TWI640510B - Ｃｘｃｒ７受體調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)衍生物，
其中(R1)n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、L1、L2、X、Y及Ar1係如說明書中所闡述；其製備；其醫藥上可接受之鹽；及其作為醫藥之用途；含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物；及尤其其作為CXCR7受體調節劑之用途。

Description

CXCR7受體調節劑
本發明係關於新穎的式(I)CXCR7受體調節劑及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於相關態樣，包含製備該等化合物之製程、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及其作為CXCR7受體調節劑之用途。本發明進一步係關於式(I)化合物及其作為醫藥與一或多種治療劑及/或放射療法組合之用途，其用於治療癌症、尤其治療惡性神經膠質瘤、尤其多形性神經膠質母細胞瘤。
趨化因子受體係一組以高親和力結合肽趨化因子配體之G蛋白偶合受體(GPCR)。趨化因子受體之主要功能係在靜息條件下以及在發炎期間將白血球輸送引導至淋巴器官及組織，但亦已認識到某些趨化因子受體對非造血細胞及其祖細胞之作用。
癌細胞之信號傳導網絡及代謝概況的微環境依賴方式有所不同。此係與原發性腫瘤相比缺乏某些器官位點之腫瘤及腫瘤轉移的治療反應之主要原因。基質源性化學引誘劑CXCL12(別名基質細胞源性因子1，SDF-1；別名前B細胞生長刺激因子，PBSF)發揮抗細胞凋亡效應，展示促血管生成特性，且在將循環腫瘤細胞接種於轉移位點中起關鍵作用。CXCL12結合並活化兩個受體CXCR7(別名ACKR3，別名RDC1，別名CMKOR1，別名GPR159)及CXCR4(別名融合素，別名白血球源性7跨膜結構域受體；LESTR，別名D2S201E，別名7跨膜區段受體，別名HM89，別名脂多糖相關蛋白3；lap3，別名LPS相關蛋白3)。
CXCL12受體CXCR7之表現與癌症(尤其激素難治性前列腺癌、腎細胞癌、子宮頸癌、乳頭狀甲狀腺癌、膀胱癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、結腸直腸癌、肺癌、腦脊髓膜瘤、MALT淋巴瘤及腦瘤)之疾病進展相關聯。CXCR7亦在以下癌症中表現：肝細胞癌、乳癌、骨肉瘤、白血病、膽囊癌、肺泡狀橫紋肌肉瘤、骨髓瘤、非小細胞肺癌、口腔癌及胰臟癌(關於綜述參見Sun等人；CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression；Cancer Metastasis Rev.2010,29(4),709-722)。
已顯示在實驗疾病模型中，作為單一藥劑或與細胞毒性療法組合之CXCR7沉默及靶向會減少腫瘤生長[Wang等人；The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer；Journal of Biochemical Chemistry 2008,293(7),4283-4294；Ebsworth等人；The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma；J Clin Oncol 2012,30(增刊；摘要e13580)；Zheng等人；Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion,angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells；Journal of Experimental and Clinical Cancer Research.2010,29：31；Miao等人；CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature；PNAS 2007,104(40),15735-15740；Burns等人；A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumor development；Journal of Experimental Medicine 2006,203(9),2201-2213；Walters等人；「Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats」,British Journal of Cancer(2014),1-10 | doi：10.1038/bjc.2013.830]，該等腫瘤尤其包含肝細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、T細胞白血 病、淋巴瘤、肺癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、胰臟癌及神經膠質母細胞瘤；改變腫瘤相關血管；減少腫瘤細胞接種；減小類風濕性關節炎臨床評分；減輕實驗性自體免疫性腦脊髓炎之臨床嚴重程度；減弱慢性低氧引起之肺高血壓；引起抗焦慮樣行為；觸發內分泌性血管障礙反應以起始肝再生並消解纖維化且改良用於腎缺血/再灌注損傷之基於間葉幹細胞之療法的有益效應[Cruz-Orengo等人；CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity；Journal of Experimental Medicine 2011,208(2),327-339；Sartina等人；Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension；Pediatric Research 2012,71(6),682-688；Watanabe等人；Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis；Arthritis and Rheumatism 2010,62(11),3211-3220；Ding等人，Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis；Nature 2014；505(7481)：97-102；Ikeda等人，Modulation of Circadian Glucocorticoid Oscillation via Adrenal Opioid-CXCR7 Signaling Alters Emotional Behavior；Cell 2013,155(6)：1323-36]。
最新研究已提供越來越多的證據證明，活化CXCL12途徑係腫瘤經由以下多個互補作用抵抗習用療法及生物劑二者之可能機制：(i)藉由直接幫助癌細胞存活、侵入及癌症幹細胞及/或腫瘤起始細胞表型；(ii)藉由募集「遠端基質」(即骨髓樣骨髓源性細胞)間接促進腫瘤復發及轉移；及(iii)藉由直接或以旁分泌方式促進血管生成。Duda DG等人(Clin Cancer Res；2011,17(8)；2074-80)最近論述了臨床前及臨床數據，支持可使用抗CXCL12藥劑(包含CXCR7調節劑)作為癌症治療中當前可用療法之敏化劑。CXCL12途徑之調節劑經闡述以藉由改變免疫及發炎浸潤細胞之募集且藉由抑制血管發生來改變腫瘤 特性(Brown BJ,Semin Radiat Oncol；2013,23(4)；281-7)。Kioi等人(J clin invest；2010,120(3)；694-705)顯示，CXCL12途徑之藥理學抑制防止一些單核球之腫瘤流入及功能性腫瘤脈管系統之輻照後發育，從而廢除腫瘤再生長。
特定而言，自文獻已知CXCR7在腦腫瘤、惡性神經膠質瘤及多形性神經膠質母細胞瘤中之可能作用。CXCL12途徑之調節劑(包含CXCR7調節劑)已作為潛在治療劑被提及用於與化學治療劑或放射療法組合治療腦癌。例如，Hattermann等人(Cancer research,2010,70(8)：3299-3308)教示，CXCL12「刺激預防喜樹鹼(camptothecin)及替莫唑胺(temozolomide)引起之細胞凋亡且CXCR7拮抗劑會降低CXCL12之抗細胞凋亡效應」。作者推斷出，「CXCR7係星細胞瘤/神經膠質母細胞瘤中CXCL12之功能受體且調介抗藥性引起之細胞凋亡」。此外，Hattermann等人(Oncology reports,27：1348-1352,2012)教示，「CXCL12廢除替莫唑胺之抗增生效應」。作者亦教示，此效應可由CXCR7特定拮抗劑幾乎完全地消除，「此指示CXCL12之抗細胞凋亡效應主要係由CXCR7來調介」。Ebsworth等人(Neuro Oncol(2013)15(增刊3)：iii37-iii61.ET-023)教示，在大鼠神經膠質母細胞瘤模型中CXCR7拮抗劑在與放射療法組合投與時顯著延長存活期。Ebsworth等人之另一研究支持此發現(J Clin Oncol 30,2012(增刊；摘要e13580)，其揭示在另一大鼠神經膠質母細胞瘤模型中CXCR7與放射療法配合之活體內抑制可顯著延長存活時間。此外，Liu SC等人(Neuro-Oncology 2014；16(1)：21-28)教示，在輻照後抑制CXCL12會抑制大鼠自生性腦腫瘤之腫瘤復發。Liu SC等人(Neuro Oncol(2013)15(增刊3)：iii189-iii190.RB-002.doi：10.1093/neuonc/not188)亦教示，在輻照後抑制腦轉移模型之CXCL12與單獨輻照相比會顯著抑制腫瘤生長且延長壽命。CalatozzoloC等人(Cancer Biology and Therapy 2011, 11：2,1-12)在活體外實驗中教示，CXCR7拮抗劑顯示對神經膠質瘤增殖之完全抑制。
業內亦報導CXCR7在腦轉移中表現(Salmaggi等人，Cancer Biology and therapy 2009,8：17,1-7)。作者推斷出，CXCL12/CXCR4/CXCR7途徑可係研究該等分子在轉移細胞之侵入及增殖中之作用的其他研究之令人感興趣的靶。
此外，CXCL12缺失使癌細胞對活體內化學療法敏感，且CXCL12治療會阻斷結腸癌轉移。CXCR7亦係CXCL11(別名小可誘導細胞介素子家族b、成員11；scyb11，別名干擾素-γ可誘導蛋白9；ip9，別名小可誘導細胞介素子家族b、成員9b；scyb9b)之受體，且因此CXCR7活性之調節劑亦可用於具有CXCL11相關病理之適應症中。CXCR7亦作為類鴉片肽BAM22及其相關肽(肽E、肽BAM12、BAM14、BAM18)之受體起作用，且因此CXCR7活性之調節劑亦可用於具有類鴉片肽相關病理之適應症中(Ikeda等人Cell 155,1323-1336，2013年12月5日)。亦已顯示CXCR7起CXCL12之清除劑受體之作用。因此，已顯示CXCR7靶向會改變CXCL12之局部濃度，從而去調控CXCL12之濃度梯度。因此，CXCR7調節劑之生物特性包含(但不限於)CXCL12關聯及/或控制之任何生理功能及/或細胞功能(Duda等人；CXCL12(SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition：an emerging sensitizer for anticancer therapies？；Clin.Cancer Res.2011 17(8)2074-2080；Naumann等人；CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11；Plos One 2010,5(2)e9175)。
因此，活性/表現之CXCR7調節(使用拮抗CXCL12對CXCR7結合之小分子或抗CXCR7抗體或RNA干擾技術來沉默CXCR7表現)、CXCL12調節或CXCR7表現可與包含以下各項之疾病及病症相關：癌症，尤其癌、白血病、腺癌、惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細 胞瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰臟腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、橫紋肌肉瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳癌、非小細胞肺癌、口腔腫瘤、成人T細胞白血病、膽囊癌、腦腫瘤、食道癌、尤文氏肉瘤、膀胱癌、腦脊髓膜瘤、淋巴瘤、病毒引起之腫瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、MALT淋巴瘤、乳頭狀甲狀腺癌、子宮頸癌、骨肉瘤、淋巴組織增生性疾病、卡波西氏肉瘤及絨毛膜癌；原發性眼內B細胞淋巴瘤；發炎；多發性硬化症；腎同種異體移植排斥；類風濕性關節炎；自體免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘性疾病；全身性紅斑狼瘡；骨關節炎；肺血管疾病；急性腎衰竭；缺血；發炎性腸病；中樞神經系統損傷；HSC移植；大腦缺血；肺高血壓；志賀(Shiga)毒素相關之溶血性尿毒癥候群；先兆子癇；慢性鼻竇炎；HIV/AIDS；動脈粥樣硬化；急性肺損傷；氣喘；涉及CXCR7及/或CXCL12及/或CXCL11介導之轉移之疾病、趨化作用、細胞黏著、跨內皮遷移、細胞增殖及/或存活。與CXCR7調節相關之其他病症可包含增生性糖尿病性視網膜病變、西尼羅病毒(West Nile virus)腦炎、血管損傷及肺纖維化。與CXCR7調節相關之其他病症可包含高血壓；肝纖維化；硬化；急性冠狀動脈症候群；壓力相關病症；及涉及類鴉片肽之疾病。
WO2009/076404揭示某些包括二環之羧醯胺化合物，其係趨化因子CCR2受體之拮抗劑。WO1999/042456及WO2002/046164揭示某些四氫異喹啉化合物，其分別起正向AMPA受體調節劑作用或雌激素受體-β配體作用。
本發明提供CXCR7受體之新穎調節劑，其作為CXCR7受體激動劑及/或功能性拮抗劑起作用，且可用於預防或治療因應CXCL12受體及/或CXCL11受體活化之疾病；包含自體免疫病症(例如類風濕性關 節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉)、發炎性疾病(例如氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、心肌炎、類肉瘤病)、移植排斥、造血幹細胞移植、纖維化(例如肝硬化)，且尤其癌症。
1)本發明之第一態樣係關於式(I)化合物
其中˙X代表NR 5 ，且Y代表CHRY，其中RY代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且 R 3a 及R 3b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙X代表CHRX，其中RX代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)，且Y代表NR 5 ；且 R 2a 及R 2b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙X代表NR 5 且Y代表直接鍵；R 2a 及R 2b 皆代表氫；且R 3a 及R 3b 皆代表氫；或˙X代表NR 5 ，Y代表-C(O)-；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫； 或˙X代表-C(O)-，Y代表NR 5 ；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 5 代表˙(C1-6)烷基；˙(C1-4)烷基，其經(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基單取代；乙炔基或(C1-3)烷氧基-羰基；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；未經取代之5員雜芳基(尤其呋喃基)；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；˙(C2-4)氟烷基；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；˙(C3-6)環烷基-(C1-5)烷基，其中(C5-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一或兩個甲基取代基取代；˙苯基-(C0-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C0-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基尤其獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；(R 1 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整 數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；L 1 代表選自以下各項之1或2員連接體基團：-NH-CH2-*；-NR 16a -CH2-*，其中R 16a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基或乙基)；-NH-CHR 16b -*，其中R 16b 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；-NH-CR 16c R 16d -*，其中R 16c 及R 16d 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基(尤其環丙基)環；-CH2-NH-*；-O-CH2-*；-O-CHR 17a -*，其中R 17a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；-O-CR 17b R 17c -*，其中R 17b 及R 17c 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基(尤其環丁基)環；-CH2-；-CH2CH2-；-CH=CH-；及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-(尤其選自以下各項之連接體基團：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵)；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基(尤其吡啶基)；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；鹵素；氰基；或NR 18a R 18b ，其中R 18a 及R 18b 獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其NR 18a R 18b 代表二甲基胺基)；且R 4 代表˙(C2-6)烷基；˙(C2-5)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；或經二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-3)烷氧基或羥基˙(C2-3)氟烷基，其視情況進一步經一個羥基取代； ˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫；(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；(C3-5)烯基；(C3-4)炔基；苄基；-SO2-(C1-3)烷基；(C2-3)氟烷基；或(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子，且其中該(C3-6)環烷基視情況經甲基取代；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基(尤其乙氧基)；或R 8 代表NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基，或R 81 及R 82 與其所附接之氮一起形成視情況經兩個氟取代基取代之4至6員飽和環(該NR 81 R 82 尤其代表胺基、3,3-二氟氮雜環丁基)；˙-(C1-3)伸烷基-SO2-R 9 ，其中R 9 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)或胺基；˙(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基或羥基單取代；˙(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；及/或(C1-4)烷基(尤其甲基)或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；及/或 兩個氟取代基，其附接至環碳原子；及/或在(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基之情形下，附接至環碳原子之甲基，該環碳原子附接至連接(C1-3)烷基；˙2-側氧基-2,3-二氫吡啶-4-基-(C1-2)烷基；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基。
式(I)化合物可含有一或多個立體異構或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式I化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。
本發明亦包含經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之如實施例1)至33)之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子各自已經原子序數相同但原子質量與自然界中通常發現之原子質量不同之原子替代。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用重同位素2H(氘)取代氫可引起較大代謝穩定性，從而(例如)增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可降低細胞色素P450酶之抑制，從而(例如)改良安全性曲線。在本發明之一實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可以與下文所闡述方法類似之方式、但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式來製備。
在此專利申請案中，以虛線繪製之鍵顯示所繪製基團之附接點。例如，下文所繪製之基團
係1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類係以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。
若適當且方便，則對如實施例1)至33)之式(I)化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有標的化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒理學效應之鹽。該等鹽包含無機或有機酸及/或鹼加成鹽，此端視標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定。關於參考文獻參見例如「Handbook of Phramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯)，RSC Publishing,2012。
除非另有明確闡釋之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲統一適用於如實施例1)至31)中任一者所定義之式(I)化合物及經適當變通後之整個說明書及申請專利範圍。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於(及以組合)如本文所定義任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可替代各別術語。
術語「鹵素」意指氟、氯或溴，較佳氟或氯。
術語「烷基」單獨或以組合使用時係指含有1至6個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴基。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷基。例如，(C1-6)烷基含有1至6個碳原子。烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。為避 免任何疑問，若基團稱為例如丙基或丁基，則其分別意指正丙基或正丁基。較佳者係甲基及乙基。最佳者係甲基。如用於R 4 之(C2-6)烷基之實例係乙基、3-甲基-丁基及另外3,3-二甲基-丁基。如用於R 5 之(C1-6)烷基之實例係甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基及另外丙基、1-甲基-丙基及1,2-二甲基-丙基；較佳R 5 烷基係乙基、異丁基及此外丙基。如用於R 10 之(C1-5)烷基之實例係甲基、乙基、異丙基、異丁基及另外丙基、第三丁基及2,2-二甲基-丙基，較佳為甲基及乙基。
如用於R 4 之經取代(C2-5)烷基之實例係2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-氰基-乙基、2-苄基氧基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基及2-羥基-3-甲氧基-丙基；尤其2-羥基-3-甲氧基-丙基及2-羥基-2-甲基-丙基。較佳者係經羥基單取代之(C2-4)烷基，例如尤其2-羥基-2-甲基-丙基。
術語「-(Cx-y)伸烷基-」單獨或以組合使用時係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之二價結合之烷基。較佳地，-(C1-y)伸烷基之附接點處於1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基排列中。較佳地，-(C2-y)伸烷基之附接點處於1,2-二基或1,3-二基排列中。對於連接體L 2 ，-(C1-4)伸烷基-基團之實例係亞甲基、伸乙基、乙烷-1,1-二基及伸丙基。對於如用於R 4 之取代基-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，-(C2-4)伸烷基-基團之實例尤其係伸乙基及伸丙基，較佳係伸乙基。
如用於R 4 之-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 基團之實例係乙氧基羰基-甲基、3-胺基-3-側氧基丙基及另外(3,3-二氟氮雜環丁基)-3-側氧基-丙基。
如用於R 4 之-(C1-3)伸烷基-SO2-R 9 基團之實例係2-(甲烷-磺醯基)-乙基及2-(胺磺醯基)-乙基。
如用於R 4 之-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 基團之實例係2-胺基-乙基、2-甲 基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、2-(丁基甲基胺基)-乙基、3-二甲基胺基-丙基及2-[(第三丁氧基羰基)-胺基]-乙基。此外，其他實例係2-[(第三丁氧基羰基)-甲基胺基]-乙基、2-[(第三丁氧基羰基)-乙基胺基]-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-(烯丙基-甲基胺基)-乙基、2-(甲基-丙-2-炔基-胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-甲烷磺醯基胺基-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基、2-[甲基-(四氫呋喃-3-基)-胺基]-乙基、2-[乙基-(3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基)-胺基]-乙基。較佳者係2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基及2-乙基胺基-乙基；尤其2-二甲基胺基-乙基。
術語「烷氧基」單獨或以組合使用時係指烷基-O-基團，其中烷基如前文所定義。術語「(Cx-y)烷氧基」(X及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。例如，術語(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-之群，其中術語「(C1-4)烷基」具有先前所給定之意義。烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳者係乙氧基及尤其甲氧基。如用於R 10 之(C1-5)烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2,2-二甲基-丙氧基及另外丙氧基。
術語「烯基」單獨或以組合使用時係指含有2至5個碳原子及一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。術語「(Cx-y)烯基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烯基。例如，(C2-C5)烯基含有2至5個碳原子。烯基之實例係乙烯基、丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基，且尤其烯丙基。
術語「炔基」單獨或以組合使用時係指含有2至5個碳原子及一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。術語「(Cx-y)炔基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之炔基。例如，(C2-C5)炔基含有2至5個碳原子。炔基之實例係丙-2-炔-1-基。
術語「-(C3-4)伸烯基-」單獨或以組合使用時係指如前文所定義之含有3或4個碳原子之二價結合之烯基。較佳地，任何二價結合之烯基之附接點處於1,3-二基排列中。對於連接體L 2 ，-(C1-4)伸烯基-基團之實例係*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵。
術語「氟烷基」係指如前文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子已經氟替代之烷基。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷基。例如，(C1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟替代。氟烷基之代表性實例包含三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳者係(C1)氟烷基，例如三氟甲基。如用於R 5 之(C2-4)氟烷基之實例係2,2,2-三氟乙基及另外2-氟乙基，且尤其為3-氟丙基。如用於取代基R 10 之(C1-3)氟烷基之實例係1,1-二氟乙基。如用於R 4 之視情況經取代(C2-3)氟烷基之實例係3,3,3-三氟-丙基及2-羥基-3,3,3-三氟-丙基。
術語「氟烷氧基」係指如前文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子已經氟替代之烷氧基。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷氧基。例如，(C1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟替代。氟烷氧基之代表性實例包含三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳者係(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「環烷基」單獨或以組合使用時係指含有3至6個碳原子之飽和單環狀烴環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之環烷基。例如，(C3-6)環烷基含有3至6個碳原子。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳者係環丙基、環戊基及環己基；尤其環丙基。如用於基團R 5 之(C3-6)環烷基之實例係環丁基及環戊基；尤其環丁基。若如用於基團R 4 之(C3-6)環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基或羥基單取代，則實例係4-羥基-環己基。
術語「(Cx-y)環烷基-(Cx-y)烷基」係指如前文所定義之經由如前文所定義之(Cx-y)伸烷基連接至分子之其餘部分之(Cx-y)環烷基。該等基團之具體實例係環丙基-甲基。如用於基團R 5 之(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基之實例係環丙基-甲基及環己基-甲基；較佳係環丙基-甲基。如用於基團R 10 之(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基之實例係環己基-甲基。如用於基團R 4 之(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基之實例係環丙基-甲基。若如用於基團R 4 之(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基之環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基或羥基單取代，則實例係(2-(乙氧基羰基)環丙基)甲基，且尤其(1-羥基-環戊基)-甲基。
術語「視情況含有一個環氧原子之環烷基」單獨或以組合使用時係指如前文所定義之環烷基。此外，該環烷基之一個環碳原子可經氧原子替代。該等基團之實例尤其係環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基；以及含氧基團，例如氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫-2H-吡喃基。如取代基R 5 所使用(即視情況含有一個環氧原子之該環烷基附接至氮原子)，環氧原子(若存在)較佳藉由至少兩個環碳原子與該氮原子分開。如用於取代基R 5 之該等基團之實例尤其係環烷基，例如環丁基及環戊基；以及氧雜環丁-3-基及四氫呋喃-3- 基。較佳者係環丁基。如用於基團R 10 之視情況含有一個環氧原子之視情況經取代環烷基之實例係環丙基、環丁基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1-三氟甲基-環丙基及四氫呋喃-3-基。較佳者係2-氟環丙基及2,2-二氟環丙基。
如用於取代基R 5 之視情況含有一個環氧原子之視情況經取代(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基之實例係環丙基-甲基、環丁基甲基、環己基-甲基、1-環丙基-乙基及(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲基；尤其未經取代之如上文所定義之(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，例如尤其環丙基-甲基及環丁基甲基。
術語「雜環基」單獨或以組合使用時且若未以更窄方式進行定義，則係指含有一或兩個(尤其一個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子(尤其一或兩個氮原子，或一個氮原子與一個氧原子，或一個硫原子)之飽和單環狀烴環。術語「(Cx-y)雜環基」係指含有x至y個環原子之該雜環基。雜環基未經取代或如明確定義經取代。如用於基團R 4 之雜環基之實例係吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、四氫-吡喃-4-基及1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基及另外1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-基。較佳者係1-甲基-吡咯啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基及尤其吡咯啶-3-基。
術語「(Cx-y)雜環基-(Cx-y)烷基」係指如前文所定義之經由如前文所定義之(Cx-y)伸烷基連接至分子之其餘部分之(Cx-y)雜環基。對於如用於R 4 之(C4-6)雜環基-(C1-3)烷基，-(C1-3)伸烷基-基團之實例尤其係亞甲基及伸乙基。如用於基團R 4 之該等(C4-6)雜環基-(C1-3)烷基之雜環基部分的實例係吡咯啶-1-基、1-甲基-吡咯啶-2-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基、3-(第 三丁氧基羰基)-2,2-二甲基-噁唑啶-4-基、2-側氧基-咪唑啶-1-基、六氫吡啶-1-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、嗎啉-4-基及另外3-甲基-氧雜環丁-3-基、吡咯啶-3-基、[1,4]二噁烷-2-基、六氫吡-1-基、氮雜環庚-1-基、3,3-二氟氮雜環丁-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟六氫吡啶-1-基、4,4-二氟六氫吡啶-1-基及1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡-4-基。如用於R 4 之(C4-6)雜環基-(C1-3)烷基之具體實例係2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基，及(3-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基-噁唑啶-4-基)-甲基及另外3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、(1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基)-甲基、2-(1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡-4-基)-乙基。較佳者係2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基；尤其2-(吡咯啶-1-基)-乙基。
術語「芳基」單獨或以組合使用時意指苯基或萘基，尤其苯基。上文所提及之芳基未經取代或如明確定義經取代。
代表苯基之取代基Ar 1 之實例尤其係彼等未經取代或經單取代或二取代者，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基。在子實施例中，取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；及鹵素。具體實例係苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基 -苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基及另外2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,6-二氟-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基及4-三氟甲氧基-苯基。較佳者係2-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基及2-溴-苯基。
術語「芳基-(Cx-y)烷基-」係指如前文所定義之芳基；在「苯基-(Cx-y)烷基-」基團之具體情形下，其係指經由如前文所定義之(Cx-y)伸烷基(尤其經由亞甲基或伸乙基)連接至分子之其餘部分之苯基。芳基/苯基-(Cx-y)烷基-之芳基/苯基部分未經取代或如明確定義經取代。如用於取代基R 5 之苯基-(C0-3)烷基-基團之實例係苄基及苯基-乙基。如用於取代基R 4 之苯基-(C1-3)烷基-基團之實例係苄基、2-三氟甲基-苄基及2-(4-氟-苯基)-乙基。
術語「雜芳基」單獨或以組合使用時意指含有1至最多4個各自獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至10員單環狀或二環狀芳香族環。該等雜芳基之實例係呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡基、咪唑并吡啶基、咪唑并嗒基及咪唑并噻唑基。上文所提及之雜芳基未經取代或如明確定義經取代。若Ar 1 代表「5或6員雜芳基」，則該術語意指上文所提及之5或6員基團。應注意，該術語係指含有至少一個氮原子及視情況另一個選自氮、氧或硫 之雜原子之5員雜芳基；例如尤其吡唑基、咪唑基或噻唑基；或指含有一或兩個氮原子之6員雜芳基；例如嘧啶基、吡基或吡啶基；尤其吡啶基。對於取代基Ar 1 ，該5或6員雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基。在子實施例中，取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；及鹵素；尤其(C1-4)烷基；(C1-3)氟烷基；及鹵素。實例係1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基及另外噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、5-(4-氟苯基-胺基)-吡啶-2-基；較佳者係3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基。
術語「雜芳基-(Cx-y)烷基-」係指如前文所定義之經由如前文所定義之(Cx-y)伸烷基(尤其經由亞甲基或伸乙基)連接至分子之其餘部分之雜芳基。雜芳基-(Cx-y)烷基-之雜芳基部分未經取代或如明確定義經取代。其尤其未經取代或經(C1-4)烷基單取代。如用於取代基R 4 之雜芳基-(C1-3)烷基-基團之實例係(1-甲基-咪唑-2-基)-甲基、1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙-1-基、(4-甲基-噻唑-2-基)-甲基、(吡啶-2-基)-甲基及此外異噁唑-5-基甲基。如用於取代基R 5 之雜芳基-(C0-3)烷基-基團之實例係呋喃-2-基-甲基及尤其雜芳基-(C0)烷基-基團噻唑基、吡啶基、嘧啶基；尤其5-三氟甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基及嘧啶-2-基。
本發明之其他實施例呈現於下文中： 2)第二實施例係關於如實施例1)之化合物，其中˙X代表NR 5 ，且Y代表CHRY，其中RY代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且 R 3a 及R 3b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙X代表CHRX，其中RX代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)，且Y代表NR 5 ；且 R 2a 及R 2b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙X代表NR 5 ，Y代表-C(O)-；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；或˙X代表-C(O)-，Y代表NR 5 ；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；其中在第一子實施例中，X代表NR 5 ，且在第二子實施例中，Y代表NR 5 ，其中R X 、R Y 、R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 係如上文所定義。3)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中˙X代表NR 5 ，且： Y代表CH2；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或 Y代表CHR Y ，其中R Y 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或 Y代表CH2；R 2a 及R 2b 皆代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 3a 及R 3b 皆代表氫；或 Y代表CH2；R 2a 及R 2b 皆代表氫；R 3a 及R 3b 中之一者代表(C1-3) 烷基(尤其甲基)，且R 3a 及R 3b 中之另一者代表氫；˙或Y代表NR 5 ，且： X代表CH2；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或 X代表CHR X ，其中R X 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或 X代表CH2；R 3a 及R 3b 皆代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 及R 2b 皆代表氫；或 X代表CH2；R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 2a 及R 2b 中之一者代表(C1-3)烷基(尤其甲基)，且R 2a 及R 2b 中之另一者代表氫；其中在第一子實施例中，X代表NR 5 ，且在第二子實施例中，Y代表NR 5 ，其中R X 、R Y 、R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 係如上文所定義。
4)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中˙X代表NR 5 ，且 Y代表CH2；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或 Y代表CH2；R 2a 及R 2b 皆代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 3a 及R 3b 皆代表氫；或 Y代表CH2；R 2a 及R 2b 皆代表氫；R 3a 及R 3b 中之一者代表(C1-3)烷基(尤其甲基)，且R 3a 及R 3b 中之另一者代表氫；˙或Y代表NR 5 ，且： X代表CH2；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；其中在第一子實施例中，X代表NR 5 ，且在第二子實施例中，Y代表NR 5 ，其中R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 係如上文所定義。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 5 代表˙(C1-6)烷基；[尤其甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]； ˙(C1-4)烷基，其經(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基單取代；乙炔基或(C1-3)烷氧基-羰基；[尤其烯丙基、丙-2-炔基、氰基甲基、2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、甲氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-甲基]；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；未經取代之5員雜芳基(尤其呋喃基)；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；[該-CO-R 10 尤其係甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、第三丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、甲氧基甲基-羰基、環丙基-羰基、環丁基-羰基、(2-氟環丙基)-羰基、(環己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、丁基-胺甲醯基、第三丁基-胺甲醯基、環己基-胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、(吡咯啶-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、烯丙基氧基-羰基、丙-2-炔基氧基羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基、呋喃-2-基-羰基、苯甲醯基、苯氧基-羰基、苄基-羰基、苄基氧基-羰基]；˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；[該-SO2-R 11 尤其係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基]； ˙(C2-4)氟烷基；[尤其2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；[尤其環丁基、氧雜環丁-3-基、環戊基、四氫呋喃-3-基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一個甲基取代基取代；[該(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基尤其係環丙基-甲基、環丁基甲基、環己基-甲基、1-環丙基-乙基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲基]；˙苯基-(C0-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C0-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基[尤其未經取代之苯基-(C1-2)烷基-；或獨立地未經取代或經三氟甲基單取代之噻唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其苄基或苯乙基；或5-三氟甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基或嘧啶-2-基]；6)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 5 代表˙(C1-6)烷基；[尤其甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基；尤其乙基、丙基或異丁基]；˙經(C1-3)烷氧基單取代之(C1-4)烷基；[尤其2-甲氧基-乙基]；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及 R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；[該-CO-R 10 尤其係甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、第三丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、甲氧基甲基-羰基、環丙基-羰基、環丁基-羰基、(2-氟環丙基)-羰基、(環己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基(1,1-二氟乙基)-羰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、丁基-胺甲醯基、第三丁基-胺甲醯基、環己基-胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、(吡咯啶-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、烯丙基氧基-羰基、丙-2-炔基氧基羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基、呋喃-2-基-羰基、苯甲醯基、苯氧基-羰基、苄基-羰基、苄基氧基-羰基]；˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；[該-SO2-R 11 尤其係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基]；˙(C2-4)氟烷基；[尤其2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；[尤其環丁基、氧雜環丁-3-基、環戊基、四氫呋喃-3-基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一個甲基取代基取代；[該(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基尤其係環丙基-甲基、環丁基甲基、環己基-甲基、1-環丙基-乙基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲基]；˙苯基-(C1-3)烷基-，其中苯基未經取代[尤其苄基或苯乙基]；或˙5或6員雜芳基(尤其噻唑基、吡啶基、嘧啶基)，其中5或6員雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤 其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基[尤其獨立地未經取代或經三氟甲基單取代之噻唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其5-三氟甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基或嘧啶-2-基]。
7)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 5 代表˙(C1-6)烷基；[尤其甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基；尤其乙基、丙基或異丁基]；˙經(C1-3)烷氧基單取代之(C1-4)烷基[尤其2-甲氧基-乙基]；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；或視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基未經取代或經氟單取代或二取代；[該-CO-R 10 尤其係甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、第三丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、甲氧基甲基-羰基、環丙基-羰基、環丁基-羰基、(2-氟環丙基)-羰基、(2,2-二氟環丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基；尤其甲基-羰基、乙基-羰基、甲氧基甲基-羰基、(2-氟環丙基)-羰基或(2,2-二氟環丙基)-羰基]；˙(C2-4)氟烷基；[尤其2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基；尤其3-氟丙基]；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；[尤其環丁基、氧雜環丁-3-基、環戊基、四氫呋喃-3-基；尤其環丁基]；或˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基[尤其環丙基-甲基、環丁基甲基、環己基-甲基、1-環丙基-乙基；尤其環丙基-甲基或環丁基甲基]。
8)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一者之化合物，其中(R 1 ) n 代表一個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3) 氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；((R 1 ) n 尤其不存在，或其代表一個甲基、甲氧基鹵素或三氟甲基取代基；(R 1 ) n 較佳不存在)。
9)另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一者之化合物，其中L 1 代表選自以下各項之2員連接體基團：-NH-CH2-*、-NR 16a -CH2-*(其中R 16a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基))、-O-CH2-*、-CH2CH2-、-CH=CH-及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵。
10)另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一者之化合物，其中L 1 代表選自以下各項之2員連接體基團：-NH-CH2-*、-O-CH2-*、-CH2CH2-及-CH=CH-(L 1 尤其代表-NH-CH2-*或-CH2CH2-)；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵。
11)另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一者之化合物，其中L 1 代表-NH-CH2-*或-CH2CH2-；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵。
12)另一實施例係關於如實施例1)至11)中任一者之化合物，其中L 2 代表選自以下各項之連接體基團：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵。
13)另一實施例係關於如實施例1)至11)中任一者之化合物，其中L 2 代表-(C1-3)伸烷基-(連接體基團尤其選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-；尤其-CH2-)。
14)另一實施例係關於如實施例1)至11)中任一者之化合物，其中L 2 代表-CH2-。
15)另一實施例係關於如實施例1)至14)中任一者之化合物，其中Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基(尤其吡啶基)；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選 自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；鹵素；氰基；或NR 18a R 18b ，其中R 18a 及R 18b 獨立地代表(C1-3)烷基(NR 18a R 18b 尤其代表二甲基胺基)；[Ar 1 尤其代表苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,6-二氟-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；或Ar 1 代表1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、5-(4-氟苯基-胺基)-吡啶-2-基]。
16)另一實施例係關於如實施例1)至14)中任一者之化合物，其中Ar 1 代表˙苯基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基(尤其經甲基；甲氧基；三氟甲基、三氟甲氧基；或鹵素單取代)；[該Ar 1 尤其代表苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧 基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,6-二氟-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；尤其2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或˙6員雜芳基(尤其吡啶基)；其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基(尤其經甲基、三氟甲基或鹵素單取代)；[該Ar 1 尤其代表吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、5-(4-氟苯基-胺基)-吡啶-2-基；尤其3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]；或˙5員雜芳基(尤其咪唑基、吡唑基、噻唑基或異噁唑基)；其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基(尤其經(C1-2)烷基單取代)；[該Ar 1 尤其代表1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基]。
17)另一實施例係關於如實施例1)至15)中任一者之化合物，其中Ar 1 代表˙苯基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基(尤其經甲基；甲氧基；三氟甲基、三氟甲氧基；或鹵素 單取代)；[該Ar 1 尤其代表苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,6-二氟-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基；尤其2-氯-苯基、2-溴-苯基、2-三氟甲基-苯基]；或˙6員雜芳基(尤其吡啶基)；其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基(尤其經甲基、三氟甲基或鹵素單取代)；[該Ar 1 尤其代表吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、5-(4-氟苯基-胺基)-吡啶-2-基；尤其3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基]。
18)另一實施例係關於如實施例1)至17)中任一者之化合物，其中R 4 代表˙(C2-5)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；或經二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-3)烷氧基或羥基(尤其經羥基單取代；或經二取代，其中取代基獨立地係甲氧基或羥基)；[該經取代之(C2-5)烷基尤其係2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基、2- 羥基-3-甲氧基-丙基]；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫；(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；[該-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 尤其係2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基]；˙視情況經羥基單取代之(C3-6)環烷基；[尤其環丙基或4-羥基-環己基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基或羥基單取代；[尤其環丙基-甲基、(1-羥基-環戊基)-甲基、(2-(乙氧基羰基)-環丙基)-甲基]；或˙(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或(C1-4)烷基(尤其甲基)，其附接至具有自由價之環氮原子；及/ 或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；及/或在(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基之情形下，附接至環碳原子之甲基，該環碳原子附接至連接(C1-3)烷基；[該(C4-7)雜環基尤其係吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；且該(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基係2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基]。
19)另一實施例係關於如實施例1)至17)中任一者之化合物，其中R 4 代表˙(C2-5)烷基，其經羥基單取代；或經二取代，其中取代基獨立地係甲氧基或羥基；[該經取代之(C2-5)烷基尤其係2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 代表氫或(C1-4)烷基(尤其甲基)；且R 7 代表(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；[該-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 尤其係2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-[(2-氟 乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經羥基單取代；[尤其環丙基-甲基或(1-羥基-環戊基)-甲基]；˙(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或(C1-4)烷基(尤其甲基)，其附接至具有自由價之環氮原子；或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；[該(C4-7)雜環基尤其係吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、四氫-吡喃-4-基；且該(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基係2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基]。
20)另一實施例係關於如實施例1)至17)中任一者之化合物，其中R 4 代表 ˙經羥基單取代之(C2-5)烷基(尤其2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基、尤其2-羥基-2-甲基-丙基]；˙經二取代之(C2-5)烷基，其中取代基獨立地係甲氧基或羥基；[尤其2-羥基-3-甲氧基-丙基]；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 代表氫或(C1-4)烷基(尤其甲基)；且R 7 代表(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；[該-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 尤其係2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基；尤其2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基或2-乙基胺基-乙基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基經羥基單取代；[尤其(1-羥基-環戊基)-甲基]；˙(C4-7)雜環基，其中(C4-7)雜環基含有一個選自氮或氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經附接至具有自由價之環氮原子之(C1-4)烷基(尤其甲基)單取代；[尤其吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基或四氫-吡喃-4-基；尤其吡咯啶-3-基]；˙(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中(C4-7)雜環基含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立 地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係選自：(C1-4)烷基(尤其甲基)，其附接至具有自由價之環氮原子；或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；[尤其2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基或2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基；尤其2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯啶-3-基-甲基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基]。
21)另一實施例係關於如實施例1)至17)中任一者之化合物，其中R 4 代表˙2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基(尤其2-羥基-2-甲基-丙基)；˙2-羥基-3-甲氧基-丙基；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其選自2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基，及2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基；尤其2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基或2-乙基胺基-乙基；˙(1-羥基-環戊基)-甲基； ˙(C4-7)雜環基，其選自吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基及四氫-吡喃-4-基；尤其吡咯啶-3-基；˙(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其選自2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基，及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基；尤其2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯啶-3-基-甲基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基或2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基。
22)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，或在考慮其各別依賴性之後係關於進一步受實施例2)至21)中任一者之特徵限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為藥劑尤其在治療與CXCR7受體或其配體之功能障礙相關之病症中的用途，如下文所闡述。為避免任何疑問，尤其與式(I)化合物相關之下列實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：1、3+1、4+1、5+1、5+3+1、5+4+1、6+1、6+3+1、6+4+1、7+1、7+3+1、7+4+1、8+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+3+1、8+5+4+1、8+6+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+7+1、8+7+3+1、8+7+4+1、10+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+3+1、10+5+4+1、10+6+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+7+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+8+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+3+1、10+8+5+4+1、10+8+6+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、10+8+7+1、10+8+7+3+1、10+8+7+4+1、13+1、13+3+1、13+4+1、 13+5+1、13+5+3+1、13+5+4+1、13+6+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+7+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+8+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+3+1、13+8+5+4+1、13+8+6+1、13+8+6+3+1、13+8+6+4+1、13+8+7+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+4+1、13+10+5+1、13+10+5+3+1、13+10+5+4+1、13+10+6+1、13+10+6+3+1、13+10+6+4+1、13+10+7+1、13+10+7+3+1、13+10+7+4+1、13+10+8+1、13+10+8+3+1、13+10+8+4+1、13+10+8+5+1、13+10+8+5+3+1、13+10+8+5+4+1、13+10+8+6+1、13+10+8+6+3+1、13+10+8+6+4+1、13+10+8+7+1、13+10+8+7+3+1、13+10+8+7+4+1、17+1、17+3+1、17+4+1、17+5+1、17+5+3+1、17+5+4+1、17+6+1、17+6+3+1、17+6+4+1、17+7+1、17+7+3+1、17+7+4+1、17+8+1、17+8+3+1、17+8+4+1、17+8+5+1、17+8+5+3+1、17+8+5+4+1、17+8+6+1、17+8+6+3+1、17+8+6+4+1、17+8+7+1、17+8+7+3+1、17+8+7+4+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+4+1、17+10+5+1、17+10+5+3+1、17+10+5+4+1、17+10+6+1、17+10+6+3+1、17+10+6+4+1、17+10+7+1、17+10+7+3+1、17+10+7+4+1、17+10+8+1、17+10+8+3+1、17+10+8+4+1、17+10+8+5+1、17+10+8+5+3+1、17+10+8+5+4+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+3+1、17+10+8+6+4+1、17+10+8+7+1、17+10+8+7+3+1、17+10+8+7+4+1、17+13+1、17+13+3+1、17+13+4+1、17+13+5+1、17+13+5+3+1、17+13+5+4+1、17+13+6+1、17+13+6+3+1、17+13+6+4+1、17+13+7+1、17+13+7+3+1、17+13+7+4+1、17+13+8+1、17+13+8+3+1、17+13+8+4+1、17+13+8+5+1、17+13+8+5+3+1、17+13+8+5+4+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+3+1、17+13+8+6+4+1、17+13+8+7+1、17+13+8+7+3+1、17+13+8+7+4+1、17+13+10+1、 17+13+10+3+1、17+13+10+4+1、17+13+10+5+1、17+13+10+5+3+1、17+13+10+5+4+1、17+13+10+6+1、17+13+10+6+3+1、17+13+10+6+4+1、17+13+10+7+1、17+13+10+7+3+1、17+13+10+7+4+1、17+13+10+8+1、17+13+10+8+3+1、17+13+10+8+4+1、17+13+10+8+5+1、17+13+10+8+5+3+1、17+13+10+8+5+4+1、17+13+10+8+6+1、17+13+10+8+6+3+1、17+13+10+8+6+4+1、17+13+10+8+7+1、17+13+10+8+7+3+1、17+13+10+8+7+4+1、19+1、19+3+1、19+4+1、19+5+1、19+5+3+1、19+5+4+1、19+6+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+7+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+8+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+5+1、19+8+5+3+1、19+8+5+4+1、19+8+6+1、19+8+6+3+1、19+8+6+4+1、19+8+7+1、19+8+7+3+1、19+8+7+4+1、19+10+1、19+10+3+1、19+10+4+1、19+10+5+1、19+10+5+3+1、19+10+5+4+1、19+10+6+1、19+10+6+3+1、19+10+6+4+1、19+10+7+1、19+10+7+3+1、19+10+7+4+1、19+10+8+1、19+10+8+3+1、19+10+8+4+1、19+10+8+5+1、19+10+8+5+3+1、19+10+8+5+4+1、19+10+8+6+1、19+10+8+6+3+1、19+10+8+6+4+1、19+10+8+7+1、19+10+8+7+3+1、19+10+8+7+4+1、19+13+1、19+13+3+1、19+13+4+1、19+13+5+1、19+13+5+3+1、19+13+5+4+1、19+13+6+1、19+13+6+3+1、19+13+6+4+1、19+13+7+1、19+13+7+3+1、19+13+7+4+1、19+13+8+1、19+13+8+3+1、19+13+8+4+1、19+13+8+5+1、19+13+8+5+3+1、19+13+8+5+4+1、19+13+8+6+1、19+13+8+6+3+1、19+13+8+6+4+1、19+13+8+7+1、19+13+8+7+3+1、19+13+8+7+4+1、19+13+10+1、19+13+10+3+1、19+13+10+4+1、19+13+10+5+1、19+13+10+5+3+1、19+13+10+5+4+1、19+13+10+6+1、19+13+10+6+3+1、 19+13+10+6+4+1、19+13+10+7+1、19+13+10+7+3+1、19+13+10+7+4+1、19+13+10+8+1、19+13+10+8+3+1、19+13+10+8+4+1、19+13+10+8+5+1、19+13+10+8+5+3+1、19+13+10+8+5+4+1、19+13+10+8+6+1、19+13+10+8+6+3+1、19+13+10+8+6+4+1、19+13+10+8+7+1、19+13+10+8+7+3+1、19+13+10+8+7+4+1、19+17+1、19+17+3+1、19+17+4+1、19+17+5+1、19+17+5+3+1、19+17+5+4+1、19+17+6+1、19+17+6+3+1、19+17+6+4+1、19+17+7+1、19+17+7+3+1、19+17+7+4+1、19+17+8+1、19+17+8+3+1、19+17+8+4+1、19+17+8+5+1、19+17+8+5+3+1、19+17+8+5+4+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+3+1、19+17+8+6+4+1、19+17+8+7+1、19+17+8+7+3+1、19+17+8+7+4+1、19+17+10+1、19+17+10+3+1、19+17+10+4+1、19+17+10+5+1、19+17+10+5+3+1、19+17+10+5+4+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+6+4+1、19+17+10+7+1、19+17+10+7+3+1、19+17+10+7+4+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+4+1、19+17+10+8+5+1、19+17+10+8+5+3+1、19+17+10+8+5+4+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+10+8+6+4+1、19+17+10+8+7+1、19+17+10+8+7+3+1、19+17+10+8+7+4+1、19+17+13+1、19+17+13+3+1、19+17+13+4+1、19+17+13+5+1、19+17+13+5+3+1、19+17+13+5+4+1、19+17+13+6+1、19+17+13+6+3+1、19+17+13+6+4+1、19+17+13+7+1、19+17+13+7+3+1、19+17+13+7+4+1、19+17+13+8+1、19+17+13+8+3+1、19+17+13+8+4+1、19+17+13+8+5+1、19+17+13+8+5+3+1、19+17+13+8+5+4+1、19+17+13+8+6+1、19+17+13+8+6+3+1、19+17+13+8+6+4+1、19+17+13+8+7+1、 19+17+13+8+7+3+1、19+17+13+8+7+4+1、19+17+13+10+1、19+17+13+10+3+1、19+17+13+10+4+1、19+17+13+10+5+1、19+17+13+10+5+3+1、19+17+13+10+5+4+1、19+17+13+10+6+1、19+17+13+10+6+3+1、19+17+13+10+6+4+1、19+17+13+10+7+1、19+17+13+10+7+3+1、19+17+13+10+7+4+1、19+17+13+10+8+1、19+17+13+10+8+3+1、19+17+13+10+8+4+1、19+17+13+10+8+5+1、19+17+13+10+8+5+3+1、19+17+13+10+8+5+4+1、19+17+13+10+8+6+1、19+17+13+10+8+6+3+1、19+17+13+10+8+6+4+1、19+17+13+10+8+7+1、19+17+13+10+8+7+3+1、19+17+13+10+8+7+4+1、21+1、21+3+1、21+4+1、21+5+1、21+5+3+1、21+5+4+1、21+6+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+7+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+8+1、21+8+3+1、21+8+4+1、21+8+5+1、21+8+5+3+1、21+8+5+4+1、21+8+6+1、21+8+6+3+1、21+8+6+4+1、21+8+7+1、21+8+7+3+1、21+8+7+4+1、21+10+1、21+10+3+1、21+10+4+1、21+10+5+1、21+10+5+3+1、21+10+5+4+1、21+10+6+1、21+10+6+3+1、21+10+6+4+1、21+10+7+1、21+10+7+3+1、21+10+7+4+1、21+10+8+1、21+10+8+3+1、21+10+8+4+1、21+10+8+5+1、21+10+8+5+3+1、21+10+8+5+4+1、21+10+8+6+1、21+10+8+6+3+1、21+10+8+6+4+1、21+10+8+7+1、21+10+8+7+3+1、21+10+8+7+4+1、21+13+1、21+13+3+1、21+13+4+1、21+13+5+1、21+13+5+3+1、21+13+5+4+1、21+13+6+1、21+13+6+3+1、21+13+6+4+1、21+13+7+1、21+13+7+3+1、21+13+7+4+1、21+13+8+1、21+13+8+3+1、21+13+8+4+1、21+13+8+5+1、21+13+8+5+3+1、21+13+8+5+4+1、21+13+8+6+1、21+13+8+6+3+1、21+13+8+6+4+1、21+13+8+7+1、21+13+8+7+3+1、21+13+8+7+4+1、21+13+10+1、 21+13+10+3+1、21+13+10+4+1、21+13+10+5+1、21+13+10+5+3+1、21+13+10+5+4+1、21+13+10+6+1、21+13+10+6+3+1、21+13+10+6+4+1、21+13+10+7+1、21+13+10+7+3+1、21+13+10+7+4+1、21+13+10+8+1、21+13+10+8+3+1、21+13+10+8+4+1、21+13+10+8+5+1、21+13+10+8+5+3+1、21+13+10+8+5+4+1、21+13+10+8+6+1、21+13+10+8+6+3+1、21+13+10+8+6+4+1、21+13+10+8+7+1、21+13+10+8+7+3+1、21+13+10+8+7+4+1、21+17+1、21+17+3+1、21+17+4+1、21+17+5+1、21+17+5+3+1、21+17+5+4+1、21+17+6+1、21+17+6+3+1、21+17+6+4+1、21+17+7+1、21+17+7+3+1、21+17+7+4+1、21+17+8+1、21+17+8+3+1、21+17+8+4+1、21+17+8+5+1、21+17+8+5+3+1、21+17+8+5+4+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+3+1、21+17+8+6+4+1、21+17+8+7+1、21+17+8+7+3+1、21+17+8+7+4+1、21+17+10+1、21+17+10+3+1、21+17+10+4+1、21+17+10+5+1、21+17+10+5+3+1、21+17+10+5+4+1、21+17+10+6+1、21+17+10+6+3+1、21+17+10+6+4+1、21+17+10+7+1、21+17+10+7+3+1、21+17+10+7+4+1、21+17+10+8+1、21+17+10+8+3+1、21+17+10+8+4+1、21+17+10+8+5+1、21+17+10+8+5+3+1、21+17+10+8+5+4+1、21+17+10+8+6+1、21+17+10+8+6+3+1、21+17+10+8+6+4+1、21+17+10+8+7+1、21+17+10+8+7+3+1、21+17+10+8+7+4+1、21+17+13+1、21+17+13+3+1、21+17+13+4+1、21+17+13+5+1、21+17+13+5+3+1、21+17+13+5+4+1、21+17+13+6+1、21+17+13+6+3+1、21+17+13+6+4+1、21+17+13+7+1、21+17+13+7+3+1、21+17+13+7+4+1、21+17+13+8+1、21+17+13+8+3+1、21+17+13+8+4+1、21+17+13+8+5+1、 21+17+13+8+5+3+1、21+17+13+8+5+4+1、21+17+13+8+6+1、21+17+13+8+6+3+1、21+17+13+8+6+4+1、21+17+13+8+7+1、21+17+13+8+7+3+1、21+17+13+8+7+4+1、21+17+13+10+1、21+17+13+10+3+1、21+17+13+10+4+1、21+17+13+10+5+1、21+17+13+10+5+3+1、21+17+13+10+5+4+1、21+17+13+10+6+1、21+17+13+10+6+3+1、21+17+13+10+6+4+1、21+17+13+10+7+1、21+17+13+10+7+3+1、21+17+13+10+7+4+1、21+17+13+10+8+1、21+17+13+10+8+3+1、21+17+13+10+8+4+1、21+17+13+10+8+5+1、21+17+13+10+8+5+3+1、21+17+13+10+8+5+4+1、21+17+13+10+8+6+1、21+17+13+10+8+6+3+1、21+17+13+10+8+6+4+1、21+17+13+10+8+7+1、21+17+13+10+8+7+3+1、21+17+13+10+8+7+4+1。
在上述列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示來自另一實施例之依賴性。不同個別化實施例由逗號分開。換言之，例如，「17+13+4+1」係指依賴於實施例13)、依賴於實施例4)、依賴於實施例1)之實施例17)，即實施例「17+13+4+1」對應於進一步受實施例4)、13)及17)之所有特徵限制之實施例1)之式(I)化合物。
23)本發明之第二態樣係關於如實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(II)化合物
其中 ˙R Y1 及R Y2 中之一者代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且另一者代表氫；且 R 3a 及R 3b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙R Y1 及R Y2 與其所附接之碳一起形成羰基；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 5 代表˙(C1-6)烷基；[該(C1-6)烷基尤其係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；˙(C1-4)烷基，其經(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基單取代；乙炔基或(C1-3)烷氧基-羰基；[該經單取代之(C1-4)烷基尤其係烯丙基、丙-2-炔基、氰基甲基、2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、甲氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-甲基]；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；未經取代之5員雜芳基(尤其呋喃基)；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；[該-CO-R 10 尤其係甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、第三丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、甲氧 基甲基-羰基、環丙基-羰基、環丁基-羰基、(2-氟環丙基)-羰基、(環己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、丁基-胺甲醯基、第三丁基-胺甲醯基、環己基-胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、(吡咯啶-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、烯丙基氧基-羰基、丙-2-炔基氧基羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基、呋喃-2-基-羰基、苯甲醯基、苯氧基-羰基、苄基-羰基、苄基氧基-羰基]；˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；[該-SO2-R 11 尤其係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基]；˙(C2-4)氟烷基；[該(C2-4)氟烷基尤其係2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；[該(C3-6)環烷基尤其係環丁基、氧雜環丁-3-基、環戊基、四氫呋喃-3-基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一或兩個甲基取代基取代；[該(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基尤其係環丙基-甲基、環丁基甲基、環己基-甲基、1-環丙基-乙基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲基]；˙苯基-(C0-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C0-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基尤其獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；(R 1 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整 數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；L 1 代表選自以下各項之1或2員連接體基團：-NH-CH2-*；-NR 16a -CH2-*，其中R 16a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基或乙基)；-NH-CHR 16b -*，其中R 16b 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；-NH-CR 16c R 16d -*，其中R 16c 及R 16d 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基(尤其環丙基)環；-CH2-NH-*；-O-CH2-*；-O-CHR 17a -*，其中R 17a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；-O-CR 17b R 17c -*，其中R 17b 及R 17c 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基(尤其環丁基)環；-CH2-；-CH2CH2-；-CH=CH-；及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-(連接體基團尤其選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵)；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基(尤其吡啶基)；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；鹵素；氰基；或NR 18a R 18b ，其中R 18a 及R 18b 獨立地代表氫或(C1-3)烷基(NR 18a R 18b 尤其代表二甲基胺基)；[Ar 1 尤其代表苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,6-二氟-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三 氟甲氧基-苯基；或Ar 1 代表1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、5-(4-氟苯基-胺基)-吡啶-2-基]；且R 4 代表˙(C2-6)烷基[該(C2-6)烷基尤其係乙基、3-甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基]；˙(C2-5)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；或經二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-3)烷氧基或羥基；[該經取代之(C2-5)烷基尤其係2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-氰基-乙基、2-苄基氧基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；˙(C2-3)氟烷基，其視情況進一步經一個羥基取代；[該(C2-3)氟烷基尤其係3,3,3-三氟-丙基、2-羥基-3,3,3-三氟-丙基]；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫；(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；(C3-5)烯基；(C3-4)炔基；苄基；-SO2-(C1-3)烷基；(C2-3)氟烷基；或(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子，且其中該(C3-6)環烷基視情況經甲基取代；[該-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 尤其係2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-[(第三丁氧基羰基)-甲基胺基]-乙基、2-[(第三丁氧基羰基)-胺基]-乙基、2-[(第三丁氧基 羰基)-乙基胺基]-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-(烯丙基-甲基胺基)-乙基、2-(甲基-丙-2-炔基-胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-甲烷磺醯基胺基-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基、2-[甲基-(四氫呋喃-3-基)-胺基]-乙基、2-[乙基-(3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基)-胺基]-乙基]；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基(尤其乙氧基)；或R 8 代表NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基，或R 81 及R 82 與其所附接之氮一起形成視情況經兩個氟取代基取代之4至6員飽和環(該NR 81 R 82 尤其代表胺基、3,3-二氟氮雜環丁基)；˙-(C1-3)伸烷基-SO2-R 9 ，其中R 9 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)或胺基；˙(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基或羥基單取代；[該(C3-6)環烷基尤其係環丙基、4-羥基-環己基；且該(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基係環丙基-甲基、(1-羥基-環戊基)-甲基、(2-(乙氧基羰基)-環丙基)-甲基]；˙(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或 兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；及/或(C1-4)烷基(尤其甲基)或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；及/或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；及/或在(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基之情形下，附接至環碳原子之甲基，該環碳原子附接至連接(C1-3)烷基；[該(C4-7)雜環基尤其係吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、四氫-吡喃-4-基、1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基、1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-基；且該(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基係2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、(3-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基-噁唑啶-4-基)-甲基、3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、(1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基)-甲基、2-(1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡-4-基)-乙基]；˙2-側氧基-2,3-二氫吡啶-4-基-(C1-2)烷基；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地 選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；其中實施例2)至22)中所揭示之特徵經適當變通後亦欲適用於如實施例23)之式(II)化合物；其中尤其以下實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：23、23+7、23+10、23+10+7、23+13、23+13+7、23+13+10、23+13+10+7、23+17、23+17+7、23+17、23+17+13、23+17+13+7、23+17+13+10、23+17+13+10+7、23+19、23+19+7、23+19、23+19+13、23+19+13+7、23+19+13+10、23+19+13+10+7、23+19+17、23+19+17+7、23+19+17、23+19+17+13、23+19+17+13+7、23+19+17+13+10、23+19+17+13+10+7、23+21、23+21+7、23+21、23+21+13、23+21+13+7、23+21+13+10、23+21+13+10+7、23+21+17、23+21+17+7、23+21+17、23+21+17+13、23+21+17+13+7、23+21+17+13+10、23+21+17+13+10+7。
在上述列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示如上文所概述之限制。
24)本發明之第三態樣係關於如實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(III)化合物
其中 ˙R X1 及R X2 中之一者代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且另一者代表氫；且 R 3a 及R 3b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙R X1 及R X2 與其所附接之碳一起形成羰基；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 5 代表˙(C1-6)烷基；[該(C1-6)烷基尤其係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、3,3-二甲基-丁基]；˙(C1-4)烷基，其經(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基單取代；乙炔基或(C1-3)烷氧基-羰基；[該經單取代之(C1-4)烷基尤其係烯丙基、丙-2-炔基、氰基甲基、2-甲氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、甲氧基羰基-甲基、乙氧基羰基-甲基]；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；未經取代之5員雜芳基(尤其呋喃基)；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；[該-CO-R 10 尤其係甲基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、異丙基-羰基、異丁基-羰基、第三丁基-羰基、(2,2-二甲基-丙基)-羰基、甲氧 基甲基-羰基、環丙基-羰基、環丁基-羰基、(2-氟環丙基)-羰基、(環己基-甲基)-羰基、(2,2-二氟環丙基)-羰基、(1-三氟甲基-環丙基)-羰基、(四氫呋喃-3-基)-羰基、(1,1-二氟乙基)-羰基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、丁基-胺甲醯基、第三丁基-胺甲醯基、環己基-胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、(吡咯啶-1-基)-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、(2,2-二甲基-丙氧基)-羰基、烯丙基氧基-羰基、丙-2-炔基氧基羰基、(2-氟-乙氧基)-羰基、(2-甲氧基-乙氧基)-羰基、呋喃-2-基-羰基、苯甲醯基、苯氧基-羰基、苄基-羰基、苄基氧基-羰基]；˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；[該-SO2-R 11 尤其係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基]；˙(C2-4)氟烷基；[該(C2-4)氟烷基尤其係2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基]；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；[該(C3-6)環烷基尤其係環丁基、氧雜環丁-3-基、環戊基、四氫呋喃-3-基]；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一或兩個甲基取代基取代；[該(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基尤其係環丙基-甲基、環丁基甲基、環己基-甲基、1-環丙基-乙基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲基]；˙苯基-(C0-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C0-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基尤其獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；(R 1 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整 數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；L 1 代表選自以下各項之1或2員連接體基團：-NH-CH2-*；-NR 16a -CH2-*，其中R 16a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基或乙基)；-NH-CHR 16b -*，其中R 16b 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；-NH-CR 16c R 16d -*，其中R 16c 及R 16d 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基(尤其環丙基)環；-CH2-NH-*；-O-CH2-*；-O-CHR 17a -*，其中R 17a 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)；-O-CR 17b R 17c -*，其中R 17b 及R 17c 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基(尤其環丁基)環；-CH2-；-CH2CH2-；-CH=CH-；及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-(連接體基團尤其選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵)；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基(尤其吡啶基)；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；鹵素；氰基；或NR 18a R 18b ，其中R 18a 及R 18b 獨立地代表氫或(C1-3)烷基(NR 18a R 18b 尤其代表二甲基胺基)；[Ar 1 尤其代表苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2,6-二氟-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三 氟甲氧基-苯基；或Ar 1 代表1-甲基-咪唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-5-基、5-氯-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-2-基、3-溴-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-二甲基胺基-嘧啶-5-基、5-(4-氟苯基-胺基)-吡啶-2-基]；且R 4 代表˙(C2-6)烷基[該(C2-6)烷基尤其係乙基、3-甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基]；˙(C2-5)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；或經二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-3)烷氧基或羥基；[該經取代之(C2-5)烷基尤其係2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-氰基-乙基、2-苄基氧基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基、2-甲氧基-乙基、2-羥基-3-甲氧基-丙基]；˙(C2-3)氟烷基，其視情況進一步經一個羥基取代；[該(C2-3)氟烷基尤其係3,3,3-三氟-丙基、2-羥基-3,3,3-三氟-丙基]；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫；(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；(C3-5)烯基；(C3-4)炔基；苄基；-SO2-(C1-3)烷基；(C2-3)氟烷基；或(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子，且其中該(C3-6)環烷基視情況經甲基取代；[該-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 尤其係2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-[(第三丁氧基羰基)-甲基胺基]-乙基、2-[(第三丁氧基羰基)-胺基]-乙基、2-[(第三丁氧基 羰基)-乙基胺基]-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-(烯丙基-甲基胺基)-乙基、2-(甲基-丙-2-炔基-胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-甲烷磺醯基胺基-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基、2-[甲基-(四氫呋喃-3-基)-胺基]-乙基、2-[乙基-(3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基)-胺基]-乙基]；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基(尤其乙氧基)；或R 8 代表NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基，或R 81 及R 82 與其所附接之氮一起形成視情況經兩個氟取代基取代之4至6員飽和環(該NR 81 R 82 尤其代表胺基、3,3-二氟氮雜環丁基)；˙-(C1-3)伸烷基-SO2-R 9 ，其中R 9 代表(C1-3)烷基(尤其甲基)或胺基；˙(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況-CO-(C1-4)烷氧基或羥基經單取代；[該(C3-6)環烷基尤其係環丙基、4-羥基-環己基；且該(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基係環丙基-甲基、(1-羥基-環戊基)-甲基、(2-(乙氧基羰基)-環丙基)-甲基]；˙(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或 兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；及/或(C1-4)烷基(尤其甲基)或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；及/或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；及/或在(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基之情形下，附接至環碳原子之甲基，該環碳原子附接至連接(C1-3)烷基；[該(C4-7)雜環基尤其係吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、四氫-吡喃-4-基、1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基、1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡啶-4-基；且該(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基係2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、(3-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基-噁唑啶-4-基)-甲基、3-甲基-氧雜環丁-3-基-甲基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡-1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基、(1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-3-基)-甲基、2-(1-(第三丁氧基羰基)-六氫吡-4-基)-乙基]；˙2-側氧基-2,3-二氫吡啶-4-基-(C1-2)烷基；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地 選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；其中實施例2)至21)中所揭示之特徵經適當變通後亦欲適用於如實施例24)之式(III)化合物；其中尤其以下實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：24、24+7、24+10、24+10+7、24+13、24+13+7、24+13+10、24+13+10+7、24+17、24+17+7、24+17、24+17+13、24+17+13+7、24+17+13+10、24+17+13+10+7、24+19、24+19+7、24+19、24+19+13、24+19+13+7、24+19+13+10、24+19+13+10+7、24+19+17、24+19+17+7、24+19+17、24+19+17+13、24+19+17+13+7、24+19+17+13+10、24+19+17+13+10+7、24+21、24+21+7、24+21、24+21+13、24+21+13+7、24+21+13+10、24+21+13+10+7、24+21+17、24+21+17+7、24+21+17、24+21+17+13、24+21+17+13+7、24+21+17+13+10、24+21+17+13+10+7。
在上述列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示如上文所概述之限制。
25)本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其亦係式(IP)化合物，
其中 ˙X代表NR 5 ，且Y代表CHRY，其中RY代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且 R 3a 及R 3b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙X代表CHRX，其中RX代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)，且Y代表NR 5 ；且 R 2a 及R 2b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或˙X代表NR 5 且Y代表直接鍵；R 2a 及R 2b 皆代表氫；且R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 5 代表˙(C1-6)烷基；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苯基、苯基-氧基-、苯基-(C1-3)烷基-、苯基-(C1-3)烷基-氧基-或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基；˙(C2-4)氟烷基；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基尤其獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨 立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；(R 1 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；L 1 代表選自以下各項之1或2員連接體基團：-NH-CH2-*、-NR 6 -CH2-*(其中R 6 代表(C1-3)烷基)、-O-CH2-*、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-(連接體基團尤其選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵)；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；且R 4 代表˙(C2-6)烷基；˙(C2-4)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基或胺基；˙(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基單取代； ˙(C4-6)雜環基或(C4-6)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-6)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-6)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；及/或(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；˙2-側氧基-2,3-二氫吡啶-4-基-(C1-2)烷基；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；其中實施例2)至21)中所揭示之特徵經適當變通後亦欲適用於如實施例25)之式(IP)化合物。
進一步揭示式(IP)化合物，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、L1、X、Y及Ar1係如實施例25)中所定義，且其中R 4 及L 2 與其所附接之氮一起形成在位置2經Ar 1 取代且在位置4經(C1-4)烷基(尤其甲基)取代之六氫吡-1-基環。
26)另一實施例係關於如實施例25)、且經適當變通後如實施例 1)至4)及8)至21)中任一者之化合物，其中R 5 代表˙(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、2,2-二甲基-丙基或3,3-二甲基-丁基；尤其乙基或異丁基)；˙(C3-6)環烷基(尤其環戊基)；或˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基(尤其環丙基-甲基)。
27)另一實施例係關於如實施例25)及26)、且經適當變通後如實施例1)至17)中任一者之化合物，其中R 4 代表˙(C2-6)烷基；˙(C2-4)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基(R 6 及R 7 尤其獨立地代表(C1-3)烷基，尤其皆代表甲基)；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基或胺基；˙(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；˙(C3-6)環烷基-CH2-(尤其環丙基-甲基)；˙(C4-6)雜環基，其中(C4-6)雜環基獨立地含有一個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中該(C4-6)雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自：處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；或(C1-4)烷基，其附接至具有自由價之環氮原子；(該(C4-6)雜環基尤其係吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、四氫-吡喃-4-基或1,1-二側氧基-四氫噻吩-3-基)˙(C4-6)雜環基-(C2-3)烷基，其中(C4-6)雜環基含有一個環氮原子 及視情況另一個氮或氧原子；其中該(C4-6)雜環基較佳附接在C2-3)烷基之環氮原子處；其中該(C4-6)雜環基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子；及/或(C1-4)烷基，其附接至具有自由價之環氮原子；((C4-6)雜環基-(C2-3)烷基中之(C4-6)雜環基尤其係吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-2-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-咪唑啶-1-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基或嗎啉-4-基；其中用於上述基團之(C1-3)烷基尤其係伸乙基)；˙苯基-(C1-3)烷基-，其中苯基未經取代或經單取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；或˙5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中5或6員雜芳基獨立地未經取代或經單取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基。
28)另一實施例係關於如實施例25)及26)、且經適當變通後如實施例1)至17)中任一者之化合物，其中R 4 代表˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表(C1-3)烷基(尤其二甲基胺基-乙基)；或˙(C4-6)雜環基-CH2-CH2-，其中(C4-6)雜環基係選自以下各項之基團：吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-2-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-咪唑啶-1-基及嗎啉-4-基(尤其2-(吡咯啶-1-基)-乙基)。
29)因此，本發明進一步係關於如實施例25)中所定義之式(IP)化合物，或在考慮其各別依賴性之後係關於進一步受實施例26)、27)及/或28)中任一者之特徵限制及/或經適當變通後受實施例2)至21)中任一者之特徵限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為藥劑尤其在治療與CXCR7受體或其配體之功能障礙相關之病症中的用途，如下文所闡述。為避免任何疑問，尤其與式(IP)化合物相關之下列實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：25+3、25+4、25+8+3、25+8+4、25+8、25+8+26+3、25+8+26+4、25+8+26、25+10+3、25+10+4、25+10+8+3、25+10+8+4、25+10+8、25+10+8+26+3、25+10+8+26+4、25+10+8+26、25+10、25+10+26+3、25+10+26+4、25+10+26、25+13+3、25+13+4、25+13+8+3、25+13+8+4、25+13+8、25+13+8+26+3、25+13+8+26+4、25+13+8+26、25+13+10+3、25+13+10+4、25+13+10+8+3、25+13+10+8+4、25+13+10+8、25+13+10+8+26+3、25+13+10+8+26+4、25+13+10+8+26、25+13+10、25+13+10+26+3、25+13+10+26+4、25+13+10+26、25+13、25+13+26+3、25+13+26+4、25+13+26、25+17+3、25+17+4、25+17+8+3、25+17+8+4、25+17+8、25+17+8+26+3、25+17+8+26+4、25+17+8+26、25+17+10+3、25+17+10+4、25+17+10+8+3、25+17+10+8+4、25+17+10+8、25+17+10+8+26+3、25+17+10+8+26+4、25+17+10+8+26、25+17+10、25+17+10+26+3、25+17+10+26+4、25+17+10+26、25+17+13+3、25+17+13+4、25+17+13+8+3、25+17+13+8+4、25+17+13+8、25+17+13+8+26+3、25+17+13+8+26+4、25+17+13+8+26、25+17+13+10+3、25+17+13+10+4、25+17+13+10+8+3、25+17+13+10+8+4、25+17+13+10+8、25+17+13+10+8+26+3、25+17+13+10+8+26+4、 25+17+13+10+8+26、25+17+13+10、25+17+13+10+26+3、25+17+13+10+26+4、25+17+13+10+26、25+17+13、25+17+13+26+3、25+17+13+26+4、25+17+13+26、25+17、25+17+26+3、25+17+26+4、25+17+26、1+25、25+26+3、25+26+4、25+26、25+27+3、25+27+4、25+27+8+3、25+27+8+4、25+27+8、25+27+8+26+3、25+27+8+26+4、25+27+8+26、25+27+10+3、25+27+10+4、25+27+10+8+3、25+27+10+8+4、25+27+10+8、25+27+10+8+26+3、25+27+10+8+26+4、25+27+10+8+26、25+27+10、25+27+10+26+3、25+27+10+26+4、25+27+10+26、25+27+13+3、25+27+13+4、25+27+13+8+3、25+27+13+8+4、25+27+13+8、25+27+13+8+26+3、25+27+13+8+26+4、25+27+13+8+26、25+27+13+10+3、25+27+13+10+4、25+27+13+10+8+3、25+27+13+10+8+4、25+27+13+10+8、25+27+13+10+8+26+3、25+27+13+10+8+26+4、25+27+13+10+8+26、25+27+13+10、25+27+13+10+26+3、25+27+13+10+26+4、25+27+13+10+26、25+27+13、25+27+13+26+3、25+27+13+26+4、25+27+13+26、25+27+17+3、25+27+17+4、25+27+17+8+3、25+27+17+8+4、25+27+17+8、25+27+17+8+26+3、25+27+17+8+26+4、25+27+17+8+26、25+27+17+10+3、25+27+17+10+4、25+27+17+10+8+3、25+27+17+10+8+4、25+27+17+10+8、25+27+17+10+8+26+3、25+27+17+10+8+26+4、25+27+17+10+8+26、25+27+17+10、25+27+17+10+26+3、25+27+17+10+26+4、25+27+17+10+26、25+27+17+13+3、25+27+17+13+4、25+27+17+13+8+3、25+27+17+13+8+4、25+27+17+13+8、25+27+17+13+8+26+3、25+27+17+13+8+26+4、25+27+17+13+8+26、25+27+17+13+10+3、25+27+17+13+10+4、 25+27+17+13+10+8+3、25+27+17+13+10+8+4、25+27+17+13+10+8、25+27+17+13+10+8+26+3、25+27+17+13+10+8+26+4、25+27+17+13+10+8+26、25+27+17+13+10、25+27+17+13+10+26+3、25+27+17+13+10+26+4、25+27+17+13+10+26、25+27+17+13、25+27+17+13+26+3、25+27+17+13+26+4、25+27+17+13+26、25+27+17、25+27+17+26+3、25+27+17+26+4、25+27+17+26、25+27、25+27+26+3、25+27+26+4、25+27+26、25+28+3、25+28+4、25+28+8+3、25+28+8+4、25+28+8、25+28+8+26+3、25+28+8+26+4、25+28+8+26、25+28+10+3、25+28+10+4、25+28+10+8+3、25+28+10+8+4、25+28+10+8、25+28+10+8+26+3、25+28+10+8+26+4、25+28+10+8+26、25+28+10、25+28+10+26+3、25+28+10+26+4、25+28+10+26、25+28+13+3、25+28+13+4、25+28+13+8+3、25+28+13+8+4、25+28+13+8、25+28+13+8+26+3、25+28+13+8+26+4、25+28+13+8+26、25+28+13+10+3、25+28+13+10+4、25+28+13+10+8+3、25+28+13+10+8+4、25+28+13+10+8、25+28+13+10+8+26+3、25+28+13+10+8+26+4、25+28+13+10+8+26、25+28+13+10、25+28+13+10+26+3、25+28+13+10+26+4、25+28+13+10+26、25+28+13、25+28+13+26+3、25+28+13+26+4、25+28+13+26、25+28+17+3、25+28+17+4、25+28+17+8+3、25+28+17+8+4、25+28+17+8、25+28+17+8+26+3、25+28+17+8+26+4、25+28+17+8+26、25+28+17+10+3、25+28+17+10+4、25+28+17+10+8+3、25+28+17+10+8+4、25+28+17+10+8、25+28+17+10+8+26+3、25+28+17+10+8+26+4、25+28+17+10+8+26、25+28+17+10、25+28+17+10+26+3、25+28+17+10+26+4、25+28+17+10+26、25+28+17+13+3、25+28+17+13+4、25+28+17+13+8+3、 25+28+17+13+8+4、25+28+17+13+8、25+28+17+13+8+26+3、25+28+17+13+8+26+4、25+28+17+13+8+26、25+28+17+13+10+3、25+28+17+13+10+4、25+28+17+13+10+8+3、25+28+17+13+10+8+4、25+28+17+13+10+8、25+28+17+13+10+8+26+3、25+28+17+13+10+8+26+4、25+28+17+13+10+8+26、25+28+17+13+10、25+28+17+13+10+26+3、25+28+17+13+10+26+4、25+28+17+13+10+26、25+28+17+13、25+28+17+13+26+3、25+28+17+13+26+4、25+28+17+13+26、25+28+17、25+28+17+26+3、25+28+17+26+4、25+28+17+26、25+28、25+28+26+3、25+28+26+4、25+28+26。
在上述列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示來自另一實施例之依賴性。不同個別化實施例由逗號分開。換言之，例如「25+17」係指依賴於實施例25)之實施例17)(其中應理解實施例25)之化合物亦係如實施例1)之式(I)化合物)，即實施例「25+17」對應於進一步受定義如實施例25)之式(IP)化合物之所有特徵限制且進一步受實施例17)之所有特徵限制之如實施例1)之式(I)化合物。
30)本發明之另一態樣係關於如實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(IIP)化合物
其中RY代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或R 5 代表˙(C1-6)烷基；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苯基、苯基-氧基-、苯基-(C1-3)烷基-、苯基-(C1-3)烷基-氧基-或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基；˙(C2-4)氟烷基；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；˙苯基-(C1-3)烷基-，其中苯基-(C1-3)烷基-未經取代；L 1 代表選自以下各項之2員連接體基團：-NH-CH2-*、-NR 6 -CH2-*(其中R 6 代表(C1-3)烷基)、-O-CH2-*、-CH2CH2-、-CH=CH-及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-(連接體基團尤其選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵)；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；且R 4 代表˙(C2-6)烷基； ˙(C2-4)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基或胺基；˙(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基單取代；˙(C4-6)雜環基或(C4-6)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-6)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-6)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；及/或(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；其中實施例2)至29)中之任一者所揭示之特徵經適當變通後亦欲 適用於如實施例30)之式(IIP)化合物；其中尤其以下實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：30+10+26、30+1+10、30+13+10+26、30+13+10、30+13+26、30+13、30+17+10+26、30+17+10、30+17+13+10+26、30+17+13+10、30+17+13+26、30+17+13、30+17+26、30+17、30+26、30+27+10+26、30+27+10、30+27+13+10+26、30+27+13+10、30+27+13+26、30+27+13、30+27+17+10+26、30+27+17+10、30+27+17+13+10+26、30+27+17+13+10、30+27+17+13+26、30+27+17+13、30+27+17+26、30+27+17、30+27+26、30+27、30+28+10+26、30+28+10、30+28+13+10+26、30+28+13+10、30+28+13+26、30+28+13、30+28+17+10+26、30+28+17+10、30+28+17+13+10+26、30+28+17+13+10、30+28+17+13+26、30+28+17+13、30+28+17+26、30+28+17、30+28+26、30+28、30。
在上述列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示如上文所概述之限制。
31)本發明之另一態樣係關於如實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(IIIP)化合物
其中R X 代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且 R 2a 及R 2b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或 R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其甲基)；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或R 5 代表˙(C1-6)烷基；˙-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、苯基、苯基-氧基-、苯基-(C1-3)烷基-、苯基-(C1-3)烷基-氧基-或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，˙-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基；˙(C2-4)氟烷基；˙視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；˙(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；˙苯基-(C1-3)烷基-，其中苯基-(C1-3)烷基-未經取代；L 1 代表選自以下各項之2員連接體基團：-NH-CH2-*、-NR 6 -CH2-*(其中R 6 代表(C1-3)烷基)、-O-CH2-*、-CH2CH2-、-CH=CH-及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示基團L 1 附接至羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-(連接體基團尤其選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、*-CH2-CH=CH-及*-CH2-C(CH3)=CH-，其中星號指示基團L2附接至醯胺氮原子之鍵)；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；且R 4 代表˙(C2-6)烷基； ˙(C2-4)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；˙-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；˙-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基或胺基；˙(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基單取代；˙(C4-6)雜環基或(C4-6)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，(C4-6)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-6)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基團，或若另外毗鄰環氧，則形成胺基甲酸酯基團，或若另外毗鄰第二個環氮，則形成脲基團)；及/或兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH3)2-N-基團)；及/或處於環硫環原子處之兩個側氧基取代基(因此形成-SO2-基團)；及/或(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；˙苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、鹵素、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)及氰基；其中實施例2)至29)中之任一者所揭示之特徵經適當變通後亦欲 適用於如實施例31)之式(IIIP)化合物；其中尤其以下實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：31+10+26、31+1+10、31+13+10+26、31+13+10、31+13+26、31+13、31+17+10+26、31+17+10、31+17+13+10+26、31+17+13+10、31+17+13+26、31+17+13、31+17+26、31+17、31+26、31+27+10+26、31+27+10、31+27+13+10+26、31+27+13+10、31+27+13+26、31+27+13、31+27+17+10+26、31+27+17+10、31+27+17+13+10+26、31+27+17+13+10、31+27+17+13+26、31+27+17+13、31+27+17+26、31+27+17、31+27+26、31+27、31+28+10+26、31+28+10、31+28+13+10+26、31+28+13+10、31+28+13+26、31+28+13、31+28+17+10+26、31+28+17+10、31+28+17+13+10+26、31+28+17+13+10、31+28+17+13+26、31+28+17+13、31+28+17+26、31+28+17、31+28+26、31+28、31。
在上述列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示如上文所概述之限制。
32)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其係選自以下化合物：N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-N-(3-二甲基胺基-丙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺； N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-甲基-苄基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-氟-苄基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-N-[2-(丁基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-苯乙基-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-二甲基胺基-丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-乙醯胺； N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-鄰甲苯基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-氟-苄基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-((E)-2-甲基-3-苯基-烯丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-苯乙基-乙醯胺；N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2,4-二氟-苄基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺； 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-((E)-3-苯基-烯丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-((E)-2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氰基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺； 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-甲基-胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(6-氯-2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯；2-(2-環丙基甲基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺； 5-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；N-苄基-2-(2-丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-3-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；(E)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯胺；(E)-N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙烯醯胺；{苄基-[(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯基]-胺基}-乙酸乙酯；(E)-N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯胺；(E)-N-(2-氯-苄基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙烯醯胺；(E)-N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1,1-二側氧基-四氫-116-噻吩-3-基)-丙烯醯胺； (E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺；N-(2-氯-苄基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺； N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；5-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙醯胺； N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；8-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸異丙基酯；N-苄基-2-(2-苄基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環己基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；8-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺； 2-((2-環戊基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺；2-((2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺；及2-((2-(環丙基甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺。
33)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其係選自以下化合物：2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；4-{2-[[2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-六氫吡-1-甲酸第三丁基酯；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氮雜環庚-1-基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二異丙基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(4-羥基-環己基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺； 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[1,4]二噁烷-2-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲烷磺醯基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(乙基-甲基-胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(4-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-4-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺； 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-羥基-環戊基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(甲基-丙-2-炔基-胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-噻唑-5-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-異噁唑-5-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-乙醯胺；3-{[[2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-甲基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺； 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-噻唑-2-基甲基-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3,3-二甲基-丁基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3,3-二甲基-丁基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-胺基]-乙基}-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯 胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-8-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-8-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-6-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙醯胺；N-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉- 5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-((1R*,2R*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-丙烯醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-丙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(1,2-二甲基-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-第二丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[2-(1-環丙基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；[5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}- 胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸甲酯；2-(2-環丁基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[2-(2,2-二氟-丙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1R*,2R*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-氰基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丁基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；[5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸甲酯；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-2-[2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(R)-1-吡咯啶- 3-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-異丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[2-(2-甲氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丁烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-[2-(3-甲基-丁醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺 基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸丙-2-炔基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸烯丙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氟-乙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙基醯胺；2-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-異丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-[2-(2-甲氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丁烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]- 甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸丙-2-炔基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸烯丙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氟-乙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙基醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸異丙基醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(2,2,2-三氟-乙基胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-六氫吡-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-乙基胺基- 乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-六氫吡啶-4-基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-胺基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-[2-(環丁基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[甲基-(四氫-呋喃-3-基)-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(異丙基-甲基-胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環丙基甲基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環戊基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[(2-氟-1-甲基-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[乙基-(3- 甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺； 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-氟-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4- 基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；N-苄基-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-3-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺 基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸二甲基醯胺；8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲基醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2-二甲基-丙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸異丙基酯；2-(2-環己基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺 基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(吡咯啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-((R)-2-環丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-((S)-2-環丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1R,2R)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1S,2S)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基甲基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-脲；2-[2-(2,2-二氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2- 二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(呋喃-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺。
如實施例1)至33)之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作(例如)呈醫藥組合物形式之藥劑，用於經腸(尤其例如經口)或非經腸投與(包含局部施用或吸入)。
醫藥組合物之產生可以任一熟習此項技術者所熟悉之方式(例如，參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜的無毒、惰性、治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖(galenical)投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包括向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至33)之式(I)化合物。
在本發明之較佳實施例中，所投與之量包括於每天1mg與1000mg之間、尤其每天5mg與500mg之間、更尤其每天25mg與400mg之間、尤其每天50mg與200mg之間。
每當使用詞語「介於……之間」來描述數值範圍時，皆應理解所指示範圍之端點明確地包含在該範圍中。例如：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包含在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」前之術語「約」在本 申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之具體情形下，置於溫度「Y」前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用來預防或治療該等疾病之藥劑。
如實施例1)至33)之式(I)化合物可用於預防或治療與CXCR7受體或其配體之功能障礙相關、即與CXCR7受體之功能障礙、或配體經由CXCR7之信號傳導之功能障礙、或CXCR7配體(CXCL12及CXCL11)經由其其他受體(CXCR4及CXCR3)之信號傳導的功能障礙相關之病症。
與CXCR7受體或其配體相關之疾病或病症尤其係選自：˙癌症(尤其癌、白血病、腺癌、惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰臟腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腦腫瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、成人T細胞白血病、淋巴組織增生性疾病及卡波西氏肉瘤；以及絨毛膜癌；尤其惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、腦轉移、胰臟腺癌、淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤)；˙發炎性疾病(尤其氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、心肌炎及類肉瘤病；以及慢性鼻竇炎；尤其慢性鼻竇炎、氣喘及動脈粥樣硬化)；˙自體免疫病症(尤其多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、間質性膀胱炎及乳糜瀉；以及自體免疫性腦脊髓炎、脫髓鞘性疾病、骨關節炎及I型糖尿病；尤其多 發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病及自體免疫性腦脊髓炎)；˙移植排斥(尤其腎同種異體移植排斥、心臟同種異體移植物排斥及由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主病)；及˙纖維化(尤其肝纖維化、肝硬化及特發性肺纖維化；尤其肝硬化)。
該等與CXCR7受體或其配體相關之疾病或病症尤其係癌症及自體免疫病症。
此外，與CXCR7受體或其配體相關之其他疾病或病症係涉及CXCR7及/或CXCL12及/或CXCL11介導之轉移、趨化作用、細胞黏著、跨內皮遷移、細胞增殖及/或存活之疾病。
此外，與CXCR7受體或其配體相關之其他疾病或病症係肺血管疾病；急性腎衰竭；缺血，包含大腦缺血；中樞神經系統損傷；HSC移植；肺高血壓；志賀毒素相關溶血性尿毒癥候群；先兆子癇；及HIV/AIDS。與CXCR7受體或其配體相關之其他疾病及病症係增生性糖尿病性視網膜病變；西尼羅病毒腦炎；急性冠狀動脈症候群；高血壓；血管損傷；血管生成；以及腦及神經元功能障礙(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之發炎組份)；壓力相關病症(例如焦慮、抑鬱症及創傷後應激病症)；及涉及類鴉片受體之疾病。在子實施例中，與CXCR7受體或其配體相關之該另一具體疾病或病症尤其係肺高血壓。
此外，與CXCR7受體或其配體之功能障礙相關之其他具體疾病或病症係選自由以下組成之群：腎功能障礙；鼻息肉；心臟同種異體移植物排斥；心臟功能障礙；動脈粥樣硬化；氣喘；腎小球腎炎；接觸性皮炎；發炎性腸病；結腸炎；牛皮癬；及再灌注損傷。
此外，與CXCR7受體或其配體之功能障礙相關之其他具體疾病 或病症係造血幹細胞動員。
術語「癌症」係指癌症之所有類別，例如癌、白血病、腺癌、惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰臟腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、橫紋肌肉瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳癌、非小細胞肺癌、口腔腫瘤、結腸直腸癌、膽囊癌、腦腫瘤、尤文氏肉瘤、膀胱癌、腦脊髓膜瘤、淋巴瘤、病毒引起之腫瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、成人T細胞白血病、淋巴組織增生性疾病、卡波西氏肉瘤、MALT淋巴瘤、乳頭狀甲狀腺癌、子宮頸癌及骨肉瘤；原發性眼內B細胞淋巴瘤；以及涉及CXCR7及/或CXCL12及/或CXCL11介導之轉移之疾病。此外，癌症另外包括間皮瘤、卵巢癌、頭頸癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、肝膽管癌、小腸癌、直腸癌、腎癌、陰莖癌、尿道癌、睪丸癌、陰道癌、子宮癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、胰臟內分泌癌、類癌、骨癌、皮膚癌、視網膜母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多中心卡斯爾曼病(multicentric Castleman's disease)或AIDS相關之癌症、原發性積液淋巴瘤及神經外胚層腫瘤。該術語另外包括絨毛膜癌。較佳地，該術語係指癌、白血病、腺癌、惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、腦轉移、多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌、前列腺癌、胰臟腺癌、黑素瘤、轉移性黑素瘤、肝細胞癌、結腸腫瘤、乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腦腫瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、成人T細胞白血病、淋巴組織增生性疾病及卡波西氏肉瘤；尤其至惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、腦轉移、胰臟腺癌、淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤。
術語「自體免疫病症」係指包括以下各項之疾病及病症：類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化症(MS)；自體免疫腦脊髓炎；及發炎 性腸病(IBD，尤其包括克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)。此外，自體免疫疾病進一步包括諸如以下等病症：全身性紅斑狼瘡(SLE)；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；狼瘡腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；抗磷脂症候群；甲狀腺炎，例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴球性甲狀腺炎；重症肌無力；I型糖尿病；眼色素層炎；上鞏膜炎；鞏膜炎；川崎氏病(Kawasaki's disease)；葡萄膜-視網膜炎；後眼色素層炎；與貝切特氏病(Behcet's disease)相關之眼色素層炎；眼色素層腦膜炎症候群；過敏性腦脊髓炎；異位性疾病，例如鼻炎、結膜炎、皮炎；及感染後自體免疫疾病，包含風濕熱及感染後腎小球腎炎。該術語進一步包括自體免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘性疾病；骨關節炎。在子實施例中，自體免疫病症尤其包含類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化症(MS)；及發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；以及全身性紅斑狼瘡(SLE)；狼瘡腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；及I型糖尿病；以及另外自體免疫性腦脊髓炎；脫髓鞘性疾病；及骨關節炎。
術語「發炎性疾病」係指尤其包括以下各項之疾病及病症：慢性鼻炎以及氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、動脈粥樣硬化、心肌炎、乾眼病、類肉瘤病及發炎性肌病以及急性肺損傷。
術語「移植排斥」係指係指包括以下各項之疾病及病症：經移植器官(例如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥；由(造血)幹細胞移植引起之移植物抗宿主病；慢性同種異體移植物排斥及慢性同種異體移植物血管病變。
纖維化可定義為尤其包括肝硬化以及特發性肺纖維化、腎纖維化、心肌內膜纖維化及關節纖維化。該術語進一步包括肝纖維化。
如實施例1)至33)中所定義之式(I)化合物尤其可用作預防或治療癌症之治療劑。其可用作單一治療劑或與一或多種化學治療劑及/或 放射療法及/或靶向療法組合。在子實施例中，當使用式(I)化合物與一或多種化學治療劑及/或放射療法組合預防或治療癌症時，該癌症尤其係惡性神經膠質瘤，尤其多形性神經膠質母細胞瘤。該組合治療可同時、單獨或在一定時間段內實現。
因此，本發明亦係關於醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑材料及以下各項：˙如實施例1)至33)中所定義之式(I)化合物；˙及一或多種細胞毒性化學治療劑。
因此，本發明進一步係關於包括以下各項之套組
˙醫藥組合物，該組合物包括醫藥上可接受之載劑材料及：如實施例1)至33)中所定義之式(I)化合物；˙及如何使用該醫藥組合物與化學療法及/或放射療法及/或靶向療法組合預防或治療癌症(尤其惡性神經膠質瘤，尤其多形性神經膠質母細胞瘤)之說明書。
術語「放射療法」或「輻射療法」或「輻射腫瘤學」係指電離輻射在預防(輔助療法)及/或治療癌症中之醫學應用；包含外部及內部放射療法。
術語「靶向療法」係指使用一或多種攻擊特定類型之癌細胞且對正常細胞之損害較小之抗腫瘤劑(例如小分子或抗體)來預防(輔助療法)及/或治療癌症。一些靶向療法阻斷某些酶、蛋白質或參與癌細胞生長及擴散之其他分子之作用。其他類型之靶向療法幫助免疫系統殺死癌細胞(免疫療法)；或將毒性物質直接遞送至癌細胞並將其殺死。
術語「化學療法」係指使用一或多種細胞毒性抗腫瘤劑(「細胞毒性化學治療劑」)來治療癌症。化學療法通常係與其他癌症治療(例如輻射療法或手術)結合使用。該術語尤其係指藉由殺死快速分裂(大多數癌細胞之一主要特性)之細胞起作用之習用化學治療劑。化學療 法可一次使用一種藥物(單一藥劑化學療法)或一次性使用若干種藥物(組合化學療法或多化學療法)。使用僅在光暴露後轉化成細胞毒性活性之藥物之化學療法稱為光化學療法或光動力學療法。
如本文所使用之術語「細胞毒性化學治療劑」或「化學治療劑」係指誘導細胞凋亡或壞死細胞死亡之活性抗腫瘤劑。當與式(I)化合物組合使用時，該術語尤其係指諸如以下等習用細胞毒性化學治療劑：a)烷基化劑(例如雙氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺、脲鏈黴素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、達卡巴(dacarbazine)、替莫唑胺、塞替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine))；b)鉑藥物(例如順鉑、卡鉑(carboplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))；c)抗代謝藥物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed))；d)抗腫瘤抗生素(例如唐黴素、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、放線菌素-D、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素-C或米托蒽醌(mitoxantrone))；e)有絲分裂抑制劑(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)或雌莫司汀(estramustine))；或f)拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康 (diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。
當與式(I)化合物組合使用時，較佳細胞毒性化學治療劑係上文所提及之烷基化劑(尤其雙氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、脲鏈黴素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、白消安、達卡巴、3-甲基-(三氮烯-1-基)咪唑-4-甲醯胺(MTIC)及其前藥，例如尤其替莫唑胺、塞替派、六甲蜜胺；或該等化合物之醫藥上可接受之鹽；尤其替莫唑胺)；及有絲分裂抑制劑(尤其太平洋紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春地辛、雌莫司汀；或該等化合物之醫藥上可接受之鹽；尤其太平洋紫杉醇)。欲與式(I)或式(II)化合物組合使用之最佳細胞毒性化學治療劑係通常用於治療多形性神經膠質母細胞瘤之彼等，尤其替莫唑胺。同樣較佳者係放射療法。
化學療法可以治癒性目的來給予或其可旨在延長壽命或減輕症狀。
a)組合模式化學療法係一起使用藥物與其他癌症治療(例如輻射療法或手術)。
b)誘導性化學療法係使用化學治療藥物之第一線癌症治療。此類型之化學療法用於治癒性目的。
c)鞏固性化學療法係在緩解後給予以延長總無疾病時間且改良總存活期。所投與藥物與達成緩解之藥物相同。
d)強化性化學療法與鞏固性化學療法相同，但使用與誘導性化學療法不同之藥物。
e)組合性化學療法涉及同時使用多種不同藥物來治療患者。該等藥物之機制及副作用不同。最大優點係最小化形成針對任一藥劑之抗性之機會。而且，該等藥物通常可以較低劑量使用，以減小毒性。
f)新輔助化學療法係在局部治療(例如手術)之前給予，且經設計 以減少原發性腫瘤。亦將其給予具有高微轉移疾病風險之癌症。
g)輔助化學療法係在局部治療(放射療法或手術)後給予。其可在具有極少的癌症存在之證據、但具有復發風險時使用。其亦可用於殺死已擴散至身體其他部分之任何癌性細胞。該等微轉移可使用輔助化學療法來治療，且可降低由該等散播性細胞引起之復發率。
h)維持性化學療法為重複低劑量治療以延長緩解。
i)救援性化學療法或姑息性化學療法並非以治癒性目的來給予，且僅僅為減小腫瘤負載並增加預期壽命而給予。對於該等方案，通常預期較佳毒性特徵。
當與式(I)化合物組合時，化學療法(或經適當變通後：放射療法)之預防或治癒形式(例如彼等列示於上文a)、b)、c)、d)、e)及尤其g)及/或h)中者)較佳。
在本申請案中，「同時地」或「同時」在提及投與類型時意指，所關注投與類型在於藉由相同途徑且同時投與兩種或更多種活性成份。
「單獨」或「分開」在提及投與類型時在本申請案中意指所關注投與類型在於藉由至少兩個不同途徑大致同時投與兩種或更多種活性成份。例如，當與放射療法組合使用時，本發明CXCR7調節劑將「單獨」使用。
「在一定時間段內」投與在本申請案中意指在不同時間投與兩種或更多種活性成份/或一或多種活性成份與放射療法治療之組合。在子實施例中，該術語係指根據投與方法，一種活性成份及/或放射療法治療的整個投與係在開始投與另一者/另外多者之前完成。以此方式可持續幾個月在投與另外一或多種活性成份之前投與一種活性成份/使用放射療法。「在一定時間段內」投與涵蓋其中活性成份不以相同的週期給予之情況(例如其中一種活性成份以每天一次給予且另 一活性成份以每週一次給予)。
「在一定時間段內」投與亦涵蓋以下情況：其中式(I)之CXCR7調節劑將用於治療，該治療係在初始化學治療性或放射治療性治療(例如誘導性化學療法)後開始，視情況與另一/持續化學治療性或放射治療性治療組合(例如與鞏固性化學療法、強化性化學療法、輔助化學療法或維持性化學療法或其放射治療性等效療法組合)；其中在「不以相同週期給予」的意義上，該另一/持續化學治療性或放射治療性治療將同時、單獨或在一定時間段內給予。
如實施例1)至33)中所定義之式(I)化合物亦可用於治療腫瘤之方法中，該方法包括投與有效量之式(I)化合物，其中該投與可改變腫瘤特性，且其中該改良係藉由調節CXCL12受體途徑來達成；其中該治療可視情況與習用化學治療性或放射治療性治療組合實現(在該情形下腫瘤尤其係惡性神經膠質瘤，尤其多形性神經膠質母細胞瘤)。該組合治療可同時、單獨或在一定時間段內實現。
如實施例1)至33)中所定義之式(I)化合物亦可用於調節免疫反應之方法中，該方法包括投與有效量之式(I)化合物，其中該有效量調節發炎性疾病，且其中該反應係藉由CXCL12受體途徑來調介。
此外，適於式(I)化合物之任何較佳者及(子)實施例(不管適於化合物自身、其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物抑或該等化合物或其鹽之用途等)經適當變通後亦適用於式(II)、式(III)、式(IP)、式(IIP)及式(IIIP)化合物。
式(I)化合物之製備
本發明之另一態樣係用於製備式(I)化合物之製程。本發明之式(I)化合物可根據實驗部分所闡述之方法藉由類似方法或根據下文所概述之一般反應序列自市售或熟知起始材料來製備，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、L1、L2、X、Y及Ar1係如針對式(I)所定義。本文 所使用之其他縮寫經明確定義或如實驗部分所定義。在一些情況下，通用基團R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、L1、L2、X、Y及Ar1可能與下文反應圖中所圖解說明之裝配不相容，且因此將需要使用保護基團(PG)。保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於此論述之目的，將假設該等保護基團視需要處於適當位置。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽，尤其其醫藥上可接受之鹽。
醯胺偶合作為最後步驟
通常，在室溫或0℃下在鹼(如TEA或DIPEA)存在下在溶劑(例如DCM或DMF)中，使用HATU或另一醯胺偶合試劑自結構1之羧酸前體及結構2之胺獲得式(I)之實例。
結構1化合物之製備
結構1化合物係藉由酯裂解結構3化合物(其中R代表第三丁基、乙基、甲基或諸如此類)來製備。在典型反應中，在室溫或回流下，將結構3化合物與鹼(例如NaOH水溶液或LiOH水溶液)一起攪拌於溶劑(例如EtOH、MeOH或THF)中。在替代性方法中，尤其若R為第三丁基，則在室溫下在TFA存在下將結構3化合物攪拌於DCM中，以獲得結構1化合物。
可藉由在NaBH3CN存在下在溶劑(例如MeOH或諸如此類)中使結構5化合物與乙醛酸單水合物反應來製備代表結構1化合物之具體情形之結構4化合物。
在其中R2a、R2b、R3a及R3b代表H之具體情形下，結構5化合物可自相應的5-或8-胺基異喹啉衍生物經由兩步序列來合成。因此，然後使5-或8-胺基異喹啉與R5LG型試劑(其中LG代表離去基團，例如Cl、Br、I、OMs或諸如此類)在熟習此項技術者所熟知之烷基化反應中反應。在該反應中，在室溫下或在升高溫度直至回流下在R5LG型試劑及鹼(例如TEA、DIPEA、K2CO3或諸如此類)存在下，將5-或8-胺基異喹啉溶解於溶劑(例如MeCN、二噁烷、DMF或諸如此類)中，以分別獲得結構6a化合物或結構6b化合物。在下一步驟中，在溶劑(例如MeOH、含或不含水之EtOH及AcOH)中，藉由NaBH4或Pd/C或諸如此類還原結構6a化合物或結構6b化合物，以獲得結構5化合物。在一些情況下，可在1至10巴之氫氣壓力下以一鍋-兩步反應序列使用炭載鈀作為觸媒將結構6a或6b化合物轉變成結構4化合物。
在結構5化合物(其中X=NR5且R3a或R3b中之任一者而非兩者代表烷基，且分別地其中Y=NR5且R2a或R2b中之任一者而非兩者代表烷基)之具體情形下，可在溶劑(例如醚或THF)中使結構6a或6b化合物分別與R12MgCl或R12MgBr型格任亞試劑(Grignard reagent)反應，以分別獲得結構7a及7b化合物。然後可在室溫下在溶劑(例如MeOH或EtOH)中使用還原劑(例如NaBH4)還原該等化合物，以獲得結構5化合物之特定情形。在此具體情形下，R12代表R3a、R3b、R2a或R2b中之一者。
在具體情形下，結構5化合物可自結構8化合物製備。在典型實驗中，在室溫下在H2存在下或藉助H-Cube®氫發生器在溶劑(例如EtOH、THF、EtOAc或諸如此類)中使用Pd/C來還原結構8化合物。另一選擇為，結構5化合物可自結構8化合物藉由與SnCl2在熟習此項技術者所熟知之溶劑(例如DMF或EtOH)中反應來獲得。
結構8化合物在市面上有售，或可在溶劑(例如MeOH、EtOH、DCM或諸如此類)中使用R13R14CO型醛或酮及還原劑(例如 NaBH(OAc)3、NaBH4或NaBH3CN或諸如此類)藉由還原性胺化自結構9化合物獲得。在此情形下，R5對應於R13R14CH。若X代表NBoc，則可自結構9化合物藉由與Boc酸酐在THF、DCM或水中在鹼存在或不存在下反應來獲得結構8化合物。
代表結構1化合物之具體情形之結構10化合物可在吡啶及六氫吡啶之混合物用作溶劑下在熟習此項技術者所熟知之反應中藉由結構11起始材料與丙二酸之克諾文蓋爾縮合(Knoevenagel condensation)/脫羧化序列來製備。類似地，代表結構1化合物之具體情形之結構12化合物可在介於150℃與200℃之間之溫度下使用不含任何溶劑之丙酸酐及NaOAc藉由結構11起始材料之柏金縮合(Perkin condensation)來製備。代表結構1化合物之具體情形之結構13化合物可藉由結構10化合物之催化氫化來製備。在熟習此項技術者所熟知之典型實驗中，在AcOH存在或不存在下將結構10化合物溶解於MeOH、EtOH或諸如此類中，然後添加Pd/C且在H2氣氛下劇烈攪拌所得懸浮液。
結構3化合物之製備
若R5代表保護基團(PG，例如Boc或Cbz基團)，則為結構3化合物之具體情形之結構14化合物可自為結構5化合物之具體情形且闡述於 文獻中或市面有售之結構15化合物製備。因此，在溶劑(例如乙腈)中在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在室溫下，使結構15化合物與溴乙酸烷基酯(例如溴乙酸乙酯)反應。
結構14化合物可經取代以藉由在溶劑(例如DCM)中在AcOH及還原劑(例如NaBH(OAc)3)存在下與R15CHO型醛反應形成相應的亦為結構3化合物之具體情形之結構16化合物。在此情形下，R16a對應於基團R15CH2。
若R5代表烷基、鹵烷基、環烷基或環烷基烷基，則為結構3化合物之具體情形之結構17化合物可以兩步程序自結構16化合物製備。因此，在室溫下使溶解於溶劑(例如DCM或諸如此類)中之結構16化合物與TFA或與HCl於二噁烷中之溶液反應，以獲得結構18化合物或其相應的HCl鹽或TFA鹽。然後使結構18化合物與R5LG型試劑(其中LG代表離去基團，例如Cl、Br、I、OMs、OTf或諸如此類)在熟習此項技術者所熟知之烷基化反應中反應。在該反應中，在R5LG型試劑及鹼(例如TEA、DIPEA、K2CO3或諸如此類)存在下在室溫下或在升高溫度直至回流下，將結構18化合物溶解於溶劑(例如MeCN、二噁烷、DMF或諸如此類)中。亦可在溶劑(例如MeOH、EtOH)及還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)中在室溫下，使結構18化合物與R13R14C=O型醛或酮反應。在此情形下，獲得結構17化合物，其中R5對應於R13R14CH。
可自結構18化合物製備為結構3化合物之具體情形之結構19化合物。在典型反應程序中，根據熟習此項技術者已知之程序，在0℃至室溫下，使溶解於溶劑(例如DCM、THF或水)中之結構18化合物與醯氯或氯甲酸酯R10COCl及鹼(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)反應。結構17化合物(其中R16a代表H)亦可遵循布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)型反應自結構20化合物製備，其中在鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、tBuOK)及配體(例如BINAP或諸如此類)以及鈀試劑(例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或諸如此類)存在下在溶劑(例如甲苯、二噁烷或DMF)中在介於60℃與120℃之間之溫度下，使結構20化合物與甘胺酸烷基酯鹽酸鹽反應。
結構20化合物可根據熟習此項技術者已知之程序在0℃至室溫下藉由使溶解於溶劑(例如DCM、THF或水)中之結構21起始材料與醯氯或氯甲酸酯R10COCl及鹼(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)反應來獲得。
可遵循另一程序自結構23a或23b化合物製備為結構3化合物之具體情形之結構22化合物。在該程序中，使結構23a或23b化合物與R5LG型試劑(其中LG代表離去基團，例如Cl、Br、I、OMs或諸如此 類)在熟習此項技術者所熟知之烷基化反應中反應。在該反應中，在R5LG型試劑及鹼(例如TEA、DIPEA、K2CO3或諸如此類)存在下在室溫下或在升高溫度直至回流下，將結構23a或23b化合物溶解於溶劑(例如MeCN、二噁烷、DMF或諸如此類)中，以獲得結構24a或24b化合物。然後，在溶劑(例如MeOH或EtOH)中在水存在或不存在下藉由NaBH4還原結構24a或24b化合物。另一選擇為，此最後步驟可在H2存在下使用金屬觸媒、尤其Pd/C來實施。
遵循另一程序，可顛倒針對自結構23a或23b化合物合成結構22化合物闡述之兩個步驟。在第一步驟中，可在溶劑(例如AcOH或EtOH)中在酸存在下在催化氫化條件下藉由使用PtO2來還原結構23a或23b化合物，以分別獲得結構25a或25b化合物。然後，可使結構25a或25b化合物與以下各項反應：˙在溶劑(例如MeOH、EtOH、DCM或諸如此類)中，與R13R14CO型醛或酮及還原劑(例如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaBH3CN或諸如此類)。在此情形下，R5對應於R13R14CH。
˙在含有偶合試劑(例如HATU或諸如此類)且含或不含鹼(例如DIPEA或TEA)之溶劑(例如DMF或DCM或二者之混合物)中在介於0℃與室溫之間之溫度下，與R10C(O)OH型羧酸。在此情形下，獲得結構22化合物，其中R5對應於R10CO。
結構23a或23b化合物可容易地自已知程序獲得或市面上有售。在其中L1代表-NHCH2-、-NHCHR16a-或-NHCR16bR16C-之具體情形下，可藉由使結構26a或26b化合物之反應分別遵循布赫瓦爾德-哈特維希型反應來獲得結構23a或23b化合物，其中在鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、tBuOK)及配體(例如BINAP或諸如此類)以及鈀試劑(例如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或諸如此類)存在下在溶劑(例如甲苯、二噁烷或DMF)中在介於60℃與120℃之間之溫度下，使結構27起始材料與甘胺酸烷基酯鹽酸鹽反應。
為結構3化合物之具體情形之結構27a及27b化合物可自市售結構28化合物獲得。在熟習此項技術者所熟知之烷基化反應中，將結構28起始材料溶解於丙酮、MeCN、THF或諸如此類中，且在介於40℃與 80℃之間之溫度下在鹼(例如TEA、DIPEA或K2CO3或諸如此類)存在下，分別與R17aCH(Br)CO2R或R17bR17cC(Br)CO2R型試劑反應，以獲得結構27化合物。
為結構22化合物之具體情形且如結構3化合物之該具體情形之結構29化合物可自結構30化合物製備。通常，將結構30化合物溶解於DCM或THF中且與以下各項反應：˙在添加水及還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)之溶劑(例如MeOH、EtOH)中在室溫下在添加或不添加脫水劑(例如ZnCl2)下，與1當量R13R14C=O型醛或酮。在此情形下，獲得結構29化合物，其中R5對應於R13R14CH。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM或THF或諸如此類)中在介於0℃與室溫之間之溫度下，與R10C(O)Cl型乙醯氯或氯甲酸酯，另一選擇與R10C(O)OC(O)R10型酸酐。或另一選擇為，在含有偶合試劑(例如HATU及諸如此類)及鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DMF、DCM或二者之混合物)中，與R10C(O)OH型羧酸。在此情形下，獲得結構29化合物，其中R5對應於R10CO。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA或諸如此類)之溶劑(例如DMF、MeCN或THF)中，與R5LG型試劑，其中LG代表離去基團，例如Br或 Cl原子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根基團。
結構30化合物可遵循已針對分別自結構23a或23b化合物合成結構25a及25b化合物闡述之方法藉由還原反應自結構31化合物製備。結構31化合物係結構23a及23b化合物之具體情形且係遵循針對其合成闡述之方法來製備。另一選擇為，結構30化合物或其鹽可根據Boc裂解反應自相應的結構32化合物製備，其中將結構32化合物溶解於DCM中且與TFA或二噁烷中之HCl溶液反應。結構32化合物係結構29化合物之具體情形。
另一選擇為，可自結構32化合物經4步製備結構29化合物。首先，在0℃至室溫下遵循其中將結構32化合物與鹼(例如TEA或DIPEA)一起、然後將三氟乙酸酐溶解於DCM中的反應藉由TFA醯胺形成來保護結構32化合物之苯胺N原子，以獲得結構35化合物。然後在DCM或二噁烷或二者之混合物中藉由與TFA或二噁烷中之HCl溶液反應移除結構35化合物之Boc保護基團，以獲得結構34化合物或其鹽。然後藉由與自結構30化合物形成結構29化合物類似之反應自結構34化合物獲得結構33化合物。在最後步驟中，遵循熟習此項技術者所熟知之三氟乙醯胺去保護方法，在MeOH或EtOH及水之混合物中在介於50℃與100℃之間之升高溫度下，使所獲得之結構33化合物與鹼(例如 K2CO3、Na2CO3或諸如此類)反應，以獲得結構29化合物。
為結構3化合物之具體情形之結構36化合物可自結構39化合物(其係結構10化合物之具體情形)以三步製備。因此，可藉由在含有鹼(例如Cs2CO3或諸如此類)之溶劑(例如MeCN)中在高於室溫之溫度(例如55℃)下與碘乙烷反應來酯化結構39化合物，以獲得結構38化合物。可藉由熟習此項技術者所熟知之經典Boc裂解反應自結構38化合物製備結構37化合物。最後，與以下各項反應後獲得結構36化合物：˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA或諸如此類)之溶劑(例如DMF、MeCN或THF)中，與R5LG型試劑，其中LG代表離去基團，例如Br或Cl原子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根基團。
˙在添加水及還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)之溶劑(例如MeOH、EtOH)中在室溫下在添加或不添加脫水劑(例如ZnCl2)下，與1當量R13R14C=O型醛或酮。在此情形下，分別獲得結構36化合物，其中R5對應於R13R14CH。
˙在含有偶合試劑(例如HATU及諸如此類)及鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DMF、DCM或二者之混合物)中，與R10C(O)OH型羧酸。在此情形下，分別獲得結構36化合物，其中R5對應於R10CO。
類似地，可自結構38化合物製備為結構3化合物之具體情形之結構40化合物。因此，可以熟習此項技術者所熟知之催化氫化反應程序使用炭載鈀來還原結構38化合物，以獲得結構42化合物。可在溶劑(例如DCM或二噁烷)中藉由與TFA或二噁烷中之HCl溶液之經典Boc裂解反應自結構42化合物獲得結構41化合物。最後，在含有鹼(例如TEA或DIPEA或諸如此類)之溶劑(例如DMF、MeCN或THF)中與R5LG型試劑(其中LG代表離去基團，例如Br或Cl原子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根基團)反應後獲得結構40化合物。
結構2化合物之合成
結構2化合物在市面上有售，或藉由在使用還原劑(例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)之典型還原性胺化反應中在溶劑(例如THF、DCM、MeOH、水或諸如此類)中在介於0℃與回流之間之溫度下、較佳在室溫下縮合結構43之一級胺與結構44之醛來製備。在此情形下，L2對應於-CH2-L3。
結構2化合物亦可藉由在溶劑(例如EtOH、MeOH、THF或二噁烷)中在介於0℃與回流之間之溫度下、較佳在回流溫度下在NaI存在下在LG=鹵素(如Cl或Br)之情形下縮合結構43之胺與結構45化合物(LG=鹵素，如Cl、Br或I)來獲得。
另一選擇為，可如反應圖A中所圖解說明來製備代表結構2化合物之具體情形之結構51化合物。在使用還原劑(例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)之典型還原性胺化反應中在溶劑(例如THF、DCM、MeOH、水或諸如此類)中在介於0℃與回流之間之溫度下、較 佳在室溫下藉由用結構44之醛處理來烷基化結構46之胺基酯。可藉由在鹼(如DIPEA或TEA)存在下在溶劑(如DCM、AcOEt、二噁烷或THF)中用二碳酸二-第三丁基酯處理來保護結構47之胺基酯，以獲得結構48之N受保護之胺。將結構48之酯轉變成結構49之醯胺涉及使用原位製備之二甲基醯胺鋁處理結構48之N受保護之胺，該二甲基醯胺鋁係源自三烷基鋁化合物(如三甲基鋁)與胺HNR6R7在溶劑(如甲苯、DCM或DCE)中在介於室溫與回流之間之溫度下的反應。在此反應期間，N受保護之基團可自發地裂解或欲藉由在溶劑(如MeOH或二噁烷)中用酸(如鹽酸或三氟乙酸)處理來移除。可將結構50之胺直接用於製備結構1化合物，此乃因其代表結構2化合物之具體情形。或者，藉由在THF中在介於室溫與回流之間之溫度下用還原劑(如二硼烷)處理來還原結構50化合物之醯胺基團會遞送結構51化合物。
為結構2之具體化合物之結構54化合物亦可如反應圖B中所圖解說明來獲得，其係藉由在極性非質子溶劑(如MeCN)中在三氟甲烷磺酸鈣存在下在室溫下縮合結構52之胺與結構53之經單取代或二取代之環氧化物而得。
另一選擇為，可如反應圖C中所圖解說明來製備為結構2化合物之具體實例之結構59化合物。藉由在典型麥克加成反應(Michael addition reaction)中在溶劑(例如MeOH或EtOH或諸如此類)中在介於0℃與回流之間之溫度下、較佳在室溫下用結構55之丙烯酸酯處理來烷基化結構52之胺。可藉由在鹼(如DIPEA或TEA)存在下在溶劑(如DCM、AcOEt、二噁烷或THF)中用二碳酸二-第三丁基酯處理來保護結構56之胺基酯，以獲得結構57之N受保護之胺基酯。將結構57之受保護胺基酯轉變成結構58之胺基醇涉及在溶劑(如二乙醚、THF或二噁烷)中在介於-78℃與室溫之間之溫度下用有機金屬物質(如烷基鹵化鎂或烷基鋰(如甲基鋰))處理結構57之N受保護之胺。然後藉由用酸(較佳二噁烷中之4M HCl)或用DCM中之TFA處理來對結構58之受保護醯胺實施Boc去保護，以獲得相應的結構59胺。
烷基化、醯基化、脲形成、胺甲醯基化(事件-TFA醯胺裂解)作為最後步驟
可直接自結構61a或61b化合物分別獲得代表式(I)化合物之具體情形之結構60a或60b化合物。
因此，在第一步驟中使結構61a或61b化合物與以下中之任一者反應：˙在添加水及還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)之溶劑(例如MeOH、EtOH)中在室溫下在添加或不添加脫水劑(例如ZnCl2)下，與1當量R13R14C=O型醛或酮。在此情形下，分別獲得結構60a或60b化合物，其中R5對應於R13R14CH。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM或THF或諸如此類)中在介於0℃與室溫之間之溫度下，與R10C(O)Cl型乙醯氯或氯甲酸酯。或另一選擇為，在含有偶合試劑(例如HATU及諸如此類)及鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DMF、DCM或二者之混合物)中，與 R10C(O)OH型羧酸。在此情形下，分別獲得結構60a或60b化合物，其中R5對應於R10CO。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM)中在介於0℃與室溫之間之溫度下，與R24NCO型異氰酸酯，其中R24代表烷基(例如乙基)。在此情形下，分別獲得結構60a或60b化合物，其中R5對應於R10CO，其中R10代表R10aR10bN，其中R10a代表R24且R10b代表H。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM)中，與R11SO2Cl型磺醯氯，分別獲得結構60a或60b化合物，且R5對應於R11SO2。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA或諸如此類)之溶劑(例如DMF、MeCN或THF)中，與R5LG型試劑，其中LG代表離去基團，例如Br或Cl原子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根基團。
若R16a不為H，則可分別自分別為結構61a及61b化合物之具體情形之結構63a及63b化合物製備為式(I)化合物之具體情形之結構62a或62b化合物。可遵循典型程序，藉由在添加水及還原劑(例如NaBH4、 NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)之溶劑(例如MeOH、EtOH)中在室溫下，使結構63a或63b化合物分別與幾當量R13R14C=O型醛或酮反應來獲得結構62a或62b化合物。在此情形下，獲得結構62a或62b化合物，其中R5等於對應於R13R14CH之R16a。
若R16a等於H，則結構62a或62b化合物可以兩步程序分別自結構65a或65b化合物獲得。
結構65a 結構65b
因此，在第一步驟中使結構65a或65b化合物與以下中之任一者反應：˙在添加水及還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)之溶劑(例如MeOH、EtOH)中在室溫下在添加或不添加ZnCl2作為脫水劑下，與R13R14C=O型醛或酮。在此情形下，分別獲得結構64a或64b化合物，其中R5對應於R13R14CH。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM或THF或諸如此類)中在介於0℃與室溫之間之溫度下，與R10C(O)Cl型乙醯氯或氯甲酸酯。或另一選擇為，在含有偶合試劑(例如HATU及諸如此類)及鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DMF、DCM或二者之混合物)中，與R10C(O)OH型羧酸。在此情形下，分別獲得結構64a或64b化合物，其中R5對應於R10CO。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM)中，與R11SO2Cl型磺醯氯，分別獲得結構64a或64b化合物，且R5對應於R11SO2。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA)之溶劑(例如DCM)中與R10aR10bNC(O)Cl型試劑；或另一選擇為，在DCM中在鹼(例如Na2CO3或NaHCO3)存在下與自R10aR10bNH HCl型胺鹽酸鹽及氯甲酸4-硝基苯基酯之反應原位製備之R17R18NC(O)O(pNO2Ph)型試劑，分別獲得結構64a或64b化合物，且R5對應於R10CO，其中R10對應於R10aR10bN。
˙在含有鹼(例如TEA或DIPEA或諸如此類)之溶劑(例如DMF、甲苯、MeCN或THF)中，與R5LG型試劑，其中LG代表離去基團，例如I、Br或Cl原子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根基團，且R5代表烷基殘基。
˙在含有鹼(例如第三丁醇鈉或諸如此類)之溶劑(例如甲苯、二噁 烷或DMF)、鈀觸媒(例如Pd2(dba)3)及配體(例如DavePhos或諸如此類)中，與R5LG型試劑，其中LG代表離去基團，例如I、Br或Cl原子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根基團，且R5代表芳香族或雜芳香族殘基。
在第二步驟中，遵循熟習此項技術者所熟知之三氟乙醯胺去保護方法，在MeOH或EtOH及水之混合物中在介於50℃與100℃之間之升高溫度下，使自第一步驟獲得之結構64a或64b化合物與鹼(例如K2CO3、Na2CO3或諸如此類)反應，以分別獲得結構62a或62b化合物，其中R16a代表H。
結構61a及61b化合物(及結構63a及63b化合物)之製備
為結構61a及61b化合物之具體情形之結構61a及61b化合物及其鹽以及結構63a及63b化合物及其鹽係分別自結構66a及66b化合物(其中PG代表Boc基團或苄基氧基羰基)製備。若PG代表Boc基團，則在典型實驗中，將結構66a或66b化合物稀釋於溶劑(例如DCM)中且添加TFA。在介於0℃至40℃之間之溫度下攪拌所得混合物。另一選擇為，將結構66a或66b化合物稀釋於二噁烷、THF或諸如此類中，且添加二噁烷、THF或醚中之HCl溶液以分別形成結構61a或61b化合物。若PG代表苄基氧基羰基且L1不代表-C=C-，則遵循熟習此項技術者所熟知之去保護反應條件，將結構66a或66b化合物分別溶解於EtOAc中且在炭載鈀存在下藉由氫催化還原，以分別獲得結構61a或61b化合物。
結構66a或66b化合物可係但不必係式(I)化合物之特定情形，且可遵循針對自結構1化合物製備式(I)化合物闡述之醯胺偶合實驗自結構1化合物(其中分別地X=NBoc或Y=NBoc，或分別地X=NCbz或Y=NCbz)獲得。
結構65a及65b化合物之製備
結構65a及65b化合物係遵循已針對分別自結構66a或66b化合物分別製備結構61a及61b化合物闡述之Boc去保護之典型反應，分別自分別為結構42a及42b化合物之具體情形的結構67a及67b化合物製備。
結構67a及67b化合物可分別自結構68a或68b化合物獲得。在熟習此項技術者所熟知之典型實驗中，在0℃至室溫下，將結構68a或68b化合物與鹼(例如TEA或DIPEA)一起、然後將三氟乙酸酐溶解於DCM中。結構68a或68b化合物分別係結構66a及66b化合物之特定情形且因此可係但不必係式(I)化合物之特定情形，且可遵循針對自結構1化合物製備式(I)化合物闡述之醯胺偶合實驗自結構1化合物(其中分別地X=NBoc或Y=NBoc)獲得。
最後兩步：喹啉烷基化，然後還原
式(I)化合物亦可自式69a及69b化合物獲得。在典型程序中，在室溫下將結構69a或69b化合物與NaBH4一起攪拌於MeOH或EtOH中，以獲得相應的式(I)化合物。
結構69a及69b化合物可分別自結構70a及70b化合物製備。在該程序中，在溶劑(例如MeCN、二噁烷、DMF或諸如此類)中在R5LG型試劑及鹼(例如TEA、DIPEA、K2CO3或諸如此類)存在下在室溫下或在升高溫度直至回流下，分別使結構70a及70b化合物與R5LG型試劑(其中LG代表離去基團，例如Cl、Br、I、OMs)反應。
結構70a及70b化合物可在溶劑(例如DCM或DMF)中在室溫或0℃下在鹼(如TEA或DIPEA)存在下，自結構71a及71b化合物使用HATU或 另一醯胺偶合試劑藉由與結構2之胺反應來獲得。
在含有還原劑(例如NaBH3CN或諸如此類)之溶劑(例如MeCN或諸如此類)中在室溫下，藉由使市售5-胺基或8-胺基異喹啉分別與乙醛酸水合物反應來製備結構71a及71b化合物。
側鏈之特定情形修飾
在某些具體情形下，為式(I)化合物之具體情形之結構72化合物可自可係但不必係式(I)化合物之具體情形的結構73化合物獲得。在典型實驗中，將結構73化合物溶解於DCM或二噁烷中，且在介於0℃與室溫之間之溫度下添加二噁烷中之HCl溶液或EtOAc或TFA或諸如此類。結構73化合物係根據針對合成式(I)化合物闡述之方法製備。類似地，可藉由相同的反應程序自可係但不必係式(I)化合物之具體情形之結構75化合物(其中W代表N或CH，m為0或1且p為1或2)獲得結構74化合物(其中W代表N或CH，m為0或1且p為1或2)。
結構75化合物可根據針對合成式(I)化合物闡述之方法製備。最後，可藉由典型還原性-胺化反應程序分別自結構74化合物或結構72化合物開始製備為式(I)化合物之具體情形之結構76化合物或結構77化合物，其中將結構74化合物溶解於MeOH、EtOH或諸如此類中，且在添加或不添加酸(例如乙酸)及添加或不添加脫水劑(如ZnCl2或分子篩)下與甲醛(在此情形下，R25代表甲基)、R26R27CO型醛或酮(在此情形下，R25代表R26R27CH-)及還原劑(例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3或諸如此類)反應。
式(I)化合物之替代性製備
在其中R2a、R2b、R3a及R3b代表H之具體情形下，另一選擇為，為式(I)化合物之具體情形之結構79化合物可如反應圖D所圖解說明自相應的5-或8-胺基異喹啉衍生物經由兩步序列來製備。因此，在DCM中在鹼(如KHCO3、K2CO3、NEt3或DIPEA)存在下在介於-10℃與室溫之間之溫度下，使結構2之胺與二乙醯氧基乙醯氯反應(McCaully,R.,J.美國專利3,896,170,1975)，以獲得呈遮蔽乙醛醯胺衍生物形式之結構78之二乙醯氧基醯胺。在溶劑(如DCM、THF、MeOH或EtOH)中在介於室溫與回流溫度之間之溫度下在催化量之酸(如TFA或AcOH)存在下，縮合結構78之此粗中間體與結構5之苯胺，以遞送中間體亞胺，在介於0℃與回流之間之溫度下、較佳在室溫下使用還原劑(例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)直接處理該亞胺，以獲得為式(I)化合物之具體情形之結構70化合物。
使用L 1 C(O)N作為脲官能基之特定情形
在具體情形下，分別自結構81a或結構81b化合物製備為式(I)化合物之具體情形之結構80化合物。在典型程序中，將結構81a或81b化合物分別溶解於DCM或二噁烷或二者之混合物中，且與二噁烷中之 HCl溶液或TFA在熟習此項技術者所熟知之Boc裂解反應程序中反應。此分別提供結構82a或82b化合物或其鹽。
然後，在溶劑(例如MeOH、EtOH)及還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)中在室溫下在添加或不添加脫水劑(例如ZnCl2)下，分別使結構82a或82b化合物與1當量R13R14C=O型醛或酮反應。在此情形下，分別獲得結構80化合物，其中R5對應於R13R14CH。
結構81a或81b化合物係在水中在羰基二咪唑存在下在0℃至室溫下，藉由使結構82a或82b化合物分別與結構2之胺反應來分別製備。
結構83a及83b化合物市面有售或根據熟習此項技術者所熟知之程序來製備。
結構80化合物亦可直接自結構84化合物經由針對自結構83a及83b化合物合成結構81a及81b化合物闡述之方法來製備。結構84化合物可在NaBH4或另一還原劑存在下在溶劑(例如甲醇)中在介於室溫與回流之間之溫度下自結構85化合物藉由使用CoCl2之程序還原來製備。
結構85化合物可自在市面上有售或可容易地經由熟習此項技術者所熟知之烷基化方法獲得之結構86a或86b化合物製備。
實驗部分 I.化學
所有溫度皆以℃進行陳述。市售起始材料未經進一步純化即以原樣使用。除非另有說明，否則所有反應皆係在氮氣氛下在經烘箱乾燥之玻璃器具中實施。藉由下文所闡述之方法純化所有化合物：矽膠上之急驟管柱層析或製備型HPLC。本發明中所闡述化合物之特徵在 於使用下文所列示條件之LC-MS數據(滯留時間t R係以min給出；自質譜所獲得之分子量係以g/mol給出)。在本發明化合物呈現為構型異構體混合物(尤其在其LC-MS光譜中可見時)之情形下，給出最豐富構型異構物之滯留時間。
若在實例化合物或前體之名稱前提及外消旋(rac-)，則此意指此實例化合物或前體係以兩種鏡像異構體之外消旋(racemic)混合物形式獲得。
LC-MS條件
方法LC-A：Agilent 1100系列，其具有質譜檢測(MS：Finnigan單一四極)。管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm,4.6×50mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.04% TFA[溶析劑B]。梯度：95% B→5% B，經1.5min(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。
方法LC-B：Agilent 1100系列，其具有質譜檢測(MS：Finnigan單一四極)。管柱：Waters Atlantis T3(5μm,4.6×30mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.04% TFA[溶析劑B]。梯度：95% B→5% B，經1.5min(流速：4.5mL/min)。檢測：UV/Vis+MS。
方法LC-C：Waters Acquity二元幫浦，溶劑管控器，MS：Waters SQ檢測器，DAD：Acquity UPLC PDA檢測器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：來自Waters之Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm，在60℃下於Acquity UPLC管柱管控器中恒溫。條件：MeCN+0.045% TFA[溶析劑A]；水+0.05% TFA[溶析劑B]。方法：梯度：98% B→2% B，經2.0min。流速：1.2mL/min。
檢測：UV 214nm及ELSD以及MS，t R係以min給出。
方法LC-F：Waters Acquity二元幫浦，溶劑管控器，MS：Waters SQ檢測器，DAD：Acquity UPLC PDA檢測器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：來自Waters之Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50 mm，在60℃下於Acquity UPLC管柱管控器中恒溫。條件：MeCN+0.045%甲酸[溶析劑A]；水+0.05%甲酸[溶析劑B]。方法：梯度：98% B→2% B，經2.0min。流速：1.0mL/min。
檢測：UV 214nm及ELSD以及MS，t R係以min給出。
方法LC-F1：Waters Acquity二元幫浦，溶劑管控器，MS：Waters SQ檢測器，DAD：Acquity UPLC PDA檢測器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：來自Waters之ACQUITY UPLC HSS T3 C18 1.8μm 2.1×50mm，在60℃下於Acquity UPLC管柱管控器中恒溫。條件：MeCN+0.045%甲酸[溶析劑A]；水+0.05%甲酸[溶析劑B]。方法：梯度：98% B→2% B，經2.0min。流速：1.0mL/min。
檢測：UV 214nm及ELSD以及MS，t R係以min給出。
方法LC-G及LC-H：Dionex ultimate 3000系統，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex 3000 Ultimate，ELSD：PolymerLab ELS 2100，管柱：Accucore C18 2.6μm 2.1×50mm，在40℃下於TCC-3000管柱室中恒溫。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.05% NH4OH+2% MeCN[溶析劑B]。方法：梯度：95% B→5% B，經1.2min(LC-G)或2min(LC-H)。流速：1.2mL/min。
檢測：UV 214nm及ELSD以及MS，t R係以min給出。
具有鹼性條件之製備型HPLC
方法LC-D：管柱：Waters XBridge(10μm,75×30mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.5% NH4OH(25%水溶液)[溶析劑B]；梯度參見表1(流速：75mL/min)，溶析劑A之起始百分比(x)係端視欲純化化合物之極性來確定。檢測：UV/Vis+MS
具有酸性條件之製備型HPLC
方法LC-E：管柱：Waters Atlantis T3(10μm,75×30mm)。條件：MeCN[溶析劑A]；水+0.5%甲酸[溶析劑B]；梯度參見表2(流速：75mL/min)，溶析劑A之起始百分比(x)係端視化合物之極性來確定以供純化。檢測：UV/Vis+MS
對掌性製備型及分析型HPLC條件
方法LC-K：二元幫浦，Dionex HPG-3200SD，自動取樣器：Dionex WPS-3000，管柱室：Dionex TCC-3200，二極體陣列檢測器：Dionex DAD-3000，脫氣器：Dionex SRD-3400，管柱：ChiralPak AD-H 250×4.6mm ID,5μm。條件：等梯度，溶析劑(庚烷/EtOH/DIPEA 80：20：0.5)；流速：0.8mL/min。檢測：UV/Vis
方法LC-L：二元幫浦，Dionex HPG-3200SD，自動取樣器：Dionex WPS-3000，管柱室：Dionex TCC-3200，二極體陣列檢測器：Dionex DAD-3000，脫氣器：Dionex SRD-3400，管柱：ChiralPak 1A-H 250×20mm ID,5μm。條件：等梯度，溶析劑(EtOH/MeCN/DIPEA 90：10：0.1)；流速：1mL/min。檢測：UV/Vis
縮寫(如上文或下文所使用)：
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
Ar 氬
BINAP 外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
BSA 牛血清白蛋白
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DCC N,N’-二環己基碳化二亞胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
deion. 去離子
DIPEA 二異丙基-乙胺、胡寧氏鹼(Hünig's base)、乙基-二異丙基胺
二噁烷 1,4-二噁烷
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
eq. 當量
醚 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小時
HATU 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HPLC 高效液相層析
HV 高真空條件
LC-MS 液相層析-質譜
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫莫耳
min 分鐘
N 溶液之當量濃度
MS 質譜
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NaOAc 乙酸鈉
NMR 核磁共振譜
OAc 乙酸酯
Pd2(dba)3 叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
prep. 製備型
rac 外消旋
RT 室溫
s 秒
sat. 飽和
soln. 溶液
T 溫度
TBME 第三丁基甲基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
tR 滯留時間
X-Phos 2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯
實例1： N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺
向冷卻至0℃之(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙酸前體A1(44mg,0.143mmol)、N-苄基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺胺7(30.7mg,0.172mmol)及HATU(55mg,0.145mmol)於1mL DCM中之溶液添加DIPEA(22.7mg,0.145mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加水，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌所得有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物。LC-C：t R=0.55min；[M+H]+=406.4；1H-NMR(CDCl3)，兩種旋轉異構體之60：40混合物，δ：7.38(m,1 H),7.31(m,3 H),7.20(d,J=7.1Hz,1 H),7.12(m,1 H),7.05(m,1 H),6.98(d,J=7.4Hz,1 H),4.69(s,0.8 H),4.55(s,1.2 H),3.75(m,2.8 H),3.63(s,1.2 H),3.55(t,J=6.8Hz,1.2 H),3.31(t,J=7.2Hz,0.8 H),2.88(m,0.8 H),2.83(m,2 H),2.68(m,1.2 H),2.53(t,J=6.9Hz,1.2 H),2.44(m,2 H),2.37(t,J=7.3Hz,0.8 H),2.27(m,3.6 H),2.19(s,2.4 H),0.99(m,1 H),0.59(m,2 H),0.20(m,2 H)
表3中所列示之實例2-7係應用針對實例1闡述之方法分別使用相應的前體及胺來製備。
實例8： 5-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向冷卻至0℃之5-(羧甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體B1(1.4g,4.57mmol)、N-苄基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺胺7(0.81g,4.57mmol)及HATU(2.09g,5.49mmol)於15mL DCM中之溶液添加DIPEA(1.18g,9.14mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加水，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌所得有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析 劑：EtOAc 100%，然後EtOAc/MeOH 80：20)獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.72min；[M+H]+=467.1
表4中所列示之實例9-65、90、211-251、295-308及315係應用針對實例8闡述之方法分別使用相應的前體及胺來製備。
實例211a (S)-或(R)-2-((2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺
LC-K：t R=6.95min，1H NMR(400MHz,DMSO，旋轉異構體之2：1混合物)δ：7.76(m,1 H),7.65(m,1 H),7.50(m,1 H),7.35(m,1 H),6.99(m,0.66 H),6.90(t,J=7.8Hz,0.33 H),6.42(m,1.66 H),6.20(m,0.33 H),4.96(m,1 H),4.89(s,0.66 H),4.79(s,1.33 H),4.19(m,1.33 H),3.86(m,1.66 H),3.50(m,1.33 H),3.41(t,J=6.7Hz,0.66 H),3.03(m,1 H),2.90(m,1 H),2.23-2.49(m,5 H),2.16(m,6 H),1.21(m,3 H),0.87(m,1 H),0.47(dd,J 1=1.7Hz,J 2=8.0Hz,2 H),0.10(m,2 H)，
及實例211b (R)-或(S)-2-((2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)- N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺
LC-K：t R=9.01min；係使用用於外消旋實例211之對掌性製備型HPLC條件(LC-K)來獲得。
前體A1 2-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)乙酸
向(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙酸第三丁基酯前體A2(0.34g,1.13mmol)於8mL DCM中之溶液添加TFA(0.97mL,12.6mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌24h，且用1mL甲苯稀釋。在減壓下蒸發溶劑以獲得0.276g(99%)黃色固體狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-A：t R=0.48min；[M+H]+=246.12
前體A2 (2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙酸第三丁基酯
用NaBH4(60mg,1.59mmol)經15min逐滴處理冷卻至0℃之5-第三丁氧基羰基甲基-2-環丙基甲基-異喹啉鎓溴化物前體A3(450mg,1.19mmol)於5mL MeOH及0.5mL去離子水中之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌1h且在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物於20mL DCM與20mL飽和NaHCO3水溶液之間分配。用10mL DCM將水層萃取兩次。經MgSO4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發。在HV下將殘餘物乾燥過夜，以獲得344mg(96%)橙色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.69min；[M+H]+=302.21
前體A3 5-第三丁氧基羰基甲基-2-環丙基甲基-異喹啉鎓溴化物
向異喹啉-5-基-乙酸第三丁基酯[Bioorg.及Med.Chem.Letters,2011,21,1838-1843](0.313g,1.29mmol)於2mL MeCN中之溶液添加溴甲基-環丙烷(0.21g,1.56mmol)。在回流下將反應混合物加熱8h。 將混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。將油性殘餘物與5mL醚一起研磨。經燒結漏斗過濾所得固體，然後用醚洗滌且在HV下乾燥。此獲得0.457g(94%)淺黃色固體狀子標題化合物。LC-A：t R=0.69min；[M+H]+=297.98
前體B1 5-(羧甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體D1(6.9g,20.8mmol)於150ml THF中之溶液添加1M LiOH水溶液(125mL,125mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，且用2N HCl水溶液酸化至pH=4。用EtOAc將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以獲得5.6g(88%)白色固體狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-B：t R=0.78min；[M+H]+=467.1；1H-NMR(d6-DMSO)δ：11.52-13.03(bs,1 H),6.98(t,J=7.8Hz,1 H),6.43(d,J=7.6Hz,1 H),6.25(d,J=7.9Hz,1 H),4.42(bs,2 H),3.83(s,2 H),3.59(t,J=5.4Hz,2 H),2.47(t,J=5.9Hz,2 H),1.43(s,9 H)。
前體B2(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸(LC-B：t R=0.55min；[M+H]+=263.2)、前體B8 5-(羧甲基-胺基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.88min；[M+H]+=335.2)及前體B18 外消旋-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙酸(LC-A：t R=0.62min；[M+H]+=293.2)係應用針對前體B1闡述之方法分別自前體C2、前體C8及前體C18製備。
前體B3 (2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸
a)5-胺基-2-環丙基甲基-異喹啉鎓溴化物
將5-胺基異喹啉(6g,41.6mmol)懸浮於30mL MeCN中，且添加溴甲基環丙烷(5.6g,41.6mmol)。在85℃下將反應混合物加熱2.5h，然後在室溫下攪拌過夜。然後添加溴甲基環丙烷(1g,7.4mmol)，且在85℃下將混合物加熱5h。將混合物冷卻至室溫，並經燒結漏斗過濾所得固體，然後用醚洗滌且在HV下乾燥。此獲得10.58g(91%)黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.49min；[M]+=199.2(陽離子質量)
b) 2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺
經10min，向冷卻至0℃之5-胺基-2-環丙基甲基-異喹啉鎓溴化物(500mg,1.79mmol)於30mL MeOH及2mL水之混合物中的溶液逐滴添加NaBH4(339mg,8.95mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1h，然後在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間分配。用DCM將所得水層萃取兩次。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發。此獲得316mg(100%)紅色膠狀子標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-A：t R=0.36min；[M+H]+=203.2
c)在冰浴中將2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺(300mg,1.48mmol)於15ml MeOH中之溶液冷卻至0℃。添加乙醛酸單水合物(320mg,3.48mmol)、TEA(299mg,2.97mmol)，然後添加NaBH3CN(103mg,1.63mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30min，然後在室溫下攪拌4h。緩慢添加水並在減壓下移除揮發物。將粗固體懸浮於丙酮中，音波處理，研磨，且然後經燒結漏斗過濾。在減壓下蒸發丙酮濾液且在HV下乾燥，以獲得405mg(100%)黃色固體狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-A：t R=0.50min；[M+H]+=261.3
步驟b)及c)之另一選擇為： d)向5-胺基-2-環丙基甲基-異喹啉鎓溴化物(35g,0.125mol)及乙醛酸單水合物(13.8g,0.15mol)於高壓釜中之500mL MeOH中之溶液添加泊爾曼觸媒(Pearlman’s catalyst，3.34g,6.27mmol)。將所得混合物置於10巴H2下，且在室溫下攪拌過夜。過濾溶劑粗混合物且用MeOH沖洗濾液。在減壓下蒸發有機相。自TBME重結晶殘餘物以獲得32g(100%)米黃色固體狀標題化合物。
前體B20((2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸(LC-A：t R=0.65min；[M+H]+=265.4)係以下列方式來製備：應用針對前體B3闡述之方法使用2-甲氧基乙基溴化物遵循步驟a)，獲得5-胺基-2-(2-甲氧基乙基)異喹啉-2-鎓溴化物(LC-A：t R=0.44min；[M]+=203.3(陽離子質量))，且然後遵循步驟d)。前體B21((2-炔丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸(LC-A：t R=0.45min；[M+H]+=245.2)係以下列方式來製備：應用針對前體B3闡述之方法使用炔丙基溴化物遵循步驟a)，獲得5-胺基-2-(丙-2-炔-1-基)異喹啉-2-鎓溴化物(LC-A：t R=0.41min；[M]+=183.2(陽離子質量))，然後遵循步驟b)，獲得2-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺(LC-A：t R=0.28min；[M+H]+=187.3)，且然後遵循步驟c)。
前體B24 (2-環丙基甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸
向5-胺基-2-環丙基甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽前體C24(92mg,0.425mmol)於3mL MeOH中之溶液添加乙醛酸(12.6mg,0.17mmol)、NaBH3CN(32.1mg,0.51mmol)、AcOH(102mg,1.7mmol)及NaOAc(70mg,0.851mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後各自經2小時添加三次乙醛酸(12.6mg,0.17mmol)。然後添加水，並在減壓下移除揮發物。將粗殘餘物(120mg)原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.64min；[M+H]+=275.2
前體B10 外消旋-2-((2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸
a)外消旋-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2-二氫異喹啉-5-胺向冷卻至0℃之上文所提及5-胺基-2-環丙基甲基-異喹啉鎓溴化物(500mg,2.38mmol)於5mL THF中之溶液添加THF中之3M MeMgCl溶液(1.5mL,4.5mmol)。將所得棕色溶液升溫至室溫且在此溫度下攪拌2h。然後將溶液傾倒至飽和NH4Cl水溶液上，並用醚將所得水相萃取三次。經MgSO4乾燥合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。此獲得410mg(80%)橙色粗油狀物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.48min；[M+H]+=215.1
b)外消旋-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺將上文所提及外消旋-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2-二氫異喹啉-5-胺(410mg,1.53mmol)於6mL MeOH中之溶液冷卻至0℃，且添加NaBH4(64mg,1.68mmol)。在0℃下將所得懸浮液攪拌30min。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間分配。用DCM將所得水相萃取兩次。經MgSO4乾燥合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。此定量地獲得354mg淺棕色油狀子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.43min；[M+H]+=217.1
c)在冰浴中將外消旋-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺(354mg,1.46mmol)於10ml MeOH中之溶液冷卻至0℃。添加乙醛酸單水合物(268mg,2.91mmol)、TEA(295mg,2.91mmol)，然後添加NaBH3CN(229mg,3.64mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1h，然後在室溫下攪拌2h。緩慢添加水並在減壓下移除揮發物。將粗固體懸浮於丙酮中，音波處理且研磨，然後經燒結漏斗過濾。蒸發丙 酮溶液，獲得554mg黃色固體狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-A：t R=0.53min；[M+H]+=275.1
前體B11 外消旋-2-((2-(環丙基甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸
a)外消旋-2-(環丙基甲基)-3-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉
向外消旋-3-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(624mg,3.18mmol)於8mL DCM中之溶液添加環丙烷甲醛(245mg,3.5mmol)及DIPEA(617mg,4.77mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。然後添加NaBH(OAc)3(1011mg,4.77mmol)，並在室溫下將所得混合物攪拌1h。用水及DCM稀釋混合物。用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相且經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑以獲得708mg(90%)棕色油狀子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.56min；[M+H]+=247.1
b)外消旋-2-(環丙基甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺
向外消旋-2-(環丙基甲基)-3-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(705mg,2.66mmol)於50mL MeOH中之脫氣溶液添加10% Pd/C混合物(70mg,0.066mmol)，且將充分攪拌之懸浮液於1大氣壓H2下放置3h。經矽藻土過濾混合物並用MeOH洗滌三次。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/MeOH 100：0至90：10)獲得483mg(84%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.42min；[M+H]+=217.3
c)在冰浴中將外消旋-2-(環丙基甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺(483mg,1.92mmol)於10mL MeOH中之溶液冷卻至0℃。添加乙醛酸單水合物(353mg,3.84mmol)、TEA(389mg,3.84mmol)，然 後添加NaBH3CN(302mg,4.8mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30min，然後在室溫下攪拌2.5h。緩慢添加水並在減壓下移除揮發物。將粗固體懸浮於丙酮中，音波處理且研磨，然後經燒結漏斗過濾。在減壓下蒸發丙酮濾液以獲得410mg(78%)黃色油狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-A：t R=0.52min；[M+H]+=275.2
前體B19 ((2-(環丙基甲基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸
a)2-(環丙基甲基)-5-硝基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉在室溫下向7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-5-硝基異喹啉鹽酸鹽(300mg,1.06mmol)於3mL DCM中之溶液添加環丙烷甲醛(0.095mL,1.27mmol)及DIPEA(0.273mL,1.59mmol)。將反應混合物攪拌1h，然後添加NaBH(OAc)3(337mg,1.59mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h且用水及DCM稀釋。用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相且經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑以定量地獲得331mg棕色油狀子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.65min；[M+H]+=301.5
b)2-(環丙基甲基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺
向2-(環丙基甲基)-5-硝基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(319mg,1.06mmol)於30mL MeOH中之脫氣溶液添加10% Pd/C混合物(32mg)，且將充分攪拌之懸浮液於1大氣壓H2下放置5h。經矽藻土過濾混合物並用MeOH洗滌三次。在減壓下移除溶劑以定量地獲得289mg棕色固體狀粗子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.61min；[M+H]+=217.2
c)在冰浴中將2-(環丙基甲基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-胺(285mg,0.84mmol)於5mL MeOH中之溶液冷卻至0℃。添加乙醛 酸單水合物(332mg,3.61mmol)、TEA(171mg,1.69mmol)，然後添加NaBH3CN(151mg,2.4mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30min，然後在室溫下攪拌2h。添加乙醛酸單水合物(100mg)及NaBH3CN(30mg)，且在室溫下將所得混合物攪拌4h。添加乙醛酸單水合物(50mg)，並在室溫下將所得混合物攪拌2h。緩慢添加水且在減壓下移除揮發物。將粗固體懸浮於丙酮中，音波處理且研磨，然後經燒結漏斗過濾。在減壓下蒸發丙酮濾液以獲得664mg橙色油狀粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.61min；[M+H]+=329.3
前體B25 (2-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基乙酸
向冷卻至0℃之5-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯[J.Med.Chem.1990,33(2),596-600](517mg,1.1mmol)於5mL MeOH中之溶液添加50%乙醛酸水溶液(0.151mL,1.1mmol)，然後添加NaBH3CN(104mg,1.65mmol)，且在室溫下將所得反應混合物攪拌1h。然後將其傾倒至水中，並用DCM將所得水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.81min；[M+H]+=381.1
前體D1 5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向5-胺基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(6g,0.0242mol)於60mL MeCN中之溶液添加DIPEA(3.07g,24.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min，然後添加溴乙酸乙酯(4.04g,24.2mmol)。在回流下將反應物攪拌6h。冷卻後，將混合物傾倒至水中，且用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機 相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(EtOAc/庚烷梯度5：95至40：60)獲得6.9g(86%)淺黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.96min；[M+H]+=335.1；1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.12(d,J=7.5Hz,J=8.0Hz,1 H),6.60(d,J=7.5Hz,1 H),6.41(d,J=8.0Hz,1 H),4.57(s,2 H),4.28(q,J=7.1Hz,2 H),3.95(s,2 H),3.74(t,J=5.9Hz,2 H),2.62(t,J=5.9Hz,2 H),1.50(s,9 H),1.33(t,J=7.1Hz,3 H)
前體C8
5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=1.00min；[M+H]+=363.2)係應用針對前體D1闡述之方法自市售5-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯製備。
前體C2 (2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
a)1-(5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮
向5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉[J.Med.Chem.,2012,55(17),7746-7758](8.4g,39.4mmol)於250mL DCM中之溶液添加TEA(3.98g,39.4mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌10min。逐滴添加丙醯氯(3.62g,39.4mmol)，且在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。然後將混合物傾倒至水中。分離各相且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：EtOAc/庚烷/DCM 1：5：5)獲得7.15g(68%)淺橙色油狀子標題化合物。
LC-B：t R=0.80min；[M+H]+=267.9
b)在90℃下，將1-(5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮(4g, 13.4mmol)、甘胺酸酯鹽酸鹽(2.5g16.1mmol)、Cs2CO3(10.5g,32.2mmol)、外消旋-BINAP(0.67g,1.08mmol)及Pd2(dba)3(0.49g,0.54mmol)於80mL甲苯中之混合物攪拌24h，然後在100℃下攪拌29h。冷卻後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中。添加水及飽和NaHCO3水溶液且分離各相。用EtOAc將所得水相萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機相，然後經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(EtOAc/DCM/庚烷梯度4：5：5至5：5：5)獲得1.8g(46%)黃橙色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.96min；[M+H]+=335.1；1H NMR(d6-DMSO)δ：7.12(d,J=7.5Hz,J=8.0Hz,1 H),6.60(d,J=7.5Hz,1 H),6.41(d,J=8.0Hz,1 H),4.57(s,2 H),4.28(q,J=7.1Hz,2 H),3.95(s,2 H),3.74(t,J=5.9Hz,2 H),2.62(t,J=5.9Hz,2 H),1.50(s,9 H),1.33(t,J=7.1Hz,3 H)
前體C24 5-胺基-2-環丙基甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽
a) 5-溴-2-環丙基甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
向冷卻至0℃之5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮[CAS編號：1109230-25-2](500mg,2.21mmol)於20mL DMF中之溶液添加礦物油中之60% NaH分散液(79.6mg,3.32mmol)。氣體停止逸出後，添加溴甲基環丙烷(299mg,2.21mmol)，且在室溫下將所得懸浮液攪拌過夜。然後再添加礦物油中之60% NaH分散液(79.6mg,3.32mmol)及溴甲基環丙烷(299mg,2.21mmol)，且在室溫下將混合物攪拌3h。將混合物過濾並用DMF沖洗剩餘固體。在減壓及HV下移除DMF。藉由HPLC(方法D)純化粗殘餘物，獲得209mg(34%)黃色固體狀子標題化合物。LC-A：t R=0.86min；[M+H]+=282.0
b) (2-環丙基甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-胺基甲酸 第三丁基酯
向5-溴-2-環丙基甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(30mg,0.107mmol)於4mL二噁烷中之溶液添加胺基甲酸第三丁基酯(12.5mg,0.107mmol)、Pd2(dba)3(7.4mg,0.00803mmol)、X-Phos(7.7mg,0.0161mmol)及第三丁醇鈉(15.4mg,0.161mmol)。在100℃下將所得反應混合物加熱3h。冷卻後，將混合物稀釋於DCM中且用水將所得有機相洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC(方法D)純化殘餘物，獲得23mg(68%)黃色固體狀子標題化合物。LC-A：t R=0.83min；[M+H]+=317.2 c)在0℃下，向(2-環丙基甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-胺基甲酸第三丁基酯(23mg,0.0727mmol,1當量)於3mL MeOH中之溶液添加MeOH中之1.25M HCl溶液(0.23mL,0.291mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌過夜。
在減壓下移除溶劑，以定量地獲得淺黃色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.53min；[M+H]+=217.2
實例70： 外消旋-N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1,1-二側氧基-四氫-116-噻吩-3-基)-乙醯胺
向粗(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸前體B3(如下文所闡述自前體C3製備)(100mg,0.297mmol)、N-苄基-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)胺胺31(78g,0.297mmol)於2mL DMF中之溶液添加HATU(136mg,0.357mmol)及DIPEA(94.2mg,0.743mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加水，且用DCM將水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌所得有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.68min；[M+H]+=468.0；1H-NMR(d6-DMSO)T=80℃ δ：9.63(m,1 H),7.38(m,2 H),7.30(m,3 H),7.11(m,1 H),6.52(m,2 H),4.74(m,3 H),4.48(m,1 H),4.32(m,1 H),4.09(m,2 H),3.84(m,1 H),3.41(m,1 H),3.31(m,1 H),3.00-3.16(m,5 H),2.83(m,2 H),2.31(m,2 H),1.20(m,1 H),0.72(m,2 H),0.45(m,2 H)。
外消旋-N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1,1-二側氧基-四氫-116-噻吩-3-基)-乙醯胺鹽酸鹽
將純實例70溶解於EtOH中。然後添加EtOH中之1.25M HCl溶液(2當量)，且在室溫下將所得溶液攪拌10min。然後在減壓下移除揮發物，並在HV下乾燥所得粗鹽酸鹽，以獲得標題化合物。
表5中所列示之實例66-69/71-72/74-89/91/252-294/309-314/575-577係應用針對實例70闡述之方法分別使用相應的前體及胺製備。
實例73
N-(2-胺基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙醯胺係應用針對實例70闡述之方法分別使用相應的前體B3及胺71製備。將所獲得固體溶解於EtOH中。然後添加EtOH中之1.25M HCl溶液(2當量)，且在室溫下將所得溶液攪拌10min。然後在減壓下移除揮發物並在HV下乾燥所得粗二鹽酸鹽，以獲得標題化合物。LC-A：t R=0.60min；[M+H]+=461.1
前體B3’ (2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸
向(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯前體C3(2.65g,8.27mmol)於10ml THF中之溶液添加1M LiOH水溶液(14.3mL,14.3mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。藉由添加7mL 2N HCl水溶液來酸化所得黃色溶液。在減壓下、然後在HV下蒸發揮發物，以獲得含有1.6當量LiCl之呈黃色固體狀鹽酸鹽形式之標題化合物。此混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.50min；[M+H]+=261.1 1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.04(t,J=7.8Hz,1 H),6.46(d,J=7.6Hz,1 H),6.32(d,J=8.1Hz,1 H),4.27(s,2 H),3.84(s,3 H),3.46(s,3 H),3.01(d,J=7.0Hz,2 H),2.79(s,2 H),1.22(m,1 H),0.65(m,2 H),0.42(d,J=4.6Hz,2 H)
表6中所列示之前體B4’-B7’/B9’/B12’-B17’/B22’-B23’係應用上文針對前體B3’闡述之方法使用相應的前體作為起始材料來製備。在前體B3’之情形下，獲得呈含有LiCl之混合物形式之前體B4’-B7’/B9’/B12’-B17’/B22’-B23’，且若其攜載鹼性氮原子則獲得其鹽酸鹽。
前體C3 (2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
a) (1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯鹽酸鹽
向5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體D1(20g,51.4mmol)於150mL二噁烷中之溶液逐滴添加二噁烷中之77mL 4N HCl溶液。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在減壓下將溶劑與DCM共蒸發兩次。在醚中研磨固體殘餘物，過濾且在HV下乾燥。此定量地獲得米黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.52min；[M+H]+=235.1
b)在室溫下，向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯鹽酸 鹽(12.7g,42.2mmol)於100mL DCM中之溶液添加環丙烷甲醛(3.66g,3.9mL)及DIPEA(10.9g,84.4mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1h。然後添加數小份NaBH(OAc)3(13.4g,63.3mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。緩慢添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：EtOAc/庚烷/MeOH梯度50：50：0至100：0：0至90：0：10)獲得7.1g(58%)黃色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.62min；[M+H]+=289.21H-NMR(CDCl3)δ：7.07(t,J=7.7Hz,1 H),6.54(d,J=7.6Hz,1 H),6.36(d,J=7.9Hz,1 H),4.28(q,J=7.1Hz,2 H),4.19(t,J=5.0Hz,1 H),3.95(d,J=5.2Hz,2 H),3.71(s,2 H),2.91(t,J=6.1Hz,2 H),2.67(t,J=6.0Hz,2 H),2.45(d,J=6.6Hz,2 H),1.33(t,J=7.1Hz,3 H),1.01(m,1 H),0.59(m,2 H),0.21(m,2 H)
前體C4 [2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙酸乙酯
向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(步驟a之前體C3)(200mg,0.739mmol)於3mL甲苯中之溶液添加TEA(149.5mg,2.95mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌10min。然後添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(171mg,0.739mmol)，並在室溫下將所得混合物攪拌2h，然後在回流下攪拌2h。再添加TEA(149.5mg,2.95mmol)及2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(171mg,0.739mmol)，並在回流下將所得懸浮液攪拌2h，然後在室溫下攪拌過夜。冷卻後，將反應混合物傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(EtOAc/庚烷梯度5：95至100：0)獲得 114mg(49%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.77min；[M+H]+=317.1
前體C12 (2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(步驟a之前體C3)(100mg,0.32mmol)於1mL DMF中之溶液添加DIPEA(62mg,0.48mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌10min。然後添加1-溴-2-氟乙烷(41mg,0.32mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc將所得水相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑，以獲得64mg(71%)棕色油狀標題化合物，其未經純化即用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.56min；[M+H]+=281.3
前體C18 外消旋-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙酸乙酯
向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(步驟a之前體C3)(1g,3.69mmol)及順-2-氟-環丙烷甲酸(384mg,3.69mmol)於20mL DMF中之溶液添加HATU(1.69g,4.43mmol)，然後添加DIPEA(1.19g,9.23mmol)。在室溫下將棕色溶液攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液，且用EtOAc將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(EtOAc/庚烷梯度50：50至100：0)獲得747mg(63%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.77min；[M+H]+=321.2
前體C5 (2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基(甲基)胺基)-乙酸乙酯
a) 5-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯
在室溫下，將5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體D1(100g,0.3mmol)、甲醛(49.9mg,0.59mmol)及AcOH(36mg,0.59mmol)於2mL DCM中之溶液攪拌1h。然後添加NaBH(OAc)3(190mg,0.897mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。然後將其傾倒至水上並用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。此獲得100mg(96%)子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.56min；[M+H]+=249.1；1H-NMR(CDCl3)δ：7.17(t,J=7.8Hz,1 H),7.01(d,J=8.0Hz,1 H),6.84(m,1 H),4.58(s,2 H),4.20(q,J=7.2Hz,2 H),3.72(s,2 H),3.60(d,J=0.8Hz,2 H),2.81-2.92(m,5 H),1.52(s,9 H),1.28(t,J=7.1Hz,3 H)
b) 2-(甲基(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸乙酯
向5-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(100mg,0.248mmol)於2mL DCM中之溶液添加0.5mL TFA。在室溫下將所得淡黃色溶液攪拌1.5h，然後傾倒至水上。用飽和NaHCO3水溶液將所得水相製成鹼性，然後用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑，以獲得61mg(99%)子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.95min；[M+H]+=349.2
c)向2-(甲基(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙酸乙酯(61mg,0.214mmol)於2mL DMF中之溶液添加K2CO3(29.5mg,0.214mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌20min。然後添加溴甲基環丙烷(28.9mg,0.214mmol)，且在室溫下將所得黃色混合物攪拌2h。將混 合物傾倒至水中，並用EtOAc將所得水相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。在HV下乾燥，獲得59mg(91%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.64min；[M+H]+=303.2
前體C6 (6-氯-2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
a) (6-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
向6-氯-5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體D6(215mg,0.583mmol)於4mL DCM中之溶液添加1mL TFA。在室溫下將所得淡黃色溶液攪拌1h，然後傾倒至水上。用飽和NaHCO3水溶液將所得水相製成鹼性，然後用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑，以獲得149mg(95%)子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.58min；[M+H]+=269.1
b)向(6-氯-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯(145mg,0.54mmol)於4mL DMF中之溶液添加K2CO3(74.6mg,0.54mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌20min。然後添加溴甲基環丙烷(72.8mg,0.54mmol)，且在室溫下將所得黃色混合物攪拌4.5h。將混合物傾倒至水上，且用DCM將所得水相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：EtOAc/庚烷梯度5：95至100：0)獲得145mg(83%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.65min；[M+H]+=323.1
表7中所列示之前體C7/C9及C13-C15係應用上文針對前體C6闡述之方法分別使用相應的前體D7/C8及D13-D15作為起始材料來製備。
前體D6 6-氯-5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.97min；[M+H]+=369.0)、前體D7 6-甲氧基-5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.91min；[M+H]+=365.1)及前體D15 6-甲基-5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.95min；[M+H]+=349.2)係根據針對合成前體D1闡述之程序使用適當起始材料來製備。
前體D13 8-氯-5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
a)8-氯-5-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉
向於冰浴中冷卻至0℃之8-氯-5-硝基異喹啉(630mg,3.02mmol)於7mL AcOH中之溶液添加NaBH4(685mg,18.1mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30min，然後傾倒至冰冷水中。添加飽和NH3水溶液 且用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑，以獲得520mg(81%)子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.45min；[M+H]+=213.1
b) 8-氯-5-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向8-氯-5-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(520mg,2.23mmol)於5mL THF及10mL H2O之混合物中之溶液添加NaOH(356mg,8.9mmol)及Boc2O(729mg,3.34mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h，然後傾倒至水上。用EtOAc將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至60：40)獲得503mg(72%)黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.97min；[M+H]+=n.d.；1H NMR(CDCl3),δ：7.84(d,J=8.7Hz,1 H),7.43(d,J=8.7Hz,1 H),4.68(bs,2 H),3.66(t,J=5.8Hz,2 H),3.13(t,J=5.8Hz,2 H),1.54(m,9 H)
c) 5-胺基-8-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向8-氯-5-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(300mg,0.873mmol)於15mL EtOH中之溶液添加SnCl2.2H2O(591mg,2.62mmol)。在70℃下將所得混合物加熱2h，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒至水中，然後用飽和NaHCO3水溶液使pH=8-9，且用DCM萃取三次。用水及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至60：40)獲得198mg(80%)橙色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.92min；[M-tBu+MeCN]+=268.0.；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.06(d,J=8.4Hz,1 H),6.56(d,J=8.4Hz,1 H),4.56(s,2 H),3.71(t,J=5.8Hz,2 H),3.63(bs,2 H),2.56(t,J=5.8Hz,2 H),1.52(s,9 H)。
d)向5-胺基-8-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(198mg,0.7mmol)於3mL MeCN中之溶液添加DIPEA(109mg,0.84mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min且添加溴乙酸乙酯(170mg,1.02mmol)。在回流下將溶液攪拌1h，且然後冷卻至室溫。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。
藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至60：40)獲得90mg(35%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.98min；[M+H]+=354.0
前體D14
8-氟-5-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯係根據針對合成前體D13闡述之程序自 8-氟-5-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉開始且遵循上文所引用之步驟b)、c)及d)來製備。
LC-A：t R=0.95min；[M+H]+=353.1.；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：6.86(dd,J 1 =J 2 =9.0Hz,1 H),6.25(dd,J 1=4.6Hz,J 2=9.0Hz,1 H),5.30(m,1 H),4.45(s,2 H),4.11(q,J=7.1Hz,2 H),3.91(d,J=6.3Hz,2 H),3.60(t,J=5.4Hz,2 H),1.43(m,11 H),1.19(t,J=7.1Hz,4 H)
前體C16 2-(S)-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基胺基)-丙酸乙酯
a)2-(S)-異喹啉-5-基胺基丙酸乙酯
在惰性氣氛下，向5-溴異喹啉(300mg,1.41mmol)、2-胺基丙酸L-乙基酯鹽酸鹽(217mg,1.41mmol)、Cs2CO3(1105mg,3.39mmol)、Brettphos(75.9mg,0.141mmol)及Pd2(dba)3(65mg,0.0707mmol)於微波管中之溶液添加3mL脫氣甲苯。在微波下在140℃下將混合物輻照 30min，然後在150℃下輻照30min。隨後，再添加Cs2CO3(460mg)、Brettphos(30mg)及Pd2(dba)3(30mg)，且在150℃下將所得混合物輻照30min。將褐色懸浮液稀釋於EtOAc中，且添加飽和NaHCO3水溶液。分離有機層且用EtOAc將水層萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至20：80至0：100)獲得137mg(40%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.58min；[M+H]+=246.3
b)2-(S)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基胺基)-丙酸乙酯
用氬將2-(S)-異喹啉-5-基胺基丙酸乙酯(136mg,0.418mmol)於8mL AcOH中之溶液吹掃三次，然後小心地添加PtO2(28.4mg,0.125mmol)，並在H2氣氛下在室溫下將所得深色混合物攪拌5h。然後經矽藻土過濾，並用AcOH沖洗濾餅。在真空中蒸發溶劑，獲得198mg棕色油狀子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
c)向198mg來自步驟b)之2-(S)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基胺基)-丙酸溶於4mL DMF中之溶液添加K2CO3(132mg,0.96mmol)。在室溫下將所得黃色懸浮液攪拌10min。然後添加(溴甲基)環丙烷(64mg,0.474mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後將其傾倒至水中，且用DCM將所得水相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機相，然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至20：80至0：100)獲得118mg(58%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.64min；[M+H]+=303.3；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.04(t,J=7.8Hz,1 H),6.52(d,J=7.8Hz,1 H),6.41(d,J=7.8Hz,1 H),4.20(m,3 H),4.06(d,J=8.1Hz,1 H),3.71(s,2 H),2.91(t,J=6.0Hz,2 H),2.66(m,2 H),2.45(d,J=6.5Hz,2 H),1.51 (d,J=6.8Hz,3 H),1.28(t,J=7.1Hz,4 H),1.01(m,2 H),0.59(m,2 H),0.21(m,2 H)。
前體C17
1-((2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)環丙烷-1-甲酸乙酯係根據針對合成前體C16闡述之程序使用1-胺基-環丙基-1-甲酸乙酯鹽酸鹽替代步驟a)中之2-胺基丙酸L-乙基酯鹽酸鹽來製備。
LC-A：t R=0.67min；[M+H]+=315.3
前體C22 (2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
a) 5-溴-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
[Org.Process R&D 2010,14,1,227]向乙基2-溴苯基乙醯胺[1150114-52-1](10.85g,44.8mmol)於46.1mL伊頓試劑(Eaton’s reagent)中之溶液添加多聚甲醛(1.7g,53.8mmol)，且將所得混合物加熱至80℃並保持2.5h。冷卻後，用水稀釋反應混合物且用50% NaOH水溶液鹼化至pH=8。用EtOAc將所得水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 90：10至50：50)獲得3.475g(31%)白色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.75min；[M+H]+=254.0；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.53(dd,J 1 =2.5Hz,J 2 =6.5Hz,1 H),7.15(m,2 H),4.54(s,2 H),3.71(t,J=1.6Hz,2 H),3.62(q,J=7.2Hz,2 H),1.24(t,J=7.2Hz,3 H)
b) 5-(二苯亞甲基-胺基)-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
向5-溴-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(3475mg,13.7mmol)於50mL脫氣甲苯中之溶液添加Pd2(dba)3(977mg,1.07mmol)、BINAP(1873mg,3.01mmol)及甲苯中之0.5M KHMDS溶液(54.6mL,27.3 mmol)，然後添加二苯甲酮亞胺(7665mg,41mmol)，且在120℃下將所得反應混合物攪拌1.25h。冷卻後，添加飽和NH4Cl水溶液及水(1：1)，並用DCM萃取所得水相。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至70：30，然後變為溶析劑：庚烷/EtOAc/TEA 9：1：0.1至70：30：0.1)獲得762mg(16%)橙色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.92min；[M+H]+=355.2
c) 5-胺基-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
向5-(二苯亞甲基-胺基)-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(762mg,2.15mmol)於20mL MeOH中之溶液添加乙酸鈉(423mg,5.16mmol)及羥基胺鹽酸鹽(270mg,3.89mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌45min。添加1N NaOH水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將所得粗子標題化合物(500mg)原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.61min；[M+H]+=191.34
d)在60℃下加熱5-胺基-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(409mg,2.15mmol)及DIPEA(556mg,4.3mmol)於8ml無水二噁烷中之溶液。緩慢添加溴乙酸乙酯(395mg,2.36mmol)。在60℃下將所得反應混合物振盪3.5h。然後再添加溴乙酸乙酯(72.6mg,0.436mmol)，在60℃下再攪拌。5h後，再添加溴乙酸乙酯(36mg,0.218mmol)，且在60℃下將所得混合物攪拌過夜。冷卻後，將混合物濃縮至乾燥，然後於EtOAc與水之間分配。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得285mg(48%)黃色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.74min；[M+H]+=277.16；1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：7.17(t,J=7.9Hz,1 H),6.63(d,J=7.6Hz,1 H),6.44(d,J=8.1Hz,1 H),4.53(s,2 H),4.29(q,J=7.1Hz,2 H),3.95(s,2 H),3.61(q,J=7.1Hz,2 H),3.45(s,2 H),1.33(t,J=7.1Hz,3 H),1.24(t,J=7.1Hz,3 H)
前體C23 (2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸乙酯
係根據針對合成前體C22闡述之程序使用相應的起始材料製備。LC-B：t R=0.75min；[M+H]+=305.1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.16(t,J 1 =7.6Hz,J 2 =8.1Hz 1 H),6.61(d,J=7.6Hz,1 H),6.44(d,J=8.1Hz,1 H),4.49(s,2 H),4.29(q,J=7.1Hz,2 H),3.95(s,2 H),3.47(s,2 H),3.39(d,J=7.6Hz,2 H),2.10(m,1 H),1.33(t,J=7.1Hz,3 H),0.96(d,J=6.7Hz,6 H)
實例92： 5-{(E)-2-[(2-氯-苄基)-乙基-胺甲醯基]-乙烯基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向5-((E)-2-羧-乙烯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體E1(50mg,0.165mmol)、(2-氯-苄基)-乙基-胺胺1(27.8mg,0.165mmol)及HATU(75.2mg,0.412mmol)於1mL DCM中之溶液添加DIPEA(53.3mg,0.412mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加水，且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌所得有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=1.03min；[M+H]+=455.3；1H-NMR(d6-DMSO)：旋轉異構體之60：40混合物δ 7.82-7.68(m,1.6 H),7.45(m,1.4H),7.31-7.08(m,5.6 H),6.83(d,J=14.0Hz),4.84(s,0.8 H),4.68(s,1.2 H),4.50(m,2H),2.84(bs,1.2H),2.74(bs,0.8 H),1.41(s,9H),1.14(bs, 1.8H),1.06(bs,1.2)。一些峰因殘餘水峰之輻照而丟失。
表8中所列示之實例93-101/316-350係應用針對實例92闡述之方法分別使用相應的前體及胺來製備。
前體E1 5-((E)-2-羧-乙烯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向丙二酸(104mg,0.995mmol)於0.02mL六氫吡啶及2mL吡啶之混合物中之溶液添加5-甲醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(100mg,0.383mmol)。在回流下將所得黃色溶液攪拌2.5h。冷卻後，將反應混合物傾倒至DCM上，且用水、1M HCl水溶液洗滌所得有機相，然後用鹽水洗滌。然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以獲得115mg(99%)黃色固體狀標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.84min；[M+H]+=304.2；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.07(d,J=15.8Hz,1 H),7.51(d,J=7.6Hz,1 H),7.25(m,1 H),7.19(m,1 H),6.41(d,J=15.8Hz,1 H),4.62(s,2 H),3.71(t,J=6.0Hz,2 H),2.98(t,J=6.0Hz,2 H),1.52(s,9 H)
前體E2 5-((E)-2-羧-丙烯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
在微波輻照下在180℃下，將5-甲醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(400mg,1.53mmol)、丙酸酐(4040mg,31mmol)及NaOAc(126mg,1.53mmol)之溶液加熱5h。冷卻後，將反應混合物傾倒至DCM上，且用水、1M HCl水溶液洗滌所得有機相，然後用鹽水洗滌。然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物以獲得14mg(3%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=1.00min；[M+H]+=n.d.
前體E3 (E)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸
a) (E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向5-((E)-2-羧-乙烯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體E1(5.32g,17.5mmol)溶於100mL MeCN中之溶液添加Cs2CO3(5.71g,17.5mmol)及碘乙烷(2.74g,17.5mmol)。在55℃下將所得懸浮液攪拌5h。將其冷卻至室溫，傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取三次。用水及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑，以獲得5.39g(93%)黃色油狀子標題化合物。LC-A：t R=0.82min；[M+H]+=n.d.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.86(d,J=15.9Hz,1 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),7.24(m,2 H),6.51(d,J=15.9Hz,1 H),4.51(s,2 H),4.20(q,J=7.1Hz,2 H),3.58(t,J=5.8Hz,2 H),2.87(t,J=5.9Hz,2 H),1.43(s,9 H),1.27(t,J=7.1Hz,3 H)
b)(E)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽
向(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.9g,8.75mmol)於20mL DCM中之溶液逐滴添加二 噁烷中之4N HCl溶液(6.6mL,26.3mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM中，且在減壓下再蒸發，然後在HV下再蒸發，以定量地獲得2.38g黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.57min；[M+H]+=232.3
c)(E)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽(2.38g,8.89mmol)於30mL DMF中之溶液添加K2CO3(2.46g,17.6mmol)及2-溴乙基甲基醚(1.24g,8.89mmol)，且在65℃下將所得懸浮液攪拌5h。冷卻後，添加水並用EtOAc將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 70：30至40：60)獲得1.6g(62%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.61min；[M+H]+=290.0；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：783(d,J=15.9Hz,1 H),7.58(d,J=7.4Hz,1 H),7.15(m,2 H),6.50(d,J=15.9Hz,1 H),4.20(q,J=7.1Hz,2 H),3.60(s,2 H),3.52(t,J=5.8Hz,2 H),3.26(s,3 H),2.87(t,J=5.8Hz,2 H),2.74(t,J=5.7Hz,2 H),2.64(t,J=5.8Hz,2 H),1.26(t,J=7.1Hz,3 H)
d)在室溫下，向(E)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯(1.6g,5.5mmol)於20mL THF中之溶液添加1M LiOH水溶液(11.1mL,11.1mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，且然後用1M HCl水溶液酸化至pH=4，蒸發揮發物，然後在添加DCM後再蒸發，並在HV下乾燥，之後提供1.77g標題化合物(93%)。
LC-A：t R=0.48min；[M+H]+=262.4；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.75(d,J=15.8Hz,1 H),7.63(d,J=7.6Hz,1 H),7.23(m,2 H),6.47(d,J=15.8Hz,1 H),4.12(s,2 H),3.71(d,J=4.3Hz,2 H), 3.30(s,3 H),3.25(m,2 H),3.09(m,4 H)。
前體E4 外消旋-(E)-3-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-丙烯酸
a) 外消旋-(E)-3-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-丙烯酸乙酯
向(E)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽(800mg,2.99mmol)及順-2-氟-環丙烷甲酸(311mg,2.99mmol)於8mL DMF中之溶液添加HATU(1363mg,3.59mmol)，然後添加DIPEA(965mg,7.47mmol)。在室溫下將黃色溶液攪拌1.5h。然後添加水且用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 70：30至20：80)獲得864mg(91%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.83min；[M+H]+=318.1
b)白色泡沫狀標題化合物係遵循針對步驟d)之前體E3闡述之程序自(E)-3-(2-(順-2-氟環丙烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯開始以80%產率獲得。
LC-A：t R=0.68min；[M+H]+=290.0
前體E5 (E)-3-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸
a) (E)-3-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽(800mg,2.99mmol)溶於8mL DCM中之溶液(步驟b之前體E3)添加環丙烷甲醛(419mg,5.98mmol)及DIPEA(772mg,5.98mmol)。在室溫下將黃色懸浮液攪拌10min，然後添加NaBH(OAc)3，且在室溫下將所得混合 物攪拌1.5h。然後添加水，並用DCM將所得水相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 70：30至20：80)獲得593mg(70%)黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.63min；[M+H]+=286.1；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.02(d,J=15.9Hz,1 H),7.76(d,J=7.2Hz,1 H),7.35(m,2 H),6.68(d,J=15.9Hz,1 H),4.38(q,J=7.1Hz,2 H),3.81(s,2 H),3.07(t,J=5.8Hz,2 H),2.93(t,J=5.8Hz,2 H),2.53(d,J=6.6Hz,2 H),1.45(t,J=7.1Hz,3 H),1.10(m,1 H),0.69(m,2 H),0.33(m,2 H)。
b)白色泡沫狀標題化合物係遵循針對步驟d)之前體E3闡述之程序自(E)-3-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯酸乙酯開始以91%產率獲得。
LC-A：t R=0.52min；[M+H]+=258.1
前體F1 5-(2-羧-乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
在H2之正氣氛下，將5-((E)-2-羧-乙烯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體E1(500mg,1.52mmol)於15mL MeOH中之溶液及10%炭載鈀(80.7mg,0.076mmol)攪拌2h。將混合物置於惰性Ar氣氛下，然後經矽藻土過濾。用MeOH將固體矽藻土濾餅洗滌兩次。在減壓下蒸發溶劑，獲得459mg(91%)白色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.83min；[M+H]+=306.1；1H-NMR(CDCl3)：δ 7.17(t,J=7.5Hz,1 H),7.09(m,1 H),7.02(d,J=7.5Hz,1 H),4.60(s,2 H),3.69(t,J=5.8Hz,2 H),3.50(s,1 H),2.96(m,2 H),2.83(t,J=5.8Hz,2 H),2.66(m,2 H),1.51(s,9 H)
前體F2 3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸
a) 5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(步驟a之前體E3)(3g,9.05mmol)溶於脫氣40mL MeOH中之溶液添加10% Pd/C(482mg,0.45mmol)。在氫下在室溫下將所得懸浮液攪拌3h。經矽藻土過濾粗懸浮液，且用MeOH將濾餅沖洗兩次。在減壓下蒸發溶劑，獲得2.86g(95%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.97min；[M+H]+=n.d.；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.11(m,1 H),7.03(m,2 H),4.48(s,2 H),4.05(q,J=7.1Hz,2 H),3.56(t,J=5.9Hz,2 H),2.82(t,J=7.7Hz,2 H),2.74(t,J=5.9Hz,2 H),2.55(t,J=7.7Hz,2 H),1.43(s,9 H),1.16(t,J=7.1Hz,3 H)
b) 3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸乙酯鹽酸鹽
向(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.86g,8.58mmol)於20mL DCM中之溶液逐滴添加二噁烷中之4N HCl溶液(6.4mL,25.7mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM中，且在減壓下再蒸發，然後在HV下再蒸發，以定量地獲得2.30g黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.55min；[M+H]+=234.2
c) 3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(2.30g,8.53mmol)於30mL DMF中之溶液添加K2CO3(2.36g,17.1mmol)及2-溴乙基甲基醚(1.194g,8.53mmol)，且在65℃下將所得懸浮液攪拌5h。冷 卻後，添加水並用EtOAc將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：庚烷/EtOAc 70：30至40：60至0：100)獲得1.13g(46%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.60min；[M+H]+=292.3；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.04(m,1 H),6.98(m,1 H),6.89(d,J=7.2Hz,1 H),4.05(q,J=7.1Hz,2 H),3.57(s,2 H),3.52(t,J=5.9Hz,2 H),3.26(s,3 H),2.77(d,J=8.0Hz,2 H),2.72(m,4 H),2.62(t,J=5.8Hz,2 H),2.55(t,J=8.0Hz,2 H),1.17(t,J=7.1Hz,3 H)
d)在室溫下，向3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸乙酯(1.13g,3.88mmol)於20mL THF中之溶液添加1M LiOH水溶液(7.8mL,7.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，且然後用1M HCl水溶液酸化至pH=4，蒸發揮發物，然後在添加DCM後再蒸發，並在HV下乾燥，之後提供1.38g呈含有1當量LiCl之鹽酸鹽形式之標題化合物(100%)。
LC-A：t R=0.48min；[M+H]+=264.4
前體F3
3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸係根據針對3-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸前體F2(步驟c及d)闡述之程序自3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙酸乙酯鹽酸鹽開始使用烯丙基溴化物替代2-溴乙基甲基醚及MeCN替代DMF來製備。
LC-A：t R=0.48min；[M+H]+=246.2
前體G1 5-羧甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向5-乙氧基羰基甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體H1(640mg,1.72mmol)於8ml THF中之溶液添加1M LiOH水溶液 (6.43mL,6.43mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，且用1N HCl水溶液酸化。用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以定量地獲得淺黃色固體狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-B：t R=0.80min；[M+H]+=308.0。1H-NMR(CDCl3)δ：7.15(t,J=7.9Hz,1 H),6.79(d,J=7.7Hz,1 H),6.63(d,J=8.1Hz,1 H),4.69(s,2 H),4.58(s,2 H),3.66(t,J=5.8Hz,2 H),2.86(t,J=5.8Hz,2 H),1.51(s,9 H)
前體G2
外消旋-2-((2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)丙酸(LC-B：t R=0.84min；[M+H]+=307.3，1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：13.00(m,1 H),7.11(dd,J1=8.1Hz,J 2 =7.7Hz,1 H),6.76(d,J=7.7Hz,1 H),6.65(d,J=8.1Hz,1 H),4.82(q,J=6.7Hz,1 H),4.48(s,2 H),3.55(m,2 H),2.68(m,2 H),1.52(d,J=6.8Hz,3 H),1.43(s,9 H))係應用針對前體G1闡述之方法使用NaOH替代LiOH來製備。
前體H1 5-乙氧基羰基甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯[Tetrahedron 2006,62(29),6869-6875](500mg,2.01mmol)於8mL丙酮中之溶液添加K2CO3(416mg,3.01mmol)及溴乙酸乙酯(335mg,2.01mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌1h。冷卻後，將混合物傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以獲得640mg(95%)黃色油狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-B：t R=0.98min；[M+H]+=336.0。1H-NMR(CDCl3)δ：7.13 (t,J=7.9Hz,1 H),6.78(d,J=7.7Hz,1 H),6.59(d,J=8.1Hz,1 H),4.65(s,2 H),4.58(s,2 H),4.28(q,J=7.1Hz,2 H),3.66(t,J=5.8Hz,2 H),2.87(t,J=5.8Hz,2 H),1.51(s,9 H),1.32(t,J=7.1Hz,3 H)
前體H2 外消旋-5-((1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.98min；[M-tBu+MeCN]+=335.1，1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.11(dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =7.6Hz,1 H),6.78(d,J=7.6Hz,1 H),6.67(d,J=8.2Hz,1 H),4.94(q,J=6.8Hz,1 H),4.48(bs,2 H),4.13(q,J=7.2Hz,2 H),3.50-3.61(m,2 H),2.69(m,2 H),1.52(d,J=6.7Hz,3 H),1.35(s,9 H),1.17(t,J=7.2Hz,3 H))係應用針對前體H1闡述之方法使用2-溴丙酸乙酯替代溴乙酸乙酯來製備。
實例102 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[乙基-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-胺基]-乙醯胺
向N-苄基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙醯胺二鹽酸鹽前體J1(27mg,0.063mmol)於0.2mL MeOH及0.1mL水中之溶液添加乙醛(3.3mg,0.076mmol)及NaBH3CN(11.9mg,0.19mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h。然後將其傾倒至飽和NaHCO3水溶液上，且用DCM將所得水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物以獲得無色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.46min；[M+H]+=423.1
實例210 2-((2-環戊基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺
向N-(2-三氟甲基)苄基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙醯胺二鹽酸鹽前體J2(100mg,0.181mmol)於2mL MeOH中之溶液相繼添加環戊酮(90mg,5.9mmol)、NaBH3CN(39.9mg,3.5mmol)及ZnCl2(144mg,1.06mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。添加水且用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得無色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.61min；[M+H]+=503.1
表9中所列示之實例351-356/365-367係應用針對實例210闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的酮來製備。
實例105 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體J4(33mg,0.058mmol)於0.5mL MeOH中之溶液添加環丙烷甲醛(4.9mg,0.071mmol)及NaBH3CN(9.3mg,0.147mmol)以及0.5mL水。在室溫下將所得混合物攪拌3h。然後用DCM、飽和NaHCO3水溶液及水稀釋。分離各相且用DCM將所得水相萃取兩次。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.62min；[M+H]+=515.1
表10中所列示之實例91/357-358係應用針對實例105闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的醛或酮來製備。
表10：實例91/357-358
實例103 N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-(2-三氟甲基)苄基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙醯胺二鹽酸鹽前體J2(145mg,0.197mmol)於3mL DCM中之溶液添加DIPEA(25.4mg,0.197mmol)及乙烷磺醯氯(25.3mg,0.197mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h，然後傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物以獲得棕色泡沫狀標題化合物甲酸鹽。
LC-A：t R=0.74min；[M+H]+=527.2
實例359 N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺
向N-(2-三氟甲基)苄基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙醯胺二鹽酸鹽前體J2(500mg,0.907mmol)於10 mL DMF中之溶液添加K2CO3(251mg,1.81mmol)及2-溴乙基甲基醚(126mg,0.907mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然後在65℃下攪拌5h。然後將其傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.58min；[M+H]+=493.2
表11中所列示之實例360-361/368-371係應用針對實例359闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的烷基溴來製備。
實例362 2-[2-(2,2-二氟-丙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-(2-三氟甲基)苄基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙醯胺二鹽酸鹽前體J2(104mg,0.178mmol)於2mL DMF中之溶液添加2,2-二氟丙酸(19.6mg,0.178mmol)、HATU(81.4mg,0.214mmol)及DIPEA(57mg,0.446mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h。添加水且用EtOAc將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.78min；[M+H]+=527.3
表12中所列示之實例363/372/570-572係應用針對實例362闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的羧酸來製備。
實例363a N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1R*,2R*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
LC-L：t R=4.71min
實例363b N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
LC-L：t R=6.47min
係使用外消旋實例363之製備型HPLC條件(方法-L)藉由分離來獲得。
參考實例104 外消旋-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-1-(4-甲基-2-苯基-六氫吡 -1-基)-乙酮
a) N-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-2,2,2-三氟-N-[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡 -1-基)-2-側氧基-乙基]-乙醯胺
向外消旋-2,2,2-三氟-N-[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體J3(167mg,0.311mmol)及環丙烷甲醛(21.8mg,0.311mmol)於1.5mL MeOH 及0.75mL水中之溶液添加NaBH3CN(48.9mg,0.778mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液，並用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相，且在HV下乾燥。將粗子標題產物原樣用於下一步驟中。
b)向N-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-2,2,2-三氟-N-[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡-1-基)-2-側氧基-乙基]-乙醯胺(160mg,0.283mmol)於1.5mL MeOH及0.5mL水中之溶液添加K2CO3(235mg,1.7mmol)，且在60℃下將所得黃色溶液攪拌2h。添加飽和NaHCO3水溶液，並用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗製物。
LC-A：t R=0.50min；[M+H]+=419.2
實例108 2-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺
a) N-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-N-(2-(苄基(2-二甲基胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體J5(120mg,0.179mmol)於2mL DCM中之溶液添加TEA(72.6mg,0.717mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌10min。然後添加乙醯氯(15.5mg,0.197mmol)，並在室溫下將所得溶液攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液及水且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相且在HV下乾燥。將粗子標題產物原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.57min；[M+H]+=505.0
b)向N-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-N-(2-(苄基(2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(90.2mg,0.179 mmol)於1.5mL MeOH及0.5mL水中之溶液添加K2CO3(99mg,0.72mmol)，且在65℃下將所得黃色溶液攪拌4h，然後在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液及水，並用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗製物。此獲得無色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.55min；[M+H]+=409.1
實例113 5-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯
a) 5-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N- (1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體J5(120mg,0.179 mmol)於2mL DCM中之溶液添加TEA(72.6mg,0.717mmol)，且在室 溫下將所得混合物攪拌10min。然後添加氯甲酸甲酯(18.6mg,0.197 mmol)，並在室溫下將所得溶液攪拌過夜。冷卻後，添加飽和 NaHCO3水溶液及水，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發 合併之有機相且在HV下乾燥。將粗子標題產物原樣用於下一步驟 中。
LC-B：t R=0.64min；[M+H]+=521.2
b)向甲基5-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯(93.2mg,0.179mmol)於1.5mL MeOH及0.75mL水中之溶液添加K2CO3(99mg,0.72mmol)，且在65℃下將所得黃色溶液攪拌過夜。冷卻後，添加水且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物。此獲得無色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.61min；[M+H]+=425.1
表13中所列示之實例105-107/109-112/114-138係應用針對參考實例104、實例108或實例113闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的醛、酮、羧酸醯氯或氯甲酸酯來製備。
實例364 2-(2-氰基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-{[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體J8(100mg,0.143mmol)溶於2mL MeCN中之溶液添加氯乙腈(11mg,0.143mmol)及第三丁醇鈉(27.4mg,0.285mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌5h。在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於DCM及飽和NaHCO3水溶液中。用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物。此獲得無色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.68min；[M+H]+=474.0
實例373 N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-苯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-{[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體J8(100mg,0.143mmol)溶於2mL甲苯中之溶液添加碘苯(35.6mg,0.171mmol)、Pd2(dba)3(3.92mg,0.0043mmol)、DavePhos(5.05mg,0.0128mmol)及第三丁醇鈉(27.4mg,0.285mmol)，且在80℃下將所得混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DCM及飽和NaHCO3水溶液中。用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物。此獲得無色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.90min；[M+H]+=511.3
表14中所列示之實例374-376係應用針對實例373闡述之方法中之一種分別使用相應的雜芳基碘來製備。
前體J1 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺二鹽酸鹽
向5-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯實例8(580mg,1.24mmol)於4mL DCM中之溶液添加0.62mL二噁烷中之4N HCl溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1.5h，此時形成白色沈澱。將固體過濾且在HV下乾燥。(其對水分敏感，且在打開燒瓶暴露於空氣中後快速變成黃色油狀物)。此獲得390mg(71%)黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.43min；[M+H]+=367.2
表15中所列示之前體J4/J11-J13係應用上文針對前體J1闡述之方法分別使用相應的前體(實例10、實例90、前體K12、前體K13)作為起始材料來製備。
前體J2 N-(2-三氟甲基)苄基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-((1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)乙醯胺二鹽酸鹽
向5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體K2(150mg,0.236mmol)於2mL DCM中之溶液添加0.5mL TFA。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1.5h。將混合物傾倒至水上且用飽和NaHCO3水溶液鹼化。用EtOAc將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。此獲得棕色油狀標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.56min；[M+H]+=435.1
前體J3 外消旋-2,2,2-三氟-N-[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡 -1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺二鹽酸鹽
a) 5-[[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡 -1-基)-2-側氧基-乙基]-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向外消旋-5-[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡-1-基)-2-側氧基-乙基胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體K3(100mg,0.202mmol)於4mL DCM中之溶液添加TEA(123mg,1.21mmol)，且在室溫下將溶液攪拌10min。然後逐滴緩慢添加TFAA(170mg,0.809mmol)，並在室溫下將所得黃色溶液攪拌45min。添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相，以獲得151mg黃色油狀粗子標題化合物。
LC-A：t R=0.79min；[M+H]+=561.0
b)向5-[[2-(4-甲基-2-苯基-六氫吡-1-基)-2-側氧基-乙基]-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(151mg粗製物，0.202mmol)於3mL二噁烷中之溶液添加1.5mL二噁烷中之4N HCl溶液，且在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑，將剩餘二噁烷與DCM共蒸發兩次。在HV下乾燥後，此獲得159mg標題 化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.48min；[M+H]+=496.98
表16中所列示之前體J5-J10係應用針對前體J3闡述之方法使用相應的前體或實例作為起始材料來製備。
前體J14 甲基-{2-[[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁基酯
向5-((2-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄 基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯前體K14(56%純度，2.24g,1.92mmol)於20mL脫氣EtOAc中之溶液添加0.5g 10% Pd/C，且在室溫下在H2氣氛下將所得懸浮液攪拌過夜。然後添加0.2g 10% Pd/C，且在室溫下在H2氣氛下將所得懸浮液攪拌4天。然後經矽藻土過濾混合物，用EtOAc將濾餅沖洗三次。在真空中濃縮合併之有機相，以定量地獲得1.07g黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.78min；[M+H]+=521.4
前體J15
甲基-{2-[[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.74min；[M+H]+=522.3)係根據針對前體J14闡述之程序使用前體K15作為起始材料來製備。
表17中所列示之前體K2-K3/K7/K12-K15係應用針對自前體B1合成實例8闡述之方法使用相應的前體B1、B8或B25及相應的胺來製備。
實例138 (E)-N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-羥基-乙基)-丙烯醯胺
向(E)-N-苄基-N-(2-羥基乙基)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)丙烯醯胺鹽酸鹽前體L1(45mg,0.136mmol)及環丙烷甲醛(9.6mg,0.136mmol)於0.5mL水及1mL MeOH中之溶液添加NaBH3CN(21.4mg,0.34mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗製物。將所獲得固體溶解於顯著過量之1.25 HCl於EtOH中之溶液中，且在室溫下將所得溶液攪拌10min。然後在減壓下移除溶劑，並在HV下乾燥粗產物。此獲得黃色油狀標題化合物鹽酸鹽。
LC-A：t R=0.64min；[M+H]+=391.4
實例162 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺
向N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺二鹽酸鹽前體O4(40mg,0.082mmol)於2mL DCM中之溶液添加TEA(33.2mg,0.328mmol)，然後添加丙醯氯(8.36mg,0.09mmol)。在室溫下將所得黃色混合物攪拌1.5h。添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物。此獲得無色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.58min；[M+H]+=422.0
實例167
5-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯
向N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體Q2(50mg,0.09mmol)於0.5mL DCM中之溶液添加TEA(36.8mg,0.36mmol)，然後添加氯甲酸甲酯(9.44mg,0.1mmol)。在室溫下將所得黃色混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗製物。此獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.61min；[M+H]+=426.2
表18中所列示之實例139-161/163-166/168-174/454係應用分別針對實例138、實例162或實例167闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的醛、酮、羧酸醯氯或氯甲酸酯來製備。
實例140
(E)-N-苄基-N-(2-胺甲醯基-乙基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯胺二鹽酸鹽係應用針對實例138闡述之方法使用相應的前體L3及環丙烷甲醛來製備。將所獲得固體溶解於顯著過量之1.25 HCl於EtOH中之溶液中，且在室溫下將所得溶液攪拌10min。 然後在減壓下移除溶劑，並在HV下乾燥粗產物。此獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.62min；[M+H]+=418.1
前體L1 (E)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯胺
向5-{(E)-2-[苄基-(2-羥基-乙基)-胺甲醯基]-乙烯基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體M1(43mg,0.098mmol)於2mL二噁烷中之溶液添加二噁烷中之0.34ml 4M HCl溶液。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。在減壓下蒸發揮發物，定量地獲得白色固體狀粗標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.49min；[M+H]+=337.3
表19中所列示之前體L2-L13係應用針對前體L1闡述之方法使用相應的前體或實例作為起始材料來製備。
前體O1 N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺二鹽酸鹽
向5-{2-[(2-氯-苄基)-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-乙基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯實例98(85mg,0.161mmol)於2mL二噁烷中之溶液添加二噁烷中之0.141ml 4M HCl溶液。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。在減壓下蒸發揮發物，獲得78mg(100%)黃色固體狀化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.52min；[M+H]+=400.2
表20中所列示之前體O2-O4係應用針對前體O1闡述之方法使用相應的前體或實例作為起始材料來製備。
前體Q1 N-苄基-N-(3-甲基-丁基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺鹽酸鹽
向5-{[苄基-(3-甲基-丁基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體R1(90mg,0.187mmol)於2mL二噁烷中之溶液添加二噁烷中之0.655ml 4M HCl溶液。在室溫下將所得溶液攪拌5h。在減壓下蒸發揮發物，獲得78mg(100%)白色固體狀化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.69min；[M+H]+=367.1
表21中所列示之前體Q2-Q4係應用針對前體Q1闡述之方法使用相應的前體或實例作為起始材料來製備。
表22中所列示之前體M1-R4係應用針對自前體E1合成實例92闡述之方法使用相應的前體及相應胺來製備。
實例175
N-苄基-N-環丙基甲基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺
向N-苄基-N-(環丙基甲基)-2-(異喹啉-5-基胺基)乙醯胺前體S1(226mg,0.65mmol)於1mL MeCN中之溶液添加碘甲烷(95mg,0.67mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h。在減壓下蒸發揮發物，且將粗產物溶解於2mL MeOH中，然後添加NaBH4(49mg,1.3mmol)。顏色自黃色變成無色，且在室溫下將所得溶液攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液及水，並使用相分離器用DCM將所得水相萃取三次。合併有機相且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物溶解於2mL EtOH中，且添加DABCO(875mg,7.8mmol)。在回流下將所得溶液加熱1h。在減壓下蒸發揮發物後，藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物。
LC-C：t R=0.83min；[M+H]+=364.4
實例177
N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺(LC-C：tR=0.52min；[M+H]+=399.4)係根據針對合成實例175闡述之程序自N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-氟苄基)-2-(異喹啉-5-基胺基)乙醯胺前體S2製備。
前體S1 N-苄基-N-(環丙基甲基)-2-(異喹啉-5-基胺基)乙醯胺
向2-(異喹啉-5-基胺基)乙酸前體T1(202mg,1mmol)溶於2mL DMF中之溶液添加苄基-環丙基甲基-胺 胺4(161mg,1mmol)、DIPEA(388mg,3mmol)及HATU(380mg,1mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液及水，且使用相分離器用DCM將所得水相萃取三次。合併有機相且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析：(溶析劑：(DCM/MeOH)95：5+2% NH3水溶液)獲得226mg (65%)標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)，兩種旋轉異構體之50：50混合物，δ：9.07(m,1 H),8.36(d,J=6.1Hz,0.5 H),8.33(d,J=6.1Hz,1 H),7.96(d,J=6.1Hz,0.5 H),7.89(d,J=6.1Hz,0.5 H),7.52(t,J=8.0Hz,0.5 H),7.44(t,J=8.0Hz,1 H),7.37(m,2 H),7.29(m,4 H),6.82(d,J=7.6Hz,0.5 H),6.62(d,J=7.6Hz,0.5 H),4.86(s,1 H),4.82(s,1 H),4.31(s,1 H),4.18(s,1 H),3.39(d,J=7.0Hz,1 H),3.34(m,1 H),2.82(s),1.06(m,1 H),0.58(m,1 H),0.50(m,1 H),0.26(m,2 H)
前體S2 N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-氟苄基)-2-(異喹啉-5-基胺基)乙醯胺
係根據針對合成前體S1闡述之程序使用前體T1及胺20作為起始材料來製備。
前體T1 2-(異喹啉-5-基胺基)乙酸
向冷卻至0℃之5-異喹啉(1g,6.94mmol)於15mL MeCN中之溶液添加1.54mL 50%乙醛酸水溶液及NaBH3CN(872mg,13.9mmol)。將混合物升溫至室溫，且在此溫度下攪拌過夜。然後在減壓下蒸發MeCN，將殘餘物溶解於水(pH=9)中。用醚萃取所得水相。然後用1N HCl溶液酸化水相，且在減壓下蒸發溶劑。用MeOH溶解殘餘物且在SiliaBond® SCX酸管柱上溶析。將其與氨一起釋放。蒸發後，將粗製物溶解於1N HCl水溶液中且在85℃下加熱2h。將揮發物蒸發至乾燥，並在HV下獲得820mg(58%)白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：9.59(s,1 H),8.64(d,J=6.8Hz,1 H),8.48(dd,J 1=6.9Hz,J 2=0.6Hz,1 H),7.86(t,J=8.1Hz,1 H),7.75(m,1 H),7.13(d,J=7.8Hz,1 H),4.23(s,2 H)
實例179 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向{2-[[2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁基酯實例83(30mg,0.052mmol)於1mL DCM中之溶液添加0.15mL TFA。在室溫下將所得黃色溶液攪拌30min，然後傾倒至水上。用飽和NaHCO3水溶液將所得水相鹼化至pH=8-9，然後用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在HV下乾燥後，獲得黃色泡沫狀純標題化合物。
LC-A：t R=0.60min；[M+H]+=475.2
實例177 N-(2-甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺(LC-A：t R=0.70min；[M+H]+=477.2)及實例178外消旋-N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺(LC-A：t R=0.55min；[M+H]+=419.1)係應用針對實例179闡述之方法分別自前體U1及實例65製備。
實例385 2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向(2-(2-((2-(環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯前體U11(58.9mg,0.1mmol)於1mL DCM及0.5mL MeOH中之溶液添加二噁烷中之0.5mL 4N HCl溶液(2mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌30min，然後在減壓下移除揮發物，且在HV下乾燥殘餘物。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物。
LC-F：t R=0.74min；[M+H]+=489.3
在一些情形下，蒸發揮發物後獲得之標題化合物鹽酸鹽不需要進一步純化。在一些其他情形下，將MeOH中之4M HCl添加至製備型HPLC流份中，以在乾燥後獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物。
表23中所列示之實例377-384/386-433/435-446係分別應用針對實例179或實例385闡述之方法中之一種使用相應的前體或實例化合物來製備。
實例434 2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(2,2,2-三氟-乙基胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向2-((2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-((4-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺前體U60(164mg,0.247mmol)及0.5mL AcOH於5mL MeOH中之溶液添加10% Pd/C(26.3mg,0.0247mmol)。在H2氣氛下將懸浮液攪拌8h。然後將粗混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物。LC-F：t R=0.84min；[M+H]+=543.3
前體U1
甲基-{2-[[2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=1.00min；[M+H]+=576.8)係根據針對合成實例8闡述之方法使用前體B2及胺73作為起始材料來製備。
前體U10 (2-(2-((2-乙醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯
向乙醯氯(7.85mg,0.1mmol)於1mL DCM中之溶液添加TEA(10.1mg,0.1mmol)及甲基-{2-[[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁基酯前體J14(54.2mg,0.1mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.5h。將標題化合物之所獲得溶液(LC-G：t R=1.11min；[M+H]+=563.2)原樣用於下一步驟中。
前體U20 5-((2-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸甲酯
向氯甲酸甲酯(10.5mg,0.11mmol)於1mL DCM中之溶液添加TEA(10.1mg,0.1mmol)及甲基-{2-[[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁基酯前體J14(54.2mg,0.1mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.5h。將標題化合物之所獲得溶液(LC-G：t R=1.21min；[M+H]+=519.2)原樣用於下一步驟中。
前體U29 (2-(2-((2-(乙基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯
向異氰酸乙酯(8.2mg,0.11mmol)於1mL DCM中之溶液添加TEA(10.1mg,0.1mmol)及甲基-{2-[[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁基酯前體J14(54.2mg,0.1mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.5h。將標題化合物之所獲得溶液(LC-G：t R=1.11min；[M+H]+=592.2)原樣用於下一步驟中。
表24中所列示之前體U2-U9/U11-U19/U21-U28/U30-U63係應用針對合成前體U1闡述之方法中之一種自前體B2及胺73或來自前體J14之前體U10、前體U20及前體U29使用相應的試劑來製備。
實例180 外消旋-N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙醯胺
向N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺實例178(12mg,0.0287mmol)於0.5mL MeOH中之溶液添加一滴36.5%甲醛水溶液(20mg,0.243mmol)，然後添加NaBH4(2mg,0.0529mmol)，且在室溫下將所得溶液攪拌1h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物於飽和NaHCO3水溶液與DCM之間分配。用DCM將所 得水相萃取兩次。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物獲得白色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.56min；[M+H]+=433.1
實例447 N-[2-(環丁基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-[2-(環丁基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺實例179之二鹽酸鹽(50mg,0.089mmol)於1mL MeOH中之溶液添加環丁酮(31mg,0.443mmol)、ZnCl2(24.1mg,0.177mmol)及NaBH3CN(19.5mg,0.31mmol)。在室溫下將所得黃色混合物攪拌過夜。添加水且用DCM將所得有機相萃取三次。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.63min；[M+H]+=529.1
表25中所列示之實例448-453係應用針對實例447闡述之方法分別使用相應的實例化合物及酮來製備。
實例181 8-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-(羧甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體V1(884mg,2.42mmol)於20mL DCM中之溶液添加N-苄基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺 胺7(432mg,2.42mmol)、HATU(1106mg,2.91mmol)及DIPEA(783mg,6.06mmol)。在室溫下將所得棕色懸浮液攪拌1h。相繼用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/MeOH梯度100：0至80：20)獲得棕色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.73min；[M+H]+=467.08
表26中所列示之實例182-184/455-543係應用針對實例181闡述之方法分別使用相應的前體及胺來製備。
表26：實例182-184/455-543
前體V1 8-(羧甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁 基酯前體W1(2.24g,5.02mmol)於60mL THF中之溶液添加10.8mL(10.8mmol)1M LiOH水溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1h。在減壓下移除有機溶劑，且用水稀釋所得水性混合物。用DCM將所得水相萃取兩次。然後經由添加1N HCl水溶液將水相製成酸性(pH=3)，且用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾，然後在減壓下移除溶劑，以獲得825mg(54%)標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.80min；[M+H]+=307.12
前體V2’
(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸鹽酸鹽係根據針對合成前體B3’闡述之方法來製備。在此具體情形下，使用1當量LiOH，且藉由直接添加過量1M HCl水溶液至反應混合物且將溶液蒸發至乾燥，然後在HV下乾燥粗殘餘物，獲得前體V2’之粗HCl鹽。在此情形下，獲得前體V2’之鹽酸鹽與1當量LiCl之混合物。
LC-B：t R=0.36min；[M+H]+=221.2
前體V4’(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙酸鹽酸鹽(LC-A：t R=0.50min；[M+H]+=261.4，1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：6.92(dd,J1=7.9Hz,J 2 =7.5Hz,1 H),6.33(d,J=7.5Hz,1 H),6.20(d,J=7.9Hz,1 H),4.69(m,1 H),3.24(d,J=3.6Hz,2 H),3.17(s,2 H),2.94(t,J=7.4Hz,1 H),2.71(t,J=5.4Hz,2 H),2.50(m,2 H),2.10(m,2 H),1.88(m,2 H),1.69(m,2 H))、前體V5’(2-(2-順-氟環丙烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基乙酸鹽酸鹽(LC-A：t R=0.65min；[M+H]+=293.4)及前體V9’(2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸(LC-A：t R=0.58min；[M+H]+=249.1)係應用針對自前體W2合成前體V2闡述之方法分別使用前體W4、前體W5及前體W9來製備。
前體V3 2-((2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)胺基)乙酸
a) 8-胺基-2-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將2-甲基-8-硝基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽[Synthesis 2007,(7),981-983]於6mL EtOAc及0.6mL EtOH中之溶液提交給具有Pd/C柱之H-Cube裝置中之氫化條件(5% Pd,30℃，全H2模式，1ml/min)。在減壓下蒸發溶劑，獲得61mg(100%)淺黃色固體狀子標題化合物。
LC-B：t R=0.45min；[M+H]+=177.3
b)使61mg(0.346mmol)8-胺基-2-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮在與合成前體B24相同之條件下反應，以獲得51mg(63%)黃色固體狀標題化合物。
LC-B：t R=0.60min；[M+H]+=234.9；1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(t,J=7.8Hz,1 H),6.46(d,J=7.3Hz,1 H),6.42(d,J=8.5Hz,1 H),4.02(s,2 H),3.52(t,J=6.6Hz,2 H),3.14(s,3 H),2.93(t,J=6.6Hz,2 H)
前體V6’ (2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸鹽酸鹽
向N-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯前體W6(1.15g,2.77mmol)於10mL THF中之溶液添加LiOH(128mg,1.94mmol)於4mL水中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌4h。然後再添加溶於1mL水中之LiOH(47mg,1.11mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h。然後再添加溶於1mL水中之LiOH(58mg,1.39mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然後再添加溶於1mL水中之LiOH(82mg,1.94mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h。然後添加2M HCl水溶液(4mL,8.03mmol)，且蒸發反應混合 物直至乾燥。此獲得呈含有過量LiCl之白色固體狀混合物形式之標題化合物。LC-A：t R=0.50min；[M+H]+=264.1
前體V7’(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸鹽酸鹽(LC-A：t R=0.50min；[M+H]+=261.2)及前體V8’(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸鹽酸鹽(LC-A：t R=0.45min；[M+H]+=235.2)係應用針對自前體W6合成前體V6闡述之方法分別使用前體W7及前體W8來製備。
前體W1 8-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
a) 2-(異喹啉-8-基胺基)乙酸乙酯
向含有8-溴異喹啉(3g,14.4mmol)之圓底燒瓶添加Cs2CO3(13.2g,40.4mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(2.21g,15.9mmol)、BINAP(449mg,0.72mmol)及Pd2(dba)3(0.397g,0.433mmol)，然後添加50mL甲苯。在80℃下將所得棕色懸浮液攪拌2h，在50℃下攪拌過夜，然後在110℃下攪拌9h。
冷卻後，經矽藻土過濾懸浮液。用EtOAc將矽藻土濾餅沖洗三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中蒸發溶劑，獲得4.64g棕色油狀物。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc梯度90：10至0：100)獲得2.33g(70%)黃色固體狀子標題化合物。
LC-B：t R=0.47min；[M+H]+=231.2；1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(s,1 H),8.52(d,J=5.7Hz,1 H),7.58(d,J=5.7Hz,1 H),7.53(t,J=7.9Hz,1 H),7.20(d,J=8.2Hz,1 H),6.54(d,J=7.7Hz,1 H),5.49(s,1 H),4.34(q,J=7.1Hz,2 H),4.09(d,J=4.9Hz,2 H),1.36(t,J=7.1Hz,3 H)
b) (1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸乙酯
向2-(異喹啉-8-基胺基)乙酸乙酯(2.3g,9.89mmol)於在Ar氣氛下吹掃之200mL AcOH中之溶液添加PtO2(606mg,2.67mmol)。將燒瓶置於H2氣氛下。在室溫下將粗懸浮液攪拌過夜。然後經矽藻土移除固體，且用AcOH將矽藻土濾餅洗滌兩次。在減壓下將合併之有機相蒸發至乾燥。將甲苯添加至乾燥殘餘物中，且再次在減壓下移除溶劑。在HV下乾燥所獲得之粗固體。此獲得3.45g(145%)仍含有AcOH之子標題化合物。
LC-B：t R=0.49min；[M+H]+=235.2
c)向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸乙酯(3.45g,9.57mmol)於100mL DCM中之溶液添加TEA(1.45g,14.4mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(2.09g,9.57mmol)。在室溫下將所得棕色溶液攪拌2.5h。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾，然後在減壓下蒸發。此獲得在HV下乾燥後2.24g(70%)棕色油狀標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.98min；[M+H]+=335.2
前體W2 (2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸乙酯
a) 8-(乙氧基羰基甲基-胺基)-2-甲基-異喹啉鎓碘化物
向根據針對合成步驟a)之前體W1闡述之方法製備之2-(異喹啉-8-基胺基)乙酸乙酯(130mg,0.565mmol)於2mL丙酮中之溶液添加MeI(185mg,1.3mmol)。在室溫下將黃橙色懸浮液攪拌4h。將形成之黃色固體過濾，用丙酮沖洗且在HV下乾燥。此獲得120mg(59%)黃色固體狀子標題化合物。
LC-B：t R=0.47min；[M+H]+=245.2；1H-NMR(CDCl3)δ：11.30(s,1 H),8.15(m,1 H),7.93(m,1 H),7.87(m,2 H),7.20(d,J=7.8Hz,1 H),6.69(d,J=8.3Hz,1 H),4.54(s,3 H),4.26(m,4 H),1.32(t,J= 7.1Hz,3 H)
b)向冷卻至0℃之8-(乙氧基羰基甲基-胺基)-2-甲基-異喹啉鎓碘化物(120mg,0.322mmol)於3mL MeOH及0.5mL水中之溶液添加NaBH4(71mg,1.87mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。然後在減壓下移除MeOH，且將剩餘部分傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。此有機相不含產物。用EtOAc將水相再萃取兩次。用鹽水洗滌所得合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。此獲得71mg(89%)黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.48min；[M+H]+=249.3。
此化合物部分地含有(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸甲酯，LC-B：t R=0.43min；[M+H]+=235.2
前體W4 (2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)胺基乙酸甲酯
向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸乙酯(步驟b之前體W1)(225mg,0.96mmol)於5mL MeOH中之溶液添加環丁酮(337mg,4.8mmol)、ZnCl2(393mg,2.88mmol)及NaBH3CN(181mg,2.88mmol)。在室溫下將所得黃色混合物攪拌3天。添加水且用DCM將所得有機相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。所獲得之黃色油狀標題化合物(80%)未經進一步純化即原樣用於下一步驟中。
前體W5 (2-(2-順-氟環丙烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基乙酸乙酯
向(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸乙酯(步驟b之前體W1)(330mg,1mmol)於4mL DCM中之溶液添加順-2-氟-環丙烷甲酸(104mg,1mmo)、HATU(457mg,1.2mmol)，然後添加DIPEA(324mg, 2.5mmol)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1.5h。將粗混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，且用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。
LC-A：t R=0.79min；[M+H]+=321.2
前體W6 N-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯
向N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯前體AD1(1g,2.73mmol)、K2CO3(0.471g,3.41mmol)於20mL MeCN中之溶液添加烯丙基溴化物(167mg,1.36mol)，且在室溫下將反應混合物攪拌16h。過濾掉白色懸浮液，並用EtOAc洗滌白色固體。在減壓下將濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc梯度80：20)獲得425mg(42%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.65min；[M+H]+=371.0
前體W7 N-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯
向N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯前體AD1(1097mg,2.99mmol)於20mL DCM中之溶液添加環丙烷甲醛(231mg,3.29mmol)、DIPEA(773mg,5.98mmol)及NaBH(OAc)3(761mg,3.59mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌1h。
添加10mL DCM及15mL飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發至乾燥。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/MeOH梯度100：0至90：10)獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.67min；[M+H]+=385.1
前體W8
N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯(LC-A：t R=0.65min；[M+H]+=359.2)係應用針對自前體AD1合成前體W7闡述之方法使用乙醛作為試劑來製備。
前體W9 (2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙酸乙酯
係遵循針對合成步驟d)之前體C22闡述之方法使用8-胺基-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮替代5-胺基-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮作為起始材料來製備。
8-胺基-2-乙基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
a) (2-溴-6-硝基-苄基)-乙基-胺
在室溫下，向2-溴-6-硝基苯甲醛(2.5g,10.9mmol)於40mL MeOH中之溶液添加THF中之2M乙胺溶液(5.5ml,10.9mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌30min，然後在5℃下緩慢添加NaBH4(473mg,12.5mmol)，並在室溫下將混合物攪拌21h。然後添加NaBH4(150mg,3.97mmol)及THF中之2M乙胺溶液(0.8mL,1.6mmol)。在室溫下再保持2.5h後，添加水且在減壓下移除MeOH。用EtOAc將水層萃取三次。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮至乾燥。
藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至70：30)獲得305mg(11%)橙色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.45min；[M+H]+=258.9；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.33(t,J=8.1Hz,1 H),7.80(d,J=8.1Hz,1 H),7.86(d,J=8.0Hz,1 H),4.15(s,1 H),2.82(q,J=7.1Hz,1 H),1.20(t,J=7.1Hz,2 H)
b) (2-溴-6-硝基-苄基)-乙基-胺基甲酸第三丁基酯
向(2-溴-6-硝基-苄基)-乙基-胺(305mg,1.18mmol)於無水DCM (10mL1)中之溶液添加TEA(182mg,1.78mmol)及二羰酸二-第三丁基酯(257mg,1.18mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3h。然後用飽和NaHCO3水溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 90：10至75：25)獲得329mg(78%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.97min；[M+H]+=359.1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(d,J=8.0Hz,1 H),7.59(d,J=8.0Hz,1 H),7.30(m,1 H),4.82(s,2 H),3.12(bs,2 H),1.42(bs,9 H),1.05(t,J=7.0Hz,3 H)
c){2-[(第三丁氧基羰基-乙基-胺基)-甲基]-3-硝基-苯基}-乙酸第三丁基酯
在氬氣氛下，將2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚溶液中)(3.3mL,1.63mmol)添加至(2-溴-6-硝基-苄基)-乙基-胺基甲酸第三丁基酯(325mg,0.905mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.0452mmol)及2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(17.8mg,0.0452mmol)於無水5mL二噁烷中之混合物中。在50℃下將反應混合物加熱16h。冷卻後，再添加2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(18mg,0.0457mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.0452mmol)及2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中)(1.7mL,0.815mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌5h，然後在80℃下攪拌19h。冷卻後，添加2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(18mg,0.0457mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.0452mmol,0.05當量)及2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中)(1.7mL,0.815mmol)，且在80℃下將所得反應混合物加熱4h。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc/TEA 95：5：0.1)獲得57mg(16%)黃色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=1.03min；[M+H]+=395.2
d) 2-乙基-8-硝基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
將{2-[(第三丁氧基羰基-乙基-胺基)-甲基]-3-硝基-苯基}-乙酸第三丁基酯(55mg,0.139mmol)溶解於冷卻至0℃之1mL TFA/DCM(2：1)混合物中。在0℃下將所得溶液攪拌1h，然後在室溫下攪拌5h。在減壓下在不加熱下移除溶劑。用DCM將粗殘餘物溶解3次，且每次皆在減壓下蒸發溶劑。將粗殘餘物溶解於1mL吡啶中，添加DCC(83.4mg,0.404mmol)及DMAP(51.4mg,0.421mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.5h。添加水，且用EtOAc將所得水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。
藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/MeOH 100：0至95：5)獲得30mg(100%)黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.70min；[M+H]+=262.1 e)向2-乙基-8-硝基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(30mg,0.136mmol)於1mL丙酮中之溶液添加飽和NH4Cl水溶液。將反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加Zn粉(92mg,23mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加EtOAc以及無水硫酸鈉(1g)。將所得懸浮液攪拌15min，然後經矽藻土過濾，且用etOAc沖洗，然後用EtOAC/MeOH(9：1)沖洗。在減壓下移除溶劑以獲得淡黃色固體狀純標題化合物。
LC-A：t R=0.440min；[M+H]+=232.1
前體AD1 N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基乙酸乙酯鹽酸鹽
a) 8-(N-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯
向8-(乙氧基羰基甲基-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體W1(1.6mg,4.78mmol)於20mL DCM中之溶液添加TEA (4.84g,47.8mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌5min。然後逐滴添加TFAA(4.56g,21.5mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌30min。添加飽和NaHCO3水溶液，並用DCM將所得水相萃取兩次。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發，以提供黃色油狀子標題化合物，其仍含有TEA但原樣用於下一步驟中。
LC-A：t R=0.98min；[M+H]+=431.0 b)向粗8-(N-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.6g,4.78mmol)於15mL DCM中之溶液逐滴添加二噁烷中之4N HCl溶液(8.5mL,33.5mmol)，且在室溫下將混合物攪拌30min，在60℃下攪拌2h。冷卻後，在減壓下移除所有揮發物，以獲得黃色固體狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.61min；[M+H]+=332.1
實例185 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺
a) N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X1(50mg,0.084mmol)於0.5mL MeOH及0.25mL水中之溶液添加乙醛(7.9mg,0.179mmol)，且在室溫下將所得溶液攪拌10min。然後添加NaBH3CN(29.3mg,0.467mmol)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。然後再添加乙醛(7.9mg,0.179mmol)，且在室溫下將所得溶液再攪拌3h。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液上，且用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥，此獲得黃色固體狀粗子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.48min；[M+H]+=491.2
b)向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺(41.2mg,0.084mmol)於1mL MeOH中之溶液添加0.5mL水及K2CO3(69.7mg,0.504mmol)，且在65℃下所得混合物攪拌4h。冷卻後，用水稀釋混合物，並用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥，且藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.46min；[M+H]+=395.3
實例188 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺
a) N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X1(50mg,0.084mmol)於0.6mL DCM中之溶液添加TEA(34mg,0.336mmol)及丙醯氯(8.5mg,0.092mmol)，且在室溫下將所得黃色溶液攪拌1h。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液上，並用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥，此獲得黃色固體狀粗子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.63min；[M+H]+=519.1
b)將來自步驟a)之粗N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺提交給製備步驟b)之實例185之條件，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.61min；[M+H]+=423.1
實例190 8-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-甲酸甲酯
a) 8-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X1(50mg,0.084mmol)於0.6mL DCM中之溶液添加TEA(34mg,0.336mmol)及氯甲酸甲酯(8.7mg,0.092mmol)，且在室溫下將所得黃色溶液攪拌2h。將混合物傾倒至飽和水NaHCO3溶液上，並用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥，此獲得黃色固體狀粗子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.65min；[M+H]+=521.1
b)將來自步驟a)之粗製物甲基8-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯提交給製備步驟b)之實例185之條件，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.64min；[M+H]+=425.1
實例544 N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
a) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(2-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X1(20mg,0.035mmol)於1mL DCM中之溶液添加甲烷磺醯氯(4mg,0.035mmol)、吡啶(2.8mg,0.035mmol)及DMAP(0.43mg,0.0035mmol)，且在室溫下將所得黃色溶液攪拌過夜，然後再添加甲烷磺醯氯(4mg,0.035 mmol)、吡啶(2.8mg,0.035mmol)及DMAP(0.43mg,0.0035mmol)，並在室溫下將混合物攪拌24h。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液上，且用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥，此獲得黃色固體狀粗子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.76min；[M+H]+=609.2
b)將來自步驟a)之粗N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(2-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙醯胺提交給製備步驟b)之實例185之條件，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.72min；[M+H]+=513.0
表27中所列示之實例186-187/189/191-200/545/548-557/559-560/563-567係應用分別針對實例185、實例188、實例190、實例544闡述之方法中之一種分別使用相應的前體及相應的醛、酮、羧酸醯氯或氯甲酸酯來製備。
實例546 8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸二甲基醯胺
a) 8-(N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-N,N-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X1(20mg,0.035mmol)於0.5mL DCM中之溶液添加二甲基胺甲醯氯(6mg,0.0564mmol)及TEA(5.7mg,0.0564mmol)，且在室溫下將所得黃色溶液攪拌過夜。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液上，且用DCM將所得水相萃取兩次。將合併之有機相蒸發至乾燥，此定量地獲得黃色固體狀子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.77min；[M+H]+=602.4
b)將來自步驟a)之8-(N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-N,N-二甲基-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-甲醯胺提交給製備步驟b)之實例185之條件，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.72min；[M+H]+=506.3
實例547 8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲基醯胺
a)8-(N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-N-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
在室溫下，向甲基胺鹽酸鹽(3.81mg,0.0564mmol)於0.5ml MeCN中之溶液添加Na2CO3(10.4mg,0.123mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(9.24mg,0.0459mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。然後添加甲基胺鹽酸鹽(3.81mg,0.0564mmol,1.6當量)及Na2CO3(10.4mg,0.123mmol,3.5當量)，且在室溫下將混合物攪拌4h。然後逐滴添加0.5ml MeCN中之N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X1(20mg,0.035mmol)及TEA(0.00737ml,0.0529mmol,1.5當量)，並在室溫下將反應混合物攪拌4h。然後添加水且用EtOAc萃取所得水相。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。粗子標題化合物未經進一步純化即使用
LC-B：t R=0.73min；[M+H]+=588.2
b)將來自步驟a)之8-(N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-N-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺提交給製備步驟b)之實例185之條件，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.69min；[M+H]+=492.3
表28中所列示之實例561-562係應用針對實例547闡述之方法分別 使用前體X6及相應的胺來製備。
實例558 N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
向N-{[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X6(75mg,0.132mmol)於5mL甲苯中之溶液添加TEA(53.5mg,0.529mmol)，且在室溫下將所得溶液攪拌10min，然後添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(60.4mg,0.265mmol)，並在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然後添加TEA(53.5mg,0.529mmol)及2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(60.4mg,0.265mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌72h。添加水並用DCM萃取所得水相。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製物溶解於5mL MeOH中，且添加K2CO3(108mg,0.78mmol)及水，並在65℃下將所得混合物攪拌過夜。然後用少量水稀釋混合物，隨後添加DCM且分離各相。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物以獲得橙色固體狀標題化合物。
LC-A：t R=0.78min；[M+H]+=517.2
前體X1 N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺二鹽酸鹽
a) 8-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯實例181(723mg,1.22mmol)於15mL DCM中之溶液添加TEA(1.34g,13.4mmol)，且在室溫下將所得溶液攪拌5min。然後緩慢逐滴添加TFAA(1.18g,5.66mmol)，並在室溫下將所得棕色溶液攪拌1h。用水、然後用鹽水將溶液洗滌兩次。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠墊上之快速過濾(溶析劑：EtOAc 100%，然後EtOAc/MeOH/氨8：2：0.2)純化粗殘餘物，以獲得508mg(74%)黃色泡沫狀子標題化合物。
LC-B：t R=0.75min；[M+H]+=563.1
b)向8-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(592mg,1.05mmol)於8mL二噁烷中之溶液添加二噁烷中之3.7mL 4N HCl溶液(14.8mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物與DCM共蒸發兩次。最後，在HV下乾燥固體殘餘物。此定量地獲得572mg極易吸濕之淺黃色泡沫狀標題化合物，其在靜置時變成油狀物。
LC-B：t R=0.45min；[M+H]+=463.0
表29中所列示之前體X2-X4/X6-X8係應用針對前體X1闡述之方法分別使用相應的前體Y2-Y4/Y6-Y8來製備。
表29：前體X2-X4/X6-X8
表30中所列示之前體Y2-Y4/Y6-Y8係應用針對實例181闡述之方法分別使用前體V1或前體V4及相應的胺來製備。
前體V4
8-(羧甲基-胺基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(LC-A：t R=0.81min；[M+H]+=335.3；1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(d,J=8.2Hz,1 H),6.77(s,1 H),6.64(dd,J 1=8.2Hz,J 2=1.9Hz,1 H),5.22-6.12(bs,1 H),4.55(m,2 H),4.01(s,2 H),3.40(bs,2 H),1.51(s,9 H),1.26(s,6 H))係根據針對合成前體V1闡述之方法自前體W10開始製備。
前體W10 8-(乙氧基羰基甲基-胺基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-胺基-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯(400mg,1.45mmol)於5mL MeCN中之溶液添加DIPEA(187mg,1.45mmol)，且在室溫下將混合物攪拌15min。然後添加溴乙酸乙酯(242mg,1.45mmol)，並在60℃下將所得溶液攪拌2h，然後在室溫下攪拌過夜。然後將混合物傾倒至水上，用DCM將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機相，然後用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠墊上之快速過濾(溶析劑：EtOAc/庚烷1：4)純化粗殘餘物，以獲得385mg(73%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.96min；[M+H]+=363.3；1H-NMR(CDCl3)δ：6.93(d,J=7.7Hz,1 H),6.61(s,1 H),6.51(dd,J 1=8.2Hz,J 2=1.5Hz,1 H),4.54(d,J=9.1Hz,2 H),4.27(q,J=7.1Hz,2 H),3.92(s,2 H),3.40(s,2 H),1.50(s,9 H),1.32(t,J=7.2Hz,3 H),1.26(s,6 H)
實例201 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺
向N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X5(50mg,0.114mmol)及甲醛(8.5mg,0.284mmol)於0.25mL水及0.5mL MeOH中之溶液添加NaBH3CN(17.8mg,0.284mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，並用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.43min；[M+H]+=382.1
表31中所列示之實例202-203/205係應用針對實例201闡述之方法中之一種分別使用前體X5及相應的醛來製備。
實例204 8-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯
向N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X5(50mg,0.114mmol)於1mL DCM中之溶液添加TEA(46mg,0.454mmol)及氯甲酸甲酯(10.7mg,0.114mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，並用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.63min；[M+H]+=426.4
實例206 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺
向N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺二鹽酸鹽前體X5(50mg,0.114mmol)於1mL DCM中之溶液添加TEA(46mg,0.454mmol)及丙醯氯(11.6mg,0.114mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，並用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得無色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.60min；[M+H]+=424.3
實例207 2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺(LC-B：t R=0.67min；[M+H]+=472.3)係根據針對製備實例206闡述之方法使用苯甲醯氯替代丙醯氯來製備。
前體X5 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺二鹽酸鹽
向8-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體Y5(509mg,1.09mmol)於8mL二噁烷中之溶液添加二噁烷中之3.82mL(15.3mmol)4N HCl溶液。在室溫下將所得淡黃色溶液攪拌2h。在減壓下移除揮發物，將殘餘物溶解於DCM中，且在減壓下移除溶劑。將此最後程序重複三次。此獲得480mg(100%)淺黃色固體狀標題化合物。
LC-B：t R=0.43min；[M+H]+=368.1
表32中所列示之前體X9/X12-X14係應用針對前體X5闡述之方法分別使用相應的前體Y9/Y12-Y14來製備。
前體Y5 8-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-羧甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體V11(400mg,1.3mmol)、N-苄基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺 胺7(232mg,1.3mmol)及HATU(594mmol,1.56mmol)於8mL DCM中之溶液添加DIPEA(421mg,3.25mmol)。在室溫下將所得黃色懸浮液攪拌2h。然後添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相且經MgSO4乾燥，過濾，然後在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/MeOH 100：0至80：20)獲得509mg(84%)黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.73min；[M+H]+=468.1
表33中所列示之前體Y9/Y12-Y14係應用針對前體Y5闡述之方法分別使用相應的前體V11-V14來製備。
前體V11 8-羧甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-乙氧基羰基甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體W11(1.39g,3.85mmol)於50mL THF中之溶液添加1M LiOH水溶液(20.8mL,20.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2.5h。然後添加2M HCl水溶液直至pH=4，且用EtOAc將所得酸性水相萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發溶劑，且在HV下乾燥，獲得1.21g(100%)黃色固體狀標題化合物，其 原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.82min；[M+H]+=308.1；1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.51(bs,1 H),7.13(t,J=7.9Hz,1 H),6.81(d,J=7.6Hz,1 H),6.62(d,J=8.1Hz,1 H),4.67(m,4 H),3.65(t,J=5.4Hz,2 H),2.83(t,J=5.6Hz,2 H),1.51(s,9 H)
表34中所列示之V12-V13係應用針對前體V11闡述之方法分別使用相應的前體W12-W13來製備。
前體W11 8-乙氧基羰基甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向8-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯[Bioorg.及Med.Chem.Letters 2006,16(13),3415-3418](300mg,1.2mmol)於5mL丙酮中之溶液添加K2CO3(249mg,1.8mmol)及溴乙酸乙酯(201mg,1.2mmol)。在70℃下將所得混合物攪拌2h。冷卻後，將其傾倒至水上。用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發溶劑，且在HV下乾燥，定量地獲得黃色油狀標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.98min；[M+H]+=336.1；1H-NMR δ：7.13(t,J=7.9Hz,1 H),6.78(d,J=7.7Hz,1 H),6.59(d,J=8.1Hz,1 H),4.65 (s,2 H),4.58(s,2 H),4.28(m,2 H),3.66(t,J=5.7Hz,2 H),2.87(t,J=5.8Hz,2 H),1.51(s,9 H),1.32(t,J=7.1Hz,4 H)
表35中所列示之W12-W13係應用針對前體W11闡述之方法分別使用相應的起始材料來製備。
前體V14 8-((E)-2-羧-乙烯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
係根據針對合成前體E1闡述之方法使用8-甲醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯替代5-甲醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯來製備。
LC-A：t R=0.85min；[M-tBu+MeCN]+=289.2
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.01(d,J=15.7Hz,1 H),7.49(m,1 H),7.23(m,2 H),6.40(d,J=15.7Hz,1 H),4.75(s,2 H),3.68(t,J=5.8Hz,2 H),2.90(t,J=5.8Hz,2 H),1.53(m,9 H)
實例208 N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基)-乙醯胺
a) N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-乙醯胺
向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺二鹽酸鹽前體Z1(50mg,0.0853mmol)及甲醛(2.6mg,0.0853mmol)於1mL MeOH及0.25mL水中之溶液添加NaBH3CN(13.4mg,0.213mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發有機相以獲得29mg(73%)黃色油狀粗子標題化合物。
b)向N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-2,2,2-三氟-N-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-乙醯胺(24.6mg,0.0531mmol)於1mL MeOH及0.5mL水中之溶液添加K2CO3(44mg,0.319mmol)。在65℃下將所得混合物攪拌2h，然後在室溫下攪拌過夜。冷卻後，添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發有機相，且藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.43min；[M+H]+=367.1
實例209
N-苄基-2-(2-環丙基甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺(LC-B：t R=0.47min；[M+H]+=407.1)係根據針對製備實例208闡述之方法使用前體Z1及環丙烷甲醛作為起始材料來製備。
前體Z1 N-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺二鹽酸鹽
a) 4-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯
向4-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯前體AA1(270mg,0.495mmol)於5mL DCM中之溶液添加TEA(200mg,1.98mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌5min，然後添加TFAA(208mg,0.99mmol)，並在室溫下將所得混合物攪拌1h。用水及鹽水洗滌有機相。經MgSO4乾燥有機相，過濾並在減壓下移除溶劑，以獲得214mg(79%)黃色油狀子標題化合物。
LC-B：t R=0.75min；[M+H]+=549.0
b)向4-[{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯(210mg,0.383mmol)於5mL二噁烷中之溶液添加二噁烷中之1.34mL 4N HCl溶液。在室溫下將所得棕色懸浮液攪拌過夜。將溶劑與EtOAc共蒸發兩次。在HV下乾燥後，此獲得228mg(114%)仍含有一些二噁烷之標題化合物。將其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.48min；[M+H]+=448.9
前體AA1 4-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯
向4-(羧甲基-胺基)-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯前體AB1(300mg,1.03mmol)及N-苄基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺 胺7(183mg,1.03mmol)及HATU(468mg,1.03mmol)於5mL DCM中之溶液添加DIPEA(332mg,2.57mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加飽和NaHCO3水溶液，且用DCM將所得水相萃取兩次。在減壓下蒸發合併之有機相。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：EtOAc/MeOH 100：0至80：20)獲得339mg(73%)黃色油狀標題化合物。
LC-B：t R=0.73min；[M+H]+=453.1
前體AB1 4-(羧甲基-胺基)-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯
向4-(乙氧基羰基甲基-胺基)-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯前體AC1(1.09g,3.06mmol)於50mL THF中之溶液添加18.4mL(18.4mmol)1N LiOH水溶液，在室溫下將所得混合物攪拌過夜。用2N HCl水溶液將混合物酸化至pH=4，且用DCM將所得水相萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，以獲得833mg(93%)紫色固體狀標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.77min；[M+H]+=293.0；1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.06(t,J=7.7Hz,1 H),6.56(t,J=6.7Hz,1 H),6.30(dd,J 1=8.0Hz,J 2=1.3Hz,1 H),4.52(d,J=10.5Hz,2 H),4.42(d,J=11.4Hz,2 H),3.82(s,2 H),1.47(d,J=5.4Hz,9 H)
前體AC1 4-(乙氧基羰基甲基-胺基)-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯
a) 4-胺基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯
向4-胺基-異吲哚啉[J.Pharm.Sci.1964,53,981](500mg,3.73mmol)於10mL二噁烷中之溶液添加1N NaOH水溶液(3.73mL,3.73mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(813mg,3.73mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc將所得水相萃取兩次。用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥。然後將其過濾且在減壓下移除溶劑。在HV下乾燥後，獲得769mg(88%)子標題化合物。將其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.69min；[M-第三-Bu+MeCN]+=220.1
b)向4-胺基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁基酯(769mg,3.02mmol)於10mL MeCN中之溶液添加DIPEA(585mg,4.53mmol)及溴乙酸乙酯(504mg,3.02mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌17h。冷卻後，將混合物傾倒至水上，且用DCM將所得水相萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機相。經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。 此定量地獲得棕色油狀標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.94min；[M+MeCN]+=321.1
實例568 3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基甲基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-脲
在室溫下，將1-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基甲基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-脲前體AD1(89mg,0.18mmol)及環丙烷甲醛(12.6mg,0.18mmol)於1mL MeOH及0.5mL水中之溶液攪拌5min。然後添加NaBH3CN(28.3mg,0.45mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。然後將其傾倒至飽和NaHCO3水溶液中，並用DCM將所得水相萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC(方法E)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.58min；[M+H]+=486.3
前體AE1 1-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基甲基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-脲
向5-[3-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苄基)-脲基甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯前體AF1(170mg,0.197mmol)於5mL DCM中之溶液添加0.5mL TFA。在室溫下將淡黃色溶液攪拌過夜。然後將反應混合物傾倒至水中。然後用飽和NaHCO3水溶液鹼化(pH=8-9)所得水相，且用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。此定量地獲得黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.54min；[M+H]+=435.2
前體AF1 5-[3-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苄基)-脲基甲基]-3,4-二氫- 1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯
向冷卻至0℃之5-胺基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯[CAS編號1196156-49-6](150mg,0.549mmol)於0.5mL水中之溶液添加CDI(125mg,0.768mmol)。經1h將所得懸浮液升溫至室溫，然後添加N,N-二甲基-N'-(2-三氟甲基-苄基)-乙烷-1,2-二胺 胺45(189mg,0.768mmol)，且在室溫下將反應物攪拌過夜。然後將混合物稀釋於DCM中且分離各層。用DCM將水相萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 95：5至60：40)獲得128mg(44%)黃色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.80min；[M+H]+=535.6
實例569 3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基甲基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-脲
a) 2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-甲腈
在室溫下，向1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈鹽酸鹽(500mg,2.57mmol)於8mL DCM中之溶液添加環丙烷甲醛(180mg,2.57mmol)及DIPEA(398mg,3.08mmol)。將溶液攪拌10min，然後添加NaBH(OAc)3(1089mg,5.14mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，然後將其傾倒至水中，且用DCM將所得水相萃取兩次。在真空中蒸發溶劑，獲得540mg(99%)黃色油狀子標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
LC-B：t R=0.49min；[M+H]+=213.4
b) (2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲胺
在室溫下，向CoCl2(258mg,1.98mmol)於10mL MeOH中之溶液逐滴添加2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-甲腈(540mg,1.65 mmol)於5mL MeOH中之溶液。將所得紫色溶液攪拌10min，然後利用冰浴冷卻至0℃。然後逐份緩慢添加NaBH4(313mg,8.27mmol)，且在0℃下將所得黑色懸浮液攪拌1h，然後在室溫下攪拌過夜。將溶液再冷卻至0℃，且再添加100mg CoCl2及100mg NaBH4，並在室溫下持續攪拌6h。向黑色懸浮液添加飽和NH4Cl水溶液，且在室溫下將此兩相混合物攪拌30min。然後藉由添加25% NH4OH水溶液將其鹼化至pH=12。用DCM將所得水相萃取三次，且用NaCl洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/MeOH 100：0至80：20)獲得75mg(21%)棕色油狀子標題化合物。
LC-A：t R=0.27min；[M+H]+=217.3
c)標題化合物係以下列方式獲得：使用針對合成前體AF1闡述之方法自(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲胺(75mg,0.239mmol)及胺45獲得棕色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.59min；[M+H]+=489.5
實例573： N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺
a)乙酸乙醯氧基-[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基酯
在-10℃下經15min，將剛剛蒸餾之二乙醯氧基乙醯氯(McCaully,R.J.美國專利3,896,170,1975)(1.42g,6.81mmol)於5mL DCM中之溶液逐滴添加至N,N-二甲基-N'-(2-三氟甲基-苄基)-乙烷-1,2-二胺(1.29g,5.24mmol)及KHCO3(2.622g,26.2mmol)於5mL DCM中之懸浮液中。在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加20mL水。分離各層。用20mL DCM將水層萃取兩次。用25mL飽和NaHCO3水溶液及25mL鹽水 洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以遞送2.05g淺黃色油狀子標題化合物；LC-A：R=0.63min；[M+H]+=405.10
b)在40℃下，將乙酸乙醯氧基-[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基酯(552mg,1.23mmol)、乙酸(3.8mg,0.06mmol)及2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺(140mg,0.737mmol)於10mL MeOH中之溶液攪拌18h。將反應混合物冷卻至室溫並用NaBH3CN(77.2mg,1.23mmol)處理，攪拌1.5h，且再用NaBH3CN(38.6mg,0.62mmol)處理18h。用3mL水驟冷反應混合物並在減壓下蒸發。將殘餘物於20mL 1N NaOH水溶液與20mL DCM之間分配。分離各層。用20mL DCM將水層萃取兩次。用25mL鹽水洗滌合併之有機相，然後經MgSO4乾燥。藉由製備型HPLC(方法D)純化粗殘餘物以獲得0.221g黃色固體狀標題化合物。LC-C：t R=0.58min；[M+H]+=477.12
實例574： N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(3-氟-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺(LC-C：t R=0.58min；[M+H]+=496.10)係根據針對實例573闡述之方法自 2-(3-氟-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺製備
2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺係以下列方式獲得：根據上文所闡述之步驟a)之反應B3使用5-胺基異喹啉及1-碘丙烷製備中間體5-胺基-2-丙基-異喹啉-2-鎓碘化物，根據反應步驟b)之反應B3還原該中間體，以獲得淡紅色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.34min；[M+H]+=191.27
2-(3-氟-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺係以下列方式獲得：根據上文所闡述之步驟a)之反應B3使用5-胺基異喹啉及1-氟-3-碘丙烷製 備中間體5-胺基-2-(3-氟丙基)-異喹啉-2-鎓碘化物，根據反應步驟b)之反應B3還原該中間體，以獲得淡紅色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.28min；[M+H]+=209.19
胺構造塊
胺1-162在市面上有售或係遵循下文所闡述之方法中之一種來製備：
胺22 方法A N'-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺
向3-氯-2-甲醯基吡啶(1.5g,10.6mmol)於25mL DCM中之溶液添加2-二甲基胺基-乙胺(1.27mL,11.7mmol)及DIPEA(3.6mL,21.2mmol)。用NaBH(OAc)3(3.37g,15.9mmol)逐份處理所得溶液，且在室溫下攪拌18h。用10mL DCM稀釋反應混合物，且用25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。用20mL DCM將水相萃取兩次。用70mL鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。此獲得無色液體狀標題化合物(1.6g,71%)。LC-A：t R=0.20min；[M+H]+=214.17
胺50 方法B N,N-二甲基-N'-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺
向3-(三氟甲基)苯乙基溴化物(1.34mL,7.9mmol)於20mL EtOH中之溶液添加NaI(3.58g,23.9mmol)。將懸浮液回流1h。將混合物冷卻至室溫，然後逐滴添加2-二甲基胺基-乙胺(4.32mL,39.5mmol)於15mL EtOH中之溶液。在室溫下將混合物攪拌2h，然後回流過夜。將混合物冷卻至室溫，且蒸發EtOH。添加50mL DCM，且過濾掉白色固體。用50mL水洗滌母液，然後用25mL DCM將水相萃取兩 次。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠上之急驟層析(EtOAc/MeOH/TEA 80：18：2)獲得0.84g(41%)淺橙色油狀標題化合物。LC-B：t R=0.50min；[M+H]+=261.22
胺128
方法C
[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-胺
a)(2-三氟甲基-苄基胺基)-乙酸乙酯
在室溫下，向2-(三氟甲基)苯甲醛(0.379mL,2.87mmol)於30mL DCM中之溶液添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽(401mg,2.87mmol)、DIPEA(0.949mL,5.74mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(913mg,4.31mmol)，且在室溫下將混合物攪拌過夜，然後在回流下攪拌6h。將混合物冷卻至室溫，然後用30mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠上之急驟層析(庚烷/EtOAc 1：0至4：1)獲得0.35g無色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.56min；[M+H]+=262.12
b)N-( 第三丁氧基羰基)-(2-三氟甲基-苄基胺基)-乙酸乙酯
在室溫下，向(2-三氟甲基-苄基胺基)-乙酸乙酯(290mg,1.11mmol)於10mL DCM中之溶液添加TEA(0.232mL,1.67mmol)，然後添加二碳酸二-第三丁基酯(242mg,1.11mmol)。在室溫下將混合物攪拌72h。用10mL飽和NaHCO3水溶液洗滌反應混合物，然後用10mL鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，以獲得0.395g無色油狀標題化合物。
LC-A：t R=0.99min；[M+H-C(CH3)]+=305.93
c)在0℃下，將三甲基鋁於甲苯中之2M溶液(1.18mL,2.35mmol)添加至3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(244mg,1.88mmol)於5mL DCE中之溶液中，然後在室溫下將混合物攪拌45min。添加N--(第三 丁氧基羰基)-(2-三氟甲基-苄基胺基)-乙酸乙酯(340mg,0.941mmol)於5mL DCE中之溶液，且在85℃下將反應混合物攪拌2h。將混合物冷卻至0℃並用10mL DCM稀釋。緩慢添加20mL飽和NaHCO3水溶液。用20mL DCM將水層萃取兩次，且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠上之急驟層析(庚烷/EtOAc 4：1至0：1)獲得0.188g淡黃色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.55min；[M+H]+=309.04
胺130 方法D [2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-乙基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺
將硼氫化鈉(225mg,5.94mmol)於5mL THF中之溶液冷卻至0℃，然後在0℃下逐滴添加碘(603mg,2.37mmol)於5mL THF中之溶液。完成添加後，將[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-胺(183mg,0.594mmol)於5mL THF中之溶液緩慢添加至BH3無色溶液中，且然後將反應混合物升溫至室溫，並在室溫下攪拌過夜，然後在70℃下在密封管中攪拌3h。將反應混合物冷卻至0℃且添加25mL水。然後用25mL EtOAc將混合物萃取兩次。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。
然後將粗殘餘物溶解於密封管中之8mL MeOH中，用3mL二噁烷中之4M HCl處理，且在50℃下振盪6h。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於25mL EtOAc中，且用25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠上之急驟層析(庚烷/EtOAc 4：1至3：2)獲得0.161g淡黃色油狀標題化合物。LC-B：t R=0.59min；[M+H]+=295.06
胺142 方法E 外消旋-1-(2-三氟甲基-苄基胺基)-丙-2-醇
在室溫下，向2-(三氟甲基)苄基胺(500mg,2.85mmol)及外消旋-環氧丙烷(0.2mL,2.85mmol)於10mL MeCN中之溶液一次性添加三氟甲烷磺酸鈣(483mg,1.43mmol)。在室溫下將黃色溶液攪拌2h。然後蒸發MeCN，添加25mL水，且用10mL EtOAc將混合物萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：DCM/(MeOH中之0.4% TEA)99：1至95：5)獲得0.504g淡黃色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.49min；[M+H]+=234.24
胺152 方法F 2-甲基-4-(2-三氟甲基-苄基胺基)-丁-2-醇
a)3-((2-(三氟甲基)苄基)胺基)丙酸乙酯
在室溫下，將2-三氟苄基胺(500mg,2.85mmol)及丙烯酸乙酯(0.31mL,2.85mmol)於5mL EtOH中之溶液攪拌過夜。添加25mL水且用20mL DCM將水溶液萃取兩次。用25mL鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 1：1至1：4)獲得0.731g無色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.58min；[M+H]+=276.31
b)3-((第三丁氧基羰基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基)丙酸乙酯
用二碳酸二-第三丁基酯(635mg,3mmol)處理3-((2-三氟甲基-苄基)胺基)丙酸乙酯(430mg,1.5mmol)於5mL THF中之溶液，且在室溫下攪拌過夜。添加2-二甲基胺基-乙胺(264mg,3mmol)，且在室溫下持續攪拌15min。添加25mL飽和NH4Cl水溶液，且用25mL DCM將殘餘水溶液萃取兩次。用25mL鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 19：1至4：1)獲得0.491g無色油狀標題化合物。LC-A：t R=1.01min； [M+H]+=376.25
c)(3-羥基-3-甲基丁基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基甲酸第三丁基酯
在-78℃下在氬下經20min，將3-((第三丁氧基羰基)(2-三氟甲基-苄基)胺基)丙酸乙酯(491mg,1.3mmol)於4mL THF中之溶液添加至1.6M甲基鋰於二乙醚中之溶液(2.28mL,3.65mmol)中。將所得褐色溶液攪拌1.5h，然後藉由添加25mL水驟冷。用25mL EtOAc將混合物萃取兩次。用25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 19：1至0：1)獲得0.253g無色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.94min；[M+H]+=362.23
d)2-甲基-4-((2-(三氟甲基)苄基)胺基)丁-2-醇
用二噁烷中之4N HCl溶液(0.332mL,2.1mmol)處理(3-羥基-3-甲基丁基)(2-(三氟甲基)苄基)胺基甲酸第三丁基酯(253mg,0.7mmol)於5mL DCM中之溶液，且在室溫下攪拌1h。用25mL飽和NaHCO3水溶液處理反應混合物，並用25mL DCM萃取兩次。用25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，以獲得0.178g褐色油狀標題化合物。LC-A：t R=0.56min；[M+H]+=262.31
下表36中所列示之胺在市面上有售或係藉由應用上文所提及方法A、B、C、D、E或F中之任一者使用市售起始材料或構造塊(其合成闡述於表36後)來製備。所製備之胺之特徵在於其LC數據。
構造塊 5-(4-氟-苯基胺基)-吡啶-2-甲醛
a)(6-[1,3]二氧雜環戊-2-基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-胺
將5-溴-2-[1,3]二氧雜環戊-2-基-吡啶(6.8g,29.6mmol)、4-氟苯胺(3.94g,35.5mmol)、Pd2dba3(1.35g,1.48mmol)、XPhos(1.41g,2.96mmol)及NaOtBu(3.98g,41.4mmol)於100mL二噁烷中之懸浮液加熱至100℃且保持5h。將混合物冷卻至室溫，並用100mL EtOAc稀釋且經由矽藻土墊過濾。用100mL 10% NaHCO3水溶液及100mL鹽水洗滌所得溶液。經MgSO4乾燥有機層並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急驟層析(溶析劑：庚烷/EtOAc 1：1至1：2)獲得米黃色固體狀標題化合物(6.8g,88%)。
LC-A：t R=0.60min；[M+H]+=261.06
b)5-(4-氟-苯基胺基)-吡啶-2-甲醛
在氬下，用水(9mL,27.5mmol)及對甲苯磺酸(3.84g,20.2mmol)處理(6-[1,3]二氧雜環戊-2-基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-胺7.001a(3.5g,13.4mmol)於180mL THF中之溶液，且在50℃下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，傾倒在100mL飽和NaHCO3水溶液上，且用100mL EtOAc萃取三次。用100mL鹽水洗滌合併之有機層，且經乾燥MgSO4，過濾並在減壓下蒸發，以遞送米黃色固體狀粗標題化合物(2.9g,100%)。
LC-A：t R=0.75min；[M+H]+=217.18
II.生物分析 活體外分析
根據以下實驗方法來測定式(I)化合物之CXC112受體及CXCR7激動活性。
該分析使用來自DiscoverX之PathHuntert M CHO-K1 CXCR7 b-抑制蛋白細胞系。該系統係基於酶片段互補技術。b-半乳糖苷酶之兩個互補片段係在穩定轉染之細胞內表現。將b-gal之較大部分(稱為酶受體，EA)融合至b-抑制蛋白2之C末端。將較小片段(稱為ProLinkTM標 籤)融合至CXCR7之C末端。活化後，募集b-抑制蛋白，此迫使ProLink與EA相互作用，從而允許b-gal之兩個片段互補且形成能夠水解受質且產生化學發光信號之功能性酶。
自含有細胞解離緩衝液(Invitrogen，編號13151-014)之培養皿分離CHO-K1 CXCR7 b-抑制蛋白細胞，且收集於生長培養基(F12 HAMS 90%(v/v)/FCS 10%(v/v)，青黴素(Penicilin)/鏈黴素(streptomycin)1%(v/v))中。將5000個細胞/孔(於20μl中)接種於384孔板(白壁、透明底；BD Falcon編號353274)中。在37℃/5% CO2下將板培育24小時。然後用20μl OPTIMEM(Invitrogen編號31985)更換培養基且保持3小時至4小時。將測試化合物以10mM溶解於DMSO中，且於DMSO中連續稀釋至最終濃度之200×用於劑量反應曲線。然後將化合物以1：33.3稀釋於HBSS1X中。將5μl/孔之HBSS1X/20mM HEPES/0.2% BSA添加至分析板中，然後添加5μl/孔之經稀釋化合物。可使用CXCL12(Peprotech編號300-28A)作為參考激動劑。在37℃下將板培育90分鐘。將12μl檢測試劑(Path Hunter檢測套組，DiscoveRx，編號93-0001)轉移至分析板，且在室溫下培育1小時。在微量板讀取器(FLUOstar Optima,bmg)中讀取發光信號。所計算EC50值可端視日細胞分析性能而波動。此類波動為彼等熟習此項技術者已知。來自若干量測之平均EC50值以幾何平均值給出。
所例示化合物之激動活性展示於表37中：

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI640510B_C0001
    其中X代表NR 5 ，且Y代表CHRY，其中RY代表氫或(C1-3)烷基；且R 3a 及R 3b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或X代表CHRX，其中RX代表氫或(C1-3)烷基，且Y代表NR 5 ；且R 2a 及R 2b 與其所附接之碳原子一起形成羰基，或R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之兩者獨立地代表氫或(C1-3)烷基；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 中之另外兩者代表氫；或X代表NR 5 且Y代表直接鍵；R 2a 及R 2b 皆代表氫；且R 3a 及R 3b 皆代表氫；或X代表NR 5 ，Y代表-C(O)-；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；或X代表-C(O)-，Y代表NR 5 ；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 5 代表(C1-6)烷基；(C1-4)烷基，其經(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基單取代；乙炔基或(C1-3)烷氧基-羰基；-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；未經取代之5員雜芳基；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；(C2-4)氟烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一或兩個甲基取代基取代；苯基-(C0-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C0-3)烷基-，其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及氰基；(R 1 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及氰基；L 1 代表選自以下各項之1或2員連接體基團：-NH-CH2-*；-NR 16a -CH2-*，其中R 16a 代表(C1-3)烷基；-NH-CHR 16b -*，其中R 16b 代表(C1-3)烷基；-NH-CR 16c R 16d -*，其中R 16c 及R 16d 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基環；-CH2-NH-*；-O-CH2-*；-O-CHR 17a -*，其中R 17a 代表(C1-3)烷基；-O-CR 17b R 17c -*，其中R 17b 及R 17c 與其所附接之碳一起形成(C3-6)環烷基環；-CH2-；-CH2CH2-；-CH=CH-；及-CH=C(CH3)-*；其中星號指示該基團L 1 附接至該羰基之鍵；L 2 代表-(C1-4)伸烷基-或-(C3-4)伸烯基-；Ar 1 代表苯基或5或6員雜芳基；其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；或NR 18a R 18b ，其中R 18a 及R 18b 獨立地代表氫或(C1-3)烷基；且R 4 代表(C2-6)烷基；(C2-5)烷基，其經(C1-4)烷氧基、苄基氧基、氰基或羥基單取代；或經二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-3)烷氧基或羥基；(C2-3)氟烷基，其視情況進一步經一個羥基取代；-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫；(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；(C3-5)烯基；(C3-4)炔基；苄基；-SO2-(C1-3)烷基；(C2-3)氟烷基；或(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子，且其中該(C3-6)環烷基視情況經甲基取代；-(C1-3)伸烷基-CO-R 8 ，其中R 8 代表(C1-4)烷氧基；或R 8 代表NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基，或R 81 及R 82 與其所附接之氮一起形成視情況經兩個氟取代基取代之4至6員飽和環；-(C1-3)伸烷基-SO2-R 9 ，其中R 9 代表(C1-3)烷基或胺基；(C3-6)環烷基或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中該環烷基視情況經-CO-(C1-4)烷氧基或羥基單取代；(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子；及/或兩個甲基取代基，其附接至環氮原子之α位置之環碳原子；及/或環硫環原子處之兩個側氧基取代基；及/或(C1-4)烷基或-CO-(C1-4)烷氧基，其附接至具有自由價之環氮原子；及/或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；及/或在(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基之情形下，附接至環碳原子之甲基，該環碳原子附接至連接(C1-3)烷基；2-側氧基-2,3-二氫吡啶-4-基-(C1-2)烷基；苯基-(C1-3)烷基-或5或6員雜芳基-(C1-3)烷基-，其中該苯基或5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物；其中X代表NR 5 ，且：Y代表CH2；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或Y代表CHR Y ，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或Y代表CH2；R 2a 及R 2b 皆代表(C1-3)烷基；且R 3a 及R 3b 皆代表氫；或Y代表CH2；R 2a 及R 2b 皆代表氫；R 3a 及R 3b 中之一者代表(C1-3)烷基，且R 3a 及R 3b 中之另一者代表氫；或Y代表NR 5 ，且：X代表CH2；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或X代表CHR X ，其中R X 代表(C1-3)烷基；且R 2a 、R 2b 、R 3a 及R 3b 代表氫；或X代表CH2；R 3a 及R 3b 皆代表(C1-3)烷基；且R 2a 及R 2b 皆代表氫；或X代表CH2；R 3a 及R 3b 皆代表氫；R 2a 及R 2b 中之一者代表(C1-3)烷基，且R 2a 及R 2b 中之另一者代表氫；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物；其中R 5 代表(C1-6)烷基；經(C1-3)烷氧基單取代之(C1-4)烷基；-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；苯基；苯基-氧基-；苯基-(C1-3)烷基-；苯基-(C1-3)烷基-氧基-；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)鏈烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基視情況經單取代或二取代，其中取代基獨立地係氟或(C1)氟烷基；或-NR 10a R 10b ，其中R 10a 及R 10b 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基，或R 10a 及R 10b 與其所附接之氮一起形成5至7員飽和環；-SO2-R 11 ，其中R 11 代表(C1-5)烷基或苯基；(C2-4)氟烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該環烷基視情況經一個甲基取代基取代；苯基-(C1-3)烷基-，其中該苯基未經取代；或5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物；其中R 5 代表(C1-6)烷基；經(C1-3)烷氧基單取代之(C1-4)烷基；-CO-R 10 ，其中R 10 代表(C1-5)烷基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；或視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基，其中該環烷基未經取代或經氟單取代或二取代；(C2-4)氟烷基；視情況含有一個環氧原子之(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項3之化合物；其中(R 1 ) n 代表一個獨立地選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物；其中L 1 代表選自以下各項之2員連接體基團：-NH-CH2-*、-O-CH2-*、-CH2CH2-及-CH=CH-；其中星號指示該基團L 1 附接至該羰基之鍵；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物；其中L 2 代表-CH2-；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物；其中Ar 1 代表苯基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；或6員雜芳基；其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；及氰基；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物；其中R 4 代表(C2-5)烷基，其經羥基單取代；或經二取代，其中取代基獨立地係甲氧基或羥基；-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其中R 6 代表氫或(C1-4)烷基；且R 7 代表(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)環烷基；或(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基；(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基，其中該環烷基視情況經羥基單取代；(C4-7)雜環基或(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該(C4-7)雜環基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自：一個側氧基取代基，其附接至環氮之α位置之環碳原子；及/或(C1-4)烷基，其附接至具有自由價之環氮原子；或兩個氟取代基，其附接至環碳原子；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物；其中R 4 代表2-甲氧基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基；2-羥基-3-甲氧基-丙基；-(C2-4)伸烷基-NR 6 R 7 ，其選自2-胺基-乙基、2-甲基胺基-乙基、2-二甲基胺基-乙基、2-二乙基胺基-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、2-(丁基-甲基胺基)-乙基、2-乙基胺基-乙基、2-(乙基-甲基胺基)-乙基、2-(異丙基-甲基胺基)-乙基、2-(二異丙基胺基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丙基甲基)-甲基胺基]-乙基、2-[(環丁基)-甲基胺基]-乙基及2-[(環戊基)-甲基胺基]-乙基；(1-羥基-環戊基)-甲基；(C4-7)雜環基，其選自吡咯啶-3-基、1-甲基-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基及四氫-吡喃-4-基；(C4-7)雜環基-(C1-3)烷基，其選自2-(吡咯啶-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、吡咯啶-3-基-甲基、3-(吡咯啶-1-基)-丙基、[1,4]二噁烷-2-基-甲基、2-(六氫吡
    Figure TWI640510B_C0002
    -1-基)-乙基、2-(六氫吡啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-乙基；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-N-(3-二甲基胺基-丙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-甲基-苄基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-氟-苄基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-N-[2-(丁基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-苯乙基-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-二甲基胺基-丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-鄰甲苯基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-氟-苄基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-((E)-2-甲基-3-苯基-烯丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-苯乙基-乙醯胺；N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2,4-二氟-苄基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-(3-苯基-丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-((E)-3-苯基-烯丙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-((E)-2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氰基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-甲基-胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(6-氯-2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基酯；2-(2-環丙基甲基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；5-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；N-苄基-2-(2-丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-3-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；(E)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯胺；(E)-N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙烯醯胺；{苄基-[(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯基]-胺基}-乙酸乙酯；(E)-N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙烯醯胺；(E)-N-(2-氯-苄基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙烯醯胺；(E)-N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1,1-二側氧基-四氫-116-噻吩-3-基)-丙烯醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺；N-(2-氯-苄基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-苄基-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-丙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(3-甲基-丁基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；5-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-氟-苄基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；8-({[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸異丙基酯；N-苄基-2-(2-苄基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環己基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；8-{[苄基-(2-二甲基胺基-乙基)-胺甲醯基]-甲氧基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-苄基-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-((2-環戊基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺；2-((2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺；及2-((2-(環丙基甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；4-{2-[[2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-乙基}-六氫吡
    Figure TWI640510B_C0003
    -1-甲酸第三丁基酯；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氮雜環庚-1-基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二異丙基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(4-羥基-環己基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[1,4]二噁烷-2-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲烷磺醯基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(乙基-甲基-胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(4-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-4-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(1-羥基-環戊基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(甲基-丙-2-炔基-胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-噻唑-5-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-異噁唑-5-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-乙醯胺；3-{[[2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-乙醯基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺基]-甲基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-噻唑-2-基甲基-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3,3-二甲基-丁基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3,3-二甲基-丁基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-胺基]-乙基}-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-氟-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-8-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-8-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-6-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1S*,2S*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙醯胺；N-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-異丁基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-((1R*,2R*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-丙烯醯胺；(E)-N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-丙烯醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-丙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(1,2-二甲基-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-第二丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[2-(1-環丙基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；[5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸甲酯；2-(2-環丁基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[2-(2,2-二氟-丙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1R*,2R*)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-氰基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丁基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；[5-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸甲酯；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2-甲氧基-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-嘧啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-2-[2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-異丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-[2-(2-甲氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丁烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-[2-(3-甲基-丁醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸丙-2-炔基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸烯丙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氟-乙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙基醯胺；2-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-異丁醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-[2-(2-甲氧基-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丁烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-甲基胺基-乙基)-2-[2-(四氫-呋喃-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸丙-2-炔基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸烯丙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸2-氟-乙基酯；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸乙基醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸異丙基醯胺；5-({[(2-甲基胺基-乙基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁基醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(2,2,2-三氟-乙基胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-溴-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-六氫吡
    Figure TWI640510B_C0004
    -1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-乙基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-六氫吡啶-4-基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-吡咯啶-3-基甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-胺基-乙基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-[2-(環丁基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[甲基-(四氫-呋喃-3-基)-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-[2-(異丙基-甲基-胺基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環丙基甲基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環戊基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[(2-氟-1-甲基-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-{2-[乙基-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(烯丙基-甲基-胺基)-乙基]-3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；3-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-[2-(環丙基-甲基-胺基)-乙基]-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙基]-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-N-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-氟-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-氯-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-苄基-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙基]-乙醯胺；N-苄基-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(1-甲基-六氫吡啶-3-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲烷磺醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸二甲基醯胺；8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲基醯胺；(E)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-丙烯醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2-二甲基-丙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；8-({[(2-二甲基胺基-乙基)-(2-三氟甲基-苄基)-胺甲醯基]-甲基}-胺基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸異丙基酯；2-(2-環己基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙醯基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙烷羰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(吡咯啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-基氧基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-((R)-2-環丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；2-((S)-2-環丙基甲基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1R,2R)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-((1S,2S)-2-氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；3-(2-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基甲基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-脲；2-[2-(2,2-二氟-環丙烷羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-[2-(呋喃-2-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包括作為活性成份之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  14. 如請求項1、8、11或12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作CXCL12受體途徑之調節劑之藥劑。
  15. 如請求項1、8、11或12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、移植排斥及纖維化。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備用來預防或治療選自由以下組成之群之疾病的藥劑：癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、移植排斥及纖維化。
  17. 如請求項1、8、11或12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療癌症；其中該化合物與一或多種化學治療劑及/或放射療法及/或靶向療法組合使用。
  18. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備用來預防或治療癌症的藥劑；其中該藥劑係與一或多種化學治療劑及/或放射療法及/或靶向療法組合使用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
ES2732437T3 (es) 2014-12-01 2019-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores del receptor de CXCR7
US20170112831A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 James MERRITT Use of ccr1 antagonists as a treatment for tumors of the central nervous system
AR109180A1 (es) * 2016-07-28 2018-11-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piperidina como moduladores del receptor cxcl11 / cxcl12 cxcr7
CN110612296A (zh) 2017-05-18 2019-12-24 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯基衍生物
KR102626982B1 (ko) 2017-05-18 2024-01-18 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Pge2 수용체 조절제로서의 피리미딘 유도체
US11339148B2 (en) 2018-01-26 2022-05-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Crystalline forms of the CXCR7 receptor antagonist (3S,4S)-1-Cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058705A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chemocentryx Inhibitors of the binding of chemokines i-tac or sdf-1 to the ccxckr2 receptor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896170A (en) 1969-02-26 1975-07-22 American Home Prod Intermediates for the preparation of 1,3-dihydro-2h-1, -benzodiazepin-2-ones
TR200002427T2 (tr) 1998-02-18 2001-01-22 Neurosearch A/S Yeni bileşikler ve bunların pozitif ampa reseptör modülatörleri olarak kullanımı.
GB9816984D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002222853A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
AU2006315514B2 (en) * 2005-11-10 2012-03-01 Chemocentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2009076404A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
AR091516A1 (es) * 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
ES2732437T3 (es) 2014-12-01 2019-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores del receptor de CXCR7

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058705A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chemocentryx Inhibitors of the binding of chemokines i-tac or sdf-1 to the ccxckr2 receptor

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Publication number Publication date
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