KR20220155593A - Hif-2알파의 억제제로서의 테트랄린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물 - Google Patents

Hif-2알파의 억제제로서의 테트랄린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220155593A
KR20220155593A KR1020227035900A KR20227035900A KR20220155593A KR 20220155593 A KR20220155593 A KR 20220155593A KR 1020227035900 A KR1020227035900 A KR 1020227035900A KR 20227035900 A KR20227035900 A KR 20227035900A KR 20220155593 A KR20220155593 A KR 20220155593A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
halogen
haloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020227035900A
Other languages
English (en)
Inventor
조엘 월리 비티
사무엘 로리 드류
매튜 에플린
제레미 토마스 안드레 포니어
발린트 갈
테즈칸 귀네이
칼 티. 핼지크
클레이튼 하드먼
스티븐 도널드 제이콥
제나 레이 제프리
야로스와프 칼리시아크
케네스 빅터 로손
만모한 레디 레레티
에릭 앨런 린제이
아르투르 카레노비치 마일리안
데바시스 만달
기욤 마타
현영 문
제이 패트릭 파워스
브랜든 레이드 로젠
용리 수
안 투 트란
장 왕
수레이 얀
카이 유
Original Assignee
아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 filed Critical 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Publication of KR20220155593A publication Critical patent/KR20220155593A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/52—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

HIF-2α를 억제하는 화합물, 및 화합물(들)을 함유하는 조성물 및 화합물을 합성하는 방법이 본원에 기재된다. 또한, 적어도 부분적으로 HIF-2α에 의해 매개되는 암- 및 면역-관련 장애를 비롯한 다양한 질환, 장애 및 상태의 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도가 기재된다.

Description

HIF-2알파의 억제제로서의 테트랄린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 3월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/991,952 및 2020년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/120,875를 우선권 주장하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
저산소증-유도성 인자 (HIF) 전사 인자는 낮은 산소 이용률에 대한 세포성 반응에서 필수적인 역할을 한다. [Immunity. 2014 Oct 16; 41(4): 518-528.] HIF는 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위체 (ARNT 또는 HIF-β)로 불리는 공통 구성 서브유닛 및 3종의 HIF-α 서브유닛 중 1종으로 이루어진 이종이량체 전사 인자이다. [J. Med. Chem. 2015, 58, 5930-5941.] 정상 조건 하에, α-서브유닛은 프롤릴-4-히드록실라제 (PHD)에 의해 보존된 프롤린 잔기에서 히드록실화되고, 후속적으로 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) (pVHL) 유비퀴틴 E3 리가제 복합체에 의해 분해를 위해 표적화된다. [Cancer Res 2006; 66(12): 6264-70] 그러나, 저산소 조건 하에, HIF-α는 축적되어 핵에 진입하여 대사, 혈관신생, 세포 증식 및 생존, 면역 회피, 및 염증 반응을 조절하는 유전자의 발현을 활성화시킨다. [J. Med. Chem. 2018, 61, 9691-9721.]
3종의 상이한 α-서브유닛 이소형 HIF-1α, HIF-2α 및 보다 덜 특징화된 HIF-3α 중, HIF-1α 및 HIF-2α 과다발현은 다양한 암을 갖는 환자에서 불량한 임상 결과와 연관되어 있다. 구체적으로, HIF-2α는 교모세포종, 신경모세포종, 두경부 편평세포 암종 및 비소세포 폐암에서 불량한 예후의 마커인 것으로 밝혀졌다. 저산소증은 또한 많은 급성 및 만성 염증성 장애, 예컨대 염증성 장 질환 및 류마티스 관절염에서 보편적이다. [J. Clin Invest. 2016;126(10):3661-3671.]
암, 염증 및 다른 장애에서의 HIF-2α의 중요한 역할의 관점에서, HIF-2α 억제제에 대한 요구가 관련 기술분야에 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 해소하고, 관련된 이점을 또한 제공한다.
본 발명은 전사 인자 중 저산소증-유도성 인자 (HIF) 패밀리, 특히 HIF-2α의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00001
여기서 W1, W2, W3, Y1, Y2, Y3, Y4, 및 R1은 하기 본원에 정의된 의미를 갖는다.
관련 측면에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 기재된 적어도 1종의 HIF-2α 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIF-2α에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. HIF-2α에 의해 매개되는 질환 및 장애는 하기 기재된 바와 같은 암, 염증, 자가면역 장애 및 대사 장애를 포함한다. HIF-2α 활성의 조정에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치료 또는 예방될 수 있는 다른 질환, 장애 및 상태는 본원에 제공된 HIF-2α 억제제 화합물에 대한 후보 적응증이다.
또한, 하기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 작용제와 조합된 기재된 HIF-2α 억제제의 용도가 본원에 제공된다.
본 발명을 추가로 기재하기 이전에, 본 발명은 본원에 명시된 특정한 실시양태로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 하며, 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해하여야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위의 상한 및 하한 및 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 그 사이의 값들 사이의 각각의 사이의 값이, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 하한 단위의 1/10까지, 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 이들 보다 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 언급된 범위 내 임의의 구체적으로 배제된 한계치 외에는 본 발명 내에 또한 포괄된다. 언급된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 다를 포함할 경우, 포함된 한계치 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위 또한 본 발명에 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 청구항들은 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 또한 유의해야 한다. 이와 같이, 이러한 명시는 청구항 요소의 열거 또는 "부정적" 제한과 관련하여 "오로지", "단지" 등과 같은 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 근거로서 쓰이도록 의도된다.
본원에 논의되는 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용에 대해서만 제공된다. 또한, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 독립적으로 확인할 필요가 있을 수 있다.
정의
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 하기 명시된 의미를 갖는 것으로 의도된다. 다른 용어는 명세서를 전체에 걸쳐 다른 곳에 정의된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (즉, C1-8는 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들어, C1-6또는 C1-8 )를 갖고 1 또는 2개의 히드록시 (OH) 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "히드록시할로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들어, C1-6또는 C1-8 )를 갖고 1 또는 2개의 히드록시 (OH) 기 및 1 내지 6개의 할로겐 원자 (예를 들어, F, Cl)로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖고 적어도 2개의 다른 기를 연결하는 직쇄형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬렌 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알킬렌을 포함하는 기가 임의로 치환되는 경우, 임의적인 치환은 모이어티의 알킬렌 부분 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "시클로알킬" "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 고리"는 지정된 수의 고리 원자를 갖고 (예를 들어, C3-6 시클로알킬), 완전 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 비시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리, 예컨대 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 시클로알킬 화합물은 모노시클릭 C3-6 시클로알킬 모이어티이다.
용어 "시클로헤테로알킬" "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 지정된 수의 고리 정점 (또는 구성원)을 갖고, 탄소 정점 중 1 내지 5개를 대체하는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 고리를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4급화된다. 헤테로시클로알킬은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있고, 고리 정점을 연결하는 1 또는 2개의 이중 결합을 가질 수 있다. 시클로헤테로알킬 기의 비제한적 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥시드, 티오모르폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
본원에 사용된 바와 같은 본원에 도시된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 파상선 "
Figure pct00002
"는 분자의 나머지 부분에 대한 단일, 이중 또는 삼중 결합의 부착 지점을 나타낸다. 추가로, 고리 (예를 들어, 페닐 고리)의 중심까지 연장되는 결합은 임의의 이용가능한 고리 정점에서의 부착을 나타내는 것으로 의도된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 고리에 부착되는 것으로 나타난 복수의 치환기가, 안정한 화합물을 제공하고, 그렇지 않다면 입체적으로 양립될 수 있는 고리 정점을 차지할 것으로 이해할 것이다. 2가 성분의 경우, 표시는 어느 한 배향 (정방향 또는 역방향)을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 기 "-C(O)NH-"는 어느 한 배향으로 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-의 연결을 포함하는 것을 의미하고, 유사하게, "-O-CH2CH2-"는 -O-CH2CH2- 및 -CH2CH2-O- 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-4할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 단일 고리 또는 서로 융합되거나 또는 공유 결합으로 연결된 다중 고리 (고리 3개까지)일 수 있는 다중 불포화, 전형적으로 방향족인 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 상기 용어는 또한 융합된 시클로알킬페닐 및 헤테로시클로알킬페닐 고리계, 예컨대 예를 들어 인단, 테트라히드로나프탈렌, 크로만 및 이소크로만 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 치환기로서, 융합된 고리계에 대한 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점은 방향족 부분 상의 탄소 원자, 시클로알킬 부분 상의 탄소 원자, 또는 헤테로시클로알킬 부분 상의 원자를 통할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 치환기는 하기 기재된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 용어 (예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는, 일부 실시양태에서, 임의로 치환될 것이다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 선택된 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐 및 알키닐로 지칭되는 기를 포함함)에 대한 임의적인 치환기는 예를 들어 0 내지 (2 m'+1) 범위의 수 (여기서 m'는 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총수임)의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN (시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시, 옥소 (=O), 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의도된다.
시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼에 대한 임의적인 치환기는 예를 들어 -C(O)OR'로 임의로 치환된 알킬, 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN (시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시 및 옥소 (=O)로부터 선택된 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다.
시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼에 대한 임의적인 치환기는 또한 올레핀 (=CR'R")을 포함할 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 올레핀은 비치환된 올레핀 (=CH2)일 수 있다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 임의적인 치환기는 다양하고, 예를 들어 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-4)알킬로부터 선택될 수 있며; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1-6개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -A-(CRfRg)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 제1망가니즈, 제2망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 예컨대 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 발생적 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 아이오딘화수소산 또는 아인산 등으로부터 유도된 염뿐만 아니라 비교적 비독성인 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정한 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기 둘 다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에서 다양한 염 형태와는 상이하지만, 이를 제외하고는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에 화학 변화가 용이하게 일어나 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치하는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해서 동등하며, 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 특정한 조건 하에 다형체로서 존재할 수 있다. 다형성은 1종 초과의 결정 구조 형태 또는 상으로 존재하는 고체 물질의 능력을 지칭하며, 여기서 결정 격자 내의 분자는 상이한 배열 또는 입체형태를 갖는다. 이러한 유형의 차이가 패킹으로 인해 존재하는 경우에 "패킹 다형성"으로 지칭되고, 이들이 입체형태의 차이로 인해 존재하는 경우에 "입체형태적 다형성"으로 지칭된다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 종종 상이한 물리적 특성, 예컨대 패킹 특성, 분광학적 특성, 열역학적 특성, 용해도 및 융점; 동역학적 특성, 예컨대 용해 속도 및 안정성; 및 기계적 특성, 예컨대 경도 및 인장 강도를 나타낸다.
다형체는 온도 및 압력의 상이한 범위에 대한 그의 안정성에 따라 2가지 유형 중 하나로 분류될 수 있다. 단방성 시스템에서는, 단지 1종의 다형체 (즉, 단방체)가 안정하고, 이는 융점 미만의 모든 온도 및 압력에서 보다 낮은 자유 에너지 함량 및 용해도를 나타낸다. 호변성 시스템에서는, 하나의 다형체는 특정 온도 및 압력에서 안정한 반면, 다른 다형체(들)는 다양한 온도 및 압력에서 안정하다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체 (예를 들어, 개별 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비천연 비율의 동위원소는 자연에서 발견되는 양으로부터 해당 원자의 100%로 이루어진 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C), 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 중수소 (2H) 또는 탄소-13 (13C)을 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기재된 것에 추가의 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 진단 및/또는 영상화 시약으로서, 또는 세포독성/방사성독성 치료제로서의 유용성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 유용성을 발견할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 치료 동안 증진된 안전성, 내약성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학 및 약역학적 특징을 가질 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물 (예를 들어, 포유동물)을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "투여", "투여하다" 등은, 이들이 예를 들어 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 예를 들어 HIF-2α의 억제제, 그를 포함하는 제약 조성물, 또는 진단제의 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 대한 접촉을 지칭한다. 세포와 관련하여, 투여는 세포에 대한 시약의 접촉 (예를 들어, 시험관내 또는 생체외), 뿐만 아니라 유체가 세포와 접촉하는 경우 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 대상체가 앓고 있는 질환, 장애 또는 상태의 기저 원인 중 적어도 하나, 또는 대상체가 앓고 있는 질환, 장애, 상태와 연관된 증상 중 적어도 하나를 일시적으로 또는 영구적으로 제거, 감소, 억제, 완화 또는 개선시키도록 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 증상을 진단하거나, 관찰하는 것 등 이후에 개시되는 행위의 과정 (예컨대 HIF-2α의 억제제 또는 이를 포함하는 제약 조성물의 투여)을 지칭한다. 따라서, 치료는 활성 질환을 억제하는 것 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태 또는 그와 연관된 임상 증상의 발생 또는 추가의 발생을 정지시키는 것)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료를 필요로 하는"은 의사 또는 다른 보호자에 의해 대상체가 치료가 필요하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것으로 판단되는 것을 지칭한다. 이러한 판단은 의사 또는 보호자의 전문 지식 범위 내에서 다양한 인자에 기초하여 이루어진다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 (예를 들어, 질환, 장애, 상태 또는 그의 증상의 발병 전에) 질환, 장애, 상태 등이 발병할 대상체의 위험성 (예를 들어, 임상 증상의 부재에 의해 결정됨)을 일시적으로 또는 영구적으로 예방, 제한, 억제 또는 감소시키거나, 또는 일반적으로 특정한 질환, 장애 또는 상태를 가질 소인이 있는 대상체와 관련하여 그의 발병을 지연시키는 방식으로 개시되는 행위의 과정 (예컨대 HIF-2α 억제제 또는 이를 포함하는 제약 조성물의 투여)을 지칭한다. 특정 경우에, 용어는 또한 질환, 장애 또는 상태의 진행을 늦추거나 또는 유해한 또는 달리 바람직하지 않은 상태로의 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방을 필요로 하는"은 대상체가 예방적 관리를 필요로 하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것으로 의사 또는 다른 보호자에 의해 이루어진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의사 또는 보호자의 전문 지식 범위 내에 있는 다양한 인자에 기초하여 이루어진다.
어구 "치료 유효량"은 대상체에게 투여시 질환, 장애 또는 상태의 임의의 증상, 측면 또는 특징에 대해 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로, 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로서 대상체에게 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 치료 유효량은 관련 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 투여 요법 및 대상체의 상태의 진단 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예로서, 투여후 특정한 시간에서의 HIF-2α 억제제 (또는 예를 들어, 그의 대사물)의 혈청 수준의 측정은 치료 유효량이 사용되었는지 여부를 나타낼 수 있다.
어구 "변화를 일으키기에 충분한 양"은 특정한 요법의 투여 전 (예를 들어, 기준선 수준) 및 후에 측정된 지표의 수준 사이에 검출가능한 차이가 존재함을 의미한다. 지표는 임의의 객관적 파라미터 (예를 들어, 혈청 농도) 또는 주관적 파라미터 (예를 들어, 대상체의 편안함)를 포함한다.
용어 "소분자"는 약 10 kDa 미만, 약 2 kDa 미만 또는 약 1 kDa 미만인 분자량을 갖는 화학적 화합물을 지칭한다. 소분자는 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원자를 포함하는 분자 및 합성 분자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료적으로, 소분자는 거대 분자보다 세포에 대해 보다 투과성이고, 분해에 대한 덜 민감하고, 면역 반응을 덜 유도할 수 있다.
용어 "억제제" 및 "길항제", 또는 "활성화제" 및 "효능제"는 각각, 예를 들어 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직 또는 기관의 활성화를 위한 활성화 또는 억제 분자를 지칭한다. 억제제는, 예를 들어 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 감소, 차단, 방지, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작화 또는 하향-조절하는 분자이다. 활성화제는, 예를 들어 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 증진, 감작화 또는 상향-조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성적 활성을 감소, 차단 또는 불활성화시키는 분자로서 정의될 수 있다. "효능제"는 표적과 상호작용하여 표적의 활성화에서의 증가를 유발 또는 촉진하는 분자이다. "길항제"는 효능제의 작용(들)을 대항하는 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 방지, 감소, 억제 또는 중화시키고, 길항제는 또한 확인된 효능제가 없는 경우에도 표적, 예를 들어 표적 수용체의 구성적 활성을 방지, 억제 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "조정하다", "조정" 등은 HIF-2α의 기능 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가 또는 감소시키는 분자 (예를 들어, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조정제는 단독으로 작용할 수 있거나, 또는 보조인자, 예를 들어 단백질, 금속 이온 또는 소분자를 사용할 수 있다. 조정제의 예는 소분자 화합물 및 기타 생체유기 분자를 포함한다.
분자의 "활성"은 리간드 또는 수용체로의 분자의 결합; 촉매 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호전달, 분화 또는 성숙을 자극하는 능력; 항원 활성; 다른 분자의 활성의 조정 등을 설명 또는 지칭할 수 있다. 용어 "증식성 활성"은 예를 들어 정상적 세포 분열뿐만 아니라, 암, 종양, 이형성, 세포 전환, 전이 및 혈관신생을 촉진하는 활성, 즉 이에 필요하거나 또는 이와 특이적으로 연관되는 활성을 포괄한다.
본원에 사용된 "필적하는", "필적하는 활성", "~에 필적하는 활성", "필적하는 효과", "~에 필적하는 효과" 등은 정량적으로 및/또는 정성적으로 판단될 수 있는 상대적 용어이다. 이러한 용어의 의미는 빈번하게 이들이 사용되는 문맥에 의존한다. 예로서, 2종의 작용제 모두가 수용체를 활성화시키는 경우에 정성적 관점에서 필적하는 효과를 갖는 것으로 판단될 수 있으나, 2종의 작용제가 관련 기술분야에서 허용되는 검정 (예를 들어, 용량-반응 검정) 또는 관련 기술분야에서 허용되는 동물 모델에서 측정하였을 때 1종의 작용제가 다른 작용제의 활성의 단지 20%를 달성할 수 있는 경우에는 정량적 관점에서 필적하는 효과가 결여되어 있는 것으로 판단될 수 있다. 하나의 결과를 또 다른 결과와 (예를 들어, 하나의 결과를 참조 표준물에 대해) 비교할 때, "필적하는"은 (항상은 아니더라도) 빈번하게, 하나의 결과가 참조 표준물로부터 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만만큼 벗어나는 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 하나의 결과가 참조 표준물로부터 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만만큼 벗어나는 경우 참조 표준물에 필적한다. 예로서, 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 용해도 또는 면역원성을 지칭할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
"실질적으로 순수한"은 성분이 조성물의 총 함량의 약 50% 초과, 전형적으로 총 폴리펩티드 함량의 약 60% 초과를 이룬다는 것을 나타낸다. 보다 전형적으로, "실질적으로 순수한"은 전체 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 이상이 관심 성분인 조성물을 지칭한다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과 또는 약 95% 초과를 이룰 것이다.
선택적인 화합물은 특히 특정 장애의 치료에 특히 유용할 수 있거나 또는 바람직하지 않은 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 HIF 이소형에 비해 선택적이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 HIF 신호전달 경로에서 다른 키나제 및 표적에 비해 선택적이다. 구체적 예는 HIF-1α 및 시토크롬 P450 효소를 포함한다. 선택성은, 예를 들어 HIF-2α에 대한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 억제를 또 다른 단백질에 대한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 억제와 비교함으로써 결정할 수 있다. 한 실시양태에서, HIF-2α의 선택적 억제는 또 다른 단백질 또는 이소형의 억제보다 적어도 1000배 더, 500배 더, 또는 100배 더, 또는 20배 더 크다.
본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 간세포 안정성, 클리어런스 및 CYP에 대한 억제를 비롯한 유리한 약동학적 프로파일을 가질 수 있다.
예를 들어, 세포, 조직, 기관, 또는 유기체의 "반응"이라는 용어는 생화학적 또는 생리학적 거동, 예를 들어, 생물학적 구획 내에서의 농도, 밀도, 부착, 또는 이동, 유전자 발현 속도, 또는 분화 상태에서의 변화를 포괄하고, 여기서 변화는 활성화, 자극, 또는 치료, 또는 내부 메카니즘 예컨대 유전자 프로그래밍과 상호관련된다. 특정 문맥에서, 용어 "활성화", "자극" 등은 내부 메카니즘뿐만 아니라, 외부 또는 환경 요인에 의해 조절되는 세포 활성화를 지칭하는 반면; 용어 "억제", "하향-조절" 등은 반대 효과를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물
하나의 특정한 측면에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
여기서:
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, CR6R7, NR7, O, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개는 CR6R7 또는 NR7이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
W1, W2 및 W3는 각각 독립적으로 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, 히드록시, CN, NO2, -NRaRb, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, C1-4 알킬, OH, F 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 하기 화학식을 갖는 기이고:
Figure pct00004
여기서:
X1은 N 또는 CR8a이고;
X2는 N 또는 CR8b이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 및 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나;
또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖거나;
또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, 및 C1-8 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고,
단, Ra, Rb 및 Rc가 부착되어 있는 기와 조합되는 경우, N-옥시드 및 퍼옥시드 연결이 형성되지 않는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 각각의 Y2, Y3 및 Y4가 CR2R3인 화합물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은, 각각의 Y2 및 Y3이 CR2R3이고, Y4가 결합인 화합물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (II)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00005
여기서 Z는 N 또는 CR6이고, 나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (II)를 갖는다:
Figure pct00006
여기서
Z는 N 또는 CR6이고;
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, O, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
W1, W2 및 W3는 각각 독립적으로 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, 히드록시, CN, NO2, -NRaRb, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 N 또는 CR8a이고;
X2는 N 또는 CR8b이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -NRcRb, -C(O)NRcRb, -C(O)OH, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하거나;
또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖거나;
또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, 및 C1-8 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Y2가 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 H이고; Y3 및 Y4가 각각 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R11이 SO2Rc인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, Rc는 C1-8 알킬, 또는 C1-8 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 R11이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다:
Figure pct00007
.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (III)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00008
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2, O 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
W1 및 W3는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CR6이고;
R1은 할로겐 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
R5a는 수소, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H이고,
X1은 N 또는 CR8a이고;
X2는 N 또는 CR8b이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-3 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -C(O)OH, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시할로알킬 및 C1-3 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하거나;
또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖거나;
또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (III)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00009
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2, O 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
W1 및 W3는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CR6이고;
R1은 할로겐 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
R5a는 수소, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H이고,
X1은 N 또는 CR8a이고;
X2는 N 또는 CR8b이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-3 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 및 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시할로알킬 및 C1-3 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나;
또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 Y2가 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 H이고; Y3 및 Y4가 각각 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 각각의 R5a가 할로겐이고, R4가 CR2R3이고, R2 및 R3이 H, F, 및 OCH3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 R11이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (IV-a)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00010
여기서
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (IV-a)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 X1 및 X2가 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (IV-b)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00011
여기서
아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
아래첨자 n은 1 또는 2이고;
Rz는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 중 1개 이상을 나타내고;
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고,
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (IV-b)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV-b)의 화합물은 Y4가 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (IV-c)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00012
여기서
A1은 O 또는 CHR13이고;
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (IV-c)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (IV-c)의 화합물은 R8b가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV-c)의 화합물은 Y2가 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 H이고; Y3 및 Y4가 각각 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (IV-d)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00013
여기서
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시플루오르알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (IV-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (IV-e)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00014
여기서
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R15는 독립적으로 H, F 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 C1-6 알킬 및 C1-6 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV-e)의 화합물은 R20이 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (IV-f)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00015
여기서 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (IV-f)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8b는 H이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-a)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00016
여기서 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (V-a)의 화합물의 일부 실시양태에서, 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-b)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00017
여기서
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (V-b)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V-b)의 화합물은 R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11이 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-c)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00018
여기서
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (V-c)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-d)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00019
여기서
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (V-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-e)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00020
여기서
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (V-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V-e)의 화합물은, R9 및 R10이 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V-e)의 화합물은 R9 및 R10이 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-f)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00021
여기서
아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
아래첨자 n은 1 또는 2이고;
Rz는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 중 1개 이상을 나타내고;
Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다. 화학식 (V-f)의 화합물의 일부 실시양태에서, 나머지 기는 화학식 (II)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 선택된 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화학식 (V-g)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00022
여기서
R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
나머지 기는 화학식 (I)에 대해 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V-g)의 화합물은 R11이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 선택된 실시양태에서, 표 1, 표 2 또는 표 3 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
바람직한 특징을 갖는 HIF-2α 억제제의 확인
본 발명은, 부분적으로, 치료 관련성을 갖는 적어도 하나의 특성 또는 특징을 갖는 HIF-2α의 억제제의 확인에 관한 것이다. 후보 억제제는 예를 들어 관련 기술분야에서 허용된 검정 또는 모델인, 본원에 기재되어 있는 실시예를 사용하여 확인할 수 있다.
확인 후에, 후보 억제제는 억제제의 특징에 관한 데이터 (예를 들어, 약동학적 파라미터, 용해도 또는 안정성을 결정하는 수단)를 제공하는 기술을 사용함으로써 추가로 평가될 수 있다. 참조 표준물 (통상의 억제제의 "계열 내 최고 (best-of-class)"일 수 있음)에 대한 후보 억제제의 비교는 상기 후보의 잠재적 실행가능성을 나타낸다.
합성 방법
청구범위의 화합물의 제조를 위한 일반적 방법
본 발명의 임의의 특정한 화합물의 가장 효율적인 제조를 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단편의 연결 시기 및 순서 및 임의의 단편에 존재하는 관능기의 변형이 임의의 주어진 화합물의 제조에서 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되었으며, 이들 중 일부는 실시예에 예시되어 있다.
전구약물 및 약물 전달의 다른 수단 및/또는 반감기 연장
본 발명의 일부 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 투여된다.
치료 활성의 연장을 달성하기 위해, 약물 분자는 전달을 위한 담체를 이용하도록 조작될 수 있다. 이러한 담체는 용매-담체 혼합물로 물리화학적으로 제제화된 약물 모이어티와 함께 비-공유 방식으로, 또는 약물 모이어티의 관능기 중 하나에 대한 담체 시약의 영구적 공유 부착에 의해 사용된다 (일반적으로 WO 2015/0202317 참조).
여러 비-공유 접근법이 유리하다. 예로서, 비제한적으로, 특정 실시양태에서 중합체 담체 내로의 비-공유 약물 캡슐화를 포함하는 데포 제제가 사용된다. 이러한 제제에서, 약물 분자는 담체 물질과 조합되고, 약물 분자가 벌크 담체 내부에 분포되도록 처리된다. 예는 주사가능한 현탁액으로서 투여되는 마이크로입자 중합체-약물 응집체 (예를 들어, 데그라덱스(Degradex)® 마이크로스피어스(Microspheres) (포스포렉스, 인크.(Phosphorex, Inc.))); 단일 볼루스 주사로서 투여되는 겔로서 제제화된 중합체-약물 분자 응집체 (예를 들어, 루프론 데포(Lupron Depot)® (애브비 인크. (AbbVie Inc.))); 및 리포솜 제제 (예를 들어, 데포사이트 (DepoCyt)® (파시라 파마슈티칼스(Pacira Pharmaceuticals)))를 포함하며, 여기서 담체는 약물을 가용화시킬 수 있는 중합체 또는 비-중합체 물질일 수 있다. 이들 제제에서, 약물 분자의 방출은 담체가 팽윤되거나 물리적으로 열화될 때 발생할 수 있다. 다른 경우에, 화학적 분해는 약물의 생물학적 환경으로의 확산을 가능하게 하고; 이러한 화학적 분해 과정은 자가가수분해성이거나 또는 효소-촉매될 수 있다. 다른 제한 중에서, 비-공유 약물 캡슐화는 약물의 비제어된 방출의 방지를 필요로 하고, 생분해에 대한 약물의 방출 메카니즘의 의존성은 환자간 가변성을 유발할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 소분자 및 대형 분자 둘 다를 포함하는 약물 분자는 영구 공유 결합을 통해 담체에 접합된다. 수성 유체에서 낮은 용해도를 나타내는 특정 소분자 치료제는 친수성 중합체로의 접합에 의해 가용화될 수 있으며, 친수성 중합체의 예는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다. 대형 분자 단백질과 관련하여, 반감기 연장은, 예를 들어 팔미토일 모이어티를 사용한 영구적 공유 변형에 의해, 및 그 자체가 연장된 반감기를 갖는 또 다른 단백질 (예를 들어, 알부페론(Albuferon)®)을 사용한 영구적 공유 변형에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 약물 분자는 담체가 약물에 공유 접합될 때 감소된 생물학적 활성을 나타낸다.
특정 경우에, 비-공유 중합체 혼합물을 포함하는 약물 분자 또는 영구적 공유 부착과 연관된 제한은 중합체 담체에 대한 약물의 화학적 접합을 위한 전구약물 접근법을 사용함으로써 성공적으로 해결될 수 있다. 이와 관련하여, 불활성이거나 약물 모이어티 자체보다 덜 활성인 치료제는 활성 분자 물질로 예측가능하게 변환된다. 방출된 약물과 비교하여 전구약물의 감소된 생물학적 활성은 약물의 느린 또는 제어된 방출이 바람직한 경우에 유리하다. 이러한 경우, 약물의 방출은 시간 경과에 따라 발생하며, 이에 의해 약물의 반복 및 빈번한 투여의 필요성을 감소시킨다. 전구약물 접근법은 또한 약물 모이어티 자체가 위장관에서 흡수되지 않거나 또는 최적 미만의 흡수를 갖는 경우에 유리할 수 있고; 이러한 경우, 전구약물은 약물 모이어티의 흡수를 용이하게 하고, 이어서 이후에 일부 절단된다 (예를 들어, 초회 통과 대사를 통해). 생물학적 활성 약물 분자는 전형적으로 담체 모이어티와 약물 분자의 히드록시, 아미노 또는 카르복시 기 사이에 형성된 일시적 결합에 의해 중합체 담체 모이어티에 연결된다.
상기 기재된 접근법은 여러 제한과 연관된다. 전구약물 활성화는 담체와 약물 분자 사이의 일시적 결합의 효소적 또는 비-효소적 절단, 또는 둘 다의 순차적 조합 (예를 들어, 효소적 단계에 이어서 비-효소적 변형)에 의해 발생할 수 있다. 효소-무함유 시험관내 환경 (예를 들어, 수성 완충제 용액)에서, 일시적 결합, 예컨대 에스테르 또는 아미드가 가수분해를 겪을 수 있지만, 그의 상응하는 가수분해 속도는 치료상 유용한 범위를 벗어나도록 하는 것일 수 있다. 대조적으로, 생체내 환경에서, 에스테라제 또는 아미다제가 전형적으로 존재하고, 에스테라제 및 아미다제는 2배 내지 여러 자릿수까지의 가수분해의 동역학의 유의한 촉매 가속화를 유발할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18):3857-67] 참조).
본원에 기재된 바와 같이, 전구약물은 i) 생체전구체 및 ii) 담체-연결된 전구약물로서 분류될 수 있다. 생체전구체는 담체 기를 함유하지 않고, 관능기의 대사 생성에 의해 활성화된다. 대조적으로, 담체-연결된 전구약물에서 활성 물질은 생물활성 물질의 관능기에서의 일시적 연결을 통해 담체 모이어티에 접합된다. 바람직한 관능기는 히드록실 또는 아미노 기이다. 부착 화학 및 가수분해 조건 둘 다는 사용된 관능기의 유형에 따라 달라진다. 담체는 생물학적으로 불활성일 수 있거나 (예를 들어, PEG), 또는 표적화 특성을 가질 수 있다 (예를 들어, 항체). 담체-연결된 전구약물의 담체 모이어티의 절단은 관심 생물활성 물질를 생성하고, 생물활성 물질의 탈보호된 관능기의 성질은 종종 그의 생물활성에 기여한다.
특허 및 과학 문헌은 일시적 연결이 불안정한 에스테르 결합인 다수의 거대분자 전구약물을 기재한다. 이들 경우, 생물활성 물질의 관능기는 히드록실 기 또는 카르복실산이다 (예를 들어, 문헌 [Cheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17] 참조). 또한, 생체거대분자 및 특정 소분자 약물이 담체를 생물활성 물질의 아미노 기(들) (예를 들어, 단백질의 N-말단 또는 리신 아미노 기)에 연결시키는 것이 종종 유리하다. 전구약물의 제조 동안, 아미노 기는 히드록실 또는 페놀 기에 비해 보다 큰 그의 친핵성으로 인해 보다 화학선택적으로 처리될 수 있다. 특히 이는 매우 다양한 상이한 반응성 관능기를 함유하는 단백질 및 펩티드에 관련되며, 여기서 비-선택적 접합 반응은 광범위한 특징화 또는 정제를 필요로 하는 바람직하지 않은 생성물 혼합물을 유도하여, 활성 모이어티의 반응 수율 및 치료 효율을 감소시킨다.
일반적으로, 아미드 결합은 에스테르 결합보다 가수분해에 대해 더 안정하고, 아미드 결합의 절단 속도는 담체-연결된 전구약물에서의 치료 유용성을 위해서는 너무 느릴 수 있다. 결과적으로, 전구약물 아미드 결합의 절단성에 대한 제어를 위해 구조적 화학적 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 담체 물질 또는 약물에 의해 제공되지 않는 이들 추가의 절단-제어 화학적 성분은 일반적으로 "링커"로 지칭된다. 전구약물 링커는 일시적 결합의 가수분해 속도에 대해 주요 효과를 가질 수 있고, 링커의 화학적 성질의 변화는 종종 특정한 특성을 유발한다. 표적화 방출을 위한 특이적 효소에 의한 아민-함유 생물학적 활성 모이어티의 전구약물 활성화는, 링커의 구조가 상응하는 내인성 효소에 의해 기질로서 인식되는 구조적 모티프를 나타내는 것이 필요하다. 이들 경우, 일시적 결합의 절단은 효소에 의해 촉매되는 1-단계 과정으로 일어난다. 예를 들어, 시타라빈의 효소적 방출은 다양한 종류의 종양 덩어리에서 농도가 비교적 높은 프로테아제 플라스민에 의해 수행된다.
환자간 가변성은 우세한 효소적 절단의 주요 결점이다. 효소 수준은 대상체들 사이에서 유의하게 상이하여, 효소적 절단에 의한 전구약물 활성화의 생물학적 변이를 유발할 수 있다. 효소 수준은 또한 투여 부위에 따라 달라질 수 있다 (예를 들어, 피하 주사의 경우, 신체의 특정 영역은 다른 것보다 더 예측가능한 치료 효과를 제공함). 또한, 효소-의존성 담체-연결된 전구약물에 대한 약동학적 특성의 생체내-시험관내 상관관계를 확립하는 것은 어렵다.
약물 모이어티 내의 아미노 기에 대한 일시적 연결을 사용하는 다른 담체 전구약물은 캐스케이드 메카니즘에 기초한다. 캐스케이드 절단은 차폐 기 및 활성화 기의 구조적 조합으로 구성된 링커 화합물에 의해 가능해진다. 차폐 기는 제1 일시적 연결, 예컨대 에스테르 또는 카르바메이트에 의해 활성화 기에 부착된다. 활성화 기는 제2 일시적 연결 (예를 들어, 카르바메이트)을 통해 약물 분자의 아미노 기에 부착된다. 제2 일시적 연결의 가수분해에 대한 안정성 또는 감수성은 차폐 기의 존재 또는 부재에 따라 달라진다. 차폐 기의 존재 하에, 제2 일시적 연결은 고도로 안정하고, 치료상 유용한 동역학으로 약물 분자를 방출할 가능성이 없는 반면, 차폐 기의 부재 하에 이러한 연결은 고도로 불안정하게 되어, 약물 모이어티의 신속한 절단 및 방출을 유발한다.
제1 일시적 연결의 절단은 캐스케이드 메카니즘에서의 속도-제한 단계이다. 제1 단계는 활성화 기의 분자 재배열 (예를 들어, 문헌 [Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42:3657-67]에 기재된 바와 같은 1,6-제거)을 유도할 수 있고, 재배열은 제2 일시적 연결을 그의 절단이 유도되도록 훨씬 더 불안정하게 만든다. 이상적으로, 제1 일시적 연결의 절단 속도는 주어진 치료 시나리오에서 약물 분자에 대한 목적하는 방출 속도와 동일하다. 또한, 제2 일시적 연결의 절단은 제1 일시적 결합의 절단에 의해 그의 불안정성이 유도된 후에 실질적으로 즉각적인 것이 바람직하다.
또 다른 실시양태는 트리메틸 락 락톤화(trimethyl lock lactonization)에 기초한 중합체 아미노-함유 전구약물을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3):457-87] 참조). 이 전구약물 시스템에서, 치환된 o-히드록시페닐-디메틸프로피온산은 제1 일시적 연결로서 에스테르, 카르보네이트 또는 카르바메이트 기에 의해 PEG에 연결되고, 제2 일시적 연결로서 아미드 결합에 의해 약물 분자의 아미노 기에 연결된다. 약물 방출의 속도-결정 단계는 제1 연결의 효소적 절단이고, 이어서 락톤화에 의한 빠른 아미드 절단으로 방향족 락톤 부산물이 방출된다. 그린발트(Greenwald) 등에 의해 기재된 전구약물 시스템의 주요 단점은 일시적 연결의 절단 후에 퀴논 메티드 또는 방향족 락톤과 같은 고도로 반응성이고 잠재적으로 독성인 방향족 소분자 부산물이 방출된다는 것이다. 잠재적 독성 물질은 약물과 1:1 화학량론으로 방출되고, 높은 생체내 농도를 예상할 수 있다.
1,6-제거에 기초한 방향족 활성화 기를 포함하는 캐스케이드 전구약물의 특정 실시양태에서, 차폐 기는 담체로부터 구조적으로 분리된다. 이는 중합체 담체와 활성화 기 사이의 안정한 결합을 사용함으로써 수행될 수 있으며, 여기서 안정한 결합은 캐스케이드 절단 메카니즘에 참여하지 않는다. 담체가 차폐 기로서 작용하지 않고 활성화 기가 안정한 결합에 의해 담체에 커플링되면, 잠재적으로 독성인 부산물 (예컨대 활성화 기)의 방출이 회피된다. 활성화 기 및 중합체의 안정한 부착은 또한 규정되지 않은 약리학을 갖는 약물-링커 중간체의 방출을 억제한다.
상기 단락에 기재된 접근법의 제1 예는 만델산 활성화 기를 기재로 하는 중합체 전구약물 시스템을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34] 참조). 이러한 접근법에서, 차폐 기는 카르바메이트 결합에 의해 활성화 기에 연결된다. 활성화 기는 아미드 결합을 통해 폴리아크릴아미드 중합체에 영구적으로 접합된다. 촉매 항체에 의한 차폐 기의 효소적 활성화 후에, 차폐 기는 고리화에 의해 절단되고, 약물이 방출되고; 활성화 기는 약물 방출 후에 여전히 폴리아크릴아미드 중합체에 연결된다. 유사한 전구약물 시스템은 만델산 활성화 기 및 효소적으로 절단가능한 에스테르-연결된 차폐 기를 기반으로 한다 (예를 들어, 문헌 [Lee et al. (2004) Angew Chem 116:1707-10] 참조).
상기 언급된 링커가 사용되는 경우, 1,6-제거 단계는 여전히 고 반응성 방향족 중간체를 생성한다. 방향족 모이어티가 중합체 담체에 영구적으로 부착된 채로 남아있더라도, 잠재적으로 독성인 부산물 또는 면역원성 효과를 갖는 부반응이 발생할 수 있다. 따라서, 효소-의존성이 아니고 절단 동안 반응성 방향족 중간체를 생성하지 않는 지방족 전구약물 링커를 사용하여 아민-함유 활성제의 중합체 전구약물을 형성하기 위한 링커 기술을 생성하는 것이 유리하다. 하나의 이러한 예는 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 및 우로키나제에서의 아미노 기의 가역적 변형을 위해 PEG5000-말레산 무수물을 사용한다 (예를 들어, 문헌 [(1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2):361-65] 참조). pH 7.4 완충제에서의 인큐베이션 시에 말레아미드산 연결의 절단에 의한 PEG-uPA 접합체로부터의 기능성 효소의 재생은 대략 6시간의 반감기로 1차 동역학을 따른다. 말레아미드산 연결의 단점은 보다 낮은 pH 값에서의 접합체의 안정성 결여이다.
추가의 접근법은 N,N-비스-(2-히드록시에틸)글리신 아미드 (비신) 링커를 기반으로 하는 PEG 캐스케이드 전구약물 시스템을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [(2004) J Med Chem 47:726-34] 참조). 이러한 시스템에서, 2개의 PEG 담체 분자가 일시적 결합을 통해, 약물 분자의 아미노 기에 커플링된 비신 분자에 연결된다. 전구약물 활성화의 제1 단계는 PEG 담체 분자 둘 다를 비신 활성화 기의 히드록시 기와 연결하는 제1 일시적 연결의 효소적 절단을 수반한다. PEG와 비신 사이의 상이한 연결은 상이한 전구약물 활성화 동역학을 유발한다. 전구약물 활성화의 제2 단계는 비신 활성화 기를 약물 분자의 아미노 기에 연결하는 제2 일시적 연결의 절단을 수반한다. 이 시스템의 단점은 이러한 제2 일시적 비신 아미드 연결의 느린 가수분해 속도이며, 이는 천연 모 약물 분자와 비교하여 상이한 약동학적, 면역원성, 독성 및 약역학적 특성을 나타낼 수 있는 비신-변형된 전구약물 중간체의 방출을 유발한다.
특정한 실시양태에서, 디펩티드는 이들이 효소 또는 생체수송 시스템에 대한 기질이기 때문에 표적화하거나 또는 표적화된 수송을 위한 전구약물 개발에 이용된다. 디펩티드 전구약물 형성을 위한 비-효소적 경로, 즉 분자내 고리화를 통해 상응하는 디케토피페라진 (DKP)을 형성하고 활성 약물을 방출하는 능력은 잘 정의되어 있지 않다.
일부 실시양태에서, 디펩티드는 약물 파라세타몰의 디펩티드 에스테르에 대해 기재된 바와 같이, 에스테르 결합을 통해 약물 모이어티에 부착된다 (Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett). 이 경우, 고리화 반응은 에스테르 탄소 원자에 대한 펩티드의 N-말단 아민의 친핵성 공격으로 사면체 중간체를 형성하고, 이어서 아민으로부터 이탈기 옥시음이온으로의 양성자 전달과 동시에 펩티드 결합의 형성으로 시클릭 DKP 생성물 및 유리 약물을 제공하는 것으로 이루어진다. 이 방법은 시험관내 히드록실-함유 약물에 적용가능하지만, 상응하는 디펩티드 에스테르가 완충제에서보다 훨씬 더 빠른 속도로 파라세타몰을 방출하였기 때문에, 생체내 에스테르 결합의 효소적 가수분해와 경쟁하는 것으로 밝혀졌다 (Gomes et al. (Molecules 12 (2007) 2484-2506). 펩티다제에 대한 디펩티드-기반 전구약물의 감수성은 디펩티드 모티프에 적어도 하나의 비-천연 아미노산을 혼입시킴으로써 해결될 수 있다. 그러나, 에스테르 결합을 절단할 수 있는 내인성 효소는 펩티다제에 제한되지 않고, 이러한 전구약물 절단의 효소-의존성은 여전히 예측불가능한 생체내 성능을 일으킨다.
일부 실시양태에서, 효소-의존성은 DKP 전구약물로 의도적으로 조작되며, 예컨대 여기서 디펩티드 에스테르 전구약물은 디펩티드의 아미노 말단에서 포르밀화되고, 효소적 탈포르밀화는 디케토피페라진 형성 및 에스테르-디펩티드 결합의 후속 절단의 개시, 이어서 약물 분자의 방출에 사용된다 (예를 들어, USP 7,163,923 참조). 추가 예로서, 옥타펩티드는 에스테르 연결에 의해 빈블라스틴의 4-히드록실 기에 부착되고, N-말단 헥사펩티드의 특이적 효소적 제거 후에 DKP 형성에 의해 에스테르 결합 절단을 겪는다 (문헌 [Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15] 참조).
DKP 형성 반응의 범주는 또한 아미드 전구약물로 확장되었다. 예로서, USP 5,952,294는 시타라빈의 디펩티딜 아미드 전구약물에 대해 디케토피페라진 형성을 사용하는 전구약물 활성화를 기재한다. 이 경우, 일시적 연결은 디펩티드의 카르보닐과 시타라빈의 방향족 아미노 기 사이에 형성된다. 그러나, 담체 또는 다른 반감기 연장 모이어티 또는 관능기가 존재하지 않기 때문에 이러한 접합체에 대해 느린-방출 효과가 달성될 수는 없을 것이다.
디펩티드 연장의 디케토피페라진 형성을 통해 펩티드를 방출할 수 있는 생물활성 펩티드, 예컨대 GLP-1을 포함하는 디펩티드 전구약물이 또한 기재되어 있다 (예를 들어, WO 2009/099763 참조). 생물활성 펩티드 모이어티는 생물활성 펩티드의 연장된 순환을 달성하기 위해 그의 아미노산 측쇄 잔기 중 하나 상에 추가의 PEG 쇄를 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 접근법은 몇몇 유의한 단점과 연관된다. 첫째, PEG 쇄는 그의 생물활성을 손상시키지 않으면서 펩티드에 연결되어야 하며, 이는 많은 펩티드-기재 생물활성제에 대해서 달성하기 어려울 수 있다. 둘째, PEG화 펩티드 자체가 생물활성이기 때문에, 디펩티드성 프로모이어티는 펩티드의 생물활성에 영향을 미치고, 그의 수용체 결합 특성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 구체적인 예시적인 기술은 프로링스(ProLynx, 캘리포니아주 샌프란시스코) 및 아센디스 파마(Ascendis Pharma, 캘리포니아주 팔로 알토)에 의해 개발된 것들을 포함한다. 프로링스 기술 플랫폼은, 순환 반고체 거대분자 접합체로부터의 소분자 및 펩티드의 제어, 예측 및 지속 방출을 가능하게 하는, 상이한 속도로 절단되도록 사전-프로그램화된 신규 링커의 세트를 이용한다. 이 기술은 수주 내지 수개월 동안 치료제의 목적하는 정상-상태 혈청 수준의 유지를 가능하게 한다.
아센디스 기술 플랫폼은 전구약물 및 지속 방출 기술의 이점을 조합하여 소분자 및 펩티드의 특성을 증진시킨다. 순환하는 동안, 독점적 전구약물은 생리학적 pH 및 온도 조건에 의해 지배되는 미리 결정된 속도로 비변형된 활성 모 치료제를 방출한다. 치료제는 그의 비변형된 형태로 방출되기 때문에, 그의 원래 작용 메카니즘을 보유한다.
억제제 특징을 증진시키기 위한 변형
본원에 개시된 치료 기법의 하나 이상의 물리적 특성 및/또는 이들이 투여되는 방식을 개선시키는 것은 빈번하게 이로우며, 때때로 필수적이다. 물리적 특성의 개선은 예를 들어 수용해도, 생체 이용률, 혈청 반감기 및/또는 치료적 반감기를 증가시키는 방법 및/또는 생물학적 활성을 조정하는 방법을 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 변형은 PEG화, Fc-융합 및 알부민 융합을 포함한다. 일반적으로 거대 분자 작용제 (예를 들어, 폴리펩티드)와 연관되지만, 이러한 변형은 최근에 특정한 소분자로 평가되었다. 예로서, 문헌 [Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)]은 이뮤노글로불린 Fc 도메인에 접합된 아데노신 2a 수용체의 소분자 효능제를 기재한다. 소분자-Fc 접합물은 강력한 Fc 수용체 및 아데노신 2a 수용체 상호작용을 보유하며, 미접합된 소분자에 비하여 우수한 성질을 나타냈다. 소분자 치료제에 대한 PEG 분자의 공유 부착이 또한 기재되어 있다 (Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
다른 공지된 변형은 약동학, 약역학 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 중수소화를 포함한다. 중수소의 보다 큰 원자 질량으로 인해, 탄소-중수소 결합의 절단은 탄소-수소 결합보다 더 많은 에너지를 필요로 한다. 이러한 보다 더 강한 결합은 파괴하기가 더 어렵기 때문에, 비-중수소화 형태와 비교하여 약물 대사의 속도가 더 느리며, 이는 보다 덜 빈번한 투여를 가능하게 하고, 독성을 추가로 감소시킬 수 있다. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
치료 및 예방 용도
본 발명은 광범위한 질환, 장애 및/또는 상태, 및/또는 그의 증상의 치료 또는 예방에서의 본원에 기재된 HIF-2α 억제제의 용도를 고려한다. 특정한 용도가 하기에 상세하게 기재되어 있으나, 본 발명은 이에 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 특정한 질환, 장애 및 상태의 일반적인 카테고리가 하기에 명시되어 있기는 하지만, 일부 질환, 장애 및 상태는 1종 초과의 카테고리의 구성원일 수 있고, 다른 것은 임의의 개시된 카테고리의 구성원이 아닐 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HIF-2α 억제제는 HIF-2α-매개 조절이상의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나 또는 늦추는 데 효과적인 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, 환자는 환자의 HIF-2α 발현 수준에 기초하여 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자의 종양에서의 HIF-2α 발현에 기초하여 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위해 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 VHL 돌연변이의 존재 또는 부재에 기초하여 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위해 선택된다.
종양학-관련 장애. 본원에 기재된 HIF-2α 억제제는 증식성 상태 또는 장애, 예컨대 암, 예를 들어 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암 (예컨대 전이성 거세 저항성 전립선암), 고환암, 위장관암 (예를 들어, 식도암, 구인두암, 위암, 소장암 또는 대장암, 결장암 또는 직장암), 신장암, 신세포암, 방광암, 골암, 골수암, 피부암, 두경부암, 간암, 담낭암, 담관암, 심장암, 폐암, 췌장암, 타액선암, 부신암, 갑상선암, 뇌암 (예를 들어, 신경교종), 신경절암, 중추 신경계암 (CNS) 및 말초 신경계암 (PNS), 및 조혈계암 및 면역계암 (예를 들어, 비장암 또는 흉선암)을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 예를 들어 면역원성 종양, 비-면역원성 종양, 휴면 종양, 바이러스-유도된 암 (예를 들어, 상피 세포 암, 내피 세포 암, 편평 세포 암종 및 유두종바이러스), 선암종, 림프종, 암종, 흑색종, 백혈병, 골수종, 육종, 기형암종, 화학적-유도된 암, 전이 및 혈관신생을 포함한 다른 암-관련 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 결장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 폐암, 교모세포종 또는 백혈병이다. 용어(들) 암-관련 질환, 장애 및 상태의 사용은 직접적으로 또는 간접적으로 암과 연관된 상태를 광범위하게 지칭하는 것으로 의도되고, 예를 들어 혈관신생 및 전암성 상태, 예컨대 이형성증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암은 전이성이거나 또는 전이성이 될 위험이 있을 수 있거나, 또는 혈액 또는 골수의 암 (예를 들어, 백혈병)을 포함한 미만성 조직에서 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 HIF-2α 억제제 및 적어도 1종의 추가의 치료제 또는 진단제를 사용하여 증식성 상태, 암, 종양 또는 전암성 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 그의 예는 본원의 다른 곳에 제시된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 VHL-연관, 예를 들어 VHL-연관 신세포 암종이다.
철 과부하 장애. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 철 과부하 장애의 치료에 유용할 수 있다. 철 과부하 장애는 원발성 또는 속발성일 수 있다. 한 실시양태에서, 철 과부하 장애는 혈색소증일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다혈구혈증, 예컨대 예를 들어 진성 다혈구혈증을 치료하는데 유용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 팍-수앙(Pacak-Zhuang) 증후군을 치료하는데 유용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 적혈구증가증을 치료하는데 유용할 수 있다.
면역- 및 염증성-관련 장애. 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역- 및 염증성-관련 질환, 장애 및 상태의 비제한적 목록은 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 결장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 외과적 합병증 (예를 들어, 염증성 시토카인이 치유를 방해하는 경우), 빈혈 및 섬유근육통을 포함한다. 만성 염증과 연관될 수 있는 다른 질환 및 장애는 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 졸중, 대동맥 판막 협착, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 결장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아테롬성동맥경화증, 알레르기성 접촉성 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발성 경화증을 포함한다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, HIF-2α 억제제는 아주반트 활성을 제공함으로써 항원에 대한 면역 반응을 증가 또는 증진시키는데 사용된다. 특정한 실시양태에서, 적어도 1종의 항원 또는 백신은 항원 또는 백신에 대한 면역 반응을 연장시키기 위해 본 발명의 적어도 1종의 HIF-2α 억제제와 조합되어 대상체에게 투여된다. 바이러스, 박테리아 및 진균 또는 그의 부분, 단백질, 펩티드, 종양-특이적 항원 및 핵산 백신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 항원 작용제 또는 백신 성분을 본 발명의 적어도 1종의 HIF-2α 억제제와 조합하여 포함하는 치료 조성물이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HIF-2α 억제제는 면역억제제와 조합되어 면역 이펙터 세포의 수를 감소시킬 수 있다.
다른 장애. 본 발명의 실시양태는 적어도 일부 수준의 HIF-2α 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 다른 장애의 치료 또는 예방을 위해 대상체에게 본원에 기재된 HIF-2α 억제제를 투여하는 것을 고려한다. 이러한 질환, 장애 및 상태는, 예를 들어 심혈관 (예를 들어, 심장 허혈 또는 폐동맥 고혈압) 및 대사 (예를 들어, 당뇨병, 인슐린 저항성, 비만) 장애를 포함한다.
제약 조성물
본 발명의 HIF-2α 억제제는 대상체에게 투여하기에 적합한 조성물의 형태일 수 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 HIF-2α 억제제(들) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 또는 생리학상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "제약 조성물"이다. 특정 실시양태에서, HIF-2α 억제제는 치료상 허용되는 양으로 존재한다. 제약 조성물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있으며; 그래서, 예를 들어 제약 조성물은 본원에 기재된 치료적 및 예방적 방법 및 용도를 실시하기 위하여 대상체에게 생체외 또는 생체내 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 의도되는 투여 방법 및 경로에 적합하게 제제화될 수 있으며, 예시적인 투여 경로는 본원에 명시되어 있다. 또한, 제약 조성물은 본 발명에 의하여 고려되는 바와 같은 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 본원에 기재된 바와 같은 기타 치료적 활성제 또는 화합물과의 조합에 사용될 수 있다.
활성 성분 (예를 들어, HIF-2α 기능의 억제제)을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 조성물은 제약 조성물의 제조를 위하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 생성될 수 있으며, 이러한 조성물은 1종 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유하여 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제를 제조하기에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
경구 투여에 적절한 정제, 캡슐 등은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 지연된 작용을 제공하기 위하여 공지의 기술에 의하여 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 시간-지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이는 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가의 작용제는 투여된 조성물의 전달을 제어하기 위하여 생분해성 또는 생체적합성 입자 또는 중합체성 물질, 예컨대 폴리에스테르, 폴리아민산, 히드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 다가무수물, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 술페이트 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 경구 작용제는 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐 내에, 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리 (메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템 내에 포획될 수 있다. 콜로이드성 분산 시스템은 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합된 미셀 및 리포솜을 포함한 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 마이크로구체, 마이크로비드 및 지질-계 시스템을 포함한다. 상기 언급된 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 미세결정질 셀룰로스와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 그의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 자연-발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 낙화생유, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 본원에 예시된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검; 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
제약 조성물은 전형적으로 치료 유효량의 본 발명에 의해 고려되는 HIF-2α 억제제 및 1종 이상의 제약상 및 생리학상 허용되는 제제화 작용제를 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 또는 생리학상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산 및 중황산나트륨), 보존제 (예를 들어, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트), 유화제, 현탁화제, 분산제, 용매, 충전제, 벌킹제, 세제, 완충제, 비히클, 희석제 및/또는 아주반트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적합한 비히클은, 가능하게는 비경구 투여용 제약 조성물에서 통상적인 다른 물질이 보충된, 생리 염수 용액 또는 시트레이트 완충 염수일 수 있다. 중성 완충 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수가 또한 예시적인 비히클이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서 고려되는 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 다양한 완충제를 용이하게 인식할 것이다. 전형적인 완충제는 제약상 허용되는 약산, 약염기 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예로서, 완충제 성분은 수용성 물질, 예컨대 인산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 및 그의 염일 수 있다. 허용되는 완충제는 예를 들어 트리스(Tris) 완충제, N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산) (HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 나트륨 염 (MES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS) 및 N-트리스[히드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산 (TAPS)을 포함한다.
제약 조성물을 제제화한 후, 이를 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수 또는 동결건조된 분말로서 멸균 바이알 내에 저장할 수 있다. 이러한 제제는 즉시 사용가능한 형태, 사용 전에 재구성을 필요로 하는 동결건조된 형태, 사용 전에 희석을 필요로 하는 액체 형태, 또는 다른 허용되는 형태로 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단일-사용 용기 (예를 들어, 단일-사용 바이알, 앰플, 시린지, 또는 자동시린지 (예를 들어, 에피펜(EpiPen)®과 유사))에 제공되는 반면, 다중-사용 용기 (예를 들어, 다중-사용 바이알)는 다른 실시양태에서 제공된다.
제제는 또한 신체로부터의 신속한 분해 또는 제거에 대해 조성물을 보호하기 위한 담체, 예컨대 리포솜, 히드로겔, 전구약물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 조합되어 사용될 수 있다. 이식물 (예를 들어, 이식형 펌프) 및 카테터 시스템, 저속 주사 펌프 및 장치를 비롯한 임의의 약물 전달 장치가 HIF-2α 억제제를 전달하는데 사용될 수 있으며, 이들 모두는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
일반적으로 피하로 또는 근육내로 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 개시된 HIF-2α 억제제를 규정된 기간에 걸쳐 방출시키는데 이용될 수 있다. 데포 주사는 통상적으로 고체- 또는 오일-계이며, 일반적으로 본원에 명시된 제제 성분 중 적어도 하나를 포함한다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 희석제, 용매 및 분산 매질은 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 크레모포르(Cremophor) ELTM (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 그의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 본원의 목적을 위해, 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있으며, 이는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다. 특정한 주사가능한 제제의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명은 직장 투여를 위한 좌제 형태의 HIF-2α 억제제의 투여를 고려한다. 좌제는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체로 존재하여 직장에서 용융되어 약물을 방출하기에 적합한 비-자극 부형제와 약물을 혼합하여 생성될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 고려되는 HIF-2α 억제제는 현재 공지되어 있거나 미래에 개발될 임의의 다른 적합한 제약 조성물 (예를 들어, 비강 또는 흡입 사용을 위한 스프레이)의 형태일 수 있다.
투여 경로
본 발명은 임의의 적절한 방식으로 HIF-2α 억제제 및 그의 조성물의 투여를 고려한다. 적합한 투여 경로는 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내, 피하 (예를 들어, 주사 또는 이식), 복강내, 수조내, 관절내, 복강내, 뇌내 (실질내) 및 뇌실내), 비강, 질, 설하, 안내, 직장, 국소 (예를 들어, 경피), 협측 및 흡입을 포함한다. 일반적으로 피하로 또는 근육내로 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 개시된 HIF-2α 억제제를 규정된 기간에 걸쳐 방출시키는데 이용될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태는 경구 투여를 고려한다.
조합 요법
본 발명은 HIF-2α 억제제를 단독으로 또는 1종 이상의 활성 치료제와 조합하여 사용하는 것을 고려한다. 추가의 활성 치료제는 작은 화학 분자; 거대분자, 예컨대 단백질, 항체, 펩티바디, 펩티드, DNA, RNA 또는 이러한 거대분자의 단편; 또는 세포 또는 유전자 요법일 수 있다. 조합 요법은 상이하지만 상보적 작용 메카니즘을 표적화할 수 있고, 이에 의해 기저 질환, 장애 또는 상태에 대한 상승작용적 치료 또는 예방적 효과를 가질 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 조합 요법은 작용제 중 1종 이상의 용량 감소를 가능하게 하여, 작용제 중 1종 이상과 연관된 유해 효과를 개선, 감소 또는 제거할 수 있다.
이러한 조합 요법에서의 활성 치료제는 단일 조성물로서 또는 개별 조성물로서 제제화될 수 있다. 개별적으로 투여되는 경우, 조합물 중 각각의 치료제는 동시에 또는 대략 동시에, 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 또한, 치료제는 이들이 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 캡슐 및 정맥내)를 가질지라도 "조합하여" 투여되거나, 이들이 상이한 투여 간격으로 주어지거나, 하나의 치료제가 일정한 투여 요법으로 주어지는 한편 또 다른 것은 상향 적정되거나, 하향 적정되거나 또는 중단되거나, 또는 조합에서의 각각의 치료제가 환자의 요법 과정 동안 독립적으로 상향 적정되거나, 하향 적정되거나, 투여량이 증가되거나 또는 감소되거나, 또는 중단되고/거나 재개된다. 조합물이 개별 조성물로서 제제화되는 경우, 일부 실시양태에서, 개별 조성물은 키트로 함께 제공된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 면역조정제는 CD40L, B7, 및 B7RP1; 자극 수용체에 대한 활성화 모노클로날 항체 (mAb), 예컨대 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 로딩 (시험관내 또는 생체내); 항암 백신, 예컨대 수지상 세포 암 백신; 시토카인/케모카인, 예컨대 IL1, IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10; 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제 및 면역-자극 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 HIF-2α 억제제를 신호 전달 억제제 (STI)와 조합하여 투여하여 종양 성장의 상가적 또는 상승작용적 억제를 달성하는 것을 포함하는, 종양 성장의 종양 억제 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "신호 전달 억제제"는 신호전달 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 작용제를 지칭한다. 본 발명의 신호 전달 억제제 (STI)는 (i) bcr/abl 키나제 억제제 (예를 들어, 글리벡(GLEEVEC)®); (ii) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, 예컨대 키나제 억제제 및 항체; (iii) her-2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 헤르셉틴(HERCEPTIN)®); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제 (예를 들어, Trop2 억제제 또는 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제를 포함한다. 면역조정에 관여하는 작용제는 또한 암 환자에서 종양 성장의 억제를 위해 본원에 기재된 HIF-2α 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학요법제이다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로?라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포말리도미드, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU) (류코보린 함유 또는 무함유); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 (Ara-C); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 및 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT11; 토포이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 안트라시클린; 아르기나제 억제제 (PCT/US2019/020507 참조) 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학요법제는 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항에스트로겐, 예컨대 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜; 및 항안드로겐 예컨대 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법은 1종 이상의 화학요법제를 포함하는 화학요법 요법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬 작용제의 투여를 포함한다.
HIF-2α 억제제와 조합되어 사용될 수 있는 추가의 치료 양식은 방사선요법, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 및 독소의 복합체, T-세포 아주반트, 골수 이식, 또는 항원 제시 세포 (예를 들어, 수지상 세포 요법), 예컨대 이러한 항원 제시 세포를 자극하는데 사용되는 TLR 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 항종양 활성을 갖는 면역 세포가 암 환자에게 투여되는 개인맞춤형 면역요법의 신규하고 유망한 형태인 입양 세포 요법과 조합된 본원에 기재된 화합물의 용도를 고려한다. 입양 세포 요법은, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 조작된 종양-침윤 림프구 (TIL) 및 T 세포를 사용하여 연구되고 있다. 입양 세포 요법은 일반적으로 개체로부터 T 세포를 수집하고, 이를 특정 항원을 표적화하거나 또는 그의 항종양 효과를 증진시키도록 유전자 변형시키고, 이를 충분한 수로 증폭시키고, 유전자 변형된 T 세포를 암 환자 내로 주입하는 것을 수반한다. T 세포는 확장된 세포가 추후 재주입되는 환자로부터 수집될 수 있거나 (예를 들어, 자가), 또는 공여자 환자로부터 수집될 수 있다 (예를 들어, 동종).
특정 실시양태에서, 본 발명은 유전자 발현을 침묵시키기 위한 RNA 간섭-기반 요법과 조합된 본원에 기재된 화합물의 용도를 고려한다. RNAi는 보다 긴 이중-가닥 RNA의 소형 간섭 RNA (siRNA)로의 절단으로 시작된다. siRNA의 한 가닥은 RNA-유도된 침묵 복합체 (RISC)로 공지된 리보핵단백질 복합체 내로 혼입되고, 이는 이어서 혼입된 siRNA 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 mRNA 분자를 확인하는데 사용된다. RISC는 mRNA에 결합하거나 이를 절단할 수 있으며, 이들 둘 다는 번역을 억제한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 아데노신의 수준을 조절하는 작용제와 조합된 본원에 기재된 화합물의 용도를 고려한다. 이러한 치료제는 ATP를 ADP로 및 ADP를 AMP로 가수분해하는 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포히드롤라제 1 (ENTPD1, 또한 CD39 또는 분화 클러스터 39로 공지됨), 및 AMP를 아데노신으로 전환시키는 5'-뉴클레오티다제, 엑토 (NT5E 또는 5NT, 또한 CD73 또는 분화 클러스터 73으로 공지됨)를 포함한, ATP에서 아데노신으로의 전환을 촉매하는 엑토뉴클레오티드에 대해 작용할 수 있다. CD39 및 CD73의 효소적 활성은 다양한 세포 (예를 들어, 면역 세포)에 전달된 퓨린성 신호의 지속기간, 규모 및 화학적 성질을 보정하는데 전략적 역할을 한다. 이들 효소 활성의 변경은 암, 자가면역 질환, 감염, 아테롬성동맥경화증 및 허혈-재관류 손상을 포함한 여러 병리생리학적 사건의 과정을 변화시키거나 또는 결과에 영향을 줄 수 있으며, 이는 이들 외부-효소가 다양한 장애를 관리하기 위한 신규 치료 표적을 나타낸다는 것을 시사한다. 한 실시양태에서, CD73 억제제는 WO2017/120508, WO2018/067424, WO2018/094148, 및 WO2020/046813에 기재된 것이다. 또 다른 실시양태에서, CD73 억제제는 AB680이다.
대안적으로, 이러한 치료제는 아데노신 2 수용체 (A2R) 길항제일 수 있다. 아데노신은 4종의 상이한 G-단백질 커플링된 수용체: A1R, A2aR, A2bR, 및 A3R에 결합하고 활성일 수 있다. T 세포, 자연 킬러 세포 및 골수 세포, 예컨대 수지상 세포 상에서 발현되는 A2aR 수용체에 대한 아데노신의 결합은 시클릭 AMP의 증가된 세포내 수준 및 이러한 세포의 성숙 및/또는 활성화의 손상을 유발한다. 이러한 과정은 암 세포에 대한 면역계의 활성화를 유의하게 손상시킨다. 또한, A2AR은 항염증 시토카인을 선택적으로 증진시키고, PD-1 및 CTLA-4의 상향조절을 촉진하고, LAG-3 및 Foxp3+ 조절 T 세포의 생성을 촉진하고, 조절 T 세포의 억제를 매개하는데 연루되어 있다. PD-1, CTLA-4 및 본원에 추가로 논의된 다른 면역 체크포인트. 본원에 기재된 조합물에서 A2R 길항제를 조합하는 것은 그의 상이한 작용 메카니즘의 관점에서 적어도 상가적 효과를 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 WO2018/136700, WO2018/204661, WO2018/213377, 또는 WO2020/023846에 기재된 아데노신 수용체 길항제와의 조합을 고려한다. 또 다른 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제는 AB928이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 특히 PI3Kγ 이소형의 억제제와 조합된 본원에 기재된 화합물의 용도를 고려한다. PI3Kγ 억제제는 골수 세포의 조정을 통해, 예컨대 억제성 골수 세포를 억제하거나, 면역-억제성 종양-침윤 대식세포를 약화시킴으로써 또는 대식세포 및 수지상 세포를 자극하여 효과적인 T-세포 반응에 기여하는 시토카인을 제조함으로써 항암 면역 반응을 자극하여, 암 발생 및 확산의 감소를 유발할 수 있다. PI3Kγ 억제제는 PCT/US2020/035920에 기재된 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 염증-촉발 면역 기능장애, 종양 면역 회피, 면역억제 및 감염성 질환의 면역병리상태를 담당하거나 또는 이에 참여하는 것으로 밝혀진 아르기나제의 억제제와 조합된 본원에 기재된 화합물의 용도를 고려한다. 예시적인 아르기나제 화합물은, 예를 들어 PCT/US2019/020507 및 WO/2020/102646에서 찾아볼 수 있다.
면역 체크포인트 억제제. 본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 본원에 기재된 HIF-2α 기능의 억제제의 용도를 고려한다.
모든 암의 특징이 되는 상당한 수의 유전적 및 후성적 변형은 면역계가 그의 정상적인 대응부로부터 종양 세포를 구별하는데 사용될 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체 (TCR)에 의한 항원 인식을 통해 개시되는 반응의 궁극적 증폭 (예를 들어, 시토카인 생산 또는 증식의 수준) 및 특성 (예를 들어, 생성된 면역 반응의 유형, 예컨대 시토카인 생산의 패턴)은 공동-자극 및 억제 신호 (면역 체크포인트) 사이의 균형에 의해 조절된다. 정상 생리학적 조건 하에, 면역 체크포인트는 자가면역의 예방 (즉, 자기-관용의 유지) 및 또한 면역계가 병원성 감염에 반응할 때 손상으로부터의 조직의 보호에 중요하다. 면역 체크포인트 단백질의 발현은 중요한 면역 내성 메카니즘으로서 종양에 의하여 조절이상이 될 수 있다.
T-세포는 i) 모든 세포 구획 내에서 단백질로부터 유래된 펩티드의 선택적 인식에 대한 그의 능력; ii) 항원-발현 세포를 직접 인식 및 사멸시키도록 하는 그의 능력 (CD8+ 이펙터 T 세포에 의함; 또한 세포독성 T 림프구 (CTL)로서 공지됨); 및 iii) 적응성 및 선천성 이펙터 메카니즘을 통합한 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의하여 다양한 면역 반응을 조직하는 그의 능력으로 인하여 내인성 항종양 면역을 치료적으로 조작하고자 하는 시도의 주요한 관심대상이 되었다.
임상적 세팅에서, 면역 체크포인트의 차단 - 이는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 유발함 - 은 인간 암 치료에서 유망한 접근법인 것으로 밝혀졌다.
T 세포-매개된 면역은 복수의 순차적 단계를 포함하며, 그의 각각은 반응을 최적화하기 위하여 자극 및 억제 신호의 균형을 잡아줌으로써 조절된다. 면역 반응에서 거의 모든 억제 신호가 세포내 신호전달 경로를 궁극적으로 조정하기는 하나, 다수는 막 수용체를 통하여 개시되며, 그의 리간드는 막-결합되거나 또는 가용성이다 (시토카인). T-세포 활성화를 조절하는 동시-자극 및 억제 수용체 및 리간드는 빈번하게 정상 조직에 비하여 암에서는 과다발현되지 않지만, 조직에서 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제 리간드 및 수용체는 종양 세포 상에서 또는 종양 미세환경과 연관된 비-형질전환된 세포 상에서 공통적으로 과다발현된다. 가용성 및 막-결합된 수용체 - 리간드 면역 체크포인트의 기능은 효능제 항체 (동시-자극 경로의 경우) 또는 길항제 항체 (억제 경로의 경우)를 사용하여 조정될 수 있다. 따라서, 암 요법에 대해 현재 승인된 대부분의 항체와 대조적으로, 면역 체크포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않고, 오히려 내인성 항종양 활성을 증진시키기 위해 림프구 수용체 또는 그의 리간드를 표적화한다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
면역 체크포인트 (리간드 및 수용체)의 예 (이들 중 일부는 차단에 대한 후보인 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절됨)는 PD-1 (프로그램화된 세포 사멸 단백질 1); PD-L1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠자); CTLA4 (세포독성 T-림프구 연관 항원 4); TIM3 (T-세포 막 단백질 3); LAG3 (림프구 활성화 유전자 3); TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 킬러 억제 수용체를 포함하며, 이는 그의 구조적 특색에 기초하여 2종의 부류로 나뉠 수 있다: i) 킬러 세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 및 ii) C-유형 렉틴 수용체 (유형 II 막횡단 수용체 패밀리의 구성원). 수용체 (예를 들어, 2B4 (또한 CD244로 공지됨) 수용체) 및 리간드 (예를 들어, 특정 B7 패밀리 억제 리간드 예컨대 B7-H3 (또한 CD276으로 공지됨) 및 B7-H4 (또한 B7-S1, B7x 및 VCTN1로 공지됨)) 둘 다를 포함한, 다른 잘 정의되지 않은 면역 체크포인트가 문헌에 기재되어 있다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
본 발명은 상기 언급된 면역-체크포인트 수용체 및 리간드, 뿐만 아니라 아직 기재되지 않은 면역-체크포인트 수용체 및 리간드의 억제제와 조합된 본원에 기재된 HIF-2α 기능의 억제제의 용도를 고려한다. 면역 체크포인트의 특정 조정제가 현재 승인되어 있고, 많은 다른 것들이 개발 중에 있다. 2011년에 흑색종의 치료에 대해 승인되었을 때, 완전 인간화 CTLA4 모노클로날 항체 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®; 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))은 미국에서 규제 승인을 받은 제1 면역 체크포인트 억제제가 되었다. CTLA4 및 항체를 포함하는 융합 단백질 (CTLA4-Ig; 아바트셉트(abatcept) (오렌시아(ORENCIA)®; 브리스톨-마이어스 스큅))은 류마티스 관절염의 치료에 사용되며, 기타 융합 단백질은 엡스타인 바르 바이러스에 대하여 감작되는 신장 이식 환자에서 효과적인 것으로 나타났다. 그 다음 규제 승인을 받은 부류의 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 및 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 대한 것이었다. 승인된 항-PD1 항체는 편평 세포 암종, 전형적 호지킨 림프종 및 요로상피 암종을 포함한 다양한 암에 대한 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®; 브리스톨-마이어스 스큅) 및 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®; 머크)을 포함한다. 승인된 항-PD-L1 항체는 요로상피 암종을 포함한 특정 암에 대한 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®, 이엠디 세로노 & 화이자(EMD Serono & Pfizer)), 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ)®; 로슈/제넨테크(Roche/Genentech)), 및 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI); 아스트라제네카(AstraZeneca))을 포함한다. TIGIT 또는 그의 리간드 CD155 및 CD112를 표적화하는 승인된 치료제는 존재하지 않지만, 개발 중인 것은 BMS-986207 (브리스톨-마이어스 스큅), MTIG7192A/RG6058 (로슈/제넨테크), 돔바날리맙 (AB154) 및 OMP-31M32 (온코메드(OncoMed))를 포함한다. 본원에 제공된 일부 조합에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 세미플리맙 및 짐베렐리맙으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 신틸리맙, 캄렐리주맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타를리맙, 레티판리맙, 사산리맙, 부디갈리맙, BI-754091, 코시벨리맙 및 스파르탈리주맙으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면에서, 청구된 HIF-2α 억제제는 T 세포에 대한 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제인 면역-종양학 작용제와 조합되며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다. 특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), B7-H6, 및 B7-H7 (HHLA2)을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, 림프독소 a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 개시된 HIF-2α 억제제, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2의 효능제 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다. 암의 치료를 위해 본 발명의 HIF-2α 억제제와 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어 본원의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리리루맙과 조합될 수 있다. 또 다른 예로서, 본원에 기재된 화합물은 렌바티닙 또는 카보잔티닙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 다른 작용제는 CSF-1R 길항제, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 개시된 HIF-2α 억제제는 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통해 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이® (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보® (니볼루맙), 키트루다® (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는 피딜리주맙 (CT-011)을 또한 포함할 수 있으나, PD-1 결합에 대한 그의 특이성에 의문이 제기되었다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 칭해지는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2(B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 짐베렐리맙이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 테센트릭(TECENTRIQ)® (아테졸리주맙; MPDL3280A; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어, 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어, RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어, 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대해) (WO11/109400)이다.
본 발명은 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
심혈관 및/또는 대사-관련 질환, 장애 및 상태의 치료를 위한 조합 요법에 유용한 치료제의 예는 콜레스테롤의 효소적 합성을 억제하는 스타틴 (예를 들어, 크레스토르(CRESTOR)®, 레스콜(LESCOL)®, 리피토르(LIPITOR)®, 메바코르(MEVACOR)®, 프라바콜(PRAVACOL)® 및 조코르(ZOCOR)®); 콜레스테롤을 격리시키고 그의 흡수를 방지하는 담즙산 수지 (예를 들어, 콜레스티드(COLESTID)®, 로-콜레스트(LO-CHOLEST)®, 프레발라이트(PREVALITE)®, 퀘스트란(QUESTRAN)® 및 웰콜(WELCHOL)®); 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브 (제티아(ZETIA)®); 트리글리세리드를 감소시키고 HDL을 온건히 증가시킬 수 있는 피브르산 (예를 들어, 트리코르(TRICOR)®); LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 온건히 저하시키는 니아신 (예를 들어, 니아코르(NIACOR)®); 및/또는 상기 언급된 것의 조합 (예를 들어, 비토린(VYTORIN)® (에제티미브와 심바스타틴)을 포함한다. 본원에 기재된 HIF-2α 억제제와 조합하여 사용하기 위한 후보일 수 있는 대안적 콜레스테롤 치료는 다양한 보충제 및 허브 (예를 들어, 마늘, 폴리코사놀 및 구굴)를 포함한다.
본 발명은 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
면역- 및 염증성-관련 질환, 장애 또는 상태에 대한 조합 요법에 유용한 치료제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 및 다른 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸이로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존). 기타 조합은 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제를 포함한다.
조합을 위한 기타 활성제는 스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 또는 히드로코르티손을 포함한다. 이러한 조합은, 필요한 스테로이드 용량을 점차 줄여서 스테로이드의 하나 이상의 유해 효과를 감소시키거나 또는 심지어 제거할 수 있으므로 특히 이로울 수 있다.
예를 들어 류마티스 관절염을 치료하기 위한 조합에 사용될 수 있는 활성제의 추가의 예는 시토카인 억제 항-염증성 약물(들) (CSAID); 기타 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 그의 길항제, 예를 들어 TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF를 포함한다.
활성제의 특정한 조합은 자가면역 및 후속 염증 캐스케이드에서 상이한 지점을 방해할 수 있고, TNF 길항제, 예컨대 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체, 레미케이드(REMICADE)®, 휴메라(HUMERA)®, 항-TNF 항체 단편 (예를 들어, CDP870), 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 그의 유도체, p75TNFRIgG (엔브렐(ENBREL)®) 또는 p55TNFR1gG (레네르셉트), 가용성 IL-13 수용체 (sIL-13), 및 또한 TNFa-전환 효소 (TACE) 억제제를 포함하며; 유사하게, IL-1 억제제 (예를 들어, 인터류킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 기타 조합은 인터류킨 11, 항-P7 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드 (PSGL)를 포함한다. 본원에 기재된 HIF-2α 억제제와의 조합에 유용한 작용제의 다른 예는 인터페론-131a (아보넥스(AVONEX)®); 인터페론-13lb (베타세론(BETASERON)®); 코팍손; 고압 산소; 정맥내 이뮤노글로불린; 클라브리빈; 및 다른 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 그의 길항제 (예를 들어, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.
투여
본 발명의 HIF-2α 억제제는, 예를 들어 투여 목표 (예를 들어, 목적하는 해소 정도); 제제가 투여되는 대상체의 연령, 체중, 성별, 및 건강 및 신체 상태; 투여 경로; 및 질환, 장애, 상태 또는 그의 증상의 성질에 따라 달라지는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 요법은 또한 투여되는 작용제(들)와 연관된 임의의 유해 효과의 존재, 성질, 및 정도를 고려할 수 있다. 유효 투여량 및 투여 요법은, 예를 들어 안전성 및 용량-증량 시험, 생체내 연구 (예를 들어, 동물 모델), 및 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법으로부터 용이하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투여 파라미터는 투여량이 대상체에게 비가역적으로 독성이 될 수 있는 양 (최대 허용 용량(MTD)) 미만 및 대상체에 대한 측정가능한 효과를 생성하는데 요구되는 양 미만이 되도록 한다. 이러한 양은 투여 경로 및 다른 요인을 고려하여 예를 들어 ADME와 관련된 약동학 및 약역학적 파라미터에 의하여 결정된다.
유효 용량 (ED)은 대상체가 섭취시 일정 비율로 치료 반응 또는 목적하는 효과를 생성하는 작용제의 용량 또는 양이다. 작용제의 "중앙 유효 용량" 또는 ED50은 집단에 투여될 때 50%의 치료 반응 또는 목적하는 효과를 생성하는 작용제의 용량 또는 양이다. ED50이 작용제의 효과의 타당한 기대치의 측정으로서 통상적으로 사용되기는 하나, 임상의가 모든 관련 요인을 고려하여 적절한 것으로 여길 수 있는 용량일 필요는 없다. 따라서, 일부 상황에서 유효량은 계산치 ED50보다 더 크고, 다른 상황에서 유효량은 계산치 ED50보다 더 적고, 또 다른 상황에서 유효량은 계산치 ED50과 동일하다.
또한, 본 발명의 HIF-2α 억제제의 유효 용량은 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 경우에 건강한 대상체 대비 목적하는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들어 특정한 장애를 겪고 있는 대상체의 경우, 유효 용량은 이러한 장애의 진단 파라미터, 측정치, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 90% 초과로 개선시키는 용량일 수 있으며, 여기서 100%는 정상 대상체에 의하여 나타나는 진단 파라미터, 측정치, 마커 등으로서 정의된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 의해 고려되는 HIF-2α 억제제는, 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 대상체 체중의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상 (예를 들어, 경구로) 투여되어 목적하는 치료 효과를 수득할 수 있다.
경구 작용제의 투여의 경우, 조성물은 1.0 내지 1000 mg, 보다 특히 1 내지 100 mg, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg의 활성 성분을 1일 1회 함유하는 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 목적하는 HIF-2α 억제제의 투여량은 "단위 투여 형태"로 함유된다. 어구 "단위 투여 형태"는 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 HIF-2α 억제제를 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 함유한다. 단위 투여 형태의 파라미터는 특정한 작용제 및 달성하고자 하는 효과에 의존할 것으로 인지될 것이다.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 키트는 일반적으로 하기 기재된 바와 같이 다양한 성분을 수용하는 물리적 구조체의 형태로 존재하며, 예를 들어 상기 기재된 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
키트는 대상체에게 투여하기에 적합한 제약 조성물의 형태일 수 있는 본원에 개시된 화합물 중 1종 이상 (예를 들어, 멸균 용기에 제공됨)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 즉시 사용가능한 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)로, 또는 예를 들어 투여 전에 재구성 또는 희석을 필요로 하는 형태 (예를 들어, 분말)로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 사용자에 의해 재구성 또는 희석될 필요가 있는 형태인 경우, 키트는 또한 본원에 기재된 화합물과 함께 또는 그와 개별적으로 포장된 희석제 (예를 들어, 멸균수), 완충제, 제약상 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 조합 요법을 고려할 경우, 키트는 수개의 작용제를 개별적으로 함유할 수 있거나 또는 이들은 이미 키트 내에서 조합될 수 있다. 키트의 각각의 성분은 개별 용기 내에 봉입될 수 있고, 모든 다양한 용기는 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 그 안에 수용된 성분을 적절하게 유지하는데 필요한 조건 (예를 들어, 냉장 또는 동결)을 위해 설계될 수 있다.
키트는 그 안의 성분에 대한 식별 정보 및 그의 용도에 대한 지침서 (예를 들어, 투여 파라미터, 작용 메카니즘, 약동학 및 약역학을 포함한 활성 성분(들)의 임상 약리학, 유해 효과, 금기 등)를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 함유할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 제조업체 정보, 예컨대 로트 번호 및 유효 기간을 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 예를 들어 성분을 수용하는 물리적 구조에 통합되거나, 물리적 구조 내에 개별적으로 함유되거나, 또는 키트의 성분 (예를 들어, 앰플, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 컵퓨터 판독가능 매체, 예컨대 디스크 (예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광 디스크, 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자성 테이프, 또는 전기 저장 매체, 예컨대 RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예컨대 자성/광학 저장 매체, 플래쉬 매체 또는 메모리-유형 카드를 포함하거나 또는 이에 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 실제 지침서는 키트에 존재하지 않지만, 원격 공급원으로부터, 예를 들어 인터넷을 통해 지침서를 얻기 위한 수단이 제공된다.
실험
하기 실시예는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명을 제조 및 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되어 있으며, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하려는 의도가 아니며, 또한 하기 실험이 수행되었거나 또는 이들이 수행될 수 있는 모든 실험임을 나타내려는 의도가 아니다. 현재 시제로 기재된 예시적인 설명이 반드시 수행되었던 것은 아니며, 오히려 이러한 설명은 본원에 기재된 성질의 데이터 등을 생성시키기 위해 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확도를 보장하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 감안되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도 (℃)이고, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다. 하기를 포함한 표준 약어가 사용된다: wt = 야생형; bp = 염기 쌍(들); kb = 킬로염기(들); nt = 뉴클레오티드(들); aa = 아미노산(들); s 또는 sec = 초; min = 분; h 또는 hr = 시간; ng = 나노그램; μg = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; μl 또는 μL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달톤; i.m. = 근육내; i.p. = 복강내로; SC 또는 SQ = 피하로; QD = 1일 1회; BID = 1일 2회; QW = 매주; QM = 매월; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 포스페이트-완충 염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium); EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
물질 및 방법
하기 일반적 물질 및 방법은 명시된 경우에 사용되었거나, 또는 하기 실시예에서 사용될 수 있다.
분자 생물학에서의 표준 방법은 과학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; and Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., which describes cloning in bacterial cells and DNA mutagenesis (Vol. 1), cloning in mammalian cells and yeast (Vol. 2), glycoconjugates and protein expression (Vol. 3), and bioinformatics (Vol. 4)] 참조).
과학 문헌은 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 비롯한 단백질 정제 방법, 뿐만 아니라 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 및 단백질의 글리코실화를 기재한다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY] 참조).
문헌이 검정 또는 실험 절차를 함유하는 경우, 이러한 검정 또는 절차는 본원에 기재된 화합물을 평가하기 위한 대안적 기초로서 작용할 수 있다.
모든 반응은 명시된 온도에서 테플론-코팅된 자기 교반 막대를 사용하여 수행하였고, 언급된 경우에 불활성 분위기 하에 수행하였다. 반응을 TLC (형광 F254를 갖는 실리카 겔 60, 단파/장파 UV 램프로 시각화됨) 및/또는 LCMS (애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LCMS, 하기 칼럼: 애질런트 이클립스 플러스(Agilent Eclipse Plus) C18 [3.5 μm, 4.6 mm i.d. x 100 mm] 중 어느 하나를 사용하여 2원 용매계 [MeCN 중 0.1% TFA/H2O 중 0.1% TFA]를 사용하여 254 nm에서 UV 검출)에 의해 모니터링하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 자동화 시스템 (텔레다인 이스코(Teledyne ISCO)에 의해 제조된 콤비플래쉬(CombiFlash) RF+)을 사용하여 254 및 280 nm의 검출 파장으로 수행하였다. 역상 정제용 HPLC는 애질런트 1260 인피니티 시리즈 HPLC 상에서 수행하였다. 이원 용매계 (MeCN 중 0.1% TFA/H2O 중 0.1% TFA)를 사용하여 제미니(Gemini) C18 110 Å 칼럼 (21.2 mm i.d. x 250 mm) 상에서 구배 용리를 사용하여 샘플을 용리시키고 254 nm에서 검출하였다. 정제용 HPLC를 통해 수득한 최종 화합물을 농축시켰다. 보고된 수율은 달리 언급되지 않는 한 단리된 수율이다. 모든 검정된 화합물을 LCMS (애질런트 1100 시리즈 LCMS, 하기 칼럼: 애질런트 이클립스 플러스 C18 칼럼 [3.5 μm, 4.6 mm i.d. x 100 mm]을 사용하여 2원 용매계 [MeCN 중 0.1% TFA/H2O 중 0.1% TFA]를 사용하여 254 nm에서 UV 검출)에 의해 결정 시 ≥ 95% 순도로 정제하였다. 1H NMR 스펙트럼은 옥스포드(Oxford) AS400 자석이 장착된 배리안(Varian) 400 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 내부 참조로서의 잔류 비중수소화 용매에 대한 백만분율 (ppm)로서 보고된다.
실시예
실시예 1: 2-클로로-3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메탄술포닐벤조니트릴
Figure pct00023
단계 a: 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (500 mg, 2.74 mmol)을 CH2Cl2 (11 ml, 0.25 M) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 질소 기체로 5분 동안 폭기하였다. 트리에틸아민 (574 μL, 1.5 당량)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, Tf2O (691 μL, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 생성된 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (구배, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트) 상에서 플래싱하여 목적 5,7-디플루오로-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,2-디히드로나프탈렌 (470 mg, 54% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 b: 바이알에 단계 a로부터의 알케닐 트리플레이트 (2.50 g, 7.96 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf) (872 mg, 1.19 mmol, 15 mol%), B2pin2 (2.82 g, 11.1 mmol, 1.4 당량), KOAc (1.72 g, 17.5 mmol, 2.2 당량) 및 1,4-디옥산 (20 ml)을 채웠다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 10% EtOAc)로 정제하여 알케닐 피나콜 보론산 에스테르를 갈색 오일 (1.16 g, 3.97 mmol, 50%)로 수득하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 생성물 (100 mg, 0.342 mmol, 1.0 당량)이 들은 바이알에 3-브로모-2-클로로-6-(메틸술포닐)벤조니트릴 (100 mg, 0.342 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf) (25 mg, 0.034 mmol, 10 mol%), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 1M 수성 Na2CO3 용액 (0.7 mL)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, N2로 2분 동안 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 DCM (2 x 20 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 50% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 교차-커플링된 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다 (58.6 mg, 0.154 mmol, 45%, ESI MS [M+H]+ - C18H12ClF2NO2S, 계산치 380.0, 실측치 380.1).
단계 d: 단계 c로부터의 생성물 (58.6 mg, 0.154 mmol, 1.0 당량)이 들은 바이알에 Pd/C (10% Pd, 25 mg)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, N2 (x3)로 재충전하였다. MeOH (1 mL) 및 EtOAc (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2로 2분 동안 퍼징한 다음, 1 atm H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 N2로 플러싱하고, 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시키고, 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴 및 물 (0.1% TFA 함유)의 20에서 100% 구배)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C18H14ClF2NO2S, 계산치 382.0, 실측치 382.1.
실시예 2a/b: (1S,2R)-4-[R-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]-2-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)-1-인단올
Figure pct00024
단계 a: 1,2-디클로로에탄 (190 ml, 0.35M) 중 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (10.0 g, 66.6 mmol) 및 삼염화알루미늄 (22.2 g, 166.5 mmol, 2.5 당량)의 현탁액에 브로민 (3.58 ml, 70 mmol, 1.05 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 60℃로 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 반응물을 MTBE로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2:헥산의 1:1 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 수득하였다.
단계 b: DMF (372 ml, 0.2M) 중 4-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (17.0 g, 74.3 mmol) 및 Cs2CO3 (26.6 g, 81.7 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 벤질 메르캅탄 (9.24 g, 8.71 ml, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 목적 생성물을 물 1.5 L의 첨가를 통해 용액으로부터 침전시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 조 생성물 (23.1 g, 93% 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 조 티오에테르 (23.1 g, 69.2 mmol)를 톨루엔 (692 ml, 0.1M) 중에 현탁시켰다. 삼염화알루미늄 (10.2 g, 1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 추가 분량의 삼염화알루미늄 (3.6 g, 27 mmol, 0.4 당량)을 3시간 후에 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 티오페놀을 황색 고체 (13.4 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
단계 d: DMF (55 ml, 0.5M) 중 단계 c로부터의 티오페놀 생성물 (6.7 g, 27.6 mmol) 및 메틸 비올로겐 디클로라이드 수화물 (710 mg, 0.1 당량)의 용액을 질소 하에 3회의 동결-펌프-해동 사이클을 통해 조심스럽게 탈기시켰다. 생성된 용액을 염수 빙조에서 -10 내지 -5℃로 냉각시키고, 과량의 CF3I를 반응 혼합물을 통해 폭기하였다. 이어서 반응물을 CF3I의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 조심스럽게 켄칭하고 (잔류 CF3I의 배출이 발생함, 주의 사용), 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 티오에테르 (5.21 g, 61% 수율)를 수득하였다.
단계 e: MeCN (129 ml, 출발 물질에 대해 0.26 M), CCl4 (129 ml, 출발 물질에 대해 0.26 M), 및 H2O (258 ml, 출발 물질에 대해 0.13M) 중 단계 d로부터의 생성물 (10.45 g, 33.6 mmol)의 용액에 삼염화루테늄 (697 mg, 3.36 mmol, 0.1 당량)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (29.6 g, 138.4 mmol, 4.12 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 완결 시 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 Na2S2O3로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 술폰을 백색 고체 (10.53 g, 91% 수율)로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C10H6BrF3O3S; 계산치 342.9, 실측치 342.9.
단계 f: 메탄올 (102 ml, 0.1M) 중 단계 e로부터의 생성물 술폰 (3.5 g, 10.2 mmol) 및 셀렉트플루오르(Selectfluor) (4.32 g, 12.2 mmol, 1.2 당량)의 용액을 50℃로 가열하였다. 황산 (27 μl, 5 mol%)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 버렸다. 유기 용액을 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 디메틸 아세탈을 백색 고체 (3.57 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 g: 디옥산 (31 ml, 0.2 M) 중 단계 f로부터의 생성물 아세탈 (3.18 g, 7.8 mmol) 및 습윤 앰버리스트 15 (4.77 g, 150 wt%)의 용액을 90℃로 밤새 가열하였다. 완결된 후, 중합체 비드를 여과에 의해 제거하고, 농축된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 플루오린화 케톤 (2.33 g, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 h: 디클로로메탄 (28 ml, 0.25M) 중 단계 g의 인다논 생성물 (2.5 g, 6.93 mmol)의 용액을 질소 기체로 폭기한 후, 질소 하에 0℃에서 포름산 (783 μL, 956 mg, 20.8 mmol, 3 당량) 및 트리에틸아민 (1.94 ml, 1.41 g, 13.9 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] (44.5 mg, 0.07 mmol, 0.01 당량)을 첨가하고, 반응물을 0 내지 5℃에서 최소 12시간 동안 교반하였다. 완전 전환 시, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2으로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2:헥산의 1:1 용액 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 인단올 (2.0 g, 80% 수율)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 이 물질의 거울상이성질체 과잉률은, 수소화붕소나트륨을 사용한 2-플루오로인다논의 환원을 통해 수득된 라세미 샘플과 비교하여 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 20% iPrOH/헥산, 등용매, 20분)에 의해 98%인 것으로 밝혀졌다.
단계 i: CH2Cl2 (11 ml, 0.25M) 중 단계 h로부터의 키랄 인단올 (1.01 g, 2.75 mmol)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘 (800 μL, 6.9 mmol, 2.5 당량) 및 TBSOTf (791 μL, 3.44 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트 상에서 직접 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 TBS 에테르 (1.35 g, 100% 수율)를 수득하였다.
단계 j: 단계 i의 TBS 에테르 생성물 (674 mg, 1.41 mmol)을 디옥산 (14 ml, 0.1M) 중 B2Pin2 (457 mg, 1.8 mmol, 1.3 당량) Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.14 mmol, 0.1 당량) 및 아세트산칼륨 (213 mg, 3 mmol, 2.2 당량)과 합하고, 생성된 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 보론산 피나콜 에스테르 (638 mg, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 k: 단계 j의 보론산 에스테르 생성물 (1.64 g, 3.13 mmol)을 디옥산 (31 ml, 0.1M) 중 5,7-디플루오로-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,2-디히드로나프탈렌 (1.18 g, 3.75 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (227 mg, 0.31 mmol, 0.1 당량) 및 탄산나트륨 (2M, 수성, 3.13 ml, 2.0 당량)과 합하고, 75℃로 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 알켄 생성물 (1.42 g, 86% 수율)을 무색 수지로서 수득하였다.
단계 l: TBAF(THF 중 0.1M, 0.3 mmol, 1.5 당량)를 단계 k의 생성물 (113 mg, 0.2 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 유리 인다놀 (1S,2R)-4-(6,8-디플루오로-3,4-디히드로나프트-1-일)-2-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)-1-인다놀 (33.7 mg, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 1H), 5.58-5.51 (br m, 1H), 5.28-5.08 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H). ESI MS [M+Na]+ - C20H14F6O3S; 계산치 471.0, 실측치 471.0.
단계 m: 단계 l의 생성물 인단올을 메탄올 (700 μL, 0.1M) 중에 용해시키고, 질소의 분위기 하에 탄소 상 팔라듐 (3 mg, 10 중량% Pd)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 psi에서 수소의 분위기 하에 두고, 파르 진탕기에서 밤새 교반하였다. 생성된 부분입체이성질체를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 톨루엔)로 분리하여 (1S,2R)-4-[R-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]-2-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)-1-인단올 (실시예 2a)을 덜 극성인 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 6.75 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 5.41-5.23 (m, 1H), 4.41-4.36 (br m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H). ESI MS [M+Na]+ - C20H16F6O3S; 계산치 473.1, 실측치 473.1. (1S,2R)-4-[S-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]-2-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)-1-인단올 (실시예 2b)을 보다 극성의 부분입체이성질체로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 5.60 (td, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 5.47-5.24 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 2H). ESI MS [M+Na]+ - C20H16F6O3S; 계산치 473.1, 실측치 473.1.
실시예 3: (1S,2R)-4-[(1S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2-플루오로-7-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00025
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1, Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 2.1, 9.2, 18.4 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 4.7, 12.4 Hz, 1H), 5.51 - 5.33 (dq, J = 4.7, 52.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 21.2, 4.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H). ESI MS [M-H2O+H]+ - C20H19F3O3S 계산치 379.1, 실측치 379.1.
실시예 4: (1S,2R)-4-[(1R)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2-플루오로-7-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00026
표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 2.4, 9.1, 18.0 Hz, 1H), 5.65 (dt, J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 21.6, 16.9, 3.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H). ESI MS [M-H2O+H]+ - C20H19F3O3S 계산치 379.1, 실측치 379.1.
실시예 5: (8R)-3-플루오로-8-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00027
단계 a: 디옥산 (128 mL) 중 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (7 g, 38.4 mmol) 및 TMSONa (14.8 g, 115.3 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 20분 동안 환류하였다. 출발 물질의 소멸 시 (TLC 분석, 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc, 목적 생성물 스팟은 최소 극성임), 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 수용액 (200 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (3x70 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모든 용매를 감압 하에 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 8-히드록시-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온을 황색 고체 (4.7 g, 26.1 mmol, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 9.1, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.95 (t, J = 9.7 Hz).
단계 b: 디클로로메탄 (150 mL) 중 8-히드록시-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (5.3 g, 29.4 mmol), 트리에틸아민 (5.3 mL, 38.2 mmol) 및 LiCl (1.6 g, 38.2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.4 mL, 38.2 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, TLC 분석 (용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 출발 물질의 완전한 소멸이 관찰되었다. 이어서 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 순차적으로 NaHCO3 (150 mL)의 포화 수용액 (150 mL), 수성 1M HCl (100 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모든 용매를 감압 하에 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 트리플루오로메탄술폰산 8-옥소-6-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르를 황색 오일 (8.1 g, 25.9 mmol, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (ddt, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.66, -100.52 (t, J = 8.5 Hz).
단계 c: DMF (65 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 8-옥소-6-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르 (8.1 g, 25.9 mmol), 시안화아연 (2.4 g, 20.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.0 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소멸이 TLC 분석에 의해 관찰되면 (용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc), 용액을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (150 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 추가로 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 8-시아노-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (4.0 g, 21.1 mmol, 82% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (ddt, J = 8.0, 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (ddt, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.31 - 2.06 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -103.48 (t, J = 8.2 Hz).
단계 d: THF (105 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(11.3 g, 31.6 mmol) 및 8-시아노-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (4.0 g, 21.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 THF 중 LiHMDS의 1 M 용액 (21.1 mmol, 21.1 mL)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 갈색빛 용액을 -78℃에서 추가로 5분 동안 교반하고, 빙조로 옮겼다. 0℃에서 30분 후, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 NH4Cl의 수용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 이것을 물 (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc 2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 8-시아노-6-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (6.74 g, 21.0 mmol, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (ddt, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 5.4, 4.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.40 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -72.31, -109.26 (t, J = 8.0 Hz).
단계 e: 디옥산 (4.2 mL) 중 2-[(1S,2R)-2-플루오로-1-(tert부틸디메틸실릴옥시)-7-(트리플루오로메틸술포닐)-4-인다닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.44 g, 0.84 mmol) 및 8-시아노-6-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.27 g, 0.84 mmol)의 용액을 30 mL 바이알에 넣었다. 이어서 Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.084 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M 용액, 0.84 ml, 1.68 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 목적 알켄 생성물 (0.401 g, 0.7 mmol, 84% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전장애이성질체의 혼합물) δ 7.98 - 7.86 (m, J = 17.7, 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 0.3H), 7.43 - 7.33 (m, 0.7H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 1H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 5.09 - 4.71 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 0.7H), 3.01 - 2.71 (m, 3H), 2.61 - 2.25 (m, 2.3H), 0.84 (s, 9H), 0.28 - 0.07 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -78.81, -111.26 (t, J = 7.7 Hz), -111.52 (t, J = 8.2 Hz), -195.20 (dd, J = 51.0, 11.8 Hz), -195.85 (dd, J = 50.9, 10.3 Hz).
단계 f: 단계 e의 생성물 (0.25 g, 0.44 mmol)을 무수 메탄올 (15 mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에 탄소상 팔라듐 (125 mg, 10 중량% Pd)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 psi에서 수소의 분위기 하에 두고, 파르 진탕기에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 수소를 배기시키고, 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하여 잔류 수소 기체를 제거하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 에피머의 조 혼합물 (1:2 dr)을 수득하였다. 단계 f로부터의 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 적용하여 목적 생성물의 에피머 둘 다를 수득하였다. (R)-에피머 (보다 극성의 생성물, 70 mg, 0.12 mmol, 28% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.01 (dddd, J = 51.2, 8.8, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (dddd, J = 14.8, 12.5, 8.8, 1.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.17 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 0.13 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -78.71, -112.94 (t, J = 8.2 Hz), -196.32 (dd, J = 51.1, 12.8 Hz). (S)-에피머 (덜 극성 생성물, 120 mg, 0.21 mmol, 48% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.03 (dddd, J = 51.2, 8.3, 6.8, 4.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 14.9, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.20 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 0.15 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -78.50, -112.92 (t, J = 8.2 Hz), -194.99 (dd, J = 51.1, 12.6 Hz).
단계 h: CH3CN (2 mL) 중 단계 f로부터의 생성물 (8R-에피머, 70 mg, 0.122 mmol)의 용액을 자기 교반기가 장착된 3 mL 바이알에 넣은 다음, HFㆍPy 착물 (플루오린화수소 ~70%, 피리딘 ~30%, 0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 1M 수성 HCl 용액 (20 mL)으로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 (8R)-3-플루오로-8-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (52 mg, 0.114 mmol, 93% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32 (dtd, J = 51.2, 6.4, 5.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.62 (dddd, J = 17.9, 16.1, 6.3, 1.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.79 (m, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.58 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.60, -112.71, -200.62 (dddd, J = 51.2, 16.8, 10.9, 5.5 Hz). ESI MS [M+Na]+ - C21H16F5NO3S; 계산치 480.1, 실측치 480.1
실시예 6: (S)-3-플루오로-8-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00028
이 화합물을 상응하는 TBS-보호된 1-인다놀의 S-에피머 (150 mg, 0.262 mmol) 및 HFㆍPy 착물 0.4 mL로부터 실시예 5에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 발포체 (89 mg, 0.195 mmol, 74% 수율)로서 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 6.1, 5.1, 3.9 Hz, 1H), 5.37 (dddd, J = 51.4, 6.6, 6.0, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.9, 0.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.73, -112.69, -200.05 (dddd, J = 51.2, 18.3, 12.2, 6.2 Hz). ESI MS [M+Na]+ - C21H16F5NO3S; 계산치 480.1, 실측치 480.1
실시예 7: (8S)-3-플루오로-8-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00029
표제 화합물을 실시예 5와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (dddd, J = 13.0, 5.5, 4.9, 0.5 Hz, 1H), 5.40 (dddd, J = 52.6, 5.7, 4.9, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (ddd, J = 23.3, 17.0, 5.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.22, -199.17. ESI MS [M+Na]+ - C21H19F2NO3S; 계산치 426.1, 실측치 426.1
실시예 8: (1S,2R)-4-[(4R)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2-플루오로-7-트리플루오로메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00030
단계 a: 0℃에서 CH2Cl2 중 5,7-디플루오로크로만-4-온 (500 mg, 2.71 mmol)의 용액 (12 mL, 0.2M)에 2,6-디-tert-부틸메틸피리딘 (1.17 g, 5.69 mmol, 2.1 당량)에 이어서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (860 μL, 5.14 mmol, 1.9 당량)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 추가로 1시간 동안 가온하였다. 이 때, 헥산 (5 mL)을 첨가하여 피리디늄 염을 침전시키고, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 비닐 트리플레이트 (754 mg, 88%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C10H5F5O4S 계산치 316.9, 실측치 317.2.
단계 b: 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.45 (m, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 5.51 - 5.22 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M+Na]+ - C19H14F6O4SNa 계산치 475.0, 실측치 475.0.
실시예 9: 1-[2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-4-인다닐]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
Figure pct00031
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.8, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 2H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.63 - 3.06 (m, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C20H19F3O3S, 계산치 380.4, 실측치 380.1.
실시예 10: 1-(2-클로로-3-시아노-4-트리플루오로메탄술포닐페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00032
단계 a: 무수 EtOH (100 mL) 중 3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (25 g, 105.3 mmol), NH2OH x HCl (8.8 g, 126.4 mmol, 1.2 당량) 및 NaOAc (10.4 g, 126.4 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 H2O (300 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다 (24.3 g, 91%). 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ESI MS [M+H]+ - C7H4BrClFNO, 계산치 251.9, 실측치 251.9.
단계 b: 단계 a로부터의 옥심을 아세트산 무수물 (150 mL)로 희석하고, 120℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체 (22.5 g, 99%)를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 생성물 (20 g, 85.3 mmol)을 무수 DMF (100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 Na2S (6.6 g, 85.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (500 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기부를 버리고, 수성 층을 10% KHSO4 용액을 사용하여 pH ~ 2로 중화시키고, CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (19.1 g, 90%). C7H3BrClNS에 대한 ESI MS [M-H]-, 계산치 245.9, 실측치 245.9.
단계 d: 단계 c로부터의 생성물 (33.6 g, 135.2 mmol)을 무수 DMF (300 mL)에 용해시키고, 파라쿼트 디클로라이드 수화물 (3.5 g, 13.5 mmol, 10% mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아이오도메탄 x TMG 시약 (33.6 mL, 162.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 TEA (18.8 mL, 135.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. H2O (1500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 hex → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (19.3 g, 45%)로서 수득하였다.
단계 e: 단계 d로부터의 생성물 (18.5 g, 58.4 mmol)을 CH2Cl2:CH3CN:H2O (1:1:2; 300 mL)에 용해시키고, NaIO4 (50 g, 233.6 mmol, 4 당량)을 첨가한 후, RuCl3 x H2O (394 mg, 1.75 mmol, 3% mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, H2O (1000 mL) 및 10% Na2S2O3 용액 (100 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 hex → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (19.4 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6, 1H).
단계 f: 무수 DMF (100 mL) 중 8-브로모-6-플루오로퀴놀린 (15.7 g, 69.5 mmol), Zn(CN)2 (4.9 g, 41.7 mmol, 0.8 당량) 및 Pd(PPh3)4 (8 g, 6.9 mmol, 10% mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (500 mL)로 희석하였다. 황색 고체를 여과하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 g: 단계 f로부터의 생성물을 파르 병에 넣고, MeOH (300 mL) 및 진한 HCl (50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, PtO2 (1.56 g, 6.9 mmol, 10% mol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 5시간 동안 진탕시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 hex → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (5.9 g, 2 단계에 걸쳐 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 - 6.81 (m, 2H), 4.63 (brs, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H).
단계 h: 무수, 탈기된 톨루엔 (2 mL) 중 단계 g로부터의 브로마이드 (200 mg, 0.57 mmol), 단계 g로부터의 테트라히드로퀴놀린 (100 mg, 0.57 mmol), Pd(OAc)2 (25 mg, 0.22 mmol, 20% mol), rac-BINAP (87 mg, 0.14 mmol, 25% mol.) 및 Cs2CO3 (372 mg, 1.14 mmol, 2 당량)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 전체 반응 혼합물을 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 hex → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (44 mg, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 3.90 - 3.57 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.20 - 1.78 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C18H10ClF4N3O2S, 계산치 444.0, 실측치 444.0.
실시예 11: 1-(2-클로로-3-시아노-4-메탄술포닐페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00033
단계 a: 무수 CH3CN (100 mL) 중 3-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (5 g, 21.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, CH3SNa (1.64 g, 23.4 mmol, 1.1 당량)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 냉각 배치를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O (300 mL)로 희석하고, 생성물을 여과하였다 (백색 고체, 4.6 g, 82%).
단계 b는 실시예 10과 유사한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H).
단계 c를 실시예 10과 유사한 방식으로 수행하였다 (갈색 고체, 3.5 mg, 1%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C18H13ClFN3O2S, 계산치 390.0, 실측치 390.0.
실시예 12: 2-클로로-3-(8-클로로-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-6-트리플루오로메탄술포닐벤조니트릴
Figure pct00034
표제 화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 합성하였다. (황색 고체, 130 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C17H10Cl2F4N2O2S, 계산치 453.0, 실측치 453.0.
실시예 13: 2-클로로-3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-6-트리플루오로메탄술포닐벤조니트릴
Figure pct00035
표제 화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 합성하였다. (황색 고체, 172 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C17H10ClF5N2O2S, 계산치 437.0, 실측치 437.0.
실시예 14: 1-[5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00036
단계 a: 40 mL 바이알에 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (61 mg, 0.344 mmol, 1.2 당량), 5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-피리딘 (70 mg, 0.287 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 (13 mg, 0.057 mmol, 20 mol%), rac-BINAP (45 mg, 0.072 mmol, 25 mol%), Cs2CO3 (190 mg, 0.574 mmol, 2.0 당량) 및 톨루엔 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 마개를 막고, 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (65 mg, 0.192 mmol, 55%, ESI MS [M+H]+ - C16H10F5N3, 계산치 340.3, 실측치 340.0)로서 수득하였다.
단계 b: 바이알에 단계 a로부터의 생성물 (30 mg, 0.088 mmol, 1.0 당량), KCN (7.0 mg, 0.097 mmol, 1.1 당량), 및 NMP (0.3 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 희석하고 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc (15 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (4.0 mg, 0.012 mmol, 13%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C17H10F4N4, 계산치 347.1, 실측치 347.0.
실시예 15: 1-[2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00037
표제 화합물을 1-브로모-2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-벤젠을 사용하여 실시예 14와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 2H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 2.06 - 1.64 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C17H10ClF5N2, 계산치 373.0, 실측치 373.0.
실시예 16: 6-플루오로-1-[8-(트리플루오로메틸술포닐)-5-이소퀴놀릴]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00038
표제 화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C20H13F4N3O2S 계산치 436.1, 실측치 436.1.
실시예 17: (1S,2R)-4-[(S)-4-에틸-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)-1-인단올
Figure pct00039
표제 화합물을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 0H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 11.0, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.18 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.84 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.81 (br m, 2H), 1.60 (dq, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ - C21H19F6NO3S 계산치 480.1, 실측치 480.1.
실시예 18: 2-클로로-3-(6-플루오로-8-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1 (2H)-일)-6-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴
Figure pct00040
표제 화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 1.91 (br. s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.11, -115.53. ESI MS [M+H]+ - C18H13ClF4N2O3S; 계산치 449.0, 실측치 449.1
실시예 19: 7-플루오로-4-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르보니트릴
Figure pct00041
단계 a: 클로로아세틸 클로라이드 (8.3 mL, 110 mmol)를 THF (120 mL) 중 2-아미노-5-플루오로페놀 (9.5 g, 75 mmol) 및 탄산칼륨 (41.4 g, 300 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이를 66℃에서 48시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 무기 고체를 제거하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3 (4H)-온 (5.5 g, 32.9 mmol, 44% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 6.90 - 6.53 (m, 3H), 4.60 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.25.
단계 b: 수소화알루미늄리튬 (1.2 g, 3.2 mmol)을 THF (30 mL) 중 7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3 (4H)-온 (3.5 g, 2.1 mmol)의 용액에 0℃에서 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 완전한 반응을 나타낸 후, 혼합물을 피저(Fieser) 프로토콜을 사용하여 켄칭하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 모든 용매를 감압 하에 제거한 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (2.9 g, 18.9 mmol, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 - 6.22 (m, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -124.56.
단계 c: 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하기 위해 수조에 둔 아세트산 (26 mL) 중 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1 g, 6.5 mmol)의 용액에 브로민 (0.4 mL, 7.5 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 5% 수성 NaHSO3 (100 mL)에 부었다. 조 생성물을 EtOAc 및 헥산의 혼합물 (v/v 1:1, 3x35 mL)로 추출한 다음, 합한 추출물을 물 (3 x 100 mL), 수성 NaHCO3 (2 x 100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.05 g, 4.5 mmol, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.88 (br. s, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -124.82 (d, J = 8.3 Hz).
단계 d: DMF (11 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (1.05 g, 4.5 mmol), 시안화아연 (0.43 g, 3.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.52 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소멸이 TLC 분석에 의해 관찰되면 (용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc), 용액을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 추가로 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르보니트릴 (0.75 g, 4.2 mmol, 94% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 - 6.54 (m, 2H), 4.51 (br. s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -124.17. ESI MS [M+Na]+ - C9H7FN2O; 계산치 179.1, 실측치 179.1.
단계 e: 탈기된 무수 톨루엔 (1 mL) 중 (1S,2R)-4-브로모-2-플루오로-1-(tert부틸-디메틸실릴)-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단 (100 mg, 0.21 mmol), 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르보니트릴 (38 mg, 0.21 mmol), Pd(OAc)2 (9.5 mg, 0.042 mmol), rac-BINAP (33 mg, 0.053 mmol) 및 Cs2CO3 (137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 무기 고체를 제거하였다. 여과물을 셀라이트 상에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 생성물 및 미반응 벤조모르폴린의 혼합물 (55 mg)로 정제하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 단계 f에 적용하였다.
단계 f: TBS-보호된 인단올 및 이전 단계로부터의 미반응 벤조모르폴린의 혼합물을 CH3CN (1 mL) 중에 용해시키고, 자기 교반기가 장착된 3 mL 바이알에 넣은 다음, HFㆍPy 착물 (플루오린화수소 ~70%, 피리딘 ~30%, 0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 1M 수성 HCl 용액 (20 mL)으로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 7-플루오로-4-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르보니트릴 (25 mg, 0.054 mmol, 2 단계에 걸쳐 26% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 5.28 (br. d, J = 49.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.34 (br. s, 2H), 3.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -78.08, -113.95, -199.41 (d, J = 51.0 Hz). ESI MS [M+Na]+ - C19H13F5N2O4S; 계산치 483.0, 실측치 483.1
실시예 20: 7-플루오로-4-((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르보니트릴
Figure pct00042
표제 화합물을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.79 (m, 3H), 5.68 - 5.61 (m, 1H), 5.37 (br. d, J = 52.1, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 2.93 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.26, -199.17. ESI MS [M-OH]+ - C19H16F2N2O4S; 계산치 389.1, 실측치 389.1.
실시예 21: 6,8-디플루오로-8'-트리플루오로메탄술포닐-3,4-디히드로-2H-1,5'-비퀴놀린
Figure pct00043
표제 화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.71- 6.61 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C19H13F5N2O2S 계산치 429.1, 실측치 429.1.
실시예 22: 4-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2,2-디플루오로-7-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00044
표제 화합물을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C19H17F4NO3S 계산치 416.1, 실측치 416.0.
실시예 23: 6,8-디플루오로-1-(2-니트로-4-트리플루오로메탄술포닐페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00045
표제 화합물을 실시예 24와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C16H11F5N2O4S 계산치 423.0, 실측치 423.1.
실시예 24: 6,8-디플루오로-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린.
Figure pct00046
4-브로모-3-니트로베노트리플루오라이드 (270 mg, 1 mmol), 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (324 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), rac-BINAP (187 mg, 0.3 mmol), 및 Cs2CO3 (652 mg, 2 mmol)를 PhMe (5 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 N2로 5분 동안 주위 온도에서 탈기하고, 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 셀라이트® 상에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (125 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.68 - 7.61 (m, 1 H), 7.26 - 7.22 (m, 1 H), 6.73 (dddt, J = 8.4, 2.6, 1.7, 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (dddd, J = 11.3, 8.4, 2.8, 0.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.88 (tt, J = 6.6, 0.8 Hz, 2 H), 2.00 (q, J = 6.2 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.3 (3 F), -117.3 (1 F), -116.7 (1 F). ESI MS [M+H]+ - C16H11F5N2O2, 계산치 359.1, 실측치 359.1.
실시예 25: 5-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일)-8-(트리플루오로메틸술포닐)이소퀴놀린
Figure pct00047
단계 a: 5-브로모-8-이소퀴놀릴아민 (2.23 g, 10 mmol, 1 당량)을 에탄올 (3 mL) 및 수성 HBF4 (48wt%, 2.62 mL, 20 mmol, 2 당량)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. t-BuONO (2.37 mL, 20 mmol, 2 eq.)을 적가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. Et2O (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 여과하고, 추가의 Et2O (2x10 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 30분 동안 건조시켜 디아조늄 염을 오렌지색 고체 (3.06 g, 9.52 mmol, 95%)로서 수득하였다. ESI MS [M]+ - C9H5BrN3 계산치 234.0, 실측치 234.0
단계 b: DMSO (10 mL) 중 NaSO2CF3 (4.68 g, 30 mmol, 3 당량) 및 Cu2O (143 mg, 1 mmol, 0.1 당량)의 격렬히 교반된 용액에 단계 a의 생성물의 용액을 적하 깔때기를 사용하여 DMSO (10 mL)에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 후, 수성부를 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (2x100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체 (716 mg, 2.94 mmol, 29%)로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C10H5BrF3NO2S 계산치 339.9, 실측치 339.9.
단계 c: 바이알에 단계 b로부터의 생성물 (24 mg, 0.07 mmol, 1 당량), 2-(6,8-디플루오로-3,4-디히드로나프트-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (21 mg, 0.07 mmol. 1 당량), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.007 mmol, 0.1 당량), Na2CO3의 수용액 (1M, 0.21 mL, 3 당량), 및 디옥산 (1 mL)을 채웠다. 바이알을 N2로 10분 동안 폭기한 다음, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 (7 mg, 0.016 mmol, 23%)을 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C20H12F5NO2S 계산치 426.1, 실측치 426.1.
단계 d: 단계 c로부터의 생성물 (7 mg, 0.016 mmol. 1 eq)를 i-PrOH (1 mL)에 용해시키고, PhSiH3 (4 μL, 0.032 mmol, 2 eq) 및 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (데칸 중 5.5 M, 8 μL, 0.032 mmol, 2 eq)를 질소 하에 첨가하였다. 이 용액을 질소로 10분 동안 폭기한 후, Mn(dmp)3 (10 mg, 0.016 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 30초 동안 폭기하였다. 이어서 반응물을 질소 하에 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 0.009 mmol, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.23 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (br m, J = 17.9 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C20H14F5NO2S 계산치 428.1, 실측치 428.1.
실시예 26-120: 화합물 합성
하기 실시예를 하기 표 A에 상술된 바와 같은 다른 실시예에 대해 기재된 일반적 합성 프로토콜에 따라 제조하였다. 각각의 실시예는 특징적인 물리적 데이터, 예컨대 제시된 질량 스펙트럼 피크를 제공하였다.
표 A: 실시예 26-120의 합성
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 121: (4S)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴.
Figure pct00061
단계 a: 플라스크에 2-클로로-4-플루오로아닐린 (18.2 g, 15 mL, 1.0 몰 당량) 및 과량의 아크릴산 (46 g, 5.0 몰 당량)을 채우고, 생성된 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 생성물을 반응 혼합물로부터 고체화시키고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 헹구어 아닐린 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다 (25.4 g, 93%).
단계 b: 이어서 단계 a로부터의 생성물 (25.4 g)을 0℃에서 이튼 시약(Eaton's reagent) (100 mL)에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 얼음에 조심스럽게 부은 후, 용액으로부터 생성물이 황색 고체 (17.4 g, 75%)로서 침전되었다.
단계 c: MeOH (250 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (15 g, 75.3 mmol, 1.0 몰 당량)을 함유하는 플라스크를 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (3.41 g, 90.4 mmol, 1.2 몰 당량)을 조금씩 천천히 첨가한 후, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 빙조에 넣고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 테트라히드로퀴놀린 중간체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d: 단계 c로부터의 조 중간체에 DCM (250 mL) 및 이미다졸 (7.70 g, ~1.5 몰 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TBSCl (17.0 g, ~1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 이미다졸 히드로클로라이드를 제거하고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 TBS 보호된 알콜을 무색 오일 (16.7 g, 2 단계에 걸쳐 70%)로서 수득하였다.
단계 e: 플라스크에 이전 단계로부터의 TBS 알콜 (6.0 g, 19 mmol, 1.0 몰 당량), K4Fe(CN)6.3H2O (5.61 g, 13.3 mmol, 0.7 mol. 량), Pd XPhos III세대 (0.803 g, 0.95 mmol, 5 mol%), XPhos (0.452 g, 0.95 mmol, 5 mol%), KOAc (0.242 g, 2.47 mmol, 0.13 몰 당량), H2O (40 mL) 및 1,4-디옥산 (40 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 N2로 퍼징하고, 100℃에서 가열하고, N2 하에 격렬히 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 고체를 제거하기 위한 셀라이트를 통한 여과는 층의 구별을 개선시킬 수 있다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 벤조니트릴 생성물을 황색 고체 (5.68 g, 98%)로서 수득하였다.
단계 f: 6-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (10 g, 34.8 mmol, 1.0 몰 당량)을 함유하는 플라스크에 DMF (70 mL)에 이어서 EDC.HCl (9.98 g, 52.2 mmol, 1.5 몰 당량), HOBt.H2O (7.0 g, 52.2 mmol, 1.5 몰 당량), 탄산암모늄 (16.7 g, 174 mmol, 5.0 몰 당량), 및 DIPEA (18 mL, 3.0 몰 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O로 세척하여 DMF를 제거하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 g: 이전 단계로부터의 조 아미드를 함유하는 플라스크에 DMF (100 mL) 및 시아누르산 트리클로라이드 (2.55 g, 13.9 mmol, ~0.6 몰 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O로 세척하여 DMF를 제거하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 니트릴 생성물을 백색 고체 (2.68 g, 2 단계에 걸쳐 26%)로서 수득하였다.
단계 h: 바이알에 이전 단계로부터의 벤조니트릴 (1.0 g, 3.73 mmol, 1.0 몰 당량), 4-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (1.10 g, 3.73 mmol, 1.0 몰 당량), Pd(OAc)2 (0.167 g, 0.746 mmol, 20 mol%), rac-BINAP (0.580 g, 0.925 mmol, 25 mol%), Cs2CO3(2.42 g, 7.46 mmol, 2.0 몰 당량) 및 톨루엔 (15 mL)을 채웠다. N2를 반응 혼합물을 통해 3분 동안 버블링하고, 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC 및 NMR 분석에 의해 모니터링하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 10 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 커플링된 생성물을 황색 고체 (1.00 g, 54%)로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C24H24F5N3OSi, 계산치 494.2, 실측치 494.2.
단계 i: 이전 단계로부터의 생성물 (1.0 g, 2.02 mmol, 1.0 몰 당량) 및 THF (10 mL)을 함유하는 플라스크를 0℃로 냉각시키고, TBAF(THF 중 1 M, 3.0 mL, 1.5 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 20% → 50% → 80% EtOAc)에 의해 정제하여 알콜 생성물을 백색 고체 (0.694 g, 91%)로서 수득하였다.
단계 j: DCM (1 mL) 중 이전 단계로부터의 알콜 생성물 (35 mg, 0.093 mmol, 1.0 몰 당량)을 함유하는 바이알을 -78℃로 냉각시켰다. DAST (20 μL, 0.149 mmol, 1.6 몰 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 DCM으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴을 백색 고체 (13 mg, 37%)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용 SFC 키랄 정제 (ES 인더스트리즈 (뉴저지주 웨스트 베를린)로부터의 2.0 x 25.0 cm 크로메가키랄(ChromegaChiral) CC4, CO2공용매 이소프로판올/헥산 (1 : 9), 15% 공용매, 100 mL/분)에 의해 분리하여 표제 화합물 (4S)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴을 백색 고체 (98.8% ee, tR = 1.5분)로서 수득할 수 있었다. 절대 입체화학을 단결정 X선 분석에 의해 확인하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체의 2 : 1 혼합물로서 나타남) δ 8.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 - 7.79 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.82 (dt, J = 49.7, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 49.8, 2.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.67 (m, 6H), 2.38 - 2.02 (m, 6H). ESI MS [ (M-HF)+ H]+ - C18H8F5N3, 계산치 362.0, 실측치 362.0.
실시예 122: 1-(3-클로로-2-시아노-4-메틸술포닐페닐)-4,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00062
단계 a: DMF (20 mL) 중 3-아미노-2-클로로-벤조니트릴 (1 g, 6.58 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, DMF (10 mL) 중 NBS (1.17 g, 6.58 mmol, 1.0 당량)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 냉각 배치를 제거하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (0.92 g, 60%)을 수득하였다.
단계 b: 단계 a로부터의 생성물 (0.5 g, 2.16 mmol)을 MeCN (8.5 mL) 중에 용해시켰다. tBuONO (0.39 mL, 3.25 mmol, 1.5 당량) 및 MeS-SMe (0.23 mL, 2.50 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 (0.36 g, 64%)로서 수득하였다.
단계 c: 무수, 탈기된 톨루엔 (8 mL) 중 단계 b로부터의 브로마이드 (180 mg, 0.68 mmol, 1.5 당량), 4-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (148 mg, 0.45 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.045 mmol, 10% mol.), Xantphos (52 mg, 0.09 mmol, 20% mol.) 및 Cs2CO3 (440 mg, 1.35 mmol, 3 당량)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 전체 반응 혼합물을 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (88 mg, 40%)을 수득하였다.
단계 d: 단계 c로부터의 생성물 (88 mg, 0.18 mmol)을 DCM (4 mL)에 용해시켰다. mCPBA (254 mg, 1.1 mmol, 6.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 10% Na2S2O3 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (정량적 수율)을 수득하였다.
단계 e: 단계 d로부터의 생성물 (0.18 mmol)을 THF (40 mL) 중에 용해시키고, TBAF (THF 중 1.0M, 0.54 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, hex → 헥산 중 80% EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 80%).
단계 f: DCM (2 mL) 중 단계 e로부터의 생성물 (25 mg, 0.05 mmol)을 -10℃로 냉각시키고, DAST (16 mg, 0.1 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 냉각 배치를 제거하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, hex → 헥산 중 60% EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 0.6 H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6 H), 5.89 - 5.59 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 2.30 - 1.97 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C18H12ClF2N3O2S, 계산치 408.0, 실측치 408.0.
실시예 123: 1-[3-클로로-2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴.
Figure pct00063
이 화합물을 6-브로모-2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 실시예 121과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체의 2 : 1 혼합물로서 나타남) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 4H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.82 (dt, J = 49.7, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 49.8 Hz, 2.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 2.32 - 2.00 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ - C18H9ClF5N3, 계산치 398.0, 실측치 397.9.
실시예 124: 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-4,8-디카르보니트릴
Figure pct00064
단계 a: DCM (1.5 mL) 중 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴 (110 mg, 0.290 mmol, 1.0 mol 당량)을 함유하는 바이알을 0℃로 냉각시키고, DMP (150 mg, 0.348 mmol, 1.2 mol 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 Na2S2O3 용액 (1:1)으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 포화 수성 NaHCO3/Na2S2O3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 케톤 생성물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도였다 (110 mg, ~정량적). ESI MS [M+H]+ - C18H8F5N3O, 계산치 378.1, 실측치 378.1.
단계 b: KOtBu의 용액 (THF 중 1M, 520 μL, 2 당량)을 실온에서 디클로로메탄 (1.3 ml) 중 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-옥소-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.265 mmol) 및 tosMIC (83 mg, 0.42 mmol, 1.6 당량)의 용액에 첨가하였다. 에탄올 (18 mg, 0.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 2N 수성 HCl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-4,8-디카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11-7.95 (m, 1H), 7.88-7.68 (m, 중첩, 2H), 7.24 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.09-3.69 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C19H9F5N4, 계산치 389.0, 실측치 389.0.
실시예 125: 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00065
단계 a: 톨루엔 중 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)®의 50 wt% 용액 1 ml 중 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-옥소-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.265 mmol)의 용액을 70℃로 밤새 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조 농축 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C18H8F7N3, 계산치 400.1, 실측치 400.0.
실시예 126: 1-[6-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴.
Figure pct00066
단계 a: THF (100 mL) 중 2,5-디브로모-3-플루오로피리딘 (6.00 g, 23.6 mmol, 1.0 mol 당량)을 함유하는 플라스크를 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. LDA의 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0 M, 17.7 mL, 1.5 mol 당량)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. MeI (2.9 mL, 2.0 mol 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 15% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸화 생성물을 황색 오일 (3.64 g, 57%)로서 수득하였다.
단계 b: 건조 톨루엔 (30 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (3.00 g, 11.2 mmol, 1.0 mol 당량)을 함유하는 플라스크를 N2 하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 nBuLi (2.5 M, 5.4 mL, 1.2 mol 당량)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 유기리튬을 무수 DMA (3.2 mL, 33.6 mmol, 2.0 mol 당량)로 트랩핑하고, 반응물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 가온 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 30% EtOAc)에 의해 정제하여 케톤 생성물 (906 mg, 35%)을 수득하였다.
단계 c: 이전 단계로부터의 케톤 생성물 (400 mg, 1.72 mmol, 1.0 mol 당량)에 데옥소-플루오르 (톨루엔 중 2.7 M, 3.0 mL, 4.0 mol 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 20% EtOAc)에 의해 정제하여 디플루오린화 생성물을 황색 오일 (342 mg, 78%)로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C8H7BrF3N, 계산치 253.9, 실측치 253.8.
표제 화합물 1-[6-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴을 실시예 125와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로-4-메틸피리딘으로부터 4개의 추가의 단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.38 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.05 (td, J = 18.8, 0.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ - C18H13F6N3, 계산치 386.1, 실측치 386.0.
실시예 127: 1-[4-클로로-5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴.
Figure pct00067
단계 a: THF (10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g, 4.09 mmol, 1.0 mol 당량)을 함유하는 플라스크를 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. LDA의 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0 M, 17.7 mL, 1.5 mol 당량)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 헥사클로로에탄 (1.93 g, 8.18 mmol, 2.0 mol 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 15% EtOAc)에 의해 정제하여 염소화 생성물을 황색 오일 (824 mg, 72%)로서 수득하였다.
표제 화합물 1-[4-클로로-5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴을 실시예 125와 유사한 방식으로 5-브로모-4-클로로-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 4개의 추가의 단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (ddt, J = 7.7, 3.0, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (ddt, J = 7.2, 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C16H7F7N3, 계산치 410.0, 실측치 409.9.
실시예 128: 4,4,6-트리플루오로-1-[5-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00068
단계 a: THF (10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g, 4.10 mmol, 1.0 mol 당량)을 함유하는 플라스크를 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. LDA의 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0 M, 3.0 mL, 1.5 mol 당량)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. MeI (0.55 mL, 2.0 mol 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 15% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸화 생성물을 황색 오일 (970 mg, 92%)로서 수득하였다.
단계 b: 바이알에 이전 단계로부터의 피리딘 브로마이드 (350 mg, 1.36 mmol, 1.3 mol 당량), 4-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (320 mg, 1.04 mmol, 1.0 mol 당량), Pd(OAc)2 (46 mg, 0.20 mmol, 20 mol%), Xantphos (150 mg, 0.26 mmol, 25 mol%), Cs2CO3 (468 mg, 2.08 mmol, 2.0 mol 당량) 및 톨루엔 (3.5 mL)을 충전하였다. N2를 반응 혼합물을 통해 3분 동안 버블링하고, 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC 및 NMR 분석에 의해 모니터링하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 커플링된 생성물을 황색 고체 (240 mg, 47%)로서 수득하였다.
단계 c: 바이알에 단계 b로부터의 생성물 (90 mg, 0.186 mmol, 1.0 mol 당량) 및 NMP (1.0 mL)를 채웠다. KCN (18 mg, 0.28 mmol, 1.5 mol 당량)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 교반하였다. 추가 부분의 KCN (18 mg, 0.28 mmol, 1.5 mol 당량)을 40분 후에 첨가하고, 반응을 110℃에서 15시간 동안 계속하였다. 이 시간 동안 TBS 기가 또한 절단되었다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 , 헥산에서 60% EtOAc)에 의해 정제하여 벤조니트릴 알콜 (18 mg, 0.048 mmol, 26%)을 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C18H12F4N4O, 계산치 377.1, 실측치 377.0.
표제 화합물 1-[5-시아노-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4,4,6-트리플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴을 실시예 124 및 125와 유사한 방식으로 2개의 추가의 단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C18H10F6N4, 계산치 397.1, 실측치 397.0.
실시예 129: 4,4,6-트리플루오로-1-[5-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴.
Figure pct00069
표제 화합물 4,4,6-트리플루오로-1-[5-플루오로-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴을 실시예 125와 유사한 방식으로 3개의 추가의 단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (d, J = 2.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ - C17H10F7N3, 계산치 390.0, 실측치 390.0.
실시예 130: (3S,4R)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴.
Figure pct00070
단계 a: MeOH (18 mL) 중 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-옥소-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (1.20 g, 3.71 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-플루오로벤젠술폰이미드 (1.29 g, 4.08 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (18 mL) 중에 용해시키고, 습윤 앰버리스트 15 (0.5 g, 150 wt%)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 중합체 비드를 여과에 의해 제거하고, 농축된 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 25% 구배 EtOAc)에 의해 정제하여 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디플루오로-4-옥소-2,3-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴을 황색 고체 (1.28 g, 2 단계에 걸쳐 87%)로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C18H8F6N3O1, 계산치 396.0, 실측치 395.9.
단계 b: 단계 a로부터의 생성물 (250 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (1.60 ml) 중에 용해시키고, 질소 기체로 폭기한 후, 포름산 (70 μL, 1.90 mmol, 3.0 당량) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.26 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (6 mg, 0.01 mmol, 1.5 mol%)을 첨가하고, 반응물을 5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전 전환 시, 반응물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 35% 구배 EtOAc)에 의해 정제하여 (3S,4R)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디플루오로-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴 (160 mg, 64%)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. ESI MS [M+H2O]+ - C18H11F6N3O2, 계산치 415.0, 실측치 415.0.
단계 c: 단계 b의 생성물 (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.17 mL, 1.26 mmol, 5.0 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 0℃로 2시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 18% 구배 EtOAc)에 의해 정제하여 (3S,4S)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (64 mg, 64%) 및 (3S,4R)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (17 mg, 17%)을 갖는 부분입체이성질체 (4:1)의 혼합물을 백색 고체 (81% 합한 수율)로서 수득하였다. 특징화는 (3S,4R)-1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴에 대해 보고하였다. 이 물질의 거울상이성질체 과잉률은 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 15% iPrOH/헥산, 등용매, 20분)에 의해 97%였고, RT부차 = 7.18분 및 RT주요 = 7.70분이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 47.5, 3.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 51.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.05 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ: -59.6 (3F), -108.7 (q, J = 11.8, 11.2 Hz, 1F), -116.4 (t, J = 8.6 Hz, 1F), -198.7 (m, 1F), -201.9 (m, 1F). ESI MS [M+H2O]+ - C18H10F7N3O1, 계산치 417.0, 실측치 416.9.
실시예 131: 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00071
단계 a: 메탄올 (2.1 ml, 0.1M) 중 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 진한 황산 (120 μL)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 가열하였다. 완결된 후, 반응 용액을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기부를 셀라이트 상에 농축시킨 후, 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 헥산 중 0%에서 100% 디클로로메탄의 구배를 사용하여 정제하여 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.90 (br m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.18 (br m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C19H12F5N3O. 계산치 394.1, 실측치 394.0.
실시예 132: 1-[2-시아노-4-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-6-플루오로-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00072
단계 a: MeOH (4 mL) 중 1-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)-6-플루오로-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴 (400 mg, 1.0 mmol)의 용액 및 진한 H2SO4 (0.02 mL)를 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 생성물 (280 mg, 68%)을 수득하였다.
단계 b: 1,4-디옥산 (7 mL) 중 단계 a로부터의 생성물 (280 mg, 0.69 mmol), 트리부틸 (1-에톡시비닐)주석 (0.5 g, 1.39 mmol, 2.0 당량) 및 PdCl2(dppf) (51 mg, 0.069 mmol, 10% mol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (10 mL)로 희석하였다. 이것을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (0.26 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 c: CHCl3 (1 mL) 중 단계 b로부터의 생성물 (130 mg, 0.35 mmol) 및 데옥소-플루오르 (톨루엔 중 50 중량%) (1.25 g, 2.83 mmol, 8.0 당량)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (28 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.20 - 1.79 (m, 5H). ESI MS [M+H]+ - C20H15F4N3O, 계산치 390.1, 실측치 390.1.
실시예 133: 1-[2-시아노-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-4,8-디카르보니트릴
Figure pct00073
단계 a: 1,4-디옥산 (6 mL) 및 2.0 M Na2CO3 (2 mL) 중 1-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)-6-플루오로-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-8-카르보니트릴 (500 mg, 1.28 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (0.237 g, 1.41 mmol, 1.1 당량) 및 PdCl2(dppf) (94 mg, 0.128 mmol, 10% mol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (0.50 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 b: 단계 a로부터의 생성물 (0.5 g, 1.28 mmol)을 THF/H2O (2:1; 6/3 mL)에 용해시켰다. 2,6-루티딘 (274 mg, 2.56 mmol, 2 당량) 및 NaIO4 (1.64 g, 7.68 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 이어서 K2OsO42H2O (24 mg, 0.06 mmol, 5% mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 10% Na2S2O3 용액 (50 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (390 mg, 87%)을 수득하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 생성물 (0.39 g, 1.11 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (705 mg, 1.65 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 10% Na2S2O3 용액 (50 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (240 mg, 62%)을 수득하였다.
단계 d: CHCl3 (1 mL) 중 단계 c로부터의 생성물 (120 mg, 0.34 mmol) 및 데옥소-플루오르 (톨루엔 중 50 중량%) (2.42 g, 5.48 mmol, 16 당량)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, hex → 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (25 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.01 (t, J = 19.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ - C19H11F6N3, 계산치 396.0, 실측치 396.1.
실시예 134: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00074
단계 a: 건조 메탄올 500 mL 중 4-브로모-7-메틸술포닐-2,3-디히드로인덴-1-온 (25.0 g, 86.5 mmol)의 용액을 교반용 막대 및 건조 튜브를 갖는 환류 응축기가 구비된 1 L 1구 둥근 바닥 플라스크에 로딩하였다. 셀렉트플루오르 (38.2 g, 104 mmol) 및 진한 황산 (0.5 mL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내면, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 수성 황산 (0.3 M, 130 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 상응하는 디메틸아세탈을 목적 α-플루오로케톤으로 변환시켰다. 생성된 투명한 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 메탄올을 감압 하에 증류시켰다. 잔류 혼합물을 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 디클로로메탄 (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 백색 고체로서 α-플루오로케톤 (25.9 g, 84.3 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 b: 단계 a로부터의 생성물 (25.9 g, 84.3 mmol)을 교반 막대가 장착된 1 L 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크에 디클로로메탄 (700 mL), 포름산 (20.0 mL, 0.50 mol) 및 트리에틸아민 (47.0 mL, 0.34 mol)을 채웠다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, RuCl(p-시멘)[(R,R)-TsDPEN](2.2 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색빛 용액을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 전환을 나타내면, 반응물을 감압 하에 그의 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 잔류 용액을 수성 1M NaOH (400 mL) 및 염수 (500 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 조 생성물을 후속 단계에 충분한 순도로 수득하였다.
이 물질의 거울상이성질체 순도 (96% ee)를 HPLC-UV 크로마토그래피 [키랄팩®AD-H (4.6x250 mm; 90% i-PrOH-헥산; 유량 = 1 mL/분; 1 mg/mL 용액의 10 μL 주입; 254 nm에서 검출; t1 = 4.89분 (부차), t2 = 5.26분 (주요)]를 사용하여 결정하였다.
단계 c: 이전 단계로부터의 조 물질을 디클로로메탄 (700 mL) 중에 용해시키고, 온도계, 첨가 깔때기, 교반용 막대 및 건조 튜브를 갖는 환류 응축기가 구비된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민 (105.0 mL, 0.81 mmol)을 혼합물에 한번에 첨가하고, 첨가 깔때기에 TBSOTf (96.4 g, 0.37 mmol)를 채웠다. 이어서 TBSOTf를 적가하여 연속 환류를 유지하는데 필요한 속도로 발열 반응을 유발하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 환류하였으며, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 분리 깔때기로 옮기고, 포화 수성 NH4Cl (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 TBS 에테르를 백색 고체 (26.5 g, 62.6 mmol, 2 단계에 걸쳐 74% 수율)로서 수득하였다.
단계 d: 이전 단계로부터의 TBS 에테르 생성물 (29.5 g, 70.0 mmol)을 질소 유입구 어댑터가 있는 환류 응축기 및 자기 교반 막대가 장착된 500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에서 디옥산 (230 ml) 중 B2Pin2 (23.0 g, 91.0 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (5.1 g, 7.0 mmol, 0.1 당량) 및 아세트산칼륨 (13.8 g, 0.14 mmol, 2.0 당량)과 합하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 분취물의 1H NMR 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)와 물 (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 보론산 피나콜 에스테르를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 e: 디옥산 (230 mL) 중 단계 d로부터의 조 생성물 (70 mmol) 및 8-시아노-6-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (22.5 g, 70.0 mmol)의 용액을 자기 교반 막대 및 질소 유입구가 구비된 환류 응축기가 구비된 500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서 Pd(dppf)Cl2 (5.1 g, 7.0 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M 용액, 70.0 ml, 40.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시, 디옥산을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 알켄 (28.5 g, 55.3 mmol, 79% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 f: 단계 e의 알켄 (28.0 g, 54.0 mmol)을 건조 메탄올 (540 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 탄소 상 팔라듐 (5.0 g, 10 중량% Pd)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 수소의 분위기 하에 두고, 파르 진탕기에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 수소를 배기시키고, 혼합물을 질소로 폭기하여 잔류 수소 기체를 제거하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 에피머의 조 혼합물 (1:1 dr)을 수득하였다. 보다 극성인 (S)-에피머를 단리하기 위해, 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 적용하여 목적 테트랄린 유도체 (9.6 g, 18.5 mmol, 34% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 g: THF (93 mL) 중 단계 f로부터의 TBS 에테르의 용액에 TBAF (37.2 mL, 37.2 mmol, THF 중 1 M 용액)를 주위 온도에서 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 20분 동안 교반한 후, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수 (150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 조 생성물을 정제 없이 아실화 반응에 적용하였다.
이전 변환에서 수득된 건조 물질을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시킨 다음, DMAP (0.7 g, 5.8 mmol) 및 Et3N (8.0 mL, 77.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (7.3 mL, 77.0 mmol)을 1분 기간에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석이 완전한 변환을 나타내면, 용액을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 순차적으로 물 (200 mL), 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 아세테이트 에스테르 (8.3 g, 18.5 mmol, 100% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 h: 단계 g로부터 아세테이트 에스테르 (8.3 g, 18.6 mmol), MnO2 (6.5 g, 75 mmol) 및 디클로로메탄 (93 mL)을 자기 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 플라스크 1구 둥근-바닥 플라스크에 로딩하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tBuO2H (34 mL, 186 mmol, 데칸 중 5.5 M 용액)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 이것을 주위 온도로 가온되도록 하고, 기체 형성이 중지될 때까지 교반하였다. 생성된 흑색 현탁액을 24시간 동안 환류한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 추가량의 MnO2 (6.5 g, 75 mmol) 및 tBuO2H (34 mL, 186 mmol, 데칸 중 5.5 M 용액)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 추가로 48시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 셀라이트의 플러그에 통과시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 상응하는 α-테트랄론 (6.2 g, 13.5 mmol, 72% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 i: 디클로로메탄 (33 mL) 중 단계 h로부터의 α-테트랄론 (1.5 g, 3.3 mmol)의 용액을 자기 교반 막대 및 건조 튜브가 구비된 100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물에 포름산 (0.37 mL, 9.8 mmol), Et3N (0.91 mL, 6.5 mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN) (62 mg, 0.1 mmol)을 주위 온도에서 충전하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 디클로로메탄 (70 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 상응하는 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨 (1.43 g, 3.1 mmol, 95% 수율, 단일 에피머)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 j: 디클로로메탄 (52 mL) 중 데옥소-플루오르 (3.4 ml, 9.1 mmol, 톨루엔 중 2.7 M)의 용액을 자기 교반 막대 및 질소 유입구가 구비된 100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, -78℃로 냉각시킨 다음, TMS-모르폴린 (1.65 mL, 9.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 -78℃로 냉각시키고, 단계 i로부터의 고체 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨 (1.2 g, 2.6 mmol)을 한번에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타내면, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 1,2-디메톡시에탄 (60 mL) 중에 용해시키고, AgClO4xH2O (0.20 g)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축 건조시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하고, 이어서 MTBE 30 mL로 연화처리하고, 여과하여 목적 α-플루오로테트랄린 (1.1 g, 2.4 mmol, 92% 수율, 단일 에피머)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 k: 단계 j로부터의 α-플루오로테트랄린 (1.1 g, 2.4 mmol)을 MeOH (90 mL) 중 7M NH3 용액 중에 현탁시키고, 혼합물을 주위 온도에서 36시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하고, 이어서 헥산 30 mL로 연화처리하고, 여과하여 목적 생성물 (0.85 g, 2.0 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.33 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 20.8, 16.8, 3.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.92 (m), -157.06 (m), -199.18 (m). ESI MS [M+Na]+ - C21H18F3NO3SNa, 계산치 444.1, 실측치 444.0).
실시예 135: (8R)-3,5,5-트리플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-7,8-디히드로-6H-나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00075
단계 a: 벤젠 (25 mL) 중 실시예 134로부터의 프로토콜에 의해 제조된 [(1S,2R)-4-[(1R)-8-시아노-6-플루오로-4-옥소-2,3-디히드로-1H-나프탈렌-1-일]-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (145 mg, 0.31 mmol), 1,2-에탄디티올 (0.38 mL, 4.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (12.0 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 및 질소 유입 어댑터가 있는 환류 응축기가 장착된 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물을 16시간 동안 환류하고, 주위 온도로 냉각시키고, 1 M NaOH (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.17 g, 0.31 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 b: 디클로로메탄 (1 mL) 중 N-아이오도숙신이미드 (71.0 mg, 0.32 mmol)의 -78℃로 냉각된 현탁액에 HFㆍPy (0.19 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 암색 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (1 mL) 중 단계 a로부터의 1,3-디티올란 (85 mg, 0.16 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분에 이어서 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. TLC 분석이 1,3-디티올란의 완전한 전환을 나타내면, 반응물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3 (1:1, v/v)의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 목적 생성물 (33.0 mg, 0.07 mmol, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 1,1-디플루오로테트랄린 (33.0 mg, 0.07 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시키고, 물 (0.2 mL) 중 LiOHㆍH2O (8.5 mg, 0.2 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 완전한 전환이 달성되면, 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1M 수성 HCl (15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 추가로 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물 (27.0 mg, 0.06 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.68 (dt, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 1H), 4.64 (br. s, 1H), 3.68 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.03 (m, 1H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.85 (d, J = 5260.8 Hz), -109.12 (m), -199.20 (dtd, J = 52.8, 22.4, 13.5 Hz). ESI MS [M+Na]+ - C21H17F4NNaO3S, 계산치 462.1, 실측치 462.0).
실시예 136: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(트리플루오로메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00076
단계 a: 1,2-디클로로에탄 (190 ml, 0.35M) 중 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (10.0 g, 66.6 mmol) 및 삼염화알루미늄 (22.2 g, 166.5 mmol, 2.5 당량)의 현탁액에 브로민 (3.58 ml, 70 mmol, 1.05 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 60℃로 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 반응물을 MTBE로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2:헥산의 1:1 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 수득하였다.
단계 b: DMF (372 ml, 0.2M) 중 4-브로모-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (17.0 g, 74.3 mmol) 및 Cs2CO3 (26.6 g, 81.7 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 벤질 메르캅탄 (9.24 g, 8.71 ml, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 목적 생성물을 물 1.5 L의 첨가를 통해 용액으로부터 침전시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성된 조 생성물 (23.1 g, 93% 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 조 티오에테르 (23.1 g, 69.2 mmol)를 톨루엔 (692 ml, 0.1M) 중에 현탁시켰다. 삼염화알루미늄 (10.2 g, 1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 추가 분량의 삼염화알루미늄 (3.6 g, 27 mmol, 0.4 당량)을 3시간 후에 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 티오페놀을 황색 고체 (13.4 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
단계 d: DMF (55 ml, 0.5M) 중 단계 c로부터의 티오페놀 생성물 (6.7 g, 27.6 mmol) 및 메틸 비올로겐 디클로라이드 수화물 (710 mg, 0.1 당량)의 용액을 질소 하에 3회의 동결-펌프-해동 사이클을 통해 조심스럽게 탈기시켰다. 생성된 용액을 염수 빙조에서 -10 내지 -5℃로 냉각시키고, 과량의 CF3I를 반응 혼합물을 통해 폭기하였다. 이어서 반응물을 CF3I의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 조심스럽게 켄칭하고 (잔류 CF3I의 배출이 발생함, 주의 사용), 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 티오에테르 (5.21 g, 61% 수율)를 수득하였다.
단계 e: MeCN (129 ml, 출발 물질에 대해 0.26 M), CCl4 (129 ml, 출발 물질에 대해 0.26 M), 및 H2O (258 ml, 출발 물질에 대해 0.13M) 중 단계 d로부터의 생성물 (10.45 g, 33.6 mmol)의 용액에 삼염화루테늄 (697 mg, 3.36 mmol, 0.1 당량)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (29.6 g, 138.4 mmol, 4.12 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 완결 시 CH2Cl2 (x2)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 Na2S2O3로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 술폰을 백색 고체 (10.53 g, 91% 수율)로서 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C10H6BrF3O3S; 계산치 342.9, 실측치 342.9.
단계 f: 메탄올 (102 ml, 0.1M) 중 단계 e로부터의 생성물 술폰 (3.5 g, 10.2 mmol) 및 셀렉트플루오르 (4.32 g, 12.2 mmol, 1.2 당량)의 용액을 50℃로 가열하였다. 황산 (27 μl, 5 mol%)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 버렸다. 유기 용액을 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 디메틸 아세탈을 백색 고체 (3.57 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 g: 디옥산 (31 ml, 0.2 M) 중 단계 f로부터의 생성물 아세탈 (3.18 g, 7.8 mmol) 및 습윤 앰버리스트 15 (4.77 g, 150 wt%)의 용액을 90℃로 밤새 가열하였다. 완결된 후, 중합체 비드를 여과에 의해 제거하고, 농축된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 CH2Cl2의 1:3 용액 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 플루오린화 케톤 (2.33 g, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 h: 디클로로메탄 (28 ml, 0.25M) 중 단계 g의 인다논 생성물 (2.5 g, 6.93 mmol)의 용액을 질소 기체로 폭기한 후, 질소 하에 0℃에서 포름산 (783 μL, 956 mg, 20.8 mmol, 3 당량) 및 트리에틸아민 (1.94 ml, 1.41 g, 13.9 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] (44.5 mg, 0.07 mmol, 0.01 당량)을 첨가하고, 반응물을 0 내지 5℃에서 최소 12시간 동안 교반하였다. 완전 전환 시, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2으로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2:헥산의 1:1 용액 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 인단올 (2.0 g, 80% 수율)을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 이 물질의 거울상이성질체 과잉률은 수소화붕소나트륨을 사용한 2-플루오로인다논의 환원을 통해 수득된 라세미 샘플과 비교하여 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 20% iPrOH/헥산, 등용매, 20분)에 의해 98%인 것으로 밝혀졌다.
단계 i: CH2Cl2 (11 ml, 0.25M) 중 단계 h로부터의 키랄 인단올 (1.01 g, 2.75 mmol)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘 (800 μL, 6.9 mmol, 2.5 당량) 및 TBSOTf (791 μL, 3.44 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트 상에서 직접 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 TBS 에테르 (1.35 g, 100% 수율)를 수득하였다.
단계 j: 단계 i의 TBS 에테르 생성물 (674 mg, 1.41 mmol)을 디옥산 (14 ml, 0.1M) 중 B2Pin2 (457 mg, 1.8 mmol, 1.3 당량) Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.14 mmol, 0.1 당량) 및 아세트산칼륨 (213 mg, 3 mmol, 2.2 당량)과 합하고, 생성된 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 보론산 피나콜 에스테르 (638 mg, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
하기 단계에 대한 프로토콜은 실시예 134와 동일하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 2H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.43, -110.37 (d, J = 1.6 Hz), -157.81 (d, J = 45.0 Hz), -197.41 - -202.71 (m). ESI MS [M+Na]+ - C21H15F6NNaO3S, 계산치 498.1, 실측치 498.0.
실시예 137: (5S,8R)-8-[3-클로로-2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00077
단계 a: 테트라히드로푸란 (600 mL) 중 4-브로모-2-클로로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (15.0 g, 57.8 mmol)의 용액을 고무 격막을 갖는 질소 유입구 어댑터가 구비된 1 L 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, LDA 용액 (43 ml, 87.0 mmol, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M 용액)을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 건조 CO2 기체를 혼합물을 통해 -78℃에서 30분 동안 버블링하였다. 냉각 조를 얼음/물 혼합물로 대체하고, CO2 버블링을 추가로 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 수성 3 M HCl 용액 (700 mL)에 조심스럽게 붓고, 생성물을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 수성 3 M NaOH (400 mL)와 MTBE (250 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 분리된 수용액을 수성 3 M HCl을 사용하여 pH ~ 3으로 산성화시키고, 생성물을 디클로로메탄 (3x200 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 상응하는 벤조산 (17.5 g, 57.6 mmol, 99% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 b: 건조 벤젠 (290 mL) 중 단계 a로부터의 벤조산 (17.5 g, 57.6 mmol), 티오닐 클로라이드 (12.6 mL, 173.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL)의 혼합물을 건조 튜브를 갖는 환류 응축기가 구비된 500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물을 6시간 동안 환류한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드 및 벤젠을 감압 하에 증류시켰다. 오일 잔류물을 THF (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각된 수성 30% 수산화암모늄 (150 mL)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 20분 동안 격렬히 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3x200 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 유성 잔류물을 헥산 (200 mL)으로 연화처리하고, 형성된 회색 침전물을 여과에 의해 수집하여 상응하는 벤즈아미드 (15.0 g, 49.7 mmol, 86% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 c: N,N-디메틸포름아미드 (170 mL) 중 단계 b로부터의 벤즈아미드 (30.1 g, 99.5 mmol) 및 시아누르산 클로라이드 (25.6 g, 139.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 500 mL에 부었다. 생성물을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2x300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 분획화하여 목적 벤조니트릴 (15.1 g, 53.0 mmol, 53% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 d: 단계 c로부터의 벤조니트릴 (0.5 g, 1.8 mmol)을 자기 교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에서 디옥산 (9 ml, 0.2 M) 중 B2Pin2 (0.58 g, 2.3 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.13 g, 0.18 mmol, 0.1 당량) 및 아세트산칼륨 (0.35 g, 3.5 mmol, 2.0 당량)과 합하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 90℃로 1시간 동안 가열하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 보론산 피나콜 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
8-시아노-6-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.57 g, 1.8 mmol)를 디옥산 (9 mL, 0.2 M)과 함께 조 보론산 피나콜 에스테르에 첨가하고, 혼합물을 40 ml 바이알에 로딩하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2 (0.13 g, 0.18 mmol) 및 수성 2 M 탄산나트륨 용액 (1.8 ml, 3.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 디옥산을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 알켄 (0.27 g, 0.7 mmol, 41% 수율)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
단계 e: 단계 d의 알켄 (0.27 g, 0.7 mmol)을 무수 메탄올 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)에 용해시킨 후, 탄소상 팔라듐 (80.0 mg, 10 중량% Pd)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 수소의 분위기 하에 두고, 파르 진탕기에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수소를 배기시키고, 혼합물을 질소로 폭기하여 잔류 수소 기체를 제거하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 생성물 및 상응하는 탈염소화 화합물의 조 혼합물을 수득하였다. 목적 생성물을 단리하기 위해, 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 적용하여 테트랄린 유도체 (0.1 g, 0.26 mmol, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 f: 단계 e로부터의 테트랄린 유도체 (0.3 g, 0.8 mmol), MnO2 (0.28 g, 3.2 mmol) 및 디클로로메탄 (4 mL, 0.2 M)을 자기 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 로딩하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tBuO2H (1.5 mL, 8 mmol, 데칸 중 5.5 M 용액)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 이것을 주위 온도로 가온되도록 하고, 기체 형성이 중지될 때까지 교반하였다. 바이알을 밀봉하고, 생성된 흑색 현탁액을 40℃에서 24시간 동안 유지한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 추가량의 MnO2 (0.28 g, 3.2 mmol) 및 tBuO2H (1.5 mL, 8 mmol, 데칸 중 5.5 M 용액)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 추가로 48시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 플러그에 통과시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 상응하는 α-테트랄론 (0.14 g, 0.36 mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 g: MeOH (2 mL) 및 THF (3 mL) 혼합물 중 단계 f로부터의 α-테트랄론 (70.0 mg, 0.18 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 NaBH4 (14.0 mg, 0.36 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 수성 1M HCl (10 mL)에 부었다. 조 생성물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 라세미 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 분리하기 위해, 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 주요 시스 부분입체이성질체 (52.0 mg, 0.13 mmol, 74% 수율, 덜 극성 생성물)를 부차 트랜스 부분입체이성질체 (8.0 mg, 0.02 mmol, 11% 수율, 더 극성 생성물)와 함께 수득하였다. 두 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 f: 톨루엔 (2.6 mL) 중 데옥소-플루오르 (0.17 ml, 0.45 mmol, 톨루엔 중 2.7 M)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 다음, TMS-모르폴린 (81 μL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 단계 e로부터의 고체 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨 (51.0 mg, 0.13 mmol)을 한번에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타내면, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (44.0 mg, 0.11 mmol, 86% 수율, 단일 에피머)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 49.9, 4.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.75 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.06, -109.85, -159.45. ESI MS [M+Na]+ - C19H10ClF5N2Na, 계산치 419.0, 실측치 419.2).
실시예 138: (5R,8R)-8-[3-클로로-2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00078
단계 a: 톨루엔 (0.25 mL) 중 데옥소-플루오르 (26.0 μL, 0.07 mmol, 톨루엔 중 2.7 M)의 용액을 질소하에 0℃로 냉각시킨 다음, TMS-모르폴린 (13.0 μL, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, 건조 톨루엔 (0.5 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨 (8.0 mg, 0.02 mmol, 실시예 134와 유사하게 제조함)의 현탁액을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타내면, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg, 0.018 mmol, 87% 수율, 단일 에피머)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J = 49.8, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.03, -109.89, -169.86 (d, J = 50.8 Hz). ESI MS [M+Na]+ - C19H10ClF5N2Na, 계산치 419.0, 실측치 419.0).
실시예 139: (5S,8S)-8-[6-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00079
단계 a: LDA (30 mL, 59.3 ml, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M 용액) 및 건조 THF (240 mL)의 혼합물을 질소의 분위기 하에 자기 교반 막대 및 고무 격막을 갖는 질소 유입구 어댑터가 구비된 500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, 건조 THF (40 mL) 중 2,5-디브로모-3-플루오로피리딘 (12.1 g, 47.4 mmol) 용액을 시린지를 통해 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeI (5 mL, 81 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 냉각 조를 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 포화 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2,5-디브로모-3-플루오로-4-메틸-피리딘 (12.0 g, 44.6 mmol, 94% 수율)을 무색 결정화 오일로서 수득하였다.
단계 b: 톨루엔 (110 mL) 중 2,5-디브로모-3-플루오로-4-메틸-피리딘 (6.0 g, 22.3 mmol)의 용액을 자기 교반 막대 및 고무 격막을 갖는 질소 유입구 어댑터가 구비된 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (9.8 mL, 24.5 mmol)를 시린지를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 불균질 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드 (3.2 mL)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl (50 mL)로 -78℃에서 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상응하는 2-아세틸피리딘 (2.8 g, 12.1 mmol, 54% 수율)을 무색 결정화 오일로서 수득하였다.
단계 c: 톨루엔 (60 mL) 중 단계 b로부터의 2-아세틸피리딘 (2.8 g, 12.0 mmol) 및 데옥소-플루오르 (6.7 mL, 36 mmol)의 혼합물을 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 건조 튜브와 함께 넣었다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 유지하였다. 불완전한 전환에도 불구하고, 2상 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 격렬한 교반 하에 수성 포화 NaHCO3 (200 mL)에 부었다. 이어서 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 분획화하여 5-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로-4-메틸피리딘 (1.9 g, 7.5 mmol, 63% 수율)을 황색빛 액체로서 수득하였다.
하기 단계에 대한 프로토콜은 실시예 134와 동일하였다. 표제 화합물 특성화 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.56 (dt, J = 49.9, 3.3 Hz, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.67 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -89.77 (m), -110.97 (m), -125.45, -156.81 (m). ESI MS [M+H]+ - C19H16F5N2, 계산치 367.1, 실측치 367.2).
실시예 140: (8R)-8-[(1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴.
Figure pct00080
단계 a: 디클로로메탄 (190 ml, 0.2M) 중 (1S,2R)-4-브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (11.5 g, 37.3 mmol)의 빙냉 용액에 DMAP (1.4 g, 11.2 mmol) 및 트리에틸아민 (10.4 ml, 75 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (7.1 ml, 75 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성된 용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [(1S,2R)-4-브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (13.1 g, 100% 수율)를 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C12H12BrFO4S, 계산치 351.0, 실측치 351.0.
단계 b: [ (1S,2R)-4-브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (13.5 g, 38.5 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(40 mg, 1 mol%) 및 N-브로모숙신이미드 (7.54 g, 1.1 당량)를 함유하는 디클로로에탄 (0.2M, 190 ml)의 용액을 환류 하에 90분 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기부를 수집하고, 묽은 Na2S2O3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (1:3 비의 CH2Cl2:헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2종의 브로민화 부분입체이성질체, [(1S,2S,3R)-3,4-디브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (6.83 g, 41% 수율) 및 [(1S,2S,3S)-3,4-디브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (2.5 g, 15% 수율)를 수득하였다. 부분입체이성질체 생성물은 열거된 순서로 용리되었다.
단계 c: 0℃에서 THF (0.08M, 195 ml) 중 [(1S,2S,3R)-3,4-디브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (6.73 g, 15.6 mmol)의 용액에 LiOH의 0.5 M 수용액 (5.93 ml, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 반응물을 0℃에서 1N HCl로 켄칭하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, [1:1 헥산:디클로로메탄] 중 0에서 20% 에틸 아세테이트로 플래쉬하여 (1S,2S,3S)-3,4-디브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (3.68 g, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 d: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 440 mg, 10.5 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 THF (38 ml, 인단올에 대해 0.25M) 및 DMF (9.5 ml, 인단올에 대해 1M) 중 (1S,2S,3S)-3,4-디브로모-2-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (3.68 g, 9.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 (6.77 ml, 9.75g, 57 mmol, 6 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음 날, 3 추가 당량의 BnBr 및 0.55 당량의 NaH를 첨가하였으며, 반응은 2시간 내에 완료되었다. 용액을 1N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, (1S,2S,3S)-1,7-디브로모-2-플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴을 백색 발포체 (2.46 g, 54% 수율)로서 수득하였다.
단계 e: 술폴란 (28.4 ml) 및 물 (5.6 ml) 중 (1S,2S,3S)-1,7-디브로모-2-플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴 (2.46 g, 5.1 mmol)의 용액에 은 퍼클로레이트 수화물 (미지의 수화물 화학량론) (2.13 g, ~10.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 광을 배제하면서 75℃로 밤새 가열하였다. 23시간 후, 출발 물질이 거의 완전히 소모되었고, 반응물을 H2O로 켄칭하였다. MTBE로 희석 시, 은 염을 2상 혼합물로부터 여과해낼 수 있고, 유기부를 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 → 5% → 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 알콜 생성물 (1R,2R,3S)-7-브로모-2-플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (750 mg, 35% 수율) 및 (1S,2R,3S)-7-브로모-2-플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (470 mg, 22% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 생성물은 열거된 순서로 용리되었고, 후자를 추가 단계를 통해 사용하였다. ESI MS [M+Na]+ - C17H16BrFO4S, 계산치 437.0, 실측치 437.0.
단계 f: 디클로로메탄 (0.1M, 9.3 ml) 중 (1S,2R,3S)-7-브로모-2-플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (386 mg, 0.93 mmol)의 빙냉 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (492 μl, 600 mg, 3.7 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 0 내지 10℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기부를 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트, 등용매)에 의해 정제하여 2종의 플루오린화 생성물: (1S,2S,3S)-7-브로모-1,2-디플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴 (목적하지 않음, 덜 극성, 158 mg, 40% 수율) 및 (1R,2S,3S)-7-브로모-1,2-디플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴 (목적함, 보다 극성, 234 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 g: (1R,2S,3S)-7-브로모-1,2-디플루오로-4-메틸술포닐-3-페닐메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴 (234 mg, 0.56 mmol), B2Pin2 (185 mg, 0.73 mmol, 1.3 당량), KOAc (121 mg, 1.23 mmol, 2.2 당량) 및 PdCl2(dppf) (44 mg, 0.06 mmol, 10 mol%)를 디옥산 (5.6 ml, 0.1M) 중에서 합하였다. 생성된 용액을 질소로 폭기하고, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 (2.5시간) 100℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하여 잔류 KOAc를 제거하였다. 생성된 고체를 스즈키 교차-커플링 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
표제 화합물을 실시예 134와 유사한 방식으로 완성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91-5.75 (m, 중첩, 2H), 5.20-5.02 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 2H).
실시예 141: 8-[(1S)-7-시아노-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00081
단계 a: 실시예 134의 단계 a와 유사한 방식으로 수행함.
단계 b: 0℃에서 CH2Cl2 (190 mL, 0.2 M) 중 단계 a로부터의 생성물 (10 g, 38 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (32 mL, 228 mmol, 6 당량)에 이어서 TBSOTf (17.5 mL, 76 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 진공 하에 45분 동안 건조시켰다. 조 실릴 엔올 에테르를 MeCN (190 mL, 0.2 M) 중에 용해시킨 다음, 셀렉트플루오르 (20.2 g, 57 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 또는 TLC에 의해 완결된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.2 M 수성 HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 디플루오로케톤을 담황색 고체 (7.0 g, 24.9 mmol, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 12.6, 0.8 Hz, 2H).
단계 c: 실시예 134의 단계 b와 유사한 방식으로 수행함. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
단계 d: 실시예 134의 단계 c와 유사한 방식으로 수행함. ESI MS [M+H]+ - C15H20BrClF2OSi 계산치 397.0, 실측치 397.0.
단계 e: 실시예 134의 단계 d와 유사한 방식으로 수행함. 조 생성물을 단계 f에 칼럼 크로마토그래피 정제 없이 사용하였다.
단계 f: 실시예 134의 단계 e와 유사한 방식으로 수행함. ESI MS [M+H]+ - C26H27ClF3NOSi 계산치 490.2, 실측치 490.2.
단계 g: 5 당량의 Et3N을 반응 혼합물에 첨가하여 실시예 134의 단계 f와 유사한 방식으로 수행하였다. 부분입체이성질체는 이 단계에서 분리되지 않았다. ESI MS [M+H]+ - C26H29ClF3NOSi 계산치 492.2, 실측치 492.2.
단계 h: 아릴 클로라이드 (100 mg, 0.20 mmol, 1 당량), K4Fe(CN)6ㆍ3H2O (59 mg, 0.14 mmol, 0.7 당량), XPhos Pd G3 (17 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량), XPhos (10 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량), 및 KOAc (4 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량)를 1:1 물/디옥산 (2 mL, 0.1 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기한 다음, 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 아릴 니트릴 생성물을 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C27H29F3N2OSi 계산치 483.2, 실측치 483.2.
단계 i: 단계 h로부터의 생성물을 아세토니트릴 중 과량의 HF-피리딘으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물 (40 mg, 0.11 mmol. 2 단계에 걸쳐 54%)로서 단리시켰다. ESI MS [M]+ - C21H15F3N2O 계산치 369.1, 실측치 369.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.45 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H).
실시예 142: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2-벤조푸란-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00082
단계 a: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 THF (75 mL) 중 3-브로모-4-클로로벤조트리플루오라이드 (3.5 mL, 23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LDA 용액 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M, 17 mL, 1.5 당량)을 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, DMF (3.6 mL, 46 mmol, 2.0 당량)를 -78℃에서 적가하고, TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 생성된 혼합물을 이 온도에서 추가로 1.5시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (60 mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온한 다음, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 목적 조 알데히드 생성물 및 그의 이성질체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (6.52 g).
단계 b: 250-mL 둥근 바닥 플라스크 내의 단계 a로부터의 조 생성물 (또 다른 배치를 가짐, 총 8.45 g)을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (1.67 g, 1.5 당량)를 조금씩 첨가하고, TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 30% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말 (2.75 g, 9.50 mmol, 41% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
단계 c: DCM (40 mL) 중 단계 b로부터의 생성물 (2.30 g, 8.0 mmol, 1.0 당량) 및 i-Pr2NEt (2.8 mL, 16.0 mmol, 2.0 당량)의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (1.2 mL, 16.0 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 22시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (1.84 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 d: 40-mL 바이알에 단계 c로부터의 조 생성물 (1.06 g) 및 DMF (20 mL)를 채웠다. CuCN (1.43 g, 16 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이어서 유기 상을 H2O (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 → 40% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (1.00 g, 3.6 mmol, 45% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
단계 e: 40-mL 바이알에 단계 d로부터의 생성물 (1.00 g, 3.6 mmol, 1.0 당량), B2Pin2 (1.17 g, 4.6 mmol, 1.3 당량), PCy3-Pd-G2 (0.213 g, 0.36 mmol, 10 mol%), KOAc (0.707 g 7.2 mmol, 2.0 당량) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 가열하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, H2O (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (1.84 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 f: 40-mL 바이알에 단계 e로부터의 조 생성물 (1.84 g), 알케닐 트리플레이트 (1.16 g, 3.6 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.263 g, 0.36 mmol, 10 mol%), Na2CO3 (0.763 g, 7.2 mmol, 2.0 당량), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 가열하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 → 30% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 (0.743 g, 1.78 mmol, 50% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H).
단계 g: MeOH (10 mL) 중 단계 f로부터의 생성물 (0.535 g, 1.3 mmol, 1.0 당량), Pd/C (10 wt% Pd, 0.600 g)의 혼합물을 TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 파르 수소화기에서 H2 (50 psi) 하에 3시간 동안 진탕시켰다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 h: 단계 g로부터의 생성물을 함유하는 바이알에 DCM (13 mL), MnO2 (0.452 g, 5.2 mmol, 4.0 당량) 및 t-BuOOH 용액 (데칸 중 5.5 M, 2.4 mL, 13 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하고, 다른 4.0 당량의 MnO2 및 10 당량의 t-BuOOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 → 20% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.272 g, 0.629 mmol, 48% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H).
단계 i: 40-mL 바이알에 단계 h로부터의 생성물 (78.1 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량), RuCl(p-시멘)[(R,R)-TsDPEN] (11.5 mg, 18 μmol, 10 mol%), HCO2H (41.4 mg, 0.90 mmol, 5.0 당량), Et3N (54.6 mg, 0.54 mmol, 3.0 당량) 및 DCM (5 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30에서 50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 (27.2 mg, 62.6 μmol, 35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 4.92 - 4.81(m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H).
단계 j: DCM (2 mL) 중 데옥소-플루오르 (톨루엔 중 2.7 M, 0.219 mmol, 80 μL, 3.5 당량)의 용액에 TMS-모르폴린 (0.222 mmol, 35.4 mg, 3.55 당량)을 -78℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온한 후, -78℃로 다시 냉각시켰다. 이어서 DCM (1 mL) 중 단계 i로부터의 생성물 (27.2 mg, 62.6 μmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 플루오린화 생성물 (25.1 mg, 57.5 μmol, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 49.9, 3.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H).
단계 k: MeOH (0.5 mL) 및 6 M HCl (수성, 0.5 mL) 중 단계 j로부터의 생성물 (23.0 mg, 52.7 μmol, 1.0 당량)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (17.3 mg, 44.0 μmol, 84% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.4, 2.7, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 2H), 5.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 2.58 (tdd, J = 13.7, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 1H), 1.84 (ddt, J = 14.0, 5.8, 3.2 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C20H12F5NO2, 계산치 394.1, 실측치 394.0.
실시예 143: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00083
단계 a: 8-[(1S)-1-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-7-클로로-2,2-디플루오로-1,3-디히드로인덴-4-일]-3-플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴로부터 실시예 134에 기재된 동일한 절차에 따라 화합물 8-[(1S)-1-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-7-클로로-2,2-디플루오로-1,3-디히드로인덴-4-일]-3-플루오로-5-옥소-7,8-디히드로-6H-나프탈렌-1-카르보니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (dddd, J = 8.4, 2.9, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.01 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.80 - 3.33 (m, 2H), 2.80 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.00 - 0.72 (m, 9H), 0.36 - 0.11 (m, 6H).
단계 b: 바이알에 단계 a로부터의 8-[(1S)-1-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-7-클로로-2,2-디플루오로-1,3-디히드로인덴-4-일]-3-플루오로-5-옥소-7,8-디히드로-6H-나프탈렌-1-카르보니트릴 (30mg, 0.06 mmol, 1.0 당량) 및 혼합물 용매 (MeOH 0.2 ml, THF 0.3 ml)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (2.2 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 30% EtOAc)에 의해 정제하여 (5R)-8-[(1S)-1-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-7-클로로-2,2-디플루오로-1,3-디히드로인덴-4-일]-3-플루오로-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴을 수득하였다. (18 mg, 0.035 mmol, 59%). ESI MS [M+H]+ - C26H29ClF3NO2Si, 계산치 509.1, 실측치 525.1.
단계 c: 단계 b로부터의 생성물 (18 mg, 0.035 mmol, 1.0 당량)이 들은 바이알에 0.4 ml DCM을 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 냉각시키고, DAST (11 mg, 0.071 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 10% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (5S)-8-[(1S)-1-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-7-클로로-2,2-디플루오로-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (12 mg, 0.024 mmol, 67%)을 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C26H28ClF4NOSi, 계산치 511.0, 실측치 527.0.
단계 d: 단계 c로부터의 생성물 (12 mg, 0.024 mmol, 1.0 당량)이 들은 바이알에 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (6.4 mg, 0.031 mmol, 1.3 당량), Pd-Sphos-G2(1.7 mg, 0.0024 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, N2 (x3)로 재충전하였다. 1M 수성 Na2CO3 용액 (0.1ml, 0.096 mmol, 4.0 당량) 및 디옥산 (0.25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 완료되면, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 30% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (5S)-8-[(1S)-1-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-2,2-디플루오로-7-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (13 mg, 0.023 mmol, 97%)을 수득하였다. ESI MS [M+H]+ - C30H33F4N3OSi, 계산치 556.7, 실측치 556.2.
단계 e: CH3CN (0.4 mL) 중 단계 d로부터의 생성물 (13 mg, 0.023 mmol)의 용액을 자석 교반기가 장착된 3 mL 바이알에 넣은 다음, HFㆍPy 착물 (플루오린화수소 ~70 %, 피리딘 ~30 %, 0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, HPLC에 의해 정제하여 (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (2.2 mg, 0.005 mmol, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 5.73 - 5.60 (m, 2H), 4.84 -4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.47 (td, J = 16.6, 4.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C30H33F4N3OSi, 계산치 442.4, 실측치 442.0.
실시예 144: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00084
단계 a: 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 50-L 반응기에 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (1500.00 g, 10555.57 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (15 L), (2-카르복시에틸)트리페닐포스파늄 브로마이드 (5260.06 g, 12666.69 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 2시간 동안 교반하면서 THF (15 L) 중 tert-부톡시칼륨 (2961.18 g, 26388.93 mmol, 2.50 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하루 밤새 교반하였다. 반응을 1회 반복하였다. 이어서 반응물을 물 20 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x8 L로 추출하고, 수성 층을 합하였다. HCl (3 mol/L)을 사용하여 pH를 4-5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x6 L로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. (3E)-4-(3,5-디플루오로페닐)부트-3-엔산 2500 g (59.76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b: 20-L 고압 오토클레이브에 (3E)-4-(3,5-디플루오로페닐)부트-3-엔산 (2500.00 g, 12615.49 mmol, 1.00 당량), EA (12.5 L), 10% Pd/C (125 g)를 넣었다. 이어서 반응물을 질소로 퍼징하고, 수소 기체를 사용하여 150 psi로 가압하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. EA (2.5L)로 헹구고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 무색 오일로서 2318 g (91.79%)의 4-(3,5-디플루오로페닐)부탄산을 수득하였다.
단계 c: 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 황산 (6.6 L), 4-(3,5-디플루오로페닐)부탄산 (2318.00 g, 11579.28 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 40-45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 30 L로 옮겼다. 생성된 용액을 MTBE 3x8 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H2O 1x5 L 및 염수 1x5 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 1:3 비의 MTBE:헥산 (5V)으로부터 재결정화하였다. 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 1600 g (75.85%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 500.4000 g를 QC에 적용하고, 다른 것을 TG2에 사용하였다. LCMS-PH-ACS-002-TG1-0: (ES, m/z): [M+H]+ =183. 1H-NMR-PH-ACS-002-TG1-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.24-7.07 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.57 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H).
단계 d: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 50-L 반응기에 디옥산 (13.50 L), 트리메틸 (소디오옥시)실란 (1661.00 g, 14806.69 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서 디옥산 (4.5 L) 중 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (900.00 g, 4940.440mmol, 1.00 당량)의 용액을 80-90℃에서 2시간 동안 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 80-90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/빙조를 사용하여 20℃로 냉각시켰다. 이어서 반응물을 HCl (1 mol/L) 10 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 1x6 L로 추출하였다. 유기 층을 H2O 1x8 L 및 염수 1x8 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 황색 고체로서 720 g (80.88%)의 6-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
단계 e: 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 20-L 반응기에 6-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (720.00 g, 3996.04 mmol, 1.00 당량), DCM (10.00 L), TEA (1010.00 g, 9981.22 mmol, 2.50 당량), LiCl (185.00 g, 4363.82 mmol, 1.09 당량)을 넣었다. 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 이에 이어서 0℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 Tf2O (1128.00 g, 3998.02 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 10 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x5 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 1x5 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 위에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)와 함께 가하였다. 갈색 고체로서 1025 g (82.15%)의 3-플루오로-8-옥소-6,7-디히드로-5H-나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 f: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 3-플루오로-8-옥소-6,7-디히드로-5H-나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1025.00 g, 3282.83 mmol, 1.00 당량), DMF (10.00 L), Zn(CN)2 (304.00 g, 2588.46 mmol, 0.79 당량), Pd(PPh3)4 (150.00 g, 129.80 mmol, 0.04 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/빙조로 냉각시켰다. 이어서 반응물을 물/얼음 30 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x8 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 H2O 2x8 L 및 염수 1x8 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르 (1:2-1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 황색 고체로서 501.4000 g (80.83%)의 3-플루오로-8-옥소-6,7-디히드로-5H-나프탈렌-1-카르보니트릴을 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =190. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.4, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 3.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.74 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.19 (p, J=6.5 Hz, 2H).
단계 g: 단계 f로부터의 생성물 (25 g, 132 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (5 당량) 및 벤젠 (330 mL)의 혼합물에 pTsOH.H2O (2.51 g, 13.2 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘 스타크 장치로 밤새 환류하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc), 5-15% 구배에 의해 정제하여 아세탈을 황색 고체 (31.9g, 100%)로서 수득하였다.
단계 h: 아세톤 (68 mL) 및 물 (17 mL) 중 단계 g로부터의 생성물 (6.0 g, 25.7 mmol)의 교반 용액에, MgSO4 (6.50 g, 54.0 mmol, 2.1 당량)을 한번에 첨가하였다. 환류 응축기를 반응 용기에 장착하고, KMnO4 (21.1 g, 133.6 mmol, 5.2 당량)를 20분의 과정에 걸쳐 조금씩 첨가하고 (아마도 보다 높은 규모를 위해 빙조를 사용함), 생성된 매우 자주색 반응 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc), 10-40% 구배에 의해 정제하여 케톤을 황색 고체 (3.24 g, 51%)로서 수득하였다.
단계 i: 단계 h로부터의 생성물 (3.80 g, 15.4 mmol) 및 DCM (77 mL)의 혼합물에 포름산 (1.7 mL, 46.2 mmol, 3 당량) 및 Et3N (4.2 mL, 30.8 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 촉매 (293 mg, 0.46 mmol, 0.03 당량)를 첨가하였다. 4℃에서 밤새 교반한 후 (냉장고), 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc), 20-50% 구배에 의해 정제하여 알콜을 황색 고체 (3.74g, 98%)로서 수득하였다.
단계 j: 단계 i로부터의 생성물 (3.72 g, 14.9 mmol) 및 아세톤 (149 mL)의 혼합물에 I2 (379 mg, 1.49 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 중 Na2S2O3로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc), 20-50% 구배에 의해 정제하여 케톤을 황색 고체 (2.72 g, 89%)로서 수득하였다.
단계 k: 단계 j로부터의 생성물 (2.72 g, 13.3 mmol) 및 DCM (89 mL)의 혼합물에 0℃에서 Et3N (2.7 mL, 20.0 mmol, 1.5 당량)에 이어서 TBSOTf (3.7 mL, 15.9 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc), 0-20% 구배에 의해 정제하여 보호된 알콜을 황색 고체 (3.79 g, 89%)로서 수득하였다.
단계 l: 단계 k로부터의 생성물 (2.51 g, 7.86 mmol) 및 THF (52 mL)의 혼합물에 ArNTf2 (9.2 g, 23.6 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1M, 11.8 mL, 11.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 전환이 불완전하기 때문에, LiHMDS (3.9 mL, 3.9 mmol, 0.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, THF로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc), 0-10% 구배에 의해 정제하여 트리플레이트를 백색 고체 (2.14 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00085
단계 m: MeOH (800 mL) 중 4-브로모-7-클로로-1-인다논 (40.0 g, 163 mmol, 1.0 당량)의 용액에 셀렉트플루오르 (63.5 g, 179 mmol, 1.1 당량) 및 진한 H2SO4 (1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.3 M H2SO4 (수성, 200 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 추가로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 다량의 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, DCM (500 mL)으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이전 여과 케이크를 합하여, 목적 생성물 40.4 g (153 mmol, 94% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 n: DCM (380 mL) 중 단계 m으로부터의 생성물 (40.4 g, 153 mmol, 1.0 당량) 및 Et3N (92.9 g, 128 mL, 918 mmol, 6.0 당량)의 용액에 TBSOTf (80.9 g, 70.3 mL, 306 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하하고, 1시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 실릴 엔올 에테르를 수득하였다. 이어서 조 생성물을 MeCN (750 mL) 중에 용해시켰다. 셀렉트플루오르 (81.3 g, 230 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 침전된 염을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, DCM (500 mL) 및 H2O (500 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 헥산 (3 x 150 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 42.4 g (151 mmol, 99% 수율)을 수득하였으며, 이를 담황색 분말상 고체로서 수득하였다.
단계 o: HCO2H (34.8 g, 28 mL, 755 mmol, 5.0 당량)를 DCM (100 mL) 중 Et3N (45.8 g, 63 mL, 453 mmol, 3.0 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 DCM (400 mL) 중 단계 n으로부터의 생성물 (42.4 g, 151 mmol, 1.0 당량) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-TsDPEN] (1.92 g, 3.02 mmol, 2.0 mol%)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반을 유지한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 p: 클로로메틸 메틸 에테르 (32.6 g, 34 mL, 454 mmol, 3.0 당량)를 DCM (300 mL) 중 단계 o로부터의 조 생성물 (151 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (58.7 g, 79 mL, 454 mmol, 3.0 당량)의 용액에 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 환류 하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 상에서 직접 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10에서 20% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 보호된 인단올 생성물 (31.4 g, 95.9 mmol, 64% 수율, 2 단계에 걸침) 및 회수된 유리 인단올 (97% ee, 6.2 g, 21.9 mmol, 14% 수율)을 수득하였다.
단계 q: 250-mL 플라스크에 단계 p로부터의 생성물 (15.0 g, 45.8 mmol, 1.0 당량), B2Pin2 (12.2 g, 48.1 mmol, 1.05 당량), Pd(dppf)Cl2 (3.35 g, 4.58 mmol, 10 mol%), KOAc (8.99 g, 91.6 mmol, 2.0 당량) 및 1,4-디옥산 (120 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 가열하였다. 100℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 15% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 (14.2 g, 37.9 mmol, 83% 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다.
단계 r: 500-mL 플라스크에 i로부터의 생성물 (22.8 g, 50.4 mmol, 1.0 당량), 단계 q로부터의 생성물 (20.8 g, 55.4 mmol, 1.1 당량), Pd(dppf)Cl2 (3.66 g, 5.04 mmol, 10 mol%), Na2CO3 (10.6 g, 100 mmol, 2.0 당량), 1,4-디옥산 (200 mL) 및 H2O (50 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 다음, 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 15% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 (19.3 g, 35.1 mmol, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 s: MeOH (75 mL) 중 단계 r로부터의 생성물 (8.20 g, 14.9 mmol, 1.0 당량), Pd/C (10 wt% Pd, 1.58 g, 10 mol%)의 혼합물을 파르 수소화기에서 H2 (50 psi) 하에 2시간 동안 진탕시켰다. 그 후, LCMS는 잔류 출발 물질이 없음을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 생성물 (7.25 g, 13.1 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
단계 t: THF (65 mL) 중 단계 s로부터의 생성물 (7.25 g, 13.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TBAF (THF 중 1M, 14 mL, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (수성)에 의해 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc x 2로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 → 15% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 (3.78 g, 8.6 mmol, 66% 수율)을 수득하였다.
단계 u: DCM (70 mL) 중 4-(트리메틸실릴)모르폴린 (6.28 g, 39.4 mmol, 3.55 당량)의 용액에 데옥소플루오르 (톨루엔 중 2.7M, 14 mL, 3.5 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 이 온도에서 5분 동안 교반하고, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, DCM (15 mL) 중 단계 t로부터의 생성물 (4.88 g, 11.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 이 온도에서 5분 동안 교반한 후, 반응 용기를 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM x 2로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 20% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 (3.33 g, 7.6 mmol, 68% 수율)을 수득하였다.
단계 v: 단계 u로부터의 생성물 (50 mg, 0.114 mmol), o-톨릴보론산 (0.14 mmol) 및 Pd-SPhos-G2 (9 mg, 0.011 mmol)를 함유하는 플라스크를 배기시키고, 질소로 재충전하였다. 탈기된 디옥산 (1.1 mL) 및 1.0M Na2CO3 (0.46 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
단계 w: 단계 v로부터의 조 생성물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 DMSO 중에 재구성하고, 역상 HPLC (구배 MeCN/H2O)에 의해 정제하여 동결건조 후에 목적 생성물 (39 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 85.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83 (ddd, J = 21.6, 16.7, 10.0 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H21F4NO, 계산치 452.2, 실측치 452.3.
실시예 145: 5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-1-메틸피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00086
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 4.54 (app. s, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H18F4N4O, 계산치 467.1, 실측치 467.3.
실시예 146: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00087
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.42 (td, J = 16.9, 2.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H18F4N4O, 계산치 442.1, 실측치 442.1.
실시예 147: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(3-메틸트리아졸-4-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00088
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 49.9, 3.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H18F4N4O, 계산치 443.1, 실측치 443.3.
실시예 148: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00089
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H18F4N2O2, 계산치 443.1, 실측치 443.2.
실시예 149: 2-아미노-5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00090
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 49.9, 3.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H18F4N4O, 계산치 479.1, 실측치 479.3.
실시예 150: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸피라졸-4-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.2, 3.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N3O, 계산치 442.2, 실측치 442.3.
실시예 151: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.42 (td, J = 16.6, 4.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H18F64N2O2, 계산치 443.4, 실측치 443.2.
실시예 152: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-7-클로로-2-플루오로-1-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00093
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.59 (ddd, J = 50.1, 3.7, 3.7 Hz, 1H), 5.39-5.22 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 5H). ESI MS [M+H]+ - C25H22F3N3O, 계산치 438.2, 실측치 438.1.
실시예 153: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노피리딘-3-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 21.8, 16.6, 9.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 1H), 2.49 (td, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.85 (dq, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H19F4N3O 계산치 454.1, 실측치 454.1.
실시예 154: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00095
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.45 (m, 1H), 4.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 25.9, 16.6, 9.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J = 17.7, 11.7, 5.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N3O 계산치 442.1, 실측치 442.1.
실시예 155: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(3-시아노-2-메틸페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.52 (m, 1H), 4.73 (ddd, J = 68.1, 11.7, 6.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.83 (td, J = 19.2, 17.8, 9.7 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+NH4]+ - C28H20F4N2O 계산치 494.2, 실측치 494.2.
실시예 156: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-피리딘-4-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 - 8.62 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 24.5, 16.6, 8.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.81 (m, 2H), 2.16 (dddd, J = 13.4, 10.7, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 2H). ESI MS [M+OH]+ - C25H18F4N2O 계산치 420.1, 실측치 420.1.
실시예 157: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸피라졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00098
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 5.61 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 5.8, 4.6 Hz, 0H), 5.24 (dt, J = 5.8, 4.5 Hz, 0H), 5.11 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 18.8, 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (tdd, J = 12.5, 5.8, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H20F3N3O 계산치 424.2, 실측치 424.1.
실시예 158: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 25.2, 16.7, 8.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.50 (ddd, J = 18.7, 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 0.96 - 0.77 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H16F4N2OS 계산치 445.1, 실측치 445.1.
실시예 159: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸피리딘-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00100
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H) 7.51 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 7.7, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 20.8, 16.8, 10.1 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 16.6, 4.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.62 (m, 2H). ESI MS [M+H]+ - C26H20F4N2O 계산치 452.2, 실측치 452.2.
실시예 160: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-피리딘-3-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 50.2, 3.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.93 (ddd, J = 24.4, 16.5, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.43 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H18F4N2O 계산치 439.1, 실측치 439.1.
실시예 161: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴:
Figure pct00102
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (bs, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 49.7 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.73 - 3.32 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.16 - 1.77 (m, 5 H), 1.68 (d, J = 13.8 Hz, 1 H).
실시예 162: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-시아노페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴:
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.93 - 7.84 (m, 2 H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 1 H), 7.55 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 49.7 Hz, 1 H), 5.16 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.64 (tq, J = 29.8, 15.5, 14.6 Hz, 2 H), 2.32 (dd, J = 16.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.15 - 1.79 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H).
실시예 163: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-7-(4-플루오로피리딘-3-일)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, br., 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 16.9, 14.0, 11.1 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.51 (tdd, J = 13.4, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.21- 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H). ESI MS [M + H]+ - C25H18F5N2O, 계산치 457.1, 실측치 457.0.
실시예 164: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00105
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 21.3, 16.7, 10.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.26 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M + H]+ - C28H21F4N2O2, 계산치 493.2, 실측치 493.0.
실시예 165: (5S,8R)-8-[(1S)-7-[2-(아미노메틸)페닐]-2,2-디플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 4.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.9, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 22.8, 16.4, 9.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 16.3, 3.1 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 14.4, 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.90 (dq, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H). ESI MS [M + H]+ - C27H23F4N2O, 계산치 467.2, 실측치 467.0.
실시예 166: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00107
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ~2:1 회전이성질체로서 나타남) δ 8.14 - 7.27 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.05 - 3.14 (m, 5H), 2.98 - 1.68 (m, 7H). ESI MS [M + H]+ - C25H22F4N3O, 계산치 456.2, 실측치 456.1.
실시예 167: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00108
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 21.0, 16.8, 10.2 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 16.7, 3.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 2.50 (tq, J = 13.2, 5.4, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M + H]+ - C24H19F4N2OS, 계산치 459.1, 실측치 459.0.
실시예 168: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00109
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.87 - 5.63 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 3.62 (td, J = 17.3, 11.7 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H).ESI MS [M+H]+ - C25H21F4N4O, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 169: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴:
Figure pct00110
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.73 - 5.51 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 22.8, 16.9, 9.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H22F4N3O3, 계산치 456.2, 실측치 456.3.
실시예 170: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하고, 회전 이성질체의 2:1 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.63 (dt, J = 49.9, 3.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.32 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 4H). ESI MS [M+H]+ - C25H22F4N3O3, 계산치 456.2, 실측치 456.3.
실시예 171: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸-6-옥소피리딘-2-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하고, 회전 이성질체의 3:2 혼합물로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 0.4H), 6.05 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 0.6H), 5.71 - 5.53 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12.9 Hz, 0.6H), 4.93 - 4.83 (m, 0.4H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 1.5H), 2.27 - 1.96 (m, 1.5H), 1.92 - 1.78 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H21F4N2O2, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 172: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00113
단계 a: 디옥산 (1 ml) 중 [(1S,2R)-7-클로로-4-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (40 mg, 0.1 mmol), 1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (34 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량), SPhos Pd G2(7.2 mg, 0.01 mmol, 10 mol%) 및 Na2CO3 (150 μl, 3 당량)의 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b: 조 물질을 메틸렌 클로라이드 (1 ml)에 녹이고, TFA (500 μl)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 완결된 후, 톨루엔을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 [(1S,2R)-4-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2-플루오로-7-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트를 수득하였다. 생성된 물질을 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 중에 용해시키고, 0.5N LiOH 300 μl을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64-5.32 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 3.58 (ddd, J = 21.1, 16.5, 4.3, Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 21.4, 16.5, 6.1 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.12-1.96 (3H), 1.79-1.74 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H18F3N3O, 계산치 410.1, 실측치 410.1.
실시예 173: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-7-[2-(플루오로메틸)피리딘-3-일]-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00114
단계 a: (3-브로모피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 2.66 mmol)을 CH2Cl2 (13.3 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (414 ul, 472 mg, 1.1 당량)를 적가하였다. 용액이 실온이 되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-브로모-2-(플루오로메틸)피리딘을 투명한 오일 (196 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
단계 b: 3-브로모-2-(플루오로메틸)피리딘 (196 mg, 1 mmol)을 디옥산 (5 ml) 중 Pd(dppf)Cl2 (73.2 mg, 0.1 mmol), KOAc (216 mg, 2.2 mmol) 및 B2Pin2 (330 mg, 1.3 mmol)와 합하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 조 잔류물로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c: 표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.50 (br. m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.68-5.54 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H) 4.76 (br s, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), ESI MS [M+H]+ - C26H19F5N2O, 계산치 471.1, 실측치 471.1.
실시예 174: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00115
단계 a: 플라스크에 (5S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2-디플루오로-1-(메톡시메톡시)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (489 mg, 1.11 mmol, 1.0 당량), B2Pin2 (846 mg, 3.33 mmol, 3.0 당량), K3PO4 (707 mg, 3.33 mmol, 3.0 당량), XPhos Pd G3 (51 mg, 0.06 mmol, 0.05 당량), 및 1,4-디옥산 (11 mL, 0.1 M)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하고, 90℃로 가열하고, N2 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0 → 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (374 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
단계 b: 플라스크에 (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-(메톡시메톡시)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (45 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량), 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸 (17 mg, 0.10 mmol, 1.2 당량), 및 XPhos Pd G3 (7 mg, 0.008 mmol, 0.1 당량)을 채웠다. 시약을 1,4-디옥산 (0.8 mL, 0.1 M) 중에 용해시키고, H2O 중 1M Na2CO3 (0.32 mL, 0.32 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하고, 100℃로 가열하고, N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaCl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 직접 단계 c로 추가 정제 없이 이동시켰다.
단계 c: 단계 b로부터의 조 잔류물 (0.08 mmol)을 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. TFA (0.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PhMe와 공비혼합하고, 조 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 40 → 100% MeCN)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (8 mg, 23% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.42 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.28 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H18F4N4O, 계산치 443.1, 실측치 443.3.
실시예 175: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(3-메틸트리아졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00116
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7/9 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 50.0, 3.7, 3.7 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 52.6, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 10.3, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 20.4, 16.5, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 19.7, 16.5, 5.8 Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H19F3N4O, 계산치 425.2, 실측치 425.1.
실시예 176: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(3-메틸피라진-2-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00117
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 1H), 3.45 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H19F4N3O, 계산치 454.2, 실측치 454.3.
실시예 177: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(4-아미노피리미딘-5-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00118
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.32 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H18F4N4O, 계산치 455.1, 실측치 455.2.
실시예 178: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(5-아미노피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H18F4N4O, 계산치 455.1, 실측치 455.3.
실시예 179: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(5-아미노-3-메틸피라진-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00120
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.43 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H20F4N4O, 계산치 469.2, 실측치 469.3.
실시예 180: 5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-1,3-티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00121
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.49 (m, 2H), 5.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 24.9, 16.8, 8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 15.0, 13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H17F4N3O2S, 계산치 488.1, 실측치 488.2.
실시예 181: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(5-아미노피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00122
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.41 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H18F4N4O, 계산치 455.1, 실측치 455.3.
실시예 182: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00123
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.45 (td, J = 17.1, 4.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H18F4N4O, 계산치 443.1, 실측치 443.3.
실시예 183: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,5-디메틸트리아졸-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00124
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 50.1, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 0H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H20F4N4O, 계산치 457.2, 실측치 457.3.
실시예 184: 3-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00125
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 1H), 3.49 (td, J = 16.1, 7.7 Hz, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H17F4N3O 계산치 464.1, 실측치 464.1.
실시예 185: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00126
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 49.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.32 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H21F4N3O 계산치 468.2, 실측치 468.2.
실시예 186: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(3-아미노피라진-2-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 3H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.40 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 2.51 (ddq, J = 16.5, 9.4, 3.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.63 (s, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H18F4N4O 계산치 455.1, 실측치 455.1.
실시예 187: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1H-인다졸-7-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00128
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.44 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.41 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 14.7, 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H20F4N3O, 계산치 478.2, 실측치 478.0.
실시예 188: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00129
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 49.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.77 (s, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H20F4N3OS, 계산치 474.1, 실측치 474.0.
실시예 189: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,3-벤조티아졸-7-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.4, 1.2, 0.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.29 (m, 1H), 4.00 - 3.74 (m, 1H), 3.40 (td, J = 16.4, 3.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H19F4N2OS, 계산치 495.1, 실측치 495.0.
실시예 190: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,3-벤조티아졸-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 49.6, 3.5 Hz, 1H), 5.13 - 4.69 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.41 (td, J = 16.4, 3.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H19F4N2OS, 계산치 495.1, 실측치 495.0.
실시예 191: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-5-일]-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00132
단계 a: 반응을 실시예 174의 단계 b와 유사한 방식으로 수행하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (28 mg, 0.051 mmol, 51%)로서 수득하였다.
단계 b: 반응을 실시예 174의 단계 c와 유사한 방식으로 수행하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (20 mg).
단계 c: THF (1 mL) 중에 용해시킨 단계 b로부터의 생성물 (20 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 40-mL 섬광 바이알에 수소화붕소나트륨 (15.1 mg, 0.40 mmol, 10.0 당량)을 한번에 첨가하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때, 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 염수 용액 (4 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 백색 고체 (5 mg, 0.009 mmol, 23%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.42 (m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.40 (td, J = 16.4, 4.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N2O2S, 계산치 475.1, 실측치 475.0.
실시예 192: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 26.1, 16.6, 8.7 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 17.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N2OS, 계산치 459.1, 실측치 459.0.
실시예 193: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 1H), 3.41 (td, J = 16.7, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (ddd, J = 18.5, 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H20F4N2OS, 계산치 473.1, 실측치 473.0.
실시예 194: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.91 (m, 2H), 6.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.06 - 3.75 (m, 1H), 3.39 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H20F5N2O, 계산치 471.1, 실측치 471.3.
실시예 195: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-4-메틸페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴:
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.88 (ddd, J = 25.1, 16.1, 7.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H23F4N2O, 계산치 467.2, 실측치 467.3.
실시예 196: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.2, 3.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.88 (ddd, J = 22.4, 16.5, 9.0 Hz, 1H), 3.61 (bs, 2H), 3.44 (td, J = 16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H20F5N2O, 계산치 471.1, 실측치 471.3.
실시예 197: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-4-시아노페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.1, 3.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 3.42 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 0.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H20F3N3O, 계산치 478.2, 실측치 478.3.
실시예 198: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸-6-메틸술포닐피리딘-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 49.6, 3.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 20.8, 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H23F4N2O3S, 계산치 531.1, 실측치 531.2.
실시예 199: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-이미다졸-1-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00140
단계 a: THF (2.4 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중에 용해된 (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-(메톡시메톡시)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (159.4 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)이 들은 40-mL 섬광 바이알에 NaIO4 (256.7 mg, 1.20 mmol, 4.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, HCl (H2O mL 중 1.0 M, 0.60 mL, 0.60 mmol, 2.0 당량)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 추가로 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 염수 용액 (4 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 목적 조 보론산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (122 mg).
단계 b: 단계 a로부터의 조 생성물 (17 mg, 0.038 mmol, 1.0 당량)이 들은 4 mL 섬광 바이알에 아세트산제2구리 (7 mg, 0.038 mmol, 1.0 당량), 이미다졸 (13 mg, 0.19 mmol, 5.00 당량), 붕산 (5 mg, 0.076 mmol, 2.00 당량), 및 활성화된 4 옹스트롬 분자체 20 mg를 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 MeCN (0.2 mL) 중에 용해시키고, 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 상에서 직접 여과하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (10 mg).
단계 c: 단계 b로부터의 생성물을 함유하는 40-mL 바이알에 THF (1 mL), H2O (0.5 mL), 및 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 가열하고, 격렬히 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (5 mL) 및 NaOH (1M 수성, 5 mL)로 희석하고, 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, HLPC에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말 (7 mg, 0.016 mmol, 43% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.07 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 49.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 1H), 3.42 (td, J = 16.4, 4.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 2H), 1.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H18F4N3O, 계산치 428.1, 실측치 428.1.
실시예 200: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(피리딘-2-일아미노)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 6.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 7.2, 6.2, 1.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.44 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 1H), 3.38 - 3.12 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H20F4N3O, 계산치 454.2, 실측치 454.2.
실시예 201: (5S,8R)-8-[(1S)-7-시아노-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00142
(5S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (100 mg, 0.20 mmol, 1 당량), K4Fe(CN)6ㆍ3H2O (59 mg, 0.14 mmol, 0.7 당량), XPhos Pd G3 (17 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량), XPhos (10 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량), 및 KOAc (4 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량)를 1:1 물/디옥산 (2 mL, 0.1 M) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기한 다음, 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.4, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 49.9, 3.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (td, J = 16.2, 12.4 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 16.3, 15.8, 8.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.51 (tdd, J = 13.6, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 14.0, 6.0, 3.3 Hz, 1H). ESI MS [M+NH4]+ - C21H14F4N2O 계산치 410.1, 실측치 404.0.
실시예 202: (5S,8R)-3,5-디플루오로-8-[(1S)-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸트리아졸-4-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00143
단계 a: 1,2-DCE/TFA (5:1 v/v, 420 mL) 중 3-클로로-4-플루오로벤질알데히드 (20.0 g, 126 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 NBS (26.9 g, 151 mmol, 1.2 당량), 2-아미노-5-클로로벤조트리플루오라이드 (4.93 g, 25.2 mmol, 20 mol%) 및 Pd(OAc)2 (2.83 g, 12.6 mmol, 10 mol%)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 가열한 후, 기질이 완전히 소모되었고, NMR 모니터링에 의해 확인하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 → 20% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 2-브로모-5-클로로-4-플루오로벤질알데히드 (19.5 g, 82.1 mmol, 65%)를 수득하였다.
단계 b: NEt3 (16.2 mL, 115 mmol, 2.5 mol 당량)을 HCO2H (10.6 mL, 278 mmol, 6.0 mol 당량)에 0℃에서 첨가하였다. 개별 플라스크에 2-브로모-5-클로로-4-플루오로벤질알데히드 (11 g, 46.3 mmol, 1.0 mol 당량), DMF (50 mL) 및 멜드럼산(Meldrum's acid) (6.68 g, 46.3 mmol, 1.0 mol 당량)을 채우고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 NEt3-HCO2H 혼합물을 DMF 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 환류 하에 100℃에서 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 얼음 상에 경사분리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2M 수성 HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 2M 수성 HCl, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 잔류 DMF를 톨루엔과 공비 제거하여 3-(2-브로모-5-클로로-4-플루오로페닐)프로판산 (12.2 g)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도였다.
단계 c: 단계 b로부터의 조 물질을 빙조에 넣고, 티오닐 클로라이드 (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 잔류 티오닐 클로라이드를 흄-후드에서 감압 하에 농축시 제거하였다. 이와 같이 하여 3-(2-브로모-5-클로로-4-플루오로페닐)프로파노일 클로라이드를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 d: 이전 단계로부터의 조질의 3-(2-브로모-5-클로로-4-플루오로페닐)프로파노일 클로라이드를 DCM (100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. AlCl3 (14.5 g, 108 mmol, 2.5 mol 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 상에 조심스럽게 경사분리하였다. 혼합물을 2M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 추가의 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 추가의 2M 수성 HCl, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20에서 60% 헥산/DCM)에 의해 정제하여 4-브로모-7-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로인덴-1-온 (5.22 g, 19.8 mmol, 3 단계에 걸쳐 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
표제 화합물을 4-브로모-7-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로인덴-1-온으로부터 실시예 144에 대해 기재된 순서와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 49.8, 3.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.41 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.54 (tdd, J = 13.4, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 1.98 (m, 2H), 1.85 (ddd, J = 12.2, 6.3, 3.4 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C23H17F5N4O, 계산치 461.1, 실측치 461.0.
실시예 203: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 202와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (회전이성질체의 400 MHz, CDCl3, 대부분 중첩되는 피크를 갖는 회전이성질체의 1.2:1 혼합물로서 나타남) δ 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1.4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 6.36 - 6.33 (m, 0.4H), 6.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 0.5H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 0.4H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.08 (s, 1.2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.93 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H20F5N3O, 계산치 486.2, 실측치 486.0.
실시예 204: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-4-시아노페닐)-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 202와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 3.5:1 회전이성질체로서 나타남) δ 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 0.2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 0.8H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 0.8H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 0.2H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 0.8H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 0.2H), 6.33 (d, J = 10.7 Hz, 0.8H), 6.24 (d, J = 10.8 Hz, 0.2H), 6.05 (d, J = 6.4 Hz, 0.8H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 0.2H), 5.79 (dt, J = 49.4, 3.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 0.4H), 4.99 (s, 1.6H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H18F5N3O, 계산치 496.1, 실측치 496.0.
실시예 205: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 202와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체의 1.5:1 혼합물로서 나타남) δ 8.27 (s, 0.4H), 8.01 (s, 0.6H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 6.26 (d, J = 10.3 Hz, 0.4H), 6.16 (d, J = 10.1 Hz, 0.6zH), 5.63 (dt, J = 50.2, 2.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 3H), 4.55 - 4.47 (m, 4H), 3.91 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.21 (m, 1H), 2.67 - 2.44 (m, 4H), 2.31 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H19F5N4O, 계산치 487.2, 실측치 487.0.
실시예 206: 5-[(3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2,5-트리플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-4-메틸피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 202와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체의 1:1 혼합물로서 나타남) δ 8.84 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 6.22 (t, J = 9.8 Hz, 0.5H), 6.12 (d, J = 9.9 Hz, 0.5H), 5.72 - 5.51 (m, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 0.5H), 4.98 - 4.60 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 1H), 2.68 - 2.34 (m, 4H), 2.30 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H17F5N4O, 계산치 497.1, 실측치 497.0.
실시예 207: (5S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00148
단계 a: TFA/DCM (1:10, 2.0 mL) 중 용액 (5S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2,6-트리플루오로-1-(메톡시메톡시)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴을 40℃에서 1시간 동안 가열한 후, LCMS에서 출발 물질이 완전히 소모되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (5S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴을 백색 고체 (20 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 9.2, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 50.0, 3.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (td, J = 14.2, 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H). ESI MS [M+Na]+ - C20H13ClF5NO, 계산치 436.1, 실측치 436.0.
실시예 208: (5R,6S)-3,5,6-트리플루오로-8-[(1S)-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴.
Figure pct00149
단계 a: DCM (26 mL) 중 (5R,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2,6-트리플루오로-1-(메톡시메톡시)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3-플루오로-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (실시예 202의 제조 동안 접근함, 1.17 g, 2.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 DMP (1.64 g, 3.86 mmol, 1.5 mol 당량)를 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (수성) 및 포화 Na2S2O3(수성)으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM x 2로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 → 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (1.16 g, 2.56 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b: DCM (10 mL) 중 단계 a로부터의 조 생성물 (1.16 g, 2.56 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (1.55 g, 2.1 mL, 15.3 mmol, 6.0 당량)에 이어서 TBSOTf (2.03 g, 1.8 mL, 7.68 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 이어서 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 c: 이어서 단계 b로부터의 조 생성물 (~2.56 mmol)을 MeCN (15 mL) 중에 용해시켰다. 셀렉트플루오르 (2.00 g, 5.63 mmol, 2.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였으며, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 처리하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 회백색 발포체 (dr 6:1, 0.945 g, 2.06 mmol, 78% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다.
단계 d: DCM (20 mL) 중 단계 c로부터의 생성물 (0.945 g, 2.06 mmol, 1.0 당량), RuCl(p-시멘)[(S,S)-TsDPEN] (63.6 mg, 0.10 mmol, 5 mol%), HCO2H (0.184 g, 0.15 mL, 4.0 mmol, 2.0 당량) 및 Et3N (0.607 g, 0.84 mL, 6.0 mmol, 3.0 당량)의 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)로 켄칭하였다. 이어서 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 회백색 발포체 (dr 6:1, 0.888 g, 1.87 mmol, 94% 수율)로서 수득하였다.
단계 e: THF (18 mL) 중 단계 d로부터의 생성물 (0.888 g, 1.87 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 m-니트로벤조산 (0.938 g, 5.61 mmol, 3.0 당량), DIAD (0.908 g, 0.88 mL, 4.49 mmol, 2.4 당량) 및 PPh3 (1.18 g, 4.49 mmol, 2.4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에스테르 중간체를 수득하였다. 이어서 에스테르를 THF/MeOH (2:1, 15 mL) 중에 용해시켰다. H2O (3 mL) 중 LiOHㆍH2O (0.118 g, 2.80 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 처리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 f: DCM (18 mL) 중 단계 e로부터의 생성물 (~1.87 mmol)의 용액에 DAST (1.51 g, 1.2 mL, 9.35 mmol, 5.0 당량)를 -40℃에서 적가하였다. 반응 온도를 1시간 내에 -10℃로 서서히 상승시켰으며, 이때 TLC 분석은 기질의 완전 전환을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 이어서 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체 생성물을 회백색 발포체 (0.418 g, 0.878 mmol, 47% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다.
단계 g: 40-mL 바이알에 단계 f로부터의 생성물 (60.0 mg, 0.126 mmol, 1.0 당량), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸 (28.9 mg, 0.139 mmol, 1.1 당량), SPhos-Pd-G2 (9.4 mg, 13 μmol, 10 mol%), 1M Na2CO3 수용액 (0.25 mL, 0.25 mmol, 2.0 당량) 및 1,4-디옥산 (1.3 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 100℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 TFA/DCM (1:10, 2.0 mL)으로 처리하고, 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.5 mg, 11.5 μmol, 9% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.38 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 50.3, 15.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 24.3, 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.13 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 26.0, 14.7, 6.7 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H17F6N3O, 계산치 478.1, 실측치 478.0.
실시예 209: (5R,6S)-8-[(1S)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2,6-트리플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5,6-트리플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00150
표제 화합물을 실시예 208과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J = 51.0, 15.9, 2.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.18 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (ddd, J = 24.7, 16.6, 9.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 1H), 2.11 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H19F6N3O, 계산치 492.2, 실측치 492.0.
실시예 210: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-2,6-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸피라졸-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00151
단계 a: MeOH (100 mL) 중 4-브로모-7-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로인덴-1-온 (5.20 g, 21.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 셀렉트플루오르 (9.31 g, 26.3 mmol, 1.2 당량) 및 진한 H2SO4 (5 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.3 M H2SO4 (수성, 220 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 추가로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (200 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc (200 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 모노-플루오로 인다논을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 그대로 사용하였다 (4.60 g, 75%).
단계 b: DMF (60 mL) 중 4-브로모-7-클로로-2,6-디플루오로-2,3-디히드로인덴-1-온 (4.6 g, 21.9 mmol, 1.0 mol 당량)의 용액에 0℃에서 HCO2H (1.9 mL, 48.9 mmol, 3.0 mol 당량) 및 NEt3 (4.6 mL, 32.6 mmol, 2.0 mol 당량)를 첨가하였다. RuCl(p-시멘)[(R,R)-TsDPEN] (418 mg, 0.652 mmol, 4.0 mol%)을 첨가하고, 반응물을 냉장고에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O (3 x 100 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 30% EtOAc)에 의해 정제하여 알콜 생성물을 단일 부분입체이성질체 (2.94 g, 64%, AD-H 칼럼을 사용하는 분석용 키랄 HPLC를 통해 결정된 바와 같은 75%ee)로서 수득하였다.
단계 c: DCM (35 mL) 중 단계 b로부터의 인단올 생성물 (2.94 g, 10.37 mmol, 1.0 mol 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA (3.7 mL, 20.7 mmol, 2.0 mol 당량) 및 MOMBr (1.3 mL, 15.6 mmol, 1.5 mol 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, DCM으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 DCM으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 70% DCM)에 의해 정제하여 MOM 보호된 인단올 (2.3 g, 68%)을 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 144에 대해 기재된 순서와 유사한 방식으로 (1S,2R)-4-브로모-7-클로로-2,6-디플루오로-1-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 50.0, 3.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.49 (tdd, J = 13.4, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.01 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N3O, 계산치 442.1, 실측치 442.0.
실시예 211: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-2,6-디플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00152
단계 a: CH3CN (60 mL) 중 4-브로모-6,7-디플루오로-2,3-디히드로인덴-1-온 (5.0 g, 20.2 mmol, 1.0 mol 당량)의 혼합물에 0℃에서 NaSMe (1.84 g, 26.3 mmol, 1.3 mol 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 티오에테르를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 적용하였다.
단계 b: 단계 a의 조 티오에테르 생성물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. mCPBA (9.50 g, 42.4 mmol, 2.1 mol 당량)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 격렬히 교반한 후, 수성 층을 분리하고, 추가의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 술폰을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 적용하였다.
단계 c: MeOH (120 mL) 중 이전 단계로부터의 조 4-브로모-6-플루오로-7-메틸술포닐-2,3-디히드로인덴-1-온 (~20.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 셀렉트플루오르 (8.58 g, 24.2 mmol, 1.2 당량) 및 진한 H2SO4 (5 방울)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.3 M H2SO4 (수성, 200 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 추가로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (200 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc (200 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 모노-플루오로인다논을 백색 고체 (5.98 g, 3 단계에 걸쳐 91%)로서 수득하였다.
표제 화합물을 단계 c의 생성물로부터 실시예 144의 제조에 대해 기재된 순서와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 2H), 5.62 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.30 (qd, J = 11.2, 10.0, 5.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.66 (m, 3H). ESI MS [M+Na]+ - C21H17F4NO3S, 계산치 462.1, 실측치 462.0.
실시예 212: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-6-아미노-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00153
단계 a: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-2,6-디플루오로-1-(메톡시메톡시)-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (80 mg, 0.166 mmol, 1.0 mol 당량)을 순수한 PMBNH2 (1 mL) 중에서 교반하고, 80℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 10% 수성 시트르산 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 미반응 출발 물질로 오염된 아닐린을 PMB 보호하였다. 이 혼합물을 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 b: 단계 a로부터의 물질을 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 용액을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제한 다음, Et2O로부터 HCl 염으로서 침전시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 3H), 5.33 (dq, J = 52.2, 5.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (ddd, J = 18.1, 15.8, 6.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H). ESI MS [M+Na]+ - C21H19F3N2O3S, 계산치 459.1, 실측치 459.0.
실시예 213: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-6-클로로-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00154
단계 a: AcOH (120 mL) 중 4-브로모-7-히드록시-2,3-디히드로인덴-1-온 (12.0 g, 52.8 mmol, 1.0 mol 당량)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (7.41 g, 55.4 mmol, 1.05 mol 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 얼음에 붓고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 클로로인다논 생성물 (13.0 g, 94%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 b: DCM (300 mL) 중 4-브로모-6-클로로-7-히드록시-2,3-디히드로인덴-1-온 (11.5 g, 43.9 mmol, 1.0 mol 당량)의 용액에 0℃에서 NEt3 (13 mL, 87.8 mmol, 2.0 mol 당량) 및 트리플산 무수물 (8.1 mL, 48.3 mmol, 1.1 mol 당량)을 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 용액에 조심스럽게 부었다. 수성 층을 분리하고, 추가의 DCM으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 20% EtOAc)에 의해 정제하여 트리플레이트 생성물 (11.2 g, 65%)을 수득하였다.
단계 c: 0℃에서 CH3CN (120 mL) 중 (7-브로모-5-클로로-3-옥소-1,2-디히드로인덴-4-일) 트리플루오로메탄술포네이트 (11.2 g, 28.4 mmol, 1.0 mol 당량)의 용액에 0℃에서 NaSMe (2.98 g, 42.6 mmol, 1.5 mol 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 티오에테르를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 적용하였다.
단계 d: 단계 c의 조 티오에테르 생성물을 DCM (140 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. mCPBA (13.7 g, 59.6 mmol, 2.1 mol 당량)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 격렬히 교반한 후, 수성 층을 분리하고, 추가의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 술폰 생성물 (5.16 g, 56%, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 211과 유사한 방식으로 단계 d의 생성물로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.92 - 5.67 (m, 3H), 5.27 (dq, J = 52.2, 6.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.66 (m, 3H). ESI MS [M+Na]+ - C21H17ClF3NO3S, 계산치 478.0, 실측치 477.9.
실시예 214: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-6-시아노-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00155
단계 a: NMP (1.8 mL) 중 (5R)-5-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-8-[(1S,2R)-6-클로로-2-플루오로-1-(메톡시메톡시)-7-메틸술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3-플루오로-5,6-디히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (190 mg, 0.310 mmol, 1.0 mol 당량)의 혼합물에 CuCN (110 mg, 1.24 mmol, 4.0 mol 당량)을 첨가하였다. 반응물을 180℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산에서 40% EtOAc)에 의해 정제하여 벤조니트릴 부가물 (71 mg, 38%)을 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 144에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 단계 a의 생성물로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 49.9 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J = 11.4, 6.7, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 52.7, 5.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.06 - 1.65 (m, 3H). ESI MS [M+Na]+ - C22H17F3N2O3S, 계산치 469.1, 실측치 469.0.
실시예 215: (5R,6S,8R)-3,5,6-트리플루오로-8-[(1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00156
단계 a. 둥근-바닥 플라스크를 트리플레이트 (10.0 g, 22.15 mmol, 1.0 당량), 및 보로네이트 (9.75 g, 24.37 mmol, 1.1 당량), Pd(dppf)Cl2 (1.62 g, 2.21 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (4.67 g, 44.30 mmol, 2.0 당량), 1,4-디옥산 (80 mL) 및 H2O (20 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 이것을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NaCl (수성)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 32%)를 사용하여 정제하여 생성물 (10.0 g, 78%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 b: 단계 a의 생성물 (10.0 g, 17.37 mmol, 1.0 당량)을 탈기된 MeOH (110 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (20 wt% Pd, 2.00 g, 10 mol%)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 파르 수소화기에서 H2 (50 psi) 하에 2시간 동안 또는 LCMS가 출발 물질이 남아있지 않음을 나타낼 때까지 진탕시켰다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 35%)를 사용하여 정제하여 생성물 (8.0 g, 80%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 c. TBAF (25.0 mL, THF 중 1M, 1.8 당량)를 0℃에서 THF (100 mL) 중 단계 b의 생성물 (8.00 g, 13.85 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하고, H2O로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d. 옥살릴 클로라이드 (1.31 mL, 15.24 mmol, 1.1 당량)를 무수 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. DMSO (2.36 mL, 33.24 mmol, 2.4 당량)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 단계 e의 생성물을 무수 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 Et3N (9.60 mL, 69.25 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 드라이아이스 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 용액 NaCl로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 60%)를 사용하여 정제하여 생성물 (6.14 g, 96%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 e. 단계 d의 생성물 (6.40 g, 13.9 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, Et3N (15.5 mL, 110 mmol, 8.0 당량) 및 TBSOTf (10.7 mL, 55.5 mmol, 4.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 용액 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 14%)를 사용하여 정제하여 생성물 (7.11 g, 89%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 f. 단계 e의 생성물 (7.11 g, 12.4 mmol, 1.0 당량)을 MeCN (100 mL) 중에 용해시키고, 셀렉트플루오르 (9.63 g, 27.2 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 용액 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 30%)를 사용하여 정제하여 생성물 (5.21 g, 88%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 g. 단계 f의 생성물 (5.21 g, 10.87 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (55 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et3N (3.03 mL, 21.74 mmol, 3.0 당량) 및 HCO2H (1.23 mL, 32.61 mmol, 2.0 당량)를 이어서 첨가하고, 용액을 10분 동안 탈기한 후, RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (104 mg, 0.163 mmol, 0.015 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 반응물을 4℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 용액 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 55%)를 사용하여 정제하여 생성물을 회백색 발포체로서 수득된 시스-이성질체 (0.61 g, 12%) 및 트랜스-이성질체 (3.70 g, 71%)와 부분입체이성질체 (6:1 dr, 4.31 g, 83%)의 분리가능한 혼합물로서 수득하였다.
단계 h. 단계 g의 생성물 (3.60 g, 7.48 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 THF (80 mL) 중에 용해시키고, 3-니트로벤조산 (3.37 g, 22.43 mmol, 3.0 당량), 트리페닐포스핀 (4.71 g, 17.94 mmol, 2.4 당량) 및 DIAD (3.53 mL, 17.94 mmol, 2.4 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaHCO3로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 65%)를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (4.70 g, 99%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 잔류물을 THF/MeOH (2:1, 60 mL) 중에 용해시키고, H2O (20 mL) 중 LiOHㆍH2O (471 mg, 11.22 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 23℃에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 55%)를 사용하여 정제하여 생성물 (2.80 g, 78%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 i. 단계 h의 생성물 (1.20 g, 2.49 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (25 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에 -40℃로 냉각시켰다. 이어서 DAST (1.65 mL, 12.46 mmol, 5.0 당량)를 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 -10℃로 2시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응이 완료에 도달하였을 때, 용액을 차가운 포화 용액 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 50%)를 사용하여 정제하여 생성물 (0.98 g, 82%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 j. 단계 i의 생성물 (0.98 g, 2.03 mmol, 1.0 당량)을 23℃에서 THF (12 mL) 중에 용해시켰다. 염산의 용액 (12 mL, 6M)을 적가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료에 도달했을 때, 용액을 빙냉 포화 용액 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 50%)를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (0.845 g, 95%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 물질을 50℃에서 CH2Cl2 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 헥산을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고체를 수득하였다 (0.714 g, 80%, 1H 및 19F NMR에 따라 > 96% 순도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (ddd, J = 51.2, 13.5, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.47 (ddd, J = 10.0, 6.2, 4.9 Hz, 1H), 5.26 (qd, J = 52.5, 5.4 Hz, 1H), 5.12 (tddd, J = 47.4, 18.7, 10.3, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.3, -179.6, -196.7, -199.4. ESI MS [M+Na]+ - C21H17F4NO3SNa, 계산치 462.0, 실측치 461.9.
실시예 216: (5R,6S,8R)-8-[(1S)-7-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5,6-트리플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00157
단계 a 및 b를 실시예 215에 따라 이전에 제조된 출발 물질을 사용하여 이전에 기재된 바와 유사한 조건 하에 수행하였다.
단계 c. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 [4.5 mL, THF 중 1M]를 0℃에서 THF [0.15M] 중 단계 b의 생성물 (1.2 g, 2.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 23℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하고, H2O로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 d. 옥살릴 클로라이드 (0.205 mL, 2.39 mmol, 1.1 당량)를 무수 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. DMSO (0.37 mL, 5.22 mmol, 2.4 당량)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 다음, 단계 c의 생성물을 무수 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고, 적가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 Et3N (1.51 mL, 10.87 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 드라이아이스 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 용액 NaCl로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 30%)를 사용하여 정제하여 생성물 (852 mg, 90%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 e. 단계 d의 생성물 (650 mg, 1.49 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (6.0 mL) 중에 용해시키고, Et3N (1.25 mL, 8.94 mmol, 6.0 당량) 및 TBSOTf (1.03 mL, 4.47 mmol, 3.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 용액 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 14%)를 사용하여 정제하여 생성물 (720 mg, 88%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 f. 단계 e의 생성물 (720 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)을 MeCN (8.0 mL) 중에 용해시키고, 셀렉트플루오르 (1.02 g, 2.88 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 용액 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 30%)를 사용하여 정제하여 생성물 (403 mg, 68%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 g. 단계 f의 생성물 (402 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (4.5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et3N (0.25 mL, 1.77 mmol, 3.0 당량) 및 HCO2H (0.1 mL, 2.66 mmol, 2.0 당량)를 이어서 첨가하고, 용액을 10분 동안 탈기한 후, RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (8.5 mg, 0.013 mmol, 0.015 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 반응물을 4℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 30%)를 사용하여 정제하여 생성물을 회백색 발포체로서 수득된 시스-이성질체 (56 mg, 14%) 및 트랜스-이성질체 (312 mg, 78%)와 부분입체이성질체 (6:1 dr, 368 mg, 92%)의 분리가능한 혼합물로서 수득하였다.
단계 h. 단계 g의 생성물 (312 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 THF (6.5 mL) 중에 용해시키고, 3-니트로벤조산 (0.34 g, 2.05 mmol, 3.0 당량), 트리페닐포스핀 (0.43 g, 1.64 mmol, 2.4 당량) 및 DIAD (0.32 mL, 1.64 mmol, 2.4 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 35%)를 사용하여 정제하여 생성물 (414 mg, 97%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 잔류물을 THF/MeOH (2:1, 5.0 mL) 중에 용해시키고, H2O (1.5 mL) 중 LiOH (43 mg, 1.03 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 25%)를 사용하여 정제하여 생성물 (250 mg, 80%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 i. 단계 h의 생성물 (305 mg, 0.67 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2 (6.5 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에 -40℃로 냉각시켰다. 이어서 DAST (0.44 mL, 3.35 mmol, 5.0 당량)를 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, -40℃에서 -10℃로 2시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응이 완료에 도달하였을 때, 용액을 차가운 포화 용액 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 20%)를 사용하여 정제하여 생성물 (250 mg, 82%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 j. 바이알에 단계 i의 생성물 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량), 6-아미노-2-메틸피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르 (38 mg, 0.163 mmol, 1.5 당량), SPhos Pd G2(16 mg, 0.022 mmol, 0.2 당량), 수성 Na2CO3 (46 mg, 0.44 mmol, 4.0 당량, 1M), 및 디옥산 (1.2 mL)을 채웠다. 이어서 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기한 후, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 80%)를 사용하여 정제하여 생성물 (45 mg, 78%)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 k. 염산 [2.0 mL, 6M]을 THF [2.0 mL, 0.02M] 중에 용해시킨 이전 생성물 (1.0 당량)에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료에 도달하였을 때, 용액을 차가운 포화 용액 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 용액 NaCl로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc - 0% → 90%)를 사용하여 정제하여 생성물 (25 mg, 50%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 - 5.90 (m, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 3H), 5.23 (ddd, J = 48.3, 17.2, 9.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 22.0, 16.8, 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.59, -112.72, -113.45, -180.54, -200.09. ESI MS [M+H]+ - C26H21F5N3O1, 계산치 486.1, 실측치 486.0.
실시예 217: (5R,6S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5,6-트리플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00158
표제 화합물을 실시예 216과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.09 - 5.91 (m, 1H), 5.40 - 5.00 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.6, -112.5, -113.3, -180.3, -200.0. ESI MS [M+H]+ - C24H19F5N3O1, 계산치 460.1, 실측치 460.0.
실시예 218: (5R,6S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5,6-트리플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 216과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 51.1, 14.7 Hz, 1H), 5.35 - 5.09 (m, 1H), 4.89 (dt, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (td, J = 17.0, 12.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.9, -112.5, -112.6, -180.2, -200.0. ESI MS [M+H]+ - C23H18F5N4O1, 계산치 461.1, 실측치 461.0.
실시예 219: (5R,6S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2-디플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5,6-트리플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00160
표제 화합물을 실시예 216과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 50.3, 16.8, 2.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.30 (td, J = 16.9, 2.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -101.8, -110.5, -114.8, -182.4, -202.9. ESI MS [M+Na]+ - C20H13Cl1F5N1O1Na, 계산치 436.0, 실측치 436.0.
실시예 220: 5-[(3S)-7-[(1R,3S,4R)-8-시아노-3,4,6-트리플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-4-메틸피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 216과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 17.0, 13.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -102.6, -111.3, -113.9, -183.6, -203.6. ESI MS [M+H]+ - C26H18F5N4O1, 계산치 497.1, 실측치 497.1.
실시예 221: (5R,6S,8R)-8-[(1S)-7-(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5,6-트리플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00162
표제 화합물을 실시예 216과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.05 - 5.86 (m, 2H), 5.29 - 5.04 (m, 1H), 4.92 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.1, -111.6, -112.6, -177.8, -198.8. ESI MS [M+H]+ - C25H20F5N4O1, 계산치 487.1, 실측치 487.0.
실시예 222: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-7-클로로-2-플루오로-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00163
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 50.0, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 5.41-5.24 (m, 2H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 21.6, 16.7, 5.7 Hz, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 1H). ESI MS [M+Na]+ - C20H15ClF3NO, 계산치 400.1, 실측치 400.0.
실시예 223: (3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-카르복실산
Figure pct00164
단계 a: 출발 물질 [ (1S)-7-클로로-4-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-1,3-디히드로인덴-1-일]아세테이트 (42.0 mg, 0.106 mmol, 1.0 mol 당량)를 1 mL 디옥산 중에 용해시켰다. 비닐보론산 피나콜 에스테르 (19.6 mg, 0.127 mmol, 1.2 mol 당량), SPhos-Pd gen. II (7.9 mg, 0.011 mmol, 0.1 mol 당량), 및 0.42 mL 1 M Na2CO3 수용액 (0.42 mmol, 4.0 mol 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기한 다음, 100℃에서 70분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 유기 용액을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 30% EtOAc/헥산)하였다. 목적 생성물 (20.2 mg, 0.047 mmol, 44% 수율)을 수득하였다.
단계 b: 단계 a로부터의 생성물 (20.2 mg, 0.047 mmol, 1.0 mol 당량)을 0.2 mL CCl4 및 0.2 mL 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 0.2 mL 물을 첨가하였다. RuCl3ㆍ3H2O (6.7 mg, 0.026 mmol, 0.55 mol 당량) 및 NaIO4 (53 mg, 0.25 mmol, 5.3 mol 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 및 물로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 정제용- TLC (SiO2, 헥산/EtOAc = 1:1, 몇 방울의 아세트산 함유)로 목적 생성물 (14 mg, 0.031 mmol, 66% 수율)을 수득하였다.
단계 c: 단계 b로부터의 생성물 (14 mg, 0.031 mmol)을 THF 1 mL, 디옥산 1 mL 및 물 1 mL의 혼합물 중에 용해시켰다. LiOHㆍH2O (20 mg, 과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 아세트산으로 켄칭하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 다음, DCM을 첨가하였다. DCM 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. HPLC (아세토니트릴/물= 10/90 → 90/10, 0.1% TFA 함유, 36분 동안 20 mL/분)로 목적 생성물 (3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-카르복실산 (6.2 mg, 0.015 mmol, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, br, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 49.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.31 (td, J = 16.7, 4.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H). ESI MS [M+ H]+ - C21H16F4NO3, 계산치 406.1, 실측치 406.0.
실시예 224: (3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-N,N-디메틸-1,3-디히드로인덴-4-카르복스아미드
Figure pct00165
단계 a: 실시예 223에 따라 제조된 출발 물질 (3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-카르복실산 (12.6 mg, 0.031 mmol, 1.0 mol 당량)을 0.5 mL DMF 중에 용해시켰다. HATU (95 mg, 0.25 mmol, 8 mol 당량), i-Pr2NEt (74 mg, 0.10 mL, 0.57 mmol, 19 mol 당량), 및 디메틸아민 (THF 용액 중 2.0 M, 0.09 mL, 0.18 mmol, 6 mol 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (1 M)에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물 = 20/80 → 80/20, 0.1% TFA 함유, 25분 동안 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 (3S)-7-[(1R,4S)-8-시아노-4,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-2,2-디플루오로-3-히드록시-N,N-디메틸-1,3-디히드로인덴-4-카르복스아미드 (7.1 mg, 0.016 mmol, 53% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.77 (td, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 16.4, 6.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.65 (s, br, 1H), 2.46 (tdd, J = 13.3, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 1H), 1.78 (ddt, J = 13.9, 5.8, 3.3 Hz, 1H). ESI MS [M+ H]+ - C23H21F4N2O2, 계산치 433.2, 실측치 433.0.
실시예 225: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-메틸-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00166
표제 화합물의 합성을 메틸 보론산을 사용하여 실시예 144와 유사한 방식으로 수행하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (11 mg, 0.029 mmol, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.76 (td, J = 18.0, 11.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 16.9, 5.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (dq, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H). ESI MS [M+H]+ - C21H18F4NO, 계산치 376.1, 실측치 376.0.
실시예 226: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00167
단계 a: (5S,8R)-8-[(1S)-7-클로로-2,2-디플루오로-1-(메톡시메톡시)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (50 mg, 0.114 mmol, 1.0 당량)이 들은 40 mL 섬광 바이알에 SPhos Pd G2(5 mg, 0.006 mmol, 0.05 당량) 및 CsF (35 mg, 0.228 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 이어서 바이알을 밀봉하고, 공기를 배기시키고, 질소 (3x)로 재충전하였다. 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (78 μL, 0.228 mmol, 2.00 당량) 및 PhMe (1 mL)를 반응 혼합물에 충전하고, 생성된 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 NH4Cl (5 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (49 mg, 0.103 mmol, 90%)를 수득하였다.
단계 b: 단계 a로부터의 생성물 (49 mg, 0.103 mmol, 1.00 당량)이 들은 40-mL 바이알에 DCM (1 mL), 및 TFA (30 μL 0.351 mmol, 6.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM (5 mL) 및 NH4Cl (5 mL)로 희석하고, 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 필름 (36 mg, 0.089 mmol, 90%)을 수득하였다.
단계 c: 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 중 단계 b로부터의 생성물 (36 mg, 0.089 mmol, 1.00 당량)의 THF (1 mL) 용액에 MeMgBr (디에틸 에테르 중 3M 용액, 149 μL 0.45 mmol, 5.00 당량)을 플라스크의 측면 아래로 적가하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (5 mL) 및 NH4Cl (5 mL)로 희석하고, 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 → 45% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (17 mg, 0.041 mmol, 45%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dt, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 50.1, 3.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.36 (td, J = 16.8, 4.9 Hz, 1H), 3.09 (bs, 1H), 2.43 (tdd, J = 13.3, 6.0, 3.4 Hz, 1H), 2.19 - 1.92 (m, 2H), 1.78 (dq, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). ESI MS [M+H]+ - C23H22F4NO2, 계산치 420.2, 실측치 420.1.
실시예 227: (5S,8S)-3,5-디플루오로-8-[(6R,7S)-6-플루오로-7-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[c]피리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00168
단계 a: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디브로모-5,6-디히드로-7H-시클로펜타[c]피리딘-7-온 (3.14 g, 10.87 mmol, 1.0 당량), 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (2.38 g, 10.87 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (795 mg, 1.087 mmol, 10 mol%), 1M Na2CO3 수용액 (32.61 ml, 32.61 mmol, 3.0 당량) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 가열하였다. 100℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 (1.81 g, 5.98 mmol, 55% 수율)을 수득하였다.
단계 b: DCM (16.5 mL) 중 단계 a로부터의 생성물 (1 g, 3.31 mmol, 1.0 당량), Et3N (1.4 ml, 9.93 mmol, 3.0 당량)의 용액에 TMSOTf (1.2 mL, 6.62 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, Et3N (1.4 ml, 9.93 mmol, 3.0 당량) 및 TMSOTf (1.2 mL, 6.62 mmol, 2.0 당량)를 더 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 빙조에서 포화 NaHCO3 (수성)로 켄칭하고, 교반을 1시간 동안 유지하였다. 이어서 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 실릴 엔올 에테르 조 물질을 수득하였다.
단계 c: 단계 b의 조 물질 및 Na2SO4 (2.35 g, 16.55 mmol, 5.0 당량)를 MeCN (33 mL) 중에 N2 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 셀렉트플루오르 (1.3 g, 3.64 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하여 침전된 염을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 단계 a의 분리할 수 없는 생성물 (비 3.3: 1)을 갖는 모노플루오린화 생성물을 수득하였다.
단계 d: HCO2H (0.37 mL, 9.93 mmol, 3.0 당량)를 DCM (15 mL) 중 Et3N (0.93 mL, 6.62 mmol, 2.0 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이 온도에서 DCM (15 mL) 중 단계 c로부터의 생성물 (3.31 mmol, 1.0 당량) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-TsDPEN] (63.2 mg, 0.099 mmol, 3.0 mol%)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 냉장고에서 밤새 계속 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (수성)로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 알콜 생성물 (319.7 mg, 0.99 mmol, 30% 수율; 3 단계, 99.6%ee)을 수득하고, 단계 a의 생성물을 회수하였다.
단계 e: 아세트산 무수물 (0.28 mL, 3.0 mmol, 3.0 당량)을 DCM (10 mL) 중 단계 d로부터의 생성물 (319.7 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량), TEA (0.2 mL, 1.49 mmol, 1.5 당량) 및 DMAP (36.3 mg, 0.3 mmol, 0.3 당량)의 용액에 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 층을 DCM x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 아세틸화 생성물 (356.8 mg, 0.98 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 f: 40-mL 바이알에 단계 e의 생성물 (356.8 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량), B2Pin2 (257.7 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2 (73.7 mg, 0.1 mmol, 10 mol%), KOAc (192 mg, 1.96 mmol, 2.0 당량) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 가열하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 g: 40-mL 바이알에 트리플레이트 (442.1 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량), 단계 f의 생성물 (0.98 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (71.1 mg, 0.1 mmol, 10 mol%), 1M 수성 Na2CO3 용액 (2.9 ml, 2.9 mmol, 3.0 당량) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기한 후, 가열하였다. 100℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc x 3으로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 커플링된 생성물 (282 mg, 0.48 mmol, 49% 수율; 2 단계)을 수득하였다.
단계 h: MeOH (30 mL) 중 단계 g의 생성물 (282 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량), Pd/C (10 중량% Pd, 282 mg, 100 중량%)의 혼합물을 파르 수소화기에서 H2 (50 psi) 하에 1일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, MeOH (30 mL) 중 Pd/C (10 wt% Pd, 282 mg, 100 wt%)로 재로딩하였다. 혼합물을 파르 수소화기에서 H2 (50 psi) 하에 추가 1일 동안 진탕시켰고, 이때 LCMS는 기질이 남아있지 않음을 나타내었다. 셀라이트를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 생성물 (56.6 mg, 0.096 mmol, 20% 수율)을 수득하였다.
단계 i: THF (1 mL) 중 단계 h의 생성물 (56.6 mg, 0.096 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TBAF(THF 중 1M, 0.1 mL, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 물에 의해 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc x 2로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex에 이어서 0에서 30% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (29.2 mg, 0.06 mmol, 64% 수율)을 수득하였다.
단계 j: DCM (1 mL) 중 4-(트리메틸실릴)모르폴린 (0.076 ml, 0.43 mmol, 7.1 당량)의 용액에 데옥소플루오르 (톨루엔 중 2.7M, 0.16 mL, 7.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 이 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 동안 상승시켰다. 이어서 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, DCM (0.5 ml) 중 생성물 단계 i (29.2 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 이 온도에서 5분 동안 교반하고, 다시 실온으로 1시간 동안 상승시킨 다음, 포화 NaHCO3 (수성)에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 DCM x 2로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 100% EtOAc/Hex, 이어서 0에서 30% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (12.3 mg, 0.026 mmol, 43% 수율)을 수득하였다.
단계 k: MeOH (0.5 mL) 중 단계 j로부터의 생성물 (12.3 mg, 0.026 mmol, 1.0 당량)의 용액을 자기 교반기가 구비된 3 mL 바이알에 넣은 다음, 0.5N LiOH (0.08 ml, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, HPLC에 의해 정제하여 (5S,8S)-3,5-디플루오로-8-[(6R,7S)-6-플루오로-7-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[c]피리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴 (6.8 mg, 0.016 mmol, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 5.70 (dt, J = 49.8, 3.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H21F3N3O, 계산치 436.16, 실측치 436.1.
실시예 228: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(1,3-벤족사졸-7-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00169
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) (회전이성질체의 4:1 혼합물) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.04 - 6.989 (m, 3H), 6.45-6.37 (m, 1H), 5.70 -5.51 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.43 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H18F4N2O2, 계산치 479.1, 실측치 479.0.
실시예 229: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-3-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00170
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.37 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H19F5N2O, 계산치 471.1, 실측치 471.0.
실시예 230: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.1, 6.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 4.99 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.39 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H20F4N4O, 계산치 493.2, 실측치 493.0.
실시예 231: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) (회전이성질체의 2:1 혼합물) δ 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.80 - 6.57 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 5.70 - 5.49 (m, 1H), 5.05 - 4.87 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 2.21 - 1.91 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C28H21F4N3O, 계산치 492.2, 실측치 492.0.
실시예 232: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00173
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (회전이성질체의 400 MHz, 클로로포름-d) (3:1 혼합물) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.68 - 5.52 (m, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 - 5.49 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H21F4N3O, 계산치 456.2, 실측치 456.0.
실시예 233: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.86 (m, 1H), 8.84 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 - 5.68 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.76 - 3.47 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H18F4N4O, 계산치 479.1, 실측치 479.0.
실시예 234: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-이미다조[1,2-a]피라진-3-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00175
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.76 - 3.47 (m, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H18F4N4O, 계산치 479.1, 실측치 479.0.
실시예 235: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00176
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 4H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.67 (m, 1H), 4.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H19F5N2O, 계산치 471.1, 실측치 471.0.
실시예 236: (5S,8R)-8-[(1S)-7-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-2,2-디플루오로-1-히드록시-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00177
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H21F4N3O, 계산치 456.2, 실측치 456.0.
실시예 237: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.73 - 3.47 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H18F4N4O, 계산치 479.1, 실측치 479.0.
실시예 238: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(1-메틸이미다졸-2-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00179
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 1H), 4.89 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N3O, 계산치 442.1, 실측치 442.0.
실시예 239: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.53 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H19F4N3O, 계산치 478.1, 실측치 478.0.
실시예 240: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(3-메틸이미다졸-4-일)-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 4.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.85 (ddd, J = 24.5, 16.6, 9.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C24H19F4N3O, 계산치 442.1, 실측치 442.1.
실시예 241: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 - 5.49 (m, 1H)., 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.55 -2.46 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H21F4N2O, 계산치 453.16, 실측치 453.1.
실시예 242: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(3-메틸피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00183
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dt,, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.6 (dt, J = 50.0, 3.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.81 (td, J = 17.3, 11.5 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 16.2, 6.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H21F4N2O, 계산치 453.16, 실측치 453.1.
실시예 243: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 144와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.83 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.2, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 50.1, 3.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 25.1, 16.7, 8.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C28H21F4N2O, 계산치 477.16, 실측치 478.1.
실시예 244: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(3-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.62 - 2.34 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C26H20F4N2O, 계산치 453.16, 실측치 453.1.
실시예 245: (5S,8R)-8-[(1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-{이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00186
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.59 (dt, J = 50.1, 4.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C27H20F4N3O, 계산치 478.15, 실측치 478.1.
실시예 246: (5S,8S)-3,5-디플루오로-8-[(6R,7S)-6-플루오로-7-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[c]피리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00187
표제 화합물을 실시예 174와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 5.70 (dt, J = 49.8, 3.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ - C25H21F3N3O, 계산치 436.16, 실측치 436.1.
실시예 247: (5S,8R)-8-[(1S,2S)-2-시아노-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00188
단계 a: THF (120 mL) 중 NaH (1.4 g, 35.1 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 현탁액을 교반용 막대 및 건조 튜브를 갖는 환류 응축기가 구비된 250 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 로딩하였다. 디메틸 카르보네이트 (2.0 mL, 23.3 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 고체 4-브로모-7-메틸술파닐-2,3-디히드로인덴-1-온 (3.0 g, 11.7 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 환류하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타내면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 HCl 용액 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 수용액을 EtOAc (2x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.4 g, 10.8 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 b: THF (82 mL) 중 단계 a로부터의 인다논 (2.6 g, 8.3 mmol)의 용액을 교반용 막대 및 건조 튜브가 구비된 250 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 로딩하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH (0.35 g, 8.7 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 한번에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. NaH의 완전한 용해 시, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, NFSI (3.1 g, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석에 의한 출발 물질의 완전한 소멸 시, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (70 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 ml) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.5 g, 7.5 mmol, 92% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
단계 c: 디클로로메탄 (80 mL) 중 단계 b로부터의 α-플루오로인다논 (5.1 g, 15.4 mmol)을 교반 막대 및 건조 튜브가 구비된 250 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 포름산 (1.75 mL, 46.2 mmol), 트리에틸아민 (4.1 mL, 30.8 mmol) 및 RuCl(p-시멘)[R,R-TsDPEN] (0.5g, 0.77 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 52% 전환율에 도달할 때까지 30분마다 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 이어서 생성된 갈색 용액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 디클로로메탄 (2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 거울상이성질체풍부화 α-플루오로인단-1-올 (2.7 g, 8.1 mmol, 53% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 회수된 α-플루오로인다논 (2.1 g, 6.3 mmol, 41% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 인단-1-올 생성물의 거울상이성질체 순도를 가수분해 및 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-4-메톡시-α-메틸벤질아민과의 아미드 커플링 후에 1H NMR을 사용하여 결정하였다 (88% ee).
단계 d: 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 단계 c로부터의 α-플루오로인단-1-올 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 LiOHㆍH2O (1.25 g, 30 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 격렬히 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타내면, 혼합물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH = 3으로 천천히 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 단계 e에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 e: β-히드록시산 단계 d (3.0 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, (R)-4-메톡시-α-메틸벤질아민 (0.68 mL, 4.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.86 g, 4.5 mmol, 20 중량%의 물을 함유함)에 용해시키고 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.86 g, 4.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 조 생성물을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3x70 mL)로 철저히 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 상응하는 아미드 (1.1 g, 2.4 mmol, 81% 수율)를 백색 발포체의 형태로 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
단계 f: 단계 e로부터의 아미드 (1.7 g, 3.7 mmol)를 디클로로메탄 (37 mL)에 용해시키고, m-CPBA (2.2 g, 9.4 mmol, 25 중량%의 물을 함유함)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 2M 수성 NaOH (2x30 mL) 및 염수 (90 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 술폰-함유 생성물을 단계 g에 정제 없이 사용하였다.
단계 g: 단계 f로부터의 조 물질을 트리플루오로아세트산 35 ml 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 밝은 적색 용액을 물 (300 mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, MTBE로 세척하고, 필터 상에서 2시간 동안 건조시켜 목적 1급 아미드를 백색 고체 (1.08 g, 3.1 mmol, 84% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다.
단계 h: 이전 단계로부터의 1급 아미드 생성물 (0.4 g, 1.1 mmol)을 자기 교반 막대가 장착된 40 mL 스크류 마개 바이알에서 디옥산 (6 ml) 중 B2Pin2 (0.35 g, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (83.0 g, 0.11 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.2 g, 2.2 mmol)과 합하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 분취물의 1H NMR 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 보론산 피나콜 에스테르를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 i: 디옥산 (6 mL) 중 이전 단계로부터의 조 보론산 피나콜 에스테르 (1.1 mmol) 및 (4R)-4-[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시-8-시아노-6-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일]트리플루오로메탄술포네이트 (0.51 g, 1.1 mmol)의 용액을 자기 교반 막대가 구비된 40 mL 스크류 마개 바이알에 넣었다. 이어서 Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0.11 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M 용액, 1.2 ml, 2.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 100℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시, 디옥산을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 알켄 (0.65 g, 1.1 mmol, 100% 수율, 두 단계에 걸침)을 갈색빛 발포체로서 수득하였다.
단계 j: 단계 i의 알켄 (0.65 g, 1.1 mmol)을 건조 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 탄소 상 팔라듐 (0.25 g, 10 중량% Pd)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 수소의 분위기 하에 두고, 파르 진탕기에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수소를 배기시키고, 혼합물을 질소로 폭기하여 잔류 수소 기체를 제거하였다. TLC 분석은 불완전한 반응을 나타내었다. 추가의 탄소상 팔라듐 0.25 g를 첨가하고, 반응물을 수소의 분위기 하에 50 psi에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)로 처리하여 목적 테트랄린 유도체 (0.5 g, 0.9 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 k: 디클로로메탄 (9 mL) 중 이전 단계로부터의 테트랄린 (0.5 g, 0.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.4 mmol)의 혼합물을 교반 막대 및 건조 튜브가 장착된 100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.4 mL, 2.6 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 α-플루오로니트릴 유도체 (0.27 g, 0.5 mmol, 55% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 l: 단계 k로부터의 α-플루오로니트릴 (100.0 mg, 0.18 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, HFㆍPy (0.2 mL, HF - 70%, 피리딘 - 30%)를 주위 온도에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (20 mL)로 조심스럽게 세척하였다. 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 목적 히드록시테트랄린 유도체 (73.0 mg, 0.16 mmol, 92% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 m: 톨루엔 (3.3 mL) 중 데옥소-플루오르 (106 μl, 0.57 mmol)의 용액을 자기 교반 막대 및 질소 풍선이 장착된 40 ml 스크류 마개 바이알에 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, TMS-모르폴린 (103 μl, 0.58 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 탁한 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중 단계 l로부터의 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨 (73.0 mg, 0.16 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 즉시 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/EtOAc 구배)에 의해 분획화하여 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC(C18 칼럼, 1% TFA/CH3CN 구배를 갖는 물, 20 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 0.06 mmol, 36% 수율, 단일 에피머)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 49.8, 3.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (ddd, J = 31.8, 17.4, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 21.2, 17.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.39 (t, J = 7.8 Hz), -151.11 (ddd, J = 31.8, 21.3, 15.5 Hz), -157.85. ESI MS [M+Na]+ - C22H17F3N2SO3Na, 계산치 469.1, 실측치 469.1).
실시예 248: (5S,8R)-8-[(1S,2R)-2-시아노-2-플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-1,3-디히드로인덴-4-일]-3,5-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보니트릴
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.93 (ddd, J = 11.9, 6.1, 0.6 Hz, 1H), 5.58 (dt, J = 49.8, 3.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 18.4, 17.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 21.7, 16.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.40 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.4 (t, J = 8.7 Hz), -157.3 (m), -170.6 (m). ESI MS [M+Na]+ - C22H17F3N2SO3Na, 계산치 469.1, 실측치 469.1.
분석 방법:
LC: 애질런트 1100 시리즈; 질량 분광계: 애질런트 G6120BA, 단일 사중극자
LC-MS 방법: 애질런트 조르박스 이클립스 플러스 C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 μM, 35℃, 1.5 mL/분 유량, 0% → 100% B의 2.5분 구배, 100% B에서 0.5분 세척; A = 0.1%의 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물; B = 0.1%의 포름산 / 5% 물 / 94.9% 아세토니트릴
플래쉬 칼럼: 이스코 Rf+
역상 HPLC: 이스코-EZ 또는 애질런트 1260; 칼럼: 키네텍스(Kinetex) 5 μm EVO C18 100 A; 250 x 21.2 mm (페노메넥스(Phenomenex))
생물학적 실시예
HIF-2α 루시페라제 786-0 세포주의 생성:
제조업체의 가이드라인에 따라 786-O 세포 (ATCC, CRL-1932)를 시그날 렌티(Cignal Lenti) HIF Luc 리포터 렌티바이러스 (CLS-007L, 퀴아젠(Qiagen))로 형질도입함으로써 안정한 세포주를 생성하였다. 간략하게, 0.3x106개의 786-0 세포를 24시간 동안 25의 감염 다중도 (MOI)로 렌티바이러스로 형질도입하였다. 형질도입 후, 세포를 10% FBS(Cat. No. A3160502, 깁코(Gibco)), 2mM 글루타맥스(GlutaMax) (Cat. No. 35050-061, 인비트로젠(Invitrogen)) 및 페니실린 100 유닛 및 스트렙토마이신 100 μg/mL (Cat. No 15070063, 써모 피셔)로 보충된 신선한 RPMI 1640 배지 (Cat. No. 11875085, 써모 피셔(Thermo Fisher))로 추가로 24시간 동안 보충하였다. 4 μg/mL의 퓨로마이신을 함유하는 세포 배지에서 항생제 선택을 수행하였다. 항생제 선택 7일 후, 생존 세포의 안정한 풀을 확장시키고, 루시페라제 리포터 검정에 사용하였다.
HIF-2α 루시페라제 리포터 검정:
제1일에, 옵티멤(OptiMem) (Cat. No. 31985088, 써모 피셔) 중 20 uL의 HIF-Luc-786-0 세포를 384 웰 백색 불투명 플레이트 (코닝(Corning) 3570)의 각 웰에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 옵티멤 중 2X 시험 화합물 20 마이크로리터를 인큐베이션 4시간 후에 세포에 첨가하였다. 최종 검정 조건은 50uM 내지 0 uM 범위의 시험 화합물 농도에서 1% DMSO 중 웰당 20,000개 세포를 포함하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 20시간 인큐베이션 후, 제조업체의 권장 절차에 따라 원-글로(ONE-Glo) 루시페라제 검정 시약 (E6110, 프로메가(Promega))을 사용하여 루시페라제 활성을 결정하였다. 간략하게, 40uL의 원-글로 루시페라제 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 루시페라제 신호를 엔비전 2102 멀티라벨 판독기를 사용하여 측정하였다. 각각의 시험 웰에서의 최대 활성 백분율을 DMSO (최대 활성) 및 무세포 대조군 웰 (기준선 활성)에 기초하여 계산하였다. 시험 화합물의 IC50 값을 표준 4 파라미터 피트 방정식을 사용하여 피팅된 화합물 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
HIF-2α 섬광 근접 검정 (SPA) 결합 검정:
삼중수소 표지된 화합물 N-(3-클로로페닐)-4-니트로-2,1,3-벤족사디아졸-5-아민은 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스 인크.(American Radiolabeled Chemicals Inc.)로부터 입수하였고, 구리 킬레이트 PVT SPA 비드는 퍼킨엘머(PerkinElmer) (Cat#RPNQ0095)로부터 입수하였다. PAS-B 도메인 (240-350)을 함유하는 히스티딘 태그부착된 HIF-2α 단백질을 실험실 내에서 제조하고 정제하였다.
DMSO 중에 가용화된 화합물을 HP D300 분배기를 사용하여 백색 384-웰 폴리스티렌 비-결합 편평 투명 바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), Cat#781903)에 분배하였다. 완충제 (25mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150mM NaCl,.15% BSA 및 .001% 트윈 20) 중 HIS-태그부착된 HIF-2α 단백질 10 마이크로리터를 화합물 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 10 마이크로리터의 SPA 비드 믹스를 웰에 첨가하고, 추가로 45분 동안 인큐베이션한 후, 10 ul의 3H-추적자 용액을 첨가하였다. 최종 검정 조건은 2% DMSO 중 화합물과 함께 웰당 50 nM HIF-2α 단백질, 25 nM 방사성표지된 추적자 및 3 ug 비드를 포함하였다. 플레이트를 발광 검출을 위해 마이크로베타 마이크로플레이트 카운터(MicroBeta Microplate Counter) (퍼킨엘머)를 사용하여 판독하였다. 시험 화합물의 IC50 값을 표준 4 파라미터 피트 방정식을 사용하여 피팅된 화합물 용량 반응 곡선으로부터 결정하고, 표 1, 표 2 및 표 3에 보고하였다.
표 1
선택 화합물의 효력
100 nM 미만 (+++), 100 nM 내지 1 μM (++), 1 μM 초과 (+)
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
표 2
선택 화합물의 효력
100 nM 미만 (+++), 100 nM 내지 1 μM (++), 1 μM 초과 (+)
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
표 3
선택 화합물의 효력
100 nM 미만 (+++), 100 nM 내지 1 μM (++), 1 μM 초과 (+)
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
본 발명자들이 알고 있는 본 발명의 실시를 위한 최적 방식을 포함하여, 본 발명의 특정한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 상기를 숙독시, 개시된 실시양태의 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 수 있으며, 이들 통상의 기술자는 적절한 정도로 상기 변형을 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수 있으며, 본 발명은 적용가능한 법이 허용하는 바와 같이 첨부된 청구범위에 인용된 보호받고자 하는 사항의 모든 변형 및 등가물을 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본원에 달리 명시되거나 또는 문맥상 달리 명백하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호 및 다른 참고문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims (62)

  1. 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00225

    여기서:
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, CR6R7, NR7, O, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개는 CR6R7 또는 NR7이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    W1, W2 및 W3는 각각 독립적으로 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, 히드록시, CN, NO2, -NRaRb, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-4 알킬, OH, F 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 하기 화학식을 갖는 기이고:
    Figure pct00226

    여기서:
    X1은 N 또는 CR8a이고;
    X2는 N 또는 CR8b이고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 및 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나;
    또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖거나;
    또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
    각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, 및 C1-8 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 Y2, Y3 및 Y4가 CR2R3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 Y2 및 Y3이 CR2R3이고, Y4가 결합인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  4. 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00227

    여기서
    Z는 N 또는 CR6이고;
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, O, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    W1, W2 및 W3는 각각 독립적으로 CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, 히드록시, CN, NO2, -NRaRb, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 N 또는 CR8a이고;
    X2는 N 또는 CR8b이고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -NRcRb, -C(O)NRcRb, -C(O)OH, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하거나;
    또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖거나;
    또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
    각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, 및 C1-8 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00228

    여기서
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2, O 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    W1 및 W3는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 CR6이고;
    R1은 할로겐 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
    R5a는 수소, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H이고;
    X1은 N 또는 CR8a이고;
    X2는 N 또는 CR8b이고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-3 알콕시C1-4알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -C(O)OH, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, -S(O)2Rc, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시할로알킬 및 C1-3 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하거나;
    또는 R9 및 R10은 조합되어 5-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖거나;
    또는 R10 및 R11은 조합되어 5- 또는 6-원 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고;
    각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성하고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는, 존재하는 경우에, H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (IV-a)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00229

    여기서
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, X1 및 X2가 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (IV-b)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00230

    여기서
    아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    아래첨자 n은 1 또는 2이고;
    Rz는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 중 1개 이상을 나타내고;
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성한다.
  9. 제8항에 있어서, R11이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖고; 페닐은 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 임의로 융합되고; 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, CN, NO2, NH2, C(O)NH2, S(O)2CH3, -CH2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬 및 C1-4 알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 임의로 헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소에 부착된 2개의 구성원은 함께 =CH2 또는 옥소 (=O) 기를 형성하는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R11이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00231
    .
  11. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (IV-c)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00232

    여기서
    A1은 O 또는 CHR13이고;
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16은 H, C1-4 알킬 및 C1-4 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 H이고; Y3 및 Y4가 각각 CR2R3이고, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  13. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (IV-d)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00233

    여기서
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시플루오르알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, -S(O)(=NH)Rc, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (IV-e)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00234

    여기서
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13 및 R15는 독립적으로 H, F 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 C1-6 알킬 및 C1-6 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, R20이 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  16. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (IV-f)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00235
    .
  17. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (V-a)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00236
    .
  18. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (V-b)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00237

    여기서
    각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -CO2Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NH)Ra, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, 및 -S(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11이 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -C(O)NRcRb, -S(O)2NRcRb, 및 -S(O)2Rc로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  20. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (V-c)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00238

    여기서
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (V-d)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00239

    여기서
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  22. 제4항에 있어서, 화학식 (V-f)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00240

    여기서
    아래첨자 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    아래첨자 n은 1 또는 2이고;
    Rz는 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 중 1개 이상을 나타내고;
    Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CR2R3, NR4, SO2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 결합이고;
    R1은 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra 및 -C(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 -C(O)Ra로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 시클로알킬, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRb, 및 -S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시C1-4알킬 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19 모이어티는 조합되어 옥소 기를 형성한다.
  23. 제4항에 있어서, 표 1, 표 2 또는 표 3의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  25. HIF-2α에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIF-2α에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물이 HIF-2α-매개 조절이상의 진행을 역전시키거나, 늦추거나 또는 정지시키는데 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 암인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내층암, 백혈구암 (림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 장암, 폐암 (소세포 폐 암종 및 비소세포 폐 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 골암이거나; 또는 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종 (카포시 육종 포함), 융모막암종, 피부 기저세포 암종 또는 고환 정상피종인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌 종양, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 신세포 암종, 두경부암, 식도암 및 요로상피 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 면역-관련 질환, 장애 또는 상태인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 면역-관련 질환, 장애 또는 상태가 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 결장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈, 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 졸중, 대동맥판 협착, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 결장염, 알레르기성 접촉성 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제25항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가의 치료제가 면역 체크포인트 억제제인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1, PD-L1, BTLA, LAG3, B7 패밀리 구성원, TIM3, TIGIT 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1 또는 PD-L1의 활성을 차단하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 세미플리맙 및 짐베렐리맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 활성을 차단하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 리간드를 활성화시킴으로써 TIGIT의 활성을 차단하는 것인 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, A2R 길항제를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, CD73 억제제를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  44. 제43항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제가 면역 체크포인트 억제제인 조합물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1, PD-L1, BTLA, LAG3, B7 패밀리 구성원, TIM3, TIGIT 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는 것인 조합물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD1 또는 PD-L1의 활성을 차단하는 것인 조합물.
  47. 제45항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 활성을 차단하는 것인 조합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 TIGIT의 리간드를 활성화시킴으로써 TIGIT의 활성을 차단하는 것인 조합물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제를 추가로 포함하는 조합물.
  50. 제49항에 있어서, 화학요법제가 백금-기반 또는 안트라시클린-기반 화학요법제를 포함하는 것인 조합물.
  51. 제50항에 있어서, 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, A2R 길항제를 추가로 포함하는 조합물.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, CD73 억제제를 추가로 포함하는 조합물.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 조합물.
  55. 제43항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제가 화학요법제인 조합물.
  56. 제55항에 있어서, 화학요법제가 백금-기반 또는 안트라시클린-기반 화학요법제인 조합물.
  57. 제56항에 있어서, 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  58. 제57항에 있어서, 아데노신의 세포외 생산을 표적화하는 작용제를 추가로 포함하는 조합물.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선을 추가로 포함하는 조합물.
  60. 제43항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 적어도 1종의 추가의 치료제가 조합되어 투여되는 것인 조합물.
  61. 제43항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 적어도 1종의 추가의 치료제가 순차적으로 투여되는 것인 조합물.
  62. 제43항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제의 투여를 위한 치료 기간이 중첩되는 것인 조합물.
KR1020227035900A 2020-03-19 2021-03-18 Hif-2알파의 억제제로서의 테트랄린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물 KR20220155593A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062991952P 2020-03-19 2020-03-19
US62/991,952 2020-03-19
US202063120875P 2020-12-03 2020-12-03
US63/120,875 2020-12-03
PCT/US2021/022912 WO2021188769A1 (en) 2020-03-19 2021-03-18 Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220155593A true KR20220155593A (ko) 2022-11-23

Family

ID=75660301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227035900A KR20220155593A (ko) 2020-03-19 2021-03-18 Hif-2알파의 억제제로서의 테트랄린 및 테트라히드로퀴놀린 화합물

Country Status (17)

Country Link
US (3) US11407712B2 (ko)
EP (1) EP4121409A1 (ko)
JP (2) JP7474861B2 (ko)
KR (1) KR20220155593A (ko)
CN (1) CN115298165B (ko)
AU (1) AU2021240068A1 (ko)
BR (1) BR112022018600A2 (ko)
CA (1) CA3173831A1 (ko)
CL (1) CL2022002515A1 (ko)
CO (1) CO2022013274A2 (ko)
CR (1) CR20220470A (ko)
DO (1) DOP2022000194A (ko)
IL (1) IL295569A (ko)
MX (1) MX2022011534A (ko)
PE (1) PE20230673A1 (ko)
TW (1) TW202144325A (ko)
WO (1) WO2021188769A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL295569A (en) 2020-03-19 2022-10-01 Arcus Biosciences Inc Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
EP4341262A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Arcus Biosciences, Inc. Axl inhibitor compounds
WO2022246177A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Arcus Biosciences, Inc. Axl compounds
EP4423069A1 (en) * 2021-10-29 2024-09-04 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof
WO2023215719A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
US20240124490A1 (en) 2022-07-15 2024-04-18 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof
WO2024020034A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
TW202421150A (zh) 2022-09-14 2024-06-01 美商阿克思生物科學有限公司 艾魯美冷之分散體
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
WO2024081385A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Arcus Biosciences, Inc. Hpk1 inhibitors and methods of use thereof
US20240180947A1 (en) 2022-10-20 2024-06-06 Arcus Biosciences, Inc. Lyophilized formulations of cd73 compounds

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952294A (en) 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
US7163923B2 (en) 2001-05-09 2007-01-16 Celmed Oncology (Usa), Inc. Peptide deformylase activated prodrugs
PT1644336E (pt) * 2003-06-06 2011-04-21 Fibrogen Inc Compostos de heteroarilo que contêm azoto e sua utilização no aumento da eritropoetina endógena
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US7812135B2 (en) 2005-03-25 2010-10-12 Tolerrx, Inc. GITR-binding antibodies
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
US8314234B2 (en) 2006-09-25 2012-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
EP3124046B1 (en) 2007-07-12 2019-12-25 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
WO2009099763A1 (en) 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
ES2557454T3 (es) 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
CN106279416B (zh) 2010-03-04 2019-08-30 宏观基因有限公司 与b7-h3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途
MX336682B (es) 2010-03-05 2016-01-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humanos y usos de los mismos.
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CN106977603B (zh) 2010-05-04 2020-11-27 戊瑞治疗有限公司 结合csf1r的抗体
CN105481983B (zh) 2010-09-09 2021-09-03 辉瑞公司 4-1bb结合分子
RS57324B1 (sr) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antitela i drugi molekuli koji vezuju b7-h1 i pd-1
EA036814B9 (ru) 2011-11-28 2021-12-27 Мерк Патент Гмбх Антитело против pd-l1 (варианты), композиция, содержащая это антитело, и их применение
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
KR20140127855A (ko) 2012-02-06 2014-11-04 제넨테크, 인크. Csf1r 억제제를 사용하는 조성물 및 방법
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP3539984A1 (en) 2012-05-11 2019-09-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
SG10201906328RA (en) 2012-08-31 2019-08-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
US10143231B2 (en) 2013-08-13 2018-12-04 Philip Morris Products S.A. Smoking article comprising a blind combustible heat source
CN105530923B (zh) * 2013-09-09 2019-07-23 佩洛通治疗公司 芳基醚及其用途
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
CA2931085C (en) 2013-12-16 2021-10-19 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
WO2016057242A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS
EP3268362B1 (en) 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US20180049995A1 (en) 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
US10278942B2 (en) * 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10512626B2 (en) 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
WO2017053192A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biomarkers of response to hif-2-alpha inhibition in cancer and methods for the use thereof
AU2017206061B2 (en) 2016-01-08 2022-12-15 Arcus Biosciences, Inc. Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof
WO2018031680A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
US11058704B2 (en) 2016-10-03 2021-07-13 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of adenosine 5′-nucleotidase
JP7150712B2 (ja) 2016-11-18 2022-10-11 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド Ｃｄ７３媒介免疫抑制の阻害剤
SI3570844T1 (sl) 2017-01-20 2024-01-31 Arcus Biosciences, Inc. Azolopirimidin za zdravljenje z rakom povezanih motenj
CN110612100B (zh) 2017-05-05 2023-04-14 艾库斯生物科学有限公司 治疗与癌症有关疾病的喹唑啉-吡啶衍生物
ES2951809T3 (es) 2017-05-17 2023-10-25 Arcus Biosciences Inc Derivados de quinazolina-pirazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
FR3071726B1 (fr) * 2017-09-29 2020-09-04 Univ Paris Sud Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives et de maladies infectieuses
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
US20210015764A1 (en) 2018-03-28 2021-01-21 Peloton Therapeutics Inc. Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2- alpha
CN112996509A (zh) 2018-07-27 2021-06-18 艾库斯生物科学有限公司 吡啶酮a2r拮抗剂
EP3843714A4 (en) 2018-08-27 2022-04-20 Arcus Biosciences, Inc. CD73 INHIBITORS
EP3849541A4 (en) 2018-09-11 2022-06-22 Nikang Therapeutics, Inc. 2,3-DIHYDROBENZO[B]THIOPHENE DERIVATIVES AS HYPOXIA-INDUCTIBLE FACTOR 2(ALPHA) INHIBITORS
WO2020081695A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
CA3117563A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
CN113382998A (zh) 2018-11-16 2021-09-10 艾库斯生物科学有限公司 Arg1和/或arg2的抑制剂
CN109776607B (zh) 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
CA3136650A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Jiping Fu Tetrahydro-1h-cyclopenta[cd]indene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
WO2021016280A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Nikang Therapeutics, Inc. Tricyclic derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
JP2023505388A (ja) 2019-11-26 2023-02-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低酸素誘導性因子（ｈｉｆ）阻害剤としての濃縮チオフェン誘導体
WO2021113436A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hif-2alpha
CN111303053B (zh) 2020-03-16 2023-01-17 中国海洋大学 环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用
IL295569A (en) 2020-03-19 2022-10-01 Arcus Biosciences Inc Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021188769A1 (en) 2021-09-23
BR112022018600A2 (pt) 2022-11-08
TW202144325A (zh) 2021-12-01
US11407712B2 (en) 2022-08-09
JP7474861B2 (ja) 2024-04-25
CR20220470A (es) 2022-11-14
US20230021476A1 (en) 2023-01-26
US20210317079A1 (en) 2021-10-14
MX2022011534A (es) 2022-10-13
AU2021240068A1 (en) 2022-09-08
JP2024096875A (ja) 2024-07-17
EP4121409A1 (en) 2023-01-25
US20240254079A1 (en) 2024-08-01
CN115298165B (zh) 2024-09-17
CA3173831A1 (en) 2021-09-23
IL295569A (en) 2022-10-01
CO2022013274A2 (es) 2022-09-30
CN115298165A (zh) 2022-11-04
JP2023518286A (ja) 2023-04-28
CL2022002515A1 (es) 2023-06-02
PE20230673A1 (es) 2023-04-20
DOP2022000194A (es) 2022-11-15
US11787762B2 (en) 2023-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11787762B2 (en) Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of HIF-2alpha
EP3618829B1 (en) Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
EP3829581B1 (en) Pyridone a2r antagonists
CA3047600A1 (en) Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
CA3163338A1 (en) Inhibitors of hif-2alpha
CA2964297A1 (en) Immunoregulatory agents
KR20220047247A (ko) 2,3,5-삼치환 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
CN107427499A (zh) 免疫调节剂
EA038488B1 (ru) Азолопиримидины для лечения раковых заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination