ES2963759T3 - Moduladores de la 5'-nucleotidasa, ecto y su uso - Google Patents

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Eric Newcomb
Jay Patrick Powers
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Abstract

En el presente documento se describen compuestos que modulan la conversión de AMP en adenosina mediante 5'-nucleotidasa, ecto y composiciones que contienen los compuestos y métodos para sintetizar los compuestos. También se proporciona el uso de dichos compuestos y composiciones para el tratamiento y/o prevención de una amplia gama de enfermedades, trastornos y afecciones, incluidos el cáncer y los trastornos relacionados con el sistema inmunológico, que están mediados por la 5'-nucleotidasa, ecto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

d e s c r ip c ió n
Moduladores de la 5'-nucleotidasa, ecto y su uso
c a m p o
[0001] Se proporcionan aquí, por ejemplo, compuestos y composiciones para la Inhibición de adenoslna por 5'-nucleotldasa, ecto, también conocida como CD73, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. También se proporcionan en el presente documento, por ejemplo, métodos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de la misma, mediada por la inhibición de la adenosina por la 5'-nucleotidasa, ecto. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
f o n d o d e l a in v e n c ió n
[0002] La señalización purinérgica, un tipo de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como el ATP y la adenosina, implica la activación de receptores purinérgicos en la célula y/o en células cercanas, lo que da lugar a la regulación de funciones celulares. La mayoría de las células tienen la capacidad de liberar nucleótidos, lo que generalmente ocurre a través de la exocitosis regulada (véase Praetorius, H.<a>.; Leipziger, J. (1 March 2010) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393). A continuación, los nucleótidos liberados pueden ser hidrolizados extracelularmente por una serie de enzimas ligadas a la membrana celular denominadas ectonucleotidasas.
[0003] Los ectonucleótidos catalizan la conversión de ATP en adenosina, un modulador endógeno que influye en múltiples sistemas, incluidos el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central y el sistema respiratorio. La adenosina también favorece la fibrosis en diversos tejidos. En la primera etapa de la producción de adenosina, la ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1), también conocida como CD39 (Cluster of Differentiation 39), hidroliza el ATP en ADP, y después el ADP en AMP. En la etapa siguiente, el AMP es convertido en adenosina por la 5'-nucleotidasa, ecto (NT5E o 5NT), también conocida como CD73 (Cluster of Differentiation 73).
[0004] Las actividades enzimáticas de CD39 y CD73 desempeñan papeles estratégicos en la calibración de la duración, magnitud y naturaleza química de las señales purinérgicas enviadas a diversas células (por ejemplo, células inmunitarias). La alteración de estas actividades enzimáticas puede cambiar el curso o dictar el resultado de varios acontecimientos fisiopatológicos, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las infecciones, la aterosclerosis y la lesión por isquemia-reperfusión, lo que sugiere que estas ectoenzimas representan nuevas dianas terapéuticas para tratar diversos trastornos.
[0005] La inhibición de CD73 con anticuerpos monoclonales, ARN<s>I o moléculas pequeñas retrasa el crecimiento tumoral y la metástasis (Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A. 107:1547-52). Por ejemplo, se demostró que el tratamiento con anticuerpos anti-CD73 inhibe el crecimiento y la metástasis de los tumores de mama en modelos animales (Stagg, J. (26 Jan 2010) PNAS U.S.A, 107(4): 1547-52). Además, se ha evaluado el uso de anticuerpos que se unen específicamente a CD73 para el tratamiento de trastornos hemorrágicos (por ejemplo, hemofilia) (USP 9,090,697). Recientemente, se han realizado varios esfuerzos para desarrollar pequeños inhibidores moleculares de CD73 terapéuticamente útiles. Por ejemplo, Bhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63) han estudiado derivados y análogos del a,p-metileno-ADP (<a>O<p>CP), uno de los inhibidores de CD73 metabólicamente más estables, potentes y selectivos que se conocen, y se ha informado de derivados de CD73 de purina en la literatura de patentes (documento WO 2015/164573). Sin embargo, el desarrollo de moléculas pequeñas se ha visto obstaculizado debido, por ejemplo, a una estabilidad metabólica inferior a la ideal.
[0006] Bhattarai et al (J. Med. Chem. 2015, 58, 15, 6248-6263) divulga inhibidores de la ecto-5'-Nucleotidasa (eN, CD73) y su potencial uso como terapéutica contra el cáncer. Se utilizó el inhibidor de eN a,p-metileno-ADP (AOPCP, ácido adenosina-5'-(9-[(fosfonometil)fosfónico]) como estructura principal, y se prepararon derivados modificados en varias posiciones.
[0007] Furtmann et al (BioorgMed Chem. 2013 No<v>1;21(21): 6616-22) divulga una serie de inhibidores de la ecto-5'-nucleotidasa (e5NT, CD73) sobre la base de cálculos de acoplamiento basados en modelos.
[0008] En vista del papel desempeñado por CD73 en el cáncer, así como en una diversa gama de otras enfermedades, trastornos y condiciones, y la actual falta de inhibidores de CD73 disponibles para los médicos, se necesitan nuevos inhibidores de CD73, y composiciones y métodos asociados a los mismos.
b r e v e r e s u m e n d e l a in v e n c ió n
[0009] La presente invención se relaciona con compuestos que modulan la conversión de AMP a adenosina por la 5'-nucleotidasa, ecto (NT5E o 5NT; también conocida como CD73), y composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden los compuestos. Dichos compuestos, incluidos los métodos para su síntesis, y las composiciones se describen en detalle a continuación.
[0010] En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
cada R<1>se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci -C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(R<2>R<2>)-0-C (0)-0R<3>, o dos grupos R<1>se combinan opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada R<3>se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo Cr Ca y arilo opcionalmente sustituido;
R<5>se selecciona del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
X se selecciona del grupo formado por O, CH2 y S;
A se selecciona del grupo formado por:
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes R6, y en los que el subíndice n es un número entero comprendido entre 0 y 3;
Z se selecciona del grupo formado por O, CH2, CHR6 y NR6;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo formado por OH, H, CH3, CN, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alquilo 0C(0)-C1-C6; y opcionalmente dos grupos R6 en vértices de anillo adyacentes se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo como vértice de anillo; y
Het se selecciona del grupo que consiste en:
Ra se selecciona del grupo formado por H, NH2, NHR<7>, NHC(0)R<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, SR<7>y OR<7>; Rb se selecciona del grupo formado por H, halógeno, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, y OR<7>; Rc se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, OR<7>, SR<7>, SO2R7, -X<1>-NH2, -X1_NHR<7>, -X<1>-NR7R<7>, -X<1>-OH, -X<1>-OR<7>, -X<1>-SR<7>y -X<1>-S0<2>R<7>; Re se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo C<i>-C<6>opcionalmente sustituido;
cada X<1>es alquileno C1-C4; y
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquino C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquiloCi -C4alquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, cicloheteroalquiloCi -C4alquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloCi -C4alquilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquenilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloCi -C4alquilo opcionalmente sustituido, heteroariloCi -C4alquenilo opcionalmente sustituido, heteroariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido y, opcionalmente, dos grupos R<7>unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo arilo.
[0011]En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0012]En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto del primer aspecto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, mediada al menos en parte por CD73; opcionalmente, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por<c>D73.
[0013]En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional; opcionalmente, en el que el al menos un agente terapéutico adicional es:
(i) un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o antiinflamatorio, un agente antihipercolesterolemia o un agente antiinfeccioso; o
(ii) un inhibidor del punto de control inmunitario.
[0014]En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional; opcionalmente en el que
(i) el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o antiinflamatorio, un agente antihipercolesterolemia o un agente antiinfeccioso; o
(ii) el al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor del punto de control inmunitario.
[0015]En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto del primer aspecto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto y un inhibidor del punto de control inmunitario; opcionalmente:
(i) en el que dicha administración es previa, simultánea o posterior a la radioterapia; y/o
(ii) en el que dicho compuesto y dicho inhibidor del punto de control inmunitario se administran en combinación; o
(iii) en el que dicho compuesto y dicho inhibidor del punto de control inmunitario se administran secuencialmente; o
(I<v>) en el que dicho compuesto se administra después de dicho inhibidor del punto de control inmunitario; o
(v) en el que dicho compuesto se administra antes de dicho inhibidor del punto de control inmunitario.
[0016]La presente invención también se refiere al uso de tales compuestos y composiciones para el tratamiento y/o prevención de una diversa gama de enfermedades, trastornos y condiciones mediadas, en todo o en parte, por CD73. Los inhibidores de CD73 se han relacionado con el tratamiento de diversos trastornos, como el cáncer, la fibrosis, los trastornos neurológicos y neurodegenerativos (por ejemplo, la depresión y la enfermedad de Parkinson), las enfermedades Isquémicas cerebrales y cardíacas, los trastornos relacionados con el sistema inmunitario y los trastornos con un componente inflamatorio. [Véase, por ejemplo, Sorrentino et al (2013) Oncolmmunol, 2:e22448, doi: 10.4161/onc¡.22448; and Regateiro et al. (2012) Clin. Exp. Immunol, 171:1-7]. En realizaciones particulares, Ios compuestos aquí descritos actúan para inhibir la actividad inmunosupresora y/o la actividad antiinflamatoria de CD73, y son útiles como terapia terapéutica o profiláctica cuando se desea dicha inhibición. A menos que se indique lo contrario, cuando en el presente documento se describan Ios usos de Ios compuestos de la presente invención, se entenderá que dichos compuestos pueden estar en forma de composición (por ejemplo, una composición farmacéutica).
[0017]Tal como se utilizan en el presente documento, Ios términos "inhibidor de CD73", "bloqueador de CD73", "inhibidor de adenosina por 5'-nucleot¡dasa, ecto", "inhibidor de NT5E", "inhibidor de 5NT" y todos Ios demás términos relacionados aceptados en el arte se refieren a un compuesto capaz de modular, directa o indirectamente, el receptor CD73 en un ensayo in vitro, un modelo in<v>¡<v>o, y/u otros medios indicativos de eficacia terapéutica. Lo<s>términos también se refieren a compuestos que muestran al menos algún beneficio terapéutico en un sujeto humano.
[0018]Aunque se cree que Ios compuestos de la presente invención efectúan su actividad mediante la inhibición de CD73, no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente de Ios compuestos para poner en práctica la invención. Por ejemplo, Io<s>compuestos también pueden efectuar su actividad, al menos en parte, a través de la modulación (por ejemplo, inhibición) de otros componentes de la vía de señalización purinérgica (por ejemplo, CD39). El sistema de señalización purinérgico consta de transportadores, enzimas y receptores responsables de la síntesis, liberación, acción e inactivación extracelular de (principalmente) ATP y su producto de descomposición extracelular adenosina (Sperlagh, B. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38). Dado que la inhibición de CD73 provoca una disminución de la adenosina, Io<s>inhibidores de CD73 pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la adenosina y su<s>acciones sobre Io<s>receptores de adenosina, incluidos A1,A2a, A2b y A3. [Véase Yegutkin, GG (mayo de 2008) Biochimica Biophysica Acta 1783(5):673-94].
[0019]Para propósitos de la presente divulgación, el proceso de señalización purinérgica puede describirse como comprendiendo Io<s>siguientes componentes. Lo<s>receptores purinérgicos (P1, P2X y P2Y), un primer componente, son receptores de membrana que median en diversas funciones fisiológicas (por ejemplo, la relajación del músculo liso intestinal) como respuesta a la liberación de ATP o adenosina;en general,todas las células tienen la capacidad de liberar nucleótidos al medio extracelular, frecuentemente mediante exocitosis regulada. Los transportadores de nucleósidos (NT), un segundo componente, son proteínas de transporte de membrana que transportan sustratos nucleósidos (por ejemplo, adenosina) a través de las membranas celulares; la concentración extracelular de adenosina puede ser regulada por Ios NT, posiblemente en forma de bucle de retroalimentación que conecta la señalización del receptor con la función del transportador. Como se ha descrito anteriormente, las ectonucleotidasas (CD73 y CD39) hidrolizan Io<s>nucleótidos liberados al medio extracelular y constituyen un componente más. Otro componente del proceso de señalización purinérgica comprende las pannexinas; en particular, el canal pannexina-1 (PANX1) es un componente integral de la vía de señalización purinérgica P2X/P2Y y el contribuyente clave a la liberación fisiopatológica de At P.
[0020]En algunas realizaciones, la presente invención contempla compuestos para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto (por ejemplo, un humano) que comprenden la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de CD73 descrito en el presente documento. La presente invención incluye métodos de tratamiento o prevención de un cáncer en un sujeto administrando al sujeto un inhibidor de CD73 en una cantidad eficaz para revertir o detener la progresión de la ¡nmunosupresión mediada por CD73. En algunas realizaciones, la ¡nmunosupresión mediada por CD73 está mediada por una célula presentadora de antígeno (APC).
[0021]Ejemplos de cánceres que pueden tratarse con Ios compuestos y composiciones aquí descritos incluyen, entre otros cánceres de próstata, colorrectal, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículos, cabeza, cuello, piel (incluyendo melanoma y carcinoma basal), revestimiento mesotelial glóbulos blancos (incluidos linfoma y leucemia) esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón (incluidos carcinoma pulmonar microcítico y carcinoma no microcítico), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo y seminoma testicular. En algunas realizaciones de la presente invención, el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, tumor cerebral, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario o sarcoma de Kaposi. Los cánceres candidatos a ser tratados con Ios compuestos de la presente invención se describen más adelante.
[0022]La presente invención contempla compuestos para su uso en el tratamiento de un sujeto que recibe un trasplante de médula ósea o un trasplante de células madre de sangre periférica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CD73 suficiente para aumentar la reacción de hipersensibilidad retardada al antígeno tumoral, retrasar el tiempo hasta la recaída de la neoplasia maligna postrasplante, aumentar el tiempo de supervivencia libre de recaída postrasplante y/o aumentar la supervivencia postrasplante a largo plazo.
[0023]En ciertas realizaciones, la presente invención contempla compuestos para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno infeccioso (por ejemplo, una infección viral) en un sujeto (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de CD73 (por ejemplo, un inhibidor novedoso de la presente invención). En algunas realizaciones, el trastorno infeccioso es una infección vírica (p. ej., una infección vírica crónica), una infección bacteriana, una infección fúngica o una infección parasitaria. En ciertas realizaciones, la infección vírica es el virus de la inmunodeficiencia humana o el citomegalovirus.
[0024]En otras realizaciones, la presente invención contempla compuestos para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con la inmunidad; enfermedades que tienen un componente inflamatorio; así como trastornos asociados con lo anterior; con al menos un inhibidor de CD73 de la presente invención. A continuación se describen ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el sistema inmunitario.
[0025]Otras enfermedades, trastornos y afecciones que pueden tratarse o prevenirse, total o parcialmente, mediante la modulación de la actividad de CD73 son indicaciones candidatas para los compuestos inhibidores de CD73 de la presente invención.
[0026]La presente invención contempla además el uso de los inhibidores de CD73 aquí descritos en combinación con uno o más agentes adicionales. Uno o más agentes adicionales pueden tener alguna actividad moduladora de CD73 y/o pueden funcionar a través de mecanismos de acción distintos. En algunas realizaciones, dichos agentes comprenden radiación (p. ej., radioterapia localizada o radioterapia corporal total) y/u otras modalidades de tratamiento de naturaleza no farmacológica. Cuando se utiliza una terapia combinada, el inhibidor o inhibidores de CD73 y el agente o agentes adicionales pueden presentarse en forma de una única composición o de múltiples composiciones, y las modalidades de tratamiento pueden administrarse de forma concurrente, secuencial o mediante algún otro régimen. A modo de ejemplo, la presente invención contempla un régimen de tratamiento en el que una fase de radiación va seguida de una fase quimioterapéutica. La terapia combinada puede tener un efecto aditivo o sinérgico. A continuación se describen otras ventajas de la terapia combinada.
[0027]En algunas realizaciones, la presente invención comprende además el uso de los inhibidores de CD73 aquí descritos en combinación con trasplante de médula ósea, trasplante de células madre de sangre periférica<u>otros tipos de terapia de trasplante.
[0028]En realizaciones particulares, la presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función CD73 aquí descritos en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios. El bloqueo de los puntos de control inmunitarios, que da lugar a la amplificación de las respuestas de células T antígeno-específicas, ha demostrado ser un enfoque prometedor en la terapéutica del cáncer humano. Entre los ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de los cuales están selectivamente regulados al alza en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo se incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de la membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); A2aR (receptor A2a de adenosina A2a); y receptores inhibidores de la muerte. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios y la terapia combinada con ellos se tratan en detalle en este documento.
[0029]En otras realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de CD73 y al menos un agente quimioterapéutico, tales agentes incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalán y mostaza uracilo; aziridinas como tiotepa; ésteres de metanosulfonato como busulfán; análogos de nucleósidos (p. ej., gemcitabina); nitroso ureas como carmustina, lomustina y estreptozocina; inhibidores de la topoisomerasa 1 (p. ej., irinotecán); complejos de platino como cisplatino y carboplatino; alquilantes biorreductores como mitomicina, procarbazina, dacarbazina y altretamina); agentes de rotura de la cadena de ADN (p. ej., bleomicina); inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etopósido y tenipósido); agentes de unión al surco menor del ADN (por ejemplo, plicamicina); antimetabolitos (por ejemplo, antagonistas del folato como el metotrexato y el trimetrexato; antagonistas de la pirimidina como el fluorouracilo, la fluorodesoxiuridina, el CB3717, la azacitidina, la citarabina y la floxuridina; antagonistas de la purina como la mercaptopurina, la 6-tioguanina, la fludarabina, la pentostatina; asparginasa; e inhibidores de la ribonucleótido reductasa como la hidroxiurea); agentes interactivos con la tubulina (por ejemplog., vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de la epotilona y paclitaxel); agentes hormonales (p. ej., estrógenos; estrógenos conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianiseno; idenestrol; progestágenos como el caproato de hidroxiprogesterona, la medroxiprogesterona y el megestrol; y andrógenos como la testosterona, el propionato de testosterona, la fluoximesterona y la metiltestosterona); corticosteroides suprarrenales (por ejemplo, prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona); agentes liberadores de la hormona leutinizante o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, acetato de leuprolida y acetato de goserelina); y antígenos antihormonales (por ejemplo, tamoxifeno, agentes antiandrógenos como la flutamida; y agentes antiadrenales como el mitotano y la aminoglutetimida). La presente invención también contempla el uso de los inhibidores de CD73 en combinación con otros agentes conocidos en la técnica (por ejemplo, trióxido de arsénico) y otros agentes quimioterapéuticos que puedan desarrollarse en el futuro.
[0030]En algunas realizaciones extraídas de compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CD73 en combinación con al menos un agente quimioterapéutico da como resultado una tasa de supervivencia del cáncer mayor que la tasa de supervivencia del cáncer observada administrando cualquiera de los agentes solos. En otras realizaciones extraídas de compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CD73 en combinación con al menos un agente quimioterapéutico produce una reducción del tamaño del tumor o una ralentización del crecimiento tumoral mayor que la reducción del tamaño del tumor o del crecimiento tumoral observada mediante la administración de cualquiera de los agentes por separado.
[0031] En otras realizaciones, la presente invención contempla compuestos para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de CD73 y al menos un inhibidor de la transducción de señales (ITS). En una realización particular, la al menos una ITS se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la quinasa bcr/abl, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), inhibidores del receptor her-2/neu e inhibidores de la farnesil transferasa (FTI). En el presente documento se describen otros agentes CTI candidatos.
[0032] La presente invención también contempla compuestos para inaugurar el rechazo de células tumorales en un sujeto que comprende la administración de un inhibidor de CD73 junto con al menos un agente quimioterapéutico y/o radioterapia, en el que el rechazo resultante de células tumorales es mayor que el obtenido administrando el inhibidor de CD73, el agente quimioterapéutico o la radioterapia solos.
[0033] En otras realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de CD73 y al menos un inmunomodulador distinto de un inhibidor de CD73.
[0034] La presente invención contempla realizaciones que comprenden compuestos para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno infeccioso (por ejemplo, una infección viral) en un sujeto (por ejemplo, un humano) que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de CD73 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente o agentes antiinfecciosos, tales como uno o más agentes antimicrobianos.
[0035] En otras realizaciones, el tratamiento de un trastorno infeccioso se efectúa mediante la coadministración de una vacuna en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CD73 de la presente invención. En algunas realizaciones, la vacuna es una vacuna antivírica, incluyendo, por ejemplo, una vacuna contra el HIV. En otras realizaciones, la vacuna es eficaz contra la tuberculosis o la malaria. En otras realizaciones, la vacuna es una vacuna tumoral (p. ej., una vacuna eficaz contra el melanoma); la vacuna tumoral puede comprender células tumorales modificadas genéticamente o una línea celular modificada genéticamente, incluyendo células tumorales modificadas genéticamente o una línea celular modificada genéticamente que ha sido transfectada para expresar el factor estimulante de granulocitos-macrófagos (GM-C SF). En determinadas realizaciones, la vacuna incluye uno o más péptidos inmunogénicos y/o células dendríticas.
[0036] En ciertas realizaciones extraídas de compuestos para uso en el tratamiento de una infección mediante la administración de un inhibidor de CD73 y al menos un agente terapéutico adicional, un síntoma de infección observado después de administrar tanto el inhibidor de CD73 como el agente terapéutico adicional mejora con respecto al mismo síntoma de infección observado después de administrar cualquiera de los dos solos. En algunas realizaciones, el síntoma de infección observado puede ser la reducción de la carga viral, el aumento del recuento de linfocitos T CD4+, la disminución de las infecciones oportunistas, el aumento del tiempo de supervivencia, la erradicación de la infección crónica o una combinación de los mismos.
b r e v e d e s c r ip c ió n d e l o s d ib u j o s
[0037] La Figura 1 muestra una representación simplificada de la señalización purinérgica extracelular.
d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a
[0038] Antes de que la presente invención se describa con más detalle, debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares expuestas en el presente documento, y también debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento es sólo con el propósito de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa.
[0039] Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo declarado, está comprendido dentro de la invención. Lo<s>límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños, y también están comprendidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0040] Cabe señalar que, tal como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", y "el/la" incluyen una referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir de base previa para el uso de terminología exclusiva como "únicamente", "sólo" y similares en relación con el enunciado de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
[0041]Las publicaciones comentadas en el presente documento se facilitan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación facilitadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, lo que puede requerir una confirmación independiente.
General
[0042]El número de sujetos diagnosticados de cáncer y el número de muertes atribuibles al cáncer siguen aumentando. Los enfoques tradicionales de tratamiento, que incluyen quimioterapia y radioterapia, suelen ser difíciles de tolerar para el paciente y pierden eficacia a medida que los cánceres (por ejemplo, los tumores) evolucionan para eludir dichos tratamientos. Pruebas experimentales recientes indican que los inhibidores de CD73 pueden representar una nueva modalidad terapéutica importante para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, de mama).
[0043]Datos prometedores también apoyan el papel de los inhibidores de la función de CD73 para inhibir la actividad antiinflamatoria de CD73 y/o la actividad inmunosupresora de CD73, y por lo tanto los inhibidores de CD73 pueden ser útiles para tratar, por ejemplo, enfermedades inmunosupresoras (por ejemplo, VIH y SIDA). La inhibición de CD73 también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades o trastornos neurológicos o neuropsiquiátricos como la depresión.
[0044]La presente invención se refiere, entre otras cosas, a compuestos de molécula pequeña con actividad inhibidora de<c>D73, así como a composiciones de los mismos, y a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento y prevención de las enfermedades, trastornos y afecciones descritos en el presente documento.
Definiciones
[0045]A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación. Otros términos se definen en otras partes de la especificación.
[0046]El término "alquilo", por<sí>mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designadofesdecir.C-i-8 significa de uno a ocho carbonos). Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
[0047]El término "cicloalquilo" se refiere a los anillos de hidrocarburos que tienen el número indicado de átomos de anillo (p. ej.,<c>3-6 cicloalquilo) y que están totalmente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. "Cicloalquilo" se refiere también a los anillos de hidrocarburos bicíclicos y policíclicos como, por ejemplo, el biciclo[2.2.1]heptano, el biciclo[2.2.2]octano, etc.
[0048]El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo de cicloalquilo que tiene el número indicado de vértices (o miembros) del anillo y que tiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que sustituyen de uno a cinco de los vértices de carbono, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el/los átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El cicloheteroalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policílico. Ejemplos no limitativos de grupos cicloheteroalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo cicloheteroalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de un carbono anular o un heteroátomo. Cuando se utiliza "opcionalmente sustituido" para describir cualquiera de los términos "cicloheteroalquilo" o "cicloheteroalquilo-alquilo", se refiere a aquellos grupos en los que la porción cicloheteroalquilo o alquilo está opcionalmente sustituida como en las definiciones siguientes que se refieren a la porción alquilo. Por ejemplo, un grupo cicloheteroalquilo-alquilo opcionalmente sustituido puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de las porciones cicloheteroalquilo y alquilo, o en ambas, como en las definiciones de los sustituyentes alquilo que figuran a continuación.
[0049]Tal como se utiliza en el presente documento, una línea ondulada, "'JVW", que cruza un enlace simple, doble o triple en cualquier estructura química representada en el presente documento, representa el punto de unión del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula. Además, un enlace que se extienda hasta el centro de un anillo (p. ej., un anillo de fenilo) indica la unión a cualquiera de los vértices disponibles del anillo. Un experto en la materia comprenderá que los sustituyentes múltiples que se muestran unidos a un anillo ocuparán vértices de anillo que proporcionan compuestos estables y que, por lo demás, son compatibles desde el punto de vista estérico. En el caso de un componente divalente, se entiende que una representación incluye cualquiera de las dos orientaciones (directa o inversa). Por ejemplo, el grupo "-C(0)NH-" se entiende que incluye un enlace en cualquier orientación: -C(0)NH- o -NHC(O)--, y de forma similar, "-O-CH2CH2-" se entiende que incluye tanto -O-CH2CH2- como -CH2CH2-O-.
[0050]Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amlno o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para los grupos dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser iguales o diferentes y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno. En consecuencia, un grupo representado como dialquilamino o -NRaRb se entiende que incluye piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
[0051] Los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos en los que un grupo arilo o un grupo heteroarilo está unido al resto de la molécula mediante un enlazador de alquileno<c i>-<c>4. Una realización ejemplar de "arilalquilo" es fenilmetilo (o bencilo). Del mismo modo, una realización ejemplar de "heteroarilalquilo" es, por ejemplo, 3-piridilpropilo. Cuando se utiliza "opcionalmente sustituido" para describir cualquiera de los términos "arilalquilo" o "heteroarilalquilo", se refiere a aquellos grupos en los que la porción arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituida como se define a continuación, y la porción alquilo está opcionalmente sustituida como se define a continuación.
[0052] Lo<s>términos "halo" o "halógeno", por<sí>mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C W incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
[0053] El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) fusionados o unidos covalentemente. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo.
[0054] El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranoilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes de un anillo heteroarilo pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
[0055] Lo<s>términos anteriores (p. ej., "alquilo", "arilo" y "heteroarilo"), en algunas realizaciones, estarán opcionalmente sustituidos. A continuación se indican los sustituyentes seleccionados para cada tipo de radical.
[0056] Lo<s>sustituyentes opcionales para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre: halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -0C(0)R', -C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"Rm, -NR"C(0 )2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0 )2R', -S(0 )2NR'R", -NR'S(0 )2R", -CN y -NO2 en un número comprendido entre cero y (2 m' 1 ), siendo m' el número total de átomos de carbono de dicho radical. R', R" y Rm se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C1-8 no sustituido, grupos alcoxi C1.8 o tioalcoxi C1.8, o grupos ariloC1-4alquilo no sustituidos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
[0057] Del mismo modo, los sustituyentes opcionales para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan generalmente entre: -halógeno, -OR', -0C(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, - CO2R', -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)<2>R', -NR'-C(0)NR"Rm, -NH-C(NH<2>)=NH, -NR'C(NH<2>)=NH, -NH-C(NH<2>)=NR', -S(0)R', - S(0)<2>R', -S(0 )<2>NR'R", -NR'S(0 )<2>R", -N3, perfluoro(c1-c4)alcoxi y perfluoro(C1-C4)alquilo, en un número comprendido entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C3-6, haloalquilo CI-s, cicloalquilo C2-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes de arilo anteriores unidos a un átomo de anillo por un amarre de alquileno de 1-4 átomos de carbono.
[0058] Do<s>de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)<q>-U-, donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)<r>-B-, donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0 )<2>-, -S(0 )<2>NR'- o un enlace simple, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede opcionalmente sustituirse por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son números enteros independientes de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0 )<2>-, o -S(0 )<2>NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0 )<2>NR' se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
[0059] Tal como se utiliza aquí, el término "heteroátomo" incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (S<í>).
[0060] El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N' -dibencilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamína, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición ácida poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Lo<s>ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídríco, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohídrogenofosfóríco, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohídrogenosulfúríco, hidriódico, o fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el acético, propiónico, isobutírico, malóníco, benzoico, succínico, subérico, fumáríco, mandélico, ftálico, bencenosulfóníco, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como el arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición básica o ácida.
[0061] Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma madre del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma madre del compuesto a los efectos de la presente invención.
[0062] Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
[0063] Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende abarcarlas dentro del ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
[0064] Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (p. ej., enantiómeros separados) se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se refiere al compuesto en el que uno de los isómeros está presente y sustancialmente libre del otro isómero. Sustancialmente libre de otro isómero indica al menos una proporción 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10, o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99%.
[0065] Lo<s>compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse desde la cantidad encontrada en la naturaleza hasta una cantidad consistente en el 100% del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otras partes de esta aplicación. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar utilidad adicional, incluyendo pero no limitándose a, como reactivos de diagnóstico y/o imagen, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a mejorar la seguridad, la tolerabilidad o la eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.
[0066] Lo<s>términos "paciente" o "sujeto" se utilizan indistintamente para referirse a un ser humano o a un animal no humano (p. ej., un mamífero).
[0067]Los términos "administración", "administrar" y similares, cuando se aplican, por ejemplo, a un sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un inhibidor de CD73 una composición farmacéutica que lo comprende o un agente de diagnóstico con el sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (p. ej., in vitro o ex vivo) de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, cuando el fluido está en contacto con la célula.
[0068]Lo<s>términos "tratar'1, "tratar", tratamiento" y similares se refieren a un curso de acción (como la administración de un inhibidor de CD73 o una composición farmacéutica que lo comprenda) iniciado después de que se haya diagnosticado, observado o similar una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, con el fin de eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, temporal o permanentemente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o afección que afecte a un sujeto, o al menos uno de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección que afecte a un sujeto. Por lo tanto, el tratamiento incluye la inhibición (p. ej., detener el desarrollo o el desarrollo posterior de la enfermedad, el trastorno o la afección o los síntomas clínicos asociados a ellos) de una enfermedad activa.
[0069]El término "necesidad de tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de un tratamiento. Este juicio se basa en una serie de factores que entran en el ámbito de competencia del médico o cuidador.
[0070]Los términos "prevenir", "evitar", "prevención" y similares se refieren a un curso de acción (como la administración de un inhibidor de CD73 o una composición farmacéutica que lo comprenda) iniciado de una manera (p. ej., antes de la aparición de una enfermedad, trastorno, afección o síntoma de la misma) con el fin de prevenir, suprimir, inhibir o reducir, temporal o permanentemente, el riesgo de un sujeto de desarrollar una enfermedad, trastorno, afección o similar (determinado, por ejemplo, por la ausencia de síntomas clínicos) o retrasar su aparición, generalmente en el contexto de un sujeto predispuesto a padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. En ciertos casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o inhibir la progresión de la misma a un estado perjudicial o no deseado de otro modo.
[0071]El término "en necesidad de prevención", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un juicio realizado por un médico<u>otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de la atención preventiva. Este juicio se basa en una serie de factores que entran en el ámbito de competencia del médico o el cuidador.
[0072]La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la administración de un agente a un sujeto, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y ya sea en una dosis única o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de tener cualquier efecto positivo detectable sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o afección cuando se administra al sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse midiendo los efectos fisiológicos relevantes, y puede ajustarse en relación con el régimen de dosificación y el análisis diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel sérico de un inhibidor de CD73 (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento determinado tras la administración puede ser indicativa de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0073]La frase "en una cantidad suficiente para efectuar un cambio" significa que hay una diferencia detectable entre un nivel de un indicador medido antes (p. ej., un nivel de referencia) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (p. ej., la concentración sérica) o subjetivo (p. ej., la sensación de bienestar del sujeto).
[0074]El término "moléculas pequeñas" se refiere a compuestos químicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 10kDa, inferior a aproximadamente 2kDa, o inferior a aproximadamente IkDa. Las moléculas pequeñas incluyen, entre otras, moléculas inorgánicas, moléculas orgánicas, moléculas orgánicas que contienen un componente inorgánico, moléculas que contienen un átomo radiactivo y moléculas sintéticas. Desde el punto de vista terapéutico, una molécula pequeña puede ser más permeable a las células, menos susceptible a la degradación y menos propensa a provocar una respuesta inmunitaria que las moléculas grandes.
[0075]Los términos "inhibidores" y "antagonistas", o "activadores" y "agonistas" se refieren a moléculas inhibidoras o activadoras, respectivamente, por ejemplo, para la activación de, por ejemplo, un ligando, receptor, cofactor, gen, célula, tejido<u>órgano. Los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, impiden, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan al alza, por ejemplo, un gen, una proteína, un ligando, un receptor o una célula. Un inhibidor también puede definirse como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un "agonista" es una molécula que interactúa con una diana para provocar o promover un aumento de la activación de la diana. Un "antagonista" es una molécula que se opone a la(s) acción(es) de un agonista. Un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista, y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de una diana, por ejemplo, un receptor diana, incluso cuando no hay un agonista identificado.
[0076]Los términos "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de una molécula (p. ej., un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de CD73, ya sea directa o indirectamente. Un modulador puede actuar solo o puede utilizar un cofactor, por ejemplo, una proteína, un ion metálico o una molécula pequeña. Entre los ejemplos de moduladores se incluyen compuestos de moléculas pequeñas y otras moléculas bioorgánicas. Existen en el mercado numerosas bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas (p. ej., bibliotecas combinatorias) que pueden servir como punto de partida para identificar un modulador. El artesano experto es capaz de desarrollar uno o más ensayos (p. ej., ensayos bioquímicos o celulares) en los que se pueden examinar dichas bibliotecas de compuestos con el fin de identificar uno o más compuestos que tengan las propiedades deseadas; posteriormente, el químico medicinal experto es capaz de optimizar dicho uno o más compuestos, por ejemplo, sintetizando y evaluando análogos y derivados de los mismos. Los estudios sintéticos y/o de modelización molecular también pueden utilizarse en la identificación de un Activador.
[0077]La "actividad" de una molécula puede describir o referirse a la unión de la molécula a un ligando o a un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de las actividades de otras moléculas; y similares. El término "actividad proliferativa" abarca una actividad que promueve, que es necesaria para, o que está específicamente asociada con, por ejemplo, la división celular normal, así como el cáncer, los tumores, la displasia, la transformación celular, la metástasis y la angiogénesis.
[0078]Tal como se utilizan en el presente documento, "comparable", "actividad comparable", "actividad comparable a", "efecto comparable", "efecto comparable a" y similares son términos relativos que pueden considerarse cuantitativa y/o cualitativamente. El significado de los términos depende a menudo del contexto en el que se utilizan. A modo de ejemplo, puede considerarse que dos agentes que activan ambos un receptor tienen un efecto comparable desde una perspectiva cualitativa, pero puede considerarse que los dos agentes carecen de un efecto comparable desde una perspectiva cuantitativa si un agente sólo es capaz de alcanzar el 20% de la actividad del otro agente según se determine en un ensayo aceptado por la técnica (p. ej., un ensayo de dosis-respuesta) o en un modelo animal aceptado por la técnica. Cuando se compara un resultado con otro (p. ej., un resultado con una norma de referencia), "comparable" significa frecuentemente (aunque no siempre) que un resultado se desvía de una norma de referencia en menos del 35%, en menos del 30%, en menos del 25%, en menos del 20%, en menos del 15%, en menos del 10%, en menos del 7%, en menos del 5%, en menos del 4%, en menos del 3%, en menos del 2% o en menos del 1%. En determinadas realizaciones, un resultado es comparable a un estándar de referencia si se desvía menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% del estándar de referencia. A modo de ejemplo, pero no de limitación, la actividad o el efecto pueden referirse a la eficacia, la estabilidad, la solubilidad o la inmunogenicidad.
[0079]"Sustancialmente puro" indica que un componente representa más del 50% del contenido total de la composición, y típicamente más del 60% del contenido total. Más típicamente, "sustancialmente puro" se refiere a composiciones en las que al menos el 75%, al menos el 85%, al menos el 90% o más de la composición total es el componente de interés. En algunos casos, el componente de interés representará más del 90% o más del 95% del contenido total de la composición.
[0080]El término "respuesta", por ejemplo, de una célula, tejido, órgano u organismo, abarca un cambio en el comportamiento bioquímico o fisiológico, por ejemplo, concentración, densidad, adhesión o migración dentro de un compartimento biológico, tasa de expresión génica o estado de diferenciación, donde el cambio se correlaciona con la activación, estimulación o tratamiento, o con mecanismos internos como la programación genética. En determinados contextos, los términos "activación", "estimulación" y similares se refieren a la activación celular regulada por mecanismos internos, así como por factores externos o ambientales; mientras que los términos "inhibición", "regulación a la baja" y similares se refieren a los efectos opuestos.
5'-Nucleotidasa, ecto e inhibición de la misma
[0081]La CD73 humana (también denominada 5'-nucleotidasa, ecto; NT5E; o 5NT) es una proteína de 574 residuos de aminoácidos (N0 de acceso AAH6593). La CD73 eucariota funciona como un homodímero no covalente con dos dominios estructurales, en el que los dominios N- y C-terminal están conectados por una región bisagra que permite a la enzima experimentar grandes movimientos de dominio y cambiar entre conformaciones abiertas y cerradas (Knapp, K. et al. (2012) Structure 20:2161-73).
[0082]Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "inhibidor de CD73", "bloqueador de CD73", "inhibidor de adenosina por 5'-nucleotidasa, ecto", "inhibidor de NT5E", "inhibidor de 5NT" y todos los demás términos relacionados aceptados en el arte se refieren a un compuesto capaz de modular, directa o indirectamente, el receptor CD73 en un ensayo in vitro, un modelo in vivo, y/u otros medios indicativos de eficacia terapéutica. Lo<s>términos también se refieren a compuestos que muestran al menos algún beneficio terapéutico en un sujeto humano. Un inhibidor de CD73 puede ser un inhibidor competitivo, no competitivo o irreversible de<c>D73. "Un inhibidor competitivo de CD73" es un compuesto que inhibe reversiblemente la actividad de la enzima CD73 en el sitio catalítico; "un inhibidor no competitivo de CD73" es un compuesto que inhibe reversiblemente la actividad de la enzima CD73 en un sitio no catalítico; y "un inhibidor CD73 irreversible" es un compuesto que elimina irreversiblemente la actividad de la enzima CD73 formando un enlace covalente (<u>otro medio estable de inhibición de la función enzimática) con la enzima.
[0083]Lo<s>inhibidores de CD73 pueden modular la señalización purinérgica, un tipo de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como ATP y adenosina. La señalización purinérgica implica la activación de receptores purinérgicos en la célula y/o en células cercanas, lo que da lugar a la regulación de funciones celulares. La actividad enzimática de CD73 desempeña un papel estratégico en la calibración de la duración, magnitud y naturaleza química de las señales purinérgicas enviadas a diversas células (por ejemplo, células inmunitarias). La alteración de estas actividades enzimáticas puede cambiar el curso o dictar el resultado de varios acontecimientos fisiopatológicos, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, las infecciones, la aterosclerosis y las lesiones por isquemiareperfusión, lo que sugiere que estas ectoenzimas representan nuevas dianas terapéuticas para tratar diversos trastornos.
[0084]Los estudios que utilizan tejidos que sobreexpresan CD73 y que utilizan ratones CD73knock-outhan proporcionado pruebas de que los inhibidores de CD73 tienen una utilidad potencial para los melanomas, el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata y el cáncer de mama (véase, por ejemplo, Sadej R. (2006) Melanoma Res 16:213-22). Dado que los niveles más altos de expresión de CD73 se asocian con la neovascularización tumoral, la invasividad, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis, los inhibidores de CD73 pueden utilizarse para controlar la progresión tumoral y la metástasis. Otras utilidades potenciales se analizan en este documento.
[0085]Como se ha expuesto anteriormente, aunque se cree que los compuestos de la presente invención ejercen su actividad mediante la inhibición de CD73, no se requiere una comprensión precisa del mecanismo de acción subyacente de los compuestos para poner en práctica la invención. Por ejemplo, los compuestos también pueden ejercer su actividad, al menos en parte, a través de la modulación (por ejemplo, inhibición) de otros componentes de la vía de señalización purinérgica (por ejemplo, CD39). El sistema de señalización purinérgico consta de transportadores, enzimas y receptores responsables de la síntesis, liberación, acción e inactivación extracelular de (principalmente) ATP y su producto de descomposición extracelular adenosina (Sperlagh, B. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38). La Figura 1 muestra una representación simplificada de la señalización purinérgica extracelular (véase, por ejemplo, North RA (Oct 2002) Physiological Reviews 82(4):1013-67). Como allí se indica, existen varias oportunidades potenciales para la modulación del proceso de señalización. Sin embargo, como puede ver un experto, algunas de estas oportunidades son más fáciles de aprovechar que otras.
Identificación de inhibidores de CD73 con características deseables
[0086]La presente invención se dirige, en parte, a la identificación de inhibidores de CD73 con al menos una propiedad o característica que sea de relevancia terapéutica. Lo<s>inhibidores candidatos pueden identificarse utilizando, por ejemplo, un ensayo o modelo aceptado en el arte, ejemplos de los cuales serán evidentes para el artesano experto. El ensayo utilizado para determinar la actividad inhibidora de CD73 de los compuestos aquí descritos se expone en la sección Experimental.
[0087]Después de la identificación, los inhibidores candidatos pueden ser evaluados adicionalmente mediante el uso de técnicas que proporcionan datos relativos a las características de los inhibidores (por ejemplo, parámetros farmacocinéticos). Las comparaciones de los inhibidores candidatos con un estándar de referencia (que puede ser el "mejor de su clase" de los inhibidores actuales) son indicativas de la viabilidad potencial de dichos candidatos.
[0088]Entre los inhibidores de CD73 que pueden servir como compuestos de referencia o de referencia se incluyen el a,p-metileno-ADP (AOPCP) y su<s>derivados y análogos descritos por Bhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63) y los derivados de CD73 de purina notificados en PCT Publn. 2015/164573. También pueden utilizarse otros compuestos de referencia identificados posteriormente por el experto para evaluar la viabilidad de los inhibidores de CD73 candidatos.
Compuestos de la invención
[0089]En el presente documento se incluyen compuestos de fórmula (I):
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
cada R<1>se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(R<2>R<2>)-0-C (0)-0R<3>, o dos grupos R<1>se combinan opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada R<3>se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C6 y arilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo formado por H y alquilo Ci -C6 opcionalmente sustituido;
X se selecciona del grupo formado por O, CH2 y S;
A se selecciona del grupo formado por:
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes R6, y en los que el subíndice n es un número entero comprendido entre 0 y 3;
Z se selecciona del grupo formado por CH2, CHR6, NR6, y O;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, CH3, OH, CN, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alquilo 0 C(0 )-C1-C6; y opcionalmente dos grupos R6 en vértices de anillo adyacentes se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo como vértice de anillo; y
Het se selecciona del grupo que consiste en:
en el que la línea ondulada indica el punto de unión al resto del compuesto, y en el que:
Ra se selecciona del grupo formado por H, NH2, NHR<7>, NHC(0)R<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, SR<7>y OR<7>; Rb se selecciona del grupo formado por H, halógeno, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, y OR<7>; Rc se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, OR<7>, SR<7>, SO2R7, -X<1>-NH2, -X1_NHR<7>, -X<1>-NR7R<7>, -X<1>-OH, -X<1>-OR<7>, -X<1>-SR<7>y -X<1>-S0<2>R<7>; Re se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada X<1>es alquileno C1-C4; y
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquino C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquiloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, cicloheteroalquiloC1-C4alquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquenilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, heteroariloC1-C4alquenilo opcionalmente sustituido, heteroariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido y, opcionalmente, dos grupos R<7>unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo arilo.
[0090] En la fórmula anterior, el término "opcionalmente sustituido" se utiliza en relación con grupos alquilo, grupos cicloalquilo, grupos cicloheteroalquilo, grupos arilo y grupos heteroarilo. Dentro de cada uno de estos grupos, algunos sustituyentes opcionales seleccionados son los siguientes:
Grupos alquilo: halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"Rm, -0C(0)R', -C(0)R', -CO2R', - CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"Rm, -NR"C(0 )<2>R', -CN y -NO2. R', R" y Rm se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido, o haloalquilo C1.4. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, o cuando R" y Rm están unidos al mismo nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
Grupos cicloalquilo y grupos cicloheteroalquilo: Los sustituyentes seleccionados señalados anteriormente para Io<s>"grupos alquilo" también son útiles con Io<s>grupos ddoalquilo y cicloheteroalquilo. Adicionalmente, cada uno de Io<s>grupos ddoalquilo y cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo (=0).
Grupos arilo y grupos heteroarilo: -halógeno, -0R', -0C(0)R', -NR'R", -R', -CN, -NO2, - CO2R', -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"Rm, - S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", y perfluoro(Ci-C4)alquilo, donde R', R" y Rm se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C-m , haloalquilo C1.4 y ddoalquilo C3-6.
[0091] En un grupo seleccionado de realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I) en Io<s>que A tiene la fórmula:
que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6
[0092] En otro grupo seleccionado de realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I) en Ios que A tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
[0093]En algunas realizaciones seleccionadas, cualquiera de a l a a16 puede combinarse independientemente con cualquiera de b l a b9, para proporcionar realizaciones seleccionadas de Fórmula (I). Por ejemplo, se proporcionan compuestos de Fórmula (l) que tienen las siguientes combinaciones de Het-A-: a l/b l; a1/b2; a1/b3; a1/b4; a1/b5; a1/b6; a1/b7; a1/b8; a1/b9 a2/b1 a2/b2 ; a2/b3; a2/b4; a2/b5 a2/b6; a2/b7; a2/b8; a2/b9; a3/b1; a3/b2; a3/b3; a3/b4 a3/b5 a3/b6; a3/b7; a3/b8 a3/b9 a4/b1 ; a4/b2; a4/b3; a4/b4; a4/b5; a4/b6; a4/b7; a4/b8; a4/b9; a5/b1; a5/b2; a5/b3 a5/b4 a5/b5; a5/b6; a5/b7 a5/b8 a5/b9 a6/b1 a6/b2; a6/b3; a6/b4; a6/b5; a6/b6; a6/b7; a6/b8; a6/b9; a7/b1; a7/b2 a7/b3 a7/b4; a7/b5; a7/b6 a7/b7 a7/b8 a7/b9 a8/b1; a8/b2 a8/b3; a8/b4; a8/b5; a8/b6; a8/b7; a8/b8; a8/b9; a9/b1 a9/b2 a9/b3; a9/b4; a9/b5; a9/b6; a9/b7; a9/b8; a9/b9; a10/b1; a10/b3 ; a10/b4; a10/b5; a10/b6; a10/b7; a10/b8; a10/b9 a ll /b l ; a11/b2; a11/b3; a11/b4; a11/b5; a11/b6; a11/b7; a11/b8; a11/b9; a12/b1; a12/b2; a12/b3; a12/b4; a12/b5; a12/b6 a12/b7; a12/b8; a12/b9; a13/b1; a13/b2; a13/b3; a13/b4; a13/b5; a13/b6; a13/b7; a13/b8; a13/b9; a14/b1; a14/b2; a14/b3 a14/b4; a14/b5; a14/b6; a14/b7; a14/b8; a14/b9; a15/b1; a15/b2; a15/b3; a15/b4; a15/b5; a15/b6; a15/b7; a15/b8; a15/b9 a16/b1; a16/b2; a16/b3; a16/b4; a16/b5; a16/b6; a16/b7; a16/b8; o a16/b9.
[0094]También se proporcionan aquí, en un grupo de realizaciones, compuestos que tienen la fórmula:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que,
cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(R2R2)-0-C (0)-0R3, o dos grupos R1 se combinan opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada R3se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo Ci-C6y arilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
X es O;
A se selecciona del grupo formado por:
Y
Het se selecciona del grupo que consiste en:
en el que la línea ondulada indica el punto de unión al resto del compuesto, y en el que:
Ra se selecciona del grupo formado por H, NH2, NHR<7>, NHC(0)R<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, SR<7>y OR<7>; Rb se selecciona del grupo formado por H, halógeno, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, y OR<7>; Rc se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, OR<7>, SR<7>, SO2R7, -X<1>-NH2, -X<1>-NHR<7>, -X<1>-NR7R<7>, -X<1>-OH, -X<1>-OR<7>, -X<1>-SR<7>y -X<1>-S0<2>R<7>; Re se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada X<1>es alquileno C1-C4; Y
cada R<7>se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquino C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquiloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, cicloheteroalquiloC1-C4alquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquenilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, heteroariloC1-C4alquenilo opcionalmente sustituido, heteroariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido y, opcionalmente, dos grupos R<7>unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo arilo.
[0095] En un grupo seleccionado de realizaciones, los compuestos de fórmula (IVa) son aquellos en los que A es
[0096] En otro grupo seleccionado de realizaciones, los compuestos de fórmula (IVa) son aquellos en los que Het es:
Métodos de Síntesis
[0097]En general, los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse por métodos convencionales como se describe en los Ejemplos a continuación.
Modificaciones para Mejorar las Características del Inhibidor
[0098]Con frecuencia es beneficioso, y a veces imperativo, mejorar una o más propiedades físicas de las modalidades de tratamiento aquí divulgadas y/o la forma en que se administran. Las mejoras de las propiedades físicas incluyen, por ejemplo, métodos para aumentar la solubilidad en agua, la biodisponibilidad, la semivida sérica y/o la semivida terapéutica; y/o la modulación de la actividad biológica.
UsosTerapéuticos y Profilácticos
[0099]La presente invención contempla el uso de los inhibidores de CD73 aquí descritos en el tratamiento o prevención de una amplia gama de enfermedades, trastornos y/o afecciones, y/o los síntomas de los mismos. Aunque a continuación se describen en detalle uso<s>particulares, debe entenderse que la presente invención no está tan limitada. Además, aunque a continuación se establecen categorías generales de enfermedades, trastornos y afecciones particulares, algunas de las enfermedades, trastornos y afecciones pueden pertenecer a más de una categoría, y otras pueden no pertenecer a ninguna de las categorías divulgadas.
[0100]Trastornos Relacionados con la Oncología. De acuerdo con la presente invención, un inhibidor de CD73 puede usarse para tratar o prevenir una afección o trastorno proliferativo, incluyendo un cáncer, por ejemplo, cáncer de útero, cuello uterino, mama, próstata, testículos, tracto gastrointestinal (p. ej., esófago, orofaringe, estómago, intestino delgado o grueso, colon o recto), riñón, célula renal, vejiga, hueso, médula ósea, piel, cabeza o cuello, hígado, vesícula biliar, corazón, pulmón, páncreas, glándula salival, glándula suprarrenal, tiroides, cerebro (p. ej., gliomas), ganglios, sistema nervioso central (CNS) y sistema nervioso periférico (PNS), y cánceres del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario (p. ej., bazo o timo). La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con el cáncer, incluyendo, por ejemplo, tumores inmunogénicos, tumores no inmunogénicos, tumores latentes, cánceres inducidos por virus (p. ej., cánceres de células epiteliales, cánceres de células endoteliales, carcinomas de células escamosas y papilomavirus), adenocarcinomas, linfomas, carcinomas, melanomas, leucemias, mielomas, sarcomas, teratocarcinomas, cánceres inducidos químicamente, metástasis y angiogénesis. La invención contempla reducir la tolerancia a una célula tumoral o antígeno de célula cancerosa, por ejemplo, modulando la actividad de una célula T reguladora y/o una célula T CD8+ (véase, por ejemplo, Ramírez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09). En determinadas realizaciones, el tumor o cáncer es cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma o leucemia. El uso de los términos enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con el cáncer se refiere en general a afecciones asociadas, directa o indirectamente, con el cáncer, e incluye, por ejemplo, la angiogénesis y afecciones precancerosas como la displasia.
[0101]En ciertas realizaciones, un cáncer puede ser metastásico o estar en riesgo de convertirse en metastásico, o puede ocurrir en un tejido difuso, incluyendo cánceres de la sangre o de la médula ósea (p. ej., leucemia). En algunas otras realizaciones, los compuestos de la invención pueden utilizarse para superar la tolerancia de las células T.
[0102]En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa, cáncer, tumor o afección precancerosa con un inhibidor de CD73 y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional, ejemplos de los cuales se exponen en otra parte del presente documento.
[0103]Trastornos Relacionados con la Inmunidad y Trastornos con un Componente Inflamatorio. Tal como se utilizan en el presente documento, términos como "enfermedad inmunitaria", "afección inmunitaria", "trastorno inmunitario", "enfermedad inflamatoria", "afección inflamatoria", "trastorno inflamatorio" y similares abarcan en sentido amplio cualquier afección relacionada con el sistema inmunitario (p. ej., una enfermedad autoinmune) o un trastorno con un componente inflamatorio que pueda tratarse con los inhibidores de CD73 descritos en el presente documento de forma que se obtenga algún beneficio terapéutico. Con frecuencia, estas afecciones están inextricablemente entrelazadas con otras enfermedades, trastornos y afecciones. A modo de ejemplo, una "afección inmunitaria" puede referirse a afecciones proliferativas, como el cáncer, los tumores y la angiogénesis; incluidas las infecciones (agudas y crónicas), los tumores y los cánceres que se resisten a ser erradicados por el sistema inmunitario.
[0104]Los inhibidores de CD73 de la presente invención pueden utilizarse para aumentar o mejorar una respuesta inmunitaria; para mejorar la inmunización, incluido el aumento de la eficacia de las vacunas; y para aumentar la inflamación. Las inmunodeficiencias asociadas a enfermedades de inmunodeficiencia, tratamientos médicos inmunosupresores, infecciones agudas y/o crónicas y envejecimiento pueden tratarse con los compuestos aquí descritos. Lo<s>inhibidores CD73 también pueden utilizarse para estimular el sistema inmunitario de pacientes que sufren inmunodepresión inducida iatrogénicamente, incluidos los que han sido sometidos a trasplantes de médula ósea, quimioterapia o radioterapia.
[0105]En realizaciones particulares de la presente divulgación, los inhibidores de CD73 se utilizan para aumentar o mejorar una respuesta inmunitaria a un antígeno proporcionando actividad adyuvante. En una realización particular, al menos un antígeno o vacuna se administra a un sujeto en combinación con al menos un inhibidor de CD73 de la presente invención para prolongar una respuesta inmunitaria al antígeno o vacuna. También se proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen al menos un agente antigénico o componente de vacuna, incluyendo, pero sin limitarse a, virus, bacterias y hongos, o porciones de los mismos, proteínas, péptidos, antígenos específicos de tumor y vacunas de ácido nucleico, en combinación con al menos un inhibidor de CD73 de la presente invención.
[0106]Trastornos Relacionados con Microbios, Al inhibir la actividad inmunosupresora y antiinflamatoria de CD73, la presente invención contempla el uso de los inhibidores de CD73 aquí descritos en el tratamiento y/o prevención de cualquier enfermedad, trastorno o afección vírica, bacteriana, fúngica, parasitaria u otra enfermedad infecciosa para la que pueda ser beneficioso el tratamiento con un inhibidor de CD73. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen el HIV y el AIDS, infecciones estafilocócicas y estreptocócicas (por ejemplo, Staphylococcus aureus y streptococcus sanguinis, respectivamente), leishmania, toxoplasma, tricomonas, giardia, candida albicans, bacillus anthracis y pseudomonas aeruginosa, Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar la sepsis, disminuir o inhibir el crecimiento bacteriano y reducir o inhibir las citoquinas inflamatorias,
[0107]Trastornos Neurológicos y Relacionados con el CNS. La inhibición de CD73 también puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades neurológicas, neuropsiquiátricas, neurodegenerativas<u>otras enfermedades, trastornos y afecciones que tengan alguna relación con el sistema nervioso central, incluidos los trastornos asociados con el deterioro de la función cognitiva y la función motora. Algunos ejemplos son la enfermedad de Parkinson, el síndrome extrapiramidal (EPS), la distonía, la acatisia, la discinesia tardía, el síndrome de las piernas inquietas (SPI), la epilepsia, los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS), los trastornos por déficit de atención, la depresión, la ansiedad, la demencia, la enfermedad de Alzheimer'esclerosis múltiple, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia subaracnoidea y lesión cerebral traumática.
[0108]Otros Trastornos. Las realizaciones de la presente invención contemplan la administración de los inhibidores de CD73 aquí descritos a un sujeto para el tratamiento o prevención de cualquier otro trastorno que pueda beneficiarse de al menos cierto nivel de inhibición de CD73. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones incluyen, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares (p. ej., isquemia cardíaca), gastrointestinales (p. ej., enfermedad de Crohn), metabólicas (p. ej., diabetes), hepáticas (p. ej., fibrosis hepática, NASH y NAFLD), pulmonares (p. ej., COPD y asma), oftalmológicas (p. ej., retinopatía diabética) y renales (p. ej., insuficiencia renal).
[0109]En algunas realizaciones, los inhibidores de CD73 de la presente invención pueden utilizarse para inhibir la producción de adenosina inducida por estatinas, o reducir o disminuir los aumentos de glucosa en sangre causados por una estatina en un sujeto que toma una estatina (p. ej., lovastatina y pravastatina).
Composiciones Farmacéuticas
[0110]Los inhibidores de CD73 de la presente invención pueden estar en forma de composiciones adecuadas para su administración a un sujeto. En general, dichas composiciones son "composiciones farmacéuticas" que comprenden un inhibidor o inhibidores de CD73 y uno o más diluyentes, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas realizaciones, los inhibidores de CD73 están presentes en una cantidad terapéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en los métodos de la presente invención; así, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse ex vivo o in vivo a un sujeto para practicar los métodos y usos terapéuticos y profilácticos aquí descritos.
[0111]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para que sean compatibles con el método o la vía de administración previstos; en el presente documento se exponen vías de administración ejemplares. Además, las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos descritos en el presente documento para tratar o prevenir las enfermedades, trastornos y afecciones contemplados en la presente invención.
[0112]Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo (p. ej., un inhibidor de la función CD73) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, troqueles, pastillas, suspensiones acuosas<u>oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microesferas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos, cápsulas y similares contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
[0113]Los comprimidos, cápsulas y similares adecuados para la administración oral pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante técnicas conocidas en la técnica para formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación controlada. Entre los agentes adicionales se incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica como poliésteres, ácidos poliamínicos, hidrogeles, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, etilvinilacetato, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de lactida/glicolida, copolímeros de polilactida/glicolida o copolímeros de etilvinilacetato con el fin de controlar la administración de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral puede quedar atrapado en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, mediante el uso de microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina o microcápsulas de poli (metilmetacrolato), respectivamente, o en un sistema coloidal de administración de fármacos. Lo<s>sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microperlas y sistemas basados en lípidos, como emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Lo<s>métodos para la preparación de las formulaciones mencionadas serán evidentes para los expertos en la materia.
[0114]Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0115]Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para su fabricación. Tales excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo un fosfátido natural (p. ej., lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (p. ej., estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (p. ej., para el heptadecaetilenooxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (p. ej., monooleato de polioxietileno sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (p. ej., monooleato de polietileno sorbitán). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes.
[0116]Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y aromatizantes para obtener un preparado oral apetecible.
[0117]Lo<s>polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. En el presente documento se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
[0118]Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de éstos. Lo<s>agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto; fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado.
[0119]Las composiciones farmacéuticas comprenden típicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CD73 contemplado por la presente invención y uno o más agentes de formulación farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Lo<s>diluyentes, portadores o excipientes farmacéutica o fisiológicamente aceptables incluyen, entre otros, antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico y bisulfato sódico), conservantes (p. ej., alcohol bencílico, parabenos metílicos, etil o n-propil, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, disolventes, cargas, agentes de carga, detergentes, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser una solución salina fisiológica o una solución salina tamponada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con seroalbúmina son otros vehículos ejemplares. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de tampones que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en el presente documento. Los tampones típicos incluyen, entre otros, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles o mezclas de los mismos. A modo de ejemplo, los componentes tampón pueden ser materiales solubles en agua como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Entre los agentes tampón aceptables se incluyen, por ejemplo, un tampón Tris, ácido N-(2-hidroxietN)piperazina-N-(2-etanosulfónico) (HEPE<s>), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), sal sódica del ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanesulfónico (MOPS) y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS).
[0120]Una vez formulada una composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas formulaciones pueden almacenarse en una forma lista para su uso, en una forma liofilizada que requiera reconstitución antes de su uso, en una forma líquida que requiera dilución antes de su uso, o en otra forma aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se suministra en un envase de un solo uso (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un solo uso (similar, por ejemplo, a un EpiPen®)), mientras que en otras realizaciones se suministra un envase multiuso (por ejemplo, un vial multiuso).
[0121]Las formulaciones también pueden incluir portadores para proteger la composición contra la degradación rápida o la eliminación del organismo, como una formulación de liberación controlada, incluidos liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de administración microencapsulados. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el estearato de glicerilo solos, o en combinación con una cera. Puede utilizarse cualquier aparato de administración de fármacos para administrar un inhibidor de CD73, incluidos implantes (p. ej., bombas implantables) y sistemas de catéter, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos ellos bien conocidos por el artesano experto.
[0122]Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también pueden utilizarse para liberar los inhibidores de CD73 aquí descritos durante un periodo de tiempo definido. Las inyecciones de depósito suelen tener una base sólida o aceitosa y, por lo general, comprenden al menos uno de los componentes de la formulación aquí expuestos. Un experto en la materia está familiarizado con las posibles formulaciones y usos de las inyecciones de depósito.
[0123]Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados en el presente documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano diol. Los diluyentes, disolventes y medios de dispersión aceptables que pueden emplearse incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro sódico, Cremophor E<l>™ (BAS<f>, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS), etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, como el ácido oleico, se utilizan en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de determinadas formulaciones inyectables puede lograrse incluyendo un agente que retrase la absorción (p. ej., monoestearato de aluminio o gelatina).
[0124]La presente invención contempla la administración de los inhibidores de CD73 en forma de supositorios para administración rectal. Lo<s>supositorios pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura normal pero líquido a temperatura rectal y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, entre otros, la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
[0125]En algunas realizaciones, los inhibidores de CD73 contemplados por la presente invención pueden presentarse en forma de cualquier otra composición farmacéutica adecuada (p. ej., aerosoles para uso nasal o por inhalación) actualmente conocida o desarrollada en el futuro.
Vías de Administración
[0126]La presente invención contempla la administración de inhibidores de CD73, y composiciones de los mismos, de cualquier manera apropiada. Las vías de administración adecuadas incluyen la oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa, subcutánea (p. ej., inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (p. ej., transdérmica), bucal y por inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también pueden utilizarse para liberar los inhibidores de CD73 aquí descritos durante un periodo de tiempo definido.
[0127]Algunas realizaciones particulares de la presente invención contemplan la administración oral.
Terapia Combinada
[0128]La presente invención contempla el uso de inhibidores de CD73 en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos)<u>otras modalidades profilácticas o terapéuticas (por ejemplo, radiación). En este tipo de terapia combinada, los distintos agentes activos suelen tener mecanismos de acción diferentes y complementarios. Dicha terapia combinada puede ser especialmente ventajosa al permitir una reducción de la dosis de uno o más de los agentes, reduciendo o eliminando así los efectos adversos asociados a uno o más de los agentes. Además, dicha terapia combinada puede tener un efecto terapéutico o profiláctico sinérgico sobre la enfermedad, trastorno o afección subyacente.
[0129]Tal como se utiliza en el presente documento, la "combinación" incluye terapias que pueden administrarse por separado, por ejemplo, formuladas por separado para su administración por separado (p. ej., como puede proporcionarse en un kit), y terapias que pueden administrarse juntas en una única formulación (es decir, una "coformulación").
[0130]En ciertas realizaciones, los inhibidores de CD73 se administran o aplican secuencialmente, por ejemplo, cuando un agente se administra antes de uno o más agentes. En otras realizaciones, los inhibidores de CD73 se administran simultáneamente, por ejemplo, cuando se administran dos o más agentes al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo; los dos o más agentes pueden estar presentes en dos o más formulaciones separadas o combinadas en una única formulación (es decir, una coformulación). Independientemente de si los dos o más agentes se administran secuencial o simultáneamente, se considera que se administran en combinación a efectos de la presente invención.
[0131]Lo<s>inhibidores CD73 de la presente invención pueden usarse en combinación con al menos otro agente (activo) de cualquier manera apropiada según las circunstancias. En una realización, el tratamiento con al menos un agente activo y al menos un inhibidor de CD73 de la presente invención se mantiene durante un periodo de tiempo. En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o interrumpe (p. ej., cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un inhibidor de CD73 de la presente invención se mantiene en un régimen de dosificación constante. En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo se reduce o interrumpe (p. ej., cuando el sujeto está estable), mientras que el tratamiento con un inhibidor de CD73 de la presente invención se reduce (p. ej., dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En otra realización, se reduce o interrumpe el tratamiento con al menos un agente activo (p. ej., cuando el sujeto está estable), y se aumenta el tratamiento con el inhibidor de CD73 de la presente invención (p. ej., dosis más alta, dosificación más frecuente o régimen de tratamiento más prolongado). En otra realización, se mantiene el tratamiento con al menos un agente activo y se reduce o interrumpe el tratamiento con el inhibidor de CD73 de la presente invención (p. ej., dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). En otra realización, el tratamiento con al menos un agente activo y el tratamiento con el inhibidor de CD73 de la presente invención se reducen o interrumpen (p. ej., dosis más bajas, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto).
[0132]Trastornos Relacionados con la Oncología. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir una afección proliferativa, cáncer, tumor o enfermedad precancerosa, trastorno o afección con un inhibidor de CD73 y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0133]En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para la supresión del crecimiento tumoral que comprenden la administración de un inhibidor de CD73 descrito en el presente documento en combinación con un inhibidor de transducción de señales (STI) para lograr la supresión aditiva o sinérgica del crecimiento tumoral. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inhibidor de la transducción de señales" se refiere a un agente que inhibe selectivamente uno o más etapas de una vía de señalización. Lo<s>inhibidores de la transducción de señales (ITS) de la presente invención incluyen: (i) inhibidores de la quinasa bcr/abl (p. ej., GLEEVEC); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), incluidos inhibidores de la quinasa y anticuerpos; (iii) inhibidores del receptor her-2/neu (p. ej., HERCEPTIN); (<ív>) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o de la vía Akt (p. ej., rapamicina); (<v>) inhibidores de la quinasa del ciclo celular (p. ej., flavopiridol); y (vi) inhibidores de la fosfatidil inositol quinasa. Lo<s>agentes implicados en la inmunomodulación también pueden utilizarse en combinación con los inhibidores de CD73 descritos en el presente documento para la supresión del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer.
[0134]Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes como tiotepa y ciclosfosfamida; alquil sulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, como la altretamina, la trietilenemelamina, la trietilenfosforamida, la trietilentiofosforamida y la trimetilolomelanima; mostazas nitrogenadas como el chiorambucil, la clomafazina, la colofosfamida, la estramustina, la ifosfamida, la mecloretamina, el clorhidrato de óxido de mecloretamina, el melfalán, la novembichina, la fenesterina, la prednimustina, la trofosfamida, la mostaza uracilo; nitrosureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos como el metotrexato y el 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como la denopterina, el metotrexato, la pteropterina, el trimetrexato; análogos de las purinas como la fludarabina, la 6-mercaptopurina, la tiamiprina, la tioguanina; análogos de la pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, p. ej., paclitaxel y doxetaxel; clorambucil; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platino y complejos de coordinación de platino como cisplatino, y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposida; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inhibidores de la topoisomerasa; difluorometilomitina (D<m>FO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0135]Lo<s>agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre Ios tumores, como Ios antiestrógenos, incluidos, por ejemplo, el tamoxifeno, el raloxifeno, Ios 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, el 4-hidroxitamoxifeno, el trioxifeno, el keoxifeno, la onapristona y el toremifeno; y antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de Ios anteriores. En ciertas realizaciones, la terapia combinada comprende la administración de una hormona o agente hormonal relacionado.
[0136]Otras modalidades de tratamiento que pueden usarse en combinación con un inhibidor de CD73 incluyen radioterapia, un anticuerpo monoclonal contra un antígeno tumoral, un complejo de un anticuerpo monoclonal y una toxina, un adyuvante de células T, trasplante de médula ósea o células presentadoras de antígenos (por ejemplo, terapia con células dendríticas).
[0137]Inhibidores del Punto de Control Inmunitario. La presente invención contempla el uso de Ios inhibidores de la función de CD73 aquí descritos en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
[0138]El enorme número de alteraciones genéticas y epigenéticas características de todos Io<s>cánceres proporciona un conjunto diverso de antígenos que el sistema inmunitario puede utilizar para distinguir las células tumorales de sus homólogas normales. En el caso de las células T, la amplitud final (p. ej., Io<s>niveles de producción o proliferación de citocinas) y la calidad (p. ej., el tipo de respuesta inmunitaria generada, como el patrón de producción de citocinas) de la respuesta, que se inicia mediante el reconocimiento del antígeno por el receptor de células T (TCR), se regula mediante un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras (puntos de control inmunitario). En condiciones fisiológicas normales, Io<s>puntos de control inmunitarios son cruciales para la prevención de la autoinmunidad (es decir, el mantenimiento de la autotolerancia) y también para la protección de Io<s>tejidos frente a daños cuando el sistema inmunitario responde a una infección patógena. Lo<s>tumores pueden desregular la expresión de las proteínas de Io<s>puntos de control inmunitarios como un importante mecanismo de resistencia inmunitaria.
[0139]Ejemplos de puntos de control inmunitarios (ligandos y receptores), algunos de Io<s>cuales están selectivamente regulados al alza en varios tipos de células tumorales, que son candidatos para el bloqueo incluyen PD1 (proteína de muerte celular programada 1); PDL1 (ligando PD1); BTLA (atenuador de linfocitos B y T); CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 de la membrana de células T); LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos); A2aR (receptor A2a de adenosina A2a); y Io<s>receptores inhibidores de células asesinas, que pueden dividirse en dos clases en función de su<s>características estructurales: i) receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas (KIR), y ii) receptores de lectina de tipo C (miembros de la familia de receptores transmembrana de tipo II). En la literatura se han descrito otros puntos de control inmunitario menos definidos, que incluyen tanto receptores (p. ej., el receptor 2B4 (también conocido como CD244)) como ligandos (p. ej., ciertos ligandos inhibidores de la familia B7 como B7-H3 (también conocido como CD276) y B7-H4 (también conocido como B7-S1, B7<x>y VCTN1)). [Véase Pardoll, (abril de 2012) Nature Rev. Cáncer 12:252-64].
[0140]La presente invención contempla el uso de Io<s>inhibidores de la función de CD73 aquí descritos en combinación con inhibidores de Ios receptores y ligandos de punto de control inmunitario antes mencionados, así como receptores y ligandos de punto de control inmunitario aún por describir. Algunos moduladores de Ios puntos de control inmunitarios están disponibles en la actualidad, mientras que otros se encuentran en las últimas fases de desarrollo. A modo de ejemplo, cuando se aprobó para el tratamiento del melanoma en 2011, el anticuerpo monoclonal CTLA4 totalmente humanizado ipilimumab (YERVOY; Bristol-Myers Squibb) se convirtió en el primer inhibidor de puntos de control inmunitarios en recibir la aprobación reglamentaria en EE. UU. Las proteínas de fusión que comprenden CTLA4 y un anticuerpo (CTLA4-Ig; abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb)) se han utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y otras proteínas de fusión han demostrado ser eficaces en pacientes con trasplante renal sensibilizados al virus de Epstein Barr. Se están desarrollando anticuerpos contra PD1 (p. ej., nivolumab (Bristol-Myers Squibb) y lambrolizumab (Merck)), y también se están evaluando anticuerpos anti-PDLI (p. ej., MPDL3280A (Roche)). El nivolumab se ha mostrado prometedor en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón y riñón.
[0141]La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de Ios anteriores.
[0142]Enfermedades Metabólicas y Cardiovasculares. La presente invención proporciona compuestos para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de ciertas enfermedades, trastornos y afecciones cardiovasculares y/o metabólicas, así como trastornos asociados a las mismas, con un inhibidor de CD73 y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0143]Ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia combinada para el tratamiento de la hipercolesterolemia (y la aterosclerosis también) incluyen estatinas (p. ej., CRE<s>To R, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, y ZOCOR), que inhiben la síntesis enzimática del colesterol; resinas de ácidos biliares (p. ej., COLESTID, LO-CHOLEST, p ReVALITE, Q<u>ESTRAN, y WELCHOL), que secuestran el colesterol e impiden su absorción; ezetimiba (ZETIA), que bloquea la absorción del colesterol; ácido fíbrico (p. ej., TRICOR), que reduce Io<s>triglicéridos y puede aumentar modestamente las HDL; niacina (p. ej., NIACOR), que reduce modestamente el colesterol LDL y Io<s>triglicéridos; y/o una combinación de Io<s>anteriores (p. ej., VYTORIN (ezetimiba con simvastatina). Lo<s>tratamientos alternativos del colesterol que pueden ser candidatos para su uso en combinación con Ios inhibidores de CD73 aquí descritos incluyen diversos suplementos y hierbas (p. ej., ajo, policosanol y guggul).
[0144]La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0145]Trastornos relacionados con la inmunidad y trastornos con un componente inflamatorio. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con la inmunidad; y enfermedades, trastornos y afecciones que tienen un componente inflamatorio; con un inhibidor de CD73 y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional.
[0146]Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles en la terapia combinada son específicos de la enfermedad, trastorno o afección subyacente, y son conocidos por el artesano experto.
[0147]Enfermedades Microbianas. La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como trastornos asociados a las mismas, con un inhibidor de CD73 y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional (p. ej., uno o más agentes antivirales y/o uno o más agentes no asociados a la terapia viral).
[0148]Dicha terapia combinada incluye agentes antivirales dirigidos a varias etapas del ciclo de vida viral y que tienen diferentes mecanismos de acción, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: inhibidores de la desencapsulación viral (p. ej., amantadina y rimantidina); inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., aciclovir, zidovudina y lamivudina); agentes dirigidos contra la integrasa; agentes que bloquean la unión de factores de transcripción al ADN viral; agentes (p. ej., moléculas antisentido) que afectan a la traducción (por ejemplo fomivirsen); agentes que modulan la función de traducción/ribozima; inhibidores de la proteasa; moduladores del ensamblaje viral (p. ej., rifampicina); antirretrovirales como, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (p. ej., azidotimidina (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej., efavirenz, nevirapina); inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos; y agentes que impiden la liberación de partículas víricas (p. ej., zanamivir y oseltamivir). El tratamiento y/o la prevención de determinadas infecciones víricas (p. ej., el HIV) suelen requerir un grupo ("cóctel") de agentes antivíricos.
[0149]Otros agentes antivirales contemplados para su uso en combinación con un inhibidor de CD73 incluyen, entre otros, los siguientes abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, ampligen, arbidol, atazanavir, atripla, bocepreertevirt, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdina, didanosina, docosanol, edoxudina, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, famciclovir, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ganciclovir, ibacitabine, imunovir, idoxuridine, imiquimod, indinavir, inosine, various interferons (e.g., peginterferón alfa-2a), lopinavir, lovirida, maraviroc, moroxidina, metisazona, nelfinavir, nexavir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, raltegravir, ribavirina, ritonavir, piramidina, saquinavir, estavudina, telaprevir, tenofovir, tipranavir, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabina, viramidina y zalcitabina.
[0150]La presente invención contempla el uso de los inhibidores de la función CD73 aquí descritos en combinación con agentes antiparasitarios. Dichos agentes incluyen, entre otros, tiabendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, prazicuantel, niclosamida, bitionol, oxamniquina, metrifonato, ivermectina, albendazol, eflornitina, melarsoprol, pentamidina, benznidazol, nifurtimox y nitroimidazol. El artesano experto conoce otros agentes que pueden resultar útiles para el tratamiento de trastornos parasitarios.
[0151]Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores de CD73 aquí descritos en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos bacterianos. Los agentes antibacterianos pueden clasificarse de varias maneras, por ejemplo, según su mecanismo de acción, su estructura química o su espectro de actividad. Algunos ejemplos de agentes antibacterianos son los que actúan sobre la pared celular bacteriana (p. ej., cefalosporinas y penicilinas) o la membrana celular (p. ej., polimixinas), o interfieren con enzimas bacterianas esenciales (p. ej., sulfonamidas, rifamicinas y quinolinas). La mayoría de los agentes antibacterianos dirigidos a la síntesis de proteínas (p. ej., las tetraciclinas y los macrólidos) son bacteriostáticos, mientras que agentes como los aminoglucósidos son bactericidas. Otra forma de categorizar los agentes antibacterianos se basa en su especificidad; los agentes de "espectro estrecho" se dirigen a tipos específicos de bacterias (p. ej., bacterias Gram-positivas como Streptococcus), mientras que los agentes de "amplio espectro" tienen actividad contra una gama más amplia de bacterias. El artesano experto conoce los tipos de agentes antibacterianos que son apropiados para su uso en infecciones bacterianas específicas.
[0152]Las realizaciones de la presente invención contemplan el uso de los inhibidores de CD73 aquí descritos en combinación con agentes útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fúngicos. Los agentes antifúngicos incluyen polienos (p. ej., anfotericina, nistatina y pimaricina); azoles (p. ej., fluconazol, itraconazol y ketoconazol); alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina) y morfolinas (p. ej., amorolfina); y antimetabolitos (p. ej., 5-fluorocitosina).
[0153]La presente invención abarca sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los agentes (y miembros de las clases de agentes) expuestos anteriormente.
Dosificación
[0154]Los inhibidores de CD73 de la presente invención pueden administrarse a un sujeto en una cantidad que dependa, por ejemplo, del objetivo de la administración (p. ej., el grado de resolución deseado); la edad, el peso, el sexo y el estado de salud y físico del sujeto al que se administra la formulación; la vía de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, afección o síntoma del mismo. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, la naturaleza y el alcance de cualquier efecto adverso asociado al agente o agentes que se administran. Las cantidades de dosificación eficaces y los regímenes de dosificación pueden determinarse fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y de escalado de dosis, estudios in vivo (p. ej., modelos animales) y otros métodos conocidos por el artesano experto.
[0155]En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea inferior a una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (MTD)) y no inferior a una cantidad necesaria para producir un efecto mensurable en el sujeto. Dichas cantidades vienen determinadas, por ejemplo, por los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados al ADME, teniendo en cuenta la vía de administración y otros factores.
[0156]Una dosis eficaz (ED) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que la toman. La "dosis media eficaz" o ED50 de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o un efecto deseado en el 50% de la población a la que se administra. Aunque la ED50 se utiliza habitualmente como medida de expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un clínico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Así, en algunas situaciones la cantidad efectiva es mayor que la ED50 calculada, en otras situaciones la cantidad efectiva es menor que la ED50 calculada, y en otras situaciones la cantidad efectiva es la misma que la ED50 calculada.
[0157]Además, una dosis eficaz de los inhibidores de CD73 de la presente invención puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno particular, una dosis eficaz puede ser aquella que mejora un parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares de ese trastorno en al menos un 5%, al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, o más de un 90%, donde 100% se define como el parámetro de diagnóstico, medida, marcador y similares exhibidos por un sujeto normal.
[0158]En ciertas realizaciones, los inhibidores de CD73 contemplados por la presente invención pueden administrarse (p. ej., por vía oral) a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
[0159]Para la administración de un agente oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos, cápsulas y similares que contengan de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1,0 miligramos.0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo.
[0160]En ciertas realizaciones, la dosis del inhibidor CD73 deseado está contenida en una "forma de dosificación unitaria". La frase "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del inhibidor CD73, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente concreto y del efecto que se quiera conseguir.
Kits
[0161]La presente invención también contempla kits que comprenden un inhibidor de CD73 según el primer aspecto, y composiciones farmacéuticas del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional. Los kits tienen generalmente la forma de una estructura física que alberga diversos componentes, como se describe a continuación, y pueden utilizarse, por ejemplo, para practicar los métodos descritos anteriormente.
[0162]Un kit incluye uno o más de los inhibidores de CD73 según el primer aspecto (proporcionado en, por ejemplo, un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto. Los inhibidores de CD73 pueden suministrarse en una forma lista para su uso (por ejemplo, un comprimido o cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (por ejemplo, un polvo) antes de su administración. Cuando los inhibidores de CD73 están en una forma que necesita ser reconstituida o diluida por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (por ejemplo, agua estéril), tampones, excipientes farmacéuticamente aceptables, y similares, envasados con o por separado de los inhibidores de<c>D73. El kit puede contener los distintos agentes por separado o pueden estar ya combinados en el kit. Cada componente del kit puede estar dentro de un envase individual, y todos los diversos envases pueden estar dentro de un único paquete. Un kit de la presente invención puede estar diseñado para las condiciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en él (p. ej., refrigeración o congelación).
[0163] Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información identificativa de Io<s>componentes que contiene e instrucciones para su uso (p. ej., parámetros de dosificación, farmacología clínica del ingrediente o ingredientes activos, incluido el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o insertos pueden incluir información del fabricante, como Io<s>números de lote y las fechas de caducidad. La etiqueta o el inserto del envase pueden estar, p. ej., integrados en la estructura física que aloja Io<s>componentes, contenidos por separado dentro de la estructura física o adheridos a un componente del kit (p. ej., una ampolla, un tubo o un vial).
e x p e r im e n t a l
[0164] Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a Ios expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo realizar y utilizar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que Ios inventores consideran su invención, ni pretenden representar que Ios experimentos que se exponen a continuación se hayan realizado o que sean todos Io<s>experimentos que pueden realizarse. Debe entenderse que las descripciones ejemplares escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones pueden realizarse para generar datos y similares de la naturaleza descrita en las mismas. Se ha procurado garantizar la exactitud de las cifras utilizadas (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
[0165] A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados Celsius (°C) y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica. Se utilizan abreviaturas estándar, entre las que se incluyen las siguientes: wt = tipo salvaje; pb = par(es) de bases; kb = kilobase(s); nt = nucleótido(s); aa = aminoácido(s); s o seg = segundo(s); min = minuto(s); h o hr = hora(s); ng = nanogramo; |jg = microgramo; mg = miligramo; g = gramo; kg = kilogramo; dl o dL = decilitro; j l o j L = microlitro; ml o mL = mililitro; 1 o L = litro; jM = micromolar; mM = milimolar; M = molar; kDa = kilodalton; i.m. = intramuscular(ly); i.p. i.p. = intraperitoneal; SC o SQ = subcutáneo; QD = diario; BID = dos veces al día; QW = semanal; QM = mensual; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; BW = peso corporal; U = unidad; ns = no significativo estadísticamente; PBS = solución salina tamponada con fosfato; IHC = inmunohistoquímica; DMEM = medio de Eagle modificado por Dulbeco; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético.
[0166] LC: Agilent serie 1100; Espectrómetro de masas: Agilent G6120BA, método LC-MS cuádruple simple: Agilent Zorbax Eclipse PI<us>C 18,4,6 x<i>o 0 mm, 3,5 jM , 35 °C, caudal de 1,5 mL/min, gradiente de 2,5 min de 0% a 100% B con lavado de 0,5 min a 100% B; A = 0,1% de ácido fórmico / 5% de acetonitrilo / 94,9% de agua; B = 0,1% de ácido fórmico / 5% de agua / 94,9% de acetonitrilo.
Columna Flash: ISCO Rf+
HPLC de fase inversa: ISCO-EZ; Columna: Kinetex 5 jm EVO C18 100 A; 250 x 21,2 mm (Phenomenex)
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(cidopentilamino)-2-cloro-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0167]
[0168] Etapa a: Una mezcla de ribósido de 2,6-didoropurina (321 mg, 1 mmol), cidopentilamina (103 pl, 1,05 mmol, 1,05 equiv.) y trietilamina (146 pl, 1,05 mmol, 1,05 equiv.) en EtOH anhidro (3 mL) se agitó a 60 0C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el producto bruto se utilizó en el la etapa siguiente sin purificación. ESI MS [M+H]+ para C15H21CIN5O4, cale. 370.8, encontrada 370.2
[0169] Etapa b: El producto de laetapa a(370 mg, 1 mmol) se disolvió en trimetilfosfato (5 mL) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una disolución fría de metiIenbis(dieIoruro fosfónieo) (1,25 g, 5 mmol, 5 equiv.) en trimetilfosfato (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, y después se extinguió cuidadosamente con solución de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (7 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 30% de aeetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un 28% de rendimiento (181 mg): 1H NMR (400 MH<z>, DMSO) 68.45 - 8.32 (m, 2H), 5.85 (d,J= 5.5 H<z>, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 2.26 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ para C16H25CIN5O9P2, cale. 528.8, encontrada 528.1
Ejemplo de Referencia 2
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((4-(íerc-butil)bencil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0170]
[0171]El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 1 utilizando 4-terc-butiIbeneiIamina en lugar de eielopentilamina: 1H NMR (400 MHz , DMSO-c6) 68.91 (t,J= 6.3 Hz , 1H), 8.43 (s, 1H), 7.33 (d,J= 8.2 Hz , 2H), 7.26 (d,J= 8.2 Hz , 2H), 5.86 (d,J= 5.8 Hz , 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.52 (t,J= 5.4 Hz , 1H), 4.23 - 4.03 (m , 4H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.25 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ para C22H31CIN5O9P2, cale. 606.1, encontrada 606.2.
Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-il)-3,4 dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)1bsforil)metil)1bsfónico
[0172]
[0173]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1utilizando isopropilamina en lugar de eielopentilamina:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 6 8.40 (s, 1H), 8.23 (d,J= 8.1 Hz , 1H), 5.85 (d,J= 5.9 Hz , 1H), 4.51 (t,J= 5.5 Hz , 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 - 4.03 (m , 4H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.21 (dd,J= 6.6, 2.0 Hz , 5H). ESI MS [M+H]+ para C14H22CIN5O9P2, cale. 502.1, encontrada 502.1
Ejemplo de Referencia 4
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0174]
[0175]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1utilizando cidopropilamina en lugar de cidopentilamina: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-deJ 68.54 (<s>, 1H), 8.42 (<s>, 1H), 5.86 (d,J= 5.8 H<z>, 1H), 4.52 (t,J= 5.4 H<z>, 1H), 4.28 - 4.03 (m , 4H), 2.97 (s, 1H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 3H). ESI MS [M+H]+para C14H20CIN5O9P2, cale. 5o0.1, encontrada 500.1
Ejemplo de Referencia 5
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6-(neopentylamino}-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0176]
[0177]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1utilizando neopentilamina en lugar de cidopentilamina: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-deJ 68.42 (<s>, 1H), 8.32 (t,J= 6.4 H<z>, 1H), 5.85 (d,J= 5.7 H<z>, 1H), 4.52 (t,J= 5.4 H<z>, 1H), 4.31 - 4.04 (<m>, 4H), 3.82 (d,J= 7.0 H<z>, 1H), 3.42 - 3.17 (m, 2H), 2.26 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 0.91 (<s>, 9H).ESI MS [M+H]+ para C16H26CIN5O9P2, cale. 530.1, encontrada 530.2
Ejemplo de Referencia 6
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6-(isopropil(metil)aminó)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0178]
[0179]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1utilizando N-metilisopropilamina en lugar de cidopentilamina: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.42 (<s>, 1H), 5.88 (d,J= 5.9 H<z>, 1H), 4.50 (t,J= 5.4 H<z>, 1H), 4.22 -4.17 (m, 1H), 4.11 (d,J= 6.4 H<z>, 3H), 3.03 (<s>, 3H), 2.26 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.23 (<s>, 6H). ESI MS [M+H]+para C15H24CIN5O9P2, cale. 516.1, encontrada 516.1
Ejemplo de Referencia 7
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5K)-5-(6-((3,5-bis(trifluorometil)bencilo)aminopurin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0180]
[0181]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1, pero utilizando ribósido de 6-eIoropurina y 3,5-bis(trifIuorometiI)beneiIamina en laetapa a:<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-deJ 68.67 (<s>, 1H), 8.47 (<s>, 1H), 8.26 (<s>, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.94 (d,J= 5.7 Hz , 1H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (t,J= 5.4 Hz , 1H), 4.23 (t,J= 4.2 Hz , 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C20H20F6N5O9P2, cale. 650.1, encontrada 650.2.
Ejemplo de Referencia 8
Síntesis de ácido (((((2RJ3SJ4RJ5R)-5-(6-((4-bromobenzil)amino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0182]
[0183]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1, pero utilizando ribósido de 6-eIoropurina y la amina correspondiente en laetapa a:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d,J= 8.3 Hz , 2H), 7.29 (d,J= 8.3 Hz , 2H), 5.94 (d,J= 5.7 Hz , 1H), 4.67 (s, 2H), 4.61 (t,J= 5.3 Hz , 1H), 4.23 (t,J= 4.2 Hz , 1H), 4.19 - 4.05 (m , 3H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C<1>sH<21>BrN<5>0 gP<2>, cale. 592.0, encontrada 592.1.
Ejemplo de Referencia 9
Síntesis de ácido (((((2RJ3SJ4RJ5R)-5-(6-((4-(íerc-butil)bencil)amino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0184]
[0185]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1, pero utilizando ribósido de 6-eIoropurina y la amina correspondiente en laetapa a:1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d6) 68.62 (<s>, 1H), 8.45 (<s>, 1H), 8.26 (<s>, 1H), 7.37 -7.22 (m, 4H), 5.94 (d,J= 5.7 H<z>, 1H), 4.67 (<s>, 2H), 4.60 (t,J= 5.4 H<z>, 1H), 4.23 (t,J= 4.1 H<z>, 1H), 4.20 -4.05 (<m>, 3H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.24 (s, 9H). ESI MS [M - ^ para C22H30N5O9P2, cale. 570.1, encontrada 570.3.
Ejemplo de Referencia 10
Síntesis de ácido (((((2Rí3Sí4Rí5R)-S-(6-(([1,1,-bifenil]-4-ilmetil)amino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0186]
[0187]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1, pero utilizando ribósido de 6-eloropurina y la amina correspondiente en laetapa a:H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68,67 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 -7,57 (m, 4H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 5,95 (d, J = 5,7 H<z>, 1H), 4,76 (<s>, 2H), 4,61 (t, J = 5,3 H<z>, 1H), 4,24 (t, J = 5,3 H<z>, 1H).95 (d,J= 5,7 H<z>, 1H), 4,76 (<s>, 2H), 4,61 (t,J= 5,3 H<z>, 1H), 4,24 (t,J= 4,1 H<z>, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 3H), 2,25 (t,J=20,5 Hz , 2h ). e S i MS [M-H]" para C24H26N5O9P2, cale. 590.1, encontrada 590.2.
Ejemplo de referencia 11 Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-((4-(trifluorometil)bencil)amino)-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico.
[0188]
[0189]El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 1, pero utilizando ribósido de 6-eloropurina y la amina correspondiente en laetapa a:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (d,J= 8.1 Hz , 2H), 7.54 (d,J= 8.1 Hz , 2H), 5.95 (d,J= 5.8 Hz , 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (t,J= 5.3 Hz , 1H), 4.24 (t,J= 4.1 Hz , 1H), 4.20 -4.06 (m, 3H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C19H21F3N5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.2.
Ejemplo de Referencia 12
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-((4-metilbencil)amino) -9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0190]
[0191]El compuesto base se sintetizó de forma similar alEjemplo 1, pero utilizando ribósido de 6-eloropurina y la amina correspondiente en laetapa a:1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d6) 68.61 (<s>, 1H), 8.45 (<s>, 1H), 8.26 (<s>, 1H), 7.22 (d,J= 7.8 H<z>, 2H), 7.10 (d,J= 7.8 H<z>, 2H), 5.94 (d,J= 5.7 H<z>, 1H), 4.67 (<s>, 2H), 4.60 (t,J= 5.4 H<z>, 1H), 4.23 (t,J= 4.2 H<z>, 1H), 4.19 -4.04 (m , 3H), 2.31 -2.18 (m , 5H). ESI MS [M-H]- para C19H24N5O9P2, cale. 528.1, encontrada 528.2.
Ejemplo de Referencia 13
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3,5-diclorobencil)amino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0192]
[0193]El eoMpuesto base se sintetizó de forMa siMilar al eJeMplo 1, pero utilizando ribósido de 6-cloropurina y la aMina correspondiente en laetapa a:<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 58.61 (<s>, 1H), 8.46 (<s>, 1H), 8.26 (<s>, 1H), 7.48 (t,J= 2.0 Hz , 1H), 7.39 (s, 2H), 5.95 (d,J= 5.7 Hz , 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (t,J= 5.4 Hz , 1H), 4.24 (t,J= 4.2 Hz , 1H), 4.20 - 4.05 (m , 3H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C18H20CI2N5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.2.
Ejemplo de Referencia 14
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-methyl-9H-purin-9-il) -3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
tetraMetilestaño (470 pL, 3,34 m m o I) en NMP (10 m L) se añadió Pd(PPh3)4 (196 Mg, 0,17 m m o I, 10 mo I%) y la Mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante una noche. La LCMS indicó la forMaeión de producto. Se enfrió a teMperatura aMbiente, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó Mediante eoluMna flash para obtener el producto (1 g). ESI MS [M+H]+ para C24H27N5O7, cale. 498.2, encontrada 498.3
[0196] Etapa b:A una solución del derivado acetato de laetapa a(1 g, 2,01 m m o ) en Metanol (5 m L) se añadió K2CO3 (276 Mg, 2 m m o I) y la Mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 1 h. A continuación, se diluyó con dieloroMetano y se filtró a través de una alMohadilIa de sílice. El filtrado se concentró y purificó Mediante eoluMna flash (ISCO, eoluMna de 40 g, 0 a 20% de Metanol en dieloroMetano, 20 Min) para obtener el eoMpuesto<c>o<m>o sólido blanquecino (450 Mg, 60%) ESI MS [M+H]+ para C18H21N5O4, cale. 372.2, encontrada 372.2
[0197] Etapa c: El producto de laetapa b(150 Mg, 0,4<m m>o I) se disolvió en triMetilfosfato (3<m>L) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una solución helada de dicloruro de Metilenbis(fosfónieo) (504 Mg, 2<m m>o I, 5 equiv.) en trimetilfosfato (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a O °C durante 3 h, y después se extinguió cuidadosamente con solución de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (8 mL) y se agitó a O °C durante 15 min, y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de O a 30% de acetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco: 1H NMR (4OO MHz , DMSO-d 6) 88.48 - 8.32 (m, 2H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 5.92 (d,J= 6.0 H<z>, 1H), 4.71 (<s>, 2H), 4.55 (t,J= 5.5 H<z>, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2.23 (t,J= 2O.5 H<z>, 2H). ESI MS [M-H]- para C19H25N5O9P2, cale. 528.1, encontrada 528.2.
Ejemplo de Referencia 15
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-vinyl-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
(462 mg, 3 mmol, 1,5 equiv.), K2CO3 (828 mg, 6 mmol, 3 equiv.) y Pd(PPh3)4 en 1,2-dimetoxietano:H<2>0 (9:1, 1O mL) se agitó bajo N2 a 85 °C durante 1 día. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAe (1OO mL) y se lavó con H2O (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0<4>, se filtró y se evaporó para dar un sólido amarillo. El producto bruto se lavó con MTBE (50 mL) y se utilizó directamente en la etapa siguiente (55O mg, 72%).
[0200] Etapa b: El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 1.<1>H NMR (4OO MHz , DMSO-d<6>) 88.39 (s, 1H), 7.38 (d,J= 7.0 H<z>, 2H), 7.29 (t,J= 7.6 H<z>, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.64 (dd,J= 17.2, 1O.4 H<z>, 1H), 6.39 (dd,J= 17.2, 2.4 Hz , 1H), 5.94 (d,J= 6.O Hz , 1H), 5.55 (d,J= 1O.5 Hz , 1H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (t,J= 5.5 Hz , 1H), 4.28 - 4.OO (m, 4H), 2.25 (t,J= 2O.4 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C20H26N5O9P2, cale. 542.1, encontrada 542.2.
[0201] Etapa c : El producto de la etapa b (40 mg, O,O6 mmol) se disolvió en MeOH (1O mL), se purgó con N2 y se añadió Pd/C al 10% (50% húmedo, 30 mg). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo h2 (globo) durante 2h y tras filtración el producto se purificó por HPLC RP18 (H2O+0,1o/o TFA/aeetonitrilo+O,1% TFA) para dar sólido blanco ( l4 mg, 35%):<1>H NMR (4OO MH<z>, DMSO-d<6>) 88.52 - 8.18 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (t,J= 7.2 H<z>, 1H), 5.86 (d,J= 6.O Hz , 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (t,J= 5.5 Hz , 1H), 4.19 - 3.98 (m, 4H), 2.7O - 2.61 (m, 2H), 2.16 (t,J= 2O.5 Hz , 2H), 1.16 (t,J= 7.6 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H27N5O9P2, cale. 544.1, encontrada 544.2.
Ejemplo de Referencia 16
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-allyl-6-(bencilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0202]
[0203]El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 15.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 6 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.25 -7.18 (m, 1H), 6.17 - 6.03 (m , 1H), 5.92 (d,J= 6.0 Hz , 1H), 5.28 - 5.00 (<m>, 2H), 4.70 (<s>, 2H), 4.60 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (<m>, 4H), 3.49 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 2.24 (t,J= 20.5 H<z>, 2H). ESI m S [M+H]+ para C21H28N5O9P2, cale. 556.1, encontrada 556.3.
Ejemplo de Referencia 17
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-propil-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0204]
[0205]El compuesto base se sintetizó de manera similar a laetapac delEjemplo 15:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 6 8.40 (<s>, 2H), 8.29 (<s>, 1H), 7.29 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 5.86 (d,J= 6.0 H<z>, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.66 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.70 (m , 3H). ESI MS [M+H]+ para C21H30N5O9P2, cale. 558.1, encontrada 558.2.
Ejemplo de Referencia 18
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(bencilamino)-2-methoxy-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0206]
[0207] Etapa a: El ribosido conocido (250 mg, 0,64 mmol) se disolvió en solución de NaOMe al 25% en MeOH (2 mL) y se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con H2O (15 mL) y ácido acético hasta pH neutro. El producto se recogió por filtración (sólido blanco, 180 mg, 73%). ESI MS [M+H]+ para C18H22N5O5, cale. 388.4, encontrada 388.1.
[0208] Etapa b: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 para dar un sólido blanco (37 mg, 14%): 1H NMR (400 MH<z>, DMSO) 68.48 (<s>, 1H), 8.20 (<s>, 1H), 7.37 -7.17 (m, 5H), 5.82 (d,J= 5.9 H<z>, 1H), 4.64 (d,J= 5.0 H<z>, 3H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 3.80 (<s>, 3H), 2.23 (t,J= 20.5 H<z>, 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H26N5O10P2, cale. 546.4, encontrada 546.1.
Ejemplo de Referencia 19
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(bencilamino)-2-(metilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0209]
[0210] Etapa a: El ribosido conocido (250 mg, 0,64 mmol) se disolvió en solución de MeNH2 al 40% en H2O (2 mL) y se agitó a 60 °C durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con H2O (15 mL). El producto se recogió por filtración (sólido blanco, 210 mg, 85%). ESI MS [M+H]+para C18H23N6O4, cale. 387.4, encontrada 387.3.
[0211] Etapa b: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco (38 mg, 15%): 1H NMR (400 MH<z>, DMSO) 68.08 (<s>, 1H), 7.42 -7.19 (m, 5H), 5.79 (d,J= 6.1 H<z>, 1H), 4.75 -4.45 (m, 3H), 4.24 - 4.02 (m, 4H), 2.81 (<s>, 3H), 2.22 (t,J= 20.4 H<z>, 2H). ESI MS [M-H]- para C19H26N6O9P2, cale. 543.4, encontrada 543.2.
Ejemplo de Referencia 20
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0212]
[0213] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 19 pero usando dimetilamina en la etapa a:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 5.81 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 3H), 4.26 - 4.20 (<m>, 1H), 4.20 - 4.00 (<m>, 3H), 3.06 (<s>, aH), 2.24 (t,J= 20.4 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C<2>oH<29>Na0<9>P<2>, cale. 559.1, encontrada 559.2.
Ejemplo de Referencia 21
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-(pyrrolidin-1-yl)-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidro1furano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0214]
[0215] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 19 pero utilizando pirrolidina en la etapa a:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.15 (s, 2H), 7.42 -7.14 (m, 5H), 5.82 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.71 -4.51 (m, 3H), 4.26 (t,J= 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m , 3H), 3.46 (s, 4H), 2.23 (t,J= 20.4 Hz , 2H), 1.89 (s, 4H). ESI MS [M+H]+ para C<22>Hs<1>Na0<9>P<2>, cale.
585.1, encontrada 585.2.
Ejemplo de Referencia 22
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidro1furano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0216]
[0217] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 19 pero utilizando piperidina en la etapa a:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 -7.33 (m, 2H), 7.33 -7.25 (m, 2H), 7.25 -7.16 (m, 1H), 5.81 (d,J= 5.a Hz, 1H), 4.aa -4.52 (m, 3H), 4.20 (t,J= 4.3 Hz, 1H), 4.17 -4.00 (m , 3H), 3.74 -3.62 (m, 4H), 2.24 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.64 - 1.38 (m, aH). ESI MS [M-H]- para C<2>sH<31>Na0<9>P<2>, cale. 597.2, encontrada 597.3.
Ejemplo de Referencia 23
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-morfolino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0218]
[0219] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 19 pero utilizando morfolina en la etapa a:<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.24 -8.02 (<m>, 2H), 7.37 -7.17 (<m>, 5H), 5.79 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 4.72 -4.51 (<m>, 3H), 4.23 -3.99 (m, 4H), 3.61 (s, 8H), 2.23 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C22H29N6O10P2, cale. 599.2, encontrada 599.3
Ejemplo de Referencia 24
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-(isopropiltio)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0220]
[0221] Etapa a: Una solución del compuesto X (5 g, 10,2 mmol) en MeOH (60 ml) se trató con gas amoníaco durante 10 min a -20 °C. A continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. A continuación, se burbujeó nitrógeno a través de la reacción para eliminar el exceso de gas amoniaco. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado (750 mg, 20%).
[0222] Etapa b: El producto de la etapa a (0,36 g, 1 mmol), beneil amina (0,115 mL, 1,05 mmol, 1,05 equiv.) y Et3N (0,15 mL, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) en EtOH anhidro (3,3 mL) se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se utilizó sin más purificación.
[0223] Etapa c: El producto de la etapa b se disolvió en trimetilfosfato (5 mL) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una solución fría de metilenbis(dieloruro fosfónico) (1,2 g, 15 mmol, 5 equiv.) en trimetilfosfato (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, y después se extinguió cuidadosamente con solución de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (6 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 40% de aeetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un rendimiento del 6% (38 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 8.53 (<s>, 1H), 8.27 (<s>, 1H), 7.37 -7.17 (m, 5H), 5.84 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 4.65 (<s>, 2H), 4.56 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 4.24 -4.17 (m, 1H), 4.17 -4.01 (m, 3H), 3.82 -3.71 (m, 1H), 2.24 (t,J= 20.5 Hz, 2H), 1.28 (d,J=6.8 Hz, 6H).. ESI MS [M+H]+para C21H29N5O9P2S, cale. 590.1, encontrada 590.2
Ejemplo de Referencia 25
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(bencilamino}-2-(isopropilsul1onil)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0224]
[0225] Etapa a: El producto de la etapa a del Ejemplo 24 (4,5 g, 12,5 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se trató con m-CPBA (2,2 g, 38,2 mmol) por porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 mL), se lavó con NaHS0<3>acuoso dos veces, se secó sobre Na<2>S0<4>y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado como sólido blanco (780 mg, 16%).
[0226] Etapa b: El producto de la etapa a (0,393 g, 1 mmol), bencil amina (0,115 mL, 1,05 mmol, 1,05 equiv.) y Et3N (0,15 mL, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) en EtOH anhidro (3,3 mL) se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se utilizó sin más purificación.
[0227] Etapa c: El producto de la etapa b se disolvió en trimetilfosfato (4 mL) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una solución fría de metilenbis(dicloruro fosfónico) (1,2 g, 5 mmol, 5 equiv.) en trimetilfosfato (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, y después se extinguió cuidadosamente con solución de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (6 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 40% de acetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un rendimiento del 22% (50 mg):<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 69.21 (t,J=6.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.42 -7.15 (m, 5H), 5.97 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 -4.66 (m, 2H), 4.60 (dd,J= 6.1,5.0 Hz , 1H), 4.26 -4.22 (m, 1H), 4.19 -4.07 (m, 4H), 3.78 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 2.26 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.12 (dd,J= 6.8, 2.4 Hz, 6H). ESI MS [M+H]+ para C21H29N5O 11P2S, cale. 622.1, encontrada 622.2
Ejemplo de Referencia 26
Síntesis de ácido (((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0228]
[0229] El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa b del Ejemplo 1 utilizando el alcohol correspondiente:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.17 (s, 1H), 8.02 -7.72 (m, 2H), 6.15 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 4.30 -4.09 (m, 4H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 2.24 (t,J=20.5 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C11H17FN5O9P2, cale. 444.0, encontrada 444.1.
Ejemplo de Referencia 27
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il}-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0230]
[0231] El compuesto base se sintetizó de forma similar a la etapa b del Ejemplo 1 utilizando el alcohol correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-da) 68.45 (<s>, 1H), 8.26 (<s>, 1H), 7.92 (<s>, 2H), 6.27 (dd,J= 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.50 (ddd,J= 52.5, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 4.64 -4.52 (m, 1H), 4.29 -4.08 (<m>, 3H), 2.25 (t,J= 20.4 H<z>, 2H). ESI MS [M+H]+ para C11H16FN5O<s>P2, cale. 428.1, encontrada 428.1.
Ejemplo de Referencia 28
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R}-5-(6-amino-2-chloro-9H-purin-9-il}-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il] metoxi} (hidroxi}fosforil}m etil] fosfónico
[0232]
[0233] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 1 utilizando alcohol disponible eomereialmente. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.28 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.36 (dd,J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.26 (dt,J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.51 (dt,J= 18.6, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (t,J= 6.0 Hz , 2H), 4.04 (t,J=5.0 Hz , 1H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H); MS: (ES) m/z calculada para C11H15CIFN5O8P2 [M-H]- 46o.1, encontrada 460.1.
Ejemplo de Referencia 29
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R}-5-(6-(bencilamino}-2-cloro-9H-purin-9-il}-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}m etoxi}(h idroxi}fosforil}m etil}fosfónico
[0234]
[0235] Etapa a: La 2,6-didoropurina (3,6 g, 18,8 mmol) se disolvió en 90 mL de acetonitrilo y se trató con CS2CO3 (7,5 g, 23 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El derivado bromado conocido (8,75 g, 21 mmol, 1,1 equiv.) se disolvió en 100 mL de acetonitrilo y se añadió a la mezcla gota a gota a través de un embudo de adición. La mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice y se concentró. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos / acetato de etilo) para obtener el producto como sólido blanco en un 77% de rendimiento (7,72 g). 1H NMR (400 MHz , Cloroformo-d) 68.39 (d,J= 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddt,J= 8.5, 3.1, 0.9 Hz , 4H), 7.74 -7.36 (m, 6H), 6.64 (dd,J= 21.8, 2.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.40 (ddd,J= 49.9, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.62 (q,J= 4.0 H<z>, 1H). ESI MS [M+H]+ para C24H17CI2FN4O5, cale. 531.1, encontrada 531.1.
[0236] Etapa b: El producto de la etapa a (9,0 g, 17 mmol), beneil amina (3 mL, 26 mmol, 1,5 equiv.) y EtsN (5 mL, 34 mmol, 2,0 equiv.) en EtOH anhidro (60 mL) se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se recogió por filtración y se utilizó sin más purificación (sólido blanco, 8,9 g, 87%). ESI MS [M+H]+ para C31H25CIFN5O5, cale. 602.2, encontrada 602.0.
[0237] El producto anterior (10,2 g, 17 mmol) y<k>2<c>o3 (7 g, 51 mmol, 3 equiv) se disolvieron en 170 mL de metanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró en una almohadilla de gel de sílice. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno / metanol) para obtener el producto como un sólido blanco con un rendimiento del 80% (5,3 g): 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) 68.97 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 6.34 (dd,J= 13.6, 4.7 Hz, 1H), 5.23 (dt,J= 52.6, 4.3 Hz, 1H), 4.66 (q,J= 7.3, 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dt,J= 19.0, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (q,J= 4.9 Hz, 1H), 3.65 (tq,J= 12.0, 6.2, 5.2 Hz, 2H).). ESI MS [M+H]+ para C17H18CIFN5O3, cale. 394.1, encontrada 394.1.
[0238] Etapa<c>: El producto de la etapa b (800 mg, 2 mmol) se disolvió en trimetilfosfato (15 mL) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una solución fría de metiIenbis(dieIoruro fosfónieo) (2,5 g, 10 mmol, 5 equiv.) en trimetilfosfato (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, y después se extinguió cuidadosamente con solución de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (15 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 40% de acetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un rendimiento del 22% (290 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.99 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.40 -7.18 (m, 5H), 6.38 (dd,J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.45 -5.04 (m, 1H), 4.65 (t,J= 5.5 Hz, 2H), 4.54 -4.42 (m, 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t,J= 20.5 H<z>, 2H). ESI MS [M-H]- para C18H21CIFN5O8P2, cale. 550.8, encontrada 550.2.
Ejemplo de Referencia 30
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(bencil(metil)amino)-purin-9-il}-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0239]
[0240] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6) como mezcla de rotámeros 68.32 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.40 -7.19 (m, 5H), 6.42 (dd,J= 14.5, 4.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.27 (dt,J= 52.4, 4.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.50 (dt,J= 18.4, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz, 2H), 4.05 (q,J= 5.0 Hz , 1H), 3.65 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H).ESI MS [M+H]+ para C19H23CIFN5O8P2, cale. 566.1, encontrada 566.2
Ejemplo de Referencia 31a
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-(methylamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0241]
[0242] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d a) 6 8.36 (q,J= 4.6 H<z>, 1H), 8.27 (<s>, 1H), 6.45 (brs, 2H), 6.37 (dd,J= 14.3, 4.6 H<z>, 1H), 5.25 (dt,J= 52.4, 4.3 H<z>, 1H), 4.50 (dt,J= 18.6, 4.6 H<z>, 1H), 4.19 (t,J= 5.9 H<z>, 2H), 4.04 (q,J= 5.2 Hz , 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.93 (d,J= 4.5 Hz , 3H), 2.26 (t,J= 20.4 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C12H17CIFN5O8P2, cale. 474.7, encontrada 474.1.
Ejemplo de Referencia 31b
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-(ethylamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0243]
[0244] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 6 8.43 (t,J= 5.7 Hz , 1H), 8.26 (s, 1H), 7.28 (brs, 2H), 6.37 (dd,J= 14.3, 4.6 Hz , 1H), 5.25 (dt,J= 52.4, 4.3 Hz , 1H), 4.50 (dt,J= 18.5, 4.6 Hz , 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.03 (q,J= 5.1 Hz , 1H), 3.87 (brs, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.17 (t,J= 7.2 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+para C13H19CIFN5O8P2, cale. 490.7, encontrada 490.1.
Ejemplo de Referencia 32
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-(isopropylamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0245]
[0246] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.27 (m, 2H), 6.37 (d,J= 13.9 Hz , 1H), 5.28 (brs, 2H), 5.25 (d,J= 52.1 H<z>, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.51 (d,J= 18.3 H<z>, 1H), 4.35 (sept,J= 7.9 H<z>, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.26 (t,J= 20 H<z>, 2H), 1.21 (dd,J= 6.6, 2.1 H<z>, aH). ESI MS [M-H]- para C14H21CIFN5O8P2, cale. 502.7, encontrada 502.2.
Ejemplo de Referencia 33
ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0247]
[0248] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-da) 68.59 (s, 1H), 8.28 (d,J= 2.1 Hz , 1H), 6.38 (dd,J= 14.2, 4.6 H<z>, 1H), 5.26 (ddd,J= 52.5, 4.3, 4.3 H<z>, 1H), 4.51 (dt,J= 18.5, 4.5 H<z>, 1H), 4.19 (t,J= 6.1 H<z>, 2H), 4.03 (q,J= 5.0 H<z>, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.36 -2.15 (m, 2H), 0.82 - 0.48 (m , 4H). ESI MS [M-H]- para C14H18CIFN5O8P2, cale. 500.03, encontrada 500.0.
Ejemplo de Referencia 34
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-((ciclopropilmetil)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfonácido
[0249]
[0250] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d a) 6 8.54 (<s>, 1H), 8.28 (<s>, 1H), 6.37 (dd,J= 14.2, 4.6 H<z>, 1H), 5.25 (ddd,J= 52.5, 4.3, 4.3 H<z>, 1H), 4.54 -4.47 (m, 1H), 4.19 (t,J= 6.3 H<z>, 2H), 4.05 -4.01 (<m>, 1H), 3.81 -3.74 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.26 (dd,J= 20.5, 20.5 Hz , 2H), 1.1 - 1.3 (m, 1H), 0.48 - 0.37 (m , 2H), 0.28 - 0.26 (m , 2H). ESI MS [M-H]- para C15H20C1FN5O8P2, cale. 514.1, encontrada 514.0.
Ejemplo de Referencia 35
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0251]
[0252] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d a) 68.41 (d,J= 7.8 H<z>, 1H), 8.27 (<s>, 1H), 6.37 (dd,J= 14.4, 4.6 H<z>, 1H), 5.25 (dt,J= 52.4, 4.3 H<z>, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (t,J= 6.1 H<z>, 2H), 4.03 (q,J= 5.1 H<z>, 1H), 2.26 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.93 (<s>, 2H), 1.64 (d,J= 62.5 H<z>, 6H). ESI MS [M+H]+ para C16H23CIFN5O8P2, cale. 530.1, encontrada 530.2 Ejemplo de Referencia 36
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(((S)-tetrahidrofurano-3-il)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0253]
[0254] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) 68.66 (d,J= 6.2 Hz , 1H), 8.31 (s, 1H), 6.38 (dd,J= 14.3, 4.6 Hz , 1H), 5.26 (ddd,J= 52.4, 4.2, 2.4 Hz , 1H), 4.61 -4.67 (m, 1H), 4.57 -4.45 (m, 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.04 (q,J= 5.0 H<z>, 1H), 3.89 (dt,J= 15.3, 7.8 H<z>, 2H), 3.73 (q,J= 7.8 H<z>, 1H), 3.61 (dd,J=8.9, 4.4 H<z>, 1H), 2.36 - 1.99 (m, 4H). ESI MS [M-H]- para C15H20CIFN5O9P2, cale. 53o.04, encontrada 530.1.
Ejemplo de Referencia 37
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0255]
[0256] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente:<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.65 (d,J= 6.8 H<z>, 1H), 8.31 (<s>, 1H), 6.39 (dd,J= 14.2, 4.6 H<z>, 1H), 5.26 (ddd,J= 52.4, 4.3, 4.3 H<z>, 1H), 4.69 -4.56 (m, 1H), 4.51 (dt,J= 18.6, 4.6 H<z>, 1H), 4.20 (t,J= 6.1 H<z>, 2H), 4.04 (q,J= 5.0 Hz , 1H), 3.89 (dt,J= 18.6, 7.9 Hz , 2H), 3.74 (q,J= 7.8 Hz , 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.35 - 1.90 (m , 4H). ESI m S [M-H]- para C15H20CIFN5O9P2, cale. 530.04, encontrada 530.1.
Ejemplo de Referencia 38
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((tetrahydro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-h idroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0257]
[0258] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d a) 68.47 -8.34 (m, 1H), 8.30 (<s>, 1H), 6.37 (dd,J= 14.1,4.8 H<z>, 1H), 5.25 (ddd,J= 52.4, 4.3, 4.3 H<z>, 1H), 4.92 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.19 (t,J= 6.2 H<z>, 2H), 4.03 (q,J= 5.1 H<z>, 1H), 3.89 (d,J= 11.3 H<z>, 2H), 3.41 (t,J= 11.4 H<z>, 2H), 2.26 (dd,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.92 - 1.45 (m, 4H). ESI MS [M-H]- para C1aH22ClFN50gP2, cale. 544.06, encontrada 544.1.
Ejemplo de Referencia 39
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(pirrolidin-1-il)-9H-pu/7n-9-//)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0259]
[0260] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.27 (d,J= 2.1 Hz , 1H), 6.39 (dd,J= 14.1,4.7 Hz , 1H), 5.26 (dt,J= 52.5, 4.3 H<z>, 1H), 4.50 (dt,J= 18.5, 4.6 H<z>, 1H), 4.19 (t,J= 5.9 H<z>, 2H), 4.05 (q,J= 5.3, 4.1 H<z>, 3H), 3.60 (t,J= 6.8 Hz , 2H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 2.01 (p,J= 6.7 Hz , 2H), 1.92 (q,J= 6.7 Hz , 2H).ESI MS [M+H]+para C15H21C1FN5O8P2, cale. 516.1, encontrada 516.1
Ejemplo de Referencia 40
Síntesis de ácido ((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0261]
[0262] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-da) 68.30 (d,J=2.2 Hz , 1H), 6.39 (dd,J=14.3, 4.6 Hz , 1H), 5.26 (dt,J=52.4, 4.3 Hz , 1H), 4.50 (dt,J=18.4, 4.6 Hz , 1H), 4.19 (t,J=6.0 Hz , 2H), 4.04 (q,J=5.0 Hz , 1H), 3.88 (m, 2H), 2.27 (t,J=20.5 H<z>, 2H), 1.64 (d,J=31.0 H<z>, 8H).ESI MS [M+H]+ para C1aH23CIFN50sP2, cale. 530.1, encontrada 530.2
Ejemplo de Referencia 41
Síntesis de ácido(((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-c/oro-6-morfo//no-9H-purín-9-//)-4-f\uoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(h idroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0263]
[0264] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d a) 68.34 (d,J= 2.1 H<z>, 1H), 6.41 (dd,J= 13.9, 4.6 H<z>, 1H), 5.27 (dt,J=52.5, 4.3 H<z>, 1H), 4.51 (dt,J= 18.5, 4.6 H<z>, 1H), 4.19 (t,J=5.8 H<z>, 2H), 4.04 (q,J=5.1 H<z>, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 5H), 2.26 (t,J=20.5 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C15H21CIFN5O9P2, cale. 532.1, encontrada 532.1
Ejemplo de Referencia 42
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-(isoindolin-2-yl)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0265]
[0266] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.37 (d, J= 2.1 Hz , 1H), 7.48 (dt,J= 9.9, 4.7 Hz , 2H), 7.43 -7.28 (m, 2H), 6.44 (dd,J= 13.8, 4.7 Hz , 1H), 5.41 (s, 2H), 5.29 (dt,J= 52.6, 4.4 Hz , 1H), 4.98 (s, 2H), 4.54 (dt,J= 18.7, 4.7 Hz , 1H), 4.21 (t,J= 5.9 Hz , 2H), 4.05 (q,J= 4.9 Hz , 1H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+para C19H21C1FN5O8P2, cale. 564.1, encontrada 564.1
Ejemplo de Referencia 43
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((4-chlorobenzyl)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0267]
[0268] El compuesto base se obtuvo usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 59.O1 (t,J= 6.2 Hz , 1H), 8.32 (d,J= 2.1 Hz , 1H), 7.64 - 7.08 (m, 4H), 6.38 (dd,J= 14.3, 4.6 H<z>, 1H), 5.26 (dt,J= 52.5, 4.3 H<z>, 1H), 4.64 (q,J= 7.3, 5.4 H<z>, 2H), 4.51 (dt,J= 18.7, 4.6 Hz , 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.04 (q,J= 5.1 Hz , 1H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]-para C18H20CI2FN5O8P2, cale. 584.0, encontrada 584.1.
Ejemplo de Referencia 44
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((4-fluorobenzyl)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0269]
[0270] El compuesto base se obtuvo usando un procedimiento idéntico al del ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H N<m>R (400 MH<z>, DMSO-d a) 59.00 (t,J= 6.3 H<z>, 1H), 8.31 (d,J= 2.2 H<z>, 1H), 7.52 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.01 (m, 2H), 6.38 (dd,J= 14.3, 4.6 H<z>, 1H), 5.26 (dt,J= 52.4, 4.3 H<z>, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.20 (t,J= a.O Hz , 3H), 4.04 (q,J= 5.1 Hz , 1H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C18H20CIF2N5O8P2 , cale. 568.0, encontrada 568.2.
Ejemplo de Referencia 45
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((3-methylbenzyl)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0271]
[0272] El compuesto base se sintetizó como un sólido blanco (87,1 mg; 31%) de forma similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H N<m>R (4o0 MH<z>, DMSO-d a) 58.96 (t,J= 6.3 H<z>, 1H), 8.3O (d,J= 2.2 Hz , 1H), 7.2O (t,J= 7.5 Hz , 1H), 7.17 -7.1O (m, 2H), 7.O4 (d,J= 7.4 Hz , 1H), 6.38 (dd,J= 14.3, 4.6 H<z>, 1H), 5.25 (dt,J=52.4, 4.3 H<z>, 1H), 4.68 -4.56 (m, 2H), 4.51 (dt,J= 18.4, 4.6 H<z>, 1H), 4.19 (t,J= 6.O H<z>, 2H), 4.O3 (q,J= 5.1 H<z>, 1H), 2.35 -2.17 (m, 2H). ESI MS [M-H]- para C19H22CIFN5O8P2, cale. 564.1, encontrada 564.2.
Ejemplo de Referencia 46
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((3-fluorobenzyl)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0273]
[0274] El compuesto base se sintetizó como un sólido blanco (65,1 mg; 23%) de forma similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (4o0 MH<z>, DMSO-d e) 69.02 (t,J= 6.3 H<z>, 1H), 8.32 (d,J= 2.2 Hz , 1H), 7.42 -7.32 (m, 1H), 7.17 (t,J= 9.2 Hz , 2H), 7.07 (td,J= 8.4, 2.2 Hz , 1H), 6.39 (dd,J= 14.4, 4.6 Hz , 1H), 5.26 (dt,J= 52.5, 4.3 Hz , 1H), 4.74 - 4.60 (m , 2H), 4.51 (dt,J= 18.5, 4.7 Hz , 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (q,J= 5.0 H<z>, 1H), 2.27 (t,J= 20.5 H<z>, 2H). ESI MS [M-H]- para C18H19CIF2N5O8P2, cale. 568.0, encontrada 568.2
Ejemplo de Referencia 47
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((3-chlorobenzyl)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0275]
[0276] El compuesto base se sintetizó como un sólido blanco (70,6 mg; 24%) de forma similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (4o0 MH<z>, DMSO-d e) 69.03 (t,J= 6.2 H<z>, 1H), 8.33 (d,J= 2.2 H<z>, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.39 (dd,J= 14.4, 4.6 H<z>, 1H), 5.26 (dt,J= 52.4, 4.2 H<z>, 1H), 4.74 -4.58 (m, 2H), 4.51 (dt,J= 18.5, 4.6 Hz , 1H), 4.20 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.04 (q,J= 5.1 Hz , 1H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C18H19CI2FN5O8P2, cale. 584.O, encontrada 584.0
Ejemplo de Referencia 48
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-((2-chlorobenzyl)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0277]
[0278] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-da) 68.99 (t,J= 6.1 Hz , 1H), 8.35 (s, 1H), 7.47 (dd,J= 6.O, 3.3 Hz , 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 6.40 (dd,J= 14.2, 4.6 Hz , 1H), 5.27 (dt,J= 52.4, 4.3 Hz , 1H), 4.73 (d,J= 5.2 Hz , 2H), 4.52 (d,J= 18.5 H<z>, 1H), 4.20 (t,J= 6.2 H<z>, 2H), 4.05 (q,J= 5.1 H<z>, 1H), 2.27 (t,J= 20.5 H<z>, 2H). ESI MS [M+H]+para C18H20CI2FN5O8P2, cale. 586.0, encontrada 58a.1
Ejemplo de Referencia 49
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-((2-clorobencil)(metil)amino)-9H-pu/7n-9-//)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforiI)metiI)fosfónieo
[0279]
[0280] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.32 (d, J= 37.7 Hz , 1 H), 7.55 -7.46 (m, 1 H), 7.31 (bs, 2H), 7.15 (bs, 1 H), 6.41 (d,J=14.4 H<z>, 1 H), 5.61 (bs, 1 H), 5.26 (d,J=52.6 H<z>, 1 H), 5.00 (b, 1 H), 4.49 (bs, 1 H), 4.17 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 3.70 (bs, 1 H), 3.18 (bs, 2 H), 2.25 (t,J= 20.4 Hz , 2 H). ESI MS [M+H]+para C19H24CI2N5O9P2, cale. aOo.0, encontrada 600.1.
Ejemplo de Referencia 50
Síntesis de ácido (((((2RJ3RJ4SJ5R)-5-(2-cloro-6-((piridin-4-ilmetil)amino)-9H-purin-9-il)-4-fIuoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-iI)metoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0281]
[0282] El compuesto base se sintetizó de forma similar al ejemplo 29 utilizando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente: 1H NMR (4OO MHz , DMSO-d a) 6 9.13 (s, 1H), 8.66 (d,J= 5.7 Hz , 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d,J= 5.6 Hz , 2H), 6.40 (dd,J= 14.0, 4.6 Hz , 1H), 5.4O -5.O8 (m, 1H), 4.8O (d,J= 6.1 Hz , 2H), 4.53 (d,J= 18.3 Hz , 1H), 4.19 (<s>, 2H), 4.O4 (d,J= 5.2 H<z>, 1H), 2.25 (t,J= 2O.4 H<z>, 2H). ESI MS [M+H]+para C17H2oCIFNa08P2, cale. 553.1, encontrada 553.2
Ejemplo de Referencia 51
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-chloro-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0283]
[0284] El compuesto base se sintetizó de manera similar al ejemplo 29 usando el producto de la etapa a del ejemplo 29 y la amina correspondiente:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 6 8.50 (t,J= 5.7 Hz , 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 5H), 6.37 (dd,J= 14.4, 4.7 Hz , 1H), 5.25 (dt, J= 52.4, 4.2 Hz , 1H), 4.51 (dt,J= 18.5, 4.6 Hz , 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.04 (t,J= 5.1 Hz , 1H), 3.66 (d,J= 7.2 Hz , 2H), 2.92 (t,J= 7.5 Hz , 2H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H).ESI MS [M+H]+ para C19H23CIFN5O8P2, cale. 566.1, encontrada 5a6.1
Ejemplo de Referencia 52
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-meí/7-9H-pu/7n-9-//)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil) ácido fosfónico
[0285]
[0286] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29 usando 6-eIoro-2-metiIpurina en lugar de 2,6-dieloropurina:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 -7.19 (m, 5H), 6.44 (dd,J= 15.0, 4.6 Hz , 1H), 5.41 -5.13 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (dd,J= 18.4, 4.7 Hz , 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.04 (t,J= 5.1 Hz , 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H24FN5O8P2, cale. 532.1, encontrada 532.2
Ejemplo de Referencia 53
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-2-metil-9H-purin-9-N)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0287]
[0288] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 29 usando 6-eIoro-2-metiIpurina en lugar de 2,6-dieloropurina y cielopentilamina en lugar de beneilamina: 1H n Mr (400 MHz , DMSO-d a) 68.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.45 (dd,J= 14.4, 4.6 H<z>, 1H), 5.25 (dt,J= 52.5, 4.3 H<z>, 1H), 4.53 (dt,J= 18.3, 4.5 H<z>, 1H), 4.20 (t,J= 6.1 H<z>, 2H), 4.04 (q, J= 5.0 Hz , 1H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.98 (s, 2H), 1.82 - 1.46 (m, aH).ESI MS [M+H]+ para C^H2aFN508P2, cale.
51o.1, encontrada 510.2
Ejemplo de Referencia 54
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-(trifluorometil)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0289]
[0290] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 29 usando 6-doro-2-trifluorometilpurina en lugar de 2,6-didoropurina: 1H NMR (400 MHz , DMSO-da) 69.11 (d,J= 6.3 Hz , 1 H), 8.49 (d,J= 2.1 Hz , 1 H), 7.39 -7.35 (m, 2 H), 7.34 - 7.27 (m, 2 H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H), 6.48 (dd,J= 14.0, 4.7 H<z>, 1 H), 5.30 (dt,J=52.4, 4.3 H<z>, 1 H), 5.20 (bs, 1 H), 4.70 (t,J= 5.7 Hz , 1 H), 4.56 (dt,J= 18.6, 4.7 Hz , 1 H), 4.21 (t,J= 6.2 Hz , 2 H), 4.06 (q,J= 5.1 Hz , 1 H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2 H). ESI MS [M+H]+ para C19H21F4N5O8P2, cale. 586.1, encontrada 586.2.
Ejemplo de Referencia 55
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-2-(trifluorometil)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0291]
[0292] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 29 usando 6-eloro-2-trifluorometilpurina en lugar de 2,6-dieloropurina y cielopentilamina en lugar de beneilamina:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.59 - 8.40 (m, 2 H), 6.47 (dd,J= 13.9, 4.7 H<z>, 1 H), 5.30 (dt,J= 52.4, 4.3 H<z>, 1 H), 5.11 (bs, 1 H), 4.52 (dd,J= 28.1, 14.1 H<z>, 2 H), 4.21 (t,J= 6.0 Hz , 2 H), 4.06 (q,J= 5.2 Hz , 1 H), 2.26 (t,J= 20.4 Hz , 2 H), 2.08 - 1.90 (m, 2 H), 1.80 - 1.50 (m, 6 H). ESI MS [M+H]+ para C17H23F4N5O8P2, cale. 564.2, encontrada 564.1
Ejemplo de Referencia 56
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-phenyl-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0293]
[0294] Etapa a: El producto de la etapa b (1) del Ejemplo 29 (750 mg, 1,25 mmol), el ácido fenllborónlco (229 mg, 1,88 mmol) y el carbonato potásico (518 mg, 3,75 mmol) se suspendieron en 3:1 THF:H20 (10,3 mL). Esta mezcla se desgasificó mediante chorro de N2 durante 10 minutos. Posteriormente se añadió Pd(PPh3)4 (144 mg, 0,13 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó durante 5 minutos más, se selló y se calentó a 80 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto estaba compuesto por una mezcla de productos mono- y di-debozoilados que se utilizó directamente en la etapa b.
[0295] Etapa b: El producto de la etapa a se disolvió en metanol (12,5 mL) y se añadió carbonato potásico (518 mg, 3,75 mmol). La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAc y agua. Lo<s>orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, gradiente de 0 a 10% de MeOH y CH2CI2) como sólido blanco (41 mg, 8% en dos etapas). ESI MS [M+H]+ para C23H22FN5O3, cale. 436.2, encontrada 436.3.
[0296] Etapa c: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d6) 68.58 (<s>, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.29 (d,J= 2.4 H<z>, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.31 (dd,J= 8.3, 6.9 H<z>, 2H), 7.24 -7.15 (m, 1H), 6.59 (dd,J= 15.4, 4.6 H<z>, 1H), 5.30 (dt,J= 52.4, 4.1 H<z>, 1H), 4.82 (<s>, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 4.22 (d,J=6.6 Hz , 2H), 4.08 (q,J=5.1 Hz , 1H), 2.27 (t,J=20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C24H26FN5O8P2, cale. 592.1, encontrada 592.2.
Ejemplo de Referencia 57
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-benzyl-6-(benzylamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0297]
[0298] Etapa a: El producto de la etapa b (1) del Ejemplo 29 (391 mg, 0,659 mmol), beneiltrifluoroborato potásico (391 mg, 1,98 mmol) y carbonato de cesio (1,07 g, 3,30 mmol) se suspendieron en 20:1 THF:H20 (6,5 mL). Esta mezcla se desgasificó mediante chorro de N2 durante 10 minutos. Posteriormente se añadió Pd(PPh3)2Ch (96 mg, 0,132 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó durante 5 minutos más, se selló y se calentó a 80 °C durante 48 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Lo<s>orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, EtOAc/Hexano) como sólido beige (174 mg, 40%).
[0299] Etapa b: El producto de la etapa a (174 mg, 0,265 mmol) se disolvió en metanol (2,65 mL) y se añadió carbonato potásico (110 mg, 3,75 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se repartió entre EtOAc y agua. Lo<s>orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, gradiente de 0 a 10% de MeOH y CH2CI2) como sólido blanco (102 mg, 86%). ESI MS [M+H]+ para C24H24FN5O3, cale. 450.2, encontrada 450.3.
[0300] Etapa<c>: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d6) 68.54 (<s>, 1H), 8.22 (<s>, 1H), 7.61 -6.94 (m, 10H), 6.44 (dd,J= 15.1,4.6 H<z>, 1H), 5.23 (dt,J=52.4, 4.1 Hz , 1H), 4.82 - 4.40 (m, 3H), 4.18 (t,J= 6.5 Hz , 2H), 4.03 (dd,J= 10.9, 5.9 Hz , 3H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C25H28FN5O8P2, cale. 606.1, encontrada 606.3.
Ejemplo de Referencia 58
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-2-(piperidin-1-ilmetil)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0301]
[0302] Etapa a: El producto de la etapaadel Ejemplo 35 (10,0 g, 17,24 mmol), ácido fenilvinilborónieo (3,83 g, 25,86 mmol) y carbonato sódico (5,44 mg, 51,72 mmol) se suspendieron en 3:1 THF:H20 (100 mL). Esta mezcla se desgasificó mediante chorro de N2 durante 10 minutos. Posteriormente se añadió Pd(PPh3)4 (1,99 g, 1,72 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó durante 5 minutos más, calentándose a reflujo durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó eon EtOAe y se lavó eon agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, 5% a 5o% EtOAe/Hexano) como sólido incoloro (8,06 g, 72%).
[0303] Etapa b: A una suspensión del producto de la etapa a (8,06 g, 12,04 mmol), periodato sódico (15,5 g, 72,4 mmol) y 2,6-lutidina (2,80 mL, 24,1 mmol) en 2:1 THF:H20 (127,5 mL) se añadió osmato potásico dihidratado (100 mg, 0,30 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAe y agua. Los orgánicos se lavaron seeueneialmente eon agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El compuesto base se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, EtOAe/Hexano) como un aceite blanquecino (6,74 g, 97%). ESI MS [M+H]+ para C30H28FN5O6, cale. 574.2, encontrada 574.4.
[0304] Etapa<c>: 1) A una solución del producto de la etapa b (500 mg, 0,87 mmol) en dieloroetano (4,5 mL) se añadió piperidina (104<u>L, 1,05 mmol) seguida de triaeetoxiborohidruro sódico (223 mg, 1,05 mmol) en una sola porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre EtOAe y agua. Los orgánicos se lavaron eon salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto base, que se utilizó sin más purificación. ESI MS [M+H]+ para C35H39FN6O5, cale. 643.3, encontrada 643.3.
[0305] Etapa c: 2) El producto bruto anterior se disolvió en metanol (8,7 mL) y se añadió carbonato potásico (362 mg, 2,62 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre EtOAe y agua. Los orgánicos se lavaron eon salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, gradiente de 0 a 100% de MeOH y CH2CI2) como sólido blanco (151 mg, 40% en dos etapas). ESI MS [M+H]+ para C21H31FN6O3, cale. 435.2, encontrada 435.3.
[0306] Etapa d: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 69.40 (<s>, 1H), 8.58 - 8.03 (m, 2H), 6.45 (dd,J= 14.1, 4.8 H<z>, 1H), 5.25 (dt,J= 52.5, 4.3 Hz , 1H), 4.59 (d,J= 16.3 Hz , 2H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.04 (q,J= 5.1 Hz , 1H), 3.61 (s, 1H), 3.08 (<s>, 2H), 2.24 (t,J= 20.4 H<z>, 2H), 2.06 - 1.35 (m, 10H). ESI MS [M-H]- para C22H35FN6O8P2, cale. 591.2, encontrada 591.3.
Ejemplo de Referencia 59
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ddopentilamino)-2-(metoximetil)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0307]
[0308] Etapa a: A una solución del producto de la etapa b del Ejemplo 58 (1,0 g, 1,74 mmol) en dieloroetano (20 mL) se añadió triaeetoxiborohidruro sódico (443 mg, 2,09 mmol) en una sola porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre EtOAe y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto base, que se utilizó sin más purificación. ESI MS [M+H]+ para C30H30FN5O6, cale. 576.2, encontrada 576.3.
[0309] Etapa b: 1) A una disolución del producto de la etapa a en dielorometano (10 mL) a 0 °C se añadieron T<s>CI (436 mg, 2,29 mmol) y trietilamina (400 uL, 2,87 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAe y se lavó con NaHC03 sat., ácido cítrico al 10%, agua y salmuera. Lo<s>orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto (1,20 g, 94% en dos etapas) que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
[0310] Etapa b: 2) A un matraz cargado con tosilato bruto (700 mg, 0,959 mmol) y carbonato potásico (662 mg, 4,8 mmol) se añadió metanol (10 ml). La suspensión resultante se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAe y se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El compuesto base (85 mg, 23%) se obtuvo tras cromatografía en columna (SÍO2, gradiente de 0 a l5% de MeOH y CH2CI2). ESI MS [M+H]+ para C17H24FN5O4, cale. 382.2, encontrada 382.3.
[0311] Etapa c : El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6) 68.24 (s, 1H), 6.46 (dd,J= 14.9, 4.6 Hz , 2H), 5.24 (dt,J= 52.5, 4.2 Hz , 1H), 4.54 (dt,J= 18.3, 4.4 Hz , 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20 (t,J= 6.1 Hz , 3H), 4.04 (t, J= 5.0 Hz , 1H), 3.37 (s, 5H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.96 (s, 3H), 1.81 -1.41 (m, 10H). ESI MS [M-H]- para C18H28FN5O9P2, cale. 538.1, encontrada 538.2.
Ejemplo de Referencia 60
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(ddopentilamino)-2-(hidroxi(fenil)metil)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0312]
[0313] Etapa a: A una disolución del producto de la etapa b del Ejemplo 58 (330 mg, 0,58 mmol) en THF (6 mL) a -78 °C se añadió bromuro de fenilmagnesio (3,0M/Et2O, 0,86 mL). La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y, a continuación, se extinguió con NaHCOa sat.. La mezcla de reacción cruda se dividió entre EtOAc y agua. Lo<s>orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El material bruto estaba compuesto por un producto isomérico mono-debenzoilado que se utilizó directamente en la etapa b. ESI MS [M+H]+ para C29H30FN5O5, cale. 548.2, encontrada 548.3.
[0314] Etapa b: El producto de la etapa a se disolvió en metanol (5,8 mL) y se añadió carbonato potásico (240 mg, 1,74 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre EtOAc y agua. Lo<s>orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SÍO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH y CH2CI2) como sólido blanco (118 mg, 46% en dos etapas). ESI MS [M+H]+ para C22H26FN5O4, cale. 444.2, encontrada 444.3.
[0315] Etapa<c>: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco (1: 1 mezcla de diastereómeros): 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.78 - 7.85 (m, 4H), 7.49 (<s>, 4H), 7.41 - 7.08 (m, 8H), 6.47 (dd,J= 14.8, 4.6 H<z>, 2H), 5.98 -5.39 (m, 2H), 5.24 (dt,J= 52.4, 4.2 H<z>, 1H), 5.07 (<s>, 1H), 4.54 (d,J= 14.1 Hz , 0H), 4.39 - 3.86 (m, 6H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 3H), 1.99 (d,J= 34.0 Hz , 5H), 1.65 (d,J= 52.4 Hz , 13H). ESI MS [M-H]' para C23H30FN5O9P2, cale. 600.2, encontrada 600.3.
Ejemplo de Referencia 61
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-(feniletinil)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0316]
Etapa
[0317] Etapa a: El producto de la etapa b (1) del Ejemplo 29 (750 mg, 1,24 mmol) se suspendió en DMF (8,3 mL) y se añadió Et3N (260<u>L) seguido de fenilacetileno (205<u>L). Esta mezcla se desgasificó mediante chorro de N2 durante 10 minutos. Posteriormente se añadieron C<u>I (24 mg) y Pd(PPha)2Cl2 (44 mg) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con ácido cítrico al 10% (acuoso), agua y salmuera. Lo<s>orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, EtOAc/Hexano) como un aceite de color canela (762 mg, 92%).
[0318] Etapa b: El producto de la etapa a (762 mg, 1,14 mmol) se disolvió en metanol (11,4 mL) y se añadió carbonato potásico (473 mg, 3,42 mmol). La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAc y agua. Lo<s>orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SO 2, gradiente de 0 a 10% de MeOH y CH2CI2) como un aceite incoloro. ESI MS [M+H]+ para C25H22FN5O3, cale. 460.2, encontrada 460.2.
[0319] Etapa<c>: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.65 (<s>, 1H), 8.37 (d,J= 2.3 H<z>, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (td,J= 5.2, 2.1 H<z>, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (dd,J= 15.2, 4.4 H<z>, 1H), 5.28 (dt,J= 52.4, 4.1 H<z>, 1H), 4.75 (<s>, 2H), 4.52 (d,J= 18.1 Hz , 1H), 4.20 (d,J=6.4 Hz , 2H), 4.06 (q,J= 5.0 Hz , 1H), 2.28 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]' para C26H26FN5O8P2, cale. 616.1, encontrada 616.3.
Ejemplo de Referencia 62
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-phenethyl-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0320]
[0321] Etapa a: A una disolución del producto de la etapa b del Ejemplo 61 (203 mg, 0,44 mmol) en etanol (4,4 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió paladio sobre carbono (10% en peso húmedo, 20 mg). La atmósfera de nitrógeno se desplazó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Tras agitar toda la noche, la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (161 mg, 79%), que se utilizó sin purificación adicional. ESI MS [M+H]+ para C25H26FN5O3, cale. 464.2, encontrada 464.4.
[0322] Etapa b: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-<ó>6) ó 8.60 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 6.91 (m, 11H), 6.44 (d,J= 15.0 H<z>, 1H), 5.22 (d,J= 52.4 H<z>, 1H), 4.71 (<s>, 2H), 4.54 (dt,J= 18.4, 4.4 H<z>, 1H), 4.19 (t,J= 6.2 H<z>, 2H), 4.11 -3.96 (m, 1H), 3.23 -2.83 (m, 5H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C26H30FN5O8P2, cale. 620.2, encontrada 620.2.
Ejemplo de Referencia 63
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-ef/n//-9H-pur/n-9-//)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0323]
[0324] Etapa a: El producto de la etapa b (1) del Ejemplo 29 (2,0 g, 3,32 mmol) se suspendió en DMF (7,4 mL) y se añadió diisopropilamina (2,3 mL) seguida de trimetilsilil-aeetileno (703 uL, 4,98). Esta mezcla se desgasificó mediante chorro de N2 durante 10 minutos. Posteriormente se añadieron C<u>I (125 mg, 0,66 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (233 mg, 0,0,33 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó durante 5 minutos más, después se selló y se calentó a 80 °C durante 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI sat. (acuoso), agua y salmuera. Lo<s>orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SÍO2, 5% a 70% EtOAe/Hexano) como sólido beige (950 mg, 43%).
[0325] Etapa b: El producto de la etapa a (950 mg, 1,43 mmol) se disolvió en metanol (14 mL) y se añadió carbonato potásico (592 mg, 4,29 mmol). La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAc y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de 0 a 10% de MeOH y CH2CI2) para obtener los compuestos base como sólido blanco (230 mg, 42%). ESI MS [M+H]+ para C19H18FN5O3, cale.
384.1, encontrada 384.2.
[0326] Etapa<c>: El compuesto base se obtuvo mediante un procedimiento idéntico al del Ejemplo 1 para dar un sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-da) 68.65 (<s>, 1H), 8.36 (d,J= 2.2 H<z>, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 6.44 (dd,J=14.8, 4.5 Hz , 1H), 5.25 (dt,J= 52.5, 4.1 Hz , 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 (d,J= 18.1 Hz , 1H), 4.19 (d,J= 7.1 Hz , 2H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C20H22FN5O8P2, cale. 540.1, encontrada 540.2.
Ejemplo de Referencia 64
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4S,5R)-5-[6-(benciloxi)-2-cloro-9H-purin-9-il]-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0327]
equiv., 60% en aceite) y alcohol bencílico (10 mL). Se añadió el producto de la etapa b (1) del Ejemplo 29 (1,00 g, 1,88 mmol) y la mezcla se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna (0-10% MeOH en dielorometano) para obtener el producto deseado como sólido blanco (721 mg, 97%). ESI MS [M+H]+ para C17H17CIFN4O4, cale. 395.1, encontrada 395.1.
[0329] Etapa b: El producto de la etapa a (197 mg, 0,5 mmol) se disolvió en fosfato de trimetilo (2,5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de metiIenbis(dieIoruro fosfónieo) (624 mg, 2,5 mmol, 5 equiv.) en fosfato de trimetilo (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y después se extinguió cuidadosamente a -20 °C con solución de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (3,6 mL). La mezcla se agitó a -20 °C durante 15 min, después se agitó a 0 °C durante 15 min y a continuación se agitó a t.r. durante 15 min. La mezcla se lavó con acetato de etilo (10 mL) tres veces. La capa acuosa se purificó directamente por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 50% de aeetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para obtener el producto deseado como sólido blanco (40,2 mg, 15%):<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.55 (d,J= 2.1 Hz , 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 6.49 (dd,J= 13.6, 4.7 Hz , 1H), 5.61 (s, 2H), 5.30 (dt,J=52.4, 4.4 Hz , 1H), 4.53 (dt,J= 18.6, 4.7 Hz , 1H), 4.21 (t,J= 6.0 Hz , 2H), 4.06 (q,J= 5.0 Hz , 1H), 2.27 (t,J= 20.6 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C18H19CIFN4O9P2, cale. 551.0, encontrada 551.2.
Ejemplo de Referencia 65
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(bencilamino)-2-oloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0330]
[0331] Etapa a: La 2,4-dieIoro-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (350 mg, 1,86 mmol) se disolvió en 15 mL de acetonitrilo y se trató con CS2CO3 (788 mg, 2,42 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se disolvió bromuro de 2-desoxi-2-fluoro-a-D-arabinofuranosil 3, 5-dibenzoato (787 mg, 1,86 mmol, 1 equiv.) en 10 mL de acetonitrilo y se añadió a la mezcla gota a gota a través de un embudo de adición. La mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice y se concentró. El residuo se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos / acetato de etilo) para obtener el producto como sólido blanco en un 49% de rendimiento (480 mg).
[0332] Etapa b: Una mezcla del producto de la etapa a (480 mg, 0,9 mmol), bencil amina (97 mg, 0,9 mmol,), y eí3n(91 mg, 0,9 mmol,) en EtOH anhidro (4 mL) se agitó a 65 °C durante 6 horas. El exceso de disolvente se elimina al vacío. El residuo se secó a alto vacío durante 30 min. Se añadieron metanol (4 mL) y K2CO3 (249 mg, 1,8 mmol) y se agitó durante 1 h. a temperatura ambiente. La LCMS indicó la finalización de la reacción. Se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante columna flash para obtener el producto en rendimiento cuantitativo
[0333] Etapa<c>: El producto de la etapa b (360 mg, 0,91 mmol) se disolvió en trimetilfosfato (4 mL) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una disolución fría de dicloruro de metilenbis(fosfónico) (801 g, 3,2 mmol, 3,5 equiv.) en trimetilfosfato (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, y después se extinguió cuidadosamente con una solución helada de bicarbonato de trietilamonio 0,5 M (11 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, y después 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 40% de acetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.60 (t,J= 6.0 H<z>, 1H), 7.59 -7.13 (m, 6H), 6.72 (<s>, 1H), 6.49 (dd,J= 15.7, 4.5 Hz, 1H), 5.45 -5.04 (m, 1H), 4.80 -4.57 (m, 2H), 4.42 (dt,J=18.6, 4.4 Hz, 1H), 4.19-4,15 (m, 2H), 3.98 (q,J= 5.0 H<z>, 1H), 2.26 (t,J=20.5 H<z>, 2H). ESI MS [M-H]- para C18H22CIFN4O8P2, cale. 549.1, encontrada 549.2.
Ejemplo de Referencia 66
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-doro-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0334]
[0335] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 65 utilizando cielopentilamina en lugar de beneilamina:<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 67.90 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (<s>, 1H), 6.72 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dd,J= 15.9, 4.4 Hz , 1H), 5.15 (dt,J= 52.6, 4.1 Hz , 1H), 4.52 -4.35 (m , 2H), 4.15 (q,J= 6.3, 5.3 Hz , 2H), 3.97 (q,J= 5.1 Hz , 1H), 2.23 (d,J= 20.5 Hz , 1H), 1.98 (d,J= 10.6 Hz , 2H), 1.72 (s, 2H), 1.67 - 1.45 (m , 5H). ESI MS [M-H]- para C17H24CIFN4O8P2, cale. 527.1, encontrada 527.2.
Ejemplo de Referencia 67
Síntesis de ácido ((((1-(6-(bencilamino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)(hidroxi)fosforil)-metil)fosfónico
[0336]
[0337] El eoMpuesto base se sintetizó de forMa siMilar a la etapa b del Ejemplo 1 utilizando el alcohol correspondiente:<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.79 (s, 1H), 8.31 (d,J= 15.8 Hz , 2H), 7.46 -7.13 (m , 5H), 4.92 -4.62 (m , 2H), 4.49 -4.25 (m , 2H), 2.17 (td,J= 20.4, 4.8 Hz , 2H), 1.14 (d,J= 6.3 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C16H22N5O6P2, cale. 442.1, encontrada 442.1.
Ejemplo de Referencia 68
Síntesis de ácido (((2-(6-(bencilamino)-9H-purin-9-il)propoxi)(hidroxi)fosforil)-metil)fosfónico
[0338]
[0339] El eoMpuesto base se sintetizó de forMa siMilar a la etapa b del Ejemplo 1 utilizando el alcohol correspondiente: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.73 (<s>, 1H), 8.35 (<s>, 1H), 8.27 (<s>, 1H), 7.41 -7.18 (<m>, 5H), 4.96 -4.82 (<m>, 1H), 4.72 (<s>, 2H), 4.39 -4.19 (m , 2H), 2.18 (t,J= 20.5, 1.6 Hz , 2H), 1.55 (d,J=7.0 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C16H22N5O6P2, cale. 442.0, encontrada 442.1.
Ejemplo de Referencia 69
Síntesis de (((((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)-fosforil)bis(oxi)) bis(metileno) d iisoprop ilo bis(carbonato)
[0340]
[0341] El ácido Metileno bifosfónieo (20 Mg, 0,03<m m>o I, sal de trifluoroaeetato del Ejemplo 66) se disolvió en 0,5<m>L de DMSO. Se añadió base de Hunig (0,18<m>L, 1<m m>o I, 30 eq) seguida de carbonato de eloroMetilo e isopropilo (0,13<m>L, 1 m m o I, 30 eq). La Mezcla de reacción se dejó agitar a teMperatura aMbiente durante 5 días. La Mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 40% de acetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un rendimiento del 14% (3,6 mg). 1H NMR (400 MHz , DMSO-de) 68.42 (d,J= 7.7 Hz , 1H), 8.25 (s, 1H), 6.37 (dd,J= 15.2, 4.4 Hz , 1H), 5.67 - 5.43 (m, 4H), 5.24 (ddt,J= 52.1,7.7, 4.1 Hz , 1H), 4.79 (pd,J= 6.2, 3.8 H<z>, 2H), 4.57 -4.38 (m, 1H), 4.37 -4.19 (m, 2H), 4.06 (q,J= 5.1 H<z>, 1H), 2.68 (t,J=21.2 H<z>, 2H), 1.92 (<s>, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 6H), 1.28-1.15 (m, 12H).). ESI MS [M-H]- para C26H39CIFN5O14P2, cale. 760.2, encontrada 760.3.
Ejemplo de Referencia 70
Síntesis de ácido [({[(2S,3S,4R,5R)-5-{2-cloro-6-[ciclopentilo(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0342]
[0343] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 6 8.42 (s, 1H), 5.88 (d,J=5.9 Hz , 1H), 4.53 -4.46 (m, 1H), 4.19 (dd,J=5.0, 3.1 Hz , 1H), 4.15 -4.06 (m , 3H), 3.17 (brs, 3H), 2.26 (t,J=20.5 Hz , 2H), 1.94 - 1.53 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C17H27CIN5O9P2, cale. 542.1, encontrada 542.2.
Ejemplo de Referencia 71
Síntesis de ácido [({1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(bencilamino)-2-cloro-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0344]
(5,6 g, 13,3 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se extinguió con Na2S203 al 10% (20 mL) y NaHC03 saturado (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El aldehido crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2, CH2C h ^ CH2Ch:MeOH, 9: 1) para dar un sólido amarillo (4,8 g, euant.). ESI MS [M+H]+ para C20H21CIN5O4, cale. 430.1, encontrada 430.2
[0346] Etapa b: El producto de la etapa a (860 mg, 2,0 mmol) se disolvió en THF anhidro (20 mL) y se enfrió a -780C. Se añadió gota a gota una solución de 3M MeMgBr en Et<2>0 (2 mL, 6 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a -780C durante 10 min, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a rt durante 2 h. Se extinguió con NH4CI saturado (10 mL), se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS0<4>, se filtró y se evaporó. El producto bruto se utilizó sin más purificación. ESI MS [M+H]+ para C21H25CIN5O4, cale. 446.2, encontrada 446.3
[0347] Etapa<c>: La etapa de fosfonilaeión se realizó de forma similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-<ó 6>) 69.00 - 8.88 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.81 (d,J= 7.0 Hz , 1H), 4.70 - 4.51 (m, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (dd,J= 5.3, 2.6 Hz , 1H), 2.22 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.26 (d,J=6.4 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H25CIN5O9P2, cale.
564.1, encontrada 564.1.
Ejemplo de Referencia 72
Síntesis de ácido [({1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(bencilamino)-2-cloro-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-M ]propoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0348]
[349] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 71. H NMR (400 MH<z>, DMSO-d6) 68,97 - 8,91 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,38 - 7,20 (m , 5H), 5,79 (d,J=7,4 Hz , 1H), 4,65 (d,J=6,3 Hz , 2H), 4,62 - 4,56 (m, 1H), 4.54 - 4,46 (m, 1H), 4,34 (d,J=5,5 Hz , 1H), 3,89 (dd,J=6,1,2,2 Hz , 1H), 2,22 (t,J=20,5 Hz , 2H), 1,69 (s, 1H), 1,58 (q,J=7,1 Hz , 1H), 0,90 (t,J=7,4 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H27CIN5O9P2, cale. 578.1, encontrada 578.2.
Ejemplo de Referencia 73
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-4-metiloxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0350]
[0351] Etapa a: A p-D-ribofuranosa, 2-C-metiI-, 1,2,3,5-tetrabenzoato (4,0 g, 6,89 mmol, 1 equiv.) y 2,6-dieIoropurina (1,43 g, 7,58 mmol, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (23 mL) a 0 °C se añadió 1,8-DiazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno (2,58 mL, 17,23 mmol, 2,5 equiv.) seguido de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (5,11 mL, 28,25 mmol, 4,1 equiv.) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos y se calentó a 65 °C durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico sat. aq. (x2) y salmuera (<x>1). Lo<s>orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se obtuvo tras cromatografía en columna (SÍO2, 25% a 66% EtOAc/Hexano) como sólido blanco (1,30 g, 97%).
[0352] Etapa b: 1) Se suspendieron en EtOH anhidro (6,7 mL) un producto de la etapa a (1,3 g, 2,01 mmol), ciclopentilamina (297<j>L, 3,01 mmol, 1,5 equiv.) y trietilamina (560|jL, 4,02 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el material obtenido se utilizó sin purificación adicional.
[0353] 2) El producto anterior se disolvió en metanol (20 mL) y se añadió carbonato potásico (1,06 g, 7,63 mmol, 3,8 equiv.). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el residuo se adsorbió sobre celita y se purificó mediante cromatografía en columna (<s>¡o2, 0% a 10% DCM/MeOH) como un aceite incoloro (612 mg, 79%, dos etapas).
[0354] Etapa c: El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1.1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6) 68.38 (dd,J= 18.2, 8.1 Hz , 1 H), 8.26 (d,J= 10.0 Hz , 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.42 (q,J= 7.2 Hz , 1 H), 4.27 (h,J= 10.6, 10.0 Hz , 2 H), 4.06 (s, 3 H), 2.28 (t,J= 20.4 Hz , 2 H), 1.93 (d,J=16.3 Hz , 2 H), 1.78 - 1.43 (m, 6 H). ESI MS [M-H]- para C17H25CIN5O9P2, cale. 540.1, encontrada 540.2.
Ejemplo de Referencia 74
Síntesis de fosfonato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)hidrógeno de metilo ((h idroxi(metoxi)fosforilo) metilo)
[0355]
[0356] Etapa a: El nucleósido (2,0 g, 5,4 mmol) se disolvió en trimetilfosfato (30 mL) y se enfrió a 0°C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una solución fría de metiIenbis(dieIoruro fosfónieo) (4,0 g, 16,2 mmol, 3 equiv.) en trimetilfosfato (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2h, después se enfrió a aproximadamente -40oC y se añadió MeOH anhidro (30 mL) y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCOa saturado (80 mL) y se diluyó con agua (150 mL) y EtOAe (150 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto se purificó primero por cromatografía en columna (SÍO2, EtOAe^EtOAe:MeOH, 8:2) y después por HPLC R<p>18 (H2O+0,1o/o TFA/aeetonitriIo+0,1% TFA) para dar el producto deseado como un sólido blanco en un 11% de rendimiento (405 mg). ESI MS [M+H]+ para C19H31CIN5O9P2, cale. 570.1, encontrada 570.2.
[0357] Etapa b: A una solución del producto de la etapa a (75 mg, 0,13 mmol) en acetona (1 mL), se añadió yoduro sódico (50 mg, 0,33 mmol). Esta solución se calentó a 65 °C durante 6 h. El disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 40% de acetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un rendimiento del 62% (51 mg). 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.41 (d,J= 2.0 H<z>, 1H), 8.36 (d,J= 7.8 H<z>, 1H), 5.85 (d,J= 5.6 H<z>, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.53 (t,J= 5.5 H<z>, 1H), 4.47 -4.34 (m, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 4H), 3.58 (d,J= 11.3 H<z>, 2H), 2.37 (dd,J= 20.5, 20.5 H<z>, 2H), 2.07 - 1.36 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C17H26CIN5O9P2, cale. 542.8, encontrada 542.2.
Ejemplo de Referencia 75
Síntesis de [(2R,3S,4R,5R)-5-{2-cloro-6-[ciclopentilo(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metilo fenilo [(difenoxifosforil)m etil]fosfonato
[0358]
añadió gota a gota una solución fría de metiIenbis(dieIoruro fosfónico) (375 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.) en trimetilfosfato (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió fenol sólido (470 mg, 5 mmol, 5 equiv.) y una vez disuelto se añadió gota a gota TEA (835 pL, 6 mmol, 6 equiv.). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó con H2O (15 mL) y el producto se extrajo con MTBE (2 * 10 mL). Lo<s>orgánicos combinados se secaron sobre MgS0<4>, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2, H e x^ 100% EtOAc) para dar un sólido blanco (80 mg, 10%).<1>H NMR (4o0 MHz , DMSO-d<6>) 68.38 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 7.41 -7.33 (m, 4H), 7.32 -7.25 (m, 2H), 7.25 -7.11 (m, 9H), 5.89 (dd,J= 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (dd,J= 6.0, 4.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.90 -1.52 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C35H39CIN5O9P2, cale. 770.2, encontrada 770.3
Ejemplo de Referencia 76
Síntesis deb is(3-clorofenil) [({[(2RJ3S,4R,5R)-5-{2-cloro-6-[ciclopentilo(metil)-amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dih idroxioxolan-2-il]metoxi}(3-clorofenoxi)fosforil)-m etil]fosfonato
[0360]
[0361] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 75.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 6 8.32 (s, 1H), 7.43 -7.34 (m, 2H), 7.34 -7.05 (m, 10H), 5.88 (t,J=4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.59 -4.36 (m, 3H), 4.26 -4.10 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.90 - 1.46 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C35H36CI4N5O9P2, cale. 872.1, encontrada 872.2.
Ejemplo de Referencia 77
Síntesis debis(3,4-diclorofenilo) [({[(2R,3S,4R,5R)-5-{2-cloro-6-[ciclopentilo(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-d ihidroxioxolan-2-il]metoxi}(3,4-diclorofenoxi)fosforil)m etil]fosfonato
[0362]
[0363] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 75.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 6 8.27 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (<m>, 3H), 7.32 - 7.04 (<m>, 4H), 5.87 (t,J= 5.0 H<z>, 1H), 5.63 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 5.43 (dd,J= 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.08 (<m>, 2H), 3.85 (t,J= 22.0 H<z>, 2H), 3.32 (<s>, 3H), 1.89 - 1.45 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C35H33CI7N5O9P2, cale. 974.0, encontrada 974.2.
Ejemplo de Referencia 78
Síntesis de 2-({[(2R,3S,4R,5R)-5-{2-cloro-6-[ciclopentilo(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-M]metoxi}[2-(metoxicarbonil)fenoxi]fosforM)-metM][2-(metoxicarbonil)fenoxi}oxi)benzoato de metilo
[0364]
[0365] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 75. H NMR (400 MH<z>, DMSO-de) 68,31 - 8,27 (m, 1H), 7,82 -7,74 (m, 3H), 7,57 -7,49 (m, 2H), 7,46 -7,39 (m, 1H), 7,36 -7,17 (m, 6H), 5,83 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 5.60 -5,52 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,55 - 4,29 (m, 3H), 4,15 - 4,04 (m , 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 3H), 3,32 (s, 9H), 1,88 - 1,47 (m, 8H). ESI MS [M+H]+ para C41H45CIN5O15P2, cale. 944.2, encontrada 944.3.
Ejemplo de Referencia 79
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-{[(1S)-1-(4-fluorofenN)etN]amino}-9H-purin-9-N)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]-fosfónico
[0366]
[0367] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.92 (d,J= 8.3 Hz , 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.11 (td,J= 9.1, 1.4 Hz , 2H), 6.34 (dd,J= 14.3, 4.6 Hz , 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 -5.12 (m , 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt,J= 18.5, 4.5 Hz , 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d,J= 5.2 Hz , 2H), 2.24 (t,J= 20.4 Hz , 3H), 1.51 (d,J= 7.0 H<z>, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2
Ejemplo de Referencia 80
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-{[(1R)-1-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0368]
[0369] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.90 (d,J= 8.3 H<z>, 1H), 8.28 (<s>, 1H), 7.42 (d,J= 7.6 H<z>, 2H), 7.29 (t,J= 7.5 H<z>, 2H), 7.19 (bs, 1H), 6.34 (dd,J= 14.8, 4.4 H<z>, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.23 (d,J= 52.6 H<z>, 1H), 4.49 (d,J= 19.2 H<z>, 2H), 4.17 (bs, 2H), 4.01 (d,J= 5.1 H<z>, 1H), 2.24 (t,J= 20.6 H<z>, 2H), 1.52 (d,J= 7.0 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O8P2, cale. 566.1, encontrada 566.1
Ejemplo de Referencia 81
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-{[(1S)-1-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxil(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0370]
[0371] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 29.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.91 (d,J= 8.3 Hz , 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 (d,J= 7.5 Hz , 2H), 7.29 (t,J= 7.6 Hz , 2H), 7.20 (d,J= 7.6 Hz , 1H), 6.34 (d,J= 14.1 Hz , 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.21 (d,J= 52.5 H<z>, 1H), 4.47 (d,J= 18.3 H<z>, 2H), 4.17 (<s>, 2H), 4.01 (<s>, 1H), 2.24 (t,J= 20.6 H<z>, 2H), 1.52 (d,J= 7.1 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O8P2, cale. 566.1, encontrada 566.1
Ejemplo de Referencia 82
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,SR)-5-[6-(ciclopentilamino)-2-[hidroxi(oxan-4-il)metil]-9H-purin-9-il]-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]-fosfónico
[0372]
[0373] Etapa a: El producto de la etapa b del Ejemplo 58 (1,00 g, 1,75 mmol) se disolvió en THF (9 mL) y se enfrió a -78 0C. Se añadió gota a gota bromuro de 4-tetrahidropiranilmagnesio (9 mL, 8,75 mmol, 0,2M en THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.r. y se agitó a t.r. durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió metanol (50 mL) y se agitó a r.t. durante 14h. La mezcla de reacción se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% MeOH en DCM) para obtener el producto deseado como sólido blanco (273 mg, 35%).
[0374] Etapa b: El compuesto base se sintetizó como un sólido blanco (44 mg; 29%) de manera similar al Ejemplo 29.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-da) 66.60 -6.40 (m, 1H), 5.26 (d,J=53.3 Hz, 1H), 4.63 -4.39 (m, 2H), 4.30 -4.13 (m, 2H), 4.13 -3.97 (m, 1H), 3.94 -3.75 (m, 2H), 3.38 -3.13 (m, 2H), 2.26 (t,J= 20.4 Hz , 2H), 2.17 -1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.22 (m, 12H). ESI m S [M-h ]- para C23H35FN5O9P2, cale. 606.2, encontrada 6o6.3.
Ejemplo de referencia 83 Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilo(metil)amino}-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etoxi)(hidroxi)fosforil)metil)fosfónico
[0375]
[0376] Este compuesto se obtuvo de manera similar al Ejemplo 29.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a) 68.7 (brs, 2H), 8.30 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.4o (dd,J= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 6.09 (brs, 1H), 5.25 (dt,J= 52.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.23 4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 2.28 (dd,J= 20.5 Hz ,J= 20.5 Hz , 2H), 2.5 (s, 3H), 1.96 - 1.44 (m, 9H). ESI MS [M+h ]+ para C17H25CIFN5O8P2, cale. 544.8, encontrada: 544.2
Ejemplo de Referencia 84
Síntesis de ((2R,3R,4S,SR)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilo(metil)amino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)hidrógeno de metilo ((hidroxi(metoxi)fosforil) metil)fos1bnato
[0377]
[0378] Etapa a: El fluoribósido de 2-cloropurina (579 mg, 1,5 mmol) se disolvió en fosfato de trimetilo (7,5 mL) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo), después se añadió gota a gota una solución fría de dicloruro metilenbis(fosfónico) (l,87 g, 7,5 mmol, 5 equiv.) en fosfato de trimetilo (4,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h, y después se extinguió cuidadosamente con metanol (7 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 min, después 1 h a temperatura ambiente y después 3 h a 40 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCOa acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de metanol en diclorometano de 0 a 10%) para obtener el producto deseado como sólido amarillo pálido (701 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d a ) 68.32 (dd,J=12.0, 2.3 Hz , 1H), 6.42 (dd,J=15.5, 4.4 Hz , 1H), 6.15 (t,J=4.8 Hz , 1H), 5.43 - 5.07 (m, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (q,J= 7.3, 5.7 Hz , 2H), 4.12 - 4.03 (dq,J= 9.6, 5.3 Hz , 1H), 3.69 - 3.59 (m, 9H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.04 - 1.42 (m,9H). ESI MS [M+H]+ para C20H31CIFN5O8P2, cale. 586.9, encontrada 586.2.
[0379] Etapa b: A una solución del producto de la etapa a (58 mg, 0,1 mmol) en acetona (1 mL), se añadió yoduro sódico (75 mg, 0,5 mmol). Esta solución se calentó a 60 °C durante 24 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 30% de aeetonitrilo y agua con 0,1% de TFA) para dar el producto como sólido blanco en un rendimiento del 65% (42 mg).<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.31 (d,J= 2.2 Hz , 1H), 6.40 (dd,J= 14.6, 4.6 Hz , 1H), 5.25 (dt,J= 52.4, 4.2 Hz , 1H), 4.48 (dt,J= 18.3, 4.4 Hz , 1H), 4.18 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (d,J= 11.2 Hz , 3H), 2.5 (s, 3H). 2,39 (dd,J= 20,4 Hz ,J= 20,4 Hz , 2H), 2,00 - 1,42 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C18H27C1FN5O8P2, cale. 558.8, encontrada 558.2.
Ejemplo de Referencia 85
Síntesis de ((2R,3R,4S,SR)-5-(2-cloro-6-(cidopentilo(metil)amino)-9H-purin-9-M}-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)hidrógeno de metilo ((dimetoxifosforil)metil) fosfonato y Síntesis de (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-doro-6-(ddopentil(metil)am ino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(metoxi)fosforil) metil)fosfonato de hidrógeno de metilo
[0380]
[0381] Etapa a: A una solución del producto del ejemplo 83, etapa a (150 mg, 0,26 mmol) en acetona (3 mL), se añadió yoduro sódico (40 mg, 0,26 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 0 a 30% de acetonitrilo y agua con 0.1% de TFA) para dar ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cIoro-6-(cicIopentiIo(metiI)amino)-9H-purin-9-iI)-4-fIuoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)hidrógeno de metilo ((dimetoxifosforil)metilo)-fosfonato como sólido blanco en un 20% de rendimiento (35 mg). 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) 68.31 (d,J= 2.2 Hz , 1H), 6.41 (dd,J=14.9, 4.5 Hz , 1H), 5.25 (dt,J=52.3, 4.1 Hz , 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.66 (d,J=2.0 Hz , 3H), 3.63 (d,J=2.0 Hz , 3H), 2.60 (dd,J=20.8 Hz ,J=20.8 Hz , 2H), 2.50 (s, 3H), 2.01 - 1.55 (m, 9H). ESI MS [M+H]+para C19H29CIFN5O8P2, cale. 572.9, encontrada 572.3.
[0382] (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cIoro-6-(cicIopentiIo(metiI)amino)-9H-purin-9-iI)-4-fIuoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-iI)metoxi)(metoxi)fosforiI)metiI)-fosfonato de hidrógeno de metilo como sólido blanco como mezcla 1:1 de diastereoisómeros en rendimiento del 30% (52 mg). 1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6) 68.34 (d,J= 2.3 Hz , 0.5H, 1st dia), 8.30 (d,J= 2.3 Hz , 0.5H, 2nd dia), 6.54 -6.32 (m, 1H), 5.38 -5.11 (m, 1H), 4.59 -4.39 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (d,J= 11.3 H<z>, 3H), 3.59 (d,J= 11.2, 1.5H, 1st dia), 3.59 (d,J= 11.2, 1.5H, 1st dia), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.5 (<s>, 3H), 1.97 - 1.52 (m, 9H). ESI MS [M+H]+ para C19H29CIFN5O8P2, cale. 572.9, encontrada 572.2.
Ejemplo de Referencia 86
Síntesis de ácido (((((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-(ciclopentilo(metil)amino)-9H-purin-9-il}-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(metoxi)fosforil)m etil)fosfónico
[0383]
[0384] Este compuesto se obtuvo como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros de manera similar al Ejemplo 84. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) 68.34 (d,J= 2.3 Hz , 0.5H, 1o dia), 8.29 (d,J= 2.3 Hz , 0.5H, 2o dia), 6.52 -6.32 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.34 -5.14 (m, 1H), 4.56 -4.43 (m, 1H), 4.30 -4.21 (m, 2H), 4.11 -4.03 (m, 1H), 3.63 (d,J= 11.2 H<z>, 1.5H, 10dia), 3.63 (d,J= 11.2 Hz , 1.5H, 2nddia), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 9H). ESI MS [M+H]+para C18H27CIFN5O8P2, cale. 558.3, encontrada 558.2.
Ejemplo 87
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0385]
[0386] Etapa a: Se disolvieron 4,6-didoro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (25 g, 132 mmol) y sulfato amónico (0,20 g, 1,5 mmol) en 150 mL de hexametildisilziane. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. A continuación, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo sólido se recogió en 300 mL de acetonitrilo y se añadió la ribosa protegida (50,6 g, 159 mmol). Esta mezcla se enfrió 0oC y se añadió gota a gota TMSOTf (27 mL, 145 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante toda la noche. A continuación, la mezcla se concentró y se tomó en acetato de etilo. Lo<s>orgánicos se lavaron con NaHC0<3>saturado y salmuera. Lo<s>orgánicos se secaron con MgS0<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos / acetato de etilo) para obtener el compuesto deseado (48 g, 108 mmol) en un 82% de rendimiento global.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.75 (s, 1H), 6.47 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 5.82 (dd,J= 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m , 1H), 4.37 - 4.30 (m , 1H), 4.12 - 4.02 (m , 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). ESI MS [M+Na]+ para C16H16CI2N4N<a>O7, cale. 469.0, encontrada 469.0.
[0387] Etapa b: El producto de la etapa a (22 g, 49,3 mmol) se disolvió en MeOH (100 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron cielopentilamina (5,1 g, 51,8 mmol, 1,05 equiv.) y trietilamina (7,2 mL, 51,8 mmol, 1,05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y después a rt durante 4 h. Se añadió 7M NH3 en MeOH (60 mL) y la reacción se agitó a rt durante 1 día. La mezcla de reacción se evaporó y el producto bruto se utilizó en el la etapa siguiente sin purificación. ESI MS [M+H]+ para C15H21CIN5O4, cale. 370.1, encontrada 370.2.
[0388] Etapa c: La etapa de fosfonilaeión se llevó a cabo de forma similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 6 8.68 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.00 (d,J= 4.2 Hz, 1H), 4.49 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.41 (q,J= 6.7 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.15 -4.00 (<m>, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.16 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H). ESI m S [M+H]+ para C16H25CIN5O9P2, cale. 528.1, encontrada 528.2.
Ejemplo 88
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-(bencilamino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0389]
[0390] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 69.38 - 9.18 (m, 1H), 8.35 -8.16 (m, 1H), 7.39 -7.19 (m, 5H), 6.07 -5.94 (m, 1H), 4.69 (d,J= 5.4 Hz, 2H), 4.58 -4.44 (m, 1H), 4.30 -4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m , 2H), 3.96 - 3.80 (m , 1H), 2.17 (t,J= 20.9 Hz , 2H). ESI MS [M-H]- para C18H22CIN5O9P2, cale.
548.1, encontrada 548.1.
Ejemplo 89
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S}-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxil(hidroxi)fosforil)m etil] fosfónico
[0391]
[0392] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 69.26 - 8.95 (m, 1H), 8.35 -8.17 (m, 1H), 7.48 -7.28 (m, 4H), 7.28 -7.09 (<m>, 1H), 6.09 -5.87 (m, 1H), 5.42 (q,J= 6.9 Hz, 1H), 4.60 -4.33 (m, 1H), 4.33 -4.16 (m, 1H), 4.13 -3.96 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (<m>, 1H), 2.35 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 3H). ESI MS [M-H]- para C19H24CIN5O9P2, cale. 562.1, encontrada 562.2.
Ejemplo 90
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxil(h idroxi}fosforil}m etil]fosfónico
[0393]
[0394] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.16 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48 -7.30 (m , 4H), 7.28 -7.15 (m, 1H), 6.09 -5.79 (m, 1H), 5.47 -5.36 (m, 1H), 4.58 -4.42 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 2.18 (t,J= 20.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 4H). ESI MS [M-H]- para C19H24CIN5O9P2, cale. 562.1 , encontrada 562.2.
Ejemplo 91
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R}-5-(6-cloro-4-{[(4-dorofenil}metN]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-N}-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi}fosforil}m etil]fosfónico
[0395]
[0396] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 69.41 - 9.19 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 6.02 (d,J=2.9 Hz, 1H), 4.68 (d,J=4.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 -4.18 (m, 1H), 4.13 -3.80 (m, 2H), 3.62 -3.44 (m, 1H), 2.17 (t,J=20.4 Hz , 1H). ESI MS [M-H]- para C18H21CI2N5O9P2, cale.
582.0, encontrada 582.0.
Ejemplo 92
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S}-1-(2-fluorofenil}etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0397]
[0398] El compuesto base se sintetizó de forma similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.28 - 9.15 (m, 1H), 8.33 (dd,J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd,J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.00 (d,J=4.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 4.48 (t,J= 4.9 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.05 (dq,J= 10.1, 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dt,J= 11.3, 6.0 Hz , 1H), 2.29 - 2.08 (t,J=20.4 Hz , 2H), 1.53 (d,J=6.8 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.1
Ejemplo 93
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-(2-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0399]
[0400] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.23 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (<s>, 1H), 7.44 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (q,J= 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt,J= 9.4, 6.4 Hz, 2H), 6.00 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 5.60 (q,J= 7.1 Hz, 1H), 4.51 (t,J= 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.6 Hz, 1H), 4.05 (tt,J= 10.1, 5.8 Hz, 2H), 3.88 (dd,J= 11.0, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t,J=20.4 Hz , 2H), 1.53 (d,J=6.7 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.1
Ejemplo 94
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S}-1-(3-fluorofenil}etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxil(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0401]
[0402] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.17 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 -7.30 (m , 1H), 7.22 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.06 (td,J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.00 (d,J= 4.2 Hz, 1H), 5.41 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.8 Hz, 1H), 4.05 (dq,J= 11.7, 6.5 Hz, 2H), 3.88 (dt,J= 11.2, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.53 (d,J= 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.1
Ejemplo 95
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R}-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-N)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0403]
[0404] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 69.18 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.31 (t,J= 0.9 Hz , 1H), 7.43 -7.32 (m, 1H), 7.23 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 (t,J= 8.6 Hz, 1H), 6.00 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 5.42 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 4.51 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.11 -3.98 (m, 2H), 3.88 (t,J= 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.52 (d,J= 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.1 Ejemplo 96
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0405]
[0406] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.16 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J= 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (td,J= 8.9, 1.2 Hz, 2H), 6.00 (d,J= 4.2 Hz, 1H), 5.40 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t,J= 4.8 Hz, 1H), 4.25 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (t,J= 20.4 Hz , 2H), 1.52 (d,J= 7.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.1 Ejemplo 97
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)-fbsfbril)m etil]fbsfónico
[0407]
[0408] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.16 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.30 (t,J= 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dt,J= 6.1,3.2 Hz, 2H), 7.23 -7.08 (m , 2H), 6.00 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 5.40 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.15 -3.98 (m, 2H), 3.87 (q,J= 8.1,5.5 Hz, 1H), 2.16 (t,J= 20.4 Hz , 2H), 1.52 (d,J= 6.9 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O9P2, cale. 582.1, encontrada 582.1
Ejemplo 98
Síntesis de ácido ({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-{[(2-dorofenil)metil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxil(h idroxi)-fosforil)m etil]fosfónico
[0409]
[0410] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 6 9.29 (s, 1H), 8.29 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J= 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 7.32 (dt,J= 6.6 , 2.5 Hz, 2H), 6.07 -6.00 (m, 1H), 4.84 -4.69 (m, 2H), 4.51 (d,J= 5.0 H<z>, 1H), 4.27 (<s>, 1H), 4.06 (<s>, 2H), 3.89 (<s>, 1H), 2.16 (t,J= 20.6 H<z>, 2H). ESI m S [M+H]+ para C18H22CI2N5O9P2, cale. 584.0, encontrada 584.1
Ejemplo 99
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(2-clorofenil)metil](metil)amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0411]
[0412] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 6 8.41 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.38 -7.24 (m, 2H), 7.16 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.04 (bs, 2H), 4.50 (d,J= 30.8 H<z>, 1H), 4.24 (d,J= 39.5 Hz, 1H), 4.06 (<s>, 2H), 3.89 (<s>, 1H), 3.37 (d,J= 54.8 Hz, 3H), 2.15 (t,J= 20.8 H<z>, 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CI2N5O9P2, cale. 598.0, encontrada 598.1
Ejemplo 100
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-doro-4-{[2-(2-clorofenil)etM]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-M)-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)-fosforil)m etil]fosfónico
[0413]
[0414] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.95 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.10 (m , 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 7.29 -7.18 (m, 2H), 6.00 (d,J= 4.0 Hz , 1H), 4.50 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.06 (d,J= 14.9 Hz, 2H), 3.87 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 3.69 (q,J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 -3.00 (m , 2H), 2.15 (t,J= 20.4 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CI2N5O9P2, cale. 598.0, encontrada 598.2 Ejemplo 101 Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-{4-[bencil(metil)amino]-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0415]
[0416] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 6 8.35 (s, 1H), 7.30 (dd,J= 20.4, 7.5 Hz, 5H), 6.07 (bs, 1H), 4.99 (bs, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.05 (<s>, 3H), 3.88 (<s>, 1H), 3.37 3.24 (m , 3H), 2.14 (t,J= 20.9 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H25CIN5O9P2, cale. 564.1, encontrada 564.1 Ejemplo 102 Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-{6-cloro-4-[ciclopentilo(metil)amino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-1-il}-3,4-dihidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0417]
[0418] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 6 8.31 (s, 1H), 6.06 (<s>, 1H), 4.51 (d,J= 4.7 H<z>, 1H), 4.28 (d,J= 5.1 H<z>, 1H), 4.14 -3.96 (m, 2H), 3.88 (<s>, 1H), 3.21 (<s>, 3H), 2.14 (t,J= 19.9 Hz , 2H), 1.67 (bs, 8H). ESI MS [M+H]+ para C17H27CIN5O9P2, cale. 542.1, encontrada 542.2
Ejemplo 103
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-cloro-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0419]
[0420] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 6 8.82 (<s>, 1H), 8.16 (s , 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.50 (d,J=5.9 Hz , 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.88 (bs, 1H), 2.95 (d,J=4.6 Hz , 3H), 2.15 (t,J=20.4 Hz , 2H). ESI MS [M+H]+ para C12H19CIN5O9P2, cale. 474.0, encontrada 474.2
Ejemplo 104
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0421]
[0422] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 69.82 (d,J= 9.3 H<z>, 1H), 8.51 (<s>, 1H), 7.65 (d,J= 7.2 H<z>, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 3H), 6.33 (p,J= 8.8 H<z>, 1H), 6.04 (d,J= 4.2 H<z>, 1H), 4.50 (t,J= 4.4 H<z>, 1H), 4.26 (t,J= 4.6 H<z>, 1H), 4.16 - 4.00 (<m>, 2H), 3.90 (dd,J= 10.6, 5.8 H<z>, 1H), 2.18 (t,J= 20.5 H<z>, 2H).
ESI MS [M-H]" para C19H21CI3N5O9P2, cale. 616.1, encontrada 616.2.
Ejemplo 105
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(3S)-oxolan-3-il]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0423]
[0424] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.95 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.01 (d,J= 4.2 Hz, 1H), 4.69 -4.59 (m, 1H), 4.50 (t,J= 4.2 Hz, 1H), 4.26 (t,J= 4.5 Hz, 1H), 4.15 -3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.74 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.35 -2.06 (m , 3H), 1.98 - 1.80 (m , 1H). ESI MS [M-H]" para C15H22CIN5O10P2, cale. 528.1, encontrada 528.2.
Ejemplo 106
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-3,4-dih idroxioxolan-2-il]metoxi}({[(propan-2-iloxi)carbonil]oxi}metoxi)fosforil)m etil]({[(propan-2-iloxi)carbonil]oxi}m etoxi)fosfin ico
[0425]
[0426] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 69.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.71 - 8.60 (m, 1H), 8.26 -8.15 (m, 1H), 6.02 -5.96 (m, 1H), 5.60 - 5.38 (m, 5H), 4.87 -4.68 (m, 2H), 4.51 -4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.79 (m, 5H), 2.74 -2.53 (m, 2H), 2.07 -1.89 (m, 2H), 1.79 -1.42 (m, 7H), 1.27 -1.12 (m, 12H). ESI MS [M-H]- para C26H40CIN5O15P2, cale. 758.2, encontrada 758.3.
Ejemplo 107
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-dih idroxioxolan-2-il]metoxi}({[(propan-2-iloxi)carbonil]oxi}-m etoxi)fosforil)m etil]({[(propan-2-iloxi)carbonil]oxi}m etoxi)fosfínico
[0427]
[0428] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 69.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 69.17 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m , 1H), 6.01 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 5.58 - 5.32 (m, 6H), 4.84 -4.69 (m, 2H), 4.49 -4.37 (m, 1H), 4.37 -3.81 (m, 5H), 2.72 -2.52 (m, 1H), 1.53 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 12H). ESI MS [M-H]" para C29H40CIN5O15P2, cale. 794.2, encontrada 794.2.
Ejemplo 108 Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-[4-(bencilamino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0429]
[0430] Etapa a: Se disolvió 4,6-dieIoro-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidina (1,0 g, 5,3 mmol) en CH3CN anhidro (10 mL) y se añadió cielopentilamina (478 mg, 5,6 mmol, 1,05 equiv.) seguida de TEA (779 pL, 5,6 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, se añadieron CS2CO3 anhidro (3,4 g, 10,6 mmol, 2 equiv.) y el bromuro (2,2 g, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se evaporó. El residuo bruto se disolvió en MeOH (20 mL) y se añadió K2CO3 anhidro (2,2 g, 15,9 mmol, 3 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó con gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2, Hex^- 100% EtOAc) para dar primero el producto B (800 mg, 41%) y después el producto A (600 mg, 30%). Para B: ESI Ms [M+H]+ para C15H20CIFN5O3, cale. 372.1, encontrada 372.2.
[0431] Etapa b: La etapa de fosfonilación se llevó a cabo de forma similar al Ejemplo 1 utilizando el producto B de la Etapa a:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.76 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.52 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.29 (m, 1H), 4.75 (dt,J= 18.7, 7.5 Hz, 1H), 4.43 (h,J= 6.9 Hz, 1H), 4.31 -4.22 (m, 1H), 4.18 -4.05 (m, 1H), 4.04 -3.92 (m, 1H), 2.20 (t,J= 20.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ para C16H24CIFN5O8P2, cale. 530.1, encontrada 530.2.
Ejemplo 109
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R) -5-(6-cloro-4-{[(1S}-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il}-4-f1uoro-3-hidroxioxolan-2-iljmetoxi}(hidroxi)fosforil)-metil]fosfónico
[0432]
[0433] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.19 (d,J= 8.1 Hz , 1H), 8.33 (s, 1H), 7.40 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.33 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t,J= 7.4 Hz, 1H),), 6.34 (dd,J=14.3, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.31 -5.12 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.48 (dt,J= 18.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d,J= 5.2 Hz, 2H), 2.24 (t,J= 20.4 Hz , 3H), 1.51 (d,J= 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O8P2, cale. 566.1, encontrada 566.1
Ejemplo 110
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R}-5-(6-cloro-4-{[(1R}-1-feniletiljamino}-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-1-il}-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-iljm etoxi}(h idroxi}fosforil}-m etiljfosfónico
[0434]
[0435j El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.18 (d,J= 8.0 H<z>, 1H), 8.33 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 5.51 -5.23 (m, 2H), 4.82 -4.66 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 4.13 -4.02 (m , 1H), 3.94 (bs, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.53 (d,J= 7.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H24CIFN5O8P2, cale. 566.1, encontrada 566.2
Ejemplo 111
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-N)-4-f1uoro-3-hidroxioxolan-2-iljmetoxi}(hidroxi}-fosforil}metiljfosfónico
[0436]
[0437] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.27 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (<s>, 1H), 7.48 -7.40 (<m>, 1H), 7.37 -7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.51 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 5.59 (p,J= 7.1 Hz , 1H), 5.49 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (dt,J= 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.30 -4.17 (m, 1H), 4.15 -4.02 (m , 1H), 3.99 - 3.90 (m , 1H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.54 (d,J= 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2.
Ejemplo 112
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-(2-f1uorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0438]
[0439] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 6 9.37 - 9.16 (m, 1H), 8.36 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dt,J= 10.6, 5.6 Hz, 2H), 6.51 (t,J= 4.8 Hz, 1H), 5.60 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.22 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (<m>, 1H), 3.94 (p,J= 3.7 Hz, 1H), 2.18 (t,J= 20.4 Hz , 2H), 1.54 (d,J= 7.2 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2
Ejemplo 113
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S)-1-(3-f1uorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0440]
[0441] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.21 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 -7.30 (m , 1H), 7.27 -7.16 (m, 2H), 7.12 -7.00 (m , 1H), 6.51 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 5.49 -5.26 (m, 2H), 4.74 (dt,J= 18.4, 7.6 Hz, 1H), 4.29 -4.18 (m, 1H), 4.14 -4.02 (<m>, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.54 (d,J= 7.0 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2.
Ejemplo 114
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-(2-f1uorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0442]
[0443] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.21 (d,J= 8.0 H<z>, 1H), 8.34 (<s>, 1H), 7.42 -7.32 (m, 1H), 7.27 -7.20 (<m>, 2H), 7.12 -7.03 (<m>, 1H), 6.51 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 5.49 -5.29 (m, 2H), 4.74 (dt,J= 18.8, 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (<m>, 1H), 3.99 - 3.90 (<m>, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.54 (d,J= 7.0 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2.
Ejemplo 115
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S}-1-(4-fluorofenil}etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxil(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0444]
[0445] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.22 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (dd,J= 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t,J= 8.9 Hz, 2H), 6.52 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 4.75 (dt,J= 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31 -4.20 (m , 1H), 4.17 -4.04 (m , 1H), 3.97 (dd,J= 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.19 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.54 (d,J= 7.0 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2
Ejemplo 116
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-doro-4-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-f1uoro-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fbsforil)metil]fosfónico
[0446]
[0447] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 108.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 69.21 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.34 (<s>, 1H), 7.54 -7.37 (m, 2H), 7.17 (t,J= 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.23 (m, 2H), 4.76 (dt,J= 18.7, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dt,J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dt,J= 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.96 (dt,J= 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.19 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.54 (d,J= 7.1 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C19H23CIF2N5O8P2, cale. 584.1, encontrada 584.2Ejemplo de Referencia 117
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[5-cloro-7-(ciclopentilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)metil]fosfónico
[0448]
[0449] añadió
N,0-Bis(trimetilsi\il)acetamida(0,523 mL, 2,14 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a t.r. y se añadieron secuencialmente gota a gota una solución de beta-D-ribofuranosa 1,2,3,5-tetraacetato (726 mg, 2,28 mmol) en MeCN (7 mL) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,471 mL, 2,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mL), posteriormente se extrajo tres veces con EtOAc (100 mL), se secó sobre sulfato sódico y se concentró.
[0450] Etapa b: Al residuo se le añadió dioxano (2 mL) y ciclopentilamina (0,987 mL, 10 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% MeOH en DCM) para obtener el producto deseado como sólido marrón (298 mg, 40%).
[0451] Etapa c: El compuesto base se sintetizó como un sólido blanco (10 mg; 6%) de manera similar al Ejemplo 1.1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d6) 68.40 (<s>, 1H), 7.12 (d,J=7.3 H<z>, 1H), 6.40 (<s>, 1H), 5.91 (d,J= 5.8 H<z>, 1H), 4.53 (t,J= 5.4 Hz , 1H), 4.23 -4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 2.26 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 2.04 -1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 -1.48 (m, 4H). ESI MS [M-H]- para C17H24CIN4O9P2, cale. 525.1, encontrada 525.2
Ejemplo de Referencia 118
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-[5-cloro-7-(ciclopentytamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0452]
[0453] Etapa a: A una solución de 5,7-didoro¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na (564 mg, 3 mmol) en MeCN (18 mL) a r.t. se añadió hidruro sódico (130 mg, 3,24 mmol, suspensión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 30 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 2,3,5-Tri-O-benzoil-D-ribofuranosil en MeCN (4 mL) a r.t. y la mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 14 horas. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo metanol (5 mL) y bicarbonato sódico (5 g), se filtró a través de celita y se concentró.
[0454] Etapa b: 1) Al residuo se añadió dioxano (5 mL) y ciclopentilamina (1,48 mL, 15 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt.
[0455] 2) Se añadieron carbonato potásico (4 g) y metanol (20 mL) a r.t. y la mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 1 hora. El exceso de disolvente se eliminó invacuoy el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15% MeOH en DCM) para obtener el producto deseado como sólido marrón (499 mg, 45%).
[0456] Etapa c : El compuesto base se sintetizó como un sólido blanco (26 mg; 10%) de manera similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.24 (d,J= 2.3 H<z>, 1H), 7.19 (br<s>, 1H), 6.42 (dd,J= 15.4, 4.4 H<z>, 1H), 6.42 (<s>, 1H), 5.23 (dt,J= 52.4, 4.1 Hz , 1H), 4.58 -4.44 (m, 1H), 4.19 (t,J= 6.1 Hz , 2H), 4.08 -3.99 (m, 1H), 2.27 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H). ESI MS [M-H]- para C17H23CIFN4O8P2, cale. 527.1, encontrada 527.2.
Ejemplo 119
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]pmdin-1-il]-3,4-d¡h¡drox¡oxolan-2-¡l]metox¡}(h¡drox¡)fosfor¡l)metil]-fosfón¡co
[0457]
refluxo
Etapa f
.
[0458] Etapa a: Se disolvió (etoximet¡Ien)cianoacetato de etilo (50,5 g, 299,0 mmol) en EtOH anhidro (350 mL) y después se añadió hidracina del producto (50 g, 328,9 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante una noche y luego se evaporó. El residuo sólido se lavó con MTBE para dar un sólido blanco (55,5 g, 63%). ESI MS [M+H]+ para C14H18N3O3, cale. 276.1, encontrada 276.2.
[0459] Etapa b: Se disolvió malonato de dietilo (90 mL, 0,59 mol, 4 equiv.) en EtOH anhidro (300 mL) y se enfrió a 0° C (baño de hielo). Se añadió gota a gota (en 10 min.) una disolución al 21% de NaOEt en EtOH (220 mL, 0,59 mol, 4 equiv.), después se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El producto sólido de la Etapa a (40,4 g, 147 mmol) se añadió en porciones (en 2 min.) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 días, después se evaporó. El residuo se diluyó con H2O (1,2 L) y se neutralizó a pH~5 con A<c>OH. El producto se filtró, se lavó con H2O (200 mL) y se secó al vacío (48,4 g, 96%). ESI<m>S [M+H]+ para C17H18N3O5, cale. 344.1, encontrada 344.2.
[0460] Etapa c : El producto de la etapa b (48,4 g, 141,1 mmol) se disolvió en NaOH acuoso al 15% (500 mL) y se agitó a reflujo durante 5 h. Enfriado a 0° C y neutralizado cuidadosamente con AcOH hasta pH~5. El sólido blanco se filtró, se lavó con H2O (100 mL) y se secó al vacío (38 g, euant.). ESI MS [M+H]+ para C14H14N3O3, cale. 272.1, encontrada 272.2.
[0461] Etapa d: La mezcla del producto de la etapa c (38 g, 140,2 mmol) y dicloruro fenilfosfónieo (79,5 mL, 560,8 mmol, 4 equiv.) se agitó a 170° C durante 7 h, después se enfrió a -80° C y se vertió en hielo agitado vigorosamente. Se precipitó un material marrón y pegajoso que, tras una agitación prolongada, se convirtió en sólido. La mezcla enfriada se neutralizó con NH3 acuoso concentrado hasta pH~7 y el producto se extrajo con CH2CI2 (2 * 400 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar un producto que se utilizó sin más purificación (24 g, 55%). ESI MS [M+H]+ para C14H12CI2N3O, cale. 308.0, encontrada 308.1.
[0462] Etapa e: El producto de la etapa d (22 g, 71,4 mmol) se disolvió en TFA (75 mL) y se agitó a 60° C durante 12 h, después se enfrió y se vertió en H2O (600 mL). El sólido gris se filtró, se lavó con NaHC03 saturado, después con H2O y se secó al vacío. ESI MS [M+H]+ para C6H4CI2N3, cale. 188.0, encontrada 188.1.
[0463] Etapa f: El producto de la etapa f se sintetizó de forma similar al Ejemplo 87.1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6) 6 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.48 (d,J= 3.0 Hz , 1H), 5.90 - 5.83 (m , 1H), 5.67 - 5.61 (m , 1H), 4.46 - 4.38 (m , 1H), 4.33 (ddd,J= 12.1, 3.5, 1.2 H<z>, 1H), 4.05 (ddd,J= 12.2, 5.1, 1.2 H<z>, 1H), 2.09 (<s>, 3H), 2.06 (<s>, 3H), 1.96 (<s>, 3H). ESI MS [M+H]+ para C17H18CI2N3O7, cale. 446.0, encontrada 446.1.
[0464] Etapa g: El producto de la etapa g se sintetizó de forMa siMilar al Ejemplo 87. ESI MS [M+H]+ para C16H22CIN4O4, cale. 369.1, encontrada 369.2.
[0465] Etapa h: El coMpuesto base se sintetizó de Manera siMilar al Ejemplo 87.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.27 (<s>, 1H), 7.66 (d,J= 6.7 H<z>, 1H), 6.22 (<s>, 1H), 6.08 (d,J= 4.2 H<z>, 1H), 4.51 (t,J= 4.7 H<z>, 1H), 4.26 (t,J= 5.1 H<z>, 1H), 4.17 -3.83 (m , 4H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 2.06 -1.92 (m , 2H), 1.77 - 1.45 (m , 6H). ESI MS [M+H]+ para C17H26CIN4O9P2, cale. 527.1, encontrada 527.2.
Ejemplo 120
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]-fosfónico
[0466]
[0467] El coMpuesto base se sintetizó de Manera siMilar al Ejemplo 119. H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.38 (<s>, 1H), 8.20 (d,J= 7.2 Hz , 1H), 7.42 - 7.36 (m , 2H), 7.35 -7.27 (m , 2H), 7.24 - 7.18 (m , 1H), 6.08 - 5.97 (m , 2H), 4.85 (s, 1H), 4.50 (t,J= 4.5 H<z>, 1H), 4.25 (t,J= 4.8 H<z>, 1H), 4.14 - 3.97 (<m>, 2H), 3.93 - 3.81 (<m>, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.52 (d,J= 6.2 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H26CIN4O9P2, cale. 563.1, encontrada 563.2.
Ejemplo 121
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]-fosfónico
[0468]
[0469] El coMpuesto base se sintetizó de Manera siMilar al Ejemplo 119.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.38 (<s>, 1H), 8.20 (d,J= 7.2 Hz , 1H), 7.44 - 7.35 (m , 2H), 7.35 -7.28 (m , 2H), 7.25 - 7.17 (m , 1H), 6.12 - 5.93 (m , 2H), 4.85 (s, 1H), 4.57 -4.48 (m , 1H), 4.25 (t,J= 4.9 Hz , 1H), 4.12 -3.95 (m , 2H), 3.91 -3.79 (m , 1H), 2.17 (t,J=20.5 Hz , 2H), 1.51 (d,J= 6.6 Hz , 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H26C1N4O9P2, cale. 563.1, encontrada 563.2.
Ejemplo 122
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R}-5-(6-doro-4-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0470]
[0471] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 119.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.38 (s, 1H), 8.23 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 3H), 6.06 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.53 -4.47 (m, 1H), 4.25 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.13 -3.97 (m, 2H), 3.92 -3.82 (m, 1H), 2.16 (d,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.56 (d,J= 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O9P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo 123
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0472]
[0473] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 119.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.36 (s, 1H), 8.18 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.46 -7.39 (m, 2H), 7.19 -7.10 (m, 2H), 6.13 -5.99 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 -4.46 (m, 1H), 4.25 (t,J=4.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.18 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.50 (d,J= 7.3 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O9P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo 124
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-[6-cloro-4-(dclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]-4-fluoro-3-h idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0474]
m biente
[0475] Etapa a: A la mezcla de 4,6-didoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,1 g, 11,1 mmol) y el bromuro (4,7 g, 11,1 mmol) en CH3CN anhidro (50 mL), se añadió CS2CO3 (4,3 g, 13,3 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó con gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, Hex^-Hex:EtOAc, 2:8) para dar un sólido blanco (2,5 g, 42%).<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.53 (<s>, 1H), 8.05 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.96 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 6.45 (dt,J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 1H), 4.78 - 4.53 (m, 3H). ESI MS [M+H]+ para C25H19CI2FN3O5, cale. 530.1, encontrada 530.2.
[0476] Etapa b: La mezcla del producto de la etapa a (500 mg, 0,94 mmol), cielopentilamina (84 mg, 0,99 mmol, 1,05 equiv.), TEA (138 pL, 0,99 mmol, 1,05 equiv.) en EtOH anhidro (5 mL) se colocó en un vial a presión y se calentó a 110 °C durante 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió K2CO3 (262 mg, 1,9 mmol, 2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se evaporó con gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, H e x ^ 100% EtOAe) para dar un sólido blanco (170 mg, 49%).<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.28 (s, 1H), 7.66 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 6.53 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 6.23 (<s>, 1H), 5.80 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 5.45 -5.23 (m, 1H), 4.82 -4.61 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 - 3.50 (m , 3H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 6H). ESI MS [M+H]+ para C16H21CIFN4O3, cale. 371.1, encontrada 371.3.
[0477] Etapa c: El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.30 (s, 1H), 7.69 (d,J= 6.7 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 -5.25 (m, 1H), 4.77 (dt,J= 18.1,7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 6H). ES/MS [M+H]+ para C17H25C1FN4O8P2, cale. 529.1, encontrada 529.1.
Ejemplo 125
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R}-5-(6-cloro-4-{[(1S}-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0478]
[0479] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 124.<1>H NMR (400 MH<z>, DMSO-d<6>) 68.40 (<s>, 1H), 8.23 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.26 -7.16 (m, 1H), 6.54 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 6.04 (<s>, 1H), 5.36 (dt,J= 53.5, 7.1 Hz, 1H), 4.93 -4.67 (m, 2H), 4.27 -4.19 (m, 1H), 4.14 -4.02 (m , 1H), 3.98 -3.85 (m, 1H), 2.17 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.52 (d,J= 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O8P2, cale. 565.1, encontrada 565.2.
Ejemplo 126
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0480]
[0481] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 124.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.41 (s, 1H), 8.22 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 -7.17 (m, 1H), 6.54 (d,J= 6.5 Hz, 1H), 6.04 (<s>, 1H), 5.37 (dt,J= 53.7, 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.67 (m, 2H), 4.27 -4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (<m>, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.18 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 1.52 (d,J= 6.4 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O8P2, cale. 565.1, encontrada 565.2.
Ejemplo de Referencia 127
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-doro-4-{[(1S)-1-(2-fluoro1fenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0482]
Etapa c
[0483] Etapa a: A la mezcla de 2,4-didoro-7H-pirroIo[2,3-d]pirirnidina (14,8 g, 78,9 mmol) y el bromuro (40 g, 118,3 mmol, 1,5 equiv.) en CH3CN anhidro (600 mL), se añadió CS2CO3 (38,6 g, 118,3 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó con gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, H e x ^ Hex:EtOAc, 2:8) para dar un sólido blanco (13,8 g, 39%). ESI m S [M+H]+ para C17H18CI2N3O7, cale.
446.0, encontrada 446.1.
[0484] Las etapas b y c se realizaron de manera similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 68.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 -7.36 (m, 2H), 7.32 -7.23 (m, 1H), 7.20 -7.09 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.96 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 5.58 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 4.29 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 4.14 -3.96 (m, 4H), 2.24 (t,J= 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d,J= 6.9 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25C1FN4O9P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo de Referencia 128
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1S)-1-(3-fluorofenN)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-N)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0485]
[0486] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 127.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.34 (d,J= 8.1 Hz , 1H), 7.42 - 7.30 (m , 2H), 7.26 - 7.16 (m , 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.97 (d,J= 6.0 Hz , 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 4.14 -3.98 (m, 4H), 2.24 (d,J= 20.5 Hz , 2H), 1.51 (d,J= 6.8 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O9P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo de Referencia 129
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi}(hidroxi)-fosforil)m etil]fosfónico
[0487]
[0488] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 127.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.32 (d,J= 8.0 H<z>, 1H), 7.46 -7.34 (m, 3H), 7.17 -7.08 (<m>, 2H), 6.76 (<s>, 1H), 5.97 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 5.44 -5.33 (m, 1H), 4.29 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 4.14 -3.97 (m, 4H), 2.24 (d,J= 20.5 Hz , 2H), 1.50 (d,J= 6.9 Hz, 3H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O9P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo de Referencia 130
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-h idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0489]
[0490] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.36 (d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d,J= 7.6 Hz, 2 H), 7.35 -7.23 (m, 3 H), 7.21 (t,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.44 (dd,J= 15.5, 4.6 Hz, 1 H), 5.40 (t,J= 8.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt,J= 18.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.13 (d,J= 6.7 Hz, 2 H), 3.95 (q,J= 5.1 Hz, 1 H), 2.22 (t,J= 20.3 Hz , 2 H), 1.51 (d,J= 7.0 Hz, 3 H). ESI MS [M-H]- para C209H23CIFN4O8P2, cale. 563.1, encontrada 563.2.
Ejemplo de Referencia 131
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-h idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)-m etil]fosfónico
[0491]
[0492] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.37 (d,J= 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d,J= 7.7 Hz, 2 H), 7.31 (t,J= 7.5 Hz, 2 H), 7.28 - 7.16 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.44 (dd,J= 15.8, 4.5 Hz, 1 H), 5.39 (<s>, 1 H), 4.39 (dt,J= 18.7, 4.4 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.95 (q,J= 5.1 Hz, 1 H), 2.23 (t,J= 20.5 H<z>, 2 H), 1.51 (d,J= 7.0 Hz , 3 H). ESI MS [M+H]+ para C20H25CIFN4O8P2, cale. 565.1, encontrada 565.2.
Ejemplo de Referencia 132
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1S)-1-(3-fluoro1fenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0493]
[0494] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.40 (d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.40 -7.16 (m, 4 H), 7.03 (td,J= 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (d,J= 3.9 Hz, 1 H), 6.45 (dd,J= 15.7, 4.4 Hz, 1 H), 5.43 -5.34 (m, 1 H), 5.11 (dt,J= 52.7, 4.0 Hz , 1 H), 4.38 (dq,J= 18.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.18 -4.06 (m , 1 H), 3.96 (q,J= 5.0 Hz , 1 H), 2.25 (t,J= 20.5 Hz , 2 H), 1.51 (d,J= 6.9 Hz, 3 H). ESI MS [M-H]- para C20H22CIF2N4O8P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo de Referencia 133
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0495]
[0496] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.37 (d,J= 8.1 H<z>, 1 H), 7.42 (dd,J= 8.4, 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (t,J= 3.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.09 (m, 2 H), 6.77 (d,J= 3.6 Hz, 1 H), 6.44 (dd,J=15.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 -5.34 (m, 1 H), 5.14 (dt,J= 52.7, 4.0 H<z>, 1 H), 4.40 (dt,J= 18.7, 4.3 Hz, 1 H), 4.20 -4.02 (m, 2 H), 3.95 (q,J= 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (t,J=20.5 H<z>, 2 H), 1.50 (d,J= 7.0 Hz, 3 H). ESI MS [M-H]- para C20H22CIF2N4O8P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo de Referencia 134
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]aminol-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-M]metoxi}(hidroxi)-fosforil)metM]fosfónico
[0497]
[0498] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.38 (d,J= 7.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd,J= 8.6 , 5.5 Hz, 2 H), 7.26 (<s>, 1 H), 7.18 -7.08 (<m>, 2 H), 6.77 (<s>, 1 H), 6.44 (dd,J= 15.6, 4.3 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.24 -4.96 (m, 1 H), 4.45 -4.34 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.95 (d,J= 5.2 Hz, 1 H), 2.23 (t,J= 20.4 Hz , 2 H), 1.50 (d,J= 7.1 Hz, 3 H).ESI MS [M+H]+ para C20H24CIF2N4O8P2, cale. 583.1, encontrada 583.2.
Ejemplo de Referencia 135
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(hidroxi)-fosforil)metil]fosfónico
[0499]
[0500] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-de) 68.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 11.3, 4.5 Hz, 2H), 7.17 (q, J = 8.1,7.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.60 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.13 (dt, J = 52.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 18.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.14 (td, J = 12.0, 10.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.97 (q, J = 5.0 H<z>, 1 H), 2.27 (t, J = 20.5 H<z>, 2 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). ESI MS [M+H]+ para C20H24CIF2N4O8P2, cale. 583.1, encontrada 583.2.
Ejemplo de Referencia 136
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1R)-1-(2-fluorofenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-M]metoxi}(hidroxi)-fosforil)metM]fosfónico
[0501]
[0502] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.44 (s, 1 H), 7.43 (t,J= 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 2 H), 7.21 -7.09 (m , 2 H), 6.44 (dd,J= 15.8, 4.7 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.14 (d,J= 52.8 Hz, 1 H), 4.40 (d,J= 18.9 Hz, 1 H), 4.13 (<s>, 2 H), 3.95 (d,J= 5.7 Hz, 1 H), 2.24 (t,J= 20.7 H<z>, 2 H), 1.51 (d,J= 6.9 Hz, 3 H). e S i MS [M+H]+ para C20H24CIF2N4O8P2, cale. 583.1, encontrada 583.2.
Ejemplo de Referencia 137
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-4-{[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)-fosforil)m etil]fosfónico
[0503]
[0504] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 65.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d e) 68.39 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (td,J= 8.0, 7.5, 6.0 Hz , 1 H), 7.31 -7.17 (m, 3 H), 7.04 (td,J= 8.6 , 2.5 Hz, 1 H), 6.81 -6.75 (m, 1 H), 6.45 (dd,J= 15.6, 4.4 Hz, 1 H), 5.44 -5.35 (m, 1 H), 5.14 (dt,J= 52.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.40 (dt,J= 18.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.19 -4.09 (m, 1 H), 3.95 (q,J= 5.0 Hz , 1 H), 2.24 (t,J= 20.5 Hz , 2 H), 1.50 (d,J= 6.9 Hz, 3 H). ESI MS [M-H]- para C20H22CIF2N4O8P2, cale. 581.1, encontrada 581.2.
Ejemplo de Referencia 138
Síntesis de ácido [({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-3,4-dih idroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0505]
Etapa a
0<3>
para temperatura ambiente
[0506] Etapa a: A una disolución de p-D-ribofuranosa-1,2,3,5-tetraaeetato (4,07 g, 12,8 mmol) y 4,6-dieIoro-1H-imidazo[4,5-c]p¡r¡d¡na (2,0 g, 10,6 mmol) en ACN (64 mL) se añadió TMSOTf (4,6 mL, 25,6 mmol) mediante Jeringa. Posteriormente se añadió gota a gota DBU (1,9 mL, 12,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se vertió en una solución saturada fría de NaHCOa. Esta mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (3x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0<4>y se concentraron hasta sequedad. El material bruto (1,4 g) se utilizó sin más purificación. ESI MS [M+H]+ para C17H17CI2N3O7, cale. 446.0, encontrada 446.1.
[0507] Etapa b: A un matraz con tapón de rosea que contenía el dicloruro bruto (1,4 g) se añadió eielopentilamina (7 mL). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto bruto se reconstituyó en DCM y se purificó por cromatografía en columna (SO 2, 0 a 15% MeOH/DCM) para obtener el producto deseado (352 mg). ESI m S [M+H]+ para C16H21CIN4O4, cale. 368.1, encontrada 369.2.
[0508] Etapa c: El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1.<1>H NMR (400 MHz , DMSO-d<6>) 68.33 (<s>, 1H), 7.05 (<s>, 1H), 6.88 (<s>, 1H), 5.77 (d,J= 5.9 H<z>, 1H), 4.43 (br.<s>, 1H), 4.28 (dd,J= 5.9, 5.0 H<z>, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 5H), 2.28 (t,J= 20.5 Hz , 2H), 2.05 - 1.77 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 7H). ESI MS [M-H]- para C17H25CIN4O9P2, cale. 525.1, encontrada 525.2.
Ejemplo de Referencia 139
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-[6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]m etoxi}(h idroxi)fosforil)m etil]fosfónico
[0509]
Etapa a
0 C para temperatura ambiente
[0510] Etapa a: Una solución de 4,6-didoro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (2,0 g, 10,6 mmol) y bromuro de 2-Deoxi-2-fIuoro--D-arabinofuranosil 3,5-dibenzoato (4,95 g, 11,7 mmol; Ca S: 97614-44-3) en 50 mL de acetonitrilo se trató con CS2CO3 (4,16 g, 12,8 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto obtenido se utilizó sin más purificación. ESI MS [M+H]+para C25H18CI2FN3O5, cale. 530.1, encontrada 530.2.
[0511] Etapa b: A un matraz con tapón de rosea que contenía el dicloruro bruto (3,5 g, 6,6 mmol) se añadió cielopentilamina (18 mL). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto bruto se reconstituyó en DCM y se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2, 0 a 15% MeOH/DCM) para obtener el producto deseado. ESI MS [M+H]+ para C16H20CIFN4O3, cale. 371.1, encontrada 371.2.
[0512] Etapa<c>: El compuesto del título se sintetizó de forma similar al ejemplo 1: 1H NMR (400 MH<z>, DMSO-d 6) 68.22 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.06 (<s>, 2H), 6.98 -6.82 (m, 1H), 6.37 (dd,J=15.9, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (dt,J= 52.4, 3.8 Hz, 1H), 4.53 -4.33 (m, 2H), 4.21 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 4.00 (q,J= 4.9 Hz, 1H), 2.28 (t,J= 20.4 H<z>, 2H), 1.93 (<s>, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 7H). ESI MS [M-Hf para C17H24CIFN4O8P2, cale. 527.1, encontrada 527.2.
Ejemplo de Referencia 140
Síntesis de ácido [({[(2R,3R,4S,5R)-5-{6-cloro-4-[cidopentilo(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-M]metoxi}(hidroxi)fosforil)-metil]fosfónico
[0513]
[0514] El compuesto base se sintetizó de manera similar al Ejemplo 139. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) 6 8.24 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 6.39 (dd,J= 15.4, 4.4 Hz, 1H), 5.80 (p,J= 7.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.03 (<m>, 1H), 4.43 (ddd,J= 19.9, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31 -4.14 (m, 2H), 4.01 (q,J= 4.9 Hz, 1H), 3.15 (<s>, 4H), 2.29 (t,J= 20.5 H<z>, 2H), 1.94 1.47 (m, 9H). ESI MS [M-H]- para C18H26CIFN4O8P2, cale. 541.1, encontrada 541.2.
Tabla 1: Ejemplos Específicos (Potencia: IC50 de CD73: significa > 1 j M, + significa de 100 Nm a 1 j M, ++ significa < 100 Nm).
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
Ejemplos Biológicos
Materiales y Métodos
[0515] Los siguientes materiales y métodos generales fueron utilizados, donde se indica, o pueden ser utilizados en los Ejemplos a continuación: Lo<s>métodos estándar en biología molecular se describen en la literatura científica (véase, por ejemplo, Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; y Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, VoIs. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, N.Y., que describe la clonación en células bacterianas y la mutagénesis del ADN (VoI. 1), la clonación en células de mamíferos y levaduras (VoI.2), Io<s>glucoconjugados y la expresión de proteínas (VoI. 3), y la bioinformática (VoI.4)).
[0516] La literatura científica describe métodos para la purificación de proteínas, incluyendo inmunoprecipitación, cromatografía, electroforesis, centrifugación y cristalización, así como análisis químicos, modificación química, modificación postraduccional, producción de proteínas de fusión y glicosilación de proteínas (véase, por ejemplo, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, VoIs. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY).
[0517] Existen paquetes de software y bases de datos para determinar, por ejemplo, fragmentos antigénicos, secuencias líderes, plegamiento de proteínas, dominios funcionales, sitios de glicosilación y alineamientos de secuencias (véase, por ejemplo, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); y DeCypher™(TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV).
[0518] La literatura está repleta de ensayos y otras técnicas experimentales que pueden servir de base para la evaluación de Ios compuestos aquí descritos.
[0519] Inhibición de la actividad de la Ecto-5'-nucleotidasa. Se evaluaron Io<s>compuestos para determinar su actividad inhibidora de la ecto-5'-nucleotidasa (CD73). Brevemente, las células CHO-K1 transfectadas de forma estable con CD73 humano fueron generadas por LakePharma (Belmont, CA) utilizando la clonación molecular de CD73 humano (http://www.uniprot.org/uniprot/P21589) y el vector de expresión transitoria de mamíferos (P21589.1). Tras la selección antibiótica en medio celular CD OptiCHO (Invitrogen, Catálogo n012681-011) que contenía 5 pg/mL de puromicina y 200 pg/mL de higromicina B, se recogió una suspensión de células CHO-CD73 y se congeló en DMSO al 7,5% en medio celular sin antibióticos.
[0520] El día del experimento, se descongeló un vial de células CHO-CD73 y se suspendió en medio de ensayo que consistía en 20 mM HEPES, pH 7.4, 137 mM NaCI, 5.4 mM KCI, 1.3 mM CaCl2, 4.2 mM NaHCOs y 0.1% glucosa. Para probar la capacidad de Io<s>compuestos de inhibir la actividad enzimática de CD73, se añadieron 2 pL de 500 pM de compuestos disueltos en DMSO (50<x>) a una placa de poliestireno de 96 pocilios que contenía 58 pL de tampón de ensayo. A continuación, se añadieron 20 pL de células CHO-CD73 en tampón de ensayo a la placa de ensayo, seguidos de 20 pL de 125 pM de AMP (monohidrato de adenosina 5'-monofosfato) en tampón de ensayo. Las condiciones finales del ensayo consistieron en 2500 células por pocilio en DMSO al 2% y 25 pM de sustrato AMP. Tras 50 minutos de incubación (37 °C y 5% de CO2) y centrifugación a 225*g durante 5 minutos, se transfirieron 80 pl de sobrenadante a una placa Spectra de 96 pocilios (PerkinElmer, cat. no 6005640) que se dispensó previamente con 20 pl de reactivos de ensayo colorimétrico PiColorLock Gold (Thermo, cat. no 3030030). La cantidad de fosfato inorgánico se determinó leyendo la absorbancia a 620 nm en un EnVision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer). La actividad enzimática de CD73 se basó en la cantidad de fosfato generado. El porcentaje de actividad se calculó a partir de Io<s>pocilios de control con DMSO y sin células. Lo<s>valores IC50 de Ios compuestos se determinaron mediante el ajuste de regresión no lineal de cuatro parámetros del porcentaje de actividad en el software GraphPad Prism.
[0521] Evaluación farmacodinámica y farmacocinética. Un ensayo farmacodinámico puede basarse en la medición de Io<s>niveles séricos de adenosina mediados por CD73. Los niveles de adenosina pueden determinarse mediante análisis de HPLC, y Ios niveles de compuestos séricos también pueden determinarse opcionalmente en el mismo análisis de HPLC.
[0522] En el presente documento se describen realizaciones particulares de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido por Ios inventores para llevar a cabo la invención. Tras la lectura de lo anterior, la descripción, las variaciones de las realizaciones divulgadas pueden llegar a ser evidentes para las personas que trabajan en el arte, y se espera que Io<s>artesanos expertos pueden emplear tales variaciones según corresponda. Por consiguiente, se pretende que la invención se practique de forma distinta a la descrita específicamente en el presente documento, y que la invención se defina mediante las reivindicaciones adjuntas al mismo.

Claims (20)

  1. r e iv in d ic a c io n e s 1. Un compuesto que tiene la fórmula:
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que, cada R<1>se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci -C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(R<2>R<2>)-0-C (0)-0R<3>, o dos grupos R<1>se combinan opcionalmente para formar un anillo de 5 a 7 miembros; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada R<3>se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C6 y arilo opcionalmente sustituido; R<5>se selecciona del grupo formado por H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; X se selecciona del grupo formado por O, CH2 y S; A se selecciona del grupo formado por:
    número entero comprendido entre 0 y 3; Z se selecciona del grupo formado por O, CH2, CHR6 y NR6; cada R6 se selecciona independientemente del grupo formado por OH, H, CH3, CN, F, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alquilo 0C(0)-C1-C6; y opcionalmente dos grupos R6 en vértices de anillo adyacentes se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo como vértice de anillo; y Het se selecciona del grupo que consiste en:
    en el que la linea ondulada indica el punto de unión al resto del compuesto, y en el que: Ra se selecciona del grupo formado por H, NH2, NHR<7>, NHC(0)R<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, SR<7>y OR<7>; Rb se selecciona del grupo formado por H, halógeno, NH2, Nh R7, NR<7>R<7>, R<7>, OH, y OR<7>; Rc se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo, NH2, NHR<7>, NR<7>R<7>, R<7>, OH, OR<7>, SR<7>, SO2R7, -X<1>-NH2, -X<1>-NHR<7>, -X<1>-NR<7>R<7>, -X<1>-OH, -X<1>-OR<7>, -X<1>-SR<7>y -X<1>-S0<2>R<7>; Re se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada X<1>es alquileno C1-C4; y cada R<7>se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, alquino C2-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, C3-C7 cicloalquiloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, cicloheteroalquiloC1-C4alquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquenilo opcionalmente sustituido, ariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloC1-C4alquilo opcionalmente sustituido, heteroariloC1-C4alquenilo opcionalmente sustituido, heteroariloC2-C4alquinilo opcionalmente sustituido y, opcionalmente, dos grupos R<7>unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo arilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es:
    que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6; opcionalmente, en el que A se selecciona del grupo formado por:
  3. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R5 es H, X es O, y cada R1 es H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R5 es H, X es O, cada R1 es H, Re es H, y Ra se selecciona del grupo que consiste en NH2, NHR7 y N(R7)2.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R5 es H, X es O, cada R1 es H, Re es H, Rc es distinto de H, y Ra es NHR7.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que HET es
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que HET es
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Het-A- es o
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5<u>8, en el que R<c>es halo.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 8, en el que Ra es NHR7.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 que es
    o
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, mediado al menos en parte por CD73; opcionalmente en el que: dicho compuesto se administra en una cantidad eficaz para invertir o detener la progresión de la inmunosupresión mediada por CD73.
  16. 16. El compuesto para el uso de la reivindicación 15, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección es: A: cáncer, por ejemplo, en el que dicho cáncer es un cáncer de próstata, colon, recto, páncreas, cuello uterino, estómago, endometrio, cerebro, hígado, vejiga, ovario, testículos, cabeza, cuello, piel (incluyendo melanoma y carcinoma basal) revestimiento mesotelial, glóbulos blancos (incluidos linfoma y leucemia), esófago, mama, músculo, tejido conjuntivo, pulmón (incluidos carcinoma pulmonar microcítico y carcinoma no microcítico), glándula suprarrenal, tiroides, riñón o hueso; o es glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma gástrico, sarcoma (incluido el sarcoma de Kaposi), coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutáneo o seminoma testicular; o en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia, un tumor cerebral, linfoma, cáncer de ovario y sarcoma de Kaposi; o B: una enfermedad, trastorno o afección relacionada con el sistema inmunitario seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, insuficiencia renal, lupus, asma, psoriasis, colitis, pancreatitis, alergias, fibrosis, anemia fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, estenosis de la válvula aórtica, arteriosclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infecciones, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis alérgica de contacto y otros eczemas, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple.
  17. 17. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional; opcionalmente, en el que el al menos un agente terapéutico adicional es: (i) un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o antiinflamatorio, un agente antihipercolesterolemia o un agente antiinfeccioso; o (ii) un inhibidor del punto de control inmunitario.
  18. 18. Un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional; opcionalmente en el que (i) el al menos un agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodulador y/o antiinflamatorio, un agente antihipercolesterolemia o un agente antiinfeccioso; o (ii) el al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor del punto de control inmunitario.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del compuesto y un inhibidor del punto de control inmunitario; opcionalmente: (i) en el que dicha administración es previa, simultánea o posterior a la radioterapia; y/o (¡í) en el que dicho compuesto y dicho inhibidor del punto de control inmunitario se administran en combinación; o (<í>¡¡) en el que dicho compuesto y dicho inhibidor del punto de control inmunitario se administran secuencialmente; o (¡v) en el que dicho compuesto se administra después de dicho inhibidor del punto de control inmunitario; o (v) en el que dicho compuesto se administra antes de dicho inhibidor del punto de control inmunitario.
  20. 20. La combinación, kit o compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 17, 18 o 19, en el que dicho inhibidor de punto de control inmunitario: a) inhibe PD-1, PD-L1 o CTLA-4; o b) se selecciona del grupo formado por ipilimumab, nivolumab y lambrolizumab.
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