HU211494A9 - Benz[e]indene derivatives - Google Patents

Benz[e]indene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211494A9
HU211494A9 HU95P/P00263P HU9500263P HU211494A9 HU 211494 A9 HU211494 A9 HU 211494A9 HU 9500263 P HU9500263 P HU 9500263P HU 211494 A9 HU211494 A9 HU 211494A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
variant
indene
compound
benz
Prior art date
Application number
HU95P/P00263P
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsefne Reiter
Zoltan Budai
Tibor Mezei
Gabor Blasko
Gyula Simig
Istvan Gyertyan
Lujza Petoecz
Marton Fekete
Katalin Szemeredi
Istvan Gacsalyi
Gabor Gigler
Zamkovaya Ludmilla Rohacsne
Hegedues Maria Szecseyne
Kiszelly Enikoe Szirtne
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU95P/P00263P priority Critical patent/HU211494A9/hu
Publication of HU211494A9 publication Critical patent/HU211494A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

BENZ[e]INDÉN-SZÁRMAZÉKOK
A találmány új, gyógyászatilag aktív benz[e]indénszármazékokra, előállítási eljárásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá az említett benz[e]indénszármazékok felhasználása bizonyos betegségek kezelésére és az adott betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgya olyan új benz[e]indén-származékok képezik, melyeknek (I) általános képletében
A jelentése alk-NR’R2 csoport, ahol alk jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkilénlánc;
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 2-7 szénatomos alkenil-csoportot vagy mono (C1_7alkil)-amino(C|_7alkil)-csoportot, di-(Ci_7alkil)-amino-(C]_7alkil)-csoportot, 2-7 szénatomos alkinil-csoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel; vagy
R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 szénatomos gyűrűt is képviselhet, amelybe esetenként egy oxigén- vagy egy további nitrogénatom is beépülhet, és ez utóbbi fenil-, benzil-, piridil, pirimidinil-, vagy 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst is hordozhat, melyek adott esetben hidroxi- vagy metoxi-csoporttal vagy halogénatommal vagy halofenil-csoporttal lehetnek helyettesítve;
vagy
R’ és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ftálimido-csoportot is képviselhet; vagy
A jelentése pirimidino- 2,3-epoxi-propil- vagy C(O)NHR3 csoport, ahol
R3 1-7 szénatomos alkil- 2-7 szénatomos alkenilvagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel; és
R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik, ezek lehetséges keverékei, továbbá ezeknek a vegyületeknek savaddíciós sói és kvaterner ammóniumszármazékai.
A találmány szerinti vegyületek értékes trankvilloszedatív, görcsgátló, fájdalomcsillapító, antianginás, helyi érzéstelenítő és gyulladásgátló hatást tanúsítanak.
A leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogénekből képezhető csoportokra vonatkozik, amelynek az adott számú szénatomot tartalmazzák (pl. metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil stb.). Az „alkenilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportokra vonatkozik, amelyek az adott számú szénatomot tartalmazzák (pl. vinil, allil, 2-metil-allil, 1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 2-hexenil stb.). Az „alkinilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy hármas kötést tartalmazó alifás szénhidrogén-csoportokat (pl. propalgil stb.) takar. „3-7 szénatomos cikloalkil”-csoport például a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil stb. A „4-7 szénatomot tartalmazó gyűrű” kifejezésen aromás vagy hidrogénnel tetszőleges mértékben telített heterociklusos csoportot értünk, amely heteroatomként egy nitrogénatomot és adott esetben egy oxigén- vagy egy további nitrogénatomot tartalmaz (pl. piperidil, morfolinil, piperazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, imidazolinil, pirrolidinil stb.), és az utóbbi heteroatom fenil-, benzil-, piridil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst is hordozhat, amelyek adott esetben hidroxivagy metoxi-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve. A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot (fluor, klór, bróm és jód) magában foglalja.
A találmány szerint alőállítható vegyületekhez szerkezileg legközelebb álló ismert származékok vírusellenes vagy gyulladásgátló hatást tanúsítanak [II. Farmaco.-Ed. Se. 30, 568-580 (1975), Arch. Pharm. (Weinheim)3I6, 309-315(1983)].
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű benz[e]indén-származékok, sztereoizomerjeik, optikailag aktív izomerjeik és ezek lehetséges keverékei, valamint savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumszármazékaik előállítására oly módon, hogy
a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése 2,3epoxi-propil-csoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot
- a képletben Q jelentése -Ν-ΌΗ csoport és R jelentése a fent megadott - valamely (IV) általános képletű halogénvegyülettel
L-CH2-CH-CH2-R5 (IV),
I
R4
- a képletben L halogénatomot, R4 és R5 együttesen oxigénatomot képvisel - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy
b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése alkNR’R2 csoport, ahol alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott.
bl) valamely (II) általános képletű benz[e]indénszármazékot - a képletben Q jelentése -N-OHcsoport és R jelentése a fent megadott- valamelv (III) általános képletű halogén-vegyülettel /Rl
L-alk-Nf (III), XR2
HU 211 494 A9
- a képletben alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott és L halogénatomot képvisel - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében ; vagy b2) valamely A helyén 2,3-epoxi-propil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal /R*
R6-N (V), \r2
- a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R6 hidrogénatomot képvisel - reagáltatunk; vagy b3) valamely (II) általános képletű benz[e]indénszármazékot - a képletben Q oxigén- vagy kénatomot jelent és R jelentése a fent megadott valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott és L HjN-0 csoportot képvisel - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében; vagy
c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése pirimidino-csoporet, valamely (II) általános képletű benzjejindén-származékot - a képletben Q -NOH-csoportot jelent és R jelentése a fent megadott
- valamely (VII) általános képletű halogénpirimidinnel
- a képletben Híg halogénatomot jelent - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy
d) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése C(O)NHR? csoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése -N-OH-csoport és R jelentése a fentmegadott
- valamely (VI) általános képletű izocianát-származékkal
R'-NCO (VI)
- a képletben R1 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, végül kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-származékká alakítjuk, vagy a só formájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk, és/vagy az optikailag aktív izomereket elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárás a) változatával A helyen
2,3-epoxi-propil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő valamely (II) általános képletű, Q helyén -N-OH-csoportot tartalmazó benz[e]indén-származék és valamely (IV) általános képletű, L helyén halogénatomot, R4 és R5 helyén oxigénatomot tartalmazó vegyület reagáltatásával. A reakciót bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük. Erre a célra előnyösen valamely alkálifém-hidridet vagy alkálifém-amidot alkalmazunk. Célszerűen a megfelelő nátrium-vegyületeket használjuk, de kálium-hidrid, illetve kálium-amid is felhasználható. A reakciót inért aprotikus oldószerben, előnyösen dipoláris aprotikus vagy apoláros aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy annak homológjaiban, illetve az oldószereknek az elegyében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0 ’C és 120 ’C között változhat, előnyösen 40 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A találmány szerinti eljárás b) változatával A helyén alk-NR’R2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A bl) változat szerint ennek érdekében valamely (II) általános képletű, Q helyén -N-OH-csoportot tartalmazó benz[e]indénszármazékot reagáltatunk valamely (IH) általános képletű halogén-vegyülettel vagy annak savaddíciós sójával, bázikus kondenzálószer jelenlétében. Bázikus kondenzálószerként valamely alkálifém-hidridet, alkálifém-amidot, alkálifém-hidroxidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Amennyiben alkálifém-hidridet vagy amidot használunk, a reakciót aprotikus oldószerben, előnyösen dipoláros aprotikus vagy apoláris aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy homológjaiban, illetve ezek elegyében) hajtjuk végre. Amennyiben alkálifém-hidroxidot alkalmazunk bázikus kondenzálószerként, a reakciót protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen vízben, alifás alkoholban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0 ’C és 120 ’C között váltakozhat, előnyösen 40 ‘C és 50 ’C között dolgozunk.
A b2) változat szerint valamely, AQ helyén 2,3epoxi-propil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót általában protikus oldószerben, előnyösen valamely alifás alkoholban hajtjuk végre, 0 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, de végbemegy külön oldószer alkalmazása nálkül is. Ez utóbbi esetben a reakciót zárt edényben, emelt hőmérsékleten, célszerűen 50 ’C és 100 ‘C közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott (I) általános képletű vegyület a reakcióelegyből önmagában ismert módon kinyerhető, például az oldószer ledesztillálásával és a maradék kristályosításával, vagy frakcionált vákuumdesztillációval.
A b3) változat szerint valamely, Q helyén oxigénvagy kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk valamely, L helyén H2N-O csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával, bázikus kondenzálószer jelenlétében. Bázikus kondenzálószerként valamely szerves bázist (pl. piridin, piperidin, morfolin,) alkalmazunk. A reakciót protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerben végezzük. Protikus oldószerként előnyösen alifás alkoholokat, dipoláros aprotikus oldószerként előnyösen dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot alkalmazunk. A reakciót 0 ’C és 120 ’C közötti
HU 211 494 A9 hőmérsékleten, előnyösen 70 °C és 100 °C között hajtjuk végre. A kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. oldószer bepárlásával) nyerjük ki az elegyből.
A találmány szerinti eljárás c) változata szerint A helyén pirimidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő Q helyén -N-OHcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és valamely (VII) általános képletű halogán-pirimidin reagáltatásával. A reakciót bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra előnyösen valamely alkálifém-amidot vagy alkálifém-hidridet alkalmazunk. A reakciót inért oldószerben, pl. valamely éterben (mint pl. tetrahidrofurán vagy dibutil-éter), benzolban vagy homológjában hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 30 °C és 140 °C között változhat, előnyösen 50 °C és 100 'C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A találmány szerinti eljárás d) változata szerint A helyén -C(O)NHR3-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő valamely, Q helyén -N-OH-csoportot tartalmazó (II) általános képletű benz[e]indén-származék és valamely (VI) általános képletű izocianát-származék reagáltatásával. A reakciót apoláros aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban vagy annak valamely homológjában, diklór-metában, 1,2-diklór-etánban vagy kloroformban, illetve ezek elegyében hajtjuk végre. A reakciót 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 °C és 30 °C között végezzük. A kapott (I) általános képletű vegyületetek a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel (pl. az oldószer lepárlásával) kinyerhetők.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként használt, Q helyén -N-OH-csoportot tartalmazó (II) általános képletű benz[e]indén-származékokat a J. Chem. Soc. 1952, 3605-3607 vagy a J. Chem. Soc. 1958, 2437-2440 irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő. A Q helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a J. Chem. Soc. 1958, 10 800-4 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek például a 201 324 lsz. magyar szabadalom szerint, vagy a J. Pharm. Sci. 58, 138-141 (1969) által ismertetett módon állíthatók elő.
Az (V) általános képletű aminok, a (VI) általános képletű izocianátok és a (VII) általános képletű halogén-pirimidinek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek értékes trankvilloszedatív, görcsgátló, fájdalomcsillapító, antianginás, helyiérzéstelenítő és gyulladásgátló hatást tanúsítanak, ugyanakkor csupán mérsékelten toxikusak. Hatékonyságukat az alábbi kísérleti adatokkal igazoljuk:
I. Akut toxicitás
A vizsgálatokat NMRI törzsű vegyes nemű 20-25 g súlyú egereken végeztük, dózisonként 6-10 állattal.
Anyagainkat orálisan. 20 ml/kg térfogatban adagoltuk, a maximális beadott dózis 1000 mg/kg volt. A végső elhullást a kezelést követő 7. napon olvastuk le. Az állatokat műanyag ketrecben, szobahőmérsékleten tartottuk. Csapvizet és standard egértápot tetszés szerint fogyaszthattak. A toxicitási adatokat Litchfield és Wilcoxon módszerével határoztuk meg [Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)]. A kapott adatokat az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Akut toxicitás egéren
Vegyület (példa) LD50 (mg/kg) Vegyület (példa) LD50 (mg/kg)
4 600 8 >1000
7 700 22 >1000
3 640 9 320
11 >1000 18 >1000
1 820 19 >1000
12 >1000 17 660
Klórpromazin 315 Tioridazin 360-685 között+
Klórdiazepxid 650 Meprobamát 1350
+ irodalmi értékek
2. Trankvillo-szedatív hatás A hexobarbital narkózis potencírozó hatást egereken vizsgáltuk. Dózisonként 6-6 egérből álló csoportokat vizsgáltunk. Az állatokat orálisan kezeltük a teszvegyülettel, majd 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal alvást indukáltunk az állatokban. A kontroll csoport alvásidő átlagának 2,5-szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek. A kapott adatokból határoztuk meg az ED50 értékeket [Kaergaard Nielsen C. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1969)], amelyeket a 2. táblázat tartalmaz.
2. táblázat
Narkózis-potencírozás egéren
Vegyület (példa) ED50 (mg/kg) (vagy adott dózisban észlelt hatás)
1 200(100%)
12 200 (83%)
8 100(67%)
19 67
17 11
Meprobamát 260
A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és mtsai módszere szerint vizsgáltuk, 10 csatornás Dews rendszerű készülékben, csatornánként 3-3 egéren. A vizsgálandó, illetve a vivőanyag per os adagolása után 1 óra múlva helyeztük a készülékbe az állatokat, és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugármegszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regisztrációs egyenes segítségével 50%-os gátló dózist (ID50) határoztunk meg [Borsy, J., Csányi, E., Lázár, I.:Arch.
HU 211 494 A9
Int. Pharmacodyn., 124, 1 (1960)]. A kapott adatokat a
3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
Motilitás-gátlás egéren
Vegyület (példa) ID50 (mg/kg)
12 kb. 100
19 43
17 6
Meprobamát 232
A struktúrakor leghatékonyabb vegyülete, a 17. példa szerinti származék esetében a trankvillo-szedatív hatást részletesebben is analizáltuk annak megállapítása céljából, hogy a molekula feltételezhető humán terápiás aktivitása antipszichotikus vagy anxiolitikus hatásként karakterizálható-e.
II A) Antipszichotikus hatás
Az antipszichotikus (neuroleptikus) hatást a tanult feltételes elhárító reflex gátlásának erősségével mértük. A kísérleteket a tanítás kezdetekor 120-150 g súlyú hím Wistar patkányokon végeztük. A kísérleti apparátus ún. shuttle-box volt. A berendezés két 24 cm x 24,5 cm x 23 cm nagyságú, egymástól fallal elválasztott térrészből áll, melyeket egy 6 cm x 9 cm méretű kapu kötött össze egymással. A shuttle-box elkerülésben az állatok feladata az, hogy megfelelő figyelmeztető inger hatására az egyik térfélből a másikba haladjanak át a kapun keresztül, így kerüljék el a büntető (feltétlen) ingert. A figyelmeztető (feltételes) inger mindig abban a térfélben jelenik meg, ahol az állat éppen tartózkodik. A feltételes inger (CS) 15 másodpercig tartó villogó (1 Hz) fehér fény volt. A feltétlen inger (US) randomizált talpáramütés volt, 0,6 mA áramerősséggel, amely a feltételes inger utolsó 5 másodpercében jelent meg. A CS ideje alatti áthaladást a shuttle-box egyik térfeléről a másikra minősítettük elkerülés! válasznak, míg az US ideje alatti áthaladást menekülési válasznak. Mindkét válasz leállította az éppen aktuális ingert, a próba befejeződött. A következő próbáig eltelt idő (próbaközti idő, intertrial interval, ITI) 15 másodperc volt. Egy nap egy kísérletet végeztünk, amely 80 próbából állt. A tanulási teljesítményt a sikeres elkerülést válaszok számának az összes próbák számához viszonyított%-os arányával mértük. A feltételes reflex stabilizálódása után a legalább 75%-os teljesítményt mutató állatokon vizsgáltuk a neuroleptikumok hatását. A patkányok hetente egyszer, a kísérlet előtt egy órával kapták a vizsgálandó anyagokat. A neuroleptikumok hatásának értékelésekor csoportonként az állatok előző napi teljesítménye szolgált kontrollként. A kapott adatokból 50%-os gátló dózist (ID50) határoztunk meg.
A neuroleptikumok humán alkalmazását leginkább limitáló mellékhatás az extrapiramidális szindróma, melynek állatkísérleti modellje az ezen vegyületekkel létrehozott katalepszia. Morpurgo módszere szerint végeztük vizsgálatainkat 150-160 g súlyú Wistar patkányokon. A vizsgálandó anyaggal történő kezelést követően 60 perccel a katalepsziát a következők alapján pontoztuk: a patkány mellső lábait előbb 3 cm magas, majd 9 cm magas gumidugóra helyezve, ha az állat 10 másodpercig nem korrigálta testhelyzetét, az alacsonyabb helyzetben lábanként 0,5-0,5 pontot, a magasabb helyzetben lábanként 1-1 pontot kapott, összesen maximum 3 pontot. A pontozást 30 percenként megismételtük négy órán át, a kataleptogén hatás értékelésénél a legnagyobb pontértéket vettük figyelembe. Az adatokból minimum effektív dózist (MED, a legkisebb, statisztikailag már szignifikáns változást okozó dózis) határoztunk meg. [Morpugo, C.: Arch. Int: Pharmacodyn., 137, 87 (1962)]. A kapott adatokat a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat
Antipszichotikus hatás patkányon
Vegyület (példa) Feltételes reflex ID50 (mg/kg) Katalepszia MED (mg/kg) Terápiás index+
17 26,3 100 3,8
Klórpromazin 13,2 20 1,5
Tioridazi 108 80 0,7
+ (katalepszia MED)/(feltételes reflex ID50)
Az eredményekből látható, hogy a 17. példa vegyülete a tioridazinnál erősebb, a klórpromazinnál gyengébb antipszichotikus hatással rendelkezik, ám mindkét referensnél sokkal kedvezőbb a mellékhatás/főhatás dózisaránya. Ebből következik, hogy a 17. példa szerinti vegyülettel kezelt betegeknél kedvezőbb terápiás biztonság remélhető.
II B) Anxiolitikus hatás
Az anxiolitikus hatást Vogel és mtsai módszerével mértük. 160-180 grammos hím Wistar patkányokat 48 órán át szomjaztattunk, illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokat az állatok intraperitoneálisan kapták, két órával a mérés előtt. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden 20. nyalást követően azonban a készülék az itatócsövön keresztül 2 mA erősségű áramütést bocsátott ki. Az 5 perces mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány darab áramütést hajlandók elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást a tolerált áramütésszám %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED) határoztuk meg [Vogel, J. R., Beer, B., Clody, D. E.: Psycho-pharmacologia (Béri.), 21,1 (1971)]. Akapott adatokat az 5. táblázatban tüntetjük fel.
5. táblázat
Anxiolitikus hatás patkányon
Vegyület (példa) MED (mg/kg)
17 0,1
Klórdiazepoxid 2,5
Meprobamát 25
HU 211 494 A9
A fenti táblázatból látható, hogy a 17. példa szerinti származék nagyságrendekkel múlja felül a referens molekulák anxiolitikus hatását. Megállapítható tehát, hogy a 17. példa vegyülete nagyobb dózisban neuroleptikus, kisebb dózisban anxiolitikus sajátossággal bír.
111. Görcsgátló hatás
Pentetrazolgörcs-gátlási kísérleteinket Benziger és Hane módosított módszerével végeztük. 6 db 20-25 gramm testsúlyú, vegyes nemű NMRI egérből álló csoportot kezeltünk orálisan a vizsgálandó vegyülettel, illetve a hatóanyag nélküli vivőanyaggal. 1 órával a kezelés után regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatására kialakuló hátsóvégtagi tónusos extenzor görcsöket [Benziger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)].
A nikotingörcs- és letalitás gátlás vizsgálatát egéren Stone módszerével végeztük. Az orális kezelést követően 1 órával 1,4 mg/kg nikotint adagoltunk intravénásán. és regisztráltuk a görcsöket, valamint az 1 órán belüli letalitást a kezelt és a kontroll csoport állatainál [Stone. C. C., Mecklenburg. K. L., Torchiana, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)].
Az ED50 értékeket Lichtfield és Wilcoxon módszere alapján határoztuk meg. A kapott adatokat a 6. táblázatban tüntetjük fel.
6. táblázat
Görcsgátló hatás egérben
Vegyület (példa) Pentetrazolgörcsgátlás ED5o (mg/kg) Nikotingörcs-gátlás EDjo (mg/kg)
4 - 4
3 96 29
ll 84 -
12 30 -
Trimetadion 400 -
Trihexifenidil - 20
IV. Fájdalomcsillapító hatás A fájdalomcsillapító hatás 20-25 g súlyú NMRI egereken vizsgáltuk Newbould, módszere szerint. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokkal való per os kezelést követően 60 perccel 0,75%-os ecetsavat adtunk az állatoknak, 20 ml/kg volumenben. Az ecetsav beadása utáni 5. és 10. perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes vonaglási (writhing) reakciókat. Dózisonként legalább 10 egeret használtunk. Az 50%-os gátló dózis (ID50) meghatározása regressziós egyenes alapján történt [Newbould, Β. B.: Brit. J. Pharmacol., 35, 487 (1969)]. Az adatokat a 7. táblázat tartalmazza.
7. táblázat
Fájdalomcsillapító hatás egéren
Vegyület (példa) ID50 (mg/kg)
19 65
17 14
Acetil-szalicilsav 261
Paracetamol 421
V. Antianginás hatás
Kísérleteinket 180-200 g súlyú hím patkányokon végeztük. Az állatokat kloralóz-uretánnal altattuk. Az EKG-t tűelektródok segítségével standard Π. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatát Nieschultz módszerével végeztük. A kísérletes koronária elégtelenséget glanduitrin 4 NE/kg iv. dózissal hoztuk létre. Mértük a T-hullám nagyságát a glanduitrin adagolása előtt és után a kontroll és kezelt csoportokban [Nieschultz, E., Popendiker, K., Hoffman, I.:ArzneimForsch., 5, 680 (1955)]. A kapott adatokat a 8. táblázat tartalmazza.
8. táblázat
Antianginás hatás patkányon
Vegyület (példa) Gátlás 2 mg/kgban ED,0 (mg/kg)
4 100% 0,19
11 54%
12 56%
8 56%
22 59%
18 59%
17 50%
Prenilamin 41% 6,6
VI. Helyi érzéstelenítő hatás A vizsgálatokat Truant d’Amato módszerével végeztük. 1 cm hosszú tűvel 0,2 ml vizsgálandó anyagot fecskendeztünk a nervus ischiadicus köré, a femur középpontjában. A lábizmok motoros kontrolljának hiányát tekintettük az anesztézia kritériumának. Regisztráltuk a hatástartamot és dózis-hatás görbe alapján kiszámítottuk az 50%-os hatékony koncentrációt (EC50%). Referens anyagként lidokaint alkalmaztunk [Truant d’Amato. A. P., Wiedling, S.: Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)]. A kapott adatokat a 9. táblázat tartalmazza.
9. táblázat
Helyi érzéstelenítő hatás
Vegyület (példa) EC50 (%)
4 0,18
7 0,20
9 0,20
Lidokain 0,19
Vll. Gyulladásgátló hatás
A gyulladáscsökkentő hatást Winter és mtsai módszere szerint vizsgáltuk 150-180 g súlyú Wistar patkányokon. Az állatok hátsó lábának plantáris felszínébe 0,1 ml 1%-os carrageenint fecskendeztünk. A 12 órán keresztül éheztetett (vizet ad libitum fogyaszthattak) állatokat a vizsgálandó anyaggal való kezelés előtt 1 órával csapvíz6
HU 211 494 A9 zel hidratáltuk 30 ml/kg térfogatban. Az állatokat a vizsgálandó, illetve vivőanyaggal per os kezeltük 10 ml/kg térfogatban, majd 1 óra múlva adtuk be a gyulladást keltő anyagot. A lábak térfogatát az irritáns beadása előtt és utána 3 órával pletizmométerben határoztuk meg úgy, hogy a térfogatváltozásból eredő folyadékelmozdulást mm-skálán olvastuk le. Az adatokból 30%-os gátló dózist (ID30) határoztunk meg lineáris regresszió segítségével [Winter, C. A., Risley, E. A„ Nuss, G. W.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111,544 (1962)]. A kapott adatokat a 10. táblázat tartalmazza.
10. táblázat
Gyulladásgátló hatás patkányon
Vegyület (példa) ID30 (mg/kg)
17 40
Acetilszalicilsav 62
Paracetamol 195
A találmány tárgyát továbbá olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és/vagy kvaterner ammóniumszármazékát, továbbá megfelelő inért szilárd vagy folyékony gyógyászati segédanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő a hatóanyag és a megfelelő szilárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy hígítószerek összekeverése és a keverék galenikus formára hozatal útján.
A találmány tárgyát továbbá az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas sóik és/vagy kvaterner ammónium-származékaik felhasználása különösen trankvillo-szedatív, görcsgátló és antianginás gyógyszer-készítmények előállítására.
A találmány további tárgyát képezi egy trankvilloszedatív, görcsgátló kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és/vagy kvaterner ammónium-származékának hatékony mennyiségét adjuk be.
A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk:
/. példa
3-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-1 H-be nz[e ]indén
a.) 2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (19,72 g, 0,1 mól) tömény (30-40%-os) alkáli-hidroxidos nátrium-hidroxid és/vagy kálium-hidroxid vizes oldatban dimetil-szulfoxid jelenlétében sóvá alakítunk. 2-Klór-N,N-dimetil-etil-amin hidrokloriddal (15,85 g, 0,11 mól) reagáltatjuk 40-50 ’C-on. A keverést addig folytatjuk míg a reakcióelegyből vékonyréteg kromatográfiával oxim már nem mutatható ki. (Kieselgel 60 F254. etil-alkohol : ammónium-hidroxid 9:1). A reakcióelegyet 600 g jeges vízre öntjük. A terméket 400 cm3 benzollal extraháljuk. Az oldószeres fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után nyert terméket n-hexános extrahálással tisztítjuk,
Nyeredék : 19,03 g (70,9%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 237-241 ’C
Analízis a C17H21C1N2O (304,83) képletre számolva: számított C: 66,98% H: 6,94% Cl: 11,63% N: 9,19% talált 66,81% 6,92% 11,56% 9,20%
UV: Xmax 242 nm (ε = 33922)
250 nm (ε = 44 506)
260 nm (ε= 39 153)
2. példa
3-[3-(N,N-dimetil-amino)-propoxi-imino]-2,3-dihidm-lH-benz[ e Jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-kIór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett 3-klór-N,N-dimetil-propil-amin hidrokloridot (17,4 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 22,42 g (74,9%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 226-228 ’C
Analízis a C18H23C1N2O (318,84) képletre számolva: számított C: 67,80% H: 7,27% Cl: 11,12% N: 8,78% talált 67,69% 7,14% 11,15% 8,73%
UV: Xmax 253 nm (ε = 43 799)
262 nm (ε = 38 229) példa
3-[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi-imino]-2,3-dihidn>1 H-benzl e Jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett 2-klór-N,N-dietil-amin hidrokloridot (18,93 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 23,21 g (78,3%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 207-211 ’C
Analízis a C|9H25C1N2O (332,87) képletre számolva: számított C: 68,55% H: 7,57% Cl: 10,65% N: 8,42% talált 68,43% 7,65% 10,73% 8,35%
UV: Xmax 242 nm (ε = 33 124)
254 nm (ε = 48 731)
262 nm (ε = 38 844) példa
3-[2-(N-l-metil-etil-2-propil-amino)-etoxi-iminoJ2,3-dihidro-lH-benz[ e Jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett N-(2-klór-etil)-N-(l-metil-etil)-2-propán-amin hidrokloridot (22,02 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 24,82 g (76,5%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 190-197 ’C
Analízis a C2|H29CIN2O (360,92) képletre számolva: számított C: 69,88% H: 8,10% Cl: 9,82% N: 7,76% talált 69,72% 8,24% 10,06% 7,61%
UV: Xmax 242 nm (ε = 32 826)
253 nm (ε = 45 125)
261 nm (ε = 40 103)
HU 211 494 A9
5. példa (+)-3-1 ]-(N,N-dimetil-amino-2-metiT)-etoxi-imino]2,3-dihidro-lH-benz[ e Jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett l-klór-N,N-dimetil-2-propán-amint (13,38 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 24,15 g (84,9%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 234-236 ’C
Analízis a C)8H23C1N2O (318,85) képletre számolva, számított C: 67,80% H: 7,23% Cl: 11,12% N: 8,79% talált 67,74% 7,18% 11,23% 8,67%
UV: Xmax 243 nm (ε = 35 307)
252 nm (ε = 45 796)
262 nm (ε = 40 066)
6. példa
3-[ 3-(2,N,N-trimetil-amino)-propoxi-imino]-2,3-dihidro-l H-benzfe jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N.N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett 3-klór-2,N,N-trimetil-propil-amint (14,92 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 27,57 g (93,0%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 194-196’C
Analízis a CI9H25C1N2O (332,82) képletre számolva: számított C: 68.56% H:~7.57% Cl: 10,65% N: 8,41% talált 68,41% 7,45% 10,68% 8,36%
UV: Zmax 243 nm (ε = 33 070)
253 nm (ε = 42 544)
262 nm (ε - 36 457)
7. példa
3-[2-(N-pirrolidinil)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-lHbenzíejindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett N-(2-klór-etil)-pirrolidon-hidrokloridot (18,71 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 20,95 g (71,2%) O.p.: 89-92 ’C (benzin)
Hidroklorid/etil-alkohol (1/1/1) O.p.: 219-227 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C2IH29C1N2O (376,94) képletre számolva: számított C: 66,92% H?7,56% Cl: 9,41% N: 7,43% talált 66,90% 7,56% 9,37% 7,40%
UV: Xmax 252 nm (ε = 47 042)
260 nm (ε = 41 210)
8. példa
3-l2-(N-piperidinil)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-JHbenz[e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N.N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett N-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot (20,25 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 27,14 g (88,0%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 209-214'C (izopropil-alkohol)
Analízis a C20H25ClN2O (344,89) képletre számolva: számított C: 69,65% H: 7,31% Cl: 10.28% N: 8,12% talált 69.70% 7,28% 10.22% 8,02%
UV: Xmax 244 nm (ε = 34 500)
252 nm (ε = 43 988)
260 nm (ε = 37 981)
9. példa
3-[3-(N-piperidil )-propoxi-imino ]-2,3-dihidro-lHbenzjejindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett N-(3-klór-propil)-piperidin-hidrokloridot (21,8 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 26,28 g (81,5%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 205-208 ’C
Analízis a C2IH27C1N2O (358,93) képletre számolva: számított C: 70,27% H?7,58% Cl: 9,89% N: 7,80% talált 70,30% 7,55% 9,90% 7,74%
UV: Xmax 25 nm (ε = 37 950)
262 nm (ε = 38 284)
280 nm (ε = 12 820)
10. példa
3-[2-(hexahidro-lH-azepinil)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-1 H-benz[ e jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett 1 -(2-klór-etil)-hexahidro- lH-azepin-hidrokloridot (21,8 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 26,22 g (81,3%) O.p.: 46-47 ’C
Hidroklorid (1/1) O.p.: 208-219 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C2IH27C1N2O (358,92) képletre számolva: számított C: 70,27% H: 7,58% Cl: 9,88% N: 7,81% talált 70.30% 7,64% 9,76% 7,80%
UV: Xmax 243 nm (ε = 34 766)
253 nm (ε = 46 986)
261 nm (ε = 41 378)
11. példa
3-[2-( N-inorfolino)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-l Hbenzfejindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett
4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot (20,47 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 24,77 g (79,8%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 197-216 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C|9H2?C1N2O (346,87) képletre számolva: számított C: 65.79% H: 6,68% Cl: 10,22% N: 8,08% talált 65,65% 6,68% 10,25% 8,15%
UV: Ámax 242 nm (ε - 33 503)
254 nm (ε = 43 875)
262 nm (ε = 38 288)
12. példa
3-l3-l4-(3-kiór-fenil)-l-piperazinil]-propoxi-imino j-2,3-dihidro-l H-benz[e jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin hidroklorid helyett 1 -(3-klór-propil )-4-(3-klór-fenil)-piperazin-hidroklori dót (34,06 g. 0,11 mól) mérünk be.
HU 211 494 A9
Nyeredék: 34,46 g (79,4%) O.p.: 165-168 C (aceton)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 198-203 C (etil-alkohol)
Analízis a C26H29CI2N3O (470,45) képletre számolva: számított C: 66,38% H: 6,22% Cl: 15,07% N: 8,93% talált 66,42% 6,18% 15,11% 8,90%
UV: kmax 250 nm (ε = 69 748)
260 nm (ε = 41 948)
13. példa
3-[3-(N-ftálimido)-propoxi-imino]-2,3-dihidro-l Hbenzfe]indén
2.3- dihidro-lH-benz[e]indén-oximot (19,72 g, 0,1 mól) dimetil-formamidban nátrium-hidriddel (4,8 g, 0,1 mól, 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítunk, majd 40-50 C-on N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel 29,46 g (0,11 mól) reagáltatjuk. A keverést addig folytatjuk amíg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki (Kieselgel 60 F254 etil-alkohol:ammónium-hidroxid 9:1). A reakcióelegyet etil-alkohollal bontjuk, vízzel hígítjuk. A kivált terméket kiszűrjük.
Nyeredék : 30,29 g (78,8%) O.p.: 161-163 C
Analízis a C24H20N2O3 (384,44) képletre számolva: számított C: 74,98% H: 5,24% N: 7,29% talált 74,81% 5,24% 7,44%
UV: kmax 219 nm (ε = 51 786)
232 nm (ε = 39 809)
240 nm (ε= 37 521)
14. példa
3-(2-pirimidinil-oxi-imino)-2,3-dihidro-lHbenz[e]indén
A 13. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(3-bróm -propil)-ftálimid helyett 2-klór-pirimidint (12,60 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 21,97 g (79,8%) O.p.: 176-178 ’C (izopropil-alkohol) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 190-195 C (etil-alkohol)
Analízis a C38H30N6O6 (666,67) képletre számolva: számított C: 68,45% H: 4,53% N: 12,61% talált 68,47% 4,47% 12,58%
UV: Ámax 252 nm (ε = 100 438)
262 nm (ε = 93 834)
15. példa
3-[l-(2-epoxi)-propoxi-imino)-2,3-dihidro-l Hbenz[e]indén
2.3- dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (19,72 g, 0,1 mól) dimetil-formamidban nátrium-hidriddel (4,8 g, 0,1 mól, 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítunk, majd 40-50 C-on l,2-epoxi-3-klórpropánnal (10.17g, 0,11 mól) reagáltatjuk. A keverést addig folytatjuk amíg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki (Kieselgel 60 F254 etil-alkohol:ammónium-hidroxid 9:1). A reakcióelegyet etil-alkohollal bontjuk, vízzel hígítjuk, végül a terméket benzollal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után nyert terméket tisztítás nélkül is felhasználhatjuk.
Nyeredék : 21,61 g (85,3%) O.p.: 74-76 C (n-hexán)
Analízis a C)6H15C1NO2 (253,29) képletre számolva: számított C: 78,87% H: 5,97% N: 5,53% talált 78,79% 5,97% 5,51%
UV: Xmax 244 nm (ε = 32 619)
253 nm (ε = 41 745)
262 nm (ε=35 645)
16. példa
3-(3-[N-(l-metil-etil)-2-pnopán-amino]-2-hidmxipropoxi-imino}-2,3-dihidiO-lH-benz[e]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 15. pontban nyert terméket (21,65 g, 0,085 mól) etil-alkoholban forrásponton reagáltatjuk N-(lmetil-etil)/-2-propán-aminnal (9,51 g, 0,094 mól). A forralást addig végezzük, amíg a reakcióelegyből a kiindulási anyag már nem mutatható ki vékonyrétegkromatográfiásan (Kieselgel 60 F254 etil-alkohol:ammónium-hidroxid 9:1). A terméket az oldószer ledesztillálást követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék : 26,82 g (89%)
Hidroklorid/víz (1/1/1) O.p.: 179-186 C (metiletil-keton)
Analízis a C21H23C1N2O3 (408,98) képletre számolva: számított C: 64,61% H: 8,13% Cl : 8,67% N: 6,85% talált 64,57% 8,11% 8.69% 6,94%
UV: Xmax 242 nm (ε = 33 743)
253 nm (ε = 42 625)
262 nm (ε= 36 938)
17. példa
3-13-( ciklopropil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino ]-2,3-dihidro-1H-benz[ e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16. példa b) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett ciklopropil-amint (5,37 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék : 21,37 g (81%) O.p.: 86-87 C (n-hexán:etil-acetát 9:1)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 167-176 °C (izopropil-alkohol)
Analízis a C19H23C1N2O2 (346,878) képletre számolva:
számított C: 65,79% H: 6,68% Cl: 10,22% N: 8,08% talált 65,71% 6,65% 10,22% 8,00%
UV: Xmax 241 nm (ε = 30 179)
252 nm (ε = 37 285)
261 nm (ε= 33 263)
18. példa
3-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropoxi-imino)-2,3-dihidro-lll-benz[e]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16. példa b) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-(2-hidroxi-etil)-piperazint (12,24 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék : 24,71 g (75,8%) O.p.: 104-107 ’C (Z)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 183-187 °C (etil-alkohol)
HU
211 494 A9
Analízis a CjoH.vNjOu (615,65) képletre számolva: számított ’ C: 58,53% H: 6,06% N: 6,83% talált 58,47% 6,10% 6,76%
UV: Xmax 214 nm (ε = 30 800)
254 nm (ε = 39 011)
263 nm (ε = 33 671)
19. példa
3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropoxi-imino}-2,3-dihidro-lH-benz{e Jindén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 16. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-(2-metoxi-fenil)-piperazint (21,15 g, 0,11 mól) 15 mérünk be.
Nyeredék : 37,3 g (83,7%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 187-190’C
Analízis a C27H32CIN3O3 (482,03) képletre számolva: 20 számított C: 67,27% H: 6,69% Cl: 7,36% N: 8,72% talált 67,21% 6,63% 7,37% 8,68%
UV: Xmax 244 nm (ε = 37 553)
252 nm (ε -- 43 057)
260 nm (ε = 36 165)
20. példa
3-/3-l4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-2-hidroxi-imino)-2,3-dihidro-JH-benz[e Jindén 30
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 16. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin he35 lyett l-(3-klór-fenil)-piperazint mérünk be.
Nyeredék : 41,63 g (92,5%) O.p.: 153-156 ’C (Z)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 153-156 ’C Analízis a C30H32ClN3O6 (566,07) képletre számolva:
számított C: 63.65% H: 5,70% Cl: 6,26% N: 7,43%
talált 63,69% 5,76% 6,27% 7,50%
UV: Zmax 244 nm (ε = 45 139)
252 nm (ε = 52 298)
262 nm (ε = 40 837)
21. példa
3-(o-allil-karbamoil)-oxim-2,3-dihidro-l Hbenz[e]indén
2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (19,72 g, 0,1 mól) diklór-metános közegben allil-izocianáttal (9,14 g, 0,11 mól) reagáltatunk 16-28 ’C-on. A keverést addig folytatjuk amíg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki.
Nyeredék : 27,67 g (98,7%) O.p.:161-166 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C,7H|6N7O2 (280,33) képletre számolva: számított C: 72~84% H: 5,75% N: 10,00% talált 72,82% 5,72% 9,66%
UV: Xmax 243 nm (ε = 36 067)
250 nm (ε = 54 527)
260 nm (ε = 55 017)
22. példa
3-(0-ciklohexil-karbamoil)-oxim~2,3-dihidro-lHbenz[e Jindén
A 22. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, 5 hogy allil-izocianát helyett ciklohexil-izocianátot (13,77 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék : 31,91 g (99%) O.p.:176-184 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C2IH22N2O2 (322,42) képletre számolva: 10 számított C: 74,51% H: 6,88% N: 8,69% talált 74,57% 6,92% 8,67%
UV: Xmax 244 nm (ε = 35 713)
252 nm (ε = 54 914)
260 nm (ε = 54 564)
23. példa
3-[3-(ciklohexil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]2,3-dihidro-lH-benz[e Jindén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(metil-etil)-2-propán-amin helyett ciklohexil-amint (9,32 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék : 23,97 g (80%) O.p.:131-132 ’C (etil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 204-211 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C-,iH79C1N2O2 képletre számolva: számított C: 67.94% H: 7.52% Cl: 9,12% N: 7,20% talált 67.75% 7,49% 9,29% 7,23%
UV: Xmax 244 nm (ε = 31 696)
253 nm (ε = 40 483)
262 nm (ε = 34 411)
282 nm (ε= 13 685)
301 nm (ε - 11 670)
24. példa
3-/3-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino/-2,3-dihidro-IH-benzl e Jindén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(metil-etil)-2-propán-amin helyett 1 -(4-klórfenil)-piperazint (18,49 g. 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék : 32,5 g (85,0%) O.p.: 155-159 ’C (toluol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 199-211 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C26H29C12N3O2 (486,46) képletre számolva:
számított C: 64,19% H: 6,01% Cl: 14,58% N: 8,64% talált 64.23% 6,13% 14,41% 8,99%
UV: Zmax 253 nm (ε = 55 614)
262 nm (ε = 44 063)
280 nm (ε = 15 401)
290 nm (ε = 18 310)
302 nm (ε= 14 460)
25. példa
3-{3-l4-(fluor-fenil)-metil-l-piperazinil]-2-hidroxipropoxi-imino/-2,3-dihidro-lH-benz[e Jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-d-metil-etil)-2-propán-amin helyett 110
HU 211 494 A9 [4-(fluor-fenil)-metil]-piperazint (18,26 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 34,58 g (91,0%) O.p.:l 14-116 ’C (etilalkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 207-213 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C^H^FCljN^ (520,49) képletre számolva: számított C: 62,31% H: 6,19% F: 3,65% Cl: 13,62%
N: 8,07% talált C: 61,89% H: 6,42% F: 3,53% Cl: 13,62% N: 8,12%
UV: Xmax 242 nm (ε = 31 569)
253 nm (ε = 35 082)
262 nm (ε = 35 370)
290 nm (ε= 15 891)
302nm(e= 12 381)
26. példa
3-{3-[4-(4-klór-fenil)-metil-l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino}-2,3-dihidro-lH-benzí e Jindén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 16. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-[4-(4-klór-fenil)-metil]-piperazint (19,81 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék : 36,48 g O.p.: 138-140 ’C (etanol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 207-214 ’C (etanol)
Analízis a C27H32C13N3O2 (535,95) képletre számolva:
számított C: 60,39% H: 6,01% Cl: 19,81% N: 7,83% talált C: 60,33% H: 6,01% Cl: 19,57% N: 7,83%
UV: Xmax 244 nm (ε = 31 425)
263 nm (ε = 35 082)
281 nm (ε = 13 726)
292 nm (ε= 15 911)
304 nm (ε= 12 727)
27. példa
3-/3-( 2-piridil-]-piperazinil )-2-hidroxi-propoxiimino-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 16. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-(2-piridil)-piperazint (15,34 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék : 30,80 g (87%) O.p.: 138-140 ’C (metilalkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 172-175 ’C (etil-alkohol) Analízis a C25H30Cl2N4O2 (489,46) képletre szá-
molva:
számított C: 61,35% H: 6,18% Cl: 14,49% N: 11,45%
talált 59,58% 6,09% 14,14% 11,00%
UV: Xmax 242 nm 262 nm 282 nm (ε = 44 245) (ε=36 093) (ε= 17 853)
290 nm (ε = 19 404)
300 nm (ε = 15 677)
28. példa
3-l(3-allil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-2,3-dihidro-IH-benzl e Jindén
a.) A 15. példa szerint járunk el.
b.) A 16. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett allil-amint (6,28 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 20,84 g (79%) O.p.: 74-76 ’C (n-hexán)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 188-197 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C19H23N2C1O2 (346,87) képletre számolva: számított C: 65,79% H: 6,68% Cl: 10,22% N: 8,08% talált 65,30% 6,73% 10,20% 8,37%
UV: Xmax 243 nm (ε = 30 817)
253 nm (ε = 38 826)
262 nm (ε = 33 850)
281 nm (ε= 13 200)
290 nm (ε= 15 532)
302nm(e= 12 690)
29. példa (±)-3-(3-propil-amino)-2-hidroxi-pmpoxi-imino]2,3-dihidm-lH-benz[ e Jindén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 15. pontban nyert terméket (21,61 g, 0,085 mól) zárt nyomásálló edényben 90-100 ’C-on (olajfürdő) propil-aminnal (60,31 g, 1,02 mól) 12 órán át reagáltatjuk. A terméket az amin felesleg ledesztillálását követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék : 22,04 g (83%) O.p.: 80-81 ’C (n-hexán :etil-acetát)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 217-220 ’C (etil-acetát)
Analízis aC]9H->5N2C1O3 (348,88) képletre számolva: számított C: 65,42% H: 7,22% Cl: 10,16% N: 8,03% talált 65,61% 7,13% 10,18% 8,01%
UV: Xmax 143 nm (ε= 31 155)
253 nm (ε = 38 479)
262 nm (ε = 34 045)
280 nm (ε= 13 477)
290 nm (ε= 15 919)
302 nm (ε = 12 735)
30. példa
3-(3-( l-metil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino J-2,3-dihidro-l H-benz[e Jindén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 29. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett izopropilamint (60,31 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék: 22,3 g (84%) O.p.: 107-108 ’C(cilohexán)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 210-216 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C19H25C1N2O2 (348,88) képletre számolva: számított C: 65,41% H: 7,22% Cl: 10,16% N: 8,03% talált 65,73% 6,98% 9,92% 8,18%
UV: Xmax 244 nm (ε = 3400)
252ηπι(ε = 41 405)
263 nm (ε = 37 856)
282 nm (ε = 14 375)
291 nm (ε = 16 564)
303ηπι(ε= 1775)
31. példa
3-(3-( l,l-dimetil-etil-amino)-2-hidmxi-propoxiimino]-2,3-dihidro-IH-benz[ e Jindén a.) A 15. példa szerint járunk el.
HU 211 494 A9
b.) A 29. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett terc.butilamint (74,60 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék : 23,72 g (85,5%) O.p.: 128-129 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 226-227 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C20H20CIN2O2 (362,92) képletre számolva: számított C:66,19% H: 7,50% Cl: 9,77% N: 7,72% talált 66,57% 7,68% 9,82% 7,82%
UV: Xmax 244 nm (ε = 31 879)
254 nm (ε = 40 024)
263 nm (ε = 35 600)
281 nm (ε= 16 520)
291 nm (ε = 16 520)
300 nm (ε= 13 264)
32. példa
3-/3-K ],]-dimetil-propin-2-il)-amino]-2-hidroxipropoxi-imino}-2,3-dihidro-JH-benz[e]indén
a. ) A 15. példa szerint járunk el.
b. ) A 29. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett 1,1-dimetilpropin-2-il-amint (84,8 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék : 23,67 g (82,8%) O.p.: 113-114 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 220-224 ‘C (etil-alkohol)
Analízis a C21H25CIN2O2 (372,90) képletre számolva:
számított C: 67,64% H: 6,76% Cl: 9,51% Ν: 7,51%
talált 67,88% 6,67% 9,42% 7,40%
UV: kmax 245 nm (ε = 30 978)
252 nm (ε = 39 669)
263 nm (ε = 34 338)
282 nm (ε= 13 204)
291 nm (ε= 15 094)
303 nm (ε= 12 137)
33. példa
7-Metil-3-[ J-(2,3-epoxi)-propoxi-imino]-2,3-dihidro-lH-benzfe Jindén
A 15. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oxim helyett 7-metil-(2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (21,12 g, 0,1 mól) mérünk be.
Nyeredék : 22,75 g (85%) O.p.: 147-148 ’C (dioxán)
34. példa
3-(3-propil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-7-metil-2,3-dihidro-lH-benzl e Jindén
a. ) A 33. példa szerint járunk el.
b. ) Az a.) pontban nyert terméket (22,75 g, 0,085 mól) zárt nyomásálló edényben 90-100 °C-on (olajfürdő) propil-aminnal (60,31 g, 1,02 mól) 12 órán át reagáltatjuk. A terméket az amin-felesleg ledesztillálását követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék : 23,15 g (83,5%) O.p.: 98-99 ’C
Hidroklorid (1/1) O.p.: 213-215 ’C
Analízis a C2oH25C102 (362,91) képletre számolva: számított C: 66.19% H: 7,50% Cl: 9,77% N: 7,72% talált 66,55% 7,56%· 9,85% 7,85%
UV: Xmax 246 nm (ε = 33 579)
253 nm (ε = 41 425)
260 nm (ε - 36 971)
283 nm (ε= 14 124)
292 nm (ε = 16 196)
303 nm (ε = 14 193)
35. példa
3-f3-(l-metil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-7-metil-2.3-dihidro-l H-benzle]indén
a. ) A 33. példa szerint járunk el.
b. ) A 34. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett izopropilamint (60,31 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék : 23,44 g (84,5%) O.p.: 121-122 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 208-212 ’C (víz)
Analízis a C20H27ClN2O2 (362,91) képletre számolva: számított C: 66,19%? H: 7,50% Cl: 9,77%? N: 7,72% talált 65,74% 7,81%? 9,10% 7,50%
UV: Xmax 246 nm (ε = 34 801)
252 nm (ε = 43 800)
260 nm (ε = 37 498)
283 nm (ε= 15 602)
292 nm (ε= 17 101)
302 nm (ε = 14 161)
36. példa
3-(3-ciklopropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)7-metiI-2,3-dihidro-l H-benz[e]indén
a. ) A 33. példa szerint járunk el.
b. ) A 34. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett ciklopropilamint (58,24 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék : 23,44 g (85%) O.p.: 118-119 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 178-181 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C20H25ClN2O2 (360,89) képletre számolva:
számított C: 66,56% H: 6,98% Cl: 9,83% Ν: 7,76%
talált 66,04% 6,99%? 9,82% 7,60%
UV: Zmax 246 nm (ε = 40 046)
252 nm (ε = 44 110)
262 nm (ε = 38 849)
292 nm (ε= 17 392)
304 nm (ε= 14 685)
37. példa
3-i3-[N-(2'-dimetil-amino-etil)-amino]-2-hidroxipropoxi-imino/-7-metil-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén
a. ) A 33. példa szerint járunk el.
b. ) A 34. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett 2-dimetil-amino-etil-amint (89,91 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék : 26,36 g (87%) O.p.: 123-124 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 209-213 ’C (izopropil-alkohol)
HU 211 494 A9
Analízis a C21H32CI2N3O2 (429,43) képletre számolva:
számított C: 58,74% H: 7,51% Cl: 16,51% N: 9,79% talált 58,97% 7,36% 16,30% 9,30%
UV: Xmax 254 nm (ε = 42 210)
261 nm (ε= 36 088)
293 nm (ε= 13 708)
303 nm (ε = 12 646)
38. példa
3-{ 3-[N-( 2 ’-dimetil-amino-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-7-metil-2,3-dihidro-JHbenz[e]indén
a. ) A 33. példa szerint járunk el.
b. ) A 34. példa b.) pontja szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett 3-dimetil-amino-propil-amint (104,22 g, 1,02 mól) mérünk be, és a reakciót 150 ’C-on végezzük.
Nyeredék : 26,92 g (85,5%) O.p.: 123-124 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 209-213 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C22H34CI2N3O2 (443,45) képletre számolva:
számított C: 58,74% H: 7,51% Cl: 16,51% N: 9,79% talált 58,97% 7,36% 26,30% 9,30%
UV: Xmax 253 nm (ε = 43 466)
260 nm (ε = 34 894)
291 nm (ε= 15 187)
302 nm (ε = 12 672)
39. példa
3-(3-[N-(2-piridil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi-imino/-7-metil-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén
a. ) A 33. példa szerint járunk el.
b. ) A 27. példa b.) pontja szerint járunk el.
Nyeredék : 31,1 g (84,9%) O.p.: 149-150 ’C (acetonitril)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 177-182 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C26H32CI2N4O2 (503,49) képletre számolva: számított C: 62,02% H:6,41% Cl: 14,08% N: 11,13% talált 64,10% 6,69% 13,63% 10,89%
UV: Xmax 242 nm (ε = 44 821)
252 nm (ε = 45 555)
260 nm (ε = 38 740)
283 nm (ε= 17 037)
291 nm (ε = 20 182)
301 nm (ε = 16 513)
40. példa
Tabletta 25 mg hatóanyag-tartalommal
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 97,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 175,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a kukoricakeményítő keverékét ΙΟΙ 5%-os vizes poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítve granuláljuk, majd 40-50 ’C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot ismételten átdörzsöljük talkummal, valamint magnézium-szteraáttal keverjük és tablettázzuk.
Egy tabletta súlya: 300,0 mg
41. példa
Tabletta 250 mg hatóanyag-tartalommal Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Laktóz 270,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Magnézium-sztearát 5,0 mg
600,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük vizes nedvesítés közben és granuláljuk, majd szárítjuk 40-50 ’C-on. A száraz granulátumot az előzőek szerint szitán átdörzsöljük és magnézium-sztearáttal, valamint talkummal keverjük és tablettázzuk.
Egy tabletta súlya : 600,0 mg
42. példa
Drazsé 25 mg hatóanyag-tartalommal
Egy drazsémag összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 245,0 mg
Talkum 18,0 mg
45. példa
Zselatin-kapszula 25 mg hatóanyag-tartalommal
Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 265,0 mg „Aerosil” 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
46. példa
Zselatin-kapszula 50 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Laktóz 90,0 mg .Aerosil” 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
150,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű kapszulába töltjük.
HU 211 494 A9
47. példa
Zselatin-kapszula 250,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Laktóz 148,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
400,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű kapszulába töltjük.
48. példa
Injekció 25,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy ampulla összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mg cm3 kétszer desztillált vízben oldva.
Előállítás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a megfelelő mennyiségű injekció készítésére alkalmas, kétszer desztillált vízben. Az oldatot szűrés után ampullába töltjük és sterilizáljuk.
49. példa
Injekció 50,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy ampulla összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Nátrium-klorid 10,0 mg
Előállítás:
A szükséges mennyiségű kétszer desztillált vízben feloldjuk a hatóanyagot és a nátrium-kloridot és steril körülmények között ampullába töltjük.
50. példa
Kúp 250 mg hatóanyag-tartalommal
Egy kúp összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Zsírsav-glicerid 750,0 mg
1000,0 mg
A zsírsav-gliceridet megolvasztjuk és a hatóanyagot benne homogenizáljuk, majd formába öntjük. Egy kúp 1000,0 mg súlyú 250,0 mg hatóanyag tartalommal.
57. példa
Csepp 5% hatóanyag-tartalommal
Hatóanyag 50,0 mg
Szóróitól 340,0 mg
Polietilén-glikol 100,0 mg
Citromsav 1,0 mg
Nátrium-citrát 3,0 mg
Ionmentes víz 1,0 mg ízesítő anyag 1,0 mg
500,0 mg
Előállítás:
A szorbitolt, a hatóanyagot, citromsavat és nátriumcitrátot propilén-glikol vizes oldatában oldjuk, és oldódás után hozzáadjuk az ízesítőanyagot, majd szűrjük és cseppadagoló üvegbe töltjük.

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Új benz[e]indén-származékok, amelyeknek (I) általános képletében
    A jelentése alk-NR*R2 csoport, ahol alk jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkilénlánc;
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 2-7 szénatomos alkenil-csoportot vagy mono (C]_7alkil)-amino(C|_7alkil)-csoportot, di-(Ci_7alkil)-amino-(C|_7alkil)-csoportot, 2-7 szénatomos alkinil-csoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel; vagy
    R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 szénatomos gyűrűt is képviselhet, amelybe esetenként egy oxigén- vagy egy további nitrogénatom is beépülhet, és ez utóbbi fenil-, benzil-, piridil, pirimidinil-, vagy 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst is hordozhat, melyek adott esetben hidroxi- vagy metoxi-csoporttal vagy halogénatommal vagy halofenil-csoporttal lehetnek helyettesítve;
    vagy
    R1 és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ftálimido-csoportot is képviselhet; vagy
    A jelentése pirimidino- 2,3-epoxi-propil- vagy
    -C(O)NHR3 csoport, ahol
    R3 1-7 szénatomos alkil- 2-7 szénatomos alkenilvagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel; és
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, sztereoizomerjeik, optikai izomerjeik, ezek lehetséges keverékei, továbbá ezeknek a vegyieteknek savaddíciós sói és kvatemer ammóniumszármazékaik.
  2. 2. 3-[3-(ciklopropil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén, savaddíciós sói és kvatemer ammónium-származékai.
  3. 3. Új benz[e]indén-származékok, savaddíciós sóik és kvatemer ammónium-származékaik, alapjában véve az 1-39. példák bármelyikében leírtak szerint.
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű enz[e]indén-származékok - a képletben A és R jelentése az 1. igénypontban megadott -, sztereo- és optikai izomerjeik és azok lehetséges keverékei, továbbá ezen vegyületek savaddíciós sóinak és kvatemer ammónium-származékainak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) azoknak a vegyieteknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése 2,314
    HU 211 494 A9 epoxi-propil-csoport, valamely (II) általános képletű enz[e]indén-származékot
    - a képletben Q jelentése -N-OH- csoport és R jelentése a fent megadott - valamely (IV) általános képletű halogénvegyülettel
    L-CH2-CH-CH2-R5 i (ív),
    R4
    - a képletben L halogénatomot, R4 és R5 együttesen oxigénatomot képvisel - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy
    b) azoknak vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése alkNR’R2 csoport, ahol alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott, bl) valamely (II) általános képletű benz[e]indénszármazékot - a képletben Q jelentése -N-OHcsoport és R jelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletű halogénvegyülettel /R'
    L-alk-N(f (III), XR2
    - a képletben alk, R* és R2 jelentése a fent megadott és L halogénatomot képvisel - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében; vagy b2) valamely A helyén 2,3-epoxi-propil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal /Rl
    R6-N0 (V), ^R2
    - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R6 hidrogénatomot képvisel - reagáltatunk; vagy b3) valamely (II) általános képletű benz[e]indénszármazékot - a képletben Q oxigén- vagy kénatomot jelent és R jelentése a fent megadott valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott és L H2N-O csoportot képvisel - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében; vagy
    c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése pirimidino-csoporet, valamely (Π) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q -N-OHcsoportot jelent és R jelentése a fent megadott valamely (VII) általános képletű halogénpirimidinnel
    - a képletben Híg halogénatomot jelent - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy
    d) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése C(O)NHR3 csoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése -N-OH-csoport és R jelentése a fent megadott
    - valamely (VI) általános képletű izocianát-származékkal
    R3-NCO (VI)
    - a képletben R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, végül kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-származékká alakítjuk, vagy a só formájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk, és/vagy az optikailag aktív izomereket elkülönítjük.
  5. 5. A 3. igénypont a) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-hidridet vagy alkálifém-amidot alkalmazunk.
  6. 6. A 3. igénypont a) változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy annak homológjában, vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
  7. 7. A 3. igénypont b,) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-hidridet, alkálifém-amidot vagy alkálifém-hidroxidot, vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
  8. 8. A 3. igénypont b]) változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót protikus vagy aprotikus oldószerben, előnyösen alifás alkoholban, vízben, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy annak homológjában, illetve ezek elegyében hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1. igénypont a) vagy bj) változata vagy a
    4.-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 °C és 50 C között hajtjuk végre.
  10. 10. A 3. igénypont b2) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót protikus oldószerben, előnyösen valamely alifás alkoholban hajtjuk végre.
  11. 11. A 3. igénypont b3) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként valamely szerves bázist, előnyösen piridint, piperidint vagy morfolint alkalmazunk.
  12. 12. Az 3. igénypont b2) vagy b3) változata vagy a 9.-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C és 100 ’C között hajtjuk végre.
  13. 13. A 3. igénypont c) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-amidot vagy alkálifém-hidridet alkalmazunk.
  14. 14. Az 3. igénypont c) változata vagy a 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót
    HU 211 494 A9 inért oldószerben, előnyösen valamely éterben, benzolban vagy annak homológjában végezzük.
  15. 15. Az 3. igénypont c) változata vagy a 12. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 'C és 100 °C között hajtjuk végre.
  16. 16. A 3. igénypont d) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót apoláros aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban vagy annak homológjában, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
  17. 17. Az 3. igénypont d) változata vagy a 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 “C és 80 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 ’C és 30 °C között hajtjuk végre.
  18. 18. Eljárás benz[e]indén-származékok előállítására, alapjában véve az 1-39. példák bármelyikében leírtak szerint.
  19. 19. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű - a képletben A és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és/vagy kvatener ammónium-származékát, továbbá megfelelő inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaz.
  20. 20. Gyógyászati készítmény, alapjában véve a 4057. példák bármelyikében leírtak szerint.
  21. 21. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és/vagy kvatener ammónium-származékát megfelelő ínért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk.
  22. 22. Eljárás a 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, alapjában véve a 40-51. igénypontok bármelyikében leírtak szerint.
  23. 23. Az (I) általános képletű benz[e]indén-származékok gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik és/vagy kvatener ammónium-származékaik felhasználása elsősorban trankvillo-szedatív, görcsgátló és antianginás hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
  24. 24. Trankvillo-szedatív, görcsgátló és antianginás kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek vagy valamely gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójának és/vagy kvatener ammónium-származékának hatékony mennyiségét adjuk.
HU95P/P00263P 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives HU211494A9 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU95P/P00263P HU211494A9 (en) 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
HU95P/P00263P HU211494A9 (en) 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211494A9 true HU211494A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=10982489

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
HU95P/P00263P HU211494A9 (en) 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5439940A (hu)
EP (1) EP0595364B1 (hu)
JP (1) JPH0770033A (hu)
CN (1) CN1089939A (hu)
AT (1) AT403580B (hu)
CA (1) CA2102042A1 (hu)
CZ (1) CZ230893A3 (hu)
DE (1) DE69303798T2 (hu)
DK (1) DK0595364T3 (hu)
ES (1) ES2099658B1 (hu)
FI (1) FI934823A (hu)
FR (1) FR2697520B1 (hu)
GR (1) GR930100426A (hu)
HU (2) HU212262B (hu)
IT (1) IT1272762B (hu)
YU (1) YU68693A (hu)
ZA (1) ZA938087B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5312743B2 (ja) * 2006-02-01 2013-10-09 富士フイルム株式会社 オキシム化合物及びそれを含む感光性組成物
US20110123929A1 (en) * 2007-01-23 2011-05-26 Fujifilm Corporation Oxime compound, photosensitive composition, color filter, production method for the color filter, and liquid crystal display element
JP2008249857A (ja) * 2007-03-29 2008-10-16 Fujifilm Corp 感光性樹脂組成物、カラーフィルタ及びその製造方法、並びに液晶表示素子

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6503019A (hu) * 1965-03-10 1966-09-12
SE371193B (hu) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
HU178518B (en) * 1978-12-19 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing cyclododekanone oxime ethers
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
HU212415B (en) * 1989-08-25 1996-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Also Published As

Publication number Publication date
ES2099658A1 (es) 1997-05-16
ITMI932303A0 (it) 1993-10-29
CA2102042A1 (en) 1994-05-01
US5439940A (en) 1995-08-08
YU68693A (sh) 1997-07-31
FI934823A (fi) 1994-05-01
FR2697520B1 (fr) 1995-03-24
EP0595364A1 (en) 1994-05-04
IT1272762B (it) 1997-06-26
ITMI932303A1 (it) 1995-04-29
ES2099658B1 (es) 1998-02-01
GR930100426A (el) 1994-06-30
FR2697520A1 (fr) 1994-05-06
DE69303798T2 (de) 1996-11-28
AT403580B (de) 1998-03-25
ZA938087B (en) 1994-06-07
CN1089939A (zh) 1994-07-27
HUT68238A (en) 1995-06-28
EP0595364B1 (en) 1996-07-24
FI934823A0 (fi) 1993-10-29
JPH0770033A (ja) 1995-03-14
DK0595364T3 (da) 1996-08-26
CZ230893A3 (en) 1994-06-15
DE69303798D1 (de) 1996-08-29
HU9203406D0 (en) 1993-01-28
HU212262B (en) 1996-04-29
ATA218893A (de) 1997-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6898327B2 (ja) 新規化合物
EP3091984B1 (en) Substituted benzoxazine and related compounds
JP6823064B2 (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての１−シアノピロリジン誘導体
EP1696931B1 (en) Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
JP5536842B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤
US7491727B2 (en) Arylpiperazinyl compounds
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
US20030232832A1 (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to teat diseases
BRPI0706610A2 (pt) moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes
TW201124378A (en) Indole compounds and pharmaceutical use thereof
TW201004952A (en) Substituted pyrimidin-4-one derivatives
US10519149B2 (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN111818922B (zh) 泛酸激酶的小分子调节剂
CN113950471A (zh) 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US20180230162A1 (en) Compounds for the inhibition of cyclophilins and uses thereof
JP2002179651A (ja) ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物
CN112118891B (zh) 作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物
HU211494A9 (en) Benz[e]indene derivatives
HU191586B (en) Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine
CN113272292B (zh) (2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(苯基)-乙酰胺衍生物及其在治疗神经系统疾病中的用途
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
TW201113280A (en) Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the CNS
US20170283425A1 (en) Compounds for the inhibition of cyclophilins and uses thereof
EA005165B1 (ru) Новые соединения n-бензилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие