JP7417530B2 - 優先投与される免疫増強薬 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.第119条(e)のもとに、2018年3月9日に出願された米国仮出願第62/641,003号及び2018年7月19日に出願された米国仮出願第62/700,548号(その各々は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
該当なし。
該当なし。
本明細書において、例えば、CD73としても知られている5'-ヌクレオチダーゼ、エクトによりアデノシンを阻害し、非経口投与に適した化合物を同定する方法が提供される。また本明細書において、例えば5'-ヌクレオチダーゼ、エクトによるアデノシンの阻害により媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はその症状を、所望の薬物動態を有する上記化合物及びこれを含む医薬組成物を用いて、治療又は予防する方法も提供される。
プリン作動性シグナル伝達は、プリンヌクレオチド及びATPやアデノシンなどのヌクレオシドによって媒介される一種の細胞外シグナル伝達であり、細胞及び/又は近くの細胞におけるプリン作動性受容体の活性化を含み、細胞機能の調節をもたらす。ほとんどの細胞はヌクレオチドを放出する能力があり、これは通常、調節されたエキソサイトーシスを介して起きる(Praetorius, H. A.; Leipziger, J. (1 March 2010) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393を参照)。次に、放出されたヌクレオチドは、エクトヌクレオチダーゼと呼ばれるさまざまな細胞膜結合酵素によって細胞外で加水分解される。
(i)Caco-2細胞中の透過性が<6×10-6cm/秒;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合>98%;
(iii)CLINT<10μL/分/100万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性;
(iv)トポロジー極性表面積>160Å2;
(v)cLogD<-3;
(vi)cLogP<1;
(vii)10~24個のH結合ドナー/アクセプター;
(viii)水又は食塩水中の溶解度が10mg/mLを超える;そして
(ix)CD73阻害の効力が10nM未満。
からなる群から選択され、その各々は、1~5個のR6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字nは0~3の整数であり;Zは、CH2、CHR6、NR6、及びOからなる群から選択され;各R6は、H、CH3、OH、CN、F、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、及びOC(O)-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;及び、任意選択的に、隣接する環頂点上の2つのR6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5~6員環を形成し;そして、Hetは、
からなる群から選択され、式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、式中、RaはH、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7、及びOR7からなる群から選択され;Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、及びOR7からなる群から選択され;各Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、及びOR7からなる群から独立して選択され;各Re及びRfは、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;そして、
各R7は、任意選択的に置換されたC1~C10アルキル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキル、任意選択的に置換された4~7員のシクロヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、及び任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、窒素原子に結合している2つのR7基は一緒に結合して4~7員の複素環を形成する]。
式中、RgはHであるか、又は2つのRg基は一緒になってアセトニドを形成し;そして、
(i)RcとReは水素であり、Raは、-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、ジベンジルアミノ、4-アミノベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-ニトロベンジルアミノ、又は4-スルファモイルベンジルアミノであるか;又は
(ii)Rcは水素であり、Raは-NH2であり、Reは、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか;又は
(iii)Rcは水素であり、Raはベンジルアミノであり、及びReはブロモである。
各R1は、水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、-C(R2R2)-O-C(O)-OR3、-C(R2R2)-O-C(O)R3、及び-C(R2R2)C(O)OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は一緒になって5~6員環を形成することができ;
各R2は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
各Xは、O、NH、及びSからなる群から独立して選択され;
Hetは、6,5-又は6,6-縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり;そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Hetを式(I’)、(II’)、又は(III’)のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に2~10個の原子の間隔を提供し;
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも3つの特徴を有する:
(i)Caco-2細胞中の透過性<6×10-6cm/秒;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合>98%;
(iii)CLINT<10μL/分/100万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性;
(iv)トポロジー極性表面積>160Å2;
(v)cLogD<-3;
(vi)cLogP<1;
(vii)10~24個のH結合ドナー/アクセプター;
(viii)10mg/mLを超える水又は食塩水中の溶解度;そして
(ix)10nM未満のCD73阻害の効力]。
概論
定義
5'-ヌクレオチダーゼ、エクト、及びその阻害
非経口投与に適したCD73阻害剤の同定
各R1は、水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び-C(R2R2)-O-C(O)-OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は任意選択的に一緒になって5~7員環を形成し;
各R2は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R3は、H、C1~C6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
R5は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
XはOであり;
Aは、以下:
Hetは、以下:
からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中、
Raは、H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7、及びOR7からなる群から選択され;
Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、及びOR7からなる群から選択され;
Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7、及び-X1-SO2R7からなる群から独立して選択され;
Re及びRfは、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7は、任意選択的に置換されたC1~C10アルキル、任意選択的に置換されたC2~C10アルケニル、任意選択的に置換されたC2~C10アルキニル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した2つのR7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した4~7員複素環を形成する]。
各R1は、水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び-C(R2R2)-O-C(O)-OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は任意選択的に一緒になって5~7員環を形成し;
各R2は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R3は、H、C1~C6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
R5は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;、
Xは、O、CH2、及びSからなる群から選択され;
Aは、以下
Zは、CH2、CHR6、NR6、及びOからなる群から選択され;
各R6は、H、CH3、OH、CN、F、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、及びOC(O)-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;及び任意選択的に、隣接する環頂点上の2つのR6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5~6員環を形成し;そして
Hetは、以下:
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、
式中、
Raは、H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7、及びOR7からなる群から選択され;
Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、及びOR7からなる群から選択され;
Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7、及び-X1-SO2R7からなる群から独立して選択され;
Re及びRfは、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7は、任意選択的に置換されたC1~C10アルキル、任意選択的に置換されたC2~C10アルケニル、任意選択的に置換されたC2~C10アルキニル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、窒素原子に結合した2つのR7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した4~7員複素環を形成する;
ただし、前記化合物は、X、A、及びHetの組み合わせが、
式中、RgはHであるか、又は2つのRg基は一緒になってアセトニドを形成し;そして、
(i)RcとReは水素であり、Raは、-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、N-ベンジル-N-メチルアミノ、ジベンジルアミノ、4-アミノベンジルアミノ、2-クロロベンジルアミノ、3-クロロベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-ヒドロキシベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミノ、4-ニトロベンジルアミノ、又は4-スルファモイルベンジルアミノであるか;又は
(ii)Rcは水素であり、Raは-NH2であり、Reはブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか;又は
(iii)Rcは水素であり、Raはベンジルアミノであり、そしてReはブロモであるか;又は
(iv)Rcはアミノであり、Reは水素であり、Raは-NH2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、又はN-ベンジル-N-メチルアミノであるか;又は
(v)Rcはクロロであり、Reは水素であり、Raは-NH2、ベンジルアミノ、2-クロロベンジルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、(S)-1-フェニルエチルアミノ、(R)-1-フェニルエチルアミノ、又はN-ベンジル-N-メチルアミノであるか;又は
(vi)Rcはヨードであり、Reは水素であり、Raは-NH2、ベンジルアミノ、又はN-ベンジル-N-メチルアミノであるか;又は
(vii)Raはアミノであり、Reは水素であり、Rcはピペラジニル、チオアリル、又はシクロヘキシルエチルチオである]。
(i)Caco-2細胞中の透過性が<6×10-6cm/秒;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合>98%;
(iii)CLINT<10μL/分/100万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性;
(iv)トポロジー極性表面積>160Å2;
(v)cLogD<-3;
(vi)cLogP<1;
(vii)10~24個のH結合ドナー/アクセプター;そして
(viii)水又は食塩水中の溶解度が10mg/mLを超える。
CD73阻害剤を同定するためのアッセイ
(i)Caco-2細胞透過性アッセイ、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は<6×10-6cm/秒である;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合アッセイ、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は>98%である;
(iii)水又は食塩水中の溶解度評価、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は>10mg/mLである;
(iv)候補阻害剤のトポロジー極性表面積の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は>160Å2である;
(v)候補阻害剤のcLogDの測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は<-3である;
(vi)候補阻害剤のcLogPの測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は<1である;
(vii)候補阻害剤のH結合ドナー/アクセプターの数の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は≧10である;
(viii)ヒト肝細胞における候補阻害剤の安定性の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は、CLINT<10μL/分/100万細胞である;そして
(ix)候補阻害剤上の任意の酸性部分の同定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための酸性部分の閾値数は、pKa<3を有する少なくとも1つの酸性部分である。
本発明の化合物
各R1は、水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び-C(R2R2)-O-C(O)-OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は任意選択的に一緒になって5~7員環を形成し;
各R2は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R3は、H、C1~C6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
R5は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
Xは、O、CH2、及びSからなる群から選択され;
Aは、
Zは、CH2、CHR6、NR6、及びOからなる群から選択され;
各R6は、H、CH3、OH、CN、F、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、及びOC(O)-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;及び、任意選択的に、隣接する環頂点上の2つのR6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5~6員環を形成し;そして、Hetは、
Raは、H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7、及びOR7からなる群から選択され;
Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、及びOR7からなる群から選択され;
Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7、及び-X1-SO2R7からなる群から独立して選択され;
Re及びRfは、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7は、任意選択的に置換されたC1~C10アルキル、任意選択的に置換されたC2~C10アルケニル、任意選択的に置換されたC2~C10アルキニル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した2つのR7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した4~7員複素環を形成する;
ただし、前記化合物は、X、A、及びHetの組み合わせが、
式中、RgはHであるか、又は2つのRg基は一緒になってアセトニドを形成し;そして、
(i)RcとReは水素であり、Raは、-OEt、-OCH2Ph、-SCH2Ph、-NH2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、ジベンジルアミノ、4-アミノベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-ニトロベンジルアミノ、又は4-スルファモイルベンジルアミノであるか;又は
(ii)Rcは水素であり、Raは-NH2であり、Reは、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか;又は
(iii)Rcは水素であり、Raはベンジルアミノであり、及びReはブロモである]。
各R1は、水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、-C(R2R2)-O-C(O)-OR3、-C(R2R2)-O-C(O)R3、及び-C(R2R2)C(O)OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は一緒になって5~6員環を形成することができ;
各R2は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
各Xは、O、NH、及びSからなる群から独立して選択され;
Hetは、6,5-又は6,6-縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり;そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Hetを式(I’)、(II’)、又は(III’)のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に2~10個の原子の間隔を提供し;
そして、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも3つの特徴を有する:
(i)Caco-2細胞中の透過性<6×10-6cm/秒;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合>98%;
(iii)CLINT<10μL/分/100万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性;
(iv)トポロジー極性表面積>160Å2;
(v)cLogD<-3;
(vi)cLogP<1;
(vii)10~24個のH結合ドナー/アクセプター;
(viii)10mg/mLを超える水又は食塩水中の溶解度;そして
(ix)10nM未満のCD73阻害の効力]。
アルキル基:ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-CN、及び-NO2。R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素、非置換C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルを指す。R'とR''が同じ窒素原子に結合している場合、又はR''とR'''が同じ窒素に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって3、4、5、6、又は7員環を形成することができる。例えば-NR'R''は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことを意味する。
シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基:「アルキル基」について上記した選択された置換基は、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基にも有用である。さらに、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基のそれぞれは、オキソ(= O)で任意選択的に置換することができる。
アリール基及びヘテロアリール基:-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、CONR'R''、C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、及びパーフルオロ(C1~C4)アルキル(式中、R'、R''、及びR'''は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択される)。
a1/b1;a1/b2;a1/b3;a1/b4;a1/b5;a1/b6;a1/b7;a1/b8;a1/b9;a2/b1;a2/b2;a2/b3;a2/b4;a2/b5;a2/b6;a2/b7;a2/b8;a2/b9;a3/b1;a3/b2;a3/b3;a3/b4;a3/b5;a3/b6;a3/b7;a3/b8;a3/b9;a4/b1;a4/b2;a4/b3;a4/b4;a4/b5;a4/b6;a4/b7;a4/b8;a4/b9;a5/b1;a5/b2;a5/b3;a5/b4;a5/b5;a5/b6;a5/b7;a5/b8;a5/b9;a6/b1;a6/b2;a6/b3;a6/b4;a6/b5;a6/b6;a6/b7;a6/b8;a6/b9;a7/b1;a7/b2;a7/b3;a7/b4;a7/b5;a7/b6;a7/b7;a7/b8;a7/b9;a8/b1;a8/b2;a8/b3;a8/b4;a8/b5;a8/b6;a8/b7;a8/b8;a8/b9;a9/b1;a9/b2;a9/b3;a9/b4;a9/b5;a9/b6;a9/b7;a9/b8;a9/b9;a10/b1;a10/b2;a10/b3;a10/b4;a10/b5;a10/b6;a10/b7;a10/b8;a10/b9;a11/b1;a11/b2;a11/b3;a11/b4;a11/b5;a11/b6;a11/b7;a11/b8;a11/b9;a12/b1;a12/b2;a12/b3;a12/b4;a12/b5;a12/b6;a12/b7;a12/b8;a12/b9;a13/b1;a13/b2;a13/b3;a13/b4;a13/b5;a13/b6;a13/b7;a13/b8;a13/b9;a14/b1;a14/b2;a14/b3;a14/b4;a14/b5;a14/b6;a14/b7;a14/b8;a14/b9;a15/b1;a15/b2;a15/b3;a15/b4;a15/b5;a15/b6;a15/b7;a15/b8;a15/b9;a16/b1;a16/b2;a16/b3;a16/b4;a16/b5;a16/b6;a16/b7;a16/b8;又はa16/b9。
各R1は、水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び-C(R2R2)-O-C(O)-OR3からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1基は任意選択的に一緒になって5~7員環を形成し;
各R2は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R3は、H、C1~C6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
R5は、H及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
XはOであり;
Aは、以下
Hetは、以下
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中
Raは、H、NH2、NHR7、NHC(O)R7、NR7R7、R7、OH、SR7、及びOR7からなる群から選択され;
Rbは、H、ハロゲン、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、及びOR7からなる群から選択され;
Rc及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7、及び-X1-SO2R7からなる群から独立して選択され;
Re及びRfは、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7は、任意選択的に置換されたC1~C10アルキル、任意選択的に置換されたC2~C10アルケニル、任意選択的に置換されたC2~C10アルキニル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した2つのR7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した4~7員複素環を形成する]。
波線はリンカーへの結合点を示し、及び、式中、
Ra、Rb、Rc、及びRdは、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NHR7、NR7R7、NHC(O)R7、R7、OH、OR7、SR7、SO2R7、-X1-NH2、-X1-NHR7、-X1-NR7R7、-X1-OH、-X1-OR7、-X1-SR7、及び-X1-SO2R7からなる群からそれぞれ独立して選択され;
Reは、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
各X1はC1~C4アルキレンであり;そして
各R7は、任意選択的に置換されたC1~C10アルキル、任意選択的に置換されたC2~C10アルケニル、任意選択的に置換されたC2~C10アルキニル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3~C7シクロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキルC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC2~C4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC1~C4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールC2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した2つのR7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した4~7員複素環を形成する。
X2は、O、S、及びN(R5a)からなる群から選択され;
Aは、以下:
R5a、R5b、及びR5cは、H、重水素、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、-C(O)OR3、C3~C6シクロアルキル(C1~C6)アルキル、アリール(C1~C6)アルキル、C3~C6シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され;
Zは、NH、NR6、及びOからなる群から選択され;
各R6は、CH3、ORg、CN、F、及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;又は、隣接する環の頂点にある2つのR6基は、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し;そして
各Rgは、H及び-C(O)-C1~C6アルキルからなる群から独立して選択される。
X2は、O、S、及びN(R5a)からなる群から選択され;
Aは、1~5個のR6で任意選択的に置換された
阻害剤の特性を増強するための修飾
治療的及び予防的使用
医薬組成物
投与経路
併用療法
進行性黒色腫
進行性肺癌
進行性膀胱癌
再発性又は転移性頭頸部癌
卵巣癌の進行の鈍化
ホジキンリンパ腫。
尿路上皮癌
ペンブロリズマブ
ニボルマブ
アテゾリズマブ
アベルマブ。
デュルバルマブ
イピリムマブ
本発明は、CD73阻害剤及び少なくとも1種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、特定の心血管及び/又は代謝関連疾患、障害、及び状態、ならびにこれらに関連する障害を、治療及び/又は予防する方法を提供する。
本発明は、CD73阻害剤及び少なくとも1種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、免疫関連疾患、障害、及び状態;及び炎症性成分を有する疾患、障害、及び状態を治療及び/又は予防するための方法を提供する。
本発明は、CD73阻害剤と少なくとも1種の追加の治療薬又は診断薬(例えば、1種以上の他の抗ウイルス剤及び/又はウイルス治療に関連しない1種以上の薬剤)とを用いて、ウイルス性、細菌性、真菌性、及び寄生虫性の疾患、障害、及び状態、ならびにそれらに関連する障害を治療及び/又は予防するための方法を提供する。
投与
キット
実験
例A
エクト-5'-ヌクレオチダーゼ(CD73)活性の阻害
例B
薬物動力学的評価
例C
前臨床種における薬物動態の測定
血漿試料をタンパク質沈殿により調製した。試料の30~50μLのアリコートを、内部標準を含むアセトニトリルと混合した。混合物をボルテックス混合した後、遠心分離した。得られた上清を、高感度の特異的分析手順により直接分析した。分析物を液体クロマトグラフィー(LC)で分離し、タンデム質量分析(MS/MS)で検出した。定量下限(LLOQ)は1.0~5.0ng/mLであった。
化合物1及び化合物2の単回投与後のマウス、ラット、及びイヌからの薬物動態の結果は、表1に平均ノンコンパートメント薬物動態値とともに要約されている。
ヒトの薬物動態プロフィールの予測
ヒトのクリアランスの予測は、血漿中の非結合フラクション(fu)を組み込んだ相対成長モデルによって得られた。ヒトのVssは、非臨床種の分布量からθie-Tozer方程式を使用して計算された。ヒトの終末半減期(t1/2)は、予測されたヒトのCL及びVssから、次の関係を使用して推定された:
化合物1及び化合物2の予測されたヒト薬物動態パラメーターを表2に要約する。化合物1及び化合物2のシミュレートされた血漿濃度-時間プロフィールを図1に示す。
実施例1
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(シクロペンチルアミノ)-2-クロロ-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例2
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-クロロ-4-(シクロペンチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例3
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-クロロ-4-(シクロペンチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]-ホスホン酸の合成
実施例4
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-クロロ-4-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]-ホスホン酸の合成
実施例5
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-クロロ-4-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]-ホスホン酸の合成
実施例6
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-クロロ-4-{[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例7
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-クロロ-4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}(ヒドロキシ)ホスホリル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例8
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}}カルバモイル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例9
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(メチル)カルバモイル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例10
[({[(2R,3S,4R,5R)-5-{2-クロロ-6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル}(エチル)カルバモイル)メチル]ホスホン酸の合成
実施例11
({[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}メチル)ホスホン酸の合成
実施例12
({[(2R,3S,4R,5R)-5-{2-クロロ-6-[(シクロペンタ-3-エン-1-イル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ}メチル)ホスホン酸の合成
生物学的例
CD73阻害アッセイ
材料及び方法
これらのエクト-5'-ヌクレオチダーゼ(CD73)阻害活性を決定するために、化合物が評価された。簡単に言えば、ヒトCD73で安定的にトランスフェクトされたCHO-K1細胞は、LakePharma (Belmont, CA) によりヒトCD73分子クローニング(http://www.uniprot.org/uniprot/P21589)と哺乳動物の一過性発現ベクター(P21589.1)を使用して作製された。5μg/mLピューロマイシンと200μg/mLヒグロマイシンBを含むCD OptiCHO細胞培地(Invitrogen, Catalog# 12681-011)中で抗生物質選択の後、CHO-CD73細胞の懸濁液プールを採取し、抗生物質を含まない細胞培地中の7.5%DMSOで凍結した。
薬物動力学的アッセイは、CD73に媒介されたアデノシンの血清レベルの測定に基づくことができる。アデノシンレベルはHPLC分析によって決定でき、血清化合物レベルも同じHPLC実験で任意選択的にで決定することができる。
ヒト肝細胞安定性アッセイ
Caco-2細胞透過性アッセイ
ヒト血漿タンパク質結合アッセイ
1. Bowers WF, Fulton S, Thompson J. Ultrafiltration vs. equilibrium dialysis for determination of free fraction. Clin. Pharmacokinet. 9(1), 49-60 (1984). 19
2. Lee KJ, Mower R, Hollenberck T et al. Modulation of nonspecific binding in ultrafiltration protein binding studies. Pharm. Res. 20(7), 1015-1021 (2003). 20
3. Zhang F, Xue J, Shao J et al. Compilation of 222 drugs’ plasma protein binding data and guidance for study designs. Drug Discov. Today 17(9-10), 475-485 (2012).
溶解度アッセイ
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2. S.H. Yalkowsky and S. Banerjee. AQUEOUS SOLUBILITY METHODS OF ESTIMATION FOR ORGANIC COMPOUNDS, Marcel Dekker: New York, 1992.
3. P. Augustins and M.E. Brewster. SOLVENT SYSTEMS AND THEIR SELECTION IN PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS. Springer-AAPS Press: Arlington, VA, 2007.
計算された物性
cLog P
cLog D
トポロジー極性表面積
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にCD73に媒介される疾患、障
害、又は状態を治療する方法であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬的に許容
し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも毎週の間隔で非経口投
与することを含む上記方法:
[式中、
各R 1 は、水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)-OR 3 からなる群から独立して選択されるか
、又は2つのR 1 基は任意選択的に一緒になって5~7員環を形成し;
各R 2 は、H及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から独立して選
択され;
各R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され;
R 5 は、H及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択され;
XはOであり;
Aは、以下:
からなる群から選択され、
そして
Hetは、以下:
からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中、
R a は、H、NH 2 、NHR 7 、NHC(O)R 7 、NR 7 R 7 、R 7 、OH、SR 7 、及びO
R 7 からなる群から選択され;
R b は、H、ハロゲン、NH 2 、NHR 7 、NR 7 R 7 、R 7 、OH、及びOR 7 からなる群
から選択され;
R c 及びR d は、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH 2 、NHR 7 、NR 7 R 7 、R 7 、OH
、OR 7 、SR 7 、SO 2 R 7 、-X 1 -NH 2 、-X 1 -NHR 7 、-X 1 -NR 7 R 7 、-X 1 -
OH、-X 1 -OR 7 、-X 1 -SR 7 、及び-X 1 -SO 2 R 7 からなる群から独立して選択
され;
R e 及びR f は、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる
群から独立して選択され;
各X 1 はC 1 ~C 4 アルキレンであり;そして
各R 7 は、任意選択的に置換されたC 1 ~C 10 アルキル、任意選択的に置換されたC 2 ~
C 10 アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 ~C 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たC 3 ~C 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキルC 1 ~C 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た4~7員シクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールC
2 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC 2 ~C 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC 1 ~C 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールC 1 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールC 2 ~C 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した2つのR 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た4~7員複素環を形成する]。
(項2)
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にCD73に媒介される疾患、障
害、又は状態を治療する方法であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬的に許容
し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも毎週の間隔で非経口投
与することを含む上記方法:
[式中、
各R 1 は、水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、及び-C(R 2 R 2 )-O-C(O)-OR 3 からなる群から独立して選択され
るか、又は2つのR 1 基は任意選択的に一緒になって5~7員環を形成し;
各R 2 は、H及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から独立して選
択され;
各R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され;
R 5 は、H及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択され;、
Xは、O、CH 2 、及びSからなる群から選択され;
Aは、以下
からなる群から選択され、その各々は、1~5個のR 6 置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字nは0~3の整数であり;
Zは、CH 2 、CHR 6 、NR 6 、及びOからなる群から選択され;
各R 6 は、H、CH 3 、OH、CN、F、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、及
びOC(O)-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から独立して選択され;及び、任意選択的に
、隣接する環頂点上の2つのR 6 基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも1つのヘ
テロ原子を有する5~6員環を形成し;そして
Hetは、以下:
からなる群から選択され;式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、式中、
R a は、H、NH 2 、NHR 7 、NHC(O)R 7 、NR 7 R 7 、R 7 、OH、SR 7 、及びO
R 7 からなる群から選択され;
R b は、H、ハロゲン、NH 2 、NHR 7 、NR 7 R 7 、R 7 、OH、及びOR 7 からなる群
から選択され;
R c 及びR d は、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH 2 、NHR 7 、NR 7 R 7 、R 7 、OH
、OR 7 、SR 7 、SO 2 R 7 、-X 1 -NH 2 、-X 1 -NHR 7 、-X 1 -NR 7 R 7 、-X 1 -
OH、-X 1 -OR 7 、-X 1 -SR 7 、及び-X 1 -SO 2 R 7 からなる群から独立して選択
され;
R e 及びR f は、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる
群から独立して選択され;
各X 1 はC 1 ~C 4 アルキレンであり;そして
各R 7 は、任意選択的に置換されたC 1 ~C 10 アルキル、任意選択的に置換されたC 2 ~
C 10 アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 ~C 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たC 3 ~C 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキルC 1 ~C 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た4~7員シクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールC
2 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC 2 ~C 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC 1 ~C 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールC 1 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールC 2 ~C 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、
窒素原子に結合した2つのR 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した
4~7員複素環を形成する;
ただし、前記化合物は、X、A、及びHetの組み合わせが、
をもたらす化合物以外であり、
式中、R g はHであるか、又は2つのR g 基は一緒になってアセトニドを形成し;そして
、
(i)R c とR e は水素であり、R a は、-OEt、-OCH 2 Ph、-SCH 2 Ph、-
NH 2 、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-
N-エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、2-
フェニルエチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、N-ベンジル-N-メチルア
ミノ、ジベンジルアミノ、4-アミノベンジルアミノ、2-クロロベンジルアミノ、3-
クロロベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、4-ヒドロキシベンジルアミノ、4
-メトキシベンジルアミノ、4-ニトロベンジルアミノ、又は4-スルファモイルベンジ
ルアミノであるか;又は
(ii)R c は水素であり、R a は-NH 2 であり、R e はブロモ、クロロ、アミノメチル
、又はチオエチルであるか;又は
(iii)R c は水素であり、R a はベンジルアミノであり、そしてR e はブロモである
か;又は
(iv)R c はアミノであり、R e は水素であり、R a は-NH 2 、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ベンジルアミノ、又はN-ベンジル-N-メチルアミノであるか;又は
(v)R c はクロロであり、R e は水素であり、R a は-NH 2 、ベンジルアミノ、2-ク
ロロベンジルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、(S)-1-フェニルエチルアミノ、
(R)-1-フェニルエチルアミノ、又はN-ベンジル-N-メチルアミノであるか;又
は
(vi)R c はヨードであり、R e は水素であり、R a は-NH 2 、ベンジルアミノ、又は
N-ベンジル-N-メチルアミノであるか;又は
(vii)R a はアミノであり、R e は水素であり、R c はピペラジニル、チオアリル、
又はシクロヘキシルエチルチオである]。
(項3)
Aが:
(これは、1~5個のR 6 で任意選択的に置換される)である、上記項2に記載の方法
。
(項4)
Aが、以下からなる群から選択される、上記項3に記載の方法。
(項5)
Hetが以下の式を有する、上記項4に記載の方法。
(項6)
前記化合物が表1の化合物から選択される、上記項2に記載の方法。
(項7)
前記化合物が
又は
であるか、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和である、上記項2に
記載の方法。
(項8)
前記非経口投与が静脈内投与である、上記項1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項9)
前記点滴静注が約0.1~約2時間である、上記項8に記載の方法。
(項10)
前記点滴静注が約0.2~約1時間である、上記項9に記載の方法。
(項11)
前記点滴静注が約0.2~約0.5時間である、上記項10に記載の方法。
(項12)
前記非経口投与が皮下である、上記項1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項13)
前記非経口投与が筋肉内投与である、上記項1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項14)
前記化合物が1回以上のボーラス注射で投与される、上記項8、12、又は13のいず
れか1項に記載の方法。
(項15)
前記化合物が2回以上のボーラス注射で投与される、上記項14に記載の方法。
(項16)
前記間隔が少なくとも2週間ごとである、上記項8~15のいずれか1項に記載の方法
。
(項17)
前記間隔が少なくとも3週間ごとである、上記項8~16のいずれか1項に記載の方法
。
(項18)
前記間隔が少なくとも4週間ごとである、上記項8~17のいずれか1項に記載の方法
。
(項19)
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にCD73に媒介される疾患、障
害、又は状態を治療する方法であって、治療有効量の
又は
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を、少なくとも毎週の間隔で
非経口投与することを含む上記方法。
(項20)
前記治療有効量が、少なくとも90ng/mLの血漿濃度(Css)を7日間以上の期
間維持する、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記治療有効量が、少なくとも95ng/mLの血漿濃度(Css)を7日間以上の期
間維持する、上記項20に記載の方法。
(項22)
前記治療有効量が、少なくとも100ng/mLの血漿濃度(Css)を7日間以上の
期間維持する、上記項21に記載の方法。
(項23)
前記治療有効量が、少なくとも90ng/mLの血漿濃度(Css)を14日間以上の
期間維持する、上記項19に記載の方法。
(項24)
前記治療有効量が、少なくとも95ng/mLの血漿濃度(Css)を14日間以上の
期間維持する、上記項23に記載の方法。
(項25)
前記治療有効量が、少なくとも100ng/mLの血漿濃度(Css)を14日間以上
の期間維持する、上記項24に記載の方法。
(項26)
前記治療有効量が、少なくとも90ng/mLの血漿濃度(Css)を21日間以上の
期間維持する、上記項19に記載の方法。
(項27)
前記治療有効量が、少なくとも50ng/mLの血漿濃度(Css)を21日間以上の
期間維持する、上記項26に記載の方法。
(項28)
前記治療有効量が、少なくとも100ng/mLの血漿濃度(Css)を21日間以上
の期間維持する、上記項27に記載の方法。
(項29)
前記治療有効量が、少なくとも90ng/mLの血漿濃度(Css)を28日間以上の
期間維持する、上記項19に記載の方法。
(項30)
前記治療有効量が、少なくとも95ng/mLの血漿濃度(Css)を28日間以上の
期間維持する、上記項29に記載の方法。
(項31)
前記治療有効量が、少なくとも100ng/mLの血漿濃度(Css)を28日間以上
の期間維持する、上記項30に記載の方法。
(項32)
前記治療有効量の
が約10mg~約100mgである、上記項19~31のいずれか1項に記載の方法
(項33)
前記治療有効量が少なくとも10mgである、上記項19~31のいずれか1項に記載
の方法。
(項34)
前記治療有効量が少なくとも25mgである、上記項33に記載の方法。
(項35)
前記治療有効量の
が約4mg~約40mgである、上記項19~31のいずれか1項に記載の方法。
(項36)
前記治療有効量が少なくとも4mgである、上記項19~31のいずれか1項に記載の
方法。
(項37)
前記治療有効量が少なくとも10mgである、上記項36に記載の方法。
(項38)
前記治療有効量が、CD73媒介性免疫抑制の進行を逆転、停止、又は遅延させる、上記項1~37のいずれか1項に記載の方法。
(項39)
前記疾患、障害、又は状態が癌である、上記項1~38のいずれか1項に記載の方法。
(項40)
前記癌が、
前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、首、皮膚(黒色腫及び基底細胞癌を含む)、中皮層、白血球(リンパ腫及び白血病を含む)、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨の癌であるか;又は、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、又は精巣セミノーマである、上記項39に記載の方法。
(項41)
前記癌が、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リ
ンパ腫、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、頭頸部癌、及び食道癌からなる群から選択され
る、上記項39に記載の方法。
(項42)
前記疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵
炎、アレルギー、線維症、貧血線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中
、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍
性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎及びその他の皮膚、全身性硬化症、及び多発性硬化症
からなる群から選択される免疫関連疾患、障害、又は状態である、上記項1~38のいず
れか1項に記載の方法。
(項43)
少なくとも1種の追加の治療薬の投与をさらに含む、上記項1~42のいずれか1項に
記載の方法。
(項44)
前記少なくとも1種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤及び/又は炎症調節剤
、又は放射線である、上記項43に記載の方法。
(項45)
前記少なくとも1種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、上記項44
に記載の方法。
(項46)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PDL1、PDL2、BTLA、CTL
A4、TIM3、LAG3、TIGIT、及びキラー阻害性受容体の少なくとも1つの活
性を調節する、上記項45に記載の方法。
(項47)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1の活性を調節する、上記項46に記載の方
法。
(項48)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PDL1又はPDL2の活性を調節する、上記項
46に記載の方法。
(項49)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イプリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ランブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブからなる群から選
択される、上記項47又は48に記載の方法。
(項50)
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項44~49のいずれか1項に記載の方
法。
(項51)
前記非経口投与が静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項5
0に記載の方法。
(項52)
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、上記項50又は51に記載の方法。
(項53)
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項52に記載の方法。
(項54)
TIGITの活性を調節する追加の治療薬をさらに含む、上記項47~53のいずれか
1項に記載の方法。
(項55)
前記追加の治療薬が、TIGITのリガンドを活性化することによりTIGITの活性
を調節する、上記項54に記載の方法。
(項56)
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項54又は55に記載の方法。
(項57)
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項
56に記載の方法。
(項58)
前記組み合わせが同時又は順次投与される、上記項56又は57に記載の方法。
(項59)
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項58に記載の方法。
(項60)
化学療法剤をさらに含む、上記項47~59のいずれか1項に記載の方法。
(項61)
前記化学療法剤が、白金又はアントラサイクリンに基づく化学療法剤を含む、上記項6
0に記載の方法。
(項62)
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項60又は61に記載の方法。
(項63)
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項
62に記載の方法。
(項64)
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、上記項62又は63に記載の方法。
(項65)
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項64に記載の方法。
(項66)
放射線をさらに含む、上記項47~65のいずれか1項に記載の方法。
(項67)
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項66に記載の方法。
(項68)
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項
67に記載の方法。
(項69)
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、上記項67又は68に記載の方法。
(項70)
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項69に記載の方法。
(項71)
上記項1~70のいずれか1項に記載の方法の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と
、少なくとも1種の追加の治療薬とを含むキット。
(項72)
使用説明書をさらに含む、上記項71に記載のキット。
(項73)
治療を必要とする被験体に、4日~4週間の投与間隔で長時間作用型CD73阻害剤を
投与することを含む、CD73媒介性の疾患又は状態を治療する方法であって、前記CD
73阻害剤が、式(I’)、(II’)、又は(III’):
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である上記方法[
式中、
各R 1 は、水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)-OR 3 、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)R 3 、
及び-C(R 2 R 2 )C(O)OR 3 からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR 1
基は一緒になって5~6員環を形成することができ;
各R 2 は、H、重水素、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から
独立して選択され;
各R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシC 1 ~C 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
各Xは、O、NH、及びSからなる群から独立して選択され;
Hetは、6,5-又は6,6-縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り;そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Hetを式(I’)、(II’)、又は(III’)のそれぞれにおいて示
された原子に結合させ、結合した基の間に2~10個の原子の間隔を提供し;
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも3つの特徴を
有する:
(i)Caco-2細胞中の透過性<6×10 -6 cm/秒;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合>98%;
(iii)CL INT <10μL/分/100万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性;
(iv)トポロジー極性表面積>160Å 2 ;
(v)cLogD<-3;
(vi)cLogP<1;
(vii)10~24個のH結合ドナー/アクセプター;
(viii)10mg/mLを超える水又は食塩水中の溶解度;そして
(ix)10nM未満のCD73阻害の効力]。
(項74)
前記化合物が、(i)~(ix)から選択される少なくとも4つの特徴を有する、上記
項73に記載の方法。
(項75)
前記化合物が、(i)~(ix)から選択される少なくとも6つの特徴を有する、上記
項73に記載の方法。
(項76)
前記化合物が、(i)~(ix)から選択される少なくとも8つの特徴を有する、上記
項73に記載の方法。
(項77)
前記化合物が、(i)~(viii)から選択される少なくとも4つの特徴、及び1n
M未満のCD73阻害の効力を有する、上記項73に記載の方法。
(項78)
前記化合物が、(i)~(viii)から選択される少なくとも4つの特徴、及び0.
1n未満のCD73阻害の効力を有する、上記項73に記載の方法。
(項79)
前記化合物が式(I')を有する、上記項73~78のいずれか1項に記載の方法。
(項80)
前記化合物が式(II')を有する、上記項73~78のいずれか1項に記載の方法。
(項81)
前記化合物が式(III')を有する、上記項73~78のいずれか1項に記載の方法
。
(項82)
Hetが以下からなる群から選択される、上記項79~81のいずれか1項に記載の方
法:
[式中、波線はリンカーへの結合点を示し、及び、式中、
R a 、R b 、R c 、及びR d は、H、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、NH 2 、
NHR 7 、NR 7 R 7 、NHC(O)R 7 、R 7 、OH、OR 7 、SR 7 、SO 2 R 7 、-X 1 -N
H 2 、-X 1 -NHR 7 、-X 1 -NR 7 R 7 、-X 1 -OH、-X 1 -OR 7 、-X 1 -SR 7 、
及び-X 1 -SO 2 R 7 からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R e は、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から
選択され;
各X 1 はC 1 ~C 4 アルキレンであり;そして
各R 7 は、任意選択的に置換されたC 1 ~C 10 アルキル、任意選択的に置換されたC 2 ~
C 10 アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 ~C 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たC 3 ~C 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキルC 1 ~C 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た4~7員シクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールC
2 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC 2 ~C 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC 1 ~C 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールC 2 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールC 2 ~C 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した2つのR 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た4~7員複素環を形成する]。
(項83)
リンカーが以下の式を有する、上記項79~81のいずれか1項に記載の方法:
[式中、
X 2 は、O、S、及びN(R 5a )からなる群から選択され;
Aは、以下:
からなる群から選択され、その各々は、1~5個のR 6 置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字nは0~3の整数であり;
R 5a 、R 5b 、及びR 5c は、H、重水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、-
C(O)OR 3 、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 6 )アルキル、アリール(C 1 ~C 6 )
アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され;
Zは、NH、NR 6 、及びOからなる群から選択され;
各R 6 は、重水素、CH 3 、OR g 、CN、F、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 ア
ルキルからなる群から独立して選択され;又は、隣接する環の頂点にある2つのR 6 基は
、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を含む5~
6員環を形成し;そして
各R g は、H及び-C(O)-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から独立して選択される]
。
(項84)
Aが、
からなる群から選択される、上記項83に記載の方法。
(項85)
投与が非経口である、上記項73~84のいずれか1項に記載の方法。
(項86)
投与が静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射による、上記項85に記載の方法。
(項87)
1分~6時間の注入期間が使用される、上記項86に記載の方法。
(項88)
5分~4時間の注入期間が使用される、上記項86に記載の方法。
(項89)
5分~2時間の注入期間が使用される、上記項86に記載の方法。
(項90)
10分~1時間の注入期間が使用される、上記項86に記載の方法。
(項91)
約30分の注入期間が使用される、上記項86に記載の方法。
(項92)
前記投与が1回以上のボーラス注射で行われる、上記項86~91のいずれか1項に記
載の方法。
(項93)
前記投与間隔が1週間ごとである、上記項86~92のいずれか1項に記載の方法。
(項94)
前記投与間隔が2週間毎である、上記項86~92のいずれか1項に記載の方法。
(項95)
前記投与間隔が3週間ごとである、上記項86~92のいずれか1項に記載の方法。
(項96)
前記投与間隔が4週間毎である、上記項86~92のいずれか1項に記載の方法。
(項97)
前記投与間隔が1~3週間である、上記項86~92のいずれか1項に記載の方法。
(項98)
少なくとも1種の追加の治療薬の投与をさらに含む、上記項73~97のいずれか1項
に記載の方法。
(項99)
前記少なくとも1種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤、又は放射線である、
上記項98に記載の方法。
(項100)
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、上記項99に記載の方法。
(項101)
前記免疫チェックポイント阻害剤及び長時間作用型CD73阻害剤が同じ投与頻度で投
与される、上記項100に記載の方法。
(項102)
CD73の半減期の長い阻害剤を同定する方法であって、10nM未満のCD73阻害
の効力を有するCD73の候補阻害剤を選択することと、以下:
(i)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が<6×10 -6 cm/秒である、C
aco-2細胞透過性アッセイ;
(ii)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が>98%である、ヒト血漿タン
パク質結合アッセイ;
(iii)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が>10mg/mLである、水
又は食塩水における溶解度評価;
(iv)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が>160Å 2 である、前記候補
阻害剤のトポロジー極性表面積の測定;
(v)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が<-3である、前記候補阻害剤の
cLogDの測定;
(vi)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が<1である、前記候補阻害剤の
cLogPの測定;
(vii)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が≧10である、前記候補阻害
剤のH結合ドナー/アクセプターの数の測定;
(viii)前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値がCL INT <10μL/分/
100万細胞である、ヒト肝細胞における前記候補阻害剤の安定性の測定;そして
(ix)前記阻害剤をさらに検討するための酸性部分の閾値数がpKa<3を有する少
なくとも1つの酸性部分である、前記候補阻害剤上の任意の酸性部分の同定;
から選択される3つ以上のスクリーニングにおいて前記候補阻害剤を評価して、
(i)~(ix)の3つ以上の閾値を有するCD73の候補阻害剤を、CD73の半減
期の長い阻害剤として同定すること、とを含む上記方法。
(項103)
前記候補阻害剤が1nM未満のCD73阻害の効力を有する、上記項102に記載の方
法。
(項104)
前記候補阻害剤が、0.1nM未満のCD73阻害の効力を有する、上記項102に記
載の方法。
(項105)
前記候補阻害剤が1nM未満のCD73阻害の効力を有し、前記評価が前記スクリーニ
ングの少なくとも5つを含む、上記項102に記載の方法。
(項106)
前記候補阻害剤が1nM未満のCD73阻害の効力を有し、前記評価が前記スクリーニ
ングの少なくとも7つを含む、上記項102に記載の方法。
(項107)
上記項102~106のいずれか1項に記載の方法によって同定された長時間作用型C
D73阻害剤を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、CD73媒介疾患又は
状態を治療する方法。
(項108)
前記CD73阻害剤の効力がCD73結合アッセイを使用して同定される、上記項10
2~106のいずれか1項に記載の方法。
(項109)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が、(i)~(ix)から選択される少なくとも4
つの特徴を有する、上記項102に記載の方法。
(項110)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が、(i)~(ix)から選択される少なくとも6
つの特徴を有する、上記項102に記載の方法。
(項111)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が、(i)~(ix)から選択される少なくとも8
つの特徴を有する、上記項102に記載の方法。
(項112)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が、(i)~(ix)から選択される少なくとも4
つの特徴と、1nM未満のCD73阻害の効力とを有する、上記項102に記載の方法。
(項113)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が、(i)~(ix)から選択される少なくとも4
つの特徴と、0.1nM未満のCD73阻害の効力とを有する、上記項102に記載の方
法。
(項114)
前記候補阻害剤が、以下からなる群から選択される式:
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する、上記項102に
記載の方法[式中、
各R 1 は、水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)-OR 3 、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)R 3 、
及び-C(R 2 R 2 )C(O)OR 3 からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR 1
基は一緒になって5~6員環を形成することができ;
各R 2 は、H、重水素、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から
独立して選択され;
各R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシC 1 ~C 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
各Xは、O、NH、及びSからなる群から独立して選択され;
Hetは、6,5-又は6,6-縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り;そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Hetを式(I)、(II)、及び(III)のそれぞれにおいて示された
原子に結合させ、結合した基の間に2~10個の原子の間隔を提供する]。
(項115)
前記候補阻害剤が式(I')を有する、上記項114に記載の方法。
(項116)
前記候補阻害剤が式(II')を有する、上記項114に記載の方法。
(項117)
前記候補阻害剤が式(III')を有する、上記項114に記載の方法。
(項118)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が式(I')を有する、上記項114に記載の方法
。
(項119)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が式(II')を有する、上記項114に記載の方
法。
(項120)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が式(III')を有する、上記項114に記載の
方法。
(項121)
上記項102~120のいずれか1項に記載の方法により同定された、CD73の半減
期の長い阻害剤。
(項122)
上記項102~120のいずれか1項に記載の方法によって同定された、医薬的に許容
し得る賦形剤とCD73の半減期の長い阻害剤とを含む組成物。
(項123)
以下からなる群から選択される式:
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する、上記項121に
記載のCD73の半減期の長い阻害剤[式中、
各R 1 は、水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)-OR 3 、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)R 3 、
及び-C(R 2 R 2 )C(O)OR 3 からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR 1
基は一緒になって5~6員環を形成することができ;
各R 2 は、H、重水素、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から
独立して選択され;
各R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシC 1 ~C 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
各Xは、O、NH、及びSからなる群から独立して選択され;
Hetは、6,5-又は6,6-縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り;そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Hetを式(I)、(II)、及び(III)のそれぞれにおいて示された
原子に結合させ、結合した基の間に2~10個の原子の間隔を提供する]。
(項124)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が式(I')を有する、上記項123に記載のCD
73の半減期の長い阻害剤。
(項125)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が式(II')を有する、上記項123に記載のC
D73の半減期の長い阻害剤。
(項126)
前記CD73の半減期の長い阻害剤が式(III')を有する、上記項123に記載の
CD73の半減期の長い阻害剤。
(項127)
Hetが以下からなる群から選択される、上記項123~126のいずれか1項に記載
のCD73の半減期の長い阻害剤:
[式中、波線はリンカーへの結合点を示し、及び式中、
R a 、R b 、R c 、及びR d は、H、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、NH 2 、
NHR 7 、NR 7 R 7 、NHC(O)R 7 、R 7 、OH、OR 7 、SR 7 、SO 2 R 7 、-X 1 -N
H 2 、-X 1 -NHR 7 、-X 1 -NR 7 R 7 、-X 1 -OH、-X 1 -OR 7 、-X 1 -SR 7 、
及び-X 1 -SO 2 R 7 からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R e は、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から
選択され;
各X 1 はC 1 ~C 4 アルキレンであり;そして
各R 7 は、任意選択的に置換されたC 1 ~C 10 アルキル、任意選択的に置換されたC 2 ~
C 10 アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 ~C 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たC 3 ~C 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたC 3 ~C 7 シクロアルキルC 1 ~C 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された4~7員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た4~7員シクロヘテロアルキルC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールC 1 ~C 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールC
2 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールC 2 ~C 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールC 1 ~C 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールC 2 ~C 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールC 2 ~C 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した2つのR 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た4~7員複素環を形成する]。
(項128)
リンカーが以下の式を有する、上記項123~126のいずれか1項に記載のCD73
の半減期の長い阻害剤:
[式中、
X 2 は、O、S、及びN(R 5a )からなる群から選択され;
Aは、以下:
からなる群から選択され;
その各々は、1~5個のR 6 置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字nは0
~3の整数であり;
R 5a 、R 5b 、及びR 5c は、H、重水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、-
C(O)OR 3 、C 3 ~C 6 シクロアルキル(C 1 ~C 6 )アルキル、アリール(C 1 ~C 6 )
アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され;
Zは、NH、NR 6 、及びOからなる群から選択され;
各R 6 は、重水素、CH 3 、OR g 、CN、F、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 ア
ルキルからなる群から独立して選択され;又は、隣接する環の頂点にある2つのR 6 基は
、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を含む5~
6員環を形成し;そして
各R g は、H及び-C(O)-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から独立して選択される]
。
(項129)
Aが、
からなる群から選択される、上記項128に記載のCD73の半減期の長い阻害剤。
(項130)
式(I’)、(II’)、又は(III’):
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物[式中、
各R 1 は、水素、任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)-OR 3 、-C(R 2 R 2 )-O-C(O)R 3 、
及び-C(R 2 R 2 )C(O)OR 3 からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR 1
基は一緒になって5~6員環を形成することができ;
各R 2 は、H、重水素、及び任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルからなる群から
独立して選択され;
各R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシC 1 ~C 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され;
各Xは、O、NH、及びSからなる群から独立して選択され;
Hetは、6,5-又は6,6-縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り;そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Hetを式(I)、(II)、又は(III)のそれぞれにおいて示された
原子に結合させ、結合した基の間に2~10個の原子の間隔を提供し;
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも5つの特徴を
有する:
(i)Caco-2細胞中の透過性<6×10 -6 cm/秒;
(ii)ヒト血漿タンパク質結合>98%;
(iii)CL INT <10μL/分/100万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性;
(iv)トポロジー極性表面積>160Å 2 ;
(v)cLogD<-3;
(vi)cLogP<1;
(vii)10~24個のH結合ドナー/アクセプター;
(viii)10mg/mLを超える水又は食塩水中の溶解度;そして
(ix)10nM未満のCD73阻害の効力]。
Claims (21)
- 少なくとも部分的にCD73に媒介される疾患、障害、又は状態を治療するための医薬組成物であって、化合物の治療有効量を含み、ここで、前記化合物が、以下:
ここで、前記医薬組成物は、少なくとも2週間ごとの間隔で非経口投与され、そして
ここで、前記疾患、障害、又は状態は、癌である、医薬組成物。 - 前記非経口投与が静脈内投与である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記非経口投与が皮下である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記非経口投与が筋肉内である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1回以上のボーラス注射で投与される、請求項2~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記間隔が少なくとも3週間ごとである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記間隔が少なくとも4週間ごとである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物又はその医薬的に許容し得る塩、若しくは溶媒和物の治療有効量が、少なくとも90ng/mLの血漿濃度(Css)を7日間以上の期間維持する、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量が、少なくとも90ng/mLの血漿濃度(Css)を14日間以上の期間維持する、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量が約10mg~約100mgである、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、首、皮膚、中皮層、白血球、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨の癌であるか;又は、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、又は精巣セミノーマである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤及び/又は炎症調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、又は放射線である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の治療薬が、PD1、PDL1、PDL2、BTLA、CTLA4、TIM3、LAG3、TIGIT、又はキラー阻害性受容体の少なくとも1つの活性を調節する免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD1、PDL1、TIGIT、又はそれらの組み合わせの活性を調節する、請求項15に記載の医薬組成物。
- さらに化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項13~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤が、白金又はアントラサイクリンに基づく化学療法剤を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- さらに放射線と組み合わせて投与される、請求項13~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物と前記少なくとも1種の追加の治療薬が同時に又は順次投与される、請求項13~19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物と前記少なくとも1種の追加の治療薬が同じ投与頻度で投与される、請求項20に記載の医薬組成物。
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