CZ230893A3 - Benzindene derivatives - Google Patents

Benzindene derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ230893A3
CZ230893A3 CZ932308A CZ230893A CZ230893A3 CZ 230893 A3 CZ230893 A3 CZ 230893A3 CZ 932308 A CZ932308 A CZ 932308A CZ 230893 A CZ230893 A CZ 230893A CZ 230893 A3 CZ230893 A3 CZ 230893A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
indene
alkyl
Prior art date
Application number
CZ932308A
Other languages
English (en)
Inventor
Klara Ing Reiter
Zoltan Dr Ing Budai
Tibor Dr Ing Mezei
Gabor Dr Ing Blasko
Gyula Dr Ing Simig
Istvan Dr Gyertyan
Lujza Dr Petocz
Marton Dr Fekete
Katalin Dr Szemeredi
Istvan Gacsalyi
Gabor Gigler
Ludmilla Rohacs
Maria Szecsey
Eniko Szirt
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CZ230893A3 publication Critical patent/CZ230893A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká dále uvedených ných benz|e|indenových derivátů, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Benz|e|indenové deriváty podle tohoto vynálezu jsou farmaceuticky účinné, jakož i farmaceutické prostředky, které tyto deriváty obsahují, a to při léčení určitých onemocnění, při nichž se od farmaceutických prostředků požadují utišující, uklidňující, antikonvulzívní, analgetické, antianginální, lokálně anestetické a protizánětové účinky.
V dané oblasti techniky byly strukturálně nejblíže objasněny sloučeniny mající antivirové nebo protizánětové účinky, a to v publikovaných pojednáních - II. Farmaco.-Ed. Sc.
30, 568-580 (1975); Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 309-315 (1983)
Podstata vynálezu
Tento vynález se vztahuje k novým, farmaceuticky účinným benz|e|indenovým derivátům, způsobu jejich přípravy, k farmaceutickým prostředkům, které obsahují tyto deriváty a dále použití uvedených benz|e|indenových derivátů při léčení určitých onemocnění a při přípravě farmaceutických prostředků, vhodných pro léčení již uvedených určitých onemocnění.
Podle prvního aspektu poskytuje tento vynález nové benz|e| indenové deriváty obecného vzorce I:
kde
A znamená skupinu obecného vzorce alk-NR R , v niz alk reprezentuje C2_^alkylenovou skupinu, popřípadě nesoucí hydroxylový substituent,
2 , .
R a R nezávisle znamenají vodík, C1_7alkyl, C2_7alkenyl,
C2_7alkynyl, mono(C1_-)alky lamino (C1-7)alkyl, di(C1_7)alkylamino(C^_7)alkyl nebo Cg_7cykloalkyl; nebo
R a dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo další atom dusíku, přičemž posledně zmíněný může nést jako substituent fenyl, benzyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo C^^alkyl,kteréžto substituenty mohou být postupně substituovány tím, že nesou hydroxylovou nebo methoxylovou skupinu nebo halogenový atom nebo halogenfenylovou skupinu; nebo 1 2
R a R dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří ftalimidovou skupinu; nebo
A znamená skupinu pyrimidino, 2,3-epoxypropyl nebo skupinu obecného vzorce -C(O)NHR , kde znamená C^_7alkyl, C2_7alkenyl nebo Cg_gcykloalkyl; a
R znamená vodík nebo C^_7alkyl, a dále jejich stereoisomery a popřípadě aktivní isomery a jejich možné směsi, dále jejich doplňkové soli kyselin a kvarterní ammoniové deriváty uvedených sloučenin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají hodnotné utišující, uklidňující, antikonvulzívní, analgetické, antianginální, lokálně anestetické a protizánětlivé účinky.
Trmín alkyl skupina tak, jak je zde při specifikaci použit, se vztahuje na nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající daný počet atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl, atd. Termín alkenyl skupina se zde vztahuje na alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající daný počet atomů uhlíku, například vinyl, allyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-hexenyl, atd. Termín alkynyl skupina se vztahuje na alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající alespoň jednu trojnou vazbu (například propargyl atd.). Termín C2_7cykloalkyl se zde vztahuje na cykloalkylové skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. Termínem čtyřčlenný až sedmičlenný kruh se zde rozumí aromatický nebo úplně nasycený heterocyklický kruh, obsahují3 jící jako heteroatom atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo další atom dusíku (například piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolinyl, pyrrolidinyl atd.) a posledně jmenovaný heteroatom může nést fenyl, benzyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo C^_g alkyl substituent, jež jako substituenty může nést skupinu methoxy nebo halogenový atom. Termín halogenový atom zahrnuje všechny čtyři halogenové atomy (fluor, chlor, brom a jod).
V dané oblasti techniky byly strukturálně nejblíže objasněny sloučeniny mající antivirové nebo protizánětové účinky, v publikovaných pojednáních - II. Farmaco.-Ed. Sc. 30, 568-580 (1975); Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 309-315 (1983).
Podle dalšího aspektu poskytuje tento vynález způsob přípravy benz|e|indenových derivátů obecného vzorce I:
jejích stereoisomerů a opticky aktivních isomerů a jejich možných směsí, dále solí přídavných kyselin a kvarterních ammoniových derivátů těchto sloučenin, jež v sobě zahrnuje;
a) reagování benz|e|indenových derivátů obecného vzorce II;
kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak bylo výše uvedeno, s halogenovou skupinou obecného vzorce IV;
l-ch2-ch-ch2-r· (IV)
5 · ·kde L znamená halogen a R a R dohromady znamenají kyslík, za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, aby došlo ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená 2,3-epoxypropyl; nebo
b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu obecného vzorce alk-NR1R2, kde alk, R1 a R2 mají takový význam, jak je výše uvedeno, b^) reagování benz|e|indenových derivátů obecného vzorce II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je uvedeno výše, nebo solí jejich adičních kyselin, s halogenovou sloučeninou obecného vzorce III: „
L-alk-N /R
X2 (III)
2 kde alk, R a R mají takový význam, jak je uvedeno výše a L znamená halogen, nebo se solí její adiční kyseliny za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla; nebo b2) reagování sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená 2,3-epoxypropyl, s aminem obecného vzorce V:
R -N' (V) \r2
2 . K kde R a R mají takový význam, jak je uvedeno výše a 6
R znamená vodík; nebo b^) reagování benz|e|indenového derivátu obecného vzorce II, kde Q znamená kyslík nebo síru a R má stejný význam, jak je výše definováno, se sloučeninou obecného
2 vzorce III, kde alk, R a R mají výše uvedený význam a L znamená skupinu obecného vzorce H2N-O-, nebo se solí její adiční kyseliny za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla; nebo
c) reagování benz|e|indenového derivátu obecného vzorce II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je výše definováno, s halogenpyrimidinem obecného vzorce VII:
/Hlg
NZ7<N (VII) kde Hlg znamená halogen, za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, aby se tak připravila sloučenina obecného vzorce I, kde A znamená pyrimidino skupinu; nebo
d) reagování benz|e(indenového derivátu obecného vzorce II, kde Q je skupina obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je výše definováno, s isokyanatem obecného vzorce VI:
R3-NCO (VI) kde R má stejný význam, jak je výše definováno, aby se takto připravila sloučenina obecného vzorce I, kde A zna3 mená skupinu obecného vzorce -C(O)NHR , a, pokud je to žádoucí, dále konvertování takto získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl její adiční kyseliny nebo její kvarterní ammoniový derivát, nebo se uvolňuje volná zásada obecného vzorce I od její soli a/nebo se separují stereoisomery a/nebo opticky aktivní isomery.
Podle varianty a) způsobu tohoto vynálezu obsahuje sloučenina obecného vzorce I skupinu 2,3-epoxypropylovou na místě A a připravuje se reagováním sloučeniny obecného vzorce
II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH, se slouče4 5 ninou obecného vzorce IV, kde L znamená halogen a R a R dohromady tvoří kyslík. Reakce se provádí za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla. Pro tento účel je výhodné použít hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu. Je výhodné použít vhodné sodné sloučeniny, avšak lze též použít hydrid draselný nebo amid draselný. Tato reakce se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton, benzen nebo jejich homology nebo směsi takových rozpouštědel. Reakčni teplota může kolísat mezi 0 °C a 120 °C, avšak výhodné je provádět reakci při teplotě mezi 40 °C a 50 °C.
Podle varianty b) způsobu tohoto vynálezu obsahuje slou1 2 čenina obecného vzorce I skupinu obecného vzorce alk-NR R na místě A. Pro tento účel, tj. přípravu uvedené sloučeniny, podle varianty b^) reaguje benz|ejindenový derivát obecného vzorce II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH, s hagenovou sloučeninou obecného vzorce III nebo se solí její adiční kyseliny, za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla. Kondenzačním činidlem je například hydrid alkalického kovu, amid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo jejich směsi, jež lze použít. Jestliže se aplikuje hydrid nebo amid alkalického kovu, reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém nebo apolárním aprotickém rozpouštědle (například to může být dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton, benzen nebo jejich homology, nebo směsi uvedených rozpouštědelO. Jestliže se jako kondenzační činidlo použije hydroxid alkalického kovu, reakce se provádí v protickém nebo dipolárním rozpouštědle, s výhodou ve vodě, v alifatickém alkoholu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo v jejich směsích. Reakční teplota se může pohybovat mezi 0 °C a 120 °C, avšak výhodné je provádět reakci při 40 °C až 50 °C.
Podle varianty b2) způsobu tohoto vynálezu dochází k reakci sloučeniny obecného vzorce I, obsahující 2,3-epoxypropyl skupinu na místě A, s některým aminem obecného vzorce V. Tato reakce se obecně provádí v protickém rozpouštědle, s výhodou v alifatickém alkoholu, při teplotě mezi 0 °C a 120 °C, avšak také ji lze provádět bez použití jakéhokoli rozpouštědla. V posledně jmenovaném případě se reakce provádí v uzavřené nádobě, při zvýšené teplotě, s výhodou při 50 °C až 100 °C. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I lze izolovat z reakční směsi způsobem, známým jako per se, například oddestilováním rozpouštědla a krystalizací zbytku nebo podrobením frakční destilaci za velmi nízkého tlaku (vakuum).
Podle varianty bg) způsobu tohoto vynálezu dochází k reakci sloučeniny obecného vzorce II, obsahující kyslík nebo síru na místě Q, se sloučeninou obecného vzorce III, kde L znamená skupinu obecného vzorce Η N-O, nebo se solí její adiční kyseliny, za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla. Jako zásadité kondenzační činidlo lze použít některou zásaditou organickou látku (například pyridin, piperidin nebo morfolin). Reakce se provádí v protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle. Jako protické rozpouštědlo jsou jsou výhodné alifatické alkoholy, jako dipolární aprotické rozpouštědlo je výhodný dimethylforamid nebo dimethylacet7 amid. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 °C a 120 °C, s výhodou při teplotě mezi 70 °C a 100 °C. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje z reakční směsi způsobem per se, například odpařením rozpouštědla.
Podle varianty c) způsobu tohoto vynálezu se připravuje sloučenina obecného vzorce I, obsahující pyrimidino skupinu na místě A, reagováním sloučeniny obecného vzorce XI, kde Q je skupina obecného vzorce =N-OH, 3 halogenpyrimidinem obecného vzorce VII. Reakce se provádí za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla. Pro tento účel je výhodný amid alkalického kovu nebo hydrid alkalického kovu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například v etheru (jako je tetrahydrof uran nebo dibutylether), benzenu nebo v rozpouštědlech s nimi homologických. Reakční teplota může kolísat mezi 30 °C a 140 °C, avšak výhodné je vést reakci při teplotě mezi 50 °C a 100 °C.
Podle varianty d) způsobu tohoto vynálezu se připravuje sloučenina obecného vzorce I, obsahující skupinu obecného o
vzorce -C(O)NHR namístě A, reagováním benz|e|indenového derivátu obecného vzorce II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH, s isokyanatem obecného vzorce VI. Reakce se provádí v apolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo v rozpouštědlech,které jsou jeho homology, v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, chloroformu, nebo v jejich směsích. Reakční teplota může kolísat mezi 0 °C a 80 °C, avšak výhodná je teplota pro tuto reakci mezi 15 °C a 30 °C. Takto získané sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat z reakční směsi způsobem, známým pod názvem per se, například odpařováním rozpouštědla.
Uvedené benz|e|indenové deriváty obecného vzorce II, obsahující skupinu obecného vzorce =N-OH místo Q, lze použít jako výchozí látky pro způsob podle tohoto vynálezu, lze připravit způsoby, popsanými v J. Chem. Soc. 1952, 3605-3607 nebo tamtéž, v roč. 1958, 2437-2440. Uvedené sloučeniny typů benz|e| indenových derivátů obecného vzorce II, obsahující kyslík nebo síru místo Q, lze připravit způsobem, popsaným v J. Chem. Soc. 1959, 10800-4.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit například podle způsobu, který je specifikován v Hungarian Patent Specification N. 201,324 nebo v J. Pharm. Sci. 58, 138-141 (1969).
Aminy obecného vzorce V, isokyanaty obecného vzorce V, isokyanaty obecného vzorce VI a halogenpyrimidiny obecného vzorce VII jsou komerční produkty nebo je lze připravit způsoby, známými jako per se.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají hodnotné utišující, uklidňující, antikonvulzívni, analgetické, antianginální, lokálně anastetické a protizánětové účinky, přičemž jsou jen velmi málo toxické.
Biologická aktivita nových sloučenin podle tohoto vynálezu je ukázána na následujících testech:
I. Akutní toxicita
Pro test byly použity myši, náležející ke kmeni NMRI (s hmotností těla 20 až 25 g, jak samičky, tak samečkové), a to 6 až 10 na jednu dávku. Testované sloučeniny se podávají perorálně, v množství 20 ml/kg. Maximální aplikovaná dávka je 1 000 mg/kg. Po podání sloučeniny se myši pozorují po dobu 7 dnů. Myši jsou přitom umístěny v plastové kleci při teplotě místnosti. Myším se podává voda pomocí kanyly a standardní potrava pro myši ad libitum. Údaje o toxicitě se zjištují podle způsobu Litchfielda a Wilcoxona |Litchfield J. T., Wilcoxon F. W.: J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99 (1949)|. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1.
Tabulka 1
Akutní toxicita u myší
Příklad číslo LD50 (mg/kg) Příklad číslo LD50 (mg/kg) Příklad číslo LD50 (mg/kg)
4 600 8 >1000 1 820
7 700 22 >1000 19 1000
3 640 9 320 12 1000
11 >1000 18 >1000 17 660
Chlor- promazin 315 Thiori- dazin mezi 360 a 685 Chlordi- azepoxid 650
Mepro- bamat 1350
data udaná v literatuře
II. Uklidňující-utisující účinek
Testuje se účinek , a to potenciální, na hexobarbitalovou narkózu u myší. Pro každou dávku se použije skupina šesti myší. Testovaná sloučenina se podává perorálně, indukuje se spánek podáváním o jednu hodinu později intravenózně dávka 40 mg/kg hexobarbitalu jak testované skupině, tak skupině srovnávací. Myši pak spí déle než 2,5krát delší dobu než ve srovnávací skupině, což prokazuje pozitivní reakci. Počítají se hodnoty Εϋ^θ ze získaných zpracovaných dat (Kaergaard Nielsen C. a kol., Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967)(. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2.
Tabulka 2
Hexobarbitalová narkóza u myší
Testovaná sloučenina (Příklad číslo) ED50 (mg/kg) (nebo účinek, zjištěný u dané dávky)
1 200 (100
12 200 ( 83 %)
8 100 ( 67 %)
19 67
17 11
Meprobamat 260
Testuje se inhibiční účinek na spontánní pohyblivost podle způsobu Borsy a kol. Skupina, sestávající ze třech myší se podrobuje léčbě orálním podáváním různých dávek testovaných sloučenin, přičemž jsou testované myši umístěny v Dewsově září zení. V tomto zařízení se stanovuje počet přerušení infračervených paprsků za 30 minut. Z těchto dat se určují hodnoty 50%ních inhibičních dávek (Ιϋ^θ) podle metody lineární regrese (Borsy J., Csányi E., Lázár I.: Arch. Int. Pharmacodyn.
124, 1 (1960)|. Data jsou shrnuta v Tabulce 3.
Tabulka 3
Inhibiční účinek na pohyblivost
Testovaná (Příklad sloučenina číslo) ID5q (mg/kg)
12 asi 100
19 43
17 6
í-Ieprobamat 232
Sloučenina v Příkladu 17, nejvíce aktivní člen ve strukturální skupině, se detailně zkouší na uklidňující a sedativní účinky, na němž je založen terapeutický účinek u lidí, týkající se antipsychotických anebo anxiolytických vlastností.
II. A. Antipsychotický účinek
Antipsychotický (neuroleptický) účinek se měří inhibicí naučeného podmíněného únikového reflexu. Pro studii se použijí samečkové krys Wistar, kteří mají na začátku experimentu hmotnost těla 120 až 150 g, tj. na začátku učení uvedenému reflexu. Jako experimentální zařízení se použije speciální skříňka, která sestává ze dvou částí,každá o rozměrech 24 x x 24,5 x 23 cm, přičemž jsou od sebe tyto části odděleny stěnou s brankou o velikosti 6x9 cm. Krysy reagují na vhodný výstražný signál, přičemž se snaží vyvarovat trestajícímu nepodmíněnému podnětu a proto probíhají brankou z jedné části do druhé. Výstraha, například podmíněný podnět - podmíněný reflex - (conditioned stimulus = CS), bílé světlo (1 Hz) bliká po dobu 15 sekund v té části, kde jsou právě krysy. Nepodmíněný podnět - nepodmíněný reflex - (unconditioned stimulus = = US), ve formě elektrického šoku o 0,6 mA, se nahodile aplikuje na jejich tlapky během alespoň 5 sekund podmíněného podnětu. Pohyb krys během CS a US do druhé části skříňky se definuje jako varovné, popřípadě únikové reflexy. Obě odezvy skončí naučením skutečného reflexu a tím končí pokus. Doba, která uplyne do příštího pokusu (vnitřní interval pokusu intertrial interval = ITI) je 15 sekund. Zatímco jeden experiment se provádí denně, jiný sestává z osmdesáti pokusů. Účin nost učení se vyjadřuje jako procento úspěšnosti celkových varování. Účinnost neuroleptických léků byla testována na zvířatech se stabilizovanými podmíněnými reflexy a s alespoň 75%ní účinností učení. Dávkování se provádělo jednou týdně, jednu hodinu před měřením v uvedené speciální skříňce. Pro výpočet neuroleptické účinnosti (50 % inhibiční dávky, IDj-θ), byly porovnány výsledky, získané po ošetření s výsledky, získanými předcházejícího dne (porovnávací).
Extrapyramidový syndrom, nejdůležitější rys účinku limitující aplikaci neuroleptických léků, se raůže u experimentálních - pokusných - zvířat projevovat ve formě katalepsie. Naše zde uváděné pokusy na krysách Wistar o hmotnosti 150 až 160 g se prováděly podle Morpurga. Katalepsie, projevující se 60 minut po dávkování, byla hodnocena následovně: obě přední nohy každého zvířete byly na IQ sekund vloženy do pryžového uzávěru vysokého 3 cm, potom na dalších 10 sekund do stejného uzávěru avšak vysokého 9 cm. Jestliže zvířata nestačila vytáhnout nohy během 10 sekund z nižšího a popřípadně vyššího uzávěru, hodnotilo se to počtem 0,5 a 1 bodů vztaženo na nohu zvířete (celkové maximum je 3 body). Postup se opakoval každých 30 minut během čtyř hodin, čímž se získá hodnocení, které je úměrné stupni katalepsie. Výsledky se použijí pro výpočet minimálního účinku dávky |MED, nejnižší dávka odpovídající statisticky významné změně, porovnej : Morpurgo C.: Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87 (1962)). takto získaná data jsou shrnuta v následující Tabulce 4.
Tabulka 4
Antipsychotický účinek na krysy
Testovaná sloučenina (Příklad č.) Podmíněný reflex ID50 (mg/kg) Katalepsie |MED (mg/kg)| Terapeutický index
17 26,3 100 3,8
Chlorpromazin 13,2 20 1,5
Thioridazin 108 80 0,7
+Katalepsie MED Podmíněný reflex Ιϋ^θ
Z dat ve výše uvedené Tabulce 4 je patrné, že sloučenina z Příkladu 17 je výborná vzhledem k Thioridazinu a je horší v porovnání s Chlorpromazinem za uvedených okolností, ale je výborná v porovnání s oběma látkami vzhledem k dávkovému poměru odpovídající vlastnosti a hlavním účinkům. V důsledku toho lze očekávat příznivější účinky vzhfedem k bezpečnosti léku u pacientů, ošetřovaných sloučeninou v Příkladu 17.
II. B. Anxiolytický účinek
Anxiolytický účinek se testuje za použití způsobu Vogela a kol. Samečkové krys Wistar o hmotnosti těla 160 až 180 g se udržují bez potravy a pitné vody po dobu 24 a 48 hodin. Testované sloučeniny a sloučeniny s nosičem se podávají intra— peritoneálně dvě hodiny před testováním. Zvířata v pokusné skříňce dostávají vodu k pití pomocí zaváděcí trubičky. Po každém dvacátém loknutí vody vysílá zařízení elektrický šok o intenzitě 2 mA skrze napájecí trubičku. Počítají se elektrické šoky, které zvíře snáší aby utišilo žízeň, v průběhu pěti minut. Účinek ošetření se vyjadřuje jako procenta přibývání snášených šoků. Minimální účinná dávka (MED) se určuje pro každou testovanou sloučeninu |Vogel J. R.; Beer B., Clody D.
E: Psychopharmacologia (Berl.) 21, 1 (1971)(. Takto získaná data jsou shrnuta v Tabulce 5.
Tabulka 5
Anxiolytický účinek na krysy
Testovaná sloučenina (příklad číslo) MED (mg/kg)
17 0,1
Chlordiazepoxid 2,5
Meprobamat 25
Z výše uvedené Tabulky je patrné, že sloučenina z příkladu 17 je výborná a to řádově v porovnání s danými srovnává nými látkami.
Lze tedy potvrdit, že pokud se sloučenina z Příkladu 17 podává ve vyšších dávkách, má neuroleptické vlastnosti, zatímco při podávání v nižších dávkách má anxiolytické vlastnosti.
III. Antikonvulzívni účinnost
K testování se použil pentetrazolový spastický inhibiční test podle modifikovaného způsobu Benzigera a Haneho. Skupinám myší, setávajících vždy z šesti myší rodu NMRI (hmotnost těla 20 až 25 g), se orálně podávala testovaná sloučenina, popřípa13 dě jen vehikulum bez aktivní složky pro srovnávání. Jednu hodinu po podání dávky se podávala každé myši intraperitoneálně dávka 125 mg/kg pentetrazolu a zaznamenávalo se křečové svalové napětí menšího natažení končetiny, tedy zaznamenávané křečové svalové napětí končetiny bylo nižší |Benziger R., Hané D.: Arch. Int. Pharmacodyn., 167, 245 (1967)|.
Na myších byla testována inhibice nikotinového spasmu a letality za použití způsobu podle Stonea. Jednu hodinu po orálním podání léku byla injekčně intravenózně aplikována dávka
1,4 mg/kg nikotinu a v průběhu jedné hodiny byl zaznamenáván jak vývoj spasmu (křečí) tak lentality u obou skupin, tedy jak testované, tak srovnávací skupiny. |Stone C. C., Mecklenburg K. L., Torchiana M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419 (1958)|
Hodnoty Εϋ^θ byly určeny podle způsobu Litchfielda a Wilcoxona; výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.
Tabulka 6
Antikonvulzívni účinek na myši
Testovaná sloučenina (Příklad číslo) Pentetrazolový spastický inhibiční test ED50 (mg/kg) Inhibiční spastický ' nikotinový test ED50 (mg/kg)
4 - 4
3 96 29
11 84 -
12 30 -
Trimethadion 400 -
Trihexyphenidyl - 20
IV. Analgetický účinek
Test se prováděl na myších rodu NMRI (hmotnost těla 20 až 25 g) podle způsobu Newbolda. Myším se podávala 0,75%ní kyselina octová v objemu 20 ml/kg jednu hodinu po ošetření testovanou sloučeninou, popřípadě vehikulum, pro porovnání účinku.
Byly počítány charakteristické reakce na svíjení” po dobu 5 minut', přičemž se začínalo pátou minutu po vyvolání reakce. Počet svíjení byl pozorován jak u testované, tak u porovnávací skupiny. Každou skupinu tvořilo alespoň deset myší. 50%ní inhibiční dávky (ID^q) byly vyhodnocovány metodou lineární reg14 rase |Newbould B. B. : Brit. J. Pharmacol., 35, 487 (1969) |. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7
Analgetický účinek na myši
Testovaná sloučenina (Příklad číslo) ID5Q (mg/kg)
19 65
17 14
Kyselina acetylsalicylová 261
Paracetamol 421
V. Antianginální účinek
Test se prováděl na samečcích krys o hmotnosti těla 180 až 220 g. Testované krysy byly narkotizovány pomocí chloralseurethanu. Registrovalo se ECG^pámociG^ehlových elektrod ve standardním provedení výstupu II. Antianginální účinek byl testován podle způsobu Nieschultze. Experimentální koronární neschopnost věnčitých tepen přivést do srdečního svalu potřebné množství krve byla indukována podáváním glanduitrinu (4 NE/ /kg intravenózně). Měřila se velikost hodnoty T-vlny (kmitu) na elektrokardiografu, pořízeném při měření elektrokardiogramu (ECG, EKG) a to před a po podání glanduitrinu v testované a v porovnávací skupině (Nieschultz E., Popendiker K., Hoffraann I.: Arzneim.-Forsch., 5, 680 (1955)|. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 8.
Tabulka 8 - Antianginální účinek na krysy
Testovaná sloučenina (Příklad číslo) Inhibice při dávce 2 mg/kg (mg/kg
4 100 % 0,19
11 54 %
12 56 %
8 56 %
22 59 %
18 59 %
17 50 %
Prenylamin 41 % 6,6
- 15 VI. Lokálně analgetický účinek
Testování se provádělo způsobem podle Truant ďAmata.
0,2 ml testované látky se pomocí injekce s jehlou o délce 1 cm vpravovalo přes ischiadický nerv do střední části kosti stehenní. Kritériem pro posouzení analgetického účinku byl stupeň ztráty motoriky pozorovaný u svalu nohy. Zaznamenávala se doba trvání účinku a počítala se 50%ní účinnost koncentrace (ΕΟ^θ) na základě křivky, popisující závislost dávky na účinku. Jako referenční látka byl použit Lidocain (Truant ďAmato A. Wiedling S.; Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)j. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 9.
Tabulka 9
Lokálně analgetický účinek
Testovaná sloučenina (Příklad číslo) ec50 (»)
4 0,18
7 0,20
9 0,20
Lidocain i 0,19
VII. Protizánětlivý účinek
Protizánětlivý účinek byl zkoumán na krysách Wistar o hmotnosti těla 150 až 180 g pomocí způsobu podle Wintera a kol., kdy se aplikuje podkožní injekcí 0,1 ml l%ní carrageenové suspenze do oblasti chodidla jedné zadní tlapky. Pokusná zvířata se 12 hodin nehýbala a potom dostala pitnou vodu ad libitum. Jednu hodinu před ošetřením testovanou sloučeninou byla zvířata orálně hydratovaná 30ml/kg pomocí vody kanylou. Testovaná sloučenina a vehikulum byly podávány perorá ně v objemu 10 ml/kg, o jednu hodinu později byl aplikován carrageen. Měřil se objem ošetřované tlapky pomocí rtuťového pletysmoggrametru (přístroje na měření objemu části těla, event. změny objemu) před aplikací injekce a tři hodiny po aplikaci injekce a tímto způsobem bylo zvětšení objemu tlapky za pomoci vody indikováno na milimetrové stupnici. Dávka, rezultující při inhibici 30 % (Ιϋ^θ) byla určena po16 mocí metody lineární regrese |Winter C. A., Risley E. A., Nuss G. W.: Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)|. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 10.
Tabulka 10
Protizánětlivý účinek na krysách
Testovaná sloučenina (Příklad číslo) ID3θ (mg/kg) |
17 40
Kyselina acetylsalicylová 62
Paraacetamol 195
Podle dalšího aspektu poskytuje tento vynález farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl přídavné (doplňkové) kyseliny a/nebo její kvarterní ammoniový derivát, v příměsi s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny známými způsoby per se a to smícháváním účinné slož ky s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a přivedením uvedené směsi do galenické formy.
Podle dalšího aspektu poskytuje tento vynález způsob použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo j^.ch kvarterních ammoniových derivátů pro přípravu farmaceutických prostředků majících zejména utišující sedativní, antikonvulzívni a antianginální účinky.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje tento vynález způsob léčení sedativního, antikonvulzívniho a antianginálního charakteru, zahrnující podávání pacientům účinné množství slou čeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího kvarterního ammoniového derivátu.
Tento vynález je dále ilustrován následujícími Příklady, které však nijak neomezují obsah a rozsah tohoto vynálezu a je jich účelem je jen podrobnější vysvětlení tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- | 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxyiminoj -2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) 2,3-Dinydro-lH-benz|e[inden-3-on oxim (19,72 g,
0,1 molu) se konvertuje na sůl v nasyceném (30%ním až 40%ním) vodném roztoku alkalického hydroxidu (hydroxid sodný a/nebo hydroxid draselný) za přítomnosti dimethylsulfoxidu, a takto získaná sůl se podrobí reakci s 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridem (15,85 g, 0,11 molu) při teplotě 40 až 50 °C. Míchání pokračuje tak dlouho, dokud není zjištěno, že v reakčni směsi již není přítomen žádný výchozí oxim; jeho přítomnost se určuje pomocí chromatografie na tenethanol : hydroxid amonný =9:1) ké vrstvě (Kiesel 60 F,
254'
Reakčni směs se potom nalije do 600 g ledové vody, produkt se extrahuje 400 cm benzenu, organická fáze se promýva vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný produkt se čistí extrakcí n-hexanem.
Výtěžek: 19,03 g (70,9 %) oleje.
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 237 až 241 °C.
Analýza pro vzorec ci7H2iclN2° (304,83):
Vypočteno: CS = 66,98, H% = 6,94, CIS = 11,63, N% = 9,19;
Nalezeno: CS = 66,81, HS = 6,92, CIS = 11,56, N% = 9,20.
UV: λ = 242 nm (ε = 33922) max
250 nra (£ = 44506)
260 nm (£ = 39153).
Příklad 2
3-1 3-(N,N-Dimethylamino)propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminuhydrochloridu použije 3-chlor-N,N-dimethylpropylaminhydrochlorid (17,4 g, 0,11 molu) .
Výtěžek: 22,42 g (74,9 %) oleje.
H^Xrochlorid (1/1), t. t. 226 až 228 °C.
Analýza pro vzorec c18H23ClN2° (318,84):
Vypočteno: C% = 67,80, H% = 7,27, Cl% = 11,12, N% = 8,78; Nalezeno: C% = 67,69, H% = 7,14, Cl% = 11,15, N% = 8,73. UV: = 253 nm (£= 43799) ulď.X
262 nm (£ = 38229).
Příklad 3
3-|2-(N,N-Diethylamino)ethoxyimino| -2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije
2-chlor-N,N-diethylethylaminhydrochlorid (18,93 g, 0,11 molu). Výtěžek: 23,21 g (78,3 %) oleje.
Hydrochlorid (1/1) t. t.: 207 až 211 °C.
Analýza pro vzorec C19H25C1N2O (332,87):
Vypočteno: C% = 68,55, H% = 7,57, Cl% = 10,65, N% = 8,42;
Nalezeno: C% = 68,43, H% = 7,65, Cl% = 10,73, N% = 8,35.
UV: \ax “ 242 “» (£ = 33124)
254 nm (£.= 48731)
262 nm ( ε = 38844).
Příklad 4
3-|2-(N-l-methylethyl-2-propylamino)ethoxyimino| -2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrohcloridu použije N-(2-chlorethyl)-N-(1-methylethyl)-2-propanaminhydrochlorid (22,02 g, 0,11 molu).
Výtěžek: 24,82 g (76,5 %) oleje.
Hydrochlorid (1/1) t. t.: 190 až 197 °C
Analýza pro vzsrec C2iH29ClN2° (360,92):
Vypočteno: C% = 69,88, H% = 8,10, Cl%
Nalezeno: C% = 69,72, H% = 8,24, Cl%
UV: > = 242 nm (£= 32826) max
253 nm (£ = 45125)
261 nm (£ = 40103).
9,82, N% 10,06, N%
7,76;
7,61.
Příklad 5 ( + )-3-11-(Ν,N-dimethylamino-2-methyl)ethoxyimino j-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminuhydrochloridu použije 1-chlor-N,N-dimethyl-2-propanamin (13,38 g, 0,11 molu). Výtěžek: 24,15 g (84,9 %) oleje.
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 234 až 236 °C.
Analýza pro vzorec ciqH23C1N2° (318,84):
Vypočteno: C% = 67,80, H% = 7,23, Cl% = 11,12, N% - 3,79; Nalezeno: C% = 67,74, H% = 7,18, Cl% = 11,23, N% = 8,67. ϋν.-'λ^χ = 243 nm ( £ = 35307)
252 nm (£= 45796)
260 nm ( ε= 40066).
Příklad 6
3-(3-(2,Ν,Ν-Trimethylamino)propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz(e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije 3-chlor-2,N,N-trimethylpropylamin (14,92 g, 0,11 molu). Výtěžek: 27,57 g (93,0 %) oleje.
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 194 až 196 °C (isopropylalkohol). Analýza pro vzorec C^^gCl^0 (332,822):
Vypočteno: C% = 68,56, H% = 7,57, Cl% = 10,65, N% = 8,41;
Nalezeno: C% = 68,41, H% =7,45, Cl% = 10,68, N% = 8,36.
Anax = 243 nm {£ = 33070)
253 nm (f = 42544)
262 nm (£ = 36457).
Příklad 7
3-I2-(N-Pyrrolidinyl)ethoxyimino)-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N—dimethylethylaminhydrochloridu použije N-(2-chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (18,71 g, 0,11 molu). Výtěžek: 20,95 g 971,2 %0, t. t. 89 až 92 °C. (benzín).
Hydrochlorid/ethanol (1/1/1), t. t.: 219 až 227 °C.
Analýza pro vzorec c2iH29C1N2°2 (376,94):
Vypočteno: C% = 66,92, H% = 7,76, Cl% = 9,41, N% = 7,43; Nalezeno: C% = 66,90, H% = 7,56, Cl% = 9,37, N% = 7,40. UV: ?ktnax = 252 nm ( £= 47042)
260 nm (£ = 41210).
Příklad 8
3-|2-(N-Piperidinyl)-ethoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije N-(2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid (20,25 g, 0,11 molu). Výtěžek: 27,14 g (88,0 %) oleje.
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 209 až 214 °C (isopropanol).
Analýza pro vzorec C2oH25ClN2° (344,89):
Vypočteno: C% = 69,65, H% = 7,31, Cl% = 10,28, N% = 8,12;
Nalezeno: C% = 69,70, H% = 7,28, Cl% = 10,22, N% = 8,02.
UV: λ max 244 nm ( ε = 34500)
252 nm (£ = 43988)
260 nm (£ = 37981).
Příklad 9
3-|3-(N-Piperidinyl)propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije N-(3-chlorpropyl)piperidinhydrochlorid (21,8 g, 0,11 molu). Výtěžek: 26,28 g (81,5 %).
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 205 až 208 °C.
Analýza pro vzorec C2iH27C1N2° (358,93):
Vypočteno: C% = 70,27, H% = 7,58, Cl% = 9,89, N% = 7,80; Nalezeno: C% = 70,30, H% = 7,55, Cl% = 9,90, N% = 7,74. UV: Amax = 253 nm (£= 37950)
262 nm (£= 38284)
280 nm (£= 12820).
Příklad 10
3-I2-(Hexahydro-lH-azepinyl)ethoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz |e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije l-(2-chlorethyl)hexahydro-lH-azepinhydrochlorid (21,8 g,
0,11 molu).
Výtěžek: 26,42 g (81,3 %), t. t.: 46 až 47 °C.
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 208 až 219 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec C2iH27C^N2° (358,920):
Vypočteno: C% = 70,27, H% = 7,58, Cl% = 9,88, N% = 7,81;
Nalezeno: C% = 70,30, H% = 7,64, Cl% = 9,76, N% = 7,80.
UV: 1 243 nm ( S. = 34766)
?max
253 nm (£ = 46986)
261 nm (g = 41378).
Příklad 11
3- |2-(N-Morfolinethoxyimino)|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije
4- (2-chlorethylJmorfolinhydrochlorid (20,47 g, 0,11 molu). Výtěžek: 24,77 g (79,8 %).
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 197 až 216 °C.
Analýza pro vzorec ci9H23ClN2°2 (346,87).
Vypočteno: C% = 65 ,79, H% = 6,68, Cl% = 10,22, N% = 8,08;
Nalezeno: C% = 65 ,65, H% = 6,68, Cl% = 10,25, N% = 8,15.
uv: = 242 nm ( £ = 33503)
254 nm ( € = 43875)
262 nm (€ = 38288).
Příklad 12
3-|3-|4-(3-Chlorfenyl)-1-piperazinyl|propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 1, vyjma toho, že se místo 2-chlor-N,N-dimethylethylaminhydrochloridu použije 1-(3-chlorpropy1)-4-(3-chlorfenyl)piperazinhydrochlorid (34,06 g, 0,11 molu).
Výtěžek: 34,46 g (79,4 %), t. t.: 165 až 168 °C (aceton).
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 198 až 203 °C (ethanol). Analýza pro vzorec C2(-H29C12N3O (470,45):
Vypočteno: C% = 66,38, H% = 6,22, Cl% = 15,07, N% Nalezeno: C% = 66,42, H% = 6,18, Cl% = 15,11, N% UV: = 250 nm (S= 69748)
HlclX
260 nm ( £ = 41948).
8,93;
8,90.
Příklad 13
3-|3-(N-Ftalimid)propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
2,3-Dihydro-lH-benzíejWett-J-onoxim (19,72 g, 0,1 molu) se podrobí konverzi na sůl s hydridem sodným (4,8 g, 0,1 molu) v dimethylformamidu (50%ní olejová disperze), a takto získaná sůl reaguje s N-(3-brompropyl)ftalimidem (29,49 g, 0,11 molu) při teplotě od 40 do 50 °C. Reakční směs se stále míchá a míchání pokračuje, dokud nezreaguje veškerý výchozí oxim, jehož přítomnost v reakční směsi se zjistuje za pomoci chromatografie na tenké vrstvě (Kieselgel 60 F254, ethanol: : hydroxid amonný =9 : 1). K vzniklé reakční směsi se přidá ethanol, dále se zředí vodou a produkt se oddělí filtrací.
Výtěžek: 30,29 g (78,8 %), t · t.: 161 až 163 °C
Analýza pro vzorec C241 H20N2°3 (384 ,44) • •
Vypočteno : C% = = 74,98, H% = 5, 24, N% = 7,29;
Nalezeno: C% = = 74,81, H% = 5, 24, N% = 7,44.
UVI \ax = 219 nm (£ = 51786)
232 nm («£ = 39809)
240 nm (€ = 37521)
keton).
Příklad 14
3-(2-Pyrimidinyloxyimino)-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejně jako v Příkladu 13, vyjma toho, že se místo N-(3-brompropyl)ftalimidu použije 2-chlorpyrimidin (12,60 g, 0,11 molu).
Výtěžek: 21,97 g (79,8 %), t. t.: 176 až 178 °C (isopropanol). (E)-2-butandionat (2/1), t. t.: 190 až 195 °C (ethanol). Analýza pro vzorec C3gH3QNgog (666,67):
Vypočteno: C% = 68,45, N% = 12,61, H% = 4,53;
Nalezeno: C% = 68,47, N% = 12,58, H% = 4,47.
UV: λ = 252 nm (£ = 100438) maX 262 nm (£ = 93834).
Příklad 15
3-I1-(2,3-Epoxy)propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
2,3-Dihydro-lH-benz|e|inden-3-onoxim (19,72 g, 0,1 molu) se podrobí konverzi na sůl s hydroxidem sodným (4,8 g, 0,1 molu, 50%ní disperze v dimethylformamidu) a tato sůl dále reaguje s 1,2-epoxy-3-chlorpropanem (10,17 g, 0,11 molu) při teplotě od 40 do 50 °C. Reakční směs se stále míchá a v míchání se pokračuje tak dlouho, dokud nezreaguje veškerý výchozí oxim, jehož přítomnost v reakční směsi se zjištuje za pomoci chromatografie na tenké vrstvě (Kieselgel 60 ^254' ethanol : hydroxid amonný =9 : 1). Poté se k reakční směsi přidá ethanol, zředí se vodou a potom se extrahuje benzenem. Rozpouštědlo se oddestiluje. Takto získaný produkt již nevyžaduje další purifikaci.
Výtěžek: 21,61 g (85,3 %), t. t.: 74 až 76°C (n-hexan).
Analýza prc » vzorec C16H 15NO2 (253,304):
Vypočteno: C% = 75 ,87, H% = 5,97, N% = 5,53;
Nalezeno: C% = 75 ,79, H% = 5,97, N% = 5,51.
UV: λ max 244 nm (£ = 32619)
253 nm (& = 41745)
262 nm (£ = 35645) •
Příklad 16
3-|3-|N-(1-Methylethyl)-2-propanamino|-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Produkt, který se získá způsobem, popsaným v Příkladu 15, se podrobí reakci s N-(l-methylethyl)-2-propanaminem (9,51 g, 0,094 molu) v ethanolu (21,65 g, 0,085 molu) při bodu varu uvedené směsi, vaření trvá tak dlouho, dokud nezreaguje veškerá výchozí látka, jejíž přítomnost v reakční směsi se zjišťuje za pomoci chromatografie na tenké vrstvě (Kieselgel 60, F254' ethanol : hydroxid amonný =9 : 1). Rozpouštědlo se oddestiluje a produkt se purifikuje kyselým-zásaditým srážením.
Výtěžek: 26,82 g (89 %).
Hydrochlorid/voda (1/1/1), t. t.: 179 až 186 °C (methylethyllcAton)
Analýza pro vzorec C22H33C^N2°3
Vypočteno: C% = 64,61, H% = 8,13, Cl% = 8,67, N% = 6,85. Nalezeno : C% = 64,57, H% = 8,11, Cl% = 8,69, N% = 6,94.
UV: λ max = 242 nm (£ = 33743)
253 nm (£ = 42625)
262 nm ( €.= 36938).
Příklad 17
3-I3-(Cyklopropylamin)-2-hydroxypropoxyimino|-2, 3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije cyklopropylamin (5,37 g, 0,094 molu).
Výtěžek: 21,37 g (81 %), t. t.: 86 až 87 °C (n-hexan : ethylacetat =9:1).
Hydrochlorid(1/1), t. t.: 167 až 176 °C (isopropanol). Analýza pro vzorec C^gl^Cl^C^ (346,87):
Vypočteno: C% = 65,79, H% = 6,68, Cl% = 10,22, N% = 8,08;
Nalezeno: C% = 65,71, H% = 6,65, Cl% = 10,22, N% = 8,00.
UV: Λ 241 nm (£ - 30179)
max
252 nm (£ = 37285)
261 nm (= 33263).
Příklad 18
3-|3-|4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimino |-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije l-(2-hydroxyethyl)piperazin (12,24 g, 0,094 molu).
Výtěžek: 24,71 g (75,8 %), t. t.: 104 až 107 °C.
(Z)-2-butendioat (1/2), t. t.: 183 až 187 °C.
Analýza pro vzorec C30H37N3°ll (615'65)j
Vypočteno: C% = 58,53, H% = 6,06, N% = 6,83;
Nalezeno: C% = 58,47, H% = 6,10, N% = 6,76.
UV: Λ = 214 nm (ž? = 30800) max
254 nm (£ = 39011)
263 nm (£= 33671).
Příklad 19
3-I3-I4-(2-Methoxyfenyl)-l-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimino| -2,3-dihydro-lH-benz)e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije 1-(2-methoxyfenyl)piperazin (21,15 g, 0,11 molu). Výtěžek: 37,3 g (83,7 %).
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 187 až 190 °C.
Analýza pro vzorec C27H32C1N3°3 (482,03):
Vypočteno: C% = 67,27, H% = 6,69, Cl% = 7,36, N% = 8,72? Nalezeno: C% = 67,21, H% = 6,63, Cl% = 7,37, N% = 8,68.
0V: Anax = 242 252 nm nm ( £= 37553) (£= 43057)
260 nm (£ = 36165).
Příklad 20
3-|3-|4-(3-Chlorfenyl)-1-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimino j-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se stejně jako v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije l-(3-chlorfenyl)piperazin.
Výtěžek: 41,63 g (92,5 %) t. t.: 153 až 156 °C.
(Z)-2-butendionat (1/1), t. t.: 153 až 156 °C.
Analýza pro vzorec C3qH32C1N3°6 (566,07):
Vypočteno: C% = 63,65, H% = 5,70, Cl% = 6,26, N% = 7,43;
Nalezeno: C% = 63,69, H% = 5,76, Cl% = 6,27, N% = 7,50.
UV: Λ 244 nm (·£ = 45139)
' max 52298)
252 nm (£ =
262 nm (£ = 40837).
Příklad 21
3-(0-Allylkarbamoyl)oxim-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
2,3-Dihydro-lH-benz|e|inden-3-on oxim (19,72 g, 0,1 molu) se podrobí reakci s allylisokyanátem (9,14 g, 0,11 molu) v dichlormethanu při teplotě mezi 16 až 28 °C. Reakční směs se stále míchá, dokud nezreaguje veškerý výchozí oxim, jehož přítomnost v reakční směsi se zjišťuje za pomoci chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek: 27 ,67 g (98,7 %), t. t.: 161 až 166 °C
Analýza pro ' VZI crec ci7Hi6N2°2 (2θθ ,33):
Vypočteno: C% = = 72,84, H% = 5,75, N% = 10,00;
Nalezeno: c% = 72,82, H% = 5,72, N% = 9,66.
UV: λ ' max 243 nm (<£ = 36067)
250 nm ( 5 = 54527)
260 nm ( č= 55017).
(isopropanol ).
Příklad 22
3-(O-Cyklohexylkarbamoyl)oxim-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
Postupuje se stejným způsobem, jako je uvedeno v Příkladu 21, vyjma toho, že se místo allylisokyanátu použije cyklohexylisokyanat (13,77 g, 0,11 molu).
Výtěžek: 31,91 g (99 %), t. t.: 176 až 184 °C (isopropanol). Analýza pro vzorec C20H22N2°2 (322,4):
Vypočteno: C% = 74,51, H% = 6,88, N% = 8,69;
Nalezeno: C% = 74,57, H% = 6,92, N% = 8,67.
UV: ^max = 244 nm (5=35713)
252 nm (£ = 54914)
260 nm (5 = 54564)
Příklad 23
3-|3-(Cyklohexylamin)-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(l-methylethyl)-2-propanaminu použije cyklohexylamin (9,32 g, 0,094 molu).
Výtěžek: 23,97 g (80 %), t. t.: 131 až 132 °C (ethanol). Hydrochlorid (1/1), t. t.: 204 až 211 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec C22H29C^N2°2 :
Vypočteno: C% = 67,94, H% = 7,52, Cl% = 9,12, N% = 7,20;
Nalezeno: C% = 67,75, H% = 7,49, Cl% = 9,29, N% = 7,23.
UV: / = 244 nm (5 = 31696)
ΓΠ3Χ
253 nm (5= 40483)
Příklad 24
3-|3-|4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
262 nm ( £ = 34411) 282 nm = 13685) 301 nm (a = 11670).
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije l-(4-chlorfenyl)piperazin (18,49 g, 0,094 molu). Výtěžek: 32,5 g (85,0 %), t. t.: 155 až 159 °C (toluen). Hydrochlorid (1/1), t. t.: 199 až 211 °C (ethanol).
Analýza prc i vzorec C26 H29C12N3°2 (486,46):
Vypočteno: C% = = 64 »19, H% = 6,01 , Cl% = 14,58
Nalezeno: C% = = 67 »23, H% = 6,13 , Cl% = 14,41
°V: * max 253 nm (č = 55614)
262 nm (£ = 44063)
280 nm (fc = 15401)
290 nm (fc' = 18310)
302 nm (& = 14460).
N%
N%
8,64;
8,99.
Příklad 25
3-|3-|4-(4-Fluorfenyl)methyl-l-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimin|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije 1-|4-(fluorfenyl)methyl|piperazin (18,26 g, 0,094 molu). Výtěžek: 34,58 g (91,0 %), t. t.: 114 až 116 °C (ethanol). Hydrochlorid (1/2), t. t.: 207 až 213 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec C27H32FC^2N3°2 (520,49):
Vypočteno: C% = 62,31, H% = 6,19, F% = 3, 65, Cl% = 13,62
N% = 8,07;
Nalezeno: C% = 61,89, H% = 6,42, F% = 3, 53, Cl% = 13,62
N% = 8,12.
UV: Λ 242 nm (£ = 31569)
max
253 nm ( žz = 35082)
262 nm (£ = 35370)
290 nm (<£ = 15891) 302 nm (£ = 12381).
Příklad 26
3-|3-|4-(4-Chlorfenylmethyl)-1-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimin| -2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(l-methylethyl)-2-propanaminu použije 1-|4-(4-chlorfenyl)methyl|piperazin (19,81 g, 0,094 moUV: λ lu) .
Výtěžek: 36,48 g, t. t.: 138 až 140 °C (ethanol).
Nalezeno:
max
d (1 /2) r t · t. : 207 až 214 °C (ethano 1).
1 VZC »rec C27H32Cl3N3°2 (536,95) • •
c% = = 60 ,39, H% = 6,01, Cl% = 19,81, N% = 7,83;
c% = = 60 ,33, H% = 6,01, Cl% = 19,57, N% = 7,83.
244 nm (e. = 31425)
263 nm (£ = 35082)
281 nm (£ = 13726)
292 nm (S = 15911)
304 nm (£ = 12727).
Příklad 27
3-|3-|4-(Pyrid-2-yl)-1-piperazinyl|-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(l-methylethyl)-2-propanaminu použije l-(2-pyridyl)piperazin (15,34 g, 0,094 molu).
Výtěžek: 30,80 g (87 %), t. t.: 138 až 140 °C (ethanol). Hydrochlorid (1/2), t. t.: 172 až 175 °C (methanol).
Analýza pro vzorec C2g H30C12H4°2 ‘«9,46):
Vypočteno: C% = 61,35, H% = 6,18, Cl% = 14,49, N% = 11,45;
Nalezeno: C% = 59,58, H% = 6,09, Cl% = 14,14, N% = 11,00.
UV: λ - 242 nm (£= 44245) max
262 nm (ž= 36093)
282 nm (£= 17853)
290 nm (£ = 19404)
300 nm ( £.= 15677).
Příklad 28
3-I93-Allylamino)-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 16, bod b), vyjma toho, že se místo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu použije allylamin (6,28 g, 0,11 molu).
Výtěžek: 20,84 g (79 %), t. t.: 74 až 76 °C (n-hexan). Hydrochlorid (1/1), t. t.: 188 až 197 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec C^gl^g^ClOz (346,87):
Vypočteno: C% = : 65,79, H% = 6,68, Cl% = 10,22, N% = 8,08;
Nalezeno: C% = 65 ,30, H% = 6,73, Cl% = 10,20, N% = 8,37.
UV: Λ 243 nm (£ = 30817)
max
253 nm {£ = 38826)
262 nm (£ = 33850)
281 nm (£ = 13200)
290 nm (6 = 15532)
302 nm <£ = 12690).
Příklad 29 (+)-3-(3-Propylamino-2-hydroxypropoxyimino)-2,3-dihydro-lH-benz|e j inden
a) Postupuje se stejně jako v Příkladu 15.
b) Produkt, získaný podle postupu v Příkladu 15 (21,61 g, 0,085 molu) se podrobí reakci s propylaminem (60,31 g, 1,02 molu) v uzavřené baňce, nepropustně vůči tlaku a to při teplotě od 90 do 100 °C (v olejové lázni) po dobu 12 hodin. Přebytečný amin se oddestiluje a produkt se purifikuje pomocí alkalického-kyselého srážení.
Výtěžek: 22,04 g (83 %), t. t.: 80 až 81 °C (n-hexan-ethylacetat =1:1)
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 217 až 220 °C (ethylacetat).
Analýza pro vzorec ci9H25N2C^°3 (348,88):
Vypočteno: C% = = 65 ,42, H% = 7,22, Cl% = 10,16, N% = 8,03;
Nalezeno: c% -- = 65 ,61, H% = 7,13, Cl% = 10,18, N% = 8,01:
UV: Λ max 143 nm 31155)
253 nm (S = 38479)
262 nm (< = 34045)
280 nm (£ = 13477)
290 nm (<ř= 15919)
302 nm (É= 12735).
Příklad 30
3-|3-(1-Methylethylamino)-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 29, bod b), vyjma toho, že se místo propylaminu použije isopropylamin (60,31 g, 1,02 molu).
Výtěžek: 22,3 g (84 %), t. t.: 107 až 108 °C (cyklohexan). Hydrochlorid (1/1), t. t.: 210 až 216 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec CigHjjjCiNjOj (348,88):
Vypočteno: C% = = 65 ,41, H% = 7,22, Cl% = 10,16, N% = 8,03;
Nalezeno: C% = = 65 /73, H% = 6,98, Cl% = 9,92, N% = 8,18.
UV: A 244 nm (^ = 3400)
max
252 nm (€ = 41405)
253 nm (ž= = 37856)
282 nm (£ = 14375)
291 nm (€ = 16564)
303 nm (£ = 1775).
Příklad 31
3-|3-(1,1-Dimethylethylamin)-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v příkladu 29, bod b), vyjma toh, že se místo propylaminu použije terc.butylamin (74,60 g, 1,02 molu).
Výtěžek: 23,72 g (85,5 %), t. t.: 128 až 129 °C (isopropanol) Hydrochlorid (1/1), t. t.: 226 až 227 °C (isopropanol). Analýza pro vzorec CjQÍ^-yCl^Oj (362,92).
Vypočteno: C% = 66,19, H% = 7,50, Cl% = 9,77, N% = 7,72;
Nalezeno: C% = 66,57, H% = 7,68, Cl% = 9,82, N% = 7,82.
UV: Λ max 244 nm (áL = 31879)
254 nm (^ = 40024)
263 nm ( € = 35600)
281 nm = 16520)
291 nm («e = 16520) 300 nm (€. = 13264).
Příklad 32
3-(3-((1,l-Dimethylpropyn-2-yl)amino J-2-hydroxypropoxyimino j-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 15.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 29, bod b), vyjma toho, že se místo propylaminu použije 1,1-dimethylpropyn-2-ylamin (84,8 g, 1,02 molu).
Výtěžek: 23,67 g (82,8 %), t. t.: 113 až 114 °C (isopropanol) Hydrochlorid (1/1), t. t.: 220 až 224 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec C2iH25C^N2°2 (372,90):
Vypočteno: C% = = 67,64, H% = 6,76, Cl% = 9,51, N% = 7,51;
Nalezeno: C% = 67 /88, H% = 6,67, Cl% = 9,42, N% = 7,40.
UV: / 245 nm (4? = 30978)
max
252 nm {ž = 39669)
263 nm (íx = 34334)
282 nm (e = 13204)
291 nm (£ = 15094)
303 nm (£ = 12137).
Příklad 33
7-Methyl-3-|l-(2,3-epoxy)propoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz(e J inden
Postupuje se stejným způsobem jako v Příkladu 15, vyjma toho, že se místo 2,3-dihydro-lH-benz(e|inden-3-on oximu použije 7-methyl-(2,3-dihydro-lH-benz|e|inden)-3-on oxim (21,12 g, 0,1 molu).
Výtěžek: 22,75 g (85 *), t. t.: 147 až 148 °C (dioxan).
Příklad 34
3-(3-Propylamino-2-hydroxypropoxyimino)-7-methyl-2,3-dihydro-lH-benz(e(inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 33.
b) Produkt, získabý podle postupu v Příkladu podle bodu a) (22,75 g, 0,085 molu) se podrobí reakci s propylaminem (60,31 g, 1,02 molu) v uzavřené baňce, nepropustné vůči tla32 ku a to při teplotě od 90 do 100 °C (v olejové lázni) po dobu 12 hodin. Přebytek aminu se oddestiluje a produkt se purif iku je pomocí alkalického-kyselého srážení.
Výtěžek: 23,15 g (83,5 %), t. t.: 98 až 99 °C.
Hydrochlorid (1/1), t. t.: 213 až 215 °C.
Analýza pro vzorec C20H27N2C'*'O2 (362,91):
Vypočteno: C% = = 66 ,19, H% = 7,50, Cl% = 9,77, N% = 7,72;
Nalezeno: C% = = 66 ,55, H% = 7,56, Cl% = 9,85, N% = 7,85.
UV: λ 7 max 246 nm (& = 33579)
253 nm (£ = 41425)
260 nm (<S = 36971)
283 nm (£ = 14124)
292 nm (€ = 16196)
303 nm (£ = 14193).
Příklad 35
3-|3-(1-Methylethylamino)-2-hydroxypropoxyimino|-7-methyl-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 33.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 34, bod b), vyjma toho, že se místo propylaminu použije isopropylamin (60,31 g, 1,02 molu).
Výtěžek: 23,44 g (84,5 %), t. t.: 121 až 122 °C (isopropanol) Hydrochlorid (1/1), t. t.: 208 až 212 °C (voda).
Analýza pro vzorec C2oH27C''‘N2°2 (362,91):
Vypočteno: C% = = 66 ,19, H% = 7,50, Cl% = 9,77, N% = 7,72?
Nalezeno: C% = = 65 ,74, H% = 7,81, Cl% = 9,70, N% = 7,50.
UV: / = 246 nm (€ = 34801)
252 nm (£ = 43800)
260 nm (£ = 37498)
283 nm (£ = 15602)
292 nm (£ = 17101)
302 nm (£ = 14161).
Příklad 36
3-|3-(Cyklopropylamino)-2-hydroxypropoxyimino|-7-methyl-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 33.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 34, bod b), vyjma toho, že se místo propylaminu použije cyklopropylamin (58,42 g, 1,02 molu).
Výtěžek: 23,44 g (85 %) t. t.: 113 až 119 °C (isopropanol). Hydrochlorid (1/1), t. t.: 178 až 181 °C (isopropanol). Analýza pro vzorec C20H25ClN2°2 (360,89):
Vypočteno: C% = = 66,56, H% = 6,98, Cl% = 9,83, N% = 7,76;
Nalezeno: C% = = 66,04, H% = 6,99, Cl% = 9,82, N% = 7,60.
UV: λ 246 nm ( £ - 40046)
max
252 nm (£ = 44110)
262 nm (£ = 38849)
292 nm = 17392)
304 nm (£ = 14685).
Příklad 37
3-|3-|N-(2'-Dimethylaminoethyl)amino|-2-hydroxypropoxyimino)-7-methyl-2,3-dihydro-lH-benz J e J inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 33.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 34, bod b), vyjma toho, že se místo propylaminu použije 2-dimethylaminoethylamin (89,91 g, 1,02 molu) a reakce se provádí při teplotě 140 °C.
Výtěžek: 26,36 g (87 %), t. t.: 123 až 124 °C (isopropanol). Hydrochlorid (1/2), t. t.: 209 až 213 °C (isopropanol). Analýza pro vzorec C2iH32C^2N3°2 (429,43):
Vypočteno: c% - » 58 ,74, H% = 7,51, Cl% = 16,51, N% = 9,79;
Nalezeno: c% = -- 58 ,97, H% = 7,36, Cl% = 16,30, N% = 9,30.
071 *max - 254 nm (£ = 42210)
261 nm (2 = 36088)
293 nm (2 = 13708)
303 nm (2 = 12646).
Příklad 38
3-|3-|N-(3'-Dimethylaminopropyl)amino J-2-hydroxypropoxyimino|-7-methy1-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, popsaným v Příkladu 33.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 34, bod b), vyjma toho, že se místo propylaminu použije 3-diťaethylamino-1-propylamin (104,22 g, 1,02 molu) a reakce se provádí při teplotě 150 °C.
Výtěžek: 26,92 g (85,5 %), t. t.: 123 až 124 °C (isopropanol) Hydrochlorid (1/2), t. t.: 209 až 213 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec C22H34C^2N3°2 (443,45):
Vypočteno: C% = 58 ,74, H% = 7,51, Cl% = 16,51, N% = 9,79;
Nalezeno: C% = = 58 ,97, H% = 7,36, Cl% = 16,30, N% = 9,30.
UV: λ 253 nm (€ = 43466)
z max
260 nm (e = 34894)
291 nm (& = 15187)
302 nm (a = 12672).
Příklad 39
3-|3-|N-(2-Pyridiyl)piperazin-l-yl|-2-hydroxypropoxyimino|-7-methyl-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden
a) Postupuje se způsobem, posaným v Příkladu 33.
b) Postupuje se stejně jako v Příkladu 27, bod b), vyjma toho, že sloučenina, získaná podle Příkladu 33 se podrobí další reakci.
Výtěžek: 31,1 g (84,9 %), t. t.: 149 až 150 °C (acetonitril). Hydrochlorid (1/2), t. t.: 177 až 182 °C (ethanol).
Analýza pro vzorec ε26Η32ε3·2Ν4°2 (503,49):
Vypočteno: C% = 62,02, H% = 6,41, Cl% = 14,08, N% = 11,13;
Nalezeno: C% = = 64 ,10, H% = 6,69, Cl% = 13,63, N% = 10,89.
UV: λ v = max 242 nm (£ = 44821)
252 nm (S = 45555)
260 nm (č = 38740)
283 nm (<£= - 17037)
291 nm (č = 20182)
301 nm (£ = 16513).
Příklad 40
Tableta obsahující 25 mg účinné složky
Složení jedné tablety je následující: aktivní složka kukuřičný škrob pólyviny1-pyrrolidon magnesium stearat _
25, 0 mg
97, 0 mg
175, 0 mg
3, 0 mg
300, 0 mg
Tableta se připravuje následujícím způsobem:
Aktivní složka a kukuřičný škrob se spolu smíchají a zvlhčí se vodným roztokem polyvinyl-pyrrolidonovým o síle 10 až 15 % hmotnostních, poté se směs granuluje a suší při teplotě od 40 do 50 °C. Suché granule se třídí pomocí síta míchají s talkem a magnesium stearatem a z této směsi se připravují tablety.
Hmotnost jedné tablety je 300,0 mg.
Příklad 41
Tableta obsahující 250 mg. účinné složky
Složení jedné tablety je následující:
aktivní složka 250,0 mg
laktosa 270,0 mg
kukuřičný škrob 75,0 mg
magnesium stearat 5,0 mg
600,0 mg
Aktivní složka, laktosa a kukuřičný škrob se zvlhčí a smíchají, granulují se a suší při teplotě od 40 do 50 °C. Suché granule se třídí pomocí síta jak je výše uvedeno, mí chají se s magnesium stearatem a talkem a poté se formují tablety.
Příklad 42
Dražé obsahující 25 mg aktivní složky
Složení jednoho dražé je následující:
aktivní složka 25,0 mg
kukuřičný škrob 245,0 mg
talek 18,0 mg
želatina 8,0 mg
magnesium stearat 4,0 SSL
300,0 mg
Dražé se připravuje následujícím způsobem:
Aktivní složka a kukuřičný škrob se smíchají, zvlhčí se vodným roztokem želatiny o 10 % hmotnostních, z vlhké směsi se formují granule a tyto granule se dále suší při teplotě od 40 do 50 °C. Suché granule se dále třídí za pomoci síta, homogenizují se s talkem a magnesium stearatem a z této směsi se vytlačují dražé o hmotnosti 300,0 mg.
Příklad 43
Dražé obsahující 50,0 mg aktivní složky
Složení jednoho dražé je následující:
aktivní složka 50 0 mg
laktosa 97 0 mg
polyvinyl-pyrrolidon 2 0 mg
magnesium stearat 1 0 mg
150 0 mg
Granule připravují výše popsaným způsobem, hmotnost jednoho dražé je 150,0 mg.
Jádra dražé se pokryjí (potáhnou) vrstvičkou, složenou z cukru a talku způsobem, známým jako per se. Takto získaná dražé se barví netoxickými potravinářskými barvivý na žádanou barvu a leští se včelím voskem.
Příklad 44
Želatinové kapsle obsahující 5,0 mg aktivní složky
Složení jedné želatinové kapsle je následující:
aktivní složka 5, 0 mg
kukuřičný škrob 40, 0 mg
Aerosil 3, 0 mg
magnesium stearat 2, 50, 0 m9 0 mg
Složky se homogenizují a plní se do želatinových kapslí vhodné velikosti.,
Příklad 45
Želatinové tobolky obsahující 25,0 mg aktivní složky
Složení jedné želatinové tobolky je následující:
aktivní složka 25,0 mg
kukuřičný škrob 265,0 mg
Aerosil 6,0 mg
magnesium stearat 4,0 mg
300,0 mg
Složky se homogenizují a plní se do želatinových tobo lek vhodné velikosti.
Příklad 46
Želatinové tobolky obsahující 50,0 mg aktivní složky
Složení jedné želatinové tobolky je následující:
aktivní složka 50,0 mg
laktosa 90,0 mg
Aerosil 6,0 mg
magnesium stearat 4,0 mg
150,0 mg
Složky se homogenizují a plní se do želatinových tobolek vhodné velikosti.
Příklad 47
Želatinové tobolky obsahující 250,0 mg aktivní složky
Složení jedné želatinové tobolky je následující: aktivní složka 250,0 mg laktosa 148,0 mg magnesium stearat 2,0 mg
400,0 mg
Složky se homogenizují a plní se do želatinových tobolek vhodné velikosti.
Příklad 48
Sterilní přípravek pro injekce obsahující 25,0 mg aktivní složky
Složení pro náplň jedné ampulky je následující:
aktivní složka 25,0 mg chlorid sodný 5,0 mg rozpuštěno v 5 cm dvakrát destilované vody.
Aktivní složka a chlorid sodný se rozpustí v nezbytném množství dvakrát destilované vody, vhodné pro ořípravu injekcí. Roztok se filtruje, plní do ampulek a sterilizuje
Příklad 49
Sterilní přípravek pro injekce obsahující 50,0 mg aktivní složky
Složení pro náplň jedné ampulky je následující:
aktivní složka 50,0 mg chlorid sodný 10,0 mg
Aktivní složka a chlorid sodný se rozpustí v nezbytném množství dvakrát destilované vody, používané pro přípravu injekcí, poté se plní do ampulek za sterilních podmínek.
Příklad 50
Čípek obsahující 250 mg aktivní složky
Složení jednoho čípku je následující: aktivní složka 250,0 mg glycerid mastné kyseliny 750,0 mg
Glycerid mastné kyseliny se roztaví, homogenizuje se s aktivní složkou a plní se do formičky. Hmotnost jednoho čípku je 1 000,0 mg a obsah aktivní složky 250,0 mg.
Příklad 51
Kapky obsahující 5 % hmotnostních aktivní složky
Složení kapek je následující:
aktivní složka 25, 0 mg
sorbitol 340, 0 mg
polyethylenglykol 100, 0 mg
kyselina citrónová 1, 0 mg
citrát sodný 3, 0 mg
deionizovaná voda 30, 0 3 cm
aromatizační přísada 1, 0 mg
500, 0 mg
Sorbitol, aktivní složka, kyselina citrónová a citrát sodný se rozpustí ve vodném roztoku polyethylenglykolu a po rozpuštění pevných složek se přidá aromatizační přísada
Roztok se filtruje a plní se do lahviček, vybavených kapátkem.

Claims (4)

1 2 kde R a R mají takový význam jak bylo uvedeno výše a R° znamená vodík; nebo b_,) reagování benz(e|indenového derivátu obecného vzorce II, kde Q znamená kyslík nebo síru a R má stejný význam, jak je výše definováno, se sloučeninou obec 1 2 ného vzorce III, kde alk, R a R mají výše uvedený význam a L znamená skupinu obecného vzorce ϊ^Ν-Ο-, nebo se solí její adiční kyseliny, za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla; nebo reagování benzje|indenového derivátu obecného vzorce II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je výše definováno, s halogenpyrimidinem obecného vzorce VII:
Hlg
N (VII) kde Hlg znamená halogen za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, aby se tak připravila sloučenina obecného vzorce I, kde A znamená pyrimidino skupinu; nebo
d) reagování benz|e|indenového derivátu obecného vzorce
II, kde Q je skupina obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je výše definováno, s isokyanatanem obecného vzorce
R3-NCO (VI) kde R má stejný význam, jak je výše definováno, aby se takto připravila sloučenina obecného vzorce I, kde 3
A znamená skupinu obecného vzorce -C(O)NHR , a pokud je to žádoucí, dále konvertování takto získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl její adiční kyseliny nebo její kvartérní ammoniový derivát, nebo se uvolňuje volná zásada obecného vzorce I od její soli a/nebo se separují stereoisomery a/nebo opticky aktivní isomery.
4 . Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde A a R jsou definovány v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli adičních kyselin a/nebo kvarterní ammoniové deriváty, ve směsi s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí adičních kyselin a/nebo jejich kvarterních ammoniových derivátů pro přípravu farmaceutických prostředků majících zejména uklidňující, utišující, antikonvulzívní a antianginální účinkv.
1 2
R a R nezávisle znamenají vodík, Cj,_7alkyl, C2_7alkenyl, C2_7alkynyl, mono(C^__)alkylamino(c^_7)alkyl, di(C1_7)alkylamino(C^_7)alkyl nebo Cg_7cykloalkyl; nebo
12 „ ......
R a R dohromady s atomem dusíku, k nemuz jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo další atom dusíku, přičemž posledně zmíněný může nést jako substituent fenyl, benzyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo C1_galkyl, kteréžto substituenty mohou být postupně substituovány tím, že nesou hydroxylovou nebo methoxylovou skupinu nebo halogenový atom nebo halogenfenylovou skupinu; nebo
R a R dohromady s atomem dusíku, k nemuz jsou připojeny, tvoří ftalimidovou skupinu; nebo
A znamená skupinu pyrimidino, 2,3-epoxypropylovou nebo 3 skupinu obecného vzorce -C[O)NHR , kde
R znamená C^^alkyl, C2_7alkenyl nebo Cg_gCykloalkyl; a R znamená vodík nebo C^^alkyl, a dále jejich stereoisomery a opticky aktivní isomery a jejich možné směsi, dále soli jejich adičních kyselin a kvarterní ammoniové deriváty uvedených sloučenin.
1. Nové benz|e|indenové deriváty obecného vzorce I:
kde
A znamená skupinu obecného vzorce alk-NR R , v niz alk reprezentuje C2_7alkylenovou skupinu, popřípadě nesoucí hydroxy substituent,
2. 3-I3-(cyklopropylamin)-2-hydroxypropoxyimino|-2,3-dihydro-lH-benz|e|inden, jeho doplňkové soli kyselin a jeho kvarterní ammoniové deriváty.
3. Způsob přípravy benz|e|indenových derivátů obecného vzorce I, vyznačující se tím, že A a R mají takový význam jak je definováno v nároku 1, jeho stereoisomerfl a opticky aktivních isomerů a jejich možných směsí, dále jejich doplňkových solí kyselin a jejich kvarterních ammoniových derivátů, zahrnující
a) reagování benz|e|indenových derivátů obecného vzorce II:
kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je uvedeno výše, s halogenovou slouče ninou obecného vzorce IV:
L-CHO-CH-CHO-R5 (IV) 2 í 2
4 5 kde L znamena halogen a R a R dohromady znamenají kyslík, za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, aby došlo ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž A znamená 2,3-epoxypropyl; nebo
b) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená 12 12 skupinu obecného vzorce alk-NR R , kde alk, R a R mají takový význam, jak je výše uvedeno, b^) reagování benz)e|indenových derivátů obecného vzorce II, kde Q znamená skupinu obecného vzorce =N-OH a R má stejný význam, jak je uvedeno výše, nebo solí jejich doplňkových kyselin, s halogenovou sloučeninou obecného vzorce III:
/r1
L-alk-Νζ 9 (III) kde alk, R a R mají takový význam, jak je uvedeno výše a L znamená halogen, nebo se solí její adiční kyseliny za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla; nebo ) reagování sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená 2,3-epoxypropyl, s aminem obecného vzorce V:
XR2 (V)
c)
4.
Vzorec pro anotaci (I):
CZ932308A 1992-10-30 1993-10-29 Benzindene derivatives CZ230893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ230893A3 true CZ230893A3 (en) 1994-06-15

Family

ID=10982489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932308A CZ230893A3 (en) 1992-10-30 1993-10-29 Benzindene derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5439940A (cs)
EP (1) EP0595364B1 (cs)
JP (1) JPH0770033A (cs)
CN (1) CN1089939A (cs)
AT (1) AT403580B (cs)
CA (1) CA2102042A1 (cs)
CZ (1) CZ230893A3 (cs)
DE (1) DE69303798T2 (cs)
DK (1) DK0595364T3 (cs)
ES (1) ES2099658B1 (cs)
FI (1) FI934823A (cs)
FR (1) FR2697520B1 (cs)
GR (1) GR930100426A (cs)
HU (2) HU212262B (cs)
IT (1) IT1272762B (cs)
YU (1) YU68693A (cs)
ZA (1) ZA938087B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5312743B2 (ja) * 2006-02-01 2013-10-09 富士フイルム株式会社 オキシム化合物及びそれを含む感光性組成物
JP2008249857A (ja) * 2007-03-29 2008-10-16 Fujifilm Corp 感光性樹脂組成物、カラーフィルタ及びその製造方法、並びに液晶表示素子
EP2116527A4 (en) * 2007-01-23 2011-09-14 Fujifilm Corp OXIME COMPOUND, PHOTOSENSITIVE COMPOSITION, COLOR FILTER, METHOD FOR MANUFACTURING THE COLOR FILTER, AND LIQUID CRYSTAL DISPLAY ELEMENT

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6503019A (cs) * 1965-03-10 1966-09-12
SE371193B (cs) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
HU178518B (en) * 1978-12-19 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing cyclododekanone oxime ethers
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
HU212415B (en) * 1989-08-25 1996-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Also Published As

Publication number Publication date
IT1272762B (it) 1997-06-26
HU212262B (en) 1996-04-29
ITMI932303A0 (it) 1993-10-29
ITMI932303A1 (it) 1995-04-29
EP0595364B1 (en) 1996-07-24
HU9203406D0 (en) 1993-01-28
HU211494A9 (en) 1995-11-28
FR2697520A1 (fr) 1994-05-06
CA2102042A1 (en) 1994-05-01
US5439940A (en) 1995-08-08
FR2697520B1 (fr) 1995-03-24
FI934823A0 (fi) 1993-10-29
DE69303798D1 (de) 1996-08-29
JPH0770033A (ja) 1995-03-14
ES2099658A1 (es) 1997-05-16
ZA938087B (en) 1994-06-07
AT403580B (de) 1998-03-25
CN1089939A (zh) 1994-07-27
HUT68238A (en) 1995-06-28
DE69303798T2 (de) 1996-11-28
DK0595364T3 (da) 1996-08-26
YU68693A (sh) 1997-07-31
FI934823A (fi) 1994-05-01
ATA218893A (de) 1997-08-15
ES2099658B1 (es) 1998-02-01
EP0595364A1 (en) 1994-05-04
GR930100426A (el) 1994-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP1592425A2 (en) New arylpiperazinyl compounds
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
DK164155B (da) Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler
NZ209166A (en) 1-piperazinecarboxamides and pharmaceutical compositions
CS274494B2 (en) Method of substituted styrene derivatives preparation
EP0288575A1 (en) Piperazine compounds and their medicinal use
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives
NL8100998A (nl) Piperazinederivaat.
SK143096A3 (en) Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
EP0080992B1 (en) 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100302216B1 (ko) 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법
GB2271994A (en) Benz[e]indene derivatives
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
RU2339627C2 (ru) Новые арилпиперазиниловые соединения
JPH0770035A (ja) 抗潰瘍および不安寛解活性を有する塩基性エーテルおよびその製造法
FI64353C (fi) Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel
JPH0641461B2 (ja) ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤
HU187332B (en) Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyil-piperazinyl/-propyl/-carbazole, its salts and the solvates of the salts