UA124529C2 - Модулятори екто-5-нуклеотидази та їх застосування - Google Patents

Модулятори екто-5-нуклеотидази та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA124529C2
UA124529C2 UAA201808490A UAA201808490A UA124529C2 UA 124529 C2 UA124529 C2 UA 124529C2 UA A201808490 A UAA201808490 A UA A201808490A UA A201808490 A UAA201808490 A UA A201808490A UA 124529 C2 UA124529 C2 UA 124529C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
still
mmol
calculated
compound
dmso
Prior art date
Application number
UAA201808490A
Other languages
English (en)
Inventor
Лорен П'єр Пол Дебієн
Лорен Пьер Пол Дебиен
Жуан Карлос Джен
Ярослав Калісяк
Ярослав Калисяк
Кенет В. Лосон
Менмоен Редді Лелеті
Менмоен Редди Лелети
Ерік Ален Ліндсі
Эрик Ален Линдси
Ділон Хардінґ Майлс
Дилон Хардинг Майлс
Ерік Н'юкомб
Эрик Ньюкомб
Джей Патрік Пауверс
Джэй Патрик Пауверс
Брендон Рейд Розен
Брэндон Рейд Розен
Ехесан Ул Шаріф
Эхесан Ул Шариф
Original Assignee
Аркус Байосайєнсіз, Інк.
Аркус Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аркус Байосайєнсіз, Інк., Аркус Байосайенсиз, Инк. filed Critical Аркус Байосайєнсіз, Інк.
Publication of UA124529C2 publication Critical patent/UA124529C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Даний винахід описує сполуку, яка модулює перетворення АМФ на аденозин за допомогою екто-5'-нуклеотидази, композицій, які містять дану сполуку і способи синтезу даних сполук. Також описане застосування даних сполук і композицій для лікування і/або запобігання захворюванню, порушенню або патологічному стану, включаючи ракові і імунопатологічні порушення, опосередковані екто-5'-нуклеотидазою.

Description

Даний винахід описує сполуку, яка модулює перетворення АМФ на аденозин за допомогою екто-5'--чгуклеотидази, композицій, які містять дану сполуку і способи синтезу даних сполук.
Також описане застосування даних сполук і композицій для лікування і/або запобігання захворюванню, порушенню або патологічному стану, включаючи ракові і імунопатологічні порушення, опосередковані екто-5'-чуклеотидазою.
Перехресні посилання на споріднені заявки
Для даного винаходу було подано запит щодо пріоритету згідно 35 О.5.С. 5 119(е) за попередньою заявкою США Мо 62/276,564, поданою 8 січня 2016 р., і в попередньою заявкою
США Моб2/324,077, поданою 18 квітня 2016 р., повний зміст кожної з них включено до даного тексту як посилання.
Положення про права авторів винаходів, зроблених у ході досліджень й розробок, спонсором яких є уряд.
Не застосовується.
Посилання на "перелік послідовностей", таблицю або комп'ютерну програму з перерахуванням додатків, поданих на компакт-диску.
Не застосовується.
Галузь техніки, до якої відноситься винахід.
У даному винаході описані, наприклад, сполуки й композиції для інгібування аденозину від екто-5'--уклеотидази, відомої також як СО73, а також фармацевтичні композиції, які їх містять. У даному винаході описані також, наприклад, способи лікування або запобігання захворюванню, порушенню або патологічному стану, або їх симптому, які опосередковані інгібуванням аденозину від екто-5'--чуклеотидази.
Передумови створення винаходу
Пуринергійна передача сигналу, тип позаклітинної передачі сигналу, опосередкований пуриновими нуклеотидами й нуклеозидами, такими як АТФ і аденозин, включає активацію пуринергійних рецепторів у клітині й/(або в оточуючих клітинах, що в результаті приводить до регулювання клітинних функцій. Більшість клітин мають здатність вивільняти нуклеотиди, що звичайно відбувається шляхом регульованого екзоцитоза |див. Ргаеєїйогішив, Н. А.; І віргідег, «9. (1
Магсй 2010) Апп Нем РНузіоіоду 72(1): 377-393). Нуклеотиди, які при цьому вивільняються, потім можуть бути позаклітинно гідролізовані різними пов'язаними із клітинними мембранами ферментами, які називаються ектонуклеотидази.
Ектонуклеотиди каталізують перетворення АТФ на аденозин, ендогенний модулятор, який впливає на багато систем, включаючи імунну систему, серцево-судинну систему, центральну нервову систему й дихальну систему. Аденозин також ініціює фіброз у різних тканинах. На
Зо першій стадії вироблення аденозину, ектонуклеозид трифосфат дифосфогідролаза 1 (ЕМТРОЇ), відомий також як СО39 (кластер диференціювання 39), гідролізує АТФ до АДФ, і потім АДФ до
АМФ. На наступній стадії АМФ перетворюється на аденозин за допомогою екто-5- нуклеотидази (МТ5Е або 5МТ), яка також відома як СО7З (кластер диференціювання 73).
Ферментативні активності СОЗ39 і СО7З відіграють стратегічні ролі в калібруванні тривалості, сили й хімічної природи пуринергійних сигналів, які передаються різним клітинам (наприклад, імунним клітинам). Зміни цієї ферментативної активності можуть змінити протікання або вплинути на результат декількох патофізіологічних подій, включаючи рак, аутоімунні захворювання, інфекції, атеросклероз і ішемічно-реперфузійне ушкодження, а це говорить про те, що дані екто-ферменти є новими терапевтичними мішенями для боротьби з рядом захворювань.
Інніібування СО73 моноклональними антитілами, міРНК або низькомолекулярними сполуками уповільнює ріст пухлин і утворення метастазів (Зіадо9, У. (2010) РМАБ ИШ.5.А, 107:1547-52). Наприклад, було показано, що анти-СО7З3 терапія із застосуванням антитіл пригнічує ріст пухлини грудей й утворення метастазів у тваринних моделях (5(адо, у. (26 дап 2010) РМАБ Ш.5.А, 107(4):1547-52). Крім того, застосування антитіл, які специфічно зв'язують
СО73, вивчали в контексті лікування порушень, пов'язаних із кровотечами (наприклад, гемофілії) (Патент США Мо 9,090,697). За останній час кілька раз були здійснені спроби розробити низькомолекулярні інгібітори СО7З придатні для терапевтичного застосування.
Наприклад, у роботі Впацагаї еї аї. (2015) У Мед Спет 58:6248-63) вивчали похідні й аналоги а,В-метилен-АДФ (АОРСР), одного з найбільш метаболічно стійких, сильних і селективних з відомих інгібіторів СО7З3, і пуринові похідні СО7З були описані в патентній літературі (МО 2015/164573). Однак розробка низькомолекулярних сполук була ускладнена, наприклад, неідеальною метаболічною стабільністю.
З огляду на роль, яку СО7З відіграє в ракових захворюваннях, а також в широкому ряді інших захворюванням, порушенням і патологічним станам, та відсутність на даний момент інгібіторів СО73, доступних для застосування в медичній практиці, потрібні нові інгібітори СО7З та відповідні композиції і способи.
Короткий опис сутності винаходу
Даний винахід стосується сполук, які модулюють перетворення АМФ на аденозин за 60 допомогою екто-5'--чуклеотидази (МТ5Е або 5МТ; відома також як СО73), а також композицій
(наприклад, фармацевтичних композицій), які містять дані сполуки. Такі сполуки, включаючи способи їх синтезу, і композиції докладно описані нижче.
Даний винахід стосується також застосування таких сполук і композицій для лікування й/або запобігання широкого ряду захворюванням, порушенням і патологічним станам, які повністю або частково опосередковані СЮО73. Інгібітори СО7З3 пов'язують із лікуванням широкого ряду захворювань, включаючи рак, фіброз, нейрологічні й нейродегенеративні захворювання (наприклад, депресія й хвороба Паркінсона), захворювання, пов'язані із церебральною й серцевою ішемією, імунні захворювання й захворювання із запальним компонентом. (|Див., наприклад, роботи Зоітепііпо еї аї (2013) Опсоіттипої, 2:е22448, адої: 10,4161/опсі, 22448; і
Ведаївєїо еї аї. (2012) Сііп. Ехр. Іттипої, 171:1-7Ї. У окремих варіантах здійснення описані в даному винаході сполуки пригнічують імуносупресивну активність і/або протизапальну активність СЮО7З і можуть застосовуватися як терапевтична або профілактична терапія, коли таке пригнічення є бажаним. Якщо не зазначене інше, у тих випадках, коли в даному тексті описані сполуки запропоновані даним винаходом, слід розуміти, що такі сполуки можуть перебувати у формі композиції (наприклад, фармацевтичної композиції).
При використанні в даному тексті терміни "інгібітор СО73", "Слокатор СО73", "інгібітор аденозину від екто-5'--чуклеотидази", "інгібітор МТ5Е", "інгібітор 5МТ" та всі інші споріднені прийняті в даній галузі терміни відносяться до сполуки, здатної модулювати, прямо або опосередковано, рецептор СО7З у тесті іп мйго, у моделі іп мімо і/або іншими способами демонструвати терапевтичну ефективність. Перераховані терміни відносяться також до сполук, які приносять щонайменше деяку терапевтичну користь людині.
Хоча автори вважають, що сполуки запропоновані даним винаходом здійснюють свою активність за допомогою інгібування СО73, точне розуміння механізму, який лежить в основі роботи сполук запропонованих даним винаходом, не є необхідним для практичного здійснення даного винаходу. Наприклад, описані сполуки можуть також проявляти свою активність, щонайменше частково, за допомогою модулювання (наприклад, пригнічення) інших компонентів пуринергійного шляху передачі сигналу (наприклад, СО39). Система пуринергійної передачі сигналу складається з переносників, ферментів і рецепторів, відповідальних за синтез, вивільнення, дію й позаклітинну інактивацію АТФ (у першу чергу) і продукту його позаклітинного
Коо) розкладу - аденозину (брепПади, В. еї аі. (Оес 2012) Меигорзуспорпаптасоіодіа Ниподагіса 14(4):231-38). Оскільки інгібування СЮО7З призводить до зниження рівня аденозину, інгібітори
СО73 можна застосовувати для лікування захворювань або порушень, опосередкованих аденозином і його дією на аденозинові рецептори, включаючи А, Ага, Агв і АЗ. (см. ХедшкКіп, С1Сї (Мау 2008) Віоспітіса Віорпузіса Асіа 1783(5):673-94).
У контексті даного винаходу процес пуринергійної передачі сигналу може бути описаний як такий, що включає наступні компоненти. Пуринергійні рецептори (РІ, Р2Х і Р2У), перший компонент, є рецепторами мембрани клітини, через які здійснюються різні фізіологічні функції (наприклад, розслаблення гладких м'язів шлунково-кишкового тракту) як відповідь на вивільнення АТФ або аденозину; у цілому, усі клітини мають здатність вивільняти нуклеотиди в позаклітинний простір, часто шляхом регульованого екзоцитоза. Переносники нуклеозидів (МТ), другий компонент, є мембранними транспортними білками, які переносять нуклеозидні субстрати (наприклад, аденозин) через клітинні мембрани; позаклітинна концентрація аденозину може регулюватися за допомогою МТ, можливо у формі петлі зворотного зв'язку, який з'єднує сигнал рецептора із транспортною функцією. Як описано раніше, ектонуклеотидази (2073 і СО39) гідролізують нуклеотиди, вивільнені в позаклітинний простір, і вони є наступним компонентом. Іншим компонентом процесу пуринергійної передачі сигналу є панексини; зокрема, канал панексину-1 (РАМХТ) є невід'ємним компонентом пуринергійної передачі сигналу й ключовим учасником патофізіологічного вивільнення АТФ.
В одному окремому аспекті в даному винаході описані сполуки, які мають формулу (1): в ча - й ди Б. пише
БО кв (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, де кожний К' незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, необов'язково заміщеного С1-Свє алкілу, необов'язково заміщеного арилу й -С(8282)-0О-С(0)-ОНЗ, або дві К' групи необов'язково об'єднані з утворенням 7-членного кільця; кожний К? незалежно обраний із групи, яка складається з Н і необов'язково заміщеного С1-Свє алкілу; кожний КЗ незалежно обраний із групи, яка складається з Н, С:1-Свє алкілу й необов'язково заміщеного арилу; Е» обраний із групи, яка складається з Н і необов'язково заміщеного С:і-Сє алкілу; Х обраний із групи, яка складається зо, СН: і 5; А обраний із групи, яка складається з: і я й х ; ди аа и не " Г-ї
НО: м ! Кк
КУ м си -
Ще хх ко, х ом,
Ш і и че Уа 2 тк Г тр з І с Б Ку й т мак, дош і ль на кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 замісниками РК, і де підрядковий індекс п є цілим числом від 0 до З; 7 обраний із групи, яка складається з СН, СНАЄ, МАЄ і О; кожний Б незалежно обраний із групи, яка складається з Н, СНз, ОН, СМ, Е, необов'язково заміщеного С1-
Св алкілу ї ОС(0)-С1-Свє алкілу; і, необов'язково, дві КУ групи біля сусідніх вершин циклу об'єднані з утворенням б-ч-ленного циклу, який має щонайменше один гетероатом як вершину циклу; і Неї обраний із групи, яка складається з: ві в: ї в! щЕ
ІЗ чем я с 4 Шк М й т - М -й0 7 та «е-
Я Знтчде Зм зі. де М А. де
А -4, й, в" М дО Тешй І о - ї С й м І Ялта В-«
І де Ж М І ща -і. й і. й з з зо
Гкчй в о м. Мій м в й ша п в ай - й шо --йе п в--й й в-х й нії до А ча г Ей т ве ж що о 1 З Й Га
М Сем ї Сем шої с -- т -ї- - Ко ЩО Кк де-не У яд я, т" дій 816 ; їй я з12 в т я в ст є як МВ це ч М її ен 5 " і М --й- Її й : т -
Ко ї щу в В; тот? 3 зії 15 де їжа
Й | хе ав
МоЗзю7здо ро а де хвиляста лінія позначає точку приєднання до іншої частини сполуки, і де Не обраний із групи, яка складається з Н, МНг, МНА", МНО(О)В", МАВ", В", ОН, 58: і ОК; НЄ обраний із групи, яка складається з Н, галогену, МН, МНА", МВА'В", В", ОН і ОБ"; кожний В: і Б незалежно обраний із групи, яка складається з Н, галогену, галогеналкілу, МНг, МНА", МАВ", В", ОН і ОК";
кожний Ке і КЕ" незалежно обраний із групи, яка складається з Н, галогену й необов'язково заміщеного С:1-Св алкілу; і кожний К" незалежно обраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-С1о алкілу, необов'язково заміщеного Сз-б7 циклоалкілу, необов'язково заміщеного 4-7 членного циклогетероалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероарилалкілу, і, необов'язково, дві КЕ" групи, приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 4-7 членного гетероциклічного кільця.
З описаного вище виключені сполуки, де комбінація Х, А і Неї дає в результаті ще из т г. 5 й» р овмоончя о Й тю де меш /4 Е о. в ово де Ве є Н, або дві Не групи об'єднані з формуванням ацетоніду; і або (у ве її Ке є атомом водню, і Ве є -ОЕЇ, -ОСНеРИ, -5СНеРИ, -МН»е, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, диетиламіно, М-метил-М-етиламіно, феніламіно, бензиламіно, 2-фенілетиламіно,
М-бензил-М-етиламіно, дибензиламіно, 4-амінобензиламіно, 4-хлорбензиламіно, 4- нітробензиламіно або 4-сульфамоїлбензиламіно групою; або (ії) Ве є атомом водню, Ва є -МН»е, і Кг є бромом, хлором, амінометилом або тіоетилом; або (ії) Ве є атомом водню, Ваг є бензиламіно групою, і Ке є бром.
У деяких варіантах здійснення даний винахід охоплює способи лікування або запобігання злоякісним новоутворенням у пацієнта (наприклад, у людини), які передбачають уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного описаного в даному винаході інгібітору СО73. Даний винахід включає способи лікування або запобігання злоякісним новоутворенням у пацієнта шляхом уведення пацієнтові інгібітору СЮО7З у кількості, ефективній для регресії або зупинки прогресування пригнічення імунної відповіді опосередкованого СО73. У деяких варіантах здійснення СО7З-опосередковане пригнічення імунної відповіді опосередковане антиген-представляючою клітиною (АПК).
Приклади злоякісних новоутворень, які можна лікувати із застосуванням сполук і композицій, описаних у даному винаході, включають (але не обмежуються тільки ними): злоякісні новоутворення передміхурової залози, товстої й прямої кишки, підшлункової залози, шийки матки, шлунка, ендометрію, головного мозку, печінки, сечового міхура, яєчника, яєчка, голови й
Зо шиї, шкіри (включаючи меланому й базальноклітинну карциному), мезотеліальних клітин, білих кров'яних тілець (включаючи лімфому й лейкоз), стравоходу, грудей, м'язів, сполучної тканини, легенів (включаючи дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів), надниркової залози, щитовидної залози, нирок, або кісток; гліобластому, мезотеліому, нирково-клітинний рак, карциному шлунка, саркому, хоріокарциному, шкірну базальноклітинну карциному й семіному яєчка. У деяких варіантах здійснення даного винаходу рак є меланомою, раком товстої кишки, раком підшлункової залози, раком грудей, раком передміхурової залози, раком легенів, лейкозом, пухлиною мозку, лімфомою, саркомою, раком яєчника, або саркомою Капоші. Види злоякісних новоутворень, які є кандидатами на лікування сполуками й композиціями запропонованими даним винаходом, обговорюються в тексті нижче.
Даний винахід охоплює способи лікування пацієнта, якому була проведена трансплантація кісткового мозку або стовбурових клітин периферійної крові, шляхом уведення терапевтично ефективної кількості інгібітору СО73, достатньої для посилення відкладеної реакції гіперчутливості на антиген пухлини, збільшення часу до розвитку рецидиву злоякісної пухлини після трансплантації, збільшення часу безрецидивного виживання після трансплантації й/або підвищення довготермінового виживання після трансплантації.
У деяких варіантах здійснення даний винахід охоплює способи лікування або запобігання інфекційному порушенню (наприклад, вірусній інфекції) у пацієнта (наприклад, людини), які передбачають уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітору СО7З3 (наприклад, нового інгібітору запропонованого даним винаходом). У деяких варіантах здійснення інфекційне порушення є вірусною інфекцією (наприклад, хронічною вірусною інфекцією), бактеріальною інфекцією, грибковою інфекцією або паразитарною інфекцією. У деяких варіантах здійснення вірусна інфекція є вірусом імунодефіциту людини або цитомегаловірусом.
В інших варіантах здійснення даний винахід охоплює способи лікування й/або запобігання імунопатологічним захворюванням, порушенням і патологічним станам; захворюванням із запальним компонентом; а також порушенням, пов'язаним з перерахованим вище; за допомогою щонайменше одного інгібітору СО73, запропонованого даним винаходом. Приклади імунопатологічних захворюванням, порушенням і патологічним станам описані в тексті нижче.
Інші захворювання, порушення й патологічні стани, які можна лікувати або їм запобігати, повністю або частково, за допомогою модулювання активності СО7З3, є кандидатами на роль показань для використання запропонованих даним винаходом сполук-інгібіторів СЮО73.
Даний винахід також охоплює застосування інгібіторів СО73, описаних у даному винаході, у комбінації з одним або більшою кількістю додаткових засобів. Зазначений один або більше додаткових засобів можуть мати деяку СО7З-модулюючу активність й/або вони можуть працювати за іншими механізмами дії. У деяких варіантах здійснення такі засоби включають опромінення (наприклад, локальну променеву терапію або променеву терапію всього тіла) і/або інші методи впливу нефармакологічної природи. При застосуванні комбінованої терапії інгібітори) СО7З і додатковий засіб (засоби) можуть мати форму єдиної композиції або декількох композицій, та їх застосування може бути одночасним, послідовним або мати який- небудь інший режим. Наприклад, даний винахід охоплює режим лікування, при якому за фазою опромінення йде фаза хіміотерапії. Комбінована терапія може мати адитивний або синергійний ефект. Інші переваги комбінованої терапії обговорюються в тексті нижче.
У деяких варіантах здійснення даний винахід також включає застосування інгібіторів СО7З, описаних у даному винаході, у комбінації із трансплантацією кісткового мозку, трансплантацією стовбурових клітин периферійної крові або іншими типами трансплантаційної терапії.
У окремих варіантах здійснення даний винахід охоплює застосування інгібіторів роботи
СО73, описаних у даному винаході, у комбінації з інгібіторами контрольних точок імунної відповіді. Було показано, що блокада контрольних точок імунної відповіді, яка приводить до ампліфікації відповідей антиген-специфічних Т-клітин, є перспективним підходом до терапії раку в людини. Приклади контрольних точок імунної відповіді (ліганди й рецептори), концентрація деяких з яких селективно підвищується в різних типах пухлинних клітин, що є кандидатами для блокади, включають РО1 (білок запрограмованої смерті клітини 1); РОГ 1 (ліганд РО1); ВТ А (атенюатор В ії Т лімфоцитів); СТІ А4 (антиген 4, асоційований із цитотоксичними Т
Зо лімфоцитами); ТІМЗ (білок З мембрани Т клітин); ГАСЗ (ген З активації лімфоцитів); Агат (аденозиновий Ага рецептор Агак); і рецептори пригнічення цитотоксичності. Інгібітори контрольних точок імунної відповіді й комбінована терапія з їх застосуванням докладно описані в даному тексті.
В інших варіантах здійснення в даному винаході описані способи лікування рака в пацієнта, які передбачають уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітору СО7З і щонайменше одного хіміотерапевтичного засобу, і такі засоби включають (але не обмежуються тільки ними) алкілюючі агенти (наприклад, азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, циклофосфамід, ізофамід, мехлоретамін, мелфалан і урамустин; азирідини, такі як тіотепа; метансульфонатні ефіри, такі як бусульфан; аналоги нуклеозидів (наприклад, гемцитабін); нітрозосечовини, такі як кармустин, ломустин і стрептозоцин; інгібітори топоізомерази І! (наприклад, іринотекан); комплекси платини, такі як цисплатин і карбоплатин; біовідновлювальні алкілюючі агенти, такі як мітоміцин, прокарбазин, дакарбазин і алтретамін); засоби, які розривають нитки ДНК (наприклад, блеоміцин); інгібітори топоізомерази ФІ (наприклад, амсакрин, дактиноміцин, даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, доксорубіцин, етопозид і теніпозид); засоби, які зв'язуються з малою борозною ДНК (наприклад, плікамідин); антиметаболіти (наприклад, фолатні антагоністи, такі як метотрексат і триметрексат; піримідинові антагоністи, такі як фторурацил, фтордеоксиуридін, СВ3717, азацитидін, цитарабін і фрлоксуридін; пуринові антагоністи, такі як меркаптопурин, 6-тіогуанін, флударабін, пентостаїн; аспарагіназа; і інгібітори рибонуклеотид редуктази, такі як гідроксисечовина); засоби, які взаємодіють з тубуліном (наприклад, вінкристін, естрамустин, вінбластин, доцетаксол, похідні епотилону й паклітакселу); гормональні засоби (наприклад, естрогени; кон'юговані естрогени; етиніл естрадіол; диетилстілбестрол, хлортрианізен; іденестрол; опрогестини, такі як гідроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон і мегестрол; і андрогени, такі як тестостерон, тестостерон пропіонат, флуоксиметсерон і метилтестостерон); кортикостероїди надниркова залоза (наприклад, преднізон, дексаметазон, метилпреднізолон і преднізолон); засоби, які сприяють вивільненню лютеїнізуючого гормону, або антагоністи гонадотропін- вивільняючого гормону (наприклад, левпролід ацетат і госерелін ацетат); і антигормональні антигени (наприклад, тамоксифен, антиандрогенові засоби, такі як флутамід; і антиадренергічні агенти, такі як мітотан і аміноглутетимід). Даний винахід також охоплює застосування інгібіторів бо СО73 у комбінації з іншими засобами, відомими в даній галузі (наприклад, триоксид арсену), та іншими хіміотерапевтичними засобами, які можуть бути розроблені в майбутньому.
У деяких варіантах здійснення способів, які стосуються лікування рака, уведення терапевтично ефективної кількості інгібітору СО73 у комбінації із щонайменше одним хіміотерапевтичним засобом приводить до більш високої ймовірності виживання хворих на рак, у порівнянні з імовірністю виживання хворих на рак при введенні якого-небудь засобу окремо. В інших варіантах здійснення способів, які стосуються лікування рака, уведення терапевтично ефективної кількості інгібітору СО7З у комбінації із щонайменше одним хіміотерапевтичним засобом приводить до зменшення розміру пухлини або уповільненню росту пухлини, які проявляються більшою мірою, ніж зменшення розміру пухлини або уповільнення росту пухлини при введенні будь-якого засобу окремо.
В інших варіантах здійснення даний винахід охоплює способи лікування або запобігання рака в пацієнта, які передбачають уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітору СО7З і щонайменше одного інгібітору сигнальної трансдукції (5ТІ). У окремому варіанті здійснення зазначений щонайменше один 5ТІ обраний із групи, яка складається з інгібіторів Бег/арі кінази, інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (ЕСР), інгібіторів Пег-2/пеи рецептора, та інгібіторів фарнезил трансферази (ЕТІ). Інші кандидати, що є 5Т1І агентами, наведені в даному тексті.
Даний винахід також охоплює способи посилення відторгнення пухлинних клітин у пацієнта, які передбачають уведення інгібітору СО7З разом із щонайменше одним хіміотерапевтичним засобом і/або із променевою терапією, при яких відторгнення пухлинних клітин є сильнішим, ніж при введенні СО7З інгібітору, хіміотерапевтичного засобу або при застосуванні променевої терапії окремо.
В інших варіантах здійснення в даному винаході описані способи лікування рака в пацієнта, що включають уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітору СО7З і щонайменше одного імуномодулятора, відмінного від інгібітору СО73.
Даний винахід охоплює варіанти здійснення, що включають способи лікування або запобігання інфекційному порушенню (наприклад, вірусній інфекції) у пацієнта (наприклад, у людини), які передбачають уведення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного інгібітору СО7З3 і терапевтично ефективної кількості протиінфекційного
Зо засобу (засобів), такого як один або більше протимікробних засобів.
У додаткових варіантах здійснення лікування інфекційного порушення проводять шляхом спільного введення вакцини в комбінації із уведенням терапевтично ефективної кількості інгібітору СО7З3 запропонованого даним винаходом. У деяких варіантах здійснення вакцина є противірусною вакцину, включаючи, наприклад, анти-ВІЛ вакцину. В інших варіантах здійснення вакцина ефективна проти туберкульозу або малярії. В інших варіантах здійснення вакцина є протипухлинною вакциною (наприклад, вакцину, ефективну проти меланоми); протипухлинна вакцина може містити генетично модифіковані пухлинні клітини або генетично модифіковану лінію клітин, включаючи генетично модифіковані пухлинні клітини або генетично модифіковану лінію клітин, трансфіковану з метою вироблення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (5М-С5Е). У окремих варіантах здійснення вакцина включає один або більше імуногенних пептидів і/або дендритних клітин.
У деяких варіантах здійснення, які стосуються лікування інфекції шляхом уведення інгібітору
СО73 і щонайменше одного додаткового терапевтичного засобу, симптом інфекції, який спостерігається після введення інгібітору СО7З та додаткового терапевтичного засобу, зазнає позитивних змін в порівнянні з тим же симптомом інфекції, який спостерігається після введення кожного з компонентів окремо. У деяких варіантах здійснення наявний симптом інфекції може бути зниженням вірусного навантаження, збільшенням числа СО4-Т клітин, зменшенням опортуністичних інфекцій, збільшенням часу виживання, ліквідація хронічної інфекції або їх комбінацією.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 зображене спрощене подання позаклітинної пуринергійної передачі сигналу.
Докладний опис винаходу
Перед подальшим описом даного винаходу необхідно розуміти, що даний винахід не обмежується окремими варіантами здійснення, представленими в даному тексті, а також слід розуміти, що застосована термінологія призначена винятково для опису окремих варіантів здійснення та не є обмежуючою.
У випадку вказівки діапазону значень, кожне значення між верхнім і нижнім межами зазначеного діапазону, з точністю до десятої частки від значення нижньої межі, якщо інше явно не випливає з контексту, а також будь-яке зазначене значення або таке, що входить в 60 зазначений діапазон, входять в обсяг даного винаходу. Верхня і нижня межі цих більш вузьких діапазонів можуть бути незалежно включені в більш вузькі діапазони, і також входять в обсяг даного винаходу, хоча в зазначеному діапазоні можуть бути особливо виключені крайні значення. Коли зазначений діапазон включає одне або більше крайніх значень, то в обсяг даного винаходу входять також діапазони, які виключають який-небудь або обидва із цих крайніх значень. Якщо не зазначене інше, усі технічні й наукові терміни, які використовуються в даному тексті, мають значення, які є відомі кваліфікованим фахівцям в галузі, до якої відносяться даний винахід.
Слід зазначити, що при використанні в даному тексті та у формулі винаходу терміни в однині включають також і форму множини, якщо інше явно не випливає з контексту. Також слід зазначити, що формула винаходу може виключати будь-який необов'язковий елемент. Таким чином, дане положення служить попередньою підставою для застосування такої термінології, яка виключає, як "винятково", "тільки" тощо, при описі заявлених відмітних ознак, або використання "негативних" ознак.
Обговорювані в даному тексті публікації наведені винятково в контексті їх розкриття до дати подачі даної заявки. Крім того, зазначені дати публікації можуть відрізнятися від реальних дат публікацій, що може потребувати незалежної перевірки.
Загальні положення
Число пацієнтів, у яких діагностовано рак, і число смертей, спричинені раком, продовжує рости. Традиційні підходи до лікування, що включають хіміотерапію й променеву терапію, звичайно важко переносяться пацієнтами й стають менш ефективними, оскільки ракові захворювання (наприклад, пухлини) еволюціонують у напрямку, який дозволяє ставати менш сприйнятливими до цих видів лікування. Недавній експериментальний доказ показав, що інгібітори СО7З можуть бути важливим новим підходом до лікування раку (наприклад, рака грудей).
Багатообіцяючі дані говорять також на користь того, що роль інгібіторів роботи СО7З3 полягає в пригніченні протизапальної активності СО7З і/або імуносупресивної активності СО 73, і тому інгібітори СО7З можуть застосовуватися для лікування, наприклад, імуносупресивних захворювань (наприклад, ВІЛ і СНІД). Пригнічення СЮО7З може також бути важливою стратегією лікування для пацієнтів з нейрологічними або нейропсихіатричними захворюваннями або
Зо порушеннями, такими як депресія.
Даний винахід стосується також, серед іншого, низькомолекулярних сполук, які мають СЮО73- активність інгібітора, а також їх композицій і способів застосування даних сполук і композицій для лікування й запобігання захворюванням, порушенням і патологічним станам, описаним у даному винаході.
Визначення
Якщо не зазначене інше, перераховані далі терміни мають наведені нижче значення. Інші терміни роз'яснені в інших частинах опису.
Термін "алкіл", як такий і як частина іншого замісника, позначає, якщо не зазначене інше, лінійний або розгалужений вугеводневий радикал, який має вказане число атомів вуглецю (наприклад, Сі-в означає 1-8 атомів вуглецю). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н- октил тощо
Термін "циклоалкіл" відноситься до вугеводневих циклів, які мають зазначене число атомів у циклі (наприклад, Сз-в циклоалкіл), і які є повністю насиченими або, які мають не більше ніж один подвійний зв'язок між вершинами циклу. "Циклоалкіл" відноситься також до біциклічних і поліциклічних вугеводневих кілець, таких як, наприклад, біцикло(|2.2.1|гептан, біцикло(2.2.2|октан тощо.
Термін "циклогетероалкіл" відноситься до циклоалкільної групи, яка має певне число вершин циклу (або членів) і яка містить 1-5 гетероатомів, обраних з поміж М, О, Її 5, які заміщають від одного до п'яти атомів вуглецю в циклі, і де атоми азоту й сірки необов'язково окиснені, і атом(и) азоту необов'язково кватернізован(ї)). Циклогетероалкіл може бути моноциклічною, біциклічною або поліциклічною кільцевою системою. Необмежуючі приклади циклогетероалкільних груп включають піролідин, імідазолідин, піролідиніл, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоїн, диоксолан, Ффталимід, піперидин, 1,4-диоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-5-оксид, тіоморфолін-5, 5-оксид, піперазин, піран, піридон,
З-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, хінуклідин тощо.
Циклогетероалкільна група може бути приєднана до іншої частини молекули через атом вуглецю в циклі або гетероатом в циклі. Коли термін "необов'язково заміщений" застосовується для опису кожного з термінів "циклогетероалкіл" і " циклогетероалкіл-алкіл", то він означає такі бо групи, у яких циклогетероалкільний або алкільний фрагмент необов'язково заміщений, як у наведених нижче визначеннях, що відносяться до алкільного фрагмента. Наприклад, необов'язково заміщена циклогетероалкіл-алкільна група може бути необов'язково заміщеною за циклогетероалкільним або алкільним фрагментом, або за обома, як у наведених нижче визначеннях, які відносяться до алкільних замісників.
При використанні в даному тексті хвиляста лінія "лях ", яка перетинає простий, подвійний або потрійний зв'язок у будь-якій зображеній у даному тексті хімічній структурі, означає точку приєднання простого, подвійного або потрійного зв'язку до іншої частини молекули. Крім того, зв'язок, що доходить до центру циклу (наприклад, фенільного циклу) означає приєднання за кожною з доступних вершин даного циклу. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що кілька замісників, показаних приєднаними до циклу, приєднуються до тих вершин циклу, які забезпечують формування стійких сполук і є стерично сумісними. Для двовалентного компонента, зазначене зображення включає будь-яку орієнтацію (пряму або обернену).
Наприклад, група "-2СХ0)МН-" включає зв'язування з будь-якою орієнтацією: -С(О)МН- або -
МНОо)-, і подібним чином "-0-СНаСНо- включає і -0-СНСНе-, і-СНСН:-О-.
Терміни "алкокси, " "алкіламіно" ії "алкілтіо" (або тіоалкокси) застосовуються в їхньому звичайному значенні й відносяться до алкільних груп, приєднаних до іншої частини молекули через атом кисню, аміногрупу або атом сірки, відповідно. Крім того, для диалкіламіно-груп, алкільні фрагменти можуть бути однаковими або різними, а також можуть поєднуватися з формуванням 7-членного циклу з атомом азоту, до якого вони приєднані. Відповідно, група, яка зображується як -МВУРЕ, включає піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, азетидиніл тощо
Терміни "арилалкіл" і "етероарилалкіл" використовуються в їхньому звичайному значенні й відносяться до груп, у яких арильна група або гетероарильна група приєднана до іншої частини молекули через С1-С4 алкіленовий лінкер. Прикладом варіанта "арилалкілу" є фенілметил (або бензил). Аналогічно, прикладом варіанта "гетероарилалкілу" є, наприклад, З-піридилпропіл.
Коли термін "необов'язково заміщений" використовується стосовно терміна "арилалкіл" або "гетероарилалкіл", це означає групи, у яких арильний або гетероарильний фрагмент необов'язково заміщений відповідно до даних нижче визначень, і алкільний фрагмент необов'язково заміщений відповідно до даних нижче визначень.
Термін "галоген" як такий або як частина іншого замісника означає, якщо не зазначене інше,
Зо атом фтору, хлору, брому або йоду. Крім того, такі терміни як "галогеналкіл, " включають моногалогеналкіл і полігалогеналкіл. Наприклад, термін "Сі галогеналкіл" включає трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4-хлорбутил, З-бромпропіл тощо.
Термін "арил" означає, якщо не зазначене інше, поліненасичену, у типовому випадку ароматичну вугеводневу групу, яка може бути один цикл або кілька циклів (до трьох циклів), сполучені або зв'язані ковалентно. Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл, нафтил і бифеніл.
Термін "гетероарил" означає арильние групи (або цикли), що містять від одного до п'яти гетероатомов, обраних з М, О і 5, де атоми азоту й сірки необов'язково окиснені, і атом(и) азоту необов'язково кватернизован(и). Гетероарильна група може бути приєднана до іншої частини молекули через гетероатом. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають піридил, піридазиніл, пиразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, циноліл, фталазиніл, бензотриазиніл, пуриніл, бензоімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазаліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, бензотриазиніл, тиенопіридиніл, тиенопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імидазопіридини, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотиеніл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл, ізотиазоліл, піразоліл, індазоліл, птеридиніл, імидазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тиадиазоліл, пироліл, тиазоліл, фурил, тиеніл тощо Замісники в гетероарильних циклах можуть бути обрані із групи прийнятних замісників, описаних нижче.
Зазначені вище терміни (наприклад, "алкіл", "арил" і "гетероарил") у деяких варіантах здійснення необов'язково є заміщеними. Кращі замісники для кожного типу радикала перераховані нижче.
Необов'язковими замісниками в алкільних радикалах (включаючи групи, які часто іменуються алкілен, алкеніл, алкиніл і циклоалкіл) можуть бути різними групами, обраним з поміж наступних: -галоген, -ОВ", -МА'В", -58", -БІАТК", -ОС(О)В8", -С(О)В", -БО28", -СОМВ'В", -ОС(О)МА'В", -МА"Є(О)В", - МААС(ОМА КК", -МА'Є(О)2В8", -МНАС(МНг)- МН, -МА'С(МН.г)- МН, -МН-
С(Мнг)-МА", -5(О0)8", -5(0)28", -5(О)2МА В", -МА'Є(О)28", -СМ ї -МО» у кількості від нуля до (2 т'-1), де т" це загальне число атомів вуглецю в такому радикалові. КК", К" їі К" кожний незалежно означають атом водню, незаміщений С:і-в алкіл, незаміщений гетеросалкіл, незаміщений арил, арил, заміщений 1-3 галогенами, незаміщений С.-валкіл, С:і-в алкокси або С-- бо в тіоалкокси групу, або незаміщені арил-С:-4 алкільні групи. Коли Е: і КЕ" приєднані до того самого атому азоту, вони можуть з'єднуватися з атомом азоту з утворенням 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленного циклу. Наприклад, -МАК'К" включає 1-піролідиніл і 4-морфолініл.
Аналогічним чином, необов'язкові замісники в арильних і гетероарильних групах варіюються й звичайно обираються з поміж наступних: -галоген, -ОВ8", -ОС(О)В8", -МА'В", -587, -В", -СМ, -
МО», -СО28", -«СОМА'В", -Б(О)8", -ОС(ОМА В", -МА'Є(О)В", -МА'Є(О)28", - МА-С(ОМА'К", -МН-
С(МНг)-МН, -МА"С(МНг)-МН, -«МН-С(МНг)- МА", -5(О)8", -5(0)28", -5(О)2МА'В" -МА'З(О)28", -Мв3, перфтор(С1і-Сл)алкокси, і перфтор(С:і-Сл)алкіл, у кількості від нуля до загального числа незайнятих валентностей в ароматичній циклічній системі; і де КЕ", К" і К" незалежно обрані з поміж атома водню, С'-в алкілу, Сзє циклоалкілу, Сов алкенілу й Сго-в алкинілу. Інші придатні замісники включають кожний із перерахованих вище замісників для арилу, приєднаний до атома в циклі алкіленовим містком із 1-4 атомів вуглецю.
Два замісники біля сусідніх атомів арильного або гетероарильного кільця можуть необов'язково бути заміщені замісником формули -Т-С(0)-(СНг)а-0-, де Т і О незалежно є -МН-, -
О-, -СН». або одинарним зв'язком, і д є цілим числом від 0 до 2. В альтернативному варіанті два замісники біля сусідніх атомів арильного або гетероарильного кільця можуть необов'язково бути заміщені замісником формули -А-(СНг),-В-, де А і В незалежно є -СНе., -О-, -МН-, -5-, -5(0)-, -
З(О)2-, -530)2МК- або одинарним зв'язком, і г є цілим числом від 1 до 3. Один із простих зв'язків у новому циклі, який утворюється таким чином, може необов'язково бути замінений на подвійний зв'язок. В альтернативному варіанті два замісники біля сусідніх атомів арильного або гетероарильного кільця можуть необов'язково бути заміщені замісником формули -(СНг)»5-Х- (СН»г)ь, де 5 і ї незалежно є цілими числами від 0 до 3, і Х є -О-, -М-, -5-, -2(0)-, -5(0)»- або -
З(О)2МК--. Замісник ЕК" в -МК - і -5Х0)2МК - обраний з атома водню або незаміщеного С'-валкілу.
При використанні в даному тексті термін "гетероатом" охоплює кисень (0), азот (М), сірку (5) і кремній (51).
Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі діючих речовин, отримані з відносно нетоксичними кислотами або основами, залежно від конкретних замісників в описаних в даному тексті сполуках. Коли сполуки запропоновані даним винаходом містять відносно кислі функціональні групи, можна одержати основно-адитивні солі шляхом взаємодії нейтральної форми таких сполук із достатньою кількістю бажаної основи, навіть без розчинника або в
Зо придатному інертному розчиннику. Приклади солей, які є похідними фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(ії), заліза (ПІ), літію, магнію, марганцю, калію, натрію, цинку тощо. Солі, які Є ПоОхХідними фармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічні аміни, природні аміни тощо, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М'- дибензилетилендиамін, диетиламін, 2-диетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидін, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, тіетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін тощо. Коли сполуки запропоновані даним винаходом містять відносно основні функціональні групи, можна одержати кислотно-адитивні солі шляхом взаємодії нейтральної форми таких сполук із достатньою кількістю бажаної кислоти, без розчинника або в придатному інертному розчиннику.
Приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей включають солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева, бромистоводнева азотна, вугільна, моногідровугільна, фосфорна, моногідрофосфорна, дигідрофосфорна, сірчана, моногідросірчана, йодистоводнева або фосфориста кислота тошо, а також солі з відносно нетоксичними органічним кислотами, такими як оцтова, пропіонова, ізомасляна, малонова, бензойна, бурштинова, суберинова, фумарова, мигдальна, фталева, бензолсульфонова, пари- толуолсульфонова, лимонна, винна, метансульфонова тощо. Також охоплюються солі з амінокислотами, такі як аргинати тощо, і солі таких органічних кислот, як глюкуронова або галактуронова кислоти тощо (див, наприклад, Вегде, 5.М., еї аї, "Рпаппасешіса! Зав", Ууоигпаї ої
Рпагтасецшііса! бсієпсе, 1977, 66, 1-19). Деякі окремі сполуки запропоновані даним винаходом містять і основні, і кислотні функціональні групи, що дозволяє таким сполукам утворювати як основно-адитивні, так і кислотно-адитивні солі.
Нейтральні форми сполук можна регенерувати шляхом взаємодії солі з основою або кислотою й виділення вихідної сполуки звичайним способом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різних сольових форм певними фізичними характеристиками, такими як розчинність у полярних розчинниках, але у всьому іншому солі еквівалентні до вихідних сполук, у термінах даного винаходу.
Крім сольових форм, у даному винаході описані сполуки, якіє формами проліків. Проліки бо описаних у даному тексті сполук є сполуками, які легко зазнають хімічних зміни у фізіологічних умовах, даючи сполуки запропоновані даним винаходом. Крім того, проліки можна перетворити на сполуки запропоновані даним винаходом хімічними або біохімічними методами за умов ех мімо. Наприклад, проліки можна повільно перетворити на сполуки запропоновані даним винаходом при приміщенні їх у резервуар пластиру для трансдермального введення з придатним ферментативним або хімічним реагентом.
Деякі сполуки запропоновані даним винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. У цілому, сольватовані форми еквівалентні до несольватованих форм, і всі вони охоплюються даним винаходом. Деякі сполуки запропоновані даним винаходом можуть існувати в декількох кристалічних або аморфних формах. У цілому, усі фізичні форми еквівалентні для галузей застосування, які охоплюються даним винаходом, і входять до обсягу даного винаходу.
Деякі сполуки запропоновані даним винаходом мають асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; усі рацемати, діастереомери, геометричні ізомери, регіоізомери та окремі ізомери (наприклад, окремі енантіомери) входять до обсягу даного винаходу. Коли зазначена стереохімічна будова, це означає сполуку, у якій присутній один з ізомерів і яка практично не містить іншого ізомеру. "Практично не містить" іншого ізомеру означає співвідношення двох ізомерів щонайменше 80/20, бажано 90/10, або 95/5 або більше. У деяких варіантах здійснення один з ізомерів присутній у кількості щонайменше 99 95.
Сполуки запропоновані даним винаходом можуть також мати неприродні співвідношення ізотопів за одним або більше атомами, які складають ці сполуки. Неприродні співвідношення ізотопів можна визначити як такі, що перебувають у діапазоні від природної кількості до кількості розглянутого атома, що становить 100 95. Наприклад, сполуки можуть бути радіоактивно мічені радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (Н), йод-125 (125І) або вуглець-14 (170), або нерадіоактивними ізотопами, такими як дейтерій ("Н) або вуглець-13 (13С). Такі варіації ізотопів можуть відкрити додаткові галузі застосування до описаних в інших розділах даного опису. Наприклад, ізотопні модифікації сполук запропонованих даним винаходом можуть знайти додаткове застосування, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) застосування як діагностичних і/або візуалізуючих реагентів, або як цитотоксичних/радіотоксичних терапевтичних засобів. Крім того, ізотопні варіанти сполук запропонованих даним винаходом
Зо можуть мати змінені фармакокінетичні й фармакодинамічні характеристики, які можуть відігравати свою роль у поліпшенні характеристик безпеки, переносимості або ефективності при лікуванні. Усі ізотопні варіації сполук запропонованих даним винаходом, радіоактивні й нерадіоактивні, входять до обсягу даного винаходу.
Терміни "пацієнт" або "суб'єкт" застосовуються як взаємозамінні й позначають людину або відмінну від людини тварину (наприклад ссавця).
Терміни "уведення", "уводити" тощо, як вони застосовуються відносно, наприклад, суб'єкта, клітини, тканини, органа або біологічної рідини, означають контакт, наприклад, інгібітору СО7З або фармацевтичної композиції, яка його містить, або діагностичного засобу, із суб'єктом, клітиною, тканиною, органом або біологічною рідиною. У випадку клітини введення включає контакт (наприклад, іп міго або ех мімо) реагенту із клітиною, а також контакт реагенту з рідиною, де рідина перебуває в контакті із клітиною.
Терміни "лікувати", "лікування" тощо означають порядок дій (такий як уведення інгібітору
СО73, або фармацевтичної композиції, яка його містить), ініційований після того, як захворювання, порушення або патологічний стан, або їх симптом, були діагностовані, помічені тощо, з метою усунути, зменшити, пригнічувати, пом'якшити або полегшити, тимчасово або постійно, щонайменше одну із причин, які зумовлюють захворювання, порушення або патологічний стан, який турбує пацієнта. Так, лікування включає пригнічення (наприклад, зупинку розвитку або подальшого прогресу захворювання, порушення або патологічного стану або пов'язаних з ними симптомів) активного захворювання.
Термін "такий, що потребує лікування", як він використовується в даному тексті, означає твердження лікаря або іншої особи, що надає допомогу суб'єктові, про те, що суб'єктові необхідне лікування або що лікування принесе суб'єктові користь. Таке твердження грунтується на ряді факторів, які знаходяться в області фахової компетентності лікаря або іншої особи, яка надає допомогу суб'єктові.
Терміни "запобігати", "запобігання", "профілактика" тощо означають порядок дій (такий як уведення інгібітору СО7З або фармацевтичної композиції, яка його містить), здійснюваний певним чином (наприклад, до настання захворювання, порушення, патологічного стану або їх симптомів) з метою запобігти, пригнічити або зменшити, тимчасово або постійно, ризик розвитку в пацієнта захворювання, порушення, патологічного стану тощо (що визначається, наприклад, бо виходячи з відсутності клінічних симптомів), або відтермінувати їхню появу, зазвичай за умови схильності суб'єкта до розвитку певного захворювання, порушення або патологічного стану. У деяких випадках даний термін означає також уповільнення розвитку захворювання, порушення або патологічного стану, або пригнічення його розвитку до небезпечного або у інший спосіб небажаного стану.
Термін "такий, що потребує профілактики", як він використовується в даному тексті означає твердження лікаря або іншої особи, яка надає допомогу суб'єктові, про те, що суб'єктові необхідна профілактика або що профілактика принесе суб'єктові користь. Таке твердження грунтується на ряді факторів, які знаходяться в області фахової компетентності лікаря або іншої особи, яка надає допомогу суб'єктові.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" відноситься до введення суб'єктові певного засобу, окремо або як частина фармацевтичної композиції, у вигляді одноразової дози або як частина серії дозувань, у кількості, здатній виявити який-небудь детектований позитивний ефект на який-небудь симптом, аспект або характеристику захворювання, порушення або патологічного стану, при введенні пацієнтові. Терапевтично ефективну кількість можна встановити за допомогою вимірювання релевантних фізіологічних ефектів, і її можна підбирати у зв'язку з режимом прийому й діагностичним аналізом стану суб'єкта тощо. Наприклад, вимірювання вмісту в крові інгібітору СО7З (або, наприклад, його метаболіту) через певний час після введення може бути показовим у плані визначення того, чи була застосована терапевтично ефективна кількість.
Вираз "у кількості достатній для прояву ефекту" означає, що спостерігається детектована різниця між рівнем індикатору, визначеного до (наприклад, базовий рівень) і після застосування певного виду терапії. Індикатори включають будь-які об'єктивні параметри (наприклад, концентрацію в крові) або суб'єктивні параметри (наприклад, самопочуття пацієнта).
Терміни "малі молекули" або "низькомолекулярні" відносяться до хімічних сполук, які мають молекулярну вагу менше приблизно 10000 Дальтон, менше приблизно 2000 Дальтон або менше приблизно 1000 Дальтон. Малі молекули включають (але не обмежуються тільки ними) неорганічні молекули, органічні молекули, органічні молекули, які містять неорганічний компонент, молекули, які містять радіоактивний атом, і синтетичні молекули. З погляду терапії, мала молекула може легше проникати в клітини, менш піддається розкладанню й з меншою
Зо ймовірністю може викликати імунну відповідь, у порівнянні з великими молекулами.
Термін "ліганд" означає, наприклад, пептид, поліпептид, вбудовану в мембрану або пов'язану з мембраною молекулу, або їх комплекс, які можуть працювати як агоніст або антагоніст рецептора. Термін "ліганд' охоплює природні й синтетичні ліганди, наприклад цитокіни, варіанти й аналоги цитокінів, мутеїни та композиції, що зв'язуються, які є похідними антитіл, а також низькомолекулярні сполуки. Даний термін охоплює також агент, який не є ні агоністом, ні антагоністом, але який може зв'язуватися з рецептором без помітного впливу на його біологічні властивості, наприклад проведення сигналу або адгезію. Крім того, даний термін включає мембраннозв'язаний ліганд, який був змінений, наприклад, хімічними або рекомбінантними методами, у розчинну версію мембраннозв'язаного ліганда. Ліганд або рецептор можуть бути повністю внутрішньоклітинними, тобто вони можуть перебувати в цитозолі, ядрі або деяких інших внутрішньоклітинних структурах. Комплекс ліганда й рецептора називають "ліганд-рецепторним комплексом".
Терміни "інгібітори" і "антагоністи", або "активатори" і "агоністи" відносяться до молекул, які інгібують або активують, відповідно, наприклад для активації, наприклад, ліганда, рецептора, кофактора, гена, клітини, тканини або органа. Інгібітори є молекулами, які зменшують, блокують, запобігають, уповільнюють активацію, інактивують, зменшують чутливість або зменшують активність, наприклад, гена, білка, ліганда, рецептора або клітини. Активатори є молекулами, які збільшують, активують, посилюють активацію, підвищують чутливість або підвищують активність, наприклад, гена, білка, ліганда, рецептора або клітини. Інгібітор можна також охарактеризувати як молекулу, яка зменшує, блокує або інактивує конститутивну активність. "Агоніст»-це молекула, яка взаємодіє з мішенню, викликаючи або промотивуючи ріст активності мішені. "Антагоніст" - це молекула, що проявляє дію, протилежну до агоніста.
Антагоніст запобігає, зменшує, пригнічує або нейтралізує активність агоніста, і антагоніст також може запобігати, пригнічувати або зменшувати активність мішені, наприклад цільового рецептора, навіть у випадку відсутності виявленого агоніста.
Терміни "модулювати", "модуляція" тощо, відносяться до здатності молекули (наприклад, активатора або інгібітору) підсилювати або послабляти роботу або активність СО73, прямо або опосередковано. Модулятор може працювати окремо або використовувати кофактор, наприклад білок, іон металу або малу молекулу. Приклади модуляторів включають 60 низькомолекулярні сполуки й інші біоорганічні молекули. Численні бібліотеки низькомолекулярних сполук (наприклад, комбінаторні бібліотеки) комерційно доступні й можуть бути відправною точкою для виявлення модулятора. Кваліфікований фахівець у даній галузі здатний зробити один або більше аналізів (наприклад, біохімічних або клітинних аналізів), у яких кожну бібліотеку сполук можна піддати скринінгу для виявлення однієї або більше сполук, які мають бажані властивості; після цього кваліфікований медичний хімік може оптимізувати таку одну або більше сполук, наприклад за допомогою синтезу й аналізу її аналогів і похідних.
Можна також застосовувати моделювання синтезу й/або молекулярної будови для виявлення активатора. "Активність" молекули можна описати або охарактеризувати як зв'язування молекули з лігандом або з рецептором; каталітичну активність; здатність стимулювати експресію гена або сигнальну систему клітини, диференціацію або дозрівання; антигенну активність; модулювання активності інших молекул; тощо. Термін "проліферативна активність" охоплює активність, яка ініціює, є необхідною або специфічно асоційована, наприклад, з нормальним розподілом клітин, а також з розвитком раку, пухлин, дисплазії, трансформації клітин, метастазів і ангіогенеза.
Терміни "співрозмірний", "співрозмірна активність", "активність співрозмірна", "співрозмірний ефект" тощо, як вони використовуютьсяанні в даному тексті, є відносними термінами, які можна використовувати кількісно й/або якісно. Значення зазначених термінів часто залежить від контексту, у якому вони застосовуються. Наприклад, два агенти, які обидва активують рецептор, можна розглядати, як такі, що мають співрозмірний ефект у якісному відношенні, але ці два агенти можна розглядати, як такі, що мають неспіврозмірний ефект в кількісному відношенні, якщо один агент здатний досягати всього 20 95 активності іншого агента, при вимірюванні за допомогою прийнятого в даній галузі методу (наприклад, дослідження залежності сили ефекту від дози) або за допомогою прийнятої в даній галузі тваринної моделі. При порівнянні одного результату з іншим (наприклад, одного результату зі стандартом порівняння), "співрозмірний" часто (хоча й не завжди) означає, що результат відхиляється від стандарту порівняння менше ніж на 35 95, менше ніж на 30 95, менше ніж на 25 95, менше ніж на 20 95, менше ніж на 15 95, менше ніж на 10 95, менше ніж на 7 95, менше ніж на 5 95, менше ніж на 4 95, менше ніж на З 9, менше ніж на 295 або менше ніж на 195. У окремих варіантах реалізації результат є співрозмірним зі стандартом порівняння, якщо відхилення становить менше 15 95, менше 10 95
Зо або менше 5 95 від стандарту порівняння. Як необмежуючий приклад, активність або ефект може відноситися до ефективності, стабільності, розчинності або імуногенності.
Термін "досить чистий" означає, що компонент становить більше, чим приблизно 50 95 від загального складу композиції, і в типовому випадку більше приблизно 60 95 від загального складу композиції. У більш типовому випадку, термін "досить чистий" відноситься до композицій, у яких щонайменше 75 95, щонайменше 85 95, щонайменше 90 95 або більше від загального складу композиції становить обговорюваний компонент. У деяких випадках обговорюваний компонент становить більше, приблизно, 90 95 або більше, приблизно, 95 95 від загального складу композиції.
Терміни "специфічно зв'язується" або "селективно зв'язується", у відношенні ліганда/рецептора, антитіла/антигену або інших пар, що зв'язуються, указують на реакцію зв'язування, яка визначає присутність білка в гетерогенній популяції білків та інших біомолекул.
Так, при зазначених патологічних станах, специфічний ліганд зв'язується з певним рецептором і не зв'язується в значних кількостях з іншими білками, які присутні в зразку. Антитіло або композиція, що зв'язується, отримана з антиген-з'єднуючої ділянки антитіла, зв'язується зі своїм антигеном або його варіантом або мутантним варіантом, при цьому спорідненість щонайменше у два рази вища, щонайменше вдесятеро вища, щонайменше у двадцять раз вища, або щонайменше в сто разів вища, ніж спорідненість до будь-якого іншого антитіла або отриманої з нього композиції, що зв'язується. У окремому варіанті здійснення, антитіло буде мати спорідненість, приблизно, вище 109 літрів/моль, при визначенні, наприклад, методом Скетчарда (Мипзеп, еї а. 1980 Апа/ууї. Віоспет. 107:220-239).
Термін "відповідь", наприклад, клітини, тканини, органа або організму, охоплює зміну біохімічної або фізіологічної поведінки, наприклад концентрації, щільності, адгезії або міграції, у біологічній структурі, швидкості експресії генів або стану диференціації, де зазначене зміна корелює з активацією, стимулюванням або лікуванням, або із внутрішніми механізмами, такими як генетичне програмування. У певному контексті терміни "активація", "стимулювання" тощо означають активацію клітин, регульовану внутрішніми механізмами, а також зовнішніми факторами або факторами навколишнього середовища; у той час як терміни "інгібування", "пригнічення" тощо означають протилежні ефекти.
Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок", які застосовуються в даному тексті як взаємозамінні, 60 відносяться до полімерної форми амінокислот будь-якої довжини, яка може включати генетично кодовані й негенетично кодовані амінокислоти, хімічно або біохімічно модифіковані або дериватизовані амінокислоти і поліпептиди, які мають модифіковані поліпептидні скелети.
Даний термін включає химерні білки, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) химерні білки з гетерологічною послідовністю амінокислот, химерні білки з гетерологічними й гомологічними лідерними послідовностями, з М-термінальними метіоніновими залишками або без них; імунно-мічені білки тощо.
При використанні в даному тексті терміни "варіанти" і "гомологи" застосовуються як взаємозамінні для позначення послідовностей амінокислот або ДНК-послідовностей, які схожі на порівнювані з ними послідовності амінокислот або ДНК-послідовності, відповідно. Даний термін охоплює природні варіанти й неприродні варіанти. Природні варіанти включають гомологи (поліпептиди й нуклеїнові кислоти, які відрізняються послідовністю амінокислот або нуклеотидів, відповідно, у різних видів), і варіанти (поліпептиди й нуклеїнові кислоти, які відрізняються послідовністю амінокислот або нуклеотидів, відповідно, у різних представників того самого виду). Так, варіанти й гомологи охоплюють природні послідовності ДНК і кодовані ними білки та їх ізоформи, а також сплайс-варіанти білка або гена. Дані терміни також охоплюють послідовності нуклеїнових кислот, які відрізняються одним або більшою кількістю основ від природної послідовності ДНК, але проте, внаслідок виродженості генетичного коду, транслюються в послідовність амінокислот, яка відповідає природному білку. Неприродні варіанти й гомологи включають поліпептиди й нуклеїнові кислоти, що містять зміну в послідовності амінокислот або нуклеотидів, відповідно, де зазначена зміна уведена в послідовність штучно (наприклад, мутантні варіанти білка); наприклад, зміна створена в лабораторних умовах при втручанні людини ("рука людини"). Тому неприродні варіанти й гомологи можуть також відноситися до таких, які відрізняються від природних послідовностей однією або більшим числом консервативних замін і/або міток і/або кон'югатів.
Термін "мутантні варіанти білка", як він використовується в даному тексті, відноситься в широкому сенсі до мутованих рекомбінантних білків. Ці білки звичайно містять одну або кілька амінокислотних замін і часто утворюються із клонованих генів, які піддавалися сайт- спрямованому або випадковому мутагенезу, або з повністю синтетичних генів.
Терміни "ДНК", "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти", "полінуклеотид" тощо
Зо у даному тексті застосовуються як взаємозамінні й відносяться до полімерної форми нуклеотидів будь-якої довжини, як дезоксирибонуклеотидів, так і рибонуклеотидів, або до їхніх аналогів. Необмежуючі приклади полінуклеотидів включають лінійні й кільцеві нуклеїнові кислоти, інформаційні РНК (ІРНК), комплементарну ДНК (кКДНК), рекомбінантні полінуклеотиди, вектори, зонди, праймери тощо.
Екто-5-нуклеотидаза та її інгібування сОр7З людини (яка також позначається як екто-5'--чуклеотидаза; МТ5Е або 5МТ) є білком з 574 залишків амінокислот (обліковий номер ААНб5БОЗ). Еукаріоична СО7З3 працює як нековалентний гомодимер із двома структурними доменами, де М- і С-термінальні домени з'єднані шарнірною областю, яка дозволяє даному ферменту більшу свободу рухів доменів і він може перемикатися між відкритою й закритою конформаціями (Кпарр, К. еї а!ї. (2012) Зтисішите 20:2161-73).
При використанні в даному тексті терміни "інгібітор СО73", "Слокатор СО73", "інгібітор аденозину від екто-5'--чуклеотидази", "інгібітор МТ5Е", "інгібітор 5МТ" і всі інші прийняті в даній галузі терміни відносяться до сполуки, здатної модулювати, прямо або опосередковано, СО7З рецептор у тесті іп міго, у моделі іп мімо і/або іншими способами демонструвати терапевтичну ефективність. Перераховані терміни відносяться також до сполук, які приносять щонайменше деяку терапевтичну користь людині. Інгібітор СО7З може бути конкурентним, неконкурентним або незворотним інгібітором СО73. "Конкурентний інгібітор СО73" є сполукою, яка зворотньо пригнічує активність ферменту СО73З за каталітичним сайтом; "неконкурентний інгібітор СО7З3" є сполукою, яка зворотньо пригнічує активність ферменту СО7З3 за некаталітичним сайтом; і "незворотний інгібітор СЮО73" є сполукою, яке незворотньо усуває активність ферменту СО7З за допомогою утворення ковалентного зв'язку (або іншого стійкого шляху пригнічення ферментативної функції) з ферментом.
Інгібітори СО7З можуть модулювати пуринергійную передачу сигналу, тип позаклітинної передачі сигналу, опосередкований пуриновими нуклеотидами й нуклеозидами, такими як АТФ і аденозин. Пуринергійна передача сигналу включає активацію пуринергійних рецепторів у клітині й/або в прилеглих клітинах, що в результаті призводить до регулювання клітинних функцій.
Ферментативна активність СО7З відіграє стратегічну роль у калібруванні тривалості, сили й хімічної природи пуринергійного сигналу, який передається різним клітинам (наприклад, імунним бо клітинам). Зміна цієї ферментативної активності може змінити протікання або вплинути на результат декількох патофізіологічних подій, включаючи рак, аутоімунні й запальні захворювання, інфекції, атеросклероз та ішемічно-реперфузійне ушкодження, а це говорить про те, що дані екто-ферменти є новими терапевтичними мішенями для боротьби з рядом захворювань.
Дослідження з використанням тканин зі гіперекспресією СО7З і мишей з виключеним геном
СОр7З дали докази того, що інгібітори СО7З3 мають потенціал застосування при меланомах, раку легенів, раку передміхурової залози й раку грудей (див., наприклад, Заде) К. (2006) Меіапота
Ве5 16:213-22). Оскільки підвищений рівень експресії СО7З3 сполучений з утворенням нових судин у пухлинах, інвазивністю, стійкістю до хіміотерапії й метастазами, інгібітори СО7З3 можуть застосовуватися для боротьби з розростанням пухлин і метастазами. Інші потенційні галузі застосування обговорюються в даному тексті.
Як зазначено вище, незважаючи на те, що сполуки запропоновані даним винаходом, як видно, проявляють свою активність за допомогою інгібування СО73, точне розуміння механізму дії розглянутих сполук не є необхідним для практичного здійснення даного винаходу.
Наприклад, розглянуті сполуки можуть також діяти, щонайменше частково, за допомогою модулювання (наприклад, пригнічення) інших компонентів пуринергійного шляху передачі сигналу (наприклад, СО39). Система пуринергійної передачі сигналу складається з переносників, ферментів і рецепторів, які відповідальні за синтез, вивільнення, дію й позаклітинну інактивацію (головним чином) АТФ і продукту його позаклітинного розщеплення -- аденозину (Зрепасн, В. єї аї!. (Оес 2012) МешторзуспорНнаптасоїодіа Нипдагіса 14(4):231-38). На
Фіг. 1 зображене спрощене представлення позаклітинної пуринергійної передачі сигналу (див., наприклад, Мопи ВА (Осі 2002) Рпузіоіодіса! Неміем5 82(4):1013-67). Як показано в зазначеному документі, є кілька потенційних можливостей для модулювання процесу передачі сигналу.
Однак, як буде зрозуміло кваліфікованому фахівцеві, деякі із цих можливостей більш імовірні, ніж інші.
Ідентифікація інгібіторів СО73, які мають бажані характеристики
Даний винахід частково стосується ідентифікації інгібіторів СО73, які мають щонайменше одну терапевтично важливу властивість або характеристику. Інгібітори-кандидати можна ідентифікувати, використовуючи, наприклад, прийняті в даній галузі аналізи або моделі,
Зо приклади яких очевидні кваліфікованому фахівцеві в даній галузі. Аналіз, який застосовується для визначення активності інгібітора сполук, описаних у даному винаході, у відношенні СО7З описаний у розділі Приклади.
Після виявлення інгібітори-кандидати можна досліджувати далі із застосуванням методик, що дають відомості відносно характеристик інгібіторів (наприклад, фармакокінетичних параметрів). Порівняння інгібіторів-кандидатів зі стандартом порівняння (який може бути "кращим у класі" з поміж відомих інгібіторів) дає уявлення про потенційну життєздатність таких кандидатів.
Інгібітори СО73, які можуть слугувати стандартами або сполуками порівняння, включають а,
В-метилен-АДФ (АОРСР) та його похідні й аналоги, описані в роботі Впайагаї еї аї. (2015) У Меа
Спет 58:6248-63), і пуринові похідні СО7З3, описані в Заявці РСТ 2015/164573. Можна застосовувати також інші сполуки порівняння, відомі кваліфікованим фахівцям у даній галузі, для оцінки потенціалу кандидатів, які є інгібіторами СО73.
Сполуки запропоновані даним винаходом
У даному винаході описані сполуки, які мають формулу (1): с я ек ваш 5 с-м й Кк (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, де кожний КК! незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, необов'язково заміщеного Сі-Свє алкілу, необов'язково заміщеного арилу й -С(82Н2)-0О-С(0)-ОНУ, або дві К" групи необов'язково об'єднані з утворенням 7-членного кільця; кожний К- незалежно обраний із групи, яка складається з Н і необов'язково заміщеного С1-
Св алкілу; кожний КЗ незалежно обраний із групи, яка складається з Н, С1-Св алкілу й необов'язково заміщеного;
В: обраний із групи, яка складається з Н і необов'язково заміщеного С:-Св алкілу;
Х обраний із групи, яка складається з 0, СН?е і 5;
А обраний із групи, яка складається з:
АК, аа . ї й Кок г Ї з У Г х- і: й ін і й : ; -- х і що й « Явжююий кун з дя ; соч о, т Боття 7 т тр У УТ КУ г У : « - нщ і кожний з яких необов'язково заміщений 1-5 замісниками К-, і де підрядковий індекс п є цілим числом від 0 до 3; 2 обраний із групи, яка складається з СНг, СНАУ, МА і 0; кожний КУ незалежно обраний із групи, яка складається з Н, СНз, ОН, СМ, Е, необов'язково заміщеного С1-Сє алкілу й ОС(О)-С1-Св алкілу; і, необов'язково, дві Р групи біля сусідніх вершин циклу об'єднані з утворенням б-членного циклу, що має щонайменше один гетероатом як вершину циклу; і
Неї обраний із групи, яка складається з:
З гес їй ей ві нор р г Ех вае- 5. || м | --« чї ве ЕІ яд «нг -й, я. - в а2 ва во Ж м. В щ й
Мо -щ Ті Т Мо м || я терте я-2а. || А
М фе Є, З ня -й. Й і, й за а ай
Мо Мотя М я ве З в--й й я-о || Я. ке ї як це ве що до ке и в й, ові -й ат й ай ви 2 ве Е Ех в
В вх г в т й М м вин
М
ВА ее - «де М. де
ЩА ще ще Зоде віз ав зії в рда ва
Юу Ку рій шй ні
Я.Я МВ М ща ч
Ще --ї їх в- й Моне че т п ні. і,
Віз а14 5 в о
В у з я до ро вів де хвиляста лінія позначає точку приєднання до іншої частини сполуки, і де:
Ве обраний із групи, яка складається з Н, МНг, МНА", МНО(О)В", МАВ", В", ОН, 58 ії ОК";
В? обраний із групи, яка складається з Н, галогену, МНг, МНА", МАВ", В", ОН і ОБ";
В: ї КУ незалежно обрані із групи, яка складається з Н, галогену, галогеналкілу, МНег, МНА",
МАВ", В", ОН, ОВУ, ЗА", 50287, -Х1-МН»е, -Х'-МНА", -Х'-МА"ВУ, -Х'-ОН, -Х'-ОВУ, -Х-587 ї -Х1-
ОВ";
Ве і ВЕ! незалежно обрані із групи, яка складається з Н, галогену й необов'язково заміщеного С1-Свалкілу; кожний Х' є С:і-Сх алкіленом; і кожний К" незалежно обраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-С1о алкілу, необов'язково заміщеного С2-Сіо алкенілу, необов'язково заміщеного С2-С1о алкинілу, необов'язково заміщеного Сз-С7 циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сз-С7 циклоалкіл С1-С4 алкілу, необов'язково заміщеного 4-7 членного циклогетероалкілу, необов'язково заміщеного 4- 7 членного циклогетероалкіл Сі-С4 алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил С:1-Са4 алкілу, необов'язково заміщеного арил С2-Са4 алкенілу, необов'язково заміщеного арил С2-С4 алкинілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероарил Сі-С4 алкілу, необов'язково заміщеного гетероарил Сі-С4 алкенілу, необов'язково заміщеного гетероарил С2-Са алкинілу, і, необов'язково, дві ЕК" групи, приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 7-членного гетероциклічного кільця, необов'язково сконденсованого з ароматичним кільцем; за умови, що такі сполуки відрізняються від сполук, у яких комбінація Х, А і Неї дає в результаті ще ни Кв р ен со оон іч з ух Мов в ове де В» є Н, або дві Не групи об'єднані з формуванням ацетоніду; і або (у ве ї Ке є атомом водню, і Ве є -ОЕЇ, -ОСНеРИ, -5СНеРИ, -МН»е, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, диетиламіно, М-метил-М-етиламіно, феніламіно, бензиламіно, 2-фенілетиламіно,
М-бензил-М-етиламіно, дибензиламіно, 4-амінобензиламіно, 4-хлорбензиламіно, 4- нітробензиламіно або 4-сульфамоїлбензиламіно групою; або (ії) Ве є атомом водню, Ва є -МНе», і Кг є бромом, хлором, амінометилом або тіоетилом; або (ії) Ве є атомом водню, В: є бензиламіно групою, і Ке є бромом.
У наведених вище формулах термін "необов'язково заміщений" стосується алкільних груп, циклоалкільних груп, циклогетерсоалкільних груп, арильних груп і гетероарильних груп. У кожній з перерахованих груп деякими кращими необов'язковими замісниками є наступні:
Аплкільниеє групи: галоген, -ОВ8", -МА'Я", -58", -БІКА"К", -ОС(О)В", -С(О)8" -СО58", -
СОМВ'В", -ОС(О)МВ'В", -МА"Є(О)В", - МАА-С(ОМА'К", -«МА'С(О)28", -СМ і -МО». 2", ЕК" ї К"7 кожний незалежно означають атом водню, незаміщений С--4 алкіл або С.і-4 галогеналкіл. Коли Кі Кк" приєднані до того самого атому азоту, або коли К" і К" приєднані до того самого атому азоту, вони можуть бути об'єднані з атомом азоту з утворенням 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця.
Наприклад, -МАЕ'К" включає 1-піролідиніл і 4-морфолініл.
Циклоалкільні групи й циклогетероалкільні групи: вибрані замісники, перераховані вище для "алкільних груп", актуальні також для циклоалкільних і циклогетероалкільних груп. Крім того, кожна із циклоалкільних і циклогетероалкільних груп може необов'язково бути заміщена оксо- групою (0).
Арильні групи й гетероарильні групи: -галоген, -ОВ", -ОС(О)8". -МА'В", -8", -СМ, -МО», -
СО", -СОМА'В", С(О)В8", -ОС(О)МА В", -МА'Є(О)В", -МА'Є(О)28", -МКЕ-С(ОМА'К", -5(0)28", -
З(О)2МА'В", -МА'ЗЄ(О)2К" ії перфтор(С1-Са)алкіл, де К", К" ї К" незалежно обрані з плміж атома водню, Сі-«алкілу, Сі.«галогеналкілу й Сз- єв циклоалкілу.
В одній окремій групі варіантів здійснення описані сполуки, які мають формулу (І), у яких А має формулу:
Б чи яка необов'язково заміщено 1-5 замісниками Ке.
В іншій окремій групі варіантів здійснення, описані сполуки, які мають формулу (І), у яких А має формулу, обрану із групи, яка складається з:
п НИ ги з лк вд НК ДК о МК ери пу ле ше і пи пи М
Мей Мн Мой ен нні ній он не зн У з но
ГІЯ. 2 3 і а
Кон й» ; ш-к А доуте ут
ЛШ й й - яд ен Е он нон ме в? Бе і Ба
У деяких окремих варіантах здійснення кожна з а1-а16 може незалежно бути скомбінованою з кожною з 01-69, даючи окремі варіанти формули (І). Наприклад, у даному винаході описані сполуки, які мають формулу (І), з наступними комбінаціями Неї-А-: а1/01; а1/р2; а1/653; а1/ра4; а1/55; а1/66; а1/р07; а1/58; а1/69; аг/р1; аг/р2; аг/63; аг/вА4; аг/р5; аг/Ьб; аг/57; аг/68; аг/ро; аЗ/01; аЗ/02; аз/р3; азЗ/р4; аЗ/р5; аз/66б; аз/57; аз/58; азЗ/69; ад/р1; ад/р2; ад/рв3; ад/ра; ад/ь5; ад/ьб; ад/67; ад/р8; ад/р9; аб/р1; аб/р2; аб/53; аб/р4; аб/р5; аб/Бб; аб/67; аб/658; аБ/р9; аб/р1; аб/02; аб/р3; аб/54; аб/р5; аб/0б; аб/67; аб/58; аб/р9; а7/01; а7/р2; а7/р3; а7/54; а7/655; а7/66; а7//57; а7/658; а7/69; ав/р1; а8/02; ав/63; а8/54; ав/55; ав8/66; ав/57; а8/658; ав/59; а9/р1; а9/р2; а9У/53; а9У/рА4; а9/р5; а9/Ьб; а9/р7; а9З/Ь8; а9/р9; а10/01; а10/602; а10/53; а10/64; а10/655; а10/66; а10/57; а10/658; а10/69; а11/01; а11/02; а11/653; а11/р4; а11/55; а11/06; а11/р07; а11/58; а11/69; а12/01; а12/р02; а12/53; а12/64; а12/655; а12/06; а12/57; а12/58; а12/59; а13/01; а13/602; а13/53; а13/64; а13/65; а13/Ь6; а13/657; а13/68; а13/659; а14/р01; а14/р2; а1т4/53; а14/р4; а14/65; ат4/рб; а14/57; а14/68; а14/59; а15/01; а15/02; а15/653; а15/04; а15/55; а15/606; а15/657; а15/58; а15/69; а16/61; а16/62; а16/653; а16/64; а16/65; а16/56; а16/57; а16/58 або а16/69.
В інших окремих варіантах здійснення, описані сполуки, які мають формулу (І), у яких Неї має формулу:
Мт
Еш щ Що 23.
М ЗК зе (ат).
У деяких окремих варіантах здійснення Р: відрізняється від Н.
В інших окремих варіантах здійснення описані сполуки, які мають формулу (І), представлені однією з наступних підформул:
ко не й 5 - М Бк рі Іі Ще і. нал - І А. ВР ше М ца теах р ще но Х знан с ва ан ше де веб да не
КЗ на пої от оо ж А,
В.о ВАЄ ДО Бовов-- ДО но х - нот х ! нон а і; м 2 де ОН он З м Знтде у у ее не ве пед т ї . сг ї й
І з де г т, а ве дер те а Ви Наліт тну 5
Поанонх у нед» по ананх у Йде у у ва Его баз в во
З йод» дя пед р теза али що Натан -
Бан ча де по ан ану Ч ме де щі у т і Ше
Б ОвЗ в Ов де кожний Не незалежно обраний із групи, яка складається з Н і С(0)-С:і-Сє алкілу. Іншими окремими варіантами наведених вище підформул є такі, де Х є атом кисню. В інших окремих варіантах наведених вище підформул Х є атом кисню, і Ке є атом водню. В інших окремих варіантах наведених вище підформул Х є атом кисню, Ке є атомом водню, і кожний НУ є атом водню.
В іншій групі окремих варіантів здійснення описані сполуки, які мають формулу (І), де Неї обраний з поміж:
В їй на ща їі Б Гн т-е- и -6 | яе-й Ще ме зд: я тде Моя де й і м, де Ка, В: ї Ке мають значення, зазначені вище для формули (І). У деяких окремих варіантах здійснення Ко є Н, Х є О, і кожний К' є Н. У деяких окремих варіантах здійснення ЕЕ" ЄН, Х є 0, кожний К' є Н, К-е є Н, ї Ка обраний із групи, яка складається з МН, МНА" і МЩ(К)». В інших окремих варіантах здійснення ЕК? є Н, Х є О, кожний К' є Н, Ре є Н, В: відрізняється від Н, і Ва є
МН".
Іншими окремими варіантами формули (І) є сполуки, які мають підформули, обрані з поміж наступних: ву. Я.В ся Р й по М о Мед ме ов. МВ. є В їз п о й. о с Ї М но би ср м шо но г» ло ене мя
Бе "0 ге ще ЯМ "кі ЕН ще и ная ДН і ї х Її -, - на одно) на она)
Но Н.В
В с й М т г ї їх Та ; і г СЕ йо зни М з ЕЙ М а їз НУ да В. ше НИ УВО єї 5 о Но вино КУ Ко ш на бно Я 1 М ст, і ши Я х о ї Б о В чл а М з Щяк - Я З У - щі Й ні Он Ше ною ю) де КК" і Ве мають значення, зазначені для формули (І), і деякі окремі варіанти здійснення описані в даному тексті.
Також у даному тексті, в одній групі варіантів здійснення, описані сполуки, які мають формулу: во к і її : в сити ут
Ша ШК: в! ї ! Кк (Ма) або їх фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, де кожний КК! незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, необов'язково заміщеного С1-Сє алкілу, необов'язково заміщеного арилу й -С2С(8282)-0О-С(0)-ОНВУ, або дві ЕЕ" групи необов'язково об'єднані з утворенням 7-членного кільця; кожний К- незалежно обраний із групи, яка складається з Н і необов'язково заміщеного С1-Св алкілу; кожний КЗ незалежно обраний із групи, яка складається з Н, С1-Св алкілу й необов'язково заміщеного арилу;
В? обраний із групи, яка складається з Н і необов'язково заміщеного С:і-Свє алкілу;
Хе;
А обраний із групи, яка складається з: ; у ке оо ді
АК ше и й- три, Б- хр я М у у оон ЕЕ ООН не Е і нат і
Неї обраний із групи, яка складається з:
моти фею У сльн -- її м я З - о чена п нен ае ЩА дою «Де .
Мосс ле Ше з М їй М щи ШК ке
М зд Б р що Шк Я М щ сп 2 ще пи нн
М й ШЕ "ре чада Мк м Мч тре «алу «кі х шк ож ; Ж «З
Ши ке оз у св км ве-- |з я- | І ве- | і ре мох Рода ана ру тив
МО тво ме У Москве й дай ; з жу мае Ге ше до що я ке
Н ї ; А шві ;
Мем Мом Ндлбчой и 4 м Ї Н мч даю, де ча «ЧЕ ве чи М. ОМ. ве -й й х Ї юе І м - в" Кк й
Кк зй и з д- сом І М що чи вх й Б дв - Кк й А
В ! пло Мою
ЕВ ходу - де хвиляста лінія позначає точку приєднання до іншої частини сполуки, і де:
В2г обраний із групи, яка складається з Н, МНг, МНА", МНО(О)В, МАВ, В", ОН, 5 і ОК;
В? обраний із групи, яка складається з Н, галогену, МНг, МНА", МАВ", В", ОН і ОБ";
Де ї ВЗ незалежно обрані із групи, яка складається з Н, галогену, галогеналкілу, МНг, МНВА",
МАВ", ВУ, ОН, ОВ", 587, 5028, -Х'АМН», -Х'-МНА", -Х'-МАВ, -Х'-ОН, -Х!-ОВ", -Х!-587 і -Х7-
ОВ";
Ве і ВЕ! незалежно обрані із групи, яка складається з Н, галогену й необов'язково заміщеного
Сі-Св алкілу; кожний Х' є Сі-Сха алкіленом; і кожний КК" незалежно обраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С1-С1о алкілу, необов'язково заміщеного С2-С1о алкенілу, необов'язково заміщеного С2-Сто алкинілу, необов'язково заміщеного Сз-С7 циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сз-С7 циклоалкіл С1-С4 алкілу, необов'язково заміщеного 4-7 членного циклогетероалкілу, необов'язково заміщеного 4- 7 членного циклогетероалкіл С1-С4 алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил С:і-Са4 алкілу, необов'язково заміщеного арил С2-С4 алкенілу, необов'язково заміщеного арил С2-С4 алкинілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероарил Сі-С4 алкілу, необов'язково заміщеного гетероарил Сі-С4 алкенілу, необов'язково заміщеного гетероарил С2-Са алкинілу, і, необов'язково, дві К" групи, приєднані до атома азоту, об'єднані з утворенням 7-членного гетероциклічного кільця, необов'язково сконденсованого з ароматичним кільцем.
В одній окремій групі варіантів здійснення сполуки, які мають формулу (ІМа), є такими, де А є
ЯМ їі й
Му Кк
В іншій окремій групі варіантів здійснення сполуки, які мають формулу (ІМа), є такими, де Неї обраний із групи, яка складається з:
во де - ві й ТИ ин ! рі з т М Се 2. й х 2 Я й пове її не де й нови ! їм | а й і «М. -
В іншій окремій групі варіантів здійснення зазначені сполуки мають формулу: в
Но Н ; Кк пощеав стання АЮ: у
А не Е (МБ) або є їх фармацевтично прийнятною сіллю, гідратом або сольватом. 5 В одній окремій групі варіантів здійснення сполуки, які мають формулу (ІМБ), є такі, де Ка обраний із групи, яка складається з МНг, МНА", МАВ", 58" ії ОКУ. В одній окремій групі варіантів здійснення сполуки, які мають формулу (ІБ), є такі, де Ве обраний із групи, яка складається з галогену, КК", ОВ", ЗА", 5028, -Х'-МН», -Х'-МНА", -Х'-МА"ВАУ, -Х'-ОН, -Х!-ОВ, -Х-58 і -Х1-
ОВ".
В іншій окремій групі варіантів здійснення сполуки, які мають формулу (ІМБ), є такі, де К- є Н.
Способи синтезу
У цілому, описані в даному винаході сполуки можна одержати загальноприйнятими способами, як описано нижче в розділі Приклади.
Модифікації, спрямовані на посилення властивостей інгібітору
Часто є корисним, а іноді необхідним, поліпшити одну або кілька фізичних властивостей засобу лікування, описаного в даному винаході, і/або спосіб його застосування. Поліпшення фізичних властивостей включають, наприклад, способи підвищення розчинності у воді, біодоступності, часу напівжиття в крові й/або терапевтичного напівжиття; і/або модулювання біологічної активності.
Модифікації, відомі в даній галузі техніки, включають пегілювання, зв'язування з Ес і зв'язування з альбуміном. Хоча звичайно такі прийоми застосовуються до високомолекулярних сполук (наприклад, поліпептидів), такі модифікації недавно були використані відносно певних речовин з низькою молекулярною вагою. Наприклад, у роботі Спіапу, М. еї аї. (У. Ат. Спет.
Зос., 2014, 136(9):3370-73) описаний низькомолекулярний агоніст аденозинового 2а рецептора, кон'югований з Ес-доменом імуноглобуліну. Отриманий кон'югат низькомолекулярної речовини з
Ес зберіг потенціал взаємодії з Ес-рецептором і аденозиновим 2а рецептором, і продемонстрував властивості, що перевершують властивості некон'югованої низькомолекулярної сполуки. Ковалентне приєднання молекул ПЕГ до терапевтичних низькомолекулярних сполук також було описано в літературі (Ії, УМ. еї аї.,, Ргодге55 іп Роїутег
Зсієпсе, 2013 38:421-44).
Терапевтичне й профілактичне застосування
Даний винахід охоплює застосування інгібіторів СЮО7З3, описаних у даному винаході, при лікуванні або запобіганні широкому ряду захворювань, порушень і/або патологічних станів, і/або їх симптомів. Хоча окремі варіанти застосування докладно описані в тексті нижче, слід розуміти, що даний винахід не обмежується тільки ними. Крім того, незважаючи на те, що загальні категорії захворюванням, порушенням і патологічним станам перераховані далі в тексті, деякі захворювання, порушення й патологічні стани можуть бути представником більш ніж однієї категорії, а інші можуть не належати ні до однієї з описаних категорій.
Онкологічні захворювання. Згідно із даним винаходом, інгібітор СО7З можна застосовувати для лікування або запобігання проліферативного патологічного стану або захворювання, включаючи злоякісні новоутвореня, наприклад злоякісні новоутвореня матки, шийки матки, грудей, передміхурової залози, яєчка, шлунковокишкового тракту (наприклад, стравоходу, ротоглотки, шлунку, тонкого або товстого кишківника, товстої кишки або прямої кишки), нирок, ниркових клітин, кісток, кісткового мозку, шкіри, голови або шиї, печінки, жовчного міхура, серця, легенів, підшлункової залози, слинних залоз, надниркової залози, щитовидної залози, головного мозку (наприклад, гліоми), гангліїв, центральної нервової системи (ЦНС) і периферійної нервової системи (ПНО), і кровотворної системи й імунної системи (наприклад, селезінки або вилочкової залози). У даному винаході також описані способи лікування або запобігання іншим онкологічним захворюванням, порушенням або патологічним станам, включаючи, наприклад, імуногенні пухлини, неімуногенні пухлини, латентні пухлини, спричинені вірусами пухлини (наприклад, рак клітин епітелію, рак клітин ендотелію, плоскоклітинна карцинома й папіломавірус), аденокарциноми, лімфоми, карциноми, меланоми, лейкемії, мієломи, саркоми, тератокарциноми, хімічно-ініційований рак, метастази й ангіогенез. Даний винахід охоплює зниження толерантності до антигену пухлинних клітин або ракових клітин, наприклад, шляхом модулювання активності регуляторних Т-клітин і/або СО8-Т-клітин (див., наприклад, Каптігез-
Мопіашиії, еї а. (2003) Опсодепе 22:3180-87; і Заугауа, еї аї. (2003) Мем Епаї. У. Мед. 349:1501- 09). У окремих варіантах здійснення пухлина або рак є раком товстої кишки, раком яєчника, раком грудей, меланомою, раком легенів, гліобластомою або лейкозом. Термін(и) "онкологічні захворювання, порушення й патологічні стани" у широкому сенсі відноситься до патологічних станів, які асоційовані, прямо або побічно, зі злоякісними новоутвореннями й включає, наприклад, ангіогенез і предракові патологічні стани, такі як дисплазія.
У деяких варіантах здійснення рак може бути метастатичним або мати ризик переходу в метастатичний, або може виникати в розподілених тканинах, включаючи рак крові або кісткового мозку (наприклад, лейкоз). У деяких інших варіантах здійснення сполуки запропоновані даним винаходом можна застосовувати для подолання Т-клітинної толерантності.
У деяких варіантах здійснення в даному винаході описані способи лікування проліферативного стану, рака, пухлини або предракового стану за допомогою інгібітору СО7З і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного агента, приклади яких наведені в даному тексті.
Імунопатологічні розлади й розлади із запальним компонентом. При використанні в даному тексті такі терміни, як "імунне захворювання", "імунний патологічний стан", "імунний розлад", "запальне захворювання", "запальний стан", "запальне порушення" тощо у широкому сенсі охоплюють будь-який імунопатологічний стан (наприклад, аутоїмунне захворювання) або порушення із запальним компонентом, яке можна лікувати інгібіторами СО73, описаними в даному винаході, досягаючи при цьому позитивного терапевтичного ефекту. Такі патологічні стани часто нерозривно пов'язані з іншими захворюваннями, порушеннями й патологічними станами. Як приклад, "імунний патологічний стан" може означати проліферативні патологічні стани, такі як рак, пухлина й ангіогенез; включаючи інфекції (гострі й хронічні), пухлини й ракові захворювання, резистентні до дії імунної системи.
Інгібітори СО7З3 запропоновані даним винаходом можна застосовувати для посилення або збільшення імунної відповіді; для посилення імунізації, включаючи підвищення ефективності вакцин; і для посилення запалення. Імунодефіцит, пов'язаний з імунодефіцитними захворюваннями, медичним лікуванням, яке пригнічує імунітет, гострою й/або хронічною інфекцією, а також старінням, можна лікувати із застосуванням описаних у даному тексті сполук.
Інгібітор СЮО7З можна також застосовувати для стимулювання імунної системи пацієнта, який страждає від ятрогенного пригнічення імунітету, включаючи пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку, хіміотерапію або променеву терапію.
У окремих варіантах здійснення даного винаходу інгібітори СО7З3 застосовують для посилення або збільшення імунної відповіді на антиген за допомогою допоміжної активності. У окремому варіанті здійснення щонайменше один антиген або вакцину вводять суб'єктові в комбінації із щонайменше одним інгібітором СО73 запропонованим даним винаходом для пролонгування імунної відповіді на антиген або вакцину. Також описані терапевтичні композиції, які включають щонайменше один антигенний агент або компонент вакцини, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) віруси, бактерії й гриби, або їх фрагменти, білки, пептиди, пухлина- специфічні антигени, і вакцини на основі нуклеїнових кислот, у комбінації із щонайменше одним інгібітором СО7З3 запропонованим даним винаходом.
Мікробні захворювання. Внаслідок інгібування імуносупресивної і протизапальної активності
Ср, даний винахід охоплює застосування інгібіторів СО73, описаних у даному винаході, при лікуванні й/або запобіганні будь-яким вірусним, бактеріальним, грибковим, паразитичним або іншим інфекційним захворюванням, порушенням або патологічним станам, при яких лікування інгібітором СО7З3 може мати позитивний ефект. Приклади таких захворювань і порушень включають ВІЛ ії СНІД, стафілококкові й стрептококові інфекції (наприклад, ебарпуіососси5 ацгеив5 і Зігеріососси5 запдиіпі5, відповідно), лейшманію, токсоплазму, трихомонади, лямблії, кандиду білу, сибірську виразку й синегнійную паличку. Сполуки запропоновані даним винаходом можна застосовувати для лікування сепсису, зниження або пригнічення росту бактерій, і зменшення концентрації або пригнічення запальних цитокінів.
Захворювання ЦНС і неврологічні порушення. Інгібування СО7З3 може також бути важливою стратегією лікування для пацієнтів З неврологічними, нейропсихіатричними, нейродегенеративними або іншими захворюваннями, порушеннями й патологічними станами, бо що мають зв'язок із центральною нервовою системою, включаючи порушення, пов'язані з погіршенням когнітивної функції й моторної функції. Приклади включають хворобу Паркінсона, екстрапірамідний синдром (ЕРБ5), дистонію, акатизію, пізню дистонію, синдром неспокійних ніг (КІ 5), епілепсію, періодичні рухи кінцівок у сні (РГМ5), розлади з дефіцитом уваги, депресію, тривожність, деменцію, хворобу Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, розсіяний склероз, церебральну ішемію, крововилив у мозок, субарахноїдальну кровотечу й травматичне ушкодження мозку.
Інші розлади. Варіанти здійснення даного винаходу включають уведення пацієнтові інгібіторів СЮО73, описаних у даному винаході, для лікування або запобігання будь-якому іншому захворюванню, при якому може принести користь принаймні деяке інгібування СО73. Такі захворювання, порушення й патологічні стани включають, наприклад, серцево-судинні (наприклад, ішемія серця), шлунково-кишкові (наприклад, хвороба Крона), метаболічні (наприклад, діабет), печінкові (наприклад, фіброз печінки, МА5Н і МАРІО), легеневі (наприклад,
ХОЗЛ і астма), офтальмологічні (наприклад, діабетична ретинопатія) і ниркові (наприклад, ниркова недостатність) захворювання.
У деяких варіантах здійснення інгібітори СО7З3 запропоновані даним винаходом можна застосовувати для інгібування статін-ініційованого вироблення аденозину, або для зменшення або зниження збільшення рівня глюкози в крові, спричиненого статином, у пацієнта, який приймає статин (наприклад, ловастатин і правастатин).
Фармацевтичні композиції
Інгібітори СО7З запропоновані даним винаходом можуть мати форму композицій, придатних для введення суб'єктові. У цілому, такі композиції є "фармацевтичними композиціями", які містять інгібітор(іи) СО7З і один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, носіїв або допоміжних речовин. У деяких варіантах здійснення інгібітори СО73 присутні в терапевтично ефективній кількості. Фармацевтичні композиції можна застосовувати в способах запропонованих даним винаходом; так, наприклад, фармацевтичні композиції можна вводити ех мімо або іп мімо суб'єктові для практичного здійснення терапевтичних і профілактичних способів і застосувань, описаних у даному винаході.
Фармацевтичні композиції запропоновані даним винаходом можна уводити до складу препаратів, сумісних з передбачуваним способом або шляхом уведення; приклади шляхів
Зо уведення наведені в даному тексті. Крім того, фармацевтичні композиції можна застосовувати в комбінації з іншими фармацевтично активними агентами або сполуками, як описано в даному винаході, з метою лікування або запобігання захворюванням, порушенням і патологічним станам, які охоплюються даним винаходом.
Фармацевтичні композиції, які містять діючу речовину (наприклад, інгібітор СО73), можуть мати форму, придатну для перорального застосування, наприклад форму таблеток, капсул, пастилок, ромбовидних таблеток, водних або олійних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, або сиропів, розчинів, мікрогранул або еліксирів.
Фармацевтичні композиції для перорального застосування можна приготувати згідно з будь- якими методами, відомими в галузі виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше засобів, таких як, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти, для створення фармацевтично вдалих і приємних на смак препаратів.
Таблетки, капсули тощо містять діючу речовину в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, придатними для виробництва таблеток. Такими допоміжними речовинами можуть бути, наприклад, розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; розпушувачі, гранулюючі засоби й, наприклад кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні засоби, наприклад крохмаль, желатин або камедь акації, і лубриканти, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк.
Таблетки, капсули й тощо, придатні для перорального введення, можуть не мати покриття або можуть мати нанесене відомими методами покриття, яке уповільнює розпад і усмоктування в шлунково-кишковому тракті, тим самим забезпечуючи тривалу дію. Наприклад, можна застосовувати уповільнюючу речовину, таку як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Їх також можна покривати оболонкою відомими в даній галузі способами з одержанням осмотичних терапевтичних таблеток для контрольованого вивільнення. Додаткові засоби включають здатні до біологічного разкладу або біосумісні частки або полімерні субстанції, такі як поліефіри, поліамінокислоти, гідрогель, полівінілпіролідон, поліангідриди, полігліколева кислота, етилен-вінілацетат, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, протамін сульфат або лактид/гліколидні співполімери, полілактид/гліколидні співполімери або етилен-вінілацетатні співполімери, для контролю надходження композиції, що вводиться. Пероральний засіб може бо бути поміщений в мікрокапсули, отримані відповідно до методик коацервації або полімеризації на границі полілу фаз, із застосуванням гідроксиметилцелюлози або желатинових мікрокапсул, або полі(метилметакролатних) мікрокапсул, відповідно, або може вводитися у вигляді колоїдної системи доставки ліків. Колоїдні дисперсійні системи включають макромолекулярні комплекси, нанокапсули, мікросфери, мікробусини й ліпідні системи, включаючи емульсії типу олія-у-воді, міцелі, змішані міцелі й ліпосоми. Способи приготування перерахованих вище препаратів будуть очевидними кваліфікованим фахівцям у даній галузі.
Препарати для перорального застосування можуть також мати вигляд твердих желатинових капсул, у яких діюча речовина змішана з інертним твердим розріджувачем, наприклад карбонатом кальцію, фосфатом кальцію, каоліном або мікрокристалічною целюлозою, або вигляд м'яких желатинових капсул, у яких діюча речовина змішана з водним або олійним середовищем, наприклад арахісовою олією, рідким парафіном або маслиновою олією.
Водні суспензії містять діючі речовини в суміші з допоміжними речовинами, придатними для їхнього виробництва. Такими допоміжними речовинами можуть бути суспендуючі засоби, наприклад натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідрокси-пропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і смола акації; диспергуючі або змочувальні засоби, наприклад природні фосфатиди (наприклад, лецитин), або продукти конденсації алкіленоксида з жирними кислотами (наприклад, поліоксиетилен стеарат), або продукти конденсації етиленоксиду із довголанюговими аліфатичними спиртами (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), або продукти конденсації етиленоксиду із частковими складними ефірами, отриманими з жирних кислот і гекситолу (наприклад, поліоксиетилен сорбітол моноолеат), або продукти конденсації етиленоксиду із частковими складними ефірами, отриманими з жирних кислот і гекситол-ангідридів (наприклад, поліетилен сорбітан моноолеат).
Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів.
Олійні суспензії можна приготувати суспендуванням діючої речовини в рослинній олії, наприклад в арахісовій олії, маслиновій олії, сезамовій олії або кокосовій олії, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загущувач, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можна додавати підсолоджувачі, такі як описані вище, і ароматизатори для одержання препарату приємного для перорального прийому.
Дисперговані порошки й гранули, придатні для приготування водних суспензій шляхом
Зо додавання води, містять діючу речовину в суміші з диспергувальним або змочувальним засобом, супендуючим засобом і одним або кількома консервантами. Приклади придатних диспергуючих або змочувальних засобів наведені в даному тексті.
Фармацевтичні композиції запропоновані даним винаходом можуть також мати форму емульсій типу олії-у-воді. Олійна фаза може бути рослинною олією, наприклад, маслиновою олією або арахісовою олією, або мінеральною олією, наприклад рідким парафіном, або їх сумішшю. Придатними емульгаторами можуть бути природні смоли, наприклад аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад соєвий лецитин, і складні ефіри або часткові складні ефіри, отримані з жирних кислот і гекситол ангідридів, наприклад сорбітан моноолеат, і продукти конденсації часткових ефірів з етиленоксидом, наприклад поліоксиетилен сорбітан моноолеат.
Фармацевтичні композиції звичайно містять терапевтично ефективну кількість інгібітору
СОр7З3 запропонованого даним винаходом й один або більше фармацевтично й фізіологічно прийнятних агентів для формування препарату. Придатні фармацевтично прийнятні або фізіологічно прийнятні розріджувачі, носії або допоміжні речовини включають (але не обмежуються тільки ними) антіоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту й бісульфат натрію), консерванти (наприклад, бензиловий спирт, метилпарабени, етил або н-пропіл, п- гідроксибензоат), емульгатори, суспендуючі засоби, диспергуючі засоби, розчинники, наповнювачі, засоби для збільшення об'єму, поверхнево-активні речовини, буферні добавки, носії, розріджувачі й/або ад'юванти. Наприклад придатним носієм може бути фізіологічний сольовий розчин або забуференний цитратом сольовий розчин, у який можуть бути додані інші речовини, звичайні для фармацевтичних композицій, призначених для парентерального введення. Нейтральний забуференний сольовий розчин або сольовий розчин, змішаний із сироватковим альбуміном, також є прикладами носія. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі будуть очевидними різноманітні буферні розчини, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях і дозованих формах, які охоплює даний винахід. Типові буферні розчини включають (але не обмежуються тільки ними) фармацевтично прийнятні слабкі кислоти, слабкі основи або їх суміші. Як приклад, буферними компонентами можуть бути водорозчинні сполуки, такі як фосфорна кислота, винні кислоти, молочна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота та їх солі. бо Прийнятні буферні агенти включають, наприклад, Тгіз-буфер, М-(2-гідроксиетил) піперазин-М'-
(2-етансульфокислоту) (НЕРЕЗ5), 2-(М-морфоліно)етансульфокислоту (МЕ), 2-(М- морфоліно)етансульфокислоти натрієву сіль (МЕ5), 3-(М-морфоліно) пропансульфокислоту (МОР) и М-трид(гідроксиметил|метил-З-амінопропансульфокислоту (ТАР5Б).
Після виготовлення препарату з фармацевтичною композицією, його можна зберігати в стерильних віалах у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердої речовини або дегідратованого або ліофілізованого порошку. Такі препарати можна зберігати у вигляді готової для застосування форми, ліофілізованої форми, яка вимагає розбавлення перед застосуванням, рідкої форми, яка вимагає розбавлення перед застосуванням, або інших прийнятних форм. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція утримується в контейнері для одноразового застосування (наприклад, одноразова віала, ампула, шприц або автоіїнжектор (схожий, наприклад, на ЕріРепФб)), а в інших варіантах здійснення описаний контейнер для багаторазового застосування (наприклад, віала для багаторазового застосування).
Препарати можуть також містити носії для захисту композиції від швидкого розкладання або виведення з організму, такі як препарати з уповільненим вивільненням, включаючи ліпосоми, гідрогелі, проліки й мікроїнкапсульовані системи доставки. Наприклад, можна застосовувати уповільнюючі речовини, такі як гліцерилмоностеарат або гліцерилстеарат, окремо або в комбінації з воском. Будь-яке обладнання введення ліків можна застосовувати для введення інгібітору СО73, включаючи імпланти (наприклад, імплантовані насоси) і катетерну систему, насоси й обладнання для повільного введення, всі з яких добре відомі кваліфікованим фахівцям у даній галузі.
Ін'єкції вповільненого усмоктування, які звичайно вводять підшкірно або внутрішньом'язево, також можна застосовувати для вивільнення описаних у даному винаході інгібіторів СО7З протягом певного періоду часу. Ін'єкції уповільненого всмоктування зазвичай на твердій або на олійній основі, і звичайно містять щонайменше один з компонентів для приготування препаратів, описаних у даному тексті. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі знайомі можливі види препаратів і застосування ін'єкцій уповільненого всмоктування.
Фармацевтичні композиції можуть мати форму стерильних ін'єктованих водних або олійних суспензій. Таку суспензію можна готувати згідно з методами з існуючого рівня техніки,
Зо застосовуючи перераховані в даному тексті придатні диспергуючі або змочувальні засоби, а також суспендуючі засоби. Стерильний ін'єкгований препарат може також бути стерильним ін'єккгованим розчином або суспензією ов нетоксичному парентерально-прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчин в 1,3-бутандіолі. Придатні розріджувачі, розчинники й диспергуючі середовища, які можуть застосовуватися, включають воду, розчин
Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, Стеторпог ЕЇ "м (ВАЗЕ, Рагзіррапу, М) або натрій- фосфатний буферний розчин (РВ5), етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліеєтиленгліколь), та їх придатні суміші. Крім того, стерильні жирні олії широко застосовуються як розчинник або суспендуюче середовище. З цією метою можна застосовувати будь-яку марку жирної олії, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у препаратах для ін'єкцій знайшли застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Пролонгованого усмоктування певних ін'єктованих препаратів можна добитися за допомогою включення до їхнього складу агента, який уповільнює усмоктування (наприклад, моностеарат алюмінію або желатин).
Даний винахід охоплює також введення інгібіторів СО73 у формі супозиторіїв для ректального введення. Супозиторії можна приготувити змішуванням лікарського засобу з придатною неподразнювальною допоміжною речовиною, яка є твердою за звичайних температур, але рідкою за ректальної температури, і тому плавиться в задньому проході, вивільняючи лікарський засіб. Такі речовини включають (але не обмежуються тільки ними) масло какао й полієтиленгліколі.
Інгібітори СО73 запропоновані даним винаходом можуть мати форму будь-якої іншої придатної фармацевтичної композиції (наприклад, спрею для назального або інгаляційного застосування), відомої на цей момент або такої, що буде розроблена в майбутньому.
Шляхи введення
Даний винахід охоплює введення інгібіторів СЮО7З та їх композицій будь-яким придатним способом. Придатні шляхи введення включають пероральний, парентеральний (наприклад, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, підшкірний (наприклад, ін'єкція або імплант), інтраперітонеальний, інтрацистернальний, внутрішньосуглобний, інтраперитонеальний, інтрацеребральний (інтраперенхіматозний) і інтрацеребровентрикулярний), назальний, вагінальний, сублінгвальний, внутрішньоочний, ректальний, місцевий (наприклад, бо трансдермальний), букальний та інгаляційний. Ін'єкції уповільненого усмоктування, які звичайно вводять підшкірно або внутрішньом'язево, теж можна застосовувати для вивільнення описаних у даному винаході інгібіторів СО7З протягом певного періоду часу.
Окремі варіанти здійснення даного винаходу включають пероральне введення.
Комбінована терапія
Даний винахід охоплює застосування інгібіторів СО7З у комбінації з одним або більше активними терапевтичними агентами (наприклад, хіміотерапевтичними агентами) або з іншими профілактичними або терапевтичними засобами (наприклад, випромінювання). При такій комбінованій терапії, різні діючі речовини часто мають різні механізми дії. Така комбінована терапія може бути особливо бажаною, завдяки тому, що вона дозволяє зменшити дозування одного або кількох із засобів, тим самим знижуючи або усуваючи побічні ефекти, пов'язані із цими одним або кількома засобами. Крім того, така комбінована терапія може виявляти синергійний терапевтичний або профілактичний ефект на захворювання, порушення або патологічний стан.
При використанні в даному тексті термін "комбінований" включає види терапії, які можуть застосовуватися окремо, наприклад, можуть входити до складу різних готових лікарських форм і прийматися окремо (наприклад, вони можуть входити до складу набору), і терапевтичні засоби, які можуть застосовуватися одночасно в складі одного препарату (тобто, має місце введення засобів до складу одного препарату).
У деяких варіантах здійснення інгібітори СО73 уводять або застосовують послідовно, наприклад, коли один засіб уводять до введення одного або кількох інших засобів. В інших варіантах здійснення інгібітори СО7З уводять одночасно, наприклад, коли два або кілька засобів вводять у той самий або приблизно в той же самий час; ці два або кілька засобів можуть входити до складу двох або кількох препаратів, або можуть бути скомбіновані в одному препараті. Незалежно від того, уводяться два або більше засобів послідовно або одночасно, у контексті даного винаходу вважається, що вони вводяться в комбінації.
Інгібітори СО7З3 запропоновані даним винаходом можна застосовувати в комбінації із щонайменше однією іншою (діючою) речовиною будь-яким способом, придатним в обраних умовах. В одному варіанті здійснення лікування щонайменше однією діючою речовиною й щонайменше одним інгібітором СО7З3 запропонованим даним винаходом здійснюють протягом деякого періоду часу. В іншому варіанті здійснення введення щонайменше однієї діючої речовини зменшують або припиняють (наприклад, при стабільному стані пацієнта), у той час як уведення інгібітору СО7З запропонованого даним винаходом продовжують із постійним режимом уведення. В іншому варіанті здійснення введення щонайменше однієї діючої речовини зменшують або припиняють (наприклад, при стабільному стані пацієнта), у той час як уведення інгібітору СО73 запропонованого даним винаходом зменшують (наприклад, знижують дозування, застосовують рідші введення або більш короткий період лікування). В іншому варіанті здійснення введення щонайменше однієї діючої речовини зменшують або припиняють (наприклад, при стабільному стані пацієнта), у той час як уведення інгібітору СО73 запропонованого даним винаходом збільшують (наприклад, підвищують дозування, застосовують частіше введення або більш тривалий період лікування). В іншому варіанті здійснення введення щонайменше однієї діючої речовини зберігають, а введення інгібітору
СОр7З запропонованого даним винаходом зменшують або припиняють (наприклад, знижують дозування, застосовують рідші введення або більш короткий період лікування). В іншому варіанті здійснення введення щонайменше однієї діючої речовини й уведення інгібітору СО7З запропонованого даним винаходом зменшують або припиняють (наприклад, знижують дозування, застосовують рідші введення або більш короткий період лікування).
Онкологічні захворювання. у даному винаході описані способи лікування й/або запобігання проліферативному патологічному стану, раку, пухлинам або передраковому захворюванню, порушенню або патологічному стану за допомогою інгібітору СО7З3 ії щонайменше одного
БО додаткового терапевтичного або діагностичного засобу.
У деяких варіантах здійснення в даному винаході описані способи пригнічення росту пухлини, які передбачають уведення описаного в даному винаході інгібітору СО7З у комбінації з інгібітором сигнальної трансдукції (СТІ) з досягненням адитивного або синергійного пригнічення росту пухлини. При використанні в даному тексті термін "інгібітор сигнальної трансдукції" означає засіб, який селективно пригнічує одну або більше стадій передачі сигналу. Інгібітори сигнальної трансдукції (ЗТІ) відповідно до даного винаходу включають: (ї) інгібітори Бреаг/арі кінази (наприклад, Глівек); (ії) інгібітори рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕ), включаючи інгібітори кінази й антитіла; (ії) інгібітори Пег-2/леш рецептора (наприклад,
Герцептин); (ім) інгібітори кіназ АК родини або АКІ шляху (наприклад, рапаміцин); (м) інгібітори бо кіназ клітинного циклу (наприклад, флавопіридол); і (мі) інгібітори фосфатидил інозитол кінази.
Засоби, які беруть участь в імуномодулюванні, також можна застосовувати в комбінації з інгібіторами СО73, описаними в даному винаході, для пригнічення росту пухлини в пацієнтів, що страждають на ракове захворювання.
Приклади хіміотерапевтичних засобів включають (але не обмежуються тільки ними) алкілюючі засоби, такі як тіотепа й циклофосфамід; алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етилениміни Й метиламеламіни, включаючи альтретамін, тіетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилолмеламін; азотні іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіцин, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациноміцини, актиноміцини, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, каліхеаміцин, карабіцин, саміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенольна кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцідин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; анти- метаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-ЕО); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, 6- меркаптопурин, триампірин, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитідин, 6- азауридин, кармофур, цитарабін, дидеоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин, 5-БО; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функцію надниркової залози, такі як аміноглутетімід, мітотан, трилостан; добавки для заповнення дефіциту фолієвої кислоти, такі як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміда глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатрексат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елформітин; еліптинію ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; разоксан; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; /2,2,2"-трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид (Ага-С); циклофосфамід; тіотепа; таксоїди, наприклад паклітаксел і доцетаксел; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; комплекси платини й паладію, такі як цисплатин і карбоплатин; винбластин; етопозид (МР-16); ифосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон, вінкристін; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; СРТ11; інгібітори топоїзомерази; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноєва кислота; еспераміцини; капецитабін і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або основи будь-яких з поміж перерахованих вище речовин.
Хіміотерапевтичні засоби також включають протигормональні засоби, які регулюють або пригнічують дію гормонів на пухлини, такі як анти-естрогени, включаючи, наприклад, тамоксифен, ралоксифен, ароматаза-інгібуючі 4(5)-імідазоли, 4-гідрокситамоксифен, 4- гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапрістон і тореміфен; і антиандрогенні речовини, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, левпролід і госерелін; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або основи будь-яких з поміж перерахованих вище речовин. У деяких варіантах здійснення комбінована терапія включає введення гормону або спорідненого гормонального засобу.
Додаткові способи лікування, які можна застосовувати в комбінації з інгібітором СО73, включають променеву терапію, моноклональні антитіла до пухлинного антигену, комплекс моноклонального антитіла й токсину, Т-клітинний допоміжний агент, трансплантацію кісткового мозку або антиген-представляючих клітин, (наприклад, терапія дендритними клітинами).
Інгібітори контрольних точок імунної відповіді. Даний винахід охоплює застосування інгібіторів роботи СО73, описаних у даному винаході, у комбінації з інгібіторами контрольних точок імунної відповіді.
Величезне число генетичних і епігенетичних змін, характеристичних для всіх видів раку, забезпечує різноманітний набір антигенів, які імунна система може використовувати для розпінавання пухлинних клітин та їх нормальних аналогів. У випадку Т клітин, максимальна сила (наприклад, рівень вироблення цитокинів або розростання) і якість (наприклад, тип генерованого імунної відповіді, такий як модель вироблення цитокинів) відповіді, ініційованого через розпізнавання антигену Т-клітинним рецептором, регулюється балансом між ко- бо стимулюючими й інгібуючими сигналами (контрольні точки імунної відповіді). За нормальних фізіологічних умов контрольні точки імунної відповіді є критично важливими для запобігання аутоїмунітету (тобто підтримування аутотолерантности), а також для захисту тканин від ушкодження, коли імунна система відповідає на патогенну інфекцію. Регуляція експресії білків імунних контрольних точок може порушуватися пухлинами, як важливий механізм імунорезистентності.
Приклади контрольних точок імунної відповіді (ліганди й рецептори), кількість деяких з яких селективно підвищується в різних типах пухлинних клітин, які є кандидатами для блокування, включають РОТ1 (білок запрограмованої смерті клітини 1); РОЇ1 (ліганд РО1); ВТГА (атенюатор
В ї Т лімфоцитів); СТІ А4 (антиген 4, асоційований із цитотоксичними Т лімфоцитами); ТІМЗ (білок З мембрани Т клітин); ГАСЗ (ген З активації лімфоцитів 3); АгакК (аденозиновий Ага рецептор Агак); і рецептори пригнічення цитотоксичності, які можна розділити на два класи відповідно до їх структурних особливостей: ії) імуноглобуліноподібні рецептори клітин-кілерів (КІК), і її) лектинові рецептори С-типу (представники родини трансмембранних рецепторів ЇЇ типу). Інші менш добре описані контрольні точки імунної відповіді були описані в літературі, включаючи й рецептори (наприклад, рецептор 284 (відомий також як СО244)), і ліганди (наприклад, деякі інгібуючі ліганди родини В7, такі як В7-НЗ (відомий також як СО276) і В7-НіА (відомий також як В7-51, В7х і МСТМІ)). |см. Рагабії, (Аргії 2012) Маїиге Кем. Сапсег 12:252-64).
Даний винахід охоплює застосування інгібіторів функції СО73, описаних у даному винаході, у комбінації з інгібіторами зазначених вище рецепторів і лігандів контрольних точок імунної відповіді, а також ще не описаних рецепторів і лігандів контрольних точок імунної відповіді.
Деякі модулятори контрольних точок імунної відповіді доступні на даний час, а інші перебувають на пізніх стадіях розробки. Для ілюстрації, після схвалення для лікування меланоми в 2011 році, повністю гуманізоване моноклональне антитіло СТІ А4 іпілімумаб (УМЕКМОУ; ВгізіоІ-Муегв5 зЗацібЬ) стало першим інгібітором контрольних точок імунної відповіді, які одержали схвалення регулювальних органів у США. Химерні білки, які містять СТІ А4 і антитіло (СТІ А4-ід; абатцепт (ОВЕМСІА; ВгізіоІ-Муег5 Зацірр)) застосовувалися для лікування ревматоїдного артриту, і було показано, що інші химерні білки ефективні у випадку пацієнтів з пересадженням нирок, сенситизованих до вірусу Епштейна-Барра. РОЇ антитіла перебувають у розробці (наприклад, ниволумаб (ВгібіоІ-Муєте 5ацірр) і ламбролизумаб (МегсКк)), і анти-РОЇ1 антитіла також
Зо перебувають у розробці (наприклад, МРОЇ 3280А (Коспе)). Ниволумаб показав багатообіцяючі результати на пацієнтах з меланомою, раком легенів і нирок.
Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-яких з перерахованих вище речовин.
Метаболічні й серцево-судинні захворювання. у даному винаході описані способи лікування й/або запобігання деяким серцево-судинним і/або метаболічним захворюванням, порушенням і патологічних станів, а також пов'язаних з ними розладів, із застосуванням інгібітору СО7З і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу.
Приклади терапевтичних засобів, які можна застосовувати в комбінованій терапії для лікування гіперхолестеринемії (а також атеросклерозу) включають статини (наприклад, крестор, лескол, ліпітор, мевакор, правакол і зокор), які пригнічують ферментативний синтез холестерину; секвестранти жовчних кислот (наприклад, колестид, ло-холест, преваліт, квестран і велхол), які видаляють холестерин і запобігають його усмоктуванню; езетиміб (7ейа), який блокує усмоктування холестерину; фіброву кислоту (наприклад, трикор), яка знижує рівень тригліцеридів і може помірно підвищувати рівень ЛПВЩ; ніацин (наприклад, ніакор), який помірно знижує рівень ЛІЛНЩ холестерину й тригліцеридів; і/або комбінацію перерахованих вище (наприклад виторин (езетиміб плюс симвастатин)). Інші засоби впливу на холестерин, які можуть бути кандидатами на застосування в комбінації з інгібіторами СО73, описаними в даному винаході, включають різні добавки й трави (наприклад, часник, полікосанол і мирра).
Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-яких з перерахованих вище речовин.
Імунопатологічні захворювання й захворювання із запальним компонентом. У даному винаході описані способи лікування й/або запобігання імунопатологічним захворюванням, порушенням і патологічним станам; і захворюванням, порушенням і патологічним станам із запальним компонентом; із застосуванням інгібітору СО7З3 і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу.
Приклади терапевтичних засобів, які можна застосовувати в комбінованій терапії, специфічні для певних захворювань, порушень і патологічних станів і відомі кваліфікованим фахівцям у даній галузі.
Мікробні захворювання. У даному винаході описані способи лікування й/або запобігання бо вірусним, бактеріальним, грибковим і паразитичним захворюванням, порушенням і патологічним станам, а також пов'язаним з ними розладів, із застосуванням інгібітору СО7З3 і щонайменше одного додаткового терапевтичного або діагностичного засобу (наприклад, одного або кількох інших противірусних засобів і/або одного або кількох засобів, не пов'язаних із противірусною терапією).
Така комбінована терапія включає противірусні засоби, що впливають на різні стадії життєвого циклу вірусів, та які мають різні механізми дії, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) наступні: інгібітори скидання вірусами оболонки (наприклад, амантадин і римантадин); інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, ацикловір, зидовудин і ламівудин); засоби, що впливають на інтегразу; засоби, які блокують приєднання факторів транскрипції до вірусної
ДНК; засоби (наприклад, антизначеннєві молекули), які впливають на трансляцію (наприклад, фомівірсен); засоби, які модулюють трансляцію/функцію рибозима; інгібітор протеаз; модулятори самоскладання вірусу (наприклад, рифампіцин); анти-ретровірусні засоби, такі як, наприклад, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, азидотимідин (АТ), аа, дас, ЗТ, а4тТ); ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, ефаверенц, невірапін); нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази; і засоби, які запобігають вивільненню вірусних часток (наприклад, занамівір і оселтамівір). Для лікування й/або запобігання деяким вірусним інфекціям (наприклад, ВІЛ) часто застосовують групу ("коктейль") противірусних засобів.
Інші противірусні засоби, придатні для застосування в комбінації з інгібітором СО73, включають (але не обмежуються тільки ними) наступні: абакавір, адефовір, амантадин, ампренавір, ампліген, арбідол, атазанавір, атрипла, босепревірертет, цидофовір, комбивір, дарунавір, делавірдин, диданозин, докосанол, етоксудин, емтрицитабін, енфувіртид, ентекавір, фамцикловір, фосампренавір, фоскарнет, фосфонет, ганцикловір, ібацитабін, імуновір, ідоксурідин, іміквімод, індинавір, інозин, різні інтерферони (наприклад, пег-інтерферон альфа- 2а), лопінавір, ловірид, маравірок, мороксидин, метисазон, нелфінавір, нексавір, пенцикловір, перамивір, плеконарил, подофілотоксин, ралтегравір, рибавірин, ритонавір, пірамідин, саквинавір, ставудин, телапревір, тенофовір, типранавір, трифлуридин, тризивір, тромантадин, трувада, валацикловір, валганцикловір, вікривірок, відарабін, вірамідин і залцитабін.
Даний винахід охоплює застосування інгібіторів функції СО73, описаних у даному винаході,
Зо у комбінації із противопаразитарними засобами. Такі засоби включають (але не обмежуються тільки ними) тіабендазол, пірантел пальмоат, мебендазол, празиквантел, ніклозамід, бітионол, оксамніхін, метрифонат, івермектин, алюендазол, ефлорнітин, меларсопрол, пентамідин, бензнидазол, ніфуртимокс і нітроїмідазол. Кваліфікованому фахівцеві відомі інші засоби, які можуть знайти застосування для лікування паразитарних захворювань.
Варіанти здійснення даного винаходу охоплюють застосування інгібіторів СО73, описаних у даному винаході, у комбінації із засобами, які можуть застосовуватися для лікування або запобігання бактеріальним захворюванням. Антибактеріальні засоби можна класифікувати різними способами, включаючи класифікацію за механізмом дії, за хімічною структурою й за спектром активності. Приклади антибактеріальних засобів включають засоби, які вражають стінки бактеріальної клітини (наприклад, цефалоспорини й пеніциліни) або клітинну мембрану (наприклад, поліміксини), або порушують роботу життєво-важливих ферментів бактерій (наприклад, сульфаніламіди, рифаміцини й хіноліни). Більшість антибактеріальних засобів, які впливають на синтез білка (наприклад, тетрацикліни й макроліди) є бактеріостатичними, у той час як отакі засоби як аміноглікозид є бактерицидними. Інший спосіб класифікації антибактеріальних засобів заснований на їхній специфічності до мішені: засоби "вузького спектра дії" діють на специфічні типи бактерій (наприклад, грам-позитивні бактерії, такі як стрептококи), у той час як засоби "широкого спектра дії" проявляють активність відносно більш широкого ряду бактерій. Кваліфікованому фахівцеві відомі типи антибактеріальних засобів, придатних для застосування проти конкретних бактеріальних інфекцій.
Варіанти здійснення даного винаходу включають застосування інгібіторів СО73, описаних у даному винаході, у комбінації з речовинами, які можуть застосовуватися для лікування або запобігання грибковим захворювання. Протигрибкові засоби включають полієни (наприклад, амфотерицин, ністатин і пімарицин); азоли (наприклад, флуконазол, ітраконазол і кетоконазол); аліламіни (наприклад, нафтифін і тербінафін) і морфоліни (наприклад, аморолфін); і антиметаболіти (наприклад, 5-фторцитозин).
Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі, кислоти й похідні перерахованих вище засобів (і представників перерахованих класів речовин).
Дозування
Інгібітори СО7З запропоновані даним винаходом можна вводити пацієнтові в кількості, яка 60 залежить, наприклад, від мети введення (наприклад, бажаного ступеня розділення); віку; ваги тіла; статі й стану здоров'я й фізичної форми пацієнта, якому вводиться певний препарат; шляху введення; і природи захворювання, порушення, патологічного стану або їх симптому.
Режим уведення може також враховувати наявність, природу й ступінь вираженості будь-яких побічних ефектів, пов'язаних із засобом (засобами), що вводиться. Ефективні дозування й режим уведення можна легко визначити, наприклад, за результатами випробувань безпеки й залежності ефекту від дозування; випробувань іп мімо (наприклад, на тваринних моделях), і іншими способами, відомими в даній галузі.
У цілому, параметри дозування вимагають, щоб дозування було нижчим від кількості, яка може мати необоротну токсичність для пацієнта (максимальна стерпна доза (МСД)), і не нижча від кількості, необхідної для досягнення відчутного ефекту для пацієнта. Такі кількості визначаються, наприклад, фармакокінетичними й фармакодинамічними параметрами, пов'язаними з АОМЕ, беручи до уваги шлях уведення й інші фактори.
Ефективне дозування (ЕД) - це доза або кількість засобу, яка забезпечує терапевтичну відповідь або бажаний ефект у певній ділянці тіла пацієнта, який приймає даний засіб. "Середня діюча доза" або ЕЮзхо для лікарського засобу - це доза або кількість засобу, яка забезпечує терапевтичну відповідь або бажаний ефект в 50 95 популяції, у якій здійснюється введення.
Хоча ЕЮОво широко застосовується як критерій розумного очікування ефекту в пацієнта, це необов'язково доза, яку лікар може вважати придатною, беручи до уваги всі задіяні фактори.
Так, у деяких ситуаціях, ефективна кількість більша, ніж обчислене значення ЕЮ5о, в інших ситуаціях ефективна кількість менша, ніж обчислене значення ЕЮ»5о, і в інших ситуаціях ефективна кількість така ж, як обчислене значення ЕЮзо.
Крім того, ефективне дозування інгібіторів СО7З запропонованих даним винаходом може бути кількістю, яка, при введенні у вигляді однієї або декількох доз пацієнтові, забезпечує бажаний результат, відносно здорового суб'єкта. Наприклад, для суб'єкта з певним порушенням, ефективне дозування може бути дозуванням, яке поліпшує діагностичний параметр, показник, маркер тощо даного захворювання щонайменше приблизно на 5 965, щонайменше приблизно на 10 95, щонайменше приблизно на 20 95, щонайменше приблизно на 25595, щонайменше приблизно на 3095, щонайменше приблизно на 4095, щонайменше приблизно на 5095, щонайменше приблизно на 6095, щонайменше приблизно на 70 95,
Ко) щонайменше приблизно на 80 95, щонайменше приблизно на 90 95, або більш ніж на 90 95, де 100 95-це значення діагностичного параметра, показника, маркера тощо, характерне для здорового пацієнта.
У деяких варіантах здійснення інгібітори СО7З3 запропоновані даним винаходом можна вводити (наприклад, перорально) у дозуванні від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, або від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг ваги тіла пацієнта на добу, один або більше разів на добу, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту.
Для введення перорального засобу, композиції можуть випускатися у вигляді таблеток, капсул тощо, які містять від 1,0 до 1000 міліграмів діючої речовини, зокрема 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 ї 1000,0 міліграмів діючої речовини.
У деяких варіантах здійснення доза бажаного інгібітору СО7З3 утримується в "одиничній лікарській формі". Вираз "одинична лікарська форма" відноситься до фізично дискретних форм, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість інгібітору СО73, окремо або в комбінації з одним або більше додатковими засобами, достатню для забезпечення бажаного ефекту. Слід розуміти, що параметри одиничної лікарської форми залежать від конкретного засобу й ефекту, якого необхідно досягти.
Набори
Даний винахід також охоплює набори, які містять інгібітор СО7З і його фармацевтичні композиції. Набори звичайно мають форму фізичної структури, у якій перебувають різні описані нижче компоненти, їх можна застосовувати, наприклад, при практичній реалізації описаних вище способів.
Набір може включати один або більше інгібіторів СО7З3, описаних у даному винаході (наприклад, у стерильному контейнері), який може мати форму фармацевтичної композиції, придатної для введення пацієнтові. Інгібітори СО7З3 можуть випускатися у формі, готовій до застосування (наприклад, таблетка або капсула), або у формі, яка вимагає, наприклад, розчинення або розбавлення (наприклад, порошок) перед уведенням. Коли інгібітори СО7З3 перебувають у формі, яка вимагає розчинення або розбавлення споживачем, набір може також додатково включати розріджувачі (наприклад, стерильну воду), буферні добавки, фармацевтично прийнятні допоміжні речовини й тощо, упаковані разом або окремо від 60 інгібіторів СО73. Коли застосовується комбінована терапія, набір може містити кілька засобів
Зо окремо, або вони можуть бути вже об'єднані в набір. Кожний компонент набору може бути укладений в індивідуальний контейнер, і всі різні контейнери можуть перебувати всередині спільного упакування. Набір запропонований даним винаходом може бути призначений для умов, необхідних для належного зберігання компонентів, які входять до його складу (наприклад, у холодильнику або морозильнику).
Набір може містити етикетку або вкладку, яка містить ідентифікуючу інформацію про компоненти, які входять до його складу їі інструкції із застосування (наприклад, параметри дозування, клінічну фармакологію діючої речовини (речовин), включаючи механізм лдії, фармакокінетику й фармакодинаміку, побічні ефекти, протипоказання тощо). Етикетки або вкладки можуть містити інформацію виробника, таку як номер партії й термін придатності.
Етикетки або вкладки можуть, наприклад, бути інтегровані у фізичну структуру, в якій розміїщені компоненти, можуть утримуватися окремо усередині зазначеної фізичної структури, або можуть бути зафіксовані на компонентах набору (наприклад, на ампулах, тубі або віалі).
Етикетки або вкладки можуть додатково включати, або самі бути включені, у засіб для зберігання інформації, який здатний зчитуватися комп'ютером, такий як диск (наприклад, жорсткий диск, карта пам'яті або диск), оптичний диск, такий як СО- або ОМО-ВОМ/ВАМ, МО,
МРЗ, магнітна стрічка або електронний запам'ятовувальний пристрій, такий як КАМ і КОМ, або гібрид перерахованих, такий як магнітний/оптичний засіб для зберігання інформації, флеш- карта або карта пам'яті. У деяких варіантах здійснення інструкції не присутні в наборі, але надаються засоби для одержання інструкцій, наприклад з віддаленого джерела, наприклад через мережу Інтернет.
Експериментальна частина
Описані нижче приклади наведені для того, щоб дати кваліфікованому фахівцеві повне розкриття й опис - як здійснювати й застосовувати даний винахід, і не призначені для обмеження обсягу винаходу, а також не говорять про те, що всі описані нижче експерименти були здійснені або, що всі ці експерименти можуть бути здійснені. Слід розуміти, що наведені ілюстративні описи необов'язково були здійснені, а скоріше означають, що такі методики можуть бути здійснені для одержання зазначених у тексті відомостей тощо. Автори докладали зусилля для забезпечення точності наведених чисел (наприклад, кількостей, температур тощо),
Зо але слід брати до уваги неминучі експериментальні похибки й відхилення.
Якщо не зазначено іншого, частини є масовими частинами, молекулярна маса є середньомасовою молекулярною масою, температура наведена в градусах Цельсія (С), а тиск дорівнює або приблизно дорівнює атмосферному. Використовувалися стандартні скорочення, включаючи наступні: Ул - дикий тип; бр - пари основ; КБ - тисяча пар нуклеотидів; пі - нуклеотид(и); аа - амінокислота(и); з або с - секунда(и); хв. - хвилина(и); год. або година - годинаси); нг - нанограмм; мкг - мікрограм; мг - міліграм; г - грам; кг - кілограм; дл - декалітр; мкл - мікролітр; мл - милілітр; л - літр; мкМ - мікромолярний; мМ - мілімолярний; М - молярний; кДа - кілодальтон; іт. - внутрішньом'язево; і.р. - інтраперитонеально; 5С або 50 - підшкірно(-ий); ОО « один раз на добу; ВІОЮО « два рази на добу; ОМУ - один раз на тиждень; ОМ - один раз на місяць; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; ВУУ - вага тіла; 0 - одиниця; по - статистично недостовірний; РВ5 - натрій-фосфатний буферний розчин; ІГХ - імуногістохімія; ОМЕМ - модифікована Дульбекко середовище Ігла; ЕДТА - етилендиамінтетраоцтова кислота; гі або КТ- кімнатна температура; ЕБІ М5 - мас- спектрометрія з іонізацією в електроспреї; ММРАМ-метилпіролідинон.
РХ: Адііепі 1100 5егіеє5; Мас-спектрометр: Адііепі 56120ВА, одноквадрупольний.
Ї0О-М5 метод: Адіїепі 7ограх Есіїрхе Ріиб5 С18, 4,6 х 100 мм, 3,5 мкМ, 35 "С, 1,5 мл/хв. швидкість потоку, градієнт за 2,5 хвилини від 0 95 до 100 95 В з 0,5 хв. промиванням при 100 95
В; А-0,1 95 мурашина кислота / 5 95 ацетонітрил / 94,9 95 вода; В-0О,1 95 мурашина кислота / 5 95 вода / 94,9 95 ацетонітрил.
Флеш-колонка: ІЗСО Кі
Обращенно-Фазна ВЕРХ: ІЗСО-Е7; Колонка: Кіпеїех 5 мкМ ЕМО С18 100 А; 250 х 212 мм (Рпепотепех).
Приклад 1
Синтез ІЧ, 35, Ак, 5К)-5-(6-(циклопентиламіно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл|-3,4- дигидроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти с г и ; на ! ря : ле що ше БМ ЕН ВО-С Та о у шо: на он на он .
Стадія в Стадія 5 що, вооаг
Ку и " а в порев пав -о но-во ло 000 Я біс он он о те -- ' '- но он го 5МЕБМН НСОУ пр-т: га
Стадія а: Суміш 2,6-дихлорпурин рибозиду (321 мг, 1 ммоль), циклопентиламіну (103 мкл, 1,05 ммоль, 1,05 екв.) і триетиламіну (146 мкл, 1,05 ммоль, 1,05 екв.) у безводному ЕЮН (3 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш випаровували, і сирий продукт використовували на наступній стадії без очищення. ЕІ М5 (МАНІ для Сі5На«СіпьОя, обчислено 370,8, знайдено 370,2.
Стадія Бр: Продукт зі Стадії а (370 мг, 1 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (5 мл) і охолоджували до 0 С (крижана баня), потім додавали краплями холодний розчин метиленбіс(ідихлорид фосфонової кислоти) (1,25 г, 5 ммоль, 5 екв.) у триметилфосфаті (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, потім обережно гасили 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (7 мл) і перемішували при 0 "С протягом 15 хв., і потім 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-30 95 градієнт ацетонітрилу й води з 0,1 96 ТФОК), одержуючи цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини з виходом 28 95 (181 мг): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,45 - 8,32 (м, 2Н), 5,85 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,55 - 4,36 (м, 2Н), 4,23 - 4,07 (м, 4Н), 2,26 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 2,04 - 1,85 (м, 2Н), 1,77 - 1,46 (м, 6Н). ЕБІ М5 |МяНІ" для Сів6Наг5СіІп5ОоР», обчислено 528,8, знайдено 528,1.
Приклад 2
Синтез (28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(4-(трет-бутил)бензил)аміно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідроксиуфосфорил)метилуфосфонової кислоти
А
2 о тр ву насе вно не ще нори Си Ма неон
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, використовуючи 4-трет- бутилбензиламін замість циклопентиламіну: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 (т, У-6,3 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,33 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,26 (д, 9-82 Гц, 2Н), 5,86 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,68 - 4,56 (м, 2Н), 4,52 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 4,23 - 4,03 (м, 4Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,25 (с, 9Н). ЕБІ М5 (МАНІ для Сг2НзіСІМ5Оо Р», обчислено 606,1, визначено 606,2.
Приклад З
Синтез «(«((28, 35, АВ, 5Н)-5-(2-хлор-6-(ізопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4
Зо дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси) (гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти не бе до М-итек оч ом Ко мое мч на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, використовуючи ізопропіламін замість циклопентиламіну: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,40 (с, 1Н), 8,23 (д, 9-81 Гу, 1Н), 5,85 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,51 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,24 - 4,03 (м, 4Н), 2,25 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,21 (дд, 9У-6,6, 2,0 Гц, 5Н). ЕБІ М5 |МаНІ" для С1і4НггСІМ5ОоР», обчислено 5021, визначено 502,1.
Приклад 4
Синтез «28, 35, АВ, 58)-5-(2-хлор-6-(циклопропіламіно)-УН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідроксиуфосфорил)метил)фосфонової кислоти ях ни 2 2 м но В. ово | б 5 оно ан м ле на Он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, використовуючи циклопропіламін замість циклопентиламіну: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,54 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 5,86 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,52 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 4,28 - 4,03 (м, 4Н), 2,97 (с, 1Н), 2,25 (т, У-20,5
Гц, 2Н), 0,75 (с, 2Н), 0,64 (с, ЗН). ЕБІ М5 |МАНІ" для Сі4НгоСІМ5ОоР», обчислено 500,1, визначено 500,1.
Приклад 5
Синтез («(«(28, 35, АВ, 58)-5-(2-хлор-6-(неопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти те по ри щ-я и В С ц но М ки І Мт ня аноеню об й неон
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, використовуючи неопентиламін замість циклопентиламіну: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б 8,42 (с, 1Н), 8,32 (т, 9-64 Гц, 1Н), 5,85 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,52 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,04 (м, 4Н), 3,82 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 3,42 - 3,17 (м, 2Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 0,91 (с, 9Н).ЕБІ М5 МАНІ: для СівНагвСІМ5ОоР», обчислено 530,1, визначено 530,2.
Приклад 6
Синтез (((28, 35, 48, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(ізопропіл(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти зи яву бо й «пен нач. ово ня омоон -- у ли
В он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, використовуючи М- метилізопропіламін замість циклопентиламіну: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,42 (с, 1Н), 5,88 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,50 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,22 - 4,17 (м, 1Н), 4,11 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 002,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н). ЕБІ М5 |МеНІ" для Сі5НгаСіІМ5ОоР»о, обчислено 516,1, визначено 516,1
Приклад 7
Синтез (((28, 35, 48, 5Н)-5-(6-(3,5-біс(трифторметил)бензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти нат но ще и шия он одн нкї ще
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і 3,5-біс(трифторметил)бензиламін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 8,67 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,07 (с, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 5,94 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,61 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,23 (т, У-4,2 Гц, 1Н), 4,20 - 4,04 (м, ЗН), 2,25 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). Е5І
М5 |М-НІ для СгоНгоБвМ5ОоР», обчислено 650,1, визначено 650,2.
Приклад 8
Синтез «28, 35, АВ, 58)-5-(6-(4-бромбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти
ММ во о їх ше щих Вк нос. што і см ом С т ні он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і відповідний амін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,60 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,29 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 5,94 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,61 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,23 (т, 9-4,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,05 (м, ЗН), 2,25 (т, 9-20,5 Гц, 2Н).
ЕБІ М5 |М-НІ для СівНаї Ви М5ОоР», обчислено 592,0, визначено 592,1.
Приклад 9
Синтез (28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(4-(трет-бутил)бензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти
А ТА тож ер ви нав Норд аноон Си М неон
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і відповідний амін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б 8,62 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,37 - 7,22 (м, 4Н), 5,94 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,60 (т, 9-5,4 Гу, 1Н), 4,23 (т, У-4,1 Гу, 1Н), 4,20 - 4,05 (м, ЗН), 2,25 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,24 (с, 9Н). ЕБІ М5 |М-НІ для Сг2НзоМ5ОоР», обчислено 570,1, визначено 570,3.
Приклад 10
Синтез (28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(П,1"-біфеніл|-4-ілметил)аміно)-УН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідроксиуфосфорил)метил)фосфонової кислоти
НМ наз на ря
Зноон шими м нон
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і відповідний амін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,67 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,66 - 7,57 (м, 4Н), 7,49 - 7 40 (м, 4Н), 7,37 - 7,30 (м, 1Н), 5,95 (д, 9-5,7
Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,61 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 4,24 (т, 9-41 Гц, 1Н), 4,20 - 4,06 (м, ЗН), 2,25 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгаНовМ5ОоР», обчислено 590,1, визначено 590,2.
Приклад 11
Синтез (((28, 35, 48, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(6-((4-(трифторметил)бензил)аміно)-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-2-іл)метокси) (гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти мМ бе,
З а Я ши ор, кеш НА ня носно ну он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і відповідний амін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,68 (с, 1Н),
8,46 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 5,95 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,61 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,24 (т, 9-41 Гц, 1Н), 4,20 - 4,06 (м, ЗН), 2,25 (т, 9-20,5 Гц, 2Н).
ЕБІ М5 ІМ-НІ для СтіеНа ЕзМеОоР», обчислено 582,1, визначено 582,2.
Приклад 12
Синтез (((28, 35, 48, 5Н)-3,4-дигідрокси-5-(6-((4-метилбензил)аміно)-УН-пурин-9- ілутетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти ни ши ще к - Пр на в
НО В: ба х ї 4 Що она ел - ще пноон ше 7 на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і відповідний амін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-7,8 Гц, 2Н), 5,94 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,60 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,23 (т, У-4,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,04 (м, ЗН), 2,31 - 2,18 (м, 5Н). Е5І
М5 ІМ-НІ для СізНгаМ5ОоР», обчислено 528,1, визначено 528,2.
Приклад 13
Синтез «(е8, З5, АВ, 58)-5-(6-(3,5-дихлорбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти
НЕТ я ше щу о а Мою бод мову вно Бе Ше НЕ
Знов о ща шо
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, але використовували 6- хлорпурин рибозид і відповідний амін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,61 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,48 (т, У-2,0 Гу, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 5,95 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,61 (т, 95,4 Гц, 1Н), 4,24 (т, У-4,2 Гц, 1Н), 4,20 - 4,05 (м, ЗН), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-
НІ для СівНгоСі2М5О9оР», обчислено 582,1, визначено 582,2.
Приклад 14
Синтез («(«(28, 35, АВ, 58)-5-(6-(бензиламіно)-2-метил-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти м М ї - М й Ц й -що щи меха, ЕЩЕРНУЬ що. й ко воли ОМВО 0одюутту вони ме Мід Стадія з де до стадія в не ке несе
М. я ц й щ. н й - пан о М п о о ж а ЗИ ся сон г; вавмеЕБшн несу х. мом в но вн
Стадія с
Стадія а: У продуту азотом реакційну суміш йод-похідного (1,03 г, 1,7 ммоль) і тетраметилолова (470 мкл, 3,34 ммоль) в ММР (10 мл) добавляли Ра(РРз)4 (196 мг, 0,17
Зо ммоль, 10 мол. 95), і реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом ночі. Ї/СМ5 показав утворення продукта. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, сушили (М9505), фільтрували і випаровували. Залишок очищали методом колонкової флеш-хроматографії, одержуючи продукт (1 г). ЕБІ М5 |МАНІ" для
СгаНо?7М507, обчислено 498,2, визначено 498,3.
Стадія Бр: В розчин ацетатного похідного із Стадії а (1 г, 2,01 ммоль) в метанолі(5 мл) добавляли КгСОз (276 мг, 2 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Потім суміш розбавляли дихлорметаном, фільтрували крізь шар силікагелю.
Фільтрат випаровували і очищали методом колонкової флеш-хроматографії (ІЗСО, 40 г колонка, 0-20 о метанолу в дихлорметані, 20 хв.), одержуючи цільову сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (450 мг, 60 95) Е5БІ М5 (МАНІ для СівНаїМ5О4, обчислено 372,2, визначено 372,2.
Стадія с: Продукт із Стадії р (150 мг, 0,4 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (З мл) і охолоджували до 0" С (крижана баня), потім добавляли краплями крижаний розчин метиленбіс(ідихлорид фосфонової кислоти) (504 мг, 2 ммоль, 5 екв.) в триметилфосфаті (1 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, потім обережно гасили 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (8 мл), перемішували при 0 "С протягом 15 хв., і потім 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-30 Фо градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 96 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 8,48 - 8,32 (м, 2Н), 7,38 - 7,18 (м, 5Н), 5,92 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,55 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 4,19 - 3,98 (м, 4Н), 2,44 (с, ЗН), 2,23 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СтізНа5М5ОоР», обчислено 528,1, визначено 528,2.
Приклад 15
Синтез («(«(28, З5, АВ, 58)-5-(6-(бензиламіно)-2-вініл-ЗН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти
Нетть ОО м ще со он С - ' :'5'(- и 0/ не
Соду РфРЕНЯ Є КСО. -у
СУ З2диметоюмя а НОТ й а о ії не вн Й 85 - ше на ан ши но
Стадія з існесьРОо ес гро БМ БМ НСОх
Стадія 5 й я 2 9 рн 5 2 Ж
Но-в. ив-о с ЗУБ РЕСоНоїатмо ПОРО НО С я жу -- ли Я З - Що ву й
МеОН, В и до и- жо он Стадія є най Он
Стадія а: Суміш Ме-бензил-2-хлорпурин рибозиду (783 мг, 2 ммоль), пінаколового ефіра вінілборонової кислоти (462 мг, З ммоль, 1,5 екв.), КаСОз (828 мг, 6 ммоль, З екв.) і РД(РРз)4 в суміші 1,2-диметоксиетан: НгО (9:1, 10 мл) перемішували в атмосфері азоту при 85 "С протягом 1 дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (100 мл) і промивали водою (50 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Мазох,
Зо фільтрували і випаровували, одержуючи жовту тверду речовину. Отриманий сирий продукт промивали метил-трет-бутиловим ефіром (50 мл) і прямо використовували на наступній стадії (550 мг, 72 б).
Стадія р: Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8,39 (с, 1Н), 7,38 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 7,25 - 7,15 (м, 1Н), 6,64 (дд, 9-17,2, 10,4 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 9-17,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,94 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 5,55 (д, 9У-10,5
Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,63 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 4,28 - 4,00 (м, 4Н), 2,25 (т, 9-20,4 Гц, 2Н). Е5БІ М5
ЇМАНІ" для СгоНгеМ5ОоР», обчислено 542,1, визначено 5422.
Стадія с: Продукт із Стадії р (40 мг, 0,06 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл), продували азотом і добавляли 1095 Ра/С (5095 вологість, 30 мг). Реакційну суміш інтенсивно перемішували в атмосфері Н»е (кулька) протягом 2 годин, і після фільтрування продукт очищали методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці С18 (Нг2гО--0,1 95 ТФОК/ ацетонітрил ж 0,1 95
ТФОК), одержуючи білу тверду речовину (14 мг, 35 95): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,52 - 8,18 (м, 2Н), 7,33 - 7,27 (м, 2Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 7,15 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,86 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н),
4,64 (с, 2Н), 4,55 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,19 - 3,98 (м, 4Н), 2,70 - 2,61 (м, 2Н), 2,16 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,16 (т, У-7,6 Гц, ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ: для СгоН2?М5О9Р», обчислено 544,1, визначено 544,2.
Приклад 16
Синтез «(«((28, 35, АВ, 58)-5-(2-аліл-6-(бензиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти не ше
Фо й - ж ен а НН за ану ДИНИ нон
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 15: "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 5 8,46 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,41 - 7,34 (м, 2Н), 7,30 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 7,25 - 7,18 (м, 1Н), 6,17 - 6,03 (м, 1Н), 5,92 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 5,28 - 5,00 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,60 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 104,27 - 4,02 (м, 4Н), 3,49 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,24 (т, 9-20,5 Гц, 28). ЕБІ М5 ІМЕНІ для
С2гіНавМ5Озв Р», обчислено 556,1, визначено 556,3.
Приклад 17
Синтез «(«((28, 35, АВ, 58)-5-(6-(бензиламіно)-2-пропіл-9ЗН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти в; го. КЕ - що М снуд и на «В. шве ел ке Ой, р Шк знаним ну бн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до стадії с в Прикладі 15: "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8,40 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,29 (д, 9-76 Гц, 2Н), 7,23 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,15 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 5,86 (д, 9У-6,0 Гу, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,54 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 4,19 - 3,94 (м, 4Н), 2,71 - 2,55 (м, 2Н), 2,17 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,66 (кв, У-7,4 Гц, 2Н), 0,93 - 0,70 (м, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для
С2гіНзоМ5Озе Р», обчислено 558,1, визначено 558,2.
Приклад 18
Синтез ІЧ, 35, АК, 5К)-5-(6-(бензиламіно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл|-3,4- дигідроксиоксолан-2-іліметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
Нет щи
Мед Ї ші скле кове вае нШш ще 2 ї М що ме мере М сен Є яви
ОНА ЕЕ я м шк в
ДИ З ов кН тою Н ший хі й г Н Кая у М ОМме : ок Стадія а - У нон ис щи " ноя сСтедія Б нер Фев в АН 1. - й ті а З ск шк х ей м ша С і
НЕ не г "м шен Щі щ
СН счь и і ша пфоітнтнтнттттнтнтнтнттннннї - Я інасьео Є я Ви во5МмЕБМНОНОСУ аз; тла
Стадія а: Відомий рибозид (250 мг, 0,64 ммоль) розчиняли в 25 95-ному розчині МаОМе в
Меон (2 мл) і перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш випаровували за зниженого тиску і залишок розбавляли водою (15 мл) і оцтовою кислотою до нейтрального
Зо значення рН. Продукт відділяли фільтруванням (білу тверду речовину, 180 мг, 73 95). Е5БІ М5
ІЇМАНІ" для СівНггМ5О5, обчислено 388,4, визначено 388,1.
Стадія р: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до тієї, що використовувалась в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину (37 мг, 14 95): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,48 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,37 - 7,17 (м, 5Н), 5,82 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,64 (д,
95-5,0 Гц, ЗН), 4,28 - 4,00 (м, 4Н), 3,80 (с, ЗН), 2,23 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |МеАНІ" для
СіеНгвМ5ОзоР», обчислено 546,4, визначено 546,1.
Приклад 19
Синтез ІЧ, 35, Ак, 5)-5-І6-«бензиламіно)-2-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-3,4- дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти
Що Й з нм
М дет вх ол у дав. і й й гл на є шия Ми их сн АКА но о с ВЕ й ой їз пп
Ї - М серии чи не ла аа ч шн я с-К ск, м Н
НК енЯ З С : до Мт СВ : - й Стадія з и ше :
М-Я 4 : во он на вм Стадія Б нет вда о о дер Аа нав вно ее, СН Я зно не М Й пе г пон оо не он го5М ЕМ" НСС п нтів
Стадія а: Відомий рибозид (250 мг, 0,64 ммоль) розчиняли в 40 95-ном розчине МемМнН» в Нго (2 мл) і перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім випаровували за зниженого тиску, і залишок розбавляли водою (15 мл). Продукт відділяли фільтруванням (білу тверду речовину, 210 мг, 8595). Е5І М5 (МАНІ для СівНозМеОх, обчислено 387,4, визначено 387,3.
Стадія р: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до тієї, що використовувалась в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину (38 мг, 15 95): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,08 (с, 1Н), 7,42 - 7,19 (м, 5Н), 5,79 (д, 9-61 Гц, 1Н), 4,75 - 4,45 (м, ЗН), 4,24 - 4,02 (м, 4Н), 2,81 (с, ЗН), 2,22 (т, 9У-20,4 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СіоНаовМеОоР», обчислено 543,4, визначено 543,2.
Приклад 20
Синтез (((28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти нео а
З о г. ру ща я паж и НИ ЩА
Оносон у й й й вн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 19, але використовували диметиламін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) 5 8,15 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,36 (д, 9-72
Гц, 2Н), 7,29 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,21 (т, У-7,2 Гц, 1Н), 5,81 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,68 - 4,57 (м, ЗН), 4,26 - 4,20 (м, 1Н), 4,20 - 4,00 (м, ЗН), 3,06 (с, 6Н), 2,24 (т, У-20,4 Гц, 2Н). ЕБІ М5 МАНІ" для
СгоНгоМеО»г Р», обчислено 559,1, визначено 559,2.
Приклад 21
Синтез (28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-(піролідин-1-іл)-ЗН-пурин-9-іл)-3,4-
Зо дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти не четх о о й ен й пе щи мож ще ЩО се они МТУ на вн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 19, але використовували піролідин на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 8,15 (с, 2Н), 7,42 - 7,14 (м, 5Н), 5,82 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,71 - 4,51 (м, ЗН), 4,26 (т, У-4,3 Гц, 1Н), 4,21 - 4,00 (м, ЗН), 3,46 (с, АН), 2,23 (т,
9-20,4 Гц, 2Н), 1,89 (с, 4Н). ЕБІ М5 |М.-АНІ" для СггНазіМеОоР», обчислено 585,1, визначено 585,2.
Приклад 22
Синтез (28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-(піперидин-1-іл)-УН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти
НО на й ие у на оон
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 19, але використовували піперидин на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,38 - 7,33 (м, 2Н), 7,33 - 7,25 (м, 2Н), 7,25 - 7,16 (м, 1Н), 5,81 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,66 - 4,52 (м, ЗН), 4,20 (т, У-4,3 Гц, 1Н), 4,17 - 4,00 (м, ЗН), 3,74 - 3,62 (м, 4Н), 2,24 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,64 - 1,38 (м, 6Н). ЕБІ М5 |М-
НІ для СгзНзіМеОоР», обчислено 597,2, визначено 597,3.
Приклад 23
Синтез «28, 35, АВ, 58)-5-(6-(бензиламіно)-2-морфоліно-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти ни» з о Ден я реж ие | оку я, сич оно оон се щи и ШИ хі ко) на ен
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 19, але використовували морфолін на стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 8,24 - 8,02 (м, 2Н), 7,37 - 7,17 (м, 5Н), 5,79 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,72 - 4,51 (м, ЗН), 4,23 - 3,99 (м, 4Н), 3,61 (с, 8Н), 2,23 (т, У-20,5 Гц, 2Н). Е5І
М5 ІМ-НІ для СггНооМеО нор», обчислено 599,2, визначено 599,3.
Приклад 24
Синтез (((28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-(ізопропілтио)-9УН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти не а ге | МнІмесн а М г Бамн БМ в ше я Стадія в. а іони ЕН де Од нео он що, стаді В сполука х р 45 СБРОСНРОСЬ НН 2 о Мотря ІБ БРО ВО Монте вно-во вно ОХ й питні оц 2 їн о ї в РН ЕТ нНОШЕ З ї ШЕ -у р а-с-вт 3 ни неон Стадія є це Сон
Стадія а: Через розчин сполуки Х (5 г, 10,2 ммоль) в МеонН (60 мл) пропускали газоподібний аміак 10 хвилин при -20 "С. Отриману суміш потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували до повного закінчення реакції. Потім через суміш барботували азот для видалення надлишку аміака. Отриману суміш випаровували і очищали методом препаративної
ВЕРХ, одержуючи цільову сполуку (750 мг, 20 У).
Ко) : Продукт із Стадії а (0,36 г, 1 ммоль), бензиламін (0,115 мл, 1,05 ммоль, 1,05 екв.) і ЕїЇзМ (0,15 мл, 1,1 ммоль, 1,1 екв.) в безводному ЕН (3,3 мл) перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, випаровували і використовували далі без додаткового очищення.
Стадія с: Продукт із Стадії Б розчиняли в триметилфосфаті (5 мл) і охолоджували до 0 "С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(дихлориду фосфонової кислоти) (1,2 г, 15 ммоль, 5 екв.) в триметилфосфаті (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, потім обережно гасили 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (6 мл) і перемішували при 0 "С протягом 15 хв., і потім 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-40 95 градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 95 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 6 95 (38 мг): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,53 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,37 - 1,17 (м, 5Н), 5,84 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,56 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,24 - 4,17 (м, 1Н), 4,17 - 4,01 (м, ЗН), 3,82 - 3,71 (м, 1Н), 2,24 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,28 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). ЕБІ М5 МАНІ: для
СгіНгоМ5ОоР2о5, обчислено 590,1, визначено 590,2.
Приклад 25
Синтез (((28, 35, 48, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-(ізопропілсоульфонил)-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти а с
Мор вна ра й ско в й ев яСРнА й с Що КА НамМнН»о, Б щ снесь 5 | Щі ОН 77 стадія з 7 Ї 7 нж он на он Стадія 5 что я
І 15 СЬВОСНоОоСсЬь мо, в а Мов існеюзвРО, ОО тром
Вин у меси г1а5М ББМН' НО - у о / Вч п'є-вт 3 - нео вн Стадія с нон
Стадія а: К продукту із Стадії а в Прикладі 24 (4,5 г, 12,5 ммоль) в метиленхлориді (50 мл) порціями добавляли т-СРВА (2,2 г, 38,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного закінчення реакції. Отриману суміш розбавляли метиленхлоридом (200 мл), промивали водним розчином Манзоз двічі, сушили над Ма»50О5, і випаровували. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ, одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (780 мг, 16 95).
Стадія р: Продукт із Стадії а (0,393 г, 1 ммоль), бензиламін (0,115 мл, 1,05 ммоль, 1,05 екв.) і
ЕВМ (0,15 мл, 1,1 ммоль, 1,1 екв.) в безводному ЕН (3,3 мл) перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, випаровували і використовували далі без додаткового очищення.
Стадія с: Продукт із Стадії Б розчиняли в триметилфосфаті (4 мл) і охолоджували до 0"С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(дихлорида фосфонової кислоти) (1,2 г, 5 ммоль, 5 екв.) в триметилфосфаті (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, потім обережно гасили 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (6 мл) і перемішували при 0 "С протягом 15 хв., і потім 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-40 95
Зо градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 95 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 22 95 (50 мг): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,21 (т, 9-6,2 Гу, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,42 - 7,15 (м, 5Н), 5,97 (д, 9У-6,1 Гу, 1Н), 4,74 - 4,66 (м, 2Н), 4,60 (дд, У-6,1, 5,0 Гц, 1Н), 4,26 - 4,22 (м, 1Н), 4,19 - 4,07 (м, 4Н), 3,78 (п, 9У-6,8 Гу, 1Н), 2,26 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,12 (дд, 96,8, 2,4 Гц, 6Н). ЕБІ М5 (МАНІ: для Сгі НгоМ5Оч1 Роз, обчислено 622,1, визначено 622,2.
Приклад 26
Синтез (((2, 35, 45, 58)-5-(6-аміно-2-фтор-9Н-пурин-9-іл)-3,4-дигідрокси-тетрагідрофуран- 2-іл)уметокси)гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
Мне
НО ве о А Ж зе соносон ши й Й на Он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до стадії Б в Прикладі 1, використовуючи відповідний спирт: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,17 (с, 1Н), 8,02 - 7,72 (м, 2Н), 6,15 (д, 9-43 Гц, 1Н), 4,30 - 4,09 (м, 4Н), 4,00 - 3,88 (м, 1Н), 2,24 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5
ІМ-АНІ" для Си НІ7ЕМ5ОоР», обчислено 444,0, визначено 444,1.
Приклад 27
Синтез (((2Н, ЗА, 48, 5Н8)-5-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-тетрагідрофуран-2- ілуметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти
Мне о Мом нос шк Що
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до стадії Б в Прикладі 1, 5 використовуючи відповідний спирт: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 8,45 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 6,27 (дд, 9-17,2, 2,8 Гц, 1Н), 5,50 (ддд, 9У-52,5, 4,5, 2,8 Гц, 1Н), 4,64 - 4,52 (м, 1Н), 429 - 4,08 (м, ЗН), 2,25 (т, 9У-20,4 Гц, 2Н). Е5БІ М5 |МеАНІ для СиНієЕМ5ОвР», обчислено 428,1, визначено 428,1.
Приклад 28
Синтез ІЧК2К, ЗК, 45, 5К)-5-(6-аміно-2-хлор-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2- іл|ІметоксиКгідрокси)уфосфорил)метилІфосфонової кислоти
МН. про Мн. 7 1 А, п
М не : БАН -а п т В зем що й | їх сї м - й по | 7 В
То | жк и о у ке існасьРО, по оносон
У грам МН НСО- й но Е фовт нео Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1, використовуючи комерційно доступний спирт. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,28 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 15. 6,36 (дд, 9-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дт, 9-52,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,51 (дт, 9-18,6, 4,7 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, 9-5,0 Гу, 1Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н); М5: (Е5) т/2 обчислено для
Сі Ні5СІЕМ5ОвР» ІМ-НІ 460,1, визначено 460,1.
Приклад 29
Синтез («(«(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти з
С з ї чвамн. БМ т ли НК зв, бу ху ні 8 М л- ие й ї її ет Мото й СХ, вЮНОТОСЄ во СвСсо» АСМ го у пукосоз, МеоН ті : її орати в
Стадія з Стадія 8 й по о нм З во ов їм
Од р оо й іІмМеовРОо о й щщЯ ред: їн я -ШШ8-- сечший м ма нада гро 5М вБМН" носу НО с ная Ши не
Стадія є
Стадія а: 2,6-дихлорпурин (3,6 г, 18,8 ммоль) розчиняли в 90 мл ацетонітрилу і добавляли
С526бОз (7,5 г, 23 ммоль, 1,2 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури 30 хвилин. Відоме бром-похідне (8,75 г, 21 ммоль, 1,1 екв.) розчиняли в 100 мл ацетонітрилу і добавляли в реакційну суміш краплями через крапельну воронку. Отриману суміш залишали перемішуватися на ніч за кімнатної температури. Отриману суміш фільтрували крізь шар силікагелю і випаровували. Залишок адсорбували на силікагелі і очищали методом колонкової
Зо хроматографії (гексан / етилацетат), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини з виходом 77 95 (7,72 г). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) б 8,39 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,10 (ддт, У-8,5, 3,1, 0,9 Гц, 4Н), 7,74 - 7,36 (м, 6Н), 6,64 (дд, 9-21,8, 2,8 Гц, 1Н), 5,83 - 5,69 (м, 1Н), 5,40 (ддд, 9-49,9, 2,8, 0,8 Гц, 1Н), 4,89 - 4,77 (м, 2Н), 4,62 (кв, У-4,0 Гц, 18). ЕБІ М5 |МеНІ|: для
СгаНі7Сі2ЕМаО»5, обчислено 531,1, визначено 531,1.
Стадія р: Продукт із Стадії а (9,0 г, 17 ммоль), бензиламін (З мл, 26 ммоль, 1,5 екв.) і ЕМ (5 мл, 34 ммоль, 2,0 екв.) в безводному ЕН (60 мл) перемішували при 70 "С протягом 4 годин.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, продукт відділяли фільтруванням і використовували далі без додаткового очищення (білу тверду речовину, 8,9 г, 87 ув). ЕБІ М5 (МАНІ для СзіНа5СТЕМ5О», обчислено 602,2, визначено 602,0.
Описаний вище продукт (10,2 г, 17 ммоль) і К2СОз (7 г, 51 ммоль, З екв.) розчиняли в 170 мл метанолу і перемішували за кімнатної температури 4 години. Реакційну суміш потім фільтрували і випаровували через шар силікагеля. Реакційну суміш очищали методом колонкової хроматографії (метиленхлорид / метанол), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини з виходом 80 95 (5,3 г): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,97 (т, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,36 - 7,18 (м, 5Н), 6,34 (дд, У-13,6, 4,7 Гц, 1Н), 5,23 (дт, 952,6, 4,3 Гц, 1Н), 4,66 (кв, 9У-7,3, 5,7 Гц, 2Н), 4,43 (дт, 9У-19,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,84 (кв, 9У-4,9 Гц, 1Н), 3,65 (т.кв., у12,0, 6,2, 5,2 Гц, 2Н).). ЕБІ М5 МАНІ" для С17НівСІєМ5Оз, обчислено 3941, визначено 394,1.
Стадія с: Продукт із Стадії Б (800 мг, 2 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (15 мл) і охолоджували до 0"С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(ідихлориду фосфонової кислоти) (2,5 г, 10 ммоль, 5 екв.) в триметилфосфаті (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин, потім обережно гасили 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (15 мл) і перемішували при 0 "С протягом 15 хв., і потім 2 години за кімнатної температури. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-40 Фо градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 96 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 22 95 (290 мг): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,99 (т, 96,3 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,40 - 7,18 (м, 5Н), 6,38 (дд, 9У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,45 - 5,04 (м, 1Н), 4,65 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 4,54 - 4,42 (м, 1Н), 4,19 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (т, 95,1 Гц, 1Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СівНа«СІЕМ5ОзвР», обчислено 550,8, визначено 550,2.
Приклад 30
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(бензил(метил)аміно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти щ ри: ноут на МО
ОнооМ НИ щі но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) у вигляді
Зо суміші ротамерів б 8,32 (д, 952,1 Гц, 1Н), 7,40 - 7,19 (м, 5Н), 6,42 (дд, 914,5, 4,6 Гц, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 5,27 (дт, 9-52,4, 4,2 Гу, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,50 (дт, 9У-18,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9-61 Гу, 2Н), 4,05 (кв, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,11 (с, 2Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н).Е5БІ М5 ІМЕНІ" для
СіеНазСІЕМ5ОвР», обчислено 566,1, визначено 566,2.
Приклад З1а
Синтез «(«((28, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти з в е зр
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-свє) б 8,36 (кв, 9-46 Гу, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,45 (розшир.с, 2Н), 6,37 (дд, 9У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,25 (дт, 9У-52,4, 4,3
Гу, 1Н), 4,50 (дт, У-18,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9У-5,9 Гу, 2Н), 4,04 (кв, 9У-5,2 Гц, 1Н), 3,33 (розшир.с, 1Н), 2,93 (д, У-4,5 Гц, ЗН), 2,26 (т, 9У-20,4 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для С12Н17С1ЕМ5ОвР», обчислено 474,7, визначено 474,1.
Приклад 316
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н)-5-(2-хлор-6-(етиламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси- тетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
Ме ши М
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,43 (т, 9У-5,7
Гц, 1), 8,26 (с, 1Н), 7,28 (розшир.с, 2Н), 6,37 (дд, У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,25 (дт, 952,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,50 (дт, 9У-18,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 4,03 (кв, 9У-5,1 Гц, 1Н), 3,87 (розшир.с, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,27 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,17 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). ЕБІ М5 ІМЕНІ: для
СізНіСІЕМ5ОвР», обчислено 490,7, визначено 490,1.
Приклад 32
Синтез («(«(28, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-(ізопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти не А - д пит В неба М дно хі тю
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,27 (м, 2Н), 6,37 (д, У-13,9 Гц, 1Н), 5,28 (розшир.с, 2Н), 5,25 (д, 92521 Гц, 1Н), 4,98 (розшир.с, 1Н), 4,51 (д,
У-18,3 Гц, 1Н), 4,35 (септ, У-7,9 Гц, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 2,26 (т, У-20 Гц, 2Н), 1,21 (дд, 9-66, 2,1 Гц, 6Н). Е5І М5 |М-НІ для С1і4Наї СІЕМ5ОвР», обчислено 502,7, визначено 502,2.
Приклад 33 (2, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти не
Мн о налити | мя во сом ГИ : ТА
ОО НЯ
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,59 (с, 1Н), 8,28 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,38 (дд, У-14,2, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (ддд, 9У-52,5, 4,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,51 (дт, уУ-18,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,19 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,03 (кв, У-5,0 Гц, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 2,36 - 2,15 (м, 2Н), 0,82 - 0,48 (м, 4Н). ЕБІ М5 |М-НГІ для Сі4НівСІЕМ5ОвР», обчислено 500,03, визначено 500,0.
Приклад 34
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопропілметил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти не ки ЧИ н ин ше й їх у У си шо Сня і ну
Зо Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,54 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 6,37 (дд, 9У-14,2, 4,6 Гц, 1Н), 5,25 (ддд, 9У-52,5, 4,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,54 - 4,47 (м, 1Н), 4,19 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 4,05 - 4,01 (м, 1Н), 3,81 - 3,74 (м, 1Н), 3,30 - 3,27 (м, 1Н), 2,26 (дд, У-20,5, 20,5 Гц, 2), 1,1 - 1,3 (м, 1Н), 0,48 - 0,37 (м, 2Н), 0,28 - 0,26 (м, 2Н). Е5БІ М5 ІМ-НІ для
Сі5НгоСІЕМ5ОвР», обчислено 5141, визначено 514,0.
Приклад 35
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламіно)-ЗН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-
гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
І,
М р ен у В НЄ но дні Бо о.
НО
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,41 (д, 9-7,8
Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,37 (дд, У-14,4, 4,6 Гу, 1Н), 5,25 (дт, У-52,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,55 - 4,37 (м, 2Н), 4,19 (т, У-6,1 Гу, 2Н), 4,03 (кв, 9У-5,1 Гц, 1Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,93 (с, 2Н), 1,64 (д, У-62,5
Гц, 6Н). ЕБІ М5 МАНІ: для СтівНаозСІЄМ5ОвР», обчислено 530,1, визначено 530 2.
Приклад 36
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(5)-тетрагідрофуран-3-ілламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти не е-И
НУ В. ще я А ШЕ: лоно хі ноу У
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) б 8,66 (д, У-6,2
Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 6,38 (дд, 9У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (ддд, У-52,4, 4,2, 2,4 Гу, 1Н), 4,61 - 4,67 (м, 1Н), 4,57 - 4,45 (м, 1Н), 4,19 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (кв, У-5,0 Гц, 1Н), 3,89 (дт, У-15,3, 7,8 Гц, 2Н), 3,73 (кв, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,61 (дд, уУ-8,9, 4,4 Гц, 1Н), 2,36 - 1,99 (м, 4Н). ЕБІ М5 |М-НІ для
Сі5НгоСІєМ5ОзР», обчислено 530,04, визначено 530,1.
Приклад 37
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-((Н)-тетрагідрофуран-3-іл)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-З-гідрокситетрагідрофуран-2г-іл)уметокси) (гідрокси)фосфорил)метил) фосфонової кислоти о: ня ще
В ню з о Са ШЕ
Ен ши чо Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) б 8,65 (д, У-6,8
Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 6,39 (дд, 9У-14,2, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (ддд, У-52,4, 4,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,69 - 4,56 (м, 1Н), 4,51 (дт, 9У-18,6, 4,6 Гу, 1Н), 4,20 (т, 9-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (кв, У-5,0 Гц, 1Н), 3,89 (дт,
У-18,6, 7,9 Гц, 2Н), 3,74 (кв, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,67 - 3,54 (м, 1Н), 2,35 - 1,90 (м, 4Н). Е5І М5 |М-НІ для Сі5НгоСІЕМ5ОзоР», обчислено 530,04, визначено 530,1.
Приклад 38
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-«(тетрагідро-2Н-пиран-4-іллуаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-
Зо фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси) (гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти иа
НМ
Мои : моли - кто тої
СНО КЕ ща й
НО К
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,47 - 8,34 (м, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,37 (дд, У-14,1, 4,68 Гц, 1Н), 5,25 (ддд, 9У-52,4, 4,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,92 - 4,65
(м, 1Н), 4,59 - 4,39 (м, 1Н), 4,19 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 4,03 (кв, 9У-5,1 Гц, 1Н), 3,89 (д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,41 (т, 9-11,4 Гу, 2Н), 2,26 (дд, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,92 - 1,45 (м, 4Н). Е5БІ М5 |М-НІ для
СівНа2гСІЕМ5О»оР», обчислено 544,06, визначено 544,1.
Приклад 39
Синтез («(«(28, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-(піролідин-1-іл)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти т
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,27 (д, 9-21
Гц, 1Н), 6,39 (дд, У-14,1, 4,7 Гц, 1Н), 5,26 (дт, У-52,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,50 (дт, У-18,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 4,05 (кв, У-5,3, 4,1 Гц, ЗН), 3,60 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,27 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 2,01 (п, 9-6,7 Гц, 2Н), 1,92 (кв, У-6,7 Гц, 2Н),Е5БІ М5 |МаеНІ" для СіБНаСІЕМ5ОвР», обчислено 516,1, визначено 516,1.
Приклад 40
Синтез «(28, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-(піперидин-1-іл)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти т
Ан ши НИ НИ що ново шо ЩО в
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,30 (д, 9-22
Гц, 1Н), 6,39 (дд, У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дт, У-52,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,50 (дт, У-18,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 2,27 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,64 (д, У-31,0
Гц, 8Н).ЕБ5І М5 МАНІ" для СтівНазСІЕМ5ОвР», обчислено 530,1, визначено 530,2.
Приклад 41
Синтез (28, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-морфоліно-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси- тетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти ще зни
М. р их я г Ї "М ї р. й К ії я
М.А г М Е чі і
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) б 8,34 (д, 9-21
Гц, 1Н), 6,41 (дд, У-13,9, 4,6 Гц, 1Н), 5,27 (дт, У-52,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,51 (дт, У-18,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 4,04 (кв, У-5,1 Гц, 1Н), 3,79 - 3,67 (м, 5Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). Е5БІ М5
ІМ-АНІ для Сі5НаСІЕМ5ОзоР», обчислено 532,1, визначено 532,1.
Приклад 42
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(ізоиндолин-2-іл)-ЗН-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
У ж с ие ши набити Я
Ов оон ЩЕ : ее я
НО Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,37 (д, 9-21
Гу, ТН), 7,48 (дт, 9У-9,9, 4,7 Гц, 2Н), 7,43 - 7,28 (м, 2Н), 6,44 (дд, 9У-13,8, 4,7 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,29 (дт, 9У-52,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,54 (дт, 9У-18,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,21 (т, 9-5,9 Гу, 2Н), 4,05 (кв, У-4,9 Гц, 1Н), 2,27 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 (МАНІ для СіоНаї СІЕМ5ОвР», обчислено 5641, визначено 564,1.
Приклад 43
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(4-хлорбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
ШИ ЩО р: не г 5 т КЕ зв ичк на «Би й тру МО
ОНоон Уей й
Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в
Прикладі 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 9,01 (т, 9У-6,2 Гц, 1Н), 8,32 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,64 - 7,08 (м, 4Н), 6,38 (дд, 9-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дт, 9У-52,5, 4,3 Гу, 1Н), 4,64 (кв, 9У-7,3, 5,4 Гц, 2Н), 4,51 (дт, 9У-18,7, 4,6
Гц, 1Н), 4,28 - 4,11 (м, 2Н), 4,04 (кв, У-5,1 Гц, 1Н), 2,27 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для
СівНгоСі2ЕМ5ОвР», обчислено 584,0, визначено 584,1.
Приклад 44
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(4-фторбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2г-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти оту
ІС ТЕ М ї як Е р пк и ру а Ше наве т ї ну х
Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в
Прикладі 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 9,00 (т, У-6,3 Гу, 1Н), 8,31 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,52 - 7,24 (м, ЗН), 7,23 - 7,01 (м, 2Н), 6,38 (дд, 9У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дт, 9У-52,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,72 - 4,55 (м, 2Н), 4,20 (т, 9У-6,0
Гц, ЗН), 4,04 (кв, 9-5,1 Гц, 1Н), 2,27 (т, У-20,5 Гц, 2Н). Е5БІ М5 |М-НІ для СівНгоСіІБ2М5ОвР», обчислено 568,0, визначено 568,2.
Приклад 45
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-((З-метилбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-
Зо гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти 2 о і-ї я кн р МН НЄ но ана У но
Названу в заголовку сполуку синтезували у вигляді білої твердої речовини (87,1 мг; 31 95) аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,96 (т, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,20 (т, 957,5 Гц, 1Н), 7,17 - 7,10 (м, 2Н), 7,04 (д, 9У-7,4 Гу, 1Н), 6,38 (дд, У-14,3, 4,6 Гу, 1Н), 5,25 (дт, У-52,4, 4,3
Гц, 1Н), 4,68 - 4,56 (м, 2Н), 4,51 (дт, 9У-18,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, У-6,0 Гу, 2Н), 4,03 (кв, У-5,1 Гу,
1Н), 2,35 -2,17 (м, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для Сі«Нг2гСІєМ5ОвР», обчислено 564,1, визначено 564,2.
Приклад 46
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-((3-фторбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти нм я ще т Е п. хв я ї т й и Х М н ота х ще й ке у у М ЕН не
Названу в заголовку сполуку синтезували у вигляді білої твердої речовини (65,1 мг; 23 95) аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,02 (т, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,42 - 7,32 (м, 1Н), 7,17 (т, 9-9,2 Гц, 2Н), 7,07 (тд, 9У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 9У-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дт, 952,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,74 - 4,60 (м, 2Н), 4,51 (дт, 9У-18,5, 4,7 Гц, 1Н), 4,26 - 4,13 (м, 2Н), 4,04 (кв, 9-5,0 Гц, 1Н), 2,27 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СівНіоСІБ»2М5ОвР», обчислено 568,0, визначено 568,2.
Приклад 47
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-((З-хлорбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти сти Шк пи но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували у вигляді білої твердої речовини (70,6 мг; 24 95) аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,03 (т, 9У-6,2 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,45 - 7,27 (м,
АН), 6,39 (дд, 9У-14,4, 4,6 Гу, 1Н), 5,26 (дт, 9-52,4, 4,2 Гц, 1Н), 4,74 - 4,58 (м, 2Н), 4,51 (дт, у18,5, 4,6 Гу, 1Н), 4,20 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 9-51 Гц, 1Н), 2,27 (т, 9-520,5 Гц, 2Н). ЕБ5І М5
ЇМ-НІ для СівНіоСі2ЕМ5ОвР», обчислено 584,0, визначено 584,0.
Приклад 48
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(2-хлорбензил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти ява Ж
ШЕ ще
Мотя по СНІ ! и о ная на" рт чу т т и ; - ом оон г я но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,99 (т, У-6,1
Гу, ТН), 8,35 (с, 1Н), 7,47 (дд, 9У-6,0, 3,3 Гц, 1Н), 7,35 - 7,22 (м, ЗН), 6,40 (дд, 9-14,2,4,6 Гц, 1Н),
Зо 5,27 (дт, У-52,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,73 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,52 (д, 9У-18,5 Гу, 1Н), 4,20 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 4,05 (кв, У-5,1 Гц, 1Н), 2,27 (т, У-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 МАНІ" для СівНгоСі«ЕМ5ОвР», обчислено 586,0, визначено 586,1.
Приклад 49
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(2-хлорбензил)(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти сі "м ша: м яр в во овб м
ВЕ м ще ай м не сі пола ай й и я в
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,32 (д, 9-37,7 Гц, 1 Н), 7,55 - 7,46 (м, 1 Н), 7,31 (розшир.с, 2 Н), 7,15 (розшир.с, 1 Н), 6,41 (д, 9-144 Гц, 1 Н), 5,61 (розшир.с, 1 Н), 5,26 (д, 9У-52,6 Гц, 1 Н), 5,00 (ушир, 1 Н), 4,49 (розшир.с, 1 Н), 4,17 (розшир.с, 2 Н), 4,03 (розшир.с, 1 Н), 3,70 (розшир.с, 1 Н), 3,18 (розшир.с, 2 Н), 2,25 (т, У-20,4
Гц, 2 Н). ЕБІ М5 МАНІ" для СтоНгаСі2М5ОоР», обчислено 600,0, визначено 600,1.
Приклад 50
Синтез (((2Н8, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(піридин-4-ілметил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти нео нн в 1. м 7 з т с в нале. я МО
Оно сн ЩО; чо Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 9,13 (с, 1Н), 8,66 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 6,40 (дд, 9У-14,0, 4,6 Гц, 1Н), 5,40 - 5,08 (м, 1Н), 4,80 (д, 9У-6,1 Гц, 2Н), 4,53 (д, 9У-18,3 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 4,04 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 2,25 (т, у-20,4 Гц, 2Н). ЕБІ М5 МАНІ: для С17НгоСІєМеОвР», обчислено 553,1, визначено 553,2.
Приклад 51
Синтез (((28, ЗА, 45, 58)-5-(2-хлор-6-(фенетиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси- тетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти мое шк не с У о о А них М нач Ок ще м оно соня ше
Чу но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи продукт із стадії а із Приклада 29 і відповідний амін: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,50 (т, У-5,7
Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,38 - 7,13 (м, 5Н), 6,37 (дд, 9У-14,4, 4,7 Гц, 1Н), 5,25 (дт, У-52,4,4,2 Гц, 1Н), 4,51 (дт, У-18,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (т, 9-51 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,92 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). Е5БІ М5 |МАНІ" для СізНазСІєЕМ5ОвР», обчислено 566,1, визначено 566,1.
Приклад 52
Синтез («(«(28, ЗА, 45, 58)-5-(6-(бензиламіно)-2-метил-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метил)фосфонової кислоти о з «1 х нори» ! Кк бом он, ом осн їй еш но КЕ
Зо Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи 6- хлор-2-метилпурин замість 2,6-дихлорпурину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 6 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,44 - 7,19 (м, 5Н), 6,44 (дд, 9У-15,0, 4,6 Гц, 1Н), 5,41 - 5,13 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,53 (дд, 9У-18,4, 4,7 Гу, 1Н), 4,19 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (т, 9-51 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 МАНІ" для С1і9Нг2аЕМ5ОвР», обчислено 532,1, визначено 532,2.
Приклад 53
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6--(циклопентиламіно)-2-метил-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти ше нео л -, в ноя отих я МС ом і о Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи 6- хлор-2-метилпурин замість 2,6-дихлор і циклопентиламін замість бензиламіну:; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,45 (дд, У-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 5,25 (дт, 9У-52,5, 4,3 Гу, 1Н), 4,53 (дт, 9У-18,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,20 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 9У-5,0 Гу, 1Н), 2,26 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,98 (с, 2Н), 1,82 - 1,46 (м, 6Н).Е5І М5 |МяНІ для С17НавЕМ5ОвР», обчислено 510,1, визначено 510,2.
Приклад 54
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-«(трифторметил)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
Нет ша ще не: Ша ай ху ше но г
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи 6- хлор-2-трифторметилпурин замість 2,6-дихлорпурину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,11 (д, 9-63 Гу, 1 Н), 8,49 (д, 9-21 Гц, 1 Н), 7,39-7,35(м,2 Н), 7,34-727(м,2 НН), 7,25-7,20(м, 1 Н), 15. 6,48 (дд, 2-14,0, 4,7 Гц, 1 Н), 5,30 (дт, 9У-52,4, 4,3 Гц, 1 Н), 5,20 (розшир.с, 1 Н), 4,70 (т, 9У-5,7 Гц, 1 Н), 4,56 (дт, 9У-18,6, 4,7 Гц, 1 Н), 4,21 (т, У-6,2 Гц, 2 Н), 4,06 (кв, 9У-5,1 Гц, 1 Н), 2,26 (т, 9-20,5
Гц, 2 Н). ЕБІ М5 МАНІ" для СтоНгї БаМ5ОвР», обчислено 586 1, визначено 586,2.
Приклад 55
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(циклопентиламіно)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси) (гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти оо Тр а а у нн а я
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29, використовуючи 6- хлор-2-трифторметилпурин замість 2,6-дихлорпурину і циклопентиламін замість бензиламіну:
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,59 - 8,40 (м, 2 Н), 6,47 (дд, 9У-13,9, 4,7 Гц, 1 Н), 5,30 (дт, 9У-52,4, 4,3 Гц,1 Н), 5,111 (розшир.с, 1 Н), 4,52 (дд, У28,1, 14,1 Гц, 2 Н), 4,21 (т, 9-6,0 Гц, 2 Н), 4,06 (кв, 9-52 Гу, 1 Н), 2,26 (т, У-20,4 Гц, 2 Н), 2,08 - 1,90 (м, 2 Н), 1,80 - 1,50 (м, 6 Н). ЕБІ М5 МАНІ" для
Сі7НагзЕ2М5ОвР», обчислено 564,2, визначено 564,1.
Приклад 56
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н)-5-(6-(бензиламіно)-2-феніл-ЗН-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-
Зо тетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти пашнах а
Є п ВаЖРвНХЬ, КСО: | а. од ЩО дже стадія а вхй
Щ і Стздія 5 кущ мон я ет яр
У Шин ни СУ ай о і чо св є 7
ПІ ТІ з й - з - й М но зу шо шніовРо, оо мі йо ето ДО БМЕБНН Но й й сСстадійс вс-ят Й
Стадія а: Продукт із стадії Ь (1) із Приклада 29 (750 мг, 1,25 ммоль), фенілборонову кислоту (229 мг, 1,88 ммоль) і карбонат калію (518 мг, 3,75 ммоль) суспендували в суміші 3:11 ТГФ:НгО (10,3 мл). Отриману суміш дегазували шляхом пропускання азоту протягом 10 хвилин. Після цього добавляли Ра(РРІз)4 (144 мг, 0,13 ммоль) і отриману в результаті суміш дегазували ще 5 хвилин, потім герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Ма5О», фільтрували і випаровували за зниженого тиску. Сирий продукт складався із суміші моно- і ди-дебензованих продуктів, яку використовували прямо на стадії Б.
Стадія р: Продукт із Стадії а розчиняли в метанолі (12,5 мл) і добавляли карбонат калію (518 мг, 3,75 ммоль). Отриману суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (М95О5) і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5102, 0-10 95 градієнт МеоН і СНеСіг) у вигляді білої твердої речовини (41 мг, 8 95 за дві стадії). ЕБІ М5 (МАНІ для СгзНогЕМ5Оз, обчислено 436,2, визначено 436,3.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,58 (с, 1Н), 8,44 - 8,32 (м, 2Н), 8,29 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,40 - 7,50 (м, 5Н), 7,31 (дд, 9У-8,3, 6,9 Гц, 2Н), 7,24 - 7,15 (м, 1Н), 6,59 (дд, 9У-15,4, 4,6 Гц, 1Н), 5,30 (дт, 9У-52,4, 4,1 Гу, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,69 - 4,48 (м, 1Н), 4,22 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 4,08 (кв, У-5,1 Гц, 1Н), 2,27 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгаНгвЕМ5ОвР», обчислено 592,1, визначено 592,2.
Приклад 57
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-бензил-6-(бензиламіно)-ЗН-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти о ло к ща ух М с їй Н сй й а ва М- НТ а С вюш ту ресіжйрот Сяжсої: 0 8го о ! тре, на А
Ва КЕ Стадія а ву КЕ Стадів в косо
Масшн я щу ія я
Й З ср-в. Вв-с : се "оз 4 сть «т 4
ПВ. в аршин нини пУршше и
З в у нео, во у 8 наб гів М ЕМНОВСОУ во - і Стадія с оо-вт Що
Зо
Стадія а: Продукт із стадії Б (1) із Приклада 29 (391 мг, 0,659 ммоль), бензилтрифторборат калію (391 мг, 1,98 ммоль) і карбонат цезію (1,07 г, 3,30 ммоль) суспендували в суміші 20:1
ТГФ:НгО (6,5 мл). Отриману суміш дегазували шляхом пропускання азоту протягом 10 хвилин.
Після цього добавляли Ра(РРІз)2Сіг (96 мг, 0,132 ммоль), і отриману в результаті суміш дегазували ще 5 хвилин, потім герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом 48 годин.
Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мо5ох, фільтрували і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО», ЕОАс/гексан) у вигляді бежевої твердої речовини (174 мг, 40 б).
Стадія р: Продукт із Стадії а (174 мг, 0,265 ммоль) розчиняли в метанолі (2,65 мл) і добавляли карбонат калію (110 мг, 3,75 ммоль). Отриману суспензію перемішували за кімнатної температури 1,5 години, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма5О5) і випаровували за зниженого тиску.
Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО2, 0-10 95 градієнт МеОнН і
СНеСіг6) у вигляді білої твердої речовини (102 мг, 86 95). Е5БІ М5 (МАНІ для СгаНгаЕМ»5О», обчислено 450,2, визначено 450,3.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,54 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,61 - 6,94 (м, 1ОН), 6,44 (дд, У-15,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,23 (дт, 9У-52,4, 4,1 Гц, 1Н), 4,82 - 4,40 (м, ЗН), 4,18 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 4,03 (дд, У-10,9, 5,9 Гц, ЗН), 2,26 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ
М5 ІМ-НІ для Сг5НавЕМ5ОвР», обчислено 606,1, визначено 606,3.
Приклад 58
Синтез (((28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(6-(циклопентиламіно)-2-(піперидин-1-ілметил)-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси) (гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти о в не щ- ер С М ін ї | (РРАхм. Маосов - ; 2 їн ще Нв їх - й о У, во тор, низ ву ча Н - те ва Стадія з вч У
Стздія 5 ши ЕН Со шо ее я мевномо ХЕ зер кровОитНию о Ж Мей -- - (:л о 1 З б Мт сно - - - не з гукасоз, Маси Во і Мась. 2, б-лютидин нЕ Стадія с нь. "ев ва Мом "и 2 2 м, дет о це
ФднювРО НЄ шов й глоБМ БМ" СОС не щ по- нт
Стадія
Стадія а: Продукт із стадії а із Приклада 35 (10,0 г, 17,24 ммоль), фенілвінілборонову кислоту (3,83 г, 25,86 ммоль) і карбонат натрію (5,44 мг, 51,72 ммоль) суспендували в суміші 3:1
Зо ТГФ:НгО (100 мл). Отриману суміш дегазували шляхом пропускання азоту протягом 10 хвилин.
Після цього добавляли РА(РРІз)4 (1,99 г, 1,72 ммоль), отриману в результаті суміш дегазували ще 5 хвилин, потім кип'ятили протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мод5О5х, фільтрували і випаровували за зниженого тиску.
Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО2, 5 95-50 95 ЕОАс/гексан) у вигляді безбарвної твердої речовини (8,06 г, 72 9).
Стадія р: В суспензію продукта із Стадії а (8,06 г, 12,04 ммоль), періодату натрію (15,5 г, 72,4 ммоль) і 2,6-лутидину (2,80 мл, 24,1 ммоль) в суміші 2:11 ТГФ:Н2О (127,5 мл) добавляли дигідрат осмату калію (100 мг, 0,30 ммоль). Отриману густу суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу послідовно промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мд5оОх і випаровували за зниженого тиску. Названу в заголовку сполуку отримували після колонкової хроматографії (51О»2,
ЕЮАс/гексан) у вигляді не зовсім білої олії (6,74 г, 97 95). ЕБІ М5 ІМаАНІ" для СзоНгвЕМ5Об, обчислено 574,2, визначено 574,4.
Стадія с: 1) В розчин продукта із стадії Б (500 мг, 0,87 ммоль) в дихлоретані (4,5 мл) добавляли піперидин (104 мкл, 1,05 ммоль), потім триацетоксиборгідрид натрію (223 мг, 1,05 ммоль) в один прийом. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О5 і випаровували за зниженого тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку, яку використовували далі без додаткового очищення. ЕБІ М5 (МАНІ: для
Сз5НзоЕМеО5, обчислено 643,3, визначено 643,3.
Стадія с: 2) Описаний вище сирий продукт розчиняли в метанолі (8,7 мл) і добавляли карбонат калію (362 мг, 2,62 ммоль). Отриману суспензію перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Мо95О4) і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО», от 0 до 100 95 градієнт МеОНн і СНегсСіг) у вигляді білої твердої речовини (151 мг, 40 95 за дві стадії). ЕБІ
М5 (МАНІ для СгіНзі ЕМеОз, обчислено 435,2, визначено 435,3.
Стадія а: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) 5 9,40 (с, 1Н), 8,58 - 8,03 (м, 2Н), 6,45 (дд, 9У-141, 4,68 Гц, 1Н), 5,25 (дт, 9-52,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,59 (д, У-16,3
Гц, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 4,20 (т, 9-61 Гц, 2Н), 4,04 (кв, 9-51 Гу, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 3,08 (с, 2Н), 2,24 (т, 9-20,4 Гц, 2Н), 2,06 - 1,35 (м, 10Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СггНа5ЕМеОвР», обчислено 591,2, визначено 591,3.
Приклад 59
Синтез (((2В, ЗВ, 45, 58)-5-(6-(циклопентиламіно)-2-(метоксиметил)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-
Зо З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти гий сш
Мети Стадія з Ян» к у пХЕ ву Стадія В ее) Е яко СЕ я пишні пЕшо ман щи т 2-й Пс - нг ет г й " и
З З й а | дя уоме шо а х Ї сем ломе ау шнеаБРО с у ще тІбЯНЕвБНН ОС -
ВИ Стадіясє огс-дт В
Стадія а: В розчин продукта із стадії Б із Приклада 58 (1,0 г, 1,74 ммоль) в дихлоретані (20 мл) добавляли триацетоксиборгідрид натрію (443 мг, 2,09 ммоль) в один прийом. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мо5ох і випаровували за зниженого тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку, яку використовували далі без додаткового очищення. ЕБІ М5 (МАНІ для СзоНзоЕєМ5Ов, обчислено 576,2, визначено 576,3.
Стадія р: 1) В розчин продукта із стадії а в дихлорметані (10 мл) при 0 "С добавляли Т5СІ (436 мг, 2,29 ммоль) і триетиламін (400 мкл, 2,87 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином Мансо»з, 10 95-ним розчином лимонної кислоти, водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мо5ох і випаровували за зниженого тиску, одержуючи неочищену названу в заголовку сполуку (1,20 г,
94 95 за дві стадії), яку прямо використовували на наступній стадії.
Стадія р: 2) В колбу, яка містить неочищенний тозилат (700 мг, 0,959 ммоль) і карбонат калію (662 мг, 4,8 ммоль), добавляли метанол (10 мл). Отриману суспензію перемішували протягом ночі, потім розбавляли етилацетатом і промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мд5Ох і випаровували за зниженого тиску. Названу в заголовку сполуку (85 мг, 23 95) отримували після колонкової хроматографії (5іО»2, 0-15 95 градієнт МеОНнН і СНеСіг). ЕБІ М5 |М.-НІ" для С17Нг24ЕМ5О», обчислено 382,2, визначено 382,3.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдбв) 5 8,24 (с, 1Н), 6,46 (дд, 9У-14,9, 4,6 Гц, 2Н), 5,24 (дт, 9-52,5,4,2 Гу, 1Н), 4,54 (дт, У-18,3, 4,4 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,20 (т, 9-61 Гу, ЗН), 4,04 (т, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,37 (с, 5Н), 2,26 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,96 (с,
ЗН), 1,81 - 1,41 (м, ТОН). ЕБІ М5 ІМ-НІ для СівНгвЕМ5ОозР», обчислено 538,1, визначено 538,2.
Приклад 60
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(циклопентиламіно)-2-(гідрокси(феніл)метил)-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси) (гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти и о ее Стадія з Д-т що з і нена ой й З ПА я» шві ши ву тв Стадія 5 в во
Кох, ман «и 50 й «и я те а в злету Я, шнююжо ою я " ок пн РН МЕ пн я Стадія є сс-вт я
Стадія а: В розчин продукта із стадії Б із Приклада 58 (330 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (6 мл) при - 78"С добавляли фенілмагнію бромід (3,0М/ЕСО, 0,86 мл). Реакційну суміш перемішували за цієї ж температури протягом 1 години, потім гасили насиченим розчином Мансоз. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М9504 і випаровували за зниженого тиску. Сирий продукт складався із іззомерних моно-дебензольованих продуктів, і його використовували прямо на стадії Б. ЕІ М5 МАНІ" для СгоНзоєМ5О5, обчислено 548,2, визначено 548,3.
Стадія р: Продукт із Стадії а розчиняли в метанолі (5,8 мл) і добавляли карбонат калію (240 мг, 1,74 ммоль). Отриману суспензію перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином
Зо хлориду натрію, потім сушили (М95О5) і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5102, 0-10 95 градієнт МеоН і СНеСіг) у вигляді білої твердої речовини (118 мг, 46 95 за дві стадії). ЕІ М5 (МАНІ: для СггНовЕМ5О», обчислено 444 2, визначено 444,3.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину (1:1 суміш діастереомерів): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,78 - 7,85 (м, 4Н), 7,49 (с, 4Н), 7,41 - 7,08 (м, 8Н), 6,47 (дд, У-14,8, 4,6
Гц, 2Н), 5,98 - 5,39 (м, 2Н), 5,24 (дт, 9-52,4, 4,2 Гц, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,54 (д, У-14,1 Гц, ОН), 4,39 - 3,86 (м, 6Н), 2,26 (т, У-20,5 Гц, ЗН), 1,99 (д, 9У-34,0 Гц, 5Н), 1,65 (д, 9У-52,4 Гц, 13Н). ЕБІ М5 |М-
НІ для СгзНзоєМ5ОоР», обчислено 600,2, визначено 600,3.
Приклад 61
Синтез (((28, ЗА, 45, 5Н)-5-(6-(бензиламіно)-2-(фенілетиніл)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
Стадія с
Со Стадія з як шо
Кк з де тшВБА--5 Кх У ще ат "ті у и шк -8-Ш83- у ик ме ву ваЕРНМДоСІВ, сія ву й веб СЕ шина Б: са
Стадія в ко
БЯЙ я Я в що
Ї ов. Вс
М ие Дон а к -к з а " " сг щі 7 м в. В Не і пе ---- 2 с шо но у й С вюнвО ис ту то
В Ф я З Ко ПМ ЕК НС х в « і:
Стадія с пс-янт
Стадія а: Продукт із стадії Б (1) із Приклада 29 (750 мг, 1,24 ммоль) суспендували в ДМФА (8,3 мл) і добавляли ЕМ (260 мкл), потім фенілацетилен (205 мкл). Отриману суміш дегазували шляхом пропускання азоту протягом 10 хвилин. Після цього добавляли Сиї (24 мг) і РД(РРз)2Сі2 (44 мг), і отриману в результаті суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 10 95-ним розчином лимонної кислоти (водн.), водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над М9505, фільтрували і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО2, ЕІАс/гексан) у вигляді коричнюватої олії (762 мг, 92 9б).
Стадія Б: Продукт із Стадії а (762 мг, 1,14 ммоль) розчиняли в метанолі (11,4 мл) і добавляли карбонат калію (473 мг, 3,42 ммоль). Отриману суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Ма2504) і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО2, 0-10 95 градієнт МеОНнН і СНосСі») у вигляді безбарвної олії. ЕБІ М5 (МАНІ для Сг5НаггЕМ5Оз, обчислено 460,2, визначено 460,2.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) 5 8,65 (с, 1Н), 8,37 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,67 - 7,57 (м, 1Н), 7,47 (тд, 9-5,2, 21 Гц, 2Н), 7,39 - 7,29 (м, 4Н), 7,28 - 7,16 (м, 1Н), 6,50 (дд, 9У-15,2, 4,4 Гц, 1Н), 5,28 (дт, У-52,4, 41 Гу, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,52 (д,
У-18,1 Гц, 1Н), 4,20 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 4,06 (кв, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,28 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгвНгвЕМ5ОвР», обчислено 616,1, визначено 616,3.
Приклад 62
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-фенетил-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти "т Стадія а я
Мет и ває. не Хе по -- р ось М Он п й вот в; З З наб в; і; А ех ще Е до ж ХЕ йо
Стадія й ная М п з 5 о «п ех нотітр що Ще існу с на? : й гІВЕМЕСБВН'НСОоХ
Зо
Стадія а: В розчин продукта із стадії 5 із Приклада 61 (203 мг, 0,44 ммоль) в етанолі (4,4 мл) в атмосфері азоту добавляли паладій на вуглеці (10 ваг. 95 вологість, 20 мг). Атомсферу азоту змінювали на водень і перемішували за кімнатної температури. Після перемішувания протягом ночі, реакційну суміш розбавляли етилацетатом і фільтрували крізь целіт. Фільтрат випаровували за зниженого тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку (161 мг, 79 90), яку використовували далі без додаткового очищення. ЕБІ М5 (МАНІ для С25БНовЕМ5Оз, обчислено 464,2, визначено 464 4.
Стадія р: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,60 - 8,14 (м, 2Н), 7,58 - 6,91 (м, 11Н), 6,44 (д, 9-15,0 Гц, 1Н), 5,22 (д, У-52,4 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,54 (дт, У-18,4, 4,4 Гу, 1Н), 4,19 (т, 9-6,2 Гц, 2Н), 4,11 - 3,96 (м, 1Н), 3,23 - 2,83 (м, 5Н), 2,26 (т, уУ-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ ог СгвНзоєМ5ОвР», обчислено 620,2, визначено 620,2.
Приклад 63
Синтез «(«((28, ЗА, 45, 58)-5-(6-(бензиламіно)-2-етиніл-9УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти
І В ше Стадія з СО
С Кі п59ИО-- и ет ше ВаРРАЗМСЬ, СЯ й Й Ше 7 вен ди КУ
Вяж Е Вт Е
Стадія 5 ко шейпн нк Б: й 2 о Нв о 9 Й я г щі Є | й виз шк НО МРО,Є у шо:
ШИ яшо Зав ЕВНВ'Нсох вч
ЄСтадійй ово-нтк
Стадія а: Продукт із стадії Б (1) із Приклада 29 (2,0 г, 3,32 ммоль) суспендували в ДМФА (7,4 мл) і добавляли диізопропіламін (2,3 мл) і потім триметилсилил-ацетилен (703 мкл, 4,98).
Отриману суміш дегазували шляхом пропускання азоту протягом 10 хвилин. Після цього добавляли Си! (125 мг, 0. 66 ммоль) і РА(РРАз)»2Сі» (233 мг, 0,0,33 ммоль), і отриману в результаті суміш дегазували ще 5 хвилин, потім герметично закривали і нагрівали при 80 С протягом 36 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином МНЕеСІ (водн.), водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мд5оО», фільтрували і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (51О»2, 5 95-70 95
ЕОАс/гексан) у вигляді бежевої твердої речовини (950 мг, 43 б).
Стадія р: Продукт із Стадії а (950 мг, 1,43 ммоль) розчиняли в метанолі (14 мл) і добавляли карбонат калію (592 мг, 4,29 ммоль). Отриману суспензію перемішували протягом ночі за кімнатної температури, потім розділяли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Маг50О4) і випаровували за зниженого тиску.
Зо Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5іО2, 0-10 95 градієнт МеОнН і
СНесСіІг), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (230 мг, 42 чув). ЕБІ М5 (МАНІ: для С19НівЕМ5Оз, обчислено 384 1, визначено 384,2.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку отримували відповідно до методики, аналогічної до описаної в Прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,65 (с, 1Н), 8,36 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,39 - 7,26 (м, 5Н), 7,28 - 7,17 (м, 1Н), 6,44 (дд, 9У-14,8, 4,5 Гц, 1Н), 5,25 (дт, У-52,5, 4,1 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,51 (д, 9-18,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,27 (т, у-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгоНггЕМ5ОвР», обчислено 540,1, визначено 540,2.
Приклад 64
Синтез ІЧ, 35, 45, 5)-5-І6-«бензилокси)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл|-4-фтор-3- гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил) метил|фосфонової кислоти
; Ще
М п | М а М - ; хм ща су іо Ман, г. т г/ но
На Стадія а нео
Стадія В
КІ- ІІ п
Мо ле ий боФщ--во вс но-ї Во й т сі що ві онов у ої -- о -- "Я ї СНО БРОо те не гром ЕСМН"НСО -йС ті; 5
Стадія а: В атмосфері азоту, гідрид натрію (90 мг, 2,26 ммоль, 1,2 екв., 60 95 в олії), і бензиловий спирт (10 мл) перемішували за кімнатної температури 15 хвилин. Добавляли продукт із стадії Б (1) із Приклада 29 (1,00 г, 1,88 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш очищали прямо методом колонкової хроматографії (0-10 95 МеоН в дихлорметані), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (721 мг, 97 95). ЕБІ М5 (М.АНІ" для С17НІ7СІЕМаО», обчислено 395,1, визначено 395,1.
Стадія р: Продукт із Стадії а (197 мг, 0,5 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (2,5 мл) і охолоджували до 0 "С. Розчин метиленбісі(дихлориду фосфонової кислоти) (624 мг, 2,5 ммоль, 5 екв.) в триметилфосфаті (1,5 мл) добавляли краплями. Реакційну суміш перемішували при
ОС протягом З годин і потім обережно гасили при -207С 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (3,6 мл). Отриману суміш перемішували при -20"С протягом 15 хв., потім перемішували при 0 "С протягом 15 хв., потім перемішували за кімнатної температури ще 15 хвилин. Отриману суміш промивали етилацетатом (10 мл) три рази. Водний шар очищали прямо методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-50 95 градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 96 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (40,2 мг, 15 95): /"Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,55 (д, 9-52,1 Гц, 1Н), 7,57 - 7,51 (м, 2Н), 7,46 - 7,35 (м, ЗН), 6,49 (дд, 9У-13,6, 4,7 Гц, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 5,30 (дт, 9У-52,4, 4,4 Гу, 1Н), 4,53 (дт, 9У-18,6, 4,7 Гц, 1Н), 4,21 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 4,06 (кв, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,27 (т, 9-20,6 Гц, 28). ЕБІ М5 |М-НІ для
СівНіоСІЕМАаОзгР», обчислено 551,0, визначено 551,2.
Приклад 65
Синтез («(«(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-(бензиламіно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти сі
Іщ -ї ву п шк с ще вОНОТаСС
І -й 6 юЮюф рн Ше вб С Свою», ЗОМ ву гроз, МеОоН т й гі
Стадія а наши шк стадія б нал ТР рі п ну шов ще о С пк Рой с о ош й швовРєО ес | й
Ол и Шон ши: нота і 21аБМ БМ НСОЇ у
Ше і ашс-к цей і но Стадія с во Й
Стадія а: 2,4-Дихлор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин (350 мг, 1,86 ммоль) розчиняли в 15 мл
Зо ацетонітрилу і добавляли С520Оз3 (788 мг, 2,42 ммоль, 1,3 екв.). Суміш перемішували за кімнатної температури 60 хвилин. 2-Деокси-2-фтор-а-О-арабінофуранозил бромід 3,5-дибензоат
(787 мг, 1,86 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 10 мл ацетонітрилу і добавляли в реакційну суміш краплями через крапельну воронку. Отриману суміш залишали перемішуватися на ніч за кімнатної температури. Отриману суміш фільтрували крізь шар силікагелю і випаровували.
Залишок адсорбували на силікагелі, очищали методом колонкової хроматографії (гексан / етилацетат), одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини з виходом 49 95 (480 мг).
Стадія р: Суміш продукта із Стадії а (480 мг, 0,9 ммоль), бензиламіна (97 мг, 0,9 ммоль) і
ЕВМ (91 мг, 0,9 ммоль) в безводному ЕЮН (4 мл) перемішували при 65 "С протягом 6 годин.
Надлишок розчинника видаляли в вакуумі. Залишок сушили в високому вакуумі 30 хвилин.
Метанол (4 мл) і КгеСОз (249 мг, 1,8 ммоль) добавляли, і суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. І СМ5 показав, що реакція пройшла повністю. Суміш фільтрували, і фільтрат випаровували. Залишок очищали методом колонкової флеш-хроматографії, одержуючи продукт з кількісним виходом.
Стадія с: Продукт із Стадії Б (360 мг, 0,91 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (4 мл) і охолоджували до 0"С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(ідихлориду фосфонової кислоти) (801 г, 3,2 ммоль, 3,5 екв.) в триметилфосфаті (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім обережно гасили ледяним 0,5 М розчином бікарбонату триетиламонію (11 мл), перемішували при 0 "С протягом 15 хв., і потім 1 годину за кімнатної температури. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової
ВЕРХ (С18 колонка, 0-40 до градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 96 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,60 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,59 - 7,13 (м, 6Н), 6,72 (с, 1Н), 6,49 (дд, У-15,7, 4,5 Гц, 1Н), 5,45 - 5,04 (м, 1Н), 4,80 - 4,57 (м, 2Н), 4,42 (дт, У-18,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,98 (кв, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,26 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н).
ЕБІ М5 |М-НІ для СівН2гСІєМаОвР», обчислено 549,1, визначено 549,2.
Приклад 66
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламіно)-УН-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти т певне о
Си гі щі , це -Е як нале ше пе осо ху її Її Ше
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65, використовуючи циклопентиламін замість бензиламіну: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) б 7,90 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,24
Зо (с, 1Н), 6,72 (д, 9-3,6 Гу, 1Н), 6,47 (дд, У-15,9, 4,4 Гу, 1Н), 5,15 (дт, У-52,6, 4,1 Гу, 1Н), 4,52 - 4,35 (м, 2Н), 4,15 (кв, У-6,3, 5,3 Гц, 2Н), 3,97 (кв, У-5,1 Гу, 1Н), 2,23 (д, 920,5 Гц, 1Н), 1,98 (д,
У-10,6 Гц, 2Н), 1,72 (с, 2Н), 1,67 - 1,45 (м, 5Н). ЕБІ М5 |М-НІ для С17Нг2г«СІЕМаОвР», обчислено 5271, визначено 527,2.
Приклад 67
Синтез (((1-(6-(бензиламіно)-9Н-пурин-9-іл)пропан-2- іл)уокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти н і т о сх ! аа ей
Зно
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до стадії Б із Приклада 1, використовуючи відповідний спирт: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,79 (с, 1Н), 8,31 (д, 9У-15,8
Гу, 2Н), 7,46 - 7,13 (м, 5Н), 4,92 - 4,62 (м, 2Н), 4,49 - 4,25 (м, 2Н), 2,17 (тд, У-20,4, 4,68 Гц, 2Н), 1,14 (д, 9-6,3 Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для Стів6НогМ5ОвР», обчислено 442,1, визначено 442,1.
Приклад 68
Синтез ((2-(6-(бензиламіно)-9Н-пурин-9-іл)упропокси)(гідрокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти нал, ня | дк ша нг Ку м «Ко
Ввотю
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до стадії Б із Приклада 1, використовуючи відповідний спирт: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,41 - 7,18 (м, 5Н), 4,96 - 4,82 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,39 - 4,19 (м, 2Н), 2,18 (т, У-20,5, 1,6
Гц, 2Н), 1,55 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для СтівНггМ5ОвР», обчислено 442,0, визначено 4421.
Приклад 69
Синтез (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси)(гідрокси)фосфорил)метил)фосфорил) біс(окси))біс(метилен)диізопропіл біс(карбонату) дих ТУ, х Е й ний . да А | ни єни
З З Ко зд М й в Ж й о ту З ги Е в Її нов, д- а х А я щй не ен КО ра щ-х ак у о пн о о ДИ ї Ї ххх гчях і: ї х Й ДЕСЬ Ии і КК ЩА Бен 4 ку
Метилен бісфосфонову кислоту (20 мг, 0,03 ммоль, трифторацетатна соль із Приклада 66) розчиняли в 0,5 мл ДМСО. Добавляли основу Хуніга (0,18 мл, 1 ммоль, 30 екв.), потім хлорметил ізопропіл карбонат (0,13 мл, 1 ммоль, 30 екв.). Реакційну суміш залишали перемішуватися за кімнатної температури на 5 дней. Реакційну суміш очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-40 95 градієнт ацетонітрилу і води з 0,195 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 14 95 (3,6 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,42 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 6,37 (дд, 9У-15,2, 4,4 Гц, 1Н), 5,67 - 5,43 (м, 4Н), 5,24 (ддт, У-52,1, 7,7, 4,1 Гц, 1Н), 4,79 (пд, 9У-6,2, 3,8 Гц, 2Н), 4,57 - 4,38 (м, 1Н), 4,37 - 4,19 (м, 2Н), 4,06 (кв, 9У-5,1 Гц, 1Н), 2,68 (т, 9У-21,2 Гц, 2Н), 1,92 (с, 2Н), 1,80 - 1,47 (м, 6Н), 1,28 - 1,15 (м, 12Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгвНзоСІєМ5О:4Р», обчислено 760,2, визначено 760,3.
Приклад 70
Синтез (25, 35, 4К, 5К)-5--2-хлор-6-(Іциклопентил(метил)аміно|-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідроксиоксолан-2-іліметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти що; тк М" жд
Й я 2 о КЕ і
Я В Гак з ї оо, дат кан не у Не КІ сно мч на те
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,42 (с, 1Н), 5,88 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,53 - 4,46 (м, 1Н), 4,19 (дд, У-5,0, 3,1 Гц, 1Н), 4,15 - 4,06 (м, ЗН), 3,17 (розшир.с, ЗН), 2,26 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 1,94 - 1,53 (м, 9Н). ЕБІ М5 МАНІ" для С17Н27СІМ5ОоР», обчислено 542,1, визначено 542,2.
Приклад 71
Синтез (1-25, 35, 48, 58)-5-І(І6-«бензиламіно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл|-3,4-дигідроксиоксолан- 2-іл|естоксиХгідроксиуфосфорил)метил|фосфонової кислоти п я р шо Мостеу чт щи тех з Ж Що още, сняз й дій коуч ЗМ мемові у Стадія г у твБ ТЕо-я ща б в
А Ж
Стадія б ная 7" 5 ная лоша а ; й о й й Л
Ноад'а ОО грав вьМНе носу но СУ не о бн пстя Ще
Стадія є Ж
Стадія а: Спирт (4,8 г, 11,1 ммоль) розчиняли в безводному СНесСіг (100 мл) і добавляли періодинан Десс-Мартина (5,6 г, 13,3 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури З години, потім гасили 10 95-ним розчином Маг52Оз (20 мл) і насиченим розчином Мансоз (50 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Мд5О», фільтрували і випаровували. Сирий альдегід очищали методом колонкової хроматографії (5іО», СНеСі»--
СНеСіІг2:Меон, 9:1), одержуючи жовту тверду речовину (4,8 г, кільк. ЕБІ М5 ІМЕНІ" для
СгоНа«СІМ5Ох, обчислено 430,1, визначено 430 2.
Стадія Б: Продукт із Стадії а (860 мг, 2,0 ммоль) розчиняли в безводному ТГФф (20 мл) і охолоджували до -78 "С. Добавляли краплями ЗМ розчин МемоВг в ЕСО (2 мл, 6 ммоль, З екв.), і реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин, потім повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували за кімнатної температури 2 години. Гасили насиченим розчином МНАСІ (10 мл), Органічний шар відокремлювали, сушили над Мда5О», фільтрували і випаровували. Отриманий сирий продукт використовували далі без додаткового очищення. Е5ЗІ
М5 (МАНІ для СгіНа5СІМ5Ох4, обчислено 446,2, визначено 446,3.
Стадія с: Стадію фосфонілювання проводили аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-сав) б 9,00 - 8,88 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,37 - 7,17 (м, 5Н), 5,81 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,70 - 4,51 (м, 4Н), 4,32 - 4,25 (м, 1Н), 3,83 (дд, У-5,3, 2,6 Гц, 1Н), 2,22 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,26 (д, У-6,4 Гц,
ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ для С19На5СІМ5ОоР», обчислено 564,1, визначено 564,1.
Приклад 72
Синтез (1-25, 35, 48, 58)-5-І(І6-«бензиламіно)-2-хлор-9Н-пурин-9-іл|-3,4-дигідроксиоксолан- 2-іл|ІпропоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти нелитх ок У М вом і Її А ши а: У Ие мем ве ме: Я ом он ні, не он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 71. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-сав) 6 8,97 - 8,91 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,38 - 7,20 (м, 5Н), 5,79 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 4,65 (д, 3-6,3 Гц, 2Н), 4,62 - 4,56 (м, 1Н), 4,54 - 4,46 (м, 1Н), 4,34 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 9У-6,1,2,2
Гц, 1Н), 2,22 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,69 (с, 1Н), 1,58 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 0,90 (т, У-7,4 Гц, ЗН). ЕБІ М5
ІЇМ-АНІ" для СгоН2?7СІМ5Оо Р», обчислено 578,1, визначено 578,2.
Приклад 73
Синтез ІЩ(2К, ЗК, 4К, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-3,4-дигідрокси-4- метилоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІфосфонової кислоти долу чих с рик її | Хо-йнма Моштек " ій р;
У ев ВВШОТМЕОЯ ше МЕ. ЕН.
ЯМ месм вв хе та
Стадія а шо ше гр ось, Маст
Стадія 5 гу пооо Ще дю 000ОвК ОВО ня і уз г : Ї й з М Ром, то р й й "Кк а о м А жерттчттннічня з Меч ме ся ри ною с Ше праямЕєМНнеМмову НОТУ
ООН ніх у. пе. я МінМо нон Стадія є но он
Стадія а: К В-Ю-рибофуранози 2-С-метил-1,2,3,5-тетрабензоату (4,0 г, 6,89 ммоль, 1 екв.) і 2,6-дихлорпурину (1,43 г, 7,58 ммоль, 1,1 екв.) в ацетонітрилі (23 мл) при 0 "С добавляли 1,8- діазабіцикло/|5.4.О0))ундец-/-ен (2,58 мл, 17,23 ммоль, 2,5 екв.), потім триметилсіліл трифторметансульфонат (5,11 мл, 28,25 ммоль, 4,1 екв.) краплями протягом 5 хвилин.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин і нагрівали при 65 "С протягом 5 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (х2) і насиченим водним розчином хлориду натрію (х1). Органічну фазу сушили над Мо5О5», фільтрували і випаровували за зниженого тиску. Цільову сполуку отримували після колонкової хроматографії (5ІО», 25 5-66 95 ЕІОАс/гексан) у вигляді білої твердої речовини (1,30 г, 97 Об).
Стадія Б: 1) Продукт із Стадії а (1,3 г, 2,01 ммоль), циклопентиламін (297 мкл, 3,01 ммоль, 1,5 екв.) і триетиламін (560 мкл, 4,02 ммоль, 2,0 екв.) суспендували в безводному ЕН (6,7 мл).
Отриману суміш перемішували при 70 "С протягом 4 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, суміш випаровували за зниженого тиску, і отриману речовину використовували далі без додаткового очищення. 2) Описаний вище продукт розчиняли в метанолі (20 мл) і добавляли карбонат калію (1,06 г, 7,63 ммоль, 3,8 екв.). Після перемішувания за кімнатної температури протягом 2 годин, залишок адсорбували на целіті і очищали методом колонкової хроматографії (5іО2, 0 95-10 95
ДХМ/Меон) у вигляді безбарвної олії (612 мг, 79 9, за дві стадії).
Стадія с: Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 8,38 (дд, 9У-18,2, 8,1 Гц, 1 Н), 8,26 (д, 9У-10,0 Гц, 1 Н), 5,86 (с, 1 Н), 4,42 (кв,
У-7,2 ГЦ, 1 Н), 4,27 (гепт, 9У-10,6, 10,0 Гц, 2 Н), 4,06 (с, З Н), 2,28 (т, У-20,4 Гц, 2 Н), 1,93 (д, ущ-16,3 Гц, 2 Н), 1,78 - 1,43 (м, 6 Н). Е5БІ М5 ІМ-НІ для С17Н25СІМ5ОоР», обчислено 540,1, визначено 540,2.
Приклад 74
Синтез (ок, 35, Ак, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламіно)-9УН-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил гідро(гідроксиїметокси)фосфорил) метилуфосфонат
Зо бо
ЩО, в 99 щи
А св Ши Мо че гр шві 9 о о оо М-чдяЯче; СН ВРОСОЄ дея я ноту Мото гімесН сс ме я дея Стадія в на он нон
ГУ Стадія 5 ни а ад Є зр Ріві, вцетов одежу бо яБОС по ме поль й
Стадія а: Нуклеозид (2,0 г, 5,4 ммоль) розчиняли в триметилфосфіаті (30 мл) і охолоджували до 0 "С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(дихлориду фосфонової кислоти) (4,0 г, 16,2 ммоль, З екв.) в триметилфосфаті (15 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім охолоджували прикладно до -40 "С, добавляли безводний Меон (30 мл) і повільно нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш нейтралізовували насиченим розчином Мансоз (80 мл) і розбавляли водою (150 мл) і ЕЮ6Ас (150 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Мод5О»5, фільтрували і випаровували.
Продукт очищали сначала методом колонкової хроматографії (5іОг2, ЕЮДАДс--оЕЮОАс:Меон, 8:2), і потім методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці С18 (НгО--0,1 95 ТФОК/ацетонітрил ж 0,1 95
ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 11 95 (405 мгГг).
ЕБІ М5 (МАНІ: для С19НзіСІМ5ОоР», обчислено 570,1, визначено 570,2.
Стадія р: В розчин продукта із Стадії а (75 мг, 0,13 ммоль) в ацетоні (1 мл), добавляли йодид натрію (50 мг, 0,33 ммоль). Отриманий розчин нагрівали при 65 "С протягом 6 год.
Розчинник випаровували; залишок розчиняли в воді і очищали методом обернено-фазової
ВЕРХ (С18 колонка, 0-40 до градієнт ацетонітрилу і води з 0,1 96 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 62 95 (51 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,41 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 8,36 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,85 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 5,04 (розшир.с, 1Н), 4,53 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,47 - 4,34 (м, 1Н), 4,24 - 3,95 (м, 4Н), 3,58 (д, У-11,3 Гц, 2Н), 2,37 (дд, У-20,5, 20,5 Гц, 2Н), 2,07 - 1,36 (м, 8Н). ЕБІ М5 (МАНІ для С17НовСІМ5ОоР», обчислено 542,8, визначено 542,2.
Приклад 75
Синтез ((2К, 35, 4К, 5К)-5-2-хлор-6-(циклопентил(метил) аміно|-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідроксиоксолан-2-ілметил феніл ((дифеноксифосфорил)метилІ|фосфонат
ГУ У я я кб мя те ебени тен Ше щи же ев й Ко: М бе й ШЕ й Е в ля - -м «о шк ден, Фе фенон ТЕА С. й Шк й но ВЕН НЕ рес:
Спирт (380 мг, 1 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (5 мл) і охолоджували до 0"С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(дихлориду фосфонової кислоти) (375 мг, 1,5 ммоль, 1,5 екв.) в триметилфосфаті (З мл), і реакційну суміш
Зо перемішували при 0 "С протягом З годин. Добавляли твердий фенол (470 мг, 5 ммоль, 5 екв.), і після розчинения добавляли краплями ТЕА (835 мкл, б ммоль, б екв.). Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., потім за кімнатної температури протягом ночі.
Розбавляли водою (15 мл) і екстрагували продукт метил-трет-бутиловим ефіром (2 х 10 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над Ма50О»5, фільтрували і випаровували. Отриманий сирий продукт очищали методом колонкової хроматографії (5іО»2, гексан-» 100 96 ЕІАс), одержуючи білу тверду речовину (80 мг, 10 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,38 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 7,41 - 7,33 (м, 4Н), 7,32 - 7,25 (м, 2Н), 7,25 - 7,11 (м, 9Н), 5,89 (дд, 9У-5,3, 3,2 Гц, 1Н), 5,63 (дд, У-6,0, 4,4 Гц, 1Н), 5,47 - 5,41 (м, 1Н), 4,62 - 4,54 (м, 1Н), 4,49 - 4,32 (м, 2Н), 4,28 - 4,08 (м, 1Н), 3,67 - 3,47 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 1,90 - 1,52 (м, 8Н). Е5БІ М5 ІМЕНІ" для Сз5НзеСІМ5ОоР», обчислено
770,2, визначено 770,3.
Приклад 76
Синтез біс(З-хлорфеніл) (ОК, 35, 4К, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)-аміно|-9Н- пурин-9-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іліметоксихЗ3-хлорфенокси)фосфорил)-метил| фосфонату щи; г М шк в т а о | ке ше я
С в Іо о Ка
Її от НО он ото
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 75. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,32 (с, 1Н), 7,43 - 7,34 (м, 2Н), 7,34 - 7,05 (м, ТОН), 5,88 (т, 9У-4,7 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,59 - 4,36 (м, ЗН), 4,26 - 4,10 (м, 2Н), 3,86 - 3,70 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 1,90 - 1,46 (м, 8Н). ЕБІ М5 МАНІ" для Сз5НзвСіаМ5ОоР», обчислено 872,1, визначено 872,2.
Приклад 77
Синтез біс(3,4-дихлорфеніл) (ЩЕ, 35, 4, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно|-9Н- пурин-9-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХ3,4- дихлорфенокси)фосфорил)метил|фосфонату
ПОМ ни ше
Бен кн й т ке ан М ни ши я оо їй
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 75. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,27 (с, 1Н), 7,65 - 7,57 (м, 2Н), 7,52 - 7,40 (м, ЗН), 7,32 - 7,04 (м, 4Н), 5,87 (т, 9У-5,0
Гц, 1Н), 5,63 (т, 9-61 Гц, 1Н), 5,43 (дд, У-5,6, 3,7 Гц, 1Н), 4,59 - 4,35 (м, ЗН), 4,30 - 4,08 (м, 2Н), 3,85 (т, 9У-22,0 Гц, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 1,89 - 1,45 (м, 8Н). ЕБІ М5 ІМ'НІ" для Сз5НзазС1І?М5ОоР», обчислено 974,0, визначено 974,2.
Приклад 78
Синтез метил 2-(Ц((2А, 35, 48, 58)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно|-9Н-пурин-9-іл)- 3,4-дигідроксиоксолан-2-іліметокси)2-(метоксикарбонілуфенокси|фосфорил)метилі(2- (метоксикарбоніл/уфеноксиїфосфорил)кси)бензоат
Ммеож- З г ре ди Мк хк
Шо АЙ ме ях. , МО
Сролие що в У -ї
КО но он ось
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 75. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,31 - 8,27 (м, 1Н), 7,82 - 7,74 (м, ЗН), 7,57 - 7,49 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,36 - 7,17 (м, 6Н), 5,83 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,60 - 5,52 (м, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,55 - 4,29 (м, ЗН), 4,15 - 4,04 (м, 2Н), 3,81 - 3,74 (м, 2Н), 3,72 - 3,65 (м, ЗН), 3,32 (с, 9Н), 1,88 - 1,47 (м, 8Н). ЕБІ М5 |М'НІ" для СліНа5СІМ5Оч15Р», обчислено 944,2, визначено 944,3.
Приклад 79
Синтез ІЩЩ2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-Щ(1 5)-1-(4-фторфеніл)етилІаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
СН.
Ж. ек иа ши
З о Й і. й А моля бут ме оноон і, ях не
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,92 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,45 (розшир.с, 2Н), 7,11 (тд, У-9,1, 1,4 Гц, 2Н), 6,34 (дд, 9-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,39 (розшир.с, 1Н), 5,31 - 5,12 (м, 1Н), 5,14 (розшир.с, 1Н), 4,48 (дт, 9У-18,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 4,01 (д, 9У-5,2 Гу, 2Н), 2,24 (т, 9-20,4 Гц, ЗН), 1,51 (д, У-7,0
Гц, ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ: для СтізНагзСІР2М5ОвР», обчислено 584,1,визначено 584,2.
Приклад 80
Синтез ІЩЧК2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-Щ(1Н)-1-фенілетил|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідроксиоксолан-2-ілІметоксиКгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти сн ни
Ден щ о о В др» дим, Я Кк соносн і
З нс
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,90 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,29 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,19 (розшир.с, 1Н), 6,34 (дд, 9У-14,8, 4,4 Гц, 1Н), 5,39 (розшир.с, 1Н), 5,23 (д, 9У-52,6 Гц, 1Н), 4,49 (д, 9у19,2 Гц, 2Н), 4,17 (розшир.с, 2Н), 4,01 (д, 95,1 Гц, 1Н), 2,24 (т, 9У-20,6 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9У-7,0
Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ: для СтоНгаСІЕМ5ОвР», обчислено 566,1, визначено 566,1.
Приклад 81
Синтез ІЩЕ, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(15)-1-фенілетилІіаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідроксиоксолан-2-ілІметоксиКгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти
СН
НЕ н ЕЕ й и ся сен ЛІННЯ оно ГО ніх
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 29. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,91 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9-14,1 Гц, 1Н), 5,39 (розшир.с, 1Н), 5,21 (д, У-52,5 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9У-18,3 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,01 (с, 1Н), 2,24 (т, 929-206 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9-71 Гц, ЗН). Е5БІ М5
ІМ-АНІ" для СтізНгаСІЕМ5ОзвР», обчислено 566,1, визначено 566,1.
Приклад 82
Синтез ІК, ЗК, 45, 5К)-5-І6-«(циклопентиламіно)-2-Ігідрокси(оксан-4-іл)уметилІ|-9Н-пурин-9- іл|-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)фосфорил)метил|фосфонової кислоти
ГУ У в шо змов Й Ж і дити КЕ 1 м
Кк й Що | | р ЗМ со ек ве па НИ щ ре А Я ж ВЕ ння воли ши тгФф я Й І вий Сх Стадія а ні Стадія йо
Ще
А-сзюмо те шою одини Тр вОМОМе: ан оо й ї Ов щО Е
Стадія а: Продукт із стадії р із Приклада 58 (1,00 г, 1,75 ммоль) розчиняли в ТГФ (9 мл) і охолоджували до -78 "С. Добавляли краплями 4-тетрагідропіранілмагнію бромід (9 мл, 8,75 ммоль, 0,2М в ТГФ). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, добавляли метанол (50 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 год. Реакційну суміш всуху загружали на силікагель і очищали методом хроматографии на силікагелі (0-10 95 МеоН в ДХМ), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (273 мг, 35 б).
Стадія р: Названу в заголовку сполуку синтезували у вигляді білої твердої речовини (44 мг; 29 95) аналогічно до Прикладу 29,1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 6,60 - 6,40 (м, 1Н), 5,26 (д, 9щ-53,3 Гц, 1Н), 4,63 - 4,39 (м, 2Н), 4,30 - 4,13 (м, 2Н), 4,13 - 3,97 (м, 1Н), 3,94 - 3,75 (м, 2Н), 3,38 - 3,13 (м, 2Н), 2,26 (т, 9-20,4 Гц, 2Н), 2,17 - 1,85 (м, ЗН), 1,85 - 1,22 (м, 12Н). ЕБІ М5 |М-НІ для
СгзНа5ЕМ5Оо9Р», обчислено 606,2, визначено 606,3.
Приклад 83
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(гідрокси)уфосфорил)метил) фосфонової кислоти ши пе ач
Мом
ІЗ Й В. А М ше зе но Е
Дану сполуку отримували аналогічно до Прикладу 29. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 8,7 (розшир.с, 2Н), 8,30 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,40 (дд, У-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 6,09 (розшир.с, 1Н), 5,25 (дт, 952,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,53-4,43 (м, 1Н), 4,23-4,14 (м, 2Н), 4,09 - 3,98 (м, 1Н), 2,28 (дд, 9У-20,5 Гц, 9-20,5 Гц, 2Н), 2,5 (с, ЗН), 1,96 - 1,44 (м, 9Н). ЕБІ М5 МАНІ: для С17Н25СІЕМ5ОвР», обчислено 544,8, визначено: 544 2.
Приклад 84
Синтез ((2К, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил гідро(гідрокси(метокси)уфосфорил)метил) фосфонату
Ге ТУ ча і гу г о А. я ак В сь-й Всі в а дерен ет З о й, зр ж К- й та й ев : Мая з - а їм м Бе г
Ге ; дат кл и Ка в " шнабьрРО Ве Мао ме - вй
Стадія з
Стадів Б ще
КО Ківі (5 зка).
ЩІ г с ря МЕ вцатон г ША М во я Кя А Щи оноон нс й ож
Стадія а: 2-хлорпурин фторрибозид (579 мг, 1,5 ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (7,5 мл) і охолоджували до 0 "С (крижана баня), потім добавляли краплями холодний розчин метиленбіс(ідихлориду фосфонової кислоти) (1,87 г, 7,5 ммоль, 5 екв.) в триметилфосфаті (4,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом З годин, потім обережно гасили метанолом (7 мл) і перемішували при 0 С протягом 30 хв., потім 1 годину за кімнатної температури і потім З години при 40 "С. Реакційну суміш випаровували в вакуумі і розчиняли в етилацетаті (20 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансо», сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (градієнт метанолу в дихлорметані от 0 до 10 95), одержуючи цільову сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (701 мг, 80 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,32 (дд, у12,0, 2,3 Гу, 1Н), 6,42 (дд, У-15,5, 4,4 Гу, 1Н), 6,15 (т, 9У-4,8 Гу, 1Н), 5,43 - 5,07 (м, 1Н), 4,60 - 4,39 (м, 1Н), 4,27 (кв, 927,3, 5,7 Гц, 2Н), 4,12 - 4,03 (д.кв., 99,6, 5,3 Гц, 1Н), 3,69 - 3,59 (м, 9Н), 2,96 - 2,74 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,04 - 1,42 (т, 9Н). Е5БІ М5 (МАНІ для СгоНзіСІЕМ5ОвР», обчислено 586,9, визначено 586,2.
Стадія р: В розчин продукта із Стадії а (58 мг, 0,1 ммоль) в ацетоні (1 мл), добавляли йодид натрію (75 мг, 0,5 ммоль). Отриманий розчин нагрівали при 60 "С протягом 24 год. Розчинник випаровували, залишок розчиняли в воді і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-30 96 градієнт ацетонітрилу і води з 0,195 ТФОК), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 65 95 (42 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,31 (д, 92,2 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 9У-14,6, 4,6 Гц, 1Н), 5,25 (дт, 9У-52,4, 4,2 Гу, 1Н), 4,48 (дт, 9У-18,3, 44 Гц, 1Н), 4,18 (т, 9-6,1 Гц, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,58 (д, 9-11,2 Гц, ЗН), 2,5 (с, ЗН). 2,39 (дд, 9У-20,4 Гу, 920,4 Гц, 2Н), 2,00 - 1,42 (м, 9Н). ЕБІ М5 МАНІ" для СівНа2?7СІЄМ5ОвР»о, обчислено 558,8, визначено 558,2.
Приклад 85
Синтез ((2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил гідрос((диметоксифосфорил)метилуфосфонат і
Зо Синтез метил гідро((2Кк, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метокси) (метокси)уфосфорил)метил) фосфонату
ЧО, иа бат тень. о х Зм 2 чо, МІВ зква не Е ; ацетон 9 о ге у . вата чу ша Стадія на ти во пор на-в. ов-о Є А мед Ме й нео
ВО
Стадія а: В розчин продукта із Приклада 83, Стадія а (150 мг, 0,26 ммоль) в ацетоні (З мл) добавляли йодид натрію (40 мг, 0,26 ммоль). Отриманий розчин перемішували за кімнатної температури 24 години. Розчинник випаровували, залишок розчиняли в воді і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ (С18 колонка, 0-30 95 градієнт ацетонітрилу і води з 0,195 ТФОК), одержуючи ((2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-тетрагідрофуран-2-іл)уметил гідро(диметоксифосфорил)метил)-фосфонату у вигляді білої твердої речовини з виходом 20 95 (35 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,31 (д, 9-22 ГЦ, 1Н), 6,41 (дд, У-14,9, 4,5 Гц, 1Н), 5,25 (дт, У-52,3, 4,1 Гц, 1Н), 4,53-4,43 (м, 1Н), 4,24 - 4,12 (м, 2Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,66 (д, 9У-2,0 Гц, ЗН), 3,63 (д, У-2,0 Гц, ЗН), 2,60 (дд, У-20,8 Гц, 9У-20,8 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,01 - 1,55 (м, 9Н). Е5БІ М5 МАНІ" для СізНгоСІЕМ5ОвР», обчислено 572,9, визначено 572,3.
Метил гідро(((2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметокси)(метокси)фосфорил)метил)-фосфонат у вигляді білої твердої речовини как 1:1 суміш діастереоізомерів з виходом 30 95 (52 мг). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-сдвє) б 8,34 (д, 9-2,3 Гц, 0,5Н, Ти" діастереомер), 8,30 (д, 9У-2,3 Гц, 0,5Н, гей діастереомер), 6,54 - 6,32 (м, 1Н), 5,38 - 5,11 (м, 1Н), 4,59 - 4,39 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,64 (д, 9-11,3 Гц, ЗН), 3,59 (д, 9У-11,2, 1,5Н, їй діастереомер), 3,59 (д, 9У-11,2, 1,5Н, їй діастереомер), 2,69-2,53 (м, 2Н), 2,5 (с, ЗН), 1,97 - 1,52 (м, 9Н). Е5БІ М5 |МеНІ для
СтіеНгоСІЕМ5ОвР», обчислено 572,9, визначено 572,2.
Приклад 86
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-6-(циклопентил(метил)аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметоксиухуметокси)уфосфорил)метилуфосфонової кислоти з и
Мих о 2 НО ЩО що Ан т А те
Нар зал в
ОН Оме їх й
СИ во КЕ
Дану сполуку отримували отримували у вигляді 1:1 суміші діастереоізомерів аналогічно до
Прикладу 84. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,34 (д, У-2,3 Гц, 0,5Н, 1" діастереомер), 8,29 (д, уУ-2,3 Гц, 0,5Н, 224 діастереомер), 6,52 - 6,32 (м, 1Н), 6,07 (розшир.с, 1Н), 5,34 - 5,14 (м, 1Н), 4,56 - 4,43 (м, 1Н), 4,30 - 4,21 (м, 2Н), 4,11 - 4,03 (м, 1Н), 3,63 (д, 9-11,2 Гц, 1,5Н, їй діастереомер), 3,63 (д, 911,2 Гц, 1,5Н, 227 діастереомер), 2,50 (с, ЗН), 2,48 - 2,34 (м, 2Н), 1,92 - 1,53 (м, 9Н). ЕБІ М5 МАНІ" для СтівН27СІЕМ5ОвР», обчислено 558,3, визначено 558,2.
Приклад 87
Синтез ІЧ, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-(циклопентиламіно)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4| піримідин-1-іл|-
З,4-дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)фосфорил)метил| фосфонової кислоти о Дле і: ФрТМх трифлат, СНУСТ, да МН. васН я ет у й Аз йас щі ; шо бнд
Стадія а Стадія В шо а з 89 ще
Б Я дя Мотя зромев ис но Мав у гом ЕНН Носов
Фо зн си
Стадія а: 4,6-дихлор-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин (259, 132 ммоль) і сульфат амонію (0,20 г, 1,5 ммоль) розчиняли в 150 мл гексаметилдисилазану. Отриману суміш потім нагрівали до кипіння і перемішували протягом З годин. Отриману суміш потім випаровували насухо. Твердий залишок потім розчиняли в 300 мл ацетонітрилу і добавляли захищену рибозу (50,6 г, 159 ммоль). Отриману суміш охолоджували до 0 "С і добавляли краплями ТМ5ОТІ (27 мл, 145 ммоль). Отриману суміш потім нагрівали до кімнатної температури і залишали перемішуватися протягом ночі. Отриману суміш потім випаровували і розчиняли в етилацетаті. Органічну фазу промивали насиченим розчином Мансоз і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Ма5зО», фільтрували і випаровували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (гексан/етилацетат), одержуючи цільову сполуку (48 г, 108 ммоль) з загальним виходом 82 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,75 (с, 1Н), 6,47 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 5,82 (дд, 9-5,3, 3,2 ГЦ, 1Н), 5,63 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,47 - 4,40 (м, 1Н), 4,37 - 4,30 (м, 1Н), 4,12 - 4,02 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН). ЕБІ М5 |МаеМа|" для СівєНієСі"МаМаО;, обчислено 469,0, визначено 469,0.
Стадія р: Продукт із Стадії а (22 г, 49,3 ммоль) розчиняли в Меон (100 мл) і охолоджували до 0 "С. Добавляли циклопентиламін (5,1 г, 51,8 ммоль, 1,05 екв.) і триетиламін (7,2 мл, 51,8 ммоль, 1,05 екв.), Її реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, потім за кімнатної температури 4 години. Добавляли 7М розчин МНз в Меон (60 мл), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 1 день. Реакційну суміш випаровували, і сирий продукт використовували на наступній стадії без очищування. ЕБІ М5 (|МЯНІ: для Счі5На(СіІМ5Оа, обчислено 370,1, визначено 370,2.
Стадія с: Стадію фосфонілювання проводили аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6) 5 8,68 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 6,00 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 4,49 (т, 9У-4,7 Гц, 1Н), 4,41 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,26 (т, У-4,7 Гц, 1Н), 4,15 - 4,00 (м, 2Н), 3,94 - 3,84 (м, 1Н), 2,16 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 2,04 - 1,91 (м, 2Н), 1,79 - 1,45 (м, 6Н). ЕБІ М5 МАНІ: для СівєНг5СІМ5ОзоР», обчислено 528,1, визначено 528,2.
Приклад 88
Зо Синтез (КК, 35, 4К, 5К)-5-(4-(бензиламіно)-б-хлор-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл|-3,4- дигідроксиоксолан-2-іліметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
М Ще
Бе: Ше дани дити І щи ке: оноомМ й на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 9,38 - 9,18 (м, 1Н), 8,35 - 8,16 (м, 1Н), 7,39 - 7,19 (м, 5Н), 6,07 - 5,94 (м, 1Н), 4,69 (д, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,58 - 4,44 (м, 1Н), 4,30 - 4,20 (м, 1Н), 4,15 - 4,01 (м, 2Н), 3,96 - 3,80 (м, 1Н), 2,17 (т, 9У-20,9 Гц, 2Н). ЕБІ М5 ІМ-НІ для СтівНггСІМ5ОзР», обчислено 548,1, визначено 548,1.
Приклад 89
Синтез (2, 35, 4, 5К)-5-(6-хлор-4-ЦЩ(15)-1-фенілетил|аміно)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил| фосфонової кислоти
Ме не» гля ит - Ї я оо м Її є
В й ОМ одн і ДНИНИ соя оон і на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 9,26 - 8,95 (м, 1Н), 8,35 - 8,17 (м, 1Н), 7,48 - 7,28 (м, 4Н), 7,28 - 7,09 (м, 1Н), 6,09 - 5,87 (м, 1Н), 5,42 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,60 - 4,33 (м, 1Н), 4,33 - 4,16 (м, 1Н), 4,13 - 3,96 (м, 2Н), 3,97 - 3,80 (м, 1Н), 2,35 - 1,95 (м, 2Н), 1,62 - 1,36 (м, ЗН). ЕБІ М5 |М-НІ для СтоНаг«СіІМ5ОоР», обчислено 562,1, визначено 562,2.
Приклад 90
Синтез ((Щ2К, 35,5 4К, 5К)-5-(б-хлор-4-4(18)-1-фенілетил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метилі фосфонової кислоти
Ме нм н питати А ЕК ГКУ
М М о В Я
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-св) 6 9,16 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,48 - 7,30 (м, 4Н), 7,28 - 7,15 (м, 1Н), 6,09 - 5,79 (м, 1Н), 5,47 - 5,36 (м, 1Н), 4,58 - 4,42 (м, 1Н), 4,32 - 4,19 (м, 1Н), 4,17 - 3,95 (м, 2Н), 3,95 - 3,79 (м, 1Н), 2,18 (т, 9-20,8 Гц, 2Н), 1,71 - 1,37 (м, 4Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СіоНаг«СІМ5ОоР», обчислено 562,1, визначено 562,2.
Приклад 91
Синтез (Щек, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-Ц(4-хлорфеніл)метиліаміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти п а р що си ши НН з а БОШ І р.в зойссмото дик «Ре я дк
Нана ші ні Бн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 9,41 - 9,19 (м, 1Н), 8,32 - 8,17 (м, 1Н), 7,43 - 7,30 (м, 4Н), 6,02 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,56 - 4,45 (м, 1Н), 4,33 - 4,18 (м, 1Н), 4,13 - 3,80 (м, 2Н), 3,62 - 3,44 (м, 1Н), 252,17 (т, 9-20,4 Гц, 1Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СівНгіСі2М5ОоР», обчислено 582,0, визначено 582,0.
Приклад 92
Синтез (ОК, 35, 4, 5К)-5-(6б-хлор-4-Щ(15)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиКгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти сна В
НОотж 7
Де гм -я
ТА Кл М. чО щи ке
НО ЗВ Б їй зо не ЗН
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 9,28 - 9,15 (м, 1Н), 8,33 (дд, У-1,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,29 (дд, У-7,8, 5,6 Гц, 1Н), 7,23 - 7,08 (м, 2Н), 6,00 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 5,65 - 5,51 (м, 1Н), 4,48 (т, 9-4,9 Гц, 1Н), 4,26 (т, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,05 (д.кв., У-10,1, 5,9, 5,2 Гц, 2Н), 3,88 (дт, 9У-11,3, 6,0 Гц, 1Н), 2,29 - 2,08
(т, 9У-20,4 Гц, 2Н), 1,53 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для С1іоНга«СІЕМ5О9оР», обчислено 582,1, визначено 582,1.
Приклад 93
Синтез ІК, 35, 4К, 5К)-5-(6б-хлор-4-1(18)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метокси) (гідроксиуфосфорил)метилІфосфонової кислоти сн, Е нм ство
Що що обере їй оо М, 1 і
Води Да
Маші Шк оно сон й на вн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 9,23 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,44 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,30 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 7,18 (дт, У-9,4, 6,4 Гц, 2Н), 6,00 (д, 9У-4,3 Гу, 1Н), 5,60 (кв, 927,1 Гц, 1Н), 4,51 (т, У-4,6 Гц, 1Н), 4,26 (т, у-4,6 Гу, 1Н), 4,05 (ЦЯ, 9У-10,1, 5,8 Гц, 2Н), 3,88 (дд, У-11,0, 6,2 Гц, 1Н), 2,17 (т, 9-20,4 Гц, 2Н), 1,53 (д, 9-6,7 Гц, ЗН). ЕБІ М5 |М'НІ" для СтіоНг«СІЕМ5ОоР», обчислено 582,1, визначено 582,1.
Приклад 94
Синтез (2, 35, 4, 5Н8)-5-(б-хлор-4-4Щ(1 5)-1-(3-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти сна нм А отит налу сно ху
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 9,17 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,50 - 7,30 (м, 1Н), 7,22 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,06 (тд, 98,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, У-4,2 Гц, 1Н), 5,41 (т, У-7,3 Гц, 1Н), 4,48 (т, У-4,7 Гу, 1Н), 4,26 (т, 9У-4,8
Гу, 1), 4,05 (д.кв., 9У-11,7, 6,5 Гу, 2Н), 3,88 (дт, 9У-11,2, 6,2 Гу, 1Н), 2,17 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,53 (д, 9-7,0 Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для СіоНга«СІЕМ5О9оР», обчислено 582,1, визначено 582,1.
Приклад 95
Синтез ІЧ(2К, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-((1Н)-1-(3-фторфеніл)етиліІаміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метокси) (гідроксиуфосфорил)метилІфосфонової кислоти
СН. вкл тя не он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 5 9,18 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,31 (т, У-0,9 Гц, 1Н), 7,43 - 7,32 (м, 1Н), 7,23 (д, 9-8,8 Гц, 2Н),
Зо 7,07 (т, у-8,6 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 5,42 (т, У-7,3 Гц, 1Н), 4,51 (т, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,26 (т, у-4,7 ГЦ, 1Н), 4,11 - 3,98 (м, 2Н), 3,88 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 2,17 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9-7,0 Гц,
ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ для С1і9НгаСІЕМ5ОоР», обчислено 582,1, визначено 5821.
Приклад 96
Синтез (ОК, 35, 4, 5К)-5-(6б-хлор-4-Щ(1 5)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти сн.
Ж. реа ан: Ши о о ши і налення ен и ше оноон іч; на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-а5) 6 9,16 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 8,30 (д, 91,2 Гу, 1Н), 7,42 (дд, У-8,4, 5,4 Гц, 2Н), 7,15 (тд, 98,9, 1,2 Гц, 2Н), 6,00 (д, У-4,2 Гц, 1Н), 5,40 (т, У-7,3 Гц, 1Н), 4,48 (т, У-4,8 Гу, 1Н), 4,25 (т, У-4,5
Гц, 1Н), 4,18 - 3,95 (м, 2Н), 3,95 - 3,82 (м, 1Н), 2,16 (т, 9У-20,4 Гц, 2Н), 1,52 (д, У-7,2 Гц, ЗН). ЕБІ
М5 (МАНІ: для С1і9НгаСІЕМ5ОоР», обчислено 582,1, визначено 582,1
Приклад 97
Синтез ІК, 35, 4К, 5К)-5-(6б-хлор-4-1(18)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
СН н м рев її Хе з ни Ша: о о ши і налення ен и ше оноон іч; на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 9,16 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,30 (т, 9У-0,9 Гу, 1Н), 7,42 (дт, 9-61, 3,2 Гц, 2Н), 7,23 - 7,08 (м, 2Н), 6,00 (д, 9-43 Гц, 1Н), 5,40 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,50 (т, У-4,5 Гц, 1Н), 4,26 (т, 9У-4,7 Гц, 1Н), 4,15 - 3,98 (м, 2Н), 3,87 (кв, 9У-8,1, 5,5 Гц, 1Н), 2,16 (т, У-20,4 Гц, 2Н), 1,52 (д, У-6,9 Гц, ЗН). ЕБІ
М5 (МАНІ для С1і9НгаСІЕМ5ОоР», обчислено 582,1, визначено 5821.
Приклад 98
Синтез (Щек, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4--(2-хлорфеніл)метиліаміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти с ш- Ж
НІ ТЕ з ие: Ше о о М. І ще
МВ п и: и ке: нале сном і на ан
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 9,29 (с, 1Н), 8,29 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-5,9, 3,1 Гц, 1Н), 7,43 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 9-6,6, 2,5 Гц, 2Н), 6,07 - 6,00 (м, 1Н), 4,84 - 4,69 (м, 2Н), 4,51 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 2,16 (т, У-20,6 Гц, 28). ЕБІ М5 |МЯНІ" для СівНггСі2М5ОоР», обчислено 584,0, визначено 584,1.
Приклад 99
Синтез (2, 35, 4К, 5К)-5-(б-хлор-4-((2-хлорфеніл)метилі|(метил)аміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової
Зо кислоти с
МУ С що М ве ре шк що о о о І щі нале ше
З оон ЗУ нео он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,41 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,38 - 7,24 (м, 2Н), 7,16 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,08 (розшир.с, 1Н), 5,04 (розшир.с, 2Н), 4,50 (д, 9У-30,8 Гц, 1Н), 4,24 (д, 939,5 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 3,37 (д, У-54,8 Гц, ЗН), 2,15 (т, 9-20,8 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |МаАНІ" для Сті9еНгаСі2М5ОоР», обчислено 598,0, визначено 598,1.
Приклад 100
Синтез ((Щ2К, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-ПЦ2-(2-хлорфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти п ши шо й щ- 7м о о | Мо ко
СОН їі на вн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,95 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,28 - 8,10 (м, 1Н), 7,48 - 7,39 (м, 1Н), 7,33 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 7,29 - 7,18 (м, 2Н), 6,00 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 4,50 (т, 9У-4,5 Гу, 1Н), 4,25 (т, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, у14,9 Гу, 2Н), 3,687 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 3,69 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 3,10 - 3,00 (м, 2Н), 2,15 (т, 9-20,4
Гц, 2Н). ЕБІ М5 МАНІ" для СтоНгаСі2М5ОоР», обчислено 598,0, визначено 598,2
Приклад 101
Синтез ІК, 35, 4К, 5К)-5-4-(бензил(метил)аміно|-б-хлор-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- ілу-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метилі| фосфонової кислоти н з м шт у хі ре не м Ем ще од о мя
Щи зу: ше
Наліт ех - й он оон й на вн
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,35 (с, 1Н), 7,30 (дд, 9У-20,4, 7,5 Гц, 5Н), 6,07 (розшир.с, 1Н), 4,99 (розшир.с, 1Н), 4,53 (розшир.с, 1Н), 4,28 (розшир.с, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,88 (с, 1Н), 3,37 - 3,24 (м, ЗН), 2,14 (т, 920,9 Гц, ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ для СтіоНа5СІМ5ОоР», обчислено 564,1, визначено 564,1.
Приклад 102
Синтез |Щ2К, 35, 48, 5Н8)-5-16-хлор-4-(циклопентил(метил)аміно|-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти Й чне ці м ре: що
М М те 7 й яр, оОНоон ШО;
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,31 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,51 (д, 9У-4,7 Гу, 1Н), 4,28 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 4,14 - 3,96 (м,
Зо 2Н), 3,88 (с, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 2,14 (т, 9-19,9 Гц, 2Н), 1,67 (розшир.с, 8Н). ЕБІ М5 |МНІ" для
С17Н2?7СІМ5ОоР», обчислено 542,1, визначено 542,2.
Приклад 103
Синтез ІЩК2К, 35, 4К, 5К)-5-Іб-хлор-4-(метиламіно)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл|-3,4- дигідроксиоксолан-2-іліметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
-СНХ мм - г но; МИНЕ Ка ще о она ЧИ їх
Повне Ту
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 5 8,82 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,01 (розшир.с, 1Н), 4,50 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,26 (розшир.с, 1Н), 4,05 (розшир.с, 2Н), 3,88 (розшир.с, 1Н), 2,95 (д, 9У-4,6 Гц, ЗН), 2,15 (т, 9У-20,4 Гц, 2Н). ЕБІ
М5 (МАНІ для С12НіСІМ5ОоР», обчислено 474,0, визначено 474,2.
Приклад 104
Синтез |ЩМК2К, 35, 4, 5К)-5-(б-хлор-4-Щ(18)-2,2,2-трифтор-1-фенілетиліаміно)-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси) фосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
Ка
ММ Ж ж
Кен і к ще а о М
ЩЕ А Шк нобеикеоит ше оон й ної ен
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 9,82 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,56 - 7,31 (м, ЗН), 6,33 (п, уУ-8,8 Гц, 1Н), 6,04 (д, 9-4,2 Гц, 1Н), 4,50 (т, 9-44 Гц, 1Н), 4,26 (т, 9-46 Гц, 1Н), 4,16 - 4,00 (м, 2Н), 3,90 (дд, У-10,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,18 (т, 9-20,5 Гц, 2Н). ЕБІ М5 |М-НІ для Сті9НаїСіІЕзМеОоР», обчислено 616,1, визначено 616,2.
Приклад 105
Синтез (2, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-Ц(35)-оксолан-З3-іл|аміно)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метилі| фосфонової кислоти ни и яти ем
Фо Мне. налити ши сно он м на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,95 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 6,01 (д, 9-4,2 Гц, 1Н), 4,69 - 4,59 (м, 1Н), 4,50 (т, 4-42 Гу, 1Н), 4,26 (т, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,15 - 3,99 (м, 2Н), 3,95 - 3,81 (м, ЗН), 3,74 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 3,67 - 3,58 (м, 1Н), 2,35 - 2,06 (м, ЗН), 1,98 - 1,80 (м, 1Н). ЕБІ М5 |М-НІ для С:і5НггСіІМ5ОноР», обчислено 528,1, визначено 528,2.
Приклад 106
Синтез Чем, 35, 48, 5Н)-5-(6-хлор-4-(циклопентиламіно)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4| піримідин-1-іл|- 3,4-дигідроксиоксолан-2-іліметоксих(пропан-2-ілокси)карбоніл окси)метокси)фосфорил)метилі( (пропан-2-ілокси)карбоніл|окси)метокси) фосфінової кислоти
І; ж рн -- са а о м А 4 її й з Мт те село ев інн ше оно м в НЯ я 4 й щі он
Ще о
Зо Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 69. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,71 - 8,60 (м, 1Н), 8,26 - 8,15 (м, 1Н), 6,02 - 5,96 (м, 1Н), 5,60 - 5,38 (м, 5Н), 4,87 - 4,68 (м, 2Н), 4,51 - 4,37 (м, 2Н), 4,33 - 3,79 (м, 5Н), 2,74 - 2,53 (м, 2Н), 2,07 - 1,89 (м, 2Н), 1,79 -
1,42 (м, 7Н), 1,27 - 1,12 (м, 12Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгвНаоСіІМ5Ої5Р2, обчислено 758,2, визначено 758,3.
Приклад 107
Синтез (2, 35, 4, 5К)-5-(6-хлор-4-ЦЩ(15)-1-фенілетил|аміно)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-ілметоксих((пропан-2-ілокси)карбоніл) окси)метокси)фосфорил)метилі( (пропан-2-ілокси)карбоніл|окси)метокси) фосфінової кислоти ; ЩІ не дм я ше б о М ня
Н Н й Б НИ; ШИ Зо он о іч; ав А НТ ОН
А
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 69. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 5 9,17 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,32 - 8,27 (м, 1Н), 7,42 - 7,28 (м, 4Н), 7,26 - 7,20 (м, 1Н), 6,01 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,58 - 5,32 (м, 6Н), 4,84 - 4,69 (м, 2Н), 4,49 - 4,37 (м, 1Н), 4,37 - 3,81 (м, 5Н), 2,72-2,52 (м, 1Н), 1,53 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,28 - 1,17 (м, 12Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгоНаоСІМ5О15Р», обчислено 794,2, визначено 794,2.
Приклад 108
Синтез |ІЩК2К, ЗК, 45, 5К)-5-(4-(бензиламіно)-6-хлор-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл|-4- фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти на ; з о у ї Щ Іо; нм. най ну С х й о й ТА СЬСМ Й т т «р
Мзуеча о Я і іч н ста оту о. я ни Но і ме шо оту у свжюз, СНОМ й вас м
КЗЗ. Меон. А в стадія а за Стадія Б я та ке пли з а «р А. РОК 85 то нову Шк пив. он он он 2го5М ВМ Но» й то-й
Стадія а: 4,6-дихлор-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин (1,0 г, 5,3 ммоль) розчиняли в безводному
СНЗІСМ (10 мл), добавляли циклопентиламін (478 мг, 5,6 ммоль, 1,05 екв.) і потім ТЕА (779 мкл, 5,6 ммоль, 1,05 екв.). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім добавляли безводний С52СОз3 (3,4 г, 10,6 ммоль, 2 екв.) і бромід (2,2 г, 5,3 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім випаровували.
Залишок розчиняли в Меон (20 мл) і добавляли безводний КгСОз (2,2 г, 15,9 ммоль, З екв.).
Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, випаровували з силікагелім і очищали методом колонкової хроматографії (ЗіОг, гексан-- 10095 ЕЮАСс), одержуючи сначала продукт В (800 мг, 41 95) і потім продукт А (600 мг, 30 95). Для В: Е5І М5
ІМ-АНІ" для Сі5НгоСІєМ5Оз, обчислено 372,1, визначено 372.2.
Стадія Б: Стадію фосфонілювання проводили аналогічно до Прикладу 1, використовуючи
Зо продукт В із Стадії а: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,76 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 6,52 (д, 35-6,5 Гц, 1Н), 5,50 - 5,29 (м, 1Н), 4,75 (дт, У-18,7, 7,5 Гц, 1Н), 4,43 (гепт, У-6,9 Гц, 1Н), 4,31 - 4,22 (м, 1Н), 4,18 - 4,05 (м, 1Н), 4,04 - 3,92 (м, 1Н), 2,20 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 2,05 - 1,93 (м, 2Н), 1,80 - 1,46 (м, 6Н). ЕБІ М5 (Ма-НІ" для СтівНаг«СІЕМ5ОвР», обчислено 530,1, визначено 530,2.
Приклад 109
Синтез (2, ЗЕ, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-ЦЩ(15)-1-фенілетил|аміно)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-
1-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
СН»
Не Кі Ш
ВО В. мед г Кн: нос т Е оноон о
З не«е/ Є
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 5 9,19 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,40 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,33 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 7,23 (т, 97,4 Гц, 1Н),), 6,34 (дд, 9У-14,3, 4,6 Гу, 1Н), 5,39 (розшир.с, 1Н), 5,31 - 5,12 (м, 1Н), 5,14 (розшир.с, 1Н), 4,48 (дт, У-18,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 4,01 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 2,24 (т, У-20,4 Гу,
ЗН), 1,51 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для СтіеНа«СІЄМ5ОвР», обчислено 566,1, визначено 566,1.
Приклад 110
Синтез (Щ(Щ2К, ЗК, 45, 5К)-5-(6б-хлор-4-((1Н)-1-фенілетил|аміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
СН нм о, ше. рве со ї я о о М Її А
ВО чи АК моста
Ммшоас у ку оносн й на З
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 5 9,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,33 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 7,24 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9-6,5 Гу, 1Н), 5,51 - 5,23 (м, 2Н), 4,82 - 4,66 (м, 1Н), 4,22 (розшир.с, 1Н), 4,13 - 4,02 (м, 1Н), 3,94 (розшир.с, 1Н), 2,17 (т, 920,5 Гц, 2Н), 1,53 (д, 9-71 Гу,
ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ для С1і9НгаСІЕМ5ОвР», обчислено 566,1, визначено 566,2.
Приклад 111
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(6б-хлор-4-Щ(15)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-з3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти ду в К - нат
СОС ше; - й но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-сав) 6 9,27 (д, 97,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,48 - 7,40 (м, 1Н), 7,37 - 7,25 (м, 1Н), 7,22 -713 (м, 2Н), 6,51 (д, У-6,6 Гу, 1Н), 5,59 (п, 9У-7,1 Гу, 1Н), 5,49 - 5,26 (м, 1Н), 4,74 (дт, 9У-18,4, 7,6 Гц, 1Н), 4,30 - 4,17 (м, 1Н), 4,15 - 4,02 (м, 1Н), 3,99 - 3,90 (м, 1Н), 2,17 (т, 9У-520,5 Гц, 2Н), 1,54 (д,
У-7,0 Гц, ЗН). ЕБІ М5 МАНІ" для СтоНгазСІБ2М5ОвР», обчислено 584 1, визначено 584,2.
Приклад 112
Зо Синтез ІЧ(2К, ЗК, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-М1Н)-1-(2-фторфеніл)етиліІаміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
СН є я без о о мм ре д набив оон х ї не КЕ
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 9,37 - 9,16 (м, 1Н), 8,36 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,18 (дт, 9У-10,6, 5,6 Гц, 2Н), 6,51 (т, У-4,8 Гу, 1Н), 5,60 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,53 - 5,22 (м, 1Н), 4,84 - 4,64 (м, 1Н), 4,31 - 4,16 (м, 1Н), 4,16 - 4,00 (м, 1Н), 3,94 (п, 93,7 Гу, 1Н), 2,18 (т, У-20,4 Гу, 2Н), 1,54 (д, 9-7,2 Гц, ЗН). ЕБІ М5 ІМАНІ" для СтіеНазСІР2М5ОвР», обчислено 584,1, визначено 584,2.
Приклад 113
Синтез (2, ЗК, 45, 5К)-5-(6б-хлор-4-Щ(1 5)-1-(3-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
НМ 4 зе лих Е бан аю й но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 9,21 (д, 97,8 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,46 - 7,30 (м, 1Н), 7,27 - 7,16 (м, 2Н), 7,12 - 7,00 (м, 1Н), 6,51 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 5,49 - 5,26 (м, 2Н), 4,74 (дт, 9У-18,4, 7,6 Гц, 1Н), 4,29 - 4,18 (м, 1Н), 4,14 - 4,02 (м, 1Н), 4,00 - 3,89 (м, 1Н), 2,17 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,54 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). Е5БІ М5
ІМ-АНІ" для СтізНагзСІБ2М5ОзвР», обчислено 584,1, визначено 584,2.
Приклад 114
Синтез ІЧ(2К, ЗК, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-М1Н)-1-(2-фторфеніл)етиліІаміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-з3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти ни ї т дз п КЕ а не: оо г ШИ
ЦІ І: ма налити я оно ГИ но
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 9,21 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,42 - 7,32 (м, 1Н), 7,27 - 7,20 (м, 2Н), 7,12 - 7,03 (м, 1Н), 6,51 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 5,49 - 5,29 (м, 2Н), 4,74 (дт, 9У-18,8, 7,8 Гц, 1Н), 4,29 - 4,18 (м, 1Н), 4,15 - 4,03 (м, 1Н), 3,99 - 3,90 (м, 1Н), 2,17 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 1,54 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). ЕБІ М5
ІМ-АНІ" для СтізНагзСІБ2М5ОзвР», обчислено 584,1, визначено 584,2.
Приклад 115
Синтез (еВ, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6б-хлор-4-Щ(1 5)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової
Зо кислоти
За р з а м |і їй шо
Нана й й 5
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-4в) 6 9,22 (д, 97,9 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,45 (дд, 9У-8,7, 5,6 Гц, 2Н), 7,17 (т, У-8,9 Гц, 2Н), 6,52 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 5,53 - 5,27 (м, 2Н), 4,75 (дт, У-18,7, 7,6 Гц, 1Н), 4,31 - 4,20 (м, 1Н), 4,17 - 4,04 (м, 1Н), 3,97 (дд, 9-7,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,19 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,54 (д, У-7,0 Гц, ЗН). Е5БІ М5
ІМ-АНІ" для СтізНагзСІБ2М5ОзвР», обчислено 584,1, визначено 584,2.
Приклад 116
Синтез ІЧ(2К, ЗК, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-М1Н)-1-(4-фторфеніл)етиліІаміно)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
ОН моля ен и ме оноон і, ях не
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 108. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 9,21 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,54 - 7,37 (м, 2Н), 7,17 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 6,52 (д, 96,6 Гу, 1Н), 5,60 - 5,23 (м, 2Н), 4,76 (дт, 9У-18,7, 7,6 Гц, 1Н), 4,24 (дт, 9-74, 4,8 Гц, 1Н), 4,09 (дт, У-10,9, 7,4 Гц, 1Н), 3,96 (дт, У-10,7, 5,3 Гц, 1Н), 2,19 (т, У-220,5 Гц, 2Н), 1,54 (д, 9-71 Гц, ЗН).
ЕБІ М5 (МАНІ для Ст9НозСІР2М5ОвР», обчислено 584,1, визначено 584,2.
Приклад 117
Синтез (ДОК, 35, 4К, 5К)-5-І(5-хлор-7-(циклопентиламіно)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-З-іл|-3,4- дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти
Ї Ще й Мод і Но; М ій мой во Оде ОВО Не Мт я що Шо ПАН 5 зей пейиннчнннчнсв сі ЩІ А
Мене ВВАСЛНЕОНО дру Дноксан ооо а
Стедія а Вайди Стедія 5 і на он
ГУ в оо і Стадія с нен в и ке НЕ і по :
З о о яння птн но он
Стадія а: В розчин 5,7-дихлорімідазо|4,5-б|Іпіридину (376 мг, 2 ммоль) в МесмМ (14 мл) за кімнатної температури краплями добавляли М, О-Біс(триметилсіліллуацетамід (0,523 мл, 2,14 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 85"С протягом 1 години. Отриману Суміш охолоджували до кімнатної температури і послідовно добавляли краплями розчин бета-О- рибофуранози 1,2,3,5-тетраацетата (726 мг, 2,28 ммоль) в МесСмМ (7 мл) і триметилсіліл трифторметансульфонату (0,471 мл, 2,60 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 8570 протягом 4 годин. Отриману суміш охолоджували і добавляли насичений водний розчин бікарбонату натрію (50 мл), після цього екстрагували три рази етилацетатом (100 мл), сушили над сульфатом натрію і випаровували.
Стадія р: В залишок добавляли диоксан (2 мл) і циклопентиламін (0,987 мл, 10 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш завантажували на силікагель і очищали методом хроматографії на силікагелі (0-10 96 Меон в ДХМ), одержуючи цільову сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (298 мг, 40 95).
Стадія с: Названу в заголовку сполуку синтезували у вигляді білої твердої речовини (10 мг; б 95) аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,40 (с, 1Н), 7,12 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,91 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,53 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,23 - 4,18 (м, 1Н), 4,18 - 4,05 (м, ЗН), 2,26 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 2,04 - 1,91 (м, 2Н), 1,76 - 1,64 (м, 2Н), 1,64 - 1,48 (м, 4Н). Е5І М5 |М-НІ для С17Н2«СІМаОоР», обчислено 525,1, визначено 525,2.
Приклад 118
Синтез ІЩК2К, ЗК, 45, 5К)-5-(5-хлор-7-(циклопентиламіно)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-З-іл|-4- фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти во зуейв з 1) Циклопентиламін , г»
Е - ще Диоксан шк ї Во Е 2 З Міс я й тр ііі - а лико мо Є Що ЩІ и ця ман дом дан МО вк юм, ОМ 00 я
Є зм з ез жо шо Її пути ТЕ 3 - веб КЕ Стадія к-
Стадхтія а МЖе п ь НО й роб СК ШК Е 4 ро Е
Ку т зе о веОМе о а, ЧК Я моя зам ОСЮ но Е Сталія с
Стадія а: В розчин 5,7-дихлорімідазо|4,5-б|Іпіридину (564 мг, З ммоль) в МесМм (18 мл) за кімнатної температури добавляли гідрид натрію (130 мг, 3,24 ммоль, 60 95 суспензія в олії).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 30 хвилин. Добавляли за кімнатної температури розчин 2,3,5-три-О-бензоїл-О-рибофуранозил броміду в Мескм (4 мл), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 годин. Реакційну суміш гасили додаванням метанолу (5 мл) і бікарбонату натрію (5 г), фільтрували крізь целіт і випаровували.
Стадія р: 1) В залишок добавляли диоксан (5 мл) і циклопентиламін (1,48 мл, 15 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 100 "С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. 2) Карбонат калію (4 г) і метанол (20 мл) добавляли за кімнатної температури, і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Надлишок розчинника видаляли в вакуумі, і отриманий залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (0-15 Фо
МеонН в ДХМ), одержуючи цільову сполуку у вигляді коричневого твердої речовини (499 мг, 45 У).
Стадія с: Названу в заголовку сполуку синтезували у вигляді білої твердої речовини (26 мг; 10 95) аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,24 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,19 (розшир.с, 1Н), 6,42 (дд, У-15,4, 4,4 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,23 (дт, 9-52,4, 4,1 Гу, 1Н), 4,58 - 4,44 (м, 1Н), 4,19 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,08 - 3,99 (м, 1Н), 2,27 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 2,04 - 1,90 (м, 2Н), 1,78 - 164 (м, 2Н), 164 - 1,47 (м, 4Н). Е5БІ М5 |М-НІ для С17НозСІЄМаОвР»о, обчислено 527,1, визначено 527,2.
Приклад 119
Синтез ІК, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-(циклопентиламіно)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-1-іл|-
З,4-дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти р см о пе:
А ов Ада ОА ОСС зе !
ІЙ З ЕКС М ЧЕ Мапонат т ваш т595 водн. МАС
Б: ЕЮН, хипячение млн масті, ЕЮН зтеютзо кипяченне
В жи г хр: Й н бл РМЕ кевяченйе вм Н
Й Стадія а Стадія Б Стадія с с с он м АХ дп А м ся КЕ, І фтя ТФУК ав РЕРОСЬ рн доле ж ши: НИ моз тон
АсО й: 4 Стадія в РУВ Стадія й М -5 кипячениє
Ас 0 де
ТрНМОо, (НОВОЇ кипячениє : с 271М5 трифлат, СНІСМ, тадія к т, с ту Ки рай І г Ук. ре ня Що "ШІ на У п
А - - (й2йй5-:-4«ьЖЗАИЗУ и ПИ: - з ТО оеБМ ЕЮН щ 4
АБО Ст ЗАТ, у оо й хі ач; дали я п ши ат 7 и с- ИВ-Ої
Ар ОАс 2УМНів МеОН, п я 5 нй он т
Стадія с п СРО З, що ню Ов ВМ ЕМ НСОх
Її то-я вдо щ Го
Й її в те птадія у КВ) МУ ше но оноон й на он
Стадія а: Етил (етоксиметилен)ціаноацетат (50,5 г, 299,0 ммоль) розчиняли в безводному
ЕЮН (350 мл) потім добавляли отриманий гідразин (50 г, 328,9 ммоль, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні протягом ночі, потім випаровували. Твердий залишок промивали метил-трет-бутиловим ефіром, одержуючи білу тверду речовину (55,5 г, 63 Ос). ЕБІ
М5 (МАНЕ для С14НівМзОз, обчислено 276,1, визначено 276 2.
Стадія р: Диетилмалонат (90 мл, 0,59 тоїе, 4 екв.) розчиняли в безводному ЕН (300 мл) і охолоджували до 0" С (крижана баня). 21 95-ний розчин МаоОЕї в ЕН (220 мл, 0,59 моль, 4 екв.) добавляли краплями (протягом 10 хвилин), потім охолоджуючу баню убирали, і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 15 хвилин. Твердий продукт із Стадії а (40.4 г, 147 ммоль) добавляли порціями (протягом 2 хвилин), і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні 5 дней, потім випаровували. Залишок розбавляли водою (1,2 л) і нейтралізовували до рнН-5 за допомогою АсСОН. Продукт відфільтровували, промивали водою (200 мл) і сушили в вакуумі (48,4 г, 96 95). ЕБІ М5 (МАНІ для С17НівМзО5, обчислено 344 1, визначено 344,2.
Стадія с: Продукт із Стадії р (48,4 г, 141,1 ммоль) розчиняли в 15 95-ному водному розчині
Маон (500 мл) і перемішували при кип'ятінні 5 годин. Охолоджували до 0" С і обережно нейтралізовували за допомогою АсСОН до рН-5. Білу тверду речовину відфільтровували, промивали водою (100 мл) і сушили в вакуумі (38 г, кільк.-. Е5І М5 МАНІ" для С14НіаМзОз, обчислено 272,1, визначено 272,2.
Стадія а: Суміш продукта із Стадії с (38 г, 140,2 ммоль) і фенілдихлориду фосфонової кислоти (79,5 мл, 560,8 ммоль, 4 екв.) перемішували при 1707 С протягом 7 годин, потім охолоджували до -807 С і виливали в інтенсивно перемішувану кригу. В осад випадала коричнева липка речовина, яка за інтенсивного перемішування ставала твердою. Крижану суміш нейтралізовували концентрованим розчином МНз до рН-7, і продукт екстрагували метиленхлоридом (2 х 400 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мод5О», фільтрували і випаровували, одержуючи продукт, який використовували далі без додаткового очищення (24 г, 55 ув). ЕБІ М5 (МАНІ для Сі4Ні25С12МзО, обчислено 308,0, визначено 308,1.
Стадія е: Продукт із Стадії а (22 г, 71,4 ммоль) розчиняли в ТФОК (75 мл) і перемішували при 60" С протягом 12 годин, потім охолоджували і виливали в воду (600 мл). Сіру тверду речовину відфільтровували, промивали насиченим розчином Мансо»з, потім водою і сушили в вакуумі. ЕБІ М5 (МАНІ для СеНаСі2Мз, обчислено 188,0, визначено 188,1.
Стадія ї: Продукт Стадії ї синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 8,55 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 6,48 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 5,90 - 5,83 (м, 1Н), 5,67 - 5,61 (м, 1Н), 4,46 - 4,38 (м, 1Н), 4,33 (ддд, 9У-12,1, 3,5, 1,2 Гц, 1Н), 4,05 (ддд, У-12,2, 5,1, 1,2 Гц, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ" для С17НівСі2МзО?7, обчислено 446,0, визначено 446,1.
Стадія д: Продукт Стадії д синтезували аналогічно до Прикладу 87. ЕБІ М5 МАНІ для
СівНггСІМаО», обчислено 369,1, визначено 369,2.
Стадія п: Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 87. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 8,27 (с, 1Н), 7,66 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,08 (д, 9-42 Гу, 1Н), 4,51 (т, у-4,7 Гц, 1Н), 4,26 (т, 9-51 Гц, 1Н), 4,17 - 3,83 (м, 4Н), 2,17 (т, 920,5 Гц, 2Н), 2,06 - 1,92 (м, 2Н), 1,77 - 1,45 (м, 6Н). ЕБІ М5 МАНІ" для С17НовСІМаОоР», обчислено 527,1, визначено 527,2.
Приклад 120
Синтез (2, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-1(15)-1-фенілетил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-1- іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|Іфосфонової кислоти нм А зи з о В Щи
ОД вот те нелематаєтитИ і пон м не он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 119. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,38 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,27 (м, 2Н), 7,24 -7,18 (м, 1Н), 6,08 - 5,97 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,50 (т, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,25 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 4,14 - 3,97 (м, 2Н), 3,93 - 3,81 (м, 1Н), 2,17 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,52 (д, У-6,2 Гц, ЗН). ЕБІ М5 ІМЕНІ" для
СгоНевСІМаОзР», обчислено 563,1, визначено 563,2.
Приклад 121
Синтез ДОК, 35, 4К, 5К)-5-(6-хлор-4-ЩЦ(18)-1-фенілетилі|аміно)-1 Н-піразолої|З3,4-б|піридин- 1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)фосфорил) метил|фосфонової кислоти ни ях зи
Кан в і А зо м М ой а. ви систе неленията -- й 7 оноон й не он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 119. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,38 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,35 - 7,28 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 6,12 - 5,93 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,57 - 4,48 (м, 1Н), 4,25 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 4,12 - 3,95 (м, 2Н), 3,91 - 3,79 (м, 1Н), 2,17 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 1,51 (д, У-6,6 Гц, ЗН). ЕБІ М5 |МеАНІ" для
СгоНевСІМаОзР», обчислено 563,1, визначено 563,2.
Приклад 122
Синтез (ОК, 35, 4, 5К)-5-(6б-хлор-4-Щ(15)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4-
Б|Іпіридин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|І|фосфонової кислоти
Ка А Ц -. А
Кі Кі щ н щі. г 2 й е- ; ве С нале й
НО сн кою 7 не он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 119. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-сав) б 8,38 (с, 1Н), 8,23 (д, 9-6,9 Гц, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, 1Н), 7,33 - 7,09 (м, ЗН), 6,06 (д, 3-43 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,53 - 4,47 (м, 1Н), 4,25 (т, У-4,7 Гц, 1Н), 4,13 - 3,97 (м, 2Н), 3,92 - 3,82 (м, 1Н), 2,16 (д, 9У-20,5 Гц, 2Н), 1,56 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). Е5БІ М5 |МЯНІ" для
СгоН25СІЕМаОоР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 123
Синтез (ОК, 35, 4, 5К)-5-(6б-хлор-4-Щ(1 5)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4-
Б|Іпіридин-1-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|І|фосфонової кислоти
КО К, оо Я
ВІ 3 чу тих ее, Ще ач - ау М о
Вон о що на Он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 119. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,36 (с, 1Н), 8,18 (д, 9У-7,2 Гу, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 2Н), 7,19 - 7,10 (м, 2Н), 6,13 - 5,99 (м, 2Н), 4,89 (с, 1Н), 4,53 - 4,46 (м, 1Н), 4,25 (т, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,12 - 3,97 (м, 2Н), 3,92 - 3,81 (м, 1Н), 2,18 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 1,50 (д, 9-7,3 Гц, ЗН). ЕБІ М5 |МеНІ" для СгоН25СІЕМаОоР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 124
Синтез ІЩК2, ЗК, 45, 5К)-5-|б-хлор-4-(циклопентиламіно)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-1-іл|-4- фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти ій ПЗ. о вах мА в зуеВх с: з Ок ЗІ ше р; ре КА схо бе ТЕ вели м м М пить ому лих ЩЕ Шк рий ще МЕН дике у ! й проси. КЕНЯ. М І г не
Не НУ ще МАМ, я у ї наб - 4
Стадія а В Стадія Ь ях : би їх я ща ІЗ з ШИ ше :
ОВ с ВОЮ ОТОЇ ОБОоман о нале пом НОВУ ве их шен я уч А їй
Стадія с
Стадія а: В суміш 4,6-дихлор-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридину (2,1 г, 11,1 ммоль) і броміду (4,7 г, 11,1 ммоль) в безводному СНзСМ (50 мл) добавляли С52СОз (4,3 г, 13,3 ммоль, 1,2 екв.), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Випаровували з силікагелім і очищали методом колонкової хроматографії (5іОг, гексан -» гексан:Е(АСс, 2:8), одержуючи білу тверду речовину (2,5 г, 42 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,53 (с, 1Н), 8,05 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,91 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,75 - 7,65 (м, 2Н), 7,65 - 7,51 (м, ЗН), 7,49 - 7,41 (м, 2Н), 6,96 (д, уУ-6,6 Гц, 1Н), 6,45 (дт, У-15,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,19 - 5,97 (м, 1Н), 4,78 - 4,53 (м, ЗН). ЕБІ М5
ІМ-АНІ" для Сг5НіоС12ЕМзО5, обчислено 530,1, визначено 530,2.
Стадія р: Суміш продукта із Стадії а (500 мг, 0,94 ммоль), циклопентиламіну (84 мг, 0,99 ммоль, 1,05 екв.), ТЕА (138 мкл, 0,99 ммоль, 1,05 екв.) в безводному ЕН (5 мл) поміщали в герметичну віалу для проведення реакцій під тиском і нагрівали при 110 "С протягом 2 дней.
Охолоджували до кімнатної температури, добавляли К»2СОз (262 мг, 1,9 ммоль, 2 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. випаровували з силікагелім і очищали методом колонкової хроматографії (5іО», гексан - 100 95 ЕОАс), одержуючи білу тверду речовину (170 мг, 49 ув). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,28 (с, 1Н), 7,66 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 6,53 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,80 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 5,45 - 5,23 (м, 1Н), 4,82 - 4,61 (м, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 3,80 - 3,50 (м, ЗН), 2,09 - 1,89 (м, 2Н), 1,76 - 1,46 (м, 6Н). ЕБІ М5 |МНІ" для СівбНа«СІЕМаОз, обчислено 371,1, визначено 371,3.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8,30 (с, 1Н), 7,69 (д, 9-6,7 Гц, 1Н), 6,55 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,48 - 5,25 (м, 1Н), 4,77 (дт, 9У-18,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,28 - 4,18 (м, 1Н), 4,13 - 3,88 (м, ЗН), 2,17 (т, 9У-20,5
Гц, 2Н), 2,07 - 1,93 (м, 2Н), 1,77 - 1,44 (м, 6Н). ЕБІ М5 ІМНІ" для С17На25СІЕМаОвР», обчислено 529,1, визначено 529,1.
Приклад 125
Синтез (2, ЗЕ, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-1(15)-1-фенілетил|аміно)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-1- іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)фосфорил)метил| фосфонової кислоти
Ії.
Модно т ій но Кк
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 124. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-св) 6 8,40 (с, 1Н), 8,23 (д, 97,1 Гу, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 2Н), 7,37 - 7,28 (м, 2Н), 7,26 - 7,16 (м, 1Н), 6,54 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,36 (дт, 9У-53,5, 7,1 Гц, 1Н), 4,93 - 4,67 (м, 2Н), 427 - 4,19 (м, 1Н), 4,14 - 4,02 (м, 1Н), 3,98 - 3,85 (м, 1Н), 2,17 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9-64 Гц, ЗН).
ЕБІ М5 (МАНІ: для СгоНг5СІЕМаОвР», обчислено 565,1, визначено 565,2.
Приклад 126
Синтез ДОК, ЗЕ, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-ЩЦ(18)-1-фенілетилі|аміно)-1 Н-піразолої|З3,4-б|піридин- 1-іл)-А-фтор-3З-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил| фосфонової кислоти
Малих
Би не ше оо М. | А й нал ат шо
Но сн ГО н Фо
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 124. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,41 (с, 1Н), 8,22 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 2Н), 7,36 - 7,27 (м, 2Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 6,54 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,37 (дт, 9У-53,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,96 - 4,67 (м, 2Н), 427 - 4,18 (м, 1Н), 4,13 - 4,01 (м, 1Н), 3,97 - 3,687 (м, 1Н), 2,18 (т, 9У-20,5 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9-64 Гц, ЗН).
ЕБІ М5 (МАНІ для СгоНг5СІЕМаОвР», обчислено 565,1, визначено 565,2.
Приклад 127
Синтез |(Щ(2К, 35, 4К, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(15)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти пов Ки і ЕС ше й зе 3 ї Я т ху м
Меужчи бейобюснюмя ов ії :
М те ххх Кшй ше се Я о ох но ОО і
Стадія а кі де г Ї шк
ТЕКА ОВІЮОНОЮ ЗО.
Зимна в МеОНо
Стадія В ї г Е
Н | Ї чин чо» о нею, не Ви І КА вежа: «ВВЕ нан й т / ЗМ ЕН носу на у і
Ан пев я он . щу он стадія с
Стадія а: В суміш 2,4-дихлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (14,8 г, 78,9 ммоль) і броміду (40 г, 118,3 ммоль, 1,5 екв.) в безводному СНЗСМ (600 мл) добавляли С52СОз (38,6 г, 118,3 ммоль, 1,5 екв.) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Випаровували з силікагелім і очищали методом колонкової хроматографії (5іОг, гексан -» гексан:Е(АСс, 2:8), одержуючи білу тверду речовину (13,8 г, 39 95). Е5БІ М5 МАНІ для Сі17НівСі2МзО»7, обчислено 446,0, визначено 446,1.
Стадію Б і Стадію с проводили аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) 5 8,38 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,47 - 7,36 (м, 2Н), 7,32 - 7,23 (м, 1Н), 7,20 - 7,09 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 5,96 (д, 3-6,0 Гц, 1Н), 5,58 (т, У-7,3 Гц, 1Н), 4,29 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,14 - 3,96 (м, 4Н), 2,24 (т, 9У-20,5 Гу, 2Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). ЕБІ М5 |М'НІ" для СгоН25СІЄМаОоР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 128
Синтез |(Щ(2К, 35, 4К, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(1 5)-1-(3-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|ІметоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти
ЯМ ох рми: Ша
БІ 1 чо зма чи т Р я жи нь у й і М - повною У ну он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 127: "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-4в) б 8,34 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,42 - 7,30 (м, 2Н), 7,26 - 7,16 (м, 2Н), 7,08 - 6,98 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,97 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 5,45 - 5,33 (м, 1Н), 4,29 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,14 - 3,98 (м, 4Н), 2,24 (д, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,51 (д, У-6,8 Гц, ЗН). ЕБІ М5 (МАНІ для СгоНг5СІЕМаОзоР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 129
Синтез |(Щ(2К, 35, 4К, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(15)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-3,4-дигідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)-фосфорил)метил| фосфонової кислоти нк Я р Я ї А
ТО з о х 4 2. Й в й . З что метил и
Неон й на он
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 127. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,32 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,46 - 7,34 (м, ЗН), 7,17 - 7,08 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,97 (д, 3-6,3 Гу, 1Н), 5,44 - 5,33 (м, 1Н), 4,29 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,14 - 3,97 (м, 4Н), 2,24 (д, 9У-20,5 Гу, 2Н), 1,50 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). ЕБІ М5 |М'НІ" для СгоН25СІЄМаОоР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 130
Синтез ІК, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(1 А)-1-фенілетил|аміно)-7Н-піролої|2,3-4| піримідин- 7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метилі| фосфонової кислоти их я з днем а нот оносн (ЩО но г
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,36 (д, У-8,4 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 9-76 Гц, 2 Н), 7,35 - 7,23 (м, З Н), 7,21 (т, 9-7,2 Гц, 1
Н), 6,78 (с, 1 Н), 6,44 (дд, 9У-15,5, 4,6 Гц, 1 Н), 5,40 (т, У-8,1 Гц, 1 Н), 4,40 (дт, У-18,8, 4,6 Гц, 1 Н), 4,13 (д, У-6,7 Гц, 2 Н), 3,95 (кв, У-5,1 Гц, 1 Н), 2,22 (т, У-20,3 Гц, 2 Н), 1,51 (д, 9У-7,0 Гц, З Н). ЕБІ
М5 ІМ-НІ для СгооНгзСІє)МаОзвР», обчислено 563,1, визначено 563,2.
Приклад 131
Синтез (2, ЗК, 45, 5ЕК)-5-(2-хлор-4-((15)-1-фенілетил|аміно)-7Н-піроло|2,3-4| піримідин- 7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метилі| фосфонової кислоти
А вм ля доню я це мая иа щі ОМ: оно А й
ЕМ КЕ
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,37 (д, У-8,3 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 9-7,7 Гц, 2 Н), 7,31 (т, 9-7,5 Гц, 2 Н), 7,28-7,16 (м, 2
Н), 6,79 (с, 1 Н), 6,44 (дд, 9-15,8, 4,5 Гц, 1 Н), 5,39 (с, 1 Н), 4,39 (дт, 9-18,7, 4,4 Гц, 1 Н), 4,12 (м, 2 Н), 3,95 (кв, 9-51 Гц, 1 Н), 2,23 (т, У-20,5 Гц, 2 Н), 1,51 (д, У-7,0 Гц, З Н). Е5БІ М5 МАНІ" для
СгоН25СІЕМаОвР», обчислено 565,1, визначено 565,2.
Приклад 132
Синтез |(Щ(2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(1 5)-1-(3-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти сно
Х а «Е ню бе ра ши нн но ня шк сти щ и М КА ом ос їі ще
НО
Зо Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 8,40 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,16 (м, 4 Н), 7,03 (тд, У-8,7, 2,6 Гц, 1 Н), 6,78 (д, 9-3,9
Гц, 1 Н), 6,45 (дд, 9-15,7, 4,4 Гц, 1 Н), 5,43 - 5,34 (м, 1 Н), 5,11 (дт, У-52,7, 4,0 Гц, 1 Н), 4,38 (д.кв., У-18,7, 4,5 Гц, 1 Н), 4,18 - 4,06 (м, 1 Н), 3,96 (кв, У-5,0 Гц, 1 Н), 2,25 (т, У-20,5 Гц, 2 Н), 1,51 (д, У-6,9 Гц, З Н). ЕБІ М5 ІМ-НІ для СгоНггСіІБ2МаОвР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 133
Синтез ІЧ, ЗА, 45, 5Н8)-5-(2-хлор-4-Щ(18)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти са нм шт ще р шк: Ше ще: а З і. ї я нотки Ме ом сон щО их но Е
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,37 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,42 (дд, У-8,4, 5,5 Гц, 2 Н), 7,26 (т, 923,1 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,09 (м, 2 Н), 6,77 (д, 93,6 Гц, 1 Н), 6,44 (дд, 9-15,5, 4,5 Гц, 1 Н), 5,43 - 5,34 (м, 1 Н), 5,14 (дт, 9-52,7, 4,0 Гц, 1 Н), 4,40 (дт, 9У-18,7, 4,3 Гц, 1 Н), 4,20 - 4,02 (м, 2 Н), 3,95 (кв, 9У-5,1 Гц, 1 Н), 2,24 (т, у20,5 Гц, 2 Н), 1,50 (д, У-7,0 Гц, З Н).
ЕБІ М5 ІМ-НІ для СгоНггСіІБ2МаОвР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 134
Синтез |(Щ(2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(15)-1-(4-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
СН
«АК лю не т з ринв ШИ: но еВ. І Є; Не (
Знос І У
ООН А
НО
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,38 (д, 927,7 Гц, 1 Н), 7,41 (дд, У-8,6,5,5 Гц, 2 Н), 7,26 (с, 1 Н), 7,18-7,08(м, 2 Н), 6,77 (с, 1 Н), 6,44 (дд, 9У-15,6, 4,3 Гц, 1 Н), 5,38 (с, 1 Н), 5,24-4,96(м,1Н),4,45-4,34 (М, 1 Н), 4,13 (с, 2 Н), 3,95 (д, 95,2 Гц, 1 Н), 2,23 (т, 9У-20,4 Гц, 2 Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, З Н).Е5І М5 МАНІ" для СгоНгаСІР»МаОвР», обчислено 583,1, визначено 583,2.
Приклад 135
Синтез |(Щ(2К, ЗК, 45, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(15)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
Сну В м шк дн ях М в й нон х.
НО
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 5 8,46 (д, 9У-7,8 Гу, 1 Н), 7,44 (т, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,28 (дт, 9-11,3,4,5 Гц, 2 Н), 7,17 (кв,
У-8,1, 7,4 Гц, 2 Н), 6,83 (д, 9У-3,9 Гц, 1 Н), 6,47 (дд, 9У-15,7, 4,5 Гц, 1 Н), 5,60 (т, У-7,4 Гц, 1 Н),
Зо 5,13 (дт, 9У-52,5,4,2 Гц, 1 Н), 4,41 (дт, У-18,8, 4,4 Гц, 1 Н), 4,14 (тд, 9У-12,0, 10,7, 5,7 Гц, 2 Н), 3,97 (кв, 9У-5,0 Гц, 1 Н), 2,27 (т, 9У-20,5 Гц, 2 Н), 1,53 (д, 9У-7,0 Гц, З Н). ЕБІ М5 |МЕАНІ" для
СгоНг«СІР25МаОзвР», обчислено 583,1, визначено 583,2.
Приклад 136
Синтез ІЩЕ, ЗЕ, 45, 5К)-5-(2-хлор-4-Щ(18)-1-(2-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти нм з ранах я о о | з і о м
НО ут , о пмосон ЩО у не
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 5 8,44 (с, 1 Н), 7,43 (т, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,28 (с,2 Н), 7,21 - 7,09 (м, 2 Н), 6,44 (дд, 9У-15,8, 4,7 ГЦ, 1 Н), 5,59 (с, 1 Н), 5,14 (д, У-52,8 Гц, 1 Н), 4,40 (д, У-18,9 Гц, 1 Н), 4,13 (с, 2 Н), 3,95 (д, 95,7 Гц, 1 НН), 2,24 (т, 9У-20,7 Гц, 2 НН), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 3 Н). Е5БІ М5 ІМЕНІ: для
СгоНг«СІР25МаОзвР», обчислено 583,1, визначено 583,2.
Приклад 137
Синтез ІЩЕ, ЗЕ, 45, 5К)-5-(2-хлор-4-ЦЩ(18)-1-(3-фторфеніл)етил|аміно)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти сне мили
Бе А Є -о ак Як й Що Ще т
Н ї ой шия
НУ й ит В "7 кл й соОсон ГИ
ТА
НО
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 65. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,39 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,35 (тд, У-8,0, 7,5, 6,0 Гц, 1 Н), 7,91 - 7,17 (м, З Н), 7,04 (тд, 9-86, 2,5 Гц, 1 Н), 6,81 - 6,75 (м, 1 Н), 6,45 (дд, У-15,6, 4,4 Гу, 1 Н), 5,44 - 5,35 (м, 1 Н), 5,14 (дт, 15. 9-52,8,4,1 Гц, 1 Н), 4,40 (дт, У-18,8,4,4 Гц, 1 Н), 4,19 - 4,09 (м, 1 Н), 3,95 (кв, У-5,0 Гц, 1 Н), 2,24 (т, 9У-20,5 Гц, 2 Н), 1,50 (д, У-6,9 Гц, З Н). ЕБІ М5 |М-НІ для СгоНггСІР2МаОвР», обчислено 581,1, визначено 581,2.
Приклад 138
Синтез ІЧ, 35, 4К, 5К)-5-|6-хлор-4-(циклопентиламіно)-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-1-іл|-3,4- дигідроксиоксолан-2-ілметоксиХгідрокси)уфосфорил)метилІ|фосфонової кислоти
ТУ
Н дя . гр Щі Циклопентиламін СМ ск ОТО 5 фа ех А я Ж ша бе. ЛМБОТОВО Оу вом ж ва НО у І 0000 АСМОЯ о Й й стадія а ко ОА Стадія Б на он стадія с
У неон нь ДІНШНИ сво хі ІН БРОВІ ном МоБмЕсовнН НОЮ ач
Стадія а: В розчин В-ЮО-рибофураноза-1,2,3,5-тетраацетату (4,07 г, 12,8 ммоль) і 4,6-дихлор- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (2,0 г, 10,6 ммоль) в АСМ (64 мл) шприцом добавляли ТМ5-ОТІ (4,6 мл, 25,6 ммоль). Після цього добавляли краплями ЮОВИ (1,9 мл, 12,8 ммоль), і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури 2 години. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с і виливали в холодний водний розчин МанНсСоОз. Суміш переносили в роздільну воронку і екстрагували дихлорметаном (Зх). Об'єднані органічні фази сушили над Мд5О»х і випаровували насухо. Отриманий сирий продукт (1,4 г) використовували далі без додаткового очищення. ЕбІ
М5 (МАНІ для С17Н17С12Мз3О7, обчислено 446,0, визначено 446,1.
Стадія р: В колбу з кришкою, що закручується, яка містить неочищений дихлорид (1,4 г), добавляли циклопентиламін (7 мл). Колбу герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували насухо за зниженого тиску. Сирий продукт розчиняли в ДХМ і очищали методом колонкової хроматографії (502, 0-1595 Меон/удхМ), одержуючи цільову сполуку (352 мг). Е5ЗІ М5 |МяНІ для
СівНа«СІМаО», обчислено 368,1, визначено 369,2.
Стадія С: Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 8,33 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,77 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,43 (Бг. 5, 1Н), 4,28 (дд, 9У-5,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,21 - 4,04 (м, 5Н), 2,28 (т, У-20,5 Гц, 2Н), 2,05 - 1,77 (м, 2Н), 1,79 - 1,45 (м, 7Н). ЕБІ М5 |М-НІ для С17Н25СІМаОоР», обчислено 525,1, визначено 525,2.
Приклад 139
Синтез Щек, ЗК, 45, 5К)-5-(б-хлор-4-(циклопентиламіно)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)|-4- фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)уфосфорил)метил|фосфонової кислоти м. А вик с ї й Й Циклопентиламін Ва дея Себораєюо веб у б ввюною є НОТИ Й
Не м та А- Мане
Стадія а Стадія во ГО ій стадія с : ни ни ши ще нер ру я вон х шнивеа а е ще вам ЕМ НО п -х
Стадія а: В розчин 4,6-дихлор-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (2,0 г, 10,6 ммоль) і 2-деокси-2- фтор-О-арабінофуранозил бромід 3,5-дибензоату (4,95 г, 11,7 ммоль; СА5: 97614-44-3) в 50 мл ацетонітрилу добавляли С520О3 (4,16 г, 12,8 ммоль). Отриману суміш залишали перемішуватися на З години за кімнатної температури, потім розбавляли етилацетатом і промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Мозох і випаровували за зниженого тиску. Отриманий сирий продукт використовували далі без додаткового очищення. ЕБІ М5 (М.--НІ" для Сг5НівСі2ЕМзО5, обчислено 530,1, визначено 530,2.
Стадія р: В колбу з кришкою, що закручується, яка містить неочищенний дихлорид (3,5 г, 6,6 ммоль), добавляли циклопентиламін (18 мл). Колбу герметично закривали і нагрівали при 80 "С
Зо протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували насухо за зниженого тиску. Сирий продукт розчиняли в ДХМ і очищали методом колонкової хроматографії (5102, 0-15 965 Меон/дхМ), одержуючи цільову сполуку. ЕБІ М5 МАНІ" для
СтівНгоСІЕМаОз, обчислено 371,1, визначено 371,2.
Стадія с: Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 1: "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 8,22 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,06 (с, 2Н), 6,98 - 6,82 (м, 1Н), 6,37 (дд, 9У-15,9, 4,4 Гц, 1Н), 5,21 (дт, 9У-52,4, 3,68 Гц, 1Н), 4,53 - 4,33 (м, 2Н), 4,21 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 4,00 (кв, 9У-4,9 Гц, 1Н), 2,28 (т, У-20,4 Гц, 2Н), 1,93 (с, 2Н), 1,74 - 1,47 (м, 7Н). Е5БІ М5 ІМ-НІ для С17Нг2аСІЕМаОвР», обчислено 527,1, визначено 527,2.
Приклад 140
Синтез ІЧ, ЗЕ, 45, 5К)-5-(6-хлор-4-(Іциклопентил(метил)аміно!|-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- ілу-4-фтор-3-гідроксиоксолан-2-іл|метоксиХгідрокси)фосфорил)метил| фосфонової кислоти р щих М ав о ге: я Е поту при ди цит в
Мав ою т ий но Є
Названу в заголовку сполуку синтезували аналогічно до Прикладу 139. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) б 8,24 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, У-0,7 Гц, 1Н), 6,39 (дд, У-15,4, 4,4 Гц, 1Н), 5,80 (п, 7,7 Гу, 1Н), 5,41 - 5,03 (м, 1Н), 4,43 (ддд, 4-19,9, 5,4, 3,5 Гц, 1Н), 4,31 - 4,14 (м, 2Н), 4,01 (кв, 9У-4,9 Гц, 1Н), 3,15 (с, 4Н), 2,29 (т, 9-20,5 Гц, 2Н), 1,94 - 1,47 (м, 9Н). Е5БІ М5 |ІМ-НІ для
СівНевСІЕМАаОвР», обчислено 541,1, визначено 541,2.
Таблиця 1
Окремі приклади (Активність: СЮО7З ІСво: ї- означає » 1 мкМ, ї-- означає 100 нмМ-1 мкМ, ж означає « 100 нм)
Активність
НЯ і і ЕВ) к наліт : та он ще ща не ВН оо г це. 1 и с | І вах нови ще - нн ув
НА бо М и І чек дибки Я;
Наліт іт зе жк шк "ов ще а нн
НЯ
ЗЕ п ; т й ге вк
Наліт - І но ОН сно - М а щу
НЕ
Ти о о во
ПО п г | ї зі на-Р. Р-0 : нео т а А м ча; он он -и о нкОООьн
Дитивність ча ко Ми но ї ; о « т : миль и НИ не а 7 он у нен
СЕ. що т-яя М их он ноу неї в рф у В ЩІ І Я ил ал я м м ан ну і нет ьн ня
А я Ми що нов - он ну нен ві
ЩІ п ча я на її й ту с в В прі: г чиї (ЯН я М м: ва он у і нан
Активність
Мою Щ но ї ї о го 7 щи пу и | о ІЗ 7 он ту неон і М й : її т с т Ме ж ин ол НН ета он у нон од
Я Ї. М жк і Я. в на и - д Ч м гі ан у
НЕОН
НМ ч ж са А видов опи в, Мн чер, он у із неон я т М п ЩІ є т но ль о а м о. жк он ву нон
Ддетивність я па М чек
НГ -р -а попи я Ж - он ноу нев ів
ПИШУ их м ЩІ " - з о ли М и
ОН ноу нФоООн о о їй з жа я І и г Ї Е на-в в п о ни а
ПН у у і й в я пил ані вк: м? оче он у оМе нен 0 о М Б пить о М м? чем й он ну нме неон
Дитивність ав г ; Ко й п а ! тк
А її т я 25 Еш
НО- ий й в м? м шо нен ;Фе : й М с є в ша пОо- а Ткя М нен п т г М чек ; ори то аа но ан
С о а М в я но- ою ДЯ поль а о 7 зня ше о нан о 0 о М оту і оо м а пн о шу АЖ неон
Активність
Я
Й М у п Я 3 ее й еишль али шич нти? он пу Ів нон на -В в-о « с 7 пн а т М М Е он перу і неон
МН шк М на ї ї З то
МИЛЬ Щі а М м? он у пе: мно г п М Ше Ї 011, Кс й в а Шу мана он пу шо не Е
М
У М у но ї й о ві й м; Ше ій " ; М М ід он оду ше ве Е
Активність
З оно м У
УЗ в Ше:
М зеник М ше їз їх Я З : шк і ще зі З і ня
НІ щі ч М сек «о й «Ко «Ж, отак Кон х я а
З З НЕ -К дих З Кк -й ой і: і і ах аа я ї оно хі
Хеккесу
М ше М 3 85 я :
І: хі !
ГУ її діжі М о ще керу ін ше ща 3 и я тех и с 7 пе нн бота х В по Уя 5-й су но г щи, ке п о Є ; ак м м т х х її ЕХ Й не а Й ще а и НН Ше ке сам сс що ЩЕ й Кж со? еф о з о оно ї і те У що Е
Н ї ї мч нео,
НМ» х Хкддую Ії і Я г з дк і по . о що її 63 у ру Ин ши щи чан о м н гу Вт зер о ча М Ян
ТК ска кг х і
Кана» на ен К
ВХ
СИ дубе
Мою
КЕ Се ТЕ Ех й по роз за й її м ше ну х
Ж З й її зн аа і ої зх - - сти Кз М СІ
Са сет : з там а і :
БЕ іч ЕУ У ше М на г
Днтивність зкЖі км, й ша; ї в
В. и й й зв я БВ шо СЕ і ж їй нн и нн ша ша ЧИ ШК
Ві рсет фу Шщ- с лоні буде Ех 3 й я Ї
ЯКЕ С у і ша ч
УНН: косе го
ШЕ: нм в шк В хх док 13 І) Бо ї і жк ке З Я дя ее Й
КЕ У реч ЕВ ЩІ ве а: ще Е ви й вве я М с мов Бад х ї
ШКО , дин я не ух де, ою вт Ше щі -я ее зм щи по І Ше на ше и чу ши ше
Наст жк ме оноОон ще на ве
Ї дк ще
А
М си У М 0 о ж ШЕ вк г НЕ : чи ге г рено: ШИ чав в 4 їК ій Ше: г я ЯК Шо Бай їж М І
Ст он І ки,
СИ Я зх - ве: ше ще вч - 4 й 3
М схжк я М
В: тя СОшЕ Ше чи
У КО : жк ги ЖК й БУ Ї ї Й н т щи : и Е ско гай й т Ще щік цк пон тим х а со У В а
Активність уесот ї У - з.
М ї ! в
Моотею по І ря хі її Я та кю її гу Ж - в: ув зерен у ше
НО за у
У ВЕ і че ша зи ж
НО ЕК ре
Ех в -
І
:
М ї ря ей У як ях як ОО ВЕ
ОО с Кк і ще її с соди ІК
Ії Її. З :: М у маше я, те а сх м с що М БУ
На в.о ОО шо Ся хі дккнняов кі х. - но Е кад и а
Ех кош р
ГБ ї :
І
М. ее Ек
СХ ЕЙ: Ко їх Е т т БУ х КУ т їх як КУ.
Б Б ж Ат ше Ме й й їй 7 ех и ря у й зо ? Х
На З : В тм аг х 7
У Дек х В в шк вів Же но Е чо ун 3 б ях Ж я ї
ЕІ
:
В і ан ех м См х Я м ЩІ че ЗК с з Ех од у ух щи щи в че М ще
НО нта У У: й тії й мів х З
МК НИ І4 3 не Ей
Кая я
ВИШ і і я я У кож 4 - мае весь ; й Ку зе М зі
В: ЕІ яЄ НУ Е : ї ; й : в о НУ «ї з
МУ ІЗ З КІ ТЕ а я мк ее и ях: Кк нот ати
Се ОК і. ще кі -.
НО К
Аж Активність
В ши Моя ; її і о о ик шк ШИ: в ЕВ ня . ден чи ши
МЕ Ку Ек. Х У
ЧК; ен: й а я с
Мо : | Н . їх ї Н х я Мо сук чи !
ІЗ ЩЕ і; !
Й г ж ях, ре ї не щи фу ї. ДАК КО й пн й х ї КА Кз
Її и
НЕ Е о й нетто о но Ко ока
Бі їх ре б п. В І шк Щі 0 ЖК Як т кл я Щ на Мир вжи «Ат рт рос ; М що т . «А 59 ЕК
ЯК ОО КОК х Ї р щу ; но зе дув ви СЯ 3: Ше ех щ
Н І: й: ї ІЗ к 2доо ле ще ШИ ва ЕВ Х і Е Щі ву у с наше тІх т ни й ТИ их "ЖИ й ОТ
Юди дю бе МО с ще у і І
Шк х
Щ
НО Е
-
С
: : ШІ
НІ. Кй Ну і оо мм шк
Б в чн
ШКО КУ ж що вс не шк щ що АК М т Кк ан НУ тує що ом 5 і
Зяннюй, щі і: о Е
Активність
С
ШЕ щ- -
ІВ Ї жах щі і ЕВ хх
Метт чи щі я як й то Ме І щі шик ши чи чи а НН Ше нога у Ше я
ОН ОМ 5 і
Бе, не У
Кох я м Ше
В її
Я й Бош
Мосєтю ва
З о ще ШЕ тов ще ії -К нання зруб т ки М Б: р ях і її . ку х 7
ОМ ООон Бе
ЩО ой - 5 З ххх м вах о а й т ше кози 3: хх с У КІ ї
НОо- М. ше е лях ЕВ: д ге ше есе - х к-Я М ч ; в ї ЗЕ зн мех Ж их х / шь ч щи -
НО Е ге м птн
Б їх ї
М ши ШИ в о І ще
ЩЕ з Ще чі щу я ША: | З КАК. жу о Е о сет й ме 3 с х і;
Он ООН іч
НО Ж
У ка Я г: ШИНИ ї
Ї ей
Тая и Я т Я
ЩІ ЩІ че
З їЗ ши: и о налу І МО сн,
Ух в «і ух п г
Он оон іще в
Неї Е
Активність
Ше ї 53 х
Й ї 13 ш-ї ие: Ше з В ор цею
Небі ут он он 5-Й
НО КЕ ан а: їх
Не й
ГУ - реч СІ ху щи Ас м за о о ко І в ПЕ що фра у , наз у кеш я ше он Он їі - важ и тн і у ї
Джо ОК и і В і
ШЕ: х Ї 4 жав її Ії Й ша ус и и чу НН
ОС хі
НО ЕК і й Е
Я й 3 сей
Мотя ЖЕК її й - Ді ї? в в, М з и и и "оно їі, р ях а інн на К ду т ШИ і йоАя оо й веж й й чи я й КК й т на че о ще о ке в х се ца - че: зи М'ссн,
ОО іч 4
Нє
Активність ее іх не дер 0 о НК НК Кк
Зб нету
У КІ ГІ з З З поло м
ОВ сом ГЕ ная днк, ї 3
Неї р ше
КУ М шх їх хх
М ск м щК а аз си ж
І: й а У сейму М ЕК дя щ
Со в ср ЕВ ; кій - н їз ж ; чиї ше ре ів о ак ше ке ни ноя й о ока
Нею
Ще її х ї І: а: Шк пов Кп | х ; 8 У ши тк
В ж 0, МО і З їх х е У в у а чн ей ї а М х Е ГЕ йнОоон о, й
Коня,
М те що не Е я Ки І: й оо с не ї СО ке оон ОСМУтю
В Б ож АТХ нальні за й я й БУ ОК, пон же УЗИ Й х ї з
СВ ї НИХ: х Ї го В ще т п Ше ї 1: 1 щ к-щ -
Їж ВЕ он о а й | М Ек с ? х х І Й й ї щ н че
ІЗ р як АТО
ЩЕ пе ня я й .
ОноОосМ че Хе й и й З (Я не Е
Детивність те і ЩІ и їх 1 й . й. зер хх М А ій: ЕВ: у, і Е - і Я 15 -3
У. 5 У Ще вх ще е й г КЕ 77 ас фо зер ок » і кох ее і ї т
ОО Ей
З я Ж їм 1
Ба с ди Й і а 3 Іх г А «З щи ще. я Мо нас ри й зер че Ж М що 7 сон осн хі п
ОО Ей ук уро ком,
Не зу ос : 1: : В , де ек ве з в т т с у х Н З с; ЕК , ме о чав
Нет г рр и М І вия чо Е я
А
; х
Н в не вяй думу же роме ШЕ; о о що
ВО в удрям «А
Ж з КЕ МИ сон Зі й пн ни ня 77 ше и и МИ І
ОН них У
Не ЕЕ шк Шо хе, не ее:
З 5 шк : 3 х
НО Мостею хо я са Ши І р ; т їв х них тшети фен з М і Бся сх А он м т
ХЕ
Активність н ге в м,
Я 2 ще ї - Я вето К | Її Й ге в НЕ ЕХ нн тей нт хх віє М М
Енн, о: НИ де: н : "й я
З і кх є У я си Е Ж ще чи щи чи АН Шо но ц зе х ЧУ Ше чо Й оОноОон 1. щ ка ре 4 но ОН
МН
М що І ча й й Е з А вщ І х ! Ї я й її М шу х и, уже . 4 З х ; з й ке б С г і а ща Ї ку я сш: Ше ОН
Я Хкккнкй ки й но Е и
Е я фай й Я
Ше, що о й зер М
А роз
Бе шк ше в - че як я я Аа ИН я зо 5 ЇВ і. шо й з з Бк
З кое іЯ ї
М У Е ше Га й ш-к Активність же т і о В А : я по да
В З с Ше Ме
НГ фочих Нд: бек - кі с «ча в ня Щ
Вк дн » М "М т еЗ жен х. ї (ЩЕ
Даний, - р не шН
Ше ше : Я В оте 7
З З ме ме: Ї
В ц х реа» Що й Б Н ще ка де чн г ї (ВК ноаа
Уа как й в З
Он М на;
АК ак но он ще ра ов нм ть, о 3 Ще
Н Но 1 - се ни: ШИ х їх - о : З
КЗ кг і Що : Щщ Ех КИ ик Ко Щ
В ге х ва ше ще ке ШКО с, ох во Но й
Наст с «Ех ких ЕК Ман
НО он щі : А їй
М. К ня
І
Моди г с Коля ЕН М й о вче ще Й
Ні я М скКх, М є Що и шини ши Ми и и А Не С у кх ї
ООН ні, їх У ннннбннвві
НИ І: шк, ї х
М Я зх МН я є: ВИН к де не з а інн ! ге З й сен фея
В В щи ши ше у з «В шк; г яти я г Я КУ ра х хх Мооолокевннйх
Ії ци вих, іо Ст
ГО Активність
К хх
М
Е
Е
Ї х 8.
МУ Кк їх я ех те її : що (У за ЕЯ І: ЩО вів
КЕ В я ето щу ши ше
Ома СОМ у си а на СН рт
Ї х че А с диня
БУ я
І екю ОХ
КАШ М о о си щік . по В Мн ге й , ві М а рт в руч
КА нн й й
ОвБь ОР Ще
З х : і: з КУ Ка - ; не М щі
ДЖ сей БУ й нд я -к Кк : ій жа з хе БУ х 1: З
І НУ КЕ Ще В о не о їх. Ж г 5 ро щ НУ оо В а ея Ж
БО; с и ї І: й чу о Ав ее й У о ще Ж Ки й х А щу тк вав і к-т то. щ Ек У КВ
Вей х 12
Ей КВ що їх вк дна вх тут ї х
С . й зв сти
К їх
М Моя кеш й щ я Ї х чо ЕК с т г 3 й ї В В їі ритм і: ї Уч; ва за З їх р щи че ще р з рих зу а о -х БА Я х І:
СЯ ож и і ту я 2 од а ї дея 1 х вч ши и ее: др З В й
ЕЕ и З КІ їх с Мк ех рон ше г ши го
ІЗ ін
Мк серии ще ща хх ЩЕ ек
Мей З м 7 дн З щ де Сн а ШКО Ши: М
ШЕ ше щи ще : ке Ж г м Са «-ї і-й ШЕ беизх
Беи ж НЯ й ГУ Ж БУ ден З : ія 2
СОме М к т о оре рова сив ї І НО ОВ
У сої, оч - од сотку ВА
Сем С жа м ,
КЕ дктивність ше
ШЕ Ше
Н й і ро щи Шк ех
Щ й реа а я й - а стя с
У ще Р ри ще Бе щі 7 щи тд З я З з сон о їх і нів щ
В
: Е г ЩЕ
У я о М в й ! : я пово х Ї З ге г: що Мо 54т Ка Р ск М. реч" Ка - Ж У сяк
ККЗ ОБ т ше Й 7 іх вч х (З шк сш: г
НМ й 3 ше щі
М мем, ес
Я. Ки Б о
Я ! -.к 4» о і і ще на
ТЕ 13 са сна ЧИ
З Мом у МЕ
Го З - Е вчи й ще: У Ше хо й їх тоном ії, ть
РУ і У зх я
Ми
КУ кА шт кіш: и НИ Я Є по оо С шик й К що ур еще з ри ї ї : зп м ЯНВ он он он ./ НЕ: «дет, нев ес
Ох
Н А а оь Й я і г г я п 1
БЖ: МЕ М НІ :
ЗЕ еунвя с А на ве с ря кед Кк щі гак бенооне ш- Ї м
М ; но гЗ щу Активність т "в Сл Я ц : Н дз я Ех: пе ЧА - Ей ж ШИ ва
ЧК КК с - м я - шт з яп те
СОН ще с
І ж; х Її
НО КЕ шк дих,
І я
Б кож КК
ВЕ У
В з В В НЕ НЕ Кз
ЕЕ САНИ зак: вен и ре гр АТ
Зо ВК м соку ще т
ЕЕ БЖНЕК І о Же сх - Е нні дж не КЕ лит, м - З
Н х я і. р : Може У
ЇВ В ОК І й
Месееб.. в-О и ще у й еще:
Мей они
Х Ї хі з я з й но гам
Те з і я ше !
М х ее м їй - бе їх ІЗ оо м ШИ 24 ти в: ж М СА юри
ОК ше ЕЕ т Е ден,
Б С шари ре Бе й п х а: її Кк В Е о с відео ек
ОО аа пок Ж М щ 3-4. ну :
Аа сх я ї
СЯ СК х В
Ж,
НО С шва ик несе і і ШЕ Активність : : . я Мн ще х о м вн о о ши ШІ н їх Й ск ал З ще Ж ж Ж
ОО ОВ ЩЕ не св ще не ч, дно ре я я с і Бе ни ШО
ЩЕ її ее
Некї ках чер, кед КК Не СЕ сок й оно іще
НО Сн ще с - ох, хе
І | Е пу хв ще й й БК еВ кн а о і ШЕ
В НІ паля ї Ї Ко зе не са Й сх іх І - Кі:
НУ рі зр и | ше Щи воєн ї ї ооо й
Ме пан я
І; Ие
Я: Е
КАМ як дк ов ЗУ не ко х я ч М тр а З м Е ! х ; Ма я ан ок и,
ЕЕ пото и му ю кі В і С нах й
З улкою х оно їі Що дей и ек но Не нм то, дн ЕТ
Ок їх їх о ги в дей КІ о он. р еи би ше 13 ще Е у ; Он ГЕ 7 с т і сх нах
Но ОМ тік Активність х ки ЕЕ
УКХ І ре ше и зафах м ке де, дей
З щ ур кас чи и чи: уми нара чи и
ОН он СУ ко Ба но он
С хе ех
Ол . рий тод Мо ро М. | ії зх 1 ККЗ у. І он оон хі на он
С ц . є їх М а ту 1: Ї
ОЗ щ Ж ї не ва: М З вок їх Ж х зі К З х щі
Мел еатву - ЗЕ
МК А Я ї оон хі но он
І ща
Ка ІЗ їж ї й в М ї в і х. х ре
М я сф в ЧИ ;
Б В ж ди Са жк ен ке Ше й
ОМ . ж не он ри А о
С ї ЖЕ Ї во М
У СВ ее фей щи щи чи у и Ше на ко. С са Зх нара
ООН й фон на он
КЕ . хі ; .
Н Дктивність ій В В у У й дн ас що с-г п іо; аж
З в М че хх - Ку А вах я ХХ зда нос я
НЕК жу йо Я
ОВ оон У і
Ду пече ща сон г у
Ей й ї
Жах я хху "ві з сок ! ОО кв зрос де о о М. пок 1 КН х жан ся а В - Й СГО
Кз Мов и Й Ше -
То Б У : чн Он хі
Що 7 Хжюжх -к п на сн хе
М
Чи «ех
М зе
І; ї ; Ей вон с сома ея на кое Ії : 0 о м шк в с ми сих: ве
М г сів ЕЕ їж Мих птн й ов й
Ме Я х 7
ОН оок че року
ИН
Ор ом не ж
Хм М ЧА»
Кі з: ой ху ; ЕН ; рано кн МУ Мой
В с ще в ух а ьо С щи. век їх ЩЕ ВК ди а ко З
Уа ча ко о ава рак Е х
НО ї в КВ: нка й
Юа А КО
ОоМОоОоМ ЕЕ тю т у
Ел з. но он роя
У
ДИ ще: х ов а ще а о ши НІ м
ІЗ її й г виш ея порт н ку мук м пут Ач то са Я х Її
БО Ом й юний
НО сн
Активність
Ек МНН
Кана ЗЕ
ТУ 1 і вия шк 33 М і с ок
М БУ ТТ Ку -еї ш В що в ки ан ке м НН
Мо ;
Й 7 Хлл,
ЩО
Сех
М хх
Еі3У ке: ше ще де ор я
Я г. КІ ї : «ех їх, Гр В : і лйревс се М х ї ях. х дод М
Б в Ше Шк
ЩІ т й а их Я
Тед ве (ша
ЩЕ ОК МО на он
У що в
НЕ х
Я Бена Б Ех що М. НЇ «й жк
ВУ М - дет их ме Е ся Я і М тд х З її фе р ху
ОКО ще
Хосе, но М шк
Ра кож К
Ши ЖЕ з зе ТЕ с м їх ї
ІЗ НІ ре що ше І -ї й
Е Щ Кк щш що жу ких о а ня и М о
СИ п сем з Заря з ту
ЯН У В й Холі,
Її . мх о т КА но а! ши НН т ї її їх г 5
Ме
Не Ж дея
НЕ З й : нд ще х они «У Ж: а З що тк ЗК Бо
З Зо з м ши й г шо ДЕ м кеди щи ще чн НН ШК - зу зу з Й ски В чик Ше з
СМ їх З
Б Же - Ж ВЕЖ Ше тро, й же
А пи ж й чн се у,
З ГУ
З со вк и я ща зі че
Ну» Дктивність і і
Кк 5 Можу
З во і: м: Ше Не
З я М п Кк п: ди: «М я ШИ ОН МК г щи ай ЕК Меси 7 ж
ОН
Ж ж
МИ:
В ї
Еш
Кс -7 ев овес я ї ї ша її а Ей Ї : вка шк соди ще ЗХ г, ко нара
М Он ГУ у
НО є іже а До
З о М. Ї щі я
ЩЕ и и ие
Ше
М
НО ні т се ке І Ко се ши ши на
З й ЩЕ: ШИ еша еше ей
ЩО З сне Є о к МЕ Бо вес 0 оо М | ее г г 2 гС Й зво
Ор п ще. й е З ах нота
В
Нв
А Ї хт х
Не зи» т лк
В о рних ї І тивність
Є З зе В ше їй : о м ЕЙ М о с о тр в З я ще мк ше Я, Ше си : , хА век ще З вужі ях ШЕ й по шен х я
ОО Ше
Не но 3 М ян є Ока ща Я те ях ; і
БЕЗ і: ї" не дже М нщ й
І Іх ГУ
З а чн Кв шо му В й й у к се щ і ге че нене Гак Я я
Я Ві чу о » М т
С СИ М 7 Й ї
НО уко
Се
Ів: ре Кока
З ж ня, а і. ; ї (З щи - дея
С щ : 4 | Й 99 І Е нал к- як. ех Вр й
ТЕХ Нв с х с Я ; с І Же й щ- п за йе мо : і; и, М ГКІ ВЖЕ
М Її
МЕ: р ЕЯ
НО є і У
Щ
:
М. м ву 23 шк нг г зей ев КО М ще ще ке я я г Є з ХХ х Її Й щ ре
В ще о: м
ТУ ДЕТИВНІСТЬ
З ї ас
Мк че і тер у, ЕЕ
В. їх а ї Кая ек МОЗ
Е га ЕЕ (о
Аа ак да сх а і. ма ще Е
ОМ ЕЕ но у, їх ; З їх хк оч Я
Не й
Н як ; м' й Е кт їх З Щ
СЯ З те У -4
КЕ Є ех А тЮ тя ви п й їв о
Кежа и яких КУ ле
На Ше Н я її
Мдсесесс нн
Зх ИН ае х ши К Ох дну о, он г їх хх У
У ЖК ін сх ї їЯ я ау ко
ВВ ж у, ОА
Піза аа ни ав км, шт. х ї
ОС ; 7 ші Кен, не СН ук с ум о и пу ге ї
Н К Ї
- с КУ ше ши га й ІЗ щ
Км У б ск
ЩВУ Е ях цю ну
В Ко в СУКИ їх Я ве и рр Ше чия как
І С ке сн ЕЕ х ї "
С С х В ння нон ! Й
ЗУ ве
Ще й : дено я с щей школ у дя жк з і гі ще руду «і 3 їх з ее шк щи ще че и ше м пух Ще т вок о - о ам Оосон Ще
Коен,
Кк Таз
НО ОН
Активність
НМ че де Ве є М я
ПК ОТЕООх зт с ва ж сх Й і ї ЗьК х і: - В ух
ЗДО ЧК; Ме н ре щі М Га а ЗА
ГО га п х у р що х ї на он мов
Ох
Ї З сб
ЕЕ: ЗМ ; фею Зк
ОТ 7Е 9 о І ще ме й З про З н т й хай Е зач з
ОН С й
ЩЕ СЕ
НМ ух ше що дент у, ей
Я ЇЖУ п 7 й ов С ше ї у дО и ід, я кн ЧО ИН Б ну Кн Сх г з ах пре Я Її ви Мн на її
Н ж я Же
Х. щ ся
Фк МК а ай ак я сх
З в щи ще
М ях Ї Б ЕК:
ОВО хі но й іс Е
І Е
М Я:
Жожду ит МЖХ бу КЕ оо ке Її З ж і: їх ро ВЕ кв ах
КЕЙ З щ- й ; З і в ра: х. Зк Є за бе - че Ж
ОМ сов ЩЕ не он
Ї Активність
НМ КУ бе ї ТЕ : пи и ще ши Ше Я
З о ко і ЖЖЕ
ЕЙ ж КО чи і и птах ма С Ж й но ск в Ше В
А ОК Іо нон
Не, ій НУ Ії ї ГТУ ї й Кя Коші
По ее: «НН о о че ей Що
ГЖй У, як КК Ж га їх
М їх ї, ке г ча як чи ко Ж ЕК оно й
Хоч нон
С, ше м
НК ї а не: М о
ВІ В тва се ж Й іш
Не Ї, ака и я ще на Е
Св.
Ко ря Моя
Мор, ши щі й ця ЩЕ й и
З а тр М І в
Ах 2 х В я 7 : х Крит Бак ак ще ще НИ ще о оон й не сте і ї : ще се ШІ
ЕЕ: Б У НІ Н
ЗЕ ц ретеду Ех чи чини ше Щ ще і; Софа ни Я и пав овр Ше в оон їй
ОК я Активність
СМ. я: т ше ен , Си Е ке їх НУ що БЕ ад ще КхЗ хі кі т ж Ех
Я її схе Е е: Е шо м че Ж хх Як
КЕ а ї он ОооК хі м
НО в «м
У пом ЦИ не ЩІ й і ї і х нй ще су кй кре й Й ш -є о М ву З в а СО Шк же У як.
МУ ГУ в рю дже щ вки
ШК у. ак т М Ко ї що на ет Зких Р зр й Ще с и х і; оно 5 і
СН. Є ше ах ї і ї ї ї -й
Сб ЖЕО й де | 15 й й а Кок сх ВЕ ев Що Ж я і дум ще дя х х ех
Ей В -й ой Щ ха А,
Нв сне в
В Е
Бе КУ
КЕ 4 ще" Шк ее об Ж бе ва
У ї мя все мк по ЩІ ШИ
К І ; к- ан ях ЦЕЙ ге г, Очі
НО г ях, Є; Це її
Жанні фс на вх
НК ї Щі і ї 4, щі ко
Бак и: НИЙ ; Же Бай В Ши ва що; м 3 й Я яра 7 «ж; км кт шо в Е «он, о у мон хі
НО ях Активність кох ! х ав НЯ
НЕО ся 7 и це о гі г їх вик доз ях ї в о, но Ве. нале ан оо і рен ше ї печу й
Мо М
М її : и о сошники ОО
ОВО У й й пане ви
Оу
І Ж
Ме чи
Н З -к Р я х Б з У ше а 2 сам оон х й
Й ше чі
Не Е ан
ТУ м: дебеки й рах м
Ь з з ке і Жких й ше ше я -й ЗА й нон і; нт Он
Біологічні приклади
Матеріали й методи
Описані нижче загальні матеріали й методи застосовувалися, де це зазначено, або могли застосовуватися в наведених нижче Прикладах:
Стандартні методи молекулярної біології описані в науковій літературі (див., наприклад,
ЗатбгоокК апа Виззеї! (2001) Моїесшаг Сіопіпду, 39 єд., Соїд бргіпа Нагбог І арогайогу Ргезв5, Соїа зргіпд Нагрог, М.У.; ії Аизибеї, еї аї. (2001) Сигепі Ргоїосої5 іп МоїІесшіаг Віоіоду, Мої5. 1-4, доп
УМіеу апа 5опв, Іпс. Мем ХоїК, М.У., де описане клонування в бактеріальних клітинах і мутагенез
ДНК (Том 1), клонування в клітинах ссавців і дріжджів (Том 2), глікокон'югати й експресування білків (Том 3), і біоїнформатика (Том 4)).
У науковій літературі описані методи очищення білків, включаючи імунопреципітацію, хроматографію, електрофорез, центрифугування й кристалізацію, а також хімічний аналіз, хімічна модифікація, пост-трансляційна модифікація, продукування химерних білків і глікозилювання білків (див., наприклад, Соїїдап, еї а. (2000) Ситепі Ргоосої!в іп Ргоївіп бсієпсе,
Мо!ів. 1-2, Чопп УМіеу апа 5опв, Іпс., ММ).
Доступні пакети комп'ютерних програм, бази даних для визначення, наприклад, антигенних фрагментів, лідерних послідовностей, укладання білка, функціональних доменів, сайтів глікозилювання й вирівнювання послідовностей (див., наприклад, ЗСО Ууі5сопзіп РасКаде (Ассеїгув, Іпс., Зап Оіедо, СА); і Оесурпег "м (Тітеїодіс Согр., Стуєа! Вау, ММ).
У літературі багато описів аналізів і інших експериментальних методик, які можуть бути основою для тестування сполук, описаних у даному винаході.
Інгібування активності екто-5'--уклеотидази. Сполуки досліджували на предмет оцінки їх активності інгібітора щодо екто-5'-нуклеотидази (СО73). Коротко, клітини СНО-КІ стабільно трансфіковані людським СО73, були згенерговані компанією ІаКеРпапта (Веїтопі, СА) за допомогою молекулярного клонування людського СО7З (пЕр:/Лимли.ипіргоїогоа/ипіргоу/Р21589) і вектора транзиентної експресії ссавців (Р21589,1). Після селекції антибіотиками в клітинному середовищі СО Оріїсно (Іпмігодеп, СагаІюдфе 12681-011), що містить 5 мкг/мл пуроміцину й 200 мкг/мл гігроміцину В, суспензію клітин СНО-СО7З3 збирали й заморожували в 7,5 95 ДМСО в клітинному середовищі без антибіотиків.
У день проведення експерименту одну віалу із клітинами СНО-СО73 розморожували й суспендували в середовищі для проведення аналізу, яке складається з 20 мМ НЕРЕЗБ, рН 7,4, 137 мМ масі, 5,4 мМ КС, 1,3 мМ Сасі», 4,2 мМ Мансо»з їі 0,195 глюкози. Для тестування здатності сполук пригнічувати ферментативну активність СО7З, 2 мкл 500 мМ розчину сполук розчиняли в ДМСО (50х) в 96-комірковому полістирольному планшеті, який містить 58 мкл аналітичного буфера. Потім додавали в планшет 20 мкл клітин СНО-СО73 в аналітичному буфері, потім 20 мкл 125 мМ АМФ (аденозин 5'-монофосфат моногідрат) в аналітичному буфері. Фінальні умови аналізу - це 2500 клітин на комірку в 295 ДМСО й 25 мМ АМФ як
Зо субстрату. Після 50 хвилин інкубування (37 "С і 5 95 СО2) і центрифугування при 225х9 протягом 5 хвилин, 80 мкл надосадового розчину переносили в 96-комірковий планшет 5ресіга Ріаїе (РегКіпеітег, са Ж 6005640), у який попередньо поміщали 20 мкл реагенту для колориметричного аналізу РісоїогоскК Зої (Тпепто, са 30 300 30). Кількість неорганічного фосфату визначали за значенням поглинання при 620 нм на планшет-рідері Епмізіоп Мийіареї!
Ріаїе Кеадег (РегкіпеЇ!тег). Ферментативну активність СО7З оцінювали за кількістю утвореного фосфату. Відсоток активності обчислювали за контрольними комірками із ДМСО й без клітин.
Значення ІСвсо для протестованих сполук визначали методом нелінійної регресії відсотка активності за чотирма параметрами у програмі Ссгарпрай Ргізт.
Дослідження фармакодинаміки й фармакокінетики. Аналіз фармакодинаміки можна проводити за вимірюванням СО73-обумовленої концентрації аденозину в плазмі крові.
Концентрації аденозину можна визначити методом ВЕРХ, і вміст сполуки в плазмі крові можна також необов'язково визначати в тому ж ВЕРХ експерименті.
Окремі варіанти здійснення даного винаходу описані в даному тексті, включаючи найкращий відомий авторам спосіб реалізації винаходу. При прочитанні вищевикладеного опису кваліфікованому фахівцеві в даній галузі можуть стати очевидними варіації описаних варіантів здійснення, і очікується, що кваліфіковані фахівці можуть застосувати такі варіації як придатні для практичної реалізації. Відповідно, допускається, що даний винахід може практично реалізовуватися інакше, ніж описано конкретно в даному винаході, і що даний винахід включає всі модифікації й еквіваленти предмета винаходу, описаного у формулі винаходу, у рамках чинного законодавства. Крім того, будь-яка комбінація описаних вище елементів у всіх їхніх можливих варіаціях охоплюється даним винаходом, якщо інше не зазначене в даному тексті або іншим способом явно не суперечить контексту.
Усі публікації, патентні публікації, облікові номери й інші посилання, наведені в даному тексті, включені у текст шляхом посилання, так, ніби кожна окрема публікація або заявка на патент була спеціально й окремо зазначена в тексті як включена шляхом посилання.

Claims (31)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має формулу:
оо в Ви дув и Р донеї ролу о) в в! або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен ЕК" незалежно вибраний з групи, яка складається з атома водню, і С(К2А82)-0-С(0)-ОВ8; кожен ВЗ є Н; кожен ЕЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з Н та Сі-Свалкілу; Ве є Н; Хе; А вибраний з групи, яка складається з: ні Он но | бно нбі вні в, КА ву АНА АКТУ й ки ЧИН но ен Е он, ,; і , Неї вибраний з групи, яка складається з: ве да ь в? да Кк / й: / М кор ами ще МОМ ве МОМ тве -д та де хвиляста лінія позначає точку приєднання до іншої частини сполуки, і де: В2 вибраний з групи, яка складається з МНА" та МАВ"; Ве є Н; В: незалежно вибраний з групи, яка складається з Н та галогену; Ве є Н; кожен К" незалежно вибраний з групи, яка складається з С1і-Сіоалкілу, Сз-С7циклоалкілу, 4-7- членного циклогетероалкілу та необов'язково заміщеного арилС1-Слалкілу де необов'язково заміщений арилС:1-Сзалкіл заміщений 0-3 атомами галогену;
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Неї є: ве да Г 7 зи
М |. МОм ве лі
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Неї має формулу: ве да 7 М мк де КУді
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, Щщ КЕ" ЄН,Х є 0, і кожен ВЕ" є Н.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу: нов М кет р-р» но ль М, | р Ї 7, і Іще) Го) н! І б. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу:
Н.О М пи т 7 М ного м. у Ж он он - й М с їх но Ге) н! І
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її обирають з-поміж наведених нижче речовин: ГУ "ша пряжа Шк ЩЕ Її М а о х гі Я д 60 щУ ше з пи щи ко ща ї ноти Ома хі Ох нео он з нень ше ЕЕ: в: фен од ІЗ М й ен са ха КЕ як КК У Ск: меті ту ом ооВ ху СЕУ Її го щи 7 і , Її м, Й й хх божі, ек, - Ко -- я ж ЕХ де Н й БУ х М пе, В п що ВИТ тк ву : тд : ж х й й з ме ше, Рух У хів У р Зх й те еВ ЕЕ 7 її ЩЕ із г Я ЩЕ і т ге и ЦІН и ЩО шк М М В та ще ек - Ки и а ав в Ер а й: ту шо хі й ин па ле НО Нв з яку ТА рік шк м ве р о ; Не Й Щк М ек, Кузня щ йо кі же Не хх хо 27 ЗВ МУ НЯ Н ее КЕ В х А ей и 1: пк оса чи ще щу я ке хв ЗЕМ р га ко КВ Ге Са ї хх и дис еь ов ке МГУ зе ТЕ ікри Ше ж х Кк х ту два ж ща х Ї в ОСА К У З Мнений є з : де Ач в ії НО а з ча. Є а є ка ІЗ : У ре ре нь Ів м М ОО ШИ Ії ї Н НЕ ї і І Я як х хх в ШИН нак пе я Н дих: йти вчу шшх СІЯ У сек за В І! : о ва А ЦІЯ і її Кт м м хв ще В -к щі з і її їх. с ее М Кк А ж Кжсю М, Мене МЕЖ рот у ту ке тоді Тх Кк су х ІЧ які ж ; ВОМ г х х цею о б КО С з печчНя ох кх. ях ДМ 2 ткдих Я ня ОС Я НН 1 1 1 І 1 М і я х я « сих Шон лена З Но они Мн т де й м хі іа Не кт З г Ух НИ В че Ки У ЩО пі Щі їй но Дня т хх. ях їх з ах Її КО соду ж їх її Ще рт ру ВИ ТМ вк ки М х З гум ки х : КК ХИТ х З нео вм хр шкі з УА га МТ і е Уж, КИ ЇЙ чн Г- су "дух НЕ її з й А Мо ра я ше я 1: У ге х с НЕ й 3 ї З У НИ й КН їх їх ко кт На 1 шк КЕ х щи ше ау ке ух : ; че ше Ко їй ЕК сиве дим, 2 їх М ве; аеро у ту тов. ьо і 7 у. РЕК х і днк ра где ЕСЕ з кі Ма таж Коди Моя ї її ї дн и ж у Ким ве их роя і: М ен Я ЩІ І екон ов чиц ге КЗ ву М ва т З ; і «і пн кв ка їх хі Зм а Я ТЗ шия У З св ОоСВ КО х-Я ши га 5 КА Ся з те ее Ме у їх - Т Зк вва МК, як КТ ит же ну йо : НІ і й Я й я я ака Кл дея ке 5 А о ки ши Н ; т т З : : г шк шк КЕ щої НІ Не ел нь НИ М НН тк А д: шт М го зо КО х : З Б ше ее А а ОВ З Х Є кує Соч и х 7 пос 1, нон хз ше, ех ня я змІащі" хе о. ОО я пре ух оце м ух сх КУ г : 2 т З н і ме Ме т Як пе п й ср и М 1 м У ж хх я їз ї3 М ІЗ Б в ее са не я с ВО тт ту 7 ще я кі Бе М 1 Ї С МЕЧ: М 7 ххх « п хо кд хе з де ща ї Н роя а пи уж і ци КИ, ня по як, чо йо Кк Кан цк Шо ХУ за дЕ ІВ Ре І ї ; -еж -- ко НИ Н є М й КУ ; - в ЦН її мае аа я й ее У щі ГЕ ще ; КЕ ск я Ка о их й Ки Ходи Држня ду ру и т о ек . с В х ї шко КН х й ех с на Он з но С що і Ка, Й поь пе СА г ес М ц т, і НЕ і ї іо й до соя здо и СЕМ в я ї З го ж: М ІВ Е Ме Ме й й роя КЕ М си; них Ме я: ї3 гав, хх З х , Б пк о ви Я ВЕУ ум ; ТЯ од с 3 Її мя мамі хи чний ї БЯ и хі в ОО з Се ни п: Н Н и у я и В Ми" ше дк не Ц - м ще де ері -- ше Не х -х Ей І ЩІ і М -- їй м МК, х, В: ЩО ува а їх З то М НЕ меня я Б я й М ву роту чу бен Беж Ук от 0 ТЕ х ї ж ем Ї ОМ ме Якжжжкких НЕ оба ос з ще ке АК я пет ї ум х і х вика ж їх НЕ Щ шк ща Ах ми Й г п У . хо ; 1 Я в т в НІ : нан - о шт, рос І НО се В вх гоУ ЕХ ств кед т и сою х. о чай ке Ме 7 ву рми : їУ сх ої ге о ма 3 Ї МАГ щі х ї шо дк її СОС з вх Її Ж як 2 У ви я р ес я З М - ко - 3 М. НЕ : ЕВ ще у че в и тя мое я я В шо НИ Ше. ее г гав в ж Ки ке и а я щ- я ТЯ Я. дю М мя ї я он й й Хюжжняй Ка Ух гу в ІЗ АїЕ З З Я А з Ку - ШЕ із жу ск. дек тк гу ЕІ НІ і М Ні т М ОТ ЩЕ ІЗ св Сх І ке пен нн нон а БЕ х ї тот Ки х Н У аку. пн ах ех ва осн з ока 7 Ж «ож Тех, хе ще Н. ! я ще в м их я М с -к ІН і їЗ у 1, Не Е У ххх и ех І м ше Уч ЗИ ке МОТО не Де яйт вет км Ку Ж т Ми ТОЖ ка «і х Її Сон 3 Х КЯ А ун на с з меня : х 7 Я Ех ве ещу зІМ: зл
КИ. ще Ме Адих ве Ка 1: М ї Не ї 3 т ТБУ НЕ А З Я Х деку ке, її г я ен я г тх К г М В На: веу ета ри и коки Ук: 5 и же х 7 туту ОВ Оохм щи ак ау в НО кН з вет Ї х ЩЕ й теки не ; ІЗ ц М я Кз и ч з ч щі г Н і т й - г її У у її і і ЕВ СЯ ще м Н НУ НУ Не ди у й і: ху Кх я ГБН М «ух й Ж, сх Я 7 - КЗ ГУ ; Ме о тк Кай бою Ж во ЕМ чн сь ше У зе Є й С ш Ки ю ї ВІ Кк я: Я бр рух х і шк і і ка чн Н ооо о ці г 2 КІМ КІ зо є, сих ме з тоди х ше Й з і -х, ен, ммс і ІВ щі бум ен рани ве дих з ж хі НЕ т К де Как Її їх 1: Н ї (Я ЕІ а МУ Ше З ї її З 1: кі кош коса ї. НО й ; чи щі У Ко ци у хх се ЧИ щу М на у дж т Ми з дя Ух с З ТО у у Бої хе ше ї-е и я ще х 7 сою і ї Ку ди т р ко о М хд -х І м ло оса тих оре Її НІ : Н Н я І (6: з ди пе по а Ах не у 1: х і ЩІ Я Ах Ех кожи де и і дих м й її хх їх я У Ії 1 З Б Ху ка Н В - Ма кн ІЗ їх що 0 Ж В Ен ан в о аа ах Ве їУ в ? ТК а ка ка ох ї мл ше В Ен с НЕ ке таке но КЕ з г мк ї - в пелик я ї- ши ьо 1; В їх т х Н Й І її -ї Баня Бе ее о ж й т ; ; ЗМІ ще а г ке Н : их в Я М пед й й поши тя щи ще ше ее ши ше з я тих гчу що мери ЗЕ ЕК и х Її своє ї Ї ше КЯКХ і Ї нт ї БЕХ «їх КЗ Кк
;
І. М З ще оз Інн я В ЕВ Н НЯ 1 К- ро Ук жди Бе ее жх З ох ша - Хусклеєтк оо 1 і: Й 59 - бер яка Я Їх з її еш мо ге в Ек Я Ме Го Маг сті М ї М ОС хз Й ждати: ще 5 ЗМ ІЗ з
Її нак Ба обу м в я Й й Я БУ в г г М ЦІ і го Б ре, рр век сетасту бий Св в й ль Я й шк Ж НС КЕ НМ її г с Й Я : І Й що ща М ЩІ 5, Кз ку ши ше чо КО вас у ша емо щу у ; ВУ Ж Коня З НО ми де Ще Е М Ше І ши ще і І і Ь а о М, й. М
-щИ. «Ци ке , і Ко як, й нота о ОМ с 4 Ше в не Е ра ких КЕ Н Н . т І й о о ще ще в а У ИН і: ее; ше: Он он і. Ох но КЕ СМ Ж хе сан Ша М М ек Е о о м щі ЩО Щ. що в з в - а М а Н ри ви я ший в НО І; ОН оон і. 4 НО СЕ з ен, ка, што К Я з, Ук ї - ІЗ З ї ІЗ ї : з ре ек се ще а г 1: р Е і 1: Н о о хе у меня ов і ше чен що В - в М а паж і ль вач ї ЕХ а с й й І сно оон й Хоонений Іль т: сн на з дет, : х ї х У М хТю Ки как чек М " ДЕ жит КК я у ух ЩІ М ї с ЕК їх. І ї у ро доки, КУМ М м чи; НИ а ще в НЯ їх Б п еВ я Я нен щу МЕ і, роту с Ж мя к М У Ї БУ МЕ Ц х ії й ра ка ЖЕ КТХ с з ї і ї ва ЦИ Ма Ук м ЖЕ В я у г: ї ; ЕВ і КУ 7. і ще са й я ДЕ ЕХ ноя 0 їх з о Кщ к : їх т ЕЕ н і же че х ци их М Ви їх І М що А Ук ЕКЗ кг М ЩЕ Її» св ой М КА иа с ан Ву х Ї КЗ є х Ві СЕ ЗЕ і З бики, є КУ х ще е х МЕ і ке ек з х їі ня я МО рол : Кк : ; 3: 5 ї її Н КУ 3 сій Кх ххх а в чу яд? ЕМ : щ- - Не НЕ . Еф що я НВ КН - си море КМ, ою ши: ШИ ЇХ с с Б КЗ їх Кі ВНТУ об в з о пед і: Ві а х ї НКХОХ хх У 3 зи хг ко См з
- Я. Шк; ЕУ Н ї :
У. ду А ие а пи НЯ Трос ; й ї о Ум у КО тн, й ох он ТМ Ух г во пЖх щі її ї кх т З ЕН ї Ма я х са «5 В їх зим УК, її 1: ЯМИ шо чи й кА їх БУ ГУ ЗЕМ КК вне «Кк. СКУ хх ях хх пе оон ВН ко йо УК г же ОЗ БУ вч Ук м У х. Її зможу у / У БУ х 2 Си - іх з рес РК їх 5 г У з
МО ть ри є ТНЕУ; : К оо ще Шк: п Не в рання х ве Я ще
Бе. Во У м Шх СО ої НІ х шення Ж Не ЩЙ Й в о у вона се МК їх сво ож х щи ке шен у ше ша і: Со мо, М ї В ЕК 7 ; НЕО ну, же Шосе о оди Ка їх щ І Не і т т зр, «Ж СЯ С хі вв я они, ше щи Ко же о. КО де Ма ж вх о ке ня УЖ ду кри х ї ща ОБ БОШ НЕО они яр, обо НУ й сін А х Се оо 2 Її І ей най саше ох Ії НУ З Аня ІЗ х З, в на ж й ще ат, "шк А ом он у цк бу нон або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за п. 3, в якій Е-ЄН, Х є О, кожен Е" є Н, Б: є Н, Б: не є Н, і Бе є МНЕ".
9. Сполука за п. 2, в якій ВЕУ ЄН, Х єО, кожен Е! є Н, Ве ї ВЕ є Н, В: не є Н, і Баг є МНЕ".
10. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з:
Ме "ос то ї М 7 й ЩІ ЩІ М Щ ЩІ М
Р.Р о М с Р. РУ о мс но о) ного ні он , ні он , Е то тех /й хх / х Е
РР. о и та Р.в. ото ного ного он он тку он он тку но (он та ні (он або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 10, яка має структуру: Е /й ех о о мМ и Я о Кто ного ні (он або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
13. Спосіб лікування хвороби, порушення або патологічного стану, які щонайменше частково опосередковані СО7З3, який передбачає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять в кількості, ефективній для регресу або зупинки розвитку СЮО73-опосередковуваного пригнічення імунної відповіді.
15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що зазначене захворювання, порушення або патологічний стан є злоякісним новоутворенням.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що вказане злоякісне новоутворення є злоякісним новоутворенням передміхурової залози, товстого кишківника, прямої кишки, підшлункової залози, шийки матки, шлунка, ендометрія, головного мозку, печінки, сечового міхура, яєчника, яєчка, голови, шиї, шкіри (включаючи меланому і базальноклітинну карциному), мезотеліальних клітин, білих кров'яних тілець (включаючи лімфому і лейкоз), стравоходу, грудей, м'язів, сполучної тканини, легенів (включаючи дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів), надниркової залози, щитовидної залози, нирок або кісток; або є гліобластомою, мезотеліомою, нирковоклітинним раком, карциномою шлунку, саркомою (включаючи саркому Капоші), хоріокарциномою, базальноклітинною карциномою шкіри або семіномою яєчка.
17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що вказане злоякісне новоутворення обирають з групи, яка складається з меланоми, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, раку грудей, раку передміхурової залози, раку легенів, лейкозу, пухлини головного мозку, лімфоми, раку яєчника і саркоми Капоші.
18. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що зазначене захворювання, порушення або стан є Зо імунопатологічним захворюванням, порушенням або станом, обраним з групи, яка складається з ревматоїдного артриту, ниркової недостатності, вовчака, астми, псоріазу, коліту, панкреатиту, алергії, фіброзу, анемії, фіброміалгії, хвороби Альцгеймера, застійної серцевої недостатності, інсульту, стенозу аортального клапана, артеріосклерозу, остеопорозу, хвороби Паркінсона,
інфекцій, хвороби Крона, виразкового коліту, алергійного контактного дерматиту та інших видів екземи, системного склерозу і розсіяного склерозу.
19. Комбінація, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один додатковий терапевтичний засіб.
20. Комбінація за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є хіміотерапевтичним засобом, імуномодулюючим засобом і/або засобом, який модулює запалення, засобом проти гіперхолестеринемії або протиінфекційним засобом.
21. Комбінація за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є інгібітором контрольних точок імунної відповіді.
22. Набір, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один додатковий терапевтичний засіб.
23. Набір за п. 22, який відрізняється тим, що вказаний щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є хіміотерапевтичним засобом, імуномодулюючим засобом і/або засобом, який модулює запалення, засобом проти гіперхолестеринемії або протиінфекційним засобом.
24. Набір за п. 22, де вказаний щонайменше один додатковий терапевтичний засіб є інгібітором контрольних точок імунної відповіді.
25. Спосіб лікування злоякісного новоутворення у пацієнта, який передбачає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі і інгібітору контрольної точки імунної відповіді.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що вказане введення здійснюють до, одночасно або після променевої терапії.
27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що вказану сполуку і вказаний інгібітор контрольних точок імунної відповіді вводять в комбінації.
28. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що вказану сполуку і вказаний інгібітор контрольних точок імунної відповіді вводять послідовно.
29. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять після зазначеного інгібітору контрольних точок імунної відповіді.
30. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять до зазначеного інгібітору контрольної точки імунної відповіді. Ко)
31. Комбінація, набір або спосіб за будь-яким з пп. 21, 24, 25, де вказаний інгібітор контрольної точки імунної відповіді вибраний з групи, яка складається з іпулімумаба, ніволумаба і ламбролізумаба. и Б ж т Й. яд ПИ КК в со с тн ХКХКККК ККУ КУН ОКХ о В НО о М о НН НК В В В твоя г: ОК с По ня У С о 0 ЧОН НІ Об 0 ВН Не НИ вот ПНПППНОНОопНоп,ллтлолтттооттО нання ОН НЕН ваювасвт яю
3. с
Фіг. 1
UAA201808490A 2016-01-08 2017-01-06 Модулятори екто-5-нуклеотидази та їх застосування UA124529C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662276564P 2016-01-08 2016-01-08
US201662324077P 2016-04-18 2016-04-18
PCT/US2017/012587 WO2017120508A1 (en) 2016-01-08 2017-01-06 Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124529C2 true UA124529C2 (uk) 2021-10-05

Family

ID=59274491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201808490A UA124529C2 (uk) 2016-01-08 2017-01-06 Модулятори екто-5-нуклеотидази та їх застосування

Country Status (28)

Country Link
US (4) US10239912B2 (uk)
EP (2) EP3399984B1 (uk)
JP (3) JP6920344B2 (uk)
KR (1) KR20180100638A (uk)
CN (2) CN108697719B (uk)
AU (2) AU2017206061B2 (uk)
BR (1) BR112018013827B1 (uk)
CA (2) CA3009196C (uk)
CL (1) CL2018001845A1 (uk)
DK (1) DK3399984T3 (uk)
EA (1) EA038565B1 (uk)
ES (1) ES2963759T3 (uk)
FI (1) FI3399984T3 (uk)
HR (1) HRP20231155T1 (uk)
HU (1) HUE063388T2 (uk)
IL (1) IL260260B2 (uk)
LT (1) LT3399984T (uk)
MX (2) MX2018008350A (uk)
PH (1) PH12018501361A1 (uk)
PL (1) PL3399984T3 (uk)
PT (1) PT3399984T (uk)
SA (1) SA518391985B1 (uk)
SG (1) SG11201805506YA (uk)
SI (1) SI3399984T1 (uk)
TW (2) TW202227095A (uk)
UA (1) UA124529C2 (uk)
WO (1) WO2017120508A1 (uk)
ZA (2) ZA201804350B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202227095A (zh) 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
CN110234656B (zh) 2016-09-09 2023-02-28 卡利泰拉生物科技公司 外核苷酸酶抑制剂及其使用方法
EP3541396A4 (en) 2016-11-18 2020-07-22 Arcus Biosciences, Inc. CD73-MEDIATED IMMUNOSUPPRESSION INHIBITORS
UA125524C2 (uk) 2016-12-08 2022-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ефірні похідні ізоксазолу як позитивні алостеричні модулятори рецептора гамк а альфа-5
CA3047988A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Calithera Biosciences, Inc. Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
US11578136B2 (en) 2017-03-16 2023-02-14 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
WO2018208980A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
CA3074588A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
WO2019090111A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Oric Pharmaceuticals, Inc. Cd73 inhibitors
CN111094317B (zh) * 2017-12-29 2023-03-31 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用
TWI702954B (zh) * 2018-03-01 2020-09-01 美商美國禮來大藥廠 Cd73抑制劑
JP7417530B2 (ja) * 2018-03-09 2024-01-18 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 優先投与される免疫増強薬
KR20210018255A (ko) 2018-04-30 2021-02-17 오릭 파마슈티칼스, 인크. Cd73 억제제
KR20210023983A (ko) 2018-06-18 2021-03-04 이나뜨 파르마 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2020037275A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Purine and pyrimidine nucleotides as ecto-5'-nucleotidase inhibitors
EP3843742A4 (en) 2018-08-28 2022-04-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CD73 INHIBITORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
US11530234B2 (en) 2018-09-11 2022-12-20 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. CD73 inhibitors and pharmaceutical uses thereof
MX2021002878A (es) * 2018-09-11 2021-08-16 Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd Inhibidores de cd73 y usos farmaceuticos de los mismos.
CN110885352B (zh) * 2018-09-11 2023-02-24 润佳（苏州）医药科技有限公司 Cd73抑制剂及其药学应用
WO2020123772A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of a cd73 inhibitor and the use thereof
JP2022517978A (ja) 2019-01-11 2022-03-11 オメロス コーポレーション がんを処置するための方法および組成物
WO2020151707A1 (zh) * 2019-01-22 2020-07-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新型的小分子cd73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020185859A1 (en) * 2019-03-12 2020-09-17 Arcus Biosciences, Inc. Treatment of oncogene-driven cancers
CN113905743B (zh) * 2019-03-29 2024-04-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cd73抑制剂及其治疗用途
JP2022527476A (ja) * 2019-03-29 2022-06-02 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド 同定されたアデノシンフィンガープリントを利用したがんの処置
US20220152072A1 (en) * 2019-04-05 2022-05-19 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
WO2020210938A1 (en) * 2019-04-15 2020-10-22 Bioardis Llc Quinazoline derivatives as cd73 inhibitors
WO2020210970A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Bioardis Llc Imidazotriazine derivatives as cd73 inhibitors
TWI821559B (zh) * 2019-04-28 2023-11-11 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種cd73抑制劑，其製備方法和應用
WO2021040356A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Kainos Medicine, Inc. C-nucleosides, c-nucleotides and their analogs, equivalents and prodrugs thereof for ectonucleotidase inhibition
CN114502548A (zh) * 2019-08-29 2022-05-13 伊莱利利公司 Cd73抑制剂的结晶形式
TWI830962B (zh) * 2019-10-30 2024-02-01 美商歐瑞克製藥公司 Cd73抑制劑
TW202131932A (zh) * 2019-11-05 2021-09-01 美商博奥阿迪斯有限公司 作為cd73抑制劑的化合物
US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
CN115298165A (zh) 2020-03-19 2022-11-04 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
PE20231078A1 (es) 2020-06-02 2023-07-17 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
WO2021247188A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Cd73 antagonist potency assay and methods of use thereof
KR20230026312A (ko) * 2020-06-17 2023-02-24 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Cd73 억제제의 결정형 및 이의 용도
CN115702150A (zh) * 2020-07-07 2023-02-14 贝达药业股份有限公司 Cd73抑制剂及其在医药上的应用
WO2022052886A1 (zh) * 2020-09-08 2022-03-17 贝达药业股份有限公司 Cd73抑制剂及其在医药上的应用
CN114437038A (zh) * 2020-11-05 2022-05-06 武汉人福创新药物研发中心有限公司 哒嗪炔烃类化合物及其用途
US20230399314A1 (en) * 2020-11-05 2023-12-14 Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company Cd73 inhibitor and use thereof
CA3200232A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Yuhua Zhang Cd73 inhibitors and pharmaceutical uses thereof
AU2021413448A1 (en) * 2020-12-29 2023-07-20 Zhejiang Vimgreen Pharmaceuticals, Ltd Adenosine a3 receptor agonists, preparation methods and uses thereof
CN117642411A (zh) * 2021-05-11 2024-03-01 西藏海思科制药有限公司 小分子cd73拮抗剂及其用途
TW202313603A (zh) 2021-05-21 2023-04-01 美商阿克思生物科學有限公司 Axl抑制劑化合物
EP4341261A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Arcus Biosciences, Inc. Axl compounds
WO2023061319A1 (zh) * 2021-10-11 2023-04-20 南京明德新药研发有限公司 三并环杂环衍生物
AU2022375666A1 (en) * 2021-10-26 2024-05-09 Southern Research Institute Development of novel clofarabine analogs for cancer therapy
CA3236553A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Joel Worley BEATTY Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023215719A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
WO2024015251A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof
WO2024020034A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
WO2024059142A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Arcus Biosciences, Inc. Dispersions of etrumadenant
US20240140979A1 (en) * 2022-10-03 2024-05-02 Teon Therapeutics, Inc. Heterocyclic inhibitors of cd73 for treatment of disease
WO2024076873A1 (en) * 2022-10-03 2024-04-11 Teon Therapeutics, Inc. Heterocyclic inhibitors of cd73 for treatment of disease
WO2024081385A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Arcus Biosciences, Inc. Hpk1 inhibitors and methods of use thereof
WO2024086718A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Lyophilized formulations of cd73 compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569650A (en) * 1993-06-11 1996-10-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research C-nucleoside isosters of analogs thereof and pharmaceutical compositions
AU4815197A (en) * 1996-10-09 1998-05-05 Pharmasset, Ltd. Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides
AU2002232660A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
WO2012032513A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Bar-Ilan University Boranophosphate derivatives for the treatment of osteoarthritis
US9090697B2 (en) 2013-03-15 2015-07-28 Bayer Healthcare Llc Methods for treating bleeding disorders
FR3011240A1 (fr) * 2013-10-01 2015-04-03 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs de 5'-nucleotidases et leurs utilisations therapeutiques
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2015164573A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives as cd73 inhibitors for the treatment of cancer
WO2017029601A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Lupin Limited Heteroaryl derivatives as parp inhibitors
CN113662941A (zh) 2016-01-08 2021-11-19 细胞基因公司 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途
UY37062A (es) 2016-01-08 2017-08-31 Syngenta Participations Ag Derivados de aryl oxadiazol fungicidas
TW202227095A (zh) 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
JP7417530B2 (ja) 2018-03-09 2024-01-18 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 優先投与される免疫増強薬
WO2020123772A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of a cd73 inhibitor and the use thereof
KR20230026312A (ko) 2020-06-17 2023-02-24 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Cd73 억제제의 결정형 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20231155T1 (hr) 2024-01-05
US20190309010A1 (en) 2019-10-10
IL260260B2 (en) 2024-01-01
EA038565B1 (ru) 2021-09-15
AU2017206061A8 (en) 2018-07-26
JP2021167351A (ja) 2021-10-21
ZA202209472B (en) 2023-06-28
US11001603B2 (en) 2021-05-11
CA3009196A1 (en) 2017-07-13
MX2022006322A (es) 2022-06-22
IL260260B1 (en) 2023-09-01
WO2017120508A1 (en) 2017-07-13
SA518391985B1 (ar) 2022-12-19
ZA201804350B (en) 2023-11-29
EP3399984A1 (en) 2018-11-14
US20170267710A1 (en) 2017-09-21
BR112018013827B1 (pt) 2024-02-20
AU2017206061A1 (en) 2018-07-19
ES2963759T3 (es) 2024-04-01
US10239912B2 (en) 2019-03-26
EP3399984B1 (en) 2023-09-06
WO2017120508A8 (en) 2018-07-05
CL2018001845A1 (es) 2018-12-07
JP6920344B2 (ja) 2021-08-18
JP2023129628A (ja) 2023-09-14
EA201891583A1 (ru) 2019-01-31
CN108697719B (zh) 2024-03-19
CN114395005A (zh) 2022-04-26
DK3399984T3 (da) 2023-11-13
JP7322104B2 (ja) 2023-08-07
SG11201805506YA (en) 2018-07-30
CA3151595A1 (en) 2017-07-13
EP4306525A2 (en) 2024-01-17
HUE063388T2 (hu) 2024-01-28
TWI744274B (zh) 2021-11-01
US20210002322A1 (en) 2021-01-07
AU2017206061B2 (en) 2022-12-15
AU2023201288A1 (en) 2023-04-06
MX2018008350A (es) 2019-05-30
US11667662B2 (en) 2023-06-06
EP4306525A3 (en) 2024-03-20
JP2019501223A (ja) 2019-01-17
CN108697719A (zh) 2018-10-23
PH12018501361A1 (en) 2019-02-27
IL260260A (en) 2018-07-31
EP3399984A4 (en) 2020-01-01
US10981944B2 (en) 2021-04-20
LT3399984T (lt) 2023-11-10
TW202227095A (zh) 2022-07-16
US20210371449A1 (en) 2021-12-02
PT3399984T (pt) 2023-11-21
FI3399984T3 (fi) 2023-11-10
CA3009196C (en) 2022-05-31
BR112018013827A2 (pt) 2018-12-11
TW201805006A (zh) 2018-02-16
PL3399984T3 (pl) 2024-02-19
KR20180100638A (ko) 2018-09-11
SI3399984T1 (sl) 2024-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124529C2 (uk) Модулятори екто-5-нуклеотидази та їх застосування
JP7150712B2 (ja) Ｃｄ７３媒介免疫抑制の阻害剤
CN110049767B (zh) 腺苷5′-核苷酸酶的抑制剂
US11819512B2 (en) Solid forms of a CD73 inhibitor and the use thereof