Epoxypropyl- oder -C(0)NHR3 haben kann, worin R3 eine Alkylgruppe mit 1-7 oder eine Alkenylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen ist, und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren und deren Gemische, ferner die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate dieser Verbindungen. 2. 3-[3-(Cyclopropylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]--2,3-dihydro-1 H-benz[e]inden sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.
  2. 3. Verfahren zur Herstellung von Benz[e]inden-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von A und B die gleiche wie in Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für eine 2,3-Epoxypropyl-gruppe steht, Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel
    worin Q für eine Gruppe = N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Halogen verbind ungen der allgemeinen Formel f (IV) L-CH0-CH-CH0-R5 2 I . 2 worin L für ein Halogenatom steht und R* und R5 zusammen für Sauerstoff stehen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für eine Gruppe Alk-NR’R2 steht, worin die Bedeutung von Alk, R1 und R2 die gleiche wie oben ist, bi) Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin Q für eine Gruppe = N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist oder deren Säureadditionssalze, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel L-alk-N , ' worin L für ein Halogenatom steht und die Bedeutung von Alk, R1 und R2 die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionsaiz in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden, oder bz) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für 2,3-Epoxypropylgruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel 30 (V) AT 403 580 B
    worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist und R6 für Wasserstoff steht, umgesetzt werden, oder b3> Benz[e]inden*Derivate der allgemeinen Formel (II), worin Q für Sauerstoff oder Schwefel steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Alk, R1 und R2 die gleiche wie oben ist und L für H2N-O- steht, oder deren Säureadditionssalzen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für ein Pyrimidinogruppe steht, Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin Q für = N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Halogenpyrimidinen der allgemeinen Formel
    Hlg 1 (VII) worin Hlg für Halogen steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -C(0)NHR3 steht, Benz[e]inden-Derivate der allgemeinen Formel (II), in denen Q für = N-OH steht und die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel R* - NCO , (VI) worin die Bedeutung von R3 die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz oder quaternäres Salz umgesetzt wird oder aus der in Salzform erhaltenen Verbindung die Base freigesetzt wird und/oder die optisch aktiven Isomeren voneinander getrennt werden.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 3a), dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Kondensationsmittei Alkalihydride oder Alkaliamide verwendet werden.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 3a) oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Aceton, Benzol oder dessen Homologen oder in Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel vorgenommen wird.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 3bi), dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Kondensationsmittel Alkalihydride, Alkaliamide oder Alkalihydroxyde oder Gemische der aufgeführten Verbindungen verwendet werden.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 3bi) oder nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in aliphatischen Alkoholen, in Wasser, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Aceton, Benzol, dessen Homologen oder in Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel vorgenommen wird. 31 AT 403 580 B & Verfahren nach Anspruch 3a) oder 3bi) oder einem der Ansprüche 2-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei 0-120 *C, vorzugsweise 40-50 *C, vorgenommen wird.
  7. 9. Verfahren nach Anspruch 31½). dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, vorgenommen wird.
  8. 10. Verfahren nach Anspruch 3b2) oder 9, dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung bei 0-120 *C, vorzugsweise bei 70-100 * C, ausgeführt wird.
  9. 11. Verfahren nach Anspruch 3c), dadurch gekennzeichnet daß als basisches Kondensationsmittel Alkaliamide oder Alkalihydride verwendet werden.
  10. 12. Verfahren nach Anspruch 3c) oder nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Ether, in Benzol oder dessen Homologen, vorgenommen wird.
  11. 13. Verfahren nach Anspruch 3c) oder den Ansprüchen 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung bei 30-140 *C, vorzugsweise bei 50-100 ‘C, vorgenommen wird.
  12. 14. Verfahren nach Anspruch 3d), dadurch gekennzeichnetdaß die Umsetzung in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol oder seinen Homologen oder in Dichlormethan,1,2-Dichlorethan, Chloroform oder in Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel, vorgenommen wird.
  13. 15. Verfahren nach Anspruch 3d) oder Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung bei 0-80 * C, vorzugsweise bei 15-30 * C, vorgenommen wird.
  14. 16. Arzneimittelpräparat, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz und/oder quaternäres Ammoniumderivat und die in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger- und Hilfsstoffe.
  15. 17. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihre physiologisach verträglichen Säureadditionssalze und/oder ihre quaternären Ammoniumderivate mit geeigneten inerten Trägerstoffen und sonstigen Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
  16. 18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und/oder ihrer quaternären Ammoniumderivate zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit insbesondere tranquillo-sedativer und krampflösender Wirkung sowie Antianginawirkung. 32
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