JP2019516687A - インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019516687A JP2019516687A JP2018557904A JP2018557904A JP2019516687A JP 2019516687 A JP2019516687 A JP 2019516687A JP 2018557904 A JP2018557904 A JP 2018557904A JP 2018557904 A JP2018557904 A JP 2018557904A JP 2019516687 A JP2019516687 A JP 2019516687A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- fluoroquinolin
- haloalkyl
- compound
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 90
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 title abstract description 112
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 title abstract description 112
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 235
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 71
- -1 4-chloro-2-methylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LKKHFLKBISMPAD-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-2-[1-(6-fluoroquinolin-4-yl)-4-methylpiperidin-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1(CC1)NC(CC1(CCN(CC1)C1=CC=NC2=CC=C(C=C12)F)C)=O LKKHFLKBISMPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXMIFWWXYYUGFQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-2-[4-methyl-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound CC1(CC(=O)NC2(CC2)c2ccc(Cl)cc2Cl)CCN(CC1)c1ccnc(c1)C(F)(F)F HXMIFWWXYYUGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTXITFAEHJCUEO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-chlorophenyl)propan-2-yl]-2-[4-methyl-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)NC(CC1(CCN(CC1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)C)=O NTXITFAEHJCUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 38
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 44
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 4
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WLLGHTBPEUGDDP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C)CCNCC1 WLLGHTBPEUGDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KZMUVGOEULZHPF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperidin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)CCNCC1 KZMUVGOEULZHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKTQPWIDUQGUGG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=CC(F)=CC=C21 CKTQPWIDUQGUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXNNUUDTRVPBPH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCC(CC1)(C)CC(=O)O Chemical compound FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCC(CC1)(C)CC(=O)O TXNNUUDTRVPBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKYXGOHZMOGKEY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C UKYXGOHZMOGKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 102000012427 human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 2
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WTSJOJUKDNGALK-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1CN WTSJOJUKDNGALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 1-methyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JBAIFKAVKLUCFQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC)=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC)=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O JBAIFKAVKLUCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGSGAYURWRWFIM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O VGSGAYURWRWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWFUPCHNHTUOPB-UHFFFAOYSA-N CC1(CCN(CC1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)CC(=O)OC Chemical compound CC1(CCN(CC1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)CC(=O)OC DWFUPCHNHTUOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RTLGINHRGQKQMR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCC(CC1)(C)CC(=O)OC Chemical compound FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCC(CC1)(C)CC(=O)OC RTLGINHRGQKQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZTGTOXHIYMMPN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCN(CC1)C(C(=O)O)CCC Chemical compound FC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)N1CCN(CC1)C(C(=O)O)CCC OZTGTOXHIYMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 2
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(6-nitro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-QMMMGPOBSA-N (4r)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N (5s,7r)-3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C([C@H](C1)C2)[C@@H]3CC2(N)CC1(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IZCYKFUHFBLPJN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=N1 IZCYKFUHFBLPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBHSTLVKYMPJY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]piperidin-4-yl]butanoic acid Chemical compound FC(C1=CC=CC(=N1)CN1CCC(CC1)C(C(=O)O)CC)(F)F ZNBHSTLVKYMPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- FZINIBTZNSPWQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=N1 FZINIBTZNSPWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFBQEGMHIZRFA-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C=CC=C[N]1 BLFBQEGMHIZRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JQPCJWGZIRIHPY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N=CC=C1N1CCNCC1 JQPCJWGZIRIHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- QTSXSZBOVDPXOW-UHFFFAOYSA-N CC1(CCN(CC1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)CC(=O)O Chemical compound CC1(CCN(CC1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)CC(=O)O QTSXSZBOVDPXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122551 CD40 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101100340186 Mus musculus Ido1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100046559 Mus musculus Tnfrsf12a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001621512 Myosoma Species 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGVKICPGLCEMS-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C(C(=O)OCC)CC Chemical compound N1CCC(CC1)C(C(=O)OCC)CC MQGVKICPGLCEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283283 Orcinus orca Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000017343 Phosphatidylinositol kinases Human genes 0.000 description 1
- 108050005377 Phosphatidylinositol kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037276 Primitive Peripheral Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 1
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 1
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010010804 beta2 Heterotrimer Lymphotoxin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- SMNPLAKEGAEPJD-UHFFFAOYSA-N chembl34922 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 SMNPLAKEGAEPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000011191 dyskinesia of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002733 pharmacodynamic assay Methods 0.000 description 1
- MFWVWJUEGSZIQM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O.OP(O)(O)=O MFWVWJUEGSZIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用して癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および/または炎症性障害を処置する方法が開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年5月4日出願の米国仮出願62/331,871に基づく利益を主張し、その全体を引用により本明細書に包含させる。
本出願は、2016年5月4日出願の米国仮出願62/331,871に基づく利益を主張し、その全体を引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、一般に、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用する癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および/または自己免疫疾患の処置方法に関する。
本発明は、一般に、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用する癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および/または自己免疫疾患の処置方法に関する。
発明の背景
インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO;IDO1としても知られる)は、免疫調節に役割を有するIFN−γ標的遺伝子である。IDOは酸化還元酵素であり、トリプトファンからN−ホルミル−キヌレニンへの第一かつ律速の段階を触媒する、2つの酵素の1つである。免疫細胞、内皮細胞および線維芽細胞を含む数細胞集団で見られる41kD単量体として存在する。IDOは種間で比較的よく保存されており、マウスとヒトで、アミノ酸レベルで63%配列同一性を共有する。その結晶構造および部位特異的変異誘発からのデータは、基質結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼの関係の両方が活性に必要であることを示す。IDOのホモログ(IDO2)が同定されており、IDOと44%アミノ酸配列相同性を共有するが、その機能はIDOのものと大きく異なる。(例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) and Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)参照)。
インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO;IDO1としても知られる)は、免疫調節に役割を有するIFN−γ標的遺伝子である。IDOは酸化還元酵素であり、トリプトファンからN−ホルミル−キヌレニンへの第一かつ律速の段階を触媒する、2つの酵素の1つである。免疫細胞、内皮細胞および線維芽細胞を含む数細胞集団で見られる41kD単量体として存在する。IDOは種間で比較的よく保存されており、マウスとヒトで、アミノ酸レベルで63%配列同一性を共有する。その結晶構造および部位特異的変異誘発からのデータは、基質結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼの関係の両方が活性に必要であることを示す。IDOのホモログ(IDO2)が同定されており、IDOと44%アミノ酸配列相同性を共有するが、その機能はIDOのものと大きく異なる。(例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) and Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)参照)。
IDOは免疫制御において主要な役割を有し、その免疫抑制機能はいくつかの方法で明らかにされる。重要なことに、IDOはT細胞レベルで免疫を制御し、IDOとサイトカイン産生の間にある種の関係がある。さらに、腫瘍は、しばしば、IDOの上方制御により、免疫機能を操作する。それ故に、IDOの調節は、多数の疾患、障害および状態に治療的影響を有し得る。
IDOと癌の間に病態生理学的関連が存在する。免疫恒常性の破壊が腫瘍増殖および進行と密接に関与し、腫瘍微小環境におけるIDOの産生が腫瘍増殖および転移を介助するように見える。さらに、IDO活性の増加したレベルは、多種多様な腫瘍と関連している(Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006))。
癌処置は、一般に外科的切除の後に化学療法および放射線療法を必要とする。標準処置レジメンは、原発腫瘍増殖の回復、そしてしばしばさらに重要なことに、遠隔転移への播種による、腫瘍細胞の逃避能力によって、長期成功の程度が高度に変わり得ることを示している。癌および癌関連疾患、障害および状態処置における近年の進歩は、免疫療法と、より古典的な化学療法および放射線療法を組み合わせた、組み合わせ治療の使用を含む。大部分のシナリオでは、免疫療法は、腫瘍細胞の同定および排除のために患者自身の免疫系を利用するため、古典的化学療法より毒性が少ない。
癌に加えて、IDOは、数ある他の状態の中で、免疫抑制、慢性感染症および自己免疫疾患または障害(例えば、リウマチ性関節炎)と関連付けられている。それ故に、IDO活性阻害によるトリプトファン分解の抑制は、極めて大きい治療価値を有する。さらに、IDO阻害剤は、T細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス(例えば、HIV)により抑制されたとき、T細胞活性化の増強に使用され得る。その役割は十分には解明されていないが、IDO阻害剤は神経疾患または精神神経疾患または障害(例えば、うつ病)を有する患者の処置にも有用であり得る。
IDOの小分子阻害剤がIDO関連疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、IDO阻害剤である1−メチル−DL−トリプトファン;p−(3−ベンゾフラニル)−DL−アラニン;p−[3−ベンゾ(b)チエニル]−DL−アラニン;および6−ニトロ−L−トリプトファンが、トリプトファンおよびトリプトファン代謝物の局所細胞外濃度の改変により、T細胞介在免疫を調節するために使用されている(WO99/29310)。IDO阻害性活性を有する化合物は、さらに、PCT公報WO2004/094409に報告されている。
広汎な疾患、障害および状態においてインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼが有する役割および現在のIDO阻害剤の限界(例えば、有効性)の観点から、新規IDO調節剤ならびにそれに関連する組成物および方法が必要とされている。
発明の要約
本発明は、式Iおよび式II
〔式中、XはCHまたはNであり;TはCHまたはNであり;R1はH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;R1AはH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;YはCHまたはNであり;nは0、1、2、3または4であり;WはNまたはCR4であり、ここで、R4はHまたはC(C1−C6アルキル)であり;Vは場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;R2はHまたはC1−C6アルキルであり;Zは結合または場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;Bは場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールであるか;またはBは場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである。〕
の化合物に関する。
本発明は、式Iおよび式II
の化合物に関する。
式Iおよび式IIの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も本発明の範囲内である。
本発明はまた、1以上の式Iおよび/または式IIの化合物を含む、医薬組成物にも関する。本発明はまた1以上の式Iおよび/または式IIの化合物を使用する癌の処置方法にも関する。
発明の詳細な記載
本発明の化合物
本発明は、式Iおよび式II
の化合物に関する。
本発明の化合物
本発明は、式Iおよび式II
本発明によると、XはCHまたはNである。ある態様において、XはCHである。他の態様において、XはNである。
本発明によると、TはCHまたはNである。ある態様において、TはCHである。他の態様において、TはNである。
式Iのある実施態様において、XはCHであり、TはCHである。他の実施態様において、XはNであり、TはCHである。他の実施態様において、XはCHであり、TはNである。他の実施態様において、XはNであり、TはNである。
本発明によると、R1はH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルである。他の態様において、R1はH、ハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである。ある態様において、R1はHである。ある態様において、R1はハロ(F、Cl、BrまたはI)、好ましくはFである。他の態様において、R1はC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルである。さらに他の態様において、R1はC1−C6ハロアルキル、例えば、−CF3である。ある態様において、R1はハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである。他の態様において、R1はハロまたはC1−C6ハロアルキルである。
式Iの化合物を含む本発明のこれらの態様において、R1がハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであるとき、R1は、好ましくは環の4位炭素に存在する。式Iの化合物を含む本発明の他の態様において、R1がハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであるとき、R1は、環の2位炭素に存在できる。好ましくは、式Iの化合物を含む本発明のこれらの態様において、R1は環の4位炭素のFまたはCF3である。
式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、R1がハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであるとき、R1は、好ましくは環の2炭素位置に存在する。式IIの化合物を含む本発明の他の態様において、R1がハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであるとき、R1は、環の3炭素位に存在できる。好ましくは、式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、R1が環の2炭素位のFまたはCF3であるときである。
本発明によると、R1AはH、ハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルである。好ましい態様において、R1AはHである。ある態様において、R1Aはハロ(F、Cl、BrまたはI)である。他の好ましい態様において、R1AはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルである。さらに他の態様において、R1AはC1−C6ハロアルキル、例えば、−CF3である。
本発明によると、YはCHまたはNである。ある態様において、YはCHである。他の態様において、YはNである。他の実施態様において、Yは−C(C1−C6アルキル)、例えば、−C(CH3)または−C(CH2CH3)である。
本発明によると、nは0、1、2、3または4である。好ましい態様において、nは2である。他の態様において、nは0である。他の態様において、nは1である。さらに他の態様において、nは3である。さらに他の態様において、nは4である。ある態様において、nは0〜2または1〜2である。さらに他の態様において、nは1〜3である。
本発明によると、WはNまたはCR4であり、ここで、R4はHまたは−(C1−C6アルキル)−である。ある態様において、WはNである。他の態様において、WはCR4であり、R4はH、例えば、Wは−CH−である。ある態様において、WはCR4であり、R4は−(C1−C6アルキル)、メチル、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどである(すなわち、Wは−C(C1−C6アルキル)−である)。
ある態様において、YはCHであり、WはCHである。他の態様において、YはCHであり、WはNである。他の態様において、YはNであり、WはCHである。さらに他の態様において、YはNであり、WはNである。ある態様において、YはCHであり、WはC(C1−C6アルキル)である。他の態様において、YはNであり、WはC(C1−C6アルキル)である。
本発明によると、Vは非置換C1−C6アルキレン、例えば、非置換C1−C5アルキレン、C1−C4アルキレン、C1−C3アルキレン、C1−C2アルキレンまたはC1アルキレンである。本発明の他の態様において、VはC1−C6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)およびC3−C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキレン、例えば、C1−C5アルキレン、C1−C4アルキレン、C1−C3アルキレン、C1−C2アルキレンまたはC1アルキレンである。好ましい態様において、Vは1個または2個、好ましくは1個の、C1−C6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)置換基で置換されているC1アルキレンである。
本発明によると、R2はHまたはC1−C6アルキルである。ある態様において、R2はHである。他の態様において、R2はC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルである。
本発明によると、Zは非置換C1−C6アルキレン、例えば、非置換C1−C5アルキレン、C1−C4アルキレン、C1−C3アルキレン、C1−C2アルキレンまたはC1アルキレンである。本発明の他の態様において、Zは、C1−C6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)およびC3−C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されている、C1−C6アルキレン、例えば、C1−C5アルキレン、C1−C4アルキレン、C1−C3アルキレン、C1−C2アルキレンまたはC1アルキレンである。好ましい態様において、Zは、1個または2個のC1−C6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)置換基で置換されているC1アルキレンである。他の好ましい態様において、Zは、好ましくは1個のC3−C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)で置換されているC1アルキレンである。
他の態様において、Zは結合であり、例えば、Zは存在しない。
本発明のある態様によると、Bは非置換アリール、例えば、非置換フェニルまたはナフチルである。他の態様において、Bは1個、2個または3個の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されたアリールである。1以上のR基と称し得るB置換基は、好ましくは−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される。好ましい置換アリール部分はフェニルおよびナフチルを含み、フェニルが特に好ましい。ある態様において、アリールは、−OHである少なくとも1置換基で置換されている。ある態様において、アリールは、C1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである少なくとも1置換基で置換されている。他の態様において、アリールは、C1−C6ハロアルキル、例えば、−CF3である少なくとも1置換基で置換されている。他の実施態様において、アリールは、ハロ、例えば、F、ClまたはBrである少なくとも1置換基で置換されており、FおよびCl置換基が特に好ましいアリール置換基である。ある態様において、アリールは、−OC1−C6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはt−ブトキシである少なくとも1置換基で置換されている。さらに他の態様において、アリールは、−OC1−C6ハロアルキル、例えば、−OCF3である少なくとも1置換基で置換されている。ある実施態様において、アリールは、−CNである少なくとも1置換基で置換されている。他の態様において、アリールは、他のアリール部分、例えば、フェニルまたはナフチル部分である少なくとも1置換基で置換されている。ある実施態様において、アリールは、−Oアリール、例えば、−Oフェニルである少なくとも1置換基で置換されている。
本発明のある態様によると、Bは非置換C3−C12シクロアルキル、例えば、C3シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C4シクロアルキル(例えば、シクロブチル)、C5シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C6シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C7シクロアルキル(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、C8シクロアルキル(ビシクロ[2.2.2]オクタニル)、C9シクロアルキル、C10シクロアルキル(例えば、アダマンチル)、C11シクロアルキルまたはC12シクロアルキルである。ある態様において、Bは非置換C3−C6シクロアルキルである。他の態様において、Bは非置換C7−C12シクロアルキルまたはC7−C10シクロアルキルである。
他の態様において、Bは1個、2個または3個の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されているC3−C12シクロアルキルである。例えば、ある態様において、Bは置換C3シクロアルキル、C4シクロアルキル、C5シクロアルキル、C6シクロアルキル、C7シクロアルキル、C8シクロアルキル、C9シクロアルキル、C10シクロアルキル、C11シクロアルキルまたはC12シクロアルキルである。他の態様において、Bは置換C3−C6シクロアルキルである。他の態様において、Bは置換C7−C12シクロアルキルまたはC7−C10シクロアルキルである。1以上のR基と称し得るB置換基は、好ましくは−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される。好ましいC3−C12シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルおよびアダマンチルを含む。ある態様において、C3−C12シクロアルキルは、−OHである少なくとも1置換基で置換されている。ある態様において、C3−C12シクロアルキルは、C1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである少なくとも1置換基で置換されている。他の態様において、C3−C12シクロアルキルは、C1−C6ハロアルキル、例えば、−CF3である少なくとも1置換基で置換されている。他の実施態様において、C3−C12シクロアルキルは、ハロ、例えば、F、ClまたはBrである少なくとも1置換基で置換されており、FおよびCl置換基が特に好ましいC3−C12シクロアルキル置換基である。ある態様において、C3−C12シクロアルキルは、−OC1−C6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはt−ブトキシである少なくとも1置換基で置換されている。さらに他の態様において、C3−C12シクロアルキルは、−OC1−C6ハロアルキル、例えば、−OCF3である少なくとも1置換基で置換されている。ある実施態様において、C3−C12シクロアルキルは、−CNである少なくとも1置換基で置換されている。他の態様において、C3−C12シクロアルキルは、アリール部分、例えば、フェニルまたはナフチル部分である少なくとも1置換基で置換されている。ある実施態様において、C3−C12シクロアルキルは、−Oアリール、例えば、−Oフェニルである少なくとも1置換基で置換されている。
本発明はまた、式IおよびIIの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがCHであり、WがCR4であり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換アリールである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−AおよびII−Aの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−AおよびII−Aの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iまたは式IIの下位式はまた、nが2であり、YがNであり、WがCR4であり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換アリールである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−BおよびII−Bの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−BおよびII−Bの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがCHであり、WがNであり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換アリールである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−CおよびII−Cの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−CおよびII−Cの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがNであり、WがNであり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換アリールである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキル(例えば、メチル)であり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−DおよびII−Dの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−DおよびII−Dの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがCHであり、WがCR4であり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−EおよびII−Eの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−EおよびII−Eの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがNであり、WがCR4であり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−FおよびII−Fの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−FおよびII−Fの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがCHであり、WがNであり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−GおよびII−Gの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−GおよびII−Gの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがNであり、WがNであり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキル(例えば、メチル)であり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−HおよびII−Hの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであり、R6はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、R6Aは存在しないか、HまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−HおよびII−Hの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがCHであり、WがCR4であり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、Zが結合であり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−JおよびII−Jの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−JおよびII−Jの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがNであり、WがCR4であり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、Zが結合であり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−KおよびII−Kの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−KおよびII−Kの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがCHであり、WがNであり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキルである〕を含む。式I−LおよびII−Lの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−LおよびII−Lの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
式Iおよび式IIの下位式は、nが2であり、YがNであり、WがNであり、VがC1アルキレンであり、R2がHであり、ZがC1アルキレンであり、Bが置換または非置換C3−C12シクロアルキルである式、例えば、
〔式中、XはCHであり、R5はHまたはC1−C6アルキル(例えば、メチル)である〕を含む。式I−MおよびII−Mの化合物の他の好ましい実施態様は、XはNであり、R5はHまたはC1−C6アルキルであるものである。他の態様において、XはCHであり、TはCHである。ある態様において、XはNであり、TはCHである。他の態様において、XはCHであり、TはNである。他の態様において、XはNであり、TはNである。本発明は、式I−MおよびII−Mの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値>50nMを有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値≦50nMを有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトIDO IC50値<5nMを有する。
本発明の他の実施態様
他の実施態様において、本発明は、1以上の本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む、組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、1以上の本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む、組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の少なくとも1つを含む医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の少なくとも1つを含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造のための中間体を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の1以上の本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および/または化学療法剤またはシグナルトランスダクター阻害剤などの少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、種々のタイプの癌、ウイルス感染症および/または自己免疫疾患を処置および/または予防する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を提供する。
他の実施態様において、本発明は、同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と、さらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、IDOの酵素活性と関連する複数の疾患または障害の処置および/または予防における同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体とさらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の態様において、本発明は、IDOの酵素活性に影響され得る医学的状態を有するまたは素因がある患者を処置する方法を提供する。多数の医学的状態が処置され得る。方法は、患者に治療有効量のここに記載する化合物および/またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を投与することを含む。例えば、ここに記載する化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患の処置または予防に使用し得る。
治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に影響され得るあらゆる疾患または状態の処置または予防に有用である。これらは、ウイルスおよび他の感染(例えば、皮膚感染、GI感染、尿路感染、尿生殖器感染、全身感染)、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患(例えば、リウマチ性関節炎、狼瘡)を含む。化合物および医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜化動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与し得る。あらゆる投与方法を、化合物または医薬組成物の患者への送達に使用し得る。ある実施態様において、化合物または医薬組成物は経口投与される。他の実施態様において、化合物または医薬組成物は非経腸投与される。
本発明の化合物および医薬組成物は、IDOの酵素活性に影響され得るあらゆる疾患または状態の処置または予防に有用である。これらは、ウイルスおよび他の感染(例えば、皮膚感染、GI感染、尿路感染、尿生殖器感染、全身感染)、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患(例えば、リウマチ性関節炎、狼瘡)を含む。化合物および医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜化動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与し得る。あらゆる投与方法を、化合物または医薬組成物の患者への送達に使用し得る。ある実施態様において、化合物または医薬組成物は経口投与される。他の実施態様において、化合物または医薬組成物は非経腸投与される。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を調節できる。用語“調節”は、酵素または受容体の活性を増加または減少させる能力をいうことを意図する。従って、本発明の化合物は、酵素と、ここに記載する化合物または組成物の何れか1以上を接触させることによりIDOを調節する方法に使用し得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用し得る。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体に、調節(例えば、阻害)量の本発明の化合物を投与することにより、IDOの活性を調節するために使用し得る。
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害できる。例えば、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体に、阻害量の本発明の化合物を投与することにより、IDOの活性を阻害するのに使用できる。
本発明は、さらに、組織、生存生物または細胞培養などのIDOを発現する細胞を含む系における、トリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、有効量のここに提供する化合物または組成物の投与により、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを改変(例えば、増加)させる、方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解の測定法は、当分野で慣用である。
本発明は、さらに、患者に有効量のここに記載する化合物または組成物を投与することによる、患者におけるIDO介在免疫抑制などの免疫抑制を阻止する方法を提供する。IDO介在免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染およびウイルス複製と関連している。
本発明は、さらに、個体(例えば、患者)におけるIDOの異常活性および/または過発現を含む活性または発現と関係する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする個体に治療有効量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。疾患例は、IDO酵素の過発現または異常活性などの発現または活性と直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または状態を含み得る。IDO関連疾患はまた、酵素活性の調節により予防、軽減または治癒され得るあらゆる疾患、障害または状態も含み得る。IDO関連疾患の例は、癌、HIV感染などのウイルス感染、HCV感染、うつ病、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植片拒絶)ならびに喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患を含む。
ここで使用する用語“細胞”は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞をいうことを意図する。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、インビトロ細胞は細胞培養における細胞であり得る。ある実施態様において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物で生存している細胞である。
ここで使用する用語“接触”は、指定する複数部分を、インビトロ系またはインビボ系で一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化合物の“接触”は、本発明の化合物のIDOを有するヒトなどの個体または患者への投与、および、例えば、本発明の化合物のIDO酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入を含む。
用語“IDO阻害剤”は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害し、それにより、IDO介在免疫抑制を逆転させ得る薬剤をいう。IDO阻害剤はIDO1および/またはIDO2(インドール1)を阻害し得る。IDO阻害剤は可逆性または不可逆性IDO阻害剤であり得る。“可逆性IDO阻害剤”は、触媒部位または非触媒部位でIDO酵素活性を可逆性に阻害する化合物であり、“不可逆性IDO阻害剤”は、IDO酵素活性を不可逆性に破壊する化合物である。
本発明の化合物で処置し得る癌のタイプは、脳の癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むが、これらに限定されない。このような癌タイプの例は、神経芽腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌などの腸の癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄質性甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛性癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、汎発性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫を含む。
それ故に、他の実施態様により、本発明は、処置を必要とする対象に、本発明の化合物または組成物を提供することによる、自己免疫疾患の処置方法を提供する。このような自己免疫疾患の例は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、クレスト症候群(石灰沈着、レイノー症候群、食道運動不全、毛細血管拡張症)、皮膚筋炎、脈管炎(ウェゲナー病)およびシェーグレン症候群などのコラーゲン疾患、グッドパスチャー症候群、急速に進行する糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎II型などの腎疾患、I型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー(APECED)、自己免疫性パラサイロイディズム、悪性貧血、性腺機能不全、特発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多型紅斑などの皮膚疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎1型、自己免疫性肝炎2型、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力症ランバート−イートン症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群(ミューラー・フィッシャー症候群)、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシアなどの神経疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病(ウェルホーフ病)などの血液疾患、AIDS、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫性反応を伴う感染症を含むが、これらに限定されない。
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2およびGM−CSF)および/またはチロシンキナーゼ阻害剤などの1以上のさらなる薬剤または処置方法を、所望によりIDO関連疾患、障害または状態の処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。薬剤は、本化合物と単一投与形態で組み合わせてよく、または薬剤を別々の投与形態で同時にまたは逐次的に投与してよい。
適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドのアルキル化剤(ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。
黒色腫の処置において、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な薬剤は所望により、カルムスチン(BCNU)およびシスプラチンなどの他の化学療法を伴う、ダカルバジン(DTIC);DTIC、BCNU、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる“ダートマスレジメン”;シスプラチン、ビンブラスチンおよびDTIC、テモゾロミドまたはヤーボイ(登録商標)の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を、黒色腫の処置においてインターフェロンアルファ、インターロイキン2および腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを含む免疫療法剤とも組み合わせてよい。
本発明の化合物を、黒色腫の処置において、ワクチン療法と組み合わせても使用し得る。抗黒色腫ワクチンは、ある点では、ポリオ、麻疹およびムンプスなどのウイルスが原因の疾患の予防に使用される抗ウイルスワクチンと類似する。弱化黒色腫細胞または抗原と称される黒色腫細胞の一部を、患者に注射して、黒色腫細胞を破壊するための体内の免疫系を刺激し得る。
腕または脚に限局する黒色腫はまた、1以上の本発明の化合物を含む薬剤の組み合わせで、温熱単離四肢灌流療法を使用しても処置し得る。この処置プロトコールは、関連する肢の循環を、一時的に体の残部と離し、高用量の化学療法を該肢に供給される動脈に注射し、そうしてこれ以外では重篤な副作用を引き起こすはずであるこのような用量に内部臓器を曝すこと無く、腫瘍領域に高用量を提供する。通常流体は102°〜104°Fに温められる。メルファランは、この化学療法に最も頻繁に使用される薬剤である。これは、腫瘍壊死因子(TNF)と称される他の薬剤で行い得る。
適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない)を含む。
適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、さらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−C、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN−a)、エトポシドおよびテニポシドなどの天然産物またはその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)を含む。
他の細胞毒性剤は、ナベルビン、CPT−11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェンおよびドロロキシフェンを含む。
また適当なのは、エピポドフィロトキシン;抗新生物酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体;生物学的応答モディファイヤー;増殖阻害剤;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン;テガフール;および造血性増殖因子などの細胞毒性剤である。
他の抗癌剤は、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、CTLA−4、4−1BBおよびPD−1などの共刺激分子に対する抗体またはサイトカイン(IL−10またはTGF−β)に対する抗体などの抗体治療剤を含む。
CCR2およびCCR4を含む、ケモカイン受容体のアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断する他の抗癌剤も含む。
アジュバントまたは養子T細胞移入などの免疫系を増強する他の抗癌剤も含む。
抗癌ワクチンは、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組み換えウイルスを含む。
本発明の医薬組成物は、所望により少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を含み得る。“シグナル伝達阻害剤”は、癌細胞の正常機能におけるシグナル伝達経路において、1以上の重要な段階を選択的に阻害し、それによりアポトーシスをもたらす薬剤である。適当なSTIは、(i)例えば、STI 571(グリベック(登録商標))などのbcr/ablキナーゼ阻害剤;(ii)例えば、キナーゼ阻害剤(イレッサ(登録商標)、SSI−774)および抗体(Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]およびAbgenix: ABX-EGF)などの上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害剤;(iii)例えば、L−744,832などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)などのher−2/neu受容体阻害剤(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995));(iv)例えば、ラパマイシンなどのAktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤(例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)参照);(v)例えば、フラボピリドールおよびUCN−O1などの細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)参照);および(vi)例えば、LY294002などのホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤(例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)参照)を含むが、これらに限定されない。あるいは、少なくとも1つのSTIおよび少なくとも1つのIDO阻害剤は別々の医薬組成物にあり得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つのSTIを、患者に同時にまたは別々に投与し得る。換言すると、少なくとも1つのIDO阻害剤をまず投与してよく、少なくとも1つのSTIをまず投与してよくまたは少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つのSTIを同時に投与してよい。さらに、1を超えるIDO阻害剤および/またはSTIを使用するとき、これら化合物を任意の順番で投与してよい。
本発明は、さらに、薬学的に許容される担体中に少なくとも1つのIDO阻害剤、所望により、少なくとも1つの化学療法剤、および、所望により、少なくとも1つの抗ウイルス剤を含む、患者における慢性ウイルス感染の処置のための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、少なくとも1つの確立された(既知)IDO阻害剤に加えて、少なくとも1つの本発明のIDO阻害剤を含み得る。特定の実施態様において、医薬組成物のIDO阻害剤の少なくとも1つは、式IおよびIIの化合物からなる群から選択される。
また提供されるのは、有効量の上記医薬組成物を投与することによる、患者における慢性ウイルス感染を処置する方法である。
本発明の特定の実施態様において、少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つの化学療法剤を、患者に同時にまたは逐次的に投与し得る。換言すると、少なくとも1つのIDO阻害剤をまず投与してよく、少なくとも1つの化学療法剤をまず投与してよくまたは少なくとも1つのIDO阻害剤および少なくとも1つのSTIを同時に投与してよい。さらに、1を超えるIDO阻害剤および/または化学療法剤を使用するとき、これらの化合物を任意の順番で投与してよい。同様に、あらゆる抗ウイルス剤またはSTIも、IDO阻害剤の投与に対して任意の時点で投与してよい。
本組み合わせ処置を使用して処置し得る慢性ウイルス感染症は、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)が原因の疾患を含むが、これらに限定されない。顕著なことに、寄生虫感染症(例えば、マラリア)も、抗ウイルス剤の代わりに寄生虫状態を処置することが知られる化合物を所望により添加する、上記の方法により処置され得る。
さらに他の実施態様において、少なくとも1つの本発明のIDO阻害剤を含む医薬組成物を、バルーン内視鏡またはステント留置後など、動脈再狭窄の予防のために患者に投与し得る。特定の実施態様において、医薬組成物は、さらに、少なくとも1つのタキサン(例えば、パクリタキセル(タキソール);例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)参照)を含む。
本発明の化合物との組み合わせにおける使用が企図される適当な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス剤を含み得る。
適当なNRTIの例は、ジドブジン(AZT);ジダノシン(ddl);ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデフォビルジピボキシル[ビス(POM)−PMEA];ロブカビル(BMS−180194);BCH−I0652;エムトリシタビン[(−)−FTC];ベータ−L−FD4(別名ベータ−L−D4Cおよび名称ベータ−L−2’,3’−ジクレオキシ−5−フルオロ−シチジン);DAPD、((−)−ベータ−D−2,6−ジアミノ−プリンジオキソラン);およびロデノシン(FddA)を含む。典型的な適当なNNRTIは、ネビラピン(BI−RG−587);デラビルジン(BHAP、U−90152);エファビレンツ(DMP−266);PNU−142721;AG−1549;MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−(2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン);および(+)−カラノリドA(NSC−675451)およびBを含む。典型的な適当なプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル(Ro 31−8959);リトナビル(ABT−538);インジナビル(MK−639);ネルフィナビル(AG−1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS−234475);DMP−450;BMS−2322623;ABT−378;およびAG−1549を含む。他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL−2、IL−12、ペンタフシドおよびYissum Project No. 11607を含む。
免疫腫瘍剤との組み合わせ
さらにここに提供されるのは、式Iまたは式IIの化合物を1以上の免疫腫瘍剤と投与する、処置方法である。ここで使用する免疫腫瘍剤は、癌免疫療法としても知られ、対象における免疫応答の増強、刺激および/または上方制御に有効である。
さらにここに提供されるのは、式Iまたは式IIの化合物を1以上の免疫腫瘍剤と投与する、処置方法である。ここで使用する免疫腫瘍剤は、癌免疫療法としても知られ、対象における免疫応答の増強、刺激および/または上方制御に有効である。
ある態様において、式Iまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤の投与前に逐次的に投与する。他の態様において、式Iまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤と同時に投与する。さらに他の態様において、式Iまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤の投与後に逐次的に投与する。
他の態様において、式Iまたは式IIの化合物を免疫腫瘍剤と共製剤化し得る。
免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物学的または小分子を含む。生物学的免疫腫瘍剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。
ある態様において、免疫腫瘍剤は、T細胞の(i)刺激(共刺激を含む)受容体アゴニストまたは(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルアンタゴニストであり、このいずれも抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとも称される)。
刺激および阻害分子のいくつかは、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの1つの重要なファミリーは、B7−1、B7−2、B7−H1(PD−L1)、B7−DC(PD−L2)、B7−H2(ICOS−L)、B7−H3、B7−H4、B7−H5(VISTA)およびB7−H6を含むB7ファミリーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族TNF受容体ファミリーメンバーに結合するTNFファミリーの分子であり、CD40およびCD40L、OX−40、OX−40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4−1BBL、CD137(4−1BB)、TRAIL/Apo2−L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRを含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、免疫応答刺激のための、T細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、IL−6、IL−10、TGF−β、VEGFおよび他の免疫抑制性サイトカイン)またはT細胞活性化を刺激するサイトカインである。
ある態様において、T細胞応答は、式Iまたは式IIの化合物と1以上の(i)CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG−3、TIM−3、ガレクチン9、CEACAM−1、BTLA、CD69、ガレクチン−1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM−1およびTIM−4などのT細胞活性化を阻害するタンパク質(例えば、免疫チェックポイント阻害因子)のアンタゴニストおよび(ii)B7−1、B7−2、CD28、4−1BB(CD137)、4−1BBL、ICOS、ICOS−L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28HなどのT細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストの組み合わせにより刺激され得る。
癌の処置のために式Iまたは式IIの化合物と組み合わせ得る他の薬剤は、NK細胞の阻害性受容体のアンタゴニストまたはNK細胞の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、式Iまたは式IIの化合物を、リリルマブなどのKIRアンタゴニストと組み合わせ得る。
組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含み、RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA−008(WO11/140249、WO13/169264、WO14/036357)を含む、CSF−1Rアンタゴニスト抗体などのCSF−1Rアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
他の態様において、式Iまたは式IIの化合物を、正の共刺激受容体をライゲートするアゴニスト剤、阻害受容体を介するシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニストおよび抗腫瘍T細胞の出現頻度を全身性に上げる1以上の薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路を克服する薬剤(例えば、阻害受容体結合遮断(例えば、PD−L1/PD−1相互作用)、Treg枯渇または阻害(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)使用またはエクスビボ抗CD25ビーズ枯渇による)、IDOなどの代謝酵素阻害またはT細胞アネルギーまたは消耗回復/防止)および腫瘍部位での自然免疫活性化および/または炎症を誘発する薬剤の1以上と共に使用し得る。
ある態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCTLA−4抗体などのCTLA−4アンタゴニストである。適当なCTLA−4抗体は、例えば、ヤーボイ(登録商標)(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストPD−1抗体などのPD−1アンタゴニストである。適当なPD−1抗体は、例えば、オプジーボ(登録商標)(ニボルマブ)、キイトルーダ(登録商標)(ペンブロリズマブ)またはMEDI−0680(AMP−514;WO2012/145493)を含む。免疫腫瘍剤はピディリズマブ(CT−011)も含み得るが、PD−1結合の特異性は疑問視されている。PD−1受容体を標的とする他の試みは、AMP−224と称される、IgG1のFc部分に融合したPD−L2の細胞外ドメイン(B7−DC)からなる組み換えタンパク質である。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストPD−L1抗体などのPD−L1アンタゴニストである。適当なPD−L1抗体は、例えば、MPDL3280A(RG7446;WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS−936559(WO2007/005874)およびMSB0010718C(WO2013/79174)を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストLAG−3抗体などのLAG−3アンタゴニストである。適当なLAG3抗体は、例えば、BMS−986016(WO10/19570、WO14/08218)またはIMP−731またはIMP−321(WO08/132601、WO09/44273)を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCD137抗体などのCD137(4−1BB)アゴニストである。適当なCD137抗体は、例えば、ウレルマブおよびPF−05082566(WO12/32433)を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストGITR抗体などのGITRアゴニストである。適当なGITR抗体は、例えば、BMS−986153、BMS−986156、TRX−518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK−4166(WO11/028683)を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤はIDOアンタゴニストである。適当なIDOアンタゴニストは、例えば、INCB−024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモドまたはNLG−919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストOX40抗体などのOX40アゴニストである。適当なOX40抗体は、例えば、MEDI−6383またはMEDI−6469を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストOX40抗体などのOX40Lアンタゴニストである。適当なOX40Lアンタゴニストは、例えば、RG−7888(WO06/029879)を含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCD40抗体などのCD40アゴニストである。さらに他の実施態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCD40抗体などのCD40アンタゴニストである。適当なCD40抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCD27抗体などのCD27アゴニストである。適当なCD27抗体は、例えば、バルリルマブを含む。
他の態様において、免疫腫瘍剤は、MGA271(B7H3に対する)(WO11/109400)である。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む1以上の容器を含む、例えば、IDO関連疾患または障害、肥満、糖尿病およびここに記載する他の疾患の処置または予防に有用な医薬キットも含む。このようなキットは、当業者に容易に明らかなとおり、さらに、所望により、例えば、1以上の薬学的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などの、1以上の種々の慣用の医薬キット要素をさらに含み得る。投与すべき成分の量、投与の指標投与および/または成分の混合の指標を示す、挿入文書としてまたはラベルとしての指示もキットに含んでよい。
組み合わせ治療は、これら治療剤の逐次方式での、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される、投与およびこれらの治療剤または治療剤の少なくとも2つの実質的同時の方式での投与を包含することを意図する。実質的同時投与は、例えば、対象に固定比の各治療剤を含む単一投与形態または、各治療剤についての複数の単一投与形態を投与することにより達成され得る。各治療剤の逐次的または実質的同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織からの直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路により行われ得る。これら治療剤を同一経路または異なる経路で投与し得る。例えば、選択した組み合わせの第一治療剤を静脈内注射により投与してよく、組み合わせの他方の治療剤を経口で投与してよい。あるいは、例えば、全治療剤を経口で投与してよくまたは全治療剤を静脈内注射してよい。組み合わせ治療はまた上記治療剤の投与を、他の生物学的活性成分および非薬物治療(例えば、手術または放射線処置)と組み合わせることも包含し得る。組み合わせ治療がさらに非薬物処置を含むとき、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置の組み合わせの共作用により有利な効果が達成される限り、任意の適当な時点で実施し得る。例えば、適当な例において、有益な効果は、非薬物処置を、数日または数週、治療剤の投与と時間的に離してもなお達成される。
医薬組成物および投与
本発明はまた、1以上の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤および所望により、1以上の上記さらなる治療剤と一緒に製剤化し、治療有効量の1以上の式Iおよび/または式IIの化合物を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。
本発明はまた、1以上の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤および所望により、1以上の上記さらなる治療剤と一緒に製剤化し、治療有効量の1以上の式Iおよび/または式IIの化合物を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。
本発明の化合物は、任意の適当な手段で、ここに記載する使用の何れかを使用して、例えば、錠剤、カプセル(この各々は、持続放出または時限的放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散体を含む)、シロップおよびエマルジョンなどの経口;舌下;バッカル;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技術によるなどの非経腸(例えば、無菌注射可能水性または非水溶液または懸濁液として);吸入スプレーによるなどの鼻粘膜への投与を含む経鼻;クリームまたは軟膏の形態などでの局所;または坐薬の形態などでの直腸で投与され得る。それらは単独で投与してよいが、一般に、選択した投与経路および標準薬務に基づき選択された、医薬担体と共に投与する。
用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題あるいは合併症を伴わず、合理的ベネフィット/リスク比において、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適する、化合物、物質、組成物および/または投与形態をいうためにここで使用する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、対象化合物を、ある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部への運搬または輸送に関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛またはステアリン酸)または溶媒カプセル化物質などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではない点で、“許容される”ものでなければならない。
用語“医薬組成物”は、少なくとも1つのさらなる薬学的に許容される担体と組み合わせて本発明の化合物を含む、組成物を意味する。“薬学的に許容される担体”は、すなわち、投与の方式および投与形態の性質により、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などを含む、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。
薬学的に許容される担体は、十分に当業者の知る範囲内の多数の因子により製剤化される。これらは、製剤化する活性剤のタイプおよび性質、該薬剤含有組成物が投与される対象、該組成物の意図される投与経路および標的とされる治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性液体媒体の両方ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、該製剤に様々な理由で、例えば、当業者に周知のとおり、活性剤の安定化、結合剤などとして包含される。適当な薬学的に許容される担体および選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)などの多様な容易に入手可能な資料に見ることができる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与方式および経路、受容側の種、年齢、性別、健康、医学的状態および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類、処置頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに所望の効果などの既知因子により変わる。
一般的指針として、各活性成分の1日経口投与量は、記載する効果のために使用するとき、約0.001〜約5000mg/日、好ましくは約0.01〜約1000mg/日、最も好ましくは約0.1〜約250mg/日の範囲である。静脈内で、最も好ましい投与量は、一定速度点滴中の約0.01〜約10mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物を、単位1日用量で投与してよく、または総1日用量を1日2回、3回または4回の分割用量で投与してよい。
化合物は、一般に、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシルおよびシロップおよび慣用の実務により、適当に選択された適当な医薬希釈剤、添加物または担体(纏めてここでは医薬担体と称する)と混合して投与される。
投与に適する投与形態(医薬組成物)は、投与単位あたり、活性成分約1ミリグラム〜約2000ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の総重量に基づき、約0.1〜95重量%の量で存在する。
経口投与のための典型的カプセル剤は、本発明の化合物の少なくとも1つ(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含む。混合物を60メッシュ篩で篩過させ、1号ゼラチンカプセルに充填する。
典型的注射可能製剤は、本発明の化合物の少なくとも1つ(250mg)をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密閉することにより製造する。使用のために、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合し、注射可能製剤を製造する。
本発明は、活性成分として、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物をその範囲内に含む。所望により、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または1以上の他の治療剤、例えば、抗癌剤または他の薬学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
選択した投与経路に係わらず、適当な水和形態および/または本発明の医薬組成物で使用し得る本発明の化合物を、当業者に知られる従来法により、薬学的に許容される投与形態に製剤する。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について、所望の治療応答を達成するのに有効である、活性成分の量を得るために変わり得る。
選択した投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄もしくは代謝速度、吸収速度および程度、処置期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および過去の病歴および医薬分野で周知の同様の因子を含む、多様な因子による。
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要であるより低いレベルの医薬組成物中の本発明の化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増量する。
一般に、本発明の化合物の適当な1日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。
所望により、活性化合物の有効1日用量を、所望により単位投与形態で、1日をとおして適切な間隔で2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上で投与する分割用量で投与してよい。本発明のある態様において、投与は1日1回である。
本発明の化合物を単特で投与することは可能であるが、該化合物を医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。
定義
特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、“ある”は1または1以上をいい得る。
特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、“ある”は1または1以上をいい得る。
特に断らない限り、不飽和価を有する何れかのヘテロ原子は、原子価を充足する十分な水素原子を有すると見なされる。
明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または名称は、全ての立体異性体および光学異性体およびそのラセミ体を、そのような異性体が存在するとき、包含する。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明の範囲内である。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体も本化合物で存在でき、全てのこのような安定な異性体は、本発明で企図される。本発明の化合物のcis−およびtrans−(またはE−およびZ−)幾何異性体が記載られ、異性体混合物としてまたは別々の異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離できる。光学活性形態は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物および中間体の製造に使用される全ての方法は、本発明の一部と解釈される。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されるとき、それらは、慣用法で、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。方法条件によって、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これら最終生成物の遊離形態および塩の両方は、本発明の範囲内である。そう望むならば、化合物のある形態を他の形態に変え得る。遊離塩基または酸を塩に変換してよく、塩を遊離化合物または他の塩に変換してよく、本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離してよい。本発明の化合物、遊離形態およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、分子の原子間の化学結合がその結果再編成される、複数の互変異性形態で存在できる。全ての互変異性形態は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内であることは理解されるべきである。
明確性および当分野での標準的慣習に従い、記号
を、構造のコア/核への部分または置換基の結合点である結合を示すために、式および表で使用する。
さらに、明確性のために、置換基が2つの文字または記号の間ではないダッシュ(−)を有するとき、これは置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−CONH2は、炭素原子を介して結合する。
さらに、明確性のために、実線の最後に置換基が示されていないとき、これは、該結合に結合したメチル(CH3)基があることを示す。
ここで使用する用語“アルキル”および“アルキレン”(また“アルク”とも称する)は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“C1−C6アルキル”または“C1−6アルキル”は、1〜6炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)を含むが、これらに限定されない。“C1−C6アルキレン”は、1〜6炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキレン基の例は、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)などを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“アリール”は、フェニル、ビフェニル、インダニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない、芳香環系をいう。
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
“ハロアルキル”は、1以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルの例は、1以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する、“フルオロアルキル”も含む。
用語“シクロアルキル”は、記載した数の環原子、例えば、C3−C6シクロアルキルまたはC3−C12シクロアルキルを有し、完全飽和である、炭化水素環をいう。“シクロアルキル”はまた、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびアダマンチルなどの二環式および多環式炭化水素もいうことを意図する。C3−6シクロアルキルは、C3、C4、C5およびC6シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“置換”は、少なくとも1つの水素原子が、正常原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらす限り、非水素基で置き換えられることを意味する。
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、開示する化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾されている。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸からのから形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または4級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸リン酸および硝酸などの無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造された塩を含む。
本発明薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から慣用の化学法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸の水または有機溶媒またはこれら2種の混合物中での反応により製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見られる。その開示は、引用により本明細書に包含させる。
さらに、式Iおよび式IIの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。本発明の範囲および精神内で、インビボで変換して、生理活性剤(すなわち、式IまたはIIの化合物)を提供するあらゆる化合物は、プロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); および
g)Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); および
g)Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Iまたは式IIの化合物自体を生じるプロドラッグとして作用する、生理学的加水分解可能エステルを形成できる。このようなプロドラッグを、多くの状況における加水分解が、主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口で投与する。非経腸投与を、エステル自体が活性であるまたは加水分解が血中で生じる場合に使用し得る。式Iまたは式IIの化合物の生理学的加水分解可能エステルの例は、C1−6アルキル、C1−6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル)および、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的加水分解可能エステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用技術により製造され得る。
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載されている。
本発明は、本化合物で生じる原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。非限定的一般例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は13Cおよび14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物を、一般に、当業者に知られる慣用法によりまたはここに記載する方法に準じて、他で用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造し得る。
用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、1以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば、1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物を単離できる。溶媒和物の溶媒分子は、規則的配置および/または非規則的配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。“溶媒和物”は、液相および単離可能両方の溶媒和物を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られる。
ここで使用する用語“患者”は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は、好ましくは、哺乳動物(例えばマウス、類人猿、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトをいう。
ここで使用する用語“有効量”は、例えば、研究者または医師により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または薬剤、すなわち、本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語“治療有効量”は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の処置、治癒、予防また軽減の改善または疾患または障害の進行速度減少をもたらす、何れかの量をいう。有効量を、1以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路に限定する意図はない。本用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の増強に有効な量も含む。
ここで使用する用語“処置”は、状態、疾患、障害などの改善またはその症状の軽減をもたらす、あらゆる効果、例えば、低減、軽減、減少、調節、改善または排除を含む。
治療使用のために、本発明の化合物塩は薬学的に許容されるものとして企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に有用であり得る。
本発明の化合物は、当業者に知られる化学変換を利用して、次のスキームに説明するような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は商業的に入手可能であるか、当業者により容易に製造される。これらのスキームは説明であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定することを意図しない。種々の方法が当業者に明らかであり得る。さらに、所望の化合物を得るために、合成における種々の工程を別の順序または順番で実施し得る。さらに、これらのスキームにおいて別々の工程として示している反応は、これらが直接的に、同じ反応容器で複数工程を順番に組み込んで、または複数工程を中間体の精製または同定をすることなく、実施することにより、製造が行われることを排除しない。さらに、下記方法で製造された化合物の多くは、当業者に周知の慣用の化学を使用して、さらに修飾し得る。
国際出願PCT/US2015/059271、PCT/US2015/059311およびPCT/US2015/059316も参照し得る。
ここで用いるこれらの化学変換には、 Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)または他の合成有機化学論文または標準参考書を参照することができる。ある変換は、反応性官能基を保護基でマスクすることを必要とし得る。これらの基の導入、除去および関連する反応条件に対する官能性を記載する好都合な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
スキーム1〜3は、式Iの化合物の製造法を記載する。これらの方法を、本発明の化合物の製造にも適用し得る。
次の実施例は、当業者に、本発明をどのように実施し、使用するかの完全な開示および説明を提供するものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を制限することを意図するものではなく、下記実験が実施されたことまたはすべての実験が実施され得ることを表明するものでもない。現在形で記載する例の記載は必ずしも実施されていないが、むしろ、当該記載はここに記載する性質のデータを作成するために実施できると理解されるべきである。使用する数字(例えば、量、温度など)は正確を期しているが、いくらかのの実験誤差および偏差があることは考慮されるべきである。
特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度(℃)であり、圧力は大気圧またはその近似値である。標準的略語を使用し、次のものを含む。wt=野生型;bp=塩基対;kb=キロベース;nt=ヌクレオチド;aa=アミノ酸;sまたはsec=秒;min=分;hまたはhr=時間;ng=ナノグラム;μg=マイクログラム;mg=ミリグラム;g=グラム;kg=キログラム;dlまたはdL=デシリットル;μlまたはμL=マイクロリットル;mlまたはmL=ミリリットル;lまたはL=リットル;μM=マイクロモル濃度;mM=ミリモル濃度;M=モル濃度;kDa=キロダルトン;i.m.=筋肉内;i.p.=腹腔内;SCまたはSQ=皮下;QD=毎日;BID=1日2回;QW=毎週;QM=毎月;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;BW=体重;U=単位;ns=統計的非有意;PBS=リン酸緩衝化食塩水;IHC=免疫組織化学;DMEM=ダルベッコ修飾イーグル培地;EDTA=エチレンジアミン四酢酸。
分析的HPLC/MSを、次の方法を使用して実施した。
方法A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
方法B: 次の方法を使用するWaters Acquity SDS:1.7分にわたる2%〜98%溶媒Bの直線勾配;220nmでのUV可視化;カラム:BEH C18 2.1mm×50mm;1.7μm粒子(50℃の温度まで加熱);流速:0.8ml/分;移動相A:100%水、0.05%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.05%TFA。
方法C:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
方法A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
方法B: 次の方法を使用するWaters Acquity SDS:1.7分にわたる2%〜98%溶媒Bの直線勾配;220nmでのUV可視化;カラム:BEH C18 2.1mm×50mm;1.7μm粒子(50℃の温度まで加熱);流速:0.8ml/分;移動相A:100%水、0.05%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.05%TFA。
方法C:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
中間体の製造
製造物A
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(300g、1920.86mmol、1.0当量)およびフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(823.47g、2305.03mmol、1.2当量)のMTBE(7.5L)溶液に、N2下、−78℃で2.0M NaHMDSのTHF溶液(1152.2mL、2305.03mmol、1.2当量)を70分かけて添加し、混合物をさらに60分撹拌した。反応混合物を室温に温め、TLCが出発物質の完全な消費を示すまで、一夜撹拌した。混合物をKHSO4水溶液(100ml)で反応停止させ、濾過して固形物を除去し、濾液を完全に濃縮した。残渣に3L MTBEを添加し、5%NaOH(1.5L×3)で洗浄した。有機相を濃縮して、567g粗製製造物Aを得た(淡黄色油状物、収率102%)。粗製物をさらに精製することなく、次工程に直接使用できる。
製造物A:1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
製造物A
製造物A:1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
製造物B
粗製製造物A(600g、2.08mol、1当量)、B2Pin2(687.1g、2.71mol、1.3当量)、KOAc(613g、6.24mol、3当量)、NaBr(86g、0.833mol、0.4当量)およびPd(dppf)Cl2(76g、0.1mol、0.05当量)のジオキサン(6.5L)中の混合物を、一夜、加熱還流した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、FCC(2%→10%→20%EtOAc/PE)で精製して、製造物Bを得た(369g、66%)。
製造物B:LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.35 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)
製造物B:LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.35 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)
製造物C
製造物B(368g、1.38mol、1.3当量)、4−クロロ−6−フルオロキノリン(195g、1.07mol、1当量)、K2CO3(445g、3.22mol,3当量)およびPd(PPh3)4(25g、22mmol、0.02当量)のジオキサン−水(3L、4:1)中の混合物を、一夜、加熱還流した。溶液を濃縮し、EtOAcで抽出した。FCC(38%EtOAc/石油エーテル)で精製して、製造物Cを得た(236g、77%)。
製造物C:LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.29 (d, 1H), 8.11 - 8.07 (q, 1H), 7.63 - 7.61 (q, 1H), 7.47 - 7.46 (q, 1H), 7.26 - 7.22(m,1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 2H),2.59 - 2.53(m,2H), 2.0 - 1.97(m,2H)
製造物C:LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.29 (d, 1H), 8.11 - 8.07 (q, 1H), 7.63 - 7.61 (q, 1H), 7.47 - 7.46 (q, 1H), 7.26 - 7.22(m,1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 2H),2.59 - 2.53(m,2H), 2.0 - 1.97(m,2H)
製造物D
製造物C(125g、0.44mol)のIPA(2L)に、55℃で10%Pd/Cを添加し、混合物をH2雰囲気下、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗製製造物Dを得て(130g)、これを直接次工程で使用した。
製造物E
製造物D(100g、0.348mol)を、4N HCl(300mL)のアセトン(1200mL)溶液で、45℃で一夜処理した。混合物をTLCでモニターした。次いで、溶液を減圧下濃縮した。残渣を6N NaOHでpH9に調節し、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチル(20%酢酸エチル〜70%酢酸エチル)を使用するシリカゲルカラムで精製して、製造物Eを白色固体として得た(47g+20g、混合物、収率>55%)。製造物E:LC-MS: 244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H)
製造物F
製造物E(57.8g、237.8mmol)をEtOH(240mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(9.94g、261.6mmol)を、温度を0〜10℃の範囲に維持しながら、少しずつ添加した(発熱反応)。得られた懸濁液を20分撹拌した。反応混合物のアリコートのLC/MSは、ケトンの消費を示した(m/z (M+H)+ = 244)。アセトン(58mL)の15分にわたるゆっくりした添加により0℃で反応停止させた(発熱反応)。反応物を500mLの飽和塩化アンモニウム水溶液および500gの氷にゆっくり注加した。得られた水溶液をEtOAc(3×300mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。油状物吸着のための十分なシリカを添加し、10%MeOHのCH2Cl2溶液で希釈した。本物質精製のためのシリカプラグとして、同等量のシリカを使用した。シリカプラグをTLCでUV活性物質が検出されなくなるまで、10%MeOHのCH2Cl2溶液で洗浄した(7:3 EtOAc/ヘキサン、Rf=0.4)。濾液を濃縮し、500mLのトルエンに懸濁させ、再濃縮し。粗製製造物Fを黄色固体(58.2g)として単離し、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
製造物G
製造物F(58.2g、237.8mmol)に、MeCN(125mL)およびピリジン(38.7mL、480mmol)を添加し、反応混合物を氷/水浴を使用して5℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(26.0mL、336mmol)を5℃で滴下し(発熱反応)、反応混合物を1時間、5℃で撹拌し、室温にし、さらに16時間撹拌し、その間に白色沈殿が形成された。不均一混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)添加により反応停止させ、CH2Cl2(3×300mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。過剰のピリジンをトルエン(3×300mL)との共沸により除去した。粗製物質を、次のとおりH2O/MeOHから再結晶した。1mL/mmolのH2Oを添加し、スラリーを油浴中120℃で加熱した。MeOHを、固体が溶液となるまで添加した(約0.5L)。冷却後、白色結晶を濾過により分離して、製造物Gを得た(58.6g、>20:1 dr、2工程で76%)。m/z (M+H)+ = 324.1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 4H)
製造物H
ジ−tert−ブチルマロネート(33.5mL、150mmol)を、水−氷浴で冷却して、Ar下、撹拌中の1,2−ジメトキシエタン(100mL)のNaH(6.0g、油中60%懸濁液、150mmol)懸濁液に滴下した。10分撹拌後、製造物G(16.2g、50mmol)を添加し、反応物を85℃で20時間加熱した。この後、酢酸(100mL)を添加し、反応フラスコに蒸留ヘッドを設置し、温度を130℃に上げた。1,2−ジメトキシエタンを、大気圧下、蒸留液が酸性になるまで留去した(約100mL)。蒸留ヘッドを外し、還流凝縮器を設置し、水(20mL)を添加し、反応130℃で12時間加熱した。反応物を減圧下濃縮し、200gの氷および100mLの飽和NaOAc水溶液に注加した。製造物Hを濾過により白色固体として単離し、ディーン・スターク装置でトルエンと還流してさらに乾燥させた(11.0g、76%)。m/z (M+H)+ = 288.2. 1H NMR (400 MHz;DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 6H)
製造物I
製造物H(1.4g、4.8mmol)のTHF(15mL)溶液に、NEt3(1.3mL、9.6mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリメチルアセチルクロライド(0.713mL、5.8mmol)を滴下し、得られた溶液を、30分、0℃で撹拌した。別のフラスコで、(R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(3、1.01g、6.24mmol)のTHF(45mL)溶液を、0℃で1M LiHMDSのTHF溶液(6.24mL、6.24mmolの滴下)で処理し、0℃で撹拌した。リチアートを、第一フラスコにカニューレを介して添加した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注加し、層を分離させた。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、EtOAc/ヘキサン0〜100%勾配を使用してシリカでクロマトグラフィーに付して、製造物Iを、83%収率で白色泡状物として得た。m/z (M+H)+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 5.47 - 5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 6H)
製造物J
製造物I(21.6g、50mmol)の無水THF(200mL)溶液を、−40℃(アセトニトリル/ドライアイス浴使用、沈殿が少し生じる)に冷却し、2M NaHMDSのTHF溶液(30mL、60mmol)を5分かけて添加した(5〜8℃の温度上昇が観察された)。得られた黄色反応混合物を10分撹拌し、均一となり、MeI(10.6g、75mmol)を2分かけて添加した(10℃の温度上昇が観察された)。反応混合物を1時間、−40℃で撹拌し、LC/MSは出発物質の完全な消費と所望のメチルイミドの形成を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液溶液(400mL)で急速に希釈し、2相混合物を15分撹拌した。iPrOAc(100mL)を添加し、層を分離し、水層をiPrOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を400mL熱アセトンに溶解し、乳状溶液が形成されるまでH2Oを添加することにより再結晶させ、その後加熱しながら再溶解した(約3:1アセトン/H2O)。製造物Jを白色針状晶として得た(15.04g、2回分、68%)。m/z (M+H)+ = 447.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
製造物K
製造物J(82.0g、183.6mmol)のTHF(610mL)溶液に、0℃で、H2O2水溶液(35wt%、82mL)およびLiOH(7.04g、293.8mmol)のH2O(189mL)溶液を添加した。得られた反応混合物をrtにゆっくり温め、一夜撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を添加した。30分撹拌後、THFを減圧下除去した。酢酸(34mL)、続いてEtOAc(300mL)を添加した。層を分離し、水層をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。褐色粗製反応混合物をMeCN(400mL)に懸濁し、懸濁液を激しく撹拌しながら還流させた。rtに冷却後、固体を濾過により回収し、さらなるMeCNで洗浄した。製造物Kを白色固体として得た(45.4g、82%)。m/z (M+H)+ = 302.2. 1H NMR (400 MHz;DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。キラルHPLC、>99%ee(Chiralpak IC - 3、3μM、4.6×250mm、15分定組成70%ヘプタン30%i−PrOHで230nm検出):0.75mL/分流速で、所望エナンチオマー保持時間8.6分、不要エナンチオマー保持時間9.5分
実施例1
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
1A. メチル2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート
MeOH(7.5mL)を仕込んだフラスコに、0℃で窒素雰囲気下、アセチルクロライド(1.1mL、15.2mmol)をゆっくり添加した。添加完了後、混合物を0℃で5分撹拌し、2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸、HCl(675.0mg、3.5mmol)のMeOH(1.5mL)中の均一混合物をゆっくり滴下した。得られた均一混合物を0℃で5分、次いで60℃で8時間撹拌し、減圧下濃縮して、表題化合物のHCl塩を白色固体として得て(718.0mg;99%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 172 [M+H]+. tR = 0.46分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
MeOH(7.5mL)を仕込んだフラスコに、0℃で窒素雰囲気下、アセチルクロライド(1.1mL、15.2mmol)をゆっくり添加した。添加完了後、混合物を0℃で5分撹拌し、2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸、HCl(675.0mg、3.5mmol)のMeOH(1.5mL)中の均一混合物をゆっくり滴下した。得られた均一混合物を0℃で5分、次いで60℃で8時間撹拌し、減圧下濃縮して、表題化合物のHCl塩を白色固体として得て(718.0mg;99%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 172 [M+H]+. tR = 0.46分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)
1B. メチル2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート
密閉バイアル中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(350.0mg、1.9mmol)の無水NMP(5mL)の均一混合物に、メチル2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートのHCl塩(1A、480.0mg、2.3mmol)、続いてDIPEA(1.6mL、9.2mmol)を添加した。バイアルを封し、混合物を120℃で撹拌した。26時間後、反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をさらに1回EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーでの精製により、メチル2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートを油状物として得た(565.8mg;93%収率). MS (ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.66分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H)
密閉バイアル中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(350.0mg、1.9mmol)の無水NMP(5mL)の均一混合物に、メチル2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートのHCl塩(1A、480.0mg、2.3mmol)、続いてDIPEA(1.6mL、9.2mmol)を添加した。バイアルを封し、混合物を120℃で撹拌した。26時間後、反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をさらに1回EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーでの精製により、メチル2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートを油状物として得た(565.8mg;93%収率). MS (ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.66分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H)
1C. 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸
メチル2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート(321.0mg、1.0mmol)のMeOH(5mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、2M NaOH水溶液(1mL、2.0mmol)を滴下した。反応物を環境温度で20時間撹拌し、pH試験紙でpH5〜6になるまで1N HCl(水性)で処理した。混合物を水およびEtOAcに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。抽出物からの水層を凍結乾燥して、粗製生成物のHCl塩を灰白色固体として得て(312.1mg、91%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.59分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H)
メチル2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート(321.0mg、1.0mmol)のMeOH(5mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、2M NaOH水溶液(1mL、2.0mmol)を滴下した。反応物を環境温度で20時間撹拌し、pH試験紙でpH5〜6になるまで1N HCl(水性)で処理した。混合物を水およびEtOAcに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。抽出物からの水層を凍結乾燥して、粗製生成物のHCl塩を灰白色固体として得て(312.1mg、91%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.59分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H)
実施例1. N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸のHCl塩(1C、25.6mg、0.09mmol)および4−クロロ−2−メチルベンジルアミン(15.8mg、0.1mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、続いてPyBOP(44.1mg、0.09mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で156時間撹拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(22.2mg;60%収率)。MS (ES): m/z = 440 [M+H]+. tR = 1.52分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.32 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 5H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸のHCl塩(1C、25.6mg、0.09mmol)および4−クロロ−2−メチルベンジルアミン(15.8mg、0.1mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、続いてPyBOP(44.1mg、0.09mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で156時間撹拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(22.2mg;60%収率)。MS (ES): m/z = 440 [M+H]+. tR = 1.52分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.32 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 5H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)
実施例2〜5
実施例2〜5の化合物を、2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(1C)および対応するアミンを使用して、実施例1の化合物の合成について記載した方法に準じて製造した。
実施例6
(S)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(1−フェニルプロピル)アセトアミド
表題化合物(28.0mg)を、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(300.0mg、1.7mmol)を4−クロロ−6−フルオロキノリンの代わりに使用し、(S)−1−フェニルプロパン−1−アミン(14mg、0.104mmol)を4−クロロ−2−メチルベンジルアミンの代わりに使用した以外、実施例1の化合物の合成に準じる方法で製造した。MS (ES): m/z = 420 [M+H]+. tR = 1.36分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 3H)
(S)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(1−フェニルプロピル)アセトアミド
実施例7〜9
実施例7〜9の化合物を、2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸および対応するアミンを使用して、実施例6の化合物の合成について記載する方法に準じて製造した。
実施例10
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
実施例10:(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
製造物K(上記参照)(20mg、0.066mmol)を塩化チオニル(48.4μl、0.664mmol)に溶解し、DMF(2.57μl、0.033mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌した。1時間後、反応物を減圧下濃縮し、トルエンに溶解し、再濃縮し、高真空に付して、過剰の塩化チオニルを除去した。15分後、粗製アシルクロライドをACN(664μl)に溶解し、(2−クロロフェニル)メタンアミン(18.79mg、0.133mmol)のACN(664μl)およびTEA(46.3μl、0.332mmol)溶液に0℃で添加した。16時間後、反応物を減圧下濃縮し、DMF(2mL)に溶解し、濾過し、HPLCで精製して、実施例10の化合物を得た(26.4、0.062mmol、94%収率)。LC-MS C25H26ClFN2Oの分析計算値 424.17, 実測値[M+H] 425.2 Tr = 0.78分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 3H), 4.27 - 4.42 (m, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.98 (m, 3H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
製造物K(上記参照)(20mg、0.066mmol)を塩化チオニル(48.4μl、0.664mmol)に溶解し、DMF(2.57μl、0.033mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌した。1時間後、反応物を減圧下濃縮し、トルエンに溶解し、再濃縮し、高真空に付して、過剰の塩化チオニルを除去した。15分後、粗製アシルクロライドをACN(664μl)に溶解し、(2−クロロフェニル)メタンアミン(18.79mg、0.133mmol)のACN(664μl)およびTEA(46.3μl、0.332mmol)溶液に0℃で添加した。16時間後、反応物を減圧下濃縮し、DMF(2mL)に溶解し、濾過し、HPLCで精製して、実施例10の化合物を得た(26.4、0.062mmol、94%収率)。LC-MS C25H26ClFN2Oの分析計算値 424.17, 実測値[M+H] 425.2 Tr = 0.78分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 3H), 4.27 - 4.42 (m, 2H), 3.36 (br. s., 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.98 (m, 3H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例11〜18
実施例11〜18の化合物を、製造物Kから実施例10の化合物を製造する方法および対応するベンジルアミンを使用して製造した。
実施例19〜24について、次の方法を使用して分析的HPLC/MSを実施した
方法A:次の方法を使用するWaters Acquity SDS:1.7分にわたる2%〜98%溶媒Bの直線勾配;220nmでのUV可視化;カラム:BEH C18 2.1mm×50mm;1.7μm粒子(50℃の温度まで加熱);流速:0.8ml/分;移動相A:100%水、0.05%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.05%TFA。
方法B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.00mL/分;検出:220nmのUV。
方法C:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
方法A:次の方法を使用するWaters Acquity SDS:1.7分にわたる2%〜98%溶媒Bの直線勾配;220nmでのUV可視化;カラム:BEH C18 2.1mm×50mm;1.7μm粒子(50℃の温度まで加熱);流速:0.8ml/分;移動相A:100%水、0.05%TFA;移動相B:100%アセトニトリル、0.05%TFA。
方法B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.00mL/分;検出:220nmのUV。
方法C:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bに0.75分維持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
実施例19−1
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー1、絶対立体化学は決定していない)
および
実施例19−2
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決していない)
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー1、絶対立体化学は決定していない)
実施例19−2
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決していない)
19A. tert−ブチル4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
密閉バイアル中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(500.0mg、2.8mmol)の無水NMP(5mL)の混合物に、1−Boc−ピペラジン(750.0mg、4.0mmol)、続いてDIPEA(2.0mL、11.5mmol)を添加した。バイアルを閉じ、混合物を120℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水およびEt2Oに分配した。層を分離し、水層をEt2Oでさらに2回抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーでの精製により、tert−ブチル4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを油状物として得た(719.3mg;77%収率)。MS (ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.70分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
密閉バイアル中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(500.0mg、2.8mmol)の無水NMP(5mL)の混合物に、1−Boc−ピペラジン(750.0mg、4.0mmol)、続いてDIPEA(2.0mL、11.5mmol)を添加した。バイアルを閉じ、混合物を120℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水およびEt2Oに分配した。層を分離し、水層をEt2Oでさらに2回抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーでの精製により、tert−ブチル4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを油状物として得た(719.3mg;77%収率)。MS (ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.70分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
19B. 6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン
tert−ブチル4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(600.0mg、1.8mmol)のジオキサン(4mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、4M HClのジオキサン(10mL、40.0mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で2.5時間撹拌し、その間に沈殿が形成した。不均一混合物を元の体積の約1/2まで濃縮した。減圧濾過により、表題化合物のHCl塩を灰白色固体として得て(490.0mg;100%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 232 [M+H]+. tR = 0.38分(方法A)
tert−ブチル4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(600.0mg、1.8mmol)のジオキサン(4mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、4M HClのジオキサン(10mL、40.0mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で2.5時間撹拌し、その間に沈殿が形成した。不均一混合物を元の体積の約1/2まで濃縮した。減圧濾過により、表題化合物のHCl塩を灰白色固体として得て(490.0mg;100%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 232 [M+H]+. tR = 0.38分(方法A)
19C. (±)−エチル2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタノエート
密閉可能反応バイアル中、6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリンのHCl塩(19B、200.0mg、0.75mmol)の無水DMF(5mL)中の不均一混合物に、K2CO3(288.0mg、2.08mmol)、続いてエチル2−ブロモバレラート(234.0mg、1.12mmol)を添加した。フラスコを密閉し、混合物を60℃で撹拌した。16時間後、反応物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をさらに1回EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、生成物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 360 [M+H]+. tR = 0.62分(方法A)
密閉可能反応バイアル中、6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリンのHCl塩(19B、200.0mg、0.75mmol)の無水DMF(5mL)中の不均一混合物に、K2CO3(288.0mg、2.08mmol)、続いてエチル2−ブロモバレラート(234.0mg、1.12mmol)を添加した。フラスコを密閉し、混合物を60℃で撹拌した。16時間後、反応物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をさらに1回EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、生成物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 360 [M+H]+. tR = 0.62分(方法A)
19D. (±)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタン酸
エチル2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタノエート(19C、0.75mmol)のMeOH(4mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、2M NaOH(水性)(0.8mL、1.6mmol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で64時間撹拌し、2M NaOH(水性)(0.8mL、1.6mmol)を添加した。6時間の撹拌後、2M NaOH(水性)(0.8mL、1.6mmol)を添加し、撹拌を続けた。115時間後、反応物を、pH試験紙でpH5となるまでHCl(4Nのジオキサン)で処理した。混合物を水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層を凍結乾燥して、淡黄色固体を得た。RP分取HPLC(YMC−ODS 5μ 250×30カラム。条件:30mL/分流速;30〜100%B30〜100%Bの40分勾配(溶媒A=95:5 H2O/0.05%TFA含有MeCN。溶媒B=5:95 H2O/0.05%TFA含有MeCN)での精製により、2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタン酸のTFA塩を淡黄色固体として得た(160.0mg;58%収率)。MS (ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.46分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.38 - 2.99 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
エチル2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタノエート(19C、0.75mmol)のMeOH(4mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、2M NaOH(水性)(0.8mL、1.6mmol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で64時間撹拌し、2M NaOH(水性)(0.8mL、1.6mmol)を添加した。6時間の撹拌後、2M NaOH(水性)(0.8mL、1.6mmol)を添加し、撹拌を続けた。115時間後、反応物を、pH試験紙でpH5となるまでHCl(4Nのジオキサン)で処理した。混合物を水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層を凍結乾燥して、淡黄色固体を得た。RP分取HPLC(YMC−ODS 5μ 250×30カラム。条件:30mL/分流速;30〜100%B30〜100%Bの40分勾配(溶媒A=95:5 H2O/0.05%TFA含有MeCN。溶媒B=5:95 H2O/0.05%TFA含有MeCN)での精製により、2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタン酸のTFA塩を淡黄色固体として得た(160.0mg;58%収率)。MS (ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.46分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.38 - 2.99 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
19E. (±)−N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド
密閉バイアル中、(±)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタン酸(19D、32.0mg、0.10mmol)の無水DMF(1.5mL)中の混合物に、PyBOP(50.3mg、0.10mmol)、続いてDIPEA(0.06mL、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で10分撹拌し、(3s,5s,7s)−アダマンタン−1−アミン(17.5mg、0.12mmol)を添加した。バイアルを封し、反応物を環境温度で63時間撹拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターをとおし、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物をラセミ体として得た(10.3mg;23%収率)。MS (ES): m/z = 465 [M+H]+. tR = 1.36分(方法B)
密閉バイアル中、(±)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタン酸(19D、32.0mg、0.10mmol)の無水DMF(1.5mL)中の混合物に、PyBOP(50.3mg、0.10mmol)、続いてDIPEA(0.06mL、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で10分撹拌し、(3s,5s,7s)−アダマンタン−1−アミン(17.5mg、0.12mmol)を添加した。バイアルを封し、反応物を環境温度で63時間撹拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターをとおし、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物をラセミ体として得た(10.3mg;23%収率)。MS (ES): m/z = 465 [M+H]+. tR = 1.36分(方法B)
実施例19−1. N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー1、絶対立体化学は決定していない)
および
実施例19−2. N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決定していない)
ラセミ化合物19E(10.3mg)を、キラルSFCで精製した(80/20 CO2/0.1%DEA含有MeOH移動相、キラルAD 25×3cm、5μmカラム、85ml/分、検出器波長=220nm)。適切なフラクション(先に溶出)の濃縮により、実施例19−1の化合物(4.7mg)はN−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー1)とした。MS (ES): m/z = 465 [M+H]+. Tr = 1.53分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 4H), 2.97 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 9H), 1.62 - 1.56 (m, 7H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
および
実施例19−2. N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決定していない)
ラセミ化合物19E(10.3mg)を、キラルSFCで精製した(80/20 CO2/0.1%DEA含有MeOH移動相、キラルAD 25×3cm、5μmカラム、85ml/分、検出器波長=220nm)。適切なフラクション(先に溶出)の濃縮により、実施例19−1の化合物(4.7mg)はN−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー1)とした。MS (ES): m/z = 465 [M+H]+. Tr = 1.53分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 4H), 2.97 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 9H), 1.62 - 1.56 (m, 7H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
他のフラクション(後から溶出)の濃縮により、実施例19−2の化合物(4.9mg)をN−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド(エナンチオマー2)とした. MS (ES): m/z = 465 [M+H]+. Tr = 1.53分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 9H), 1.64 - 1.56 (m, 7H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例20−1
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1、絶対立体化学は決定していない)
および
実施例20−2
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決定していない)
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1、絶対立体化学は決定していない)
実施例20−2
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決定していない)
20A. tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イリデン)ピペリジン−1−カルボキシレート
NaH(0.29g、7.18mmol)の無水THF(10mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチル2−ホスホノブチレート(1.81g、7.18mmol)を5分かけて添加した。得られた混合物を環境温度で20分撹拌し、その間に均一となった。この溶液に、1−Boc−4−ピペリドン(1.10g、5.52mmol)の無水THF(2.5mL)の均一混合物を添加した。1.5時間撹拌後、飽和NH4Cl(水性)溶液で反応停止させ、EtOAcで十分に抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下濃縮して、tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イリデン)ピペリジン−1−カルボキシレートを透明油状物として得て(1.64g;100%収率)、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
NaH(0.29g、7.18mmol)の無水THF(10mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチル2−ホスホノブチレート(1.81g、7.18mmol)を5分かけて添加した。得られた混合物を環境温度で20分撹拌し、その間に均一となった。この溶液に、1−Boc−4−ピペリドン(1.10g、5.52mmol)の無水THF(2.5mL)の均一混合物を添加した。1.5時間撹拌後、飽和NH4Cl(水性)溶液で反応停止させ、EtOAcで十分に抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下濃縮して、tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イリデン)ピペリジン−1−カルボキシレートを透明油状物として得て(1.64g;100%収率)、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
20B. (±)−tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イリデン)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.64g、5.52mmol)を仕込んだフラスコに、窒素雰囲気下、酸化白金(IV)(0.07g、0.31mmol)、続いてEtOH(5mL)を注意深く添加した。窒素ラインを水素バルーンに変え、混合物を環境温度で撹拌した。15時間後、反応混合物を窒素でバージして、セライトパッドで濾過した。パッドをEtOAcで十分に濯ぎ、合わせた濾液を減圧下濃縮して、ラセミtert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを透明溶液として得て(1.65g;100%収率)、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.13 (m, 5H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イリデン)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.64g、5.52mmol)を仕込んだフラスコに、窒素雰囲気下、酸化白金(IV)(0.07g、0.31mmol)、続いてEtOH(5mL)を注意深く添加した。窒素ラインを水素バルーンに変え、混合物を環境温度で撹拌した。15時間後、反応混合物を窒素でバージして、セライトパッドで濾過した。パッドをEtOAcで十分に濯ぎ、合わせた濾液を減圧下濃縮して、ラセミtert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを透明溶液として得て(1.65g;100%収率)、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.13 (m, 5H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
20C. (±)−エチル2−(ピペリジン−4−イル)ブタノエート
tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.65g、5.52mmol)の無水ジオキサン(5mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、HCl(4Nのジオキサン、10mL、40.0mmol)を添加した。混合物を環境温度で2時間撹拌し、減圧下濃縮して揮発物を除去した。得られた油状物を飽和NaHCO3水溶液でpH5まで、次いで1N NaOH(水性)でpH8まで処理し、混合物をEtOAcで十分に抽出した。層を分離し、水層を凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩を淡黄色固体として得て(1.20g;92%収率)、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 200 [M+H]+. tR = 0.57分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.60 - 1.35 (m, 5H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
tert−ブチル4−(1−エトキシ−1−オキソブタン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.65g、5.52mmol)の無水ジオキサン(5mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、HCl(4Nのジオキサン、10mL、40.0mmol)を添加した。混合物を環境温度で2時間撹拌し、減圧下濃縮して揮発物を除去した。得られた油状物を飽和NaHCO3水溶液でpH5まで、次いで1N NaOH(水性)でpH8まで処理し、混合物をEtOAcで十分に抽出した。層を分離し、水層を凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩を淡黄色固体として得て(1.20g;92%収率)、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 200 [M+H]+. tR = 0.57分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.60 - 1.35 (m, 5H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
20D. (±)−エチル2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタノエート
エチル2−(ピペリジン−4−イル)ブタノエート、HCl(20C、187.0mg、0.8mmol)の無水DMF(3mL)中の均一混合物に、K2CO3(351.0mg、2.5mmol)を添加した。混合物を環境温度で5分撹拌し、2−(クロロメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(164.0mg、0.8mmol)を添加し、バイアルを封し、混合物を40℃で撹拌した。63時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を金色油状物として得て(265.4mg;83%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 359 [M+H]+. tR = 0.72分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
エチル2−(ピペリジン−4−イル)ブタノエート、HCl(20C、187.0mg、0.8mmol)の無水DMF(3mL)中の均一混合物に、K2CO3(351.0mg、2.5mmol)を添加した。混合物を環境温度で5分撹拌し、2−(クロロメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(164.0mg、0.8mmol)を添加し、バイアルを封し、混合物を40℃で撹拌した。63時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を金色油状物として得て(265.4mg;83%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 359 [M+H]+. tR = 0.72分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
20E. (±)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタン酸
エチル2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタノエート(265.4mg、0.7mmol)のEtOH(3mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、NaOH(8M水溶液、0.75mL、6.0mmol)を添加した。混合物を40℃で48時間、次いで室温で他の69時間撹拌し、4N HClのジオキサン(2.0mL、8.0mmol)で反応停止させ、室温で10分撹拌し、減圧下濃縮して、粗製生成物のHCl塩を黄褐色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 331 [M+H]+. tR = 0.60分(方法A)
エチル2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタノエート(265.4mg、0.7mmol)のEtOH(3mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、NaOH(8M水溶液、0.75mL、6.0mmol)を添加した。混合物を40℃で48時間、次いで室温で他の69時間撹拌し、4N HClのジオキサン(2.0mL、8.0mmol)で反応停止させ、室温で10分撹拌し、減圧下濃縮して、粗製生成物のHCl塩を黄褐色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 331 [M+H]+. tR = 0.60分(方法A)
20F. (±)−N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド
(±)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタン酸のHCl塩(20E、30.0mg、0.07mmol)の無水DMF中の混合物に、PyBOP(57.6mg、0.1mmol)、続いてDIPEA(0.1mL、0.6mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で10分撹拌し、2−アダマンタンアミン塩酸塩(18.0mg、0.1mmol)を添加した。バイアルを封し、反応物を環境温度で24時間撹拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターをとおし、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物をラセミ体として得た(17.0mg;48%収率)。MS (ES): m/z = 464 [M+H]+. tR = 1.76分(方法B)
(±)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタン酸のHCl塩(20E、30.0mg、0.07mmol)の無水DMF中の混合物に、PyBOP(57.6mg、0.1mmol)、続いてDIPEA(0.1mL、0.6mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で10分撹拌し、2−アダマンタンアミン塩酸塩(18.0mg、0.1mmol)を添加した。バイアルを封し、反応物を環境温度で24時間撹拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターをとおし、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物をラセミ体として得た(17.0mg;48%収率)。MS (ES): m/z = 464 [M+H]+. tR = 1.76分(方法B)
実施例20−1. N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1、絶対立体化学は決定していない)
および
実施例20−2. N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決定していない)
ラセミ化合物20F(14.8mg)を、キラルSFCで精製した(81/19 CO2/0.1%DEA含有MeOH移動相、キラルAD 25×3cm、5μmカラム、85ml/分、検出器波長=220nm)。適切なフラクション(先の)の濃縮により、実施例20−1の化合物(7.2mg)をN−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1)とした。MS (ES): m/z = 464 [M+H]+. Tr = 1.78分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.40 (m, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.81 - 1.64 (m, 11H), 1.48 - 1.10 (m, 8H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
および
実施例20−2. N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2、絶対立体化学は決定していない)
ラセミ化合物20F(14.8mg)を、キラルSFCで精製した(81/19 CO2/0.1%DEA含有MeOH移動相、キラルAD 25×3cm、5μmカラム、85ml/分、検出器波長=220nm)。適切なフラクション(先の)の濃縮により、実施例20−1の化合物(7.2mg)をN−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1)とした。MS (ES): m/z = 464 [M+H]+. Tr = 1.78分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.40 (m, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.81 - 1.64 (m, 11H), 1.48 - 1.10 (m, 8H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
他のフラクション(後から溶出)の濃縮により、実施例20−2の化合物(5.8mg)をN−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド(エナンチオマー2)とした。MS (ES): m/z = 464 [M+H]+. Tr = 1.74分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.57 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.13 - 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.65 (m, 11H), 1.50 - 1.15 (m, 8H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例21
(cis)−(2R)−N−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
(cis)−(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸(製造物K、0.030g、0.1mmol)および3,5−ジメチルアダマンタン−1−アミン、HCl(0.024g、0.110mmol)のDMF(0.4mL)溶液を、トリエチルアミン(0.049mL、0.350mmol)、続いてHATU(0.046g、0.120mmol)で処理した。得られた溶液を1時間、RTで撹拌し、1滴の水で反応停止させ、分取HPLCで精製した。適切なフラクションの濃縮により、(cis)−(2R)−N−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドを得た(0.042g、91%収率)。MS (ES): m/z = 463 [M + H]+. tR = 0.97分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 9.0, 5.8 Hz), 7.96 (br. d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 3.30 - 3.37 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.83 (m, 14H), 1.26 (ABq, 4H, JAB = 11.8 Hz, δν = 37.3 Hz), 1.08 (s, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.81 (s, 6H)
(cis)−(2R)−N−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
実施例22
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
22A. 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸
密閉バイアル中、4−クロロ−6−フルオロキノリン(200.0mg、1.1mmol)の無水NMP(4mL)中の混合物に、2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸、HCl(320.0mg、1.7mmol)、続いてDIPEA(0.8mL、4.6mmol)を添加した。バイアルを密封し、混合物を環境温度で2時間、次いで120℃で65時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。生成物は大部分水層にあると決定され、続いて6M HCl(水性)(0.76mL、4.6mmol)で酸性化し、凍結乾燥して、粗製生成物を油状物として得た。Iscoクロマトグラフィー、続いて分取HPLCによる精製により、表題化合物のHCl塩を透明残渣として得た(23.3mg;7%収率)。MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.58分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (br. s., 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), ~3.60 (m, 重積, 正確な化学シフトは水ピーク重なり不明), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.08 (s, 3H)
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
密閉バイアル中、4−クロロ−6−フルオロキノリン(200.0mg、1.1mmol)の無水NMP(4mL)中の混合物に、2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸、HCl(320.0mg、1.7mmol)、続いてDIPEA(0.8mL、4.6mmol)を添加した。バイアルを密封し、混合物を環境温度で2時間、次いで120℃で65時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。生成物は大部分水層にあると決定され、続いて6M HCl(水性)(0.76mL、4.6mmol)で酸性化し、凍結乾燥して、粗製生成物を油状物として得た。Iscoクロマトグラフィー、続いて分取HPLCによる精製により、表題化合物のHCl塩を透明残渣として得た(23.3mg;7%収率)。MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.58分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (br. s., 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), ~3.60 (m, 重積, 正確な化学シフトは水ピーク重なり不明), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.08 (s, 3H)
実施例22. N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(22A、21.0mg、0.07mmol)および(3s,5s,7s)−アダマンタン−1−アミン、HCl(15.7mg、0.08mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、DIPEA(0.04mL、0.2mmol)、続いてPyBOP(36.1mg、0.07mmol)を添加した。環境温度で7.5日撹拌後、混合物をDMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(17.9mg;59%収率)。MS (ES): m/z = 436 [M+H]+. tR = 1.67分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 7H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 5H), 1.02 (s, 3H)
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(22A、21.0mg、0.07mmol)および(3s,5s,7s)−アダマンタン−1−アミン、HCl(15.7mg、0.08mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、DIPEA(0.04mL、0.2mmol)、続いてPyBOP(36.1mg、0.07mmol)を添加した。環境温度で7.5日撹拌後、混合物をDMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(17.9mg;59%収率)。MS (ES): m/z = 436 [M+H]+. tR = 1.67分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 7H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 5H), 1.02 (s, 3H)
実施例23
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−N−((1r,3s,5R,7S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(22A、26.5mg、0.09mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、PyBOP(45.6mg、0.09mmol)、続いてDIPEA(0.06mL、0.3mmol)を添加した。得られた混合物を15分撹拌し、(1s,3r,5R,7S)−3−アミノアダマンタン−1−オール(17.6mg、0.1mmol)を添加した。環境温度で21時間撹拌後、混合物をDMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(13.4mg;27%収率)。MS (ES): m/z = 452 [M+H]+. tR = 1.18分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.47 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 8H), 1.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 6H), 1.02 (s, 3H)
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−N−((1r,3s,5R,7S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド
実施例24
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
24A. メチル2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート
MeOH(7.5mL)を仕込んだフラスコに、0℃で窒素雰囲気下、アセチルクロライド(1.1mL、15.2mmol)をゆっくり添加した。添加完了後、混合物を0℃で5分撹拌し、2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸、HCl(675.0mg、3.5mmol)のMeOH(1.5mL)中の均一混合物をゆっくり滴下した。得られた均一混合物を0℃で5分、次いで60℃で8時間撹拌し、減圧下濃縮して、表題化合物のHCl塩を白色固体として得て(718.0mg;99%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 172 [M+H]+. tR = 0.46分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
MeOH(7.5mL)を仕込んだフラスコに、0℃で窒素雰囲気下、アセチルクロライド(1.1mL、15.2mmol)をゆっくり添加した。添加完了後、混合物を0℃で5分撹拌し、2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸、HCl(675.0mg、3.5mmol)のMeOH(1.5mL)中の均一混合物をゆっくり滴下した。得られた均一混合物を0℃で5分、次いで60℃で8時間撹拌し、減圧下濃縮して、表題化合物のHCl塩を白色固体として得て(718.0mg;99%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 172 [M+H]+. tR = 0.46分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)
24B. メチル2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート
密閉バイアル中、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(300.0mg、1.7mmol)の無水NMP(4mL)中の均一混合物に、メチル2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートのHCl塩(24A、412.0mg、2.0mmol)、続いてDIPEA(1.3mL、7.4mmol)を添加した。バイアルを密封し、混合物を120℃で撹拌した。25時間後、反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をさらに1回EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーでの精製により、メチル2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテートを油状物として得た(461.1mg;88%収率)。MS (ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.65分(方法A). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.11 (s, 3H)
密閉バイアル中、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(300.0mg、1.7mmol)の無水NMP(4mL)中の均一混合物に、メチル2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテートのHCl塩(24A、412.0mg、2.0mmol)、続いてDIPEA(1.3mL、7.4mmol)を添加した。バイアルを密封し、混合物を120℃で撹拌した。25時間後、反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分配した。層を分離し、水層をさらに1回EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーでの精製により、メチル2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテートを油状物として得た(461.1mg;88%収率)。MS (ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.65分(方法A). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.11 (s, 3H)
24C. 2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸
メチル2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート(461.1mg、1.5mmol)のMeOH(5mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、2M NaOH水溶液(1.6mL、3.2mmol)を滴下した。反応物を環境温度で13時間撹拌し、pH試験紙でpH3〜4になるまで1N HCl(水性)で処理した。混合物を水およびEtOAcに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。抽出物からの有機層を減圧下濃縮して、粗製生成物のHCl塩を白色固体として得た(362.4mg、64%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.56分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)
メチル2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート(461.1mg、1.5mmol)のMeOH(5mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、2M NaOH水溶液(1.6mL、3.2mmol)を滴下した。反応物を環境温度で13時間撹拌し、pH試験紙でpH3〜4になるまで1N HCl(水性)で処理した。混合物を水およびEtOAcに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。抽出物からの有機層を減圧下濃縮して、粗製生成物のHCl塩を白色固体として得た(362.4mg、64%収率)、それをさらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.56分(方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br. s, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (s, 3H)
実施例24. N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸のHCl塩(24C、25.6mg、0.09mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、PyBOP(44.1mg、0.09mmol)、続いてDIPEA(0.06mL、0.3mmol))を添加した。得られた混合物を15分撹拌して、(3s,5s,7s)−アダマンタン−1−アミン(16.0mg、0.1mmol)を添加した。環境温度で15時間撹拌後、混合物をDMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(30.2mg;64%収率)。MS (ES): m/z = 436 [M+H]+. tR = 1.71分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 6H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 8H), 1.01 (s, 3H)
2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸のHCl塩(24C、25.6mg、0.09mmol)の無水DMF(1mL)中の混合物に、PyBOP(44.1mg、0.09mmol)、続いてDIPEA(0.06mL、0.3mmol))を添加した。得られた混合物を15分撹拌して、(3s,5s,7s)−アダマンタン−1−アミン(16.0mg、0.1mmol)を添加した。環境温度で15時間撹拌後、混合物をDMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLC/MSで精製して、表題化合物を得た(30.2mg;64%収率)。MS (ES): m/z = 436 [M+H]+. tR = 1.71分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 6H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 8H), 1.01 (s, 3H)
材料および方法
下記実施例において、次の一般的材料および方法を、示す場合、使用し、または使用できる。
下記実施例において、次の一般的材料および方法を、示す場合、使用し、または使用できる。
分子生物学の標準法は科学文献に記載のとおりである(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001);および細菌細胞およびDNA変異誘発におけるクローニング(Vol. 1)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol. 2)、糖複合体およびタンパク質発現(Vol. 3)およびバイオインフォマティクス(Vol. 4)を記載するAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)参照)。
科学文献は、免疫沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心および結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質産生およびタンパク質のグリコシル化を含む、タンパク質精製法を記載する(例えば、Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)参照)。
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質折りたたみ、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメント決定のためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは入手可能である(例えば、GCG(登録商標)Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)およびDECYPHER(登録商標)(TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)参照)。
ここに記載する化合物の評価の基礎として役立ち得る、アッセイおよび他の実験技術の文献は豊富にある。
IDO酵素アッセイおよびキヌレニン(KYN)の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72 - 79 (2007)に記載される。簡潔には、特に断らない限り、全ての化学物質は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入する。1,000ヒト膵島群を、24時間1mL媒体中、サイトカインと培養し、5分、800×gの遠心分離およびプロテアーゼ阻害剤カクテル含有150μL PBS中での音波処理により回収できる(セット2;Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA)。超音波処理物を10分、10,000×gで遠心分離し、上清を、40μl サンプルと、40mmol/Lアスコルビン酸(pH7.0に中和)、100μmol/L メチレンブルー、200μg/mLカタラーゼおよび400μmol/l L−Trpを含む等量の100mmol/L リン酸カリウム緩衝液、pH6.5との、30分、37℃でのインキュベートにより、トリプリケートでアッセイできる。アッセイを16μL 30%(w/v)トリクロロ酢酸(TCA)添加により停止でき、60℃で15分さらにインキュベートして、N−ホルミルキヌレニンをKYNに加水分解させる。混合物を次いで12,000rpmで15分インキュベートでき、KYNを、等量の上清と2%(w/v)エールリヒ試薬を氷酢酸中、96ウェルマイクロタイタープレートで混合し、L−KYNを標品として480nmの吸光度を読むことにより定量できる。膵島サンプル中のタンパク質を、595nmでのBio−Radタンパク質アッセイにより定量できる。膵島培養上清におけるL−KYN検出のために、タンパク質を5%(w/v)TCAで沈殿でき、12,000rpmで15分遠心分離し、上清におけるエールリヒ試薬を用いるKYNの決定を、上記のとおり決定し得る。IL−4(10μg/mL;500〜2,000単位/mL)および1−α−メチルTrp(1−MT;40μmol/L)を記載のとおりインキュベーション培地に添加できる。このアッセイはまた細胞ベースのアッセイの基礎を形成でき、UV/Vis検出の代わりにLCMS/MSで定量し得る。
ウェスタンブロット分析。サイトカイン存在下、マイアミ培地で24時間インキュベートした1,000〜1,200膵島群を上記のとおりPBS中に回収し、超音波処理し、50μgタンパク質サンプルを10%SDS−PAGEゲルで電気泳動できる。ヒト−IDOプラスミド(3μg)または空ベクター細胞でトランスフェクトしたCOS7細胞(0.6×106細胞/60mm3ペトリ皿)を、それぞれ陽性および陰性対照として使用できる。タンパク質をポリビニリデンフルオライド膜に半乾燥法で電気泳動的に移し、1時間、5%(w/v)無脂肪乾燥乳でTris緩衝化食塩水および0.1%Tween中遮断し、抗ヒトマウスIDO抗体(1:500;Chemicon, Temecula, CA)、ホスホ−STAT1α p91およびSTAT1α p91(1:500;Zymed, San Francisco, CA)と一夜インキュベートできる。免疫反応性タンパク質を、抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Immunolabs, West Grove, PA)とインキュベーション後、ECL PLUS(登録商標)ウェスタンブロッティング検出試薬(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)で可視化できる。
IDOの免疫組織化学的検出。膵島をPBS中、4%パラホルムアルデヒド(Invitrogen)で1時間固定し、溶解10%ブタ皮膚ゼラチンブロック(37℃)に固定化し、最適切断温度で化合物を包埋する。膵島組織の免疫蛍光染色を、膵臓十二指腸ホメオボックス1(PDX1)およびIDOに対する抗体で染色した7μm切片で実施できる。抗原検索を、10mmol/l Trisおよび1mmol/l EDTA(pH9.0)含有緩衝液で、30分、97℃の水浴で実施できる。切片を、1時間、5%正常ヤギ血清のPBS溶液で遮断できる。組織を、加湿チャンバーで、室温で一夜、マウスモノクローナル抗ヒトIDO抗体(1:20;Chemicon)およびヤギポリクローナル抗ヒトPDX1抗体(1:2,000;これは、Dr. Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TNからの要求であり得る)と反応させ得る。二次抗体抗ヤギ(Cy3で標識)および抗マウス(Cy2で標識)をJackson Immunolabsから購入し、1:200濃度で使用できる。核をHoechst 33258(Molecular Probes, Eugene, OR)で染色し得る。画像を、Olympus DSU(回転盤共焦点)およびHamamatsu ORCA IIER単色CCDカメラを備えたOlympus 1X81倒置電動顕微鏡から、Intelligent Imaging Systemシステムにより得ることができる。
本発明のIDO阻害剤を評価する別の手段は、WO2010/0233166に記載され、以下に要約する。
生化学アッセイ。ヒトおよびマウスIDO両方のcDNAクローンは単離され、配列決定により確認されており、市販されている。生化学試験のためのIDOを調製するために、C末端Hisタグ付IDOタンパク質を、IPTG誘導可能pET5aベクター系を使用して大腸菌で産生し、ニッケルカラムで単離できる。部分的に精製したタンパク質の収量をゲル電気泳動により確認し、濃度をタンパク質標品との比較により概算できる。IDO酵素活性アッセイのために、キヌレニン産生についての96ウェルプレート分光光度的アッセイを、刊行物法により実施できる(例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)参照)。IDO阻害性活性スクリーニングのために、化合物を、例えば、100μL 反応体積中の50ngのIDO酵素に対して200μMの単一濃度で、トリプトファンを、例えば、0μM、2μM、20μMおよび200μMの漸増濃度で添加して、評価できる。キヌレニン産生を、1時間で測定できる。
細胞ベースのアッセイ。COS−1細胞を、製造者の推奨とおり、リポフェクタミン2000(Invitrogen)を使用して、IDOcDNAを発現するCMVプロモーター駆動プラスミドで一過性にトランスフェクトできる。コンパニオンセットの細胞を、TDO発現プラスミドで一過性にトランスフェクトできる。トランスフェクト48時間後、細胞を98ウェル形式で、6×104細胞/ウェルで分割し得る。翌日、ウェルを洗浄し、20μg/mL トリプトファン含有新規培地(無フェノールレッド)を阻害剤と共に添加し得る。反応を5時間で停止させ、上清を除去し、酵素アッセイについて先に記載のとおり、キヌレニンを分光光度的にアッセイし得る。IDO活性の最初の確認を得るために、化合物を、例えば、100μMの単一濃度で評価し得る。より広範な用量漸増プロファイルを、選択化合物について集めてよい。
薬力学および薬物動態評価。薬力学アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファン両方の血清レベルの測定に基づいてよく、キヌレニン/トリプトファン比の計算は、ベースライントリプトファンレベルと無関係のIDO活性の概算を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルはHPLC分析により決定でき、血清化合物レベルも所望により同じHPLCランで決定できる。
最初に、化合物をマウスにLPSと共に負荷し、続いて血清キヌレニンレベルがプラトーになったときにボーラス用量の化合物を投与することにより評価できる。キヌレニンプールが10分未満の血清半減期で急速に代謝回転するため、先に存在したキヌレニンは、IDO阻害剤がキヌレニン産生に有する影響を過度にマスクするとは予測されない。各実験は、非LPS暴露マウス(他のマウスを比較するためのベースラインキヌレニンレベルを決定するために)および媒体単独を投与されたLPS暴露マウスセット(IDO活性化の陽性対照を提供するため)を含み得る。各化合物を、最初に、マウスで、少なくとも100mg/kgの単一高i.p.ボーラス用量で、評価できる。キヌレニンおよびトリプトファンレベルのHPLC分析(薬力学分析)ならびに化合物レベル(薬物動態分析)のために、規定された時間間隔(例えば、50μL サンプルを化合物投与5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後)採取できる。薬物動態データから、化合物の達成されるピーク血清濃度およびクリアランスの概算測度を決定できる。種々の時点でのキヌレニン/トリプトファン比と血清中の化合物レベルを比較することにより、インビボIDO阻害の有効IC50が大まかに概算できる。有効性を示す化合物を、ピーク濃度で100%IDO阻害を達成する最大秤量を決定するために評価できる。
生物学的活性の評価
例示化合物を、IDO活性阻害について試験した。実験法および結果を下に提供する。
例示化合物を、IDO活性阻害について試験した。実験法および結果を下に提供する。
HEK293細胞を、pCDNAベースのヒトIDO1 cDNA(NM 002164.2)担持哺乳動物発現ベクターで、エレクトロポレーションによりトランスフェクトした。1mg/ml G418含有培地(10%FBS含有DMEM)で2週間培養した。ヒトIDO1タンパク質を安定に発現するHEK293細胞のクローンを選択し、IDO阻害アッセイのために拡張した。
ヒトIDO1/HEK293細胞を、384ウェル黒色壁透明底組織培養プレート(Matrix Technologies LLC)で10%FBS含有RPMI/無フェノールッド培地と共に、10,000細胞/50μL/ウェルで播種し、100nLのある濃度の化合物を各ウェルにECHO液体ハンドリングシステムを使用して添加した。細胞を、20時間、37℃インキュベーターで、5%CO2と共にインキュベートした。
最終濃度0.2%までトリクロロ酢酸(Sigma-Aldrich)を添加することにより、化合物処理を停止させた。細胞プレートをさらに50℃で30分インキュベートした。等量上清(20μL)および0.2%(w/v)エールリッヒ試薬(4−ジメチルアミノベンズアルデヒド、Sigma-Aldrich)の氷酢酸溶液を、新しい透明底384ウェルプレートで混合した。このプレートを室温で30分インキュベートした。490nmでの吸光度をEnvisionプレートリーダーで測定した。
化合物IC50値を、500nMのカウントを対照標準処理を100%阻害として、化合物ではなくDMSO処理のカウントを0%阻害として使用して、計算した。
HeLa細胞ベースのインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)アッセイにおける阻害剤活性の評価。
HeLa(ATCC(登録商標)CCL−2)細胞をATCC(登録商標)から得て、4.5g/L グルコース、4.5g/L L−グルタミンおよび4.5g/L ピルビン酸ナトリウム(#10-013-CV, Corning)、2mM L−アラニル−L−グルタミンジペプチド(#35050-061、Gibco)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン(#SV30010、HyClone)および10%ウシ胎児血清(#SH30071.03 HyClone)添加ダルベッコ修飾イーグル培地で培養した)。細胞を、加湿インキュベーターで、37℃で5%CO2中に維持した。
IDO活性を、キヌレニン産生の関数として、次のとおり評価した。HeLa細胞を、5,000細胞/ウェルの密度で96ウェル培養プレートに播種し、一夜平衡化させた。24時間時間後、培地を吸引し、25ng/mLの最終濃度でIFNγを含む培地(#285 - IF/CF, R&D Systems)に置き換えた。各試験化合物の連続希釈を、200μLの培養培地の総体積で細胞に添加した。さらに48時間インキュベーション後、170μLの上清を各ウェルから新たな96ウェルプレートに移した。12.1μLの6.1N トリクロロ酢酸(#T0699、Sigma-Aldrich)を各ウェルに添加し、混合し、続いて65℃で20分インキュベートして、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの産物であるN−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応混合物を10分、500×gで遠心分離して、沈殿を沈降させた。100μLの上清を、各ウェルから新たな96ウェルプレートに移した。100μlの2%(w/v)p−ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647-7、Sigma-Aldrich)の酢酸(#A6283、Sigma-Aldrich)溶液を各ウェルに添加し、混合し、室温で20分インキュベートした。キヌレニン濃度を、480nmの吸光度を測定し、SPECTRAMAX(登録商標)M2eマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して、L−キヌレニン(#K8625、Sigma-Aldrich)標準曲線に対して較正して、決定した。各阻害剤濃度での活性パーセンテージを決定し、IC50値を非線形回帰を使用して評価した
ここに記載する化合物の活性を下に提供し、ここで、効力レベルは、次のとおり示す。(効力:IDO IC50:A<0.1μM;B<1μM;C<10μM)。
IDOアッセイ結果を下の表に示す。
態様
態様1.式Iまたは式II
〔式中、
XはCHまたはNであり;
TはCHまたはNであり;
R1はH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R1AはH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;
YはCHまたはNであり;
nは0、1、2、3または4であり;
WはNまたはCR4であり、ここで、R4はHまたは(C1−C6アルキル)であり;
Vは場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
R2はHまたはC1−C6アルキルであり;
Zは場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Bは場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールであるか;または
場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物。
態様2. 式Iの化合物である、態様1の化合物。
態様3. 式IIの化合物である、態様1の化合物。
態様4. R1がH、Fまたは−CF3である、前記態様の何れかの化合物。
態様5. R1AがHである、前記態様の何れかの化合物。
態様6. YがCHである、前記態様の何れかの化合物。
態様7. YがNである、態様1〜3の何れかの化合物。
態様8. nが2である、前記態様の何れかの化合物。
態様9. WがCR4である、前記態様の何れかの化合物。
態様10. WがNである、態様1〜8の何れかの化合物。
態様11. Vが場合によりC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである1置換基で置換されていてよいC1アルキレンである、前記態様の何れかの化合物。
態様12. Zが場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC1アルキレンである、前記態様の何れかの化合物。
態様13. Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールである、請求項1〜12の何れかの化合物。
態様14. Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個または2個のR置換基で置換されていてよいフェニルである、態様13の化合物。
態様15. Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである、態様1〜12の何れかの化合物。
態様16. 次のもの
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロ−プロピル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(1−フェニルプロピル)アセトアミド;
N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロ−プロピル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−((S)−1−フェニルエチル)プロパンアミド;
(R)−N−((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−ベンジル−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド;
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド;
(cis)−(2R)−N−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−N−((1r,3s,5R,7S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド;または
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物である、態様1に記載の化合物。
態様17. 態様1〜16の何れかの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
態様18. さらにヤーボイ、オプジーボまたはキイトルーダまたはそれらの組み合わせを含む、態様17の医薬組成物。
態様19. 患者に治療有効量の態様1〜16の何れかの化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における癌の処置方法。
態様1.式Iまたは式II
XはCHまたはNであり;
TはCHまたはNであり;
R1はH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R1AはH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;
YはCHまたはNであり;
nは0、1、2、3または4であり;
WはNまたはCR4であり、ここで、R4はHまたは(C1−C6アルキル)であり;
Vは場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
R2はHまたはC1−C6アルキルであり;
Zは場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Bは場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールであるか;または
場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物。
態様2. 式Iの化合物である、態様1の化合物。
態様3. 式IIの化合物である、態様1の化合物。
態様4. R1がH、Fまたは−CF3である、前記態様の何れかの化合物。
態様5. R1AがHである、前記態様の何れかの化合物。
態様6. YがCHである、前記態様の何れかの化合物。
態様7. YがNである、態様1〜3の何れかの化合物。
態様8. nが2である、前記態様の何れかの化合物。
態様9. WがCR4である、前記態様の何れかの化合物。
態様10. WがNである、態様1〜8の何れかの化合物。
態様11. Vが場合によりC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである1置換基で置換されていてよいC1アルキレンである、前記態様の何れかの化合物。
態様12. Zが場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC1アルキレンである、前記態様の何れかの化合物。
態様13. Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールである、請求項1〜12の何れかの化合物。
態様14. Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個または2個のR置換基で置換されていてよいフェニルである、態様13の化合物。
態様15. Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである、態様1〜12の何れかの化合物。
態様16. 次のもの
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロ−プロピル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(1−フェニルプロピル)アセトアミド;
N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロ−プロピル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−((S)−1−フェニルエチル)プロパンアミド;
(R)−N−((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−ベンジル−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド;
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド;
(cis)−(2R)−N−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−N−((1r,3s,5R,7S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド;または
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物である、態様1に記載の化合物。
態様17. 態様1〜16の何れかの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
態様18. さらにヤーボイ、オプジーボまたはキイトルーダまたはそれらの組み合わせを含む、態様17の医薬組成物。
態様19. 患者に治療有効量の態様1〜16の何れかの化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における癌の処置方法。
Claims (19)
- 式Iまたは式II
XはCHまたはNであり;
TはCHまたはNであり;
R1はH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R1AはH、ハロまたはC1−C6ハロアルキルであり;
YはCHまたはNであり;
nは0、1、2、3または4であり;
WはNまたはCR4であり、ここで、R4はHまたは(C1−C6アルキル)であり;
Vは場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
R2はHまたはC1−C6アルキルであり;
Zは結合または場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Bは場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールであるか;または
場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物。 - 式Iの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 式IIの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- R1がH、Fまたは−CF3である、請求項1〜3の何れかに記載の化合物。
- R1AがHである、請求項1〜4の何れかに記載の化合物。
- YがCHである、請求項1〜5の何れかに記載の化合物。
- YがNである、請求項1〜3の何れかに記載の化合物。
- nが2である、請求項1〜7の何れかに記載の化合物。
- WがCR4である、請求項1〜8の何れかに記載の化合物。
- WがNである、請求項1〜8の何れかに記載の化合物。
- Vが場合によりC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである1置換基で置換されていてよいC1アルキレンである、請求項1〜10の何れかに記載の化合物。
- Zが場合によりC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC1アルキレンである、請求項1〜11の何れかに記載の化合物。
- Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいアリールである、請求項1〜12の何れかに記載の化合物。
- Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個または2個のR置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- Bが場合により−OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−CN、アリールまたは−Oアリールから独立して選択される1個、2個または3個のR置換基で置換されていてよいC3−C12シクロアルキルである、請求項1〜12の何れかに記載の化合物。
- 次のもの
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロ−プロピル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(1−フェニルプロピル)アセトアミド;
N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロ−プロピル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(S)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−(2−クロロベンジル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−((S)−1−フェニルエチル)プロパンアミド;
(R)−N−((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル)−2−((cis)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
(R)−N−ベンジル−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N−((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタンアミド;
N−(アダマンタン−2−イル)−2−(1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ブタンアミド;
(cis)−(2R)−N−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−N−((1r,3s,5R,7S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセトアミド;または
N−((3s,5s,7s)−アダマンタン−1−イル)−2−(4−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜16の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- さらにヤーボイ、オプジーボまたはキイトルーダまたはそれらの組み合わせを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 患者に治療有効量の請求項1〜16の何れかに記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における癌の処置方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662331871P | 2016-05-04 | 2016-05-04 | |
US62/331,871 | 2016-05-04 | ||
PCT/US2017/030997 WO2017192813A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-05-04 | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019516687A true JP2019516687A (ja) | 2019-06-20 |
Family
ID=60203365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018557904A Pending JP2019516687A (ja) | 2016-05-04 | 2017-05-04 | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11066383B2 (ja) |
EP (1) | EP3452451A4 (ja) |
JP (1) | JP2019516687A (ja) |
KR (1) | KR20190004742A (ja) |
CN (1) | CN109311816A (ja) |
WO (1) | WO2017192813A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3503916A1 (en) * | 2016-08-26 | 2019-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11649212B2 (en) * | 2017-10-09 | 2023-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3709986B1 (en) * | 2017-11-14 | 2023-11-01 | Merck Sharp & Dohme LLC | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
CN109928916A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-06-25 | 成都华健未来科技有限公司 | 一类作为ido抑制剂的喹啉-4-基环己烷类化合物 |
CN109928923A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-06-25 | 成都华健未来科技有限公司 | 一类作为ido抑制剂化合物 |
CN109928924A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-06-25 | 成都华健未来科技有限公司 | 一类作为ido抑制剂 |
CN109574988B (zh) * | 2017-12-25 | 2022-01-25 | 成都海博锐药业有限公司 | 一种化合物及其用途 |
CN111741946B (zh) | 2017-12-29 | 2022-09-23 | 厦门宝太生物科技股份有限公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 |
CN111868032B (zh) * | 2018-02-11 | 2021-09-03 | 基石药业(苏州)有限公司 | 犬尿氨酸通路抑制剂 |
WO2019179369A1 (zh) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 含环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2019179362A1 (zh) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2020112581A1 (en) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors |
US11839659B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-12-12 | Northwestern University | Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6395876B1 (en) | 1997-12-05 | 2002-05-28 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | High-affinity tryptophan transporter |
EP2260846B1 (en) | 2003-03-27 | 2018-11-28 | Lankenau Institute for Medical Research | Novel methods for the treatment of cancer |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
JP5238936B2 (ja) | 2005-03-25 | 2013-07-17 | ジーアイティーアール,インク. | Gitr結合分子およびその使用 |
KR101562549B1 (ko) | 2005-05-10 | 2015-10-23 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법 |
US20070004763A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-01-04 | Nand Baindur | Aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
CA2634198C (en) | 2005-12-20 | 2014-06-03 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
WO2008036642A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール, インコーポレイテッド | Gitr結合分子を使用する併用療法 |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
CA2932121A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics Corporation | Ido inhibitors |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
EP4169951A1 (en) | 2008-12-09 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
US8709424B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-GITR antibodies |
WO2011056652A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Newlink Genetics | Imidazole derivatives as ido inhibitors |
CA2780692C (en) | 2009-12-10 | 2018-09-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use |
SG183847A1 (en) | 2010-03-04 | 2012-10-30 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
CN102918061B (zh) | 2010-03-05 | 2016-06-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
RU2617971C2 (ru) | 2010-03-05 | 2017-04-28 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела против csf-1r человека и их применение |
US8206715B2 (en) | 2010-05-04 | 2012-06-26 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
EP2614082B1 (en) | 2010-09-09 | 2018-10-03 | Pfizer Inc | 4-1bb binding molecules |
NO2694640T3 (ja) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
SG11201402603WA (en) | 2011-11-28 | 2014-06-27 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
RU2014136332A (ru) | 2012-02-06 | 2016-03-27 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы применения ингибиторов csf1r |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
WO2013169264A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
LT2864291T (lt) * | 2012-06-26 | 2017-01-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | N-[4-(chinolin-4-iloksi)cikloheksil(metil)](hetero)arilkarboksamidai kaip androgeno receptoriaus antagonistai, jų gamyba ir panaudojimas kaip medicininių produktų |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
TWI713436B (zh) | 2012-08-31 | 2020-12-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 用結合群落刺激因子1受體(csf1r)之抗體治療病狀之方法 |
HUE039339T2 (hu) * | 2013-03-15 | 2018-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Indolamin-2,3-dioxigenáz (IDO) inhibitorai |
EP3019906A4 (en) * | 2013-07-08 | 2017-03-15 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | An optical element having two phase masks |
EP3019488B1 (en) * | 2013-07-11 | 2018-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Ido inhibitors |
CN106535884A (zh) | 2014-06-06 | 2017-03-22 | 弗雷克萨斯生物科学公司 | 免疫调节剂 |
GB201419579D0 (en) | 2014-11-03 | 2014-12-17 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
AR102537A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
WO2016073738A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
-
2017
- 2017-05-04 CN CN201780040617.8A patent/CN109311816A/zh active Pending
- 2017-05-04 US US16/098,245 patent/US11066383B2/en active Active
- 2017-05-04 KR KR1020187034654A patent/KR20190004742A/ko unknown
- 2017-05-04 JP JP2018557904A patent/JP2019516687A/ja active Pending
- 2017-05-04 WO PCT/US2017/030997 patent/WO2017192813A1/en unknown
- 2017-05-04 EP EP17793316.5A patent/EP3452451A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11066383B2 (en) | 2021-07-20 |
CN109311816A (zh) | 2019-02-05 |
EP3452451A1 (en) | 2019-03-13 |
KR20190004742A (ko) | 2019-01-14 |
WO2017192813A1 (en) | 2017-11-09 |
US20190144417A1 (en) | 2019-05-16 |
EP3452451A4 (en) | 2019-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10544099B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
US10633342B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
JP2019516687A (ja) | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 | |
US11337970B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
JP2019522627A (ja) | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 | |
JP2019516681A (ja) | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 | |
WO2018209049A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
US11351164B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
US11649212B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use | |
US11203592B2 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |