JP7474861B2 - Ｈｉｆ－２アルファの阻害剤としてのテトラリン化合物及びテトラヒドロキノリン化合物 - Google Patents

Ｈｉｆ－２アルファの阻害剤としてのテトラリン化合物及びテトラヒドロキノリン化合物 Download PDF

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Description

(関連出願の相互参照)tefu
本出願は、2020年3月19日に出願された米国仮出願第62/991,952号及び2020年12月3日に出願された米国仮出願第63/120,875号の優先権の利益を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的についてその全体が本明細書中に援用される。
低酸素誘導因子(HIF)転写因子は、低酸素アベイラビリティに対する細胞応答において重要な役割を果たす[Immunity. 2014 Oct 16；41(4)：518-528]。HIFは、アリール炭化水素受容体核輸送体(ARNT、又はHIF-β)と呼ばれる共通の構成サブユニットと、3つのHIF-αサブユニットのうちの1つからなるヘテロ二量体転写因子である[J. Med. Chem. 2015, 58, 5930-5941]。通常条件下では、このα-サブユニットは、保存プロリン残基においてプロリル-4-ヒドロキシラーゼ(PHD)によりヒドロキシル化され、その後、フォン・ヒッペル-リンドウ(pVHL))ユビキチンE3リガーゼ複合体による分解のために標的化される[Cancer Res 2006；66(12)：6264-70]。しかし、低酸素条件下では、HIF-αは蓄積して核に入り、代謝、血管新生、細胞増殖及び生存、免疫回避、炎症反応を調節する遺伝子の発現を活性化する[J. Med. Chem. 2018, 61, 9691-9721.]。
3つの異なるα-サブユニットアイソフォーム、HIF-1α、HIF-2α、及びそれらほどには特性決定されていないHIF-3αのうち、HIF-1α及びHIF-2αの過剰発現は、様々ながん患者における臨床転帰不良と関連づけられている。具体的には、HIF-2αは、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、及び非小細胞肺がんにおける予後不良のマーカーであることが見出された。低酸素症は、炎症性腸疾患及び関節リウマチなどの数多くの急性及び慢性炎症性障害においても一般的である[J. Clin Invest. 2016；126(10)：3661-3671]。
Immunity. 2014 Oct 16；41(4)：518-528 J. Med. Chem. 2015, 58, 5930-5941 Cancer Res 2006；66(12)：6264-70 J. Med. Chem. 2018, 61, 9691-9721 J. Clin Invest. 2016；126(10)：3661-3671
がん、炎症、及び他の障害におけるHIF-2αの重要な役割を考慮すると、当技術分野では、HIF-2α阻害剤が必要とされている。本発明はこの必要性に対応するものであり、さらに関連する利益も提供する。
本発明は、転写因子の低酸素誘導因子(HIF)ファミリー、特にHIF-2αの活性を阻害する化合物に関する。当該化合物は、式(I)：
Figure 0007474861000001
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、W1、W2、W3、Y1、Y2、Y3、Y4、及びR1は、本明細書中以下に定義される意味を有する。
関連する態様において、本明細書中、治療有効量の本明細書中に記載される少なくとも1種のHIF-2α阻害剤を対象に投与することを含む、対象(例えば、ヒト)におけるHIF-2αにより媒介される疾患又は障害を治療する方法が提供される。HIF-2αにより媒介される疾患及び障害としては、本明細書中以降に記載される、がん、炎症、自己免疫障害、及び代謝障害などが挙げられる。HIF-2α活性の調節により全体として又は部分的に治療又は予防することができる他の疾患、障害及び状態は、本明細書中で提供されるHIF-2α阻害剤化合物の候補適応症である。
本明細書では、本明細書中以降に記載される1種以上のさらなる薬剤と組み合わせた、本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤の使用も提供される。
本発明をさらに説明する前に、本発明は、本明細書中に示される特定の実施形態に限定されるものではないことを理解されたく、また本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかに別段に示さない限り、当該範囲の上限と下限との間の、当該下限の単位の10分の1までの各介在値(intervening value)、及び任意の他の記載値又は当該記載範囲内の介在値が本発明中に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、記載範囲内の任意の具体的に除外された限界値に従って、そのより小さな範囲内に独立して含まれていてもよく、また本発明の範囲内にも包含される。記載範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、これらの包含される限界値のいずれか又は両方を除外した範囲も本発明に含まれる。別段に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに別段に示さない限り、複数の指示対象を含む。さらに、特許請求の範囲は、あらゆる任意選択の要素を除外するように作成し得ることにも留意されたい。したがって、この記述は、請求項の要素の記載に関連して「専ら(solely)」、「唯一の(only)」などのような、かかる排他的用語の使用のための、又は「否定的」限定の使用のための先行詞としての役割を果たすことが意図される。
本明細書で論じられる刊行物は、もっぱら本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。さらに、示される公開日は実際の公開日とは異なる可能性があり、それらは独立して確認する必要がある。
定義
別段に示されない限り、下記の用語は以下に示される意味を有することが意図される。他の用語は、本明細書全体を通して他の箇所で定義される。
「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定された炭素原子数を有する(すなわち、C1-8は1～8個の炭素を意味する)直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキルは、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及びC5-6などの任意数の炭素を含み得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、示された数の炭素原子(例えば、C1-6又はC1-8)を有し、且つ1又は2個のヒドロキシ(OH)基で置換されたアルキル基を指す。
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、示された数の炭素原子(例えば、C1-6又はC1-8)を有し、且つ1又は2個のヒドロキシ(OH)基及び1～6個のハロゲン原子(例えば、F、Cl)で置換されたアルキル基を指す。
「アルキレン」という用語は、指定数の炭素原子を有し、且つ少なくとも2つの他の基を結合する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基、すなわち、二価炭化水素基を指す。アルキレンに結合している2つの部分は、アルキレン基の同一の原子に結合することも可能であり、又は異なる原子に結合することもできる。例えば、直鎖アルキレンは、-(CH2)n-の二価基であり得、ここでnは、1、2、3、4、5又は6である。代表的なアルキレン基としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンなどが挙げられる。一部の実施形態において、アルキレン基は、置換され得るか、又は非置換であり得る。アルキレンを含む基が任意選択的に置換される場合、その任意選択的置換は、当該部分のアルキレン部分に存在し得ることを理解されたい。
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、又は「炭素環式環」は、指定数の環原子を有し(例えば、C3-6シクロアルキル)、且つ完全飽和であるか又は環頂点間に1つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。また「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等のような二環式及び多環式の炭化水素環を指すことも意味する。一部の実施形態において、本開示のシクロアルキル化合物は、単環式C3-6シクロアルキル部分である。
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、又は「複素環式環」という用語は、指定数の環頂点(又は環員)を有し且つ1～5個の炭素頂点を置換する、N、O及びSから選択される1～5個のヘテロ原子を有するシクロアルキル環を指し、ここで上記窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており且つ上記窒素原子(1つ又は複数)は任意選択的に四級化されている。上記のヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式の環系であってよく、環頂点を結合する1又は2個の二重結合を有し得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。一部の実施形態において、複素環は、5～6員の複素環である。
本明細書中で使用される、本明細書中に示される任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線
Figure 0007474861000002
 は、分子の残りの部分に対する、単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環(例えば、フェニル環)の中心に延びている結合は、利用可能な環頂点のいずれかにおける結合を示すことが意図される。当業者であれば、環に結合していることが示される複数の置換基は、安定な化合物を与えるか、あるいは立体的に適合する環頂点を占めることを理解するであろう。二価成分については、表現(representation)は、いずれの方向(順方向又は逆方向)も含むことを意味する。例えば、基「-C(O)NH-」は、-C(O)NH-又は-NHC(O)-のいずれの方向の結合も含むことが意図され、同様に、「-O-CH2CH2-」は、-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-O-の両方を含むことを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それら単独で、又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「C1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、一緒に縮合しているか又は共有結合している、単環又は多環(3つ以下の環)であり得る多価不飽和炭化水素基、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、及びビフェニルなどが挙げられる。この用語は、例えば、インダン環、テトラヒドロナフタレン環、クロマン環、及びイソクロマン環などの、縮合シクロアルキルフェニル環系及びヘテロシクロアルキルフェニル環系を含むことも意図される。置換基として、分子の残りの部分への結合点は、縮合環系については芳香族部分の炭素原子、シクロアルキル部分の炭素原子、又はヘテロシクロアルキル部分の原子を介し得る。
「ヘテロアリール」という用語は、N、O及びSから選択される1～5個のヘテロ原子を含有するアリール基(又は環)を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており、且つ窒素原子(1つ又は複数)は任意選択的に四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環についての置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択することができる。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、一部の実施形態において、任意選択的に置換される。各タイプの基について選択される置換基は、以下に示される。
アルキル基(多くの場合アルキレン、アルケニル、及びアルキニルと呼ばれる基を含む)に対する任意選択の置換基は、様々な基、例えば、ゼロ～(2m'+1)までの範囲の数の、ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CN(シアノ)、-NO2、アリール、アリールオキシ、オキソ(=O)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される基であり得、ここでm'は、かかる基中の炭素原子の総数である。R'、R''及びR'''はそれぞれ独立して、水素、非置換C1-8アルキル、非置換アリール、1～3個のハロゲンで置換されたアリール、C1-8アルコキシ又はC1-8 チオアルコキシ基、又は非置換アリール-C1-4アルキル基を指す。R'とR''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせて、3-、4-、5-、6-、又は7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことを意味する。
シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基に対する任意選択の置換基は、様々な基、例えば、-C(O)OR'、ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CN(シアノ)、-NO2、アリール、アリールオキシ、及びオキソ(=O)で任意選択的に置換されたアルキルから選択される基であり得る。R'、R''及びR'''はそれぞれ独立して、水素、非置換C1-8アルキル、非置換アリール、1～3個のハロゲンで置換されたアリール、C1-8アルコキシ基又はC1-8 チオアルコキシ基、又は非置換アリール-C1-4アルキル基を指す。
シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基に対する任意選択の置換基としては、オレフィン(=CR'R'')も挙げることが可能であり、ここでR'及びR''はそれぞれ独立して、水素、非置換C1-8アルキル基、非置換アリール基、1～3個のハロゲンで置換されたアリール基、C1-8アルコキシ基若しくはC1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール-C1-4アルキル基を指す。例えば、オレフィンは、非置換オレフィン(=CH2)であり得る。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基に対する任意選択の置換基は多様であり、例えば、ゼロから芳香族環系上の開放原子価(open valence)の総数までの範囲の数の、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR”C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-N3、ペルフルオロ(C1-4)アルコキシ、及びペルフルオロ(C1-4)アルキルから選択することが可能であり；ここでR'、R''及びR'''は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8 アルケニル及びC2-8 アルキニルから独立して選択される。他の好適な置換基としては、1～6個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合している上記のアリール置換基のそれぞれが挙げられる。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で任意選択的に置換することが可能であり、ここでT及びUは独立して、-NH-、-O-、-CH2-又は単結合であり、qは0～2の整数である。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、式-A-(CRfRg)r-B-の置換基で任意選択的に置換することが可能であり、ここでA及びBは独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-又は単結合であり、rは1～3の整数であり、Rf及びRgはそれぞれ独立して、H又はハロゲンである。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの1つは、任意選択的に二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基で任意選択的に置換することが可能であり、ここでs及びtは独立して0～3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR'-である。-NR'-及び-S(O)2NR'-における置換基R'は、水素又は非置換C1-6アルキルから選択される。
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのままで又は好適な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環式アミン、天然アミンを含む第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミンの塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の酸と、そのままで又は好適な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導される塩などが挙げられる。アルギン酸塩(arginate)などのアミノ酸の塩、及び、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照)。本発明の特定の具体的な化合物は、その化合物を、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することを可能にする、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
中性形態の化合物は、その塩を塩基又は酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することによって再生成することができる。親形態の化合物は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、本発明の目的については、上記の塩は親形態の化合物と同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境において、化学的方法又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に配置された場合、本発明の化合物へとゆっくりと変換することができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により想定される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の特定の化合物は、特定の条件下で、多形体として存在し得る。多形性とは、固体物質が、2つ以上の結晶構造形態又は相で存在する能力を指し、ここで結晶格子中の分子は、様々な配置又は立体配座を有する。このような種類の相違がパッキングに起因して存在する場合は「パッキング多形」と呼ばれ、これらの相違が立体配座の相違に起因して存在する場合は「立体配座多形」と呼ばれる。同一化合物の異なる多形体は、多くの場合、異なる物理的特性、例えば、パッキング特性、分光学的特性、熱力学的特性、溶解度、及び融点など；異なる動力学的特性、例えば溶解速度及び安定性など；並びに異なる機械的特性、例えば硬度及び引張強度などを示す。
多形体は、それらの異なる範囲の温度及び圧力に関する安定性に従って、2つのタイプのうちの1つとして分類することができる。モノトロピック系においては、1つの多形体(すなわち、モノトロープ)のみが安定しており、それは融点未満の全ての温度及び圧力において、比較的低い自由エネルギー含量及び溶解度を示す。エナンチオトロピック系では、1つの多形体は特定の温度及び圧力において安定であるが、他の多形体(1つ又は複数)は多様な温度及び圧力において安定である。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し；そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個別の異性体(例えば、別個のエナンチオマー)は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の1つ以上における、不自然な割合の原子同位体も含み得る。同位体の不自然な割合は、自然界で見られる量～当該原子の100%で構成される量として定義することができる。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)若しくは炭素-14(14C)などの放射性同位体、又は重水素(2H)若しくは炭素-13(13C)などの非放射性同位体を組み込み得る。このような同位体変化は、本出願中の他の箇所に記載されたものに対して、さらなる用途を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体バリアント(isotopic variant)は、例えば、限定するものではないが、診断及び/又は画像化試薬、又は細胞傷害性/放射性毒性治療薬としてのさらなる用途を見出し得る。さらに、本発明の化合物の同位体バリアントは、治療中の安全性、忍容性又は有効性の向上に寄与することができる、改変された薬物動態的特性及び薬力学的特性を有し得る。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であっても又はそうでなくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
「患者」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物(例えば哺乳動物)を指すために、互換可能的に使用される。
「投与」、「投与する」などの用語は、例えば、対象、細胞、組織、器官、又は生物学的流体に適用するときは、例えば、HIF-2αの阻害剤、それを含む医薬組成物、又は診断剤の、対象、細胞、組織、器官、又は生物学的流体への接触を指す。細胞の文脈においては、投与は、(例えばin vitro又はex vivoにおける)試薬の細胞への接触、並びに試薬の流体への接触(ここで流体は細胞と接触している)を包含する。
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、「治療(treatment)」などの用語は、疾患、障害若しくは状態、又はそれらの症状が、診断、観察などされた後に、対象を苦しめている疾患、障害、若しくは状態の根本的な原因のうちの少なくとも1つ、又は対象を苦しめている疾患、障害、状態に関連する症状のうちの少なくとも1つを、一時的に若しくは永久に除去し、低減し、抑制し、緩和し、又は改善するために開始される行動方針(例えば、HIF-2αの阻害剤又はそれを含む医薬組成物を投与すること)を指す。従って、治療(treatment)は、活動性疾患を阻害すること(例えば、疾患、障害若しくは状態又はそれらに関連する臨床症状の発症又はさらなる進行を阻止すること)を包含する。
本明細書中で使用される「治療を必要とする」という用語は、対象が治療を必要とするか、又は治療から利益を受けるであろうという、医師又は他の介護者により行われる判断を指す。この判断は、医師又は介護者の専門知識の範囲内の様々な因子に基づいて行われる。
「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、「予防(prevention)」などの用語は、一般的には特定の疾患、障害又は状態にかかりやすい素因を有する対象に関して、対象が疾患、障害、状態等を発症するリスク(例えば、臨床症状の不存在により決定される)を、一次的に若しくは永久に予防、抑制、阻止若しくは低減するような方法で、又はそれらの発症を遅延させるような方法で(例えば、疾患、障害、状態又はそれらの症状の発症の前に)開始される行動方針(例えば、HIF-2α阻害剤又はそれを含む医薬組成物を投与すること)を指す。特定の例において、これらの用語は、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせること、または、それらの有害なあるいは望ましくない状態への進行を阻止することも指す。
本明細書中で使用される「予防を必要とする」という用語は、対象が予防的ケアを必要とするか又は予防的ケアから利益を受けるであろうという、医師又は他の介護者により行われる判断を指す。この判断は、医師又は介護者の専門知識の範囲内の様々な因子に基づいて行われる。
「治療有効量」という表現は、対象に投与された場合に、疾患、障害又は状態の任意の症状、態様又は特徴に対して任意の検出可能な良好な効果を与えることができる量での、単独又は医薬組成物の一部としての、また単回用量又は一連の用量の一部としての、対象への薬剤の投与を指す。治療有効量は、関連の生理学的効果を測定することによって確定することが可能であり、投与レジメン及び対象の状態の診断分析などに関して調整することができる。例として、特定の投与後時間におけるHIF-2α阻害剤(又は、例えばそれらの代謝産物)の血清レベルの測定は、治療有効量が用いられたか否かを示すことができる。
「変化をもたらすのに十分な量で」という表現は、特定の療法の投与前に測定された指標のレベル(例えば、ベースラインレベル)と投与後に測定された指標のレベルとの間に検出可能な差が存在することを意味する。指標としては、任意の客観的パラメータ(例えば、血清濃度)又は主観的パラメータ(例えば、対象の幸福感)などが挙げられる。
「小分子」という用語は、約10kDa未満、約2kDa未満、又は約1kDa未満の分子量を有する化合物を指す。小分子としては、限定するものではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子などが挙げられる。治療上、小分子は、それより大きな分子よりも細胞に対してより透過性であり、分解を受けにくく、免疫応答を誘発する可能性が低い。
「阻害剤」及び「アンタゴニスト」又は「活性化剤」及び「アゴニスト」という用語は、それぞれ、例えば、リガンド、受容体、補因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化のための、阻害分子又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体又は細胞を、減少させ、ブロックし、阻止し、活性化を遅らせ、不活性化し、脱感作し、又はダウンレギュレートする分子である。活性化剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体又は細胞を、増加させ、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、又はアップレギュレートする分子である。阻害剤は、構成的活性を低下させ、ブロックし、又は不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の増大を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用(1つ又は複数)に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止し、低下させ、阻害し、又は中和し、さらにアンタゴニストは、同じアゴニストが存在しない場合でも、標的、例えば標的受容体の構成的活性を防止し、阻害し、又は低下させることもできる。
「調節する(modulate)」、「調節(modulation)」などの用語は、HIF-2αの機能又は活性を、直接的に又は間接的に高めるか又は低減する分子(例えば、活性化剤又は阻害剤)の能力を指す。モジュレーターは単独で作用することも可能であり、又は補因子、例えば、タンパク質、金属イオン、又は小分子を使用することもできる。モジュレーターの例としては、小分子化合物及び他の生体有機分子などが挙げられる。
分子の「活性」は、リガンド又は受容体に対する分子の結合；触媒活性；遺伝子発現若しくは細胞のシグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性の調節などについて記載し得るか又は指し得る。「増殖活性」という用語は、例えば、正常な細胞分裂、並びにがん、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移、及び血管形成を促進する活性、それらのために必要とされる活性、又はそれらと特に関連する活性を包含する。
本明細書中で使用される「同等の(comparable)」、「同等の活性(comparable activity)」、「と同等の活性(activity comparable to)」、「同等の効果(comparable effect)」、「と同等の効果(effect comparable to)」などは、定量的及び/又は定性的に考えられ得る相対的用語である。この用語の意味は、多くの場合、それらが用いられる文脈によって決まる。例として、いずれも受容体を活性化する2つの薬剤は、質的観点からは同等の効果を有すると考えることができるが、当技術分野で認められているアッセイ(例えば、用量応答アッセイ)又は当技術分野で認められている動物モデルにおいて決定したときに、一方の薬剤が他方の薬剤の活性の20％しか達成することができない場合は、この2つの薬剤は、定量的観点からは同等の効果を有していないと考えることができる。1つの結果を別の結果と比較する(例えば、１つの結果を参照標準と比較する)場合、「同等の(comparable)」とは、多くの場合(常にではないが)、1つの結果が、参照標準から、35％未満、30％未満、25％未満、20％未満、15％未満、10％未満、7％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、又は1％未満だけずれていることを意味する。特定の実施形態において、1つの結果が、参照標準から15％未満、10％未満、又は5％未満だけずれている場合、それは参照標準と同等である。例として、限定するものではないが、活性又は効果は、有効性、安定性、溶解度、または免疫原性を指し得る。
「実質的に純粋な」とは、ある成分が、組成物の総含有量の約50％超、典型的には総ポリペプチド含有量の約60％超を構成することを示す。より典型的には、「実質的に純粋な」とは、全組成物の少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも90％又はそれ以上が目的の成分である組成物を指す。一部の例では、ポリペプチドは、組成物の総含有量の約90％超、又は約95％超を構成する。
選択的な化合物は、特定の障害の治療において特に有用であり得るか、又は望ましくない副作用の可能性の低減を提供し得る。一実施形態において、本開示の化合物は、他のHIFアイソフォームよりも選択的である。さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、HIFシグナル伝達経路における他のキナーゼ及び標的よりも選択的である。具体例としては、HIF-1α及びシトクロムP450酵素などが挙げられる。選択性は、例えば、本明細書中に記載される化合物のHIF-2αに対する阻害を、本明細書中に記載される化合物の別のタンパク質に対する阻害に対して比較することによって決定することができる。一実施形態において、HIF-2αの選択的阻害は、別のタンパク質又はアイソフォームの阻害よりも、少なくとも1000倍、500倍、若しくは100倍、又は20倍大きい。
本明細書中で提供される化合物は、例えば、肝細胞安定性、クリアランス、及びCYPに対する阻害などの有利な薬物動態プロファイルを有し得る。
「応答」という用語、例えば、細胞、組織、器官、又は生物の応答は、生化学的挙動又は生理学的挙動の変化、例えば、生物学的区画内の濃度、密度、接着、又は移動、遺伝子発現の速度、又は分化の状態の変化を包含し、ここで上記変化は、活性化、刺激、若しくは治療と相関するか、又は遺伝的プログラミングなどの内部機構と相関する。特定の文脈において、「活性化」、「刺激」などの用語は、内部機構により、並びに外部因子又は環境因子により調節される細胞活性化を指し；一方で、「阻害」、「ダウンレギュレーション」などの用語は、逆の効果を指す。
開示化合物
1つの特定の態様において、本明細書中、式(I)：
Figure 0007474861000003
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中：
Y1、Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、CR6R7、NR7、O、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y1、Y2、Y3及びY4のうちの1つはCR6R7又はNR7であり；Y1、Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個(1つ以下)は結合であり；
W1、W2及びW3は、CR5及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO2、-NRaRb、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され、
各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
R6は、H、C1-4アルキル、OH、F及びCNからなる群から選択され；
R7は、以下の式：
Figure 0007474861000004
 を有する基であり、式中：
X1は、N又はCR8aであり；
X2は、N又はCR8bであり；
R8a及びR8bは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R9及びR10は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、-S(O)2Rc、並びに環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式環又はヘテロアリール環からなる群から選択され；ここで上記複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバー(構成員)で任意選択的に置換され；
あるいはR9とR10は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の(例えば、1、2、3、又は4つの)置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR10とR11は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の(例えば、1、2、3、又は4つの)置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し；
各Ra及びRbは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、及びC1-8ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
Rcは、存在する場合、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し、
但しRa、Rb、及びRcが結合している基と結合した場合、N-オキシド結合及び過酸化物結合は形成されない、
上記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供される。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物は、Y2、Y3及びY4のそれぞれがCR2R3である化合物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物は、Y2及びY3のそれぞれがCR2R3であり、Y4が結合である化合物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(II)：
Figure 0007474861000005
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、ZはN又はCR6であり、残りの基は、式(I)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物は、式(II)：
Figure 0007474861000006
 を有し、式中、
Zは、N又はCR6であり；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、O、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
W1、W2及びW3は、CR5及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO2、-NRaRb、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され、
各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
X1は、N又はCR8aであり；
X2は、N又はCR8bであり；
R8a及びR8bは、H、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R9及びR10は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-NRcRb、-C(O)NRcRb、-C(O)OH、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、-S(O)2Rc、フェニル、5～6員の複素環式環又は5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで上記複素環式環及びヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；上記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；上記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C(O)NH2、S(O)2CH3、-CH2NH2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、上記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH2又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR9とR10は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR10とR11は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し；
各Ra及びRbは、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、及びC1-8ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
Rcは、存在する場合、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで上記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する。
一部の実施形態において、式(II)の化合物は、Y2がCR2R3であり、ここで各R2及びR3はHであり；Y3及びY4がそれぞれCR2R3であり、ここで各R2及びR3は、H及びFから独立して選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の実施形態において、式(II)の化合物は、R11がSO2Rcである化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。一部の実施形態において、Rcは、C1-8アルキル、又はC1-8ハロアルキルである。
一部の実施形態において、式(II)の化合物は、R11が、以下：
Figure 0007474861000007
 からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(III)：
Figure 0007474861000008
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、O及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
W1及びW3は、CH及びNからそれぞれ独立して選択され；
Zは、N又はCR6であり；
R1は、ハロゲン及びCNからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され；
R5aは、水素、ハロゲン、及びCNからなる群から選択され；
R6はHであり；
X1は、N又はCR8aであり；
X2は、N又はCR8bであり；
R8a及びR8bは、H、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R9及びR10は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-C(O)OH、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、-S(O)2Rc、フェニル、及び5又は6員の複素環式環又は5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで上記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；上記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；上記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C(O)NH2、S(O)2CH3、-CH2NH2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシハロアルキル及びC1-3アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、上記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH2又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR9とR10は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR10とR11は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し；
各Ra及びRbは、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、及びC1-3ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Rcは、存在する場合、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(III)：
Figure 0007474861000009
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、O及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
W1及びW3は、CH及びNからそれぞれ独立して選択され；
Zは、N又はCR6であり；
R1は、ハロゲン及びCNからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され、
各R4は、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され；
R5aは、水素、ハロゲン、及びCNからなる群から選択され；
R6はHであり；
X1は、N又はCR8aであり；
X2は、N又はCR8bであり；
R8a及びR8bは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R9及びR10は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、-S(O)2Rc、並びに環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式環又はヘテロアリール環からなる群から選択され；ここで上記複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシハロアルキル及びC1-3アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；
あるいはR9とR10は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR10とR11は結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、上記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し；
各Ra及びRbは、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、及びC1-3ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Rcは、存在する場合、H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する。
一部の実施形態において、式(III)の化合物は、Y2がCR2R3であり、ここで各R2及びR3はHであり；Y3及びY4がそれぞれCR2R3であり、ここで各R2及びR3は、H及びFから独立して選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の実施形態において、式(III)の化合物は、各R5aがハロゲンであり、R4がCR2R3であり、R2及びR3が、H、F、及びOCH3から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の実施形態において、式(III)の化合物は、R11が、フェニル、5若しくは6員の複素環式環、又は5～10員のヘテロアリール環であり、ここで上記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；上記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；上記フェニル環、複素環式環、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C(O)NH2、S(O)2CH3、-CH2NH2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、上記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH2又はオキソ(=O)基を形成する、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV-a)：
Figure 0007474861000010
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raからなる群から独立して選択され；
各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から独立して選択され、
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(IV-a)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の実施形態において、式(IV-a)の化合物は、X1及びX2が、CH及びNからなる群から独立して選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV-b)：
Figure 0007474861000011
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
Rzは、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のうちの1つ以上を表し；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し、
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(IV-b)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の実施形態において、式(IV-b)の化合物は、Y4が、O及びNHからなる群から選択される一メンバー(一員)である、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV-c)：
Figure 0007474861000012
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
A1は、O又はCHR13であり；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、及び-S(O)2Rcからなる群から選択され；
R13、R14及びR15のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
R16は、H、C1-4アルキル及びC1-4フルオロアルキルからなる群から選択され、
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(IV-c)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(IV-c)の化合物は、R8bがHである、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の実施形態において、式(IV-c)の化合物は、Y2がCR2R3であり、ここで各R2及びR3はHであり；Y3及びY4がそれぞれCR2R3であり、ここで各R2及びR3は、H及びFから独立して選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV-d)：
Figure 0007474861000013
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-6ヒドロキシフルオロアルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、及び-S(O)2Rcからなる群から選択され；
R12、R13、R14及びR15のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及び-NRaRbからなる群から独立して選択され、
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(IV-d)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV-e)：
Figure 0007474861000014
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R13及びR15のそれぞれは、H、F及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され；
R20は、C1-6アルキル及びC1-6フルオロアルキルからなる群から選択され、
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。
一部の実施形態において、式(IV-e)の化合物は、R20が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(II)の化合物は、式(IV-f)：
Figure 0007474861000015
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、基は、式(II)について示した意味を有する。式(IV-f)の化合物の一部の実施形態において、R8bはHである。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-a)：
Figure 0007474861000016
 により表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、基は、式(I)について示した意味を有する。式(V-a)の化合物の一部の実施形態において、基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-b)：
Figure 0007474861000017
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
各R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-CO2Ra、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)(=NH)Ra、及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(V-b)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の実施形態において、式(V-b)の化合物は、R9及びR10が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群からそれぞれ独立して選択され；R11が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、及び-S(O)2Rcからなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-c)：
Figure 0007474861000018
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(V-c)の化合物の一部の実施形態において、残りの(ramining)基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-d)：
Figure 0007474861000019
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
Y2、Y3及びY4は、CR2R3及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(V-d)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-e)：
Figure 0007474861000020
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(V-d)の化合物の一部の実施形態において、残りの(ramining)基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の実施形態において、式(V-e)の化合物は、R9とR10が結合して、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環又は複素環式環を形成する、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の実施形態において、式(V-e)の化合物は、R9及びR10が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、及び-S(O)2Raからなる群から独立して選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-f)：
Figure 0007474861000021
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
Rzは、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のうちの1つ以上を表し；
Y2、Y3及びY4は、CR2R3、NR4、SO2、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y2、Y3及びY4のうちの0個又は1個は結合であり；
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
各R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及び-C(O)Raから独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19部分は結合してオキソ基を形成し；
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。式(V-f)の化合物の一部の実施形態において、残りの基は、式(II)について示した意味を有する。
一部の選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式(V-g)：
Figure 0007474861000022
 で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、
R1は、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、-S(O)2Ra及び-C(O)NRaRbからなる群から選択され；
R2及びR3は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル及び-NRaRbからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRb、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され；
R11は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6フルオロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、-C(O)NRcRb、-S(O)2NRcRb、-S(O)(=NH)Rc、及び-S(O)2Rcからなる群から選択され；
R12、R13、R14及びR15のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及び-NRaRbからなる群から独立して選択され；
残りの基は、式(I)について示した意味を有する。
一部の実施形態において、式(V-g)の化合物は、R11が、フェニル、5若しくは6員の複素環式環、又は5～10員のヘテロアリール環であり、ここで上記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；上記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；上記フェニル環、複素環式環、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C(O)NH2、S(O)2CH3、-CH2NH2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヒドロキシハロアルキル及びC1-4アルコキシC1-4アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、上記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH2又はオキソ(=O)基を形成する、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
一部の選択された実施形態において、表1、表2、又は表3のいずれか1つの化合物が提供される。
望ましい特性を有するHIF-2α阻害剤の同定
本発明は、部分的に、治療に関連する少なくとも1つの特性又は特徴を有するHIF-2αの阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、当技術分野で認められているアッセイ又はモデルを使用することにより同定することが可能であり、その例は本明細書中に記載されている。
同定後に、阻害剤の特性に関するデータ(例えば、薬物動態パラメータ、溶解度または安定性を決定する手段)を提供する技術を使用することにより、候補阻害剤をさらに評価することができる。候補阻害剤の、参照標準(現在の阻害剤の「最高クラス」のものであり得る)との比較は、かかる候補の潜在的な実行可能性(potential viability)を示す。
合成方法
特許請求の範囲の化合物の調製のための一般的な方法
本発明の任意の特定の化合物の最も効率的な調製のため、当業者であれば、フラグメントの結合のタイミング及び順序、並びにフラグメントのいずれかに存在する機能の改変が、任意の所与の化合物の調製において変動し得ることを認識するであろう。本発明の化合物を調製するために様々な方法が用いられており、その一部は実施例において例示される。
プロドラッグ並びに薬物送達及び/又は半減期延長の他の手段
本発明の一部の態様において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で投与される。
治療活性の延長をもたらすため、薬物分子を、送達用の担体を利用するように操作することができる。このような担体は、薬物部分を溶媒-担体混合物中に物理化学的に製剤化して非共有結合様式で使用されるか、又は薬物部分の官能基の1つへの担体試薬の永久共有結合により使用される(一般的には、WO 2015/0202317を参照のこと)。
いくつかの非共有結合的アプローチが好ましい。例として、限定するものではないが、特定の実施形態では、ポリマー担体中への非共有結合的薬物カプセル封入を含むデポー製剤が利用される。このような製剤中では、薬物分子は担体材料と組み合わされ、薬物分子がバルク担体の内部で分散されるように処理される。例としては、注射可能な懸濁液として投与される微粒子ポリマー-薬物凝集体(例えば、Degradex(登録商標) Microspheres (Phosphorex, Inc.))；単回ボーラス注射として投与される、ゲル剤として製剤化されるポリマー-薬物分子凝集体(例えば、Lupron Depot(登録商標)(AbbVie Inc.))；及び担体が薬物を可溶化することができるポリマー物質又は非ポリマー物質であり得るリポソーム製剤(例えば、DepoCyt(登録商標)(Pacira Pharmaceuticals))などが挙げられる。これらの製剤においては、薬物分子の放出は、担体が膨潤した場合又は物理的に劣化した場合に起こり得る。他の例では、化学的分解は、薬物の生物学的環境中への拡散を可能にし；このような化学的分解プロセスは、自己加水分解的であり得るか、又は酵素触媒的であり得る。他の制限の中でも特に、非共有結合的薬物カプセル封入は、無制御な薬物の放出の防止を必要とし、薬物の放出機構の生分解への依存は、患者間変動を引き起こす可能性がある。
特定の実施形態において、小分子及び大分子の両方を含む薬物分子は、永久共有結合を通して担体にコンジュケートされる。水性流体において低い溶解度を示す特定の小分子治療薬は、親水性ポリマーへのコンジュゲーションにより可溶化することが可能であり、その例は、本明細書の他の箇所に記載されている。大分子タンパク質に関しては、半減期延長は、例えば、パルミトイル部分による永久共有結合修飾、及びそれ自体が延長された半減期を有する別のタンパク質(例えば、Albuferon(登録商標))による永久共有結合修飾により達成され得る。一般的に、担体が薬物に共有結合的にコンジュケートされる場合、薬物分子は、低減された生物学的活性を示す。
特定の例において、非共有結合性ポリマー混合物を含むか又は永久共有結合を含む薬物分子のいずれかに関連する制限は、ポリマー担体への薬物の化学的コンジュゲーションのためのプロドラッグアプローチを利用することにより、首尾よく対処することができる。この文脈において、不活性であるか又は薬物部分自体よりも活性の低い治療薬は、活性分子物質へと予測可能に変換される。放出される薬物と比較して低減されたプロドラッグの生物学的活性は、薬物の徐放又は制御放出が望ましい場合に有利である。このような例では、薬物の放出は経時的に起こり、これにより薬物の反復投与、及び頻回投与の必要性が低下する。プロドラッグアプローチは、薬物部分自体が胃腸管において吸収されないか、又は最適な吸収に満たない場合でも有利であり得；これらの例では、プロドラッグは薬物部分の吸収を促進し、その後しばらくして(例えば、初回通過代謝により)切断される。生物学的活性薬物分子は、典型的には、担体部分と薬物分子のヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基との間に形成される一時的結合により、ポリマー担体部分に結合する。
上記のアプローチは、いくつかの制限に関連している。プロドラッグ活性化は、担体と薬物分子間の一時的結合の酵素的切断若しくは非酵素的切断、又はその両方(例えば、酵素的ステップとそれに続く非酵素的修飾)の連続的組み合わせによって起こり得る。酵素フリーなin vitro環境(例えば、緩衝水溶液)においては、エステル又はアミドなどの一時的結合は加水分解を受ける可能性があるが、これに伴う加水分解速度は、治療上有用な範囲の範囲外となるようにし得る。対照的に、in vivo環境においては、典型的にはエステラーゼ又はアミダーゼが存在し、エステラーゼ及びアミダーゼは、2倍から桁違いの、加水分解速度の顕著な触媒的加速を引き起こす可能性がある(例えば、Greenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18)：3857-67を参照のこと)。
本明細書中に記載されるとおり、プロドラッグは、i) 生物学的前駆体(bioprecursor)と、ii) 担体結合プロドラッグとに分類することができる。生物学的前駆体は担体基を含まず、官能基の代謝的生成により活性化される。対照的に、担体結合プロドラッグでは、活性物質は、生理活性物質の官能基における一時的結合を介して担体部分にコンジュケートされる。好ましい官能基は、ヒドロキシル基又はアミノ基である。付着化学(attachment chemistry)及び加水分解条件はいずれも、利用される官能基のタイプによって決まる。担体は、生物学的に不活性であってもよく(例えばPEG)、又はターゲティング特性を有していてもよい(例えば抗体)。担体結合プロドラッグの担体部分の切断により目的の生理活性物質が生じ、生理活性物質の脱保護された官能基の性質は、多くの場合、その生理活性に寄与する。
特許及び科学文献は、一時的結合が不安定なエステル結合である多くの高分子プロドラッグについて記載している。これらの例において、生理活性物質の官能基は、ヒドロキシル基又はカルボン酸のいずれかである(例えば、Cheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14：1007-17を参照のこと)。さらに、多くの場合、生体高分子及び特定の小分子薬物については、担体を生理活性物質のアミノ基(1つ又は複数)(例えば、タンパク質のN-末端又はリジンアミノ基)に結合することが有利である。プロドラッグの調製中、上記のアミノ基は、それらの、ヒドロキシル基又はフェノール基と比較して大きな求核性に起因し、より化学選択的に対処され得る。このことは、特に多種多様な異なる反応性官能基を含むタンパク質及びペプチドに関連し、この場合、非選択的コンジュケート反応は、広範囲の特性決定又は精製を必要とする望ましくない生成物混合物をもたらし、このため、活性部分の反応収率及び治療効率を低下させる。
一般的に、アミド結合は、エステル結合よりも加水分解に対して安定性が高く、アミド結合の切断速度は、担体結合プロドラッグの治療用途については遅すぎる可能性がある。その結果、プロドラッグアミド結合の切断に対して制御を及ぼすために、構造的化学成分を付加することが有利であり得る。担体物質によっても、又は薬物によっても提供されないこれらの付加的な切断制御化学成分は、一般的には「リンカー」と呼ばれる。プロドラッグリンカーは、一時的結合の加水分解速度に大きな影響を与えることが可能であり、リンカーの化学的性質の変化は、多くの場合、特定の特性を生じさせる。標的化放出のための、特定の酵素によるアミン含有生物学的活性部分のプロドラッグ活性化は、リンカーの構造が、対応する内因性酵素により基質として認識される構造モチーフを提示することを必要とする。これらの例において、一時的結合の切断は、酵素により触媒される一段階プロセスで起こる。例えば、シタラビンの酵素的放出は、プロテアーゼであるプラスミンにより影響を受け、その濃度は、様々な種類の腫瘍塊において比較的に高い。
患者間変動は、主要な酵素切断の主な欠点である。酵素レベルは、対象間で顕著に異なり得、酵素的切断によるプロドラッグ活性化の生物学的変動をもたらす。酵素レベルは、投与部位によっても変動し得る(例えば、皮下注射については、身体の特定の領域は他の領域よりも予測可能な治療効果を生じる)。さらに、酵素依存性担体結合プロドラッグについて、薬物動態特性のin vivo-in vitro相関を確立することは困難である。
薬物部分のアミノ基に対する一時的結合を利用する他の担体プロドラッグは、カスケード機構に基づく。カスケード切断は、マスキング基と活性化基との構造的組み合わせからなるリンカー化合物により可能となる。マスキング基は、エステル又はカルバメートなどの第1の一時的結合により活性化基に結合する。活性化基は、第2の一時的結合(例えば、カルバメート)を介して薬物分子のアミノ基に結合する。第2の一時的結合の加水分解に対する安定性又は感受性は、マスキング基の存在又は不存在によって決まる。マスキング基の存在下では、第2の一時的結合は極めて安定しており、薬物分子を治療上有用な速度(therapeutically useful kinetics)で放出する可能性は低く、一方、マスキング基の不存在下ではこの結合は極めて不安定となり、薬物部分の急速な切断及び放出をもたらす。
第1の一時的結合の切断は、カスケード機構における律速段階である。第一段階は、活性化基の分子内転位(例えば、Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42：3657-67に記載されているような1,6-脱離)を誘導することが可能であり、この転位は、第2の一時的結合を、その切断が誘導されるようにさらにより不安定にする。理想的には、第1の一時的結合の切断速度は、所与の治療シナリオにおける薬物分子についての所望の放出速度と同一である。さらに、第2の一時的結合の切断は、その不安定性が、第1の一時的結合の切断により誘導された後に実質的に即時に起こることが望ましい。
別の実施形態は、トリメチルロックラクトン化に基づくポリマーアミノ含有プロドラッグを含む(例えば、Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3)：457-87を参照のこと)。このプロドラッグ系においては、置換o-ヒドロキシフェニル-ジメチルプロピオン酸が、第1の一時的結合としてのエステル基、カーボネート基、又はカルバメート基によりPEGに結合し、第2の一時的結合としてのアミド結合により薬物分子のアミノ基に結合している。薬物放出の律速段階は第1の結合の酵素的切断であり、その後ラクトン化による速いアミド切断が続き、芳香族ラクトン副生成物を放出する。Greenwald et al.により記載されるプロドラッグ系の主な不利点は、一時的結合の切断後の、キノンメチド又は芳香族ラクトンなどの、極めて反応性で且つ潜在的に毒性の芳香族小分子副生成物の放出である。潜在的に毒性の物質が、薬物と1:1の化学量論比で放出され、高いin vivo濃度が推測され得る。
1,6-脱離に基づく芳香族活性化基を含むカスケードプロドラッグの特定の実施形態において、マスキング基は担体から構造的に分離している。これは、ポリマー担体と活性化基との間で安定な結合を用いることで達成することが可能であり、ここで安定な結合はカスケード切断機構に関与しない。担体がマスキング基としての役割を果たさず、活性化基が安定な結合により担体に結合している場合、潜在的に毒性の副生成物(活性化基など)の放出が回避される。活性化基とポリマーの安定な結合もまた、未定義の薬理学を有する薬物-リンカー中間体の放出を抑制する。
前の段落に記載されているアプローチの第1の例は、マンデル酸活性化基に基づくポリマープロドラッグ系を含む(例えば、Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10：2626-34を参照のこと)。このアプローチにおいて、マスキング基は、カルバメート結合により活性化基に結合する。活性化基は、アミド結合を介してポリアクリルアミドポリマーに永久にコンジュケートする。触媒抗体によるマスキング基の酵素的活性化後、マスキング基は環化により切断されて薬物が放出され；活性化基は、薬物放出後も依然としてポリアクリルアミドポリマーに結合する。同様のプロドラッグ系は、マンデル酸活性化基と、酵素的に切断可能なエステル結合マスキング基に基づく(例えば、Lee et al. (2004) Angew Chem 116：1707-10を参照のこと)。
上述のリンカーを使用する場合、1,6-脱離段階は、極めて反応性の高い芳香族中間体を依然として生成する。芳香族部分がポリマー担体に永久に結合したままであるとしても、潜在的に毒性の副生成物又は免疫原性効果を伴う副反応を生じる可能性がある。従って、酵素依存性でなく且つ切断中に反応性芳香族中間体を生成しない脂肪族プロドラッグリンカーを用いてアミン含有活性剤のポリマープロドラッグを形成するためのリンカー技術を生成することが有利である。このような例の1つは、組織型プラスミノーゲン活性化剤及びウロキナーゼにおけるアミノ基の可逆的修飾のために、PEG5000-無水マレイン酸を使用する(例えば、(1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2)：361-65を参照のこと)。マレアミド酸結合の切断による、pH 7.4緩衝液におけるインキュベーション時のPEG-uPAコンジュケートからの機能的酵素の再生は、約6時間の半減期の一次速度論に従う。マレアミド酸結合の不利点は、比較的低いpH値でのコンジュケートの安定性の欠如である。
さらなるアプローチは、N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)グリシンアミド(ビシン)リンカーに基づくPEGカスケードプロドラッグ系を含む(例えば、(2004) J Med Chem 47:726-34を参照のこと)。この系では、2つのPEG担体分子が、一時的結合を介して、薬物分子のアミノ基に結合しているビシン分子に結合する。プロドラッグ活性化における第1のステップは、両PEG担体分子をビシン活性化基のヒドロキシ基と結合する第1の一時的結合の酵素的切断を含む。PEGとビシンとの間の様々な結合は、様々なプロドラッグ活性化速度を生じさせる。プロドラッグ活性化における第2のステップは、ビシン活性化基を薬物分子のアミノ基に結合する第2の一時的結合の切断を含む。この系の不利点は、この第2の一時的なビシンアミド結合の加水分解速度が遅いことであり、これにより、ネイティブな親薬物分子と比較して異なる薬物動態学的特性、免疫学的特性、毒性特性及び薬力学的特性を示し得る、ビシン修飾プロドラッグ中間体の放出が生じる。
特定の実施形態において、酵素又は生体輸送系の基質であるため、ジペプチドが、標的化輸送又は標的化される輸送のためのプロドラッグ開発のために利用される。ジペプチドプロドラッグ形成のための非酵素的経路、すなわち、分子内環化を受けて対応するジケトピペラジン(DKP)を形成し活性薬物を放出する能力については、明確に定義されていない。
一部の実施形態において、ジペプチドは、薬物であるパラセタモールのジペプチドエステルについて記載されているとおり、エステル結合を介して薬物部分に結合する(Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett)。この例において、環化反応は、エステル炭素原子上へのペプチドのN末端アミンの求核攻撃によりテトラヘドラル中間体を形成し、その後アミンから脱離基オキシアニオンへプロトン移動し、それと同時にペプチド結合が形成されて環状DKP生成物と遊離薬物を得ることからなる。この方法は、in vitroではヒドロキシル含有薬物に適用可能であるが、対応するジペプチドエステルが緩衝液中におけるよりもかなり速い速度でパラセタモールを放出したため、in vivoではエステル結合の酵素的加水分解と競合することが見いだされている(Gomes et al. (分子 12(2007) 2484-2506)。ジペプチドベースのプロドラッグのペプチダーゼに対する感受性は、ジペプチドモチーフ中に少なくとも1つの非天然アミノ酸を組み込むことによって対処することができる。しかしながら、エステル結合を切断することができる内在性酵素はペプチダーゼに限定されるものではなく、そして、このようなプロドラッグ切断の酵素依存性は、依然として予測不可能なin vivo性能をもたらす。
一部の実施形態では、DKPプロドラッグ中に酵素依存性が意図的に組み込まれており、例えば、ジペプチドエステルプロドラッグがジペプチドのアミノ末端でホルミル化され、酵素的脱ホルミル化を用いてジケトピペラジン形成を開始し、続いてエステル-ジペプチド結合を切断し、その後薬物分子を放出する(例えば、USP 7,163,923を参照のこと)。さらなる例として、オクタペプチドが、エステル結合によりビンブラスチンの4-ヒドロキシル基に結合され、特異的酵素によるN末端ヘキサペプチドの除去の後、DKP形成によるエステル結合切断を受ける(Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15を参照のこと)。
DKP形成反応の範囲は、アミドプロドラッグにまで及ぶ。例として、米国特許第5,952,294号は、シタラビンのジペプチジルアミドプロドラッグについて、ジケトピペラジン形成を用いるプロドラッグ活性化について記載している。この例では、ジペプチドのカルボニルとシタラビンの芳香族アミノ基との間に一時的結合が形成される。しかしながら、このようなコンジュケートについては、担体又は他の半減期延長部分又は官能基が存在しないため、徐放効果が達成され得る可能性は低い。
ジペプチド伸長のジケトピペラジン形成を介してペプチドを放出することができるGLP-1などの、生理活性ペプチドを含むジペプチドプロドラッグも記載されている(例えば、WO 2009/099763を参照のこと)。生理活性ペプチド部分は、生理活性ペプチドの延長された循環(extended circulation)を達成するために、そのアミノ酸側鎖残基の1つの上にさらなるPEG鎖を含み得る。しかし、このアプローチは、いくつかの著しい不利点を伴う。第1に、PEG鎖は、その生理活性を損なうことなくペプチドに結合していなくてはならず、これは、多くのペプチド系生理活性剤については達成が困難であり得る。第2に、ペグ化ペプチドはそれ自体が生理活性であるため、そのジペプチドのプロ部分はペプチドの生理活性に影響を与え、その受容体結合特性に悪影響を及ぼす可能性がある。
本発明の化合物と共に使用し得る特定の例示的技術としては、ProLynx(カリフォルニア州、サンフランシスコ)及びAscendis Pharma(カリフォルニア州、パロアルト)により開発されたものなどが挙げられる。ProLynxのテクノロジープラットフォームは、異なる速度で切断するように予めプログラムされた新規リンカーのセットを利用して、循環している半固体高分子コンジュゲートからの、小分子及びペプチドの制御された予測可能な持続放出を可能とする。この技術は、数週間～数ヶ月間の、治療薬の所望の定常状態血清レベルの維持を可能にする。
Ascendisのテクノロジープラットフォームは、プロドラッグの利点と徐放技術の利点とを組み合わせて、小分子及びペプチドの特性を高める。循環中に、専用の(proprietary)プロドラッグは、生理学的pH及び温度条件により決定される所定の速度で未修飾の活性な親治療薬を放出する。治療薬はその未修飾形態で放出されるため、元の作用機序を保持する。
阻害剤特性を高めるための修飾
多くの場合、本明細書中に開示される治療法の1つ以上の(one of more)物理的特性及び/又はそれらの投与方法を改善することが有利であり、必須である場合もある。物理的特性の改善としては、例えば、水溶解度、バイオアベイラビリティ、血清半減期、及び/又は治療的半減期を高める方法、及び/又は生物学的活性を調節する方法などが挙げられる。
当技術分野で公知の修飾としては、ペグ化、Fc融合、及びアルブミン融合などが挙げられる。このような修飾は、一般的には高分子剤(例えば、ポリペプチド)に関連するが、最近では、特定の小分子に関して評価されている。例として、Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)は、免疫グロブリンFcドメインにコンジュケートしたアデノシン2a受容体の小分子アゴニストについて記載している。この小分子Fcコンジュケートは、強力なFc受容体とアデノシン2a受容体との相互作用を保持し、コンジュケートしていない小分子と比較して優れた特性を示した。小分子治療薬に対するPEG分子の共有結合についても記載されている(Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。
他の公知の修飾としては、薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、及び毒性プロファイルを改善するための重水素化などが挙げられる。重水素の原子質量が大きいため、炭素-重水素結合の切断は、炭素-水素結合よりも多くのエネルギーを必要とする。これらのより強い結合は壊すのがより困難であるため、薬物代謝の速度は非重水素化形態と比較して遅く、これが投薬頻度の低減を可能とし、毒性をさらに低下させ得る(Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6):493-494；Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2):8-22)。
治療的使用及び予防的使用
本発明は、広範囲の疾患、障害及び/若しくは状態、並びに/又はそれらの症状の治療又は予防における本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤の使用を想定する。特定の使用が、本明細書中以降に詳細に記載されるが、本発明はそれらに限定されないことを理解されたい。さらに、特定の疾患、障害及び状態の一般的なカテゴリーが本明細書中以降に示されるが、上記の疾患、障害及び状態のうちの一部が2つ以上のカテゴリーのメンバーであり、その他の疾患、障害及び状態が開示されるカテゴリーのいずれかのメンバーでもなくてもよい。
一部の実施形態において、本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤は、HIF-2α媒介性調節不全の進行を、逆転させ、停止させ又は遅らせるために有効な量で投与される。
一実施形態において、患者は、患者のHIF-2a発現レベルに基づき、本明細書中に記載される治療のために選択される。一部の実施形態において、患者は、患者の腫瘍におけるHIF-2a発現に基づき、本明細書中に記載される治療のために選択される。さらに別の実施形態において、患者は、VHL変異の存在又は不存在に基づいて、本明細書中に記載される治療のために選択される。
腫瘍学(Oncology)-関連障害。本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤は、がん、例えば、子宮、子宮頸部、乳房、前立腺(転移性去勢抵抗性前立腺がんなど)、精巣、胃腸管(例えば、食道、中咽頭、胃、小腸又は大腸、結腸又は直腸)、腎臓、腎細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、胆管、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳(例えば、神経膠腫)、神経節、中枢神経系(CNS)及び末梢神経系(PNS)のがん、及び、造血系及び免疫系(例えば、脾臓又は胸腺)のがんなどの、増殖性の状態又は障害を治療又は予防するために使用することができる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休眠腫瘍、ウイルス誘発性がん(例えば、上皮細胞がん、内皮細胞がん、扁平上皮がん、及びパピローマウイルス)、腺がん、リンパ腫、がん腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形がん腫、化学的に誘発されたがん、転移、及び血管新生などの、他のがん関連疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法も提供する。特定の実施形態において、腫瘍又はがんは、結腸がん、卵巣がん、乳がん、黒色腫、肺がん、膠芽細胞腫、又は白血病である。がん関連の疾患、障害及び状態という用語(1つ又は複数)の使用は、がんに直接的又は間接的に関連する状態を広く指すことを意味し、例えば、血管新生及び異形成などの前がん状態を含む。
特定の実施形態において、がんは転移性であり得るか若しくは転移性になるリスクを有する場合があり、又はびまん性組織中で生じ得、例えば血液又は骨髄のがん(例えば、白血病)などが挙げられる。
一部の実施形態において、本発明は、HIF-α阻害剤及び少なくとも1種のさらなる治療薬又は診断薬により増殖性状態、がん、腫瘍、又は前がん状態を治療するための方法を提供し、その例は、本明細書の他の箇所に示される。
一部の実施形態において、疾患又は障害はVHL関連であり、例えば、VHL関連腎細胞がんである。
鉄過剰症。一実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、鉄過剰症の治療において有用であり得る。鉄過剰症は、一次性鉄過剰症であってもよく、又は二次性鉄過剰症であってもよい。一実施形態において、鉄過剰症はヘモクロマトーシスであり得る。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、例えば、真性多血症などの多血症の治療において有用であり得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、Pacak-Zhuang症候群の治療において有用であり得る。さらに別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、赤血球増加症を治療するために有用であり得る。
免疫及び炎症に関連する障害。本発明の化合物及び組成物で治療又は予防することができる免疫及び炎症に関連する疾患、障害、及び状態の非限定的なリストとしては、関節炎(例えば、関節リウマチ)、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、手術合併症(例えば、炎症性サイトカインが治癒を妨げる場合)、貧血、及び線維筋痛症などが挙げられる。慢性炎症に関連し得る他の疾患及び障害としては、アルツハイマー病、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性接触性皮膚炎、及び他の湿疹、全身性硬化症、移植、及び多発性硬化症などが挙げられる。
本開示の特定の実施形態において、HIF-2α阻害剤は、アジュバント活性を提供することにより抗原に対する免疫応答を増加又は増強するために使用される。特定の実施形態において、抗原又はワクチンに対する免疫応答を延長するため、少なくとも1種の抗原又はワクチンが、少なくとも1種の本発明のHIF-2α阻害剤と組み合わせて対象に投与される。少なくとも1種の抗原剤又はワクチン成分、例えば、限定するものではないが、ウイルス、細菌及び真菌、又はそれらの一部分、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、及び核酸ワクチンなどを、少なくとも1種の本発明のHIF-2α阻害剤と組み合わせて含む治療用組成物も提供される。
一部の実施形態において、本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤を免疫抑制剤と組み合わせて、免疫エフェクター細胞の数を低下させることができる。
他の障害。本発明の実施形態は、少なくともある程度のHIF-2α阻害から利益を受け得る任意の他の障害の治療又は予防のための、本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤の対象への投与について想定する。このような疾患、障害及び状態としては、例えば、心血管障害(例えば、心虚血又は肺動脈高血圧)、及び代謝障害(例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満)などが挙げられる。
医薬組成物
本発明のHIF-2α阻害剤は、対象に対する投与に好適な組成物の形態であり得る。一般的に、このような組成物は、HIF-2α阻害剤(1種又は複数種)と、1種以上の薬学的に許容される又は生理学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを含む「医薬組成物」である。特定の実施形態において、HIF-2α阻害剤は、治療上許容される量で存在する。上記の医薬組成物は本発明の方法で使用することが可能であり；従って、例えば、上記医薬組成物は、本明細書中に記載される治療法及び予防法並びに使用を実施するために、ex vivo又はin vivoで対象に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、意図される投与方法又は投与経路に適合するように製剤化することが可能であり；例示的な投与経路は、本明細書中に示される。さらに、本医薬組成物は、本発明により想定される疾患、障害及び状態を治療又は予防するために、本明細書中に記載される他の治療活性剤(therapeutically active agent)又は化合物と組み合わせて使用することができる。
有効成分(例えば、HIF-2α機能の阻害剤)を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤、溶液剤、マイクロビーズ剤、又はエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することが可能であり、このような組成物は、薬学的に洗練され(pharmaceutically elegant)且つ味の良い調製物を提供するために、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤などの1種以上の薬剤を含有し得る。錠剤、カプセル剤などは、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。
経口投与に適した錠剤、カプセル剤などは、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるための公知技術によりコーティングされ、これにより持続作用を提供することもできる。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を用いることができる。またこれらを、当技術分野で公知の技術によりコーティングして、制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。さらなる薬剤としては、投与される組成物の送達を制御するための、生分解性若しくは生体適合性の粒子又はポリマー物質、例えばポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、エチレン-ビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミンサルフェート、又はラクチド/グリコリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリドコポリマー、又はエチレンビニルアセテートコポリマーなどが挙げられる。例えば、経口剤は、コアセルベーション技術により若しくは界面重合により、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン-マイクロカプセル若しくはポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルのそれぞれの使用により調製されるマイクロカプセル中に封入することも可能であり、又はコロイド薬物送達系中に封入することもできる。コロイド分散系としては、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ、並びに脂質ベースの系、例えば水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、及びリポソームなどが挙げられる。上記の製剤の調製のための方法は、当業者には明らかである。
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、若しくは微結晶性セルロースと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、又は有効成分が水若しくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
水性懸濁剤は、活性物質(active material)を、それらの製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば、天然ホスファチド(例えば、レシチン)、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールの場合)、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。水性懸濁剤は、1種以上の保存剤も含有し得る。
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油中で、又は流動パラフィンなどの鉱油中で懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。味の良い経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤及び香味剤を添加してもよい。
水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末剤及び顆粒剤は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1種以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、本明細書中に例示される。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム；天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸から誘導されるエステル又は部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノレエート；並びに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノレエートであり得る。
医薬組成物は、典型的には、本発明により想定される治療有効量のHIF-2α阻害剤と、1種以上の薬学的及び生理学的に許容される製剤とを含む。好適な薬学的に許容される又は生理学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤としては、限定するものではないが、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート)、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、及び/又はアジュバントなどが挙げられる。例えば、好適なビヒクルは、生理食塩水溶液又はクエン酸緩衝生理食塩水であり得、場合により非経口投与用医薬組成物において一般的な他の材料が補充される。中性緩衝生理食塩水、又は血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらなる例示的ビヒクルである。当業者であれば、本明細書中で想定される医薬組成物及び剤形において使用することができる様々な緩衝剤を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤としては、限定するものではないが、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物などが挙げられる。例として、緩衝剤成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩などの水溶性物質であり得る。許容される緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝剤、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、及びN-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-アミノプロパンスルホン酸(TAPS)などが挙げられる。
医薬組成物が製剤化された後、それは、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤、エマルション剤、固形剤、又は乾燥粉末剤若しくは凍結乾燥粉末剤として、滅菌バイアル中で保存することができる。このような製剤は、即時使用可能な形態、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥形態、使用前に希釈を必要とする液体形態、又は他の許容される形態のいずれかで保存することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、使い捨て容器(例えば、使い捨てバイアル、アンプル、シリンジ、又は自己注射器(例えば、EpiPen(登録商標)と類似のもの))で提供されるが、他の実施形態では、複数回使用容器(例えば、複数回使用バイアル)で提供される。
製剤は、急速な分解又は身体からの排出から組成物を保護するための担体、例えば、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達システムなどの制御放出製剤なども含み得る。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートなどの時間遅延材料は、単独で、又はワックスと組み合わせて用いることができる。任意の薬物送達装置を使用してHIF-2α阻害剤を送達することが可能であり、例えば留置剤(implant)(例えば、留置可能ポンプ)及びカテーテル系、低速注入ポンプ及びデバイスなどが挙げられ、これらは全て当業者に周知である。
本明細書中に開示されるHIF-2α阻害剤を所定の期間にわたって放出するために、一般的には皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射を利用することもできる。デポー注射は、通常は、固体ベース又は油ベースのいずれかであり、一般的には、本明細書中に示される製剤成分の少なくとも1つを含む。
医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性懸濁剤又は油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、本明細書中で言及される好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知技術に従って製剤化することができる。この滅菌の注射可能な調製物は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。利用し得る許容可能な希釈剤、溶媒及び分散媒としては、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL(商標)(BASF、ニュージャージー州、パーシッパニー)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)並びにそれらの好適な混合物などが挙げられる。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁媒として従来利用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの任意の無菌の不揮発油を利用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において利用される。吸収を遅らせる薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン)を含めることにより、特定の注射用製剤の持続的な吸収を達成することができる。
本発明は、直腸投与用の坐剤の形態でのHIF-2α阻害剤の投与を想定する。
坐剤は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することが可能であり、このため直腸中で溶けて薬物を放出する。このような物質としては、限定するものではないが、ココアバター及びポリエチレングリコールなどが挙げられる。
本発明により想定されるHIF-2α阻害剤は、現在知られているか又は将来開発される任意の他の好適な医薬組成物(例えば、鼻用の又は吸入使用のためのスプレー)の形態であり得る。
投与経路
本発明は、HIF-2α阻害剤及びその組成物の、任意の適切な様式での投与を想定する。好適な投与経路としては、経口、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射又は留置剤)、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内(実質内及び脳室内)、鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所(例えば、経皮)、頬側、及び吸入などが挙げられる。本明細書中に開示されるHIF-2α阻害剤を所定の期間にわたって放出するために、一般的には皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射を利用してもよい。
本発明の特定の実施形態は、経口投与を想定する。
併用療法(Combination Therapy)
本発明は、HIF-2α阻害剤の、単独の又は1種以上の活性治療薬と組み合わせた使用を想定する。さらなる活性治療薬は、小化学分子；高分子、例えばタンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、DNA、RNA、若しくはかかる高分子の断片；又は細胞療法若しくは遺伝子治療であり得る。併用療法は、異なってはいるが相補的な作用機序を標的とすることが可能であり、これにより基礎疾患、障害、又は状態に対して相乗的な治療効果若しくは予防効果を与えることができる。さらに又はあるいは、併用療法は、1種以上の薬剤の減量を可能にし、これにより、1種以上の薬剤に伴う有害作用を改善し、低減し又は除去する。
このような併用療法における活性治療薬は、単一の組成物として製剤化することも可能であり、又は別個の組成物として製剤化することもできる。別々に投与する場合、その組み合わせ物(combination)における各治療薬は、同時に若しくはほぼ同時に投与することも可能であり、又は異なる時間に投与することもできる。さらに、患者の治療過程の間に、治療薬は、それらの投与形態が異なる場合でも(例えば、経口カプセル投与と静脈内投与)「組み合わせて」投与され、これらは、異なる投薬間隔で投与され、一方の治療薬は一定の投与レジメンに従って投与されるが、他方は漸増、漸減、又は中止されるか、あるいは上記組み合わせ物における各治療薬が独立して漸増され、漸減され、用量を増加若しくは低減されるか、又は中止され及び/若しくは再開する。上記の組み合わせ物が別個の組成物として製剤化される場合、一部の実施形態において、別個の組成物は、キット中で一緒に提供される。
一部の実施形態において、さらなる治療薬は免疫調節剤である。本発明において使用し得る好適な免疫調節剤としては、CD40L、B7、及びB7RP1；刺激受容体に対する活性化モノクローナル抗体(mAbs)、例えば抗CD40、抗CD38、抗ICOS、及び4-IBBリガンド；樹状細胞抗原負荷(in vitro又はin vivo)；抗がんワクチン、例えば樹状細胞がんワクチン；サイトカイン/ケモカイン、例えばIL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13、及び抗IL-10；細菌リポ多糖(LPS)；インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)阻害剤及び免疫刺激オリゴヌクレオチドなどが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の腫瘍抑制のための方法であって、本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤をシグナル伝達阻害剤(STI)と組み合わせて投与し、腫瘍増殖の相加的な又は相乗的な抑制を達成することを含む、上記方法を提供する。本明細書中で使用される「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路における1つ以上のステップを選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤(STI)としては、例えば、(i) bcr/ablキナーゼ阻害剤(例えば、GLEEVEC(登録商標))；(ii) 上皮成長因子(EGF)受容体阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤及び抗体など；(iii) her-2/neu受容体阻害剤(例えば、HERCEPTIN(登録商標))；(iv) Aktファミリーキナーゼ又はAkt経路の阻害剤(例えば、Trop2阻害剤又はラパマイシン)；(v) 細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、フラボピリドール)；及び(vi) ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤などが挙げられる。免疫調節に関与する薬剤は、がん患者における腫瘍増殖の抑制のために、本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
一部の実施形態において、さらなる治療薬は化学療法剤である。化学療法剤の例としては、限定するものではないが、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート類、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ(uredopa)；エチレンイミン類及びメチルアメラミン類、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素類、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポマリドミド、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、ロイコボリンを併用する又は併用しないメトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート(edatraxate)；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ara-C)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル及びドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金及び白金配位錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン；ビンブラスチン；エトポシド(VP-16)；イフォスファミド；マイトマイシンC；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸塩；CPT11；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)；レチノイン酸；エスペラミシン類；カペシタビン；アントラサイクリン類；アルギナーゼ阻害剤(PCT/US2019/020507を参照のこと)及び、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体などが挙げられる。
化学療法剤としては、腫瘍に対するホルモン作用を調節するか又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、及びトレミフェンなど；並びに、抗アンドロゲン薬、例えば、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；並びに、上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体なども挙げられる。特定の実施形態において、併用療法は、1種以上の化学療法剤を含む化学療法レジメンを含む。特定の実施形態において、併用療法は、ホルモン又は関連のホルモン剤の投与を含む。
HIF-2α阻害剤と組み合わせて使用することができるさらなる治療法としては、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素との複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、又は抗原提示細胞(例えば、樹状細胞療法)(このような抗原提示細胞を刺激するために使用されるTLRアゴニストを含む)が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞をがん患者に投与する新規且つ有望な形態の個別免疫療法である養子細胞療法と組み合わせた、本明細書中に記載される化合物の使用を想定する。養子細胞療法は、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)を発現するように操作された腫瘍浸潤リンパ球(TIL)及びT細胞を用いて探索されている。養子細胞療法は、一般的に、個体からT細胞を収集すること、それらのT細胞を、特定の抗原を標的とするか又はそれらの抗腫瘍効果を増強するように遺伝子組み換えすること、それらを十分な数まで増幅させること、遺伝子組み換えT細胞をがん患者に注入することを含む。T細胞は、増殖された細胞が後で再注入される患者から(例えば、自家で)収集することも可能であり、又はドナー患者から(例えば、同種異系で)収集することもできる。
特定の実施形態において、本発明は、遺伝子発現をサイレンシングするためのRNA干渉ベースの治療法と組み合わせた、本明細書中に記載される化合物の使用を想定する。RNAiは、比較的長い二本鎖RNAの、低分子干渉RNA(siRNA)への切断により開始する。siRNAの一本の鎖がRNA誘発性サイレンシング複合体(RISC)として知られるリボ核タンパク質複合体中に組み込まれ、その後この複合体を使用して、組み込まれたsiRNA鎖に対して少なくとも部分的に相補的なmRNA分子を同定する。RISCは、上記mRNAに結合することが可能であるか又は上記mRNAを切断することが可能であり、そのいずれもが翻訳を阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、アデノシンのレベルを調節する薬剤と組み合わせた、本明細書中に記載される化合物の使用を想定する。このような治療薬は、ATPからアデノシンへの変換を触媒するエクトヌクレオチドに対して作用することが可能であり、例えば、ATPをADPに、ADPをAMPに加水分解するエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(ENTPD1、CD39又は分化抗原群39としても知られる)、及びAMPをアデノシンに変換する5'-ヌクレオチダーゼ、エクト(NT5E又は5NT、CD73又は分化抗原群73としても知られる)などが挙げられる。CD39及びCD73の酵素活性は、様々な細胞(例えば、免疫細胞)に送達されるプリン作動性シグナルの持続時間、大きさ、及び化学的性質の調整(calibrating)において戦略的な役割を果たす。これらの酵素活性の変更は、いくつかの病態生理学的事象、例えばがん、自己免疫疾患、感染症、アテローム性動脈硬化症、及び虚血再灌流傷害などの経過を変化させるか、又はそれらの転帰を決定することが可能であり、これらのエクト酵素が、様々な障害に対応するための新規な治療標的となることを示唆している。一実施形態において、CD73阻害剤は、WO2017/120508、WO2018/067424、WO2018/094148、及びWO2020/046813に記載されているものである。別の実施形態において、CD73阻害剤は、AB680である。
あるいは、このような治療薬は、アデノシン2受容体(A2R)アンタゴニストであり得る。アデノシンは、4つの異なるGタンパク質共役型受容体：A1R、A2aR、A2bR、及びA3Rに結合しこれらを活性化することができる。T細胞、ナチュラルキラー細胞及び、樹状細胞のような骨髄細胞上で発現されるA2aR受容体に対するアデノシンの結合は、サイクリックAMPの細胞内レベルの増加並びにこのような細胞の成熟及び/又は活性化の障害をもたらす。このプロセスは、がん細胞に対する免疫系の活性化を著しく損う。さらに、A2ARは、抗炎症性サイトカインの選択的増強、PD-1及びCTLA-4のアップレギュレーションの促進、LAG-3及びFoxp3+制御性T細胞の生成の促進、並びに制御性T細胞の阻害の媒介に関与している。PD-1、CTLA-4及び他の免疫チェックポイントは、本明細書中でさらに論じられる。本明細書中に記載される組み合わせ物にA2Rアンタゴニストを組み合わせると、それらの異なる作用機序を考慮して少なくとも相加的な効果を提供することができる。一実施形態において、本発明は、WO2018/136700、WO2018/204661、WO2018/213377、又はWO2020/023846に記載されているアデノシン受容体アンタゴニストとの組み合わせ物を想定する。別の施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはAB928である。
特定の実施形態において、本発明は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)、特にPI3Kγアイソフォームの阻害剤と組み合わせた本明細書中に記載される化合物の使用を想定する。PI3Kγ阻害剤は、骨髄細胞の調節を通して、例えば、抑制性骨髄細胞を阻害して免疫抑制性腫瘍浸潤性マクロファージを弱めることにより、又はマクロファージ及び樹状細胞を刺激して効果的なT細胞応答に寄与するサイトカインを作製し、がんの発達及び拡散を抑制することによって、抗がん免疫応答を刺激することができる。PI3Kγ阻害剤としては、PCT/US2020/035920に記載されているものなどが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、炎症誘発性免疫機能不全、腫瘍免疫回避、感染性疾患の免疫抑制及び免疫病理の原因であるか又はそれらに関与していることが示されているアルギナーゼの阻害剤と組み合わせた、本明細書中に記載される化合物の使用を想定する。例示的なアルギナーゼ化合物は、例えば、PCT/US2019/020507及びWO/2020/102646において見いだされる。
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、本明細書中に記載されるHIF-2α機能の阻害剤の使用を想定する。
全てのがんに特徴的な途方もない数の遺伝子変化及びエピジェネティックな変化は、腫瘍細胞をそれらの正常な対応物と区別するために免疫系が使用することができる多様な抗原を提供する。T細胞の場合、T細胞受容体(TCR)による抗原認識を通して開始される応答の最大振幅(例えば、サイトカイン産生又は増殖のレベル)及び質(例えば、サイトカイン産生のパターンなどの生成された免疫応答のタイプ)は、共刺激シグナルと阻害シグナルとの間のバランスにより調節される(免疫チェックポイント)。正常な生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防(すなわち、自己寛容の維持)のために重要であり、また免疫系が病原性感染に応答している場合には、損傷からの組織の保護のためにも重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、腫瘍により、重大な免疫耐性機構として調節不全にされる可能性がある。
T細胞は、i) それらの、全ての細胞内コンパートメント中のタンパク質に由来するペプチドの選択的認識に関する能力；ii) それらの、抗原発現細胞を直接認識して死滅させる能力(細胞傷害性Tリンパ球(CTL)としても知られるCD8+エフェクターT細胞による)；及びiii) それらの、適応性エフェクター機構及び先天性エフェクター機構を統合するCD4+ヘルパーT細胞による多様な免疫応答を調整する能力により、内因性抗腫瘍免疫を治療的に操作するための努力の主な焦点であった。
臨床の場では、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントのブロックが、ヒトのがん治療薬における有望なアプローチであることが示されている。
T細胞媒介性免疫は複数の連続ステップを含み、それらのステップのそれぞれは、応答を最適化するために刺激シグナルと阻害シグナルとを平衡化することによって調節される。免疫応答におけるほぼ全ての阻害シグナルは、最終的には細胞内シグナル伝達経路を調節するが、その多くは膜受容体を介して開始され、それらのリガンドは、膜結合しているか又は膜可溶性であるかのいずれかである(サイトカイン)。T細胞活性化を調節する共刺激性の受容体及びリガンド並びに阻害性の受容体及びリガンドは、多くの場合、正常組織と比較してがんにおいては過剰発現されないが、組織中でT細胞エフェクター機能を調節する阻害性のリガンド及び受容体は、腫瘍細胞上で又は腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞上では、一般的には過剰発現される。可溶性及び膜結合性の受容体-リガンド免疫チェックポイントの機能は、アゴニスト抗体(共刺激経路の場合)又はアンタゴニスト抗体(阻害経路の場合)を用いて調節することができる。したがって、がん療法について現在承認されている大部分の抗体とは対照的に、免疫チェックポイントをブロックする抗体は、内因性抗腫瘍活性を高めるために、腫瘍細胞を直接標的とはしないがリンパ球受容体又はそれらのリガンドを標的とする[Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照のこと]。
その一部が、ブロックの候補である様々なタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされる免疫チェックポイント(リガンド及び受容体)の例としては、PD1(プログラム細胞死タンパク質1)；PD-L1(PD1リガンド)；BTLA(B及びTリンパ球アテニュエーター)；CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4)；TIM3(T細胞膜タンパク質3)；LAG3(リンパ球活性化遺伝子3)；TIGIT(Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)；並びに、構造的特徴に基づいて：i) キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、及びii) C型レクチン受容体(II型膜貫通受容体ファミリーのメンバー)の2つのクラスに分けることができるキラー阻害性受容体などが挙げられる。受容体(例えば、2B4(CD244としても知られている)受容体)及びリガンド(例えば、B7-H3(CD276としても知られている)及びB7-H4(B7-S1、B7x及びVCTN1としても知られる)のような特定のB7ファミリー阻害性リガンド)の両方を含む、他の明確に定義されていない免疫チェックポイントは、文献に記載されている[Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12：252-64を参照のこと]。
本発明は、上述の免疫チェックポイント受容体及びリガンド並びに未報告の免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤と組み合わせた、本明細書中に記載されるHIF-2α機能の阻害剤の使用を想定する。現在、免疫チェックポイントの特定のモジュレーターが承認されており、多くの他のモジュレーターは開発中である。完全ヒト化CTLA4モノクローナル抗体のイピリムマブ(YERVOY(登録商標)；Bristol-Myers Squibb)は、2011年に黒色腫の治療のために承認を受けたときに、米国において規制当局の承認を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。CTLA4及び抗体(CTLA4-Ig；アバタセプト(abatcept)(ORENCIA(登録商標)；Bristol-Myers Squibb))を含む融合タンパク質は関節リウマチの治療のために使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタインバーウイルスに感作された腎臓移植患者において有効であることが示されている。規制当局の承認を受けた次のクラスの免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1並びにそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2に対する阻害剤であった。承認された抗PD1抗体としては、扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮がんなどの様々ながんに対する、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)；Bristol-Myers Squibb)及びペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)；Merck)が挙げられる。承認された抗PD-L1抗体としては、特定のがん、例えば尿路上皮がんなどに対する、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標)、EMD Serono & Pfizer)、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標)；Roche/Genentech)、及びデュルバルマブ(IMFINZI(登録商標)；AstraZeneca)などが挙げられる。TIGIT又はそのリガンドのCD155及びCD112を標的とする承認治療薬は存在しないが、開発中の治療薬としては、BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)、MTIG7192A/RG6058(Roche/Genentech)、ドムバナリマブ(AB154)、及びOMP-31M32(OncoMed)などが挙げられる。本明細書中で提供される幾つかの組み合わせ物において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ及びジンベレリマブから選択される。別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ブジガリマブ、BI-754091、コシベリマブ、及びスパルタリズマブから選択される。
本発明の一態様において、特許請求されるHIF-2α阻害剤は、T細胞上の(i) 刺激性(共刺激性を含む)受容体のアゴニスト又は(ii) 抑制性(共抑制性を含む)シグナルのアンタゴニスト(両方とも抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす)である、がん免疫療法薬と組み合わせられる。特定の刺激性分子及び抑制性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激性受容体又は共抑制性受容体に結合する膜結合リガンドの1つの重要なファミリーはB7ファミリーであり、このファミリーは、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、B7-H6、及びB7-H7(HHLA2)を含む。共刺激性受容体又は共抑制性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族TNF受容体ファミリーメンバーに結合する分子のTNFファミリーであり、このファミリーは、CD40及びCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンa/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、リンホトキシンa 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRを含む。
別の態様において、がん免疫療法薬は、T細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF、及び他の免疫抑制性サイトカイン)、又は免疫応答を刺激するためにT細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一態様において、T細胞応答は、開示されるHIF-2α阻害剤と、(i) T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、及びTIM-4など、並びに/又は(ii) T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばB7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及びCD2のうちの1つ以上との組み合わせ物により刺激することができる。がんの治療のために本発明のHIF-2α阻害剤と組み合わせることができる他の薬剤としては、NK細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト又はNK細胞上の活性化受容体のアゴニストなどが挙げられる。例えば、本明細書中の化合物は、KIRのアンタゴニスト、例えば、リリルマブと組み合わせることができる。別の例として、本明細書中に記載される化合物は、レンバチニブ又はカボザンチニブと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに他の薬剤としては、マクロファージ又は単球を阻害するか又は枯渇させる薬剤などが挙げられ、例えば、限定するものではないが、CSF-1Rアンタゴニスト、例えば、RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)又はFPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体などが挙げられる。
別の態様において、開示されるHIF-2α阻害剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト作用剤(agonistic agent)、抑制性受容体であるアンタゴニストを介してシグナル伝達を減弱させるブロック剤、並びに抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増大させる1種以上の薬剤、腫瘍微小環境内の別々の免疫抑制経路を克服する(例えば、抑制性受容体の関与(例えば、PD-L1/PD-1相互作用)をブロックする、制御性T細胞(Treg)を(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)を用いて、又はex vivoでの抗CD25ビーズ枯渇により)枯渇させるか又は抑制する、あるいはT細胞アネルギー又は消耗を逆転/防止する)薬剤、並びに腫瘍部位において自然免疫の活性化及び/又は炎症を引き起こす薬剤のうちの1つ以上と共に使用することができる。
一態様において、がん免疫療法薬は、CTLA-4アンタゴニスト、例えば拮抗性CTLA-4抗体である。好適なCTLA-4抗体としては、例えば、YERVOY(イピリムマブ)又はトレメリムマブなどが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、PD-1アンタゴニスト、例えば拮抗性PD-1抗体である。好適なPD-1抗体としては、例えば、OPDIVO(登録商標)(ニボルマブ)、KEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)、又はMEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)などが挙げられる。がん免疫療法薬としては、ピジリズマブ(CT-011)も挙げられるが、そのPD-1結合に対する特異性は疑問視されている。PD-1受容体を標的とする別のアプローチは、AMP-224と呼ばれる、IgG1のFc部分に融合したPD-L2(B7-DC)の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質である。別の実施形態において、上記薬剤は、ジンベレリマブである。
別の態様において、がん免疫療法薬は、PD-L1アンタゴニスト、例えば、拮抗性PD-L1抗体である。好適なPD-L1抗体としては、例えば、TECENTRIQ(登録商標)(アテゾリズマブ；MPDL3280A；WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)、及びMSB0010718C(WO2013/79174)などが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、LAG-3アンタゴニスト、例えば、拮抗性LAG-3抗体である。好適なLAG3抗体としては、例えば、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、又はIMP-731若しくはIMP-321(WO08/132601、WO09/44273)などが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、CD137(4-1BB)アゴニスト、例えば、作動性CD137抗体である。好適なCD137抗体としては、例えば、ウレルマブ及びPF-05082566(WO12/32433)などが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、GITRアゴニスト、例えば、作動性GITR抗体である。好適なGITR抗体としては、例えば、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)及びMK-4166(WO11/028683)などが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、OX40アゴニスト、例えば、作動性OX40抗体である。好適なOX40抗体としては、例えば、MEDI-6383又はMEDI-6469などが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、OX40Lアンタゴニスト、例えば、拮抗性OX40抗体である。好適なOX40Lアンタゴニストとしては、例えば、RG-7888(WO06/029879)などが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、CD40アゴニスト、例えば、作動性CD40抗体である。さらに別の実施形態において、がん免疫療法薬は、CD40アンタゴニスト、例えば、拮抗性CD40抗体である。好適なCD40抗体としては、例えば、ルカツムマブ又はダセツズマブなどが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、CD27アゴニスト、例えば、作動性CD27抗体である。好適なCD27抗体としては、例えば、バルリルマブなどが挙げられる。
別の態様において、がん免疫療法薬は、MGA271(B7H3に対する)(WO11/109400)である。
本発明は、上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体を包含する。
心血管及び/又は代謝に関連する疾患、障害及び状態の治療のための併用療法において有用な治療薬の例としては、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン(例えば、CRESTOR(登録商標)、LESCOL(登録商標)、LIPITOR(登録商標)、MEVACOR(登録商標)、PRAVACOL(登録商標)、及びZOCOR(登録商標))；コレステロールを捕捉してその吸収を妨げる胆汁酸樹脂(例えば、COLESTID(登録商標)、LO-CHOLEST(登録商標)、PREVALITE(登録商標)、QUESTRAN(登録商標)、及びWELCHOL(登録商標))；コレステロール吸収をブロックするエゼチミブ(ZETIA(登録商標))；トリグリセリドを低下させ、HDLを適度に増加させ得るフィブリン酸(例えば、TRICOR(登録商標))；LDLコレステロール及びトリグリセリドを適度に低下させるナイアシン(例えば、NIACOR(登録商標))；並びに/又は、上述のものの合剤(例えば、VYTORIN(登録商標)(エゼチミブとシムバスタチンとの合剤)などが挙げられる。本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤との組み合わせ物における使用のための候補となり得る代替的なコレステロール治療薬としては、様々な栄養補助剤及びハーブ(例えば、ニンニク、ポリコサノール、及びグッグル)などを挙げることができる。
本発明は、上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体を包含する。
免疫及び炎症に関連する疾患、障害及び状態のための併用療法において有用な治療薬の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、イブプロフェン、及び他のプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フイロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸(niflumic acid)、及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(イソオキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン)、サリチル酸塩(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)。他の組み合わせとしては、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤が挙げられる。
組み合わせ物のための他の活性剤としては、例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾンなどのステロイド薬が挙げられる。このような組み合わせ物は、ステロイドの1つ以上の有害作用を、必要とされるステロイド用量を漸減することにより低下させ、又は除去することもできるため特に有利であり得る。
例えば関節リウマチを治療するための組み合わせ物において使用し得る活性剤のさらなる例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬(1つ又は複数)(CSAID)；他のヒトサイトカイン又は成長因子に対する抗体又はアンタゴニスト、例えば、TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、又はPDGFなどが挙げられる。
活性剤の特定の組み合わせ物は、自己免疫及びその後の炎症性カスケードにおける異なる時点で干渉することが可能であり、TNFアンタゴニスト、例えば、キメラ、ヒト化又はヒトTNF抗体、REMICADE(登録商標)、HUMERA(登録商標)、抗TNF抗体フラグメント(例えば、CDP870)、及び可溶性p55又はp75 TNF受容体、それらの誘導体、p75TNFRIgG(ENBREL(登録商標))又はp55TNFR1gG(レネルセプト)、可溶性IL-13受容体(sIL-13)、及びまたTNFa-変換酵素(TACE)阻害剤などが挙げられ；同様に、IL-1阻害剤(例えば、インターロイキン-1-変換酵素阻害剤)も有効であり得る。他の組み合わせ物としては、インターロイキン11、抗P7、及びp-セレクチン糖タンパク質リガンド(PSGL)などが挙げられる。本明細書中に記載されるHIF-2α阻害剤との組み合わせ物において有用な薬剤の他の例としては、インターフェロン-131a(AVONEX(登録商標))；インターフェロン-13lb(BETASERON(登録商標))；コパキソン；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；及び、他のヒトサイトカイン又は成長因子に対する抗体又はアンタゴニスト（例えば、CD40リガンド及びCD80に対する抗体）などが挙げられる。
投薬
本発明のHIF-2α阻害剤は、例えば、投与の目標(例えば、所望の達成度(degree of resolution desired))；製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、並びに健康状態及び身体状態；投与経路；及び、疾患、障害、状態又はそれらの症状の性質により決定される量で、対象に投与することができる。投薬レジメンは、投与される薬剤(1種又は複数種)に関連する任意の有害作用の存在、性質、及び程度も考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、in vivo研究(例えば、動物モデル)及び、当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
一般的に、投薬パラメータは、投与量が、対象に対して取返しがつかないほど毒性となり得る量(最大耐量(MTD))未満であり、且つ対象に対して測定可能な効果を生じさせるために必要とされる量以上であることを示す。このような量は、投与経路、及び他の因子を考慮して、例えば、ADMEに関連する薬物動態パラメータ及び薬力学パラメータによって決定される。
有効用量(ED)は、薬剤を服用する対象の一部において、治療的応答または所望の効果を生じさせる薬剤の用量又は量である。薬剤の「有効用量中央値」又はED50とは、薬剤が投与される集団の50%において治療的応答又は所望の効果を生じさせる薬剤の用量又は量である。ED50は、薬剤の効果の合理的な予測の尺度として一般的に使用されるが、必ずしも臨床医が全ての関連因子を考慮して適切であると判断し得る用量ではない。従って、一部の状況においては、有効量は計算されたED50を上回り、他の状況においては、有効量は計算されたED50未満であり、さらに他の状況においては、有効量は、計算されたED50と同じである。
さらに、本発明のHIF-2α阻害剤の有効用量は、対象に1回以上の用量で投与された場合に、健康な対象と比較して望ましい結果を生じさせる量であり得る。例えば、特定の障害を抱えている対象については、有効用量は、その障害の診断パラメータ、測定値、マーカーなどを、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は90％超改善する用量であり、ここで100％は、正常な対象により示される診断パラメータ、測定値、マーカーなどとして定義される。
特定の実施形態において、本発明により想定されるHIF-2α阻害剤を、1日につき対象の体重1kg当たり約0.01mg～約50mg、又は約1mg～約25mgの投与レベルで、1日1回以上、(例えば経口的に)投与して、所望の治療効果を得ることができる。
経口剤の投与のため、本組成物は、1.0～1000ミリグラムの有効成分、より具体的には、1日1回1～100ミリグラム又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35若しくは40ミリグラムを含有する錠剤、カプセル剤などの形態で提供することができる。
特定の実施形態では、所望のHIF-2α阻害剤の用量が「単位剤形」中に含まれる。「単位剤形」という表現は、各単位が、所望の効果を生じさせるのに十分な所定量のHIF-2α阻害剤を、単独で又は1種以上のさらなる薬剤と組み合わせて含有する、物理的に分離した単位を指す。単位剤形のパラメータは、特定の薬剤及び達成される効果によって決まることが理解されるであろう。
キット
本発明は、本明細書中に記載される化合物、及びその医薬組成物を含むキットも想定する。キットは、一般的には、以下に記載されるような様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、上記の方法の実施において利用することができる。
キットは、本明細書中に開示される1つ以上の化合物(例えば、滅菌容器中で提供される)を含むことが可能であり、この化合物は対象への投与に適した医薬組成物の形態であり得る。本明細書中に記載される化合物は、即時使用可能な形態(例えば、錠剤若しくはカプセル剤)、又は、例えば、投与前に再構成若しくは希釈を必要とする形態(例えば、粉末剤)で提供することができる。本明細書中に記載される化合物が、使用者により再構成又は希釈される必要がある形態である場合、キットは、本明細書中に記載される化合物と一緒に又は別々にパッケージされる希釈剤(例えば、滅菌水)、緩衝剤、薬学的に許容される賦形剤なども含み得る。併用療法が想定される場合、キットは、いくつかの薬剤を別々に含んでいてもよく、又は、それらの薬剤はキット中で予め組み合わせられていてもよい。キットの各構成要素は個別の容器中に封入され得、この様々な容器の全てが単一のパッケージ中に入っていてもよい。本発明のキットは、キット中に収容された構成要素を適切に維持するために必要な条件(冷蔵又は冷凍)に対して設計することができる。
キットは、その中の構成要素の識別情報及びそれらの使用説明(例えば、有効成分(1つ又は複数)の投与パラメータ、臨床薬理学、例えば、作用機序、薬物動態及び薬力学、有害作用、禁忌等など)を含むラベル又は添付文書を含み得る。ラベル又は添付文書は、ロット番号又は使用期限などの製造元情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造に一体化されていてもよく、物理的構造中で別個に含まれていてもよく、又はキットの構成要素(例えば、アンプル、チューブ、又はバイアル)に貼り付けられていてもよい。
ラベル又は添付文書は、コンピューターで読み取り可能な媒体、例えば、ディスク(例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク)、光ディスク、例えば、CD-若しくはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁気テープ、又は電気的記憶媒体(electrical storage media)、例えば、RAM及びROM又はこれらのハイブリッド、例えば、磁気/光記憶媒体、FLASH（登録商標）媒体、又はメモリータイプカードをさらに含み得るか、又はそれらに組み込まれ得る。一部の実施形態では、実際の使用説明書はキット中には存在せず、リモートソースから、例えばインターネットを介して使用説明書を取得するための手段が提供される。
実験
以下の実施例は、当業者に本発明の作成方法及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するために示されるものであり、本発明者らが自らの発明とみなす発明の範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が実施されたこと、又はそれらが実施し得る実験の全てであることを表すことを意図するものでもない。現在時制で書かれている例示的な記載は必ずしも実施されたものではなく、むしろ上記の記述は、本明細書中に記載される性質のデータなどを生成するために実施することができることを理解されたい。使用される数値(例えば、量、温度等)に関して正確性を確保するための努力が払われているが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
別段に示されない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏度(℃)、圧力は大気圧又はそれに近い気圧である。標準的な略語が使用され、例えば以下のものが挙げられる：wt = 野生型；bp = 塩基対(1つ又は複数)；kb = キロ塩基(1つ又は複数)；nt = ヌクレオチド(1つ又は複数)；aa = アミノ酸(1つ又は複数)；s又はsec = 秒(1秒又は複数秒)；min = 分(1分又は複数分)；h又はhr = 時間(1時間又は複数時間)；ng = ナノグラム；μg ＝ マイクログラム；mg = ミリグラム；g = グラム；kg = キログラム；dl又はdL =デシリットル；μl又はμL = マイクロリットル；ml又はmL = ミリリットル；l又はL = リットル；μM = マイクロモル濃度；mM = ミリモル濃度；M = モル濃度；kDa = キロダルトン；i.m. = 筋肉内(に)；i.p. = 腹腔内(に)；SC又はSQ = 皮下(に)；QD = 1日1回；BID = 1日2回；QW = 週に1回；QM = 月に1回；HPLC = 高速液体クロマトグラフィー；BW = 体重；U = 単位；ns = 統計的に有意ではない；PBS = リン酸緩衝食塩水；IHC = 免疫組織化学；DMEM = ダルベッコ変法イーグル培地；EDTA = エチレンジアミン四酢酸。
材料及び方法
明示されている場合には以下の一般的な材料及び方法を使用し、又は以下の実施例で使用することができる。
分子生物学における標準的な方法は、科学文献中に記載されている(例えば、Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；並びにAusubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.(この文献は、細菌細胞におけるクローニング及びDNA突然変異誘発(Vol. 1)、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング(Vol. 2)、複合糖質及びタンパク質の発現(Vol. 3)、及びバイオインフォマティクス(Vol. 4)について記載している)を参照のこと)。
科学文献は、タンパク質精製のための方法、例えば免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化など、並びに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、及びタンパク質のグリコシル化について記載している(例えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NYを参照のこと)。
文献が、アッセイ又は実験手順を含む場合、このようなアッセイ又は手順は、本明細書に記載される化合物を評価するための代替的な基準としての役割を果たし得る。
全ての反応は、テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌子を使用して示された温度で実施され、規定の場合は、不活性雰囲気下で行われた。反応は、TLC(蛍光指示薬F254を有するシリカゲル60、短波/長波UVランプで可視化した)、及び/又はLCMS(以下のカラムのいずれか：Agilent Eclipse Plus C18 [3.5μm、4.6mm 内径(i.d.) x 100mm]を使用して、2成分溶媒系[0.1%TFAを含むMeCN/0.1%TFAを含むH2O]を用いて254nmでUV検出を行うAgilent 1100シリーズLCMS)によりモニターした。フラッシュクロマトグラフィーは、検出波長が254nm及び280nmの自動化システム(Teledyne ISCOにより製造されたCombiFlash（登録商標） RF+)を用いて、シリカゲル上で行った。逆相分取HPLCを、Agilent 1260 InfinityシリーズHPLC上で行った。2成分溶媒系(0.1%TFAを含むMeCN/0.1%TFAを含むH2O)を用いて、Gemini C18 110Åカラム(21.2mm 内径(i.d.) x 250mm)上の勾配溶出でサンプルを溶出し、254nmで検出した。分取HPLCを通して得られた最終化合物を濃縮した。別段の記載がない限り、報告された収率は、単離収率である。アッセイした化合物は全て、LCMS(以下のカラム：Agilent Eclipse Plus C18 カラム[3.5μm、4.6mm 内径(i.d.) x 100mm]を使用する、2成分溶媒系[0.1%TFAを含むMeCN/0.1%TFAを含むH2O]を用いた、254nmでのUV検出を伴うAgilent 1100シリーズLCMS)により決定される純度≧95%になるまで精製した。1H NMRスペクトルを、Oxford AS400マグネットを備えたVarian 400 MHz NMR分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準としての残留非重水素化溶媒に対する百万分率(ppm)として報告される。
実施例
実施例1：2-クロロ-3-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-6-メタンスルホニルベンゾニトリル
Figure 0007474861000023
ステップa：6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(500mg、2.74mmol)をCH2Cl2(11mL、0.25M)中に溶解させ、結果として得られた溶液を窒素ガスで5分間スパージした。トリエチルアミン(574μL、1.5当量)を加え、溶液を0℃に冷却し、その後Tf2O(691μL、1.5当量)を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この溶液を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出して、結果として得られた有機物をNa2SO4で乾燥させ、セライト上で濃縮した。粗物質をシリカゲル(勾配、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)上でフラッシュし、所望の5,7-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2-ジヒドロナフタレン(470mg、収率54%)を油状物として得た。
ステップb：バイアルに、ステップa由来のアルケニルトリフラート(2.50g、7.96mmol、1.0当量)、PdCl2(dppf)(872mg、1.19mmol、15mol%)、B2pin2(2.82g、11.1mmol、1.4当量)、KOAc(1.72g、17.5mmol、2.2当量)及び1,4-ジオキサン(20ml)を入れた。バイアルをキャップし、反応混合物をN2で2分間パージした。反応物を80℃で加熱し、30分間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから10%EtOAc)により精製し、アルケニルピナコールボロン酸エステルを褐色の油状物(1.16g、3.97mmol、50%)として得た。
ステップc：ステップb由来の生成物(100mg、0.342mmol、1.0当量)を含むバイアルに、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(100mg、0.342mmol、1.0当量)、PdCl2(dppf)(25mg、0.034mmol、10mol%)、1,4-ジオキサン(1mL)及び1M Na2CO3水溶液(0.7mL)を加えた。バイアルをキャップし、N2で2分間パージした。反応物を80℃で加熱し、1.5時間撹拌した。完了したら、反応物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で希釈し、DCM(20mL)で抽出した。水性層を分離し、さらなるDCM(2×20mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから50%EtOAcの勾配)により精製し、交差結合生成物を白色固体として得、これを次のステップに供した(58.6mg、0.154mmol、45%、C18H12ClF2NO2SのESI MS [M+H]+、計算値380.0、実測値380.1)。
ステップd：ステップc由来の生成物(58.6mg、0.154mmol、1.0当量)を含むバイアルに、Pd/C(10%Pd、25mg)を加えた。このバイアルを真空にし、N2(×3)で埋め戻した。MeOH(1mL)及びEtOAc(1mL)を加え、反応混合物をH2で2分間パージし、次いで、室温にて1気圧のH2下に16時間撹拌した。反応容器をN2でフラッシュし、混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcですすいだ。減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(アセトニトリルと0.1%TFA含有水の20～100%勾配)により精製し、生成物を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.79 - 4.72(m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 1H). C18H14ClF2NO2SのESI MS [M+H]+、計算値382.0、実測値382.1。
実施例2a/b：(1S,2R)-4-[R-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-2-フルオロ-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-1-インダノール
Figure 0007474861000024
ステップa：1,2-ジクロロエタン(190ml、0.35M)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10.0g、66.6mmol)及び三塩化アルミニウム(22.2g、166.5mmol、2.5当量)の懸濁液に、臭素(3.58ml、70mmol、1.05当量)を滴下添加した。結果として得られた溶液を60℃に3時間加熱し、その後、反応物を室温に冷却し、氷上に注いだ。反応物をMTBEで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:ヘキサンの1:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを得た。
ステップb：DMF(372ml、0.2M)中の4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(17.0g、74.3mmol)及びCs2CO3(26.6g、81.7mmol、1.1当量)の懸濁液に、ベンジルメルカプタン(9.24g、8.71ml、1.0当量)を加えた。反応物を室温で90分間撹拌した。所望の生成物を、1.5Lの水の添加を通して溶液から沈殿させ、高真空下で一晩乾燥させた。結果として得られた粗生成物(23.1g、収率93%)を、さらなる精製を行うことなく用いた(taken on)。
ステップc：ステップb由来の粗製のチオエーテル(23.1g、69.2mmol)を、トルエン(692ml、0.1M)中に懸濁した。三塩化アルミニウム(10.2g、1.1当量)を室温で加えた。3時間後に、追加部分の三塩化アルミニウム(3.6g、27mmol、0.4当量)を加えた。さらに3時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のチオフェノールを黄色の固体として得た(13.4g、収率80%)。
ステップd：DMF(55ml、0.5M)中のステップc由来のチオフェノール生成物(6.7g、27.6mmol)及び二塩化メチルビオロゲン水和物(710mg、0.1当量)の溶液を、窒素下での3回の凍結-ポンプ-解凍(freeze-pump-thaw)サイクルにより注意深く脱気した。結果として得られた溶液をブラインのアイスバス中で-10℃～-5℃に冷却し、過剰のCF3Iを反応混合物に通してスパージした。次いで反応物を、CF3Iの雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を水により室温で注意深くクエンチし(残留CF3Iのオフガスが発生するため、使用注意)、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のチオエーテルを得た(5.21g、収率61%)。
ステップe：MeCN(129ml、出発物質に対して0.26M)、CCl4(129ml、出発物質に対して0.26M)、及びH2O(258ml、出発物質に対して0.13M)中のステップd由来の生成物(10.45g、33.6mmol)の溶液に、三塩化ルテニウム(697mg、3.36mmol、0.1当量)を加え、その後過ヨウ素酸ナトリウム(29.6g、138.4mmol、4.12当量)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、完了したらCH2Cl2(×2)で抽出した。合わせた有機物を飽和Na2S2O3で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、生成物であるスルホン(10.53g、収率91%)を白色固体として得た。C10H6BrF3O3SのESI MS [M+H]+；計算値342.9、実測値342.9。
ステップf：メタノール(102ml、0.1M)中の、ステップe由来の生成物であるスルホン(3.5g、10.2mmol)及びSelectfluor(4.32g、12.2mmol、1.2当量)の溶液を50℃に加熱した。硫酸(27μL、5mol%)を加え、反応物を50℃で48時間撹拌した。次いで、溶液をジエチルエーテルで希釈し、結果として得られた白色沈殿物を濾過除去し、捨てた。有機溶液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、生成物であるジメチルアセタールを白色固体として得た(3.57g、収率87%)。
ステップg：ジオキサン(31ml、0.2M)中の、ステップf由来の生成物であるアセタール(3.18g、7.8mmol)及びウェット(湿)Amberlyst 15(4.77g、150重量％)の溶液を、90℃に一晩加熱した。完了したら、ポリマービーズを濾過により除去し、濃縮した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、所望のフッ素化ケトンを得た(2.33g、収率83%)。
ステップh：ジクロロメタン(28ml、0.25M)中のステップgのインダノン生成物(2.5g、6.93mmol)の溶液を窒素ガスでスパージし、その後ギ酸(783μL、956mg、20.8mmol、3当量)及びトリエチルアミン(1.94ml、1.41g、13.9mmol、2当量)を0℃で窒素下に加えた。RuCl(p-シメン)[(R,R)-Ts-DPEN](44.5mg、0.07mmol、0.01当量)を加え、反応物を0～5℃で最低でも12時間撹拌した。完全に変換したら、反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:ヘキサンの1:1溶液中0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のインダノール(2.0g、収率80%)を単一ジアステレオマーとして得た。エナンチオマー過剰のこの物質は、キラルHPLC(Chiralpak AD-H、20% iPrOH/ヘキサン、均一溶媒、20分間)により、水素化ホウ素ナトリウムによる2-フルオロインダノンの還元を通して得られたラセミサンプルと比較して98%であることが見出された。
ステップi：CH2Cl2(11ml、0.25M)中のステップh由来のキラルインダノール(1.01g、2.75mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(800μL、6.9mmol、2.5当量)及びTBSOTf(791μL、3.44mmol、1.25当量)を0℃で加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。完了したら、反応物をセライト上に直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～10%酢酸エチル)により精製し、TBSエーテルを得た(1.35g、収率100%)。
ステップj：ステップiのTBSエーテル生成物(674mg、1.41mmol)を、ジオキサン(14ml、0.1M)中のB2Pin2(457mg、1.8mmol、1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(103mg、0.14mmol、0.1当量)及び酢酸カリウム(213mg、3mmol、2.2当量)と合わせ、結果として得られた溶液を100℃に3時間加熱した。反応溶液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～30%酢酸エチル)により精製し、所望のボロン酸ピナコールエステル(638mg、収率86%)を無色の油状物として得た。
ステップk：ステップjのボロン酸エステル生成物(1.64g、3.13mmol)を、ジオキサン(31ml、0.1M)中の5,7-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2-ジヒドロナフタレン(1.18g、3.75mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(227mg、0.31mmol、0.1当量)及び炭酸ナトリウム(2M、水溶液、3.13ml、2.0当量)と合わせ、75℃に3時間加熱した。完了したら、反応物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)により精製して、所望のアルケン生成物(1.42g、収率86%)を無色の樹脂として得た。
ステップl：TBAF(THF中0.1M、0.3mmol、1.5当量)を、ステップkの生成物(113mg、0.2mmol)の冷却溶液に0℃で加え、反応物を周囲温度に温めた。2時間後、反応物をセライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)により精製し、遊離のインダノール(1S,2R)-4-(6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロナフト-1-イル)-2-フルオロ-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-1-インダノール(33.7mg、収率37%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 1H), 5.58-5.51 (br m, 1H), 5.28-5.08 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H)。C20H14F6O3SのESI MS [M+Na]+；計算値471.0、実測値471.0。
ステップm：ステップlの生成物であるインダノールをメタノール(700μL、0.1M)中に溶解させ、窒素雰囲気下に炭素上パラジウムに加えた(3mg、10重量%Pd)。反応混合物を、55psiの水素雰囲気下に置き、Parrシェーカー中で一晩撹拌した。結果として得られたジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%トルエン)により分離し、(1S,2R)-4-[R-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-2-フルオロ-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-1-インダノール(実施例2a)を極性の低いジアステレオマーとして得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 6.75 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 5.41-5.23 (m, 1H), 4.41-4.36 (br m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.12(d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H)。C20H16F6O3SのESI MS [M+Na]+；計算値473.1、実測値473.1。(1S,2R)-4-[S-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]-2-フルオロ-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-1-インダノール(実施例2b)を、極性がより高いジアステレオマーとして単離した。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.72(m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 5.60 (td, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 5.47-5.24 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.86-1.62(m, 2H)。C20H16F6O3SのESI MS [M+Na]+；計算値473.1、実測値473.1。
実施例3：(1S,2R)-4-[(1S)-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2-フルオロ-7-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 0007474861000025
表題化合物を、実施例2と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.71 - 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1, Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 2.1, 9.2, 18.4 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 4.7, 12.4 Hz, 1H), 5.51 - 5.33 (dq, J = 4.7, 52.4 Hz, 1H), 4.32(m, 1H), 3.59 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 21.2, 4.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H)。C20H19F3O3SのESI MS [M-H2O+H]+ 計算値379.1、実測値379.1。
実施例4：(1S,2R)-4-[(1R)-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2-フルオロ-7-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 0007474861000026
表題化合物を、実施例2と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 2.4, 9.1, 18.0 Hz, 1H), 5.65 (dt, J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 21.6, 16.9, 3.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.76-1.62(m, 3H)。C20H19F3O3SのESI MS [M-H2O+H]+ 計算値379.1、実測値379.1。
実施例5：(8R)-3-フルオロ-8-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000027
ステップa：ジオキサン(128mL)中の6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(7g、38.4mmol)及びTMSONa(14.8g、115.3mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に20分間還流した。出発物質が消失したら(TLC分析、溶離液としてヘキサン中30%EtOAc、所望の生成物スポットは最小極性である)、混合物を室温に冷却し、NH4Cl(200mL)の飽和水溶液中に注いだ。生成物をEtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(200mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、8-ヒドロキシ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オンを黄色の固体として得た(4.7g、26.1mmol、収率68%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 12.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 9.1, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82(m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -98.95 (t, J = 9.7 Hz)。
ステップb：ジクロロメタン(150mL)中の8-ヒドロキシ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(5.3g、29.4mmol)、トリエチルアミン(5.3mL、38.2mmol)及びLiCl(1.6g、38.2mmol)の混合物を、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.4mL、38.2mmol)を、10分間かけて滴下添加した。混合物をさらに30分間撹拌し、その後TLC分析(溶離液としてヘキサン中30%EtOAc)により出発物質の完全消失が観察された。次いで、反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、NaHCO3(150mL)の飽和水溶液、1M HCl水溶液(100mL)及びブライン(150mL)で連続的に洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、トリフルオロメタンスルホン酸8-オキソ-6-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルエステルを黄色油状物(8.1g、25.9mmol、収率88%)として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.03 (ddt, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -73.66, -100.52(t, J = 8.5 Hz)。
ステップc：DMF(65mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8-オキソ-6-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルエステル(8.1g、25.9mmol)、シアン化亜鉛(2.4g、20.7mmol)及びPd(PPh3)4(3.0g、0.26mmol)の混合物を、窒素雰囲気下に100℃で3時間加熱した。TLC分析(溶離液としてヘキサン中30%EtOAc)により出発物質の完全な消失が観察されたら、この溶液を周囲温度に冷却し、EtOAc(100mL)と水(150mL)との混合物中に注いだ。結果として得られた懸濁液を、セライトプラグに通して濾過した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を水(2×150mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、8-シアノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(4.0g、21.1mmol、収率82%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.37 (ddt, J = 8.0, 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (ddt, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.31 - 2.06 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -103.48 (t, J = 8.2 Hz)。
ステップd：THF(105mL)中のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(11.3g、31.6mmol)及び8-シアノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(4.0g、21.1mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。次いで、THF(21.1mmol、21.1mL)中のLiHMDSの1M溶液を、5分間かけて滴下添加した。結果として得られた褐色の溶液を、-78℃でさらに5分間撹拌し、アイスバスに移した。0℃で30分後、TLC分析は、出発物質の完全消費を示した。反応物をNH4Cl(10mL)の水溶液の添加によりクエンチし、次いで、それを水(150mL)及びEtOAc(150mL)で希釈した。有機相を分離し、水性相をEtOAc(2×80mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、8-シアノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(6.74g、21.0mmol、収率99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (ddt, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 5.4, 4.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.40 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -72.31, -109.26 (t, J = 8.0 Hz)。
ステップe：ジオキサン(4.2mL)中の2-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-(tertブチルジメチルシリルオキシ)-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-4-インダニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.44g、0.84mmol)及び8-シアノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.27g、0.84mmol)の溶液を、30mLバイアルに入れた。次いで、Pd(dppf)Cl2(62mg、0.084mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、0.84ml、1.68mmol)を連続的に加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻して、90℃で1時間加熱した。完了したら、反応物をセライト上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、所望のアルケン生成物(0.401g、0.7mmol、収率84%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3、アトロプ異性体の混合物) δ 7.98 - 7.86 (m, J = 17.7, 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 0.3H), 7.43 - 7.33 (m, 0.7H), 7.22(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 1H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 5.09 - 4.71 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 0.7H), 3.01 - 2.71 (m, 3H), 2.61 - 2.25 (m, 2.3H), 0.84 (s, 9H), 0.28 - 0.07 (m, 6H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -78.81, -111.26 (t, J = 7.7 Hz), -111.52(t, J = 8.2 Hz), -195.20 (dd, J = 51.0, 11.8 Hz), -195.85 (dd, J = 50.9, 10.3 Hz)。
ステップf：ステップeの生成物(0.25g、0.44mmol)を乾燥メタノール(15mL)中に溶解させ、窒素雰囲気下で炭素上パラジウムに加えた(125mg、10重量%Pd)。反応混合物を、55psiの水素雰囲気下に置き、Parrシェーカー中で4時間撹拌した。過剰の水素を排出し、混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻して残留水素ガスを除去した。結果として得られた懸濁液を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、エピマーの粗混合物(1:2 dr)を生成した。ステップf由来の粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)に供し、所望の生成物の両エピマーを生成した。(R)-エピマー(極性がより高い生成物、70mg、0.12mmol、収率28%)：1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.72(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62(d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.01 (dddd, J = 51.2, 8.8, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (dddd, J = 14.8, 12.5, 8.8, 1.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.17 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 0.13 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -78.71, -112.94 (t, J = 8.2 Hz), -196.32(dd, J = 51.1, 12.8 Hz)。(S)-エピマー(極性がより低い生成物、120mg、0.21mmol、収率48%)：1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.03 (dddd, J = 51.2, 8.3, 6.8, 4.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 14.9, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.25 - 2.12(m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.20 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 0.15 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -78.50, -112.92(t, J = 8.2 Hz), -194.99 (dd, J = 51.1, 12.6 Hz)。
ステップh：CH3CN(2mL)中のステップf由来の生成物(8R-エピマー、70mg、0.122mmol)の溶液を、磁気撹拌子を備えた3mLバイアルに入れ、次いで、HF・Py複合体(フッ化水素約70%、ピリジン約30%、0.2mL)を加えた。結果として得られた無色の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。TLC分析が出発物質の完全消費を示した後、反応物をEtOAc(20mL)及び1M HCl水溶液(20mL)で希釈した。生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、(8R)-3-フルオロ-8-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(52mg、0.114mmol、収率93%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32(dtd, J = 51.2, 6.4, 5.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.62(dddd, J = 17.9, 16.1, 6.3, 1.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.79 (m, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.58 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -77.60, -112.71, -200.62(dddd, J = 51.2, 16.8, 10.9, 5.5 Hz)。C21H16F5NO3SのESI MS [M+Na]+；計算値480.1、実測値480.1。
実施例6：(S)-3-フルオロ-8-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000028
この化合物を、実施例5に記載したプロトコルに従って、対応するTBS保護された1-インダノールのS-エピマー(150mg、0.262mmol)と0.4mLのHF・Py錯体から調製した。表題化合物を、白色泡状物(89mg、0.195mmol、収率74%)として単離した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 6.1, 5.1, 3.9 Hz, 1H), 5.37 (dddd, J = 51.4, 6.6, 6.0, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.9, 0.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -77.73, - 112.69, -200.05 (dddd, J = 51.2, 18.3, 12.2, 6.2 Hz)。C21H16F5NO3SのESI MS [M+Na]+；計算値480.1、実測値480.1。
実施例7：(8S)-3-フルオロ-8-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000029
表題化合物を、実施例5と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (dddd, J = 13.0, 5.5, 4.9, 0.5 Hz, 1H), 5.40 (dddd, J = 52.6, 5.7, 4.9, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (ddd, J = 23.3, 17.0, 5.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -113.22, -199.17。C21H19F2NO3SのESI MS [M+Na]+；計算値426.1、実測値426.1。
実施例8：(1S,2R)-4-[(4R)-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル]-2-フルオロ-7-トリフルオロメタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 0007474861000030
ステップa：0℃のCH2Cl2(12mL、0.2M)中の5,7-ジフルオロクロマン-4-オン(500mg、2.71mmol)の溶液に、2,6-ジ-tert-ブチルメチルピリジン(1.17g、5.69mmol、2.1当量)を加え、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物(860μL、5.14mmol、1.9当量)を滴下添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、さらに1時間室温に温めた。この時点で、ヘキサン(5mL)を加えてピリジニウム塩を沈殿させ、反応混合物をセライトのパッド上で濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のビニルトリフラート(754mg、88%)を黄色油状物として得た。C10H5F5O4SのESI MS [M+H]+ 計算値316.9、実測値317.2。
ステップb：表題化合物を、実施例1と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.45 (m, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 5.51 - 5.22(m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H)。C19H14F6O4SNaのESI MS [M+Na]+ 計算値475.0、実測値475.0。
実施例9：1-[2,2-ジフルオロ-7-(メチルスルホニル)-4-インダニル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
Figure 0007474861000031
表題化合物を、実施例1と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, メタノールd4) δ 7.78 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.8, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 2H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.63 - 3.06 (m, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H)。C20H19F3O3SのESI MS [M+H]+、計算値380.4、実測値380.1。
実施例10：1-(2-クロロ-3-シアノ-4-トリフルオロメタンスルホニルフェニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000032
ステップa：無水EtOH(100mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド(25g、105.3mmol)、NH2OH×HCl(8.8g、126.4mmol、1.2当量)及びNaOAc(10.4g、126.4mmol、1.2当量)の懸濁液を、還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、蒸発させて、残渣をH2O(300mL)で希釈した。白色固体を濾過除去し、H2Oで洗浄して真空下で乾燥させた(24.3g、91%)。粗生成物を、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。C7H4BrClFNOのESI MS [M+H]+、計算値251.9、実測値251.9。
ステップb：ステップa由来のオキシムを無水酢酸(150mL)で希釈し、120℃で一晩撹拌し、次いで冷却して真空中で濃縮し、褐色固体(22.5g、99%)を得た。粗生成物を、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。
ステップc：ステップb由来の生成物(20g、85.3mmol)を無水DMF(100mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、無水Na2S(6.6g、85.3mmol)を一回で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、H2O(500mL)でクエンチしてCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。有機物を捨て、水性層を10%KHSO4溶液でpH約2まで中和し、CH2Cl2(3×150mL)で再度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮して黄色固体を得、それをさらなる精製を行うことなく次のステップで使用した(19.1g、90%)。C7H3BrClNSのESI MS [M-H]-、計算値245.9、実測値245.9。
ステップd：ステップc由来の生成物(33.6g、135.2mmol)を無水DMF(300mL)中に溶解させ、二塩化パラコート水和物(3.5g、13.5mmol、10%mol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロヨードメタン×TMG試薬(33.6mL、162.2mmol、1.2当量)を加え、その後TEA(18.8mL、135.2mmol)を加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温に温めて一晩撹拌した。H2O(1500mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物を黄色固体として得た(19.3g、45%)。
ステップe：ステップd由来の生成物(18.5g、58.4mmol)をCH2Cl2:CH3CN:H2O(1:1:2；300mL)中に溶解させ、NaIO4(50g、233.6mmol、4当量)を加え、その後RuCl3×H2O(394mg、1.75mmol、3%mol.)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いでH2O(1000mL)及び10%Na2S2O3溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、生成物を白色固体として得た(19.4g、95%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6, 1H)。
ステップf：無水DMF(100mL)中の8-ブロモ-6-フルオロキノリン(15.7g、69.5mmol)、Zn(CN)2(4.9g、41.7mmol、0.8当量)及びPd(PPh3)4(8g、6.9mmol、10% mol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、H2O(500mL)で希釈した。黄色固体を濾過除去し、H2Oで洗浄して真空下で乾燥させた。粗生成物を、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。
ステップg：ステップf由来の生成物をParrボトルに入れ、MeOH(300mL)及び濃縮HCl(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、PtO2(1.56g、6.9mmol、10%mol)を加えた。反応物をH2雰囲気(50psi)下で5時間振盪し、次いで、セライトに通して濾過し、MeOHで洗浄して、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物を黄色の固体として得た(5.9g、2ステップにわたり48%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.90 - 6.81 (m, 2H), 4.63 (brs, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H)。
ステップh：無水の脱気トルエン(2mL)中の、ステップg由来の臭化物(200mg、0.57mmol)、ステップg由来のテトラヒドロキノリン(100mg、0.57mmol)、Pd(OAc)2(25mg、0.22mmol、20%mol.)、rac-BINAP(87mg、0.14mmol、25%mol.)及びCs2CO3(372mg、1.14mmol、2当量)の混合物を、100℃で5時間撹拌した。全反応混合物をシリカゲルカートリッジ上にロードし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物を黄色の固体として得た(44mg、17%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 3.90 - 3.57 (m, 2H), 3.06 - 2.82(m, 2H), 2.20 - 1.78 (m, 2H)。C18H10ClF4N3O2SのESI MS [M+H]+、計算値444.0、実測値444.0。
実施例11：1-(2-クロロ-3-シアノ-4-メタンスルホニルフェニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000033
ステップa：無水CH3CN(100mL)中の3-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロベンゾニトリル(5g、21.3mmol)の溶液を0℃に冷却し、その後CH3SNa(1.64g、23.4mmol、1.1当量)を一回で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで冷却バッチを取り出し、反応物を室温で一晩撹拌した。H2O(300mL)で希釈し、生成物を濾過除去した(白色固体、4.6g、82%)。
ステップbを、実施例10と同様に行った。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)。
ステップcを、実施例10(褐色固体、3.5mg、1%)と同様に行った。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 2H)。C18H13ClFN3O2SのESI MS [M+H]+、計算値390.0、実測値390.0。
実施例12：2-クロロ-3-(8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)-6-トリフルオロメタンスルホニルベンゾニトリル
Figure 0007474861000034
表題化合物を、実施例10と同様に合成した。(黄色固体、130mg、50%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H)。C17H10Cl2F4N2O2SのESI MS [M+H]+、計算値453.0、実測値453.0。
実施例13：2-クロロ-3-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)-6-トリフルオロメタンスルホニルベンゾニトリル
Figure 0007474861000035
表題化合物を、実施例10と同様に合成した。(黄色固体、172mg、69%)、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H)。C17H10ClF5N2O2SのESI MS [M+H]+、計算値437.0、実測値437.0。
実施例14：1-[5-シアノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000036
ステップa：40mLバイアルに、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル(61mg、0.344mmol、1.2当量)、5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-ピリジン(70mg、0.287mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(13mg、0.057mmol、20mol%)、rac-BINAP(45mg、0.072mmol、25mol%)、Cs2CO3(190mg、0.574mmol、2.0当量)及びトルエン(1.5mL)を加えた。反応容器をキャップし、混合物をN2で2分間パージした。反応物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン→ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、生成物を白色固体として得た(65mg、0.192mmol、55%、C16H10F5N3のESI MS [M+H]+、計算値340.3、実測値340.0)。
ステップb：バイアルに、ステップa由来の生成物(30mg、0.088mmol、1.0当量)、KCN(7.0mg、0.097mmol、1.1当量)及びNMP(0.3mL)を入れた。反応混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で抽出した。水性層を分離し、さらなるEtOAc(15mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、H2O(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色の固体として得た(4.0mg、0.012mmol、13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H)。C17H10F4N4のESI MS [M+H]+、計算値347.1、実測値347.0。
実施例15：1-[2-クロロ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000037
表題化合物を、1-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-ベンゼンを用いて、実施例14と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 2H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 2.06 - 1.64 (m, 2H)。C17H10ClF5N2のESI MS [M+H]+、計算値373.0、実測値373.0。
実施例16：6-フルオロ-1-[8-(トリフルオロメチルスルホニル)-5-イソキノリル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000038
表題化合物を、実施例10と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 2H)。C20H13F4N3O2SのESI MS [M+H]+、計算値436.1、実測値436.1。
実施例17：(1S,2R)-4-[(S)-4-エチル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノール-1-イル]-2-フルオロ-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-1-インダノール
Figure 0007474861000039
表題化合物を、実施例19と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 0H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 11.0, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.18 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.84 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.81 (br m, 2H), 1.60 (dq, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。C21H19F6NO3SのESI MS [M+H]+、計算値480.1、実測値480.1。
実施例18：2-クロロ-3-(6-フルオロ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゾニトリル
Figure 0007474861000040
表題化合物を、実施例10と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 1.91 (br. s, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -77.11, -115.53. C18H13ClF4N2O3SのESI MS [M+H]+；計算値449.0、実測値449.1。
実施例19：7-フルオロ-4-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-カルボニトリル
Figure 0007474861000041
ステップa：0℃において、塩化クロロアセチル(8.3mL、110mmol)を、THF(120mL)中の2-アミノ-5-フルオロフェノール(9.5g、75mmol)及び炭酸カリウム(41.4g、300mmol)の撹拌懸濁液に滴下添加した。反応物を周囲温度で30分間撹拌し、その後それを66℃で48時間維持した。混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過して無機固体を除去し、濾液を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により分画し、7-フルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(5.5g、32.9mmol、収率44%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 6.90 - 6.53 (m, 3H), 4.60 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -117.25。
ステップb：0℃において、水素化アルミニウムリチウム(1.2g、3.2mmol)を、THF(30mL)中の7-フルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(3.5g、2.1mmol)の溶液に少しずつ注意深く加えた。添加が完了したら、冷却バスを取り外し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。TLC分析が完全な反応を示した後、Fieserプロトコルを用いて混合物をクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出した。全ての溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.9g、18.9mmol、収率90%)を褐色固体として生成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.63 - 6.22(m, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.44 - 3.32(m, 2H). 19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -124.56。
ステップc：臭素(0.4mL、7.5mmol)を、酢酸(26mL)中の7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1g、6.5mmol)の溶液に滴下添加し、それを、反応温度を25℃未満に維持するためにウォーターバスに入れた。添加が完了したら、反応物を周囲温度で10分間撹拌し、5%NaHSO3水溶液(100mL)中に注いだ。粗生成物をEtOAcとヘキサンとの混合物(v/v 1:1、3×35mL)で抽出し、次いで、合わせた抽出物を水(3×100mL)、NaHCO3水溶液(2×100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、5-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.05g、4.5mmol、収率70%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.79 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.88 (br. s, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -124.82(d, J = 8.3 Hz)。
ステップd：DMF(11mL)中の5-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.05g、4.5mmol)、シアン化亜鉛(0.43g、3.6mmol)及びPd(PPh3)4(0.52g、0.45mmol)の混合物を、窒素雰囲気下に100℃で4時間加熱した。TLC分析(溶離液としてヘキサン中30%EtOAc)により出発物質の完全な消失が観察されたら、この溶液を周囲温度に冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)の混合物中に注いだ。結果として得られた懸濁液を、セライトプラグに通して濾過した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2×25mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を水(2×75mL)及びブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-カルボニトリル(0.75g、4.2mmol、収率94%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.78 - 6.54 (m, 2H), 4.51 (br. s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.60 - 3.40(m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -124.17。C9H7FN2OのESI MS [M+Na]+；計算値179.1、実測値 179.1。
ステップe：無水の脱気トルエン(1mL)中の(1S,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-1-(tertブチル-ジメチルシリル(dimethysilyl))-7-(トリフルオロメチルスルホニル)インダン(100mg、0.21mmol)、7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-カルボニトリル(38mg、0.21mmol)、Pd(OAc)2(9.5mg、0.042mmol)、rac-BINAP(33mg、0.053mmol)及びCs2CO3(137mg、0.42mmol)の混合物を、100℃で6時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、無機固体を除去した。濾液をセライト上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、生成物と未反応のベンゾモルホリンとの混合物とした(55mg)。この混合物を、さらなる精製を行うことなくステップfに供した。
ステップf：前のステップ由来のTBS保護されたインダノールと未反応のベンゾモルホリンとの混合物をCH3CN(1mL)中に溶解させ、磁気撹拌子を備えた3mLバイアル中に入れ、次いでHF・Py錯体(フッ化水素約70%、ピリジン約30%、0.1mL)を加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。TLC分析が出発物質の完全消費を示した後、反応物をEtOAc(20mL)及び1M HCl水溶液(20mL)で希釈した。生成物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、7-フルオロ-4-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-((トリフルオロメチル)スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-カルボニトリル(25mg、0.054mmol、2ステップにわたる収率26%)を、黄色がかった油状物として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 5.28 (br. d, J = 49.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.34 (br. s, 2H), 3.03 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -78.08, -113.95, -199.41 (d, J = 51.0 Hz)。C19H13F5N2O4SのESI MS [M+Na]+；計算値483.0、実測値483.1。
実施例20：7-フルオロ-4-((1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-カルボニトリル
Figure 0007474861000042
表題化合物を、実施例19と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.79 (m, 3H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 5.37 (br. d, J = 52.1, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.02(m, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 2.93 (m, 5H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -115.26, -199.17。C19H16F2N2O4SのESI MS [M-OH]+；計算値389.1、実測値389.1。
実施例21：6,8-ジフルオロ-8'-トリフルオロメタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,5'-ビキノリン
Figure 0007474861000043
表題化合物を、実施例10と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.15 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 1.99 - 1.82(m, 2H)。C19H13F5N2O2SのESI MS [M+H]+ 計算値429.1、実測値429.1。
実施例22：4-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)-2,2-ジフルオロ-7-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 0007474861000044
表題化合物を、実施例19と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, メタノールd4) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 3H), 3.22(s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。C19H17F4NO3SのESI MS [M+H]+ 計算値416.1、実測値416.0。
実施例23：6,8-ジフルオロ-1-(2-ニトロ-4-トリフルオロメタンスルホニルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
Figure 0007474861000045
表題化合物を、実施例24と同様に合成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H)。C16H11F5N2O4SのESI MS [M+H]+ 計算値423.0、実測値423.1。
実施例24：6,8-ジフルオロ-1-[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン。
Figure 0007474861000046
4-ブロモ-3-ニトロベノトリフルオリド(270mg、1mmol)、6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(324mg、1.2mmol)、Pd(OAc)2(45mg、0.2mmol)、rac-BINAP(187mg、0.3mmol)及びCs2CO3(652mg、2mmol)をPhMe(5mL)中で懸濁した。この懸濁液を周囲温度にてN2で5分間脱気し、100℃に1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、セライト(登録商標)上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0～10%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を橙色の油状物として得た(125mg、収率35%)、1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.68 - 7.61 (m, 1 H), 7.26 - 7.22 (m, 1 H), 6.73 (dddt, J = 8.4, 2.6, 1.7, 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (dddd, J = 11.3, 8.4, 2.8, 0.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.88 (tt, J = 6.6, 0.8 Hz, 2 H), 2.00 (q, J = 6.2 Hz, 2 H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -62.3 (3 F), -117.3 (1 F), -116.7 (1 F)。C16H11F5N2O2のESI MS [M+H]+、計算値359.1、実測値359.1。
実施例25：5-(6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル)-8-(トリフルオロメチルスルホニル)イソキノリン
Figure 0007474861000047
ステップa：5-ブロモ-8-イソキノリルアミン(2.23g、10mmol、1当量)を、エタノール(3mL)とHBF4水溶液(48重量%、2.62mL、20mmol、2当量)の混合物中に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。t-BuONO(2.37mL、20mmol、2当量)を滴下添加し、その後、反応物を1時間撹拌したままにした。Et2O(10mL)を反応混合物に加え、次いでこれを濾過し、さらなるEt2O(2×10mL)で洗浄した。濾液を真空下で30分間乾燥させ、ジアゾニウム塩を橙色の固体(3.06g、9.52mmol、95%)として得た。C9H5BrN3のESI MS [M]+ 計算値234.0、実測値234.0。
ステップb：DMSO(10mL)中のNaSO2CF3(4.68g、30mmol、3当量)及びCu2O(143mg、1mmol、0.1当量)の激しく撹拌された溶液に、適下漏斗を用いてDMSO(10mL)中のステップaの生成物の溶液を加えた。添加が完了した後、反応物を、2時間又はLCMSが出発物質の完全な変換を示すまで撹拌したままにした。次いで、反応混合物をEtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈した。層の分離後、水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、生成物を褐色固体として得た(716mg、2.94mmol、29%)。C10H5BrF3NO2SのESI MS [M+H]+ 計算値339.9、実測値339.9。
ステップc：バイアルに、ステップb由来の生成物(24mg、0.07mmol、1当量)、2-(6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロナフト-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(21mg、0.07mmol. 1当量)、Pd(dppf)Cl2(5mg、0.007mmol、0.1当量)、Na2CO3の水溶液(1M、0.21mL、3当量)、及びジオキサン(1mL)を入れた。バイアルをN2で10分間スパージし、その後、100℃に16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0～100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、標的生成物を得た(7mg、0.016mmol、23%)。C20H12F5NO2SのESI MS [M+H]+ 計算値426.1、実測値426.1。
ステップd：ステップc由来の生成物(7mg、0.016mmol. 1当量)をi-PrOH(1mL)中に溶解させ、PhSiH3(4μL、0.032mmol、2当量)及びtert-ブチルヒドロペルオキシド(tert-butyl hyroperoxide)(デカン中5.5M、8μL、0.032mmol、2当量)を窒素下で添加した。この溶液を窒素で10分間スパージし、その後Mn(dmp)3(10mg、0.016mmol、1当量)を加え、結果として得られた混合物をさらに30秒間スパージした。次いで、反応物を窒素下で16時間撹拌したままにした。反応混合物を濃縮した後、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物(4mg、0.009mmol、57%)を得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 10.23 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.12(m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (br m, J = 17.9 Hz, 1H)。C20H14F5NO2SのESI MS [M+H]+ 計算値428.1、実測値428.1。
実施例26～120：化合物合成
以下の表Aに詳述されるように、下記の実施例を、他の実施例について記載した一般的な合成プロトコルに従って調製した。実施例のそれぞれは、示された質量スペクトルピークなどの特徴的な物理データを提供する。
Figure 0007474861000048
Figure 0007474861000049
Figure 0007474861000050
Figure 0007474861000051
Figure 0007474861000052
Figure 0007474861000053
Figure 0007474861000054
Figure 0007474861000055
Figure 0007474861000056
Figure 0007474861000057
Figure 0007474861000058
Figure 0007474861000059
Figure 0007474861000060
実施例121：(4S)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル。
Figure 0007474861000061
ステップa：フラスコに、2-クロロ-4-フルオロアニリン(18.2g、15mL、1.0mol当量)及び過剰のアクリル酸(46g、5.0mol当量)を入れ、結果として得られた混合物を45℃で15時間撹拌した。この時間中、生成物を反応混合物から固化させ、濾過により回収し、ヘキサンですすいでアニリン生成物を得、これを粗生成物として次のステップで使用した(25.4g、93%)。
ステップb：次いで、0℃にて、ステップa由来の生成物(25.4g)を、イートン試薬(100mL)に少しずつ加えた。結果として得られた混合物を室温に温め、その後80℃で3時間加熱した。この時間の後、反応物を冷却し、氷上に注意深く注ぎ、その後、溶液から生成物が黄色の固体として沈殿した(17.4g、75%)。
ステップc：MeOH(250mL)中の前のステップ由来の生成物(15g、75.3mmol、1.0mol当量)を含むフラスコを、N2下で0℃に冷却した。NaBH4(3.41g、90.4mmol、1.2mol当量)を少しずつゆっくりと加え、その後、反応物を室温で30分間撹拌した。この時に、反応物をアイスバス中に入れ、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮してテトラヒドロキノリン中間体を得、これを、さらなる精製を行うことなく次のステップに供した。
ステップd：ステップc由来の粗中間体に、DCM(250mL)及びイミダゾール(7.70g、約1.5mol当量)を加えた。結果として得られた混合物を0℃に冷却し、TBSCl(17.0g、約1.5当量)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を濾過してイミダゾール塩酸塩を除去し、セライト上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)により精製し、TBS保護されたアルコールを無色の油状物として得た(16.7g、2ステップにわたり70%)。
ステップe：フラスコに、前のステップ由来のTBSアルコール(6.0g、19mmol、1.0mol当量)、K4Fe(CN)6.3H2O(5.61g、13.3mmol、0.7mol当量)、Pd XPhos gen III(0.803g、0.95mmol、5mol%)、XPhos(0.452g、0.95mmol、5mol%)、KOAc(0.242g、2.47mmol、0.13mol当量)、H2O(40mL)及び1,4-ジオキサン(40mL)を入れた。結果として得られた混合物をN2でパージし、100℃で加熱し、N2下で激しく撹拌した。3時間後、反応物を冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。セライトに通して濾過して固体を除去することにより、層の区別を改善することができる。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%EtOAc)により精製し、ベンゾニトリル生成物を黄色の固体として得た(5.68g、98%)。
ステップf：6-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(10g、34.8mmol、1.0mol当量)を含むフラスコに、DMF(70mL)を加え、その後EDC.HCl(9.98g、52.2mmol、1.5mol当量)、HOBt.H2O(7.0g、52.2mmol、1.5mol当量)、炭酸アンモニウム(16.7g、174mmol、5.0mol当量)及びDIPEA(18mL、3.0mol当量)を加えた。結果として得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。反応物をEtOAcとH2Oに分配した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、H2Oで洗浄してDMFを除去し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗製のアミドを得、これを精製することなく次のステップに供した。
ステップg：前のステップ由来の粗製のアミドを含むフラスコに、DMF(100mL)及び三塩化シアヌル(2.55g、13.9mmol、約0.6mol当量)を加えた。結果として得られた混合物をN2下に室温で16時間撹拌した。反応物を、EtOAcとH2Oに分配した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、H2Oで洗浄してDMFを除去し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%EtOAc)により精製し、ニトリル生成物を白色固体として得た(2.68g、2ステップにわたり26%)。
ステップh：バイアルに、前のステップ由来のベンゾニトリル(1.0g、3.73mmol、1.0mol当量)、4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル(1.10g、3.73mmol、1.0mol当量)、Pd(OAc)2(0.167g、0.746mmol、20mol%)、rac-BINAP(0.580g、0.925mmol、25mol%)、Cs2CO3(2.42g、7.46mmol、2.0mol当量)及びトルエン(15mL)を入れた。N2を反応混合物に通して3分間バブリングし、バイアルをキャップし、100℃で15時間加熱した。TLC分析及びNMR分析により反応をモニターした。反応物を冷却し、濾過し、セライト上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから10～20%EtOAc)により精製し、カップリングした生成物を黄色の固体として得た(1.00g、54%)。C24H24F5N3OSiのESI MS [M+H]+、計算値494.2、実測値494.2。
ステップi：前のステップ由来の生成物(1.0g、2.02mmol、1.0mol当量)及びTHF(10mL)を含むフラスコを0℃に冷却し、TBAF(THF中1M、3.0mL、1.5mol当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、15分間撹拌した。この時間の後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%～50%～80%EtOAc)により精製し、アルコール生成物を白色固体として得た(0.694g、91%)。
ステップj：DCM(1mL)中の前のステップ由来のアルコール生成物(35mg、0.093mmol、1.0mol当量)を含むバイアルを-78℃に冷却した。DAST(20μL、0.149mmol、1.6mol当量)を加え、反応物を室温に温め、5分間撹拌した。反応物を0℃で飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、DCMで希釈した。水性層を分離し、さらなるDCMで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%EtOAc)により精製し、ラセミの1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリルを白色固体として得た(13mg、37%)。これらのエナンチオマーを、分取SFCキラル精製(ES Industries(NJ州、ウエストベルリン)製の2.0 x 25.0cm ChromegaChiral CC4、CO2共溶媒イソプロパノール/ヘキサン(1:9)、100mL/分で15%共溶媒)により分離し、表題化合物(4S)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリルが白色固体として得られた(98.8%ee, tR = 1.5分)。絶対立体化学を、単一結晶X線解析により確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6、回転異性体の2:1混合物として現れる) δ 8.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 - 7.79 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.82(dt, J = 49.7, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 49.8, 2.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.67 (m, 6H), 2.38 - 2.02(m, 6H)。C18H8F5N3のESI MS [(M-HF) + H]+、計算値362.0、実測値362.0。
実施例122:1-(3-クロロ-2-シアノ-4-メチルスルホニルフェニル)-4,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000062
ステップa：DMF(20mL)中の3-アミノ-2-クロロ-ベンゾニトリル(1g、6.58mmol)の溶液を-10℃に冷却し、DMF(10mL)中のNBS(1.17g、6.58mmol、1.0当量)を10分間かけて滴下添加した。混合物を-10℃で10分間撹拌し、次いで、冷却バッチを取り出し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。10%Na2S2O3(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物を得た(0.92g、60%)。
ステップb：ステップa由来の生成物(0.5g、2.16mmol)をMeCN(8.5mL)中に溶解させた。tBuONO(0.39mL、3.25mmol、1.5当量)及びMeS-SMe(0.23mL、2.50mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物を得た(0.36g、64%)。
ステップc：無水の脱気トルエン(8mL)中の、ステップb由来の臭化物(180mg、0.68mmol、1.5当量)、4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル(148mg、0.45mmol)、Pd(OAc)2(10mg、0.045mmol、10%mol)、キサントホス(52mg、0.09mmol、20%mol)及びCs2CO3(440mg、1.35mmol、3当量)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。全反応混合物をシリカゲルカートリッジ上にロードし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物(88mg、40%)を得た。
ステップd：ステップc由来の生成物(88mg、0.18mmol)をDCM(4mL)中に溶解させた。mCPBA(254mg、1.1mmol、6.0当量)を一回で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、10%Na2S2O3(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中30%EtOAc)により精製し、生成物を得た(定量的収率)。
ステップe：ステップd由来の生成物(0.18mmol)をTHF(40mL)中に溶解させ、TBAF(THF中1.0M、0.54mL、3.0当量)を加えた。反応物を室温で15分間撹拌した。H2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中80%EtOAc)により精製し、生成物を黄色固体として得た(58mg、80%)。
ステップf：DCM(2mL)中のステップe由来の生成物(25mg、0.05mmol)を-10℃に冷却し、DAST(16mg、0.1mmol、2.0当量)を加えた。混合物を-10℃で10分間撹拌し、次いで冷却バッチを取り出し、反応物を室温で0.5時間撹拌した。H2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中60%EtOAc)により精製し、生成物を黄色固体として得た(23mg、95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(d, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 0.6 H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6 H), 5.89 - 5.59 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 2.30 - 1.97 (m, 2H)。C18H12ClF2N3O2SのESI MS [M+H]+, 計算値408.0、実測値408.0。
実施例123：1-[3-クロロ-2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル。
Figure 0007474861000063
この化合物を、6-ブロモ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸から、実施例121と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6、回転異性体の2:1混合物として現れる) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 4H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.82(dt, J = 49.7, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 49.8 Hz, 2.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 2.32 - 2.00 (m, 6H)。C18H9ClF5N3のESI MS [M+H]+、計算値398.0、実測値397.9。
実施例124：1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-4,8-ジカルボニトリル
Figure 0007474861000064
ステップa：DCM(1.5mL)中の1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル(110mg、0.290mmol、1.0mol当量)を含むバイアルを0℃に冷却し、DMP(150mg、0.348mmol、1.2mol当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、20分間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液と飽和Na2S2O3水溶液(1:1)でクエンチし、DCMで希釈した。混合物を30分間激しく撹拌した。有機層を分離し、さらなる飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮してケトン生成物を黄色の固体として得、これは、後続のステップで使用するのに十分に純粋であった(110mg、およその定量値)。C18H8F5N3OのESI MS [M+H]+、計算値378.1、実測値378.1。
ステップb：KOtBuの溶液(THF中1M、520μL、2当量)を、ジクロロメタン(1.3ml)中の1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル(100mg、0.265mmol)及びtosMIC(83mg、0.42mmol、1.6当量)の溶液に室温で加えた。エタノール(18mg、0.4mmol、1.5当量)を加え、反応物を室温で48時間撹拌した。完了したら、反応物を2N HCl水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-4,8-ジカルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.11-7.95 (m, 1H), 7.88-7.68 (m, 重複, 2H), 7.24 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.09-3.69 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H)。C19H9F5N4のESI MS [M+H]+, 計算値389.0、実測値389.0。
実施例125：1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000065
ステップa：1mlのトルエン中Deoxo-Fluor(登録商標)の50重量％溶液中の1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル(100mg、0.265mmol)の溶液を、70℃に一晩加熱した。完了したら、反応物をアイスバス中で0℃に冷却し、水でクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出し、粗製の濃縮物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%～30%酢酸エチル)により精製し、1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.75 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 2.53-2.39 (m, 2H)。C18H8F7N3のESI MS [M+H]+、計算値400.1、実測値400.0。
実施例126：1-[6-(1,1-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル。
Figure 0007474861000066
ステップa：THF(100mL)中の2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジン(6.00g、23.6mmol、1.0mol当量)を含むフラスコを、N2下で-78℃に冷却した。LDAの溶液(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、17.7mL、1.5mol当量)をゆっくりと加え、結果として得られた混合物を15分間撹拌した。MeI(2.9mL、2.0mol当量)を加え、反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから15%EtOAc)により精製し、メチル化生成物を黄色油状物として得た(3.64g、57%)。
ステップb：乾燥トルエン(30mL)中の前のステップ由来の生成物(3.00g、11.2mmol、1.0mol当量)を含むフラスコを、N2下で-78℃に冷却した。nBuLi(ヘキサン中2.5M, 5.4mL、1.2mol当量)を加え、反応物を30分間撹拌した。この時間の後、有機リチウムを無水DMA(3.2mL、33.6mmol、2.0mol当量)で捕捉し、反応物をさらに20分間撹拌した。反応物を-78℃にて飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。加温した後、混合物をEtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから30%EtOAc)により精製し、ケトン生成物を得た(906mg、35%)。
ステップc：前のステップ由来のケトン生成物(400mg、1.72mmol、1.0mol当量)に、Deoxo-Fluor(トルエン中2.7M、3.0mL、4.0mol当量)を加え、結果として得られた混合物を70℃で9時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%EtOAc)により精製し、ジフルオロ化生成物を黄色油状物として得た(342mg、78%)。C8H7BrF3NのESI MS [M+H]+、計算値253.9、実測値253.8。
表題化合物の1-[6-(1,1-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリルを、5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-4-メチルピリジンから、実施例125と同様に、4つのさらなるステップで調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.62(m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.38 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.05 (td, J = 18.8, 0.7 Hz, 3H)。C18H13F6N3のESI MS [M+H]+、計算値386.1、実測値386.0。
実施例127：1-[4-クロロ-5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル。
Figure 0007474861000067
ステップa：THF(10mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g、4.09mmol、1.0mol当量)を含むフラスコを、N2下で-78℃に冷却した。LDAの溶液(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、17.7mL、1.5mol当量)をゆっくりと加え、結果として得られた混合物を15分間撹拌した。THF(3mL)中のヘキサクロロエタン(1.93g、8.18mmol、2.0mol当量)の溶液を加え、反応混合物を室温に温め、15分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから15%EtOAc)により精製し、塩素化生成物を黄色油状物として得た(824mg、72%)。
表題化合物の1-[4-クロロ-5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリルを、5-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例125と同様に、4つのさらなるステップで調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (ddt, J = 7.7, 3.0, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (ddt, J = 7.2, 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 2H)。C16H7F7N3のESI MS [M+H]+、計算値410.0、実測値409.9。
実施例128：4,4,6-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000068
ステップa：THF(10mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g、4.10mmol、1.0mol当量)を含むフラスコを、N2下で-78℃に冷却した。LDAの溶液(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、3.0mL、1.5mol当量)をゆっくりと加え、結果として得られた混合物を15分間撹拌した。MeI(0.55mL、2.0mol当量)を加え、反応混合物を室温に温めて、30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから15%EtOAc)により精製し、メチル化生成物を黄色油状物として得た(970mg、92%)。
ステップb：バイアルに、前のステップ由来のピリジンブロミド(350mg、1.36mmol、1.3mol当量)、4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル(320mg、1.04mmol、1.0mol当量)、Pd(OAc)2(46mg、0.20mmol、20mol%)、キサントホス(150mg、0.26mmol、25mol%)、Cs2CO3(468mg、2.08mmol、2.0mol当量)及びトルエン(3.5mL)を入れた。N2を反応混合物に通して3分間バブリングし、バイアルをキャップし、100℃で24時間加熱した。TLC分析及びNMR分析により反応をモニターした。反応物を冷却し、濾過し、セライト上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%EtOAc)により精製し、カップリングした生成物を黄色の固体として得た(240mg、47%)。
ステップc：バイアルに、ステップb由来の生成物(90mg、0.186mmol、1.0mol当量)及びNMP(1.0mL)を入れた。KCN(18mg、0.28mmol、1.5mol当量)を加え、反応物を110℃で撹拌した。KCNのさらなる部分(18mg、0.28mmol、1.5mol当量)を40分後に加え、反応を110℃で15時間継続した。この時間中に、TBS基も切断された。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから60%EtOAc)により精製し、ベンゾニトリルアルコール(18mg、0.048mmol、26%)を得た。C18H12F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値377.1、実測値377.0。
表題化合物の1-[5-シアノ-4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-4,4,6-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリルを、実施例124及び125と同様に、2つのさらなるステップで調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 2H)。C18H10F6N4のESI MS [M+H]+、計算値397.1、実測値397.0。
実施例129：4,4,6-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル。
Figure 0007474861000069
表題化合物4,4,6-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリルを、実施例125と同様に、3つのさらなるステップで調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.70 - 2.52(m, 2H), 2.33 (d, J = 2.1 Hz, 3H)。C17H10F7N3のESI MS [M+H]+、計算値390.0、実測値390.0。
実施例130：(3S,4R)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル。
Figure 0007474861000070
ステップa：MeOH(18mL)中の1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリル(1.20g、3.71mmol、1.0当量)の溶液に、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.29g、4.08mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を1,4-ジオキサン(18mL)中に溶解させ、ウェットAmberlyst 15(0.5g、150重量％)を加えた。反応物を90℃で16時間撹拌した。完了したら、ポリマービーズを濾過により除去し、濃縮した粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン中0～25%勾配EtOAc)により精製し、1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジフルオロ-4-オキソ-2,3-ジヒドロキノリン-8-カルボニトリルを黄色の固体として得た(1.28g、2ステップにわたり87%)。C18H8F6N3O1のESI MS [M+H]+、計算値396.0、実測値395.9。
ステップb：ステップa由来の生成物(250mg、0.63mmol、1.0当量)をCH2Cl2(1.60ml)中に溶解させ、窒素ガスでスパージし、その後、0℃で、ギ酸(70μL、1.90mmol、3.0当量)及びトリエチルアミン(180μL、1.26mmol、2.0当量)を加えた。RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN](6mg、0.01mmol、1.5mol%)を加え、反応物を5℃で16時間撹拌した。完全に変換したら、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～35%勾配EtOAc)により精製し、(3S,4R)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル(160mg、64%)を単一ジアステレオマーとして得た。C18H11F6N3O2のESI MS [M+H2O]+、計算値415.0、実測値415.0。
ステップc：ステップbの生成物(100mg、0.25mmol、1.0当量)をCH2Cl2(2.5mL)中に溶解させ、この溶液を-40℃に冷却した。ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.17mL、1.26mmol、5.0当量)を滴下添加し、反応混合物を2時間かけて撹拌しながらゆっくりと0℃に温めた。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液中に注ぎ、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン中0～18%勾配EtOAc)により精製し、(3S,4S)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル(64mg、64%)及び(3S,4R)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル(17mg、17%)を有するジアステレオ異性体(diastereosiomer)の混合物(4：1)を白色固体として得た(合わせた収率81%)。(3S,4R)-1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリルについての特性が報告された。エナンチオマー過剰のこの物質は、キラルHPLCにより97%(Chiralpak AD-H、15% iPrOH/ヘキサン、均一溶媒、20分間)、RT minor = 7.18分及びRT major = 7.70分であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 47.5, 3.0 Hz, 1H), 5.52(d, J = 51.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.05 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ：-59.6 (3F), -108.7 (q, J = 11.8, 11.2 Hz, 1F), - 116.4 (t, J = 8.6 Hz, 1F), -198.7 (m, 1F), -201.9 (m, 1F)。C18H10F7N3O1のESI MS [M+H2O]+、計算値417.0、実測値416.9。
実施例131:1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000071
ステップa：メタノール(2.1ml、0.1M)中の1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル(80mg、0.21mmol)の溶液に、濃硫酸(120μL)を加え、結果として得られた溶液を加熱還流した。完了したら、反応溶液を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。有機物をセライト上で濃縮した後、結果として得られた粗物質を、ヘキサン中0%～100%ジクロロメタンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により精製し、1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.69 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.90 (br m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.18 (br m, 2H)。C19H12F5N3OのESI MS [M+H]+、計算値394.1、実測値394.0。
実施例132：1-[2-シアノ-4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロフェニル]-6-フルオロ-4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル
Figure 0007474861000072
ステップa：MeOH(4mL)及び濃H2SO4(0.02mL)中の1-(4-ブロモ-2-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル(400mg、1.0mmol)の溶液を、70℃で8時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、生成物を得た(280mg、68%)。
ステップb：1,4-ジオキサン(7mL)中の、ステップa由来の生成物(280mg、0.69mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.5g、1.39mmol、2.0当量)及びPdCl2(dppf)(51mg、0.069mmol、10%mol)の混合物を、N2下に100℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、1N HCl(10mL)で希釈した。それを2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、生成物を得た(0.26g、定量的収率)。
ステップc：CHCl3(1mL)中のステップb由来の生成物(130mg、0.35mmol)及びDeoxo-Fluor(トルエン中50重量%)(1.25g、2.83mmol、8.0当量)の溶液を、70℃で12時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、生成物を得た(28mg、20%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.42(m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.20 - 1.79 (m, 5H)。C20H15F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値390.1、実測値390.1。
実施例133：1-[2-シアノ-3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-4,8-ジカルボニトリル
Figure 0007474861000073
ステップa：1,4-ジオキサン(6mL)及び2.0M Na2CO3(2mL)中の1-(4-ブロモ-2-シアノ-3-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-8-カルボニトリル(500mg、1.28mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.237g、1.41mmol、1.1当量)及びPdCl2(dppf)(94mg、0.128mmol、10%mol)の混合物を、N2下に90℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中50%EtOAc)により精製し、生成物を得た(0.50g、定量的収率)。
ステップb：ステップa由来の生成物(0.5g、1.28mmol)を、THF/H2O(2:1；6/3mL)中に溶解させた。2,6-ルチジン(274mg、2.56mmol、2当量)及びNaIO4(1.64g、7.68mmol、6当量)を加え、その後 K2OsO4 2H2O(24mg、0.06mmol、5%mol.)を加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、次いで、10%Na2S2O3溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中50%EtOAc)により精製し、生成物を得た(390mg、87%)。
ステップc：ステップb由来の生成物(0.39g、1.11mmol)をDCM(10mL)中に溶解させた。デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(705mg、1.65mmol、1.5当量)を加えた。反応物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、10%Na2S2O3溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、生成物を得た(240mg、62%)。
ステップd：CHCl3(1mL)中のステップc由来の生成物(120mg、0.34mmol)及びDeoxo-Fluor(トルエン中50重量%)(2.42g、5.48mmol、16当量)の溶液を70℃で12時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン(hex)→ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、生成物(25mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.01 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。C19H11F6N3のESI MS [M+H]+、計算値396.0、実測値396.1。
実施例134：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000074
ステップa：500mLの乾燥メタノール中の4-ブロモ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(25.0g、86.5mmol)の溶液を、撹拌子と、乾燥管を有する還流冷却器とを備えた1L単首丸底フラスコ中にロードした。SelectFluor(38.2g、104mmol)及び濃硫酸(0.5mL)を連続的に加え、混合物を5時間還流した。TLC分析が出発物質の完全消失を示したら、反応物を周囲温度に冷却した。硫酸水溶液(0.3M、130mL)を加え、混合物を3時間還流し、対応するジメチルアセタールを所望のα-フルオロケトンに変換した。結果として得られた透明な溶液を周囲温度に冷却し、メタノールを減圧下で蒸留除去した。残留混合物をジクロロメタン(1L)及び水(500mL)で希釈した。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固し、α-フルオロケトン(25.9g、84.3mmol、収率97%)を白色固体として生成した。
ステップb：ステップa由来の生成物(25.9g、84.3mmol)を、撹拌子を備えた1L単首丸底フラスコに入れた。このフラスコに、ジクロロメタン(700mL)、ギ酸(20.0mL、0.50mol)及びトリエチルアミン(47.0mL、0.34mol)を入れた。結果として得られた溶液を0℃に冷却し、RuCl(p-シメン)[(R,R)-TsDPEN](2.2g、3.4mmol)を加えた。結果として得られた褐色の溶液を0℃で16時間撹拌した。TLC分析が出発物質の完全な変換を示したら、反応物を減圧下で元の体積の約半分に濃縮した。残留溶液を1M NaOH水溶液(400mL)及びブライン(500ml)で連続的に洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固し、次のステップに十分な純度を有する粗生成物を生成した。
この物質のエナンチオ純度(エナンチオマー過剰率96%)を、HPLC-UVクロマトグラフィー[Chiralpak(登録商標)AD-H(4.6×250mm；90% i-PrOH-ヘキサン；流量=1mL/分；1mg/mL溶液の10μL注入；254nmで検出；t1= 4.89分(minor)、t2 = 5.26分(major)]を用いて決定した。
ステップc：前のステップ由来の粗物質をジクロロメタン(700mL)中に溶解させ、温度計、添加漏斗、撹拌子、及び乾燥管を有する還流冷却器を備えた2Lの3首丸底フラスコ中に入れた。トリエチルアミン(105.0mL、0.81mmol)を混合物に一回で加え、添加漏斗にTBSOTf(96.4g、0.37mmol)を入れた。次いで、TBSOTfを滴下添加し、連続還流を維持するために必要な速度で発熱反応を生じさせた。添加が完了したら、反応混合物をさらに15分間還流させ、この時、TLC分析は出発物質が生成物へ完全に変換したことを示す。この溶液を周囲温度に冷却し、分液漏斗中に移して、飽和NH4Cl水溶液(500mL)及びブライン(500mL)で連続的に洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、TBSエーテルを白色固体として得た(26.5g、62.6mmol、2ステップにわたる収率74%)。
ステップd：磁気撹拌子と、窒素導入口アダプターを有する還流冷却器とを備えた500mL単首丸底フラスコ中で、前のステップ由来のTBSエーテル生成物(29.5g、70.0mmol)を、ジオキサン(230ml)中のB2Pin2(23.0g、91.0mmol、1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(5.1g、7.0mmol、0.1当量)及び酢酸カリウム(13.8g、0.14mmol、2.0当量)と合わせた。混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻して100℃に2時間加熱した。アリコートの1H NMR分析が出発物質の完全消費を示した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をEtOAc(500mL)と水(300mL)に分配した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製ボロン酸ピナコールエステルを得、これをさらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。
ステップe：ジオキサン(230mL)中のステップd由来の粗生成物(70mmol)及び8-シアノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(22.5g、70.0mmol)の溶液を、磁気撹拌子と、窒素導入口を有する還流冷却器とを備えた500mL単首丸底フラスコ中に入れた。次いで、Pd(dppf)Cl2(5.1g、7.0mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、70.0ml、40.0mmol)を連続的に加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻して、100℃に1時間加熱した。反応が完了したら、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣を、EtOAc(500mL)と水(500mL)に分配した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望のアルケン(28.5g、55.3mmol、収率79%)を白色泡状物として得た。
ステップf：ステップeのアルケン(28.0g、54.0mmol)を乾燥メタノール(540mL)中に溶解させ、窒素雰囲気下で炭素上パラジウム(5.0g、10重量%Pd)に添加した。反応混合物を50psiの水素雰囲気下に置き、Parrシェーカー中で4時間撹拌した。過剰の水素を排出し、混合物を窒素でスパージして 残留水素ガスを除去した。結果として得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、エピマーの粗混合物(1:1 dr)を生成した。極性がより高い(S)-エピマーを単離するため、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)に供し、所望のテトラリン誘導体(9.6g、18.5mmol、収率34%)を白色泡状物として生成した。
ステップg：THF(93mL)中のステップf由来のTBSエーテルの溶液に、TBAF(37.2mL、37.2mmol、THF中1M溶液)を周囲温度で滴下添加した。結果として得られた褐色の溶液を20分間撹拌し、その後TLC分析は出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(150mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固し、粗生成物を精製することなくアシル化反応に供した。
前の変換で得られた乾燥物質をジクロロメタン(50mL)中に溶解させ、次いでDMAP(0.7g、5.8mmol)及びEt3N(8.0mL、77.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、無水酢酸(7.3mL、77.0mmol)を1分間かけて滴下添加した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で30分間撹拌した。TLC分析及びLCMS分析が完全な変換を示したら、溶液をジクロロメタン(150mL)で希釈し、水(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で連続的に洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望の酢酸エステル(8.3g、18.5mmol、収率100%)を白色粉末として生成した。
ステップh：ステップg由来の酢酸エステル(8.3g、18.6mmol)、MnO2(6.5g、75mmol)及びジクロロメタン(93mL)を、磁気撹拌子及び還流冷却器を備えた500mLフラスコ単首丸底フラスコ中にロードした。混合物を0℃に冷却し、tBuO2H(34mL、186mmol、デカン中5.5M溶液)を5分間かけて滴下添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いでそれを周囲温度に温め、ガス形成が終わるまで撹拌した。結果として得られた黒色懸濁液を24時間還流し、その後それを室温に冷却し、追加量のMnO2(6.5g、75mmol)及びtBuO2H(34mL、186mmol、デカン中5.5M溶液)を連続的に加えた。混合物をさらに48時間還流し、室温に冷却した。無機固体を濾過により除去した。濾液をセライトのプラグに通し、水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、対応するα-テトラロン(6.2g、13.5mmol、収率72%)を白色粉末として生成した。
ステップi：ジクロロメタン(33mL)中のステップh由来のα-テトラロン(1.5g、3.3mmol)の溶液を、磁気撹拌子及び乾燥管を備えた100mL単首丸底フラスコに入れた。この混合物に、ギ酸(0.37mL、9.8mmol)、Et3N(0.91mL、6.5mmol)及びRuCl(p-シメン)[(R,R)-Ts-DPEN)(62mg、0.1mmol)を周囲温度で入れ、1時間撹拌した。結果として得られた褐色の溶液をジクロロメタン(70mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、対応する1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール(1.43g、3.1mmol、収率95%、単一エピマー)を白色粉末として生成した。
ステップj：ジクロロメタン(52mL)中のDeoxo-Fluor(3.4ml、9.1mmol、トルエン中2.7M)の溶液を、磁気撹拌子及び窒素導入口を備えた100ml単首丸底フラスコに入れ、-78℃に冷却し、次いでTMS-モルホリン(1.65mL、9.2mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で5分間撹拌し、次いで、混合物を室温に温め、2時間撹拌した。結果として得られた透明な溶液を-78℃に冷却し、ステップi由来の固体の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール(1.2g、2.6mmol)を一回で加えた。冷却バスを取り外し、反応物を室温で30分間撹拌した。TLC分析が出発物質の完全消費を示したら、混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。乾燥残渣を1,2-ジメトキシエタン(60mL)中に溶解させ、AgClO4 xH2O(0.20g)を加えた。混合物を70℃で1時間加熱し、濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、その後30mLのMTBEで粉砕し、濾過して所望のα-フルオロテトラリン(1.1g、2.4mmol、収率92%、単一エピマー)を白色固体として得た。
ステップk：ステップj由来のα-フルオロテトラリン(1.1g、2.4mmol)を、MeOH(90mL)中の7M NH3溶液中に懸濁し、混合物を周囲温度で36時間撹拌した。結果として得られた透明な溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、その後30mLのヘキサンで粉砕し、濾過して所望の生成物(0.85g、2.0mmol、収率85%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.33 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 20.8, 16.8, 3.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -110.92(m), -157.06 (m), -199.18 (m)。C21H18F3NO3SNaのESI MS [M+Na]+、計算値444.1、実測値444.0)。
実施例135：(8R)-3,5,5-トリフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-7,8-ジヒドロ-6H-ナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000075
ステップa：ベンゼン(25mL)中の、実施例134由来のプロトコルにより調製された[(1S,2R)-4-[(1R)-8-シアノ-6-フルオロ-4-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ナフタレン-1-イル]-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(145mg、0.31mmol)、1,2-エタンジチオール(0.38mL、4.6mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(12.0mg、0.06mmol)の混合物を、Dean-Stark装置と、窒素導入口アダプターを有する還流冷却器とを備えた単首丸底フラスコに入れた。反応物を16時間還流し、周囲温度に冷却し、1M NaOH(25mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、所望の生成物(0.17g、0.31mmol、収率100%)を無色の油状物として生成した。
ステップb：ジクロロメタン(1mL)中のN-ヨードスクシンイミド(71.0mg、0.32mmol)の-78℃に冷却した懸濁液に、HF Py(0.19mL、0.80mmol)を加えた。結果として得られた暗色の懸濁液を5分間撹拌し、その後ジクロロメタン(1mL)中のステップa由来の1,3-ジチオラン(85mg、0.16mmol)の溶液を、1分間かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌し、その後0℃でさらに20分間撹拌した。TLC分析が1,3-ジチオランの完全な変換を示したら、反応物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液と飽和Na2S2O3水溶液との混合物(1:1、v/v)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)で分画し、所望の生成物(33.0mg、0.07mmol、収率43%)を白色固体として生成した。
ステップc：ステップb由来の1,1-ジフルオロテトラリン(33.0mg、0.07mmol)をTHF(1mL)中に溶解させ、水(0.2mL)中のLiOH H2O(8.5mg、0.2mmol)の溶液を0℃で加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、LCMS分析によりモニターした。完全な変換が達成されたら、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、1M HCl水溶液(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(15mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、所望の生成物(27.0mg、0.06mmol、収率90%)を白色固体として生成した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (dt, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.32(m, 1H), 4.64 (br. s, 1H), 3.68 - 3.42(m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.03 (m, 1H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -85.85 (d, J = 5260.8 Hz), -109.12(m), -199.20 (dtd, J = 52.8, 22.4, 13.5 Hz)。C21H17F4NNaO3SのESI MS [M+Na]+、計算値462.1、実測値462.0)。
実施例136：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000076
ステップa：1,2-ジクロロエタン(190ml、0.35M)中の7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10.0g、66.6mmol)及び三塩化アルミニウム(22.2g、166.5mmol、2.5当量)の懸濁液に、臭素(3.58ml、70mmol、1.05当量)を滴下添加した。結果として得られた溶液を60℃に3時間加熱し、その後、反応物を室温に冷却して氷上に注いだ。反応物をMTBEで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:ヘキサンの1:1溶液中の0%～10%酢酸エチル)により精製し、4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを得た。
ステップb：DMF(372ml、0.2M)中の4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(17.0g、74.3mmol)及びCs2CO3(26.6g、81.7mmol、1.1当量)の懸濁液にベンジルメルカプタン(9.24g、8.71ml、1.0当量)を加えた。反応物を室温で90分間撹拌した。所望の生成物を、1.5Lの水の添加を通して溶液から沈殿させ、高真空下で一晩乾燥させた。結果として得られた粗生成物(23.1g、収率93%)を、さらなる精製を行うことなく用いた。
ステップc：ステップb由来の粗製のチオエーテル(23.1g、69.2mmol)をトルエン(692ml、0.1M)中に懸濁した。三塩化アルミニウム(10.2g、1.1当量)を室温で加えた。三塩化アルミニウム(3.6g、27mmol、0.4当量)のさらなる部分を3時間後に加えた。完了したら、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のチオフェノールを黄色の固体として得た(13.4g、収率80%)。
ステップd：DMF(55ml、0.5M)中のステップc由来のチオフェノール生成物(6.7g、27.6mmol)及び二塩化メチルビオロゲン水和物(710mg、0.1当量)の溶液を、窒素下での3回の凍結-ポンプ-解凍(freeze-pump-thaw)サイクルを介して注意深く脱気した。結果として得られた溶液をブラインアイスバス中で-10～-5℃に冷却し、過剰のCF3Iを、反応混合物に通してスパージした。次いで、反応物をCF3I雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を水により室温で注意深くクエンチし(残留CF3Iのオフガスが発生するため、使用注意)、酢酸エチルで抽出して、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のチオエーテル(5.21g、収率61%)を得た。
ステップe：MeCN(129ml、出発物質に対して0.26M)中のステップd由来の生成物(10.45g、33.6mmol)の溶液、CCl4(129ml、出発物質に対して0.26M)及びH2O(258ml、出発物質に対して0.13M)に、三塩化ルテニウム(697mg、3.36mmol、0.1当量)、その後過ヨウ素酸ナトリウム(29.6g、138.4mmol、4.12当量)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、完了したらCH2Cl2(x2)で抽出した。合わせた有機物を飽和Na2S2O3で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、生成物のスルホンを白色固体として得た(10.53g、収率91%)。C10H6BrF3O3SのESI MS [M+H]+；計算値342.9、実測値342.9。
ステップf：メタノール(102ml、0.1M)中のステップe由来の生成物スルホン(3.5g、10.2mmol)及びSelectfluor(4.32g、12.2mmol、1.2当量)の溶液を50℃に加熱した。硫酸(27μL、5mol%)を加え、反応物を50℃で48時間撹拌した。次いで、この溶液をジエチルエーテルで希釈し、結果として得られた白色沈殿物を濾過除去して捨てた。有機溶液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、生成物のジメチルアセタールを白色固体として得た(3.57g、収率87%)。
ステップg：ジオキサン(31ml、0.2M)中のステップf由来の生成物のアセタール(3.18g、7.8mmol)及びウェットAmberlyst 15(4.77g、150重量％)の溶液を90℃に一晩加熱した。完了したら、ポリマービーズを濾過により除去し、濃縮した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中CH2Cl2の3:1溶液中0%～10%酢酸エチル)により精製し、所望のフッ素化ケトン(2.33g、収率83%)を得た。
ステップh：ジクロロメタン(28ml、0.25M)中のステップgのインダノン生成物(2.5g、6.93mmol)の溶液を窒素ガスでスパージし、その後、窒素下に0℃でギ酸(783μL、956mg、20.8mmol、3当量)及びトリエチルアミン(1.94mL、1.41g、13.9mmol、2当量)を加えた。RuCl(p-シメン)[(R,R)-Ts-DPEN](44.5mg、0.07mmol、0.01当量)を加え、反応物を0～5℃で最低12時間撹拌した。完全に変換したら、反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:ヘキサンの1:1溶液中の0%～20%酢酸エチル)により精製し、所望のインダノール(2.0g、収率80%)を単一ジアステレオマーとして得た。エナンチオマー過剰のこの物質は、2-フルオロインダノンの水素化ホウ素ナトリウムによる還元を通して得られたラセミサンプルと比較して、キラルHPLC(Chiralpak AD-H、20% iPrOH/ヘキサン、均一溶媒、20分間)により98%であることがわかった。
ステップi：CH2Cl2(11ml、0.25M)中のステップh由来のキラルインダノール(1.01g、2.75mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(800μL、6.9mmol、2.5当量)及びTBSOTf(791μL、3.44mmol、1.25当量)を0℃で加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。完了したら、反応物をセライト上に直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～10%酢酸エチル)により精製して、TBSエーテル(1.35g、収率100%)を得た。
ステップj：ステップiのTBSエーテル生成物(674mg、1.41mmol)を、ジオキサン(14ml、0.1M)中のB2Pin2(457mg、1.8mmol、1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(103mg、0.14mmol、0.1当量)及び酢酸カリウム(213mg、3mmol、2.2当量)と合わせ、結果として得られた溶液を100℃に3時間加熱した。反応溶液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～30%酢酸エチル)により精製し、所望のボロン酸ピナコールエステル(638mg、収率86%)を無色の油状物として得た。
以下のステップについてのプロトコルは、実施例134と同一であった。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52(ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.02(d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -77.43, -110.37 (d, J = 1.6 Hz), -157.81 (d, J = 45.0 Hz), -197.41 - -202.71 (m)。C21H15F6NNaO3SのESI MS [M+Na]+、計算値498.1、実測値498.0。
実施例137：(5S,8R)-8-[3-クロロ-2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000077
ステップa：テトラヒドロフラン(600mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(15.0g、57.8mmol)の溶液を、ラバーセプタムを有する窒素導入口アダプターを備えた1L単首丸底フラスコに入れた。この溶液を-78℃に冷却し、LDA溶液(43ml、87.0mmol、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液)を、シリンジを介して10分間かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後乾燥CO2ガスを混合物に通して-78℃で30分間バブリングした。冷却バスを氷/水混合物と置換し、CO2バブリングをさらに30分間継続した。反応混合物を3M HCl水溶液(700mL)中に激しい撹拌下で注意深く注ぎ、生成物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残渣を、3M NaOH水溶液(400mL)とMTBE(250mL)に分配した。有機相を分離し、水性相をMTBE(200mL)でさらに抽出した。分離した水溶液を3M HCl水溶液でpH約3に酸性化し、生成物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して対応する安息香酸(17.5g、57.6mmol、収率99%)を橙色の油状物として得た。
ステップb：乾燥ベンゼン(290mL)中のステップa由来の安息香酸(17.5g、57.6mmol)、塩化チオニル(12.6mL、173.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)の混合物を、乾燥管を有する還流冷却器を備えた500mL単首丸底フラスコに入れた。反応物を6時間還流し、次いで周囲温度に冷却し、過剰の塩化チオニル及びベンゼンを減圧下で蒸留除去した。油状残渣をTHF(150mL)中に溶解させ、0℃に冷却した30%水酸化アンモニウム水溶液(150mL)に30分間かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応物を20分間激しく撹拌した。生成物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。油状の残渣をヘキサン(200mL)で粉砕し、形成された灰色沈殿物を濾過により回収し、対応するベンズアミド(15.0g、49.7mmol、収率86%)を灰色固体として得た。
ステップc：N,N-ジメチルホルムアミド(170mL)中のステップb由来のベンズアミド(30.1g、99.5mmol)と塩化シアヌル(25.6g、139.4mmol)の混合物を、70℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、500mLの水中に注いだ。生成物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×300mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。結果として得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～25%酢酸エチル)により分画し、所望のベンゾニトリル(15.1g、53.0mmol、収率53%)を白色結晶性固体として得た。
ステップd：磁気撹拌子を有する40mLバイアル中で、ステップc由来のベンゾニトリル(0.5g、1.8mmol)を、ジオキサン(9ml、0.2M)中のB2Pin2(0.58g、2.3mmol、1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(0.13g、0.18mmol、0.1当量)及び酢酸カリウム(0.35g、3.5mmol、2.0当量)と合わせた。この混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻して90℃に1時間加熱した。TLC分析が出発物質の完全消費を示した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、EtOAc(30mL)と水(20mL)に分配した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(2×15mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製ボロン酸ピナコールエステルを得、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
8-シアノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.57g、1.8mmol)を、ジオキサン(9mL、0.2M)と共に粗製ボロン酸ピナコールエステルに加え、この混合物を40mlバイアル中にロードした。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.13g、0.18mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1.8ml、3.6mmol)を連続的に加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻して、100℃に1時間加熱した。完了したら、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣を、EtOAc(30mL)と水(20mL)に分配した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(2×15mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望のアルケン(0.27g、0.7mmol、収率41%)を褐色の固体として得た。
ステップe：ステップdのアルケン(0.27g、0.7mmol)を乾燥メタノール(10mL)及びトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)中に溶解させ、次いで、炭素上パラジウム(80.0mg、10重量%Pd)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、50psiの水素雰囲気下に置き、Parrシェーカー中で1時間撹拌した。過剰の水素を排出し、混合物を窒素でスパージして、残留水素ガスを除去した。結果として得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物と対応する脱塩素化化合物との粗混合物を生成した。所望の生成物を単離するため、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)に供し、テトラリン誘導体(0.1g、0.26mmol、収率37%)を白色固体として生成した。
ステップf：ステップe由来のテトラリン誘導体(0.3g、0.8mmol)、MnO2(0.28g、3.2mmol)及びジクロロメタン(4mL、0.2M)を、磁気撹拌子を備えた40mLバイアル中にロードした。混合物を0℃に冷却し、tBuO2H(1.5mL、8mmol、デカン中5.5M溶液)を5分間かけて滴下添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで、これを周囲温度に温め、ガス形成が終わるまで撹拌した。バイアルを密封し、結果として得られた黒色の懸濁液を40℃で24時間維持し、次いで、それを室温に冷却して、追加量のMnO2(0.28g、3.2mmol)及びtBuO2H(1.5mL、8mmol、デカン中5.5M溶液)を連続的に加えた。混合物をさらに48時間還流し、室温に冷却した。無機固体を濾過により除去した。濾液をジクロロメタン(30mL)で希釈し、セライトのプラグに通過させ、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、対応するα-テトラロン(0.14g、0.36mmol、収率45%)を白色固体として生成した。
ステップg：MeOH(2mL)及びTHF(3mL)混合物中のステップf由来のα-テトラロン(70.0mg、0.18mmol)の0℃に冷却した溶液に、NaBH4(14.0mg、0.36mmol)を一回で加えた。反応物を10分間撹拌し、1M HCl水溶液(10mL)中に注いだ。粗生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固し、ラセミのシス及びトランスジアステレオマーの混合物を生成した。ジアステレオマーを分離するため、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、より多いシスジアステレオマー(52.0mg、0.13mmol、収率74%、極性がより低い生成物)を、より少ないトランスジアステレオマー(8.0mg、0.02mmol、収率11%、極性がより高い生成物)と共に得た。両化合物は白色固体の形態で得られた。
ステップf：トルエン(2.6mL)中のDeoxo-Fluor(0.17ml、0.45mmol、トルエン中2.7M)の溶液を、窒素下で0℃に冷却し、次いでTMS-モルホリン(81μL、0.46mmol)を加えた。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで、それを室温に温め、2時間撹拌した。結果として得られた溶液を0℃に冷却し、ステップe由来の固体の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール(51.0mg、0.13mmol)を一回で加えた。冷却バスを取り外し、反応物を室温で30分間撹拌した。TLC分析が出発物質の完全消費を示したら、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(44.0mg、0.11mmol、収率86%、単一エピマー)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 49.9, 4.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.75 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -63.06, -109.85, -159.45。C19H10ClF5N2NaのESI MS [M+Na]+、計算値419.0、実測値419.2)。
実施例138：(5R,8R)-8-[3-クロロ-2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000078
ステップa：トルエン(0.25mL)中のDeoxo-Fluor(26.0μl、0.07mmol、トルエン中2.7M)の溶液を窒素下で0℃に冷却し、次いでTMS-モルホリン(13.0μL、0.072mmol)を加えた。反応物を0℃で5分間撹拌し、その後それを室温に温め、2時間撹拌した。結果として得られた溶液を0℃に冷却し直し、乾燥トルエン(0.5mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール(8.0mg、0.02mmol、実施例134と同様に調製した)の懸濁液を加えた。冷却バスを取り外し、反応物を室温で30分間撹拌した。TLC分析が出発物質の完全消費を示したら、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、表題化合物(7.0mg、0.018mmol、収率87%、単一エピマー)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62(ddd, J = 49.8, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -63.03, -109.89, -169.86 (d, J = 50.8 Hz)。C19H10ClF5N2NaのESI MS [M+Na]+、計算値419.0、実測値419.0)。
実施例139：(5S,8S)-8-[6-(1,1-ジフルオロエチル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000079
ステップa：LDA(30mL、59.3ml、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液)と乾燥THF(240mL)の混合物を、窒素雰囲気下で、磁気撹拌子及びラバーセプタムを有する窒素導入口アダプターを備えた500mL単首丸底フラスコ中に入れた。この溶液を窒素下で-78℃に冷却し、乾燥THF(40mL)中の2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジン(12.1g、47.4mmol)溶液を、シリンジを介して20分間かけて滴下添加した。結果として得られた混合物を30分間撹拌し、MeI(5mL、81mmol)を5分間かけて-78℃で滴下添加した。次いで、冷却バスを取り外し、反応物を周囲温度に温めて1時間撹拌し、その後飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチした。混合物を分液漏斗中に移し、水(100mL)及びEtOAc(200mL)で希釈した。有機相を分離し、水性相をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～30%酢酸エチル)により精製し、2,5-ジブロモ-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン(12.0g、44.6mmol、収率94%)を無色の結晶化する油状物(colorless crystallizing oil)として得た。
ステップb：トルエン(110mL)中の2,5-ジブロモ-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン(6.0g、22.3mmol)の溶液を、磁気撹拌子及びラバーセプタムを有する窒素導入口アダプターを備えた250mL単首丸底フラスコ中に入れた。この溶液を-78℃に冷却し、nBuLi(9.8mL、24.5mmol)を、シリンジを介して10分間かけて滴下添加した。結果として得られた不均一溶液を-78℃で20分間撹拌し、その後N,N-ジメチルアセトアミド(3.2mL)を1分間かけて滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)により-78℃でクエンチした。結果として得られた二相混合物を水(50mL)及びEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水性相をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～40%酢酸エチル)により精製し、対応する2-アセチルピリジン(2.8g、12.1mmol、収率54%)を無色の結晶化する油状物(colorless crystallizing oil)として得た。
ステップc：トルエン(60mL)中のステップb由来の2-アセチルピリジン(2.8g、12.0mmol)とdeoxo-fluor(6.7mL、36mmol)の混合物を、撹拌子と、乾燥管を有する還流冷却器とを備えた250mL単首丸底フラスコ中に入れた。混合物を70℃で24時間維持した。変換は不完全であったが、二相反応物を周囲温度に冷却し、激しい撹拌下で飽和NaHCO3水溶液(200mL)中に注いだ。次いで、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。有機相を分離し、水性相をEtOAc(2×70mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%～30%酢酸エチル)により分画し、5-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロ-4-メチルピリジン(1.9g、7.5mmol、収率63%)を黄色がかった液体として得た。
以下のステップについてのプロトコルは実施例134と同一であった。表題化合物の特性データ：1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.53 - 7.42(m, 1H), 7.42 - 7.32(m, 1H), 7.22(s, 1H), 5.56 (dt, J = 49.9, 3.3 Hz, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.67 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -89.77 (m), -110.97 (m), -125.45, -156.81 (m)。C19H16F5N2のESI MS [M+H]+、計算値367.1、実測値367.2)。
実施例140：(8R)-8-[(1S,2S,3R)-2,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル。
Figure 0007474861000080
ステップa：ジクロロメタン(190ml、0.2M)中の(1S,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(11.5g、37.3mmol)の氷冷溶液にDMAP(1.4g、11.2mmol)及びトリエチルアミン(10.4ml、75mmol、2当量)を加え、その後無水酢酸(7.1ml、75mmol、2当量)を滴下添加した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、結果として得られた溶液をジクロロメタン(2x)で抽出し、Na2SO4で乾燥させて、セライト上で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～10%酢酸エチル)により精製し、[(1S,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(13.1g、収率100%)を得た。C12H12BrFO4SのESI MS [M+H]+、計算値351.0、実測値351.0。
ステップb：[(1S,2R)-4-ブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(13.5g、38.5mmol)、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(40mg、1mol%)及びN-ブロモスクシンイミド(7.54g、1.1当量)を含有するジクロロエタン(0.2M、190ml)の溶液を、90分間加熱還流した。完了したら、反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和NaHCO3に分配した。有機物を回収し、希Na2S2O3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、セライト上で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:3比のCH2Cl2:ヘキサン中の5%酢酸エチル)により精製し、2つの臭素化ジアステレオマー、[(1S,2S,3R)-3,4-ジブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(6.83g、収率41%)及び[(1S,2S,3S)-3,4-ジブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(2.5g、収率15%)を得た。ジアステレオマー生成物は、上記に列挙した順に溶出した。
ステップc：0℃のTHF(0.08M、195ml)中の[(1S,2S,3R)-3,4-ジブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(6.73g、15.6mmol)の溶液に、LiOH(5.93ml、1.5当量)の0.5M水溶液を加え、反応物を0℃で3時間撹拌したままとし、この時に反応物を1N HClにより0℃でクエンチした。結果として得られた溶液を塩化メチレンで3回抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、[1:1のヘキサン:ジクロロメタン]中0～20%酢酸エチルでフラッシュし、(1S,2S,3S)-3,4-ジブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(3.68g、収率61%)を得た。
ステップd：水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、440mg、10.5mmol、1.1当量)を、THF(38ml、インダノールに対して0.25M)及びDMF(9.5ml、インダノールに対して1M)中の(1S,2S,3S)-3,4-ジブロモ-2-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(3.68g、9.5mmol)及び臭化ベンジル(6.77ml、9.75g、57mmol、6当量)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。反応物を室温に温めて、一晩撹拌した。翌日、3追加当量の(3 additional equivalents of)BnBr及び0.55当量のNaHを加え、反応は2時間以内に完了した。溶液を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～20%酢酸エチル)により精製し、(1S,2S,3S)-1,7-ジブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを白色泡状物として得た(2.46g、収率54%)。
ステップe：スルホラン(28.4ml)及び水(5.6ml)中の(1S,2S,3S)-1,7-ジブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(2.46g、5.1mmol)の溶液に、過塩素酸銀水和物(未知の水和物化学量論)(2.13g、約10.3mmol)を加え、反応物を、光を遮断して75℃に一晩加熱した。23時間後、出発物質はほぼ完全に消費され、反応物をH2Oでクエンチした。MTBEで希釈すると、銀塩を二相混合物から濾過することが可能となり、有機物を回収して硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0～5%～50%酢酸エチル)により精製し、ジアステレオマーのアルコール生成物である(1R,2R,3S)-7-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(750mg、収率35%)及び(1S,2R,3S)-7-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(470mg、収率22%)を得た。ジアステレオマー生成物は上記に列挙した順に溶出し、後者を、さらなるステップを通して用いた。C17H16BrFO4SのESI MS [M+Na]+、計算値437.0、実測値437.0。
ステップf：ジクロロメタン(0.1M、9.3ml)中の(1S,2R,3S)-7-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(386mg、0.93mmol)の氷冷溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(492μL、600mg、3.7mmol、4当量)を加え、結果として得られた溶液を0～10℃の温度で3時間撹拌し、この時にそれを飽和NaHCO3でクエンチした。有機物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル、均一溶媒)により精製して、2つのフッ素化生成物：(1S,2S,3S)-7-ブロモ-1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(非所望生成物、より低い極性、158mg、収率40%)及び(1R,2S,3S)-7-ブロモ-1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(所望生成物、より高い極性、234mg、収率60%)を得た。
ステップg：(1R,2S,3S)-7-ブロモ-1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニル-3-フェニルメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(234mg、0.56mmol)、B2Pin2(185mg、0.73mmol、1.3当量)、KOAc(121mg、1.23mmol、2.2当量)及びPdCl2(dppf)(44mg、0.06mmol、10mol%)を、ジオキサン(5.6ml、0.1M)中で合わせた。結果として得られた溶液を窒素でスパージし、全ての出発物質が消費されるまで100℃に加熱した(2.5時間)。粗製の反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、酢酸エチルにとり、水で洗浄して残りのKOAcを除去した。結果として得られた固体を、さらなる精製を行うことなく鈴木クロスカップリングステップに供した。
表題化合物を、実施例134と同様に完了した。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ 7.96 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91-5.75 (m, 重複, 2H), 5.20-5.02(m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 2H)。
実施例141：8-[(1S)-7-シアノ-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000081
ステップa：実施例134のステップaと同様に実施した。
ステップb：0℃のCH2Cl2(190mL、0.2M)中のステップa由来の生成物(10g、38mmol、1当量)の溶液に、Et3N(32mL、228mmol、6当量)を加え、その後TBSOTf(17.5mL、76mmol、2当量)を加えた。反応物を置いて室温に一晩温めた。反応混合物を濃縮し、次いで、真空下で45分間乾燥させた。粗製のシリルエノールエーテルをMeCN(190mL、0.2M)中に溶解させ、その後Selectfluor(20.2g、57mmol、1.5当量)を加え、反応物を室温で2時間又はTLCにより完了が判定されるまで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.2M HCl水溶液で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、ジフルオロケトンを淡黄色固体として得た(7.0g、24.9mmol、66%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 12.6, 0.8 Hz, 2H)。
ステップc：実施例134のステップbと同様に実施した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
ステップd：実施例134のステップcと同様に実施した。C15H20BrClF2OSiのESI MS [M+H]+、計算値397.0、実測値397.0。
ステップe：実施例134のステップdと同様に実施した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー精製を行うことなくステップfで使用した。
ステップf：実施例134のステップeと同様に実施した。C26H27ClF3NOSiのESI MS [M+H]+、計算値490.2、実測値490.2。
ステップg：5当量のEt3Nを反応混合物に加え、実施例134のステップfと同様に実施した。この段階では、ジアステレオマーは分離されなかった。C26H29ClF3NOSiのESI MS [M+H]+、計算値492.2、実測値492.2。
ステップh：塩化アリール(100mg、0.20mmol、1当量)、K4Fe(CN)6 3H2O(59mg、0.14mmol、0.7当量)、XPhos Pd G3(17mg、0.02mmol、0.1当量)、XPhos(10mg、0.02mmol、0.1当量)及びKOAc(4mg、0.04mmol、0.2当量)を、1:1の水/ジオキサン(2mL、0.1M)中に溶解させた。反応混合物を窒素で10分間スパージし、その後100℃に加熱した。2時間後、LCMSにより反応が完了したと判定した。反応混合物を室温に冷却し、その後EtOAcと水に分配した。層を分離し、水性層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、アリールニトリル生成物を得た。C27H29F3N2OSiのESI MS [M+H]+、計算値483.2、実測値483.2。
ステップi：ステップh由来の生成物を、過剰のアセトニトリル中HF-ピリジンで処理した。一晩撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。最終生成物を、ジアステレオマーの1:1混合物として単離した(40mg、0.11mmol、2ステップにわたり54%)。C21H15F3N2OのESI MS [M]+、計算値369.1、実測値369.1。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.47 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.45 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H)。
実施例142：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000082
ステップa：250mL丸底フラスコ中の、THF(75mL)中の3-ブロモ-4-クロロベンゾトリフルオリド(3.5mL、23mmol、1.0当量)の溶液に、LDA溶液(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、17mL、1.5当量)をN2下に-78℃で滴下添加した。この温度で15分間撹拌した後、DMF(3.6mL、46mmol、2.0当量)を、-78℃で滴下添加し、結果として得られた混合物を、この温度でさらに1.5時間撹拌し続け、この時TLCは反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(60mL)でクエンチし、室温に温め、その後EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して所望の粗製のアルデヒド生成物及びその異性体を得、これを精製することなく直接次のステップに供した(6.52g)。
ステップb：250mL丸底フラスコ中のステップa由来の粗製の生成物(別のバッチと共に、合計8.45g)をMeOH(100mL)中に溶解させて、0℃に冷却した。NaBH4(1.67g、1.5当量)を少しずつ加え、結果として得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、この時TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2Oでクエンチし、その後、減圧下で濃縮して大部分のMeOHを除去した。残渣をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～30%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を白色粉末として得た(2.75g、9.50mmol、2ステップにわたる収率41%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
ステップc：DCM(40mL)中のステップb由来の生成物(2.30g、8.0mmol、1.0当量)及びi-Pr2NEt(2.8mL、16.0mmol、2.0当量)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル(1.2mL、16.0mmol、2.0当量)を室温で滴下添加した。結果として得られた混合物を、この温度で22時間撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチした。この水性相をDCM(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗生成物(1.84g)を得、これを直接次のステップに供した。
ステップd：40mLバイアルに、ステップc由来の粗生成物(1.06g)とDMF(20mL)を入れた。CuCN(1.43g、16mmol、2.0当量)を加え、結果として得られた混合物を150℃で2時間加熱し、その後室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。次いで、有機相をH2O(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～40%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を黄色固体として得た(1.00g、3.6mmol、2ステップにわたる収率45%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
ステップe：40mLバイアルに、ステップd由来の生成物(1.00g、3.6mmol、1.0当量)、B2Pin2(1.17g、4.6mmol、1.3当量)、PCy3-Pd-G2(0.213g、0.36mmol、10mol%)、KOAc(0.707g、7.2mmol、2.0当量)及び1,4-ジオキサン(10mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後加熱した。100℃で2時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し粗生成物(1.84g)を得、これを次のステップで使用した。
ステップf：40mLバイアルに、ステップe由来の粗生成物(1.84g)、アルケニルトリフラート(1.16g、3.6mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.263g、0.36mmol、10mol%)、Na2CO3(0.763g、7.2mmol、2.0当量)、1,4-ジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後加熱した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～30%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を得た(0.743g、1.78mmol、2ステップにわたる収率50%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.79 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.52(m, 3H), 4.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.92(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H)。
ステップg：MeOH(10mL)中のステップf由来の生成物(0.535g、1.3mmol、1.0当量)、Pd/C(10重量％Pd、0.600g)の混合物を、parr水素化装置中でH2(50psi)下に3時間振盪し、この時TLCは反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して生成物を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップh：ステップg由来の生成物を含むバイアルに、DCM(13mL)、MnO2(0.452g、5.2mmol、4.0当量)及びt-BuOOHの溶液(デカン中5.5M、2.4mL、13mmol、10当量)を加えた。結果として得られた混合物を40℃で一晩加熱し、他の4.0当量のMnO2及び10当量のt-BuOOH溶液を反応混合物に加えた。さらに一晩反応させた後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～20%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、所望の生成物(0.272g、0.629mmol、2ステップにわたる収率48%)を得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H)。
ステップi：40mLバイアルに、ステップh由来の生成物(78.1mg、0.18mmol、1.0当量)、RuCl(p-シメン)[(R,R)-TsDPEN](11.5mg、18μmol、10mol%)、HCO2H(41.4mg、0.90mmol、5.0当量)、Et3N(54.6mg、0.54mmol、3.0当量)及びDCM(5mL)を入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30～50%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、所望の生成物を得た(27.2mg、62.6μmol、収率35%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.70 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.92(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 4.92 - 4.81(m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H)。
ステップj：DCM(2mL)中のDeoxo-Fluor(トルエン中2.7M、0.219mmol、80μL、3.5当量)の溶液に、TMS-モルホリン(0.222mmol、35.4mg、3.55当量)を-78℃で1分間かけて滴下添加した。結果として得られた溶液をこの温度で5分間撹拌し、次いで、2時間室温に温め、その後-78℃に冷却し直した。次いで、DCM(1mL)中のステップi由来の生成物(27.2mg、62.6μmol、1.0当量)の溶液を反応混合物に加えた。その後、結果として得られた混合物をさらに15分間室温で撹拌し、この時にTLCは反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。その後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、フッ素化生成物を得た(25.1mg、57.5μmol、収率92%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 49.9, 3.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 4.99 - 4.92(m, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H)。
ステップk：MeOH(0.5mL)及び6M HCl(0.5mL水溶液)中のステップj由来の生成物(23.0mg、52.7μmol、1.0当量)の溶液を60℃で1時間加熱し、その後濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 30%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、表題化合物を白色固体として得た(17.3mg、44.0μmol、収率84%)。1H NMR(400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.4, 2.7, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 2H), 5.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 2.58 (tdd, J = 13.7, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 1H), 1.84 (ddt, J = 14.0, 5.8, 3.2 Hz, 1H)。C20H12F5NO2のESI MS [M+H]+、計算値394.1、実測値394.0。
実施例143：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000083
ステップa：8-[(1S)-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリルから、実施例134に記載されている手順と同じ手順に従って、化合物8-[(1S)-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3-フルオロ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ナフタレン-1-カルボニトリルを調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.04 (dddd, J = 8.4, 2.9, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.01 (m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.80 - 3.33 (m, 2H), 2.80 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.00 - 0.72(m, 9H), 0.36 - 0.11 (m, 6H)。
ステップb：バイアルに、ステップa由来の8-[(1S)-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3-フルオロ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ナフタレン-1-カルボニトリル(30mg、0.06mmol、1.0当量)及び混合溶媒(MeOH 0.2ml、THF 0.3ml)を入れた。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(2.2mg、0.06mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。完了したら、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから30%EtOAc)により精製し、(5R)-8-[(1S)-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3-フルオロ-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(18mg、0.035mmol、59%)を得た。C26H29ClF3NO2SiのESI MS [M+H]+, 計算値509.1、実測値525.1。
ステップc：ステップb由来の生成物(18mg、0.035mmol、1.0当量)を含むバイアルに、0.4ml DCMを加えた。反応物を-40℃で冷却し、DAST(11mg、0.071mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を-40℃で30分間撹拌した。完了したら、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから10%EtOAc勾配)により精製し、(5S)-8-[(1S)-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(12mg、0.024mmol、67%)を得た。C26H28ClF4NOSiのESI MS [M+H]+、計算値511.0、実測値 527.0。
ステップd：ステップc由来の生成物(12mg、0.024mmol、1.0当量)を含むバイアルに、1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(6.4mg、0.031mmol、1.3当量)、Pd-Sphos-G2(1.7mg、0.0024mmol、0.1当量)を加えた。バイアルを真空にし、N2(×3)で埋め戻した。1M Na2CO3水溶液(0.1ml、0.096mmol、4.0当量)及びジオキサン(0.25mL)を加えた。反応物を100℃で加熱し、一晩撹拌した。完了したら、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから30%EtOAc勾配)により精製し、(5S)-8-[(1S)-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-7-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリルを得た(13mg、0.023mmol、97%)。C30H33F4N3OSiのESI MS [M+H]+、計算値556.7、実測値556.2。
ステップe：CH3CN(0.4mL)中のステップd由来の生成物(13mg、0.023mmol)の溶液を、磁気撹拌子を備えた3mLバイアルに入れ、次いでHF・Py錯体(フッ化水素約70%、ピリジン約30%、0.2mL)を加えた。結果として得られた無色の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。完了したら、HPLCにより精製し、(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(2.2mg、0.005mmol、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノールd4) δ 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 5.73 - 5.60 (m, 2H), 4.84 -4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.47 (td, J = 16.6, 4.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H)。C30H33F4N3OSiのESI MS [M+H]+、計算値442.4、実測値442.0。
実施例144：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000084
ステップa：窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された50L反応器中に、3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(1500.00g、10555.57mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(15L)、(2-カルボキシエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド((2-carboxyethyl)triphenylphosphanium bromide)(5260.06g、12666.69mmol、1.20当量)を入れた。その後、THF(15L)中のtert-ブトキシカリウム(2961.18g、26388.93mmol、2.50当量)の溶液を0℃で撹拌しながら2時間で滴下添加した。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応を1回繰り返した。次いで、反応物を20Lの水の添加によりクエンチした。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を2x8Lの酢酸エチルで抽出し、水性層を合わせた。HCl(3mol/L)を用いてpHを4～5に調整した。結果として得られた溶液を3x6Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10～1:5)と共にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、2500g(59.76%)の(3E)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタ-3-エノン酸が白色固体として生じた。
ステップb：20Lの高圧オートクレーブ中に、(3E)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタ-3-エノン酸(2500.00g、12615.49mmol、1.00当量)、EA(12.5L)、10% Pd/C(125g)を入れた。次いで、反応物を窒素でパージし、水素ガスで150psiに加圧し、混合物を室温で4時間撹拌した。固体を濾過した。EA(2.5L)ですすぎ、結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、2318g(91.79%)の4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン酸が無色の油状物として生じた。
ステップc：窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された20Lの4首丸底フラスコ中に、硫酸(6.6L)、4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブタン酸(2318.00g、11579.28mmol、1.00当量)を入れた。結果として得られた溶液を40～45℃で4時間撹拌した。反応混合物を、ウォーターバス/アイスバスで0℃に冷却した。反応混合物を30Lの水/氷上に移した。結果として得られた溶液を3x8LのMTBEで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を1x5LのH2O及び1x5Lのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、1:3の比のMTBE:ヘキサン(5V)から再結晶化した。これにより、1600g(75.85%)の6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンがオフホワイト色の固体として生じた。500.4000gをQCに供し、他はTG2に使用した。LCMS-PH-ACS-002-TG1-0：(ES, m/z)：[M+H]+ =183。1H-NMR-PH-ACS-002-TG1-0：(300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.24 - 7.07 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.57 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H)。
ステップd：窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された50L反応器中に、ジオキサン(13.50L)、トリメチル(ソジオオキシ)シラン(1661.00g、14806.69mmol、3.00当量)を入れた。この後、ジオキサン(4.5L)中の6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(900.00g、4940.440mmol、1.00当量)の溶液を、2時間で80～90℃にて撹拌しながら滴下添加した。結果として得られた溶液を、80～90℃で1時間撹拌した。反応混合物をウォーターバス/アイスバスで20℃に冷却した。次いで、反応物を10LのHCl(1mol/L)の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を1x6Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を1x8LのH2O及び1x8Lのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20～1:10)と共にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、720g(80.88%)の6-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンが黄色の固体として生じた。
ステップe：窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された20Lの反応器中に、6-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(720.00g、3996.04mmol、1.00当量)、DCM(10.00L)、TEA(1010.00g、9981.22mmol、2.50当量)、LiCl(185.00g、4363.82mmol、1.09当量)を入れた。この反応器を0℃に冷却した。この後、Tf2O(1128.00g、3998.02mmol、1.00当量)を1.5時間で0℃にて撹拌しながら滴下添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物を10Lの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を2x5Lのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。結果として得られた混合物を1x5Lのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)と共にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、1025g(82.15%)の3-フルオロ-8-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ナフタレン-1-イルトリフルオロメタンスルホネートが褐色固体として生じた。
ステップf：窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された20Lの4首丸底フラスコ中に、3-フルオロ-8-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ナフタレン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(1025.00g、3282.83mmol、1.00当量)、DMF(10.00L)、Zn(CN)2(304.00g、2588.46mmol、0.79当量)、Pd(PPh3)4(150.00g、129.80mmol、0.04当量)を入れた。結果として得られた溶液を100℃で4時間撹拌した。反応混合物をウォーターバス/アイスバスで冷却した。次いで、反応物を、30Lの水/氷の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を3x8Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を2x8LのH2O及び1x8Lのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/石油エーテル(1:2～1:1)と共にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、501.4000g (80.83%)の3-フルオロ-8-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ナフタレン-1-カルボニトリルが黄色の固体として生じた。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]+=190。1H-NMR (300 MHz、CDCl3) δ 7.40 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.4, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.74 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.19 (p, J=6.5 Hz, 2H)。
ステップg：ステップf由来の生成物(25g、132mmol)及びエチレングリコール(5当量)及びベンゼン(330mL)の混合物に、pTsOH.H2O(2.51g、13.2mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を、Dean Stark装置で一晩還流させ、飽和NaHCO3でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、5～15%勾配により精製し、アセタールを黄色の固体として得た(31.9g、100%)。
ステップh：アセトン(68mL)及び水(17mL)中のステップg由来の生成物(6.0g、25.7mmol)の撹拌溶液に、MgSO4(6.50g、54.0mmol、2.1当量)を一回で加えた。還流冷却器を反応容器に取り付け、KMnO4(21.1g、133.6mmol、5.2当量)を20分間かけて少しずつ加え(より高次のスケールについてはおそらくアイスバスを使用)、結果として得られた濃紫色の反応混合物を45℃で20時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3及び水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、10～40%勾配により精製し、ケトンを黄色の固体として得た(3.24g、51%)。
ステップi：ステップh由来の生成物(3.80g、15.4mmol)とDCM(77mL)との混合物に、ギ酸(1.7mL、46.2mmol、3当量)及びEt3N(4.2mL、30.8mmol、2当量)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、触媒(293mg、0.46mmol、0.03当量)を加えた。4℃(冷蔵庫)で一晩撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、20～50%勾配により精製し、アルコールを黄色の固体として得た(3.74g、98%)。
ステップj：ステップi由来の生成物(3.72g、14.9mmol)とアセトン(149mL)との混合物に、I2(379mg、1.49mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、水中Na2S2O3でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、20～50%勾配により精製し、ケトンを黄色の固体として得た(2.72g、89%)。
ステップk：0℃において、ステップj由来の生成物(2.72g、13.3mmol)とDCM(89mL)との混合物に、Et3N(2.7mL、20.0mmol、1.5当量)、その後TBSOTf(3.7mL、15.9mmol、1.2当量)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、0～20%勾配により精製し、保護アルコールを黄色の固体として得た(3.79g、89%)。
ステップl：ステップk由来の生成物(2.51g、7.86mmol)とTHF(52mL)との混合物に、ArNTf2(9.2g、23.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、LiHMDS(THF中1M、11.8mL、11.8mmol、1.5当量)を加え、混合物を-78℃で20分間撹拌した。変換が不完全であったため、LiHMDS(3.9mL、3.9mmol、0.5当量)を加え、反応物をさらに20分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、THFで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、0～10%勾配により精製し、トリフラートを白色固体として得た(2.14g、60%)。
Figure 0007474861000085
ステップm：MeOH(800mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-1-インダノン(40.0g、163mmol、1.0当量)の溶液に、Selectfluor(63.5g、179mmol、1.1当量)及び濃H2SO4(1.0mL)を加えた。結果として得られた混合物を還流で3時間加熱した。室温に冷却した後、0.3M H2SO4(水溶液、200mL)を反応混合物に加えた。結果として得られた混合物を還流でさらに1時間加熱した。室温に冷却した後、大量の生成物が析出し、濾過により回収した。濾液を濃縮し、DCM(500mL)で希釈して、H2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。前の濾過ケーキを合わせ、40.4g(153mmol、収率94%)の所望の生成物が薄茶色の固体として得られた。
ステップn：0℃において、DCM(380mL)中のステップm由来の生成物(40.4g、153mmol、1.0当量)及びEt3N(92.9g、128mL、918mmol、6.0当量)の溶液に、TBSOTf(80.9g、70.3mL、306mmol、2.0当量)を滴下添加した。結果として得られた溶液を0℃で1.5時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、1時間撹拌し続けた。次いで、結果として得られた混合物を分離し、水性相をDCM(3×150mL)で抽出した。その後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、粗製のシリルエノールエーテルを得た。次いで、粗生成物をMeCN(750mL)中に溶解させた。Selectfluor(81.3g、230mmol、1.5当量)を室温で少しずつ加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後、濾過して沈殿した塩を除去した。濾液を濃縮し、DCM(500mL)及びH2O(500mL)で希釈した。水性相をDCM(2×200mL)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、粗固体を得た。ヘキサン(3×150mL)で粉砕し、真空下で乾燥させて、42.4g(151mmol、収率99%)の所望の生成物を得、これは淡黄色の粉末状固体として得られた。
ステップo：HCO2H(34.8g、28mL、755mmol、5.0当量)を、DCM(100mL)中のEt3N(45.8g、63mL、453mmol、3.0当量)の溶液に滴下添加した。結果として得られた溶液を室温で30分間撹拌し、その後、0℃にてDCM(400mL)中のステップn由来の生成物(42.4g、151mmol、1.0当量)及びRuCl(p-シメン)[(R,R)-TsDPEN](1.92g、3.02mmol、2.0mol%)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を、この温度で1.5時間撹拌し続け、その後濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップp：クロロメチルメチルエーテル(32.6g、34mL、454mmol、3.0当量)を、DCM(300mL)中のステップo由来の粗生成物(151mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(58.7g、79mL、454mmol、3.0当量)の溶液に滴下添加した。次いで、結果として得られた溶液を一晩加熱還流し、室温に冷却し、その後、セライト上で直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～20%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製して、保護インダノール生成物を得(31.4g、95.9mmol、2ステップにわたる収率64%)、遊離インダノールを回収した(97%ee、6.2g、21.9mmol、収率14%)。
ステップq：250mLフラスコに、ステップp由来の生成物(15.0g、45.8mmol、1.0当量)、B2Pin2(12.2g、48.1mmol、1.05当量)、Pd(dppf)Cl2(3.35g、4.58mmol、10mol%)、KOAc(8.99g、91.6mmol、2.0当量)及び1,4-ジオキサン(120mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後加熱した。100℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、セライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～15%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物(14.2g、37.9mmol、収率83%)を淡黄色の液体として得た。
ステップr：500mLフラスコに、i由来の生成物(22.8g、50.4mmol、1.0当量)、ステップq由来の生成物(20.8g、55.4mmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(3.66g、5.04mmol、10mol%)、Na2CO3(10.6g、100mmol、2.0当量)、1,4-ジオキサン(200mL)及びH2O(50mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後80℃に加熱して一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～15%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、所望の生成物を得た(19.3g、35.1mmol、収率70%)。
ステップs：MeOH(75mL)中のステップr由来の生成物(8.20g、14.9mmol、1.0当量)、Pd/C(10重量％Pd、1.58g、10mol%)の混合物を、parr水素化装置中でH2(50psi)下に2時間振盪した。この時間の後、LCMSは、残留出発物質を示さなかった。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して生成物を得た(7.25g、13.1mmol、収率88%)。
ステップt：THF(65mL)中のステップs由来の生成物(7.25g、13.1mmol、1.0当量)の溶液に、0℃のTBAF(THF中1M、14mL、1.1当量)を加えた。結果として得られた溶液を0℃で15分間撹拌し、その後飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチした。水性相をEtOAc×2で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～15%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を得た(3.78g、8.6mmol、収率66%)。
ステップu：DCM(70mL)中の4-(トリメチルシリル)モルホリン(6.28g、39.4mmol、3.55当量)の溶液に、Deoxo-Fluor(トルエン中2.7M、14mL、3.5当量)を-78℃で滴下添加した。次いで、結果として得られた溶液を、この温度で5分間撹拌し、1時間室温に温めた。その後、反応混合物を-78℃に冷却し直し、DCM(15mL)中のステップt由来の生成物(4.88g、11.1mmol、1.0当量)の溶液を滴下添加した。次いで、結果として得られた溶液をこの温度で5分間撹拌し、その後、反応容器を室温に温め、さらに1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。水性層をDCM×2で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～20%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を得た(3.33g、7.6mmol、収率68%)。
ステップv：ステップu由来の生成物(50mg、0.114mmol)、o-トリルボロン酸(0.14mmol)及びPd-SPhos-G2(9mg、0.011mmol)を含むフラスコを真空にし、窒素で埋め戻した。脱気ジオキサン(1.1mL)及び1.0M Na2CO3(0.46mL)を加え、混合物を100℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcと水に分配した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。
ステップw：ステップv由来の粗生成物をCH2Cl2(1mL)中に溶解させ、TFA(0.2mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応物をトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。生成物をDMSO中で再構成し、逆相HPLC(勾配MeCN/H2O)により精製し、所望の生成物(39mg、収率71%)を、凍結乾燥後に白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 85.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83 (ddd, J = 21.6, 16.7, 10.0 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 1H)。C27H21F4NOのESI MS [M+H]+、計算値452.2、実測値452.3。
実施例145：5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-1-メチルピラゾール-4-カルボニトリル
Figure 0007474861000086
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.12(m, 1H), 4.54 (app. s, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H)。C25H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値467.1、実測値467.3。
実施例146：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000087
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3)： δ 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.42(td, J = 16.9, 2.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H)。C23H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値442.1、実測値442.1。
実施例147：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(3-メチルトリアゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000088
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 49.9, 3.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H)。C23H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値443.1、実測値443.3。
実施例148：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000089
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H)。C24H18F4N2O2のESI MS [M+H]+、計算値443.1、実測値443.2。
実施例149：2-アミノ-5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]ピリジン-4-カルボニトリル
Figure 0007474861000090
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 49.9, 3.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。C26H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値479.1、実測値479.3。
実施例150：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000091
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.2, 3.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H)。C24H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値442.2、実測値442.3。
実施例151：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000092
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.42(td, J = 16.6, 4.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H)。C24H18F64N2O2のESI MS [M+H]+、計算値443.4、実測値443.2。
実施例152：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-7-クロロ-2-フルオロ-1-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000093
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.59 (ddd, J = 50.1, 3.7, 3.7 Hz, 1H), 5.39-5.22 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 5H)。C25H22F3N3OのESI MS [M+H]+、計算値438.2、実測値438.1。
実施例153：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000094
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 21.8, 16.6, 9.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 1H), 2.49 (td, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.85 (dq, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H)。C25H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値454.1、実測値454.1。
実施例154：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000095
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.45 (m, 1H), 4.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 25.9, 16.6, 9.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J = 17.7, 11.7, 5.2 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H)。C24H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値442.1、実測値442.1。
実施例155：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(3-シアノ-2-メチルフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000096
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 6.92(t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.52(m, 1H), 4.73 (ddd, J = 68.1, 11.7, 6.0 Hz, 1H), 4.52(s, 1H), 3.83 (td, J = 19.2, 17.8, 9.7 Hz, 1H), 3.42(t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 1H)。C28H20F4N2OのESI MS [M+NH4]+、計算値494.2、実測値494.2。
実施例156：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000097
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.67 - 8.62(m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 24.5, 16.6, 8.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.81 (m, 2H), 2.16 (dddd, J = 13.4, 10.7, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 2H)。C25H18F4N2OのESI MS [M+OH]+、計算値420.1、実測値420.1。
実施例157：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルピラゾール-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000098
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 5.61 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 5.8, 4.6 Hz, 0H), 5.24 (dt, J = 5.8, 4.5 Hz, 0H), 5.11 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 18.8, 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (tdd, J = 12.5, 5.8, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H)。C24H20F3N3OのESI MS [M+H]+、計算値424.2、実測値424.1。
実施例158：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000099
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 25.2, 16.7, 8.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.50 (ddd, J = 18.7, 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 0.96 - 0.77 (m, 1H)。C23H16F4N2OSのESI MS [M+H]+、計算値445.1、実測値445.1。
実施例159：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000100
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.39 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H) 7.51 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 7.7, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 20.8, 16.8, 10.1 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 16.6, 4.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.62(m, 2H)。C26H20F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値452.2、実測値452.2。
実施例160：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000101
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 50.2, 3.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.93 (ddd, J = 24.4, 16.5, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.43 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.02(m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H)。C25H18F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値439.1、実測値439.1。
実施例161：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチル-6-オキソ-1H-ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル：
Figure 0007474861000102
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 11.76 (bs, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 49.7 Hz, 1 H), 4.82(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.73 - 3.32(m, 2 H), 2.31 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.16 - 1.77 (m, 5 H), 1.68 (d, J = 13.8 Hz, 1 H)。
実施例162：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル：
Figure 0007474861000103
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.97 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.93 - 7.84 (m, 2 H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.62(m, 1 H), 7.55 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 49.7 Hz, 1 H), 5.16 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.64 (tq, J = 29.8, 15.5, 14.6 Hz, 2 H), 2.32(dd, J = 16.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.15 - 1.79 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。
実施例163：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-7-(4-フルオロピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000104
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82(s, br., 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 16.9, 14.0, 11.1 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.51 (tdd, J = 13.4, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H)。C25H18F5N2OのESI MS [M + H]+、計算値457.1、実測値457.0。
実施例164：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000105
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 21.3, 16.7, 10.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.26 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。C28H21F4N2O2のESI MS [M + H]+、計算値493.2、実測値493.0。
実施例165：(5S,8R)-8-[(1S)-7-[2-(アミノメチル)フェニル]-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000106
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.42(m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.0, 4.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.9, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 22.8, 16.4, 9.1 Hz, 1H), 3.62(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 16.3, 3.1 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 14.4, 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.90 (dq, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H)。C27H23F4N2OのESI MS [M + H]+、計算値467.2、実測値467.0。
実施例166：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000107
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d、約2:1の回転異性体として現れる) δ 8.14 - 7.27 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.82(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.05 - 3.14 (m, 5H), 2.98 - 1.68 (m, 7H)。C25H22F4N3OのESI MS [M + H]+、計算値456.2、実測値456.1。
実施例167：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000108
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.92(m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 21.0, 16.8, 10.2 Hz, 1H), 3.42(td, J = 16.7, 3.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.50 (tq, J = 13.2, 5.4, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.02(m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H)。C24H19F4N2OSのESI MS [M + H]+、計算値459.1、実測値459.0。
実施例168：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000109
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.63 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 3.62(td, J = 17.3, 11.7 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H)。C25H21F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値469.2、実測値469.3。
実施例169：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル：
Figure 0007474861000110
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.73 - 5.51 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 22.8, 16.9, 9.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H)。C25H22F4N3O3のESI MS [M+H]+、計算値456.2、実測値456.3。
実施例170：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,4-ジメチルピラゾール-3-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000111
表題化合物を、実施例144と同様に調製し、回転異性体の2:1混合物として単離した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.63 (dt, J = 49.9, 3.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.32(m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.02(m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 4H)。C25H22F4N3O3のESI MS [M+H]+、計算値456.2、実測値456.3。
実施例171：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチル-6-オキソピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000112
表題化合物を、実施例144と同様に調製し、回転異性体の3:2混合物として単離した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 0.4H), 6.05 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 0.6H), 5.71 - 5.53 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12.9 Hz, 0.6H), 4.93 - 4.83 (m, 0.4H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 1.5H), 2.27 - 1.96 (m, 1.5H), 1.92 - 1.78 (m, 1H)。C26H21F4N2O2のESI MS [M+H]+、計算値469.2、実測値469.3。
実施例172：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000113
ステップa：ジオキサン(1ml)中の[(1S,2R)-7-クロロ-4-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテート(40mg、0.1mmol)、1-(オキサン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(34mg、0.12mmol、1.2当量)、SPhos Pd G2(7.2mg、0.01mmol、10mol%)及びNa2CO3(150μl、3当量)の溶液を、3時間加熱還流した。完了したら、反応物を冷却し、セライト上で濾過し、濃縮した。粗物質を、さらなる精製を行うことなく用いた。
ステップb：上記の粗物質を塩化メチレン(1ml)中にとり、TFA(500μL)を0℃でゆっくりと加えた。完了したら、この溶液にトルエンを加え、結果として得られた混合物を濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製し、[(1S,2R)-4-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アセテートを得た。結果として得られた物質を塩化メチレン(1ml)中に溶解させ、300μLの0.5N LiOHをこの溶液に0℃で加えた。完了したら、反応物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64-5.32(m, 3H), 4.60 (s, 1H), 3.58 (ddd, J = 21.1, 16.5, 4.3, Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 21.4, 16.5, 6.1 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.12-1.96 (3H), 1.79-1.74 (m, 1H)。C23H18F3N3OのESI MS [M+H]+、計算値410.1、実測値410.1。
実施例173：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-7-[2-(フルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000114
ステップa：(3-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(500mg、2.66mmol)を、CH2Cl2(13.3ml)中に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(414μl、472mg、1.1当量)を滴下添加した。溶液を室温に温めた。完了したら、反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0%～20%酢酸エチル)により精製し、3-ブロモ-2-(フルオロメチル)ピリジンを透明な油状物として得た(196mg、収率39%)。
ステップb：3-ブロモ-2-(フルオロメチル)ピリジン(196mg、1mmol)を、ジオキサン(5ml)中のPd(dppf)Cl2(73.2mg、0.1mmol)、KOAc(216mg、2.2mmol)及びB2Pin2(330mg、1.3mmol)と合わせた。結果として得られた溶液を100℃に加熱した。完了したら、反応物を冷却し、セライト上で濾過し、濃縮して粗残渣とし、これをさらなる精製を行うことなく用いた。
ステップc：表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.68 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.50 (br. m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.68-5.54 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H) 4.76 (br s, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H)。C26H19F5N2OのESI MS [M+H]+、計算値471.1、実測値471.1。
実施例174：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000115
ステップa：フラスコに、(5S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(489mg、1.11mmol、1.0当量)、B2Pin2(846mg、3.33mmol、3.0当量)、K3PO4(707mg、3.33mmol、3.0当量)、XPhos Pd G3(51mg、0.06mmol、0.05当量)及び1,4-ジオキサン(11mL、0.1M)を入れた。反応混合物をN2で10分間スパージし、90℃に加熱し、N2下で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0→40%EtOAc)により精製し、生成物を得た(374mg、収率63%)。
ステップb：フラスコに、(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(45mg、0.08mmol、1.0当量)、5-ブロモ-1-メチル-1,2,4-トリアゾール(17mg、0.10mmol、1.2当量)及びXPhos Pd G3(7mg、0.008mmol、0.1当量)を入れた。この試薬を1,4-ジオキサン(0.8mL、0.1M)中に溶解させ、H2O中1M Na2CO3(0.32mL、0.32mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物をN2で10分間スパージし、100℃に加熱し、N2下で1時間撹拌した。反応物を飽和NaCl水溶液中にクエンチし、EtOAc(3x10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらなる精製を行うことなくステップcに直接移した。
ステップc：ステップb由来の粗残渣(0.08mmol)をDCM(1.0mL)中に溶解させた。TFA(0.2mL)を加え、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物をPhMeと共沸混合し、粗残渣をDCM中に溶解させ、セライト上で濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(水中40→100%MeCN)により精製し、生成物を白色固体として得た(8mg、2ステップにわたる収率23%)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.52(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.42 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.28 - 1.92(m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。C23H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値443.1、実測値443.3。
実施例175：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-(3-メチルトリアゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000116
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.75 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7/9 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 50.0, 3.7, 3.7 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 52.6, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 10.3, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 20.4, 16.5, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 19.7, 16.5, 5.8 Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H)。C25H19F3N4OのESI MS [M+H]+、計算値425.2、実測値425.1。
実施例176：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000117
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 1H), 3.45 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)。C25H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値454.2、実測値454.3。
実施例177：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(4-アミノピリミジン-5-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000118
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.32 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。C24H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値455.1、実測値455.2。
実施例178：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(5-アミノピリダジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000119
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。C24H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値455.1、実測値455.3。
実施例179：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(5-アミノ-3-メチルピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000120
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 - 4.52(m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。C25H20F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値469.2、実測値469.3。
実施例180：5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド
Figure 0007474861000121
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.49 (m, 2H), 5.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 24.9, 16.8, 8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 15.0, 13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H)。C24H17F4N3O2SのESI MS [M+H]+、計算値488.1、実測値488.2。
実施例181：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(5-アミノピリミジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000122
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.72(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.41 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H)。C24H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値455.1、実測値455.3。
実施例182：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000123
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.45 (td, J = 17.1, 4.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H)。C23H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値443.1、実測値443.3。
実施例183：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,5-ジメチルトリアゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000124
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.50 (d, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.42(m, 0H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H)。C24H20F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値457.2、実測値457.3。
実施例184：3-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0007474861000125
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.72(dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 1H), 3.49 (td, J = 16.1, 7.7 Hz, 1H), 2.59 - 2.42(m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 1H)。C26H17F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値464.1、実測値464.1。
実施例185：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000126
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 49.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.32 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H)。C26H21F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値468.2、実測値468.2。
実施例186：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(3-アミノピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000127
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 3H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.40 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 2.51 (ddq, J = 16.5, 9.4, 3.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (s, 1H)。C24H18F4N4OのESI MS [M+H]+ 計算値455.1、実測値455.1。
実施例187：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1H-インダゾール-7-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000128
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.52(ddd, J = 8.4, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.44 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.41 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.52(td, J = 14.7, 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H)。C27H20F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値478.2、実測値478.0。
実施例188：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000129
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 49.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.77 (s, 1H)。C24H20F4N3OSのESI MS [M+H]+、計算値474.1、実測値474.0。
実施例189：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000130
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.92(d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.4, 1.2, 0.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52(ddd, J = 8.4, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.29 (m, 1H), 4.00 - 3.74 (m, 1H), 3.40 (td, J = 16.4, 3.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 1H)。C27H19F4N2OSのESI MS [M+H]+、計算値495.1、実測値495.0。
実施例190：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000131
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.02(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 49.6, 3.5 Hz, 1H), 5.13 - 4.69 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.41 (td, J = 16.4, 3.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 1H)。C27H19F4N2OSのESI MS [M+H]+、計算値495.1、実測値495.0。
実施例191：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000132
ステップa：反応を、実施例174のステップbと同様に実施した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、生成物を黄色の固体として得た(28mg、0.051mmol、51%)。
ステップb：反応を、実施例174のステップcと同様に実施した。粗生成物を、さらなる精製を行うことなく先に進めた(20mg)。
ステップc：THF(1mL)中に溶解させたステップb由来の生成物(20mg、0.40mmol、1.0当量)を含む40mLシンチレーションバイアルに、水素化ホウ素ナトリウム(15.1mg、0.40mmol、10.0当量)を一回で加えた。結果として得られた混合物を23℃で2時間撹拌し続け、この時TLCは反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を飽和ブライン水溶液(4mL)でクエンチし、その後EtOAc(5mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、HPLCにより精製して、白色固体を得た(5mg、0.009mmol、23%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.42(m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.40 (td, J = 16.4, 4.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H)。C24H19F4N2O2SのESI MS [M+H]+、計算値475.1、実測値475.0。
実施例192：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(5-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000133
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 26.1, 16.6, 8.7 Hz, 1H), 3.42(t, J = 17.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H)。C24H19F4N2OSのESI MS [M+H]+、計算値459.1、実測値459.0。
実施例193：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000134
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.51 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 1H), 3.41 (td, J = 16.7, 4.0 z, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (ddd, J = 18.5, 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H)。C25H20F4N2OSのESI MS [M+H]+、計算値473.1、実測値473.0。
実施例194：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000135
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.91 (m, 2H), 6.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.72(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.06 - 3.75 (m, 1H), 3.39 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H)。C26H20F5N2OのESI MS [M+H]+、計算値471.1、実測値471.3。
実施例195：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル：
Figure 0007474861000136
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.88 (ddd, J = 25.1, 16.1, 7.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.42(m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H)。C27H23F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値467.2、実測値467.3。
実施例196：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000137
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.2, 3.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.88 (ddd, J = 22.4, 16.5, 9.0 Hz, 1H), 3.61 (bs, 2H), 3.44 (td, J = 16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H)。C26H20F5N2OのESI MS [M+H]+、計算値471.1、実測値471.3。
実施例197：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000138
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.12(m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.1, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 3.42 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 0.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H)。C27H20F3N3OのESI MS [M+H]+、計算値478.2、実測値478.3。
実施例198：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチル-6-メチルスルホニルピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000139
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 49.6, 3.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 20.8, 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H)。C27H23F4N2O3SのESI MS [M+H]+、計算値531.1、実測値 531.2。
実施例199：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-イミダゾール-1-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000140
ステップa：THF(2.4mL)及びH2O(0.6mL)中に溶解させた(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(159.4mg、0.30mmol、1.0当量)を含む40mLシンチレーションバイアル中に、NaIO4(256.7mg、1.20mmol、4.0当量)を一回で加えた。15分間撹拌した後、HCl(H2OmL中1.0M、0.60mL、0.60mmol、2.0当量)を一回で加え、結果として得られた混合物をさらに1.5時間撹拌し続け、この時TLCは反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を飽和ブライン水溶液(4mL)でクエンチし、その後EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して所望の粗製ボロン酸を得、これを精製することなく直接次のステップに供した(122mg)。
ステップb：ステップa由来の粗生成物(17mg、0.038mmol、1.0当量)を含む4mLシンチレーションバイアルに、酢酸銅(7mg、0.038mmol、1.0当量)、イミダゾール(13mg、0.19mmol、5.00当量)、ホウ酸(5mg、0.076mmol、2.00当量)及び20mgの活性化4オングストロームモルシーブ(angstrom mol sieves)を加えた。次いで、結果として得られた混合物を、MeCN(0.2mL)中に溶解させ、密封し、80℃で一晩加熱した。一晩反応させた後、反応混合物を室温に冷却し、その後セライト上で直接濾過した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、これを精製することなく直接次のステップに供した(10mg)。
ステップc：ステップb由来の生成物を含む40mLバイアルに、THF(1mL)、H2O(0.5mL)及びHCl(0.5mL)を加えた。結果として得られた溶液を40℃で加熱し、激しく撹拌した。TLCにより示された反応の完了時に、反応混合物を冷却し、EtOAc(5mL)及びNaOH(1M水溶液、5mL)で希釈し、有機層を合わせてブライン(5mL)ですすぎ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮してHLPCにより精製し、生成物を白色粉末として得た(7mg、0.016mmol、収率43%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) 9.07 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62(d, J = 49.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 1H), 3.42 (td, J = 16.4, 4.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 2H), 1.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H)。C23H18F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値428.1、実測値428.1。
実施例200：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000141
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 11.89 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 6.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 7.2, 6.2, 1.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.44 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 1H), 3.38 - 3.12 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 1H)。C25H20F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値454.2、実測値454.2。
実施例201：(5S,8R)-8-[(1S)-7-シアノ-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000142
(5S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(100mg、0.20mmol、1当量)、K4Fe(CN)6 3H2O(59mg、0.14mmol、0.7当量)、XPhos Pd G3(17mg、0.02mmol、0.1当量)、XPhos(10mg、0.02mmol、0.1当量)及びKOAc(4mg、0.04mmol、0.2当量)を、1:1の水/ジオキサン(2mL、0.1M)中に溶解させた。反応混合物を窒素で10分間スパージし、その後100℃に加熱した。2時間後、LCMSにより反応が完了したと判定した。反応混合物を室温に冷却し、その後EtOAcと水に分配した。層を分離し、水性層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.4, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 49.9, 3.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (td, J = 16.2, 12.4 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 16.3, 15.8, 8.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.51 (tdd, J = 13.6, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 14.0, 6.0, 3.3 Hz, 1H)。C21H14F4N2OのESI MS [M+NH4]+, 計算値410.1、実測値404.0。
実施例202：(5S,8R)-3,5-ジフルオロ-8-[(1S)-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチルトリアゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000143
ステップa：1,2-DCE/TFA(5:1 v/v、420mL)中の3-クロロ-4-フルオロベンジルアルデヒド(20.0g、126mmol、1.0当量)の混合物に、N2下でNBS(26.9g、151mmol、1.2当量)、2-アミノ-5-クロロベンゾトリフルオリド(4.93g、25.2mmol、20mol%)及びPd(OAc)2(2.83g、12.6mmol、10mol%)を加えた。結果として得られた混合物を60℃で40時間加熱し、その後基質を完全に消費し、NMRモニタリングにより確認した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、その後EtOAcで希釈した。結果として得られた混合物を、水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～20%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロベンジルアルデヒド(19.5g、82.1mmol、65%)を得た。
ステップb：0℃において、NEt3(16.2mL、115mmol、2.5mol当量)をHCO2H(10.6mL、278mmol、6.0mol当量)に加えた。分離フラスコに、2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロベンジルアルデヒド(11g、46.3mmol、1.0mol当量)、DMF(50mL)及びメルドラム酸(6.68g、46.3mmol、1.0mol当量)を入れ、混合物を0℃に冷却した。冷却したNEt3-HCO2H混合物を、DMF混合物に0℃でゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、その後100℃で加熱還流し、12時間撹拌した。反応物を冷却し、氷上にデカントした。混合物をEtOAcで希釈し、2M HCl水溶液で酸性化した。水性層を分離し、EtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、2M HCl水溶液、H2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、残留DMFをトルエンと共沸除去し、3-(2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン酸(12.2g)を得、これは次のステップで使用するのに十分な純度であった。
ステップc：ステップb由来の粗物質をアイスバスに入れて、塩化チオニル(20mL)を加え、反応物を80℃に1時間加熱した。反応物を冷却し、残留塩化チオニルを、ヒュームフード中で減圧下に濃縮して除去した。これにより3-(2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパノイルクロリドが得られ、これを次のステップで直接使用した。
ステップd：前のステップ由来の粗製の3-(2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパノイルクロリドをDCM(100mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。AlCl3(14.5g、108mmol、2.5mol当量)を加え、結果として得られた混合物を40℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷上に注意深くデカントした。混合物を2M HCl水溶液で酸性化し、さらなるDCMで希釈した。水性層を分離し、DCMで抽出した。有機層を合わせ、さらなる2M HCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20～60%ヘキサン/DCM)により精製し、4-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(5.22g、19.8mmol、3ステップにわたり43%)を黄色の固体として得た。
表題化合物を、4-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンから、実施例144について記載されている順番と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.52(m, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 49.8, 3.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.41 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.54 (tdd, J = 13.4, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 1.98 (m, 2H), 1.85 (ddd, J = 12.2, 6.3, 3.4 Hz, 1H)。C23H17F5N4OのESI MS [M+H]+、計算値461.1、実測値461.0。
実施例203：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000144
表題化合物を、実施例202と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3、ほぼ重複したピークを有する回転異性体の1.2:1混合物として現れる) δ 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1.4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 6.36 - 6.33 (m, 0.4H), 6.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 0.5H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 0.4H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.08 (s, 1.2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.93 - 1.80 (m, 1H)。C26H20F5N3OのESI MS [M+H]+、計算値486.2、実測値486.0。
実施例204：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-4-シアノフェニル)-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000145
表題化合物を、実施例202と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 3.5:1回転異性体として現れる) δ 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 0.2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 0.8H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 0.8H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 0.2H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 0.8H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 0.2H), 6.33 (d, J = 10.7 Hz, 0.8H), 6.24 (d, J = 10.8 Hz, 0.2H), 6.05 (d, J = 6.4 Hz, 0.8H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 0.2H), 5.79 (dt, J = 49.4, 3.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 0.4H), 4.99 (s, 1.6H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H)。C27H18F5N3OのESI MS [M+H]+、計算値496.1、実測値496.0。
実施例205：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000146
表題化合物を、実施例202と同様に調製した。1H NMR(400 MHz、CDCl3、回転異性体の1.5:1混合物として現れる) δ 8.27 (s, 0.4H), 8.01 (s, 0.6H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 6.26 (d, J = 10.3 Hz, 0.4H), 6.16 (d, J = 10.1 Hz, 0.6zH), 5.63 (dt, J = 50.2, 2.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 3H), 4.55 - 4.47 (m, 4H), 3.91 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.52(m, 1H), 3.50 - 3.21 (m, 1H), 2.67 - 2.44 (m, 4H), 2.31 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 1H)。C25H19F5N4OのESI MS [M+H]+、計算値487.2、実測値487.0。
実施例206：5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-4-メチルピリミジン-2-カルボニトリル
Figure 0007474861000147
表題化合物を、実施例202と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3, 回転異性体の1:1混合物として現れる) δ 8.84 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 6.22 (t, J = 9.8 Hz, 0.5H), 6.12 (d, J = 9.9 Hz, 0.5H), 5.72 - 5.51 (m, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 0.5H), 4.98 - 4.60 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 1H), 2.68 - 2.34 (m, 4H), 2.30 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H)。C26H17F5N4OのESI MS [M+H]+、計算値497.1、実測値497.0。
実施例207：(5S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000148
ステップa：TFA/DCM(1:10、2.0mL)中の(5S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2,6-トリフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル溶液を40℃で1時間加熱し、その後LCMSは出発物質の完全消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製して、(5S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリルを白色固体として得た(20mg、63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.2, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 50.0, 3.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (td, J = 14.2, 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.82(m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H)。C20H13ClF5NOのESI MS [M+Na]+、計算値436.1、実測値436.0。
実施例208：(5R,6S)-3,5,6-トリフルオロ-8-[(1S)-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル。
Figure 0007474861000149
ステップa：0℃において、DCM(26mL)中の(5R,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2,6-トリフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3-フルオロ-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(実施例202の調製中に得られた、1.17g、2.57mmol、1.0当量)の溶液に、DMP(1.64g、3.86mmol、1.5mol当量)を加えた。次いで、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(水溶液)及び飽和Na2S2O3(水溶液)でクエンチした。水性層をDCM×2で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(1.16g、2.56mmol、100%)を白色固体として得た。
ステップb：0℃において、DCM(10mL)中のステップa由来の粗生成物(1.16g、2.56mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(1.55g、2.1mL、15.3mmol、6.0当量)、次いでTBSOTf(2.03g、1.8mL、7.68mmol、2.0当量)を滴下添加した。結果として得られた溶液を室温で6時間撹拌し、その後飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。次いで、結果として得られた混合物を分離し、水性相をDCMで抽出した。その後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップc：次いで、ステップb由来の粗生成物(約2.56mmol)を、MeCN(15mL)中に溶解させた。Selectfluor(2.00g、5.63mmol、2.2当量)を室温で加えた。結果として得られた混合物を60℃で15分間撹拌し、この時TLC分析は出発物質の完全消費を示した。反応物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残渣をDCMで処理し、水で洗浄した。水性相をDCMで抽出した。その後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、生成物をオフホワイト色の泡状物として得た(dr 6:1、0.945g、2.06mmol、2ステップにわたる収率78%)。
ステップd：DCM(20mL)中のステップc由来の生成物(0.945g、2.06mmol、1.0当量)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-TsDPEN](63.6mg、0.10mmol、5mol%)、HCO2H(0.184g、0.15mL、4.0mmol、2.0当量)及びEt3N(0.607g、0.84mL、6.0mmol、3.0当量)の溶液を0℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。その後、結果として得られた混合物を分離し、水性相をDCMで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物をオフホワイト色の泡状物として得た(dr 6:1、0.888g、1.87mmol、収率94%)。
ステップe：0℃において、THF(18mL)中のステップd由来の生成物(0.888g、1.87mmol、1.0当量)の溶液に、m-ニトロ安息香酸(0.938g、5.61mmol、3.0当量)、DIAD(0.908g、0.88mL、4.49mmol、2.4当量)及びPPh3(1.18g、4.49mmol、2.4当量)を加えた。結果として得られた混合物を、この温度で1時間撹拌し、その後水の添加によりクエンチした。水性相をEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、エステル中間体を得た。その後、このエステルをTHF/MeOH(2:1、15mL)中に溶解させた。H2O(3mL)中のLiOH・H2O(0.118g、2.80mmol、1.5当量)の溶液を室温で加えた。結果として得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc及びH2Oで処理した。水性相をEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、生成物を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップf：-40℃において、DCM(18mL)中のステップe由来の生成物(約1.87mmol)の溶液に、DAST(1.51g、1.2mL、9.35mmol、5.0当量)を滴下添加した。反応温度を1時間で-10℃まで徐々に上昇させ、この時TLC分析は基質の完全変換を示した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。その後、結果として得られた混合物を分離し、水性相をDCMで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、単一のジアステレオマー生成物をオフホワイト色の泡状物として得た(0.418g、0.878mmol、2ステップにわたる収率47%)。
ステップg：40mLバイアルに、ステップf由来の生成物(60.0mg、0.126mmol、1.0当量)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール(28.9mg、0.139mmol、1.1当量)、SPhos-Pd-G2(9.4mg、13μmol、10mol%)、1M Na2CO3水溶液(0.25mL、0.25mmol、2.0当量)及び1,4-ジオキサン(1.3mL)を入れた。結果として得られた混合物を100℃で加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をTFA/DCM(1:10、2.0mL)で処理し、1時間40℃に加熱した。その後、混合物を濃縮し、HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(5.5mg、11.5μmol、収率9%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.38 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 50.3, 15.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 24.3, 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.13 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 26.0, 14.7, 6.7 Hz, 1H)。C24H17F6N3OのESI MS [M+H]+、計算値478.1、実測値478.0。
実施例209：(5R,6S)-8-[(1S)-7-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,6-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5,6-トリフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000150
表題化合物を、実施例208と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J = 51.0, 15.9, 2.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.18 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 24.7, 16.6, 9.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 1H), 2.11 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 1H)。C25H19F6N3OのESI MS [M+H]+、計算値492.2、実測値492.0。
実施例210：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-2,6-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルピラゾール-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000151
ステップa：MeOH(100mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(5.20g、21.9mmol、1.0当量)溶液に、SelectFluor(9.31g、26.3mmol、1.2当量)及び濃H2SO4(5滴)を加えた。結果として得られた混合物を還流で2時間加熱した。室温に冷却した後、0.3M H2SO4(水溶液、220mL)を反応混合物に加えた。結果として得られた混合物を還流でさらに1時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAc(200mL)とH2O(200mL)に分配した。水性層を分離し、さらなるEtOAc(200mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮してモノフルオロインダノンを得、これを精製することなく粗製のまま次のステップに供した(4.60g、75%)。
ステップb：0℃において、DMF(60mL)中の4-ブロモ-7-クロロ-2,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(4.6g、21.9mmol、1.0mol当量)の溶液に、HCO2H(1.9mL、48.9mmol、3.0mol当量)及びNEt3(4.6mL、32.6mmol、2.0mol当量)を加えた。RuCl(p-シメン)[(R,R)-TsDPEN](418mg、0.652mmol、4.0mol%)を加え、反応物を冷蔵庫内で48時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×100mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから30%EtOAc)により精製し、アルコール生成物を単一のジアステレオマーとして得た(2.94g、64%、AD-Hカラムを用いた分析キラルHPLCにより75%eeと決定された)。
ステップc：0℃において、DCM(35mL)中のステップb由来のインダノール生成物(2.94g、10.37mmol、1.0mol当量)の溶液に、DIPEA(3.7mL、20.7mmol、2.0mol当量)及びMOMBr(1.3mL、15.6mmol、1.5mol当量)を加えた。反応物を室温に温め、その後40℃で一晩加熱した。反応物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、DCMで希釈した。水性層を分離し、さらなるDCMで逆抽出した。有機層を合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから70%DCM)により精製し、MOM保護されたインダノールを得た(2.3g、68%)。
表題化合物を、(1S,2R)-4-ブロモ-7-クロロ-2,6-ジフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンから、実施例144について記載されている順番と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 5.32(d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.49 (tdd, J = 13.4, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.01 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。C24H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値442.1、実測値442.0。
実施例211：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-2,6-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000152
ステップa：0℃において、CH3CN(60mL)中の4-ブロモ-6,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(5.0g、20.2mmol、1.0mol当量)の混合物に、NaSMe(1.84g、26.3mmol、1.3mol当量)を加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗製のチオエーテルを得、これをさらなる精製を行うことなく直接次のステップに供した。
ステップb：ステップaの粗製のチオエーテル生成物をDCM(100mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。mCPBA(9.50g、42.4mmol、2.1mol当量)を少しずつ加え、反応物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物をアイスバス中で冷却し、飽和Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液の添加により注意深くクエンチした。激しく撹拌した後、水性層を分離し、さらなるDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗製のスルホンを得、これをさらなる精製を行うことなく次のステップに供した。
ステップc：MeOH(120mL)中の前のステップ由来の粗製の4-ブロモ-6-フルオロ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(約20.2mmol、1.0当量)の溶液に、SelectFluor(8.58g、24.2mmol、1.2当量)及び濃H2SO4(5滴)を加えた。結果として得られた混合物を還流で2時間加熱した。室温に冷却した後、0.3M H2SO4(水溶液、200mL)を反応混合物に加えた。結果として得られた混合物を還流でさらに1時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAc(200mL)とH2O(200mL)に分配した。水性層を分離し、さらなるEtOAc(200mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、モノフルオロインダノンを白色固体として得た(5.98g、3ステップにわたり91%)。
表題化合物を、ステップcの生成物から、実施例144の調製について記載されている順番と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 2H), 5.62 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.30 (qd, J = 11.2, 10.0, 5.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.66 (m, 3H)。C21H17F4NO3SのESI MS [M+Na]+、計算値462.1、実測値462.0。
実施例212：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-6-アミノ-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000153
ステップa：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-2,6-ジフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(80mg、0.166mmol、1.0mol当量)を、ニートなPMBNH2(1mL)中で撹拌し、80℃で加熱した。1時間後、反応物を、10%クエン酸水溶液とEtOAcに分配した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから50%EtOAc)により精製し、未反応の出発物質が混入したPMB保護アニリンを得た。この混合物を、精製することなく直接次のステップに供した。
ステップb：ステップa由来の物質をDCM(1mL)中に溶解させた。TFA(1mL)を加え、この溶液を40℃で1時間加熱した。減圧下で濃縮し、HPLCにより精製し、その後Et2OからHCl塩として沈殿させ、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400mz、CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 3H), 5.33 (dq, J = 52.2, 5.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (ddd, J = 18.1, 15.8, 6.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H)。C21H19F3N2O3SのESI MS [M+Na]+、計算値459.1、実測値459.0。
実施例213：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-6-クロロ-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000154
ステップa：AcOH(120mL)中の4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(12.0g、52.8mmol、1.0mol当量)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(7.41g、55.4mmol、1.05mol当量)を加えた。反応物を70℃に温め、18時間撹拌した。この時間の後、反応物を氷上に注ぎ、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して、クロロインダノン生成物(13.0g、94%)を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップb：0℃において、DCM(300mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(11.5g、43.9mmol、1.0mol当量)の溶液に、NEt3(13mL、87.8mmol、2.0mol当量)及びトリフリン酸無水物(triflic anhydride)(8.1mL、48.3mmol、1.1mol当量)を加えた。完了したら、0℃において、反応物を飽和NaHCO3水溶液上に注意深く注いだ。水性層を分離し、さらなるDCMで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから20%EtOAc)により精製し、トリフラート生成物を得た(11.2g、65%)。
ステップc：0℃のCH3CN(120mL)中の(7-ブロモ-5-クロロ-3-オキソ-1,2-ジヒドロインデン-4-イル)トリフルオロメタンスルホネート(11.2g、28.4mmol、1.0mol当量)の溶液に、0℃のNaSMe(2.98g、42.6mmol、1.5mol当量)を加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗製のチオエーテルを得、これをさらなる精製を行うことなく直接次のステップに供した。
ステップd：ステップcの粗製のチオエーテル生成物をDCM(140mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。mCPBA(13.7g、59.6mmol、2.1mol当量)を少しずつ加え、反応物を室温に温めて、2時間撹拌した。反応物をアイスバス中で冷却し、飽和Na2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液の添加により注意深くクエンチした。激しく撹拌した後、水性層を分離し、さらなるDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから50%EtOAc)により精製し、スルホン生成物(5.16g、2ステップにわたり56%)を得た。
表題化合物を、ステップdの生成物から、実施例211と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.92 - 5.67 (m, 3H), 5.27 (dq, J = 52.2, 6.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.66 (m, 3H)。C21H17ClF3NO3SのESI MS [M+Na]+、計算値478.0、実測値477.9。
実施例214：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-6-シアノ-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000155
ステップa：NMP(1.8mL)中の(5R)-5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-8-[(1S,2R)-6-クロロ-2-フルオロ-1-(メトキシメトキシ)-7-メチルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3-フルオロ-5,6-ジヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(190mg、0.310mmol、1.0mol当量)の混合物に、CuCN(110mg、1.24mmol、4.0mol当量)を加えた。反応物を180℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、EtOAcで希釈した。水性層を分離し、さらなるEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンから40%EtOAc)により精製して、ベンゾニトリル付加物(71mg、38%)を得た。
表題化合物を、ステップaの生成物から、実施例144について記載した化合物と同様に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 49.9 Hz, 1H), 5.62(ddd, J = 11.4, 6.7, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 52.7, 5.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.06 - 1.65 (m, 3H)。C22H17F3N2O3SのESI MS [M+Na]+、計算値469.1、実測値469.0。
実施例215：(5R,6S,8R)-3,5,6-トリフルオロ-8-[(1S,2R)-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000156
ステップa. 丸底フラスコに、トリフラート(10.0g、22.15mmol、1.0当量)及びボロネート(9.75g、24.37mmol、1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(1.62g、2.21mmol、0.1当量)、Na2CO3(4.67g、44.30mmol、2.0当量)、1,4-ジオキサン(80mL)及びH2O(20mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後それを80℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaCl(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→32%)を用いて精製し、生成物(10.0g、78%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップb：ステップaの生成物(10.0g、17.37mmol、1.0当量)を脱気MeOH(110mL)中に溶解させ、Pd/C(20重量％Pd、2.00g、10mol%)を加えた。次いで反応物を、parr水素化装置中でH2(50psi)下に2時間、又はLCMSが残留出発物質を示さなくなるまで振盪した。その後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→35%)を用いて精製し、生成物(8.0g、80%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップc. 0℃において、TBAF(25.0mL、THF中1M、1.8当量)を、THF(100mL)中のステップbの生成物(8.00g、13.85mmol、1.0当量)の溶液に加えた。反応物を23℃までゆっくりと温め、30分間撹拌し、H2Oでクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。
ステップd. 塩化オキサリル(1.31mL、15.24mmol、1.1当量)を乾燥CH2Cl2(30mL)中に溶解させ、-78℃に冷却した。DMSO(2.36mL、33.24mmol、2.4当量)を、反応混合物に滴下添加し、反応物を-78℃で15分間撹拌した。次に、ステップeの生成物を乾燥CH2Cl2(20mL)中に溶解させ、滴下添加した。反応物を30分間撹拌した。その後、Et3N(9.60mL、69.25mmol、5.0当量)を加え、反応物を-78℃で1時間撹拌した。ドライアイスバスを取り外し、反応混合物を室温に温め、飽和NaCl溶液でクエンチした。この溶液をEtOAcで抽出し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→60%)を用いて精製し、生成物(6.14g、96%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップe. ステップdの生成物(6.40g、13.9mmol、1.0当量)をCH2Cl2(100mL)中に溶解させ、Et3N(15.5mL、110mmol、8.0当量)及びTBSOTf(10.7mL、55.5mmol、4.0当量)を連続的に加えた。この混合物を23℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→14%)を用いて精製し、生成物(7.11g、89%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップf. ステップeの生成物(7.11g、12.4mmol、1.0当量)をMeCN(100mL)中に溶解させ、SelectFluor(9.63g、27.2mmol、2.2当量)を加えた。混合物を60℃で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→30%)を用いて精製し、生成物(5.21g、88%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップg. ステップfの生成物(5.21g、10.87mmol、1.0当量)をCH2Cl2(55mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。次いで、Et3N(3.03mL、21.74mmol、3.0当量)及びHCO2H(1.23mL、32.61mmol、2.0当量)を加え、溶液を10分間脱気し、その後RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN](104mg、0.163mmol、0.015当量)を加えた。反応フラスコをセプタムで密封し、反応物を4℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→55%)を用いて精製し、生成物を、オフホワイト色の泡状物として得られたシス異性体(0.61g、12%)及びトランス異性体(3.70g、71%)を有するジアステレオ異性体の分離可能な混合物(6:1 dr、4.31g、83%)として得た。
ステップh. 0℃において、ステップgの生成物(3.60g、7.48mmol、1.0当量)をTHF(80mL)中に溶解させ、3-ニトロ安息香酸(3.37g、22.43mmol、3.0当量)、トリフェニルホスフィン(4.71g、17.94mmol、2.4当量)及びDIAD(3.53mL、17.94mmol、2.4当量)を連続的に加えた。反応混合物を23℃で2時間撹拌し、その後H2Oでクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→65%)を用いて精製し、所望の生成物(4.70g、99%)をオフホワイト色の泡状物として得た。残渣をTHF/MeOH(2:1、60mL)中に溶解させ、H2O(20mL)中のLiOH・H2O(471mg、11.22mmol、1.5当量)を滴下添加した。反応物を23℃で45分間撹拌した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→55%)を用いて精製し、生成物(2.80g、78%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップi. ステップhの生成物(1.20g、2.49mmol、1.0当量)をCH2Cl2(25mL)中に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で-40℃に冷却し、次いで、DAST(1.65mL、12.46mmol、5.0当量)を-40℃で滴下添加した。反応混合物を、-40℃から-10℃へと2時間かけてゆっくりと温めた。反応が完了に達したとき、溶液を冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→50%)を用いて精製し、生成物(0.98g、82%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップj. 23℃において、ステップiの生成物(0.98g、2.03mmol、1.0当量)を、THF(12mL)中に溶解させた。塩酸(12mL、6M)の溶液を滴下添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。反応が完了に達したとき、この溶液を氷冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→50%)を用いて精製し、所望の生成物(0.845g、95%)をオフホワイト色の泡状物として得た。この物質を50℃でCH2Cl2中に溶解させ、0℃に冷却し、ヘキサンを加えた。沈殿物を濾過により回収し、白色固体を得た(0.714g、80%、1H及び19F NMRによる純度>96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (ddd, J = 51.2, 13.5, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.47 (ddd, J = 10.0, 6.2, 4.9 Hz, 1H), 5.26 (qd, J = 52.5, 5.4 Hz, 1H), 5.12(tddd, J = 47.4, 18.7, 10.3, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.3, -179.6, -196.7, -199.4。C21H17F4NO3SNaのESI MS [M+Na]+、計算値462.0, 実測値461.9。
実施例216：(5R,6S,8R)-8-[(1S)-7-(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5,6-トリフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000157
ステップa及びbを、実施例215に従って前に調製した出発物質を用いて前に記載した条件と同様の条件下で実施した。
ステップc. 0℃において、テトラブチルアンモニウムフルオリド[4.5mL、THF中1M]を、THF[0.15M]中のステップbの生成物(1.2g、2.17mmol、1.0当量)の溶液に加えた。反応物を23℃までゆっくりと温め、30分間撹拌し、H2Oでクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をさらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。
ステップd. 塩化オキサリル(0.205mL、2.39mmol、1.1当量)を乾燥CH2Cl2(5mL)中に溶解させ、-78℃に冷却した。DMSO(0.37mL、5.22mmol、2.4当量)を反応混合物に滴下添加し、反応物を-78℃で15分間撹拌した。次に、ステップcの生成物を乾燥CH2Cl2(4mL)中に溶解させて滴下添加し、反応物を15分間撹拌した。その後、Et3N(1.51mL、10.87mmol、5.0当量)を加え、反応物を-78℃で1時間撹拌した。ドライアイスバスを取り外し、反応混合物を室温に温め、飽和NaCl溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→30%)を用いて精製し、生成物(852mg、90%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップe. ステップdの生成物(650mg、1.49mmol、1.0当量)をCH2Cl2(6.0mL)中に溶解させ、Et3N(1.25mL、8.94mmol、6.0当量)及びTBSOTf(1.03mL、4.47mmol、3.0当量)を連続的に加えた。この混合物を23℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→14%)を用いて精製し、生成物(720mg、88%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップf. ステップeの生成物(720mg、1.31mmol、1.0当量)をMeCN(8.0mL)中に溶解させ、SelectFluor(1.02g、2.88mmol、2.2当量)を加えた。混合物を60℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→30%)を用いて精製し、生成物(403mg、68%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップg. ステップfの生成物(402mg、0.89mmol、1.0当量)をCH2Cl2(4.5mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。次いで、Et3N(0.25mL、1.77mmol、3.0当量)及びHCO2H(0.1mL、2.66mmol、2.0当量)を加え、溶液を10分間脱気し、その後RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN](8.5mg、0.013mmol、0.015当量)を加えた。反応フラスコをセプタムで密封し、反応物を4℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→30%)を用いて精製し、生成物を、オフホワイト色の泡状物として得られたシス異性体(56mg、14%)及びトランス異性体(312mg、78%)を有するジアステレオ異性体の分離可能な混合物(6:1 dr、368mg、92%)として得た。
ステップh. 0℃において、ステップgの生成物(312mg、0.68mmol、1.0当量)をTHF(6.5mL)中に溶解させ、3-ニトロ安息香酸(0.34g、2.05mmol、3.0当量)、トリフェニルホスフィン(0.43g、1.64mmol、2.4当量)及びDIAD(0.32mL、1.64mmol、2.4当量)を連続的に加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後H2Oでクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→35%)を用いて精製し、生成物(414mg、97%)をオフホワイト色の泡状物として得た。残渣をTHF/MeOH(2:1、5.0mL)中に溶解させ、H2O(1.5mL)中のLiOH(43mg、1.03mmol、1.5当量)を滴下添加した。反応物を23℃で1時間撹拌した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→25%)を用いて精製し、生成物(250mg、80%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップi. ステップhの生成物(305mg、0.67mmol、1.0当量)を、CH2Cl2(6.5mL)中に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で-40℃に冷却した。次いで、DAST(0.44mL、3.35mmol、5.0当量)を-40℃で滴下添加した。反応混合物を撹拌し、-40℃から-10℃へと2時間かけてゆっくりと温めた。反応が完了に達したとき、溶液を冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→20%)を用いて精製し、生成物(250mg、82%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップj. バイアルに、ステップiの生成物(50mg、0.11mmol、1.0当量)、6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステル(38mg、0.163mmol、1.5当量)、SPhos Pd G2(16mg、0.022mmol、0.2当量)、Na2CO3水溶液(46mg、0.44mmol、4.0当量、1M)及びジオキサン(1.2mL)を入れた。次いで、反応混合物をN2で10分間スパージし、その後100℃まで2時間加熱した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→80%)を用いて精製し、生成物(45mg、78%)をオフホワイト色の泡状物として得た。
ステップk. 塩酸[2.0mL、6M]を、THF[2.0mL、0.02M]中に溶解させた前の生成物(1.0当量)に加え、混合物を30℃で2時間撹拌した。反応が完了に達したとき、溶液を冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc-0%→90%)を用いて精製し、生成物(25mg、50%)をオフホワイト色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 - 5.90 (m, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 3H), 5.23 (ddd, J = 48.3, 17.2, 9.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 22.0, 16.8, 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.59, -112.72, -113.45, -180.54, -200.09。C26H21F5N3O1のESI MS [M+H]+、計算値486.1、実測値486.0。
実施例217：(5R,6S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5,6-トリフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000158
表題化合物を、実施例216と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.09 - 5.91 (m, 1H), 5.40 - 5.00 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.72(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.6, -112.5, -113.3, -180.3, -200.0。C24H19F5N3O1のESI MS [M+H]+、計算値460.1、実測値460.0。
実施例218：(5R,6S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5,6-トリフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000159
表題化合物を、実施例216と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 51.1, 14.7 Hz, 1H), 5.35 - 5.09 (m, 1H), 4.89 (dt, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (td, J = 17.0, 12.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.9, -112.5, -112.6, -180.2, -200.0。C23H18F5N4O1のESI MS [M+H]+、計算値461.1、実測値461.0。
実施例219：(5R,6S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5,6-トリフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000160
表題化合物を、実施例216と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 50.3, 16.8, 2.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.30 (td, J = 16.9, 2.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -101.8, -110.5, -114.8, -182.4, -202.9。C20H13Cl1F5N1O1NaのESI MS [M+Na]+、計算値436.0, 実測値436.0。
実施例220：5-[(3S)-7-[(1R,3S,4R)-8-シアノ-3,4,6-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-4-メチルピリミジン-2-カルボニトリル
Figure 0007474861000161
表題化合物を、実施例216と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 17.0, 13.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CD3OD) δ -102.6, -111.3, -113.9, -183.6, -203.6。C26H18F5N4O1のESI MS [M+H]+、計算値497.1、実測値497.1。
実施例221：(5R,6S,8R)-8-[(1S)-7-(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5,6-トリフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000162
表題化合物を、実施例216と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.05 - 5.86 (m, 2H), 5.29 - 5.04 (m, 1H), 4.92 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.65 - 3.52(m, 1H), 3.47 - 3.32(m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.1, -111.6, -112.6, -177.8, -198.8。C25H20F5N4O1のESI MS [M+H]+、計算値487.1、実測値487.0。
実施例222：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-7-クロロ-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000163
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.47 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 50.0, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 5.41-5.24 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.12(ddd, J = 21.6, 16.7, 5.7 Hz, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 1H)。C20H15ClF3NOのESI MS [M+Na]+、計算値400.1、実測値400.0。
実施例223：(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-カルボン酸
Figure 0007474861000164
ステップa：出発物質の[(1S)-7-クロロ-4-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-1,3-ジヒドロインデン-1-イル]アセテート(42.0mg、0.106mmol、1.0mol当量)を、1mLジオキサン中に溶解させた。ビニルボロン酸ピナコールエステル(19.6mg、0.127mmol、1.2mol当量)、SPhos-Pd gen. II(7.9mg、0.011mmol、0.1mol当量)及び0.42mL 1M Na2CO3水溶液(0.42mmol、4.0mol当量)を加えた。混合物をN2で10分間スパージし、その後、100℃で70分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、Na2SO4を用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過除去し、有機溶液を蒸発させてクロマトグラフした(SiO2、ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン)。所望の生成物(20.2mg、0.047mmol、収率44%)を得た。
ステップb：ステップa由来の生成物(20.2mg、0.047mmol、1.0mol当量)を、0.2mL CCl4及び0.2mLアセトニトリル中に溶解させ、次いで0.2mL水を加えた。RuCl3・3H2O(6.7mg、0.026mmol、0.55mol当量)及びNaIO4(53mg、0.25mmol、5.3mol当量)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応物を酢酸と水でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。分取TLC(SiO2、ヘキサン/EtOAc=1:1、数滴の酢酸を含む)により、所望の生成物(14mg、0.031mmol、収率66%)を得た。
ステップc：ステップb由来の生成物(14mg、0.031mmol)を、1mL THF、1mLジオキサン及び1mL水の混合物中に溶解させた。LiOH・H2O(20mg、過剰)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、その後酢酸でクエンチした。全ての揮発性物質を蒸発させ、次いでDCMを加えた。DCM溶液をNa2SO4で乾燥させた。HPLC(アセトニトリル/水=10/90～90/10、0.1%TFAを含む、20mL/分で36分間)により、所望の生成物である(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-カルボン酸(6.2mg、0.015mmol、49%)を得た。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 9.99 (s, br, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 49.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.31 (td, J = 16.7, 4.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.72(d, J = 13.4 Hz, 1H)。C21H16F4NO3のESI MS [M + H]+、計算値406.1、実測値406.0。
実施例224：(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル1,3-ジヒドロインデン-4-カルボキサミド
Figure 0007474861000165
ステップa：実施例223に従って調製した出発物質の(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-カルボン酸(12.6mg、0.031mmol、1.0mol当量)を、0.5mL DMF中に溶解させた。HATU(95mg、0.25mmol、8mol当量)、i-Pr2NEt(74mg、0.10mL、0.57mmol、19mol当量)、及びジメチルアミン(THF中2.0M溶液、0.09mL、0.18mmol、6mol当量)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(1M)によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣をHPLC(アセトニトリル/水=20/80～80/20、0.1% TFAを含む、20mL/分で25分間)により精製した。所望の生成物である(3S)-7-[(1R,4S)-8-シアノ-4,6-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-1,3-ジヒドロインデン-4-カルボキサミドを得た(7.1mg、0.016mmol、収率53%)。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.50 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.77 (td, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 16.4, 6.3 Hz, 1H), 3.12(s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.65 (s, br, 1H), 2.46 (tdd, J = 13.3, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.12(m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.9, 5.8, 3.3 Hz, 1H)。C23H21F4N2O2のESI MS [M + H]+、計算値433.2、実測値433.0。
実施例225：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000166
表題化合物の合成を、メチルボロン酸を用いて実施例144と同様に実施した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色固体を得た(11mg、0.029mmol、35%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.53 - 7.42(m, 1H), 7.36 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.76 (td, J = 18.0, 11.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 16.9, 5.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (dq, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H)。C21H18F4NOのESI MS [M+H]+、計算値376.1、実測値376.0。
実施例226：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000167
ステップa：(5S,8R)-8-[(1S)-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-1-(メトキシメトキシ)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(50mg、0.114mmol、1.0当量)を含む40mLシンチレーションバイアルに、SPhos Pd G2(5mg、0.006mmol、0.05当量)及びCsF(35mg、0.228mmol、2.00当量)を加えた。次いで、バイアルを密封して排気し、窒素(3x)で埋め戻した。トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(78μL、0.228mmol、2.00当量)及びPhMe(1mL)を反応混合物に入れ、結果として得られた溶液を100℃で一晩加熱した。一晩反応させた後、反応混合物を冷却し、EtOAc(5mL)で希釈した。混合物をNH4Cl(5mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(5mL)ですすぎ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色固体を得た(49mg、0.103mmol、90%)。
ステップb：ステップa由来の生成物(49mg、0.103mmol、1.00当量)を含む40mLバイアルに、DCM(1mL)及びTFA(30μL、0.351mmol、6.00当量)を加えた。結果として得られた溶液を室温で撹拌した。TLCにより示された反応の完了時に、反応混合物を冷却し、DCM(5mL)及びNH4Cl(5mL)で希釈し、有機層を合わせてブライン(5mL)ですすぎ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色フィルムを得た(36mg、0.089mmol、90%)。
ステップc：0℃の丸底フラスコ中のステップb由来の生成物(36mg、0.089mmol、1.00当量)のTHF(1mL)溶液に、MeMgBr(ジエチルエーテル中3M溶液、149μL 0.45mmol、5.00当量)をフラスコの側面に沿って滴下添加した。TLCにより示された反応の完了時に、反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(5mL)及びNH4Cl(5mL)で希釈し、有機層を合わせてブライン(5mL)ですすぎ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0～45%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色固体を得た(17mg、0.041mmol、45%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.49 (dt, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.36 (td, J = 16.8, 4.9 Hz, 1H), 3.09 (bs, 1H), 2.43 (tdd, J = 13.3, 6.0, 3.4 Hz, 1H), 2.19 - 1.92(m, 2H), 1.78 (dq, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。C23H22F4NO2のESI MS [M+H]+、計算値420.2、実測値420.1。
実施例227：(5S,8S)-3,5-ジフルオロ-8-[(6R,7S)-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-1-(2-メチルピリジン-3-イル)-5H,6H,7H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000168
ステップa：250mL丸底フラスコに、1,4-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[c]ピリジン-7-オン(3.14g、10.87mmol、1.0当量)、2-メチルピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステル(2.38g、10.87mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(795mg、1.087mmol、10mol%)、1M Na2CO3水溶液(32.61ml、32.61mmol、3.0当量)及び1,4-ジオキサン(50mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後加熱した。100℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、次いで、水で希釈した。水性層をEtOAc×3で抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を得た(1.81g、5.98mmol、収率55%)。
ステップb：DCM(16.5mL)中のステップa由来の生成物(1g、3.31mmol、1.0当量)、Et3N(1.4ml、9.93mmol、3.0当量)の溶液に、TMSOTf(1.2mL、6.62mmol、2.0当量)を0℃で滴下添加した。結果として得られた溶液を0℃で2.5時間撹拌し、Et3N(1.4ml、9.93mmol、3.0当量)及びTMSOTf(1.2mL、6.62mmol、2.0当量)をさらに加えた。結果として得られた溶液を室温でさらに1時間撹拌し、次いで、アイスバス中で飽和NaHCO3(水溶液)によりクエンチし、1時間撹拌し続けた。その後、結果として得られた混合物を分離し、水性相をDCM×3で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、シリルエノールエーテル粗製物を得た。
ステップc：ステップbの粗製物及びNa2SO4(2.35g、16.55mmol、5.0当量)を、N2下でMeCN(33mL)中に溶解させた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、selectfluor(1.3g、3.64mmol、1.1当量)を加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後、濾過して沈殿した塩を除去した。濾液を濃縮し、EtOAc及び水で希釈した。水性相をEtOAc×3で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、一フッ素化生成物を、ステップaの分離不可能な生成物と共に得た(3.3:1の比)。
ステップd：HCO2H(0.37mL、9.93mmol、3.0当量)を、DCM(15mL)中のEt3N(0.93mL、6.62mmol、2.0当量)の溶液に滴下添加した。結果として得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、その後、この温度で、DCM(15mL)中のステップc由来の生成物(3.31mmol、1.0当量)及びRuCl(p-シメン)[(R,R)-TsDPEN](63.2mg、0.099mmol、3.0mol%)の溶液に加えた。結果として得られた混合物を冷蔵庫内で一晩撹拌し続け、その後、飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。水性相をDCM×3で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、アルコール生成物(319.7mg、0.99mmol、収率30%；3ステップ、99.6%ee)を得、ステップaの生成物を回収した。
ステップe：無水酢酸(0.28mL、3.0mmol、3.0当量)を、N2下で、DCM(10mL)中のステップd由来の生成物(319.7mg、0.99mmol、1.0当量)、TEA(0.2mL、1.49mmol、1.5当量)及びDMAP(36.3mg、0.3mmol、0.3当量)の溶液に加えた。室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。水性層をDCM×3で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製して、アセチル化生成物(356.8mg、0.98mmol、収率99%)を得た。
ステップf：40mLバイアルに、ステップeの生成物(356.8mg、0.98mmol、1.0当量)、B2Pin2(257.7mg、1.2mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(73.7mg、0.1mmol、10mol%)、KOAc(192mg、1.96mmol、2.0当量)及び1,4-ジオキサン(10mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後加熱した。90℃で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、次いで、水で希釈した。水性層をEtOAc×3で抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、その後濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップg：40mLバイアルに、トリフラート(442.1mg、0.98mmol、1.0当量)、ステップfの生成物(0.98mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(71.1mg、0.1mmol、10mol%)、1M Na2CO3水溶液(2.9ml、2.9mmol、3.0当量)及び1,4-ジオキサン(10mL)を入れた。反応混合物をN2バブリングで10分間脱気し、その後加熱した。100℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、次いで、水で希釈した。水性層をEtOAc×3で抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製して、カップリングした生成物(282mg、0.48mmol、収率49%；2ステップ)を得た。
ステップh：MeOH(30mL)中のステップgの生成物(282mg、0.48mmol、1.0当量)、Pd/C(10重量％Pd、282mg、100重量％)の混合物を、parr水素化装置中でH2(50psi)下に1日振盪した。反応混合物をセライトに通して濾過し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、その後MeOH(30mL)中のPd/C(10重量％Pd、282mg、100重量％)と共に再ロードした(reloaded)。混合物を、parr水素化装置中でH2(50psi)下にさらに1日振盪し、この時LCMSは、残留基質を示さなかった。セライトに通して濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex))により精製し、生成物を得た(56.6mg、0.096mmol、収率20%)。
ステップi：0℃において、THF(1mL)中のステップhの生成物(56.6mg、0.096mmol、1.0当量)の溶液にTBAF(THF中1M、0.1mL、1.1当量)を加えた。結果として得られた溶液を0℃で15分間撹拌し、その後水でクエンチした。水性相をEtOAc×2で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex)、次いで0～30% MeOH/EtOAc)により精製し、生成物(29.2mg、0.06mmol、収率64%)を得た。
ステップj：-78℃において、DCM(1mL)中の4-(トリメチルシリル)モルホリン(0.076mL、0.43mmol、7.1当量)の溶液に、deoxofluor(トルエン中2.7M、0.16mL、7.0当量)を滴下添加した。次いで、結果として得られた溶液を、この温度で5分間撹拌し、その後、1時間室温に上昇させた。次いで、反応混合物を-78℃に冷却し直し、DCM(0.5ml)中の生成物ステップi(29.2mg、0.06mmol、1.0当量)の溶液を滴下添加した。その後、結果として得られた溶液をこの温度で5分間撹拌し、再度1時間室温に上昇させ、その後、飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。水性層をDCM×2で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/ヘキサン(Hex)、次いで0～30%MeOH/EtOAc)により精製し、生成物(12.3mg、0.026mmol、収率43%)を得た。
ステップk：MeOH(0.5mL)中のステップj由来の生成物(12.3mg、0.026mmol、1.0当量)の溶液を、磁気撹拌子を備えた3mLバイアルに入れ、次いで0.5N LiOH(0.08ml、1.5当量)を加えた。結果として得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。完了したら、HPLCにより精製し、(5S,8S)-3,5-ジフルオロ-8-[(6R,7S)-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-1-(2-メチルピリジン-3-イル)-5H,6H,7H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル(6.8mg、0.016mmol、収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 5.70 (dt, J = 49.8, 3.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H)。C25H21F3N3OのESI MS [M+H]+、計算値436.16, 実測値436.1。
実施例228：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000169
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d)(回転異性体の4：1混合物) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.04 - 6.989 (m, 3H), 6.45-6.37 (m, 1H), 5.70 -5.51 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.43 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.42(m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H)。C27H18F4N2O2のESI MS [M+H]+、計算値479.1、実測値479.0。
実施例229：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000170
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.37 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H)。C26H19F5N2OのESI MS [M+H]+、計算値471.1、実測値471.0。
実施例230：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(8-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000171
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.1, 6.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 4.99 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.39 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。C27H20F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値493.2、実測値493.0。
実施例231：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000172
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d)(回転異性体の2:1混合物) δ 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.80 - 6.57 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 5.70 - 5.49 (m, 1H), 5.05 - 4.87 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.02(m, 2H), 2.21 - 1.91 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H)。C28H21F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値492.2、実測値492.0。
実施例232：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(3,5-ジメチルイミダゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000173
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d)(回転異性体の3:1混合物) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.68 - 5.52(m, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 - 5.49 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.55 - 2.42(m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H)。C25H21F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値456.2、実測値456.0。
実施例233：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000174
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.86 (m, 1H), 8.84 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.82(m, 1H), 7.41 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 - 5.68 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.76 - 3.47 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H)。C26H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値479.1、実測値479.0。
実施例234：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000175
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.76 - 3.47 (m, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H)。C26H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値479.1、実測値479.0。
実施例235：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000176
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 4H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.67 (m, 1H), 4.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H)。C26H19F5N2OのESI MS [M+H]+、計算値471.1、実測値471.0。
実施例236：(5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,3-ジメチルイミダゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000177
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H)。C25H21F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値456.2、実測値456.0。
実施例237：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000178
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.73 - 3.47 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H)。C26H18F4N4OのESI MS [M+H]+、計算値479.1、実測値479.0。
実施例238：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000179
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 1H), 4.89 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.52(m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.52 - 2.42(m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H)。C24H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値442.1、実測値442.0。
実施例239：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000180
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.53 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)。C27H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値478.1、実測値478.0。
実施例240：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(3-メチルイミダゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000181
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 4.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.85 (ddd, J = 24.5, 16.6, 9.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H)。C24H19F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値442.1、実測値442.1。
実施例241：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(4-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000182
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.40 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 - 5.49 (m, 1H)., 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.55 -2.46 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H)。C26H21F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値453.16, 実測値453.1。
実施例242：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000183
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.52(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52(m, 1H), 7.52(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, , J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.6 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.81 (td, J = 17.3, 11.5 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 16.2, 6.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H)。C26H21F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値453.16, 実測値453.1。
実施例243：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000184
表題化合物を、実施例144と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 13.83 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52(ddd, J = 8.2, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62(dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 25.1, 16.7, 8.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H)。C28H21F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値477.16, 実測値478.1。
実施例244：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000185
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H), 4.92(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.77 - 3.62(m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.62 - 2.34 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H)。C26H20F4N2OのESI MS [M+H]+、計算値453.16, 実測値453.1。
実施例245：(5S,8R)-8-[(1S)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-7-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000186
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.59 (dt, J = 50.1, 4.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H)。C27H20F4N3OのESI MS [M+H]+、計算値478.15、実測値478.1。
実施例246：(5S,8S)-3,5-ジフルオロ-8-[(6R,7S)-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-1-(2-メチルピリジン-3-イル)-5H,6H,7H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000187
表題化合物を、実施例174と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 5.70 (dt, J = 49.8, 3.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.12(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82(m, 1H)。C25H21F3N3OのESI MS [M+H]+、計算値436.16、実測値436.1。
実施例247：(5S,8R)-8-[(1S,2S)-2-シアノ-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000188
ステップa：THF(120mL)中のNaH(1.4g、35.1mmol、鉱油中60%)の懸濁液を、撹拌子と、乾燥管を有する還流冷却器とを備えた250ml単首丸底フラスコ中にロードした。炭酸ジメチル(2.0mL、23.3mmol)を一回で加え、混合物を0℃に冷却した。次いで、固体の4-ブロモ-7-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(3.0g、11.7mmol)を一回で加えた。反応物を周囲温度に温め、10分間撹拌した。結果として得られた懸濁液を3時間還流した。TLC分析が出発物質の完全消費を示したら、反応物を室温に冷却し、1M HCl水溶液(200mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)により精製し、所望の生成物(3.4g、10.8mmol、収率93%)を黄色の固体として生成した。
ステップb：THF(82mL)中のステップa由来のインダノン(2.6g、8.3mmol)の溶液を、撹拌子と乾燥管とを備えた250ml単首丸底フラスコ中にロードした。反応混合物を0℃に冷却し、NaH(0.35g、8.7mmol、鉱油中60%)を一回で加えた。冷却バスを取り外し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。NaHが完全に溶解したら、反応物を0℃に冷却し直し、NFSI(3.1g、9.9mmol)を加えた。冷却バスを取り外し、反応物を室温で30分間撹拌した。TLC分析により出発物質の完全消失を確認したら、混合物を飽和NH4Cl水溶液(70mL)でクエンチし、EtOAc(150ml)及び水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望の生成物(2.5g、7.5mmol、収率92%)を黄色がかった固体として生成した。
ステップc：ジクロロメタン(80mL)中のステップb由来のα-フルオロインダノン(5.1g、15.4mmol)を、撹拌子と乾燥管とを備えた250ml単首丸底フラスコに入れた。溶液を0℃に冷却し、次いで、ギ酸(1.75mL、46.2mmol)、トリエチルアミン(4.1mL、30.8mmol)及びRuCl(p-シメン)[R,R-TsDPEN](0.5g、0.77mmol)を連続的に加えた。反応物を0℃で撹拌し、1H NMRにより52%変換に達するまで30分毎にモニターした。その後、結果として得られた褐色の溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、エナンチオ富化されたα-フルオロインダン-1-オール(2.7g、8.1mmol、収率53%)を無色の油状物として生成し、α-フルオロインダノン(2.1g、6.3mmol、収率41%)を黄色がかった固体として回収した。加水分解及びエナンチオ純粋な(R)-4-メトキシ-α-メチルベンジルアミンとのアミドカップリング後に、1H NMRを用いてインダン-1-オール生成物のエナンチオ純度を決定した(88%ee)。
ステップd：テトラヒドロフラン(20mL)中のステップc由来のα-フルオロインダン-1-オール(1.0g、3.0mmol)の溶液に、水(20mL)中のLiOH・H2O(1.25g、30mmol)の溶液を周囲温度で加えた。結果として得られた二相混合物を20分間激しく撹拌した。TLC分析が出発物質の完全消費を示したら、混合物を1M HCl水溶液でpH=3までゆっくりと酸性化した。結果として得られた混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、有機層を分離した。水性相をEtOAc(20mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物を、さらなる精製を行うことなくステップeに使用した。
ステップe：β-ヒドロキシ酸ステップd(3.0mmol)を、DMF(15mL)中に溶解させ、(R)-4-メトキシ-α-メチルベンジルアミン(0.68mL、4.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.86g、4.5mmol、20重量％の水を含有する)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.86g、4.5mmol)を連続的に加えた。室温で24時間撹拌した後、混合物を水(100mL)で希釈し、粗生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(3×70mL)で完全に洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で分画し、対応するアミド(1.1g、2.4mmol、収率81%)を、白色泡状物の形態の単一ジアステレオマーとして生成した。
ステップf：ステップe由来のアミド(1.7g、3.7mmol)をジクロロメタン(37mL)中に溶解させ、m-CPBA(2.2g、9.4mmol、25重量％の水を含有していた)を一回で加えた。結果として得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、2M NaOH水溶液(2×30mL)及びブライン(90mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製のスルホン含有生成物を、精製することなくステップgに使用した。
ステップg：ステップf由来の粗物質を、35mlのトリフルオロ酢酸中に溶解させた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌した。明赤色の溶液を水(300mL)で希釈した。形成された沈殿物を濾過により除去し、MTBEで洗浄し、フィルター上で2時間乾燥させて、所望の第一級アミドを白色固体として生成した(1.08g、3.1mmol、2ステップにわたり収率84%)。
ステップh：磁気撹拌子を備えた40mLスクリューキャップバイアル中で、前のステップ由来の一級アミド生成物(0.4g、1.1mmol)を、ジオキサン(6ml)中のB2Pin2(0.35g、1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(83.0g、0.11mmol)及び酢酸カリウム(0.2g、2.2mmol)と合わせた。混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻し、1.5時間100℃に加熱した。アリコートの1H NMR分析が出発物質の完全消費を示した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をEtOAc(70mL)と水(40mL)に分配した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製のボロン酸ピナコールエステルを得、これをさらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。
ステップi：ジオキサン(6mL)中の、前のステップ由来の粗製ボロン酸ピナコールエステル(1.1mmol)及び(4R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-8-シアノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル]トリフルオロメタンスルホネート(0.51g、1.1mmol)の溶液を、磁気撹拌子を備えた40mLスクリューキャップバイアル中に入れた。次いで、Pd(dppf)Cl2(83mg、0.11mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、1.2ml、2.3mmol)を連続的に加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で埋め戻し、0.5時間100℃に加熱した。反応が完了したら、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をEtOAc(70mL)と水(50mL)に分配した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(2×15mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望のアルケン(0.65g、1.1mmol、2ステップにわたり収率100%)を褐色の泡状物として得た。
ステップj：ステップiのアルケン(0.65g、1.1mmol)を乾燥メタノール(15mL)中に溶解させ、窒素雰囲気下で炭素上パラジウム(0.25g、10重量%Pd)に加えた。反応混合物を50psiの水素雰囲気下に置き、Parrシェーカー中で1時間撹拌した。過剰の水素を排出し、混合物を窒素でスパージして残留水素ガスを除去した。TLC分析は不完全な反応を示した。さらなる0.25gの炭素上パラジウムを加え、反応物を50psiの水素雰囲気下でさらに1時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)に供し、所望のテトラリン誘導体(0.5g、0.9mmol、収率77%)を無色の油状物として生成した。
ステップk：ジクロロメタン(9mL)中の前のステップ由来のテトラリン(0.5g、0.9mmol)とトリエチルアミン(0.6mL、4.4mmol)の混合物を、撹拌子と乾燥管とを備えた100mL単首丸底フラスコに入れた。混合物を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.4mL、2.6mmol)を5分間かけて滴下添加した。結果として得られた黄色溶液を0℃で10分間撹拌し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)で連続的に洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望のα-フルオロニトリル誘導体(0.27g、0.5mmol、収率55%)を無色の油状物として生成した。
ステップl：ステップk由来のα-フルオロニトリル(100.0mg、0.18mmol)をアセトニトリル(2mL)中に溶解させ、HF・Py(0.2mL、HF - 70%、ピリジン - 30%)を、周囲温度にて一回で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で注意深く洗浄した。有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)により精製し、所望のヒドロキシテトラリン誘導体(73.0mg、0.16mmol、収率92%)を白色粉末として生成した。
ステップm：トルエン(3.3mL)中のDeoxo-Fluor(106μl、0.57mmol)の溶液を、磁気撹拌子と窒素バルーンとを備えた40mLスクリューキャップバイアル中に入れた。溶液を0℃に冷却し、次いでTMS-モルホリン(103μl、0.58mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、その後、混合物を室温に温め、2時間撹拌した。結果として得られた濁った溶液を0℃に冷却し、ジクロロメタン(1mL)中のステップl由来の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール(73.0mg、0.16mmol)の溶液を1分間かけて滴下添加した。結果として得られた混合物を5分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)ですぐに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮乾固した。乾燥残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/EtOAc勾配)で分画して上記生成物を生成し、これを逆相HPLC(C18カラム、1%TFA/CH3CN勾配を有する水、20mL/分)によりさらに精製し、表題化合物(26mg、0.06mmol、収率36%、単一エピマー)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 49.8, 3.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (ddd, J = 31.8, 17.4, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 21.2, 17.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -110.39 (t, J = 7.8 Hz), -151.11 (ddd, J = 31.8, 21.3, 15.5 Hz), -157.85。C22H17F3N2SO3NaのESI MS [M+Na]+、計算値469.1、実測値469.1)。
実施例248：(5S,8R)-8-[(1S,2R)-2-シアノ-2-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メチルスルホニル-1,3-ジヒドロインデン-4-イル]-3,5-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
Figure 0007474861000189
表題化合物を、実施例247と同様に調製した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.93 (ddd, J = 11.9, 6.1, 0.6 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 49.8, 3.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 18.4, 17.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 21.7, 16.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz、CDCl3) δ -110.4 (t, J = 8.7 Hz), -157.3 (m), -170.6 (m)。C22H17F3N2SO3Na のESI MS [M+Na]+、計算値469.1、実測値469.1。
分析方法：
LC：Agilent 1100シリーズ；質量分析計：Agilent G6120BA、シングル四重極
LC-MS法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、4.6×100mm、3.5μM、35℃、流量1.5mL/分、2.5分 0%～100%Bの勾配、0.5分100%Bで洗浄；A = 0.1%のギ酸/5%アセトニトリル/94.9%水；B = 0.1%のギ酸/5%水/94.9%アセトニトリル
フラッシュカラム：ISCO Rf+
逆相HPLC：ISCO-EZ又はAgilent 1260；カラム：Kinetex 5μm EVO C18 100 A；250×21.2mm (Phenomenex)
生物学的実施例
HIF-2αルシフェラーゼ786-0細胞株の生成：
製造者のガイドラインに従って786-O細胞(ATCC、CRL-1932)にCignal Lenti HIF Luc Reporterレンチウイルス(CLS-007L、Qiagen)を形質導入することにより、安定した細胞株を生成した。手短に言えば、0.3x106 786-0細胞に、レンチウイルスを感染多重度(MOI)25で24時間形質導入した。形質導入後、10% FBS(カタログNo. A3160502、Gibco)、2mM GlutaMax(カタログNo. 35050-061、Invitrogen)並びに100単位のペニシリン及び100μgのストレプトマイシン/mL(カタログNo 15070063, Thermo Fisher)を補った新鮮なRPMI 1640培地(カタログNo. 11875085、Thermo Fisher)を、さらに24時間細胞に補充した。抗生物質選択は、4μg/mLのピューロマイシンを含む細胞培地中で実施した。抗生物質選択から7日後、生存細胞の安定プールを拡張し、ルシフェラーゼレポーターアッセイで使用した。
HIF-2αルシフェラーゼレポーターアッセイ：
1日目に、OptiMem(カタログNo. 31985088、Thermo Fisher)中の20μLのHIF-Luc-786-0細胞を、384ウェル白色不透明プレート(Corning 3570)の各ウェル中に播種し、37℃及び5%CO2でインキュベートした。4時間のインキュベーション後、20マイクロリットルのOptiMem中2X試験化合物を細胞に添加した。最終アッセイ条件は、1ウェル当たり50μM～0μMの試験化合物濃度を有する1%DMSO中の20,000細胞を含んでいた。37℃及び5%CO2で20時間のインキュベーション後、製造者の推奨手順に従って、ONE-Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(E6110、Promega)を用いてルシフェラーゼ活性を決定した。手短に言えば、40μLのONE-Gloルシフェラーゼ試薬を各ウェルに加え、Envision 2102 multilabel Readerを用いてルシフェラーゼシグナルを測定した。各試験ウェルにおけるパーセント最大活性を、DMSO(最大活性)及び無細胞対照ウェル(ベースライン活性)に基づいて計算した。試験化合物のIC50値は、標準4パラメータ適合方程式を用いて適合させた化合物用量応答曲線から決定した。
HIF-2αシンチレーション近接アッセイ(SPA)結合アッセイ：
トリチウム標識された化合物N-(3-クロロフェニル)-4-ニトロ-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-アミンをAmerican Radiolabeled Chemicals Inc.から入手し、銅キレートPVT SPAビーズをPerkinElmer(カタログ# RPNQ0095)から入手した。PAS-Bドメイン(240-350)を含むヒスチジンタグ付きHIF-2αタンパク質は、社内で調製及び精製した。
DMSO中で可溶化した化合物を、HP D300ディスペンサーを用いて白色384ウェルポリスチレン非結合フラットクリアボトムプレート(Greiner Bio-One、カタログ# 781903)に分注した。10マイクロリットルの、緩衝液(25mM Tris-HCl、pH7.4、150mM NaCl、15% BSA及び001% Tween 20)中のHISタグ付きHIF-2αタンパク質を化合物ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。このウェルに、10マイクロリットルのSPAビーズミックスを添加し、さらに45分間インキュベートし、その後10μlの3H-トレーサー溶液を加えた。最終アッセイ条件は、2% DMSO中化合物を有する1ウェル当たり、50nM HIF-2αタンパク質、25nM放射性標識トレーサー、及び3μgビーズを含んでいた。発光検出のため、MicroBeta Microplate Counter(PerkinElmer)を用いてこのプレートを読み取った。試験化合物のIC50値は、標準4パラメータ適合方程式を用いて適合させた化合物用量応答曲線から決定され、表1、表2、及び表3において報告される。
Figure 0007474861000190
Figure 0007474861000191
Figure 0007474861000192
Figure 0007474861000193
Figure 0007474861000194
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Figure 0007474861000202
Figure 0007474861000203
Figure 0007474861000204
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Figure 0007474861000210
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Figure 0007474861000213
Figure 0007474861000214
Figure 0007474861000215
Figure 0007474861000216
Figure 0007474861000217
Figure 0007474861000218
Figure 0007474861000219
Figure 0007474861000220
Figure 0007474861000221
Figure 0007474861000222
Figure 0007474861000223
Figure 0007474861000224
本発明を実施するために本発明者らが知得している最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。上記を読めば、開示された実施形態の説明、変形は当業者に自明となり得、それらの当業者は適宜かかる変形を利用することができると予想される。従って、本明細書中に具体的に記載される以外の方法で本発明が実施されること、及び適用法により許容される限り、本発明が本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての改変及び均等物を包含することが意図される。さらに、本明細書中に別段に示されない限り、あるいは文脈により明らかに矛盾しない限りは、上記の要素の任意の組み合わせも、その全ての可能な変形で本発明に包含される。
本明細書中で引用される全ての刊行物、特許出願、受託番号、及び他の参考文献は、あたかも各個別の刊行物又は特許出願が具体的に且つ個別に示されて参照により組み込まれるかのように、参照により本明細書中に援用される。
本開示の態様として、以下のものを挙げることができる。
［１］
式(I)：
Figure 0007474861000225
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、CR 6 R 7 、NR 7 、O、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの1つはCR 6 R 7 又はNR 7 であり；Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
W 1 、W 2 及びW 3 は、CR 5 及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 1 は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO 2 、-NR a R b 、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
各R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-CO 2 R a 、-C(O)R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R 4 は、H、C 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、及び-C(O)R a から独立して選択され、 各R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-CO 2 R a 、-C(O)R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；
R 6 は、H、C 1-4 アルキル、OH、F及びCNからなる群から選択され；
R 7 は、以下の式：
Figure 0007474861000226
 を有する基であり、式中：
X 1 は、N又はCR 8a であり；
X 2 は、N又はCR 8b であり；
R 8a 及びR 8b は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群から独立して選択され；
R 9 及びR 10 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群から独立して選択され；
R 11 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)NR c R b 、-S(O) 2 NR c R b 、-S(O)(=NH)R c 、-S(O) 2 R c 、並びに環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式環又はヘテロアリール環からなる群から選択され；ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル及びC 1-4 アルコキシC 1-4 アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；
あるいはR 9 とR 10 は結合して、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR 10 とR 11 は結合して、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 部分は結合してオキソ基を形成し；
各R a 及びR b は、H、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 ハロアルキル、C 1-8 ハロアルコキシ、及びC 1-8 ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
R c は、存在する場合、H、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 ハロアルキル、C 1-8 ハロアルコキシ、C 1-8 ヒドロキシアルキル、C 3-6 シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］
Y 2 、Y 3 及びY 4 のそれぞれが、CR 2 R 3 である、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［３］
Y 2 及びY 3 のそれぞれがCR 2 R 3 であり、Y 4 が結合である、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［４］
式(II)：
Figure 0007474861000227
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
Zは、N又はCR 6 であり；
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、O、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
W 1 、W 2 及びW 3 は、CR 5 及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 1 は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、NO 2 、-NR a R b 、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
各R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-CO 2 R a 、-C(O)R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R 4 は、H、C 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、及び-C(O)R a から独立して選択され、 各R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-CO 2 R a 、-C(O)R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；
X 1 は、N又はCR 8a であり；
X 2 は、N又はCR 8b であり；
R 8a 及びR 8b は、H、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群から独立して選択され；
R 9 及びR 10 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群から独立して選択され；
R 11 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-NR c R b 、-C(O)NR c R b 、-C(O)OH、-S(O) 2 NR c R b 、-S(O)(=NH)R c 、-S(O) 2 R c 、フェニル、5～6員の複素環式環又は5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで前記複素環式環及びヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、C(O)NH 2 、S(O) 2 CH 3 、-CH 2 NH 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル及びC 1-4 アルコキシC 1-4 アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH 2 又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR 9 とR 10 は結合して、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR 10 とR 11 は結合して、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 部分は結合してオキソ基を形成し；
各R a 及びR b は、H、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 ハロアルキル、C 1-8 ハロアルコキシ、及びC 1-8 ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
R c は、存在する場合、H、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 ハロアルキル、C 1-8 ハロアルコキシ、C 1-8 ヒドロキシアルキル、C 3-6 シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［５］
式(III)：
Figure 0007474861000228
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、SO 2 、O及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
W 1 及びW 3 は、CH及びNからそれぞれ独立して選択され；
Zは、N又はCR 6 であり；
R 1 は、ハロゲン及びCNからなる群から選択され；
各R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、C 1-3 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-CO 2 R a 、-C(O)R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R 4 は、H、C 1-3 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、及び-C(O)R a から独立して選択され； R 5a は、水素、ハロゲン及びCNからなる群から選択され；
R 6 はHであり；
X 1 は、N又はCR 8a であり；
X 2 は、N又はCR 8b であり；
R 8a 及びR 8b は、H、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1-3 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-3 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群から独立して選択され；
R 9 及びR 10 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-3 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、C 1-3 ヒドロキシアルキル、C 1-3 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群から独立して選択され；
R 11 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)NR c R b 、-C(O)OH、-S(O) 2 NR c R b 、-S(O)(=NH)R c 、-S(O) 2 R c 、フェニル、及び5又は6員の複素環式環又は5～10員のヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、C(O)NH 2 、S(O) 2 CH 3 、-CH 2 NH 2 、C 1-3 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、C 1-3 ヒドロキシアルキル、C 1-3 ヒドロキシハロアルキル及びC 1-3 アルコキシC 1-4 アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH 2 又はオキソ(=O)基を形成し；
あるいはR 9 とR 10 は結合して、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5員の炭素環式環若しくは複素環式環又は6員の炭素環式環、複素環式環若しくはヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
あるいはR 10 とR 11 は結合して、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された5又は6員の炭素環式環、複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、前記複素環式環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有し；
R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 部分は結合してオキソ基を形成し；
各R a 及びR b は、H、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、及びC 1-3 ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
R c は、存在する場合、H、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 ハロアルキル、C 1-8 ハロアルコキシ、C 1-8 ヒドロキシアルキル、C 3-6 シクロアルキル、3～6員のヘテロシクロアルキル、及び5～6員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環はそれぞれ、環頂点としてN、O及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を有する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［６］
式(IV-a)：
Figure 0007474861000229
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
各R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R 4 は、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、及び-C(O)R a からなる群から独立して選択され；
各R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［７］
X 1 及びX 2 が、CH及びNからなる群から独立して選択される、態様６に記載の化合物。
［８］
式(IV-b)：
Figure 0007474861000230
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
R z は、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のうちの1つ以上を表し；
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
各R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R 4 は、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、及び-C(O)R a から独立して選択され； R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 部分は、結合してオキソ基を形成する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［９］
R 11 が、フェニル、5若しくは6員の複素環式環、又は5～10員のヘテロアリール環であり、ここで前記複素環式環又はヘテロアリール環は、環頂点としてN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を有し；前記フェニルは、環頂点としてN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環に任意選択的に縮合し；前記フェニル、複素環式環、又はヘテロアリール環は、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、C(O)NH 2 、S(O) 2 CH 3 、-CH 2 NH 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル及びC 1-4 アルコキシC 1-4 アルキルから独立して選択される1～3個のメンバーで任意選択的に置換され；任意選択的に、前記複素環式環の同一炭素に結合している2個のメンバーは一緒になって=CH 2 又はオキソ(=O)基を形成する、態様８に記載の化合物。
［１０］
R 11 が：
Figure 0007474861000231
Figure 0007474861000232
からなる群から選択される、態様９に記載の化合物。
［１１］
式(IV-c)：
Figure 0007474861000233
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
A 1 は、O又はCHR 13 であり；
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
R 11 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)NR c R b 、-S(O) 2 NR c R b 、-S(O)(=NH)R c 、及び-S(O) 2 R c からなる群から選択され；
R 13 、R 14 及びR 15 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；
R 16 は、H、C 1-4 アルキル及びC 1-4 フルオロアルキルからなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１２］
Y 2 がCR 2 R 3 であり、ここで各R 2 及びR 3 はHであり；Y 3 及びY 4 は、それぞれCR 2 R 3 であり、ここで各R 2 及びR 3 は、H及びFから独立して選択される、態様４～１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１３］
式(IV-d)：
Figure 0007474861000234
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 フルオロアルキル、C 1-4 アルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
R 11 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシフルオロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)NR c R b 、-S(O) 2 NR c R b 、-S(O)(=NH)R c 、及び-S(O) 2 R c からなる群から選択され；
R 12 、R 13 、R 14 及びR 15 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ及び-NR a R b からなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１４］
式(IV-e)：
Figure 0007474861000235
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 フルオロアルキル、C 1-4 アルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
R 13 及びR 15 のそれぞれは、H、F及びC 1-4 アルキルからなる群から独立して選択され；
R 20 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 フルオロアルキルからなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１５］
R 20 が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、態様１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１６］
式(IV-f)：
Figure 0007474861000236
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
［１７］
式(V-a)：
Figure 0007474861000237
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１８］
式(V-b)：
Figure 0007474861000238
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
各R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-CO 2 R a 、-C(O)R a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-S(O)(=NH)R a 、及び-NR a R b からなる群から独立して選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［１９］
R 9 及びR 10 が、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-S(O) 2 NR a R b 、及び-S(O) 2 R a からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 11 が、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 ヒドロキシハロアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-C(O)NR c R b 、-S(O) 2 NR c R b 、及び-S(O) 2 R c からなる群から選択される、
態様１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２０］
式(V-c)：
Figure 0007474861000239
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 フルオロアルキル、C 1-4 アルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２１］
式(V-d)：
Figure 0007474861000240
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 フルオロアルキル、C 1-4 アルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 フルオロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 フルオロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２２］
式(V-f)：
Figure 0007474861000241
 を有する、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、式中、
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7又は8であり；
下付き文字nは、1又は2であり；
R z は、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のうちの1つ以上を表し；
Y 2 、Y 3 及びY 4 は、CR 2 R 3 、NR 4 、SO 2 、及び結合からなる群からそれぞれ独立して選択され；Y 2 、Y 3 及びY 4 のうちの0個又は1個は結合であり；
R 1 は、ハロゲン、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群から選択され；
各R 2 及びR 3 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 及び-C(O)NR a R b からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各R 4 は、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、及び-C(O)R a から独立して選択され； R 5 は、H、ハロゲン、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、-S(O) 2 R a 、-C(O)NR a R b 、及び-S(O) 2 NR a R b からなる群から選択され；
R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、OH、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 アルコキシC 1-4 アルキル及び-NR a R b からなる群から独立して選択され；又は同一炭素原子上の2つのR 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 及びR 19 部分は結合してオキソ基を形成する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
［２３］
表1、表2、又は表3の化合物から選択される、態様４に記載の化合物。
［２４］
態様１～２３のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
［２５］
HIF-2αにより少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、治療有効量の態様１～２３のいずれか1項に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
［２６］
前記化合物が、HIF-2α媒介性調節不全の進行を逆転させ、遅らせ又は停止させるために有効な量で投与される、態様２５に記載の方法。
［２７］
前記疾患、障害、又は状態が、がんである、態様２５～２６のいずれか１項に記載の方法。
［２８］
前記がんが、前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、子宮、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫及び基底がんなど)、中皮内膜、白血球(リンパ腫及び白血病など)、食道、乳房、筋肉、結合組織、腸、肺(小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、副腎、甲状腺、腎臓、若しくは骨のがん；又は、膠芽細胞腫、中皮腫、腎細胞がん、胃がん、肉腫(カポジ肉腫など）、絨毛がん、皮膚基底細胞がん、又は精巣セミノーマである、態様２７に記載の方法。
［２９］
前記がんが、黒色腫、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、カポジ肉腫、腎細胞がん、頭頸部がん、食道がん、及び尿路上皮がんからなる群から選択される、態様２７に記載の方法。
［３０］
前記疾患、障害、又は状態が、免疫関連の疾患、障害又は状態である、態様２５～２６のいずれか1項に記載の方法。
［３１］
前記免疫関連の疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛症、アルツハイマー病、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、及び他の湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症からなる群から選択される、態様３０に記載の方法。
［３２］
少なくとも1種のさらなる治療薬を投与することをさらに含む、態様２５に記載の方法。
［３３］
前記少なくとも1種のさらなる治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、態様３２に記載の方法。
［３４］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PD-L1、BTLA、LAG3、B7ファミリーメンバー、TIM3、TIGIT又はCTLA4のうちの少なくとも1つの活性をブロックする、態様３３に記載の方法。
［３５］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1又はPD-L1の活性をブロックする、態様３４に記載の方法。
［３６］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ及びジンベレリマブからなる群から選択される、態様３５に記載の方法。
［３７］
前記免疫チェックポイント阻害剤がTIGITの活性をブロックする、態様３４に記載の方法。
［３８］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、TIGITの活性をそのリガンドを活性化することによりブロックする、態様３７に記載の方法。
［３９］
化学療法剤をさらに含む、態様３４～３８のいずれか1項に記載の方法。
［４０］
A2Rアンタゴニストをさらに含む、態様３４～３９のいずれか1項に記載の方法。
［４１］
CD73阻害剤をさらに含む、態様３４～４０のいずれか1項に記載の方法。
［４２］
放射線をさらに含む、態様３４～４１のいずれか1項に記載の方法。
［４３］
態様１～２３のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含む組み合わせ物。
［４４］
少なくとも1種のさらなる治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、態様４３に記載の組み合わせ物。
［４５］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PD-L1、BTLA、LAG3、B7ファミリーメンバー、TIM3、TIGIT又はCTLA4のうちの少なくとも1つの活性をブロックする、態様４４に記載の組み合わせ物。
［４６］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1又はPD-L1の活性をブロックする、態様４５に記載の組み合わせ物。
［４７］
前記免疫チェックポイント阻害剤がTIGITの活性をブロックする、態様４５に記載の組み合わせ物。
［４８］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、TIGITの活性をそのリガンドを活性化することによりブロックする、態様４７に記載の組み合わせ物。
［４９］
化学療法剤をさらに含む、態様４６～４８のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５０］
化学療法剤が、白金ベース又はアントラサイクリンベースの化学療法剤を含む、態様４９に記載の組み合わせ物。
［５１］
化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン及びパクリタキセルからなる群から選択される、態様５０に記載の組み合わせ物。
［５２］
A 2 Rアンタゴニストをさらに含む、態様４６～５１のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５３］
CD73阻害剤をさらに含む、態様４６～５２のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５４］
放射線をさらに含む、態様４６～５３のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［５５］
少なくとも1種のさらなる治療薬が化学療法剤である、態様４３に記載の組み合わせ物。
［５６］
化学療法剤が、白金ベース又はアントラサイクリンベースの化学療法剤である、態様５５に記載の組み合わせ物。
［５７］
化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン及びパクリタキセルからなる群から選択される、態様５６に記載の組み合わせ物。
［５８］
アデノシンの細胞外生産を標的とする薬剤をさらに含む、態様５７に記載の組み合わせ物。
［５９］
放射線をさらに含む、態様５６～５８のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［６０］
前記化合物と前記少なくとも1種のさらなる治療薬が組み合わせて投与される、態様４３～５９のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［６１］
前記化合物と前記少なくとも1種のさらなる治療薬が連続的に投与される、態様４３～５９のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
［６２］
前記化合物と少なくとも1種のさらなる治療薬の投与のための治療期間が重複する、態様４３～５９のいずれか1項に記載の組み合わせ物。

Claims (9)

  1. 式
    Figure 0007474861000242
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式
    Figure 0007474861000243
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式
    Figure 0007474861000244
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式
    Figure 0007474861000245
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式
    Figure 0007474861000246
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式
    Figure 0007474861000247
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式
    Figure 0007474861000248
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式
    Figure 0007474861000249
     を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１～８のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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