TW201630866A - 免疫調節藥劑 - Google Patents

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馬克西恩 歐西波芙
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莫里恩 凱 雷力
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Abstract

本發明描述調節氧化還原酶吲哚胺2,3-雙加氧酶之化合物，及含有該等化合物之組合物。本發明亦提供該等化合物及組合物用於治療及/或預防由吲哚胺2,3-雙加氧酶介導之一系列不同疾病、病症及病狀，包括癌症及免疫相關病症之用途。

Description

免疫調節藥劑 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年11月5日申請之美國臨時申請案第62/075,678號之優先權，該案之全部內容以引用之方式併入本文中。
吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO；亦稱為IDO1)為在免疫調節中起作用之IFN-γ靶基因。IDO為氧化還原酶及在色胺酸至N-甲醯基-犬尿胺酸之轉化中催化第一及速率限制步驟之兩種酶中之一者。其以在若干細胞群體(包括免疫細胞、內皮細胞及纖維母細胞)中發現之41kD單體形式存在。IDO在物種之間相對非常保守，小鼠與人類在胺基酸水準下共享63%序列一致性。衍生自其晶體結構及定點突變誘發之資料顯示基質結合及基質與鐵結合之雙加氧酶之間的關係為活性所必需。已經鑑定IDO之與IDO共享44%胺基酸序列同源性之同源物(IDO2)，但其功能與IDO在很大程度上不同。(參見例如Serafini,P.等人，Semin.Cancer Biol.,16(1)：53-65(Feb.2006)及Ball,H.J.等人，Gene,396(1)：203-213(Jul.1,2007))。
IDO在免疫調節中發揮主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式顯示。重要地，IDO在T細胞水準下調節免疫性，且在IDO與細胞因子產生之間存在關係。此外，腫瘤藉由上調IDO頻繁地操控免疫功能。因此，調節IDO可對多種疾病、病症及病狀具有治療效果。
在IDO與癌症之間存在病理生理學聯繫。免疫內穩定破壞緊密涉 及腫瘤生長及發展，且在腫瘤微環境中產生IDO似乎幫助腫瘤生長及癌轉移。此外，IDO活性之增加之水準與多種不同腫瘤相關(Brandacher,G.等人，Clin.Cancer Res.,12(4)：1144-1151(Feb.15,2006))。
治療癌症通常需要手術切除，隨後化學療法及放射線療法。由於腫瘤細胞藉由再生原發腫瘤生長及通常更重要地，接種遠端癌轉移來基本上逃脫之能力，標準治療方案顯示高度變化程度之長期成功。治療癌症及癌症相關疾病、病症及病狀之最近進展包含使用併入免疫療法與更傳統化學療法及放射線療法之組合療法。在大多數情形下，與傳統化學療法相比，免疫療法與較少毒性相關，因為其利用患者自身之免疫系統來鑑定及消除腫瘤細胞。
除癌症以外，IDO已經尤其牽涉免疫抑制、慢性感染及自體免疫疾病或病症(例如類風濕性關節炎)。因此，藉由抑制IDO活性來抑制色胺酸降解具有極大治療價值。此外，當T細胞經妊娠、惡性疾病或病毒(例如HIV)遏制時，IDO之抑制劑可用於增強T細胞活化。儘管其作用未同樣定義，IDO抑制劑亦可用於治療患有神經或神經精神疾病或病症(例如抑鬱)之患者。
已經研發IDO之小分子抑制劑以治療或預防IDO相關疾病。舉例而言，IDO抑制劑1-甲基-DL-色胺酸、對(3-苯并呋喃基)-DL-丙胺酸、對[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙胺酸及6-硝基-L-色胺酸已經用於藉由改變色胺酸及色胺酸代謝物之局部細胞外濃度來調節T細胞介導之免疫性(WO 99/29310)。具有IDO抑制活性之化合物進一步報導於PCT公開案第WO 2004/094409號中。
鑒於吲哚胺2,3-雙加氧酶在一系列不同疾病、病症及病狀中發揮之作用及目前IDO抑制劑之限制(例如功效)，需要新穎IDO調節劑及與其相關之組合物及方法。
本發明係關於調節氧化還原酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)之化合物，及包含該等化合物之組合物(例如醫藥組合物)。該等化合物(包括其合成方法)，及組合物在以下詳細地描述。
本發明亦關於該等化合物及組合物用於治療及/或預防一系列不同之藉由IDO整體或部分介導之疾病、病症及病狀之用途。該等疾病、病症及病狀本文中在他處詳細地描述。除非另外指示，否則當在本文中描述本發明化合物之用途時，應理解該等化合物可呈組合物(例如醫藥組合物)形式。
如下文所論述，儘管咸信本發明化合物藉由抑制IDO實現其活性，不需要對化合物之基礎作用機制之精確理解來實踐本發明。設想化合物可替代地經由抑制色胺酸-2,3-雙加氧酶(TDO)活性來實現其活性。亦設想化合物可經由抑制IDO及TDO功能來實現其活性。儘管本發明化合物一般在本文中稱為IDO抑制劑，應理解術語「IDO抑制劑」包涵單獨地經由抑制TDO或IDO起作用之化合物及/或經由抑制IDO及TDO兩者起作用之化合物。
在一個態樣中，本發明提供由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中下標n為1或0；A為-C(O)-、-NH-、-SO2-、-CH2-或-CHR3-；B為一鍵、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-CHR3-；T為一鍵、-CH2-、-NH-、-O-、-OCH2-、-C(O)CH2-或-CR3R4-； 其中當A為-NH-且B為-C(O)-時，則T不為-C(R3)(R4)-；D為N或C(R5)；E為N或C(R6)；V為一鍵、-O-或-C(R5a)2；G為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之9或10員稠合雙環雜芳基；當R2連接至標識為J1之環頂點時，J1為CH、N或C(R2)；R1及R2獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C4鹵烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之3至6員環雜烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且當R1及R2在苯環之相鄰頂點上時，其可接合在一起形成具有一個或兩個獨立地選自O、N及S之環頂點的5或6員環雜烷基環，其中該環雜烷基環視情況經一個至三個選自氟及C1-C3烷基之成員取代；R3及R4獨立地為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6鹵烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5a)2、視情況經取代之-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)m-C(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5a、-(CR5R5)mN(R5a)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5獨立地為H、F、OH、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之-O-C1-C6烷基；各R5a獨立地為H或視情況經取代之C1-C6烷基；R6為H、OH、F、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m獨立地為1、2或3。
在另一態樣中，本發明提供其中式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合之組合物。
在一些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之至少一種本文所描述之IDO抑制劑。本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其係藉由向該個體投與呈有效逆轉或終止IDO介導之免疫抑制之發展的量的IDO抑制劑。在一些實施例中，IDO介導之免疫抑制藉由抗原呈現細胞(APC)介導。
可使用本文所描述之化合物及組合物治療之癌症之實例包括(但不限於)：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌之癌症；神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤、絨膜癌、皮膚基底細胞癌及睪丸精原細胞瘤。在本發明之一些實施例中，癌症為黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、子宮頸癌或卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文進一步論述作為用本發明之化合物及組合物之治療的候選物的癌症。
本發明涵蓋治療接受骨髓移植或周邊血液幹細胞移植之個體之方法，其係藉由投與足以增加對腫瘤抗原之延遲型過敏反應、延遲移植後惡性疾病之復發時間、增加移植後無復發存活時間及/或增加長期移植後存活率之治療有效量之IDO抑制劑。
在某些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)之感染性病症(例如病毒感染)之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少 一種IDO抑制劑(例如本發明之新穎抑制劑)。在一些實施例中，感染性病症為病毒感染(例如慢性病毒感染)、細菌感染或寄生蟲感染。在某些實施例中，病毒感染為人類免疫缺乏病毒或細胞巨大病毒。在其他實施例中，細菌感染為分枝桿菌感染(例如麻風分枝桿菌或結核分枝桿菌)。在其他實施例中，寄生蟲感染為杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、埃塞俄比亞利什曼原蟲(Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)或三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)。在其他實施例中，感染性病症為真菌感染。
在其他實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如人類)之免疫相關疾病、病症或病狀之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種IDO抑制劑(例如較佳為本發明之新穎抑制劑)。下文描述免疫相關疾病、病症及病狀之實例。
可藉由調節IDO活性整體或部分治療或預防之其他疾病、病症及病狀為本文所描述之IDO抑制劑化合物之候選適應症。
本發明進一步涵蓋本文所描述之IDO抑制劑與一或多種額外藥劑之組合之用途。一或多種額外藥劑可具有一些IDO調節活性及/或其可經由不同作用機制起作用。在一些實施例中，該等藥劑包含輻射(例如局部輻射療法或全身輻射療法)及/或非藥理學性質之其他治療模態。當利用組合療法時，IDO抑制劑及一種額外藥劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且治療模態可同時、依序或經由一些其他方案投與。舉例而言，本發明涵蓋其中輻射期隨後為化學治療期之治療方案。組合療法可具有附加或協同效應。下文描述組合療法之其他益處。
在一些實施例中，本發明進一步包含本文所描述之IDO抑制劑與骨髓移植、周邊血液幹細胞移植或其他類型之移植療法之組合之用途。
在特定實施例中，本發明涵蓋本文所描述之IDO功能之抑制劑與免疫檢查點抑制劑之組合之用途。引起抗原特異性T細胞反應放大之免疫檢查點之阻斷已顯示為人類癌症療法中之有前景的方法。其中之一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調，作為阻斷之候選物之免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1(漸進式細胞死亡蛋白1)、PDL1(PD1配位體)、BTLA(B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原4)、TIM3(T細胞膜蛋白3)、LAG3(淋巴細胞活化基因3)、A2aR(腺苷A2a受體A2aR)及殺手抑制受體。本文中他處詳細地論述免疫檢查點抑制劑及用其之組合療法。
在其他實施例中，本發明提供治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種IDO抑制劑及至少一種化學治療劑，該等藥劑包括(但不限於)烷基化劑(例如氮芥，諸如氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、美法侖及尿嘧啶氮芥；氮丙啶，諸如噻替派；甲磺酸酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)；核苷類似物(例如吉西他濱)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、洛莫司汀及鏈脲佐菌素；拓撲異構酶1抑制劑(例如伊立替康)；鉑錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物還原性烷基化劑，諸如絲裂黴素、丙卡巴肼、達卡巴嗪及六甲蜜胺)；DNA股斷裂劑(例如博萊黴素)、拓撲異構酶II抑制劑(例如安吖啶、放線菌素d、道諾黴素、艾達黴素、米托蒽醌、小紅莓、依託泊苷及替尼泊甙)；DNA小溝結合劑(例如普卡黴素(plicamydin))；抗代謝物(例如葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋昤及曲美沙特；嘧啶拮抗劑，諸如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿紮胞苷、阿糖胞苷及氟尿苷；嘌呤拮抗劑，諸如巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、 氟達拉賓、噴司他丁；天冬醯胺酸酶；及核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如長春新鹼、雌氮芥、長春鹼、多烯紫杉醇、埃坡黴素衍生物及太平洋紫杉醇)；激素劑(例如雌激素；結合雌激素；乙炔基雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌醚(chlortrianisen)；依德斯爾(idenestrol)；孕酮，諸如羥基孕酮己酸鹽、甲羥孕酮及甲地孕酮；及雄激素，諸如睪固酮、丙酸睪固酮、氟羥甲基睾酮及甲基睾酮)；腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松、地塞米松、甲基潑尼龍及潑尼龍)；黃體化激素釋放劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑(例如乙酸亮丙瑞林及乙酸戈舍瑞林)；及抗激素抗原(例如他莫昔芬；抗雄激素劑，諸如氟他胺；及抗腎上腺劑，諸如米托坦及胺魯米特)。本發明亦涵蓋IDO抑制劑與此項技術中已知之其他藥劑(例如三氧化二砷)及將來研發之其他化學治療劑之組合之用途。
在涉及治療癌症之方法之一些實施例中，投與治療有效量之IDO抑制劑與至少一種化學治療劑之組合產生比藉由僅投與任一者觀測到之癌症存活率高的癌症存活率。在涉及治療癌症之方法之其他實施例中，投與治療有效量之IDO抑制劑與至少一種化學治療劑之組合引起比藉由僅投與一種藥劑觀測到之腫瘤尺寸或腫瘤生長減少多的腫瘤尺寸減少或腫瘤生長減緩。
在其他實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種IDO抑制劑及至少一種信號轉導抑制劑(STI)。在一特定實施例中，至少一種STI係選自由bcr/abl激酶抑制劑、表皮生長因子(EGF)受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑及法呢基轉移酶抑制劑(FTI)組成之群。本文中他處闡述其他候選STI藥劑。
本發明亦涵蓋強化個體中腫瘤細胞之排斥反應之方法，其包含投與IDO抑制劑連同至少一種化學治療劑及/或輻射療法，其中腫瘤細 胞之所得排斥反應比藉由僅投與IDO抑制劑、化學治療劑或輻射療法所獲得的排斥反應大。
在其他實施例中，本發明提供治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之至少一種IDO抑制劑及至少一種除IDO抑制劑外之免疫調節劑。在特定實施例中，至少一種免疫調節劑係選自由以下組成之群：CD40L、B7、B7RP1、ant-CD40、抗CD38、抗ICOS、4-IBB配位體、樹突狀細胞癌症疫苗、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-α/-β、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10。本文中他處闡述其他候選免疫調節劑。
本發明涵蓋包含治療或預防個體(例如人類)之感染性病症(例如病毒感染)之方法的實施例，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種IDO抑制劑及治療有效量之抗感染劑。
在本發明之一些實施例中，額外治療劑為細胞因子，包括例如顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配位體。本發明亦涵蓋治療或預防病毒感染(例如慢性病毒感染)之方法，該病毒感染包括(但不限於)C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒(coxsackie virus)及人類免疫缺乏病毒(HIV)。下文進一步論述本文所描述之IDO抑制劑用於治療(單獨或呈組合療法之組分形式)感染之用途。
在額外實施例中，治療感染性病症經由共同投與疫苗與投與治療有效量之本發明之IDO抑制劑之組合實現。在一些實施例中，疫苗為抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他實施例中，疫苗有效針對結核病或瘧疾。在其他實施例中，疫苗為腫瘤疫苗(例如有效針對黑素瘤之疫苗)；腫瘤疫苗可包含遺傳修飾之腫瘤細胞或遺傳修飾之 細胞株，包括已經轉染以表現顆粒球-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)之遺傳修飾之腫瘤細胞或遺傳修飾之細胞株。在特定實施例中，疫苗包括一或多種免疫原性肽及/或樹突狀細胞。
在一些實施例中，本發明涵蓋使用本文所揭示之IDO抑制劑與一或多種抗微生物劑之組合之方法。
在涉及藉由投與IDO抑制劑及至少一種額外治療劑治療感染之某些實施例中，在投與IDO抑制劑及額外治療劑兩者之後觀測到之感染之症狀與在僅投與任一者之後觀測到之感染之相同症狀相比得到改良。在一些實施例中，觀測到之感染症狀可為病毒負荷減少、CD4+ T細胞計數增加、機會性感染減少、存活時間增加、慢性感染根除或其組合。
圖1A、1B、1C及1D提供本文所描述之化合物之結構及生物活性。
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他指定值或中間值均包涵於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦包涵於本發明中，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限度中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限度中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解 相同之含義。
必須注意，除非上下文另外明確說明，否則如本文及隨附申請專利範圍所用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參照物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之元件。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排斥性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
本文中論述之公開案僅僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開案的日期。
綜述
免疫調節異常與宿主免疫系統之腫瘤逃避緊密相關，引起腫瘤生長及發展。包含化學療法及放射線療法之傳統治療方法對於患者而言一般難以忍受且由於腫瘤進化以經受住此等治療而變得較不有效。藉由利用患者之自身免疫系統來鑑定及消除腫瘤細胞，免疫療法具有毒性降低之益處。由於免疫調節酶吲哚胺2,3-雙加氧酶之上調包含一種藉由腫瘤調節以促進生長之機制，抑制酶活性之藥劑(例如小分子化合物)呈現用於預防及/或治療之有前景的途徑。
此外，大量實驗資料指示IDO抑制在免疫抑制、腫瘤耐受及/或排斥、慢性感染、HIV感染及自體免疫疾病或病症中之作用。對於患有神經或神經精神疾病或病症(諸如抑鬱)之患者，IDO之抑制亦可為重要治療策略。本文中之化合物、組合物及方法解決對新穎類別之IDO調節劑之需要。
定義
除非另外指示，否則以下術語意欲具有以下闡述之含義。其他術語在他處在整個說明書中定義。
除非另外說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分，意謂具有指定之碳原子數之直鏈或分支鏈烴基(亦即C1-8意謂一個至八個碳原子)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語「環烷基」係指具有指示之環原子數(例如C3-6環烷基)且完全飽和或環頂點之間具有不超過一個雙鍵之烴環。「環烷基」亦意謂指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。
術語「環雜烷基」係指具有指示之環頂點(或成員)數且具有一至五個選自N、O及S之置換一至五個碳頂點之雜原子，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化之環烷基環。環雜烷基可為單環、雙環或多環系統。環雜烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶及其類似物。環雜烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用，在本文描述之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或參鍵相交之波浪線「」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子之其餘部分之連接點。另外，延伸至環(例如苯環)之中心之鍵意謂指示在可用環頂點中之任一者處之連接。熟習此項技術者應理解顯示為連接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物且另外空間相容之環頂點。對於二價組分，表述意謂包括任一定向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意謂包括在任一定向上之鍵：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地「-O-CH2CH2-」意謂包括-O-CH2CH2-及-CH2CH2-O-兩者。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其 習知含義使用，且指分別經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可為相同或不同且亦可經組合以形成具有與各者連接之氮原子之3-7員環。因此，表示為二烷基胺基或-NRaRb之基團意謂包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及其類似基團。
除非另外說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4鹵烷基」意謂包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
除非另外說明，否則術語「芳基」意謂多不飽和、通常為芳族之烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(高達三個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯。
術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。雜芳基環之取代基可選自下文描述之可接受取代基之群。
在一些實施例中，以上術語(例如「烷基」、「芳基」及「雜芳 基」)將視情況經取代。以下提供各類基團之所選取代基。
烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)之視情況存在之取代基可為選自以下各者之多個基團：鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-CN及-NO2，其數目在零至(2 m'+1)範圍內，其中m'為此類基團中碳原子之總數。R'、R"及R'''各獨立地指氫、未經取代之C1-8烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。當R'及R"連接至同一氮原子上時，其可與氮原子組合形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R"意謂包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。
類似地，芳基及雜芳基之視情況存在之取代基不同且一般選自以下各者：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其數目在零至芳環系統上開放價數之總數範圍內；且其中R'、R"及R'''獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-6環烷基、C2-8烯基及C2-8炔基。其他適合取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基繫鏈連接至環原子之以上芳基取代基中之每一者。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-T-C(O)-(CH2)q-U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q為0至2之整數。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原 子上之取代基中之兩者可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。由此形成之新環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之取代基中之兩者可視情況經式-(CH2)s-X-(CH2)t-之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-及-S(O)2NR'-中之取代基R'選自氫或未經取代之C1-6烷基。
如本文所用，術語「雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視在本文所描述之化合物上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。自醫藥學上可接受之有機鹼衍生的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，其包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括自無機酸衍生之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似無機酸；以及自相對無毒之有機酸衍生之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似有機酸。亦包括胺基酸之鹽(諸如精胺酸鹽及其類似物)，及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸)之鹽(參見例如Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.,66：1-19(1977))。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。
除鹽形式之外，本發明提供前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。
某些本發明化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
某些本發明化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋 體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如獨立對映異構體)皆意欲包涵於本發明之範疇內。當顯示立體化學描述時，其意謂指其中異構體中之一者存在且實質上不含另一異構體之化合物。「實質上不含」另一異構體指示兩種異構體之至少80/20比率，更佳90/10或95/5或95/5以上。在一些實施例中，異構體中之一者將以至少99%之量存在。
本發明化合物亦可在構成此等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為在於自然界中發現之量至由100%所討論之原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)；或非放射性同位素，諸如氘(2H)或碳-13(13C)。此等同位素變體可為在本申請案內他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可發現額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/輻射毒性治療劑。另外，本發明化合物之同位素變體可具有改變之藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於治療期間增強之安全性、耐受性或功效。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲包涵於本發明之範疇內。
術語「患者」或「個體」可互換使用以指人類或非人類動物(例如哺乳動物)。
術語「投與(administration/administer)」及其類似術語在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如IDO抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞之情況下，投與包括使試劑與細胞接觸(例如活體外或離體)以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。
術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似基術語係指在疾病、病症或病狀或其症狀已經診斷、觀測及其類似者之後起始以便暫 時或永久地消除、減輕、抑制、緩和或改善折磨個體之疾病、病症或病狀之根本病因中之至少一者或與折磨個體之疾病、病症、病狀相關之症狀中之至少一者的作用過程(諸如投與IDO抑制劑或包含其之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如阻止疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。
如本文所用之術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及其類似術語係指一般在個體傾向於患特定疾病、病症或病狀之情況下，以暫時或永久地預防、遏制、抑制或減輕個體罹患疾病、病症、病狀或其類似者之風險(如藉由例如臨床症狀之不存在確定)或延遲其發作之方式起始(例如在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)的作用過程(諸如投與IDO抑制劑或包含其之醫藥組合物)。在某些情況下，術語亦指減緩疾病、病症或病狀發展或抑制其發展成有害或者不希望的病況。
如本文所用之術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防性照護之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出。
片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之一部分的藥劑，其呈當向個體投與時能夠對疾病、病症或病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果的量。治療有效量可藉由量測相關生理效果確定，且其可結合給藥方案及個體病狀之診斷分析及其類似者經調節。舉例而言，在投與後之特定時間IDO抑制劑(或例如其代謝物)之血清水準之量測值可指示是否已經使用治療有效量。
片語「呈實現變化之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如基 線水準)及之後在量測之指示物水準之間存在可偵測的差異。指示物包括任何客觀參數(例如血清濃度)或主觀參數(例如個體之健康感覺)。
術語「小分子」係指分子量小於約10kDa，小於約2kDa，或小於約1kDa之化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療學上，與大分子相比，小分子可更易滲透過細胞，對降解較不敏感，且不大可能引發免疫反應。
如本文所用之術語「IDO抑制劑」、「IDO阻斷劑」及與其類似之術語係指能夠抑制IDO之活性，藉此逆轉IDO介導之免疫抑制的藥劑。IDO抑制劑可為競爭性、非競爭性或不可逆IDO抑制劑。「競爭性IDO抑制劑」為在催化位點可逆地抑制IDO酶活性之化合物；「非競爭性IDO抑制劑」為在非催化位點可逆地抑制IDO酶活性之化合物；及「不可逆IDO抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵(或抑制酶功能之其他穩定方式)不可逆地消除IDO酶活性之化合物。多種IDO抑制劑市售(例如5-溴-4-氯-吲哚酚1,3-二乙酸酯及1-甲基-DL-色胺酸(1MT)；兩者均可購自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)且可用作例如「工具」或「參考」化合物。
術語「配位體」係指例如可充當受體之促效劑或拮抗劑之肽、多肽、膜相關或膜結合分子或其複合物。配位體包涵天然及合成配位體，例如細胞因子、細胞因子變異體、類似物、突變蛋白質，及衍生自抗體之結合組合物，以及小分子。術語亦包涵既不為促效劑亦不為拮抗劑，但可結合至受體而不顯著影響其生物特性(例如信號傳導或黏著)之試劑。此外，術語包括已藉由例如化學或重組方法改變為膜結合配位體之可溶形式的膜結合配位體。配位體或受體可為完全細胞內的，亦即其可存在於胞溶質、細胞核或一些其他細胞內區室中。配 位體與受體之複合物稱為「配位體-受體複合物」。
術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別係指例如用於活化例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、防止、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成活性之分子。「促效劑」為與標靶相互作用以引起或促進標靶活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑之作用之分子。拮抗劑防止、降低、抑制或中和促效劑之活性，且拮抗劑亦可防止、抑制或減輕標靶，例如標靶受體之組成活性，甚至當不存在經鑑定促效劑時。
術語「調節(modulate/modulation)」及其類似術語係指分子(例如活化劑或抑制劑)直接或間接增加或減少IDO之功能或活性之能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。小分子化合物之許多庫(例如組合庫)市售且可充當鑑定調節劑之起點。熟習此項技術者能夠發展一或多種分析(例如生物化學或基於細胞之分析)，其中此等化合物庫可經篩選以便鑑定一或多種具有所需特性之化合物；其後，熟練的醫藥化學家能夠藉由例如合成及評估其類似物及衍生物來優化此類一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於鑑定活化劑。
分子之「活性」可描述或指分子與配位體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子活性之調節；及其類似物。術語「增殖活性」包涵促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特定相關之活性：正 常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉型、癌轉移及血管生成。
如本文所用，「類似」、「類似活性」、「與...類似之活性」、「類似效果」、「與...類似之效果」及其類似術語為可定量及/或定性觀察之相對術語。術語之含義經常視其使用之上下文而定。舉例而言，均活化受體之兩種試劑可自定性觀點視為具有類似效果，但若如在技術接受之分析(例如劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種試劑僅能夠達到另一試劑之活性之20%，則兩種試劑可自定量觀點視為缺乏類似效果。當比較一個結果與另一結果(例如一個結果與參考標準)時，「類似」經常(儘管未必總是)意謂一個結果與參考標準偏差小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準類似。舉例而言(但不限制)活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。
「實質上純」指示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且通常總多肽含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或90%以上為相關組分之組合物。在一些情況下，多肽將佔組合物之總含量之大於約90%或大於約95%。
當指配位體/受體、抗體/抗原或其他結合對時，術語「特異性結合」或「選擇性結合」指示確定蛋白質及其他生物製劑之非均質群體中蛋白質之存在的結合反應。因此，在指定條件下，指定配位體結合至特定受體且不以大量結合至樣品中所存在之其他蛋白質。所涵蓋方法之抗體或衍生自抗體之抗原結合位點的結合組合物以比任何其他抗體或衍生自其之結合組合物的親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至 少20倍或大至少100倍之親和力結合至其抗原或其變異體或突變蛋白。在一特定實施例中，抗體將具有如藉由例如史卡查分析(Scatchard analysis)(Munsen等人，Analyt.Biochem.,107：220-239(1980))所測定之大於約109公升/莫耳之親和力。
例如細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」包涵生物化學或生理行為，例如濃度、密度、黏著性或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態之變化，其中變化與活化、刺激或治療或與內部機制(諸如遺傳程式化)相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及其類似術語係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及其類似術語係指相反效果。
本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸之聚合形式，其可包括遺傳編碼及非遺傳編碼之胺基酸、化學或生物化學修飾或衍生之胺基酸及具有經修飾之多肽主鏈之多肽。術語包括融合蛋白，包括(但不限於)具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列之融合蛋白，其有或無N端甲硫胺酸殘基；免疫標記蛋白；及其類似物。
如本文所用之術語「變異體」及「同源物」可互換使用以指分別與參考胺基酸或核酸序列類似之胺基酸或DNA序列。術語包涵天然存在之變異體及非天然存在之變異體。天然存在之變異體包括同源物(物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)，及對偶基因變異體(物種內個體之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)。因此，變異體及同源物包涵天然存在之DNA序列及藉此編碼之蛋白質及其同功異型物以及蛋白質或基因之剪接變異體。術語亦包涵在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於遺傳密碼簡併仍轉譯成與天然存在之蛋白質對應的胺基酸序列之核酸序列。非天然存在之變異體及同源物包括分別包含胺基酸或核苷酸序 列變化之多肽及核酸，其中序列變化經人工引入(例如突變蛋白質)；例如變化在實驗室中藉由人工干預(「人工」)產生。因此，非天然存在之變異體及同源物亦可指與天然存在之序列不同在於一或多種保守性取代及/或標籤及/或結合物之彼等者。
如本文所用之術語「突變蛋白質」廣泛指突變重組蛋白。此等蛋白質通常攜帶單個或多個胺基酸取代且通常衍生自已經受定點或隨機突變誘發之選殖基因或完全合成基因。
術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「多核苷酸」及其類似術語可在本文中互換使用以指任何長度之核苷酸之聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物)。多核苷酸之非限制性實例包括線型及環狀核酸、信使核糖核酸(mRNA)、互補DNA(cDNA)、重組多核苷酸、載體、探針、引子及其類似物。
吲哚胺2,3-雙加氧酶
如先前所提及，IDO為通常在腫瘤細胞中及活化免疫細胞中表現之免疫調節酶。IDO為參與腫瘤免疫逃脫之若干免疫反應檢查點中之一者；因此，IDO抑制劑破壞腫瘤逃避身體正常免疫系統之機制。
IDO下調經由色胺酸氧化介導之免疫反應。此引起T細胞活化之抑制及T細胞細胞凋亡之誘導，產生使腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞功能上失活或不再能夠侵襲個體之癌細胞之環境。因此，旨在藉由抑制IDO活性來抑制色胺酸降解之治療劑為合乎需要的。當T細胞經妊娠、惡性疾病或諸如HIV之病毒遏制時，IDO之抑制劑可用於活化T細胞且因此增強T細胞活化。對於患有神經或神經精神疾病或病症(諸如抑鬱)之患者，IDO之抑制亦可為重要治療策略。本文中之化合物、組合物及方法幫助滿足目前對IDO調節劑之需要。
IDO之表現藉由一系列複雜信號調節，因此涉及多種不同作用機制。舉例而言，IDO可藉由DNA甲基轉移酶或組蛋白脫乙醯基酶之抑 制來誘導。NF-κB信號傳導路徑亦牽涉IDO功能。抑制NF-κB活性阻斷IDO表現且產生T細胞及IDO相關性穩定抗腫瘤反應；替代地，NF-κB活化(其可藉由諸如干擾素-γR1/-γR2信號傳導及toll樣受體活化之各種因素來實現)誘導IDO基因表現。
其他機制涉及IDO功能之調節。舉例而言，反應性氧化物質(ROS)之抑制劑可實現IDO之穩定化；IDO水準可藉由抑制或活化IDO下游及上游之路徑調節；及干擾素-γ之活化可活化IDO之自分泌誘導。
研究指示IDO路徑在許多癌症中具活性，其在腫瘤細胞內作為針對T細胞侵襲之直接防禦，及亦在抗原呈現細胞(APC)內在腫瘤-引流淋巴結中引起對腫瘤相關抗原(TAA)之周邊耐受性。癌症可使用IDO路徑來促進表現TAA之可以其他方式經免疫系統識別及攻擊之惡性細胞的存活率、生長、侵襲及癌轉移。
如本文中所提及，腫瘤組織中藉由速率限制酶IDO之色胺酸分解代謝為IDO抑制劑作為習知化學療法之治療替代物或附加物之用途提供機會。然而，某些癌症能夠分解代謝色胺酸但很大程度上為IDO陰性。近期研究指示涉及色胺酸分解代謝之色胺酸-2,3-雙加氧酶(TDO)之替代酶促路徑亦在癌症中相關。認為引起在肝臟中調節全身性色胺酸水準之TDO在一些癌症中組成性地表現且亦能夠遏制抗腫瘤免疫反應(參見例如Platten,M.等人，Cancer Res.,72(21)：5435-5440(Nov.1,2012))。
IDO在廣泛多種人類腫瘤及腫瘤細胞株中以及在宿主APC中表現，其與更糟的臨床預後相關。因此，IDO之抑制可改良有IDO介導之免疫抑制之癌症患者的存活率。相比而言，TDO在廣泛多種人類腫瘤及腫瘤細胞株中表現，且TDO之表現在晚期人類神經膠母細胞瘤中顯而易見。表現高水準之IDO或TDO之腫瘤之鑑定可允許更選擇性抑 制色胺酸調節之免疫抑制路徑。替代地，抑制IDO及TDO兩者之化合物可提供最大覆蓋率以防止腫瘤藉由另一色胺酸降解酶之補償性表現逃脫。因此，使用雙重IDO/TDO抑制劑或IDO及TDO特異性抑制劑之組合可證明為在癌症之免疫療法中用以阻斷藉由色胺酸代謝介導之免疫抑制的優良治療替代方案。
儘管不需要對本發明化合物實現其活性之根本作用機制之精確理解來實踐本發明，但咸信化合物(或其子集)抑制IDO功能。替代地，化合物(或其子集)可抑制TDO功能。化合物(或其子集)亦可對IDO及TDO功能具有抑制活性。儘管本發明化合物一般在本文中稱為IDO抑制劑，應理解術語「IDO抑制劑」包涵單獨地經由抑制TDO或IDO起作用之化合物及/或經由抑制IDO及TDO兩者起作用之化合物。
鑑定具有所需特徵之IDO抑制劑
本發明部分涉及用至少一種具有治療相關性之特性或特徵鑑定IDO抑制劑。候選抑制劑可藉由使用例如技術接受之分析或模型鑑定，其實例在本文所描述。
在鑑定之後，可藉由使用提供關於抑制劑特徵之資料(例如藥物動力學參數、測定溶解性或穩定性之方式)的技術進一步評估候選抑制劑。候選抑制劑與參考標準(其可為目前抑制劑之「最佳等級」)之比較為此等候選物之潛在活力之指示。
本發明化合物
如上文所提及，本發明提供由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中 下標n為1或0；A為-C(O)-、-NH-、-SO2-、-CH2-或-CHR3-；B為一鍵、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-CHR3-；T為一鍵、-CH2-、-NH-、-O-、-OCH2-、-C(O)CH2-或-CR3R4-；其中當A為-NH-且B為-C(O)-時，則T不為-C(R3)(R4)-；D為N或C(R5)；E為N或C(R6)；V為一鍵、-O-或-C(R5a)2；G為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之9或10員稠合雙環雜芳基；當R2連接至標識為J1之環頂點時，J1為CH、N或C(R2)；R1及R2獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C4鹵烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之3至6員環雜烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且當R1及R2在苯環之相鄰頂點上時，其可接合在一起形成具有一個或兩個獨立地選自O、N及S之環頂點的5或6員環雜烷基環，其中該環雜烷基環視情況經一個至三個選自氟及C1-C3烷基之成員取代；R3及R4獨立地為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6鹵烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5a)2、視情況經取代之-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)m-C(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5a、-(CR5R5)mN(R5a)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5獨立地為H、F、OH、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之-O-C1-C6烷基； 各R5a獨立地為H或視情況經取代之C1-C6烷基；R6為H、OH、F、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m獨立地為1、2或3。
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Ia)：
在式(Ia)之一些所選實施例中，提供具有式(Ia1)、(Ia2)或(Ia3)之化合物：
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Ib)、(Ic)或(Id)：
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Ie)：
在式(Ie)之一些所選實施例中，提供具有式(Ie1)之化合物：
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(If)、(Ig)或(Ih)：
在一些實施例中，本文提供之化合物具有式(Ii)或(Ij)：
除非另外提及，否則對於上式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)、(Ia3)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ie1)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)及(Ij)中之每一者，下標、字母、J1、R1、R2、R3、R4及R5中之每一者具有參考式(I)提供之含義。
在一組所選實施例中，提供圖1之任一種化合物。
在另一組所選實施例中，提供具有鑑定為「A」或「B」之活性水準之圖1之任一種化合物。
在另一組所選實施例中，提供具有鑑定為「A」之活性水準之圖1之任一種化合物。
合成方法
本發明化合物可自化學文獻中已知或市售之起始物質，藉由諸 如以下流程中所說明之彼等者之方法利用熟習此項有機化學技術者已知之化學轉化製備。一般技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。此等流程為說明性且不意謂限制熟習此項技術者可用於製造本文所揭示之化合物之可能技術。不同方法可為熟習此項技術者顯而易見。另外，合成中之多個步驟可以替代順序或次序進行以得到所需化合物。此外，此等流程中呈離散步驟之反應之表示不排除其以串聯形式，藉由在相同反應容器中縮短多個步驟或藉由在不純化或表徵中間物之情況下進行多個步驟來進行。此外，藉由以下方法製備之許多化合物可進一步使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法改質。所有在本文中引用之文獻均以全文引用之方式併入本文中。
對本文中使用之許多此等化學轉化之參考可見於Smith,M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms,and Structure，第五版，Wiley-Interscience,New York(2001)，或關於合成有機化學主題之其他標準本文。某些轉化可需要反應性官能基經保護基掩蔽。為此等基團之引入、移除及對反應條件之相對敏感性提供條件之方便參考為Greene,T.W.等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience,New York(1999)。
(流程1：逆向醯胺及磺醯胺，環烷基核，直接或O連接之G)
用諸如氫化鈉之鹼在諸如THF(流程1)之溶劑中隨後用通式結構II之酮處理膦醯基乙酸酯(III)得到三取代烯烴。III(R3不為H)之經取代類似物提供四取代烯烴。此方法及下文描述之額外方法為熟習此項有機/醫藥化學技術者熟悉的轉化。下文描述之烯化及轉化之替代方法已知且將基於其對考慮中之特定基質之適用性經熟習此項技術者選擇。還原藉由在催化劑，通常鈀/碳存在下在H2氛圍或更多者下攪拌或震盪烯烴於適合溶劑中之溶液來實現。縮酮基團之水解得到通式結構IV之酮。通常，此藉由用諸如HCl之酸水溶液在諸如THF之共溶劑存在下加熱來實現。除顯示之環狀基於乙二醇之縮酮外，可使用其他環狀及非環狀縮酮保護基。酮用諸如LiHMDS之鹼去質子化且與N-苯基三氟甲磺醯亞胺或類似試劑反應得到通式結構V之三氟甲磺酸酯。此等三氟甲磺酸酯參與與酸或酯G-B(OR)2之鈴木偶合(T.Ishiyama, M.Murata,N.Miyaura,J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510)得到偶合產物。已知關於此反應之許多變體，但一般而言其涉及在諸如DMF之溶劑中在諸如碳酸鉀水溶液之鹼下加熱兩種基質及催化劑(諸如(Ph3P)4Pd)。烯烴之還原提供中間物VI(其中V=一鍵且E=CH)。酮IV可藉由NaBH4或類似氫化物還原劑還原得到通式結構VII之醇。此等醇可用諸如氫化鈉或KHMDS之鹼去質子化，且所得醇鹽可與芳基或雜芳基鹵化物在SNAr條件下反應，得到額外中間物VI(其中V=O且E=CH)。替代地，反應可藉由用DIAD、DEAD或相關偶氮二羧酸酯及三烷基或三芳基膦活化醇VII且與苯酚或相關雜芳基GOH偶合來實現。(光延反應(Mitsunobu reaction))中間物VI(及隨後中間物)可以順式與反式異構體之混合物形式獲得。控制以上反應之立體化學結果之方法為熟悉此項有機/醫藥化學技術者已知。另外，分離此等異構體之方法已知且詳細地描述於合成實例中。必要時，可藉由中間物VI之烷基化附加基團R4。控制所得不對稱中心之絕對立體化學之方法為熟悉此項技術者已知，對掌性分離方法亦為其已知。一般在有機共溶劑(諸如THF)存在下藉由用LiOH水溶液或類似鹼加熱來皂化酯得到羧酸VIII。酸VIII可通常藉由用DPPA及三乙胺加熱來重組(庫爾提斯(Curtius)及相關重組反應)，且中間物異氰酸酯與鹼水溶液反應得到一級胺IX。此等可與親電子劑，包括(但不限於)酸氯化物及磺醯氯XVIa反應得到本發明化合物I。自IX(其中A為CO)製備化合物I之另一方式使用XVIa之羧酸衍生物及肽偶合試劑。關於肽偶合方法之最近綜述參見：Ayman El-Faham及Fernando Albericio.Chem.Rev.2011,111,6557-6602。
(流程2：逆向醯胺及磺醯胺，哌啶核，直接或C連接之G)
流程2
哌啶及吡咯啶酯X為已知化合物且可經歷SNAr(V=一鍵)及N-烷基化(V=C(R5a)2)反應得到中間物VI(E=N)。此等中間物可如流程I中所示轉化成本發明化合物I。
(流程3：逆向醯胺及磺醯胺，環烷基或哌啶核，直接C、或O連接之G，替代方法)
流程3說明藉由以不同順序進行流程1之步驟來製造中間物VI之方法。中間物II可轉化成如上文所描述之三氟甲磺酸酯且與酸或酯G-B(OR)2偶合得到中間物XI(V=一鍵)。其中V=O之類似物可藉由還原酮II及轉化成如上文所描述之醚XI製備。縮酮水解得到酮XII。轉化成中間物VI藉由如上文所描述之烯化及還原實現。其中E=N之中間物XII可由酮XIII，使用SNAr(V=一鍵)或烷基化(V=C(R5a)2)化學反應製備。
(流程4：截短標準醯胺，環烷基或哌啶核，直接、C、或O連接之G)
流程4說明製造額外本發明化合物之方法。酮XII可藉由使用TosMIC(範勒森(Van Leusen)反應)轉化成腈。腈之水解得到酸XIV，其可藉由用胺在醯胺偶合條件下處理轉化成本發明化合物I。
(流程5：環己胺或4-胺基哌啶之脲及苯乙酸醯胺，直接、C、或O連接之G)
流程5說明製造額外本發明化合物之方法。酮XII可藉由用氨或銨鹽還原胺化轉化成一級胺XV。此反應一般使用氰基硼氫化鈉在醇溶劑中進行。用異氰酸酯XVIc處理得到脲，其為本發明化合物I。作為本發明化合物I之芳基乙醯胺藉由使用試劑，諸如Bop及三級胺鹼在諸如DMF之溶劑中偶合胺XV與芳基乙酸XVId獲得。
(流程6：在VI至VIII之轉化中控制絕對立體化學)
流程6說明控制中間物VIII及由其產生之物質之絕對立體化學之方法。酯VI之皂化得到羧酸XVII。用酸氯化物(諸如特戊醯氯)處理此等酸得到混合酸酐中間物。在單獨容器中，藉由用強鹼(諸如n-BuLi)處理將已知立體化學及通式結構XVIII之光學純噁唑啶酮去質子化。此等活性物質經組合以形成醯基噁唑啶酮XIX，其藉由諸如NaHMDS之鹼去質子化。所得烯醇化物之烷基化在於新形成之中心處的立體化學之可預測控制下進行以提供物質XX。移除對掌性助劑得到光學活性羧酸VIII藉由用鹼性過氧化氫溶液處理來實現。關於此反應之歷史及範疇之綜述參見：D.A.Evans,M.D.Ennis,D.J.Mathre.J.Am.Chem.Soc.,1982,104(6)，第1737-1739頁。
(流程7：合成其中R 6 =OH之本發明化合物(I))
流程7
如流程7中所示，通式結構IV之酮可用可藉由熟習此項技術者熟知之若干方法產生的鋰化物G-Li處理以產生通式結構XXI之三級醇。通式結構XXXI之酯可經由本文已經描述之方法轉化成通式結構I之化合物。替代地，酮IV可用有機金屬MgBr-V-G(格林納試劑(Grignard reagent))處理得到通式結構XXII之三級醇。
(流程8：合成其中R 5 =OH之本發明化合物(I))
如流程8中所示，通式結構XII之酮可用其中X=Br之鹵乙酸酯在鋅金屬存在下(雷福爾馬斯基(Reformatsky)反應)處理得到通式結構XXIII之三級醇。酯XXIII可藉由本文已經描述之方法轉化成本發明化合物(I)。
除以上一般流程以外，本文所描述之化合物可藉由如以下實例 中提供之代表性方法製備。
增強抑制劑特徵之修飾
經常有利且有時必不可少的為改良本文所揭示之治療模態之更多物理特性及/或其投與之方式中之一者。物理特性之改良包括例如增加水溶性、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期及/或調節生物活性之方法。
此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc融合及白蛋白融合。儘管一般與大分子試劑(例如多肽)相關，此等修飾最近用特定小分子評估。舉例而言，Chiang,M.等人(J.Am.Chem.Soc.,136(9)：3370-3373(2014))描述結合至免疫球蛋白Fc結構域之腺苷2a受體之小分子促效劑。小分子-Fc結合物保留有效Fc受體及腺苷2a受體相互作用且與未結合之小分子相比顯示優良特性。亦已描述(Li,W.等人，Progress in Polymer Science,38：421-444(2013))PEG分子與小分子治療劑之共價連接。
治療及預防用途
本發明涵蓋本文所描述之IDO抑制劑在治療或預防大範圍疾病、病症及/或病狀及/或其症狀中之用途。雖然下文詳細地描述特定用途，應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定疾病、病症及病狀，一些疾病、病症及病狀可為一個以上類別之成員，且其他可不為所揭示類別中之任一者之成員。
腫瘤學相關病症.根據本發明，IDO抑制劑可用於治療或預防增生性病狀或病症，包括癌症，例如子宮、子宮頸、乳房、前列腺、睪丸、胃腸道(例如食道、口咽、胃、小腸或大腸、結腸或直腸)、腎臟、腎細胞、膀胱、骨骼、骨髓、皮膚、頭部或頸部、肝臟、膽囊、心臟、肺、胰臟、唾液腺、腎上腺、甲狀腺、大腦(例如神經膠質瘤)、神經節、中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)之癌症，及 造血系統及免疫系統(例如脾或胸腺)之癌症。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病狀之方法，該等疾病、病症或病狀包括例如免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘導之癌症(例如上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎上皮癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。本發明涵蓋例如藉由調節T細胞及/或CD8+ T細胞之活性調節來降低對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性(參見例如Ramirez-Montagut等人，Oncogene,22：3180-3187(2003)；及Sawaya等人，New Engl.J.Med.,349：1501-1509(2003))。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關疾病、病症及病狀之使用意謂廣泛指與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。
在一些實施例中，本發明提供用IDO抑制劑及至少一種額外治療或診斷劑治療增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，其實例在本文中他處闡述。
免疫及發炎相關病症.如本文所用，諸如「免疫疾病」、「免疫病狀」、「免疫病症」、「發炎疾病」、「發炎病狀」、「發炎病症」及其類似者之術語意謂廣泛包涵任何免疫或發炎相關病狀(例如病理學發炎及自體免疫疾病)。此等病狀經常不可避免地與其他疾病、病症及病狀糾纏在一起。舉例而言，「免疫病狀」可指增生性病狀，諸如癌症、腫瘤及血管生成；包括抵抗免疫系統之根除之感染(急性及慢性)、腫瘤及癌症。
可用本發明之化合物及組合物治療或預防之免疫及發炎相關疾病、病症及病狀之非限制性清單包括關節炎(例如類風濕性關節炎)、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、外 科併發症(例如其中發炎細胞因子防止癒合)、貧血及肌肉纖維疼痛。可與慢性發炎相關之其他疾病及病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症、移植及多發性硬化。
在其他免疫相關病症中，預期抑制IDO功能亦可在免疫耐受性及預防子宮內胎兒排斥反應中起作用。
在一些實施例中，本文所描述之IDO抑制劑可與免疫抑制劑組合以減少免疫效應細胞之數目。
下文更詳細地描述IDO抑制劑可尤其有效(歸因於例如目前療法之限制)之前述疾病、病症及病狀中之一些。
一般特徵在於關節之膜內膜(滑膜)之慢性發炎的類風濕性關節炎(RA)影響大約1%之美國人口(約210萬人類)。對細胞因子(包括TNF-α及IL-1)在發炎過程中之作用之進一步理解使得能夠發展及引入新穎類別之疾病改善型抗風濕藥物(DMARD)。藥劑(其中之一些與RA之治療模態重疊)包括ENBREL®(依那西普)、REMICADE®(英利昔單抗)、HUMIRA®(阿達木單抗)及KINERET®(阿那白滯素(anakinra))。儘管在特定患者群體中此等藥劑中之一些減輕症狀、抑制結構破壞之發展及改良物理功能，仍需要具有改良之功效、互補作用機制及較少/較不嚴重不良作用之替代藥劑。
牛皮癬，常見免疫介導性慢性皮膚病之群集，影響大於450萬美國人類，認為其中之150萬具有疾病之中度至重度形式。此外，超過10%患有牛皮癬之患者罹患牛皮癬性關節炎，其損害骨骼及關節周圍之結締組織。對牛皮癬之根本生理學之改進理解使得引入例如靶向引起疾病之發炎性質之T淋巴細胞及細胞因子活性的藥劑。此等藥劑包 括TNF-α抑制劑(亦用於類風濕性關節炎(RA)之治療)，包括ENBREL®(依那西普)、REMICADE®(英利昔單抗)及HUMIRA®(阿達木單抗)；及T細胞抑制劑，諸如AMEVIVE®(阿法賽特(alefacept))及RAPTIVA®(艾法珠單抗(efalizumab))。儘管此等藥劑中之若干者在一些程度上在某些患者群體中有效，但無一者顯示有效治療所有患者。
罹患多發性硬化(MS)(包含多個發炎區域及腦及脊髓中髓鞘結疤之嚴重衰弱自體免疫疾病)之個體可尤其藉由本文所描述之IDO抑制劑幫助，因為目前治療僅緩解失能之症狀或延遲失能之進程。
類似地，對於罹患神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病(AD)，嚴重損害患者之思維、記憶及語言過程之大腦病症；及帕金森氏病(PD)，特徵在於例如異常運動、僵硬及顫抖之進行性CNS病症)之個體，IDO抑制劑可尤其有利。此等病症為進行性及衰弱的，且無可用之治癒性藥劑。
病毒相關病症.本發明涵蓋IDO抑制劑在治療及/或預防用IDO抑制劑可有益之任何病毒性疾病、病症或病狀中之用途。在特定實施例中，病毒性病症為慢性病毒性病症。涵蓋之病毒性疾病、病症及病狀之實例包括(但不限於)B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、HIV、AIDS(包括其表現，諸如惡病體質、癡呆及腹瀉)、單純疱疹病毒(HSV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒及細胞巨大病毒(CMV)。
細菌及寄生蟲相關病症.本發明之實施例涵蓋向個體投與本文所描述之IDO抑制劑以便治療細菌感染，例如分枝桿菌感染(例如麻風分枝桿菌或結核分枝桿菌)或由單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)或弓形蟲(Toxplasma gondii)所引起之感染。其他實施例涵蓋治療寄生蟲感染，包括(但不限於)杜氏利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲、埃塞俄比亞利什曼原蟲、墨西哥利什曼原 蟲、惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲。通常，抗寄生蟲療法預防性地投與(例如在個體行進至具有高頻率寄生蟲感染之區域之前)。
醫藥組合物
本發明之IDO抑制劑可呈適用於向個體投與之組合物形式。一般而言，此等組合物為包含IDO抑制劑及一或多種醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑之「醫藥組合物」。在某些實施例中，IDO抑制劑以治療學上可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實踐本文所描述之治療及預防方法及用途。
本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投藥途徑相容；例示性投藥途徑在本文中闡述。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如本文所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之疾病、病症及病狀。
含有活性成分(例如IDO功能之抑制劑)之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油狀懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此等組合物可含有一或多種諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑以便提供醫藥上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有活性成分與適用於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑之摻合物。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
適用於經口投與之錠劑、膠囊及其類似者可未包覆包衣或藉由 已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。額外試劑包括可生物降解或生物相容粒子或聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制投與之組合物之遞送。舉例而言，經口試劑可截留在藉由凝聚技術或藉由界面聚合、藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊或在膠體藥物遞送系統中製備之微膠囊中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及包括水包油乳化液、微胞、混合微胞及脂質體之基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物之方法將對於熟習此項技術者顯而易見。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有活性物質與適用於製造其之賦形劑之摻合物。此等賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如天然產生之磷脂(例如卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如對於十七伸乙基氧基十六醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯 脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口之經口製劑。
適合於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性粉末及顆粒提供活性成分與分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑在本文中例示。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酸酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
調配物亦可包括載劑以使組合物免於快速降解或自身體排出，諸如控制釋放調配物，包括植入物、脂質體、水凝膠、前藥及微囊封遞送系統。舉例而言，可使用時間延遲材料，諸如僅單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或其與蠟之組合。
醫藥組合物通常包含治療有效量之由本發明涵蓋之IDO抑制劑及一或多種醫藥學上及生理上可接受之調配劑。適合之醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、乙基或正丙基、對羥基苯甲酸酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝劑、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他物質。中性緩衝鹽 水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將容易識別多種可用於本文中涵蓋之醫藥組合物及劑型中之緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。舉例而言，緩衝液組分可為水溶性物質，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。
在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌瓶中。此等調配物可以即用形式、需要在使用之前復原之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物提供於單一用途容器(例如單一用途瓶、安瓿、針筒或自動注射器(類似於例如EPIPEN®))，而多用途容器(例如多用途瓶)提供於其他實施例中。可使用任何藥物遞送設備來遞送IDO抑制劑，包括植入物(例如可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，其皆為熟習此項技術者所熟知。亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時間段釋放本文所揭示之多肽。儲槽式注射劑通常基於固體或油且一般包含本文所闡述之調配物組分中之至少一者。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射劑之可能調配物及用途。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文中提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液 (Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液、CREMOPHOR® EL(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)實現。
本發明涵蓋投與呈用於經直腸投與之栓劑形式的IDO抑制劑。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此等物質包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。
本發明涵蓋之IDO抑制劑可呈目前已知或將來研發之任何其他適合之醫藥組合物(例如用於經鼻或吸入用途之噴霧劑)形式。
多肽或其片段在調配物中之濃度可廣泛變化(例如按重量計自小於約0.1%，通常在2%下或至少約2%至多達20%至50%或50%以上)且將通常主要基於流體體積、黏度及基於個體之因素，根據例如所選之特定投與模式來選擇。
投藥途徑
本發明涵蓋以任何合適方式投與IDO抑制劑及其組合物。適合之投藥途徑包括經口、非經腸(例如肌肉內、靜脈內、皮下(例如注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、陰道、舌下、眼內、經直腸、表面(例如經皮)、舌下及吸入。亦可利用一般皮下或肌肉內投與之儲槽式注射劑來經限定時間段釋放本文所揭示之IDO抑制劑。
本發明之特定實施例涵蓋經口投與。
組合療法
本發明涵蓋IDO抑制劑與一或多種活性治療劑(例如化學治療劑)或其他預防或治療模態(例如輻射)之組合之用途。在此類組合療法中，各種活性劑經常具有不同、互補作用機制。此類組合療法可藉由允許試劑中之一或多者之劑量減少，藉此減少或消除與試劑中之一或多者相關之不良作用而尤其有利。此外，此類組合療法可對根本疾病、病症或病狀具有協同治療或預防效果。
如本文所用，「組合」意謂包括可單獨投與，例如單獨調配用於單獨投與(例如如可提供於套組中)之療法，及可一起在單一調配物(亦即「共調配物」)中投與之療法。
在某些實施例中，IDO抑制劑依序投與或施用，例如其中一種藥劑在一或多種其他藥劑之前投與。在其他實施例中，IDO抑制劑同時投與，例如其中兩種或兩種以上藥劑在相同時間或約相同時間投與；兩種或兩種以上藥劑可存在於兩種或兩種以上單獨調配物中或組合成單一調配物(亦即共調配物)。不論兩種或兩種以上藥劑是否依序或同時投與，出於本發明之目的認為其應組合投與。
本發明之IDO抑制劑可與至少一種其他(活性)藥劑以任何在情況下合適之方式組合使用。在一個實施例中，將用至少一種活性劑及至少一種本發明之IDO抑制劑之治療維持一段時間。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，同時將用本發明之IDO抑制劑之治療維持在恆定給藥方案下。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，同時減少用本發明之IDO抑制劑之治療(例如較低劑量、較不頻繁給藥或較短治療方案)。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑之治療(例如當個體穩定時)，且增加用本發明之IDO抑制劑之治療(例如較高劑量、較頻繁給藥或較長治療方案)。在另一實施例中，維持用至少一種活性劑之治療且減少或停止用本發明之IDO抑制劑之治療(例如 較低劑量、較不頻繁給藥或較短治療方案)。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑之治療及用本發明之IDO抑制劑之治療(例如較低劑量、較不頻繁給藥或較短治療方案)。
腫瘤學相關病症.本發明提供用IDO抑制劑及至少一種額外治療劑(諸如輻射、免疫調節劑或化學治療劑)或診斷劑治療及/或預防增生性病狀、癌症、腫瘤或癌變前疾病、病症或病狀之方法。可在本發明中使用之適合之免疫調節劑包括CD40L、B7及B7RP1；針對刺激受體之活化單株抗體(mAb)，諸如ant-CD40、抗CD38、抗ICOS及4-IBB配位體；樹突狀細胞抗原負載(活體外或活體內)；抗癌疫苗，諸如樹突狀細胞癌疫苗；細胞因子/趨化因子，諸如IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌脂多醣(LPS)；及免疫-刺激寡核苷酸。
化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如硫酸布他卡因、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，諸如阿克拉黴素、放射菌素、安麯黴素、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡奇黴素、卡拉比辛、洋紅黴素、嗜癌菌素、色黴素、放線 菌素d、道諾黴素、地托比星、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、潑非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑黴素、鏈脲佐菌素、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧、甲胺喋呤、蝶羅呤、曲美沙特；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓、6-巰基嘌呤、硫米嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-FU；雄激素，諸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸鹽、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達明；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇；尼曲吖啶；噴司他汀；凡那明(phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；尿烷；長春地辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯醣苷(Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇及多西他賽；氯芥苯丁酸；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；溫諾平；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊甙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅 達(xeloda)；伊班膦酸鹽；CPT11；拓撲異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素；卡培他濱；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包括用來調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷諾昔酚、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、奧那司酮及托瑞米芬；及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。
化學治療劑亦包括信號轉導抑制劑(STI)。術語「信號轉導抑制劑」係指選擇性抑制信號傳導路徑中之一或多個步驟之藥劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i)bcr/abl激酶抑制劑(例如格列衛(GLEEVEC))；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii)her-2/neu受體抑制劑(例如赫賽汀(HERCEPTIN))；(iv)Akt家族激酶或Akt路徑之抑制劑(例如雷帕黴素)；(v)細胞循環激酶抑制劑(例如夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑。
可與IDO抑制劑組合使用之額外治療模態包括細胞因子或細胞因子拮抗劑(諸如IL-12、IFN)或抗表皮生長因子受體、放射線療法、針對另一腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體與毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或抗原呈現細胞(例如樹突狀細胞療法)。本文亦提供疫苗(例如呈可溶蛋白質形式或呈編碼蛋白質之核酸形式)。
心血管疾病.本發明提供用IDO抑制劑及至少一種額外治療或診斷劑治療及/或預防某些心血管及/或代謝相關疾病、病症及病狀，以及與其相關之病症之方法。
適用於治療高膽固醇血症(以及動脈粥樣硬化)之組合療法之治療劑之實例包括士他汀(例如克里斯特(CRESTOR)、來適可(LESCOL)、 立普妥(LIPITOR)、默伏卡(MEVACOR)、普拉固(PRAVACOL)及素果(ZOCOR)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如考來替泊(COLESTID)、洛膽甾(LO-CHOLEST)、普雷威力特(PREVALITE)、降膽敏(QUESTRAN)及考來維侖(WELCHOL))，其螯合膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(艾澤庭(ZETIA))，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如特瑞科爾(TRICOR))，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如尼阿克(NIACOR))，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述之組合(例如維多靈(VYTORIN)(依澤替米貝與辛伐他汀)。可為用於與本文所描述之IDO抑制劑組合使用之候選物的替代膽固醇治療劑包括各種補充劑及草本植物(例如大蒜、甘蔗原素(policosanol)及印度香膠樹(guggul))。本發明包涵以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
免疫及發炎相關病症.本發明提供用IDO抑制劑及至少一種額外治療或診斷劑治療及/或預防免疫及/或發炎相關疾病、病症及病狀，以及與其相關之病症之方法。
適用於組合療法之治療劑之實例包括(但不限於)以下：非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如阿司匹林、布洛芬及其他丙酸衍生物(阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮基布洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸及硫惡洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬克(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛及佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟尼酸及托芬那酸)、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳及氟苯柳)、 昔康(oxicam)(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康及替諾昔康)、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及二氫吡唑酮(阿帕宗、苯哌隆、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、苯基丁氮酮)。其他組合包括環加氧酶-2(COX-2)抑制劑。
其他用於組合之活性劑包括類固醇，諸如潑尼龍、潑尼松、甲基潑尼龍、倍他米松、地塞米松或氫皮質酮。此類組合可尤其有利，因為可藉由使需要之類固醇劑量逐漸減少來減少或甚至消除類固醇之一或多種不良作用。
可以組合形式用於治療例如類風濕性關節炎之活性劑之額外實例包括細胞因子抑制消炎藥(CSAID)；針對其他人類細胞因子或生長因子之抗體或其他人類細胞因子或生長因子之拮抗劑，該等人類細胞因子或生長因子例如TNF、LT、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。
活性劑之特定組合可在不同位置在自體免疫及隨後發炎級聯反應中干擾，且包括TNF拮抗劑，諸如嵌合、人類化或人類TNF抗體、雷米卡德(REMICADE)、抗TNF抗體片段(例如CDP870)及可溶p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG(恩博(ENBREL.))或p55TNFR1gG(來那西普)、可溶IL-13受體(sIL-13)以及TNFα-轉化酶(TACE)抑制劑；類似地IL-1抑制劑(例如介白素-1-轉化酶抑制劑)可有效。其他組合包括介白素11、抗P7s及p-選擇素醣蛋白配位體(PSGL)。適用於與本文所描述之IDO抑制劑組合之藥劑之其他實例包括干擾素-β1a(阿沃納斯(AVONEX))、干擾素-β1b(倍泰龍(BETASERON))、克帕松(copaxone)、高壓氧、靜脈內免疫球蛋白、克拉屈濱及針對其他人類細胞因子或生長因子之抗體或其他人類細胞因子或生長因子之拮抗劑(例如針對CD40配位體及CD80之抗體)。
免疫檢查點抑制劑.本發明涵蓋本文所描述之IDO功能之抑制劑 與額外免疫檢查點抑制劑之組合之用途。
作為所有癌症之特徵之極大數目之基因及表觀遺傳變異可提供免疫系統用以區分腫瘤細胞與其正常對應物之不同組的抗原。在T細胞之情況下，經由藉由T細胞受體(TCR)之抗原識別起始之反應之最終幅度(例如細胞因子產生或增殖之水準)及品質(例如產生之免疫反應之類型，諸如細胞因子產生之模式)係藉由協同刺激與抑制信號之間的平衡(免疫檢查點)調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即自身耐受性之維持)以及對於當免疫系統對病原性感染作出反應時使組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現會被腫瘤所失調，腫瘤是為重要免疫耐受機制。
T細胞由於以下而為治療學上操控內源抗腫瘤免疫性之努力之主要中心：i)其選擇性識別所有細胞區室中衍生自蛋白質之肽之能力；ii)其直接識別及殺死抗原表現細胞(藉由CD8+效應T細胞；亦稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL))之能力；及iii)其藉由整合適應性及先天性效應機制之CD4+輔助T細胞策劃不同免疫反應之能力。在臨床配置中，引起抗原特異性T細胞反應放大之免疫檢查點阻斷已顯示為人類癌症療法中之有前景的方法。
T細胞介導之免疫性包括多個依序步驟，其中之每一者藉由均衡刺激及抑制信號來調節以便優化反應。雖然免疫反應中幾乎所有抑制信號最終調節細胞內信號傳導路徑，許多係經由膜受體起始，其配位體為膜結合或可溶的(細胞因子)。雖然調節T細胞活化之協同刺激及抑制受體及配位體相對於正常組織而言經常不會在癌症中過度表現，但在組織中調節T細胞效應功能之抑制配位體及受體通常會在腫瘤細胞上或在與腫瘤微環境相關之未經轉型細胞上過度表現。可溶受體及膜結合受體-配位體免疫檢查點之功能可使用促效劑抗體(對於協同刺激路徑)或拮抗劑抗體(對於抑制路徑)調節。因此，與目前批准用於癌 症療法之大多數抗體相反，阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而靶向淋巴細胞受體或其配位體以便增強內源抗腫瘤活性。[參見Pardoll,(April 2012)Nature Rev.Cancer 12：252-64]。
作為阻斷之候選物，其中一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調之免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1(漸進式細胞死亡蛋白1)、PDL1(PD1配位體)、BTLA(B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原4)、TIM3(T細胞膜蛋白3)、LAG3(淋巴細胞活化基因3)、A2aR(腺苷A2a受體A2aR)及殺手抑制受體，該等殺手抑制受體可基於其結構特徵分成兩種類別：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及ii)C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他較不定義明確之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如2B4(亦稱為CD244)受體)及配位體(例如某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3(亦稱為CD276)及B7-H4(亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll,(April 2012)Nature Rev.Cancer 12：252-64]。
本發明涵蓋本文所描述之IDO功能之抑制劑與前述免疫檢查點受體及配位體之抑制劑以及將描述之免疫檢查點受體及配位體之組合之用途。免疫檢查點之某些調節劑目前可獲得，而其他處於後階段發展中。舉例而言，當其在2011年經批准用於治療黑素瘤時，完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(YERVOY；Bristol-Myers Squibb)成為接受美國管理批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；abatcept(ORENCIA；Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已顯示為在對埃-巴二氏病毒敏感之腎移植患者中有效。PD1抗體亦可用於治療癌症，包括例如尼沃單抗(Bristol-Myers Squibb)及派立珠單抗(Merck)，且亦評估抗PDL1抗體(例如MPDL3280A(Roche))。尼沃單抗(Opdivo®)已經在患有黑素瘤、肺癌及腎癌以及多種其他惡性病之患者中顯示前景。
在本發明之一個態樣中，所主張之IDO抑制劑與免疫-腫瘤學藥劑組合，該藥劑為T細胞上(i)刺激(包括協同刺激)受體之促效劑或(ii)抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，其均引起抗原特異性T細胞反應放大。某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至協同刺激或共抑制受體之膜結合配位體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。結合至協同刺激或共抑制受體之膜結合配位體之另一家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制細胞因子)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞因子。
在一個態樣中，T細胞反應可藉由所主張之IDO抑制劑與以下中之一或多者之組合刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及/或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效 劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可與本發明之IDO抑制劑組合用於治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體之拮抗劑或NK細胞上之活化受體之促效劑。舉例而言，本文中之化合物可與KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗組合。
用於組合療法之其他藥劑包括抑制或耗盡巨噬細胞或單核細胞之藥劑，包括(但不限於)CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在另一態樣中，所主張之IDO抑制劑可與以下中之一或多者一起使用：接合陽性協同刺激受體之促效劑、減弱經由抑制受體之信號傳導之阻斷劑、拮抗劑及一或多種全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率之藥劑、克服腫瘤微環境內之不同免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Treg(例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗-CD25珠粒耗盡)，或逆轉/防止T細胞能力缺失或耗盡)之藥劑及在腫瘤部位處觸發先天性免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一個態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合之CTLA-4抗體包括例如YERVOY(伊匹單抗)或曲美單抗。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO(尼沃單抗)、KEYTRUDA(派立珠單抗/拉立珠單抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫-腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(CT-011)， 儘管已經質疑其對於PD-1結合之特異性。靶向PD-1受體之另一方法為由融合至IgG1之Fc部分的PD-L2(B7-DC)之細胞外結構域構成的重組蛋白質，稱作AMP-224。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑，諸如拮抗PD-L1抗體。適合之PD-L1抗體包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)及MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合之LAG3抗體包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD137(4-1BB)促效劑，諸如促效CD137抗體。適合之CD137抗體包括例如優瑞路單抗(urelumab)及PF-05082566(WO12/32433)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合之GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166(WO11/028683)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合之OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑，諸如拮抗OX40抗體。適合之OX40L拮抗劑包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在另一實施例中，免疫-腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合之CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合之CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為MGA271(針對B7H3)(WO11/109400)。
本發明包涵以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
病毒性疾病.本發明提供用IDO抑制劑及至少一種額外治療或診斷劑(例如一或多種其他抗病毒劑及/或一或多種與病毒療法不相關之藥劑)治療及/或預防病毒性疾病、病症及病狀，以及與其相關之病症之方法。
此類組合療法包括靶向各種病毒生命-週期階段且具有不同作用機制之抗病毒劑，包括(但不限於)以下：病毒脫殼之抑制劑(例如金剛胺及金剛乙胺)；逆轉錄酶抑制劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶之藥劑；阻斷轉錄因子與病毒DNA之連接之藥劑；影響轉譯之藥劑(例如反義分子)(例如福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核糖核酸酶功能之藥劑；蛋白酶抑制劑；病毒裝配調節劑(例如利福平(rifampicin))；抗逆轉錄病毒劑，諸如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(例如疊氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；及防止病毒粒子釋放之藥劑(例如紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如HIV)之治療及/或預防經常需要一組抗病毒劑(「混合物」)。
預期用於與IDO抑制劑組合使用之其他抗病毒劑包括(但不限於)以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、金剛胺、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、立普妥(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、卡貝滋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、地拉韋啶 (delavirdine)、地達諾新(didanosine)、二十二烷醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、各種干擾素(例如聚乙二醇化干擾素α-2a)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韋(raltegravir)、病毒唑(ribavirin)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、田諾弗(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克利諾(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、偉拉咪定(viramidine)及紮西他濱(zalcitabine)。
本發明包涵以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
寄生蟲病症.本發明涵蓋本文所描述之IDO功能之抑制劑與抗寄生蟲劑之組合之用途。此等藥劑包括(但不限於)腐絕、雙經萘酸噻嘧啶、甲苯咪唑、吡喹酮、氯硝柳胺、雙硫酸醇、羥胺硝喹、美曲磷酯、伊維菌素、阿苯達唑、依氟鳥胺酸、美拉胂醇、噴他脒、苄硝唑、硝呋莫司及硝基咪唑。熟習此項技術者瞭解可用於治療寄生蟲病症之其他藥劑。
本發明包涵以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生 物。
細菌感染.本發明之實施例涵蓋本文所描述之IDO抑制劑與適用於治療或預防細菌病症之藥劑之組合之用途。抗細菌劑可以各種方式分類，包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁(例如頭胞菌素及青黴素)或細胞膜(例如多黏菌素)或干擾必需細菌酶(例如磺醯胺、利福黴素及喹啉)之彼等。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如四環素及巨環內酯)為抑制細菌的，而諸如胺基醣苷之藥劑為殺細菌的。分類抗細菌劑之另一方式係基於其靶向特異性；「窄譜」藥劑靶向特定類型之細菌(例如革蘭氏陽性細菌，諸如鏈球菌)，而「廣譜」藥劑具有針對較寬範圍之細菌的活性。熟習此項技術者瞭解適合於在特定細菌感染中使用之抗細菌劑之類型。
本發明包涵上述藥劑(及藥劑之類別之成員)之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
給藥
本發明之IDO抑制劑可以視例如以下各者而定之量向個體投與：投與目標(例如所需消退程度)；投與調配物之個體之年齡、體重、性別及健康及身體狀況；投藥途徑；及疾病、病症、病狀或其症狀之性質。給藥方案亦可考慮與投與之藥劑相關的任何不良作用之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可容易地自例如安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如動物模型)及熟習此項技術者已知之其他方法確定。
一般而言，給藥參數規定劑量小於可對個體不可逆地有毒的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於產生對個體之可量測效果需要的量。此等量由例如與ADME相關之藥物動力學及藥效學參數，考慮投藥途徑及其他因素確定。
有效劑量(ED)為在服用藥劑之一部分個體中產生治療反應或所需效果之藥劑之劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50為在投與藥劑之50%群體中產生治療反應或所需效果的藥劑之劑量或量。儘管ED50常用作藥劑效果之合理預期之量度，其不必需為臨床醫師可考慮所有相關因素認為合適之劑量。因此，在一些情況下有效量大於計算的ED50，在其他情況下有效量小於計算的ED50，且在其他情況下有效量與計算的ED50相同。
此外，本發明之IDO抑制劑之有效劑量可為當以一或多種劑量向個體投與時相對於健康個體產生所需結果之量。舉例而言，對於經歷特定病症之個體，有效劑量可為將病症之診斷參數、量測值、標記及其類似者改良至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或大於90%之劑量，其中100%定義為由正常個體展示之診斷參數、量測值、標記及其類似者。
對於經口藥劑之投與，組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成分，尤其1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分之錠劑、膠囊及其類似者形式提供。
在某些實施例中，所需IDO抑制劑之劑量含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理上離散單位，各單位含有足以產生所需效果之單獨或與一或多種額外藥劑組合之預定量的IDO抑制劑。應瞭解單位劑型之參數將視特定藥劑及待實現之效果而定。
套組
本發明亦涵蓋包含IDO抑制劑及其醫藥組合物之套組。套組一般呈如下文所描述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實踐 上文所描述之方法。
套組可包括本文所揭示之IDO抑制劑中之一或多者(提供於例如無菌容器中)，其可呈適用於向個體投與之醫藥組合物形式。IDO抑制劑可以即用(例如錠劑或膠囊)形式或以需要例如在投與之前復原或稀釋(例如粉末)之形式提供。當IDO抑制劑呈需要經使用者復原或稀釋之形式時，套組亦可包括與IDO抑制劑一起或與IDO抑制劑分開封裝之稀釋劑(例如無菌水)、緩衝液、醫藥學上可接受之賦形劑及其類似者。當涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干試劑或其可已經在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單個包裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中容納之組分的情況(例如製冷或凍結)。
套組可含有標籤或包裝插頁，其包括其中組分之鑑定資訊及其使用之說明(例如給藥參數；活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良作用、禁忌等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批號及有效期。標籤或包裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如安瓿、管或瓶)上。
標籤或插頁可另外包括電腦可讀取媒體，諸如磁碟(例如硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶型卡；或併入至其中。在一些實施例中，實際說明書不存在於套組中，但提供自遠端源(諸如經由網際網路)獲得說明書之方式。
實驗
提出以下實例以便向一般技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示及描述，且不意欲限制本發明者視為其發明之內容之範疇， 其亦不意欲表示進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解不一定執行以現在時書寫之例示性描述，而是可執行描述以產生其中描述之性質之資料及其類似者。已努力確保關於所使用之數量(例如量、溫度等)的準確性，但應當說明存在一些實驗性誤差及偏差。
除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：wt=野生型；bp=鹼基對；kb=千鹼基；nt=核苷酸；aa=胺基酸；s或sec=秒；min=分鐘；h或hr=小時；ng=奈克；μg=微克；mg=毫克；g=公克；kg=公斤；dl或dL=分升；μl或μL=微升；ml或mL=毫升；1或L=公升；μM=微莫耳；mM=毫莫耳；M=莫耳；kDa=千道爾頓；i.m.=肌肉內(地)；i.p.=腹膜內(地)；SC或SQ=皮下(地)；QD=每日；BID=每日兩次；QW=每週；QM=每月；HPLC=高效液相層析；BW=體重；U=單位；ns=不統計顯著；PBS=磷酸鹽緩衝鹽水；IHC=免疫組織化學；DMEM=伊格爾培養基之杜爾貝科氏改良形式(Dulbecco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA=乙二胺四乙酸。
材料及方法
以下一般材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中：分子生物學中之標準方法描述於科學文獻中(參見例如Sambrook等人，Molecular Cloning，第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY(2001)；及Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，第1-4卷，John Wiley and Sons,Inc.New York,NY(2001)，其描述在細菌細胞中選殖及DNA突變誘發(第1卷)、在哺乳動物細胞及酵母中選殖(第2卷)、糖結合物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊(第4卷))。
科學文獻描述用於蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、 電泳、離心及結晶，以及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、產生融合蛋白及蛋白質之糖基化(參見例如Coligan等人，Current Protocols in Protein Science，第1-2卷，John Wiley and Sons,Inc.,NY(2000))。
用於測定例如抗原片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能結構域、糖基化位點及序列比對之軟體套件及資料庫可獲得(參見例如GCG® Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA)；及DECYPHER®(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,NV)。
文獻充滿分析及可充當本文所描述之化合物之評估的基礎的其他實驗技術。
IDO酶分析及犬尿胺酸(KYN)之細胞產生描述於Sarkar,S.A.等人，Diabetes,56：72-79(2007)中。簡言之，除非另外規定，否則所有化學物質可購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。1,000個人類胰島之組可在1mL培養基中用細胞因子培養24小時，藉由在800 x g下離心5分鐘且在150μL含有蛋白酶抑制劑混合物之PBS(集合2；Calbiochem,EMD Biosciences,San Diego,CA)中超音波處理來回收。音波處理物可在10,000 x g下離心10分鐘，且可藉由用相等體積之含有40mmol/L抗壞血酸(中和至pH 7.0)、100μmol/L亞甲基藍、200μg/mL過氧化氫酶及400μmol/1L-Trp之100mmol/L磷酸鉀緩衝液，pH 6.5在37℃下培育40μl樣品30分鐘來一式三份地分析上清液。分析可藉由添加16μL 30%(w/v)三氯乙酸(TCA)終止且進一步在60℃下培育15分鐘以將N-甲醯基犬尿胺酸水解成KYN。混合物可隨後在12,000rpm下離心15分鐘，且KYN可藉由在96孔微量滴定板中混合相等體積之上清液與含2%(w/v)艾利希試劑(Ehrlich's reagent)之冰乙酸且使用L-KYN作為標準讀取在480nm下之吸光度來定量。胰島樣品中之蛋白質可藉由Bio-Rad蛋白質分析在595nm下定量。為了偵測胰島培養上清液中之L-KYN，蛋白質可用5%(w/v)TCA沈澱且在12,000rpm下離心15分鐘，且可如上文 所描述測定用艾利希試劑進行之上清液中KYN之測定。可如所指示向培育培養基中添加IL-4(10μg/mL；500-2,000單位/毫升)及1-α-甲基Trp(1-MT；40μmol/L)。此分析亦可形成基於細胞之分析之基礎，且可經由作為UV/Vis偵測之替代方案之LCMS/MS定量。
西方墨點分析.在Miami培養基中在細胞因子存在下培育24小時之1,000-1,200個胰島之組可經收集且在如上PBS中超音波處理，且50μg蛋白質樣品可在10% SDS-PAGE凝膠上進行電泳。用人類-IDO質體(3μg)轉染之COS7細胞(0.6×106個細胞/60立方毫米皮氏培養皿)或空載體細胞可分別用作陽性及陰性對照。蛋白質可藉由半乾法以電泳方式轉移至聚氟乙烯膜上且用含5%(w/v)脫脂奶粉之Tris緩衝鹽水及0.1%Tween阻斷1小時且隨後用抗人類小鼠IDO抗體(1：500；Chemicon,Temecula,CA)、磷酸化-STAT1α p91及STAT1α p91(1：500；Zymed,San Francisco,CA)培育隔夜。在用抗小鼠辣根過氧化酶結合之二級抗體(Jackson Immunolabs,West Grove,PA)培育1小時之後免疫反應性蛋白可用ECL PLUS®西方墨點偵測試劑(Amersham BioSciences,Buckinghamshire,U.K.)觀測。
IDO之免疫組織化學偵測.胰島可固定在含4%多聚甲醛之PBS(Invitrogen)中1小時，固定在熔融10%豬皮明膠區塊(37℃)中，且嵌入最佳切割溫度化合物中。對胰島組織之免疫螢光染色可在7μm用針對胰臟十二指腸同源盒1(PDX1)及IDO產生之抗體染色的切片進行。抗原修復可在水浴中在含有10mmol/1Tris及1mmol/1EDTA(pH 9.0)之緩衝液中在97℃下進行30分鐘。切片可用含5%正常山羊血清之PBS阻斷1小時。組織可隨後與小鼠單株抗人類IDO抗體(1：20；Chemicon)及山羊多株抗人類PDX1抗體(1：2,000；其可自Dr.Chris Wright,School of Medicine,Vanderbilt,TN請求)在室溫下在潮濕腔室中反應隔夜。二級抗體抗山羊(用Cy3標記)及抗小鼠(用Cy2標記)可購自Jackson Immunolabs且可以1：200之濃度使用。細胞核可用Hoechst 33258(Molecular Probes,Eugene,OR)染色。影像可藉由Intelligent Imaging System軟體自配備有Olympus DSU(旋轉盤共焦)及Hamamatsu ORCA IIER單色CCD攝影機之Olympus 1X81倒置電動顯微鏡獲取。
評估本發明之IDO抑制劑之替代方式描述於WO 2010/0233166中且在下文概述。
生物化學分析.人類及小鼠IDO之cDNA純系已經分離且藉由定序檢驗且為市售的。為了製備用於生物化學研究之IDO，可在大腸桿菌中使用IPTG誘導性pET5a載體系統產生C端His標記之IDO蛋白質且在鎳管柱上分離。部分純化蛋白質之產率可藉由凝膠電泳檢驗且濃度藉由與蛋白質標準物比較來估計。為了分析IDO酶活性，可遵循公開之程序(參見例如Littlejohn,T.K.等人，Prot.Exp.Purif.,19：22-29(2000))執行用於犬尿胺酸產生之96孔板分光光度法分析。為了篩選IDO抑制活性，化合物可在例如200μM之單一濃度下針對50ng IDO酶以100μL反應體積評估，伴隨在例如0、2、20及200μM之增加濃度下添加色胺酸。犬尿胺酸產生可在1小時時量測。
基於細胞之分析.COS-1細胞可用表現IDO cDNA之CMV啟動子驅動質體，使用脂染胺2000(Invitrogen)如製造商所建議短暫轉染。一組伴侶細胞可用TDO表現質體短暫轉染。轉染後四十八小時，細胞可以6×104個細胞/孔分配成96孔格式。第二天，可洗滌孔且含有20μg/mL色胺酸之新培養基(無酚紅)可與抑制劑一起添加。可在5小時時停止反應且移除上清液且如先前針對酶分析所描述以分光光度方式分析犬尿胺酸。為了獲得IDO活性之初步確認，化合物可以例如100μM之單一濃度評估。可收集所選化合物之更廣泛劑量遞增概況。
藥效學及藥物動力學評估.藥效學分析可基於量測犬尿胺酸及色胺酸兩者之血清水準，且計算犬尿胺酸/色胺酸比提供獨立於基線色 胺酸水準之IDO活性之估計值。血清色胺酸及犬尿胺酸水準可藉由HPLC分析測定，且血清化合物水準可視情況亦在相同HPLC操作中測定。
化合物可最初藉由用LPS攻擊小鼠且隨後在血清犬尿胺酸水準平穩時相繼投與單次劑量之化合物來評估。因為犬尿胺酸池以在血清中小於10分鐘之半衰期快速翻轉，不預期預先存在之犬尿胺酸過度掩蓋IDO抑制劑對犬尿胺酸產生之影響。各實驗可包括非LPS暴露小鼠(以測定基線犬尿胺酸水準，與另一小鼠比較)及一組僅用媒劑給藥之LPS暴露小鼠(以提供IDO活化之陽性對照)。各化合物可最初在小鼠中以在至少100mg/kg範圍內之單一高腹膜內單次劑量評估。血液可在規定之時間間隔(例如在化合物投與之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時，50μL樣品)收集用於犬尿胺酸及色胺酸水準之HPLC分析(藥效學分析)以及用於化合物之水準(藥物動力學分析)。自藥物動力學資料，可確定獲得之化合物之峰值血清濃度以及估計之清除率。藉由比較在各個時間點相對於犬尿胺酸/色胺酸比，化合物在血清中之水準，可粗略地估計活體內IDO抑制之有效IC50。可評估展示功效之化合物以確定在峰值濃度下實現100% IDO抑制之最大劑量。
表徵或純化實例中採用之HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法
使用以下方法進行分析型HPLC/MS：
方法A：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B之線性梯度，歷時1.7分鐘；在220nm下UV觀測；管柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7μm粒子(加熱至溫度50℃)；流動速率：0.8ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm， 1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水+10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，歷時3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.00mL/min；偵測：UV，220nm。
方法C：Waters SFC-100 MS，管柱：Chiral OJ-H 25×3cm ID，5μm，流動速率：100.0mL/min，移動相：80/20 CO2/MeOH，偵測器波長：220nm。
方法D：Aurora分析型SFC，管柱：Chiral OJ-H 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：80/20 CO2/MeOH。
方法E：Berger製備型SFC，管柱：Chiral AS 25×3cm ID，5μm，流動速率：85.0mL/min，移動相：82/18 CO2/MeOH w/0.1% DEA，偵測器波長：220nm。
方法F：Aurora分析型SFC，管柱：Chiral AS 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：80/20 CO2/MeOH w/0.1% DEA。
方法G：Berger製備型SFC，管柱：Chiral AS 25×3cm ID，5μm，流動速率：85.0mL/min，移動相：86/14 CO2/MeOH，偵測器波長：220nm。
方法H：Aurora分析型SFC，管柱：Chiral AS 250×4.6mm ID，5μm，流動速率：2.0mL/min，移動相：85/15 CO2/MeOH。
方法I：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水+0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B，歷時3分鐘，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0mL/min；偵測：UV，220nm。
方法J：製備型層析條件：儀器：Berger製備型SFC MGII(LVL- L4021 Lab)管柱：Chiral IC 25×3cm ID，5μm；流動速率：85.0mL/min；移動相：74/26 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm。
方法K：製備型層析條件：儀器：Berger製備型SFC MGII(LVL-L4021 Lab)管柱：Chiral IC 25×3cm ID，5μm；流動速率：85.0mL/min；移動相：75/25 CO2/MeOH保持18分鐘，60/40 CO2/MeOH保持11分鐘，75/25 CO2/MeOH保持3分鐘；偵測器波長：220nm。
方法L：製備條件：Berger SFC MGII；階段-1：管柱：Chiral OD-H 25×3cm ID，5μm粒子；移動相：82/18 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。階段-2：Chiral IF 25×3cm ID，5μm粒子；移動相：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；階段-1：管柱：Chiral OD-H 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；階段-2：管柱：Chiral IF 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min。Tr與分析條件相對應。
方法M：製備條件：Berger SFC MGII；階段-1：管柱：Chiral OD-H 25×3cm ID，5μm粒子；移動相：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。階段-2：Chiral IF 25×3cm ID，5μm粒子；移動相：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；階段-1：管柱：Chiral OD-H 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；階段-2：管柱：Chiral IF 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min。Tr與分析條件相對應。
方法N：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：WHELK-O® 1 KROMASIL® 25×3cm ID，5μm粒子；移動相：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：WHELK-O® 1 KROMASIL® 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法O：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral OJ 25×3cm ID，5μm；移動相：90/10 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral OJ 250×4.6mm ID，5μm；移動相：90/10 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法P：製備條件：Waters SFC-100 MS；管柱：PHENOMENEX® LUX Cellulose-2 25×3cm ID，5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：100mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：PHENOMENEX® LUX Cellulose-2 250×4.6mm ID，5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法Q：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral AD 25×3cm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法R：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral AD 25×3cm ID，5μm；移動相：87/13 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；移動相：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法S：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral IF 25×3cm ID，5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral IF 250×4.6mm ID，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法T：製備條件：Waters SFC100-MS；管柱：Chiral IC 25×3cm ID，5μm，偶合至WHELK-O® R,R KROMASIL® 25×3cm ID，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：100mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm，偶合至WHELK-O® R,R KROMASIL® 25×3cm ID，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法U：製備條件：Waters SFC100-MS；管柱：Chiral OJ-H 25×3cm ID，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：100mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral OJ-H 250×4.6mm ID，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法V：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral WHELK-O® 25×3cm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral WHELK-O® 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法W：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral IC 25×3cm ID，5μm；移動相：85/15 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm；移動相：85/15 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法X：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral IC 25×3cm ID，5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH w/0.1%二乙胺；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH w/0.1%二乙胺；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法Y：移動相：80/20 CO2/MeOH/CAN 50/50；流速：2.0mL/min；Tr：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral AD 25×3cm，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH/CAN 50/50；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm；對應於分析條件。
方法Z：製備條件：Berger SFC MGII；管柱：Chiral IC 25×3cm，5μm；移動相：83/17 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。分析條件：Aurora分析型SFC；管柱：Chiral IC 250×4.6mm ID，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法AA：製備條件：Waters SFC100-MS；管柱：Chiral AS-H偶合之Chiral OJ-H 25×3cm，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：100mL/min。分析條件：AGILENT®分析型SFC；管柱：Chiral AS-H，偶合至Chiral OJ-H，250×4.6mm ID，5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；流速：2.0mL/min；Tr與分析條件相對應。
方法AB：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B之線性梯度，歷時1.6分鐘；在220nm下UV觀測；管柱：BEH C182.1mm×50mm；1.7μm粒子(加熱至溫度50℃)；流動速率：1ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。
實例表徵中採用之NMR
使用在400MHz或500MHz下操作之JEOL®或Bruker FOURIER®變換光譜儀獲得1H NMR譜(除非另外說明)。
光譜資料以化學位移(多重性、氫數目、以Hz為單位的偶合常數)形式報導且相對於1H NMR譜之內標(四甲基矽烷=0ppm)或參考殘餘溶劑峰(CD3SOCD2H為2.49ppm，CD2HOD為3.30ppm，CHD2CN為1,94，CHCl3為7.26ppm，CDHCl2為5.32ppm)以ppm為單位(δ單位)報導。描述NMR峰中使用之縮寫：「a」=表觀，「br.s.」=寬單峰。
實例 通用程序： 通用程序A.自酸形成醯胺鍵.
向羧酸(4.4mmol)於二甲基甲醯胺(DMF，15mL)中之攪拌溶液中添加苯胺(6.6mmol)、二異丙基乙胺(1.53mL，8.8mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)(2.00g，5.28mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時，此時添加3M HCl(30mL)及CH2Cl2(30mL)。分離各層，且用CH2Cl2(2×30mL)萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化所得粗殘餘物得到所需產物。
通用程序B.胺與醯氯之間的反應.
向胺(1.1當量)及NEt3(5.0當量)於CH2Cl2(0.1M)中之溶液中添加 醯氯(1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物15分鐘且隨後在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物得到所需產物。
順-4-苯基環己烷-1-甲醛：根據文獻程序(Fox,B.M.等人，J.Med.Chem.,57：3464-3483(2014))製備。使用矽膠層析法(0%至10%EtOAc/己烷)純化粗混合物得到呈第一溶離異構體之所需產物。
順-(4-苯基環己基)甲醇：在室溫下向順-4-苯基環己烷-1-甲醛(825mg，4.4mmol)於THF(25mL)及MeOH(7mL)中之溶液中歷經5分鐘逐份添加NaBH4。在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。隨後逐滴添加HCl(1M)。用EtOAc(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至25% EtOAc/己烷)純化所得粗混合物得到所需產物。
順-(4-(碘甲基)環己基)苯：在0℃下向順-(4-苯基環己基)甲醇(2g，10.5mmol)、三苯基膦(3.3g，12.6mmol)及咪唑(1.1g，15.8mmol)於CH2Cl2(70mL)中之溶液中添加碘(3.5g，13.7mmol)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。用CH2Cl2稀釋混合物且用硫代硫酸鈉(2M)洗滌。有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至25% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物得到呈油狀物之所需產物(3g，95%)。
順-(4-(疊氮基甲基)環己基)苯：向順-(4-(碘甲基)環己基)苯(2.6g，8.8mmol)於DMF(44mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(2.8g，43.8mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後添加更多疊氮化鈉(1.14g，17.5mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。用Et2O稀釋混合物且用水、1M LiCl(2×)及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮得到所需產物(1.5g，80%)。
順-(4-苯基環己基)甲胺：向順-(4-(疊氮基甲基)環己基)苯(1.5g，7.0mmol)於THF(35mL)中之溶液中添加三苯基膦(2.56g，9.8mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且隨後添加水(0.83mL)。在室溫下攪拌混合物24小時。將混合物預吸收至矽膠上且使用矽膠層析法[0%至5%(含2M NH3之MeOH)/CH2Cl2]純化得到呈油狀物之所需產物(1.2g，94%)。
實例1 順-4-氰基-N-((4-苯基環己基)甲基)苯甲醯胺
用通用程序B，使用含順-(4-苯基環己基)甲胺(19mg，0.1mmol)、4-氰基苯甲醯氯(17mg，0.1mmol)及NEt3(51mg，0.5mmol)之CH2Cl2(1mL)製備。使用矽膠層析法(10%至30% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.89-7.86 (m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.32-7.17(m,5H),6.32-6.30(m,1H),3.58(dd,J=7.7,6.0Hz,2H),2.66-2.59(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.80-1.69(m,8H)。m/z 319.3(M+H+)。
實例2 順-3-氰基-N-((4-苯基環己基)甲基)苯甲醯胺
用通用程序B，使用含順-(4-苯基環己基)甲胺(19mg，0.1mmol)、3-氰基苯甲醯氯(17mg，0.1mmol)及NEt3(51mg，0.5mmol)之CH2Cl2(1mL)製備。使用矽膠層析法(10%至30% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.09-8.08(m,1H),8.04(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.76(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.32-7.17(m,5H),6.49-6.46(m,1H),3.58(dd,J=7.7,6.0Hz,2H),2.66-2.59(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.80-1.68(m,8H)。m/z 319.2(M+H+)。
實例3 順-4-氯-N-((4-苯基環己基)甲基)苯甲醯胺
用通用程序B，使用含順-(4-苯基環己基)甲胺(19mg，0.1mmol)、4-氯苯甲醯氯(19mg，0.1mmol)及NEt3(51mg，0.5mmol)之CH2Cl2(1mL)製備。使用矽膠層析法(0%至20% EtOAc/己烷)純化得 到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.73-7.69(m,2H),7.41-7.38(m,2H),7.31-7.23(m,4H),7.20-7.16(m,1H),3.55(dd,J=7.7,5.9Hz,2H),2.63-2.59(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.79-1.67(m,8H)。m/z 328.2(M+H+)。
實例4 順-3-氯-N-((4-苯基環己基)甲基)苯甲醯胺
用通用程序B，使用含順-(4-苯基環己基)甲胺(19mg，0.1mmol)、3-氯苯甲醯氯(19mg，0.1mmol)及NEt3(51mg，0.5mmol)之CH2Cl2(1mL)製備。使用矽膠層析法(0%至20% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.76(t,J=1.8Hz,1H),7.64(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.31-7.23(m,4H),7.20-7.16(m,1H),6.30-6.27(m,1H),3.56(dd,J=7.7,6.0Hz,2H),2.64-2.58(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.79-1.66(m,8H)。m/z 328.2(M+H+)。
實例5 順-4-氟-N-((4-苯基環己基)甲基)苯甲醯胺
用通用程序B，使用含順-(4-苯基環己基)甲胺(16mg，0.1mmol)、4-氟苯甲醯氯(19mg，0.1mmol)及NEt3(51mg，0.5mmol)之 CH2Cl2(1mL)製備。使用矽膠層析法(0%至20% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物。
實例6 順-4-氯-N-((4-苯基環己基)甲基)苯磺醯胺
以通用程序B之方式，使用含順-(4-苯基環己基)甲胺(38mg，0.2mmol)、4-氯苯磺醯氯(42mg，0.2mmol)及NEt3(101mg，0.5mmol)之CH2Cl2(1mL)製備。使用矽膠層析法(0%至25% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.87-7.83(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.20-7.16(m,3H),5.10(t,J=6.2Hz,1H),3.01(dd,J=7.7,6.3Hz,2H),2.56(dt,J=9.8,5.0Hz,1H),1.87-1.81(m,1H),1.68-1.52(m,8H)。m/z 364.1(M+H+)。
實例7 (4-苯甲基哌啶-1-基)(4-氯苯基)甲酮
向含異氰酸4-氯苯酯(154mg，1.0mmol)之Et2O(5mL)中添加4-苯甲基哌啶(193mg，1.1mmol)。均質反應混合物歷經15分鐘產生沈澱。冷卻反應混合物至0℃且藉由過濾收集固體，用額外Et2O(25mL)洗滌，得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.31-7.28(m,4H),7.25-7.21(m,3H),7.16-7.14(m,2H),6.32(s,1H),4.05-4.01(m,2H),2.83(td,J=12.9,2.1Hz,2H),2.57(d,J=6.9Hz,2H),1.77-1.70(m,3H),1.31-1.20(m,2H)。m/z 329.2(M+H+)。
實例8 (4-苯甲基哌啶-1-基)(3-氯苯基)甲酮
向含異氰酸3-氯苯酯(154mg，1.0mmol)之Et2O(5mL)中添加4-苯甲基哌啶(193mg，1.1mmol)。均質反應混合物歷經15分鐘產生沈澱。冷卻反應混合物至0℃且藉由過濾收集固體，用額外Et2O(25mL)洗滌，得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.47(t,J=1.2Hz,1H),7.29(q,J=6.4Hz,2H),7.23-7.14(m,5H),7.01-6.96(m,1H),6.33(s,1H),4.05-4.01(m,2H),2.83(td,J=12.9,2.1Hz,2H),2.59-2.52(m,2H),1.78-1.71(m,3H),1.31-1.21(m,2H)。m/z 329.2(M+H+)。
實例9 順-N-4-氯-(2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙基)苯胺
9A. 2-(4-(4-羥苯基)亞環己基)乙酸乙酯
在0℃下歷經1小時向NaH(於油中之60%分散液，11.8g，295mmol)於THF(120mL)中之溶液中逐滴添加含膦醯基乙酸三乙酯(46.9mL，236mmol)之THF(250mL)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。在單獨燒瓶中，在0℃下向NaH(於油中之60%分散液，8.67g，216mmol)於THF(100mL)中之混合物中小心地添加4-(4-羥苯基)環己酮(37.5g，197mmol)於THF(250mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃下經由套管插入法向膦酸酯混合物中添加環己酮之混合物。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。藉由小心添 加冰及水(1L)淬滅混合物且隨後用乙酸乙酯(3×500mL)萃取且合併之有機相隨後用鹽水(1L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到97%產率之呈白色固體之2-(4-(4-羥苯基)亞環己基)乙酸乙酯。
9B. 2-(4-(4-羥苯基)環己基)乙酸乙酯
向2-(4-(4-羥苯基)亞環己基)乙酸乙酯(9.74g，35.8mmol)於乙酸乙酯中之溶液中添加Pd/C(0.974g，10wt%)。反應溶液用H2氣體之氣囊充氣且在氫氣氛圍下攪拌隔夜持續2天。經由CELITE®過濾反應混合物，用乙酸乙酯充分洗滌，且在減壓下濃縮得到呈白色結晶固體，呈定量產率，呈非對映異構體之混合物之所需產物。
9C. 2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸乙酯
使實例9B之產物(20.0g，76.2mmol，1.0當量)之溶液溶解於770mL DMF中。向此溶液中添加6mL(95mmol，1.25當量)碘甲烷隨後添加碳酸銫(43.3g，133mmol，1.75當量)。隨後攪拌此混合物16小時直至如藉由LCMS監測起始物質經消耗。隨後藉由冷卻至0℃且隨後添加1.35L水來淬滅反應物。隨後用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物且用鹽水(1L)洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥隨後過濾及濃縮。經由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物得到69%產率之呈澄清油狀物之最終化合物。(在10%乙酸乙酯/己烷中Rf=0.5)。
9D. 2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸
向水(8mL)中添加氫氧化鋰(1.58g，66.2mmol)。使漿液在室溫下靜置30分鐘隨後過濾。向實例9C之產物(2.95g，10.67mmol)於EtOH(9mL)中之溶液中添加濾液。在室溫下攪拌漿液2天且用水稀釋。過濾混合物且用EtOAc及1M HCl稀釋固體。分離各層且有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸。
9E及9F. 順-N-(4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺及反-N- (4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺
用通用程序A，使用含2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸(實例9D之產物，124mg，0.5mmol)、4-氯苯胺(97mg，0.75mmol)、HATU(435mg，0.75mmol)及 i Pr2NEt(323mg，2.5mmol)之DMF(1.0mL)製備。使用矽膠層析法(0%至25% EtOAc/己烷)純化得到呈第一溶離異構體之順-N-(4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺(實例9E)(白色固體)，及呈第二溶離異構體之反-N-(4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺(實例9F)。
順-N-(4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺：1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.49-7.45(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.17-7.15(m,3H),6.87-6.83(m,2H),3.79(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.45-2.37(m,3H),1.77-1.64(m,8H)。m/z 358.2(M+H+)。
實例9.順-N-4-氯-(2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙基)苯胺
在室溫下向順-N-(4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺(33mg，0.092mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加硼烷四氫呋喃複合物溶液(0.5mL，0.5mmol，於THF中1M)。在室溫下攪拌所得混合物2.5小時，此時添加HCl水溶液(1M)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。觀測到氣體之釋放。混合物用飽和Na2CO3鹼化且用CH2Cl2(2×)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至10% EtOAc/己烷)純化所得粗混合物得到所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.09(m,4H),6.90-6.81(m,2H),6.56(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.17-3.07(m,2H),2.55(s,1H),1.85(s,1H),1.80-1.63(m,10H)。m/z 344.2(M+H+)。
實例10 反-N-4-氯-(2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙基)苯胺
使用來自先前實例之程序，使用73mg反-N-(4-氯苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺製備。使用矽膠層析法(0%至10% EtOAc/己烷)純化得到所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17-7.09(m,4H),6.89-6.81(m,2H),6.58-6.51(m,2H),3.80(s,3H),3.18-3.09(m,2H),2.45(t,J=12.3Hz,1H),1.90(d,J=12.3Hz,4H),1.67-1.47(m,4H),1.44(dd,J=17.5,7.8Hz,2H),1.14(dd,J=22.1,12.0Hz,2H)。m/z 344.2(M+H+)。
實例11 (+/-)-(4-氯苯基)胺基甲酸順-3-苯基環戊酯
11A. (+/-)-順-3-苯基環戊-1-醇
如先前所描述(Yamamoto,T.等人，J.Organomet.Chem.,694：1325-1332(2009))製備3-苯基環戊-1-酮。向3-苯基環戊-1-酮(1.0g，6.2mmol)於30mL甲醇中之冷卻至0℃之溶液中添加NaBH4(0.27g，7.2mmol)。移除冰浴，且使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。用1M HCl淬滅反應物且用EtOAc(30mL)稀釋，且分離各層。有機萃取物經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(15% EtOAc/戊烷)純化約1.6：1順式：反式醇之所得粗混合物得到呈無色油狀物之所需順-3-苯基環戊-1-醇(118mg，12%)。1H NMR(400MHz； CDCl3)：δ 7.16-7.09(m,5 H),4.43-4.40(m,1 H),3.06-3.00(m,1 H),2.70(br s,1 H),2.53-2.43(m,1 H),2.06-1.63(m,5 H)。
實例11. (+/-)-(4-氯苯基)胺基甲酸順-3-苯基環戊酯
向順-3-苯基環戊-1-醇(150mg，0.95mmol)於CH2CH2中之溶液中添加異氰酸4-氯苯酯(150mg，0.95mmol)。在5分鐘之後，在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚(10mL)濕磨。過濾混合物，用乙醚沖洗，得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 9.79(br s,1H),7.49(d,J=7.5Hz,2 H),7.33-7.14(m,7 H),5.09-5.04(m,1 H),3.13-3.02(m,1 H),2.60-2.48(m,1H),2.08-1.61(m,6 H)。
實例12 (4-氟苯基)胺基甲酸順-(4-苯基環己基)甲酯
向順-(4-苯基環己基)甲醇(200mg，1.05mmol)於乙醚(5mL)中之溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(144mg，1.05mmol)。在消耗起始物質後，濃縮所得溶液，得到白色固體，其在乙醚(3mL)中濕磨且過濾得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 9.65(br s,1H),7.48-7.42(m,2 H),7.18-7.06(m,7 H),4.20(d,J=9.5Hz,2 H),2.61-2.51(m,1H),2.07-2.01(m,1 H),1.77-1.57(m,8 H)。
實例13 反-1-(4-氟苯基)-3-(4-苯基環己基)脲
在室溫下向反-4-苯基環己胺(Combi-Blocks,San Diego,CA)(50mg，0.3mmol)於乙醚中之攪拌溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(0.032mL，0.3mmol)。在攪拌30分鐘之後，藉由真空過濾分離大量白色沈澱，產生所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.14(m,7H),7.07-6.97(m,2H),6.00(s,1H),4.41-4.30(m,1H),3.83-3.65(m,1H),2.56-2.39(m,1H),2.21-2.10(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.72-1.46(m,2H),1.37-1.07(m,2H)。
實例14 反-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基環己基)脲
在室溫下向反-4-苯基環己胺(50mg，0.3mmol)於乙醚中之攪拌溶液中添加異氰酸4-氯苯酯(44mg，0.3mmol)。在攪拌30分鐘之後，藉由真空過濾分離大量白色沈澱，產生所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.12(m,9H),6.05(s,1H),4.39(d,J=7.4Hz,1H),3.88-3.61(m,1H),2.56-2.40(m,1H),2.28-2.12(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.36-1.16(m,2H)。
實例15 反-1-(3-氯苯基)-3-(4-苯基環己基)脲
在室溫下向反-4-苯基環己胺(50mg，0.3mmol)於乙醚(1.4mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸3-氯苯酯(0.035mL，0.3mmol)。在攪拌30分鐘之後，藉由真空過濾分離大量白色沈澱，且在減壓下濃縮，產生 所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(t,J=2.0Hz,1H),7.34-7.11(m,7H),7.08-7.02(m,1H),6.14(s,1H),4.47(s,1H),3.85-3.62(m,1H),2.61-2.39(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.74-1.57(m,2H),1.39-1.19(m,2H)。
實例16 反-2-(3-氯苯基)-N-(4-苯基環己基)乙醯胺
根據通用程序A，使用反-4-苯基環己胺及3-氯苯基乙酸製備。藉由矽膠層析法(0%至50%乙酸乙酯/己烷)純化，其提供呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.12(m,9H),5.21(d,J=7.9Hz,1H),3.84(tdt,J=12.0,8.1,4.0Hz,1H),3.53(s,2H),2.51-2.37(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.67-1.49(m,2H),1.29-1.09(m,2H).m/z 328.2(M+H+)。
實例17 順-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基環己基)脲
在室溫下向順-4-苯基環己胺(Li,G.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,18：1146-1150(2008))(60mg，0.34mmol)於乙醚(1.4mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸4-氯苯酯(53mg，0.34mmol)。在攪拌30分鐘之後，藉由真空過濾分離大量白色沈澱，且在減壓下濃縮，產生所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.09(m,9H),6.28(s,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),4.17-4.03(m,1H),2.68-2.49(m,1H),1.98- 1.87(m,2H),1.87-1.69(m,4H),1.65-1.50(m,2H)。
實例18 順-1-(3-氯苯基)-3-(4-苯基環己基)脲
在室溫下向順-4-苯基環己胺(60mg，0.36mmol)於乙醚(1.4mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸3-氯苯酯(0.042mL，0.34mmol)。在攪拌30分鐘之後，藉由真空過濾分離大量白色沈澱，且在減壓下濃縮，產生所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.42(m,1H),7.35-7.14(m,7H),7.04(dt,J=7.5,1.7Hz,1H),6.37(s,1H),4.98(d,J=6.6Hz,1H),4.21-4.02(m,1H),2.68-2.50(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.88-1.67(m,4H),1.67-1.49(m,2H)。
實例19 順-2-(4-氯苯基)-N-(4-苯基環己基)乙醯胺
根據通用程序A，使用順-4-苯基環己胺及4-氯苯基乙酸製備。藉由矽膠層析法(0%至50%乙酸乙酯/己烷)純化，其提供呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.17(m,7H),7.07(dd,J=7.5,0.8Hz,2H),5.86(s,1H),4.25-4.05(m,1H),3.60(s,2H),2.60-2.46(m,1H),1.89-1.55(m,6H),1.42-1.22(m,2H).m/z 328.2(M+H+)。
通用程序C：酯與苯胺之間的反應.
在0℃下向苯胺(2.0當量)於THF(0.25M)中之溶液中添加 i PrMgCl(2.0當量，於THF中2M)之溶液。使所得溶液升溫至室溫且攪拌5分鐘，此時逐滴添加酯(1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物8小時且傾入水中。添加EtOAc，且分離各層。用EtOAc(3×)萃取水層。合併之有機萃取物經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物得到所需產物。
實例20 順-4-苯甲基-N-(4-氯苯基)環己烷-1-甲醯胺
使用通用程序C，使用可藉由WO2005080317A2中顯示之方法製備之4-苯甲基環己烷-1-甲酸乙酯(250mg，1.0mmol)及4-氯苯胺(191mg，1.5mmol)製備。使用矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)純化得到所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.49(d,J=8.8Hz,2 H),7.28(d,J=8.7Hz,2 H),7.23-7.10(m,5 H),2.62(d,J=7.7Hz,2 H),2.48-2.37(m,1 H),2.04-1.93(m,2 H),1.88-1.82(m,2 H),1.74-1.43(m,4 H),1.10-0.93(m,1H)；m/z 328.1(M+H+)。
實例21 反-4-苯甲基-N-(4-氯苯基)環己烷-1-甲醯胺
自先前實例中之管柱進一步溶離得到呈第二溶離異構體之所需 產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.46(d,J=8.8Hz,2 H),7.31-7.26(m,3 H),7.26-7.24(m,1 H),7.22-7.11(m,4 H),2.52(d,J=7.1Hz,2 H),2.20-2.10(m,1 H),1.97(d,J=11.4Hz,2 H),1.86-1.73(m,2 H),1.57-1.45(m,3 H),1.38-1.24(m,2H)；m/z 328.1(M+H+)。
實例22 順-4-苯甲基-N-(4-氰基苯基)環己烷-1-甲醯胺
使用通用程序C，使用4-苯甲基環己烷-1-甲酸乙酯(250mg，1.0mmol)及4-胺基苯甲腈(177mg，1.5mmol)製備。使用矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)純化得到所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.73-7.63(m,2 H),7.63-7.55(m,2 H),7.51(s,1 H),7.32-7.24(m,2 H),7.23-7.10(m,3 H),2.61(d,J=7.6Hz,2 H),2.49-2.45(m,1 H),2.04-1.91(m,1 H),1.89-1.77(m,1 H),1.74-1.46(m,7H)；m/z 319.2(M+H+)。
實例23 反-4-苯甲基-N-(4-氰基苯基)環己烷-1-甲醯胺
自先前實例中之管柱進一步溶離得到呈第二溶離異構體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.73-7.63(m,2 H),7.63-7.55(m,2H),7.46(s,1 H),7.32-7.24(m,2 H),7.23-7.10(m,3 H),2.52(d,J=7.1Hz,2 H),2.21(tt,J=12.1,3.4Hz,1 H),2.04-1.91(m,2 H),1.89-1.77(m,2 H),1.74-1.46(m,3 H),1.03(qd,J=13.2,3.5Hz,2 H)； m/z 319.2(M+H+)。
實例24 順-4-苯甲基-N-(4-氟苯基)環己烷-1-甲醯胺
使用通用程序C，使用4-苯甲基環己烷-1-甲酸乙酯(250mg，1.0mmol)及4-氟苯胺(0.15mL，1.5mmol)製備。使用矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)純化得到所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.48(ddd,J=10.5,6.9,4.8Hz,2 H),7.34-7.11(m,5 H),7.09-6.94(m,3 H),2.62(d,J=7.6Hz,2 H),2.48-2.36(m,1 H),2.04-1.92(m,2 H),1.88-1.76(m,1 H),1.74-1.40(m,5 H),1.12-0.94(m,1 H)；m/z 312.2(M+H+)。
實例25 反-4-苯甲基-N-(4-氟苯基)環己烷-1-甲醯胺
自先前實例中之管柱進一步溶離得到呈第二溶離異構體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.46(dd,J=9.0,4.8Hz,2 H),7.33-7.11(m,5 H),7.10-6.95(m,3 H),2.52(d,J=7.0Hz,2 H),2.20-2.11(m,1 H),1.97(d,J=10.4Hz,2 H),1.84(d,J=13.0Hz,2 H),1.61-1.44(m,3 H),1.00(dd,J=29.4,10.9Hz,2 H)；m/z 312.2(M+H+)。
實例26 順-4-苯甲基-N-(4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲醯胺
使用通用程序C，使用4-苯甲基環己烷-1-甲酸乙酯(250mg，1.0mmol)及4-甲氧基苯胺(185mg，1.5mmol)製備。使用矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)純化得到所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.46-7.38(m,2 H),7.33-7.23(m,2 H),7.22-7.09(m,4 H),6.92-6.80(m,2 H),3.79(s,3 H),2.62(d,J=7.6Hz,2 H),2.48-2.35(m,1 H),2.05-1.95(m,2 H),1.86-1.75(m,1 H),1.70-1.63(m,2 H),1.65-1.48(m,4 H)；m/z 324.2(M+H+)。
實例27 反-4-苯甲基-N-(4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲醯胺
自先前實例中之管柱進一步溶離得到呈第二溶離異構體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.40(d,J=9.0Hz,2 H),7.29(d,J=7.0Hz,2 H),7.23-7.09(m,3 H),7.01(s,1 H),6.84(d,J=8.9Hz,2 H),3.78(s,3 H),2.52(d,J=6.9Hz,2 H),2.15(tt,J=12.2,3.5Hz,1 H),1.98(d,J=11.2Hz,2 H),1.83(d,J=13.6Hz,2 H),1.55-1.49(m,3 H),1.04(qd,J=13.3,3.3Hz,2 H)；m/z 324.2(M+H+)。
實例29 N-苯甲基-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺
在室溫下向2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸(9D之產物，152mg，0.61mmol)於CH2Cl2(1.2mL)中之溶液中添加乙二醯氯(63μL，0.73mmol)及一滴DMF。觀測到氣體之釋放且混合物顏色變成黃色。在室溫下攪拌混合物1小時且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於CH2Cl2(1.2mL)中且在室溫下添加苯甲胺(67μL，0.61mmol)及三乙胺(85μL，0.61mmol)。形成白色沈澱且添加更多三乙胺(170μL，1.22mmol)及CH2Cl2(1.2mL)。在室溫下攪拌均質混合物3小時。在減壓下濃縮混合物。使殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(35% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到異構體之混合物。殘餘物自庚烷/IPA再結晶得到呈白色固體，呈反式：順式異構體之2：1混合物之所需產物。m/z 338.3(M+H+)。
實例30 順-N-苯甲基-2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺
在減壓下濃縮來自先前實例之母液得到所需產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.23(m,5 H),7.20-7.07(m,2 H),6.92-6.71(m,2 H),5.80(s,1 H),4.46(d,J=5.7Hz,2 H),3.79(s,3 H),2.66-2.48(m,1 H),2.38-2.28(m,3 H),1.79-1.58(m,8 H)；m/z 338.2(M+H+)。
實例31 N-(4-氯苯基)-4-苯氧基哌啶-1-甲醯胺
31A. N-(4-氯苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲醯胺
使哌啶-4-酮鹽酸鹽(1.37g，10.1mmol)溶解於CH2Cl2中，用1M NaOH(60mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈澄清無色油狀物之游離鹼。用CH2Cl2(6mL)稀釋哌啶-4-酮，且冷卻溶液至0℃。向溶液中添加異氰酸4-氯苯酯(1.59g，10.1mmol)，且立即移除冰浴。在3小時之後，用鹽水(10mL)及1M NaOH(2mL)稀釋反應混合物且用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到呈白色固體之所需中間物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：8.80(s,1 H),7.50(d,J=9.0Hz,2 H),7.27(d,J=8.8Hz,2 H),3.72(t,J=6.2Hz,4 H),2.38(t,J=6.2Hz,4 H)；m/z 253.1(M+H+)。
31B. N-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲醯胺
在室溫下向N-(4-氯苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲醯胺(401mg，1.58mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加NaBH4(89mg，2.36mmol)。使反應物攪拌14小時，隨後添加1M HCl(20mL)。用CH2Cl2(60mL)萃取溶液，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到呈油狀物之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：8.57(s,1 H),7.46(d,J=9.0Hz,2 H),7.24(d,J=9.0Hz,2 H),4.70(d,J=4.3Hz,1 H),3.79(td,J=4.3,13.6Hz,2 H),3.68-3.58(m,1 H),3.02(ddd,J=3.2,10.0,13.3Hz,2 H),1.75-1.67(m,2 H),1.34-1.21(m,2 H)。
實例31. N-(4-氯苯基)-4-苯氧基哌啶-1-甲醯胺
在室溫下向N-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲醯胺(100mg，0.39mmol)及PPh3(430mg，1.6mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.068mL，0.43mmol)及苯酚(41mg，0.43mmol)。使溶液在室溫下攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(30% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物得到呈澄清無色膜之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.34-7.22(m,6 H),6.99-6.90(m,3 H),6.48(br s,1 H),4.59-4.54(m,1 H),3.75-3.67(m,2 H),3.52-3.46(m,2 H),2.4-1.97(m,2 H),1.94-1.86(m,2 H)；m/z 331.2(M+H+)。
實例32 N-(4-氯苯基)-4-苯氧基環己烷-1-甲醯胺
32A. N-(4-氯苯基)-4-羥基環己烷-1-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中添加4-羥基環己烷-1-甲酸(2.0g，14mmol)、4-氯苯胺(1.8g，14mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)(6.3g，17mmol)隨後添加DMF(46mL)及二異丙基乙胺(2.5mL，28mmol)。在氬氣下攪拌溶液16小時。用EtOAc(60mL)稀釋反應溶液，用1N NaOH(50mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物得到呈白色固體之所需產物。m/z 254.2(M+H+)。
實例32. N-(4-氯苯基)-4-苯氧基環己烷-1-甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中添加N-(4-氯苯基)-4-羥基環己烷-1-甲醯胺 (1.6g，6.3mmol)、聚合物結合PPh3(3.0mmol/g PPh3，8.4g，25mmol)及苯酚(0.894g，9.5mmol)。抽空燒瓶且用氬氣回填。向燒瓶中添加THF(30mL)，且冷卻混合物至0℃。藉由針筒逐滴添加DEAD(1.49mL，9.5mmol)，且移除冰浴。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，經由1：1 CELITE®：矽膠墊過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至18%，隨後18%至30% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物得到呈白色固體之所需產物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.48(d,J=8.7Hz,2 H),7.32-7.27(m,4 H),7.15(br s,1 H),6.99-6.84(m,3 H),4.34-4.14(m,1 H),2.36-2.19(m,3 H),2.08(d,J=11.7Hz,2 H),1.81-1.68(m,2 H),1.55-1.43(m,2 H)；m/z 330.2(M+H+)。
通用程序： 通用程序A：醯胺鍵偶合.
向羧酸(1.0當量)於DMF(0.3M)中之攪拌溶液中添加苯胺(1.5當量)、iPr2NEt(2當量)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)(1.2當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時，此時添加3M HCl及CH2Cl2。分離各層且用CH2Cl2(2×)萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物得到所需產物。
實例33 2-(4-氯苯基)-N-((反)-4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺
33A. 甲磺酸順-4-(4-甲氧基苯基)環己酯
在0℃下向順-4-(4-甲氧基苯基)-環己醇(Chem.Commun.,48：9376(2012))(366mg，1.77mmol)及三乙胺(0.49mL，3.55mmol)於四氫呋喃(9mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.21mL，2.66mmol)。攪拌混合物1.5小時，隨後用水淬滅，用EtOAc稀釋，隨後依次用稀HCl、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，隨後在減壓下濃縮，隨後使用矽膠層析法(20%至50% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物得到呈白色固體之甲磺酸順-4-(4-甲氧基苯基)環己酯。
33B. (反)-4-(4-甲氧基苯基)環己-1-胺
向甲磺酸順-4-(4-甲氧基苯基)環己酯(430mg，1.51mmol)於DMF(7.5mL)中之混合物中添加疊氮化鈉(108mg，1.66mmol)。隨後在70℃下加熱混合物4小時。冷卻混合物至室溫，用水淬滅，隨後用EtOAc稀釋。用水隨後鹽水洗滌有機相若干次，隨後在減壓下濃縮至約10mL。向此混合物中添加濕潤10% Pd/C(70mg，10% w/w)且將反應容器置放在氫氣氛圍下在室溫下16小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其使用矽膠層析法(10%至20%甲醇/二氯甲烷)純化得到呈灰白色固體之所需產物，(反)-4-(4-甲氧基苯基)環己-1-胺。
實例33. 2-(4-氯苯基)-N-((反)-4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺
在室溫下攪拌含有含4-氯苯基乙酸(109mg，0.64mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 (266mg，0.70mmol)之DMF(6mL)的溶液10分鐘，隨後添加(反)-4-(4-甲氧基苯基)環己-1-胺(131mg，0.64mmol)。在攪拌20分鐘之後，添加N,N-二異丙基乙胺(0.33mL，1.92mmol)，且再攪拌混合物1小時。隨後將燒瓶內含物傾入鹽水(30mL)中且過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，其使用矽膠層析法(5% MeOH/CH2Cl2)純化產生呈白色固體之所需2-(4-氯苯基)-N-((反)-4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醯胺。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.33(d,J=8.4Hz.2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),6.83(d,J=9Hz,2H),5.18(d,J=8.4Hz,1H),3.85-3.78(m,4H),3.52(s,2H),2.43-2.34(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.51-1.04(m,4H)ppm.m/z 358.2(M+H)+。
實例34 4-氟-N-(1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-基)苯胺，HCl
34A. 2-(4-(4-羥苯基)亞環己基)乙酸乙酯
向經烘箱乾燥之燒瓶(燒瓶1號)中添加NaH(於油中之60%分散液，11.8g，295mmol)及120mL THF，隨後冷卻混合物至0℃。歷經1小時向此混合物中逐滴添加膦醯基乙酸三乙酯(46.9mL，236mmol)於250mL THF中之混合物。在添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1小時。
歷經45分鐘向含有NaH(於油中之60%分散液，8.67g，216 mmol)於100mL THF中之0℃混合物的單獨燒瓶(燒瓶2號)中小心地添加37.47g(196.9mmol)4-(4-羥苯基)環己酮於250mL THF中之溶液。在添加完成之後，在室溫下攪拌混合物2小時直至混合物變為澄清溶液。在此溶液澄清後，冷卻燒瓶1號至0℃且經由套管插入法添加燒瓶2號之內含物。在此添加完成之後，使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。隨後藉由小心添加冰及水(1L)淬滅混合物且隨後用EtOAc(3×500mL)萃取。隨後用鹽水(1L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到97%產率之呈白色固體之2-(4-(4-羥苯基)亞環己基)乙酸乙酯。
34B. 2-(4-(4-羥苯基)環己基)乙酸乙酯
向2-(4-(4-羥苯基)亞環己基)乙酸乙酯(9.74g，35.8mmol)於EtOAc中之溶液中添加Pd/C(0.974g，10wt%)。溶液用H2(g)之氣囊充氣且在氫氣氛圍下攪拌2天。隨後經由CELITE®墊過濾混合物，該墊用EtOAc澈底沖洗。隨後在減壓下濃縮合併之濾液得到呈白色結晶固體，呈定量產率，呈非對映異構體之混合物之2-(4-(4-羥苯基)環己基)乙酸乙酯。
34C. 2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸乙酯
向2-(4-(4-羥苯基)環己基)乙酸乙酯(34B，34.1g，130mmol)於DMF(300mL)中之溶液中添加Cs2CO3(65.0g，200mmol)隨後添加碘甲烷(21.3g，150mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液16小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物分配於EtOAc(150ml)與水(200mL)之間。分離各層且用EtOAc(3×150mL)萃取水層。此等合併之有機萃取物與最初有機層組合且經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈澄清油狀物之2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸乙酯。
34D. 2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙-1-醇
使2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙酸乙酯(34C，1.45g，5.25mmol)溶解於THF(26mL)中且冷卻至0℃。隨後逐份添加LiAlH4(596mg，15.7mmol)，且歷經2小時使混合物升溫至室溫。用水，隨後2N HCl水溶液淬滅混合物，隨後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙-1-醇(1.17g，95%)。
34E. 2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醛
在0℃下向2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙-1-醇(34D，1.17g，5.00mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物中添加碳酸氫鈉(1.26g，15.0mmol)，隨後添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(3.19g，7.5mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，隨後用二氯甲烷稀釋，隨後用水洗滌。在減壓下濃縮有機層得到殘餘物，其吸附至矽膠上且使用矽膠層析法(20% EtOAc/己烷)純化得到呈無色油狀物之2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醛(609mg，52%)。
34F. 1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-醇
在0℃下用TBAF於THF(15.72mL，15.72mmol)中之1M溶液處理2-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)乙醛(34E，609mg，2.62mmol)及TMS-CF3(0.58mL，3.93mmol)於THF(6mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫持續16小時，隨後歷經30分鐘用2N HCl水溶液(3mL)淬滅。混合物分配於EtOAc與水之間且分離各層。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其使用矽膠層析法(15% EtOAc/己烷)純化以提供呈無色油狀物之1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-醇(565mg，71%)。
34G. 1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-酮
在0℃下向1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-醇(34F，565mg，1.89mmol)於CH2Cl2(19mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(476 mg，5.67mmol)隨後添加戴斯-馬丁高碘烷(1.04g，2.46mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，隨後用CH2Cl2稀釋且用水洗滌。在減壓下濃縮混合物且使用矽膠層析法(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈無色油狀物之1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-酮(356mg，63%)，其在靜置後結晶。
34H. N-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-亞胺及(Z)-4-氯-N-(3,3,3-三氟-1-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-1-烯-2-基)苯胺
利用迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)將溶解於甲苯(5mL)中之1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-酮(34G，178mg，0.59mmol)、4-氟苯胺(0.14mL，1.19mmol)及p-TsOH(5mg，0.03mmol)之混合物加熱至回流持續16小時。在減壓下濃縮混合物得到殘餘物，其藉由在中性氧化鋁上管柱層析(7% EtOAc/己烷)來純化得到呈黏稠無色油狀物之亞胺N-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-亞胺與(Z)-4-氯-N-(3,3,3-三氟-1-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-1-烯-2-基)苯胺之混合物。
實例34. 4-氟-N-(1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-基)苯胺
在室溫下向34H之產物(N-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-亞胺及(Z)-4-氯-N-(3,3,3-三氟-1-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-1-烯-2-基)苯胺)(34H，160mg，0.41mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(46mg，1.2mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時，隨後用氯化銨飽和水溶液淬滅隨後用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Varian ProStar，其使用Hamilton C18 PRP-1管柱(15×250mm)，流動速率為20mL/min，移動相A：0.5%甲酸/水；移動相B：0.5%甲酸/乙腈；在30分鐘期間0%至100% B梯度溶離)純化所得殘餘物得到殘餘 物。用含2M HCl之乙醚稀釋殘餘物且在減壓下濃縮得到呈順式/反式異構體之混合物之所需化合物之HCl鹽。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.16-7.08(m,2H),6.95-6.81(m,4H),6.65-6.59(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.41(d,J=9.0Hz,1H),2.55-2.50(m,1H),2.41(tt,J=12.3,3.0Hz,1H),2.17-2.08(m,1H),1.99-1.00(m,9H)ppm。m/z 396.15(M+H)+。
實例35 4-氯-N-(1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-基)苯胺鹽酸鹽
利用用於提供4-氟-N-(1,1,1-三氟-3-(4-(4-甲氧基苯基)環己基)丙-2-基)苯胺之程序，用4-氯苯胺代替4-氟苯胺製備。MS(ES)：m/z=412.10[M+H]+。tR=2.94分鐘(方法M)。
實例36 2-(4-氰基苯基)-N-((反)-4-苯基環己基)乙醯胺
以通用程序A之方式，使用反-4-苯基-環己胺(PCT公開案第WO 2001/092204號)(138mg，0.79mmol)、2-(4-氰基苯基)乙酸(138mg， 0.86mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(360mg，0.95mmol)及DMF(4mL)製得以下化合物。藉由製備型TLC(33% EtOAc/己烷)隨後製備型HPLC(Varian ProStar，其使用Hamilton C18 PRP-1管柱(15×250mm)，流動速率為20mL/min，移動相A：0.5%甲酸/水；移動相B：0.5%甲酸/乙腈；在30分鐘期間0%至100% B梯度溶離)純化殘餘物得到所需產物。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.64(dd,J=8.4,1.8Hz,2H),7.40(dd,J=8.4,1.8Hz,2H),7.32-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,3H),5.31(d,J=7.5Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.60(s,2H),2.45(tt,J=16.0,3.6Hz,1H),2.10-1.90(m,4H),1.66-1.56(m,2H),1.30-1.16(m,2H)ppm.m/z 319(M+H)+。
實例37 2-(4-氯苯基)-N-((反)-4-苯基環己基)丙醯胺
以通用程序A之方式，使用反-4-苯基-環己胺(PCT公開案第WO 2001/092204號)(138mg，0.79mmol)、2-(4-氯苯基)丙酸(158mg，0.86mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(360mg，0.95mmol)及DMF(4mL)製得以下化合物。藉由製備型TLC(33% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到殘餘物。藉由製備型HPLC(Varian ProStar，其使用Hamilton C18 PRP-1管柱(15×250mm)，流動速率為20mL/min，移動相A：0.5%甲酸/水；移動相B：0.5%甲酸/乙腈；在30分鐘期間0%至100% B梯度溶離)進一步純化 殘餘物得到呈外消旋混合物之所需產物。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ 7.34-7.14(m,9H),5.16(d,J=7.8Hz,1H),3.86-3.75(m,1H),3.48(q,J=7.2Hz,1H),2.42(tt,J=12.3,3.3Hz,1H),2.09-1.84(m,4H),1.68-1.52(m,2H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),1.26-1.06(m,2H)ppm.m/z 342(M+H)+。
實例38 2-(4-氯苯基)-N-((反)-4-(喹啉-4-基)環己基)乙醯胺
38A. 4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
將三氟甲磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.,24：5377(2014))(6.9g，23.9mmol)置放於500mL圓底燒瓶中，隨後置放喹諾酮-4-酸(4.55g，26.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.39g，1.2mmol，5mol%)、KBr(2.85g，23.94mmol)及碳酸鈉(6.34g，59.85mmol)`抽空燒瓶且用N2回填三次，隨後向固體中添加脫氣二噁烷(100mL)及水(10mL)且攪拌混合物且在N2氛圍下加熱至90℃。在16小時之後，冷卻混合物至室溫，且添加SiO2。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(0%至100% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(3.2g，50%)。
38B. 4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)喹諾酮
4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹諾酮(3.2g，12.0mmol)、NaHCO3(500mg，6.0mmol)及MeOH(70mL)之混合物用N2(g)淨 化，隨後向混合物中添加20wt% Pd/C(乾燥活化，10wt%)。H2(g)鼓泡通過溶液直至起始物質完全消失。混合物用N2(g)淨化，經由CELITE®過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物得到4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)喹諾酮(2.9g，90%)。
38C. 4-(喹啉-4-基)環己-1-酮
向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)喹諾酮(3.0g，11mmol)於丙酮(30mL)中之混合物中添加3M HCl水溶液(30mL)。在室溫下攪拌混合物24小時之後，其在減壓下濃縮且添加NaHCO3(飽和水溶液)以將pH調節為8.0以上。隨後用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之4-(喹啉-4-基)環己-1-酮(2.3g，90%)，其在靜置後固化。
38D. 4-(喹啉-4-基)環己-1-胺
所需胺經由用乙酸銨及氰基硼氫化鈉將4-(喹啉-4-基)環己-1-酮還原胺化得到4-(喹啉-4-基)環己-1-胺製得。
38E. 2-(4-氯苯基)-N-((反)-4-(喹啉-4-基)環己基)乙醯胺
使用通用程序A，其使用4-(喹啉-4-基)環己-1-胺及2-(4-氯苯基)乙酸。使用製備型HPLC(Varian ProStar，其使用Hamilton C18 PRP-1管柱(15×250mm)，流動速率為20mL/min，移動相A：0.5%甲酸/水；移動相B：0.5%甲酸/乙腈；在30分鐘期間0%至100% B梯度溶離)純化殘餘物得到呈白色粉末之所需化合物。1H NMR(400MHz； CD3OD)：δ 8.77-8.74(m,1H),8.26-8.21(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.34-7.27(m,4H),3.82-3.77(m,1H),3.50-3.42(m,3H),2.13-2.03(m,4H),1.82-1.70(m,2H),1.65-1.60(m,2H)ppm。m/z 379(M+H)+。
實例40 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺
製備物40A：
在N2下在-78℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(300g，1920.86mmol，1.0當量)及苯基三氟甲磺醯亞胺(823.47g，2305.03mmol，1.2當量)於MTBE(7.5L)中之攪拌溶液中歷經70分鐘添加含2.0M NaHMDS之THF(1152.2mL，2305.03mmol，1.2當量)，且再攪拌混合物60分鐘。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜直至TLC顯示起始物質完全消耗。用KHSO4水溶液(100ml)淬滅混合物，過濾以移除固體且完全濃縮濾液。向殘餘物中添加3L MTBE，隨後用5% NaOH(1.5L×3)洗滌。濃縮有機相，獲得567g粗製備物40A(淡黃色油狀物，產率102%)。粗物質可不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
製備物40A：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)5.65(t,J=4.0Hz,1H),3.98(d,J=1.5Hz,4H),2.53(s,2H),2.40(s,2H),1.90(t,J=6.6 Hz,2H)
製備物40B：
加熱粗製備物40A(600g，2.08mol，1當量)、B2Pin2(687.1g，2.71mol，1.3當量)、KOAc(613g，6.24mol，3當量)、NaBr(86g，0.833mol，0.4當量)及Pd(dppf)Cl2(76g，0.1mol，0.05當量)於二噁烷(6.5L)中之混合物至回流隔夜。在反應完成後，濃縮混合物且藉由FCC(2%→10%→20% EtOAc/PE)純化得到製備物40B(369g，66%)。
製備物40B：LC-MS：267.1(M+1)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.46(s,1H),3.98(s,4H),2.37-2.35(m,4H),1.74-1.60(t,2H),1.24(s,12H)。
製備物40C：
加熱製備物40B(368g，1.38mol，1.3當量)、4-氯-6-氟喹啉(195g，1.07mol，1當量)、K2CO3(445g，3.22mol，3當量)及Pd(PPh3)4(25g，22mmol，0.02當量)於二噁烷-水(3L，4：1)中之混合物至回流隔夜。隨後濃縮溶液且用EtOAc萃取。藉由FCC(38% EtOAc/石油醚)純化得到製備物40C(236g，77%)。
製備物40C：LC-MS：286.1(M+1)+,1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.80-8.29(d,1H),8.11-8.07(q,1H),7.63-7.61(q,1H),7.47-7.46(q,1H),7.26-7.22(m,1H),5.75-5.74(m,1H),4.08-4.05(m,4H),2.63-2.59(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.0-1.97(m,2H)。
製備物40D：
在55℃下向含製備物40C(125g，0.44mol)之IPA(2L)中添加10% Pd/C且在H2氛圍下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且濃縮得到粗製備物40D(130g)，其直接用於下一步驟中。
製備物40E：
在45℃下用含4N HCl(300mL)之丙酮(1200mL)處理製備物40D(100g，0.348mol)隔夜。藉由TLC監測混合物。TLC如下顯示。隨後移除溶液。用6N NaOH將殘餘物調節為pH 9。混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到淡黃色固體，其隨後藉由矽膠管柱，使用己烷及乙酸乙酯(20%乙酸乙酯至70%乙酸乙酯)純化得到呈白色固體之製備物40E，(47g+20g混合物，產率>55%)。製備物40E：LC-MS：244.0(M+1)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,J=4.6Hz,1H),8.16(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),7.72(dd,J=10.3,2.8Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,7.8,2.7Hz,1H),7.29(d,J=4.6Hz,1H),3.69(ddd,J=12.1,9.0,3.3Hz,1H), 2.77-2.54(m,4H),2.37(ddd,J=13.4,5.9,3.0Hz,2H),2.04(qd,J=12.6,5.3Hz,2H)。
製備物40F：
使製備物40E(57.8g，237.8mmol)溶解於EtOH(240mL)中且冷卻至0℃。逐份添加NaBH4(9.94g，261.6mmol)，維持溫度在0-10℃範圍(放熱反應)。攪拌所得懸浮液20分鐘。反應混合物之等分試樣之LC/MS指示酮消耗(m/z(M+H)+=244)。在0℃下藉由歷經15分鐘緩慢添加丙酮(58mL)來淬滅反應物(放熱)。將反應物緩慢傾於500mL氯化銨飽和水溶液及500g冰上。用EtOAc(3×300mL)萃取所得水溶液且用氯化銨飽和水溶液(250mL)及氯化鈉飽和水溶液(250mL)洗滌合併之有機溶離份。有機部分經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。添加足夠二氧化矽以吸附油狀物且用含10% MeOH之CH2Cl2稀釋。類似數量之二氧化矽用作二氧化矽塞以純化物質。二氧化矽塞用含10% MeOH之CH2Cl2洗滌直至藉由TLC(7：3 EtOAc/己烷，Rf=0.4)不再可偵測UV活性物質。濃縮濾液隨後懸浮於500mL甲苯中且再次濃縮。分離呈黃色固體之粗製備物40F(58.2g)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。
製備物40G：
向製備物40F(58.2g，237.8mmol)中添加MeCN(125mL)及吡啶 (38.7mL，480mmol)且使用冰/水浴冷卻反應混合物至5℃。在5℃下逐滴添加甲磺醯氯(26.0mL，336mmol)(放熱反應)，在5℃下攪拌反應混合物1小時且隨後達至室溫且再攪拌16小時，在此時間期間形成白色沈澱。藉由添加氯化銨飽和水溶液(200mL)淬滅非均質混合物且用CH2Cl2(3×300mL)萃取。合併之有機溶離份經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由自甲苯(3×300mL)共沸移除過量吡啶。粗物質如下自H2O/MeOH再結晶：添加1mL/mmol H2O且在油浴中加熱漿液至120℃。添加MeOH直至固體進入溶液(約0.5L)中。在冷卻之後藉由過濾收集白色晶體得到製備物40G(58.6g，>20：1 dr，76%，經兩個步驟)。m/z(M+H)+=324.1。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.82(dd,J=4.6,0.2Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.25(s,1H),4.78(tt,J=10.9,5.2Hz,1H),3.24-3.16(m,1H),3.07(d,J=1.0Hz,3H),2.42-2.38(m,2H),2.16-2.12(m,2H),1.93-1.66(m,4H)。
製備物40H：
向NaH(6.0g，於油中之60%懸浮液，150mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中之在Ar下在水-冰浴中冷卻之經攪拌懸浮液中逐滴添加丙二酸二第三丁酯(33.5mL，150mmol)。在攪拌10分鐘之後，添加製備物40G(16.2g，50mmol)且在85℃下加熱反應物20小時。此後，添加乙酸(100mL)，反應燒瓶裝備有蒸餾頭且溫度升高至130 ℃。在大氣壓下蒸餾出1,2-二甲氧基乙烷直至餾出物為酸性(約100mL)。移除蒸餾頭，連接回流冷凝器，添加水(20mL)且在130℃下加熱反應物12小時。在減壓下濃縮反應物且傾於200g冰及100mL NaOAc飽和水溶液上。藉由過濾分離呈白色固體之製備物40H且藉由用甲苯在迪恩-斯塔克設備中回流來進一步乾燥(11.0g，76%)。m/z (M+H)+=288.2。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 12.05(bs,1H),8.79(d,J=4.5Hz,1H),8.06(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.94(dd,J=11.0,2.8Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.50(d,J=4.6Hz,1H),2.41(d,J=7.6Hz,2H),2.28-2.23(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.73-1.64(m,6H)。
製備物40I：
向製備物40H(1.4g，4.8mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加NEt3(1.3mL，9.6mmol)。冷卻反應混合物至0℃且逐滴添加三甲基乙醯氯(0.713mL，5.8mmol)且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。在單獨燒瓶中，用含1M LiHMDS溶液之THF(逐滴添加6.24mL，6.24mmol)處理0℃下之含(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(3，1.01g，6.24mmol)之THF(45mL)且在0℃下攪拌。經由套管向第一燒瓶中添加鋰化物。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。LC/MS指示起始羧酸之完全消耗及所需醯亞胺之形成。將反應混合物傾於氯化銨飽和水溶液(50mL)上且分離各層。用EtOAc(3×50mL)萃取水層。合併之有機萃取 物經無水硫酸鈉乾燥且使用EtOAc/己烷0至100%梯度在二氧化矽上層析得到83%產率之呈白色泡沫之製備物40I。m/z(M+H)+=433.3。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.80(d,J=4.5Hz,1H),8.11(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),7.63(dd,J=10.5,2.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.40-7.30(m,6H),5.47-5.44(m,1H),4.71(t,J=8.9Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),3.20-3.11(m,3H),2.49-2.46(m,1H),1.82-1.67(m,6H)。
製備物40J：
冷卻製備物40I(21.6g，50mmol)於無水THF(200mL)中之溶液至-40℃(使用乙腈/乾冰浴，出現一些沈澱)且歷經5分鐘添加含2M NaHMDS溶液之THF(30mL，60mmol)(觀測到溫度之5-8℃升高)。攪拌所得黃色反應混合物10分鐘，其變為均質，且歷經2分鐘逐滴添加MeI(10.6g，75mmol)(觀測到溫度之10℃升高)。在-40℃下攪拌反應混合物1小時且LC/MS指示起始物質之完全消耗及所需甲基醯亞胺之形成。快速用氯化銨飽和水溶液(400mL)稀釋反應混合物且攪拌兩相混合物15分鐘。添加 i PrOAc(100mL)，分離各層，且用 i PrOAc(3×50mL)萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由以下再結晶：溶解於400mL熱丙酮中且添加H2O直至形成乳白色溶液，隨後在加熱(約3：1丙酮/H2O)下再溶解。獲得呈白色針狀物之製備物40J(15.04g，2批，68%)。m/z(M+H)+=447.3。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.81(d,J=4.6Hz,1H),8.10(dd,J= 9.2,5.7Hz,1H),7.65(dd,J=10.6,2.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.41-7.29(m,6H),5.47(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.69(t,J=8.9Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),4.26(dd,J=8.9,3.9Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.64(m,8H),1.09(d,J=6.9Hz,3H)。
製備物40K：
在0℃下向製備物40J(82.0g，183.6mmol)於THF(610mL)中之溶液中添加含H2O2水溶液(35wt%，82mL)及LiOH(7.04g，293.8mmol)之H2O(189mL)。使所得反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。冷卻反應物至0℃且添加亞硫酸氫鈉飽和水溶液(250mL)。在攪拌30分鐘之後，在減壓下移除THF。添加乙酸(34mL)隨後添加EtOAc(300mL)。分離各層，且用EtOAc(3×500mL)萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使棕色粗反應混合物懸浮於MeCN(400mL)中且在劇烈攪拌下使懸浮液達到回流。在冷卻至室溫之後，藉由過濾收集固體，用額外MeCN洗滌。獲得呈白色固體之製備物40K(45.4g，82%)。m/z(M+H)+=302.2。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ 12.10(s,1H),8.79(d,J=4.5Hz,1H),8.07(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.49(d,J=4.5Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),2.73-2.65(m,1H),1.83-1.61(m,9H),1.08(d,J=6.8Hz,3H)。對掌性HPLC，>99%對映異構體過量(ChiralPak IC-3，3μM，4.6×250mm，15分鐘等度70%庚烷30% i- PrOH，在230nm偵測下)，在0.75mL/min之流動速率下，所需對映異構體之滯留時間為8.6分鐘，非所需對映異構體在9.5分鐘溶離。
製備物40L：
使製備物40K(2g，6.64mmol)溶解於甲苯(22.12ml)中且添加疊氮磷酸二苯酯(2.009g，7.30mmol)及三乙胺(1.110ml，7.96mmol)。密封瓶且加熱至70℃。在2小時之後，冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。使粗殘餘物溶解於40mL THF及40mL水中且添加氫氧化鋰(1.589g，66.4mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。反應物用1N HCl酸化(形成白色沈澱)且用EtOAc萃取。水性部分隨後用1N NaOH鹼化(形成沈澱)且用EtOAc萃取5次。在真空中濃縮鹼性萃取物得到40A(1.68g，6.17mmol，93%產率)。C17H21FN2之LC-MS分析計算值272.17，實驗值[M+H]273.1 Tr=0.50分鐘(方法A)。1H NMR(400Mhz，氯仿-d)δ：8.80(d,J=4.6Hz,1H),8.11(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),7.67(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),7.46(ddd,J=9.2,8.0,2.8Hz,1H),7.32(d,J=4.5Hz,1H),3.27-3.37(m,1H),3.13(dq,J=9.3,6.3Hz,1H),2.01-2.10(m,1H),1.67-1.92(m,6H),1.37-1.55(m,4H),1.15(d,J=6.4Hz,3H)。
實例40. N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-3-甲基苯磺醯胺
使中間物40A(20mg，0.073mmol)溶解於DCM(0.2mL)中且添加至含有苯基磺醯氯(26mg，0.147mmol)及DCM(0.2mL)之瓶中隨後直接添加DIPEA(64.1μl，0.367mmol)。在室溫下攪拌反應物隔 夜。在隔夜之後，在真空中濃縮反應物，溶解於2mL DMF中，過濾，且經由HPLC純化得到實例40(12.2mg，0.28mmol，39%)。C24H27FN2O2S之LC-MS分析計算值426.18，實驗值[M+H]427.3 Tr=2.065分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J=4.5Hz,1H),8.08(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.90(dd,J=10.9,2.5Hz,1H),7.60-7.72(m,3H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=4.5Hz,1H),3.29(t,J=10.5Hz,1H),2.35(s,3H),1.64-1.83(m,3H),1.41-1.64(m,4H),1.23-1.41(m,2H),0.92(d,J=6.4Hz,3H)。
實例41至46
實例41至46自中間物40A，遵照用於實例40之程序使用對應磺醯氧製備。
實例47 4-氯-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺
使中間物40A(4mg，0.015mmol)溶解於DMF(147μl)中且添加HOBT(2.92mg，0.019mmol)、EDC(3.66mg，0.019mmol)、4-氯苯甲酸(4.60mg，0.029mmol)及TEA(10.23μl，0.073mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。隨後用1.8mL DMF稀釋反應物且經由製備型HPLC純化得到實例47(2.3mg，0.006mmol，38%)。C24H24ClFN2之LC-MS分析計算值410.16，實驗值[M+H]411.0 Tr=2.057分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J=4.5Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H),8.08(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.95(dd,J=11.0,2.7Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,2H),7.65(td,J=8.7,2.7Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=4.5Hz,1H),4.42(d,J=6.6Hz,1H),1.74-1.91(m,6H),1.56-1.73(m,4H),1.18(d,J=6.5Hz,3H)。
實例48至69
實例48至69自中間物40A，遵照用於實例47之程序使用對應苯甲酸製備。
實例70 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
實例70：N-((R)-1-((順)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
使中間物40A(50mg，0.184mmol)溶解於DMF(1836μl)中且添加HOBT(36.5mg，0.239mmol)、EDC(45.8mg，0.239mmol)、[1,1'-聯苯]-4-甲酸(54.6mg，0.275mmol)及TEA(128μl，0.918mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。用EtOAc稀釋反應物且用5：1水/NaHCO3飽和水溶液洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠急驟管柱層析純化粗殘餘物得到實例70(63mg，0.132 mmol，72.0%產率)。C30H29FN2O之LC-MS分析計算值452.23，實驗值[M+H]453.3 Tr=2.297分鐘(方法B)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.82(d,J=4.5Hz,1H),8.13(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.64-7.70(m,3H),7.58-7.64(m,J=7.0Hz,2H),7.36-7.50(m,5H),5.91(d,J=9.2Hz,1H),4.58-4.70(m,1H),3.30(tt,J=10.6,3.6Hz,1H),1.96-2.15(m,3H),1.80(br.s.,6H),1.33(d,J=6.6Hz,3H)。
實例71 4-氯-N-(1-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
中間物71A. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙酸乙酯
在0℃下向氫化鈉(3.84g，96mmol)於THF(64.0ml)中之懸浮液中添加膦醯基乙酸三乙酯(21.79ml，109mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。30分鐘後，再冷卻反應物至0℃且添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10g，64.0mmol)於5mL THF中之溶液。隨後在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後用水淬滅。用DCM萃取混合物三次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠層析法純化粗殘餘物得到中間物71A(13.88g，61.3mmol，96%產率)。TLC：產物以紫色斑點形式在大茴香醛中染色(Rf=0.75，在1：1己烷/EtOAc中)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：5.65(s,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.92-3.99(m,4H),2.94-3.02(m,2H),2.31-2.40(m,2H),1.71-1.79(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物71B. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
使中間物71A(13.88g，61.3mmol)溶解於EtOAc(61.3ml)中且在氮氣氛圍下添加至含有濕潤10%鈀/碳(1.306g，12.27mmol)(54% w/w水)之帕爾氫化瓶中。用氮氣淨化反應瓶且回填三次，且隨後用氫氣。在用氫氣填充瓶至50psi之後，將瓶置放於帕爾震盪器中且震盪。在4小時之後，經加壓CELITE®過濾反應物且在真空中濃縮得到中間物71B(13.78g，60.4mmol，98%產率)。C12H20O4之LC-MS分析計算值228.14，實驗值[M+H]229.1 Tr=0.83分鐘(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.88-3.95(m,4H),2.21(d,J=7.0Hz,2H),1.83(dqd,J=11.0,7.5,3.5Hz,1H),1.68-1.78(m,4H),1.50-1.61(m,2H),1.27-1.35(m,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物71C. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丁酸乙酯
使二異丙胺(2.347ml，16.63mmol)溶解於無水THF(15.99ml)中(在N2氛圍下)且冷卻至-78℃。在-78℃下歷經約5分鐘添加n-BuLi(6.14ml,15.35mmol)(於己烷中2.5M)。在攪拌45分鐘之後，使反應物升溫至室溫10分鐘且回到-78℃。隨後，添加1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮(1.541ml，12.79mmol)，隨後添加中間物71B(2.92g，12.79mmol)於THF(15.99ml)中之溶液(逐滴歷經約5分鐘)。在1小時之後，歷經約5分鐘逐滴添加碘乙烷(1.125ml，14.07mmol)(純)。在-78℃下再攪拌反應物2小時，隨後緩慢升溫至室溫。隨後在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物藉由傾入1：1水/鹽水中且用EtOAc萃取來淬滅。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析純化粗殘餘物得到中間物71C(2.27g，8.86mmol，69%產率)。TLC：產物以紫色斑點形式在大茴香醛中染色(Rf=0.80，在1：1己烷/EtOAc中)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.14(q,J=7.5Hz,2H),3.88-3.95(m,4H),2.09(td,J=8.4,5.6Hz,1H),1.69-1.83(m,4H), 1.45-1.64(m,6H),1.33-1.42(m,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)。
中間物71D. 2-(4-側氧基環己基)丁酸乙酯
使中間物71C(2.00g，7.80mmol)溶解於THF(39.0ml)中且添加鹽酸，1M(39.0ml)。在室溫下攪拌反應物2小時。在真空中濃縮反應物，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。在矽膠管柱層析上純化粗物質得到中間物71D(1.47g，6.92mmol，89%產率)。TLC：產物在大茴香醛中染色成微粉紅色(Rf=0.65，在1：1己烷/EtOAc中)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.15(q,J=7.1Hz,2H),2.25-2.42(m,4H),2.18(ddd,J=9.3,7.8,5.2Hz,1H),2.10(ddt,J=13.1,6.2,3.3Hz,1H),1.90-2.03(m,2H),1.56-1.70(m,2H),1.38-1.56(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
中間物71E. 2-((反)-4-羥基環己基)丁酸乙酯
使中間物71D(1.47g，6.92mmol)溶解於EtOH(13.85ml)中且冷卻至0℃。添加NaBH4(0.314g，8.31mmol)且隨後使反應物在0℃下攪拌1小時。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析純化粗物質得到中間物71E(1.22g，5.69mmol，82%產率)以及順式-異構體(138mg，0.644mmol，9.30%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.53(t,J=10.5Hz,1H),1.92-2.08(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.52-1.62(m,4H),1.37-1.52(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),0.95-1.17(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。
中間物71F. 2-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丁酸乙酯
使中間物71E(100mg，0.467mmol)溶解於DMSO(933μl)中且在 室溫下逐份緩慢添加NaH(22.40mg，0.933mmol)。在1小時之後，添加4-溴喹啉(117mg，0.560mmol)且加熱反應物至80℃。在16小時之後，反應物用氯化銨淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析純化粗殘餘物得到中間物71F(89mg，0.261mmol，55.9%產率)。C21H27NO3之LC-MS分析計算值341.20，實驗值[M+H]342.3 Tr=0.84分鐘(方法A)。
中間物71G. 2-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丁酸
使中間物71F(89mg，0.261mmol)溶解於THF(1043μl)、水(1043μl)及MeOH(521μl)中。添加氫氧化鋰(62.4mg，2.61mmol)且在60℃下攪拌反應物24小時。在真空中濃縮反應物，用水稀釋，用添加之乙酸酸化(形成沈澱)，且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到中間物71G(74mg，0.236mmol，91%產率)。C19H23NO3之LC-MS分析計算值313.17，實驗值[M+H]314.2 Tr=0.69分鐘(方法A)。
中間物71H. 1-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丙-1-胺
在瓶中使中間物71G(190mg，0.606mmol)溶解於甲苯(2021μl)中且添加疊氮磷酸二苯酯(184mg，0.667mmol)及TEA(101μl，0.728mmol)。密封瓶且加熱至80℃。在2小時之後，冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。使粗殘餘物溶解於1mL THF及1mL水中且添加LiOH(145mg，6.06mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。反應物用1N HCl酸化(形成白色沈澱)且用EtOAc萃取以移除DPPA相關雜質。隨後，反應物用1N NaOH鹼化(再次形成沈澱)且用EtOAc(×5)萃取。在真空中濃縮鹼性萃取物得到中間物71H(35mg，0.123mmol，20.30%產率)。C18H24N2O之LC-MS分析計算值284.19，實驗值[M+H]285.2 Tr=0.55分鐘(方法A)。
實例71. 4-氯-N-(1-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
使中間物71H(35mg，0.123mmol)溶解於DMF(1231μl)中且添加HOBT(24.50mg，0.160mmol)、EDC(30.7mg，0.160mmol)、4-氯苯甲酸(38.5mg，0.246mmol)及TEA(86μl，0.615mmol)且在室溫下攪拌反應物。在2小時之後，反應物用DMF稀釋，過濾且經由製備型HPLC純化得到實例71(24.6mg，0.058mmol，46.8%產率)。C25H27ClN2O2之LC-MS分析計算值422.18，實驗值[M+H]423.3 Tr=0.82分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.67(d,J=5.2Hz,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.87-7.94(m,3H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.49-7.58(m,3H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),4.62(t,J=10.2Hz,1H),3.74-3.85(m,J=8.9Hz,1H),2.21(d,J=10.1Hz,2H),1.86(t,J=14.3Hz,2H),1.39-1.71(m,5H),1.28(q,J=12.3Hz,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
對映異構體1及對映異構體2 對映異構體1：實例71 4-氯-N-(1-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺(純掌性，立體化學未知)
對映異構體2：實例71 4-氯-N-(1-((反)-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺(純掌性，立體化學未知)
實例71對映異構體1及對映異構體2：外消旋樣品之對掌性分離(方法C)得到對映異構體1 Tr=5.195分鐘(方法D)及對映異構體2 Tr=8.226分鐘(方法D)，絕對立體化學未測定。
對映異構體1：MS(ES)：m/z=423.3[M+H]+。Tr=2.126分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.14-8.22(m,2H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=5.6Hz,1H),4.65-4.75(m,1H),3.75-3.84(m,J=8.8Hz,1H),2.22(d,J=10.4Hz,2H),1.81-1.92(m,2H),1.43-1.70(m,5H),1.28(q,J=12.2Hz,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
對映異構體2：MS(ES)：m/z=423.3[M+H]+。Tr=2.126分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.67(d,J=5.0Hz,1H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.85-7.94(m,3H),7.72(t,J=7.3Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,3H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),4.61(t,J=10.1Hz,1H),3.75-3.83(m,J=8.5Hz,1H),2.21(d,J=10.2Hz,2H),1.85(t,J=14.0Hz,2H),1.39-1.69(m,5H),1.22-1.33(m,2H),0.85(t,J=7.1Hz,3H)。
實例72 4-氯-N-(1-((反)-4-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
實例72自中間物71E及概述用於製得71F、71G、71H及實例71之類似程序製備，不同之處在於在部分F中使用4-氯-8-(三氟甲基)喹啉。C26H26ClF3N2O2之LC-MS分析計算值490.16，實驗值[M+H]491.2 Tr=0.99分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.80(d,J=5.0Hz,1H),8.40(d,J=8.2Hz,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=5.1Hz,1H),4.66(t,J=10.0Hz,1H),3.74-3.84(m,J=6.6Hz,1H),2.21(d,J=10.2Hz,2H),1.85(t,J=13.5Hz,2H),1.40-1.71(m,5H),1.27(q,J=12.1Hz,2H),0.84(t,J=7.0Hz,3H)。
實例75及實例76 (反)-N-(4-氯苯基)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷甲醯胺 (順)-N-(4-氯苯基)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷甲醯胺 (純掌性，絕對及相對立體化學未指定)
實例75及實例76由中間物73G，利用用於製得實例73及實例74之程序製成。
第一溶離非對映異構體：(7.1mg，0.018mmol，34%產率)C22H20ClFN2O之LC-MS分析計算值382.13，實驗值[M+H]383.2，rt=2.011(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.00(s,1H),8.78(d,J=4.4Hz,1H),8.07(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.59-7.68(m,3H),7.39(d,J=4.4Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),3.37(br.s.,1H),2.78(br.s.,1H),2.09(d,J=12.1Hz,2H),1.81-2.00(m,4H),1.75(d,J=11.4Hz,2H)。
第二溶離非對映異構體：(8.4mg，0.021mmol，39%產率)C22H20ClFN2O之LC-MS分析計算值382.13，實驗值[M+H]383.0，rt=1.988(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.09(s,1H),8.81(d,J=4.4Hz,1H),8.08(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.61-7.71(m,3H),7.46(d,J=4.4Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),3.36(t,J=11.9Hz,1H),2.41-2.48(m,1H)(埋在DMSO下之三重峰)，1.97(d,J=9.7Hz,4H),1.76-1.88(m,2H),1.54-1.65(m,2H)。
實例77a (±)-4-氯-N-(1-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
中間物77A. 2-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丁酸乙酯
使中間物71E(100mg，0.467mmol)溶解於THF(1867μl)中且添加吡啶-4-醇(98mg，1.027mmol)及三苯基膦(269mg，1.027mmol)。溶液在冰浴中冷卻至0℃。添加偶氮二甲酸二異丙酯(200μl，1.027 mmol)且在完成添加後使反應物在室溫下攪拌。在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應物且經由矽膠管柱層析純化為中間物38A(89mg，0.205mmol，43.9%產率)。C17H25NO3之LC-MS分析計算值291.18，實驗值[M+H]292.3 Tr=0.84分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.34-8.42(m,2H),6.71-6.79(m,2H),4.57-4.64(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),2.14(ddd,J=9.8,7.9,4.6Hz,1H),1.97-2.07(m,2H),1.38-1.69(m,9H),1.24-1.29(m,3H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)
中間物77B. 2-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丁酸
使中間物77A(89mg，0.305mmol)溶解於THF(244μl)、水(244μl)及MeOH(122μl)中。添加氫氧化鋰(73.1mg，3.05mmol)且在60℃下攪拌反應物16小時。再次添加氫氧化鋰(73.1mg，3.05mmol)且在60℃下再攪拌反應物24小時。在真空中濃縮反應物，用水稀釋且用EtOAc萃取。水層隨後用AcOH處理且用EtOAc萃取。LCMS顯示產物保留在水層中。用7：3氯仿：丙醇再次萃取。LCMS顯示產物成功地自水層萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮得到中間物77B(73mg，0.277mmol，91%產率)。物質未進一步純化。C15H21NO3之LC-MS分析計算值263.15，實驗值[M+H]264.2 Tr=0.58分鐘(方法A)。
中間物77C. 1-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丙-1-胺
使中間物77B(35mg，0.133mmol)溶解於甲苯(443μl)中且添加疊氮磷酸二苯酯(40.2mg，0.146mmol)及TEA(22.23μl，0.159mmol)。密封反應瓶(在達至溫度時用針排氣)且加熱至80℃。在2小時之後，冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。使粗殘餘物溶解於1mL THF及1mL水中，添加LiOH(31.8mg，1.329mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物用1N HCl酸化且用EtOAc萃取(丟棄萃取物)。水 性部分隨後用1N NaOH鹼化且用EtOAc(×2)萃取。合併之鹼性有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到中間物77C(25mg，0.107mmol，80%產率)。C14H22N2O之LC-MS分析計算值234.17，實驗值[M+H]235.1 Tr=0.43分鐘(方法A)。
實例77a. (±)-4-氯-N-(1-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
使中間物77C(25mg，0.107mmol)溶解於DMF(1067μl)中且添加HOBT(21.24mg，0.139mmol)、EDC(26.6mg，0.139mmol)、4-氯苯甲酸(33.4mg，0.213mmol)及TEA(74.3μl，0.533mmol)且在室溫下攪拌反應物。在2小時之後，用DMF稀釋反應物以使總體積達至2mL，過濾，且經由製備型HPLC純化得到實例77a(23.2mg，0.062mmol，58%產率)。C21H25ClN2O2之LC-MS分析計算值372.16，實驗值[M+H]373.3 Tr=0.73分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.30(d,J=5.6Hz,2H),8.17(d,J=9.1Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),6.91(d,J=5.6Hz,2H),4.69(br.s.,1H),1.88(d,J=12.0Hz,2H),1.25-1.68(m,9H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例77b及c 4-氯-N-((R)-1-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((S)-1-((順)-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺 (純掌性，絕對及相對立體化學未指定)
實例77b及實例77c：外消旋實例77a之對掌性分離(方法E)得到實例77b Tr=3.391分鐘(方法F)及實例77c Tr=3.851分鐘(方法F)，絕 對立體化學未測定。
實例77b：MS(ES)：m/z=373.3[M+H]+。Tr=1.783分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.34(d,J=4.9Hz,2H),8.12(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),6.94(d,J=5.5Hz,2H),4.71(br.s.,1H),1.89(br.s.,2H),1.27-1.69(m,10H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實例77c：MS(ES)：m/z=373.3[M+H]+。Tr=1.793分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.34(d,J=3.6Hz,2H),8.12(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=5.4Hz,2H),4.72(br.s.,1H),1.86-1.94(m,J=5.0Hz,2H),1.29-1.68(m,10H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實例78 (±)-4-氯-N-(1-((順)-4-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
實例78自中間物71E，遵照用於製得中間物77A、77B、77C及實例77a之相同程序，使用4-羥基-6-三氟甲基喹啉而非77A之合成中之吡啶-4-醇來合成。C26H26ClF3N2O2之LC-MS分析計算值490.16，實驗值[M+H]491.2 Tr=0.86分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.45 (d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=5.3Hz,1H),4.98(br.s.,1H),2.07(t,J=15.6Hz,2H),1.37-1.74(m,9H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例79a (±)-4-氯-N-(1-((順)-4-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
實例79a自中間物71E，遵照用於製得中間物77A、77B、77C及實例77a之相同程序，使用4-羥基-2-三氟甲基喹啉而非77A之合成中之吡啶-4-醇來合成。C26H26ClF3N2O2之LC-MS分析計算值490.16，實驗值[M+H]491.2 Tr=1.13分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.17(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=9.1Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.81-7.91(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.39(s,1H),5.18(br.s.,1H),2.07(t,J=13.9Hz,2H),1.40-1.74(m,9H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
實例79b及c 4-氯-N-((R)-1-((順)-4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺及4-氯-N-((S)-1-((順)-4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺 (純掌性，絕對及相對立體化學未指定)
實例79b及實例79c：外消旋實例79a之對掌性分離(方法G)得到實例79b Tr=3.998分鐘(方法H)及實例79c Tr=5.009分鐘(方法H)，絕對立體化學未測定。
實例79b：MS(ES)：m/z=491.3[M+H]+。Tr=2.438分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.11-8.20(m,2H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.81-7.89(m,J=7.0Hz,3H),7.49-7.57(m,3H),7.37(s,1H),5.16(br.s.,1H),3.83(br.s.,1H),2.06(t,J=13.4Hz,2H),1.56-1.76(m,6H),1.39-1.56(m,3H),0.84(t,J=6.9Hz,3H)
實例79c：MS(ES)：m/z=491.3[M+H]+。Tr=2.438分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.16(t,J=8.8Hz,2H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.85(m,3H),7.49-7.56(m,3H),7.37(s,1H),5.15(br.s.,1H),3.83(br.s.,1H),2.00-2.11(m,2H),1.56-1.73(m,6H),1.40-1.55(m,3H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)
實例80 4-氯-N-(1-(順-4-(喹啉-4-基氧基)環己基)丙基)苯甲醯胺
實例80自中間物71E，遵照用於製得中間物77A、77B、77C及實例77之相同程序，使用4-羥基喹啉而非77A之合成中之吡啶-4-醇來合成。C25H27ClN2O2之LC-MS分析計算值422.18，實驗值[M+H]423.2 Tr=0.78分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.66(d,J=5.0Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=5.1Hz,1H),4.95(br.s.,1H),2.06(t,J=13.9Hz,2H),1.38-1.71(m,9H),0.84(t,J=7.0Hz,3H)。
實例81 4-氯-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺
81A. 4-((4-氯苯甲醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
用三乙胺(0.454mL，3.26mmol)隨後BOP(0.576g，1.303mmol)處理4-(胺甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，1.086mmol)及4-氯苯甲酸(0.204g，1.303mmol)於DMF(2mL)中之溶液。攪拌反應物2小時，隨後用稀HOAc水溶液淬滅。此使得形成沈澱，因此過濾混合物且用水沖洗。其隨後懸浮於稀碳酸氫鈉水溶液中，經超音波處理，隨後過濾，用水沖洗，且風乾得到呈無色固體之4-((4-氯苯甲醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.38g，90%產率)，mp 172-173℃。MS(ES)：m/z=369[M+H]+。tR=0.93分鐘(方法A)。
81B. 4-氯-N-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺，HCl
用4-((4-氯苯甲醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，0.949mmol)處理HCl(3.56ml，14.23mmol)於二噁烷中之溶液。最初，物質在其添加時溶解，但最終形成膠狀物。攪拌此15分鐘，隨後添加約3mL二氯甲烷且繼續攪拌2小時。在此時間期間，產物呈現精細分散的懸浮液之形式。在減壓下濃縮得到呈白色粉末之4-氯-N-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺，HCl(0.29g，定量產率)。MS(ES)：m/z=269[M+H]+。tR=0.55分鐘(方法A)。
實例81. 4-氯-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺
用DIEA(0.286mL，1.638mmol)處理4-氯-6-氟喹啉(0.119g，0.655mmol)及4-氯-N-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺，HCl(0.2g，0.655mmol)於NMP(1mL)中之懸浮液且加熱至135℃持續5小時。在約45分鐘之後，反應物變得均質。冷卻反應物至約80℃且用約3mL 5% HOAc水溶液處理，使得形成沈澱。短暫攪拌此，過濾，用水沖洗若干次且用10% EtOAc-己烷沖洗一次，且風乾得到呈灰白色固體之4-氯-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺(0.21g，74%產率)，mp 91-94℃。MS(ES)：m/z=414[M+H]+。tR=0.68分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,1H,J=4.9Hz),8.46(t,1H,J=6.1Hz),7.99-8.04(m,1H),7.94(d,2H,J=8.7Hz),7.55-7.63(m,4H),7.05(d,1H,J=5.0Hz),4.71(s,1H),3.42(d,2H,J=6.1Hz),3.24-3.31(m，積分經水峰遮蔽)，3.10-3.18(m,2H),1.85-1.94(m,2H),1.67-1.72(m,2H)。
實例84 N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
84A. 4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在可密封瓶中向4-氯-6-氟喹啉(500.0mg，2.8mmol)於NMP(5mL)中之均質混合物中添加1-Boc-哌嗪(750.0mg，4.0mmol)隨後添加DIPEA(2mL，11.6mmol)。在添加完成之後，將瓶加蓋且在120℃下攪拌混合物。在15小時之後，冷卻反應物至室溫隨後分配於水與Et2O之間。分離各層且水層用Et2O再萃取兩次隨後用EtOAc萃取一次。組合此等有機萃取物與最初有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮得到呈油狀物之粗產物。藉由Isco層析純化得到呈固體之4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(719.3mg；77%產率)。MS(ES)：m/z=332[M+H]+。tR=0.70分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=4.9Hz,1H),8.04(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),7.76-7.58(m,2H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),3.71-3.54(m,4H),3.14-3.01(m,4H),1.44(s,9H)。
84B. 6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉
在室溫下在氮氣下向4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700.0mg，2.1mmol)於無水二噁烷(4mL)中之均質混合物中添加HCl(於二噁烷中4N，10mL，40.0mmol)。在6小時之後，形成沈澱，其藉由真空過濾分離，用無水二噁烷沖洗且在真空下乾燥得到呈HCl鹽之標題化合物(508.0mg，79%產率)，其不經進一步純化即使用。 MS(ES)：m/z=232[M+H]+。tR=0.38分鐘(方法A)。
84N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
在室溫下向6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉HCl鹽(84B，25.0mg，0.09mmol)於無水DMF(1mL)中之非均質混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.29mmol)隨後添加4-異氰酸酯基-1,1'-聯苯(23.0mg，0.12mmol)。攪拌所得混合物96小時，隨後用DMF稀釋，通過針筒過濾器，隨後經由製備型HPLC/MS純化得到標題化合物(12.9mg；21%產率)。MS(ES)：m/z=427[M+H]+。tR=1.55分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=6.5Hz,1H),8.07(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.63(d,J=7.7Hz,2H),7.58-7.57(m,4H),7.44-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.20(d,J=6.6Hz,1H),3.87-3.81(m,4H),3.81-3.73(m,4H)。
實例86 N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基苯甲醯胺
86A. ((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在可密封瓶中向4-氯-6-氟喹啉(220.0mg，1.2mmol)於無水NMP(4mL)中之均質混合物中添加(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(350.0mg，1.6mmol)隨後添加DIPEA(0.8mL，4.6mmol)。密封瓶且在60℃下攪拌混合物2小時，隨後在90℃下攪拌17小時，隨後在120℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫之後，藉由Isco矽膠層析法純化反應混 合物得到呈灰白色固體之((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(323.7mg；74%產率)。MS(ES)：m/z=360[M+H]+。tR=0.71分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(d,J=5.0Hz,1H),8.01(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.01(d,J=4.9Hz,1H),6.93(t,J=5.7Hz,1H),3.48(d,J=12.2Hz,2H),2.94(t,J=6.3Hz,2H),2.76(t,J=11.2Hz,2H),1.80(d,J=11.1Hz,2H),1.67-1.55(m,1H),1.51-1.42(m,2H),1.40(s,9H)。
86B. (1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺
在氮氣氛圍下向((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(308.1mg，0.9mmol)於DCM(10mL)中之均質混合物中添加TFA(1.2mL，15.6mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物45分鐘，隨後在真空中濃縮得到呈金色油狀物之標題化合物之TFA鹽，其不經進一步純化即使用。MS(ES)：m/z=260[M+H]+。tR=0.43分鐘(方法A)。
實例86. N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺TFA鹽(86B，41.8mg，0.09mmol)、4-甲基苯甲酸(14.0mg，0.1mmol)及DIPEA(0.06mL，0.3mmol)於無水THF(1mL)、二噁烷(0.5mL)及DMF(0.5mL)中之均質混合物中添加PyBOP(44.6mg，0.09mmol)。在環境溫度下攪拌15小時之後，混合物用DMSO稀釋，通過針筒過濾器，隨後經由製備型HPLC/MS純化得到標題化合物(21.1mg；65%產率)。MS(ES)：m/z=378[M+H]+。tR=1.25分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.63-8.53(m,2H),7.97(dd,J=8.9,5.7Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,2H),7.63-7.51(m,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),7.00(d,J=4.8Hz,1H),3.47(d,J=11.4Hz,2H),2.76(t,J=11.6Hz,2H),約2.53(m，積分，準確化學位移範圍經溶劑峰遮蔽)，2.31(s,3H), 1.87-1.73(m,3H),1.55-1.41(m,2H)。
實例87 3,4-二氯-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺TFA鹽(86B，41.8mg，0.09mmol)於無水THF(1mL)及二噁烷(0.5mL)中之非均質混合物中添加DIPEA(0.06mL，0.3mmol)隨後添加3,4-二氯苯甲醯氯(18.9mg，0.09mmol)。在環境溫度下攪拌16小時之後，混合物用DMF稀釋，經由針筒過濾器過濾，隨後經由製備型HPLC/MS純化得到標題化合物(23.1mg；62%產率)。MS(ES)：m/z=432[M+H]+。tR=1.51分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.83-8.76(m,1H),8.63(d,J=4.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(dd,J=8.8,5.7Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),3.71-3.44(m,2H),3.34-3.21(m,2H),2.76(t,J=11.7Hz,2H),1.88-1.75(m,3H),1.56-1.45(m,2H)。
實例88至90
(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺TFA鹽與合適酸氯化物在針對實例87所描述之條件(以下流程1)下之反應得到顯示於以下表1中之本發明化合物。
流程1
實例91 1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-3-(對甲苯基)脲
91A. (1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在可密封瓶中向4-氯-6-氟喹啉(200.0mg，1.1mmol)於無水NMP(5mL)中之均質混合物中添加4-Boc-胺基哌啶(309.0mg，1.5mmol)隨後添加DIPEA(0.8mL，4.6mmol)。密封瓶且在120℃下攪拌混合物15小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離各層且用EtOAc再萃取水層兩次。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾 燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮得到粗產物，基於定量產率其不經進一步純化即使用。MS(ES)：m/z=346[M+H]+。tR=0.70分鐘(方法A)。
91B. 1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-胺
在氮氣氛圍下向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(380.0mg，1.1mmol)於二噁烷(2mL)中之均質混合物中添加含4M HCl之二噁烷(2mL，8.0mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物6小時，在此時間期間形成沈澱。真空過濾得到呈淺黃色固體之標題化合物之HCl鹽(358mg，100%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ES)：m/z=246[M+H]+。tR=0.42分鐘(方法A)。
實例91. 1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-3-(對甲苯基)脲
在室溫下向1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-胺HCl鹽(91B，30.0mg，0.09mmol)於無水THF(1mL)中之非均質混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.29mmol)隨後添加1-異氰酸酯基-4-甲基苯(15.1mg，0.11mmol)。攪拌所得混合物88小時，隨後用DMSO稀釋，通過針筒過濾器，隨後經由製備型HPLC/MS純化得到標題化合物(21.7mg；60%產率)。MS(ES)：m/z=379[M+H]+。tR=1.30分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=2.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.11-7.96(m,1H),7.70-7.57(m,2H),7.27(d,J=7.3Hz,2H),7.12-6.97(m,3H),6.23(d,J=7.2Hz,1H),3.79-3.68(m,1H),3.53-3.37(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.21(s,3H),2.11-1.98(m,2H),1.81-1.65(m,2H)。
實例92 1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)脲
實例92(19.3mg；49%產率)遵照與實例91之合成類似之程序製備，不同之處在於使用4-氯-2-氟-1-異氰酸酯基苯(19.4mg，0.11mmol)代替1-異氰酸酯基-4-甲基苯。MS(ES)：m/z=417[M+H]+。Tr=1.42分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.16(t,J=8.9Hz,1H),8.02(dd,J=9.9,5.6Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.39(d,J=11.2Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=4.7Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),3.50-3.37(m,2H),2.98(t,J=10.8Hz,2H),2.12-2.01(m,2H),1.78-1.65(m,2H)。
實例93 1-(4-氟苯基)-3-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)脲
實例93(21.8mg；61%產率)遵照與實例91之合成類似之程序製備，不同之處在於使用1-氟-4-異氰酸酯基苯(15.5mg，0.11mmol)代替1-異氰酸酯基-4-甲基苯。MS(ES)：m/z=383[M+H]+。Tr=1.18分 鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=6.1Hz,1H),8.44(s,1H),8.00(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),7.84-7.71(m,2H),7.35(dd,J=8.4,4.9Hz,2H),7.15(d,J=6.3Hz,1H),7.05(t,J=8.7Hz,2H),6.31(d,J=7.5Hz,1H),3.86-3.85(m,3H),3.35(t,J=11.1Hz,2H),2.07-2.00(m,2H),1.74-1.61(m,2H)。
實例97 反-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-苯基環己胺
用(4-甲氧基苯基)甲胺(1.575g，11.48mmol)及過氯酸鎂(0.128g，0.574mmol)處理4-苯基環己酮(2g，11.48mmol)於DCM(30mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌16小時之後，添加Na2SO4且在室溫下繼續攪拌1小時。過濾混合物，用MeOH洗滌且濃縮母液，產生黃色黏稠油狀物。使油狀物溶解於MeOH(10mL)中，且逐份用NaBH4(0.651g，17.22mmol)處理，隨後在室溫下攪拌30分鐘直至完成反應。用水(75ml)淬滅反應物且用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。黃色殘餘物在ISCO二氧化矽管柱(40g)上純化，在20分鐘內用(DCM：10% MeOH/DCM，含有2.5% NH4OH=0%-70%)溶離，產生(1r,4r)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-苯基環己胺(870mg，2.94mmol，25%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.32-7.22(m,3H),7.22-7.10(m,4H),6.92-6.77(m,2H),3.84-3.70(m,5H),2.60-2.46(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.49(qd,J=12.9,3.0Hz,2H),1.36-1.15(m,2H)MS：C20H25NO之分析計算值295.194，實驗值 [M+H]296.1 LC：tr=1.4分鐘(方法I)
實例119 1-(4-氯苯基)-3-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)脲
119A. 反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺
在微波瓶中向4-(6-氟喹啉-4-基)環己酮(350mg，1.439mmol)於EtOH(6mL)中之溶液中添加乙酸銨(1663mg，21.58mmol)。用氰基硼氫化鈉(108mg，1.726mmol)處理所得懸浮液。將反應物加蓋且在130℃下微波處理5分鐘。冷卻反應物至室溫且用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Luna 5μ，30×100mm)(40mL/min流動速率，梯度為0% B-100% B，歷時12分鐘)純化。在100% B下保持2分鐘。(A：含0.1% TFA之水/MeOH(90：10)，B：含0.1% TFA之水/MeOH(10：90)，在254nm下監測)。合併含有產物之溶離份且濃縮得到反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺(310mg，0.624mmol，43.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,J=4.6Hz,1H),8.19-8.05(m,2H),7.92(br.s.,3H),7.73(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.53(d,J=4.6Hz,1H),3.36(br.s.,1H),3.22-3.02(m,1H),2.09(br.s.,2H),1.96(br.s.,2H),1.77-1.52(m,4H)MS：C15H17FN2之分析計算值244.138，實驗值[M+H]245.1 LC：tr=0.42分鐘(方法A)
實例119. 1-(4-氯苯基)-3-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)脲
在室溫下向反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺(20mg，0.042mmol)於 THF(0.5mL)中之溶液中添加1-氯-4-異氰酸酯基苯(9.76mg，0.064mmol)。在室溫下攪拌反應物3h。經由製備型LC/MS在以下條件下純化粗物質：管柱：XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水+10mM乙酸銨；梯度：30-70% B，歷時22分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物之產量為11.4mg(0.029mmol，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(d,J=4.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.10(dd,J=9.3,5.9Hz,1H),8.03(dd,J=11.1,2.8Hz,1H),7.68(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.50(d,J=4.5Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.33-7.19(m,2H),6.19(d,J=7.7Hz,1H),3.70-3.52(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.04(d,J=9.3Hz,2H),1.92(d,J=12.1Hz,2H),1.79-1.63(m,2H),1.61-1.45(m,2H)MS：C22H21ClFN3O之分析計算值397.136，實驗值[M+H]398.2 LC：tr=1.39分鐘(方法I)。
此等化合物遵照實例119中之程序使用對應異氰酸酯獲得。
實例125 1-(4-氯苯基)-3-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)脲
125A. 順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺
在微波瓶中向4-(6-氟喹啉-4-基)環己酮(350mg，1.439mmol)於EtOH(6mL)中之溶液中添加乙酸銨(1663mg，21.58mmol)。向所得懸浮液中添加氰基硼氫化鈉(108mg，1.726mmol)。將反應物加蓋且在130℃下微波處理5分鐘。冷卻反應物至室溫且用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Luna 5μ，30×100mm)(40mL/min流動速率，梯度為0% B-100% B，歷時12分鐘，在100% B下保持2分鐘)純化。(A：含0.1% TFA之水/MeOH(90：10)，B：含0.1% TFA之水/MeOH(10：90)，在254nm下監測)。合併含有產物之溶離份且濃縮得到順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺(100mg，0.201mmol，14%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=4.6Hz,1H),8.19-8.03(m,2H),7.94(br.s.,1H),7.74(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.60(d,J=4.8Hz,1H),3.59(br.s.,1H),3.49(t,J=11.0Hz,1H),2.10-1.82(m,6H),1.75(d,J=10.8Hz,2H)MS：C15H17FN2之分析計算值244.138，實驗值[M+H]245.1 LC：tr=0.45分鐘(方法A)。
實例125. 1-(4-氯苯基)-3-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)脲
在室溫下向順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺(25mg，0.053mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加1-氯-4-異氰酸酯基苯(16.27mg，0.106mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。經由製備型LC/MS在以下條件下純化粗物質：管柱：XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水+10mM乙酸銨；梯度：30-70% B，歷時22分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物之產量為14.7mg(0.034mmol，64%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=4.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.21-8.08(m,2H),7.78(t,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=4.4Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.27(d,J=7.4Hz,2H),6.69(d,J=7.4Hz,1H),4.01(br.s.,1H),3.59(d,J=9.4Hz,1H),1.96-1.78(m,4H),1.76(br.s.,4H)MS：C22H21ClFN3O之分析計算值397.136，實驗值[M+H]398.2 LC：tr=1.44分鐘(方法I)。
實例130 反-N-苯甲基-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺
在室溫下向4-(6-氟喹啉-4-基)環己酮(100mg，0.411mmol)及苯甲基胺(66mg，0.617mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加乙酸(0.024mL，0.411mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(131mg，0.617mmol)。在室溫下攪拌反應物4小時。隨後其用MeOH稀釋且用 製備型HPLC(Phen Luna 5u 30×100mm)(40mL/min流動速率，梯度為0% B-100% B，歷時12分鐘，在100% B下保持2分鐘)純化。(A：含0.1% TFA之水/MeOH(90：10)，B：含0.1% TFA之水/MeOH(10：90)，在254nm下監測)。蒸發含有溶離份之產物得到(1r,4r)-N-苯甲基-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺(150mg)。此物質之等分試樣(15mg)在以下條件下進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水+10mM乙酸銨；梯度：10-50% B，歷時18分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物之產量為3.1mg，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.78(br d,J=4.2Hz,1H),8.08(br dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.96(br d,J=10.6Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.43(br d,J=7.0Hz,3H),7.37(br t,J=7.3Hz,2H),7.34-7.25(m,1H),3.94(s,1H),3.74-3.63(m,1H),3.29(br s,1H),2.78(br s,1H),2.14(br s,2H),1.99-1.84(m,3H),1.55(br s,4H)。MS：C22H23FN2之分析計算值334.185，實驗值[M+H]335.1 LC：tr=0.78分鐘(方法I)。
實例131 順-N-苯甲基-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺
實例131遵照實例130中之程序使用對應4-(6-氟喹啉-4-基)環己酮及苯甲基胺獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.84(d,J=3.8Hz, 1H),8.14-8.04(m,1H),8.00(d,J=10.8Hz,1H),7.67(t,J=8.7Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.41(t,J=7.2Hz,2H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),4.01(br.s.,2H),3.41(br.s.,1H),3.17(br.s.,1H),2.09-1.99(m,2H),1.99-1.80(m,4H),1.67(d,J=12.0Hz,2H)。MS：C22H23FN2之分析計算值334.185，實驗值[M+H]335.2 LC：tr=0.90分鐘(方法I)。
實例139 2-(4-(((反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)胺基)甲基)苯基)乙酸
實例139遵照實例130中之程序使用對應4-(6-氟喹啉-4-基)環己酮及2-(4-(胺甲基)苯基)乙酸鹽酸鹽獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.91(br.s.,2H),8.83(d,J=3.9Hz,1H),8.20-8.08(m,1H),8.03(d,J=10.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,3H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),4.21(br.s.,2H),3.60(d,J=19.4Hz,2H),3.41-3.28(m,1H),3.21(br.s.,1H),2.28(d,J=10.6Hz,2H),2.01(d,J=11.3Hz,2H),1.81-1.59(m,4H)MS：C24H25FN2O2之分析計算值392.190，實驗值[M+H]393.1 LC：tr=0.72分鐘(方法I)。
實例140 2-(4-(((順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)胺基)甲基)苯基)乙酸
實例140遵照實例130中之程序使用對應4-(6-氟喹啉-4-基)環己酮及2-(4-(胺甲基)苯基)乙酸鹽酸鹽獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=4.2Hz,1H),8.16-8.03(m,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.73-7.60(m,1H),7.51(d,J=4.3Hz,1H),7.42-7.29(m,J=7.6Hz,2H),7.26-7.08(m,J=7.5Hz,2H),3.81(br.s.,1H),3.64(br.s.,1H),3.49(s,1H),3.34(br.s.,1H),3.16(s,1H),2.99(br.s.,1H),2.01-1.87(m,4H),1.83-1.68(m,2H),1.61(d,J=11.9Hz,2H)。MS：C24H25FN2O2之分析計算值392.190，實驗值[M+H]393.2 LC：tr=0.79分鐘(方法I)。
實例144 2-(4-氯苯基)-N-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙醯胺
在室溫下向反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己胺(20mg，0.042mmol)(中間物119A)於THF(0.5mL)中之溶液中添加2-(4-氯苯基)乙醯氯(16.02mg，0.085mmol)，隨後添加三乙胺(0.024mL，0.169mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。經由製備型LC/MS在以下條件下純化粗物質：管柱：XBridge C18,19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水+10mM乙酸銨；梯度：50-100% B，歷時20分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。產物之產量為11.5mg(0.029mmol，68%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=4.5Hz,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),8.07(dd,J=9.1,5.8Hz, 1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.58(m,1H),7.46(d,J=4.4Hz,1H),7.36-7.30(m,J=8.2Hz,2H),7.29-7.13(m,J=8.2Hz,2H),3.94-3.81(m,2H),3.61(d,J=7.3Hz,1H),3.25(t,J=11.2Hz,1H),1.88(t,J=13.7Hz,4H),1.66-1.43(m,4H)MS：C23H22ClFN2O之分析計算值396.140，實驗值[M+H]397.0 LC：tr=1.37分鐘(方法I)。
此等化合物遵照實例144中之程序使用對應胺及酸氯化物獲得。
實例157 a、b、c、d、e 4-氯-N-(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((S)-1-(順-4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((R)-1-(順-4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((S)-1-(反-4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((R)-1-(反-4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺
157A. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙酸乙酯
向NaH(0.307g，7.68mmol)於THF(8mL)中之在0℃下冷卻之懸浮液中緩慢添加2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯(1.830g，7.68mmol)。在30分鐘之後，添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1g，6.40mmol)。在0℃下攪拌所得混合物2小時，隨後升溫至室溫隔夜。用水淬滅混合物且在真空中移除THF。使殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO(EtOAc/己烷0-30%)純化粗物質。濃縮含有產物之溶離份，產生2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞 基)丙酸乙酯(1.2g，78%產率)，淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.03-3.89(m,4H),2.68-2.53(m,2H),2.46-2.28(m,2H),1.89(s,3H),1.78-1.66(m,4H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
157B. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯
在45psi下在帕爾震盪器中氫化2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙酸乙酯(500mg，2.081mmol)(1A)及10%鈀/碳(25mg，0.024mmol)於EtOAc(5mL)中之懸浮液6小時。過濾催化劑且濃縮濾液，產生呈淺色油狀物之2-(4-(3-甲基吡啶-4-基)環己基)丙酸乙酯(450mg，89%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.12(dtt,J=10.7,7.1,3.6Hz,2H),3.98-3.81(m,4H),2.35-2.17(m,1H),1.83-1.68(m,3H),1.66-1.45(m,4H),1.43-1.28(m,2H),1.27-1.22(m,3H),1.14-1.07(m,3H)
157C. 2-(4-側氧基環己基)丙酸乙酯
向2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙酸乙酯(450mg，1.857mmol)(1B)於THF(5mL)中之溶液中添加1M氯化氫(水溶液)(0.929mL，3.71mmol)。加熱混合物至50℃持續6小時。濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於EtOAc中，用水(2×)及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥且濃縮。用ISCO(EtOAc/己烷0-30%)純化粗物質。濃縮含有產物之溶離份，產生呈澄清油狀物之2-(4-側氧基環己基)丙酸乙酯(290mg，79%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.22-4.06(m,2H),2.46-2.30(m,5H),2.13-1.91(m,3H),1.56-1.42(m,2H),1.31-1.24(m,3H),1.18(d,J=7.1Hz,3H)。
157D. 2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
使2-(4-側氧基環己基)丙酸乙酯(200mg，1.01mmol)(1C)及2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(238mg，1.16mmol)溶解於無水DCM(10ml) 中。向反應混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.186mL，1.11mmol)且攪拌2小時。過濾懸浮液且用DCM稀釋濾液，用1N HCl(2×)、碳酸氫鈉飽和溶液、水及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥且濃縮，產生呈棕色油狀物之2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(320mg，96%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.73(t,J=6.1Hz,1H),4.28-4.05(m,2H),2.52-2.17(m,4H),2.08-1.79(m,3H),1.49(dt,J=11.1,6.6Hz,1H),1.31-1.20(m,3H),1.19-1.04(m,3H)。
157E. 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
向2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(300mg，0.908mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(230mg，0.908mmol)及乙酸鉀(267mg，2.72mmol)。在混合物用N2脫氣10分鐘之後，添加PdCl2(dppf)(19.9mg，0.027mmol)。加熱混合物至80℃隔夜。混合物分配於EtOAc與水之間。濃縮有機相且藉由ISCO矽膠管柱純化。濃縮含有產物之溶離份，產生呈棕色油狀物之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(168mg，60%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.66-6.40(m,1H),4.31-4.00(m,2H),2.34-2.26(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.95-1.75(m,3H),1.73-1.60(m,1H),1.29-1.24(m,15H),1.13(dd,J=11.6,7.0Hz,3H)。
157F. 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯
向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(120mg，0.389mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加4-溴-2-甲基吡啶(67.0mg，0.389mmol)、水(1mL)及Na2CO3(165mg，1.557mmol)。混合物用N2脫氣10分鐘。隨後添加Pd(Ph3P)4(22.49mg,0.019 mmol)。加熱混合物至100℃持續16小時。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由ISCO矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質。濃縮含有產物之溶離份，產生呈黃色油狀物之2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(100mg，0.366mmol，94%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.61-8.11(m,1H),7.09-6.68(m,2H),4.15(qdd,J=7.1,3.3,1.8Hz,2H),2.71-2.57(m,1H),2.53(d,J=5.3Hz,3H),2.47-2.35(m,0.5H),2.29(t,J=7.1Hz,0.5H),1.98-1.75(m,3H),1.67-1.38(m,4H),1.32-1.22(m,4H),1.21-1.09(m,4H)。
157G. 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)丙酸乙酯
使2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(100mg，0.366mmol)溶解於MeOH(5mL)中。添加甲酸銨(115mg，1.829mmol)及鈀/碳(10%)(10.51mg，0.099mmol)。容器配備有回流冷凝器，抽空且用N2沖洗三次。隨後加熱反應物至回流。在一小時之後，冷卻反應物且過濾。在真空中濃縮濾液。使殘餘物溶解於EtOAc中，用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物直接用於下一步驟中。
157H. 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)丙酸
向2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)丙酸乙酯(320mg，1.162mmol)於THF(2mL)、MeOH(2mL)及水中之混合物中添加LiOH(278mg，11.62mmol)。加熱混合物至70℃持續4小時。LC-MS指示反應完成。冷卻混合物至室溫，用1N HCl中和直至pH約4，且用EtOAc萃取3次。合併之有機相用水及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥且濃縮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.41(d,J=5.3Hz,1H),7.09-6.94(m,2H),2.75-2.59(m,1H),2.54(d,J=3.5Hz,3H),2.44(br.s.,1H),2.35(t,J=7.0Hz,1H),1.98-1.82(m,3H),1.77-1.61(m,4H),1.56-1.39(m, 1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H)；MS：C15H21NO2之分析計算值247.16，實驗值[M+H]248.08 LC：tr=0.55分鐘。
157I. 1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙胺
使2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)丙酸(240mg，0.970mmol)(157H)溶解於甲苯(5ml)中且添加疊氮磷酸二苯酯(0.230mL，1.067mmol)及三乙胺(0.162mL，1.164mmol)密封瓶且加熱至70℃。在約2小時之後，冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。使粗殘餘物溶解於40mL THF及40mL水中且添加氫氧化鋰(1.589g，66.4mmol)。在室溫下攪拌反應物。1小時之後的LCMS顯示消耗異氰酸酯。反應物用1N HCl酸化(形成白色沈澱)且用EtOAc萃取以移除DPPA相關雜質。溶液用1N NaOH變為鹼性(再次形成沈澱)且用EtOAc(×5)萃取。在真空中濃縮鹼性萃取物得到呈黃色油狀物之1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙胺(140mg，0.641mmol，66.1%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.65-8.17(m,1H),7.08-6.86(m,2H),2.97(dd,J=8.6,6.4Hz,0.5H),2.79-2.62(m,1H),2.52(d,J=2.8Hz,3H),2.48-2.33(m,0.5H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.68(m,4H),1.50-1.11(m,3H),1.08(dd,J=6.4,2.8Hz,3H)。MS：C14H22N2之分析計算值218.18，實驗值[M+H]219.2 LC：tr=0.43分鐘。
實例157a.4-氯-N-(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺
向1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙胺(100mg，0.458mmol) (157I)於THF(2mL)中之溶液中添加4-氯苯甲酸(108mg，0.687mmol)、HOBT(140mg，0.916mmol)、EDC(176mg，0.916mmol)及TEA(0.192mL，1.374mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾反應混合物且經由製備型LC/MS在以下條件下純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水+0.1%三氟乙酸；梯度：25-100% B，歷時20分鐘，隨後在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，產生4-氯-N-(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺(136.8mg，84%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52-8.20(m,2H),7.84(dd,J=10.6,8.7Hz,2H),7.52(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),7.27-6.85(m,2H),4.24(br.s.,0.5H),3.87(d,J=7.4Hz,0.5H),3.62-3.37(m,1H),2.42(d,J=9.1Hz,3H),1.94-1.31(m,8H),1.20-1.02(m,4H)。
實例157b、c、d、e. 4-氯-N-(1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)環己基)乙基)苯甲醯胺(純掌性，絕對及相對立體化學未測定)
經由對掌性分離進一步純化物質。解析大約140mg樣品。經由製備型SFC在以下條件下純化物質：管柱：Chiral AD 25×3cm ID，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm；流速：85mL/min。在MeOH中收集溶離份(「峰-1」tr=10.117，「峰-2」tr=11.355，「峰-3」tr=14.873及「峰-4」tr=18.312；分析條件：管柱：Chiral AD 250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH，流速：2.0mL/min)。
157b第一溶離異構體：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44-8.18(m,2H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.24-6.96(m,2H),4.26(d,J=6.9Hz,1H),2.60(br.s.,1H),2.43(s,3H),1.84-1.36(m,9H),1.14(d,J=6.5Hz,3H)。MS：C21H25ClN2O之分析計算值356.17，實驗值[M+H]357.0 LC：tr=1.826(方法A)。
157c第二溶離異構體：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.48-8.19(m,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.27-6.82(m,2H),4.24(d,J=6.9Hz,1H),2.60(br.s.,1H),2.42(s,3H),1.83-1.37(m,9H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)。MS：C21H25ClN2O之分析計算值356.17，實驗值[M+H]356.9 LC：tr=1.864(方法A)。
157d第三溶離異構體：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.28(d,J=5.6Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.23-6.87(m,2H),3.87(d,J=6.4Hz,1H),2.40(s,4H),1.96-1.71(m,4H),1.58-1.28(m,3H),1.21-0.99(m,5H)。MS：C21H25ClN2O之分析計算值356.17，實驗值[M+H]356.9 LC：tr=1.857(方法A)。
157e第四溶離異構體：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.28(d,J=4.9Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.24-6.84(m,2H),4.06-3.74(m,1H),2.46-2.28(m,4H),1.95-1.71(m,4H),1.61-1.29(m,3H),1.21-1.02(m,5H)MS：C21H25ClN2O之分析計算值356.17，實驗值[M+H]356.8 LC：tr=1.857(方法A)。
以下化合物使用實例157中之程序獲得。
實例163 5-乙氧基-N-((R)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)吡啶甲醯胺
163A. 5-乙氧基吡啶甲酸甲酯
向5-羥基吡啶甲酸甲酯(0.1g，0.653mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加EtI(0.06mL，0.72mmol)及K2CO3(0.135g，0.980mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用NaHCO3飽和溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層且在真空中濃縮得到中間物163A(白色固體，0.09g，0.497mmol，76%產率)。C9H11NO3之LC-MS分析計算值181.07，實驗值[M+H]182.1,Tr=0.66分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.29(d,J=2.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,0.4Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.94(s,3H), 1.45(t,J=6.9Hz,3H)。
163B. 5-乙氧基吡啶甲酸
向5-乙氧基吡啶甲酸甲酯(0.09g，0.497mmol)於THF(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰溶液(1.49mL，2.98mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用1N HCl溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層且經MgSO4乾燥。在真空中濃縮濾液得到中間物163B(白色固體，0.06g，0.359mmol，72.3%產率)。C8H9NO3之LC-MS分析計算值167.06，實驗值[M+H]168.1,Tr=0.49分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.75(br.s.,1H),8.35(d,J=2.6Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),4.19(q,J=6.9Hz,2H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)。
實例163. 5-乙氧基-N-((R)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)吡啶甲醯胺
向5-乙氧基吡啶甲酸(14.36mg，0.086mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(33mg，0.086mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，隨後添加(R)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙胺(18mg，0.066mmol)中間物40A及N-甲基嗎啉(0.032mL，0.264mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾，且經由製備型HPLC純化得到實例163(16mg，0.038mmol，57%產率)。C25H28FN3O2之LC-MS分析計算值421.22，實驗值[M+H]422.3。Tr=1.63分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.81(d,J=4.4Hz,1H),8.36(d,J=9.6Hz,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),7.99-7.85(m,2H),7.73-7.59(m,1H),7.55-7.39(m,2H),4.39(d,J=6.6Hz,1H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),3.71-3.52(m,1H),1.94-1.52(m,9H),1.34(t,J=6.9Hz,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H)。
實例164a、b、c、d 4-氯-N-((R)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((S)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((R)-1-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氯-N-((S)-1-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 (純掌性，絕對及相對立體化學未測定)
164A. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙酸乙酯
在0℃下在氮氣下向含有氫化鈉(46.1g，1153mmol)之燒瓶中添加THF(1200mL)。隨後逐滴添加膦醯基乙酸三乙酯(258g，1153mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(150g，960mmol)且在0℃下攪拌2小時。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。用水(500ml)淬滅反應物且在真空中濃縮混合物。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取殘餘物。用水(500ml)及鹽水(500ml)依次洗滌合併之有機層。濾液經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經由急驟管柱層析，用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質得到中間物164A(淡黃色油狀物，135g，597mmol，62.1%產率)。C12H18O4之LC-MS分析計算值226.12，實驗值[M+H]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：5.66(s,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.02-3.82(m,4H),3.24-2.86(m,2H),2.63-2.27(m,2H),1.98-1.68(m,4H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
164B. 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
使2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙酸乙酯(13.88g，61.3mmol)溶解於EtOAc(61.3ml)中且在氮氣氛圍下添加至含有10%鈀/碳(1.306g，12.27mmol)(54% w/w水)之帕爾氫化瓶中。反應瓶用氮氣淨化，隨後用氫氣淨化。在用氫氣填充瓶至50psi之後，將瓶置放於帕爾震盪器中且震盪。在4小時之後，經加壓CELITE®過濾反應混合物且在真空中濃縮得到中間物164B 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(無色油狀物，13.78g，60.4mmol，98%產率)。C12H20O4之LC-MS分析計算值228.14，實驗值[M+H]229.1。Tr=0.83分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：4.31-4.08(m,2H),4.00-3.86(m,4H),2.22(d,J=7.0Hz,2H),1.91-1.79(m,1H),1.78-1.70(m,4H),1.63-1.50(m,2H),1.37-1.14(m,5H)。
164C. 2-(4-側氧基環己基)乙酸乙酯
在10公升反應器中放入含2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(67.5g，296mmol)之丙酮(5000mL)。向反應混合物中添加1M HCl溶液(1183mL，1183mmol)且在回流下加熱所得混合物2小時。濃縮反應混合物以移除丙酮。用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取殘餘物。用水及鹽水洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。經由急驟管柱層析，用0-20%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質得到中間物164C(淡黃色液體，40g，217mmol，73.4%產率)。C10H16O3之GC-MS分析計算值184.11，實驗值[M]184。Tr=10.03分鐘(方法J)。
164D. 2-(4-(三氟甲基磺醯氧基)環己-3-烯基)乙酸乙酯
在氮氣下向2公升4頸燒瓶中裝入含2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(84g，407mmol)之二氯甲烷(500mL)。逐滴添加Tf2O(55.0mL，326mmol)。隨後緩慢添加2-(4-側氧基環己基)乙酸乙酯(50g，271mmol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液。完成添加後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用1000mL二氯甲烷稀釋反應混合物且用水及碳酸鈉溶液及 隨後水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮。經由急驟管柱層析，用0-10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質得到中間物164D(淡黃色油狀物，65g，206mmol，76%產率)。C11H15F3O5S之GC-MS分析計算值316.06，實驗值[M]317。Tr=10.16分鐘(方法J)。
164E. 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯基)乙酸乙酯
在氮氣下在2公升4頸燒瓶中放入含2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(120g，379mmol)、BISPIN(106g，417mmol)及乙酸鉀(112g，1138mmol)之1,4-二噁烷(1200mL)。氮氣在反應混合物內淨化10分鐘。隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀二氯甲烷複合物(15.49g，18.97mmol)。在80℃下加熱反應混合物16小時。濃縮反應混合物。殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，經由CELITE®床過濾。分離有機層且用乙酸乙酯(3×)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經由急驟管柱層析，用0-10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質得到中間物164E(淡黃色油狀物，56g，190mmol，50.2%產率)。C16H27BO4之GC-MS分析計算值294.20，實驗值[M]295.3。Tr=1.10分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：6.52(dd,J=4.1,1.9Hz,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),2.62-1.97(m,6H),1.94-1.68(m,2H),1.33-1.21(m,16H)。
164F. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
使2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(中間物164E)(5g，17.00mmol)溶解於二噁烷(28.3ml)及水(7.08ml)中。添加4-氯-6-氟喹啉(2.57g，14.15mmol)隨後添加K2CO3(5.87g，42.5mmol)。混合物用氮氣鼓泡5分鐘隨後添加Pd(Ph3P)4(0.327g，0.283mmol)。在添加之後，將反應物抽空且用N2回填三次且隨後密封(密封瓶用封口膜封口)且加熱至100℃持續16小時。在真空中濃 縮反應物且經由矽膠急驟管柱層析直接純化得到中間物164F(4.22g，13.47mmol，95%產率)。C19H20FNO2之LC-MS分析計算值313.15，實驗值[M+H]314.1 Tr=0.75分鐘(方法A)。
164G. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸乙酯
使中間物164F(4.22g，13.47mmol)溶解於MeOH(67.3ml)中且添加甲酸銨(4.25g，67.3mmol)。容器配備有回流冷凝器且抽空且用氮氣沖洗3次。隨後添加鈀/碳(0.143g，1.347mmol)(濕潤，Degussa型)且加熱反應物至回流持續1小時。冷卻反應物，在真空中濃縮，且用DCM稀釋。過濾出固體且濃縮濾液得到呈順式-與反式-非對映異構體之混合物之粗中間物164G(4.20g，13.32mmol，99%產率)。C19H22FNO2之LC-MS分析計算值315.16，實驗值[M+H]316.2 Tr=0.76分鐘(方法A)。
164H. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丁酸乙酯
在-78℃下向含有THF(6mL)之燒瓶中添加二異丙胺基鋰(於THF中之2.0M溶液)(3.17mL，6.34mmol)，隨後在-78℃下逐滴添加1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮(0.573mL，4.76mmol)及2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸乙酯(1.0g，3.17mmol)於THF(10mL)中之溶液。所得混合物變成棕色溶液且在-78℃下攪拌1小時，隨後緩慢添加碘乙烷(0.51mL，6.34mmol)。隨後在冰浴溫度下攪拌反應混合物1小時，升溫至室溫隔夜。反應物藉由傾入水中且用EtOAc萃取來淬滅。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠急驟層析，用0-20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化得到中間物164H(油狀物，0.81g，2.359mmol，74.4%產率)。C21H26FNO2之LC-MS分析計算值343.19，實驗值[M+H]344.3。Tr=0.87-0.88分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.88-8.77(m,1H),8.18-8.06(m,1H),7.66(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),7.47(ddd, J=9.2,8.0,2.9Hz,1H),7.36(d,J=4.6Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),3.34-3.09(m,1H),2.70-2.16(m,1H),2.13-1.49(m,13H),1.36-1.24(m,3H),1.00-0.90(m,3H)。
164I. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丁酸
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丁酸乙酯(0.81g，2.359mmol)於THF(4mL)及MeOH(7mL)中之溶液中緩慢添加2.0M LiOH溶液(7.1mL，14.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。次日，向反應物中添加更多LiOH溶液(7.1mL，14.2mmol)且在70℃下加熱所得混合物28小時。冷卻反應混合物且添加乙酸乙酯。分離水層且向水層中添加1N HCl溶液以將pH調節至5-6。所得混合物用水及CHCl3：2-丙醇(2：1)稀釋。分離有機層且經MgSO4乾燥。在真空中濃縮濾液得到呈順式-與反式-(3：2)異構體之混合物之中間物164I(0.64g，2.029mmol，86%產率)。C19H22FNO2之LC-MS分析計算值315.16，實驗值[M+H]316.3。Tr=0.72分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.83(d,J=4.4Hz,1H),8.30-8.03(m,1H),7.67(dd,J=10.6,2.4Hz,1H),7.48(ddd,J=9.2,7.9,2.6Hz,1H),7.38(d,J=4.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),3.37-3.07(m,1H),2.77-2.21(m,1H),2.11-1.30(m,11H),1.07-1.00(m,3H)。
164J. 1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙-1-胺
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丁酸(0.31g，0.983mmol)於甲苯(8mL)中之懸浮液中添加疊氮磷酸二苯酯(0.245mL，1.13mmol)及三乙胺(0.15mL，1.28mmol)。在添加TEA之後反應混合物變成澄清溶液。密封瓶且加熱至70℃持續2.5小時。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加THF(10mL)及2.0M氫氧化鋰溶液(4.91mL，9.83mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物用1N HCl酸化(形成白色沈澱)且用EtOAc萃取以移除DPPA相關雜質。隨後水層用1 N NaOH鹼化(再次形成沈澱)且用EtOAc萃取四次。合併鹼性萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮濾液得到呈順式及反式之混合物之無色油狀物，在高真空乾燥隔夜得到中間物164J(油狀物，0.245g，0.855mmol，87%產率)。C18H23FN2之LC-MS分析計算值286.19，實驗值[M+H]287.3。Tr=0.54分鐘，0.55分鐘(方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：8.81(d,J=4.6Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),7.67(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),7.47(ddd,J=9.2,8.0,2.9Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),3.41-3.09(m,1H),2.97-2.50(m,1H),2.19-1.23(m,11H),1.06-0.93(m,3H)。
實例164. 4-氯-N-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺
向4-氯苯甲酸(42.6mg，0.272mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(104mg，0.272mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加含1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙-1-胺(60mg，0.210mmol)(中間物164J)之THF(0.5mL)及N-甲基嗎啉(0.10mL，0.838mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾，且經由製備型HPLC純化得到含有四種異構體之混合物。藉由製備型SFC(方法C)進一步分離異構體得到：
第一溶離實例164a(15mg，0.035mmol，16.7%產率)。C25H26ClFN2O之LC-MS分析計算值424.17，實驗值[M+H]424.9，Tr=1.57分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J=3.9Hz,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),8.12-8.03(m,1H),7.94(d,J=10.3Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.65(t,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=3.5Hz,1H),4.27(d,J=8.0Hz,1H),3.37(br.s.,1H),1.92-1.54(m,10H),1.40(d,J=6.2Hz,1H),0.86(t,J=6.9Hz,3H)。
第二溶離實例164b(8.6mg，0.020mmol，9.6%產率)。C25H26ClFN2O之LC-MS分析計算值424.17，實驗信[M+H]424.9，Tr= 1.55分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.78(d,J=4.5Hz,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,5.8Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),7.71-7.59(m,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=4.4Hz,1H),3.80(br.s.,1H),3.27(t,J=11.3Hz,1H),1.97-1.81(m,4H),1.74-1.29(m,7H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
第三溶離實例164c(6.5mg，0.015mmol，6.9%產率)。C25H26ClFN2O之LC-MS分析計算值424.17，實驗值[M+H]425.0，Tr=1.55分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.78(d,J=4.4Hz,1H),8.17(d,J=9.1Hz,1H),8.07(dd,J=8.9,5.8Hz,1H),7.97(d,J=8.9Hz,1H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),7.71-7.60(m,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=4.3Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.36-3.21(m,1H),1.90(d,J=12.5Hz,4H),1.73-1.28(m,7H),0.86(t,J=7.1Hz,3H)。
第四溶離實例164d(13.9mg，0.032mmol，15.5%產率)。C25H26ClFN2O之LC-MS分析計算值424.17，實驗值[M+H]425.1，Tr=1.58分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J=4.3Hz,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),8.08(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),7.95(d,J=9.5Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.65(t,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=4.3Hz,1H),4.28(d,J=7.8Hz,1H),3.37(br.s.,1H),1.92-1.53(m,10H),1.39(dt,J=14.7,7.6Hz,1H),0.87(t,J=7.1Hz,3H)。
實例165a、b、c、d 4-氰基-N-((R)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氰基-N-((S)-1-(順-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氰基-N-((R)-1-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 4-氰基-N-((S)-1-(反-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺 (純掌性，絕對及相對立體化學未測定)
實例165. 4-氰基-N-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙基)苯甲醯胺
向4-氰基苯甲酸(33.4mg，0.227mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(86mg，0.227mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加含1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙-1-胺(50mg，0.175mmol)(中間物164J)之THF(0.5mL)及N-甲基嗎啉(0.10mL，0.838mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於MeOH中，過濾，且經由製備型HPLC純化得到含有四種異構體之混合物。藉由製備型SFC(方法K)進一步分離異構體得到：
第一溶離實例165a(10.7mg，0.025mmol，14.6%產率)。C26H26FN3O之LC-MS分析計算值415.21，實驗值[M+H]416.2，Tr=1.40分鐘(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.37(d,J=9.1Hz,1H),8.08(dd,J=9.0,5.8Hz,1H),8.02-7.87(m,5H),7.69-7.58(m,1H),7.46(d,J=4.4Hz,1H),4.29(d,J=8.2Hz,1H),3.53-3.42(m,1H),1.96-1.56(m,10H),1.50-1.31(m,1H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
第二溶離實例165b(5.7mg，0.014mmol，7.8%產率)。C26H26FN3O之LC-MS分析計算值415.21，實驗值[M+H]416.0，Tr=1.51分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.78(d,J=4.5Hz,1H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),8.13-7.99(m,3H),7.99-7.86(m,3H),7.74-7.57(m,1H),7.43(d,J=4.4Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.27(t,J=11.4Hz,1H),2.00-1.81(m,4H),1.76-1.30(m,7H),0.87(t,J=7.2 Hz,3H)。
第三溶離實例165c(5.5mg，0.013mmol，7.5%產率)。C26H26FN3O之LC-MS分析計算值415.21，實驗值[M+H]416.0，Tr=1.51分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.79(d,J=4.5Hz,1H),8.34(d,J=8.9Hz,1H),8.13-8.00(m,3H),7.99-7.86(m,3H),7.72-7.55(m,1H),7.43(d,J=4.5Hz,1H),3.82(d,J=9.0Hz,1H),3.28(t,J=11.7Hz,1H),1.99-1.80(m,4H),1.75-1.29(m,7H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
第四溶離實例165d(12mg，0.029mmol，16.4%產率)。C26H26FN3O之LC-MS分析計算值415.21，實驗值[M+H]416.0，Tr=1.52分鐘(方法I)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.81(d,J=4.4Hz,1H),8.38(d,J=9.1Hz,1H),8.08(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),8.01-7.88(m,5H),7.70-7.60(m,1H),7.47(d,J=4.4Hz,1H),4.28(d,J=8.4Hz,1H),3.49-3.28(m,1H),1.96-1.56(m,10H),1.48-1.31(m,1H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
實例166至196
實例166至196自中間物40A，遵照用於實例162之程序使用對應酸製備。
實例197 (+/-)-順-及反-4-氯-N-(1-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環己基)乙基)苯甲醯胺
197A. 2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環己基)丙酸
向143G(0.1112g，0.369mmol)於THF(1.318ml)及MeOH(0.527ml)中之溶液中添加氫氧化鋰(3.69ml，3.69mmol)。在70℃下加熱反應物2.5小時，隨後使其冷卻至室溫。用1N HCl將反應物調節至pH 7，隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc(5×)萃取水相。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮得到呈黃色殘餘物之197A(82.7mg，82%)。ESI MS(M+H)+=274.1。HPLC峰值tr=0.73分鐘。HPLC條件：方法A。
197B. 1-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環己基)乙胺
在反應瓶中使197A(0.0823g，0.301mmol)溶解於甲苯(1.004ml)中且添加疊氮磷酸二苯酯(0.071ml，0.331mmol)及三乙胺(0.050ml，0.361mmol)。密封瓶且加熱至80℃。在約2小時之後，冷卻反應物至室溫。使粗殘餘物溶解於1mL THF中且添加1mL水及氫氧化鋰(0.072g，3.01mmol)。在室溫下攪拌反應物。反應物用1N HCl酸化至pH=1且用EtOAc萃取以移除DPPA相關雜質。丟棄有機層。水層隨後用1N NaOH鹼化至pH=12且用EtOAc(3×)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮得到呈橙色殘餘物之197B(46.5mg，0.190mmol，63.2%產率)。ESI MS(M+H)+=245.2。HPLC峰值tr=0.52分鐘。HPLC條件：方法A。
實例197. (+/-)-順-及反-4-氯-N-(1-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)環己基)乙基)苯甲醯胺
在室溫下向197B(46.5mg，0.190mmol)於THF(1359μl)中之溶液中添加4-氯苯甲酸(89mg，0.571mmol)，隨後添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(109mg，0.571mmol)、4-羥基苯并三唑(77mg，0.571mmol)及惠寧氏鹼(Hunig's base)(133μl，0.761mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮反應物，隨後經由製備型LC/MS在以下條件下純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水+10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水+10mM乙酸銨；梯度：20-70% B，歷時20分鐘，隨後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥得到呈4種異構體之混合物之標題化合物(22.5mg，30%)。ESI MS(M+H)+=383.0。HPLC峰值tr=1.714分鐘。純度=98%。HPLC條件：方法B。
本文所描述之化合物之活性提供於圖1中，其中效能水準如下提 供：(效能：IDO IC50：A<0.1μM；B<1μM；C<10μM)。
生物實例
在基於海拉細胞(HeLa cell)之吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)分析中評估抑制劑活性。
海拉(ATCC® CCL-2)細胞獲自ATCC®且在補充有4.5g/L葡萄糖、4.5g/L L-麩醯胺酸及4.5g/L丙酮酸鈉(編號10-013-CV，Corning)、2mM L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸二肽(編號35050-061，Gibco)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(編號SV30010，HyClone)及10%胎牛血清(編號SH30071,03 HyClone)之杜爾貝科氏改良伊格爾培養基中培養。細胞維持在含濕氣培育箱中37℃下5% CO2中。
如下取決於犬尿胺酸產生來評估IDO活性：海拉細胞以5,000個細胞/孔之密度接種於96孔培養板中且使其平衡隔夜。在24小時之後，抽吸培養基且替換為含有在25ng/mL之最終濃度下之IFNγ(編號285-IF/CF，R&D Systems)之培養基。將各測試化合物之連續稀釋液以200μL培養基之總體積添加至細胞中。再培育48小時之後，將170μL上清液自各孔轉移至新96孔板。將12.1μL之6.1N三氯乙酸(編號T0699，Sigma-Aldrich)添加至各孔中且混合，隨後在65℃下培育20分鐘以將吲哚胺2,3-雙加氧酶之產物N-甲醯基犬尿胺酸水解成犬尿胺酸。隨後使反應混合物在500xg下離心10分鐘以使沈澱物沈降。將100μL上清液自各孔轉移至新96孔板。將100μl含2%(w/v)對二甲胺基苯甲醛(編號15647-7，Sigma-Aldrich)之乙酸(編號A6283，Sigma-Aldrich)添加至各孔中，混合且在室溫下培育20分鐘。藉由量測在480nm下之吸光度及相對於L-犬尿胺酸(編號K8625，Sigma-Aldrich)標準曲線，使用SPECTRAMAX® M2e微板讀取器(Molecular Devices)校準來測定犬尿胺酸濃度。測定在各抑制劑濃度下之活性百分比且使用非 線性回歸評估IC50值。
本文所描述之化合物之活性提供於圖1中，其中效能水準如下提供：(效能：IDO IC50：A<0.1μM；B<1μM；C<10μM)。
生物活性之評估
針對IDO活性之抑制測試例示性化合物。實驗程序及結果提供如下。
HEK293細胞藉由電穿孔用含有人類IDO1 cDNA(NM 002164.2)之基於pCDNA之哺乳動物表現載體轉染。其在含有1mg/ml G418之培養基(具有10% FBS之DMEM)中培養兩週。選擇穩定表現人類IDO1蛋白質之HEK293細胞之純系且延伸用於IDO抑制分析。
人類IDO1/HEK293細胞以10,000個細胞/50μL/孔用含有10% FBS之RPMI/無酚紅培養基在384孔黑壁透明底組織培養板(Matrix Technologies LLC)中接種，隨後使用ECHO液體處理系統將100nL某些濃度之化合物添加至各孔中。在具有5% CO2之37℃培育箱中培育細胞20小時。
藉由添加三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至0.2%之最終濃度來停止化合物處理。在50℃下進一步培育細胞板30分鐘。在新透明底384孔板中混合相等體積之上清液(20μL)及含0.2%(w/v)艾利希試劑(4-二甲胺基苯甲醛，Sigma-Aldrich)之冰乙酸。隨後在室溫下培育此板30分鐘。在Envision板讀取器上量測490nm下之吸光度。
使用呈百分之百抑制之500nM參考標準處理之計數及呈百分之零抑制之無化合物但DMSO處理之計數計算化合物IC50值。
IC50高於50nM之化合物以(+)顯示，IC50低於50nM之化合物以(++)顯示且IC50低於5nM之彼等化合物以(+++)顯示。
IDO分析之結果顯示於下表中。
HEK人類IDO-1
本發明之特定實施例係描述於本文中，包括本發明者已知之進行本發明的最佳模式。在閱讀前文後，所揭示實施例之描述、變體可對於在此項技術中工作之個體變得顯而易見，且吾人預期彼等熟習此項技術者可按需要採用此等變體。因此，意欲本發明不同於如本文所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外明顯與上下文矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變體中之任何組合。
本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。

Claims (34)

  1. 一種化合物，其具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中下標n為1或0；A為-C(O)-、-NH-、-SO2-、-CH2-或-CHR3-；B為一鍵、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-CHR3-；T為一鍵、-CH2-、-NH-、-O-、-OCH2-、-C(O)CH2-或-CR3R4-；其中當A為-NH-且B為-C(O)-時，則T不為-C(R3)(R4)-；D為N或C(R5)；E為N或C(R6)；V為一鍵、-O-或-C(R5a)2；G為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之9或10員稠合雙環雜芳基；當R2連接至標識為J1之環頂點時，J1為CH、N或C(R2)；R1及R2獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C4鹵烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之3至6員環雜烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3或CONH2，且當R1及R2在苯環之相鄰頂點上時，其可接合在一起形成具有一個或兩個獨立地選自O、N及S之環頂點的5或6員環雜烷基環，其中 該環雜烷基環視情況經一個至三個選自氟及C1-C3烷基之成員取代；R3及R4獨立地為氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6鹵烷基、氟、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5a)2、視情況經取代之-O-C1-C6烷基、-(CR5R5)m-OH、-(CR5R5)m-CO2H、-(CR5R5)m-C(O)NH2、-(CR5R5)m-C(O)NHR5a、-(CR5R5)mN(R5a)2、-NH(CR5R5)mCO2H或-NH(CR5R5)m-C(O)NH2；各R5獨立地為H、F、OH、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之-O-C1-C6烷基；各R5a獨立地為H或視情況經取代之C1-C6烷基；R6為H、OH、F、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之-O-C1-C6烷基或-N(R5a)2；且各m獨立地為1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  3. 如請求項2之化合物，其具有下式：
  4. 如請求項3之化合物，其具有下式：
  5. 如請求項4之化合物，其具有下式：
  6. 如請求項4之化合物，其具有下式：
  7. 如請求項4之化合物，其具有下式：
  8. 如請求項4之化合物，其具有下式：
  9. 如請求項4之化合物，其具有下式：
  10. 如請求項9之化合物，其具有下式：
  11. 如請求項9之化合物，其具有下式：
  12. 如請求項9之化合物，其具有下式：
  13. 如請求項9之化合物，其具有下式：
  14. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  15. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  16. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  17. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  18. 如請求項17之化合物，其具有下式：
  19. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  20. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  21. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  22. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  23. 一種化合物，其如實例中所提供。
  24. 如請求項1之化合物，其具有下式：
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 一種治療至少部分由IDO介導之疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向有其需要之個體投與有效量之如請求項1之化合物。
  27. 如請求項26之方法，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
  28. 如請求項27之方法，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡堡氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma))、絨膜癌、皮膚基底細胞癌或睪丸精原細胞瘤。
  29. 如請求項27之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌及卡堡氏肉瘤。
  30. 一種組合，其包含如請求項1之化合物及至少一種額外治療劑。
  31. 如請求項30之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫及/或發炎調節劑、抗高膽固醇血症劑或抗感染劑。
  32. 如請求項30之組合，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  33. 一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1之化合物及免疫檢查點抑制劑。
  34. 如請求項32之組合或如請求項33之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃單抗(nivolumab)及派立珠單抗(pembrolizumab)組成之群。
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