JP7150712B2 - Cd73媒介免疫抑制の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年11月18日に出願の米国仮出願第62/424,241号の優先権を主張し、その全内容が参考として本明細書中に援用される。
適用なし。
適用なし。
ATPやアデノシンのようなプリンヌクレオチドとヌクレオシドにより媒介される、細胞外シグナル伝達の一形式であるプリン作動性シグナル伝達は、細胞機能の調節をもたらす細胞中および/または細胞周辺でのプリン作動性受容体の活性化を必要とする。大部分の細胞はヌクレオチドを放出する能力を有し、それは一般に制御された細胞外放出を介して起こる(Praetorius, H.A.; Leipziger, J. (2010年3月1日) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393参照)。放出されたヌクレオチドは、次いでエクトヌクレオチダーゼと呼ばれる様々な細胞膜結合型酵素により細胞外的に加水分解され得る。
本発明は、5′-ヌクレオチダーゼのエクト(ecto)(NT5Eまたは5NT;CD73としても知られる)によるAMPからアデノシンへの変換を調節する化合物、並びに該化合物を含有する組成物(例えば医薬組成物)に関する。そのような化合物と、それらの合成方法、並びに組成物が下記に詳細に記載される。
各R2aとR2b は独立に、Hおよび場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;
各R3 は独立にH、C1~C6 アルキル、C1-C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、および場合により置換されるアリールから成る群より選択され;
R5a とR5b は独立に、H、場合により置換されるC1~C6アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C6)アルキル、アリール(C1~C6)アルキル、C3~C6シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され;
各XはO、NHおよびSから成る群より選択され;
Aは
ZはNH、NR6およびOから成る群より選択され;
各R6は独立に、CH3、ORg、CN、Fおよび場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;または隣接した環の頂点上の2つのR6基が場合により一緒に結合して、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環を形成し;そして
Hetは
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、各Gは、存在する場合、独立にNおよびCReから成る群より選択され;そして
RaはH、NH2、NHR7a、NHC(O)R7a、NR7aR7b、R7a、OH、SR7aおよびOR7aから成る群より選択され;
RbはH、ハロゲン、NH2、NHR7a、NR7aR7b、R7a、OH、およびOR7aから成る群より選択され;
RcとRdは独立に、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7a、NR7aR7b、R7a、OH、OR7a、SR7a、SO2R7a、-X1-NH2、-X1-NHR7a、-X1-NR7aR7b、-X1-OH、-X1-OR7a、-X1-SR7a および-X1-SO2R7aから成る群より選択され;
各Re は独立に、H、ハロゲン、および場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;
各Rgは独立に、Hおよび-C(O)-C1~C6アルキルから成る群より選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7a とR7bは独立に、場合により置換されるC1~C10アルキル、場合により置換されるC2~C10アルケニル、場合により置換されるC2~C10アルキニル、場合により置換されるC3~C7シクロアルキル、場合により置換されるC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキル、場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールC1~C4アルキル、場合により置換されるアリールC2~C4アルケニル、場合により置換されるアリールC2~C4アルキニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールC1~C4アルキル、場合により置換されるヘテロアリールC1~C4アルケニル、および場合により置換されるヘテロアリールC2~C4アルキニルから成る群より選択され;またはR7a とR7b は同一の窒素原子に結合された時に、場合により一緒になって4~7員の複素環を形成し、該複素環は場合によりアリール環に縮合される〕
を提供する。
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載する特定の実施態様に限定されないこと、そして本明細書で使用する用語は特定の実施態様を説明するためだけのものであって、本発明を限定するものではないことも理解すべきである。
癌と診断される患者の数と癌に起因する死亡者数は増加し続けている。化学療法と放射線療法を含む伝統的な治療アプローチは、癌(例えば腫瘍)がそのような治療を回避するように進化していくにつれて、 全体的に患者が寛容することが困難になり、効果が効かなくなってきている。最近の実験的証拠は、CD73阻害剤が癌(例えば乳癌)処置のための新たな重要な治療法でありうることを示している。
特に断らない限り、次の用語は下記に示す意味を有するものである。他の用語は本明細書中のいずれかの箇所で定義される。
ヒトCD73(5′-ヌクレオチダーゼ、エクト;NT5E;または5NTとも称する)は、574アミノ酸残基のタンパク質である(受入番号AAH6593)。真核細胞のCD73は、N末端ドメインとC末端ドメインがヒンジ領域により連結されており、該酵素を大きなドメイン移動を受けられるようにし、開放形と閉鎖形のコンホメーション間を切り替え可能にする、2つの構造ドメインを有する非共有結合的ホモ二量体として機能する(Knapp, K.他(2012) Structure 20:2161-73)。
本発明は、一部は、治療的に関連性がある少なくとも1つの性質または特徴を有するCD73の阻害剤の同定を図る。阻害剤候補は、例えば、技術分野に受け入れられるアッセイまたはモデルを用いることにより同定することができ、その例は当業者に明白であろう。本明細書に記載の化合物のCD73阻害活性を決定するために用いられるアッセイは、実験の部において記述される。
本明細書中に提供されるのは、式(I)を有する化合物:
R1a および R1b は独立に、水素、場合により置換されるC1~C6 アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換される-C(R2aR2b)-アリール、-C(R2aR2b)-O-C(O)-OR3、-C(R2aR2b)-O-C(O)R3 、および-C(R2aR2b)C(O)OR3から成る群より選択され;場合により、R1a とR1b 基が一緒になって5員から6員の複素環を形成し;
各R2aとR2b は独立に、Hおよび場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;各R3 は独立にH、C1~C6 アルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、および場合により置換されるアリールから成る群より選択され;
R5a とR5b は独立に、H、場合により置換されるC1~C6アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C6)アルキルおよびアリール(C1~C6)アルキルから成る群より選択され;
各XはO、NHおよびSから成る群より選択され;
Aは
ZはNH、NR6およびOから成る群より選択され;
各R6は独立に、CH3、ORg、CN、Fおよび場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;または隣接した環の頂点上の2つのR6基が場合により一緒に結合して、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環を形成し;そして
Hetは
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、各Gは、存在する場合、独立にNおよびCReから成る群より選択され;そして
RaはH、NH2、NHR7a、NHC(O)R7a、NR7aR7b、R7a、OH、SR7aおよびOR7aから成る群より選択され;
RbはH、ハロゲン、NH2、NHR7a、NR7aR7b、R7a、OH、およびOR7aから成る群より選択され;
RcとRdは独立に、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7a、NR7aR7b、R7a、OH、OR7a、SR7a、SO2R7a、-X1-NH2、-X1-NHR7a、-X1-NR7aR7b、-X1-OH、-X1-OR7a、-X1-SR7a および-X1-SO2R7aから成る群より選択され;
各Reは独立に、H、ハロゲン、および場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;
各Rgは独立に、Hおよび-C(O)-C1~C6アルキルから成る群より選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7aとR7bは独立に、場合により置換されるC1~C10アルキル、場合により置換されるC2~C10アルケニル、場合により置換されるC2~C10アルキニル、場合により置換されるC3~C7シクロアルキル、場合により置換されるC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキル、場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールC1~C4アルキル、場合により置換されるアリールC2~C4アルケニル、場合により置換されるアリールC2~C4アルキニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールC1~C4アルキル、場合により置換されるヘテロアリールC1~C4アルケニル、および場合により置換されるヘテロアリールC2~C4アルキニルから成る群より選択され;またはR7a とR7b は同一の窒素原子に結合された時に、場合により一緒になって4~7員の複素環を形成し、該複素環は場合によりアリール環に縮合される。
・アルキル基:
例えば、-NR’R”は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含む意味である。
・シクロアルキル基とシクロヘテロアルキル基:「アルキル基」について上述した置換基も、シクロアルキルとシクロヘテロアルキル基に利用できる。更に、シクロアルキルとシクロヘテロアルキル基の各々は場合によりオキソ(=O)で置換されてもよい。
・アリール基とヘテロアリール基:
幾つかの実施形態では、R1aとR1b基は一緒になって5員または6員の複素環を形成することができる。そのような実施形態では、R1a基とR1b基の任意の適当な部分が、それによって複素環を形成することができる共有結合であってよい。例えば、ある実施形態では、R1aが置換されたベンジル基であり、そしてR1b基がエチル基であり、ここでエチル基の2位とベンジル炭素とが共有結合を形成することができる。別の実施形態では、R1aがフェニル基であり、そしてR1b基がメチル基であり、該フェニル基のオルト位と該メチル基とが共有結合を形成することができる。更に別の実施形態では、R1aがプロピル基であり、そしてR1b基がブチル基であり、該プロピル基の1位と該エチル基の2位とが共有結合を形成することができる。R1aとR1bの別の組み合わせも考えられる。
から成る群より選択された式を有する、式(I)の化合物が提供される。
式(I)に戻って、ある態様では、R5aがH、場合により置換されるC1~C4アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C4)アルキル、およびアリール(C1~C4)アルキルから成る群より選択され、そしてR5bがHである。
から選択される、式(I)の化合物が提供される。
一般に、本明細書中に与えられる化合物は、下記の実施例に記載のような従来法により調製することができる。
本明細書中に開示される治療法および/またはそれらが投与される形式の複数の物理的性質の1つを改善することがしばしば有益であり、時には必要不可欠である。物理的性質の改善は、例えば、水溶解性、生物学的利用性(バイオアベイラビリティ)、血中半減期、および/または治療薬半減期を増加させる方法;および/または生物活性を調節する方法を包含する。
本発明は、広範囲の疾病、障害および/または状態、並びに/またはその症状の治療または予防における、CD73阻害剤の使用に関する。特定の用途については下記に詳細に記載するが、本発明はそれに限定されないことを理解すべきである。更に、特定の疾患、障害および状態の一般カテゴリーが下記に記載されるが、その疾患、障害および状態の中には複数のカテゴリーのメンバーであるものもあり、開示されたカテゴリーのいずれのメンバーでもないものもある。
本発明のCD73阻害剤は、対象への投与に適当な組成物の形であることができる。一般に、そのような組成物は、1または複数のCD73阻害剤と、1つ以上の医薬的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とを含む、「医薬組成物」である。ある実施形態では、CD73阻害剤は治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本明細書中に記載される治療法および予防法並びに使用法を実施するために、対象に生体外(ex vivo)または生体内(in vivo)で投与することができる。
本発明は、任意の適当な方法でCD73阻害剤およびその組成物を投与することを図る。適当な投与経路としては、経口、非経口〔例えば筋肉内、静脈内、皮下(例えば注射もしくはインプラント)、腹腔内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)および脳室内、鼻腔内、室内、舌下、眼内、直腸内、局所(例えば経皮)、口腔および吸入〕が挙げられる。通常は皮下または筋肉内投与されるデポー注射剤を使用して、限定された時間に渡り本明細書に開示されるCD73阻害剤を放出させることも可能である。
本発明は、単独でのまたは1つ以上の治療薬と組み合わせたCD73阻害剤の使用に関する。追加の活性治療薬は小型の化学分子;高分子、例えばタンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、DNA、RNA、またはそのような高分子の断片;または細胞もしくは遺伝子療法薬であることができる。そのような併用療法では、様々な活性剤がしばしば異なる、相補的な作用機序を有する。そのような併用療法は、1つ以上の薬剤の減量を可能にし、1つ以上の薬剤に関連した有害事象を低減または排除することにより、特に有利であることができる。更に、そのような併用療法は、根本的な疾病、障害または状態に対する相乗的な治療効果または予防効果を有することができる。
本発明は、上記の薬剤(および薬剤クラスのメンバー)の医薬的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
本発明のCD73阻害剤は、例えば、投与の目標(例えば所望する分解の程度);製剤を投与しようとする対象の年齢、体重、性別、健康状態と身体状態;投与経路;および疾患、障害、状態またはそれの症状の性質に依存する量で、対象に投与することができる。投与レジメンは、投与される剤に関連した任意の有害作用の存否、性質および程度も考慮に入れることができる。有効な投与量と投与形式は、例えば、安全性や用量漸増試験、インビボ試験(例えば動物モデル)および当業者に既知の他の方法から、容易に決定することができる。
本発明はまた、CD73阻害剤およびそれの医薬組成物を含むキットを提供することを意図する。キットは一般に、下記に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、そして例えば上記方法の実施において利用することができる。
フラッシュカラム:ISCO Rf+
逆相HPLC:ISCO-EZ;カラム:Kinetex 5μm EVO C18 100A;250×21.2 mm(Phenomenex)
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
2) DMF(8.85 mL)中の上記トシレート(1.0 g、1.77ミリモル)の溶液に、アジ化ナトリウム(345 mg、5.31ミリモル)を加えた。生じた懸濁液を密封し、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。更に精製せずに標題化合物(548 mg)を使用した。ESI MS [M+H]+ C18H23ClN8O3について計算値435.2、実測値435.2。
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(エチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(プロパン-2-イル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
{〔ベンジル({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル})カルバモイル]メチル}ホスホン酸の合成
2-(N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}-2-ホスホノアセトアミド)酢酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(シクロプロピルメチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-{2-クロロ-6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(シクロプロピルメチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-{2-クロロ-6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(エチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-クロロ-4-(シクロペンチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-クロロ-4-(シクロペンチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(シクロプロピルメチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
〔({[(2R,3R,4S,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕ホスホン酸の合成
2-({[(2S)-1-オキソ-1-(プロパン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル]アミノ}(フェノキシ)ホスホリル)酢酸の合成
プロパン-2-イル=(2S)-2-({[({[(2R,3S,4R,5R)-5-〔2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル〕-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパノエートの合成
メチル=(2S)-2-({[({[(2R,3S,4R,5R)-5-〔2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル〕-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパノエートの合成
プロパン-2-イル=(2S)-2-({[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル]({[(2S)-1-オキソ-1-(プロパン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル]アミノ})ホスホリル}アミノ)プロパノエートの合成
プロパン-2-イル=(2S)-2-({[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-4-ヒドロキシ-3-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]オキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパノエートの合成
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}-2-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2λ5-ジオキサホスフィナン-2-イル]-N-メチルアセトアミドの合成
ジフェニル=〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕ホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕(フェノキシ)ホスフィン酸の合成
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}-N-メチル-2-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1,3,2λ5-ベンゾジオキサホスフィニン-2-イル)アセトアミドの合成
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}-N-メチル-2-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-3,1,2λ5-ベンゾオキサザホスフィニン-2-イル)アセトアミドの合成
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}-N-メチル-2-(8-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-3,1,2λ5-ベンゾオキサザホスフィニン-2-イル)アセトアミドの合成
ビス({[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メトキシ)ホスフィン酸の合成
ビス〔(エトキシカルボニル)オキシ〕メチル({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンスルホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(エトキシカルボニル)オキシ]メトキシ})ホスフィン酸の合成
ビス〔(メトキシカルボニル)オキシ〕メチル({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(メトキシカルボニル)オキシ]メトキシ})ホスフィン酸の合成
ビス({[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メトキシ)ホスフィン酸の合成
ビス({[(2-メトキシエトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(2-メトキシエトキシ)カルボニル]オキシ}メトキシ)ホスフィン酸の合成
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル]({[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メトキシ})ホスホリル}オキシ)メチル=2,2-ジメチルプロパン酸エステルの合成
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル]({[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メトキシ})ホスフィン酸の合成
ビス({[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(シクロプロピルメチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(シクロプロピルメチル)カルバモイル)メチル]({[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メトキシ)ホスフィン酸の合成
ビス({[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メトキシ)ホスフィン酸の合成
ビス({[(2-メトキシエトキシ)カルボニル]オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホナートの合成
ビス〔(エトキシカルボニル)オキシ〕メチル({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(エトキシカルボニル)オキシ]メトキシ})ホスフィン酸の合成
ビス({〔(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル〕オキシ}メチル)({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メタンホスホネートの合成
〔({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-クロロ-6-{[(3S)-オキソラン-3-イル]アミノ}-9H-プリン-9-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル〕({[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メトキシ)ホスフィン酸の合成
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
下式を有する化合物:
または医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であって、上式中、
R 1a およびR 1b は独立に、水素、場合により置換されるC 1 ~C 6 アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換される-C(R 2a R 2b )-アリール、-(CR 2a R 2b )-O-C(O)-OR 3 、-C(R 2a R 2b )-O-C(O)R 3 、および-C(R 2a R 2b )C(O)OR 3 から成る群より選択され;場合により、R 1a とR 1b 基が一緒になって5員から6員の複素環を形成し;
各R 2a とR 2b は独立に、Hおよび場合により置換されるC 1 ~C 6 アルキルから成る群より
選択され;
各R 3 は独立にH、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 4 アルコキシ(C 1 ~C 4 )アルキル、および
場合により置換されるアリールから成る群より選択され;
R 5a とR 5b は独立に、H、場合により置換されるC 1 ~C 6 アルキル、-C(O)OR 3 、C 3
~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 6 )アルキル、アリール(C 1 ~C 6 )アルキル、C 3 ~C 6 シク
ロアルキルおよびアリールから成る群より選択され;
各Xは独立にO、NHおよびSから成る群より選択され;
Aは
から成る群より選択され、その各々は場合により1~5個のR 6 置換基で置換され、そし
て下付きのnは0~3の整数であり;
ZはNH、NR 6 およびOから成る群より選択され;
各R 6 は独立に、CH 3 、OR g 、CN、Fおよび場合により置換されるC 1 ~C 6 アルキル
から成る群より選択され;または隣接した環の頂点上の2つのR 6 基が場合により一緒に
結合して、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環を
形成し;そして
Hetは
から成る群より選択され;
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、各Gは、存在する場合、独立にNおよびC
R e から成る群より選択され;そして
R a はH、NH 2 、NHR 7a 、NHC(O)R 7a 、NR 7a R 7b 、R 7a 、OH、SR 7a およびO
R 7a から成る群より選択され;
R b はH、ハロゲン、NH 2 、NHR 7a 、NR 7a R 7b 、R 7a 、OH、およびOR 7a から成る
群より選択され;
R c とR d は独立に、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH 2 、NHR 7a 、NR 7a R 7b 、R 7a
、OH、OR 7a 、SR 7a 、SO 2 R 7a 、-X 1 -NH 2 、-X 1 -NHR 7a 、-X 1 -NR 7a R 7b 、-
X 1 -OH、-X 1 -OR 7a 、-X 1 -SR 7a および-X 1 -SO 2 R 7a から成る群より選択され;
各R e は独立に、H、ハロゲン、および場合により置換されるC 1 ~C 6 アルキルから成る
群より選択され;
各R g は独立に、Hおよび-C(O)-C 1 ~C 6 アルキルから成る群より選択され;
各X 1 はC 1 ~C 4 アルキレンであり;そして
各R 7a とR 7b は独立に、場合により置換されるC 1 ~C 10 アルキル、場合により置換され
るC 2 ~C 10 アルケニル、場合により置換されるC 2 ~C 10 アルキニル、場合により置換さ
れるC 3 ~C 7 シクロアルキル、場合により置換されるC 3 ~C 7 シクロアルキルC 1 ~C 4 ア
ルキル、場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキル、場合により置換される
4~7員のシクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキル、場合により置換されるアリール、場
合により置換されるアリールC 1 ~C 4 アルキル、場合により置換されるアリールC 2 ~C 4
アルケニル、場合により置換されるアリールC 2 ~C 4 アルキニル、場合により置換される
ヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールC1~C4アルキル、場合により置
換されるヘテロアリールC 1 ~C 4 アルケニル、および場合により置換されるヘテロアリー
ルC 2 ~C 4 アルキニルから成る群より選択され;またはR 7a とR 7b は同一の窒素原子に
結合された時に、場合により一緒になって4~7員の複素環を形成し、該複素環は場合に
よりアリール環に縮合される、前記化合物、それのまたは医薬的に許容される塩、水和物
もしくは溶媒和物。
(項2)
Aが
であり、場合により1~5個のR 6 で置換される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
Aが次の群:
から成る群より選択される、上記項2に記載の化合物。
(項4)
Hetが
である、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R c が水素以外の基である、上記項4に記載の化合物。
(項6)
次の群:
から選択された式を有する、上記項5に記載の化合物。
(項7)
各Xが酸素である、上記項6に記載の化合物。
(項8)
R e が水素である、上記項7に記載の化合物。
(項9)
各R g が水素である、上記項8に記載の化合物。
(項10)
R 5a がH、場合により置換されるC 1 ~C 4 アルキル、-C(O)OR 3 、C 3 ~C 6 シクロア
ルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、およびアリール(C 1 ~C 4 )アルキルから成る群より選択され
、そしてR 5b がHである、上記項1に記載の化合物。
(項11)
R 5a がH、場合により置換されるC 1 ~C 4 アルキル、-C(O)OR 3 、C 3 ~C 6 シクロア
ルキル(C 1 ~C 4 )アルキル、およびアリール(C 1 ~C 4 )アルキルから成る群より選択され
、R 5b がHであり、そして各XがOである、上記項1に記載の化合物。
(項12)
R 5a がH、場合により置換されるC 1 ~C 4 アルキル、-C(O)OR 3 、C 3 ~C 6 シクロア
ルキル(C 1 ~C 4 )アルキルおよびアリール(C 1 ~C 4 )アルキルから成る群より選択され、
R 5b がHであり、各XがOであり、そしてR 1a とR 1b がHである、上記項1に記載の化合
物。
(項13)
Hetが
から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項14)
R 5a が場合により置換されるC 1 ~C 3 アルキル、-C(O)OH、C 3 ~C 6 シクロアルキ
ル(C 1 ~C 2 )アルキル、およびフェニル(C 1 ~C 2 )アルキルから成る群より選択され、R
5b がHであり、各XがOであり、そしてR 1a とR 1b がHである、上記項13に記載の化合
物。
(項15)
R 5a が場合により置換されるC 1 ~C 3 アルキル、-C(O)OH、C 3 ~C 6 シクロアルキ
ル(C 1 ~C 2 )アルキル、およびフェニル(C 1 ~C 2 )アルキルから成る群より選択され、R
5b がHであり、各XがOであり、R 1a とR 1b がHであり、R e がHであり、そしてR a がN
H 2 、NHR 7a 、およびNHR 7a R 7b から成る群より選択される、上記項13に記載の化
合物。
(項16)
R 5a が場合により置換されるC 1 ~C 3 アルキル、-C(O)OH、C 3 ~C 6 シクロアルキ
ル(C 1 ~C 2 )アルキル、およびフェニル(C 1 ~C 2 )アルキルから成る群より選択され、R
5b がHであり、各XがOであり、R 1a とR 1b がHであり、R e がHであり、R c がH以外で
あり、そしてR a がNHR 7a である、上記項13に記載の化合物。
(項17)
R 7a が場合により置換されるC 3 ~C 7 シクロアルキル、場合により置換されるC 3 ~C 7
シクロアルキルC 1 ~C 4 アルキル、場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキ
ル、および場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキルから
なる群より選択される、上記項16に記載の化合物。
(項18)
R 7a がC 3 ~C 7 シクロアルキルまたは4~7員のシクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキ
ルである、上記項17に記載の化合物。
(項19)
R 7a がシクロペンチルである、上記項18に記載の化合物。
(項20)
下式:
を有する、上記項6に記載の化合物。
(項21)
R 1a とR 2a がHであり;各XがOであり;R g がHであり;そしてR c がClである、上記
項20に記載の化合物。
(項22)
下式:
を有する、上記項6に記載の化合物。
(項23)
R 1a とR 1b がHであり;各XがOであり;R g がHであり;そしてR c がClである、上記
項22に記載の化合物。
(項24)
下式:
を有する、上記項20に記載の化合物。
(項25)
下式:
を有する、上記項22に記載の化合物。
(項26)
下式:
を有する、上記項6に記載の化合物。
(項27)
R 1a とR 1b がHであり;各XがOであり;R g がHであり;そしてR c がClである、上記
項26に記載の化合物。
(項28)
下式:
を有する、上記項6に記載の化合物。
(項29)
R 1a とR 1b がHであり;各XがOであり;R g がHであり;そしてR c がClである、上記
項28に記載の化合物。
(項30)
下式:
を有する、上記項26に記載の化合物。
(項31)
下式:
を有する、上記項28に記載の化合物。
(項32)
表1の化合物から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項33)
上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医
薬組成物。
(項34)
少なくとも一部はCD73により媒介される疾患、障害または状態を治療する方法であって
、治療を必要とする対象に上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与
することを含む方法。
(項35)
前記化合物がCD73媒介性免疫抑制の進行を逆転または停止させるのに有効な量で投与さ
れる、上記項34に記載の方法。
(項36)
前記疾患、障害または状態が癌である、上記項34に記載の方法。
(項37)
前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝
臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭頸部の癌、皮膚癌(黒色腫と基底細胞癌を含む)、中
皮内層癌、白血球の癌(リンパ腫と白血病を含む)、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合組織
癌、肺癌(小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌である
か;あるいは神経膠芽腫、中皮種、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌
、皮膚基底細胞癌、または睾丸セミノーマである、上記項36に記載の方法。
(項38)
前記癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫
、肉腫、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、上記項36に記載の方法。
(項39)
前記疾患、障害または状態が、関節リウマチ、腎機能不全、紅斑性狼瘡(ループス)、
喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、
うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁硬化症、動脈硬化、骨粗しょう症、パーキンソン病、
感染症、クローン病、潰瘍性結腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および他の皮膚炎、全身性
硬化症、および多発性硬化症からなる群より選択された、免疫関連の疾患、障害または状
態である、上記項34に記載の方法。
(項40)
上記項1~32の化合物と少なくとも1つの追加の治療薬とを含む組み合わせ。
(項41)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および/または炎症調節薬、
高コレステロール血症用薬、または抗感染症薬である、上記項40に記載の組み合わせ。
(項42)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、上記項40
に記載の組み合わせ。
(項43)
上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも1つの追加の治療薬とを含
むキット。
(項44)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および/または炎症調節薬、
高コレステロール血症用薬、または抗感染症薬である、上記項43に記載のキット。
(項45)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、上記項43
に記載のキット。
(項46)
対象において癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の上記項1~32のいずれ
か一項に記載の化合物と免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む方法。
(項47)
前記投与が放射線治療の前、同時または後である、上記項46に記載の方法。
(項48)
前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤が併用して投与される、上記項46に記
載の方法。
(項49)
前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤が連続して投与される、上記項46に記
載の方法。
(項50)
前記化合物が前記免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される、上記項46に記載の
方法。
(項51)
前記化合物が前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される、上記項46に記載の
方法。
(項52)
前記免疫チェックポイント阻害剤がイプリムマブ、ニボルマブおよびラムブロリズマブ
からなる群より選択される、上記項42、45および46のいずれか一項に記載の組み合
わせ、キットまたは方法。
(項53)
対象において癌を治療する方法であって、上記項1~32のいずれか一項に記載の化合
物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
(項54)
前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝
臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(黒色腫と基底細胞癌を含む)
、中皮内層癌、白血球の癌(リンパ腫と白血病を含む)、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合
組織癌、肺癌(小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌;
神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および睾丸セミ
ノーマである、上記項53に記載の方法。
(項55)
前記癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫
、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、上記項53に記載の方法。
(項56)
前記投与が放射線療法の前、同時または後である、上記項53に記載の方法。
Claims (52)
- 下式を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であって、上式中、
R1aおよびR1bは独立に、水素、場合により置換されるC1~C6アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換される-C(R2aR2b)-アリール、-(CR2aR2b)-O-C(O)-OR3、-C(R2aR2b)-O-C(O)R3、および-C(R2aR2b)C(O)OR3から成る群より選択され;場合により、R1aとR1b基が一緒になって5員から6員の複素環を形成し;
各R2aとR2bは独立に、Hおよび場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;
各R3は独立にH、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、および場合により置換されるアリールから成る群より選択され;
R5a は、H、場合により置換されるC1~C6アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C6)アルキル、およびアリール(C1~C6)アルキルから成る群より選択され;
R 5b は、Hであり;
各Xは独立にO、NHおよびSから成る群より選択され;
Aは
から成る群より選択され;
Hetは
であり;
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、
各Gは独立にNおよびCReから成る群より選択され;そして
Raは、NHR7a およびNR7aR7b から成る群より選択され;
Rc は独立に、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7a、NR7aR7b、R7a、OH、OR7a、SR7a、SO2R7a、-X1-NH2、-X1-NHR7a、-X1-NR7aR7b、-X1-OH、-X1-OR7a、-X1-SR7aおよび-X1-SO2R7aから成る群より選択され;
各Reは独立に、H、ハロゲン、および場合により置換されるC1~C6アルキルから成る群より選択され;
各Rgは独立に、Hおよび-C(O)-C1~C6アルキルから成る群より選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
R 7a は、場合により置換されるC3~C7シクロアルキルおよび場合により置換される4~7員のシクロヘテロアルキルから成る群より選択され;
R 7bは、存在する場合、C 1 ~C 4 アルキルである、
前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 各Xが酸素である、請求項2に記載の化合物。
- Reが水素である、請求項3に記載の化合物。
- 各Rgが水素である、請求項4に記載の化合物。
- R5aがH、場合により置換されるC1~C4アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C4)アルキル、およびアリール(C1~C4)アルキルから成る群より選択され、そして各XがOである、請求項1に記載の化合物。
- R5aがH、場合により置換されるC1~C4アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C4)アルキルおよびアリール(C1~C4)アルキルから成る群より選択され、各XがOであり、そしてR1aとR1bがHである、請求項1に記載の化合物。
- R c が、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH 2 、OH、-X 1 -NH 2 、および-X 1 -OHから成る群より選択され;場合によりR c がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R5aが場合により置換されるC1~C3アルキル、-C(O)OH、C3~C6シクロアルキル(C1~C2)アルキル、およびフェニル(C1~C2)アルキルから成る群より選択され、各XがOであり、そしてR1aとR1bがHである、請求項9に記載の化合物。
- R5aが場合により置換されるC1~C3アルキル、-C(O)OH、C3~C6シクロアルキル(C1~C2)アルキル、およびフェニル(C1~C2)アルキルから成る群より選択され、各XがOであり、R1aとR1bがHであり、そしてReがHである、請求項9に記載の化合物。
- R5aが場合により置換されるC1~C3アルキル、-C(O)OH、C3~C6シクロアルキル(C1~C2)アルキル、およびフェニル(C1~C2)アルキルから成る群より選択され、各XがOであり、R1aとR1bがHであり、ReがHであり、RcがH以外であり、そしてRaがNHR7aである、請求項9に記載の化合物。
- R7aがシクロペンチルである、請求項12に記載の化合物。
- R1aとR2aがHであり;各XがOであり;RgがHであり;そしてRcがClである、請求
項14に記載の化合物。 - R1aとR1bがHであり;各XがOであり;RgがHであり;そしてRcがClである、請求
項16に記載の化合物。 - R1aとR1bがHであり;各XがOであり;RgがHであり;そしてRcがClである、請求
項20に記載の化合物。 - R1aとR1bがHであり;各XがOであり;RgがHであり;そしてRcがClである、請求
項22に記載の化合物。 - 請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、少なくとも一部はCD73により媒介される疾患、障害または状態を治療するための医薬組成物であって、治療を必要とする対象に投与される、医薬組成物。
- 前記化合物がCD73媒介性免疫抑制の進行を逆転または停止させるのに有効な量で投与される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記疾患、障害または状態が癌である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭頸部の癌、皮膚癌(黒色腫と基底細胞癌を含む)、中皮内層癌、白血球の癌(リンパ腫と白血病を含む)、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合組織癌、肺癌(小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌であるか;あるいは神経膠芽腫、中皮種、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または睾丸セミノーマである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記疾患、障害または状態が、関節リウマチ、腎機能不全、紅斑性狼瘡(ループス)、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁硬化症、動脈硬化、骨粗しょう症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性結腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および他の皮膚炎、全身性硬化症、および多発性硬化症からなる群より選択された、免疫関連の疾患、障害または状態である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 請求項1~26の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と少なくとも1つの追加の治療薬とを含む組み合わせ医薬。
- 前記少なくとも1つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および/または炎症調節薬、高コレステロール血症用薬、または抗感染症薬である、請求項34に記載の組み合わせ医薬。
- 前記少なくとも1つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項34に記載の組み合わせ医薬。
- 請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と少なくとも1つの追加の治療薬とを含むキット。
- 前記少なくとも1つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および/または炎症調節薬、高コレステロール血症用薬、または抗感染症薬である、請求項37に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項37に記載のキット。
- 対象において癌を治療するための、有効量の請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物であって、前記対象に投与される、医薬組成物。
- 前記投与が放射線治療の前、同時または後である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤が併用して投与される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤が連続して投与される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が前記免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がイプリムマブ、ニボルマブおよびラムブロリズマブからなる群より選択される、請求項36に記載の組み合わせ医薬。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がイプリムマブ、ニボルマブおよびラムブロリズマブからなる群より選択される、請求項39に記載のキット。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がイプリムマブ、ニボルマブおよびラムブロリズマブからなる群より選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、対象において癌を治療する方法ための医薬組成物であって、前記対象に投与される、医薬組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(黒色腫と基底細胞癌を含む)、中皮内層癌、白血球の癌(リンパ腫と白血病を含む)、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合組織癌、肺癌(小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌;神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および睾丸セミノーマである、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記投与が放射線療法の前、同時または後である、請求項49に記載の医薬組成物。
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