CN112996509A - 吡啶酮a2r拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了抑制A2A和A2B腺苷受体中的至少一种的化合物，以及包含该化合物的组合物和该化合物的合成方法。还描述了此类化合物和组合物用于治疗多种疾病，病症和病状的用途，包括至少部分由腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体介导的癌症和免疫相关病症。

Description

吡啶酮A2R拮抗剂
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发明背景
腺苷是嘌呤核苷化合物，包含腺嘌呤和核糖分子(核呋喃糖)的复合物。腺苷天然存在于哺乳动物中，并在多种生化过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号传导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷还用于与血管舒张有关的过程，包括心脏血管舒张，并且充当神经调节剂(例如，据认为与促进睡眠有关)。腺苷除了参与这些生化过程外，还用作治疗性抗心律不齐药，以治疗例如室上性心动过速。如本文进一步讨论的，肿瘤通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应，并且腺苷已经显示出在介导免疫系统的肿瘤逃避中起重要作用。通过A2ARs和A2BRs的腺苷信号在多种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达，已被确定在炎症反应过程中对保护组织具有重要作用。因此，在某些条件下，腺苷可保护肿瘤免受免疫破坏(参见，例如费曼(Fishman)，P等人，(2009)汉博专家医药(Handb ExpPharmacol)193：399-441)。
腺苷受体是一类以腺苷为内源性配体的嘌呤能G蛋白偶联受体。人类的四种腺苷受体称为A1，A2A，A2B和A3。已经提出了调节A1以用于例如神经系统疾病，哮喘以及心和肾衰竭的管理和治疗；已经提出了A2A拮抗剂来管理和治疗例如帕金森氏病；已经提出调节A2B用于管理和治疗例如包括哮喘的慢性肺部疾病；已经提出了通过调节A3来管理和治疗例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，青光眼，癌症和中风。
历史上，腺苷受体的调节剂是非选择性的。这在某些适应症中是可以接受的，例如对心脏组织中所有四个腺苷受体起作用的内源性激动剂腺苷经胃肠外给药治疗严重的心动过速。然而，亚型选择性腺苷受体激动剂和拮抗剂的使用提供了实现期望结果的可能性，同时最小化或消除了不利影响。
因此，本领域需要亚型选择性腺苷受体激动剂。本发明满足了这种需求并且还提供了相关的优点。
发明内容
本发明涉及调节腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)的化合物，以及包含该化合物的组合物(例如药物组合物)。下面详细描述这些化合物，包括其合成方法和组合物。
本发明还涉及此类化合物和组合物在治疗和/或预防由腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)全部或部分介导的多种疾病，病症和病状中的用途。这样的疾病，病症和病状在本文其他地方详细描述。除非另有说明，否则当在本文中描述本发明化合物的用途时，应理解此类化合物可以是组合物(例如，药物组合物)的形式。
如下所述，尽管本发明的化合物被认为通过抑制腺苷A2A受体(A2AR)和腺苷A2B受体(A2BR)来影响其活性，但是不需要精确了解化合物用于实施本发明的潜在反应机制。设想这些化合物可以通过直接或间接抑制腺苷酸环化酶来影响其活性。还设想该化合物可以通过抑制A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)二者以及腺苷酸环化酶来影响其活性。尽管本发明的化合物在本文中通常指的是腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)抑制剂，但应理解，术语“A2AR/A2BR抑制剂”涵盖通过抑制A2AR、A2BR或腺苷酸环化酶而单独发挥作用的化合物，和/或通过抑制A2AR、A2BR和腺苷酸环化酶起作用的化合物。
发现A2A和A2B细胞表面腺苷受体在各种肿瘤细胞中均被上调。因此，A2A和/或A2B腺苷受体的拮抗剂代表了一类新的有希望的肿瘤治疗剂。
A2A腺苷受体的激活，通过抑制T调节细胞功能和抑制自然杀伤细胞的细胞毒性以及肿瘤特异性CD4+/CD8+活性来抑制对肿瘤的免疫反应。因此，通过特异性拮抗剂抑制该受体亚型可增强癌症治疗中的免疫治疗。通过上调微血管内皮细胞中血管生成因子的表达水平，A2B腺苷受体的激活在肿瘤的发展中起作用。[参见，例如，P.Fishman等人，Handb ExpPharmacol(2009)；193：399-441]。此外，已证明腺苷受体2A阻断可通过增强的抗肿瘤T细胞反应提高抗PD-1的疗效(P.Beavis等人，Cancer Immunol Res DOI：10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 2015年2月11日公布)。下文将对多种A2AR和A2BR的作用进行更全面的讨论。
腺苷2A受体(A2AR)
A2AR(也称为ADORA2A)是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其家族成员具有七个跨膜α螺旋。基于其晶体学结构，A2AR包含一个与其他结构确定的GPCR(例如，β-2肾上腺素能受体)不同的配体结合口袋。
如本文其他地方所述，腺苷参与介导免疫系统的肿瘤逃避。A2AR在介导腺苷诱导的抗炎反应中起着至关重要的非冗余作用。A2AR负调节免疫反应，因此已证明A2AR活化的药理抑制作用是增强免疫疗法的可行手段。
如上所述，A2AR的激活会影响适应性免疫反应，举例来说，A2AR不仅通过急性抑制T细胞功能，而且还通过促进调节性T细胞的发育，来保护宿主免受过度的组织破坏。由于A2AR激活是适应性免疫反应的有效抑制剂，因此，肿瘤来源的腺苷可能与阻断抗肿瘤免疫有关。
除了其他作用外，A2AR还与选择性增强抗炎细胞因子，促进PD-1和CTLA-4的上调，促进LAG-3和Foxp3+调节性T细胞的产生以及介导调节性T细胞的抑制有关。PD-1，CTLA-4和其他免疫检查点会在本文中进一步讨论。由于已将所有这些免疫抑制特性鉴定为肿瘤逃避宿主反应的机制，因此，包含A2AR拮抗剂的癌症免疫治疗方案可能会导致增强的肿瘤免疫治疗。一般参见Naganuma，M.等人，(2006)J Immunol 177：2765-769]
A2AR拮抗剂可能在化学疗法和放射疗法中起重要作用。从机理上讲，已提出在化学疗法或放射疗法期间伴随施用A2AR拮抗剂可导致肿瘤特异性T细胞扩增，同时防止诱导肿瘤特异性调节T细胞。此外，考虑到它们的不同作用机理，将A2AR拮抗剂与肿瘤疫苗联合使用被认为至少可提供累加作用。最后，A2AR拮抗剂可以最有效地与肿瘤疫苗和其他检查点阻断剂联合使用。举例来说，阻断PD-1参与以及抑制A2AR可能减轻肿瘤关闭肿瘤特异性效应T细胞的能力(参见，例如，Fishman，P等，(2009)Handb Exp Pharmacol 193：399-441)。此外，已经发现通过A2AR受体的腺苷信号传导被认为是有前景的负反馈回路，并且临床前研究证实，阻断A2AR激活可以显着增强抗肿瘤免疫力(Sitkovsky，MV等，(2014)Cancer Immun.Res 2：598-605)。
腺苷2B受体(A2BR)
A2bR(也称为ADORA2B)是在许多不同细胞类型中发现的GPCR。与其他腺苷受体亚型(例如A1R，A2AR和A3R)相比，它需要更高浓度的腺苷进行激活(Fredholm BB等人，(2001)Biochem Pharmacol 61：443-448)。例如，在通常观察到缺氧的肿瘤中已经看到了这种状况。与其他腺苷受体亚型相反，A2BR可能在与大量腺苷释放相关的病理生理状况中发挥重要作用。因此，对该腺苷受体亚型的选择性阻断或刺激可能不会干扰通过其他腺苷受体亚型介导的腺苷的许多重要生理功能。但是，导致A2BR介导的抑制的途径尚不完全清楚。
血管生成代表肿瘤生长的关键机制。血管生成过程受到一系列血管生成因子的高度调节，并在与缺氧有关的特定情况下由腺苷触发。A2BR在人微血管内皮细胞中表达，在调节血管生成因子(如血管内皮生长因子(VEGF))的表达中起着重要作用。在某些肿瘤类型中，已观察到缺氧导致多种A2BR的上调，这表明多种A2BR在介导腺苷对血管生成的影响中起关键作用。因此，对多种A2BR的阻断可通过限制肿瘤细胞的氧气供应来限制肿瘤的生长。此外，涉及腺苷酸环化酶激活的实验表明，多种A2BR是某些肿瘤细胞中唯一的腺苷受体亚型，这表明A2BR拮抗剂可能对特定的肿瘤类型具有作用(参见例如Feoktistov，I等人，(2003)Circ Res 92：485-492)。
最近的数据使人们对A2BR调节剂的精确作用的理解更加复杂。如上所述，数据证实多种A2BR在介导腺苷对肿瘤生长和进展的影响中起重要作用。事实上，抑制血管生成和抑制ERK 1/2磷酸化代表了一种基于A2BR作为靶标的潜在抗癌治疗的最有趣的效果。然而，尽管抑制血管生成需要使用A2BR拮抗剂，但通过其他临床相关途径(例如MAP激酶途径)抑制生长信号传导，可以通过使用A2BR激动剂治疗来达到(参见例如Graham，S.等人，(2001)Eur JPharmaol 420：19-26)。附加实验的结果可能表明，如果在疾病及其治疗的不同阶段使用，则激动剂和拮抗剂与其他治疗措施相结合，将为治疗提供有用的选择。
在一个特定方面，本文提供具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure BDA0002997396070000061
其中，
G1为N或CR3a；
G2为N或CR3b；
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
R1a和R1b各自独立地选自下组：
i)H
ii)C1-8烷基，任选被1-3个R5取代基取代，
iii)-X1-O-C1-8烷基，任选地被1-3个R5取代基取代，
iv)-C(O)-R6，
v)Y，任选地被1-3个R7取代基取代，并且
vi)-X1-Y，任选被1-3个R7取代基取代；或
vii)R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环烷基环，该环任选被1-3个R8取代基取代，其中杂环烷基具有0-2个额外的选自下组的杂原子环顶点：O，N和S；
每个Y是C3-8环烷基或具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基；
R2和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
每个X1是C1-6亚烷基；
每个R5独立地选自下组：羟基，C3-8环烷基，苯基，-O-苯基，-C(O)ORa和氧代；
每个R6为C1-8烷基或Y，其各自任选地被1-3个选自下组的取代基取代：羟基，-O-苯基，苯基和-O-C1-8烷基；
每个R7独立地选自下组：C1-8烷基，羟基，-O-C1-8烷基，氧代和C(O)ORa；
每个R8独立地选自下组：C1-8烷基，羟基和氧代；
下标n为0、1、2或3；
每个R9独立选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，-C(O)ORa，卤素，氰基，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基,和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，-C(O)-和-S(O)2-，Z为具有1-3个杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，所述杂原子选自下组：O，N和S，其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11取代；
R10a，R10b，R10c和R10d各自独立地选自下组：H，C1-8烷基，卤素，氰基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)NRdRe和具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4-6元杂芳基，其中每个所述R10a-d取代基任选地被1-3个R12取代，或相邻环顶点上的R10a，R10b，R10c和R10d中的两个任选地结合以形成任选地被1-2个卤素取代的5元杂环；
每个R11独立地选自下组：羟基，氧代，卤素，氰基，-NRdRe，-C(O)ORa，苯基，C3-8环烷基和任选被C(O)ORa取代的C1-4烷基；
每个R12独立地选自下组：卤素，氰基，羟基，-C(O)ORa；和
每个Ra是H或C1-6烷基；
每个Rb和Rc独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)ORa和-X1-C(O)ORa；和
每个Rd和Re独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或预防受试者(例如人)的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的A2AR/A2BR抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了通过以有效逆转或终止A2AR介导的免疫抑制发展作用的量向受试者施用至少一种本文所述的化合物来治疗或预防受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，A2AR介导的免疫抑制是由抗原呈递细胞(APC)介导的。
可以使用本文所述的化合物和组合物治疗的癌症的例子包括但不限于：前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，脑癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，睾丸癌，头癌，颈癌，皮肤癌(包括黑色素瘤和基底细胞癌)，间皮内膜癌，白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)食道癌，乳腺癌，肌肉癌，结缔组织癌，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，肾上腺癌，甲状腺癌，肾脏癌，或骨骼癌；胶质母细胞瘤，间皮瘤，肾细胞癌，胃癌，肉瘤，绒毛膜癌，皮肤基底细胞癌，和睾丸精原细胞瘤。在本发明的一些实施方案中，癌症是黑色素瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，白血病，脑瘤，淋巴瘤，肉瘤，卵巢癌，头颈癌，宫颈癌或卡波西氏肉瘤。下文将进一步讨论候选用本发明化合物和组合物治疗的癌症。
本文还提供了通过施用治疗有效量的A2AR/A2BR抑制剂来治疗接受骨髓移植或外周血干细胞移植的对象的方法，该剂量应足以增加对肿瘤抗原的迟发型超敏反应，延迟移植后恶性肿瘤的复发的时间，增加移植后无复发的生存时间，和/或增加移植后的长期生存率。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或预防受试者(例如人)的感染性疾病(例如病毒感染)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种A2AR/A2BR抑制剂(例如，本发明的新型抑制剂)。在一些实施方案中，感染性疾病是病毒感染(例如慢性病毒感染)，细菌感染，真菌感染或寄生虫感染。在某些实施方案中，病毒感染是人免疫缺陷病毒或巨细胞病毒。
在其他实施方案中，本文提供了用于治疗或预防受试者(例如人)的免疫相关疾病，病症或病状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种这里描述的A2AR/A2BR抑制剂。免疫相关疾病，病症和状况的实例在下文中描述。
可以通过调节A2AR/A2BR活性来全部或部分治疗或预防的其他疾病，病症和病状，是本文提供的A2AR/A2BR抑制剂化合物的候选适应症。
本文还提供了所描述的A2AR/A2BR抑制剂与一种或多种其他试剂组合的用途。所述一种或多种其他试剂可以具有一些腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体调节活性；或者，它们可以通过不同的作用机制起作用。在一些实施方案中，此类试剂包括放射(例如，局部放射疗法或全身放射疗法)和/或其他非药理学性质的治疗方式。当使用联合疗法时，本文所述的化合物和一种或多种其他试剂可以呈单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗方式可以同时、顺序或通过一些其他方案来施用。举例来说，本发明涵盖了一种治疗方案，其中放射阶段之后，接着的是化学治疗阶段。联合疗法可具有累加或协同作用。下文描述了联合疗法的其他益处。
在特定的实施方案中，本文提供了其中本文所述的A2AR/A2BR抑制剂与免疫检查点抑制剂组合使用的方法。
导致抗原特异性T细胞应答的扩增的免疫检查点的阻断，已被证明是人类癌症治疗方法中的一种有前途的方法。其中一些在各种类型的肿瘤细胞中选择性上调的，可以是被阻断的候选物的免疫检查点(配体和受体)的例子包括PD1(程序性细胞死亡蛋白1)、PDL1(PD1配体)、BTLA(B和T淋巴细胞衰减剂)、CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)、TIM3(T细胞膜蛋白3)、LAG3(淋巴细胞激活基因3)、TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)和杀伤抑制受体。免疫检查点抑制剂及其联合治疗在本文其他地方详细讨论。
在其他实施方案中，本文提供了用于治疗受试者癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种A2AR/A2BR抑制剂和至少一种化学治疗剂，此类试剂包括但不限于烷基化剂(例如氮芥，例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺(isofamide)，二氯甲基二乙胺，美法仑，和尿嘧啶氮芥；氮丙啶，例如塞替派(thiotepa)；甲磺酸酯，例如白消安；核苷类似物(例如，吉西他滨)；亚硝基脲，例如卡莫斯汀(carmustine)，洛莫西汀(lomustine)，和链脲霉素；拓扑异构酶1抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan))；铂络合物，例如顺铂，奥沙铂和卡铂；生物还原性烷基化剂，例如丝裂霉素，甲基苄肼(procarbazin)，达卡巴嗪(dacarbazine)和六甲蜜胺(altretamine)；基于蒽环类的疗法(例如，阿霉素，柔红霉素，表柔比星和伊达比星)；DNA链断裂剂(例如博来霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，安吖啶，放线菌素，柔红霉素，伊达比星，米托蒽醌，阿霉素，依托泊苷和替尼泊苷)；DNA小沟结合剂(例如普卡霉素(plicamydin))；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤、三甲曲沙和培美曲塞；嘧啶拮抗剂，如氟尿嘧啶，氟脱氧尿苷，CB3717，阿扎胞苷，阿糖胞苷和氟尿苷；嘌呤拮抗剂，如巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，氟达拉滨和喷司他丁(pentostatin)；天冬酰胺酶；和核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基脲)；微管蛋白相互作用剂(例如长春新碱，雌莫司汀，长春碱，多西紫杉醇，埃坡霉素衍生物和紫杉醇)；激素药物(例如雌激素；共轭雌激素；乙炔雌二醇；己烯雌酚；氯三苯胺；艾地雌酚(idenestrol)；孕激素如己酸羟孕酮，甲羟孕酮，和孕酮；和雄激素如睾丸酮，丙酸睾丸酮，氟甲睾酮和甲基睾丸酮)；肾上腺皮质类固醇(例如强的松，地塞米松，甲基泼尼松龙和泼尼松龙)；黄体激素释放剂或促性腺激素释放激素拮抗剂(例如醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林)；和抗激素抗原(例如他莫昔芬，抗雄激素药，如氟他胺；和抗肾上腺药，如米塔坦(mitotane)和氨基谷氨酰胺)。本发明还预期将A2AR/A2BR抑制剂与本领域已知的其他试剂(例如三氧化二砷)和将来开发的其他化学治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，其中将治疗有效量的本文所述的A2AR/A2BR抑制剂与至少一种化学治疗剂组合施用，导致癌症存活率大于单独施用其中一种观察到的癌症存活率。在涉及治疗癌症的方法的其他实施方案中，组合施用治疗有效量的本文所述的A2AR/A2BR抑制剂与至少一种化学治疗剂，导致肿瘤大小的减小或肿瘤生长的减慢大于单独使用一种药物观察到的肿瘤大小或肿瘤生长的减慢。
在另外的实施方案中，本发明考虑了用于治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的A2AR/A2BR抑制剂和至少一种信号转导抑制剂(STI)。
在一个特定的实施方案中，至少一种STI选自下组：bcr/abl激酶抑制剂，表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，her-2/neu受体抑制剂和法呢基转移酶抑制剂(FTI)。其他候选STI试剂在本文其他地方阐述。
本发明还考虑了在受试者中增加肿瘤细胞排斥的方法，其包括与至少一种化学治疗剂和/或放射疗法联合施用A2AR/A2BR抑制剂，其中所得的肿瘤细胞排斥大于单独使用A2AR/A2BR抑制剂，化学治疗剂或放射疗法获得的肿瘤细胞排斥。
在另外的实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种A2AR/A2BR抑制剂和至少一种除A2AR/A2BR抑制剂以外的免疫调节剂。在特定的实施方案中，至少一种免疫调节剂选自下组：CD4OL，B7，B7RP1，抗CD40，抗CD38，抗ICOS，4-IBB配体，树突状细胞癌疫苗，IL2，IL12，ELC/CCL19，SLC/CCL21，MCP-1，IL-4，IL-18，TNF，IL-15，MDC，IFN-a/-13，M-CSF，IL-3，GM-CSF，IL-13，抗-IL-10和吲哚胺2，3-二加氧酶1(IDO1)。其他候选免疫调节剂在本文其他地方列出。
本发明涉及包含用于治疗或预防受试者(例如人)的感染性疾病(例如病毒感染)的方法的实施方案，该方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的A2AR/A2BR抑制剂，和治疗有效量的抗感染剂。
在本发明的一些实施方案中，其他治疗剂是细胞因子，包括例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配体。本发明还涵盖了用于治疗或预防病毒感染(例如，慢性病毒感染)的方法，所述病毒感染包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)，人乳头瘤病毒(HPV)，巨细胞病毒(CMV)，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)。下文将进一步讨论本文所述的化合物用于治疗(单独或作为联合疗法的组分)感染的用途。
在另外的实施方案中，通过共同施用疫苗并联合施用治疗有效量的本发明的A2AR/A2BR抑制剂来实现感染性疾病的治疗。在一些实施方案中，疫苗是抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他实施方案中，疫苗对结核或疟疾有效。仍在其他实施方案中，疫苗是肿瘤疫苗(例如，有效对抗黑素瘤的疫苗)；所述肿瘤疫苗可以包含基因修饰的肿瘤细胞或基因修饰的细胞系，包括已被转染以表达粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-C SF)的基因修饰的肿瘤细胞或基因修饰的细胞系。在特定的实施方案中，疫苗包括一种或多种免疫原性肽和/或树突细胞。
在一些实施方案中，本发明涵盖了将本文所述的化合物与一种或多种抗微生物试剂组合使用的方法。
在通过施用A2AR/A2BR抑制剂和至少一种其他治疗剂来治疗感染的某些实施方案中，在同时施用A2AR/A2BR抑制剂和其他治疗剂后观察到的感染症状比单独给药后观察到相同的感染症状得到改善。在一些实施方案中，观察到的感染症状可以是病毒载量减少，CD4+T细胞计数增加，机会性感染减少，存活时间增加，根除慢性感染或其组合。
附图的简要说明
不适用
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于在此阐述的特定实施例，并且还应当理解，在此使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且并非旨在进行限制。
在提供数值范围的情况下，应理解为，除非上下文另有明确规定，否则每个中间值均应达到该下限单位的十分之一，应介于该范围的上限和下限之间，且所述范围中的任何其他所述或中间值包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，以所述范围内的任何明确排除的限制为准。当所述范围包括一个或两个限制时，排除那些所包括的限制中的一个或两个的范围也包括在本发明中。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。还应注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。这样，该陈述旨在作为与权利要求要素的叙述结合使用诸如“唯一”，“仅”等排他性术语的先行基础，或使用“否定”限制。
仅在本申请的提交日期之前提供本文讨论的出版物用于公开。此外，提供的出版日期可能与实际的出版日期不同，实际的出版日期可能需要独立确认。总述
例如，本文提供了用于抑制腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)的化合物和组合物，以及包含它们的药物组合物。本文还提供了例如治疗或预防由腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)的抑制介导的疾病，病症或病状或其症状的方法。
定义
除非另有说明，否则以下术语旨在具有以下阐述的含义。在整个说明书的其他地方定义了其他术语。
除非另外说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分的含义是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(如C1-8表示一至八个碳)。烷基可以包括任何数目的碳，例如C1-2,C1-3,C1-4,C1-5,C1-6,C1-7,C1-8,C1-9,C1-10,C2-3,C2-4,C2-5,C2-6,C3-4,C3-5,C3-6,C4-5,C4-6和C5-6。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基等。
术语“亚烷基”是指具有所示碳原子数并连接至少两个其他基团的直链或支链的饱和脂族基团，即，二价烃基。连接至亚烷基的两个部分可以连接至亚烷基的相同原子或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价基团，其中n为1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基，戊烯基和己烯基。亚烷基在本申请中通常被称为X1或X2基团，可以被取代或未被取代。当包含X1或X2的基团被任选地取代时，应理解的是，任选的取代可以在该部分的亚烷基部分上。
术语“环烷基”是指具有指定数目的环原子的烃环(例如，C3-6环烷基)并且是完全饱和的或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”还指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷等。在一些实施方案中，本发明的环烷基化合物为单环C3-6环烷基部分。
术语“杂环烷基”是指具有指定数目的环顶点(或成员)并且具有1-5个选自N，O和S的杂原子的环烷基环，其取代了1-5个碳顶点，并且其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化。环杂烷基可以是单环，双环或多环系统。环杂烷基的非限制性实例包括吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰脲，二氧戊环，邻苯二甲酰亚胺，哌啶，1，4-二恶烷，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-S-氧化物，硫代吗啉-S,S-氧化物，哌嗪，吡喃，吡啶酮，3-吡咯啉，噻喃，吡喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎尼丁等。环杂烷基可通过环碳或杂原子连接至分子的其余部分。
如本文所用，在本文所述的任何化学结构中与单，双或三键相交的波浪线
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表示单，双或三键与分子其余部分的点连接。另外，延伸至环(例如苯环)中心的键是指表示在任何可用的环顶点上的连接。本领域技术人员将理解，显示为连接到环上的多个取代基将占据提供稳定化合物并在空间上相容的环顶点。对于二价成分，表示应包括任意方向(正向或反向)。例如，基团“–C(O)NH-”-旨在包括以下任一方向的连接：-C(O)NH-或–NHC(O)-，类似地，“-O-CH2CH2”旨在同时包括-O-CH2CH2-和-CH2CH2-O-。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟，氯，溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的，通常为芳族的烃基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(至多三个环)。芳基的非限制性实例包括苯基，萘基和联苯基。
术语“杂芳基”是指包含选自N，O和S的1-5个杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接至分子的其余部分。杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，苯并三嗪基，嘌呤基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基，噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。杂芳基环的取代基可以选自下述可接受的取代基。
在一些实施方案中，以上术语(例如，“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)将被任选地取代。下面提供了每种类型基团的选定取代基。
烷基(包括通常称为亚烷基，烯基和炔基的那些基团)的任选的取代基可以是选自以下的各种基团：-卤素-，-OR’，-NR’R”，-SR’，-SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)2R’，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR’，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NR’S(O)2R”，-CN(氰基-)，-NO2，芳基，芳氧基，氧代，环烷基和数量范围为零至(2m’+1)的杂环烷基，其中m’是该基团中碳原子的总数。R’，R”和R”’分别独立地是指氢，未取代的C1-8烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”与相同的氮原子连接时，它们可以与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
环烷基和杂环烷基的任选的取代基可以是选自以下的各种基团：任选地被以下集团取代的烷基：C(O)OR’，卤素，-OR’，-NR’R”，-SR’，-SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)2R’，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR’，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NR’S(O)2R”，-CN(-氰基)，-NO2，芳基-，芳氧基和氧代。R’，R”和R”’分别独立地是指氢，未取代的C1-8烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基。
同样，芳基和杂芳基的可选取代基也有所不同，通常选自：-卤素，-OR’，-OC(O)R’，-NR’R”，-SR’，-R’，-CN，-NO2，-CO2R’，-CONR’R”，-C(O)R’，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR”C(O)2R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR’，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NR’S(O)2R”，-N3，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟-(C1-C4)烷基，其数量范围为零至芳环系统上的开环总数；其中R’，R”和R”’独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8卤代烷基，C3-6环烷基，C2-8烯基和C2-8炔基。其他合适的取代基包括通过1-6个碳原子的亚烷基系链连接到环原子上的每个上述芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被下式的取代基取代：-T-C(O)-(CH2)q-U-，其中T和U独立地为-NH-，-O-，-CH2-或单键，且q为0到2的整数。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被下式取代基取代：-A-(CRfRg)r-B-，其中A和B独立地为-CH2-,-O-,-NH-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)2NR’-或单键，r为1至3中的整数，R f和Rg分别独立地为卤素的H。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键取代。可选择地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t独立地是从0到3的整数，X是-O-，-NR’-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂原子”是指包括氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，亚锰盐，钾盐，钠盐，锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯，仲和叔胺的盐，包括取代的胺，环胺，天然存在的胺等，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，肼苯胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢氟酸或亚磷酸等)的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸(例如乙酸，丙酸，异丁酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，这使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是除此之外，对于本发明的目的而言盐与化合物的母体形式等效。除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，其可以缓慢地转化为本发明的化合物。前药在本文其他地方有更详细的描述。
除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，其可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及包括水合形式的溶剂化物形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明涵盖的用途是等同的，并且意在落入本发明的范围内。
在特定条件下，本发明的某些化合物可以多晶型物的形式存在。多态性是指固体材料以一种以上的晶体结构形式或相存在的能力，其中晶格中的分子具有不同的排列或构象。如果由于堆积而存在这种类型的差异，则称为“堆积型多晶型”，如果由于构象的差异而存在，则称为“构象型多晶型”。同一化合物的不同多晶型物通常表现出不同的物理性质，包括堆积性质，光谱性质，热力学性质，溶解度和熔点；动力学特性，例如溶解速度和稳定性；以及机械性能，例如硬度和抗拉强度。根据其在不同温度和压力范围内的稳定性，多晶型物可分为两种类型之一。在单向性体系中，只有一种多晶型物(即单向立体物)是稳定的，并且在低于熔点的所有温度和压力下均表现出较低的自由能含量和溶解度。在对映体系中，一种多晶型物在一定温度和压力下是稳定的，而其他多晶型物在各种温度和压力下是稳定的。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)均旨在涵盖在本发明的范围内。当显示立体化学描述时，是指其中一种异构体存在且基本不含另一种异构体的化合物。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比率至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方案中，异构体之一将以至少99％的量存在。
本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到由所讨论原子的100％组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)，碘125(125I)或碳14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳13(13C)。这样的同位素变体可以为本申请中其他地方描述的那些提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现另外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征，这可以有助于在治疗过程中提高安全性，耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。
术语“患者”或“受试者”可互换使用，是指人类或非人类动物(例如，哺乳动物)。
术语“施用”、“给予”等，例如，应用于受试者，细胞，组织，器官或生物流体，是指例如A2AR/A2BR抑制剂，包含其的药物组合物，或诊断试剂和受试者，细胞，组织，器官或生物流体接触。在细胞的情况下，施用包括(例如，体外或离体)试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。
术语“治疗”、“疗愈”、“治疗方法”等是指在已经被诊断，观察等的疾病，病症或病状或症状后开始的一系列行动(例如施用A2AR/A2BR抑制剂或包含其的药物组合物)过程，以暂时性地或永久性地消除，减少，抑制，减轻或改善至少一种造成受试者疾病，病症或病状的根本原因，或至少一种与困扰受试者的疾病，病症，病状相关的症状。因此，治疗包括抑制(例如，阻止疾病，病症或病状或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)一种活性疾病。
如本文所用，术语“需要治疗”是指医师或其他护理者做出的受试者需要或将从治疗中受益的判断。该判断是基于医师或护理人员专业知识范围内的多种因素做出的。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”等是指一系列以一定方式(例如在疾病，病症，病状或其症状发作之前)开始的行动(例如施用A2AR/A2BR抑制剂或包含该化合物的药物组合物)，通常是在受试者倾向于患有特定疾病，病症或病状的情况下，以暂时或永久地预防，抑制，阻止或减少受试者罹患疾病，病症，状况等的风险(例如由缺乏临床症状确定)或其延迟发作。在某些情况下，该术语还指减慢疾病，病症或病状的进展或抑制其发展成有害或不希望的状态。
如本文所用，术语“需要预防”是指医师或其他护理者做出的受试者需要或将从中受益的判断。该判断是基于医师或护理人员的专业知识范围内的多种因素做出的。
短语“治疗有效量”是指以单独或作为药物组合物的一部分的形式，或者以单独剂量或部分剂量的形式，当给予受试者时，以能够检测的、对疾病、病症或病状的任何症状、方面或特征具有积极作用的量，向受试者给药。治疗有效量可以通过测量相关的生理效应来确定，并且可以结合给药方案和对受试者状况的诊断分析等进行调整。举例来说，在给药后的特定时间测量A2AR/A2BR抑制剂(或其代谢物)的血清水平可指示是否已使用治疗有效量。
短语“以足以改变的量”是指在施用特定疗法之前和之后所测量的指标水平(例如，基线水平)之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，受试者的舒适感)。
术语“小分子”是指分子量小于约10kDa，小于约2kDa或小于约1kDa的化合物。小分子包括但不限于无机分子，有机分子，包含无机成分的有机分子，包含放射性原子的分子和合成分子。在治疗上，与大分子相比，小分子对细胞的渗透性更高，更不容易降解，更不可能引起免疫反应。
术语“配体”是指例如可以充当受体激动剂或拮抗剂的肽，多肽，与膜相关或与膜结合的分子或其复合物。配体包括天然和合成的配体，例如细胞因子，细胞因子变体，类似物，突变蛋白和衍生自抗体以及小分子的结合组合物。该术语还涵盖既不是激动剂也不是拮抗剂，但是可以结合受体而不显著影响其生物学特性(例如信号传导或粘附)的试剂。此外，该术语包括膜结合的配体，该膜结合的配体已经通过例如化学或重组方法改变为膜结合的配体的可溶形式。配体或受体可以完全在细胞内，也就是说，它可以驻留在细胞质，细胞核或某些其他细胞内区室中。配体和受体的复合物称为“配体-受体复合物”。
术语“抑制剂”和“拮抗剂”，或“活化剂”和“激动剂”分别是指抑制或活化分子，例如，用于活化例如配体，受体，辅因子，基因，细胞，组织，或器官。抑制剂是减少，阻断，阻止，延迟激活，失活，脱敏或下调例如基因，蛋白质，配体，受体或细胞的分子。激活剂是增加，激活，促进，增强激活，敏化或上调例如基因，蛋白质，配体，受体或细胞的分子。抑制剂也可以定义为减少，阻断或灭活组成性活性的分子。“激动剂”是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加的分子。“拮抗剂”是与激动剂的作用相反的分子。拮抗剂防止，降低，抑制或中和激动剂的活性，并且即使没有确定的激动剂，拮抗剂也可以预防，抑制或降低靶标例如靶受体的组成活性。
术语“调节(modulate/modulation)”等是指分子(例如活化剂或抑制剂)直接或间接增加或降低A2AR/A2BR的功能或活性的能力。调节剂可以单独起作用，或者可以使用辅因子，例如蛋白质，金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其他生物有机分子。许多小分子化合物的文库(例如组合文库)可商购获得，并且可以用作鉴定调节剂的起点。技术人员能够开发一种或多种测定法(例如，基于生物化学或基于细胞的测定法)，其中可以筛选此类化合物文库，以鉴定具有所需性质的一种或多种化合物；此后，熟练的化学药剂师能够通过例如合成和评估其类似物和衍生物来优化这种一种或多种化合物。合成和/或分子模型研究也可以用于鉴定活化剂。
分子的“活性”可以描述成或指的是分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号转导，分化或成熟的能力；抗原活性；调节其他分子的活性的能力；等等。术语“增殖活性”包括促进例如正常细胞分裂以及癌症，肿瘤，发育异常，细胞转化，转移和血管生成所必需的或与之特异性相关的活性。
如本文所用，“可比较的”，“可比的活性”，“与……可比的活性”，“可比的效果”，“与……可比的效果”等是可以被定量和/或定性观察的相对术语。所述术语的含义通常取决于使用它们的上下文。举例来说，从定性的角度来看，两种均激活受体的试剂可被视为具有可比的效果，但从定量的角度来看，如果一种试剂仅能达到在本领域接受的测定(例如，剂量反应测定)或本领域接受的动物模型中确定的另一种试剂活性的20％的效果，则可将这两种试剂视为不具有可比的效果。当将一个结果与另一个结果(例如，一个结果与参考标准)进行比较时，“可比”经常(尽管不总是)表示一个结果与参考标准的偏离小于35％，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％，小于7％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，或少于1％。在特定的实施方案中，如果一个结果与参考标准的偏差小于15％，小于10％或小于5％，则该结果与参考标准相当。作为示例而非限制，活性或效果可以指功效，稳定性，溶解性或免疫原性。
“基本上纯的”表示组分占组合物总含量的大于约50％，并且典型地占总多肽含量的大于约60％。更典型地，“基本上纯的”是指其中总组合物的至少75％，至少85％，至少90％或更多是目标组分的组合物。在某些情况下，多肽将占组合物总含量的大于约90％，或大于约95％。
术语“特异性结合”或“选择性结合”，当指配体/受体，抗体/抗原或其他结合对时，表示一种结合反应，该反应决定了蛋白质在蛋白质和其他生物制品的异质种群中的存在。因此，在指定的条件下，指定的配体与特定的受体结合，并且与样品中存在的其他蛋白质的结合量不明显。预期方法的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物以与任何其他抗体或由其衍生的结合组合物的亲和力比至少两倍大，至少十倍大，至少20倍大，或至少100倍大的亲和力结合其抗原或其变体或突变蛋白。。在一个特定的实施方案中，该抗体具有的亲和力大于约109升/摩尔，如通过例如Scatchard分析(Munsen等，1980年，Analyt.Biochem.，107:220-239)确定的。
例如，细胞，组织，器官或有机体的术语“反应”涵盖生物化学或生理行为的变化，例如浓度，密度，粘附力或在生物室内的迁移，基因表达的速率或分化状态，其中变化与激活，刺激或治疗或内部机制(如基因编程)相关。在某些情况下，术语“激活”，“刺激”等指的是受内部机制以及外部或环境因素调节的细胞激活；而术语“抑制”，“下调”等是相反的作用。
本文可互换使用的术语“多肽”，“肽”和“蛋白质”是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可以包括遗传编码和非遗传编码的氨基酸、化学或生物化学修饰或衍生的氨基酸和具有修饰的多肽骨架的多肽。该术语包括融合蛋白，包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白，具有异源和同源前导序列、具有或不具有N末端甲硫氨酸残基的融合蛋白；免疫标记蛋白等等。
如本文所用，术语“变体”和“同源物”可互换使用，以分别指与参考氨基酸或核酸序列相似的氨基酸或DNA序列。该术语包括天然存在的变体和非天然存在的变体。天然存在的变体包括同源物(一个物种到另一个物种的氨基酸或核苷酸序列分别不同的多肽和核酸)和等位基因变体(一个物种中的一个个体到另一个个体的氨基酸或核苷酸序列分别不同的多肽和核酸)。因此，变体和同源物涵盖天然存在的DNA序列和由其编码的蛋白质及其同种型，以及蛋白质或基因的剪接变体。该术语还涵盖与天然存在的DNA序列具有一个或多个碱基变化但由于遗传密码的简并性而仍翻译成对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列的核酸序列。非天然存在的变体和同源物分别包括氨基酸或核苷酸序列改变的多肽和核酸，其中序列的改变是人为引入的(例如突变蛋白)；例如，变化是在实验室中通过人为干预(“人之手”)产生的。因此，非天然存在的变体和同源物也可以指通过一个或多个保守取代和/或标签和/或缀合物而与天然存在的序列不同的那些。
如本文所用，术语“突变蛋白”广泛地指突变的重组蛋白。这些蛋白质通常带有一个或多个氨基酸取代，通常来自已进行定点诱变或随机诱变的克隆基因或完全合成的基因。
术语“DNA”，“核酸”，“核酸分子”，“多核苷酸”等在本文可互换使用，是指任何长度的核苷酸的聚合形式，即脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状核酸，信使RNA(mRNA)，互补DNA(cDNA)，重组多核苷酸，载体，探针，引物等。
腺苷A2A受体和腺苷A2B受体及其抑制
如上所述，尽管对于本发明的实施并不需要对本发明化合物影响其活性的基本作用机理的精确理解，但是据信该化合物(或其子集)抑制腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)。或者，化合物(或其子集)可抑制腺苷酸环化酶功能。
化合物(或其子集)还可以对A2A受体(A2AR)，腺苷A2B受体(A2BR)以及腺苷酸环化酶具有抑制剂活性。尽管本发明的化合物在本文中通常被称为腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)抑制剂，但应理解，术语“A2AR/A2BR抑制剂”包括通过抑制A2AR，A2BR或腺苷酸环化酶单独起作用的化合物，和/或通过抑制A2AR，A2BR和腺苷酸环化酶起作用的化合物。
具有理想特性的腺苷A2A受体和腺苷A2B受体抑制剂的鉴定
本发明部分地涉及鉴定具有至少一种与治疗相关的特性或特征的腺苷A2A受体和/或腺苷A2B受体的抑制剂。候选抑制剂可通过使用例如本领域公认的测定法或模型来鉴定，其实例在本文中描述。
鉴定后，可以通过使用提供关于抑制剂特性的数据(例如，药代动力学参数，确定溶解度或稳定性的手段)的技术来进一步评估候选抑制剂。候选抑制剂与参考标准(可能是目前抑制剂的“同类最佳”)的比较表明了此类候选药物的潜在活力。
本发明的化合物
在一个特定方面，本文提供具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure BDA0002997396070000271
其中，
G1为N或CR3a；
G2为N或CR3b；
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
R1a和R1b各自独立地选自下组：
i)H；
ii)C1-8烷基，任选被1-3个R5取代基取代；
iii)-X1-O-C1-8烷基，任选地被1-3个R5取代基取代；
iv)-C(O)-R6，
v)Y，任选地被1-3个R7取代基取代，并且
vi)-X1-Y，任选地被1-3个R7取代基取代；或者
vii)R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环烷基环，该环任选被1-3个R8取代基取代，其中杂环烷基具有0-2个额外的选自O，N和S的杂原子环顶点；
每个Y是C3-8环烷基或具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基；
R2和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
每个X1是C1-6亚烷基；
每个R5独立地选自下组：羟基，C3-8环烷基，苯基，-O-苯基，-C(O)ORa和氧代；
每个R6为C1-8烷基或Y，其各自任选地被1-3个选自下组的取代基取代：羟基，-O-苯基，苯基和-O-C1-8烷基；
每个R7独立地选自下组：C1-8烷基，羟基，-O-C1-8烷基，氧代和C(O)ORa；
每个R8独立地选自下组：C1-8烷基，羟基和氧代；
下标n为0、1、2或3；
每个R9独立选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，-C(O)ORa，卤素，氰基，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基,和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，-C(O)-和–S(O)2-，Z为具有1-3个杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，该杂原子选自下组：O，N和S，其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11取代；
R10a，R10b，R10c和R10d各自独立地选自下组：C1-8烷基，卤素，氰基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)NRdRe和具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4-6元杂芳基，其中每个所述R10a-d取代基任选地被1-3个R12取代，或相邻环顶点上的R10a，R10b，R10c和R10d中的两个任选地结合以形成任选地被1-2个卤素取代的5元杂环；
每个R11独立地选自下组：羟基，氧代，卤素，氰基，-NRdRe，-C(O)ORa，苯基，C3-8环烷基和任选被C(O)ORa取代的C1-4烷基；
每个R12独立地选自下组：卤素，氰基，羟基，-C(O)ORa；和
每个Ra是H或C1-6烷基；
每个Rb和Rc独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)ORa和-X1-C(O)ORa；和
每个Rd和Re独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基。
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)表示
Figure BDA0002997396070000291
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ib)表示
Figure BDA0002997396070000292
在一些选定的实施方案中，提供了式(I)，(Ia)和(Ib)的化合物，其中至少一种R10为甲氧基。
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ic)表示
Figure BDA0002997396070000293
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Id)表示
Figure BDA0002997396070000301
在一些选定的实施方案中，提供式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的化合物，其中每个R9独立地选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，其中每个所述R9取代基均可选地被1-3个R11取代。
在一些选择的实施方案中，提供式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的化合物，其中每个R9独立地选自下组：-C(O)ORa，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基,和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C(O)-，和–S(O)2-，Z是具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，其中每个所述R9取代基均可选地被1-3R11取代。
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ie)表示
Figure BDA0002997396070000302
在一些选择的实施方案中，式(I)的化合物由式(If)表示
Figure BDA0002997396070000303
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ig)表示
Figure BDA0002997396070000311
在一些选定的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ih)表示
Figure BDA0002997396070000312
在一些选择的实施方案中，式(I)的化合物由式(Ii)表示
Figure BDA0002997396070000313
在一些选定的实施方案中，本文提供的化合物选自下组：
Figure BDA0002997396070000321
在一些选择的实施方案中，提供表1的任何一种化合物。
合成方法
通常，本文提供的化合物可以通过以下实施例中所述的常规方法制备。
前药和其他药物递送方式和/或延长半衰期
在本发明的一些方面，本文所述的化合物以前药形式给药。
为了实现治疗活性的扩展，可以对药物分子进行改造以利用载体进行递送。此类载体可以以非共价方式使用，将药物部分通过物理化学方法配制成溶剂-载体混合物，或者通过将载体试剂永久共价连接到药物部分的一个官能团上(一般参见WO 20150202317)。
几种非共价方法受到青睐。举例但非限制性地，在某些实施方案中，采用包含将非共价药物包封到聚合物载体中的储库制剂。在这样的制剂中，药物分子与载体材料结合并被处理，使得药物分子变得分布在本体载体内。实例包括微粒聚合物-药物聚集体(例如，
Figure BDA0002997396070000331
微球(Phosphorex公司))，其以可注射悬浮液形式给药；配制为凝胶的聚合物-药物分子聚集体(例如Lupron
Figure BDA0002997396070000332
(AbbVie公司))，以单次大剂量注射的形式给药；以及脂质体制剂(例如，
Figure BDA0002997396070000333
(Pacira医药))，其中载体可以是能够溶解药物的聚合物或非聚合物实体。在这些制剂中，当载体膨胀或物理退化时，可能会发生药物分子的释放。在另一些情况下，化学降解使药物扩散到生物环境中。这样的化学降解过程可以是自水解的或酶催化的。除其他限制外，非共价药物封装要求防止药物的不受控制的释放，并且药物释放机制对生物降解的依赖性可能导致患者之间的差异。
在特定的实施方案中，包括小分子和大分子的药物分子通过永久性共价键与载体缀合。某些在水性流体中表现出低溶解度的小分子治疗剂可通过与亲水性聚合物结合而增溶，其实例在本文其他地方有所描述。关于大分子蛋白质，半衰期延长可以通过例如用棕榈酰基部分的永久性共价修饰，以及通过本身具有延长的半衰期的另一种蛋白质(例如
Figure BDA0002997396070000334
)的永久性共价修饰来实现。通常，当载体与药物共价缀合时，药物分子显示出降低的生物学活性。
在某些情况下，可以通过采用前药方法将药物与聚合物载体化学结合来成功解决与包含非共价聚合物混合物的药物分子或永久性共价连接相关的限制。在这种情况下，无活性或比药物部分本身活性低的治疗剂可预测地转化为活性分子实体。如果需要缓慢或控制释放药物，则与释放的药物相比，前药的生物活性降低是有利的。在这种情况下，药物的释放会随着时间而发生，从而减少了重复和频繁给药的必要性。当药物部分本身在胃肠道中没有被吸收或没有达到最佳吸收时，前药方法也可能是有利的。在这些情况下，前药促进药物部分的吸收，然后在以后的某个时间被裂解(例如，通过首过代谢)。生物活性药物分子通常通过在载体部分与药物分子的羟基，氨基或羧基之间形成的临时键与聚合物载体部分连接。
上述方法与若干限制相关联。前药的活化可以通过载体或药物分子之间的临时键的酶促或非酶促裂解，或两者的顺序结合来发生(例如，酶促步骤，然后是非酶促修饰)。在无酶的体外环境(例如，缓冲水溶液)中，诸如酯或酰胺的临时键可以进行水解，但是相应的水解速率可以使得其在治疗有用范围之外。相反，在体内环境中，通常存在酯酶或酰胺酶，并且该酯酶和酰胺酶可引起水解动力学的显著催化加速，从两倍到几个数量级(参见，例如，Greenwald等人，(1999)J Med Chem 42(18)：3857-67)。
如本文所述，前药可以分类为i)生物前体和ii)载体连接的前药。生物前体不包含载体基团，并且通过功能基团的代谢产生而被激活。相反，在载体连接的前药中，活性物质通过在生物活性实体的官能团上的临时连接而与载体部分缀合。优选的官能团是羟基或氨基。附着化学和水解条件均取决于所用官能团的类型。载体可以是生物学惰性的(例如，PEG)或可以具有靶向特性(例如，抗体)。载体连接的前药的载体部分的切割产生感兴趣的生物活性实体，并且该生物活性实体的脱保护的官能团的性质通常有助于其生物活性。
专利和科学文献描述了许多大分子前药，其中的临时连接是不稳定的酯键。在这些情况下，生物活性实体的官能团是羟基或羧酸(参见，例如，Cheng等人。(2003)Bioconjugate Chem 14：1007-17)。另外，对于生物大分子和某些小分子药物而言，将载体连接至生物活性实体的一个或多个氨基(例如，蛋白质的N-末端或赖氨酸的氨基)通常是有利的。在前药的制备过程中，由于氨基与羟基或酚基相比具有更大的亲核性，因此可以对其进行化学选择性处理。这对于包含多种不同反应官能团的蛋白质和肽尤为重要，在这些蛋白质和多肽中，非选择性缀合反应导致不需要的产物混合物需要大量表征或纯化，因此降低了反应产率和活性部分的治疗效率。
通常，酰胺键比酯键对水解更稳定，并且酰胺键的裂解速率对于在与载体连接的前药中的治疗用途而言可能太慢。结果，添加结构化学成分以实现对前药酰胺键的可裂解性的控制可能是有利的。既不由载体实体也不由药物提供的这些额外的裂解控制化学成分通常称为“接头”。前药连接基可以对临时键的水解速率产生重大影响，并且连接基化学性质的变化通常导致特定的性质。用于靶向释放的通过特定酶对含胺的生物活性部分的前药活化要求接头的结构显示出被相应的内源酶识别为底物的结构基序。在这些情况下，临时键的裂解是通过酶催化的一步法进行的。例如，cytarabin的酶促释放受蛋白酶纤溶酶的影响，该纤溶酶的浓度在各种肿瘤块中相对较高。
患者之间的差异是主要的酶促切割的主要缺点。受试者之间的酶水平可能显著不同，从而通过酶促裂解导致前药活化的生物学变化。酶水平也可以根据给药部位而变化(例如，对于皮下注射，身体的某些区域比其他区域产生更可预测的治疗效果)。此外，很难建立酶依赖性载体连接的前药在体内-体外的药代动力学特性的相关性。
使用与药物部分中的氨基临时连接的其他载体前药是基于级联机制的。级联裂解可通过由掩蔽基团和活化基团的结构组合组成的接头化合物实现。掩蔽基团通过第一临时键如酯或氨基甲酸酯连接到活化基团上。活化基团通过第二个临时键(例如氨基甲酸酯)连接到药物分子的氨基上。第二种临时键的水解稳定性或敏感性取决于掩蔽基团的存在与否。在存在掩蔽基团的情况下，第二个临时键是高度稳定的，并且不太可能以治疗上有用的动力学释放药物分子，而在没有掩蔽基团的情况下，该键变得非常不稳定，从而导致药物部分的快速裂解和释放。
第一临时连接的裂解是级联机制中的限速步骤。第一步可以诱导活化基团的分子重排(例如，Greenwald等人，(1999)J Med Chem 42：3657-67中描述的1,6-排除)，并且重排使得第二个临时连接更加不稳定，从而诱导其裂解。理想地，在给定的治疗方案中，第一临时键的裂解速率与药物分子的所需释放速率相同。另外，期望的是，在通过第一临时键的断裂已经诱导了其不稳定性之后，第二临时键的断裂基本上是瞬时的。
另一个实施方案包括基于三甲基锁内酯化的聚合的含氨基的前药(参见，例如，Greenwald等人，(2000)J Med Chem 43(3)：457-87)。在该前药系统中，取代的邻羟基苯二甲基丙酸通过酯，碳酸酯或氨基甲酸酯基团作为第一临时键与PEG相连，并通过酰胺键作为第二临时键与药物分子的氨基相连。药物释放的决定速率的步骤是第一键的酶促裂解，然后通过内酯化快速酰胺裂解，从而释放出芳香族内酯副产物。Greenwald等人描述的前药系统的主要缺点是裂解临时键后释放出高反应性和潜在毒性的芳香族小分子副产物，如醌甲基化物或芳香族内酯。潜在的毒性实体与药物以1：1的化学计量比释放，并且可以呈现较高的体内浓度。
在包含基于1，6-消除的芳族活化基团的级联前药的某些实施方案中，掩蔽基团在结构上与载体分开。这可以通过在聚合物载体和活化基团之间采用稳定键来实现，其中该稳定键不参与级联裂解机理。如果载体不充当掩蔽基团并且活化基团通过稳定键与载体偶联，则避免释放潜在有毒的副产物(例如活化基团)。活化基团和聚合物的稳定连接还抑制了药理学不确定的药物连接中间体的释放。
前段中所述方法的第一个实例包括基于扁桃酸活化基团的聚合物前药系统(参见例如Shabat等人，(2004)Chem Eur J 10：2626-34)。在这种方法中，掩蔽基团通过氨基甲酸酯键与活化基团相连。活化基团通过酰胺键永久地共轭到聚丙烯酰胺聚合物上。在通过催化抗体将掩蔽基团酶促活化后，掩蔽基团被环化裂解并释放出药物。药物释放后，活化基团仍与聚丙烯酰胺聚合物连接。相似的前药系统是基于扁桃酸活化基团和酶可裂解的酯连接的掩蔽基团(参见例如Lee等人，(2004)Angew Chem 116：1707-10)。
当使用上述连接基时，1，6-消除步骤仍然产生高反应性的芳族中间体。即使芳族部分永久性地附着在聚合物载体上，也可能导致具有潜在的有毒副产物或免疫原性作用的副反应。因此，有利的是使用不依赖于酶并且在裂解过程中不产生反应性芳族中间体的脂族前药接头产生用于形成含胺活性剂的聚合物前药的接头技术。一个这样的例子使用PEG5000-马来酸酐在组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶中对氨基的可逆修饰(参见例如(1987)Garman等人，FEBS Lett 223(2)：361-65)。在pH 7.4缓冲液中孵育时，通过裂解马来酰胺酸键，可从PEG-uPA共轭物再生功能酶，遵循一级动力学，半衰期约为6小时。马来酰胺酸键的缺点是在较低的pH值下结合物缺乏稳定性。
进一步的方法包括基于N，N-双-(2-羟乙基)甘氨酸酰胺(N,N-二羟乙基甘氨酸)接头的PEG级联前药系统(参见例如(2004)J Med Chem 47：726-34)。在该系统中，两个PEG载体分子通过临时键连接至与药物分子的氨基偶联的N,N-二羟乙基甘氨酸分子。前药活化的第一步涉及将两个PEG载体分子与N,N-二羟乙基甘氨酸活化基团的羟基连接的第一临时键的酶促裂解。PEG与N,N-二羟乙基甘氨酸之间的不同连接导致不同的前药活化动力学。前药激活的第二步涉及第二个临时连接键的裂解，该第二连接将N,N-二羟乙基甘氨酸激活基团连接到药物分子的氨基上。该系统的一个缺点是第二个临时的N,N-二羟乙基甘氨酸酰胺连接键的水解速度慢，导致与原始的母体药物分子相比，N,N-二羟乙基甘氨酸修饰的前药中间体的释放具有不同药代动力学，免疫原性，毒性和药效学性质。
在特定的实施方案中，由于二肽是酶或生物转运系统的底物，因此被用于靶向或靶向转运的前药开发。二肽前药形成的非酶途径，即进行分子内环化以形成相应的二酮哌嗪(DKP)并释放活性药物的能力，尚未得到很好的定义。
在一些实施方案中，二肽经由酯键连接至药物部分，如对药物扑热息痛的二肽酯所描述的(Gomes等人，(2005)有机生物和医药化学期刊(Bio&Med Chem Lett))。在这种情况下，环化反应包括酯碳原子上的肽的N末端胺的亲核攻击，形成四面体中间体，紧接着，质子从胺转移到离去基团氧阴离子，同时形成肽键产生环DKP产物和游离药物。该方法适用于体外含羟基的药物，但已发现其可与体内酯键的酶水解竞争，因为相应的二肽酯以比在缓冲液中快得多的速率释放扑热息痛(Gomes等人，(分子12(2007)2484-2506)。基于二肽的前药对肽酶的敏感性可以通过在二肽基序中掺入至少一种非天然氨基酸来解决。然而，能够裂解酯键的内源酶不限于肽酶，并且这种前药裂解的酶依赖性仍然引起不可预测的体内性能。
在一些实施方案中，酶依赖性被有意地改造成DKP前药，例如其中二肽酯前药在二肽的氨基末端被甲酰化，并且酶促甲酰基化被用来引发二酮哌嗪形成和随后裂解酯-二肽键，紧接着，释放药物分子(参见，例如，USP 7,163,923)。作为进一步的实例，八肽通过酯键连接至长春碱的4-羟基基团，并且在N-末端六肽的特定酶促去除之后，通过DKP形成经历酯键裂解(参见Brady等人，(2002)J Med Chem 45：4706-15)。
DKP形成反应的范围也已扩展到酰胺前药。举例来说，USP 5,952,294描述了使用二酮哌嗪形成阿糖胞苷二肽酰胺前药的前药活化。在这种情况下，在二肽的羰基和阿糖胞苷的芳族氨基之间形成临时键。然而，由于不存在载体或其他延长半衰期的部分或官能团，因此对于此类缀合物不可能实现缓释效果。
还已经描述了包含生物活性肽如GLP-1的二肽前药，所述生物活性肽能够通过二肽延伸的二肽哌嗪形成而释放肽(参见，例如，WO 2009/099763)。生物活性肽部分可在其氨基酸侧链残基之一上包括另外的PEG链，以实现延长的生物活性肽循环。但是，这种方法具有几个明显的缺点。首先，PEG链必须与肽连接而不损害其生物活性，这对于许多基于肽的生物活性剂而言可能很难实现。其次，由于聚乙二醇化肽本身具有生物活性，因此二肽基团对肽的生物活性有影响，并可能对其受体结合特性产生负面影响。
可与本发明的化合物一起使用的具体示例性技术包括由普罗林科斯(ProLynx)(加利福尼亚州，旧金山)和阿森德斯医药(Ascendis Pharma)(加利福尼亚州，帕洛阿尔托)开发的技术。普罗林科斯(ProLynx)技术平台利用了一套新颖的接头，这些接头经过预先编程，可以以不同的速率裂解，从而可以从循环的半固体大分子偶联物中控制，预测和持续释放小分子和肽。该技术可将治疗剂的所需稳态血清水平维持数周至数月。
阿森德斯(Ascendis)技术平台结合了前药和持续释放技术的优势，以增强小分子和肽的特性。在流通时，专有的前药以生理pH和温度条件控制的预定速率释放未修饰的活性母体治疗剂。由于治疗剂以其未修饰的形式释放，因此保留了其原始的作用机理。
修饰以增强抑制剂特性
改善本文公开的治疗方式的多种物理性质和/或它们的给药方式常常是有益的，有时是必要的。物理性质的改善包括，例如，增加水溶性，生物利用度，血清半衰期和/或治疗半衰期的方法；和/或调节生物活性的方法。
本领域已知的修饰包括聚乙二醇化，Fc-融合和白蛋白融合。尽管通常与大分子试剂(例如多肽)有关，但是最近已经用特定的小分子评估了这种修饰。举个例子，Chiang，M等人，(美国化学会志，2014，136(9)：3370-73)描述了与免疫球蛋白Fc结构域缀合的腺苷2a受体的小分子激动剂。与未结合的小分子相比，小分子-Fc结合物保留了有效的Fc受体和腺苷2a受体相互作用，并显示出优越的性能。还已经描述了PEG分子与小分子治疗剂的共价附接(Li，W等人，聚合物科学进程(Progress in Polymer Science)，2013 38：421-44)。
其他已知的修饰包括氘化以改善药代动力学，药理学和毒性概况。由于氘的原子量较大，所以碳-氘键的裂解比碳-氢键的裂解需要更多的能量。因为这些更牢固的键更难以断裂，所以与非氘代形式相比，药物代谢的速度较慢，这使得给药频率降低，并可能进一步降低毒性。(Charles Schmidt，自然生物科技(Nature Biotechnology)，2017，35(6)：493-494；Harbeson，S.和Tung，R.，Medchem News，2014(2)：8-22).
治疗和预防用途
本发明考虑了本文所述的A2AR/A2BR抑制剂在治疗或预防多种疾病，病症和/或状况和/或其症状中的用途。尽管在下文中详细描述了特定的用途，但是应该理解，本发明不限于此。此外，尽管下文阐述了特定疾病，病症和病状的一般类别，但是某些疾病，病症和病状可以是一个以上类别的成员，而其他疾病，病症或病状可能不是任何公开类别的成员。
在一些实施方案中，本文所述的疾病，病症和/或病状至少部分地由腺苷A2A受体(A2AR)介导。在一些实施方案中，本文所述的疾病，病症和/或病状至少部分地由腺苷A2B受体(A2BR)介导。在一些实施方案中，本文所述的疾病，病症和/或病状至少部分地由A2AR和A2BR两者介导。
在一些实施方案中，以有效逆转或终止A2AR介导的免疫抑制进程的量施用本文所述的A2AR/A2BR抑制剂。
与肿瘤有关的疾病。如本文其他地方所指出的，除了腺苷参与适于肿瘤发作和进展的免疫耐受的微环境的产生外，腺苷还通过参与肿瘤细胞上表达的受体的参与，还通过癌细胞增殖，凋亡和转移的作用，直接调节肿瘤块的生长和扩散。腺苷还可以通过激活A2A和A2B受体来促进细胞增殖。
通过增强CD8+T细胞的抗肿瘤作用以及抑制肿瘤新血管形成，生长和转移潜力，A2A受体的药理学阻断导致癌症的发展和扩散减少。同样，A2B受体的药理阻断作用会导致肿瘤生长延迟和转移性扩散减少。参见例如Antonioli L.等人，Expert Op on Ther Targets，18(9)：973-77(2014)。
根据本发明，A2AR/A2BR抑制剂可用于治疗或预防增生性疾病或病症，包括癌症，例如子宫癌，子宫颈癌，乳腺癌，前列腺癌，睾丸癌，胃肠道(例如食道，口咽癌，胃，小肠或大肠，结肠或直肠)癌，肾脏癌，肾细胞癌，膀胱癌，骨骼癌，骨髓癌，皮肤癌，头部癌或颈部癌，肝脏癌，胆囊癌，心脏癌，肺癌，胰腺癌，唾液腺癌，肾上腺癌，甲状腺癌，大脑癌(例如神经胶质瘤)，神经节癌，中枢神经系统(CNS)癌和周围神经系统(PNS)癌，以及造血系统和免疫系统的癌症(例如脾脏或胸腺)。本发明还提供了治疗或预防其他癌症相关疾病，病症或病状的方法，包括例如免疫原性肿瘤，非免疫原性肿瘤，休眠性肿瘤，病毒诱导的癌症(例如上皮细胞癌，内皮细胞癌，鳞状细胞癌和乳头瘤病毒)，腺癌，淋巴瘤，癌，黑素瘤，白血病，骨髓瘤，肉瘤，畸胎瘤，化学性癌症，转移和血管生成。本发明涵盖了通过例如调节调节性T细胞和/或CD8+T细胞的活性来降低对肿瘤细胞或癌细胞抗原的耐受性(参见，例如，Ramirez-Montagut等，(2003)Oncogene 22：3180-87；和Sawaya等，(2003)New Engl.J.Med.349:1501-09)。在特定的实施方案中，肿瘤或癌症是结肠癌，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌，成胶质细胞瘤或白血病。术语与癌症有关的疾病，病症和病状的使用意在广泛地指代与癌症直接或间接相关的病状，包括例如血管生成和癌前病状，例如发育不良。
在某些实施方案中，癌症是转移性的或有转移性的风险，或可以在弥漫性组织中发生，包括血液或骨髓的癌症(例如白血病)。在一些其他实施方案中，本发明的化合物可用于克服T细胞耐受性。
在一些实施方案中，本发明提供了用A2AR/A2BR抑制剂和至少一种其他治疗或诊断剂治疗增生性疾病，癌症，肿瘤或癌前疾病的方法，其实例在本文其他地方列出。
与免疫和炎症有关的疾病。如本文所用，诸如“免疫疾病”，“免疫病症”，“免疫病状”，“炎性疾病”，“炎性病症”，“炎性病状”等术语旨在广泛地涵盖任何免疫相关疾病(例如自身免疫性疾病)或具有炎症成分的疾病，可以用本文所述的A2AR/A2BR抑制剂治疗，从而获得一定的治疗效果。这样的状况经常与其他疾病，病症和病状密不可分。举例来说，“免疫疾病”可以指增殖性疾病，例如癌症，肿瘤和血管生成；包括感染(急性和慢性)，抵抗免疫系统根除的肿瘤和癌症。
本发明的A2AR/A2BR抑制剂可用于增加或增强免疫反应；改善免疫，包括提高疫苗效力；并增加炎症。可以使用本文公开的化合物治疗与免疫缺陷疾病，免疫抑制医学治疗，急性和/或慢性感染以及衰老相关的免疫缺陷。A2AR/A2BR抑制剂还可以用于刺激患有医源性免疫抑制的患者的免疫系统，包括那些接受了骨髓移植，化学疗法或放射疗法的患者。
在本公开的特定实施方案中，A2AR/A2BR抑制剂用于通过提供佐剂活性来增加或增强对抗原的免疫应答。在一个具体的实施方案中，将至少一种抗原或疫苗与至少一种本发明的A2AR/A2BR抑制剂组合给予受试者，以延长对抗原或疫苗的免疫应答。还提供了治疗组合物，其包括至少一种抗原剂或疫苗组分，包括但不限于病毒，细菌和真菌或其部分，蛋白质，肽，肿瘤特异性抗原和核酸疫苗与至少一种本发明的A2AR/A2BR抑制剂的组合。
可以用本发明的化合物和组合物治疗或预防的与免疫和炎性相关的疾病，病症和病状的非限制性列表包括关节炎(例如类风湿性关节炎)，肾衰竭，狼疮，哮喘，牛皮癣，结肠炎，胰腺炎，过敏，纤维化，手术并发症(例如，炎症细胞因子阻止愈合的地方)，贫血和纤维肌痛。可能与慢性炎症相关的其他疾病和病症包括阿尔茨海默氏病，充血性心力衰竭，中风，主动脉瓣狭窄，动脉硬化，骨质疏松，帕金森氏病，感染，炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)，过敏性接触性皮炎其他湿疹，全身性硬化症，移植和多发性硬化症。
在其他与免疫相关的疾病中，可以预期对A2AR/A2BR功能的抑制也可能在免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥中发挥作用。
在一些实施方案中，本文所述的A2AR/A2BR抑制剂可以与免疫抑制剂组合以减少免疫效应细胞的数量。
下文将更详细地描述A2AR/A2BR抑制剂特别有效的上述某些疾病，病症和病状(例如由于当前疗法的局限性)。
类风湿关节炎(RA)通常以关节的膜层(滑膜)中的慢性炎症为特征，它影响着大约1％的美国人口(-210万人)。对包括TNF-a和IL-1在内的细胞因子在炎性过程中的作用的进一步了解使得能够开发和引入一类新型的疾病修饰抗风湿药物(DMARD)。药物(其中一些与RA的治疗方式重叠)包括ENBREL(依那西普(etanercept))，REMICADE(英夫利昔单抗(infliximab))，HUMIRA(阿达木单抗(adalimumab))和KINERET(阿那白滞素(anakinra))。尽管其中一些药物可缓解症状，抑制结构损伤的进展，并改善身体机能特别是在特定的患者人群中，仍然需要具有改善的功效，互补的作用机制以及较少/较少的严重不良反应的替代药物。
银屑病是一种常见的免疫介导的慢性皮肤病，在美国影响了超过450万人，其中150万人被认为患有中度至重度疾病。此外，超过10％的银屑病患者会发展出银屑病关节炎，从而损害关节周围的骨骼和结缔组织。对银屑病的基本生理学的更好的理解导致引入例如靶向该疾病的炎性本质的T淋巴细胞和细胞因子的活性的试剂。此类药物包括TNF-α抑制剂(也用于治疗类风湿关节炎(RA))，包括ENBREL(依那西普(etanercept))，REMICADE(英夫利昔单抗(infliximab))和HUMIRA(阿达木单抗(adalimumab))，以及T细胞抑制剂，例如AMEVIVE(阿法赛特(alefacept))和RAPTIVA(依法珠单抗(efalizumab))。尽管这些药物中的几种在某些患者人群中在一定程度上有效，但尚未显示出能有效治疗所有患者。
与微生物有关的疾病。本发明涵盖了本文所述的A2AR/A2BR抑制剂在治疗和/或预防任何A2AR/A2BR抑制剂治疗有效的病毒，细菌，真菌，寄生虫或其他感染性疾病，病症或病状中的用途。
涵盖的病毒性疾病，病症和病状的示例包括但不限于乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，人乳头瘤病毒(HPV)，HIV，艾滋病(包括其表现，例如恶病质，痴呆和腹泻)，单纯疱疹病毒(HSV)，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，柯萨奇病毒和巨细胞病毒(CMV)。
此类疾病和病症的其他实例包括葡萄球菌和链球菌感染(例如分别为金黄色葡萄球菌和血红球菌)，利什曼原虫，弓形虫，滴虫，贾第鞭毛虫，白色念珠菌，炭疽杆菌和铜绿假单胞菌。在一些实施方案中，疾病或病症包括分枝杆菌感染(例如麻风分枝杆菌或结核分枝杆菌)或由单核细胞增生性李斯特菌或弓形体引起的感染。本发明的化合物可用于治疗败血症，减少或抑制细菌生长以及减少或抑制炎性细胞因子。
进一步的实施方案涵盖了寄生虫感染的治疗，包括但不限于：利什曼原虫，热带利什曼原虫，大利什曼原虫，埃塞俄比亚利什曼原虫，墨西哥利什曼原虫，恶性疟原虫，间日疟原虫，卵形疟原虫或疟原虫。通常，预防性地施用抗寄生虫疗法(例如，在受试者前往寄生虫感染频率高的区域之前)。
中枢神经系统相关和神经系统疾病。对于患有神经系统疾病，神经精神疾病，神经退行性疾病或其他与中枢神经系统有关的疾病，病症和病状，包括与认知功能和运动功能受损有关的疾病的患者，抑制A2AR/A2BR可能也是一种重要的治疗策略。例子包括帕金森氏病，锥体外系综合症(EPS)，肌张力障碍，静坐无力，迟发性运动障碍，不安腿综合症(RLS)，癫痫病，周期性肢体运动(PLMS)，注意力缺陷障碍，抑郁症，焦虑症，痴呆症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，多发性硬化症，脑缺血，出血性中风，蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤。
患有多发性硬化症(MS)(一种严重使人衰弱的自身免疫性疾病，包括大脑和脊髓的多个发炎和髓磷脂疤痕形成区域)的受试者可能会因本文所述的A2AR/A2BR抑制剂而特别受益，因为目前的治疗方法只能缓解症状或延缓失能进展。
同样，A2AR/A2BR抑制剂对于患有神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病(AD)，该疾病是一种严重损害患者的思维，记忆和语言能力的脑部疾病；和帕金森氏病(PD)，这是一种中枢神经系统进行性疾病，其特征在于，例如异常活动，僵硬和震颤)的受试者尤其有利。这些疾病是进行性的和使人衰弱的，并且没有可用的治疗剂。
其他疾病。本发明的实施方案涵盖了给受试者施用本文所述的A2AR/A2BR抑制剂以治疗或预防可受益于至少一些水平的A2AR/A2BR抑制的任何其他病症。这样的疾病，病症和病状包括例如心血管(例如心脏局部缺血)，胃肠道(例如克罗恩氏病)，代谢(例如糖尿病)，肝(例如肝纤维化，NASH和NAFLD)，肺(例如，COPD和哮喘)，眼科疾病(例如糖尿病性视网膜病)和肾脏的疾病(例如肾功能衰竭)。
药物组合物
本发明的A2AR/A2BR抑制剂可以是适合于受试者施用的组合物形式。通常，此类组合物是“药物组合物”，其包含一种或多种A2AR/A2BR抑制剂和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂。在某些实施方案中，A2AR/A2BR抑制剂以治疗上可接受的量存在。该药物组合物可用于本发明的方法中；因此，例如，可以将药物组合物离体或体内给予受试者，以实践本文所述的治疗和预防方法和用途。
可以将本发明的药物组合物配制成与预期的给药方法或给药途径相容。本文阐述了示例性的给药途径。此外，药物组合物可以与本文所述的其他治疗活性剂或化合物组合使用，以治疗或预防本发明所涵盖的疾病，病症和病状。
包含活性成分(例如，A2AR/A2BR功能的抑制剂)的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂，胶囊剂，含片，锭剂，水性或油性悬浮液，可分散的粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊或糖浆，溶液，微珠或酏剂。可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备用于口服的药物组合物，并且这种组合物可以包含一种或多种试剂，例如甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂，从而提供药学上优雅和可口的制剂。片剂，胶囊剂等包含活性成分与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合物。这些赋形剂可以是，例如，稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。
适用于口服的片剂，胶囊剂等可以通过已知技术进行未包衣或包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过本领域已知的技术进行包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。其他试剂包括可生物降解或可生物相容的颗粒或聚合物，例如聚酯，聚胺酸，水凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚酸酐，聚乙醇酸，乙烯-乙酸乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，硫酸鱼精蛋白或丙交酯/乙交酯共聚物，聚丙交酯/乙交酯共聚物，或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以控制所施用组合物的递送。例如，可以分别通过使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，将包囊剂包埋在通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，或包封在胶体药物递送系统中。胶体分散系统包括大分子复合物，纳米胶囊，微球，微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液，胶束，混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。
口服制剂还可以以硬明胶胶囊剂的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙，高岭土或微晶纤维素混合；或者以软明胶胶囊剂的形式存在，其中活性成分与水或油介质(例如花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含与适合于其制造的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，例如七十六烷乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚乙烯山梨醇酐单油酸酯)。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒，可提供与分散剂或湿润剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂在本文中举例说明。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂和脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
药物组合物通常包含治疗有效量的本发明考虑的A2AR/A2BR抑制剂和一种或多种药学和生理学上可接受的制剂剂。合适的药学上可接受或生理学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)，防腐剂(例如苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，乙基或正丙基，对羟基苯甲酸酯)，乳化剂，助悬剂，分散剂，溶剂，填充剂，蓬松剂，去污剂，缓冲剂，赋形剂，稀释剂和/或助剂。例如，合适的媒介物可以是生理盐溶液或柠檬酸盐缓冲盐，可能补充了用于肠胃外给药的药物组合物中常见的其他物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是其他示例性载体。本领域技术人员将容易认识到可用于本文涵盖的药物组合物和剂型的多种缓冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸，弱碱或其混合物。例如，缓冲剂组分可以是水溶性材料，例如磷酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，乙酸，抗坏血酸，天冬氨酸，谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括，例如Tris缓冲液，N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)，2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)，2-(N-吗啉)乙磺酸钠盐(MES)，3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
在配制药物组合物之后，可以将其以溶液，悬浮液，凝胶，乳剂，固体或脱水或冻干的粉末形式存储在无菌小瓶中。这样的制剂可以以即用形式，在使用前需要重构的冻干形式，在使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式存储。在一些实施方案中，药物组合物被提供在一次性容器(例如，一次性瓶，安瓿瓶，注射器或自动注射器(类似于，例如
Figure BDA0002997396070000481
)中)，而在其他实施例中，提供多次使用的容器(例如，多用途小瓶)。
制剂还可以包括载体以保护组合物免于快速降解或从体内清除，例如控释制剂，包括脂质体，水凝胶，前药和微囊递送系统。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡结合使用。可以使用任何药物输送设备来输送A2AR/A2BR抑制剂，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统，慢速注射泵和装置，这些都是本领域技术人员众所周知的。
通常通过皮下或肌肉内施用的储库注射剂还可用于在限定的时间内释放本文公开的A2AR/A2BR抑制剂。储库注射剂通常是基于固体或油的，并且通常包含本文所述的制剂成分中的至少一种。本领域普通技术人员熟悉储库注射剂的可能配方和用途。
药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用本文提及的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂，溶剂和分散介质包括水，林格氏溶液，等渗氯化钠溶液，Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇以及液体聚乙二醇)及其合适的混合物。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。通过包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)，可以实现特定注射制剂的延长吸收。
本发明考虑了用于直肠给药的栓剂形式的A2AR/A2BR抑制剂的给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出药物。这样的材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
本发明考虑的A2AR/A2BR抑制剂可以是目前已知或将来开发的任何其他合适的药物组合物的形式(例如，用于鼻或吸入的喷雾剂)。
给药途径
本发明涵盖以任何适当方式施用A2AR/A2BR抑制剂及其组合物。合适的给药途径包括口服，肠胃外(例如，肌内，静脉内，皮下(例如，注射或植入)，腹膜内，脑池内，关节内，腹膜内，脑内(脑实质内)和脑室内)，鼻，阴道，舌下，眼内，直肠，局部(如透皮)，颊和吸入。通常通过皮下或肌肉内给药的贮库注射也可用于在限定的时间内释放本文公开的A2AR/A2BR抑制剂。
本发明的特定实施方案考虑口服施用。
联合疗法
本发明预期单独使用A2AR/A2BR抑制剂或与一种或多种活性治疗剂组合使用。额外的活性治疗剂可以是小的化学分子；大分子，例如蛋白质，抗体，肽体，肽，DNA，RNA或此类大分子的片段；或细胞或基因疗法。在这种联合疗法中，各种活性剂经常具有不同的互补作用机理。通过允许减少一种或多种药剂的剂量，从而减少或消除与一种或多种药剂相关的不利影响，这种组合疗法可能是特别有利的。此外，这种组合疗法可以对潜在的疾病，病症或病状具有协同的治疗或预防作用。
如本文所用，“组合”是指包括可以单独施用的疗法，例如，单独配制用于单独施用的疗法(例如，如可以在试剂盒中提供的)，以及可以在单一制剂中一起施用的疗法(即“共同配方”)。
在某些实施方案中，A2AR/A2BR抑制剂是施用或顺序施用的，例如其中一种药物在一种或多种其他药物之前施用。在其他实施方案中，A2AR/A2BR抑制剂是同时施用的，例如其中两种或多种药剂同时或大约同时施用；两种或多种药剂可以两种或多种分开的制剂存在或组合成单一制剂(即，共同制剂)。不管是顺序地还是同时地施用两种或更多种药剂，它们被认为是出于本发明的目的组合施用。
本发明的A2AR/A2BR抑制剂可以在特定情况下以任何合适的方式与至少一种其他(活性)试剂组合使用。在一个实施方案中，在一段时间内维持用至少一种活性剂和至少一种本发明的A2AR/A2BR抑制剂的治疗。在另一个实施方案中，减少或中断用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，而本发明A2AR/A2BR抑制剂的治疗维持在恒定的给药方案下。在另一个实施方案中，减少或终止用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，同时减少本发明的A2AR/A2BR抑制剂的治疗(例如，较低的剂量，较少的给药频率或较短的治疗方案)。在另一个实施方案中，减少或终止用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，并且增加用本发明的A2AR/A2BR抑制剂的治疗(例如，更高剂量，更频繁给药或更长治疗方案)。在又一个实施方案中，维持用至少一种活性剂的治疗并且减少或终止用本发明的A2AR/A2BR抑制剂的治疗(例如，较低剂量，较低频率的给药或较短的治疗方案)。在又一个实施方案中，减少或中断了用至少一种活性剂的治疗和用本发明的A2AR/A2BR抑制剂的治疗(例如，较低的剂量，较低的给药频率或较短的治疗方案)。
与肿瘤有关的疾病。本发明提供了用A2AR/A2BR抑制剂和至少一种另外的治疗或诊断剂治疗和/或预防增生性疾病，癌症，肿瘤或癌前疾病，病症或病状的方法。在一些实施方案中，另外的治疗剂或诊断剂是放射剂，免疫调节剂或化学治疗剂或诊断剂。可用于本发明的合适的免疫调节剂包括CD4OL，B7和B7RP1；和针对刺激性受体(例如抗CD40，抗CD38，抗ICOS和4-IBB配体)的活化单克隆抗体(mAb)；树突状细胞抗原负荷(体外或体内)；抗癌疫苗，例如树突状细胞癌疫苗；细胞因子/趋化因子，例如ILL IL2，IL12，IL18，ELC/CCL19，SLC/CCL21，MCP-1，IL-4，IL-18，TNF，IL-15，MDC，IFNa/b，M-CSF，IL-3，GM-CSF，IL-13和抗IL-10；细菌脂多糖(LPS)；吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂和免疫刺激性寡核苷酸。
在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制肿瘤生长的方法，其包括与信号转导抑制剂(STI)组合施用本文所述的A2AR/A2BR抑制剂以实现累加或协同抑制肿瘤生长。如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号传导途径中一个或多个步骤的试剂。本发明的信号转导抑制剂(STI)包括：(i)bcr/abl激酶抑制剂(例如GLEEVEC)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂(例如HERCEPTIN)；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin))；(v)细胞周期激酶抑制剂(例如夫拉平度flavopiridol)；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂。免疫调节中涉及的试剂也可以与本文所述的A2AR/A2BR抑制剂组合用于抑制癌症患者中的肿瘤生长。
化疗剂的实例包括但不限于烷基化剂，例如噻替帕和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯并多巴，卡波醌，美多巴和乌多巴；乙亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)，三亚乙基三聚氰胺，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥，萘氮芥，氯磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，甲氯乙胺，盐酸甲氧氮芥，美法仑，新霉素，苯芥胆甾醇，泼尼氮芥，曲磷酰胺，尿嘧啶芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀，氯唑霉素，铁莫司汀，洛莫斯汀，尼莫斯汀，拉尼莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素，放线菌素，安曲霉素，重氮丝氨酸，博来霉素，放线菌素C，卡奇霉素，卡拉比星，洋红霉素，嗜癌霉素，色霉素，放线菌素D，柔红霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，阿霉素，表阿霉素，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，麦可酚酸，诺加霉素，寡霉素，培洛霉素，波菲霉素，嘌呤霉素，奎拉霉素，罗多比星，链黑霉素，链脲霉素，结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如树新蝶呤，甲氨蝶呤，蝶呤，三甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨，6-巯基嘌呤，噻虫啉，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨，阿扎胞苷，6-氮杂尿苷，卡莫呋，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，多西氟啶，恩诺西汀，氟尿苷，5-FU；雄激素，例如卡普睾酮，丙酸屈他雄酮，环硫雄醇，美雄烷，睾丸内酯；抗肾上腺素，例如胺鲁米特，米托坦，曲洛斯坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如弗洛林酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；胺基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；录尼达明(lonidamine)；丙米腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；笨来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarunicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇(taxoids)，例如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇(docetaxel)；氯芥苯丁酸；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位配合物，例如顺铂，卡铂和奥沙利铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷；柔红微素(daunommmycin)；胺基碟呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸(ibandronate)；CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波微素(esperamicins)；卡培他滨(capecitabine)；蒽环类药物以及任何上述的药学上可接受的盐，酸或衍生物。
化学治疗剂还包括用于调节或抑制荷尔蒙对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括他莫昔芬(tamoxifen)，雷洛昔芬(raloxifene)，抑制芳香酶的4(5)-咪唑，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬，雷洛西芬，奥那斯酮，和托瑞米芬；和抗雄激素，例如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及任何上述的药学上可接受的盐，酸或衍生物。在某些实施方案中，组合疗法包括化学疗法方案，该化学疗法方案包括一种或多种化学治疗剂。在某些实施方案中，联合疗法包括激素或相关激素制剂的施用。
可以与A2AR/A2BR抑制剂组合施用的其他治疗方式包括放射疗法，抗肿瘤抗原的单克隆抗体，单克隆抗体和毒素的复合物，T细胞佐剂，骨髓移植或抗原呈递细胞(例如树突状细胞疗法)，包括用于刺激此类抗原呈递细胞的TLR激动剂。。
在某些实施方案中，本发明考虑将本文所述的化合物与过继细胞疗法结合使用，过继细胞疗法是一种新的和有希望的形式的个性化免疫疗法，其中将具有抗肿瘤活性的免疫细胞施用于癌症患者。正在使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和工程改造以表达例如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)的T细胞来研究过继性细胞疗法。过继细胞疗法通常涉及从个体收集T细胞，对其进行基因修饰以靶向特定抗原或增强其抗肿瘤作用，将其扩增至足够数量，然后将基因修饰的T细胞输注到癌症患者中。可以从患者中收集T细胞，然后将其再注入输注的细胞中(例如，自体的)，或者可以从供体患者中收集(例如，同种异体的)。
在某些实施方案中，本发明考虑将本文所述的化合物与基于RNA干扰的疗法组合使用以沉默基因表达。RNAi从将较长的双链RNA切割成小的干扰RNA(siRNA)开始。一条siRNA链被掺入称为RNA诱导的沉默复合物(RISC)的核糖核蛋白复合物中，然后用于鉴定与掺入的siRNA链至少部分互补的mRNA分子。RISC可以结合或切割mRNA，两者均抑制翻译。
免疫检查点抑制剂。本发明包括将本文所述的A2AR/A2BR功能的抑制剂与免疫检查点抑制剂组合使用。
所有癌症的特征是都具有大量的遗传和表观的改变，这些改变提供了多种抗原，免疫系统可以使用这些抗原来区分肿瘤细胞与正常细胞。对于T细胞，通过T细胞受体(TCR)的抗原识别而启动的应答的最终振幅(例如，细胞因子产生或增殖的水平)和应答的质量(例如，产生的免疫应答的类型，例如细胞因子产生的模式)通过在共刺激信号和抑制信号之间(免疫检查点)的平衡来调节。在正常的生理条件下，免疫检查点对于预防自身免疫(即维持自我耐受)以及在免疫系统对病原体感染作出反应时保护组织免受损伤至关重要。免疫检查点蛋白的表达可能被肿瘤调节为重要的免疫抵抗机制。
T细胞已成为治疗内源性抗肿瘤免疫力的主要工作重点，因为：i)它们能够选择性识别所有细胞区室中源自蛋白质的肽的能力；ii)它们直接识别和杀死表达抗原的细胞的能力(通过CD8+效应T细胞；也称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL))；和iii)它们通过整合适应性和先天性效应子机制的CD4+辅助性T细胞协调各种免疫反应的能力。
在临床环境中，对免疫检查点的封锁(导致抗原特异性T细胞反应的扩增)已被证明是人类癌症治疗方法中的一种有前途的方法。
T细胞介导的免疫包括多个连续步骤，每个步骤均由平衡刺激和抑制信号来调节，以优化反应。尽管免疫应答中几乎所有抑制信号最终都会调节细胞内信号传导途径，但许多抑制信号是通过膜受体启动的，其配体是膜结合的或可溶的(细胞因子)。尽管相对于正常组织，调节T细胞活化的共刺激和抑制受体和配体在癌症中通常不会过表达，调节组织中T细胞效应子功能的抑制性配体和受体通常在肿瘤细胞或与肿瘤微环境有关的未转化细胞上过表达。可以使用激动剂抗体(用于共刺激途径)或拮抗剂抗体(用于抑制途径)调节可溶性和膜结合受体-配体免疫检查点的功能。因此，与目前被批准用于癌症治疗的大多数抗体相反，阻断免疫检查点的抗体不是直接靶向肿瘤细胞，而是靶向淋巴细胞受体或其配体以增强内源性抗肿瘤活性。[参见Pardoll，(2012年4月)Nature Rev.Cancer 12：252-64]。
免疫检查点(配体和受体)的例子，其中一些在各种类型的肿瘤细胞中选择性上调，这些是可以被阻断的候选物，包括PD1(程序性细胞死亡蛋白1)；PDL1(PD1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减剂)；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)；TIM3(T细胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴细胞激活基因3)；TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)；和杀手抑制受体，根据其结构特点可分为两类：i)杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)，和ii)C型凝集素受体(II型跨膜受体家族成员)。文献中还描述了其他不太明确的免疫检查点，包括受体(例如2B4(也称为CD244)受体)和配体(例如某些B7家族抑制性配体，例如B7-H3(也称为CD276)和B7-H4(也称为B7-S1，B7x和VCTN1))。[参见Pardoll，(2012年4月)Nature Rev.Cancer 12：252-64]。
本发明涵盖了将本文所述的A2AR/A2BR功能的抑制剂与上述免疫检查点受体和配体的抑制剂以及尚待描述的免疫检查点受体和配体组合使用。免疫检查点的某些调节剂目前已获批准，许多其他调节剂正在开发中。为了说明这一点，当2011年被批准用于黑色素瘤的治疗时，完全人源化的CTLA4单克隆抗体伊匹单抗(ipilimumab)(YERVOY；Bristol-MyersSquibb)成为美国第一个获得监管部门批准的免疫检查点抑制剂。包含CTLA4和抗体的融合蛋白(CTLA4-Ig；abatcept(ORENCIA；百时美施贵宝))已用于治疗类风湿性关节炎，并且其他融合蛋白已被证明对爱泼斯坦巴尔病毒敏感的肾移植患者有效。下一类获得监管机构批准的免疫检查点抑制剂是针对PD-1及其配体PD-L1和PD-L2的。批准的抗PD1抗体包括用于各种癌症的纳武单抗(nivolumab)(欧狄沃；百时美施贵宝(OPDIVO；Bristol-MyersSquibb))和派姆单抗(pembrolizumab)(可瑞达(KEYTRUDA)；默克)，包括鳞状细胞癌，经典霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。批准的抗PDL1抗体包括针对某些癌症(包括尿路上皮癌)的阿维单抗(avelumab)(巴卫尼西欧(BAVENCIO)，雪兰诺&辉瑞(EMD Serono&Pfizer))，阿特珠单抗(atezolizumab)(特森奇(TECENTRIQ)；罗氏(Roche)/基因泰克(Genentech))和德瓦鲁单抗(durvalumab)(英非凡(IMFINZI)；阿斯利康(AstraZeneca))。尽管尚无批准的靶向TIGIT或其配体CD155和CD112的疗法，但正在开发的疗法包括BMS-986207(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))，MTIG7192A/RG6058(罗氏(Roche)/基因泰克(Genentech))和OMP-31M32(OncoMed)。
在本发明的一方面，要求保护的A2AR/A2BR抑制剂与免疫肿瘤剂组合，所述免疫肿瘤剂是(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制性信号(包括共抑制性信号)的拮抗剂，这两者都会导致抗原特异性T细胞反应的放大。某些刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的重要的膜结合配体家族是B7家族，包括B7-1，B7-2，B7-H1(PD-L1)，B7-DC(PD-L2)，B7-H2(ICOS-L)，B7-H3，B7-H4，B7-H5(VISTA)，B7-H6和B7-H7(HHLA2)。与共刺激或共抑制受体结合的另一类膜结合配体是与同种TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，包括CD40和CD4OL，OX-40，OX-40L，CD70，CD27L，CD30，CD3OL，4-1BBL，CD137(4-1BB)，TRAIL/Apo2-L，TRAILR1/DR4，TRAILR2/DR5，TRAILR3，TRAILR4，OPG，RANK，RANKL，TWEAKR/Fn14，TWEAK，BAFFR，EDAR，XEDAR，TACI，APRIL，BCMA，LT13R，LIGHT，DcR3，HVEM，VEGI/TL1A，TRAMP/DR3，EDAR，EDA1，XEDAR，EDA2，TNFR1，淋巴毒素a/TNF13，TNFR2，TNFa，LT13R，淋巴毒素a 1132，FAS FASL，RELT，DR6，TROY，NGFR。
在另一方面，免疫肿瘤剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6，IL-10，TGF-B，VEGF和其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化的细胞因子以用于刺激免疫反应。
一方面，可以通过所公开的A2AR/A2BR抑制剂和以下一种或多种的组合来刺激T细胞应答：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-L2，LAG-3，TIM-3，半乳凝素9，CEACAM-1，BTLA，CD69，半乳凝素1，TIGIT，CD113，GPR56，VISTA，2B4，CD48，GARP，PD1H，LAIR1，TIM-1和TIM-4，和/或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，例如B7-1，B7-2，CD28、4-1BB(CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX4OL，GITR，GITRL，CD70，CD27，CD40，DR3和CD2。可以与本发明的A2AR/A2BR抑制剂组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上激活性受体的激动剂。例如，本文的化合物可以与KIR的拮抗剂，例如利瑞路单抗组合。
组合疗法的其他试剂包括抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的试剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(W011/70024，W011/107553，W011/131407，WO13/87699，W013/119716，W013/132044)或FPA-008(W011/140249；W013169264；W014/036357)。
在另一方面，所公开的A2AR/A2BR抑制剂可以与一种或多种连接阳性共刺激受体的激动剂，通过抑制性受体减弱信号传导的阻断剂，拮抗剂以及一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的试剂一起使用，克服肿瘤微环境内不同免疫抑制途径(例如，阻断抑制性受体参与(例如，PD-L1/PD-1相互作用))，消耗或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab)或通过体内抗CD25珠粒耗尽)或逆向/预防T细胞无能或力竭)和触发肿瘤部位先天性免疫激活和/或炎症的药物。
一方面，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂，例如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括例如YERVOY伊匹单抗(ipilimumab)或曲美单抗(tremelimumab)。
在另一方面，所述免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂，例如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括，例如，OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))，KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。尽管对PD-1结合的特异性提出质疑，但该免疫肿瘤治疗剂也可包括皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。靶向PD-1受体的另一种方法是重组蛋白，该蛋白由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2的胞外域(B7-DC)组成，称为AMP-224。
在另一方面，该免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括例如TECENTRIC(阿托珠单抗(atezolizumab)；
MPDL3280A；W02010/077634)，德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)，BMS-936559(W02007/005874)和MSB0010718C(W02013/79174)。
在另一方面，所述免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括，例如，BMS-986016(W010/19570，W014/08218)，或IMP-731或IMP-321(W008/132601，W009/44273)。
在另一方面，该免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂，例如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括例如优瑞路单抗(urelumab)和PF-05082566(WO12/32433)。
在另一方面，所述免疫肿瘤剂是GITR激动剂，例如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括例如BMS-986153，BMS-986156，TRX-518(W006/105021，W009/009116)和MK-4166(W011/028683)。
在另一方面，所述免疫肿瘤剂是OX40激动剂，例如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一方面，该免疫肿瘤剂是OX4OL拮抗剂，例如拮抗OX40抗体。合适的OX4OL拮抗剂包括例如RG-7888(W006/029879)。
在另一方面，所述免疫肿瘤剂是CD40激动剂，例如激动性CD40抗体。在又一个实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂，例如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括，例如，鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一方面，该免疫肿瘤剂是CD27激动剂，例如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括例如瓦里木单抗(varlilumab)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是MGA271(对B7H3)(W011/109400)。
本发明包括以上任何一种的药学上可接受的盐，酸或衍生物。
代谢和心血管疾病。本发明提供了用A2AR/A2BR抑制剂和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗和/或预防某些与心血管和/或代谢有关的疾病，病症和病状以及与之相关的病症的方法。
可用于治疗高胆固醇血症(以及动脉粥样硬化)的联合疗法的治疗剂的实例包括抑制胆固醇的酶促合成的他汀类药物(例如CRESTOR，LESCOL，LIPITOR，MEVACOR，PRAVACOL和ZOCOR)；胆汁酸树脂(例如COLESTID，LO-CHOLEST，PREVALITE，QUESTRAN和WELCHOL)，它们螯合胆固醇并阻止其吸收；依泽替米贝(ZETIA)，可阻止胆固醇的吸收；降低甘油三酸酯并适度增加HDL的纤维酸(例如TRICOR)；烟酸(例如NIACOR)，可适度降低LDL胆固醇和甘油三酸酯；和/或上述物质的组合(例如VYTORIN(“依折麦布(ezetimibe)与辛伐他汀(simvastatin))。可能与本文所述的A2AR/A2BR抑制剂组合使用的备选胆固醇治疗方法包括各种补品和草药(例如大蒜，甘蔗原素(policosanol)和香胶(guggul))。
本发明包括以上任何一种的药学上可接受的盐，酸或衍生物。
与免疫和炎症有关的疾病。本发明提供了用于治疗和/或预防免疫相关疾病，病症和病状的方法；以及具有炎症成分的疾病，病症和病状；与A2AR/A2BR抑制剂和至少一种其他治疗剂或诊断剂一起使用。
可用于联合疗法的治疗剂示例包括但不限于以下各项：非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林，布洛芬和其他丙酸衍生物(阿米洛芬，贝诺沙芬，丁酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，米洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡洛芬，普罗洛芬，舒普洛芬，噻洛芬酸和噻洛芬)，醋酸衍生物(吲哚美辛，阿西美辛，阿氯芬酸，克林达那，双氯芬酸，芬氯芬酸，芬克洛酸，芬替酸，弗洛芬克，异丁芬酸，伊索克酸，噁平酸，舒林酸，硫平酸，托美丁，齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))，芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)，甲芬那酸(mefenamicacid)，烟酸(niflunic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))，联苯甲酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))，奥昔康星(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)，吡罗昔康(piroxicam)，苏多西康(sudoxicam)和替诺西康(tenoxican))，水杨酸酯(乙酰水杨酸，柳氮磺吡啶)和二氢吡唑酮(阿帕宗(apazone)，苯并哌啶酮(bezpiperylon)，非普拉宗(feprazone)，莫非布宗(mofebutazone)，羟布宗(oxyphenbutazone)，苯基丁氮酮)。齐多美汀和唑吡哌)，芬那酸衍生物(氟芬那酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，烟酸和甲苯芬那酸)，联苯甲酸衍生物(二氟甲萘啶)，奥昔康星(oxicams)(异昔康，吡罗昔康，苏多西康(sudoxicam)和腾诺西康(Tenoxican))，水杨酸酯(乙酰水杨酸，柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿帕宗(apazone)，苯并哌啶酮，非普拉宗(feprazone)，莫非丁酮(mofebutazone)，氧苯丁酮(oxyphenbutazone)，二苯丁唑酮)。其他组合包括环氧合酶2(COX-2)抑制剂。
用于组合的其他活性剂包括类固醇，例如泼尼松龙(prednisolone)，泼尼松(prednisone)，甲基泼尼松龙(methylprednisolone)，倍他米松(betamethasone)，地塞米松(dexamethasone)或氢化可的松(hydrocortisone)。这种组合可能是特别有利的，因为可以通过逐渐减少所需的类固醇剂量来减少或甚至消除类固醇的一种或多种副作用。
可以组合使用以治疗例如类风湿性关节炎的活性剂的其他实例包括细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF，LT，IL-10，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-15，IL-16，IL-18，EMAP-II，GM-CSF，FGF或PDGF。
活性剂的特定组合可能会干扰自身免疫和随后的炎症级联反应的不同点，并且包括TNF拮抗剂，例如嵌合，人源化或人TNF抗体，REMICADE，抗TNF抗体片段(例如CDP870)和可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，p75TNFRIgG(ENBREL.)或p55TNFR1gG(LENERCEPT)，可溶性IL-13受体(sIL-13)，以及TNFa转化酶(TACE)抑制剂；类似地，IL-1抑制剂(例如白介素-1转化酶抑制剂)可能是有效的。其他组合包括白介素11，抗P7s和p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)。与本文所述的A2AR/A2BR抑制剂组合有用的药物的其他实例包括干扰素-131a(AVONEX)；干扰素-13lb(BETASERON)；卡波西酮(copaxone)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉比滨(clabribine)以及针对其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂(例如，针对CD40配体和CD80的抗体)。
微生物疾病。本发明提供了用A2AR/A2BR抑制剂和至少一种另外的治疗或诊断剂(例如，一种或多种其他的抗病毒药物和/或一种或多种与病毒治疗无关的药物)治疗和/或预防病毒，细菌，真菌和寄生虫病，病症和病状以及与其相关的病症的方法。
此类联合疗法包括针对各种病毒生命周期阶段并具有不同作用机制的抗病毒药，包括但不限于以下药物：病毒脱壳抑制剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺)；逆转录酶抑制剂(例如，阿昔洛韦(acyclovir)，齐多夫定(zidovudine)和拉米夫定(lamivudine))；靶向整合的试剂；阻止转录因子与病毒DNA结合的试剂；影响翻译的试剂(例如反义分子)(例如佛米韦森(fomivirsen))；调节翻译/核酶功能的试剂；蛋白酶抑制剂；病毒装配调节剂(例如利福平(rifampicin))；抗逆转录病毒药，例如核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如叠氮胸苷(AZT)，ddl，ddC，3TC，d4T)；非核苷类逆转录酶抑制剂(例如依非韦伦(efavirenz)，奈韦拉平(nevirapine))；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂；以及防止病毒颗粒释放的药物(例如扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir))。治疗和/或预防某些病毒感染(例如，HIV)经常需要一组(“混合物”)抗病毒剂。
涵盖的与A2AR/A2BR抑制剂组合使用的其他抗病毒药包括但不限于以下药物：阿巴卡韦(abacavir)，阿丹弗(adefovir)，金刚胺(amantadine)，安普那韦(amprenavir),安普利近(ampligen),阿比朵儿(arbidol),阿扎那韦(atazanavir),阿托伐他汀钙(atripla),波普瑞韦尔特(boceprevirertet),西多福韦(cidofovir),可比韦(combivir),地瑞那韦(darunavir)，地拉韦啶(delavirdine),地达诺新(didanosine),多可沙诺(docosanol)，依度尿苷(edoxudine)，安卓西他宾(emtricitabine),恩夫韦地(enfuvirtide),因提弗(entecavir)，泛昔洛韦(famciclovir),夫沙那韦(fosamprenavir),膦甲酸酯(foscarnet),膦乙酸酯(fosfonet),http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor更昔洛韦(ganciclovir),伊巴他滨(ibacitabine),异丙基苷(imunovir),碘苷(idoxuridine),咪喹莫特(imiquimod),印地那韦(indinavir),肌苷(inosine),各种干扰四(例如，聚乙二醇化干扰素a-2a),洛匹那韦(lopinavir),洛韦胺(loviride),马拉维诺(maraviroc),吗啉咪胍(moroxydine),美替沙腙(methisazone),奈非那韦(nelfinavir),多吉美(nexavir),喷昔洛韦(penciclovir),帕拉米韦(peramivir),普可那利(pleconaril),鬼臼毒素(podophyllotoxin),雷特格韦(raltegravir),利巴韦林(ribavirin),利托那韦(ritonavir),嘧啶,沙奎那韦(saquinavir),司他夫定(stavudine),特拉匹韦(telaprevir),田诺弗(tenofovir),替拉那韦(tipranavir),曲氟尿苷(trifluridine),曲利志韦(trizivir),曲金刚胺(tromantadine),特鲁瓦达(truvada),伐昔洛韦(valaciclovir),桔更昔洛韦(valganciclovir),维克维若(vicriviroc),阿糖腺苷(vidarabine),伟拉咪定(viramidine),和扎西他滨(zalcitabine)。
本发明涵盖了将本文所述的A2AR/A2BR功能抑制剂与抗寄生虫剂联合使用的用途。这样的试剂包括但不限于噻苯达唑，噻嘧啶，甲苯达唑，吡喹酮，烟酰胺，硫双二氯酚，奥沙尼喹，美曲磷脂，伊维菌素，阿苯达唑，依氟鸟氨酸，melarsoprol，喷他脒，苄硝唑，硝呋替莫和硝基咪唑。技术人员知道可以发现用于治疗寄生虫病的其他试剂。
本发明的实施方案涵盖了将本文所述的A2AR/A2BR抑制剂与可用于治疗或预防细菌疾病的药剂联用的用途。抗菌剂可以以多种方式进行分类，包括基于作用机理，基于化学结构以及基于活性谱。抗菌剂的实例包括靶向细菌细胞壁(例如头孢菌素和青霉素)或细胞膜(例如多粘菌素)或干扰基础细菌酶(例如磺酰胺，利福霉素和喹啉)的那些。靶向蛋白质合成的大多数抗菌剂(例如四环素和大环内酯类)具有抑菌作用，而诸如氨基糖苷类的药剂则具有杀菌作用。抗菌剂分类的另一种方法是基于它们的靶标特异性。“窄谱”试剂靶向特定类型的细菌(例如，革兰氏阳性细菌，如链球菌)，而“广谱”试剂对更广泛的细菌具有活性。本领域技术人员知道适用于特定细菌感染的抗菌剂类型。
本发明的实施方案涵盖了将本文所述的A2AR/A2BR抑制剂与可用于治疗或预防真菌疾病的药剂联用的用途。抗真菌剂包括多烯(例如两性霉素，制霉菌素和匹马星(pimaricin))；唑类(例如氟康唑，伊曲康唑和酮康唑)；烯丙胺(例如萘替芬和特比萘芬)和吗啉(例如阿莫罗芬)；和抗代谢物(例如5-氟胞嘧啶)。
本发明包括上述试剂(和试剂类别的成员)的药学上可接受的盐，酸或衍生物。
给药
本发明的A2AR/A2BR抑制剂可以以例如取决于给药目的(例如所需的分辨度)的量施用于受试者。服用该制剂的受试者的年龄，体重，性别，健康和身体状况；施用途径；以及疾病，病症，病状或症状的性质。给药方案还可以考虑与所施用的药剂有关的任何不良作用的存在，性质和程度。有效剂量和剂量方案可以容易地从例如安全性和剂量递增试验，体内研究(例如动物模型)和技术人员已知的其他方法中确定。
通常，剂量参数指示剂量小于对受试者可能具有不可逆毒性的剂量(最大耐受剂量(MTD))且不小于对受试者产生可测量的作用所需的剂量。此类量由例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数确定，并考虑了给药途径和其他因素。
有效剂量(ED)是在服用该药物的部分受试者中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂量或量。药物的“中位有效剂量”或ED50是指在接受该药物的50％的人群中产生治疗反应或所需效果的剂量或剂量。尽管ED50通常用于衡量对药物作用的合理预期，但考虑到所有相关因素，并不一定是临床医生认为合适的剂量。因此，在某些情况下，有效量大于计算出的ED50，在其他情况下，有效量小于计算出的ED50，在其他情况下，有效量与计算出的ED50相同。
另外，本发明的A2AR/A2BR抑制剂的有效剂量可以是当以一种或多种剂量施用于受试者时相对于健康受试者产生所需结果的量。例如，对于经历特定疾病的受试者，有效剂量可以是将该疾病的诊断参数，量度，标记等改善至少约5％，至少约10％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％或大于90％，其中100％定义为正常受试者表现出的诊断参数，量度，标记等。
在某些实施方案中，本发明考虑的A2AR/A2BR抑制剂可以受体体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平施用(例如口服)，每天一次或多次，以达到理想的治疗效果。
对于口服剂，可以以片剂，胶囊剂等形式提供组合物，其中包含1.0至1000毫克的活性成分，特别是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0，75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分。
在某些实施方案中，所需的A2AR/A2BR抑制剂的剂量包含在“单位剂型”中。短语“单位剂型”是指物理上离散的单位，每个单位包含预定量的足以产生所需效果的单独或与一种或多种其他试剂组合使用的A2AR/A2BR抑制剂。将理解的是，单位剂型的参数将取决于特定的试剂和要实现的效果。
试剂盒
本发明还考虑了包含本文描述的化合物及其药物组合物的试剂盒。试剂盒通常为容纳各种组件的物理结构的形式，如下所述，并且例如可以用于实施上述方法。
试剂盒可以包含一种或多种本文公开的化合物(例如在无菌容器中提供)，其可以是适于给予受试者的药物组合物的形式。本文所述的化合物可以以易于使用的形式(例如片剂或胶囊)或在给药前需要例如重构或稀释的形式(例如粉末)提供。当本文所述的化合物处于需要由使用者重构或稀释的形式时，试剂盒还可包括与本文所述化合物包装在一起或与之分开包装的稀释剂(例如无菌水)，缓冲液，药学上可接受的赋形剂等。当考虑组合疗法时，试剂盒可分别包含几种试剂，或者它们可能已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组件都可以封装在一个单独的容器中，并且所有各种容器都可以在一个单独包装中。本发明的试剂盒可以出于适当地保持容纳在其中的部件所必需的条件而设计(例如，冷藏或冷冻)。
试剂盒可能包含标签或包装插页，其中包括其组分的标识信息及其使用说明(例如，剂量参数，有效成分的临床药理，包括作用机理，药代动力学和药效学，不良反应，禁忌症，等)。标签或插页可以包含制造商信息，例如批号和有效期。标签或包装插页可以例如被集成到容纳部件的物理结构中，被单独地包含在物理结构内，或者被粘贴到试剂盒的部件(例如安瓿，管或小瓶)上。
标签或插页可以另外包括或结合到计算机可读介质中，例如磁盘(例如硬盘，卡，存储磁盘)，光盘例如CD-或DVD-ROM/RAM，DVD，MP3，磁带，或电存储介质(例如RAM和ROM)或它们的混合体(例如磁/光存储介质，FLASH介质或存储卡)。在一些实施方案中，试剂盒中不存在实际的说明书，但是提供了例如经由互联网从远程端获得说明书的途径。
实验
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本发明的完整公开和描述，并且无意限制发明人认为的发明的范围，它们也不旨在表示已执行以下实验或它们是可以执行的所有实验。应当理解，不必以当前时态书写示例性描述，而是可以执行描述以生成其中描述的性质的数据等。已经尽力确保所用数字(例如，数量，温度等)的准确性，但是应考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度(℃)，压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下缩写：wt＝野生型；bp＝碱基对；kb＝千碱基；nt＝核苷酸；aa＝氨基酸；s或sec＝秒；min＝分钟；h或hr＝小时；ng＝纳克；μg＝微克；mg＝毫克；g＝克；kg＝公斤；dl或dL＝分升；μl或μL＝微升；ml或mL＝毫升；1或L＝升；μM＝微摩尔；mM＝毫摩尔；M＝摩尔；kDa＝千道尔顿；i.m.＝肌肉内的；i.p.＝腹膜内(ly)；SC或SQ＝皮下(ly)；QD＝每日；BID＝每天两次；QW＝每周；QM＝每月；HPLC＝高效液相色谱；BW＝体重；U＝单位；ns＝无统计学意义；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；IHC＝免疫组化；DMEM＝Dulbeco对Eagle媒介的修改；EDTA＝乙二胺四乙酸。
材料和方法
在指出的地方使用了以下一般材料和方法，或者可以在以下示例中使用：
分子生物学中的标准方法在科学文献中有描述(参见例如Sambrook and Russell(2001)Molecular Cloning，第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，纽约；和Ausubel等人。(2001)Current Protocols in MolecularBiology，Vols。1-4，John Wiley and Sons，纽约公司，纽约，其描述了细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)，哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)，糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。
科学文献描述了用于蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀，色谱，电泳，离心和结晶，以及化学分析，化学修饰，翻译后修饰，融合蛋白的产生和蛋白质的糖基化(参见例如Coligan等。(2000)Current Protocols in Protein Science，1-2版，约翰·威利父子公司，纽约)。
提供了用于确定例如抗原性片段，前导序列，蛋白质折叠，功能域，糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见，例如，GCG威斯康星州包装(Accelrys公司，圣地亚哥，CA)；和DeCypherTM(时光物流，内华达州水晶湾)。
文献中充斥着可以用作评估本文所述化合物的基础的测定法和其他实验技术。
例子
制备权利要求的化合物的一般方法
本领域技术人员将认识到，存在多种可用于制备权利要求中表示的分子的方法。通常，用于合成权利要求中表示的化合物的有用方法包括四个部分，可以按任何顺序进行：
a和b片段的连接(或通过b环环化形成a-b-c部分)，b和c片段的连接(或通过b环环化形成的a-b-c部分)，以及在所有片段中存在的修饰的官能团。将本发明的化合物逆合成断开成片段a-c，该片段可用于构建下面所示的化合物：
Figure BDA0002997396070000691
制备要求保护的化合物的几种方法是示例性的(等式1-5).等式1展示了一种合成适当官能化的片段c的方法。在等式1的情况下，通过与脲缩合，然后用磷酰氯处理，将容易获得的2-氨基苯甲酸转化为喹唑啉。
Figure BDA0002997396070000701
或者，在本领域中已知多种用于形成喹唑啉和喹啉环的方法(参见例如朱尔等人，杂环化学，查普曼厅，纽约，或在http://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/benzo-fused/quinazolines.shtm上喹唑啉的合成)。
等式二展示了一种通过铃木反应在片段b和c之间形成键的方法。在等式2的情况下，Z可以选自诸如Cl，Br，I，OTf等的合适的组，并且-B(OR)2是硼酸或酯，并且该偶联是由过渡金属催化剂，优选地，钯与合适的配体介导的。
Figure BDA0002997396070000702
可以通过使用有机或无机碱来辅助偶联，并且本领域已知多种条件有助于铃木偶联。偶合伴侣的功能化也可以颠倒，如等式3所示。本领域技术人员将认识到，还有其他可能的组合也将产生所需的产品。b和c片段之间的键的形成可以在a和b片段之间的连接形成之前或之后进行，并且可以在连接b和c片段之前或之后进一步修饰基团。。
Figure BDA0002997396070000711
备选地，b片段可以通过叠氮化物-炔烃汇森(Huisgen)1,3-偶极环加成反应在a和c片段之间环加成而形成(等式四)。在等式4的情况下，可以在叠氮化物和炔烃之间的环加成反应中将适当官能化的a和c片段结合在一起。可以通过使用铜催化剂或其他催化剂来促进反应。
Figure BDA0002997396070000712
在片段b是三唑的情况下，该环也可以通过钯介导的叠氮化钠加到链烯基卤化物上来合成(巴鲁家(Barluenga)等人，安德鲁，化学公司，编，2006，45、6893-6896)，Amberlyst-15催化将叠氮化物加成至硝基烯烃(张等人，合成，2016，48，131-135)，I2/TBPB介导N-甲苯磺酰基腙(N-tosylhydrozones)与苯胺的氧化环加成反应(蔡等，有机化学通讯，2014，16，5108-5111)和其他许多方法(请参见www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/1,2,3-triazoles.shtm中的“1,2,3-三唑的合成”)。本领域技术人员将理解，存在多种可用于实现这种转化的方法。
式5说明了一种通过烷基化在片段a和b之间形成键的方法。在等式5的情况下，Z是合适的亲电子体，例如Cl，Br，I，OTf等，并且该偶联是通过有机或无机碱介导的。为了最有效地制备本发明的任何特定化合物，本领域技术人员将认识到，在制备任何给定化合物时，片段连接的时间和顺序以及任何片段中存在的官能度的修饰可能会有所不同。
Figure BDA0002997396070000721
以上描述的各种方法已用于制备本发明的化合物，其中一些在实施例中举例说明。
例1：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000722
步骤1：将二氯化喹唑啉(100g，437mmol)悬浮在880mL无水THF中。向其中加入TIPS-乙炔(98mL，437mmol)和Et3N(183mL，1.3mol)。将得到的悬浮液脱气15分钟。脱气后，将混合物冷却至0℃，然后添加CuI(2.5g，13mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(4.6g，6.6mmol)。然后在氮气下将反应搅拌8小时，缓慢升高至室温(注意：未移去冰浴，而是使其融化并升温至室温)。滤出固体，并用100mL THF洗涤。合并的滤液用1：1NH4Cl/NH4OH(3x200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，无需进一步纯化即可用于下一步。
第2步：将来自步骤1的粗产物溶于100mL THF和PMB-NH2(144mL，1.1mol)的混合物中，并在80℃加热2.5h。冷却至室温后，加入600mL EtOAc和150mL H2O。分离有机层，随后用5％柠檬酸水溶液(2×400mL)和200mL盐水洗涤。如此获得的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3：将来自步骤2的粗物质悬浮在335mL的TFA中，并加热至回流12h。首先蒸出约250mL的TFA，然后与CH2Cl2(2x300mL)共蒸馏。冷却至室温后，加入1L CH2Cl2和1L饱和NaHCO3并搅拌1小时。分离有机层，与50g活性炭搅拌1h，并通过硅藻土垫过滤。将溶剂减少至300mL，并逐滴加入2.7L庚烷。得到细的沉淀物，将其过滤以获得128g的产物。来自母液的第二批收成又得到12g产物。这样获得的总产物140g含有一些未知的杂质(可能是PMB-聚合物)。(注意：沉淀是使用10％CH2Cl2/庚烷进行的。例如，将1g粗品溶于2mL CH2Cl2，然后通过添加庚烷将其调节至10％。
步骤4：将来自步骤3的粗产物(140g，394.4mmol)溶解在790mL THF中。向其中加入20mL H2O，冷却至0℃。在0℃下加入1.0M Bu4NOH水溶液(19.7mL，19.7mmol)。移去冰浴，并在室温下搅拌30分钟。向反应中加入20mL饱和NH4Cl和8.0L H2O，并再搅拌45分钟。过滤由此形成的沉淀物，用500mL H2O洗涤并干燥。将粗物质与50％CH2Cl2/己烷(790mL)一起研磨，得到50.4g的纯产物(4步中为58％)，纯度为99％。
第5步：将2-羟基烟碱醛(1.89g，15.4mmol，1当量)溶于MeCN(45mL)，K2CO3(4.3g，30.8mmol，2当量)，并且添加2-碘丙烷(2.3mL，23.1mmol，1.5当量)。将所得混合物加热至75℃，直到通过LC-MS测定原料被消耗为止。将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0002997396070000741
过滤并浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可使用。
步骤6：在冰水浴中冷却醛(1.05g，6.4mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液，并加入LAH(2M的THF溶液，3.2mL，6.4mmol，1当量)。15分钟后，通过加入0.24mL H2O，然后加入0.24mL 10％NaOH淬灭反应。将反应混合物搅拌5分钟，并加入0.72mL H2O。加入Na2SO4，并将反应混合物过滤并浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可使用。
步骤7：向醇(1.03g，6.2mmol，1当量)在甲苯(8mL)中的溶液中添加DPPA(1.6mL，7.4mmol，1.2当量)和DBU(1.1mL，7.4mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，并通过SiO2上的快速色谱法直接纯化，得到叠氮化物，为橙色油。
第8步：步骤7的叠氮化物(96mg，0.5mmol，2当量)，步骤4的喹唑啉炔(50mg，0.25mmol)，五水合硫酸铜(II)(3.3mg，0.0125mmol)和抗坏血酸钠(10mg，0.050mmol)的混合物将在2:1t-BuOH/H2O(1.2mL)中，于60℃搅拌1小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2中的0至5％MeOH)，得到标题化合物，为棕褐色固体(65mg，66％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65–8.58(m，1H)，7.87–7.79(m，1H)，7.47(d，J＝6.7Hz，1H)，7.23–7.11(m，2H)，6.88(s，2H)，6.42–6.29(m，1H)，5.53(s，2H)，5.16–5.01(m，1H)，3.88(d，J＝1.9Hz，3H)，1.29(dd，J＝6.8，1.9Hz，6H)。C20H21N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值392.2，发现值392.2。
例2：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000751
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到41mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(ddd,J＝6.0,3.8,1.1Hz,1H),7.79(dt,J＝6.8,1.5Hz,1H),7.57(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.20–7.11(m,2H),6.88(s,2H),6.29(td,J＝6.8,1.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.88(d,J＝1.0Hz,3H),3.47(d,J＝1.1Hz,3H)。C18H17N7O2的ESI MS[M+H]+计算值364.2，发现值364.1。
例3：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000752
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到65mg黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.26(ddd,J＝5.3,2.4,1.0Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.21(t,J＝6.8Hz,1H),5.56(s,2H),5.25(s,2H),4.12–3.97(m,5H),1.47–1.32(m,3H)。C19H19N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值378.2，发现值378.2。
例4：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(环丙基甲基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000761
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到64mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.4Hz,1H),8.61(ddd,J＝5.4,3.9,1.4Hz,1H),7.89–7.77(m,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.87(s,2H),6.30(td,J＝6.8,1.3Hz,1H),5.53(s,2H),3.88(d,J＝1.4Hz,3H),3.77(d,J＝7.1Hz,2H),1.22(d,J＝14.8Hz,1H),0.46(d,J＝7.8Hz,2H),0.37(d,J＝4.9Hz,2H)。对于C21H21N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值404.2，发现值404.2。
例5：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000762
以与例1类似的方式，由相应的叠氮化物和炔烃衍生物合成标题化合物，得到33mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72–8.66(m,1H),8.59(dd,J＝5.4,4.4Hz,1H),7.67(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝6.7Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),6.86(s,2H),6.28(td,J＝6.7,2.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.81–4.72(m,1H),3.93(d,J＝2.4Hz,2H),3.87(s,3H),1.05(d,J＝2.4Hz,6H)。对于C21H23N7O3的ESI MS[M+H]+，计算值422.2，发现值422.2。
例6：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000771
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到25mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(dt,J＝5.8,2.1Hz,1H),7.78(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.51–7.41(m,1H),7.24–7.11(m,2H),6.88(s,2H),6.33(t,J＝6.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.24–5.07(m,1H),3.89(d,J＝2.1Hz,3H),3.64(dd,J＝10.5,7.9Hz,1H),3.49(dd,J＝10.5,4.6Hz,1H),3.20(d,J＝1.9Hz,3H),1.32–1.23(m,3H)。对于C21H23N7O3，ESI MS[M+H]+计算值422.2，发现值422.2。
例7：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(2-羟基-1,2-二甲基丙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000772
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到56mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.64–8.54(m,1H),7.85–7.73(m,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),6.86(s,2H),6.31(t,J＝6.9Hz,1H),5.52(s,2H),5.02(s,1H),4.85(s,1H),3.88(d,J＝1.1Hz,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(s,3H),0.85(s,3H)。对于C22H25N7O3，ESI MS[M+H]+计算值436.2，发现值436.2。
例8：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000781
步骤1：2-羟基-3-甲基吡啶(2.18g，20.0mmol)，乙酸铜(II)(3.63g，20.0mmol)，吡啶(4.85mL，60.0mmol)，环丙基硼酸频哪醇酯(6.72g，40.0mmol)，碳酸铯(3.86g，10.0mmol)和甲苯(40mL)的混合物在空气中于110°C搅拌2天。将混合物冷却，并加入EtOAc(100mL)/水(100mL)。过滤混合物以除去任何固体，用EtOAc/水洗涤滤饼。将得到的两相混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(50至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需产物，为黄色油状物(1.93g；65％)。
步骤2：将步骤1的产物(1.93g，12.9mmol)，过氧化苯甲酰(418mg，1.29mmol，75％的水溶液)，NBS(2.53g，14.2mmol)和四氯化碳(250mL)的脱气混合物在80℃下搅拌1.5小时。浓缩混合物，并通过硅胶色谱法(50至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需产物，其与琥珀酰亚胺为1∶1混合物。黄色的油(1.87克；64％(琥珀酰亚胺校正))。
步骤3：将来自步骤2的产物(1.14g，5.00mmol(校正琥珀酰亚胺))，叠氮化钠(360mg，6.00mmol)和DMSO(10mL)的混合物在室温搅拌持续2个小时。加入EtOAc(100mL)，并将所得混合物用水(4×100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(50至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需产物，为黄色油状物(500mg；53％)。
步骤4：来自步骤3的产物(86mg，0.45mmol)，喹唑啉炔(60mg，0.30mmol)，五水合硫酸铜(II)(4mg，0.015mmol)，抗坏血酸钠(12mg，0.060mmol)和2∶1t-BuOH/H2O(1.2mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过硅胶色谱法(CH2Cl2中的0-5％MeOH)纯化，得到期望的产物，为黄色固体(66mg；56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.66–8.60(m,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.9Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),6.89(s,2H),6.26(t,J＝6.9Hz,1H),5.53(s,2H),3.89(s,3H),3.43–3.36(m,1H),1.04–0.96(m,2H),0.90–0.82(m,2H)。对于C20H20N7O2，ESI MS[M+H]+计算值390.2，发现值390.2。
例9：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(四氢-2H-吡喃-4–基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000791
步骤1：以类似于例1，步骤5的方式合成产物：获得黄色固体(316mg，10％)。
步骤2：在0℃下，向步骤1的产物(316mg，1.52mmol)和THF(7.6mL)的溶液中滴加LAH(762μL，1.52mmol，2M的THF溶液)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并在0℃下逐滴加入1MNaOH(水溶液)(380μL)。加入EtOAc(10mL)和MgSO4。过滤混合物，浓缩，得到所需产物，为黄色油状物(299mg；94％)。
步骤3：在0℃下，向步骤2的产物(299mg，1.43mmol)，DPPA(339μL，1.57mmol)和DCE(1.4mL)的溶液中滴加DBU(235μL，1.57mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到期望的产物，为白色固体(24mg；7％)。
步骤4：由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物：获得黄色固体(22mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.66–8.59(m,1H),7.86(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.21–7.13(m,2H),6.87(s,2H),6.35(t,J＝6.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.01–4.89(m,1H),4.03–3.92(m,2H),3.88(s,3H),3.46(t,J＝11.9Hz,2H),1.96–1.81(m,2H),1.74–1.63(m,2H)。对于C22H24N7O3，ESI MS[M+H]+计算值434.2，发现值434.2。
例10：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000801
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例1合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.60(m,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.9Hz,1H),7.21–7.11(m,2H),6.85(s,2H),6.40–6.19(m,1H),5.51(s,2H),4.14–4.03(m,2H),3.87(s,3H),3.56(m,2H),3.21(s,3H)。C20H21N7O3的ESI MS[M+H]+，计算值408.2，发现值408.2。
例11：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000811
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例1合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.59(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.17–7.13(m,2H),6.97–6.73(m,2H),6.34–6.16(m,1H),5.59–5.41(m,2H),3.87(s,3H),3.84–3.70(m,4H),3.24–3.13(m,2H),1.98(s,1H),1.43–1.32(m,2H),1.31–1.12(m,2H)。对于C23H25N7O3，ESI MS[M+H]+计算值448.2，发现值448.2。
例12：3-{[4-(2-氨基-8-乙氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000812
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例1制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.65–8.58(m,1H),7.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.88(s,2H),6.35(t,J＝6.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.09(hept,J＝6.6Hz,1H),4.20–4.08(m,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)。C21H24N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值406.2，发现值406.2。
例13：3-{[4-(2-氨基-8-甲基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000821
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到80mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.72(d,J＝0.8Hz,1H),7.83(dt,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.48(dt,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.3,6.8,1.2Hz,1H),6.80(s,2H),6.35(td,J＝6.8,1.3Hz,1H),5.53(s,2H),5.16–5.03(m,1H),2.49(s,3H),1.39–1.18(m,6H)。C20H21N7O的ESI MS[M+H]+，计算值376.2，发现值376.2。
例14：3-{[4-(2-氨基-8-氟-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000822
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例1合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.74(s,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.20(m,1H),7.12(s,2H),6.38–6.23(m,1H),5.52(s,2H),5.07(h,J＝5.7Hz,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。C19H18FN7O的ESI MS[M+H]+，计算值380.2，发现值380.1。
例15：3-{[4-(2-氨基-8-氯-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000831
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例1合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.30–7.14(m,3H),6.40–6.27(m,1H),5.52(s,2H),5.22–4.96(m,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。C19H18ClN7O的ESI MS[M+H]+，计算值396.1，发现值396.1。
例16：3-{[4-(2-氨基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000832
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到54mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),8.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.92–7.71(m,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.90(dt,J＝9.2,2.1Hz,1H),6.83(q,J＝3.1,2.2Hz,1H),6.71(s,2H),6.35(td,J＝6.9,1.7Hz,1H),5.52(s,2H),5.23–4.95(m,1H),3.88(t,J＝2.6Hz,3H),1.29(dd,J＝6.8,1.6Hz,6H)。C20H21N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值392.2，发现值392.2。
例17：3-{[4-(2-氨基-7-氟-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000841
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到100mg橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96–8.87(m,1H),8.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.51–7.48(m,1H),7.26–7.14(m,1H),7.09(s,2H),6.42–6.29(m,1H),5.53(s,2H),5.09(p,J＝6.8Hz,1H),3.99(d,J＝1.4Hz,3H),1.29(dd,J＝6.8,1.3Hz,6H)。C20H20FN7O2的ESI MS[M+H]+，计算值410.2，发现值410.1。
例18：3-{[4-(2-氨基-6-氟-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000842
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.74(s,1H),8.43(d,J＝8Hz,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),7.49(d,J＝4Hz,1H),7.16(d,J＝8Hz,1H),6.89(s,2H),6.35(s,1H),5.53(s,1H),5.08(s,1H),3.92(s,3H),1.28(d,J＝8Hz,6H)。C20H21FN7O2的ESI MS[M+H]+，计算值410.2，发现值410.3。
例19：1-[(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1，2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000851
步骤1：在圆底烧瓶中装入
Figure BDA0002997396070000852
向该烧瓶中加入四氢吡喃-4-甲醛(6.0g，52.3mmol)，(R)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(7.65g，63.2mmol)和75mL二氯乙烷，并在N2下搅拌10分钟然后，添加吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(661.3mg，2.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将形成的固体过滤并将滤液浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质以获得所需的N-亚磺酰基亚胺(7.5g，65％)。
第2步：在0℃下向步骤1中获得的N-亚磺酰基亚胺(7.5g，34.4mmol)的二氯甲烷溶液中滴加3.0M MeMgBr在Et2O中的溶液(22.9mL，68.8mmol)。加完后，将反应在N2下搅拌16小时，缓慢升温至室温。使用饱和NH4Cl(25mL)淬灭反应，并用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到所需的α-甲基-四氢吡喃衍生物，其无需进一步纯化即可用于下一步。注意：在格利雅(Grignard)加成后，未确定α-甲基-立体中心的绝对立体化学。
步骤3：将由步骤2获得的粗磺酰胺溶解在50mL MeOH中，并逐滴加入40mL HCl溶液(4.0M的二恶烷溶液)。将反应在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，并将固体悬浮在200mL MTBE中，并在室温下搅拌10分钟。过滤由此形成的白色固体，并用50mL MTBE快速洗涤，以获得所需的盐酸盐形式的产物(5.0g，2步为89％)。注意：HCl盐极易吸湿，因此将其在N2下储存在密封的小瓶中。
步骤4：在圆底烧瓶中，将2-吡喃-3-羧酸甲酯(3.1g，20.0mmol)溶解在40mL CH2Cl2中。向该溶液中加入由步骤3获得的胺的HCl盐(3.3g，20.0mmol)和i-Pr2NEt(3.7mL，22.0mmol)。将上述反应混合物搅拌8小时后，加入EDCI·HCl(4.6g，24.0mmol)和DMAP(1.2g，10mmol)，并在N2下再次搅拌16h。减压除去溶剂，并将粗物质通过硅胶色谱法纯化，以获得所需的吡啶酮(1.9g，35％)。
步骤5：将由步骤4获得的吡啶酮(1.5g，5.6mmol)溶于11.0mL无水THF中。冷却至-78℃后，滴加1.0M DIBAL-H的THF溶液(12.3mL，12.3mmol)。添加后，移去冰浴并缓慢升至室温。在室温下放置1小时后，将反应冷却至0℃，并逐滴添加3.0mL干燥的MeOH，然后添加NaBH4(253.8mg，6.7mmol)。30分钟后，添加20mL的10％柠檬酸溶液使反应淬灭，并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到所需的醇(626g，47％)。
步骤6：从步骤5获得的醇以与例1的步骤7类似的方式合成吡啶酮-叠氮化物衍生物。
步骤7：由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例1合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(t,J＝5.5Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,1H),7.15(dd,J＝3.7,1.9Hz,2H),6.85(s,2H),6.32(t,J＝6.8Hz,1H),5.60–5.42(m,2H),4.74(s,1H),3.87(m,4H),3.72(m,1H),3.22(m,1H),3.09(m,1H),1.89(m,1H),1.66(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(m,3H)。C24H27N7O3的ESI MS[M+H]+，计算值462.2，发现值462.2。
例20：1-[(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000871
从(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺开始，类似于例19合成标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(t,J＝5.5Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,1H),7.15(dd,J＝3.7,1.9Hz,2H),6.85(s,2H),6.32(t,J＝6.8Hz,1H),5.60–5.42(m,2H),4.74(s,1H),3.87(m,4H),3.72(m,1H),3.22(m,1H),3.09(m,1H),1.89(m,1H),1.66(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(m,3H)。C24H27N7O3的ESI MS[M+H]+，计算值462.2，发现值462.2。
例21：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(顺式-4-羟基环己基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000881
步骤1:在装有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，依次加入氨基醇(3.0g，19.78mmol)和CH2Cl2(37.3mL)。将TBSCl(4.48g，29.67mmol)，然后咪唑(2.43g，35.80mmol)加入上述溶液中。将该溶液在氮气气氛下于室温搅拌12小时。向上述混合物中加入去离子水(50mL)，然后加入盐水(50mL)。分离各层，并用CH2Cl2/MeOH(9∶1)(150mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗物质通过硅胶快速色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度为100％至70％)纯化。获得期望的产物，为白色固体(2.5g)。
步骤2：在圆底烧瓶中，将2.23g(10mmol)的胺和i Pr2NEt(1.74mL，10mmol)溶于20mL CH2Cl2。向该溶液中加入1.54g(10mmol)的吡喃酮衍生物，在室温下搅拌15min，加入EDCI·HCl(2.3g，12mmol)和DMAP(245mg，2.0mmol)，并将该反应混合物在N2下在室温搅拌额外的20小时。反应完成后，除去溶剂，并将粗物质通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/己烷，梯度0％至60％)纯化。获得所需产物，为浅棕色固体(1.03g)。
步骤3：在-78℃下，向羧酸甲酯(1.037g，2.82mmol)在THF(28mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(6.2mL，6.2mmol)，历时5分钟。然后将溶液在相同温度下搅拌15分钟。将反应混合物在1小时内加热到23℃，并在相同温度下再搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液(30mL)淬灭反应混合物。分离各层，并用iPrOH/CHCl3(1∶2)(100mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去。粗物质通过硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度0％至100％)纯化。得到所需的醇，为浅黄色固体(0.4g)。
步骤4：按照例19的程序获得所需的叠氮化物，为液体(0.2g)。
步骤5：按照例1，从相应的叠氮化物和炔烃衍生物获得所需的三唑固体(0.14g)。
步骤6：在0℃下，向三唑(0.14g，0.25mmol)在CH2Cl2(0.64mL)中的溶液中滴加4(M)HCl的二恶烷(0.25mL，1.1mmol)溶液。在15分钟内将溶液加热到23℃，并在相同温度下搅拌4小时。蒸发溶剂，并将所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到期望的产物，为黄色固体(82mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.92(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,1H),6.36(t,J＝8Hz,1H),5.58(s,2H),4.67(t,J＝12Hz,1H),4.07(s,3H),3.87(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.78(d,J＝8Hz,2H),1.58-1.46(m,4H)。C23H26N7O3的ESI MS[M+H]+，计算值448.2，发现值448.3。
例22：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(反式-4-羟基环己基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000891
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.70(s,1H),8.62(s,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.16(s,2H),6.87(s,2H),6.34-6.29(m,1H),5.51(s,2H),4.69-4.63(m,2H),3.89(s,3H),3.47(bs,1H),1.94-1.87(m,2H),1.73-1.65(m,.4H),1.35-1.25(m,2H)。对于C23H26N7O3，ESI MS[M+H]+计算值448.2，发现值448.4。
例23：1-[(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000901
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.65–8.59(m,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),6.88(s,2H),6.33(t,J＝6.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.22–5.10(m,1H),3.88(s,3H),3.64(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),3.49(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H),3.20(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H)。对于C21H24N7O3，ESI MS[M+H]+计算值422.2，发现值422.2。
例24：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-环戊基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000902
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.93(s,1H),7.81(d,J＝6.9Hz,1H),7.70–7.47(m,3H),6.42–6.30(m,1H),5.59(s,2H),5.20–5.04(m,1H),4.06(s,3H),2.09–1.91(m,2H),1.91–1.73(m,2H),1.73–1.53(m,4H)。C22H24N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值418.2，发现值418.2。
例25：1-[(S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-3-{[4-(2-氨基-6-氟-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1，2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000911
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例12制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.64(d,J＝9.8Hz,1H),7.82(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝6.6Hz,2H),7.54–7.46(m,1H),6.38–6.27(m,1H),5.58(s,2H),5.04–4.99(m,1H),4.03(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(s,3H),0.84(s,3H)。对于C22H25FN7O3，ESI MS[M+H]+计算值454.2，发现值454.2。
例26：1-[(S)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000912
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例21的方式合成标题化合物，得到25mg棕褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.64–8.54(m,1H),7.85–7.73(m,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),6.86(s,2H),6.31(t,J＝6.9Hz,1H),5.52(s,2H),5.02(s,1H),4.85(s,1H),3.88(d,J＝1.1Hz,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(s,3H),0.85(s,3H)。对于C22H25N7O3，ESI MS[M+H]+计算值436.2，发现值436.2。
例27：1-[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000921
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例21的方式合成标题化合物，得到20mg棕褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.64–8.54(m,1H),7.85–7.73(m,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),6.86(s,2H),6.31(t,J＝6.9Hz,1H),5.52(s,2H),5.02(s,1H),4.85(s,1H),3.88(d,J＝1.1Hz,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),1.20(s,3H),0.85(s,3H)。对于C22H25N7O3，ESI MS[M+H]+计算值436.2，发现值436.2。
例28：1-[(S)-1-环丙基乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000922
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例21的方式合成标题化合物，得到62mg橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77–8.66(m,1H),8.61(s,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.17(t,J＝3.1Hz,2H),6.87(s,2H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.21(d,J＝9.8Hz,1H),3.95–3.80(m,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),0.63(s,1H),0.41(d,J＝6.5Hz,3H),0.15(s,1H)。C22H23N7O2的ESI MS[M+H]+，计算值418.2，发现值418.2。
例29：1-[(R)-四氢呋喃-3-基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1–基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000923
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.65–8.58(m,1H),7.66(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),6.88(s,2H),6.37(t,J＝6.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.45–5.38(m,1H),4.09–4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.85–3.80(m,2H),3.78–3.69(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.00–1.89(m,1H)。对于C21H22N7O3，ESI MS[M+H]+计算值420.2，发现值420.2。
例30：1-[(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000931
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.60(d,J＝6.2Hz,1H),7.82–7.71(m,1H),7.49–7.37(m,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,2H),6.87(s,2H),6.31(t,J＝6.9Hz,1H),5.51(s,2H),5.14(m,1H),3.87(s,3H),3.67–3.54(m,1H),3.47(dd,J＝10.5,4.6Hz,1H),3.18(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。对于C21H23N7O3，ESI MS[M+H]+计算值422.2，发现值422.2。
例31：1-[(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-{[4-(2-氨基-6-氟-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000932
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例19合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,2H),6.32(s,1H),5.61–5.44(m,2H),4.73(m,1H),3.90(s,3H),3.84(m,1H),3.72(d,J＝11.3Hz,1H),3.22(t,J＝11.7Hz,1H),3.16–3.00(m,1H),1.89(m,1H),1.66(d,J＝13.0Hz,1H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H),1.22(m,1H),1.11–0.94(m,2H)。对于C24H26N7O3，ESI MS[M+H]+计算值480.2，发现值480.2。
例32：1-[(S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000941
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76–8.67(m,1H),8.60(s,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),7.15(s,2H),6.86(s,2H),6.41–6.19(m,1H),5.51(s,2H),4.76(m,1H),3.87(s,3H),3.77(m,2H),3.50(t,J＝10.1Hz,1H),3.46(t,J＝10.1Hz,1H),2.04–1.79(m,2H),1.67(m,2H)。对于C22H23N7O3，ESI MS[M+H]+计算值434.2，发现值434.2。
例33：1-[(R)-四氢-2H-吡喃-3-基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1，2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000942
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76–8.67(m,1H),8.60(s,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),7.15(s,2H),6.86(s,2H),6.41–6.19(m,1H),5.51(s,2H),4.76(m,1H),3.87(s,3H),3.77(m,2H),3.50(t,J＝10.1Hz,1H),3.46(t,J＝10.1Hz,1H),2.04–1.79(m,2H),1.67(m,2H)。对于C22H23N7O3，ESI MS[M+H]+计算值434.2，发现值434.2。
例34：1-[(R)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000951
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物类似于例21合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,2H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝4Hz,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),6.39-6.36(m,1H),5.59(s,2H),5.23(s,2H),4.13-4.11(m,1H),4.03(s,3H),3.99-3.77(m,3H),3.55-3.45(m,2H),2.29-2.07(m,2H),1.29-1.17(m,6H)。C25H29N8O4的ESIMS[M+H]+，计算值505.2，发现值505.3。
例35：1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1–基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000961
步骤1：在配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，依次装入不饱和丙二酸二甲酯(17g，84.9mmol)，MeOH(40mL)和i Pr2NEt(17.3mL，97.1mmol)。将该溶液加热至60℃，并在氮气氛下于相同温度下搅拌1小时。LCMS分析表明已完成向不饱和丙二酸二甲酯中加胺。然后将反应混合物冷却至23℃。向上述冷却的溶液中，添加RNH2·HCl，然后添加DBU(12mL，97.7mmol)。然后将溶液加热至60℃，并在该温度下搅拌4小时。反应完成后，减压除去溶剂。将MTBE(200mL)，然后是H2O(150mL)加入上述粗混合物中。分离各层，并用MTBE(150mL)反萃取水层。用2(M)HCl水溶液将水层酸化至pH＝4，然后使用NaHCO3水溶液将其酸化至pH＝8。用CH2Cl2/i PrOH(2：1，300mL)萃取碱性水层两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发，得到粗吡啶酮(11.7g，65％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：以与例19类似的方式，从相应的酯衍生物合成产物，得到黄色油状物(769mg，57％)。
步骤3：以类似于例1的方式合成产物：无色油(118mg，35％)。
步骤4：以类似于例1的方式合成产物：获得黄色固体(54mg，64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.65–8.59(m,1H),7.66(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.9Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.88(s,2H),6.37(t,J＝6.9Hz,1H),5.54(s,2H),5.47–5.38(m,1H),4.09–4.00(m,1H),3.89(s,3H),3.86–3.80(m,2H),3.79–3.69(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.00–1.90(m,1H)。对于C21H22N7O3，ESI MS[M+H]+计算值420.2，发现值420.2。
例36：1-[(S)-1-(1-羟基环丙基)乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000971
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例35的方式合成标题化合物，得到61mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.9Hz,1H),8.61(s,1H),7.93(s,1H),7.48(s,1H),7.16(d,J＝4.6Hz,2H),6.86(s,2H),6.34(s,1H),5.72(s,1H),5.52(s,2H),4.62(s,1H),3.88(d,J＝2.7Hz,3H),1.37(s,2H),0.85(s,1H),0.68(s,2H),0.58(s,2H)。对于C22H23N7O3，ESI MS[M+H]+计算值434.2，发现值434.2。
例37：1-[(S)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000981
步骤1-3：类似于例35
步骤4：在23℃下向N-Boc化合物(0.4g，0.77mmol)在CH2Cl2(3.8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(TFA，1.92mL，25.1mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌12小时。蒸发溶剂，得到TFA盐，其无需进一步纯化即可用于下一步。
在上述TFA盐(0.16g，0.39mmol)的THF：DMF(1：2，0.9mL)溶液中：在23℃下添加Et3N(0.17mL，1.2mmol)，并搅拌5分钟。向溶液中加入新鲜制备的粗酰氯(0.82g，6.7mmol)，并在23℃下搅拌1.5h。真空除去溶剂，并通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度为100％至80％)，然后进行反相HPLC，得到最终的醇(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,2H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝8Hz,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.48(t,J＝8Hz,1H),6.39-6.36(m,1H),5.60(s,2H),5.21(s,2H),4.13-4.11(m,1H),4.03(s,3H),3.98-3.74(m,2H),3.55-3.46(m,2H),2.29-2.08(m,3H),1.30-1.23(m,6H)。C25H29N8O4的ESI MS[M+H]+，计算值505.2，发现值505.4。
例38：3-{[4-(2-氨基-8-氟-4-喹啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070000991
步骤1：将m-CPBA(75％，4.61g，20mmol，2当量)添加到氟喹啉(1.82g，10mmol，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌24小时，然后倒入10％KOH水溶液中。用CH2Cl2萃取混合物，将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到为棕褐色固体的喹啉N-氧化物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2：将喹啉N-氧化物(1.54g，7.8mmol，1当量)和t-BuNH2(4.1mL，39mmol，5当量)溶解在CH2Cl2中，并将混合物在冰水浴中冷却。在10分钟内分三部分添加Ts2O(5.1g，15.6mmol，2当量)。加入TFA(19.5mL)，并将混合物加热至70℃，直到通过LCMS观察到完全转化为产物。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2，用10％KOH水溶液碱化至pH～10，萃取，干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱在SiO2上纯化，得到氨基喹啉，为深色固体。
步骤3：在N2的气氛下，将氨基喹啉(1.50g，7.6mmol，1当量)，三甲基甲硅烷基乙炔(5.3mL，38mmol，5当量)，Cs2CO3(7.4g，22.8mmol，3当量)，Pd(OAc)2(86mg，0.38mmol,5mol％)和XPhos(340mg，0.76mmol，10mol％)溶解在二恶烷中，并将混合物加热至100℃保持1.5小时。将混合物冷却至环境温度，通过
Figure BDA0002997396070001001
过滤并浓缩。将残余物通过SiO2上的快速色谱法纯化，得到甲硅烷基保护的炔，为深色油状物。
步骤4：将受保护的炔烃(123mg，0.48mmol)溶解在～2mL MeOH中，然后添加NH3(在MeOH中7M，0.12mL)。将混合物搅拌2.5小时并浓缩，得到相应的炔，其无需进一步纯化即可使用。
步骤5：由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例1的方式合成标题化合物，得到39mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.65(m,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.44–7.26(m,2H),7.21–7.11(m,2H),6.81(s,2H),6.34(ddd,J＝7.9,6.1,1.2Hz,1H),5.51(s,2H),5.16–5.04(m,1H),1.38–1.22(m,6H)。对于C20H19FN6O，ESIMS[M+H]+计算值379.2，发现值379.2。
例39：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070001011
步骤1：2,4-二氯-8-甲氧基喹唑啉(61.8g，270mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(25.0g，90.0mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.58g，9.00mmol)，三乙胺(75.3mL，540mmol)，DME(450mL)和水(11mL)的脱气混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓缩到硅胶上，并通过硅胶色谱法(CH2Cl2中的0至40％EtOAc)纯化，得到期望的产物，为黄色泡沫状物(6.94g；22％)。
步骤2：将来自步骤1的产物(1.69g，4.90mmol)，4-甲氧基苄胺(1.23mL)和THF(2.5mL)的混合物在70℃下搅拌20小时。加入EtOAc(100mL)和10％(w/w)柠檬酸(水溶液)(200mL)。通过过滤收集生成的形成的沉淀，用水和EtOAc洗涤，干燥，得到所需产物，为黄色固体(2.18g，100％)。
步骤3：将来自步骤2的产物(890mg，2.00mmol)和TFA(10mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物加入到水(200mL)的搅拌烧瓶中，并用1M NaOH(水溶液)碱化至pH 10。通过过滤收集固体，用水洗涤，并用MTBE(10mL，60℃)研磨30分钟，得到所需产物，为浅黄色固体(308mg；64％)。
步骤4：将2-羟基-3-甲基吡啶(2.73g，25.0mmol)，2-碘丙烷(5.00mL，50.0mmol)，碳酸钾(6.90g，50.0mmol)和乙腈(50mL)的混合物在80℃下搅拌3个小时，并在70℃搅拌13个小时。过滤混合物以除去任何固体。将滤液浓缩到硅胶上，并通过硅胶色谱法纯化(0至100％EtOAc的己烷溶液)，得到期望的产物，为黄色油状物(977mg；26％)。
步骤5：以类似于例8，步骤2的方式合成产物：获得黄色固体(859mg，58％)。
步骤6：将步骤3的产物(41mg，0.17mmol)，步骤5的产物(39mg，0.17mmol)，碳酸铯(78mg，0.20mmol)和DMSO(0.7mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。将混合物添加到1：1的盐水/水溶液(10mL)中，并通过过滤收集固体。粗物质通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为黄色膜(6.7mg；10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝6.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),6.32(t,J＝6.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.08(hept,J＝6.4Hz,1H),4.06(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。对于C21H23N6O2，ESI MS[M+H]+计算值391.2，发现值391.2。
例40：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070001021
由相应的溴化物和吡唑衍生物以类似于例39的方式合成标题化合物，得到43mg黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.62–7.43(m,1H),7.16–7.08(m,2H),6.76(s,2H),6.26(s,1H),5.24(s,2H),3.94(s,2H),3.87(d,J＝2.8Hz,3H),1.22(s,3H)。C20H20N6O2的ESI MS[M+H]+，计算值377.2，发现值377.2。
例41：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-环丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070001031
由相应的溴化物和吡唑衍生物类似于例39制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.30(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.51(t,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),6.23(t,J＝6.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.07(s,3H),3.41–3.32(m,1H),1.05–0.93(m,2H),0.91–0.76(m,2H).。对于C21H21N6O2，ESI MS[M+H]+计算值389.2，发现值389.2。
例42：1-[(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070001032
由相应的溴化物和吡唑衍生物类似于例39合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.16–6.94(m,3H),6.73(s,2H),6.27(d,J＝6.9Hz,1H),5.40–5.04(m,2H),4.75(m,1H),3.92–3.79(m,4H),3.72(d,J＝11.5Hz,1H),3.23(t,J＝11.7Hz,1H),3.11(t,J＝11.7Hz,1H),1.89(m,1H),1.67(d,J＝10.0Hz,1H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.22(m,1H),1.03(m,2H)。C25H28N6O3的ESIMS[M+H]+，计算值461.2，发现值461.2。
例43：3-{[4-(2-氨基-8-甲氧基-4-喹啉基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0002997396070001041
由相应的叠氮化物和炔烃衍生物以类似于例38的方式合成标题化合物，得到100mg橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.81(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.17–6.99(m,3H),6.57(s,2H),6.34(t,J＝6.9Hz,1H),5.50(s,2H),5.10(p,J＝6.8Hz,1H),3.87(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。对于C21H22N6O2，ESI MS[M+H]+计算值391.2，发现值391.2。
分析方法：
LC：安捷伦1100系列；质谱仪：安捷伦G6120BA，单四极杆
LC-MS方法：安捷伦Zorbax Eclipse PlusC18，4.6×100mm，3.5μM，35℃，1.5mL/min流速，0％至100％B的2.5分钟梯度，在100％B上洗涤0.5分钟；A＝0.1％的甲酸/5％的乙腈/94.9％的水；B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈
闪蒸柱：ISCO Rf+
反相HPLC：ISCO-EZ或安捷伦1260；柱：Kinetex 5μm EVO C18 100A；250×21.2毫米(飞诺美公司)
生物实例
使用人2A腺苷受体(A2aR)CHO-TREx cAMP功能测定法测量化合物的腺苷受体活性
在诱导表达人A2AR的CHO-T-REx细胞上进行了cAMP拮抗剂功能测定(PerkinElmer)。将细胞以每孔1,000至2,500个细胞的密度接种到白色的384孔Opti板中，然后在37℃下与各种浓度的化合物(范围从1μM到0μM)孵育1小时。
将NECA(西格玛奥德里奇)从1μM到0μM的1：2系列稀释液添加到细胞刺激混合物中，并在37℃下孵育30分钟。孵育30分钟后，分别将5μLUlight-anti-cAMP(由Perkin Elmer提供的结合物和裂解缓冲液以1:50稀释)和5μL Eu-cAMP示踪剂(由Perkin Elmer提供的结合物和裂解缓冲液以1:50稀释)加入细胞并孵育一个小时。使用装有615nm激发滤光片和665nm发射滤光片的Envision多标记酶标仪(Perkin Elmer)检测FRET信号。
使用GraphPad Prism(7.02版)进行数据分析，以确定测试化合物的KB。
使用人2B腺苷受体CHO-K1 cAMP功能测定法测量化合物的腺苷受体活性
稳定表达人腺苷2B受体(A2BR：编号M000329，GenScript)的CHO-K1细胞购自美国新泽西州08854，皮斯卡塔韦的GenScript公司。
在稳定表达人A2BR的CHO-K1细胞上进行了cAMP拮抗剂功能测定(Perkin Elmer)。将1x 106细胞接种到T75烧瓶中，并在37℃和5％CO2中培养过夜。然后将2,000-4,000个细胞/孔的稳定表达的A2bR CHO-K1细胞接种到白色的384孔Opti平板中，然后化合物1在37℃下以各种浓度(从1μM到0μM)孵育1小时。
将从1μM到0μM的NECA(西格玛奥德里奇)的1：2系列稀释液添加到细胞刺激混合物中，并在37℃下孵育30分钟。孵育30分钟后，分别将5μLUlight-anti-cAMP(由Perkin Elmer提供的结合物和裂解缓冲液以1:50稀释)和5μL Eu-cAMP示踪剂(由Perkin Elmer提供的结合物和裂解缓冲液以1:50稀释)，加入细胞并孵育一个小时。使用装有615nm激发滤光片和665nm发射滤光片的Envision多标记酶标仪(Perkin Elmer)检测FRET信号。
使用GraphPad Prism(7.02版)进行数据分析，以确定测试化合物的KB。
表1：具体示例(效力：A2AR和A2BR K B：+表示>1μM，++表示100nM至1μM，+++表示<100nM)
Figure BDA0002997396070001071
Figure BDA0002997396070001081
Figure BDA0002997396070001091
Figure BDA0002997396070001101
Figure BDA0002997396070001111
Figure BDA0002997396070001121
Figure BDA0002997396070001131
本文描述了本发明的特定实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读了前述说明之后，所公开的实施例的变型对于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且期望那些技术人员可以适当地采用这样的变型。因此，意图以不同于本文具体描述的方式实践本发明，并且本发明包括适用法律允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同形式。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述元素在其所有可能的变化中的任何组合。
本说明书中引用的所有出版物，专利申请，登录号和其他参考文献均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请均被明确地和单独地指出通过引用并入。

Claims (39)

1.式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中，
Figure FDA0002997396060000011
G1为N或CR3a；
G2为N或CR3b；
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
R1a和R1b各自独立地选自下组：
i)H，
ii)C1-8烷基，任选地被1-3个R5取代基取代，
iii)-X1-O-C1-8烷基，任选地被1-3个R5取代基取代，
iv)-C(O)-R6，
v)Y，任选地被1-3个R7取代基取代，
vi)-X1-Y，任选地被1-3个R7取代基取代；和
vii)R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环烷基环，该环任选地被1-3个R8取代基取代，其中所述杂环烷基具有0-2个额外的选自O，N和S的杂原子环顶点；
每个Y是C3-8环烷基或具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基；
R2和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
每个X1是C1-6亚烷基；
每个R5独立地选自下组：羟基，C3-8环烷基，苯基，-O-苯基，-C(O)ORa和氧代；
每个R6为C1-8烷基或Y，其各自任选地被1-3个选自羟基，-O-苯基，苯基和-O-C1-8烷基的取代基取代；
每个R7独立地选自下组：C1-8烷基，羟基，-O-C1-8烷基，氧代和C(O)ORa；
每个R8独立地选自下组：C1-8烷基，羟基和氧代；下标n为0、1、2或3；
每个R9独立地选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，-C(O)ORa，卤素，氰基，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基,和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，-C(O)-和-S(O)2-，Z为具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11取代；
R10a，R10b，R10c和R10d各自独立地选自下组：H，C1-8烷基，卤素，氰基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)NRdRe和具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4-6元杂芳基，其中每个所述R10a-d取代基任选地被1-3个R12取代，或相邻环顶点上的R10a，R10b，R10c和R10d中的两个任选地结合以形成任选地被1-2个卤素取代的5元杂环；
每个R11独立地选自下组：羟基，氧代，卤素，氰基，-NRdRe，-C(O)ORa，苯基，C3-8环烷基和任选被C(O)ORa取代的C1-4烷基；
每个R12独立地选自下组：卤素，氰基，羟基，-C(O)ORa；和
每个Ra是H或C1-6烷基；
每个Rb和Rc独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)ORa和-X1-C(O)ORa；和
每个Rd和Re独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000021
3.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ib)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000031
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R10a，R10b和R10c中的至少一个是甲氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ic)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000032
6.如权利要求1所述的化合物，具有式(Id)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000033
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中每个R9独立地选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，其中每个所述R9取代基可选地被1-3个R11取代。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中每个R9独立地选自下组：-C(O)ORa，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C(O)-和-S(O)2-，Z是具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，并且其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11取代。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ie)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000041
10.如权利要求1所述的化合物，具有式(If)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000042
11.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ig)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000043
12.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ih)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000051
13.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ii)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000052
14.如权利要求1所述的化合物，选自下组化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，
Figure FDA0002997396060000053
15.如权利要求1所述的化合物，选自表1的化合物。
16.一种药物组合物，包含权利要求1至15中任一项所述的化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
17.一种治疗至少部分由腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)介导的疾病，病症或病状的方法，其特征在于，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗上可接受量的权利要求1-15中任一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病，病症或病状至少部分地由A2AR介导。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病，病症或病状至少部分地由A2BR介导。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述疾病，病症或病状至少部分地由A2AR和A2BR介导。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述化合物以有效逆转或终止A2AR介导的免疫抑制进展的量给药。
22.如权利要求17-21所述的方法，其特征在于，所述疾病，病症或病状是癌症。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述癌症是前列腺癌，结肠癌，直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，脑癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，睾丸癌，头癌，颈癌，皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)，间皮内膜癌，白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)，食道癌，乳房癌，肌肉癌，结缔组织癌，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)，肾上腺癌，甲状腺癌，肾脏癌或骨骼癌；或是胶质母细胞瘤，间皮瘤，肾细胞癌，胃癌，肉瘤(包括卡波西肉瘤)，绒毛膜癌，皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述癌症选自下组：黑素瘤，结肠直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，白血病，脑肿瘤，淋巴瘤，卵巢癌，卡波西氏肉瘤，头颈部的鳞状细胞癌，膀胱癌，子宫内膜癌，默克尔细胞癌或胃食管癌。
25.如权利要求17-21任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病，病症或病状是免疫相关的疾病，病症或病状。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述免疫相关疾病，病症或病状选自下组：类风湿性关节炎，肾衰竭，狼疮，哮喘，牛皮癣，结肠炎，胰腺炎，过敏，纤维化，贫血纤维肌痛，阿尔茨海默氏病，充血性心力衰竭，中风，主动脉瓣狭窄，动脉硬化，骨质疏松，帕金森氏病，感染，克罗恩病，溃疡性结肠炎，过敏性接触性皮炎和其他湿疹，全身性硬化症和多发性硬化症。
27.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1-15任一项所述的化合物和至少一种其他治疗剂。
28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，至少一种其他治疗剂是化学治疗剂，免疫和/或炎症调节剂，抗高胆固醇血症剂，抗感染剂或放射线。
29.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述至少一种其他治疗剂是免疫检查点抑制剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂阻断PD1，PDL1，BTLA，LAG3，TIM-3，TIGIT，B7家族成员或CTLA4中至少一种的活性。
31.一种在受试者中治疗癌症的方法，其特征在于，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物以及至少一种其他治疗剂。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述至少一种其他治疗剂是化学治疗剂，免疫和/或炎症调节剂，抗高胆固醇血症剂，抗感染剂或放射线。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述至少一种其他治疗剂是免疫检查点抑制剂。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂阻断PD1，PDL1，BTLA，LAG3，TIM-3，TIGIT，B7家族成员或CTLA4中的至少一种的活性。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括化学治疗剂。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂选自下组：顺铂，卡铂，奥沙利铂，阿霉素和培美曲塞。
37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物和所述至少一种其他治疗剂组合施用。
38.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物和所述至少一种其他治疗剂同时但分开施用。
39.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物和所述至少一种其他治疗剂是顺序施用的。
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