JP2023165998A - 優先投与される免疫増強薬 - Google Patents

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Carlos Jaen Juan
リー ジェフリー ジェナ
Leigh JEFFREY Jenna
ジン リクシア
Lixia Jin
カリシーク ヤロスロウ
Kalisiak Jaroslaw
ブイ．ローソン ケネス
V Lawson Kenneth
レディ レレティ マンモハン
Reddy Leleti Manmohan
ジェイ．カラクンネル エム．ディー．ジョイソン
J Karakunnel M D Joyson
パトリック パワーズ ジェイ
Patrick Powers Jay
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Abstract

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 ５'－ヌクレオチダーゼ、エクトによるＡＭＰのアデノシンへの変換を調節し、かつそれが特定の薬物動態的特性を有している化合物を同定する方法が、本件明細書に提供されるところのものである。がんおよび免疫に関連する障害を含む、多様な、一連の疾患、障害、および状態を治療するおよび／または予防するための、そのような化合物およびそれを含む組成物を使用する方法もまた、提供されているところのものである。【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）のもとに、２０１８年３月９日に出願
された米国仮出願第６２／６４１，００３号及び２０１８年７月１９日に出願された米国
仮出願第６２／７００，５４８号（その各々は、参照のためその全体が本明細書に組み込
まれる）の利益を主張する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する
声明
該当なし。
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリス
ト添付書類の参照
該当なし。
（分野）
本明細書において、例えば、ＣＤ７３としても知られている５'－ヌクレオチダーゼ、
エクトによりアデノシンを阻害し、非経口投与に適した化合物を同定する方法が提供され
る。また本明細書において、例えば５'－ヌクレオチダーゼ、エクトによるアデノシンの
阻害により媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はその症状を、所望の薬物動態を有
する上記化合物及びこれを含む医薬組成物を用いて、治療又は予防する方法も提供される
。
（発明の背景）
プリン作動性シグナル伝達は、プリンヌクレオチド及びＡＴＰやアデノシンなどのヌク
レオシドによって媒介される一種の細胞外シグナル伝達であり、細胞及び／又は近くの細
胞におけるプリン作動性受容体の活性化を含み、細胞機能の調節をもたらす。ほとんどの
細胞はヌクレオチドを放出する能力があり、これは通常、調節されたエキソサイトーシス
を介して起きる（Praetorius, H. A.; Leipziger, J. (1March 2010) Ann Rev Physiolo
gy 72(1): 377-393を参照）。次に、放出されたヌクレオチドは、エクトヌクレオチダー
ゼと呼ばれるさまざまな細胞膜結合酵素によって細胞外で加水分解される。
エクトヌクレオチドは、免疫系、心血管系、中枢神経系、及び呼吸器系を含む複数の系
に影響を及ぼす内因性調節物質であるアデノシンへのＡＴＰの変換を触媒する。アデノシ
ンはまた、さまざまな組織の線維症を促進する。アデノシン産生の最初の工程では、ＣＤ
３９（分化クラスター３９）としても知られているエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホ
ヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）は、ＡＴＰをＡＤＰに、次にＡＤＰをＡＭＰに加水分解
する。次の工程では、ＡＭＰは、ＣＤ７３（分化クラスター７３）としても知られている
５'－ヌクレオチダーゼ、エクト（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ）によってアデノシンに変換され
る。
ＣＤ３９及びＣＤ７３の酵素活性は、様々な細胞（例えば免疫細胞）に送達されるプリ
ン作動性信号の持続時間、大きさ、及び化学的性質を較正することにおいて戦略的な役割
を果たす。これらの酵素活性の変化は、癌、自己免疫疾患、感染症、アテローム性動脈硬
化症、虚血再灌流障害などのいくつかの病態生理学的イベントのコースを変更したり、結
果を左右したりする可能性がある。
モノクローナル抗体、ｓｉＲＮＡ、又は小分子によるＣＤ７３阻害は、腫瘍の増殖及び
転移を遅延させる（Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A.107:1547-52）。例えば抗ＣＤ７３抗
体療法は、動物モデルで乳房腫瘍の増殖と転移を阻害することが示された（Stagg, J.(2
6 Jan 2010) PNAS U.S.A, 107(4):1547-52）。加えて、ＣＤ７３に特異的に結合する抗体
の使用が、出血性障害（例えば血友病）の治療のために評価されてきた（米国特許第９，
０９０，６９７号）。最近、治療的に有用なＣＤ７３小分子阻害剤を開発するためにいく
つかの試みがなされてきた。例えばBhattarai et al. ((2015) JMed Chem 58:6248-63)
は、既知の代謝的に最も安定した強力かつ選択的なＣＤ７３阻害剤の１つであるα，β－
メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）の誘導体及び類似体を研究し、プリンＣＤ７３誘導体が
特許文献（国際公開第２０１５／１６４５７３号）で報告されている。しかしながら、小
分子の開発は、例えば理想的な代謝安定性よりも低いために、妨げられてきた。
ほとんどの小分子は、所望の有効性を達成するために、少なくとも毎日の投与、少なく
とも１日２回、３回又はそれ以上の投与を必要とする場合もある。そのような頻繁な投薬
は、例えば時には反復投与が引き起こす重篤な有害作用に関連する患者のコンプライアン
スの欠如に関連する問題を引き起こす可能性がある。さらに、多くの癌関連障害の治療に
は、２種以上の治療薬（例えば腫瘍学薬）の併用投与が必要である。このような状況では
、全体的な治療プロトコールを簡素化又は最適化する治療計画が望ましい。例えば、治療
薬の１つが、定義された投与頻度で非経口（例えばＩＶ）投与を必要とする場合、治療計
画は、同じ投与頻度でのＣＤ７３阻害剤の投与から恩恵を得る可能性がある。
癌並びに他の多様な疾患、障害、及び状態においてＣＤ７３が果たす役割、並びに医師
が利用可能なＣＤ７３阻害剤の現在の欠如を考慮すると、新しいＣＤ７３阻害剤、並びに
それらに関連する組成物及び方法が必要である。さらに、単剤療法と多剤療法の両方の特
定の治療設定におけるそのようなＣＤ７３阻害剤の投与計画の最適化には、非経口投与が
必要な場合がある。さらに、最大４週間の間隔での投与に適した長い半減期を有するＣＤ
７３阻害剤の同定が必要である。本開示は、これら及び別の必要性に取り組む。
（発明の簡単な要約）
本発明は、５'-ヌクレオチダーゼ、エクト（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ；ＣＤ７３としても知
られている）によるＡＭＰのアデノシンへの変換を調節する化合物、及び前記化合物を含
む組成物（例えば医薬組成物）に関する。そのような化合物及び組成物は、非経口投与に
適した化合物を同定する方法、並びに単独の又は別の薬剤と組み合わせたそのような化合
物の治療有効量の非経口投与方法とともに、以下に詳細に記載される。
本発明はまた、全体的又は部分的にＣＤ７３により媒介される多様な一連の疾患、障害
、及び状態の治療及び／又は予防のための、かかる化合物及び組成物の使用に関する。Ｃ
Ｄ７３阻害剤は、癌、線維症、神経及び神経変性疾患（例えばうつ病及びパーキンソン病
）、脳や心臓の虚血性疾患、免疫関連疾患、及び炎症性成分を有する疾患を含む、さまざ
まな疾患の治療に関連している。例えば、Sorrentino et al (2013)OncoImmunol, 2:e22
448, doi: 10.4161/onci.22448; and Regateiroet al. (2012) Clin. Exp. Immunol, 17
1:1-7を参照。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤ７３の免疫抑
制活性及び／又は抗炎症活性を阻害するように作用し、そのような阻害が望まれる場合の
治療又は予防療法として有用である。特に他に明記されない限り、本発明の化合物の使用
が本明細書に記載されている場合、そのような化合物は組成物（例えば医薬組成物）の形
態であり得ることが理解されるべきである。
また、ＣＤ７３媒介性の疾患又は状態を治療するための方法も本明細書で提供され、こ
の方法は、それを必要とする被験体に、長時間作用型ＣＤ７３阻害剤を４日～４週間の間
隔で投与することを含み、ここでＣＤ７３阻害剤は、後述の下記式（Ｉ’）、（ＩＩ’）
、又は（ＩＩＩ’）の化合物であり、ＣＤ７３阻害剤は以下からなる群から選択される少
なくとも３つの特徴を有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞中の透過性が＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜－３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０～２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）水又は食塩水中の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬを超える；そして
（ｉｘ）ＣＤ７３阻害の効力が１０ｎＭ未満。
上記方法で使用されるＣＤ７３阻害剤を同定するためのアッセイ及び方法、並びにＣＤ
７３の半減期の長い阻害剤の投与に適した組成物、化合物、及びキットも、本明細書で提
供される。
本明細書で使用される用語「ＣＤ７３阻害剤」、「ＣＤ７３ブロッカー」、「５'－ヌ
クレオチダーゼ、エクト阻害剤によるアデノシン」、「ＮＴ５Ｅ阻害剤」、「５ＮＴ阻害
剤」、及び当該分野で受け入れられている他のすべての用語は、インビトロアッセイ、イ
ンビボモデル、及び／又は治療効果を示す他の手段において、ＣＤ７３受容体を直接又は
間接的に調節することができる化合物を指す。この用語はまた、ヒト被験体において少な
くともいくらかの治療的効果を示す化合物を指す。
本明細書で提供される化合物は、ＣＤ７３の阻害によりそれらの活性に影響を与えると
考えられているが、本発明を実施するために、化合物の根本的な作用メカニズムを正確に
理解する必要はない。例えば、化合物はまた、プリン作動性シグナル伝達経路の他の成分
（例えばＣＤ３９）の調節（例えば阻害）を介して、少なくとも部分的にそれらの活性に
影響を及ぼし得る。プリン作動性シグナル伝達システムは、（主に）ＡＴＰ及びその細胞
外分解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与するトラン
スポーター、酵素、及び受容体からなる（Sperlagh, B. et al. (Dec2012) Neuropsycho
pharmacologia Hungarica 14(4):231-38）。ＣＤ７３を阻害するとアデノシンが減少する
ため、ＣＤ７３阻害剤は、アデノシン及びアデノシン受容体（Ａ１、Ａ2A、Ａ2B、Ａ３を
含む）に対するその作用によって媒介される疾患又は障害の治療に使用できる。例えば、
Yegutkin, GG (May 2008) BiochimicaBiophysica Acta 1783(5):673-94を参照。
本開示の目的のために、プリン作動性シグナル伝達プロセスは、以下の成分を含むもの
として説明することができる。最初の成分であるプリン作動性受容体（Ｐ１、Ｐ２Ｘ、及
びＰ２Ｙ）は、ＡＴＰ又はアデノシンの放出に対する応答として、さまざまな生理学的機
能（例えば腸平滑筋の弛緩）を媒介する膜受容体である。一般に、すべての細胞は、しば
しば調節されたエキソサイトーシスを介して、細胞外環境にヌクレオチドを放出する能力
を有する。２番目の成分であるヌクレオシド輸送体（ＮＴ）は、ヌクレオシド基質（例え
ばアデノシン）を細胞膜を横断して輸送する膜輸送タンパク質である。アデノシンの細胞
外濃度は、おそらく受容体シグナル伝達とトランスポーター機能をつなぐフィードバック
ループの形で、ＮＴによって調節することができる。前述のように、エクトヌクレオチダ
ーゼ（ＣＤ７３及びＣＤ３９）は、細胞外環境に放出されたヌクレオチドを加水分解し、
さらなる成分を構成する。プリン作動性シグナル伝達プロセスの他の成分はパネキシンを
含む。特にパネキシン１チャネル（ＰＡＮＸ１）は、Ｐ２Ｘ／Ｐ２Ｙプリン作動性シグナ
ル伝達経路の不可欠な成分であり、病態生理学的ＡＴＰ放出の主要な原因である。
生物薬剤（例えばＣＤ７３阻害剤）をヒト被験体に投与する前に、その特性は一般的に
、薬剤がヒト被験体における挙動に関する情報を提供するモデル（例えばげっ歯類モデル
）で評価される。一定期間における体内での薬物の活動又は運命は、吸収、分布（組織内
の局在）、代謝（生体内変化）、及び排泄（「ＡＤＭＥ」）のプロセスを使用して検討す
ることができる。ＡＤＭＥ関連情報に加えて、そのようなモデル（又は他の評価手段）の
使用から得られるデータには、薬剤のバイオアベイラビリティ（Ｆ）とクリアランス（Ｃ
Ｌ）が含まれる。薬物動態パラメーターについては、以下で詳細に説明される。
被験体が生物薬剤にどのように影響するかの研究である薬物動態（ＰＫ）とは対照的に
、薬物動力学（ＰＤ）は、生物薬剤が被験体にどのように影響するかの研究である。これ
には、生物薬剤の生化学的及び生理学的作用とその作用機構の研究、及びその薬剤の化学
構造と例えばその活性レベルとの相関関係が含まれる。
本発明のいくつかの実施態様において、本明細書に具体的に開示されるか、本明細書に
記載の化合物の様々な群の１つ以上によって包含され、少なくとも毎週の非経口投与に適
した（例えば、少なくとも毎週の治療効果を維持する）ＣＤ７３阻害剤は、いくつかの評
価を行うことで特定できる。特定の実施態様において、以下の評価（しばしば記載された
順序で）又はそのサブセットが実行される：インビトロでの活性の評価；動物におけるＰ
Ｋ決定；アロメトリックスケーリング（allometric scaling）；許容される製剤特性（例
えば溶解度）；及び併用療法の適切な投与頻度。様々な評価で使用される方法論（そのう
ちのいくつかは以下で説明する）は、当業者には明らかであろう。
前述の評価のそれぞれが必要でないかも知れないこと、提示された順序で個々の評価を
実行する必要がないかも知れないこと、及び／又は、候補化合物を同定するために別の評
価が利用されるかも知れないことは、当業者には明らかであろう。様々な評価で使用され
る方法論（そのうちのいくつかは以下で説明する）は、当業者には明らかであろう。さら
に当業者は、評価が一般に客観的パラメーターに基づいているが、評価プロセスは静的で
はなく、多くの場合、実施者の知識、経験などに基づく実施者固有の入力を含むことを認
識している。
１つの特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って評価することが
でき、及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適し得る、式（Ｉ）を有する化合物：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する［式中、各Ｒ1
は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール
、及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又
は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；各Ｒ2は、Ｈ及び任意選
択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1
～Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され
；Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択され；Ｘ
は、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；Ａは、


からなる群から選択され、その各々は、１～５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字ｎは０～３の整数であり；Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯから
なる群から選択され；各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ
1～Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）－Ｃ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
及び、任意選択的に、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として
少なくとも１つのヘテロ原子を有する５～６員環を形成し；そして、Ｈｅｔは、


からなる群から選択され、式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、
式中、ＲaはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及び
ＯＲ7からなる群から選択され；Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7
、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；各Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアル
キル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から独立して選択さ
れ；各Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルから
なる群から独立して選択され；そして、
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ3～
Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換された４～７員のシクロヘテロアルキル、任意選
択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置
換されたヘテロアリール、及び任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルからなる
群から独立して選択され、及び任意選択的に、窒素原子に結合している２つのＲ7基は一
緒に結合して４～７員の複素環を形成する］。
上記から除外される化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、

以下をもたらす化合物であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして
、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ2Ｐｈ、－ＳＣＨ2Ｐｈ、－
ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－
Ｎ－エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、２－フェニルエチルアミノ、Ｎ－
ベンジル－Ｎ－エチルアミノ、ジベンジルアミノ、４－アミノベンジルアミノ、４－クロ
ロベンジルアミノ、４－ニトロベンジルアミノ、又は４－スルファモイルベンジルアミノ
であるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは－ＮＨ2であり、Ｒeは、ブロモ、クロロ、アミノメチ
ル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、及びＲeはブロモである。
１つの特定の態様において、本発明は、式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、及び／又は（ＩＩＩ'
）を有する化合物：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供及び使用する［式中
、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3、－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ3、
及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1
基は一緒になって５～６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５－又は６，６－縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて示
された原子に結合させ、結合した基の間に２～１０個の原子の間隔を提供し；
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を
有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞中の透過性＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜－３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０～２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効
量を被験体に投与することを含む、被験体（例えばヒト）の癌を治療又は予防する方法を
企図し、ここで、ＣＤ７３阻害剤は本明細書に記載の方法に従って同定され、及び／又は
ＣＤ７３阻害剤は、本明細書に記載の非経口投与に適している。本発明は、ＣＤ７３媒介
性免疫抑制の進行を逆転又は停止するのに有効な量のかかるＣＤ７３阻害剤を被験体に投
与することにより、被験体の癌を治療又は予防する方法を含む。いくつかの実施態様にお
いて、ＣＤ７３媒介性免疫抑制は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって媒介される。
いくつかの実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、以下の化学構造（「化合物１」）：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する。
別の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、以下の化学構造（「化合物２」）：


又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する。
本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して治療できる癌の例には、限定されるもの
ではないが、前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣
、精巣、頭、首、皮膚（黒色腫及び基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫及び
白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む
）、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨
毛癌、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマが含まれる。本発明のいくつかの実施態様に
おいて、癌は、黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リン
パ腫、肉腫、卵巣癌、又はカポジ肉腫である。本発明の化合物及び組成物による治療の候
補である癌は、以下でさらに考察される。
本発明は、骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受けている被験体を、腫瘍抗原に対する遅
延型過敏反応を上昇させ、移植後の悪性腫瘍の再発時間を遅らせ、移植後の無再発生存期
間を延長し、及び／又は移植後の長期生存を延長するのに十分な、治療有効量のＣＤ７３
阻害剤を投与することによって治療する方法を企図し、ここでＣＤ７３阻害剤は、本明細
書に記載の方法に従って同定され、及び／又はＣＤ７３阻害剤は本明細書に記載の非経口
投与に適している。
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤を
被験体に投与することを含む、被験体（例えばヒト）における感染性障害（例えばウイル
ス感染症）を治療又は予防するための方法を企図し、ここでＣＤ７３阻害剤は、本明細書
に記載の方法に従って同定され、及び／又はＣＤ７３阻害剤は、本明細書に記載の非経口
投与に適している。いくつかの実施態様において、感染性障害は、ウイルス感染症（例え
ば慢性ウイルス感染症）、細菌感染症、真菌感染症、又は寄生虫感染症である。特定の実
施態様において、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス感染症又はサイトメガロウイ
ルス感染症である。
さらに別の実施態様において、本発明は、免疫関連疾患、障害、及び状態；炎症成分を
有する疾患；並びに上記に関連する障害を、本明細書に記載の方法に従って同定された及
び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤を用いて
、治療及び／又は予防する方法を企図する。免疫関連疾患、障害、及び状態の例は、以下
に記載されている。
ＣＤ７３活性の調節により全体的又は部分的に治療又は予防することができる別の疾患
、障害、及び状態は、本発明のＣＤ７３阻害剤化合物の候補適応症である。
本発明はさらに、１種以上の追加の薬剤と組み合わせた、本明細書に記載の方法に従っ
て同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の使用を企
図する。１種以上の追加の薬剤は、いくらかのＣＤ７３調節活性を有する可能性があり、
及び／又はそれらは、異なる作用機序を通じて機能する可能性がある。いくつかの実施態
様において、このような薬剤は、放射線（例えば局所放射線療法又は全身放射線療法）及
び／又は他の非薬理学的性質の治療様式を含む。併用療法が使用される場合、ＣＤ７３阻
害剤と１種の追加の薬剤は、単一の組成物又は複数の組成物の形態でもよく、治療法は、
同時に、順次に、又は別の処方により投与することができる。例として本発明は、放射線
療法工程の後に化学療法工程が続く治療計画を企図する。併用療法は相加効果又は相乗効
果をもたらすことができる。併用療法の別の利点は以下に記載されている。
いくつかの実施態様において、本発明は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は別の種類
の移植療法と組み合わせた、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細
書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の使用をさらに含む。
特定の実施態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、本
明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅を
もたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒトの癌治療における有望なアプローチである
ことが示されている。その一部がさまざまなタイプの腫瘍細胞で選択的にアップレギュレ
ートされ、遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンドと受容体）の例には、ＰＤ
１（プログラム細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及び
Ｔリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩ
Ｍ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデ
ノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞
免疫受容体）、及びキラー阻害性受容体が含まれる。免疫チェックポイント阻害剤、及び
それとの併用療法は、本明細書の別の場所で詳細に議論されている。
別の実施態様において、本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定され
た及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治
療有効量と、少なくとも１種の化学療法剤とを投与することを含む、被験体の癌を治療す
る方法を提供し、かかる化学療法剤には、限定されるものではないが、アルキル化剤（ナ
イトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、
メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード；アジリジン、例えばチオテパ
；メタンスルホネートエステル、例えばブスルファン；ヌクレオシド類似体（例えばゲム
シタビン）；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン；トポ
イソメラーゼ１阻害剤（例えばイリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチン、カルボ
プラチン、オキサリプラチン；生体還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカ
ルバジン、ダカルバジン、及びアルトレタミン）；アントラサイクリン系の治療薬（例え
ばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）；ＤＮＡ鎖切断剤（
例えばブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばアムサクリン、ダクチノ
マイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポ
シド、及びテニポシド）；ＤＮＡマイナーグルーブ結合剤（例えばプリカマイジン）；代
謝拮抗薬（例えば葉酸拮抗薬、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート；ピリミ
ジン拮抗薬、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザ
シチジン、シタラビン、及びフロクスウリジン；プリン拮抗薬、例えばメルカプトプリン
、６－チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤
、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えばビンクリスチン、エストラ
ムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体、及びパクリタキセル）
；ホルモン剤（例えばエストロゲン；共役エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジ
エチルスチルベステロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；プロゲスチン、例
えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、及びメゲスト
ロール；及びアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フル
オキシメステロン、及びメチルテストステロン）；副腎皮質ステロイド（例えばプレドニ
ゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン）；黄体形成ホルモ
ン放出ホルモンはゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（例えば酢酸ロイプロリド及び酢酸
ゴセレリン）；及び抗ホルモン抗原（例えばタモキシフェン、抗アンドロゲン剤、例えば
フルタミド；及び抗副腎薬、例えばミトタンやアミノグルテチミド）が挙げられる。本発
明はまた、当該技術分野で既知の別の薬剤（例えば三酸化ヒ素）及び将来開発される可能
性がある別の化学療法剤と組み合わせたＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。
いくつかの実施態様において、本発明は癌の治療方法に関し、ここで、本明細書に記載
の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害
剤の治療有効量を、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することは、いずれ
かの薬剤を単独で投与することによって観察される癌生存率よりも高い癌生存率をもたら
す。癌を治療する方法に関するさらなる実施態様において、本明細書に記載の方法に従っ
て同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の治療有効
量を、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することは、いずれかの薬剤を単
独で投与することによって観察される腫瘍サイズ又は腫瘍増殖の減少よりも大きい、腫瘍
サイズの減少又は腫瘍増殖の遅延をもたらす。
さらなる実施態様において、本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定
された及び／又は非経口に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量と、少な
くとも１種のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）とを被験体に投与することを含む、被験体の
癌を治療又は予防する方法を企図する。特定の実施態様において、少なくとも１種のＳＴ
Ｉは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ-
２／ｎｅｕ受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からな
る群から選択される。別の候補ＳＴＩ剤は、本明細書の別の場所に示されている。
本発明はまた、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の
非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤を、少なくとも１種の化学療法剤及び／又は放射線療
法と組み合わせて投与することを含む、被験体における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法を
企図し、ここで、結果として生じる腫瘍細胞の拒絶は、ＣＤ７３阻害剤、化学療法剤、又
は放射線療法のいずれかを単独で投与することによって得られるものよりも大きい。
さらなる実施態様において、本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定
された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤
の治療有効量と、ＣＤ７３阻害剤以外の少なくとも１種の免疫調節剤とを投与することを
含む、被験体の癌を治療する方法を提供する。特定の実施態様において、少なくとも１種
の免疫調節剤は、Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）、ＣＤ４ＯＬ、Ｂ７、Ｂ
７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４－ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワク
チン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ－１、ＩＬ
－４、ＩＬ－１８、ＴＮＦ、ＩＬ－１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ－ａ／－１３、Ｍ－ＣＳＦ、Ｉ
Ｌ－３、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１３、抗ＩＬ－１０、及びインドールアミン２，３－ジオ
キシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤からなる群から選択される。
本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に
記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量と、抗感染剤、
例えば１つ以上の抗菌剤の治療有効量とを投与することを含む、被験体（例えばヒト）に
おける感染性障害（例えばウイルス感染症）を治療又は予防するための方法を含む実施態
様を企図する。
追加の実施態様において、感染性障害の治療は、本発明のＣＤ７３阻害剤の治療有効量
の投与と組み合わせたワクチンの同時投与を通じて行われる。いくつかの実施態様におい
て、ワクチンは、例えば抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。別の実施態
様において、ワクチンは結核又はマラリアに対して有効である。さらに別の実施態様にお
いて、ワクチンは腫瘍ワクチン（例えば黒色腫に対して有効なワクチン）である。腫瘍ワ
クチンは、遺伝子改変された腫瘍細胞又は遺伝子改変された細胞株を含み、例えば顆粒球
マクロファージ刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝
子改変された細胞又は遺伝子改変された細胞株を含み得る。特定の実施態様において、ワ
クチンは１種以上の免疫原性ペプチド及び／又は樹状細胞を含む。
本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適
したＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬とを投与することによる、感染の治
療に関する特定の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤と追加の治療薬の両方を投与した後
に観察される感染の症状は、いずれかを単独で投与した後に観察された感染の同じ症状よ
りも改善されている。いくつかの実施態様において、観察される感染の症状は、ウイルス
量の減少、ＣＤ４+Ｔ細胞数の増加、日和見感染症の減少、生存時間の延長、慢性感染症
の根絶、又はこれらの組み合わせであり得る。
本発明は、治療有効量の化合物１又は化合物２、又はその医薬的に許容し得る塩、水和
物、若しくは溶媒和物を、少なくとも３日ごとに非経口投与することによって、それを必
要とする被験体の少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介される疾患、障害、又は状態
を治療する方法を包含する。別の実施態様において、化合物１又は化合物２は、少なくと
も５日ごと、少なくとも７日ごと、少なくとも１０日ごと、少なくとも１４日ごと、少な
くとも２１日ごと、又は少なくとも２８日ごとに非経口的に投与される。
本発明のいくつかの態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なく
とも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なく
とも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）
を、７日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明の特定の態様において、化合
物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９
７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少な
くとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、１０日間以上維持するのに十分な量で
投与される。本発明の別の態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少
なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少
なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓ
ｓ）を、１４日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明のさらに別の態様にお
いて、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少
なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１
、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、２１日間以上維持するのに
十分な量で投与される。本発明のさらなる態様において、化合物１又は化合物２は、少な
くとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少な
くとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの
血漿濃度（Ｃｓｓ）を、２８日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明は、別
の濃度（例えば９３ｎｇ／ｍＬ）及び期間（例えば少なくとも１８日間）を企図し、これ
らはさらなる態様と見なされるべきである。
図１は、１２ｍｇの化合物１及び２．８ｍｇの化合物２の静脈内投与（１時間の一定注入）後の予測される濃度－時間プロフィールを示す。
本発明をさらに説明する前に、本発明が、本明細書に記載の特定の実施態様に限定され
ないこと、及び本明細書で使用される用語が特定の実施態様を説明することを目的とする
のみであり、限定することを意図したものではないことも理解されるべきである。
ある範囲の値が提供される場合、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、その範
囲の上限と下限との間の媒介する値、及びその記載された範囲内の別の記載された若しく
は媒介する値は、下限の単位の１０分の１まで、本発明に包含されることが理解される。
これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してより小さな範囲に含まれてもよく、
記載された範囲内の特に除外された制限に従って、本発明に包含される。記載された範囲
が限界値の一方又は両方を含む場合、これらの含まれた限界値のいずれか又は両方を除外
する範囲も本発明に含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技
術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるもの
と同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び
「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むこ
とに留意すべきである。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように記載さ
れてもよいことに留意されたい。従って、この提示は、クレーム要素の列挙又は「否定的
な」制限の使用に関連して、「単独」、「のみ」などの排他的な用語を使用するための先
行基準として機能することを意図している。
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示のためにのみ提
供される。さらに、提供される発行日は実際の発行日と異なる場合があり、個別に確認す
る必要がある場合がある。
概論
癌と診断された被験体の数及び癌に起因する死亡数は増加し続けている。化学療法及び
放射線療法を含む従来の治療アプローチは、患者が忍容することが困難であり、癌（例え
ば腫瘍）が進化してそのような治療を回避するようになり、効果が小さくなる。最近の実
験的証拠は、ＣＤ７３阻害剤が癌（例えば乳癌）の治療に対して、重要な新しい治療法を
示す可能性があることを示している。
有望なデータはまた、ＣＤ７３の抗炎症活性及び／又はＣＤ７３の免疫抑制活性を阻害
するＣＤ７３機能の阻害剤の役割を支持しており、従ってＣＤ７３阻害剤は、例えば免疫
抑制疾患（例えばＨＩＶ及びＡＩＤ）を治療するのに有用となり得る。ＣＤ７３の阻害は
また、うつ病などの神経疾患又は神経精神疾患、又は障害のある患者にとって重要な治療
戦略ともなり得る。
本発明は、特に、ＣＤ７３阻害活性を有する小分子化合物の同定、並びに４日から４週
間の投与のための長い半減期の組成物の投与スキーム及びそれらのスキームの選択基準に
関する。非経口投与に適した組成物、並びに本明細書に記載の疾患、障害、及び状態の治
療及び予防のための化合物及び組成物の投与方法。
定義
特に他に明記されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有することが意図さ
れている。別の用語は、本明細書の別のところで定義されている。
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に他に明記されな
い限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（
すなわち、Ｃ1-8は１～８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル
、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル
、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子（例えばＣ3-6シクロアルキル）を有
し、完全に飽和しているか、又は環頂点間に１つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指
す。「シクロアルキル」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２
．２．２］オクタンなどの２環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。
用語「シクロヘテロアルキル」は、指定された数の環頂点（又は員）を有し、１～５個
の炭素頂点を置き換えるＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を有するシ
クロアルキル環を指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原
子は任意選択的に四級化される。シクロヘテロアルキルは、単環式、２環式、又は多環式
環系であってよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾ
リジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダント
イン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チ
オモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ、Ｓ－オキシド、ピ
ペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。シクロヘテロアルキル基は、
環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。用語「任意選
択的に置換される」が「シクロヘテロアルキル」又は「シクロヘテロアルキル－アルキル
」のいずれかを説明するために使用される場合、シクロヘテロアルキル又はアルキル部分
が、アルキルを指す後述の定義のように任意選択的に置換されている基を指すことを意味
する。例えば任意選択的に置換されたシクロヘテロアルキル－アルキル基は、後述のアル
キル置換基の定義におけるように、シクロヘテロアルキル及びアルキル部分のいずれか又
は両方で任意選択的に置換され得る。
本明細書中で使用される場合、本明細書に示された任意の化学構造における単結合、二
重結合、又は三重結合と交差する波線

は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環
（例えばフェニル環）の中心まで延びる結合は、利用可能な環の頂点のいずれかでの結合
を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基が、安
定な化合物を提供するか、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解す
るであろう。２価の構成要素の場合、表現はどちらの方向（順方向又は逆方向）も含むこ
とを意味する。例えば「－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－」基は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）
－のいずれかの方向の結合を含むことを意味し、同様に「－Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2－」は、－Ｏ
－ＣＨ2ＣＨ2－と－ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ－の両方を含むことを意味する。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキ
シ）は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を
介して、分子の残りに結合したアルキル基を指す。さらにジアルキルアミノ基については
、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それらは組合わさって、それぞれ
が結合している窒素原子と共に３～７員環を形成することもできる。従って、ジアルキル
アミノ又は－ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、それらの通常の意味で
使用され、アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1～Ｃ4アルキレンリンカーを介して分
子の残りに結合している基を指す。「アリールアルキル」の例示的な実施態様は、フェニ
ルメチル（又はベンジル）である。同様に「ヘテロアリールアルキル」の例示的な実施態
様は、例えば３－ピリジルプロピルである。「任意選択的に置換される」が用語「アリー
ルアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」のいずれかを説明するために使用される場
合、アリール又はヘテロアリール部分が以下の定義のように任意選択的に置換され、アル
キル部分が以下の定義のように任意選択的に置換された基を指すことを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に別の
指定がなければ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアル
キル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例
えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロ
エチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
用語「アリール」は、特に別の指定がなければ、縮合したか又は共有結合した単環又は
多環（最大３環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。
アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含
有するアリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化さ
れ、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分
子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾ
フリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チ
エノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル
、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル
、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載する許容し得
る置換基の群から選択することができる。
上記の用語（例えば「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いく
つかの実施態様において、任意選択的に置換される。各タイプの基について選択された置
換基を以下に示す。
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルと
呼ばれる基を含む）のための任意選択的置換基は、０～（２ｍ’＋１）の数（この場合、
ｍ’は、基中の炭素原子の総数である）の、ハロゲン、 －ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'
、－ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＣＯ2Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ'
'、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－
ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＨ
－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、－Ｎ
Ｒ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ''、－ＣＮ，及び－ＮＯ2から選択される種々の基であり得る。Ｒ'、Ｒ''
、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換アリール、１～
３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ若しくは
Ｃ1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール－Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ'及びＲ''が
同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、
又は７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ'Ｒ''は、１－ピロリジニル及び４
－モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための任意選択的置換基は変化し、一般に
、－ハロゲン、－ＯＲ'、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－Ｒ'、－ＣＮ、－
ＮＯ2、－ＣＯ2Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ
''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－ＮＨ－Ｃ（
ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、－Ｓ（Ｏ）
Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ''、－Ｎ3、ペルフル
オロ（Ｃ1～Ｃ4）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ1～Ｃ4）アルキルから選択され（０
から、芳香環系上の開かれた原子価の総数までの範囲の数で）；そしてＲ'、Ｒ''、及び
Ｒ'''は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アル
ケニル、及びＣ2-8アルキニルから独立して選択される。別の適切な置換基には、炭素原
子１～４個のアルキレンテザーにより環原子に結合した前記アリール置換基のそれぞれが
含まれる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、任意選択的に式－ＴＣ
（Ｏ）－（ＣＨ2）q－Ｕ－の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して
－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ2－、又は単結合であり、ｑは０～２の整数である。あるいは
、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、任意選択的に式－Ａ－
（ＣＨ2）r－Ｂ－の置換基で置換されていてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して－ＣＨ2
－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2－、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'－、
又は単結合であり、ｒは１～３の整数である。このようにして形成される新しい環の単結
合の１つは、任意選択的に二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘ
テロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、任意選択的に式－（ＣＨ2）s－Ｘ－（Ｃ
Ｈ2）t－の置換基で置換されていてもよく、ここでｓ及びｔは独立して０～３の整数であ
り、Ｘは－Ｏ－、－ＮＲ'－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2－、又は－Ｓ（Ｏ）2
ＮＲ'－である。－ＮＲ'－及び－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'－中の置換基Ｒ'は、水素又は非置換の
Ｃ1-6アルキルから選択される。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）
、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に
応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。
本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態に、純粋
な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の塩基を接触させることにより、塩基付加塩を
得ることができる。医薬的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウ
ム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マ
ンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得
る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばア
ルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノ
ールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカ
ミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチル
グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリ
ン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメ
タミンなどの、１級、２級、及び３級アミンが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性
の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の
十分量の所望の酸を接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容
し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸
一水素、リン酸二水素、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸か
ら誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク
酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルス
ルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導さ
れる塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラ
クツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutic
al Salts”, Journal of PharmaceuticalScience, 1977, 66, 1-19 参照）。本発明のい
くつかの特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかにも変換されるこ
とを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離するこ
とによって再生することができる。化合物の親形態は様々な塩形態とは、極性溶媒への溶
解度などの特定の物理的性質において異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の目的で
は化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記
載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物
を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は
生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適
切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられると、本発明の化合物にゆ
っくり変換され得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在す
ることができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包
含されることが意図されている。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形
態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に対し
て同等であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセ
ミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々
の鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。本明細書に立
体化学的描写が示されている場合、それは、異性体の１つが存在し、別の異性体を実質的
に含まない化合物を指すことを意味する。別の異性体を「実質的に含まない」とは、２つ
の異性体の少なくとも８０／２０の比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５以上の
比を示す。いくつかの実施態様において、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在
する。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、天然のものと
は異なる割合の原子同位体を含むこともできる。天然のものとは異なる同位体の割合は、
自然界に見出される量から問題の原子の１００％を構成する量までの範囲と定義すること
ができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）、又は炭
素１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）若しくは炭素１３（13Ｃ）など
の非放射性同位体を取り込むことができる。このような同位体の変化は、本出願内の別の
箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば本発明の化合物の
同位体変種は、限定されるものではないが、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞
傷害性／放射性毒性治療薬として追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の
化合物の同位体変種は、治療中の安全性、忍容性、又は有効性の向上に寄与し得る薬物動
態特性及び薬物動力学特性の変化を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体
変化は、放射性であっても非放射性であっても、本発明の範囲内に包含されることが意図
される。
用語「患者」又は「被験体」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために
同義で使用される。
用語「投与」、「投与する」などは、それらが例えば被験体、細胞、組織、器官、又は
生物学的液体に適用されるとき、例えば、ＣＤ７３の阻害剤、それを含む医薬組成物、又
は診断薬の、被験体、細胞、組織、器官、若しくは生物学的液体への接触を指す。細胞と
の関連で投与は、細胞に対する試薬の接触（例えばインビトロ又はエクスビボ）、並びに
、流体が細胞と接触している場合、流体への試薬の接触を含む。
用語「治療する」、「治療している」、「治療」などは、被験体を悩ます疾患、障害、
又は症状の根本原因の少なくとも１つを、又は被験体を悩ます疾患、障害、又は症状に関
連する症状の少なくとも１つを、一時的又は永久的に排除、低減、抑制、緩和、又は改善
するために、疾患、障害、又はその症状が、診断、観察などがなされた後に開始される一
連の行動（例えば、ＣＤ７３の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。従って
治療には、活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害、又は状態、又はこれらの関連
する臨床症状の出現又は更なる出現を阻止すること）が含まれる。
本明細書で使用される用語「治療を必要とする」は、医師又は別の治療担当者により行
われる、被験者が治療を必要とするか又は治療から恩恵を受けるという判断を指す。この
判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
「予防する」、「予防している」、「予防」などの用語は、特定の疾患、障害、又は状
態に有する素因のある被験体に関連して、疾患、障害、状態などを発症する被験者のリス
ク（臨床症状の非存在により決定される）を一時的に又は永久的に予防、抑制、阻止、又
は低減するために、又はその発症を遅延させるような方法で（例えば、疾患、障害、状態
、又はその症状の発症前に）開始される一連の行動（例えば、ＣＤ７３の阻害剤又はそれ
を含む医薬組成物の投与）を指す。いくつかの場合には、この用語はまた、疾患、障害、
又は状態の進行を遅らせること、又は有害な又は望ましくない状態へのその進行を抑制す
ることを指す。
本明細書で使用される用語「予防を必要とする」は、医師又は別の治療担当者により行
われる、被験者が予防を必要とするか又は予防から恩恵を受けるかという判断を指す。こ
の判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
「治療有効量」という語句は、被験体に投与されたときに疾患、障害、又は状態の任意
の症状、局面、又は特徴に対して、任意の検出可能なプラスの効果を有することができる
量で、単独で又は医薬組成物の一部として、そして単回用量で又は一連の用量の一部とし
て、薬剤を被験体に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定す
ることにより確認することができ、投与処方及び被験者の状態の診断分析などに関連して
調整することができる。例として、投与後の特定の時間におけるＣＤ７３阻害剤（又はそ
の代謝産物など）の血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかを示すことが
できる。
用語「変化を引き起こすのに十分な量で」は、具体的な治療の実施前（例えばベースラ
インレベル）と実施後に測定された指標のレベルの間に検出可能な差があることを意味す
る。指標は、任意の客観的パラメーター（例えば血清濃度）又は主観的パラメーター（例
えば被験者の健康感）を含む。
用語「小分子」は、約１０ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満の分子量
を有する化合物を指す。小分子は、限定されるものではないが、無機分子、有機分子、無
機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子を含む。治療上、小分子は
大きな分子よりも、細胞に対してより透過性であり、分解しにくく、免疫応答を誘発しに
くい可能性がある。
用語「リガンド」は、例えば受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用するこ
とができるペプチド、ポリペプチド、膜関連若しくは膜結合分子、又はそれらの複合体を
指す。リガンドは、天然及び合成リガンド、例えばサイトカイン、サイトカイン変種、ア
ナログ、ムテイン、及び抗体に由来する結合組成物、並びに小分子を包含する。この用語
はまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、そのシグナル伝達又は接着などの生
物学的特性に有意な影響を与えることなく受容体に結合することができる薬剤も包含する
。さらにこの用語は、例えば化学的又は組換え法によって、可溶性型の膜結合リガンドに
変更された膜結合リガンドを含む。リガンド又は受容体は完全に細胞内にあってもよく、
すなわち、これはサイトゾル、核、又は別のいくつかの細胞内コンパートメント中に存在
してもよい。リガンドと受容体との複合体は、「リガンド－受容体複合体」と呼ばれる。
用語「阻害剤」と「アンタゴニスト」、又は「アクチベーター」と「アゴニスト」は、
それぞれ、例えばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化
のための、阻害性分子又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リ
ガンド、受容体、又は細胞を、低減、阻止、防止、活性化遅延、不活性化、感度低減、又
はダウンレギュレートする分子である。アクチベーターは、例えば遺伝子、タンパク質、
リガンド、受容体、又は細胞を、増加、活性化、促進、活性化増強、感度上昇、又はアッ
プレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を低下、阻止、又は不活性化
する分子として定義することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の
活性化の上昇を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニス
トの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻
害、又は中和し、そしてアンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在しない場合
でさえ、標的（例えば標的受容体）の構成的活性を防止、阻害、又は低減することができ
る。
用語「調節する」、「調節」などは、ＣＤ７３の機能又は活性を、直接又は間接に上昇
又は低下させる分子（例えばアクチベーター又は阻害剤）の能力を指す。調節物質は単独
で作用してもよく、又は補助因子、例えばタンパク質、金属イオン、若しくは小分子を使
用してもよい。調節物質の例には、小分子化合物及び別の生物有機分子が含まれる。小分
子化合物の多数のライブラリー（例えばコンビナトリアルライブラリー）が市販されてお
り、調節物質を同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する
１つ以上の化合物を同定するために、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングす
ることができる１つ以上のアッセイ（例えば生化学又は細胞ベースのアッセイ）を開発す
ることができる。その後、熟練した医化学者は、例えばその類似体及び誘導体を合成及び
評価することにより、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成及び
／又は分子モデリング研究はまた、アクチベーターの同定に利用することもできる。
分子の「活性」は、リガンドへの又は受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現、
又は細胞シグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力；抗原性活性；別の分子の活性の調
節など、を説明するか又はこれらを指す。用語「増殖活性」は、正常な細胞分裂、ならび
に癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、及び血管形成を促進するか、これらに必要
か、又はこれらに特異的に関連する活性を包含する。
本明細書で使用される「同等」、「同等の活性」、「に同等の活性」、「同等の効果」
、「と同等の効果」などは、定量的及び／又は定性的に見ることができる相対的な用語で
ある。用語の意味は、それらが使用される文脈に依存することがよくある。例として、両
方が受容体を活性化する２種の薬剤は、定性的な観点からは同等の効果があると見なすこ
とができるが、当該分野で認められたアッセイ（例えば用量応答アッセイ）又は当該分野
で認められた動物モデルで測定した場合、一方の薬剤が、別の薬剤の活性の２０％しか達
成できない場合、２つの薬剤は定量的な観点から同等の効果はないと見なされ得る。１つ
の結果を別の結果と比較した場合（例えば１つの結果を参照標準と比較）、「同等」とは
、しばしば（常にではないが）、１つの結果の参照標準からの偏差が、３５％未満、３０
％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、７％未満、５％未満、４％
未満、３％未満、２未満％、又は１％未満であることを意味する。特定の実施態様におい
て、１つの結果の参照標準からの偏差が１５％未満、１０％未満、又は５％未満であるな
ら、その結果は参照標準と同等である。例として、限定されるものではないが、活性又は
効果は、効力、安定性、溶解度、又は免疫原性を指し得る。
「実質的に純粋な」は、ある成分が組成物の全含有量の約５０％より多くを構成し、典
型的には組成物の全含有量の約６０％より多くを構成することを示す。より典型的には「
実質的に純粋な」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９
０％、又はそれ以上が、目的の成分である組成物を指す。ある場合には、目的の成分は、
組成物の全含有量の約９０％よりも多くを構成し、又は約９５％より多くを構成するであ
ろう。
用語「特異的に結合する」又は「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗
原、又は別の結合対を指す場合、タンパク質と別の生物物質の異種集団におけるタンパク
質の存在を決定する結合反応を示す。従って指定された条件下では、特定のリガンドは特
定の受容体に結合し、試料中に存在する別のタンパク質に有意な量で結合はしない。意図
される方法の、抗体、又は抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、その抗原、又は
その変種もしくはムテインに、任意の別の抗体又はそこから得られる結合組成物との親和
性より、少なくとも２倍大きな、少なくとも１０倍大きな、少なくとも２０倍大きな、又
は少なくとも１００倍大きな親和性で結合する。特定の実施態様において、抗体は、例え
ばスキャチャード分析（Munsen, et al. 1980 Analyt.Biochem. 107:220-239）により測
定した時、約１０9リットル／モルより大きい親和性を有するであろう。
例えば、細胞、組織、器官、又は生物の「応答」という用語は、生物学的区画内の濃度
、密度、接着、又は遊走、遺伝子発現の速度、又は分化の状態などの生化学的又は生理学
的挙動の変化を包含し、ここで前記変化は、活性化、刺激、若しくは処置と、又は遺伝的
プログラミングなどの内部機構と相関する。特定の文脈において「活性化」、「刺激」な
どの用語は、内部機構及び外部又は環境因子によって調節される細胞活性化を指す。一方
、用語「阻害」、「ダウンレギュレーション」などは、反対の効果を指す。
本明細書において互換的に使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タ
ンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、これは、遺伝的にコードさ
れたアミノ酸及び遺伝的にコードされていないアミノ酸、化学的又は生化学的に修飾又は
誘導体化されたアミノ酸、及び修飾ポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含む。これ
らの用語には、限定されるものではないが、Ｎ末端メチオニン残基を有するか又は有さな
い、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種及び同種のリーダー配列を有する融
合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などを含む。
本明細書中で使用される用語「変種」及び「相同体」は、それぞれ参照アミノ酸配列又
は核酸配列に類似したアミノ酸配列又はＤＮＡ配列を指すために互換的に使用される。こ
の用語は、天然に存在する変種と天然に存在しない変種とを包含する。天然に存在する変
種は、相同体（種ごとに、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列が異なるポリペプ
チド及び核酸）、及び対立遺伝子変種（ある種内の個体ごとに、それぞれアミノ酸配列又
はヌクレオチド配列が異なるポリペプチド及び核酸）を含む。すなわち、変種及び相同体
は、天然に存在するＤＮＡ配列、及びそれによってコードされるタンパク質、及びそれら
のアイソフォーム、並びにタンパク質又は遺伝子のスプライス変種を包含する。この用語
はまた、天然に存在するＤＮＡ配列から１つ以上の塩基が変化しているが、遺伝子コード
の縮重により、天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列
も包含する。天然に存在しない変種及び相同体には、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオ
チド配列の変化を含むポリペプチド及び核酸が含まれ、ここで、配列の変化は人為的に導
入され（例えばムテイン）；例えば、変化は実験室で人間の介入によって生成される（「
人間の手」）。従って、天然に存在しない変種及び相同体はまた、１つ以上の保存的置換
及び／又はタグ及び／又は結合体によって、天然に存在する配列と異なるものを指す場合
もある。
本明細書で使用される用語「ムテイン」は広くは、突然変異した組換えタンパク質を指
す。これらのタンパク質は、通常単一の又は複数のアミノ酸置換を有し、しばしば、部位
特異的突然変異誘発若しくはランダム突然変異誘発に供されたクローン化遺伝子から、又
は完全に合成された遺伝子から得られる。
「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などの用語は、任意の長
さのポリマー形態、例えばデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド、又はその類
似体を指すために互換的に使用される。ポリヌクレオチドの非限定的な例には、直鎖及び
環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組換えポリ
ヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが含まれる。
本明細書で使用される用語「非経口投与」は、任意の非経口投与手段を指す。非経口剤
形は一般に、注射又は注入としての投与を意図している。一般的な注射の種類には、静脈
内、皮下、筋肉内がある。注入は通常、静脈内に行われる。非経口投与の適用の別の場所
には、硬膜外、脊髄内、くも膜下腔内、大脳内、関節内、心臓内、皮内、腹腔内、硝子体
内、動脈内、眼窩内、及び経気管が含まれる。
本明細書で使用される語句「所望のインビトロ活性」は、潜在的な治療法の評価（例え
ば生化学的アッセイ）から得られる任意の情報（例えば効力データ）を広く指し、その情
報は、有利には、医薬品開発プロセスの文脈で考慮される。潜在的な治療法のインビボ評
価は、例えば費用がかかり、労働集約的で、時間がかかる可能性があるため、最初に１つ
以上のインビトロ評価が実行される。一連のインビトロ評価の例として、最初のインビト
ロアッセイ（例えば酵素アッセイ）で好ましいデータが得られた潜在的な治療法は、確認
インビトロアッセイ（例えば細胞ベースのアッセイ）でさらに評価される。所望のインビ
トロ活性は、ある種の意味のある事柄において、被験体（例えばヒト被験体）における活
性と相関する活性でなければならない。
本明細書で使用される用語「薬物動態」及び「ＰＫ」は、インビボで被験体（例えばヒ
ト又はげっ歯類）に投与された生物薬剤の、投与の時点から、体から完全に排除される時
点までの運命を指す。特に薬物動態学は、体が、吸収（物質が循環流に入るプロセス）、
分布（体液及び組織を介した薬物の分散）、代謝（代謝物への薬物の生体内変化）、及び
排泄（体からの代謝産物の除去、及び／又は薬剤が完全に代謝されない場合の親生物薬剤
の除去）のメカニズムを通して、生物薬剤にどのように影響するかを説明する。代謝と排
泄の２つのプロセスは、まとめて「除去」と呼ばれることもある。これらのプロセスは、
総称して一般に「ＡＤＭＥ」パラメーター（吸収、分布、代謝、排泄）と呼ばれる。薬物
動態パラメーターは、例えば投与経路及び投与される生物薬剤の用量によって影響を受け
る。主要な薬物動態パラメーターが、以下で定義され議論される。特に他に明記されない
限り、本明細書で使用されるかかるパラメーターは、当技術分野でそれらに一般的に与え
られた意味を有する。
本明細書で使用される用語「所望の薬物動態パラメーター」は、被験体（例えば動物モ
デル）を含む試験系への治療薬の曝露後に測定された好ましい指標を広く指し、ここで、
指標は、ある意味で、それが投与された時点からそれが完全に排除される時点までの治療
薬の運命に関する。
本明細書で使用される用語「半減期」及び「ｔ1/2」は、血漿濃度が半分だけ減少する
のにかかる時間を指す。治療薬の半減期は、所望の血漿濃度を得るために必要なその投与
頻度を決定するのに有用である。一般に、特定の薬剤の半減期は、投与される用量とは無
関係である。
本明細書で使用される用語「曲線下面積」及び「ＡＵＣ」（数学的には定積分として知
られている）は、血漿中の薬物濃度対時間のプロットである。ＡＵＣを決定する際に使用
される近似は次のとおりである。ＡＵＣ＝f（［Ｃ］ｘＤｔ）であり、［Ｃ］は測定され
た濃度、Ｄｔは２つの測定間の時間間隔である。実際には、薬物濃度は特定の時点で測定
され、ＡＵＣの推定には台形規則が使用される。ＡＵＣの精度は、取得した濃度の測定回
数とともに増加する。ＡＵＣは、質量（ｍｇ、ｇ）×時間／体積で表される。治療薬のＡ
ＵＣを知ることで、そのバイオアベイラビリティの測定が可能になる。
本明細書で使用される用語「バイオアベイラビリティ」及び「Ｆ」は、投与された薬物
が中央の「コンパートメント」に到達するパーセントを指す。これは一般的に、静脈内投
与後に得られたＡＵＣを例えば経口投与後に得られたＡＵＣとを比較することにより測定
される。静脈内投与後得られるＡＵＣは、定義により１００％のバイオアベイラビリティ
に相当する。経口投与後、ＡＵＣは最大でも同一のバイオアベイラビリティに対応し、一
般的にはより低く、時にはゼロである。「コンパートメント」は、薬物が分配される架空
の体積を示す。これは、実際の体積に対応する場合と対応しない場合がある。薬物が異な
る濃度で分布している解剖学的区域は、薬物の濃度が均一であると見なされる１つ又は２
つの（まれに変化する）３つの仮想コンパートメントで表される。例えば２コンパートメ
ントモデルでは、血液の体積を第１コンパートメントと呼び、血液を除く全身の体積を第
２コンパートメントと呼ぶことができる。従って、コンパートメントの概念は、薬物の運
命をモデル化することを可能にする。
本明細書で使用される用語「分布の体積」及び「Ｖｄ」は、体積（例えばリットル）又
は質量当たりの体積（例えばリットル／キログラム）で表される架空の体積を指し、薬物
の濃度が均一であると仮定して薬物が分布されている（つまり、平均組織濃度は血漿の濃
度と同じである）。これは、Ｖｄ＝用量／Ｃｏ（初期濃度）として表すことができる。例
えば、薬物１００ｍｇを静脈内注射した後、血漿中の初期濃度Ｃｏは１０ｍｇ／Ｌである
場合、分布体積は１０Ｌになる。特定の薬物について、血中の望ましい濃度とその分布量
により、投与すべき用量の評価が可能になる。
本明細書で使用される用語「クリアランス」及び「Ｃｌ」は、単位時間あたりに薬物が
完全になくなる（すなわち精製される）理論体積の割合を指す。血漿クリアランスは、単
位時間あたりに精製される血漿の見かけの体積である。総クリアランス（Ｃｌｔ）は、単
位時間あたりに完全に精製される分布体積Ｖｄの割合である。総クリアランスは排除定数
に依存するため、ｔ1/2とＶｄに依存する。クリアランスは線形速度論では一定である。
本明細書で使用される用語「定常状態濃度」及び「Ｃｓｓ」は、特定の回数の投与の終
わりに得られる平衡状態を指す。繰り返し投与により血漿濃度が上昇するためには、投与
後も残存濃度が持続している必要がある。定常状態では、投与量と投与頻度が一定であれ
ば、得られる濃度も一定になる。定常状態は、約５半減期の終わりに得られる。
本明細書で使用される用語「少なくとも１つのヒト投与特性を推定するための手段」は
、ヒト被験体への治療薬の投与に関連するパラメーターを識別するために使用できる情報
を提供する任意の方法論を広く指す。人間の投与特性を推定するための手段の例は、アロ
メトリックスケーリング（allometric scaling）である。
本明細書で使用される用語「アロメトリックスケーリング」は、いくつかの動物種で実
験的に決定された薬物動態パラメーター値を、別の種に、最終的にはヒトに投影するプロ
セスを指す。異なる動物種からの、薬物動態パラメーターと体重を関連付けるという概念
（しばしば薬物動態種間スケーリングと呼ばれる）は、医薬品開発において有用なツール
になっている。そのような投影又は相関関係は、候補薬物の開発の見通しについての早期
の判定を可能にし、全身投与の望ましいレベルを提供するための薬物投与量の選択の基礎
を構成する。
種間スケーリングに対する理論的アロメトリックアプローチは、一般に、種の体重が目
的の薬物動態パラメーターに対してプロットされる検出力関数に基づく。クリアランス（
Ｃｌ）、分布体積（Ｖｄ）、及び消失半減期は、最も頻繁に推定される３つの薬物動態パ
ラメーターである。予測されたクリアランスは、ヒト初回投与量を推定するために使用す
ることができる。
５'－ヌクレオチダーゼ、エクト、及びその阻害
ヒトＣＤ７３（５'－ヌクレオチダーゼ、エクト；ＮＴ５Ｅ、又は５ＮＴとも呼ばれる
）は、５７４個のアミノ酸残基のタンパク質（受託番号ＡＡＨ６５９３）である。真核生
物のＣＤ７３は、２つの構造ドメインを持つ非共有ホモダイマーとして機能し、ここで、
Ｎ末端ドメインとＣ末端ドメインはヒンジ領域により連結されており、ヒンジ領域は、酵
素が大きなドメインの動きを受けて、オープンコンフォメーションとクローズコンフォメ
ーションとを交換することを可能にする（Knapp, K. et al. (2012)Structure 20:2161-
73）。
本明細書で使用される用語「ＣＤ７３阻害剤」、「ＣＤ７３ブロッカー」、「５'－ヌ
クレオチダーゼによるアデノシン、エクト阻害剤」、「ＮＴ５Ｅ阻害剤」、「５ＮＴ阻害
剤」、及び関連技術で受け入れられている他のすべての用語は、インビトロアッセイ、イ
ンビボモデル、及び／又は治療効果を示す別の手段において、直接又は間接的にＣＤ７３
受容体を調節することができる化合物を指す。この用語はまた、ヒト被験体において少な
くともいくらかの治療的利益を示す化合物を指す。ＣＤ７３阻害剤は、競合的、非競合的
、又は不可逆的なＣＤ７３阻害剤であり得る。「競合的ＣＤ７３阻害剤」は、触媒部位で
ＣＤ７３酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり；「非競合的ＣＤ７３阻害剤」は、非
触媒部位でＣＤ７３酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり；「不可逆的ＣＤ７３阻害
剤」は、酵素と共有結合を形成すること（又は酵素機能を阻害する別の安定した手段）に
より、ＣＤ７３酵素活性を不可逆的に排除する化合物である。
ＣＤ７３阻害剤は、プリンヌクレオチド並びにＡＴＰ及びアデノシンなどのヌクレオシ
ドによって媒介される細胞外シグナル伝達の一種であるプリン作動性シグナル伝達を調節
することができる。プリン作動性シグナル伝達は、細胞及び／又は近くの細胞におけるプ
リン作動性受容体の活性化を含み、細胞機能の調節をもたらす。ＣＤ７３の酵素活性は、
さまざまな細胞（免疫細胞など）に送達されるプリン作動性信号の持続時間、大きさ、及
び化学的性質を較正する上で戦略的な役割を果たす。これらの酵素活性の変化は、癌、自
己免疫疾患や炎症性疾患、感染症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害などのいく
つかの病態生理学的イベントの結果をコースを変更したり左右する可能性があり、これら
の外部酵素がさまざまな障害を管理するための新しい治療標的であることを示唆している
。
ＣＤ７３を過剰発現する組織を使用及びＣＤ７３ノックアウトマウスを使用する研究は
、ＣＤ７３阻害剤が黒色腫、肺癌、前立腺癌、及び乳癌に対して潜在的に有用であるとい
う証拠を提供している（Sadej R. (2006) Melanoma Res16:213-22を参照）。ＣＤ７３の
より高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、及び転移に関
連しているため、ＣＤ７３阻害剤は腫瘍の進行と転移を制御するために使用することがで
きる。別の潜在的な有用性については、本書の別の場所で説明される。
上記のように、本発明の化合物は、ＣＤ７３の阻害によりそれらの活性に影響すると考
えられているが、本発明を実施するために、化合物の根本的な作用メカニズムを正確に理
解する必要はない。例えば化合物はまた、プリン作動性シグナル伝達経路の別の成分（例
えばＣＤ３９）の調節（例えば阻害）を介して、少なくとも部分的にそれらの活性に影響
を及ぼし得る。プリン作動性シグナル伝達システムは、（主に）ＡＴＰ及びその細胞外分
解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与するトランスポ
ーター、酵素、及び受容体からなる（Sperlagh, B. et al. (Dec 2012)Neuropsychophar
macologia Hungarica 14(4):231-38）。細胞外プリン作動性シグナル伝達の例は、例えば
North RA (Oct 2002) Physiological Reviews82(4):1013-67に示されている。そこに示
されているように、シグナリングプロセスの調節にはいくつかの潜在的な機会がある。し
かしながら、当業者には明らかなように、これらの機会のいくつかは、他の機会よりも制
御しやすい。
非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の同定
本発明は、一部は、特定の薬物動態特性を有するＣＤ７３の阻害剤の同定に関する。い
くつかの実施態様において、特定のＰＫ特性により、本明細書に記載の方法により同定さ
れた化合物を少なくとも毎週非経口投与することが可能になる。いくつかの実施態様にお
いて、所望のＰＫ特性を有する化合物は、以下の評価に基づく本明細書に示される（多く
の場合、記載された順序で）化合物の群又はそのサブセットから同定される：インビトロ
の活性の評価；動物におけるＰＫ測定；アロメトリックスケーリング；許容される製剤特
性（例えば溶解度）；及び、併用療法の適切な投与頻度。様々な評価で使用される方法（
そのうちのいくつかは以下で説明される）は、当業者には明らかであろう。例えば候補阻
害剤の同定における１つの工程は、インビトロの活性を測定（又は推定）するために、当
該分野で受け入れられているアッセイ又はモデルを利用することを含み得る。インビトロ
活性を決定するための代表的なアッセイは、実験セクションで説明されている。
１つ実施態様において、本発明は、少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介される疾
患、障害、又は状態の治療のために、少なくとも毎週の間隔で被験体に非経口投与するの
に適した化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する
方法を企図し、前記方法は、以下のいずれかの順序で、ａ）化合物群に含まれる少なくと
も１つの化合物のインビトロ活性を評価すること（所望のインビトロ活性を有する化合物
は候補化合物である）；及び、ｂ）被験体における候補化合物の薬物動態パラメーターを
決定すること（所望の薬物動態パラメーターを有する候補化合物は、少なくとも毎週の間
隔で被験体への非経口投与に適した化合物である）を含み、前記化合物の群は、式：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された
アリール、及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3からなる群から独立して選択され
るか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、以下：

からなる群から選択され、そして
Ｈｅｔは、以下：


からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯ
Ｒ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群
から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ
、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－Ｘ1－ＮＨＲ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－
ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ1－ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択
され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる
群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1～Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2～
Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2～Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ3～Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3～Ｃ7シクロアルキルＣ1～Ｃ4ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2～Ｃ4アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ2～Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する］。
上記化合物を同定する方法のいくつかの実施態様において、Ａは、以下である：
化合物を同定する方法の別の実施態様において、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択さ
れる：
化合物を同定する上記方法のさらに別の実施態様において、化合物は式：

又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、又は溶媒和を有する。前記化合物、又はその
医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定するための特定の実施態様にお
いて、Ｒaは、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択される
。特定の追加の実施態様の、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは
溶媒和物において、Ｒcは、ハロゲン、Ｒ7、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－
Ｘ1－ＮＨＲ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ
1－ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択される。さらに特定のさらなる実施態様の、化合物、又
はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物において、ＲeはＨである。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介される疾
患、障害、又は状態の治療のために、少なくとも毎週の間隔で被験体に非経口投与するの
に適した化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する
方法を企図し、前記方法は、以下のいずれかの順序で、ａ）化合物群に含まれる少なくと
も１つの化合物のインビトロ活性を評価すること（所望のインビトロ活性を有する化合物
は候補化合物である）；及び、ｂ）被験体における候補化合物の薬物動態パラメーターを
決定すること（所望の薬物動態パラメーターを有する候補化合物は、少なくとも毎週の間
隔で被験体への非経口投与に適した化合物である）を含み、前記化合物の群は、式：

を有する［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された
アリール、及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3からなる群から独立して選択され
るか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択され；、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；
Ａは、以下

からなる群から選択され、その各々は、１～５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字ｎは０～３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、及
びＯＣ（Ｏ）－Ｃ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；及び任意選択的に、
隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘテ
ロ原子を有する５～６員環を形成し；そして
Ｈｅｔは、以下：

からなる群から選択され；
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、
式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯ
Ｒ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群
から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ
、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－Ｘ1－ＮＨＲ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－
ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ1－ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択
され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる
群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1～Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2～
Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2～Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ3～Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3～Ｃ7シクロアルキルＣ1～Ｃ4ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2～Ｃ4アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ2～Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、
窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した
４～７員複素環を形成する；
ただし、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、

をもたらす化合物以外であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして
、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ2Ｐｈ、－ＳＣＨ2Ｐｈ、－
ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－
Ｎ－エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１－フェニルエチルアミノ、２－
フェニルエチルアミノ、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルア
ミノ、ジベンジルアミノ、４－アミノベンジルアミノ、２－クロロベンジルアミノ、３－
クロロベンジルアミノ、４－クロロベンジルアミノ、４－ヒドロキシベンジルアミノ、４
－メトキシベンジルアミノ、４－ニトロベンジルアミノ、又は４－スルファモイルベンジ
ルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは－ＮＨ2であり、Ｒeはブロモ、クロロ、アミノメチル
、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、そしてＲeはブロモである
か；又は
（ｉｖ）Ｒcはアミノであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは－ＮＨ2、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ベンジルアミノ、又はＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノであるか；又は
（ｖ）Ｒcはクロロであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは-ＮＨ2、ベンジルアミノ、２－ク
ロロベンジルアミノ、１－フェニルエチルアミノ、（Ｓ）－１－フェニルエチルアミノ、
（Ｒ）－１－フェニルエチルアミノ、又はＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノであるか；又
は
（ｖｉ）Ｒcはヨードであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは－ＮＨ2、ベンジルアミノ、又は
Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノであるか；又は
（ｖｉｉ）Ｒaはアミノであり、Ｒeは水素であり、Ｒcはピペラジニル、チオアリル、
又はシクロヘキシルエチルチオである］。
化合物又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する方法のい
くつかの実施態様において、Ａは以下である：

（これは、１～５個のＲ6で任意選択的に置換される）。
化合物を同定する方法のなおさらなる実施態様において、Ａは、以下からなる群から選
択される：
化合物を同定する方法の特定の実施態様において、Ｈｅｔは、以下の式を有する：
特定の実施態様において、本発明は、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物
、若しくは溶媒和物を同定する方法を企図し、ここで、化合物は、本明細書に記載の表３
の化合物から選択される。
別の実施態様において、本発明は、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、
若しくは溶媒和物を同定する方法を企図し、ここで、被験体は、げっ歯類（例えばマウス
又はラット）、非ヒト霊長類（例えばカニクイザル又はアカゲザル）、又はヒトである。
本発明はまた、前記方法が、少なくとも１つのヒトの投与特性を推定するための手段（
例えばアロメトリックスケーリング）をさらに行うことを含む実施態様も企図する。
本明細書で企図される方法の追加の実施態様において、化合物を評価して、それが非経
口投与に適しているかどうかを決定することができる。そのような評価は、例えば溶解度
及び安定性の評価を含み得る。
化合物はまた、それが併用療法に適した投与頻度を有するかどうかを決定するために評
価してもよい。そのような評価は、免疫腫瘍抗体療法（例えば免疫チェックポイント阻害
剤との併用治療）と一致する薬物動態特性の評価を含み得る。
別の実施態様において、当業者は、化合物の特性に基づいて、化合物が少なくとも毎週
の非経口投与（例えば静脈内）を可能にする薬物動態特性を有する（例えば少なくとも毎
週、治療効果を維持する）と結論付けることができる。このような特性には、代謝の運命
を左右する化合物の構造的特徴が含まれる場合がある。
同定後、候補阻害剤は、それらの潜在的な商業的実行可能性に関するデータを提供する
技術の使用を通じてさらに評価することができる。候補阻害剤と参照標準（現在の阻害剤
の「クラス最高」である可能性がある）との比較は、そのような候補の潜在的な生存活性
を示している。参照又はベンチマーク化合物として使用できるＣＤ７３阻害剤には、Bhat
tarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63）により記載されたα，β－メチレン－Ａ
ＤＰ（ＡＯＰＣＰ）並びにその誘導体及び類似体、及びＰＣＴ公報第２０１５／１６４５
７３号に報告されたプリンＣＤ７３誘導体が含まれる。当業者によりその後同定される別
の参照化合物もまた、候補ＣＤ７３阻害剤の生存活性を評価するために使用され得る。
本発明はまた、部分的に、治療関連性の複数の特徴を有する、特に４日から最長約４週
間の投与期間をもたらし得る長いインビボ半減期を有する、ＣＤ７３の阻害剤の同定に関
連する。候補阻害剤は、例えば当技術分野で受け入れられているアッセイ又はモデル（そ
の例は当業者には明らかであろう）を使用することにより同定することができる。本明細
書に記載される化合物のＣＤ７３阻害活性を測定するために使用されるアッセイは、実験
のセクションに示されている。
同定後、候補阻害剤は、阻害剤の特性（例えば薬物動態パラメーター）に関するデータ
を提供する技術を使用することによってさらに評価することができる。候補阻害剤と参照
標準（現在の阻害剤の「クラス最高」である可能性がある）との比較は、そのような候補
の潜在的な生存活性を示す。
本明細書に記載の特定の治療方法で使用するために、候補ＣＤ７３阻害剤は、１０ｎＭ
未満のＣＤ７３阻害効力、及び以下からなる群から選択される特徴を有するものとしてさ
らに評価されるであろう：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞中の透過性が＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜－３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０～２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；そして
（ｖｉｉｉ）水又は食塩水中の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬを超える。
参照又はベンチマーク化合物として役立ち得るＣＤ７３阻害剤には、Bhattaraiet al.
((2015) J Med Chem 58:6248-63) により記載されたα，β-メチレン-ＡＤＰ（ＡＯＰＣ
Ｐ）並びにその誘導体及び類似体、及びＰＣＴ公報第２０１５／１６４５７３号で報告さ
れたプリンＣＤ７３誘導体が含まれる。当業者によりその後同定される別の参照化合物も
また、候補ＣＤ７３阻害剤の生存活性を評価するために使用され得る。
ＣＤ７３阻害剤を同定するためのアッセイ
１つの態様において、本明細書で提供されるのは、半減期の長いＣＤ７３阻害剤を同定
する方法である。一般に、候補化合物は、本明細書の手順、又は既知のプロトコールに従
って、ＣＤ７３阻害についてアッセイされる。さらなる評価のための適切な候補化合物は
、１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害効力を示すものである。
さらなる候補化合物の選択に続いて、様々な特性の一連のスクリーニング又はフィルタ
リングを以下のように実施することができる：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞透過性アッセイ、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するた
めの閾値は＜６×１０-6ｃｍ／秒である；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合アッセイ、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討する
ための閾値は＞９８％である；
（ｉｉｉ）水又は食塩水中の溶解度評価、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するた
めの閾値は＞１０ｍｇ／ｍＬである；
（ｉｖ）候補阻害剤のトポロジー極性表面積の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに
検討するための閾値は＞１６０Å2である；
（ｖ）候補阻害剤のｃＬｏｇＤの測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するため
の閾値は＜-３である；
（ｖｉ）候補阻害剤のｃＬｏｇＰの測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するた
めの閾値は＜１である；
（ｖｉｉ）候補阻害剤のＨ結合ドナー／アクセプターの数の測定、ここで、前記候補阻
害剤をさらに検討するための閾値は≧１０である；
（ｖｉｉｉ）ヒト肝細胞における候補阻害剤の安定性の測定、ここで、前記候補阻害剤
をさらに検討するための閾値は、ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞である；そして
（ｉｘ）候補阻害剤上の任意の酸性部分の同定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討
するための酸性部分の閾値数は、ｐＫａ＜３を有する少なくとも１つの酸性部分である。
当業者は、特定の評価が、例えば（ｉｖ）候補化合物のトポロジー表面積、（ｖ）候補
化合物のｃＬｏｇＤ、（ｖｉ）候補化合物のｃＬｏｇＰ、（ｖｉｉ）候補化合物の構造要
素として存在するＨ結合ドナー／アクセプター基の数、及び（ｉｘ）候補化合物に存在す
る酸性官能基の数／本体、を測定するために化合物の化学構造を利用する市販のプログラ
ムを使用して、達成できることを理解するであろう。
本明細書に記載の方法において長い半減期及び使用を生じさせる候補化合物の別の特性
は、細胞透過性アッセイ、血漿タンパク質結合アッセイ、溶解度（水又は食塩水）アッセ
イ、及び肝細胞安定性アッセイにおける評価から得られる。候補化合物の陽性結果を示す
閾値は上記の通りである。これらの評価に適したアッセイは、実施例に提供されている。
本発明の化合物
本明細書に提供されるのは、本明細書に示される教示による非経口投与の候補である式
（Ｉ）を有する化合物：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された
アリール、及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3からなる群から独立して選択され
るか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；
Ａは、

からなる群から選択され、その各々は、１～５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字ｎは０～３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、及
びＯＣ（Ｏ）－Ｃ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；及び、任意選択的に
、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘ
テロ原子を有する５～６員環を形成し；そして、Ｈｅｔは、

からなる群から選択され、式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、
式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯ
Ｒ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群
から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ
、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－Ｘ1－ＮＨＲ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－
ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ1－ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択
され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる
群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1～Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2～
Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2～Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ3～Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3～Ｃ7シクロアルキルＣ1～Ｃ4ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2～Ｃ4アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ2～Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する；
ただし、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、

をもたらす化合物以外であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして
、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ2Ｐｈ、－ＳＣＨ2Ｐｈ、－
ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－
Ｎ－エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、２－フェニルエチルアミノ、Ｎ－
ベンジル－Ｎ－エチルアミノ、ジベンジルアミノ、４－アミノベンジルアミノ、４－クロ
ロベンジルアミノ、４－ニトロベンジルアミノ、又は４－スルファモイルベンジルアミノ
であるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは－ＮＨ2であり、Ｒeは、ブロモ、クロロ、アミノメチ
ル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、及びＲeはブロモである］
。
関連する実施態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、又は
（ＩＩＩ'）を有する化合物：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3、－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ3、
及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1
基は一緒になって５～６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５－又は６，６－縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて示
された原子に結合させ、結合した基の間に２～１０個の原子の間隔を提供し；
そして、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を有する
：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞中の透過性＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜－３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０～２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
上記式について、用語「任意選択的に置換された」は、アルキル基、シクロアルキル基
、シクロヘテロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基に関連して使用される。
これらの基のそれぞれにおいて、いくつかの選択された任意選択的置換基は次のとおりで
ある：
アルキル基：ハロゲン、－ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、－Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＣＯ2Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、
－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、－ＣＮ
、及び－ＮＯ2。Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-4アルキ
ル、又はＣ1-4ハロアルキルを指す。Ｒ'とＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、又は
Ｒ''とＲ'''が同じ窒素に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって３、４、
５、６、又は７員環を形成することができる。例えば－ＮＲ'Ｒ''は、１－ピロリジニル
及び４－モルホリニルを含むことを意味する。
シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基：「アルキル基」について上記した選択
された置換基は、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基にも有用である。さらに
、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基のそれぞれは、オキソ（＝ Ｏ）で任意
選択的に置換することができる。
アリール基及びヘテロアリール基：－ハロゲン、－ＯＲ'、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'
Ｒ''、－Ｒ'、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ''、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''
Ｒ'''、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ''、及びパーフル
オロ（Ｃ1～Ｃ4）アルキル（式中、Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1
-4ハロアルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選択される）。
選択された一群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補で
ある式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ａは式：

を有し、これは、１～５個のＲ6で任意選択的に置換される。
別の選択された群の実施態様では、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補であ
る式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ａは以下からなる群から選択される式を有する：
いくつかの選択された実施態様において、ａ１からａ１６のいずれか１つは、ｂ１から
ｂ９のいずれか１つと独立して一緒になって、式（Ｉ）の選択された実施態様を提供する
。例えば本明細書で提供されるのは、Ｈｅｔ－Ａ－の以下の組み合わせを有する式（Ｉ）
の化合物である：
ａ１／ｂ１；ａ１／ｂ２；ａ１／ｂ３；ａ１／ｂ４；ａ１／ｂ５；ａ１／ｂ６；ａ１／ｂ
７；ａ１／ｂ８；ａ１／ｂ９；ａ２／ｂ１；ａ２／ｂ２；ａ２／ｂ３；ａ２／ｂ４；ａ２
／ｂ５；ａ２／ｂ６；ａ２／ｂ７；ａ２／ｂ８；ａ２／ｂ９；ａ３／ｂ１；ａ３／ｂ２；
ａ３／ｂ３；ａ３／ｂ４；ａ３／ｂ５；ａ３／ｂ６；ａ３／ｂ７；ａ３／ｂ８；ａ３／ｂ
９；ａ４／ｂ１；ａ４／ｂ２；ａ４／ｂ３；ａ４／ｂ４；ａ４／ｂ５；ａ４／ｂ６；ａ４
／ｂ７；ａ４／ｂ８；ａ４／ｂ９；ａ５／ｂ１；ａ５／ｂ２；ａ５／ｂ３；ａ５／ｂ４；
ａ５／ｂ５；ａ５／ｂ６；ａ５／ｂ７；ａ５／ｂ８；ａ５／ｂ９；ａ６／ｂ１；ａ６／ｂ
２；ａ６／ｂ３；ａ６／ｂ４；ａ６／ｂ５；ａ６／ｂ６；ａ６／ｂ７；ａ６／ｂ８；ａ６
／ｂ９；ａ７／ｂ１；ａ７／ｂ２；ａ７／ｂ３；ａ７／ｂ４；ａ７／ｂ５；ａ７／ｂ６；
ａ７／ｂ７；ａ７／ｂ８；ａ７／ｂ９；ａ８／ｂ１；ａ８／ｂ２；ａ８／ｂ３；ａ８／ｂ
４；ａ８／ｂ５；ａ８／ｂ６；ａ８／ｂ７；ａ８／ｂ８；ａ８／ｂ９；ａ９／ｂ１；ａ９
／ｂ２；ａ９／ｂ３；ａ９／ｂ４；ａ９／ｂ５；ａ９／ｂ６；ａ９／ｂ７；ａ９／ｂ８；
ａ９／ｂ９；ａ１０／ｂ１；ａ１０／ｂ２；ａ１０／ｂ３；ａ１０／ｂ４；ａ１０／ｂ５
；ａ１０／ｂ６；ａ１０／ｂ７；ａ１０／ｂ８；ａ１０／ｂ９；ａ１１／ｂ１；ａ１１／
ｂ２；ａ１１／ｂ３；ａ１１／ｂ４；ａ１１／ｂ５；ａ１１／ｂ６；ａ１１／ｂ７；ａ１
１／ｂ８；ａ１１／ｂ９；ａ１２／ｂ１；ａ１２／ｂ２；ａ１２／ｂ３；ａ１２／ｂ４；
ａ１２／ｂ５；ａ１２／ｂ６；ａ１２／ｂ７；ａ１２／ｂ８；ａ１２／ｂ９；ａ１３／ｂ
１；ａ１３／ｂ２；ａ１３／ｂ３；ａ１３／ｂ４；ａ１３／ｂ５；ａ１３／ｂ６；ａ１３
／ｂ７；ａ１３／ｂ８；ａ１３／ｂ９；ａ１４／ｂ１；ａ１４／ｂ２；ａ１４／ｂ３；ａ
１４／ｂ４；ａ１４／ｂ５；ａ１４／ｂ６；ａ１４／ｂ７；ａ１４／ｂ８；ａ１４／ｂ９
；ａ１５／ｂ１；ａ１５／ｂ２；ａ１５／ｂ３；ａ１５／ｂ４；ａ１５／ｂ５；ａ１５／
ｂ６；ａ１５／ｂ７；ａ１５／ｂ８；ａ１５／ｂ９；ａ１６／ｂ１；ａ１６／ｂ２；ａ１
６／ｂ３；ａ１６／ｂ４；ａ１６／ｂ５；ａ１６／ｂ６；ａ１６／ｂ７；ａ１６／ｂ８；
又はａ１６／ｂ９。
さらに別の選択された実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候
補である式（Ｉ）の化合物が提供され、Ｈｅｔは、以下の式を有する：

いくつかの選択された実施態様において、ＲcはＨ以外である。
さらに別の選択された実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候
補である式（Ｉ）の化合物が提供され、それは以下の部分式の１つによって表される：

［式中、各Ｒgは、Ｈ及びＣ（Ｏ）-Ｃ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される
］。上記の部分式のさらに選択された実施態様は、Ｘが酸素であるものである。上記の部
分式の別の選択された実施態様において、Ｘは酸素であり、Ｒeは水素である。上記の部
分式のさらに別の選択された実施態様において、Ｘは酸素であり、Ｒeは水素であり、各
Ｒgは水素である。
選択された実施態様の別のグループにおいて、本明細書に記載の教示による非経口投与
の候補である式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ｈｅｔは以下から選択される：

［式中、Ｒa、Ｒc、及びＲeは、上記の式（Ｉ）に関して提供された意味を有する］。い
くつかのさらなる選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1は
Ｈである。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各
Ｒ1はＨであり、ＲeはＨであり、Ｒaは、ＮＨ2、ＮＨＲ7、及びＮ（Ｒ7）2でからなる群
から選択される。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであ
り、各Ｒ1はＨであり、ＲeはＨであり、ＲcはＨ以外であり、そしてＲaはＮＨＲ7である
。
本明細書に記載される教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）のさらに別の選択さ
れた実施態様は、以下から選択される部分式を有する化合物である：

［式中、Ｒ7及びＲcは、式（Ｉ）及び本明細書に記載される特定の選択された実施態様に
関して提供される意味を有する］。
また本明細書では一群の実施態様において、以下の式を有する本明細書に記載の教示に
よる非経口投与の候補である化合物：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供される［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、任意選択的に置換された
アリール、及び－Ｃ（Ｒ2Ｒ2）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ3からなる群から独立して選択され
るか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、以下

からなる群から選択され、そして
Ｈｅｔは、以下

からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯ
Ｒ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群
から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ
、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－Ｘ1－ＮＨＲ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－
ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ1－ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択
され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる
群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1～Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2～
Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2～Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ3～Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3～Ｃ7シクロアルキルＣ1～Ｃ4ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2～Ｃ4アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ2～Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する］。
選択された一群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補で
ある式（ＩＶａ）の化合物は、Ａが以下であるものである：
別の選択された群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補
である式（ＩＶａ）の化合物は、Ｈｅｔが以下からなる群から選択されるものである：
さらに別の選択された群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与
の候補である化合物は、式：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する。
選択された一群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補で
ある式（ＩＶｂ）の化合物は、Ｒaが、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7、及びＯＲ7か
らなる群から選択されるものである。選択された一群の実施態様において、式（Ｉｂ）の
化合物は、Ｒcが、ハロゲン、Ｒ7、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－Ｘ1－Ｎ
ＨＲ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ1－ＳＯ
2Ｒ7からなる群から選択されるものである。
さらに別の選択された群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与
の候補である式（ＩＶｂ）の化合物は、ＲeがＨであるものである。
式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、及び（ＩＩＩ'）のいくつかの実施態様において、Ｈｅｔは、
以下

からなる群から選択され、式中、
波線はリンカーへの結合点を示し、及び、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7
、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、－Ｘ1－ＮＨ2、－Ｘ1－ＮＨ
Ｒ7、－Ｘ1－ＮＲ7Ｒ7、－Ｘ1－ＯＨ、－Ｘ1－ＯＲ7、－Ｘ1－ＳＲ7、及び－Ｘ1－ＳＯ2
Ｒ7からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒeは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルからなる群から
選択され；
各Ｘ1はＣ1～Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2～
Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2～Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ3～Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3～Ｃ7シクロアルキルＣ1～Ｃ4ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ1～Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2～Ｃ4アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1～Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ2～Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する。
式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、又は（ＩＩＩ'）のいくつかの実施態様において、リンカーは
式：

を有し、式中、
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ5a）からなる群から選択され；
Ａは、以下：

からなる群から選択され、その各々は、１～５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字ｎは０～３の整数であり；
Ｒ5a、Ｒ5b、及びＲ5cは、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキル、－
Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1～Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1～Ｃ6）
アルキル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆ、及び任意選択的に置換されたＣ1～Ｃ6アルキルか
らなる群から独立して選択され；又は、隣接する環の頂点にある２つのＲ6基は、任意選
択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員環を
形成し；そして
各Ｒgは、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1～Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施態様において、上記の式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、及び（ＩＩＩ'）のリン
カーは、式：

を有し、式中、
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ5a）からなる群から選択され；
Ａは、１～５個のＲ6で任意選択的に置換された

であり；そして、Ｘ2、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、及びＲ6として提供される基は、上記の意味を
有する。
提供されたものに関連する実施態様において、Ａは、以下からなる群から選択される：
さらに別の選択された実施態様において、化合物は、表１に示されるように提供される
。










































合成方法
一般に、本明細書及び上記表で提供される化合物は、関連出願である国際公開第２０１
７／１２０５０８号、国際公開第２０１８／０６７４２４号、及び国際公開第２０１８／
０９４１４８号に記載されるような方法によって調製することができる。合成経路と化合
物の選択された例は、後述の実施例に提供されている。
阻害剤の特性を増強するための修飾
本明細書に開示される治療様式の１つ以上の物理的特性、及び／又はそれらが実施され
る方法を改善することは、しばしば有益であり時には不可欠である。物理的特性の改善に
は、例えば、水溶性、生物学的利用能、血清半減期、及び／又は治療的半減期を増加させ
る方法；及び／又は生物活性を調節する方法が含まれる。
当該分野で公知の修飾は、ペグ化、Ｆｃ融合、及びアルブミン融合を含む。一般に、こ
のような修飾は大きな分子物質（例えばポリペプチド）に関連するが、最近は、特定の小
分子を用いる修飾が評価されている。例として、Chiang, M. et al. (J.Am. Chem. Soc.
, 2014, 136(9):3370-73) は、免疫グロブリンＦｃドメインに結合されたアデノシン２ａ
受容体の低分子アゴニストを記載している。小分子－Ｆｃ結合体は、強力なＦｃ受容体と
アデノシン２ａ受容体との相互作用を保持し、非結合小分子と比較して優れた特性を示し
た。小分子治療薬へのＰＥＧ分子の共有結合も記載されている（Li, W. et al.,Progres
s in Polymer Science, 2013 38:421-44）。
治療的及び予防的使用
本発明は、広い範囲の疾患、障害、及び／又は状態、及び／又はその症状の治療又は予
防における、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。以下では特定の用途が
詳細に説明されるが、本発明はこれに限定されないことを理解されたい。さらに、特定の
疾患、障害、及び状態の一般的なカテゴリーが以下に述べられるが、いくつかの疾患、障
害、及び状態は、２つ以上のカテゴリーのメンバーであり得、そして他は、開示されるカ
テゴリーのいずれのメンバーでもないことがあり得る。
腫瘍関連障害。本発明によれば、ＣＤ７３阻害剤は、癌、例えば子宮癌、子宮頸癌、乳
癌、前立腺癌、精巣癌、胃腸管の癌（例えば、食道癌、口腔咽頭癌、胃癌、小腸癌又は大
腸癌、結腸、又は直腸癌）、腎臓癌、腎臓細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、皮膚癌、頭部
癌又は頚部癌、肝臓癌、胆嚢癌、心臓癌、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、副腎癌、甲状腺癌、
脳癌（例えば神経膠腫）、神経節癌、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の
癌、ならびに造血系及び免疫系（例えば脾臓又は胸腺）の癌を含む、増殖性状態又は障害
を治療又は予防するのに使用することができる。本発明はまた、例えば免疫原性腫瘍、非
免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発性癌（例えば上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮
細胞癌、及び乳頭腫ウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫
、奇形癌、化学誘発性癌、転移、及び血管新生を含む、他の癌関連疾患、障害、又は状態
を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、例えば、調節性Ｔ細胞及び／又はＣＤ８
＋ Ｔ細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞又は癌細胞抗原に対する耐性を低下
させることを企図する（例えば、Ramirez-Montagut, et al.(2003) Oncogene 22:3180-8
7; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J.Med. 349:1501-09参照）。特定の実施態様
において腫瘍又は癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、又は白血病
である。癌関連疾患、障害、及び状態という用語の使用は、癌に直接又は間接に関連する
状態を広く意味するものであり、例えば、血管形成、及び異形成などの前癌状態を含む。
特定の実施態様において、癌は、転移性であるか又は転移性になる危険性があるか、又
は血液若しくは骨髄の癌（例えば白血病）を含むびまん性組織に存在し得る。いくつかの
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｔ細胞寛容を克服するために使用され得
る。
いくつかの実施態様において本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、又は前癌状態を、ＣＤ
７３阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬又は診断薬（その例は本明細書の別の場所
に記載されている）を用いて治療する方法を提供する。
免疫関連障害及び炎症性成分を有する障害。本明細書中で使用される「免疫疾患」、「
免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」などの用語
は、何らかの治療上の利益が得られるように本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤によって治
療され得る、任意の免疫関連状態（例えば自己免疫疾患）又は炎症性成分を伴う障害を広
く包含することを意味する。このような状態は、しばしば他の疾患、障害、及び状態と密
接に絡み合っている。例として「免疫状態」は、癌、腫瘍、及び血管新生などの増殖性状
態を指し、免疫系による根絶に抵抗する感染症（急性及び慢性）、腫瘍、及び癌を含む。
本発明に記載のＣＤ７３阻害剤は、免疫応答を上昇又は増強するために；ワクチンの有
効性の向上を含む予防接種を改善するために；炎症を上昇させるために、使用することが
できる。免疫不全疾患、免疫抑制治療、急性及び／又は慢性感染、及び加齢に関連する免
疫不全は、本明細書に開示される化合物を用いて治療することができる。ＣＤ７３阻害剤
はまた、医原的に誘発された免疫抑制を患う患者（骨髄移植、化学療法、又は放射線療法
を受けた患者を含む）の免疫系を刺激するために使用することもできる。
本開示の特定の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、アジュバント活性を提供するこ
とによって、抗原に対する免疫応答を上昇又は増強するために使用される。特定の実施態
様において、少なくとも１種の抗原又はワクチンを本発明の少なくとも１種のＣＤ７３阻
害剤と組み合わせて被験体に投与して、抗原又はワクチンに対する免疫応答が延長される
。限定されるものではないが、ウイルス、細菌、及び真菌、又はその一部、タンパク質、
ペプチド、腫瘍特異的抗原、及び核酸ワクチンを含む少なくとも１つの抗原性物質又はワ
クチン成分を、本発明の教示による少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤と組合せて含む治療
組成物も提供される。
微生物関連障害。本発明は、ＣＤ７３の免疫抑制活性及び抗炎症活性を阻害することに
より、ＣＤ７３阻害剤による治療が有益であり得る、任意のウイルス、細菌、真菌、寄生
体、又は他の感染性疾患、障害、若しくは状態の治療及び／又は予防における、本明細書
に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。そのような疾患及び障害の例には、ＨＩＶ及
びＡＩＤＳ、ブドウ球菌及び連鎖球菌感染症（例えば、それぞれ黄色ブドウ球菌及び口腔
内連鎖球菌）、リーシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダ
アルビカンス、炭疽菌、及び緑膿菌が含まれる。本発明の化合物は、敗血症の治療、細菌
増殖の低減又は阻害、及び炎症性サイトカインの低減又は阻害に使用することができる。
ＣＮＳ関連及び神経学的障害。ＣＤ７３の阻害はまた、認知機能及び運動機能の障害に
関連する障害を含む中枢神経系と何らかの関連性を有する、神経学的、神経精神医学的、
神経変性、又はその他の疾患、障害、及び状態を有する患者にとって重要な治療戦略であ
り得る。例としては、パーキンソン病、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、座礁症
、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、てんかん、睡眠時周期的四肢運動（
ＰＬＭＳ）、注意欠陥障害、うつ病、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、
多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、及び外傷性脳損傷が挙げられる。
他の障害。本発明の実施態様は、少なくともあるレベルのＣＤ７３阻害から利益を得る
ことができる任意の他の障害の治療又は予防のための、被験体への本明細書に記載のＣＤ
７３阻害剤の投与を企図する。そのような疾患、障害、及び状態には、例えば心血管系（
例えば心臓虚血）、胃腸（例えばクローン病）、代謝性（例えば糖尿病）、肝臓（例えば
肝線維症、ＮＡＳＨ、及びＮＡＦＬＤ）、肺（例えばＣＯＰＤ及び喘息）、眼（例えば糖
尿病性網膜症）、及び腎臓（例えば腎不全）の障害が含まれる。
いくつかの実施態様において、本発明のＣＤ７３阻害剤は、スタチン（例えばロバスタ
チン及びプラバスタチン）を服用している被験体において、スタチン誘発アデノシン産生
を阻害するか、又はスタチンによって引き起こされる血中グルコースの上昇を低減又は低
下させるために使用することができる。
医薬組成物
本発明のＣＤ７３阻害剤は、被験体への投与に適した組成物の形態であり得る。一般に
そのような組成物は、ＣＤ７３阻害剤と、１種以上の医薬的に許容し得るか又は生理学的
に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む「医薬組成物」である。特定の実施態様
においてＣＤ７３阻害剤は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本発明の方
法において使用することができる。従って、例えば医薬組成物は、本明細書に記載の治療
方法及び予防方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボで被験体に投与す
ることができる。
本発明の医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路に適合するように製剤化する
ことができる。例示的な投与経路が本明細書に記載される。さらに前記医薬組成物は、本
発明によって企図される疾患、障害、及び状態を治療又は予防するために、本明細書に記
載される他の治療的に活性な薬剤又は化合物と組み合わせて使用することができる。
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本発明により企図されるＣＤ７３阻害剤と、
１種以上の医薬的及び生理学的に許容し得る製剤とを含む。適切な医薬的及び生理学的に
許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤には、限定されるものではないが、抗酸化剤（例え
ば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メ
チルパラベン、エチル又はｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁剤、
分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、及び／又は補
助剤を含む。例えば、適切なビヒクルは、おそらくは非経口投与のための医薬組成物に一
般的な他の物質を補充した生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であってもよい。中性
緩衝食塩水又は血清アルブミンと混合した食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。
当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形において使用され得る様々な緩衝剤
を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、医薬
的に許容し得る弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物が挙げられる。一例として緩衝成分は
、水溶性物質、例えばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩であってもよい。許容し得る緩衝剤
には、例えばトリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エ
タンスルホン酸）（ヘペス）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２
－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ
）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、及びＮ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－
アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。
医薬組成物を処方した後、これは、滅菌バイアル中に、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジ
ョン、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として保存することができる。そのような製
剤は、すぐに使用できる形態、使用前に復元する必要がある凍結乾燥形態、使用前に希釈
する必要がある液体形態、又は他の許容可能な形態のいずれかで保存することができる。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、一回使用容器（例えば、一回使用バイアル
、アンプル、シリンジ、又は自己注射器（EpiPen（登録商標）に類似））で提供され、他
の実施態様では、複数回使用容器（例えば複数回使用バイアル）が提供される。
製剤はまた、身体からの急速な分解又は除去から組成物を保護するための担体、例えば
リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出
製剤を含むこともできる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又
はステアリン酸グリセリルを単独で又はワックスと組み合わせて使用することができる。
ＣＤ７３阻害剤を送達するために、インプラント（例えば移植可能なポンプ）及びカテー
テルシステム、低速注入ポンプ及び装置（これらの全てが当業者に周知である）を含む任
意の薬物送達装置を使用することができる、
一般的に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射剤も、定義された期間にわたって本明
細書に開示されるＣＤ７３阻害剤を放出するために利用し得る。デポー注射剤は、通常、
固体又は油性であり、一般的に本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１つを含む。当業
者は、可能な製剤、及びデポー注射剤の使用に精通している。
医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は
、公知の技術に従って、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて調製するこ
とができる。滅菌した注射用調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液のような
非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよ
い。使用可能な許容し得る希釈剤、溶媒、及び分散媒体には、水、リンゲル液、等張性塩
化ナトリウム溶液、Cremophor EL（登録商標） (BASF, Parsippany,NJ) 、又はリン酸緩
衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリル、プロピレン
グリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びこれらの適切な混合液がある。さ
らに、滅菌不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的の
ために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用
することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用される。吸
収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めること
によって、特定の注射可能な製剤の持続的な吸収を達成することができる。
投与経路
本発明は、任意の適切な方法による、ＣＤ７３阻害剤及びその組成物の投与を企図する
。適切な投与経路には、非経口［例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば注射又はインプ
ラント）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内（脳実質内）、及び脳室内］、及び眼内
が含まれる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射剤もまた、本明細書に開示さ
れたＣＤ７３阻害剤を定義された期間にわたって放出するために利用され得る。
併用療法
本発明は、ＣＤ７３阻害剤の単独での、又は１種以上の活性治療薬と組み合わせた使用
を企図する。追加の活性治療薬は、小さな化学分子；巨大分子、例えばタンパク質、抗体
、ペプチボディ、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそのような高分子の断片；又は細胞治
療薬又は遺伝子治療薬であり得る。そのような併用療法では、様々な活性剤は、しばしば
異なる、補完的な作用機序を有する。そのような併用療法は、１種以上の薬剤の用量低減
を可能にし、それにより１種以上の薬剤に関連する有害作用を低減又は排除することによ
り、特に有利であり得る。 さらに、そのような併用療法は、根底にある疾患、障害、又
は状態に対して相乗的な治療効果又は予防効果を有し得る。
本明細書中で使用される「組み合わせ」は、別に施され得る治療、例えば別の投与のた
めに別に配合される（例えばキットにおいて提供され得るような）治療薬、及び１つの製
剤で一緒に投与される治療薬（例えば「同時処方」）を含むことを意味する。
特定の実施態様においてＣＤ７３阻害剤は、例えば１種の薬剤が１種以上の他の薬剤の
前に投与される場合、連続的に投与又は適用される。他の実施態様において、ＣＤ７３阻
害剤は、例えば２種以上の薬剤が同時に又はほぼ同時に投与される場合、同時に投与され
、２種以上の薬剤は、２種以上の別個の製剤中に存在してもよく、又は単一の製剤（すな
わち共製剤）に組み合わされてもよい。２種以上の薬剤が連続的に又は同時に投与される
かどうかにかかわらず、それらは本発明の目的において、組み合わせて投与されると見な
される。
本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤は、状況に応じて適切な任意の方法で、少なくとも１
種の他の（活性な）薬剤と組み合わせて使用することができる。１つの実施態様において
、少なくとも１種の活性薬剤及び本発明の少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤による治療は
、ある期間にわたって維持される。別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤に
よる治療は低減されるか又は中止され（例えば、被験体が安定している場合）、一方、本
発明のＣＤ７３阻害剤を用いる治療は一定の投与処方で維持される。さらなる実施態様に
おいて、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、被
験体が安定している場合）、一方、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は低減される（例
えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の投与）。さらに別の実施態様において、
少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、被験体が安
定している場合）、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は増強される（例えば、高用量、
高頻度の投与、長期の治療処方）。さらに別の実施態様において、少なくとも１種の活性
薬剤による治療は維持され、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は低減されるか又は中止
される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の治療処方）。さらに別の実施
態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療と本発明のＣＤ７３阻害剤による治
療は、低減されるか又は中止される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の
治療処方）。
癌関連疾患。本発明は、ＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を
用いて、増殖状態、癌、腫瘍、又は前癌性疾患、障害、又は状態を治療及び／又は予防す
る方法を提供する。
特定の実施態様において本発明は、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤をシグナル伝達阻
害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて投与して、腫瘍増殖の相加的又は相乗的抑制を達成する工
程を含む、腫瘍増殖の腫瘍抑制方法を提供する。本明細書で使用される「シグナル伝達阻
害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１つ以上の工程を選択的に阻害する薬剤を指す
。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）は、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例
えばグリベック）；（ｉｉ）キナーゼ阻害剤及び抗体を含む表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容
体阻害剤；（ｉｉｉ）ｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えばハーセプチン）；（ｉｖ
）Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えばラパマイシン）；（ｖ）細
胞周期キナーゼ阻害剤（例えばフラボピリドール）；及び（ｖｉ）ホスファチジルイノシ
トールキナーゼ阻害剤を含む。免疫調節に関与する薬剤はまた、本明細書に記載のＣＤ７
３阻害剤と組み合わせて、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために使用することができる
。
化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、例えばチオテパ
及びシクロホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、インプロスルフ
ァン、及びピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メトレド
ーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン類及びメチルアメラミン類．例えばアルトレタミ
ン、トリエチレンメラミン、トリメチレンホスホラミド、トリエチレンチオフォスフォラ
ミド、及びトリメチロロメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、
クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタ
ミン、メクロレタインオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、
プレドニムスチン、トロポスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカル
ムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；
抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリ
ン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシ
ン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビ
シン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エ
ソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノ
ガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、
ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、
ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び
５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセー
ト、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６－メ
ルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン
、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、
ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン類、例え
ばカロテステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタ
ン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；
葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノ
レブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォ
ファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エト
グルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミ
トキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラル
ビシン；ポドフィリニック酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シ
ゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２'，２''－トリ
クロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミト
ブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ａｒａ－Ｃ
）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル及びドキセタ
キセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトト
レキセート；白金及び白金配位錯体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラ
スチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサント
ロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノ
マイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラー
ゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；
カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体が含ま
れる。
化学療法剤はまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホ
ルモン剤、例えば抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマ
ターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェ
ン、ケオキシフェン、オナプリストン、及びトレミフェン；及び抗アンドロゲン剤、例え
ばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；及び上記の
いずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を含む。特定の実施態様において併用
療法は、ホルモン又は関連するホルモン剤の投与を含む。
ＣＤ７３阻害剤と組み合わせて使用され得る追加の治療方法は、放射線療法、腫瘍抗原
に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント
、骨髄移植、又は抗原提示細胞（例えば樹状細胞療法）、例えばこのような抗原提示細胞
刺激するために使用されるＴＬＲアゴニストを含む。
特定の実施態様において、本発明は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞が癌患者に投与され
る新規かつ有望な形態の個別化免疫療法である養子細胞療法と組み合わせた、本明細書に
記載の化合物の使用を企図する。養子細胞療法は、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又
はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように設計された腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）及び
Ｔ細胞を使用して検討されている。養子細胞療法は一般に、個体からＴ細胞を収集し、こ
れらを遺伝子組み換えして特定の抗原を標的にするか又はそれらの抗腫瘍効果を増強し、
それらを十分な数まで増幅し、遺伝子組み換えＴ細胞を癌患者に注入することを含む。Ｔ
細胞は患者から採取され、拡大された細胞が後に患者に再注入される（例えば自己）か、
又はドナー患者（例えば同種）から採取することができる。
特定の実施態様において、本発明は、遺伝子発現をサイレンシングするための、ＲＮＡ
干渉に基づく治療と組み合わせた、本明細書に記載される化合物の使用を企図する。ＲＮ
Ａｉは、より長い二本鎖ＲＮＡの小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）への切断から始まる。ｓｉ
ＲＮＡの一方の鎖は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られている
リボ核タンパク質複合体に組み込まれ、次に、これを使用して、組み込まれたｓｉＲＮＡ
鎖に少なくとも部分的に相補的なｍＲＮＡ分子が同定される。ＲＩＳＣはｍＲＮＡに結合
するか又はこれを切断することができ、いずれも翻訳を阻害する。
さらなる実施態様において、本発明は、アゴニスト標的（例えばＣＤ１３７、ＯＸ４０
、及びＧＩＴＲ）を介するか、又はワクチン及び腫瘍溶解性ウイルスを介して抗原に免疫
細胞を曝露することによる、抗腫瘍免疫Ｔ細胞応答のアクチベーターと組み合わせた、本
明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。
４－１ＢＢとも呼ばれるＣＤ１３７は、主に活性化Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び骨髄細胞に
見られる腫瘍壊死因子受容体である。ＣＤ１３７とそのリガンド（ＣＤ１３７Ｌ）の結合
は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、及びインターフェロンガンマ産生を増加させることにより、Ｃ
Ｄ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する刺激信号をもたらす。マウスモデルで評価すると
、ＣＤ１３７抗体は抗腫瘍免疫応答を上昇させ、体液性免疫応答と自己免疫疾患につなが
る抗体産生を減少させた。ＣＤ１３７抗体であるウレルマブは、頭頸部癌及び転移性黒色
腫の治療を目的とした臨床試験で評価されている。ＯＸ４０は、活性化Ｔ細胞上の共刺激
性膜貫通型糖タンパク質受容体である。ＯＸ４０に結合するＡＰＣのリガンドは、Ｔ細胞
の増殖、細胞傷害活性、及び生存を上昇させることが示されている。マウスモデルでは、
ＯＸ４０抗体は腫瘍の退行を示しており、ＯＸ４０抗体を用いた第Ｉ相臨床試験が進行中
である。ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子；ＣＤ３５７
としても知られている）は、宿主の免疫応答を高める活性化免疫チェックポイントでもあ
る。他のチェックポイントと比較して、腫瘍治療の標的としてのＧＩＴＲの可能性を決定
するために行われた研究は多くない。
ワクチン、特に樹状細胞を標的とするものは、抗腫瘍Ｔ細胞応答を活性化する別のメカ
ニズムを表す。樹状細胞ワクチンを使用した臨床試験が、例えば黒色腫（Ｇｐ１００ペプ
チドパルスＤＣワクチン）及び膠芽腫（熱ショックタンパク質ペプチド複合体－９６）で
進行中である。チェックポイント阻害剤と組み合わせたワクチン療法も評価されている。
腫瘍微小環境に注入される腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍に対する免疫反応を刺激する別
の手段を表す。腫瘍溶解性ウイルスは、複製と毒性のために癌細胞を特異的に標的とする
ように工学作成されている。現在、アデノウイルス、ＨＳＶ、麻疹ウイルス、レトロウイ
ルス、パルボウイルスが、可能性のある腫瘍溶解性ウイルス治療として研究されている。
タリモジーン・ラハーパレプベック（Talimogene Laherparepvec：Ｔ－ＶＥＣ）が、黒色
腫で第ＩＩＩ相試験で評価されており、特に膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌の臨床試験が進行
中である。
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた
、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。
すべての癌に特徴的な途方もない数の遺伝的及びエピジェネティックな変化は、免疫系
が腫瘍細胞をそれらの正常な対応物から区別するために使用できる抗原の多様なセットを
提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を通じて開始される応
答の最終的なおおきさ（例えばサイトカイン産生又は増殖のレベル）及び質（例えば生成
される免疫応答の種類、例えばサイトカイン産生のパターン）は、共刺激シグナルと抑制
シグナルのバランス（免疫チェックポイント）によって調節される。通常の生理学的条件
下では、免疫チェックポイントは、自己免疫の防止（つまり自己寛容の維持）や、免疫系
が病原性感染に反応しているときの損傷からの組織の保護にとって重要である。免疫チェ
ックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗メカニズムとして、腫瘍によって調節
不全になる可能性がある。
遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例は、そのいくつか
が様々なタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされ、ＰＤ１（プログラ
ム細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球ア
テニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞
膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩ
Ｍドメインを有するＴ細胞免疫受容体）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）
；及び、キラー阻害性受容体、これは、その構造的特徴に基づいて２つのクラスに分類で
きる。ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、及びｉｉ）Ｃタイプレクチン
受容体（タイプＩＩ膜貫通受容体ファミリーのメンバー）を含む。別のあまり明確に定義
されていない免疫チェックポイントは文献に記載されており、受容体［例えば２Ｂ４（Ｃ
Ｄ２４４としても知られている）受容体］及びリガンド［例えば特定のＢ７ファミリー阻
害性リガンド、例えばＢ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）、及びＢ７－Ｈ４
（Ｂ７－Ｓ１、Ｂ７ｘ、及びＶＣＴＮ１としても知られている）］の両方を含む。Pardol
l, (April 2012) Nature Rev. Cancer12:252-64を参照。
本発明は、前述の免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤、並びに未だに報
告されていない免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤と組み合わせた、本明
細書に記載の教示による非経口投与の候補であるＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する
。免疫チェックポイントの特定の調節物質は現在利用可能であるが、他のものは開発の後
期段階にある。例えば黒色腫の治療が２０１１年に承認されたとき、完全にヒト化された
ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ（YERVOY、Bristol-MyersSquibb）は、米国
で規制当局の承認を受ける最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。ＣＴＬＡ４と抗
体を含む融合タンパク質（ＣＴＬＡ４－Ｉｇ；アバトセプト（ORENCIA;Bristol-Myers S
quibb））は、関節リウマチの治療に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタ
インバーウイルスに感作された腎移植患者において有効であることが証明されている。規
制当局の承認を受ける次のクラスの免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とそのリガ
ンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２に対するものであった。承認済みの抗ＰＤ１抗体には、扁
平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫、及び尿路上皮癌などのさまざまな癌に対するニボル
マブ（オプジーボ（OPDIVO）；Bristol-Myers Squibb）とペンブロリズマブ（KEYTRUDA；
Merck）が含まれる。承認された抗ＰＤＬ１抗体には、尿路上皮癌を含む特定の癌に対す
るアベルマブ（BAVENCIO, EMD Serono&Pfizer）、アテゾリズマブ（TECENTRIQ；Roche/Ge
nentech）、及びデュルバルマブ（IMFINZI；AstraZeneca）が含まれる。ＴＩＧＩＴ又は
そのリガンドＣＤ１５５及びＣＤ１１２を標的とする承認済みの治療法はないが、開発中
のものにはＢＭＳ－９８６２０７（Bristol-Myers Squibb）、ＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ
６０５８（Roche/Genentech）、及びＯＭＰ－３１Ｍ３２（OncoMed）がある。
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
２０１５～１７年の時間枠で、ＦＤＡは、特定のタイプの肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、腎
臓癌、及びホジキンリンパ腫の治療のための免疫チェックポイント阻害剤を承認した。こ
れらのいくつかについては、後で詳しく説明する。
進行性黒色腫
黒色腫と診断された人の数は過去３０年間で急激に増加し、世界中で増加し続けている
。黒色腫は男性の間で５番目に多い癌であり、女性の間で７番目に多い癌である。黒色腫
は皮膚癌全体の１％にすぎないが、黒色腫は死亡の大部分を引き起こす。黒色腫のほとん
どの患者は手術のみで治癒するが、転移性黒色腫の患者のうち、診断から５年後に生存し
ているのはわずか１７％である。
承認されたとき、イピリムマブは、進行性黒色腫の患者の寿命を延ばすことができる最
初の治療法となった。ＦＤＡはその後、進行性黒色腫の治療のために、２つの追加のチェ
ックポイント阻害剤、ペンブロリズマブとニボルマブを承認した。特定の研究では、どち
らもイピリムマブより効果的であり、副作用はほとんどなかった。
進行性肺癌
肺癌は、世界で最も一般的な癌であり、２０１２年に１８０万件の新たな診断があり、
これはまた、癌関連死の主要な原因であり、毎年およそ１６０万人の死を引き起こしてい
る。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺癌の大多数（８５％）を占める。黒色腫
や腎細胞癌とは対照的に、ＮＳＣＬＣはこれまで免疫療法に感受性のある癌であるとは考
えられていなかった。実際、ごく最近、肺癌治療において、癌細胞自体を標的とすること
から癌細胞免疫寛容を標的とすることへのパラダイムシフトがおきたのは、ごく最近であ
る。
２０１５年にＰＤ-１チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブ（３週間ごとに２００
ｍｇ）及びニボルマブが承認されるまで、標準的な化学療法での平均余命はわずか１０か
月であった。ペンブロリズマブ療法は生存率を著しく改善し、重篤な副作用の発生率は標
準的な化学療法よりもはるかに低かった。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１封鎖療法は、進行したＮ
ＳＣＬＣ患者の約２０％に顕著な臨床的利益をもたらすが、患者の約８０％はそのような
療法に抵抗性である。従って、併用療法などがこのタイプの癌に特に有益であると考えら
れている。
免疫療法の有効性を考慮して、免疫チェックポイント阻害剤から利益を受ける可能性が
最も高い患者を選択するための手段として、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカー試験が出現してい
る。
すなわち、新たに診断されたＮＳＣＬＣ患者はＰＤ－Ｌ１の検査を受け、ＰＤ－Ｌ１レ
ベルが高い患者は化学療法ではなく免疫療法を受ける可能性が高い。
膀胱癌の治療について以前に承認されたＰＤ－Ｌ１阻害剤アテゾリズマブは、それ以前
に治療された転移性ＮＳＣＬＣを有する患者のために、２０１６年にＦＤＡによって承認
された。２０１６年、ＦＤＡはまた、進行したＰＤ－Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣ患者の第一選択
治療としてのペンブロリズマブの使用を承認した。
進行性膀胱癌
膀胱癌は、女性より男性の間でより一般的であり、男性で４番目に一般的な癌である。
最も一般的に診断されるタイプの膀胱癌は表在性膀胱癌で、通常はうまく治療できる。し
かしながら、進行性膀胱癌を有する患者には、歴史的に限られた治療選択肢しかなかった
。確かに、ＦＤＡが２０１６年５月に免疫療法アテゾリズマブを承認するまで数十年間、
進行性膀胱癌の治療はほとんど進歩しなかった。初期のシスプラチン又は白金ベースの化
学療法後に悪化する膀胱癌患者では、歴史的な化学療法への応答は貧弱で、腫瘍が縮小し
たのは患者の約１０％だけであった。対照的に、特定の研究では、アテゾリズマブに対す
る奏効率は全患者で１５％、ＰＤ－Ｌ１陽性免疫細胞が多い患者では２７％であった。
進行性膀胱癌の患者におけるペンブロリズマブの使用を利用する臨床試験では、過去に
ペンブロリズマブを投与されて癌を治療された患者は、化学療法で治療された患者よりも
長生きした。別の臨床試験では、シスプラチン化学療法に適格でない進行性膀胱癌患者の
第一選択治療として、ペンブロリズマブも有効である可能性があることが示唆された。
膀胱癌の治療は、尿路上皮癌の議論と併せて以下でさらに扱われる。
再発性又は転移性頭頸部癌
毎年、世界中で６０万人以上の人々、米国だけで５万人近くが頭頸部癌と診断されてい
る。特に再発や転移がある場合、治療の選択肢はほとんどない。化学療法による治療から
６か月以内に悪化する扁平上皮頭頸部癌の患者には、延命治療の選択肢がない。
ニボルマブは、頭頸部の再発性又は転移性扁平上皮癌患者の治療に承認されている。臨
床的試験では、ニボルマブで治療された患者の推定１年生存率は、標準的な化学療法で治
療された患者のそれよりも２倍以上高かった。さらに、ニボルマブを投与された患者では
重篤な副作用が少なく、またクオリティオブライフは安定したままであったが、化学療法
を受けた患者では悪化した。
現在、米国では、頭頸部癌を治療するための他の免疫療法剤は承認されていない。
卵巣癌の進行の鈍化
卵巣癌は別の癌と比較して比較的まれであるが、米国の女性の間で癌関連死の５番目に
多い原因である。卵巣癌は特異的な症状がないため、診断されたときには進行期に達して
いることがよくある。手術と化学療法にもかかわらず、寛解に入る卵巣癌の女性の７０％
以上が結局再発を経験する。診断後５年生存している女性は、半数未満である。
２０１５年の臨床研究は、白金ベースの化学療法後に再発した卵巣癌の一部の女性を、
ニボルマブが助ける可能性があることを示唆した。免疫療法を卵巣癌の治療に組み込むた
めの最善の方法に関する研究が現在進行中であり、たとえば再発性卵巣癌の女性に対する
別の免疫療法と組み合わせたニボルマブの使用が含まれる。
ホジキンリンパ腫。
ホジキンリンパ腫はリンパ系の癌であり、女性よりも若年成人及び男性に多く見られる
。ホジキンリンパ腫の最も一般的なタイプである古典的ホジキンリンパ腫は、従来の化学
療法による治療である程度の成功を収めている。ただし、古典的ホジキンリンパ腫の患者
の約２０％～３０％は、最初の治療後に再発するか、又は治療にまったく反応しない。こ
のような患者は、大量投与化学療法とその後の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）などのさらに
集中的な治療を必要とする。
悪性の古典的ホジキンリンパ腫細胞（リードシュテルンベルク細胞）における遺伝的変
化は、豊富な免疫チェックポイント分子ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２をもたらし、これは、
癌細胞がＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイントを介して免疫応答を弱めるのを助ける。
すなわち、古典的なホジキンリンパ腫は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント
阻害剤の影響を特に受けやすくなっている。ＰＤ－１チェックポイント阻害剤のニボルマ
ブとペンブロリズマブは、再発性又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫の治療に承認され
ている。
尿路上皮癌
尿路上皮癌は、世界中の癌による死亡の主要な原因のトップ１０の１つである。尿路上
皮癌の病理学的部位には、上部管の尿管と腎盂、下部管の尿道と膀胱が含まれ、膀胱が最
も一般的である。現在の治療法には、シスプラチンに基づく全身化学療法と、マイコバク
テリウム・ボビスの弱毒生菌であるカルメットゲラン菌（ＢＣＧ）が含まれる。既存の治
療法のいずれも、すべての患者集団で許容できる有効性及び／又は有害事象プロフィール
を証明していない。実際、白金ベースの第一選択化学療法が奏効しなかった後の進行性又
は転移性尿路上皮癌の患者には、以前はほとんど効果的な治療オプションが存在しなかっ
た。
２０１６年５月から２０１７年５月に及ぶ１２ヶ月の期間にわたって、５つの抗ＰＤ－
１／ＰＤ－Ｌ１抗体が、局所進行性又は転移性尿路上皮癌について定期的又は加速的なＦ
ＤＡ承認を受けた。抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ（OPDIVO）及びペンブロリズマブ（KEYTRU
DA）；抗ＰＤ－Ｌ１抗体アベルマブ（BAVENCIO）、アテゾリズマブ（TECENTRIQ）、及び
デュルバルマブ（IMFINZI）はすべて、白金ベースの化学療法中又は後、又は白金ベース
の化学療法を用いるネオアジュバント又はアジュバント治療の１２か月以内に、疾患の進
行を経験した患者について承認された。現在、臨床試験では、これらのＰＤ－１／ＰＤ－
Ｌ１阻害剤の有効性と安全性のプロフィールを、化学療法、放射線、その他の免疫チェッ
クポイント阻害剤（抗ＣＴＬＡ－４抗体など）と組み合わせて評価している。
ペンブロリズマブ
本明細書の別の場所での開示に加えて、キイトルーダ（KEYTRUDA）（ペンブロリズマブ
）は、３０分かけて点滴静注として投与されるＰＤ-１遮断抗体である。ペンブロリズマ
ブは、以前はラムブロリズマブ及びＭＫ－３４７５として知られていた。
ペンブロリズマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）切除不能又は転移性
黒色腫（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｂ）腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現が高い転移性非小細胞肺
癌（ＮＳＣＬＣ）（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｃ）頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）（
３週間ごとに２００ｍｇ）；ｄ）古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）（成人は３週間ごと
に２００ｍｇ；小児は３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）；ｅ）局所進行性又
は転移性尿路上皮を含む尿路上皮癌（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｅ）マイクロサテライ
ト不安定性癌（ＭＳＩ－Ｈ）（成人は３週間ごとに２００ｍｇ、小児は３週間ごとに２ｍ
ｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ））；及びｆ）胃癌（３週間ごとに２００ｍｇ）。
上記の適応症のいくつかの治療は、特定の要件に関連している。例えば治療には、腫瘍
がＰＤ－Ｌ１発現の特定のベースラインレベルを示すこと、ペンブロリズマブを１種以上
の追加の治療法（例えば白金を含む化学療法又は放射線療法との併用療法）と組み合わせ
て投与すること、及び／又は以前の治療処方が成功していないことが必要な場合がある。
ＰＤ－Ｌ１発現に関して、補完的な診断用ベンタナＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ（
Roche）は、腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルを決定するためのＦＤＡの承認を受けて
いる。
ニボルマブ
本明細書の別の場所での開示に加えて、オプジーボ（OPDIVO）（ニボルマブ）注射は、
点滴静注として、一般に６０分を超えて投与されるＰＤ－１遮断抗体である。ニボルマブ
は、以前はＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、及びＯＮＯ－４５３８として知ら
れていた。
ニボルマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）切除不能又は転移性黒色腫
（２週間ごとに２４０ｍｇ）；ｂ）転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（２週間ごとに２
４０ｍｇ）；ｃ）進行した腎細胞癌（２週間ごとに２４０ｍｇ）；ｄ）古典的ホジキンリ
ンパ腫（ｃＨＬ）（２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ）；ｅ）頭頸部の再発性又は転移性扁平上
皮癌（２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ）；ｆ）局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごと
に２４０ｍｇ）；ｇ）マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠
損（ｄＭＭＲ）転移性結腸直腸癌（２週間ごとに２４０ｍｇ）；及びｈ）肝細胞癌（ＨＣ
Ｃ）（２週間ごとに２４０ｍｇ）。切除不能又は転移性黒色腫では、ニボルマブはイピリ
ムマブとの併用についても承認されている（ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ、その後同日にイピ
リムマブ、３週間ごとに４回、次に２週間ごとにニボルマブ２４０ｍｇ）。
アテゾリズマブ
本明細書の別の場所での開示に加えて、テセントリク（TECENTRIQ）（アテゾリズマブ
）は、最初に承認された抗ＰＤ-Ｌ１療法である。これは、３週間ごとに６０分かけて点
滴静注（１，２００ｍｇ）される。
患者がシスプラチン含有療法の対象とならないか、又はｉ）白金含有化学療法中若しく
はその後に、又はｉｉ）ネオアジュバント又はアジュバント化学療法の１２ヵ月以内に、
患者に疾患の進行がある場合、アテゾリズマブは、以下を有する患者の治療に適応される
：ａ）転移性非小細胞肺癌；又はｂ）局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごとに１
０ｍｇ／ｋｇ）。アテゾリズマブは、多くの臨床的状況では差し控えるべきである。
アベルマブ。
本明細書の別の場所での開示に加えて、バベンシオ（BAVENCIO）（アベルマブ）注入は
、６０分かけて点滴静注として投与されるＰＤ－Ｌ１遮断抗体である。アベルマブは、以
前はＭＳＢ００１０７１８Ｃ及びＭＳＢ００１０６８２として知られていた。
患者が、ｉ）白金含有化学療法中若しくはその後に、又はｉｉ）白金含有化学療法によ
るネオアジュバント又はアジュバント化学療法の１２ヵ月以内に、患者に疾患の進行があ
る場合、アテゾリズマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）転移性メルケル
細胞癌（ＭＣＣ）（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ）；又はｂ）局所進行性又は転移性尿路
上皮癌（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ）。最初の４回の注入の前に、患者は抗ヒスタミン
剤とアセトアミノフェンを前投与されるべきである。
デュルバルマブ
本明細書の別の場所での開示に加えて、イムフィンジ（IMFINZI）（デュルバルマブ）
注入は、６０分かけて点滴静注として投与されるＰＤ－Ｌ１遮断抗体である。デュルバル
マブは、以前はＭＥＤＩ－４７３６として知られていた。
患者が、ｉ）白金含有療法中若しくはその後に、又はｉｉ）白金含有化学療法によるネ
オアジュバント又はアジュバント化学療法の１２ヵ月以内に、患者に疾患の進行がある場
合、デュルバルマブは、局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ
）を有する患者の治療に適応される。投与量の減量は推奨されないが、治療の差し控えや
中止には多くの根拠がある。そのような根拠には、肺炎、大腸炎又は下痢、腎炎、及び感
染症が含まれる。
イピリムマブ
本明細書の別の場所での開示に加えて、エルボイ（YERVOY）（イピリムマブ）は、９０
分かけて点滴静注として投与されるＣＴＬＡ－４遮断抗体である。
イピリムマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）切除不能又は転移性黒色
腫（３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇを合計４回投与）；又はｂ）アジュバント黒色腫（３週間
ごとに１０ｍｇ／ｋｇを４回投与、続いて１２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを最大３年間、
又は疾患の再発又は許容できない毒性が記録されるまで投与）。
前述の適応症のいくつかの治療は、特定の要件に関連している。例えば治療では、癌に
ＢＲＡＦ（セリン／スレオニン－プロテインキナーゼＢ－Ｒａｆ）の変異がないこと、ペ
ンブロリズマブを１種以上の追加の治療法と組み合わせて投与すること、及び／又は以前
の治療処方が成功しなかったことが必要である。
代謝及び心血管疾患
本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、特
定の心血管及び／又は代謝関連疾患、障害、及び状態、ならびにこれらに関連する障害を
、治療及び／又は予防する方法を提供する。
高コレステロール血症（及びアテローム性動脈硬化症）の治療のための併用療法に有用
な治療薬の例には、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン類（例えば、クレス
トール（CRESTOR）、レスコール（LESCOL）、リピトール（LIPITOR）、メバコール（MEVA
COR）、プラバコール（PRAVACOL）、及びゾコール（ZOCOR））；コレステロールを封鎖し
、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂（例えば、コレステチド（COLESTID）、ロコレスト（LO
-CHOLEST）、プレバライト（PREVALITE）、ケストラン（QUESTRAN）、及びウェルコール
（WELCHOL））；コレステロール吸収を阻止するエゼチミベ（ゼチア（ZETIA））；トリグ
リセリドを低下させ、ＨＤＬを適度に増加させるフィブリン酸（例えば、トリコール（TR
ICOR））；ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを適度に低下させるナイアシン（例
えば、ニアコール（NIACOR））；及び／又は、上記の組合せ（例えば、ビトリン（VYTORI
N）（エゼチミベとシンバスタチン）が含まれる。本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤と組
み合わせて使用するための候補であり得る代替コレステロール治療には、様々なサプリメ
ント及びハーブ（例えば、ニンニク、ポリコサノール、及びグッグル）が含まれる。
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
免疫関連障害及び炎症性成分を有する障害
本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、免
疫関連疾患、障害、及び状態；及び炎症性成分を有する疾患、障害、及び状態を治療及び
／又は予防するための方法を提供する。
併用療法に有用な治療薬の例は、根底にある疾患、障害、又は状態に特異的であり、当
業者に知られている。
微生物疾患
本発明は、ＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬（例えば、１種
以上の他の抗ウイルス剤及び／又はウイルス治療に関連しない１種以上の薬剤）とを用い
て、ウイルス性、細菌性、真菌性、及び寄生虫性の疾患、障害、及び状態、ならびにそれ
らに関連する障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
このような併用療法には、様々なウイルスライフサイクル段階を標的とし、異なる作用
機序を有する抗ウイルス剤が含まれ、限定されるものではないが、以下が含まれる：ウイ
ルス脱コーティングの阻害剤（例えばアマンタジン及びリマンチジン）；逆転写酵素阻害
剤（例えばアシクロビル、ジドブジン、及びラミブジン）；インテグラーゼを標的とする
薬剤；ウイルスＤＮＡへの転写因子結合を阻止する薬剤；翻訳に影響を及ぼす薬剤（例え
ばアンチセンス分子）（例えばホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；
プロテアーゼ阻害剤；ウイルス組み立て調節物質（例えばリファンピシン）；抗レトロウ
イルス剤、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えばアジドチミジン（ＡＺＴ
）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えばエフ
ァビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；及びウイルス粒子の
放出を防止する薬剤（例えばザナミビル及びオセルタミビル）。特定のウイルス感染症（
例えばＨＩＶ）の治療及び／又は予防は、しばしば、抗ウイルス剤の群（「カクテル」）
を伴う。
ＣＤ７３阻害剤との併用が企図される他の抗ウイルス剤には、限定されるものではない
が、以下が含まれる：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アン
プリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビレルテット、シドフ
ォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクス
ジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサム
プレナビル、フォスカネット、フォスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusio
n_inhibitor ganciclovir、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド
、インジナビル、イノシン、種々のインターフェロン（例えばペギンテルフェロンアルフ
ァ－２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、モロキシジン、メチサゾン、ネルフ
ィナビル、ネキサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシ
ン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、
テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタ
ジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、
ビラミジン、及びザルシタビン。
本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用
を企図する。そのような薬剤には、限定されるものではないが、チアベンダゾール、パモ
酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサ
ムニクイン、メトリフォネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、
メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモク、及びニトロイミダ
ゾールが含まれる。当業者は、寄生虫疾患の治療に有用であり得る他の薬剤を認識してい
る。
本発明の実施態様は、細菌障害の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書
に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。抗細菌剤は、作用機序に基づいて、化学構造
に基づいて、及び活性スペクトルに基づいてなど、様々な方法で分類することができる。
抗細菌剤の例には、細菌細胞壁を標的とするもの（例えばセファロスポリン類及びペニシ
リン類）、又は細胞膜を標的とするもの（例えばポリミキシン類）、又は必須の細菌酵素
を妨害するもの（例えばスルホンアミド類、リファマイシン類、及びキノリン類）が含ま
れる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗菌剤（例えばテトラサイクリン類及びマ
クロライド類）は静菌性であるが、アミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗菌剤
を分類する別の手段は、それらの標的特異性に基づく；「狭いスペクトル」の薬剤は特定
のタイプの細菌（例えば連鎖球菌などのグラム陽性細菌）を標的とし、「広域スペクトル
」薬剤は、より広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染症におけ
る使用に適切な抗細菌剤のタイプを認識している。
本発明の実施態様は、真菌疾患の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書
に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。抗真菌剤には、ポリエン類（例えばアンホテ
リシン、ナイスタチン、及びピマリシン）；アゾール類（例えばフルコナゾール、イトラ
コナゾール、及びケトコナゾール）；アリルアミン類（例えばナフチフィン、及びテルビ
ナフィン）、及びモルホリン類（例えばアモロルフィン）；及び代謝拮抗物質（例えば５
－フルオロシトシン）が挙げられる。
本発明は、上記の薬剤（及び薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容し得る塩、酸、
又は誘導体を包含する。
投与
本発明のＣＤ７３阻害剤は、例えば投与の目標（例えば、所望の治療程度）；製剤が投
与されている被験体の年齢、体重、性別、及び健康状態及び身体状態；投与経路；ならび
に疾患、障害、状態、又はこれらの症状の性質、に依存する量で被験体に投与することが
できる。投与処方はまた、投与される薬剤に関連する有害作用の存在、性質、及び程度を
考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与処方は、例えば、安全性及び用量漸増
試験、インビボ試験（例えば動物モデル）、及び当業者に公知の他の方法から容易に決定
することができる。
一般に、投与パラメーターは、投与量が被験体に対して不可逆的に有毒であり得る量（
最大許容量（ＭＴＤ））未満であり、被験体に対して測定可能な効果を生じさせるのに必
要な量以上であることを基底する。そのような量は、例えば、投与経路及び他の因子を考
慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態パラメーター及び薬物動力学パラメーターによって
決定される。
有効用量（ＥＤ）は、それを服用する被験者のある割合で治療応答又は所望の効果を生
じる薬剤の用量又は量である。薬剤の「有効量中央値」又はＥＤ５０は、投与される集団
の５０％において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。ＥＤ５０は
、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、必ずしも医師が関連す
るすべての因子を考慮して適切と考える用量ではない。従って、ある状況では、有効量は
計算されたＥＤ５０よりも大きく、他の状況では有効量は計算されたＥＤ５０よりも小さ
く、さらに他の状況では有効量は計算されたＥＤ５０と同じである。
さらに、本発明のＣＤ７３阻害剤の有効量は、被験体に１回以上投与されたとき、健康
な被験体に対して所望の結果を生じる量であり得る。例えば、特定の障害を経験している
被験体では、有効な用量は、その障害の診断パラメーター、尺度、マーカーなどを、少な
くとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なく
とも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なく
とも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超、改善する用量
であり、ここで１００％は、正常な被験体によって示される診断パラメーター、尺度、マ
ーカーなどとして定義される。
特定の実施態様において本発明による使用について企図されるＣＤ７３阻害剤は、所望
の治療効果を得るために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重
、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで、１日に１回以上被験
体に投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の投与は非経口的であ
り、典型的には点滴静注、筋肉内注入、又は皮下注入を介する。これらの方法では、一般
に１分から６時間の注入時間が使用されるが、より一般的には１０分から１時間の注入時
間が使用される。いくつかの実施態様において、約３０分の注入時間が使用される。
特定の実施態様において、所望のＣＤ７３阻害剤の投与量は「単位剤形」に含まれる。
「単位剤形」という語句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所定の量のＣＤ７３
阻害剤を、単独で又は１種以上の追加の薬剤と組み合わせて所望の効果をもたらすのに十
分な量である。単位剤形のパラメーターは、特定の薬剤及び達成されるべき効果に依存す
ることが理解される。
キット
本発明はまた、ＣＤ７３阻害剤及びその医薬組成物を含むキットを企図する。キットは
一般に、以下に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造体の形態であり、
例えば上記方法の実施において利用され得る。
キットは、被験体への投与に適した医薬組成物の形態であり得る本明細書に開示の１種
以上のＣＤ７３阻害剤（例えば滅菌容器中に提供される）を含み得る。ＣＤ７３阻害剤は
、使用の準備が整った形態、又は例えば投与前に復元若しくは希釈を必要とする形態（例
えば粉末）で提供することができる。ＣＤ７３阻害剤が、使用者によって復元又は希釈さ
れることが必要な形態である場合、キットはまた、ＣＤ７３阻害剤と共に又はそれと別に
パッケージングされた希釈剤（例えば滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容し得る賦形剤など
を含み得る。併用療法が企図される場合、キットはいくつかの薬剤を別々に含有してもよ
く、又はこれらはキット中に既に組み合わされていてもよい。キットの各構成要素は、個
々の容器内に封入されてもよく、様々な容器のすべてが単一のパッケージ内にあってもよ
い。本発明のキットは、そこに収容された構成要素を適切に維持するために必要な状態（
例えば冷蔵又は凍結）のために設計することができる。
キットは、その中の成分の識別情報を含むラベル又は能書及びそれらの使用説明書（例
えば、活性成分の投与パラメーター、臨床薬理学、例えば薬物動態学及び薬物動力学、有
害作用、禁忌など）を含むことができる。ラベル又は能書には、ロット番号や有効期限な
どの製造元情報を含めることができる。ラベル又は能書は、例えば、構成要素を収容する
物理的構造体に組み込むか、又は物理的構造体内に別々に収容するか、又はキットの構成
要素（例えばアンプル、チューブ、又はバイアル）に固定されてもよい。
ラベル又は能書は、ディスク（例えばハードディスク、カード、メモリディスク）、Ｃ
Ｄ－ＲＯＭ、又はＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭなどの光ディスク、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テー
プ、又はＲＡＭ、及びＲＯＭのような電気的保存媒体、又はこれらの混成物、例えば磁気
／光保存媒体、フラッシュ媒体、又はメモリ型カードなどのコンピュータ可読媒体をさら
に含むか、これらに組み込まれることができる。いくつかの実施態様では、実際の説明書
はキットには存在しないが、例えばインターネットを介してリモートソースから使用説明
を取得するための手段が提供される。
実験
以下の実施例は、本明細書に記載の化合物の製造方法と使用方法の完全な開示及び説明
を当業者に提供するために提示されるものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を限
定することを意図するものではなく、以下の実験が行われたこと、又はそれらが実行され
る可能性のある実験のすべてであることを示すことを意図するものでもない。現在時制で
記載されている例示的な記載は、必ずしも実行されたものではなく、その記載は、その説
明された性質のデータ等を生成するため実行し得ることを、理解されたい。使用される数
値（例えば量、温度など）に関して正確さを保つ努力がなされているが、いくらかの実験
誤差及び偏差は考慮されるべきである。
特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏
度（℃）であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。以下のような標準的な略語が使用
される：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基。ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝ア
ミノ酸；ｓ又はｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈ又はｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝
マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌ又はｄＬ＝デ
シリットル；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル；ｌ又はＬ
＝リットル；μＭ＝マイクロモル；ｍＭ＝ミリモル；Ｍ＝モル；ｋＤａ＝キロダルトン；
ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣ又はＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝
毎日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフ
ィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的に有意ではない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化生理
食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコー改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝
エチレンジアミン四酢酸。
記載された以下の一般的な材料及び方法が使用され、又は以下の実施例で使用されても
よい：
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えばSambrookand
Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor, N.Y.を参照; 及び Ausubel,et al. (2001) Current Protocols i
n Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wileyand Sons, Inc. New York, N.Y.を参照、
これは、細菌細胞でのクローニング及びＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞及び酵
母でのクローニング（第２巻）、複合糖質及びタンパク質発現（第３巻）、及びバイオイ
ンフォマティクス（第４巻）を記載する）。
科学文献は、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化、並び
に化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、及びタンパク質のグリコシ
ル化を含むタンパク質精製の方法を記載している（例えば、Coligan, et al.(2000) Cur
rent Protocols in Protein Science, Vols.1-2, John Wiley and Sons, Inc., NYを参
照）。
例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能性ドメイン、グリコシル
化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベ
ースが利用可能である（例えば、GCG Wisconsin Package(Accelrys, Inc., San Diego,
CA); 及び DeCypherTM (TimeLogicCorp., Crystal Bay, NV）を参照）。
文献は、本明細書に記載される化合物の評価の基礎として役立ち得るアッセイ及び別の
実験技術を備えている。
例Ａ
エクト－５'－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）活性の阻害
化合物を評価して、それらのエクト－５'－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）阻害活性を
測定した。簡単に言えば、ヒトＣＤ７３で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｋ１
細胞が、LakePharma (Belmont, CA) により、ヒトＣＤ７３（http://www.uniprot.org/un
iprot/P21589）と哺乳動物の一過性発現ベクター（P21589.1）の分子クローニングを使用
して作製された。５μｇ／ｍＬピューロマイシンと２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを
含むＣＤ ＯｐｔｉＣＨＯ細胞培地（Invitrogen, Catalog#12681-011）で抗生物質選択
をした後、ＣＨＯ－ＣＤ７３細胞の懸濁液プールを採取し、抗生物質を含まない細胞培地
中７．５％ＤＭＳＯで凍結した。
実験の日に、ＣＨＯ－ＣＤ７３細胞の１つのバイアルを解凍し、２０ｍＭヘペス、ｐＨ
７．４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．３ｍＭ ＣａＣｌ2、４．
２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、及び０．１％グルコースからなるアッセイ培地に懸濁した。化合
物がＣＤ７３酵素活性を阻害する能力を試験するために、ＤＭＳＯ（５０ｘ）に溶解した
５００μＭの化合物２μＬを、５８μＬのアッセイバッファーを含む９６ウェルポリスチ
レンプレートに加えた。次に、アッセイバッファー中の２０μＬのＣＨＯ－ＣＤ７３細胞
をアッセイプレート加え、続いてアッセイバッファー中の２０μＬの１２５μＭ ＡＭＰ
（アデノシン５'－一リン酸一水和物）を加えた。最終的なアッセイ条件は、２％ＤＭＳ
Ｏと２５μＭのＡＭＰ基質中のウェルあたり２５００細胞から構成された。５０分のイン
キュベーション（３７℃、５％ＣＯ2）と２２５×ｇで５分間の遠心分離後、８０μＬの
上清を、２０μＬのPiColorLockゴールド比色アッセイ試薬（Thermo,cat# 30 300 30）
をあらかじめ加えた９６ウェルSpectraプレート（PerkinElmer,cat#6005640）に移した
。無機リン酸塩の量は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer）で６２
０ｎｍの吸光度を読み取ることで測定した。ＣＤ７３の酵素活性は、生成されたリン酸の
量に基づいていた。活性のパーセントはＤＭＳＯ及び細胞の無い対照ウェルに基づいて計
算された。化合物のＩＣ50値は、GraphPad Prismソフトウェアで、活性のパーセントを４
パラメーター非線形回帰フィッティングによって決定された。具体的な化合物のデータを
表３に示す。
例Ｂ
薬物動力学的評価
薬物動力学的アッセイは、アデノシンのＣＤ７３媒介血清レベルの測定に基づくことが
できる。アデノシンレベルはＨＰＬＣ分析によって測定でき、血清化合物レベルも同じＨ
ＰＬＣ実験で任意選択的に測定できる。
例Ｃ
前臨床種における薬物動態の測定
化合物１及び化合物２を、雌のＣＤ-１マウス（Charles RiverLaboratories, Hollist
er, CA）、雄のスプラーグドーレイラット（Charles River）、ビーグル犬（BeijingMar
shall Biotechnology, Co., Ltd; Beijing,China）、又は雄カニクイザル（Hainan Jing
ang Biotechnology, Co., Ltd; Haikou, China）に静脈内投与した。指定された時点で、
ＥＤＴＡカリウムを含むチューブに血液を採取し、氷上で保存した後、遠心分離処理した
。得られた血漿を約－８０℃に維持された冷凍庫に保存した。
試料分析
血漿試料をタンパク質沈殿により調製した。試料の３０～５０μＬのアリコートを、内
部標準を含むアセトニトリルと混合した。混合物をボルテックス混合した後、遠心分離し
た。得られた上清を、高感度の特異的分析手順により直接分析した。分析物を液体クロマ
トグラフィー（ＬＣ）で分離し、タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）で検出した。定量下限
（ＬＬＯＱ）は１．０～５．０ｎｇ／ｍＬであった。
結果
化合物１及び化合物２の単回投与後のマウス、ラット、及びイヌからの薬物動態の結果
は、表１に平均ノンコンパートメント薬物動態値とともに要約されている。
表１に示されるように、単回ＩＶ投与後、化合物１及び化合物２は、すべての前臨床種
において低いクリアランス（ＣＬ）を示した。化合物１と化合物２の定常分布量（Ｖss）
は、マウス、ラット、サルでは低かったが、イヌでは中程度～高かった。化合物１と化合
物２の終末半減期（Ｔ1/2）は、それぞれ３．５～４１時間、及び６．５～３４時間の範
囲であった。

例Ｄ
ヒトの薬物動態プロフィールの予測
方法
ヒトのクリアランスの予測は、血漿中の非結合フラクション（ｆu）を組み込んだ相対
成長モデルによって得られた。ヒトのＶssは、非臨床種の分布量からθｉｅ－Ｔｏｚｅｒ
方程式を使用して計算された。ヒトの終末半減期（ｔ1/2）は、予測されたヒトのＣＬ及
びＶｓｓから、次の関係を使用して推定された：

静脈内投与後のヒトの濃度－時間プロフィールは、中央コンパートメントからの１次排
除を伴う１コンパートメントオープンモデルを使用してシミュレートされた。
結果
化合物１及び化合物２の予測されたヒト薬物動態パラメーターを表２に要約する。化合
物１及び化合物２のシミュレートされた血漿濃度－時間プロフィールを図１に示す。
化合物１及び化合物２の両方は、ヒトにおいて、低いＣＬ、低いＶss、及び長いＴ1/2
を示すことが予測される。それぞれ１２ｍｇ及び２．８ｍｇの化合物１と化合物２を１時
間の一定の注入で１時間静脈内投与すると、２週間ごとの投与では、１００ｎｇ／ｍＬの
トラフ濃度（Ｃmin）が達成されると予測される。
化合物の例
実施例１
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［６－（シクロペンチルアミノ）－２－クロ
ロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ
｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２，６－ジクロロプリンリボシド（３２１ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（１０３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）
、及びトリエチルアミン（１４６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物を、
６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を精製することなく次の工程で
使用した。 C15H21ClN5O4のESIMS [M+H]+, 計算値 370.8, 実測値 370.2。
工程ｂ：工程ａからの生成物（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（５ｍＬ
）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（２ｍＬ）中のメチレンビス
（ホスホン酸ジクロリド）の冷溶液（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）を滴加した。反
応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（７ｍ
Ｌ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を
逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルと０．１％のＴＦＡを含む水との０％～３
０％の勾配）により精製して、生成物を白色の固体として２８％の収率（１８１ｍｇ）で
得た：1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 - 8.32 (m, 2H), 5.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4
.55 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H),2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.85
(m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 6H). C16H25ClN5O9P2のESIMS [M+H]+, 計算値 528.8, 実測
値 528.1。
実施例２
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ
）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－３，４－ジヒドロキシオキ
ソラン－２－イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：４，６-ジクロロ-１Ｈ-ピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジン（２５ｇ、１３２ｍ
ｍｏｌ）及び硫酸アンモニウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのヘキサ
メチルジシラザンに溶解した。次に、混合物を加温して還流させ、３時間撹拌した。次に
混合物を濃縮乾固した。次に固体残留物を３００ｍＬのアセトニトリルに取り、保護した
リボース（５０．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳ
ＯＴｆ（２７ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴加した。次に混合物を室温に温め、一晩攪拌し
た。次に混合物を濃縮し、酢酸エチルに取った。有機物を飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で
洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の化合物（４８ｇ、１０８ｍｍ
ｏｌ）を８２％の全収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 6.47 (d
, J = 3.2 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 5.3, 3.2Hz, 1H), 5.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.4
7 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12- 4.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (
s, 3H), 1.97 (s, 3H). C16H16Cl2N4NaO7のESIMS [M+Na]+, 計算値 469.0, 実測値 469
.0。
工程ｂ：工程ａからの生成物（２２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）
に溶解し、０℃に冷却した。シクロペンチルアミン（５．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．
０５当量）及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加
え、反応混合物を０℃で１５分間、次に室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中
の７Ｍ ＮＨ3を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物
を精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4のESIMS [M+H]+, 計算値 370.1,
実測値 370.2。
工程ｃ：ホスホニル化工程を、実施例１と同様の方法で行った。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 8.68 (d, J = 7.2 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49
(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.7 Hz,1H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 -
4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.16 (t,J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H
), 1.79 - 1.45 (m, 6H). C16H25ClN5O9P2のESIMS [M+H]+, 計算値 528.1, 実測値 528
.2。
実施例３
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ
）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロキシオキソ
ラン－２－イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］－ホスホン酸の合成
工程ａ：（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（５０．５ｇ、２９９．０ｍｍｏｌ）
を無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解し、次に生成物ヒドラジン（５０ｇ、３２８．９ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に蒸発させた。固
形残留物をＭＴＢＥで洗浄して、白色固体（５５．５ｇ、６３％）を得た。C14H18N3O3の
ESI MS [M+H]+, 計算値 276.1, 実測値276.2。
工程ｂ：マロン酸ジエチル（９０ｍＬ、０．５９ｍｏｌ、４当量）を無水ＥｔＯＨ（３
００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した（氷浴）。ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ、０．５９ｍｏｌ
、４当量）中のＮａＯＨｔの２１％溶液を（１０分以内に）滴加し、次に冷却浴を取り外
し、反応物を室温で１５分間撹拌した。工程ａからの固体生成物（４０．４ｇ、１４７ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ（２分以内に）加え、反応混合物を還流下で５日間撹拌した後、蒸発
させた。残留物をＨ2Ｏ（１．２Ｌ）で希釈し、ＡｃＯＨを使用してｐＨ約５に中和した
。生成物を濾別し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（４８．４ｇ、
９６％）。C17H18N3O5のESIMS [M+H]+, 計算値 344.1, 実測値 344.2。
工程ｃ：工程ｂからの生成物（４８．４ｇ、１４１．１ｍｍｏｌ）を１５％ＮａＯＨ水
溶液（５００ｍＬ）に溶解し、還流下で５時間撹拌した。０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ
約５まで注意深く中和した。白色固体を濾別し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下
で乾燥させた（３８ｇ、定量的）。C14H14N3O3のESIMS [M+H]+, 計算値 272.1, 実測値
272.2。
工程ｄ：工程ｃからの生成物（３８ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）とフェニルホスホン酸ジ
クロリド（７９．５ｍＬ、５６０．８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を１７０℃で７時間撹
拌し、次に約８０℃に冷却し、激しくかき混ぜた氷に注いだ。褐色の粘着性の物質が沈殿
し、激しく攪拌すると固体になった。氷冷した混合物を濃ＮＨ3水溶液でｐＨ約７まで中
和し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4
で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（２４ｇ、５５％）を得て、これをさらに精製す
ることなく使用した。C14H12Cl2N3OのESIMS [M+H]+, 計算値 308.0, 実測値 308.1。
工程ｅ：工程ｄからの生成物（２２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７５ｍＬ）に溶
解し、６０℃で１２時間撹拌し、次に冷却して、Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）に注いだ。灰色の
固体を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ3で、次にＨ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。C6H4Cl2N3
のESI MS [M+H]+, 計算値 188.0, 実測値188.1。
工程ｆ：工程ｆの生成物は、実施例２と同様の方法で合成された。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (s,1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m,
1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m,1H), 4.33 (ddd, J = 12.1, 3.5, 1.2 Hz
, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.2, 5.1, 1.2 Hz,1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (
s, 3H). C17H18Cl2N3O7のESIMS [M+H]+, 計算値 446.0, 実測値 446.1。
工程ｇ：工程ｇの生成物は、実施例２と同様の方法で合成された。C16H22ClN4O4のESI
MS [M+H]+, 計算値 369.1, 実測値 369.2。
工程ｈ：標題化合物あ、実施例２と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H),6.22 (s, 1H), 6.08 (d, J = 4.2 Hz,
1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J =5.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 4H), 2.
17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m,2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H). C17H26ClN4O9
P2のESI MS [M+H]+, 計算値527.1, 実測値 527.2。
実施例４
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－｛［（１Ｓ）－１－フェ
ニルエチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－
ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］－
ホスホン酸の合成
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3
8 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 -7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7
.24 - 7.18 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H),4.85 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 1H),
4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m,2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (t, J
= 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H). C20H26ClN4O9P2のESIMS [M+H]+, 計算値
563.1, 実測値 563.2。
実施例５
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－フェ
ニルエチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－
ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］－
ホスホン酸の合成
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3
8 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 -7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7
.25 - 7.17 (m, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 2H),4.85 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.25
(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H),3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.
5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C20H26ClN4O9P2のESIMS [M+H]+, 計算値 563.
1, 実測値 563.2。
実施例６
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－｛［（１Ｓ）－１－（２
－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－
イル）－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホ
リル）メチル］ホスホン酸の合成
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3
8 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 -7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 3H), 6
.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.04(s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.25 (
t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H),3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (d, J = 20.5
Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2のESIMS [M+H]+, 計算値 581.1
, 実測値 581.2。
実施例７
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－｛［（１Ｓ）－１－（４
－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－
イル）－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホ
リル）メチル］ホスホン酸の合成
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3
6 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 -7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6
.13 - 5.99 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 -4.46 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H),
4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H),2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J
= 7.3 Hz, 3H). C20H25ClFN4O9P2のESIMS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
実施例８
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ
）－９Ｈ－プリン－９－イル］－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メチル｝
｝カルバモイル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，６-ジクロロ-９-（２，３，５-トリ-Ｏ-アセチ
ル-ベータ-Ｄ-リボフラノシル）プリン（１３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロペンチル
アミン（３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ
、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中
の７Ｍ ＮＨ3を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物
を、精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4のESIMS [M+H]+, 計算値 370.
1, 実測値 370.2。
工程ｂ：工程ａからの生成物をアセトン（１００ｍＬ）及び２，２-ジメトキシプロパ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ-ＴｓＯＨ×Ｈ2Ｏ（７．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２５
当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ
）で抽出した後、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物
を得て（１２．２ｇ、９８％）、これを精製することなく次の工程で使用した。C18H25Cl
N5O4のESI MS [M+H]+,計算値 410.2, 実測値 410.1。
工程ｃ：１）ピリジン（５ｍｌ）中のパラ-トルエンスルホニルクロリド（１．６８ｇ
、８．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４５ｍｌ）中の工程ｂからの生成物（３．０ｇ、７．
３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に加
温した。一晩攪拌した後、反応物を濃縮乾固した。得られた粗物質を酢酸エチルで復元し
、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１０～６０％の勾配）により
、所望のトシル酸塩（３．６１ｇ、８７％）を得られた。C25H30ClN5O6SのESIMS [M+H]+
, 計算値 564.2, 実測値 564.2。
２）ＤＭＦ（８．８５ｍＬ）中の上記のトシル酸塩（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の
溶液に、アジ化ナトリウム（３４５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液
を密封し、８０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水で分
配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標
題化合物（５４８ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。C18H23ClN8O3のESI MS [M
+H]+, 計算値 435.2, 実測値 435.2。
工程ｄ：ＴＨＦ（６．３ｍＬ）及び水（０．４２ｍＬ）中の工程ｃからの生成物（５４
８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（９９２ｍｇ、３
．７８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ Ｎａ
ＯＨ、水、及び食塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
標題化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０～１
０％の勾配）によって得られた。C18H25ClN6O3のESI MS [M+H]+, 計算値 409.2, 実測値
409.2。
工程ｅ：１）ＤＭＦ（６ｍＬ）中の工程ｄからの生成物（１．２６ｍｍｏｌ）、ジエチ
ルホスホノ酢酸（１．５１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ
、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を１時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ
3、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０～１０％の勾配）に
より、標題化合物（５５３ｍｇ、７５％、２工程）を得た。C24H36ClN6O7PのESI MS [M+
H]+, 計算値 587.2, 実測値 587.3。
２）アセトニトリル（５ｍＬ）中の上記生成物（５４０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の
溶液に、臭化トリメチルシリル（１ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に
水（１ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を窒素流で濃縮し、次に水（３ｍｌ
）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の勾配）
により直接精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H),8.35
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz,1H), 5.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 -
4.51 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 1H),4.07 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (t
d, J = 5.5, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dt, J =14.4, 5.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2
.15 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H). C17H24ClN6O7PのESI MS [M+H]+, 計算値 4
91.1, 実測値 491.2。
実施例９
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ
）－９Ｈ－プリン－９－イル］－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メチル｝
（メチル）カルバモイル）メチル］ホスホン酸の合成
工程ａ：１）０℃でジクロロエタン（１２５ｍＬ）中の実施例８の工程ｂからの生成物
（６．２９ｇ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７．１７ｇ、１６．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで
希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。C18H24ClN5O5のESIMS [
M+H2O+H]+, 計算値 426.2,実測値 426.3。
２）前の工程からの粗アルデヒドを入れたフラスコに、ジクロロエタン（１５０ｍＬ）
を加えた。得られた溶液に、メチルアミン（水中４０重量％、２．４ｇ、３０．６ｍｍｏ
ｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）
を加えた。２時間後に反応が完了し、酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨとで分配した。有機層
を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０～１５％の勾配）により精製して、標
題化合物（２．７ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。C19H27ClN6O3のESIMS
[M+H]+, 計算値 423.2, 実測値 423.3。
工程ｂ：１）ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の工程ａからの生成物（１４６ｍｇ、０．３４５
ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸（８１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロ
ピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（１５
７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈
し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機物をＭｇ
ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール
とＣＨ2Ｃｌ2の０～１０％の勾配）により、アセトニド保護されたホスホノアセトアミド
（１２５ｍｇ、６０％）を得た。C25H38ClN6O7PのESIMS [M+H]+, 計算値 601.2, 実測値
601.4。
２）アセトニトリル（５ｍＬ）中の上記生成物（１２５ｍｇ）の溶液に、臭化トリメチ
ルシリル（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ
）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を窒素流で濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、分
取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の勾配）により直接精製
した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.40 (m, 0.6H), 8.39 - 8.32 (m,0.4H),
5.83 (d, 0.4H), 5.80 (d, J = 6.2 Hz,0.6H), 5.28 - 4.93 (m, 0.4H), 4.67 - 4.57
(m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.00(m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3
.38 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.02 - 2.82 (m,1H), 2.80 (s, 1H), 1.94 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 1.73 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.66 -1.44 (m, 4H). C18H26ClN6O7PのESI MS[M
+H] -, 計算値 503.1, 実測値 503.1。
実施例１０
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛２－クロロ－６－［シクロペンチル（メチ
ル）アミノ］－９Ｈ－プリン－９－イル｝－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル
］メチル｝（エチル）カルバモイル）メチル］ホスホン酸の合成
実施例８及び実施例８と同一の手順を用いて、エチルアミン塩酸塩から出発して標題化
合物を白色固体として得た：1H NMR (ロタマーの混合物, 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s
, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz,0.5H), 5.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65
(dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.8Hz, 0.5H), 4.11 (tt, J = 5.7, 2.8 Hz
, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (dq, J =14.6, 7.4 Hz, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 1H)
, 2.94 - 2.66 (m, 3H), 1.92 - 1.57 (m, 2H),1.80 - 1.54 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.
1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H). C20H30ClN6O7PのESIMS [M+H] -, 計算値 531.2
, 実測値 531.2。
実施例１１
（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ）
－９Ｈ－プリン－９－イル］－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ｝
メチル）ホスホン酸の合成
工程ａ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，６-ジクロロ-９-（２，３，５-トリ-Ｏ-アセチ
ル-ベータ-Ｄ-リボフラノシル）プリン（１３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロペンチル
アミン（３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ
、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）
中の７Ｍ ＮＨ3を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成
物を精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4のESIMS [M+H]+, 計算値 370.
1, 実測値 370.2。
工程ｂ：工程ａからの生成物をアセトン（１００ｍＬ）及び２，２-ジメトキシプロパ
ン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ-ＴｓＯＨ×Ｈ2Ｏ（７．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２５
当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ
）で抽出した後、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物
を得て、これを精製することなく次の工程で使用した（１２．２ｇ、９８％）。C18H25Cl
N5O4のESI MS [M+H]+,計算値 410.2, 実測値 410.1。
工程ｃ：工程ｂからの生成物（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶
解し、０℃に冷却し、次に６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加
え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ｐ－トルエンスルホニルオキシメチルホスホン
酸ジエチル（３８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物をゆっくり室温
まで温め、一晩撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽
出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、こ
れを精製することなく次の工程で使用した。C23H36ClN5O7PのESIMS [M+H]+, 計算値 560
.2, 実測値 560.1。
工程ｄ：工程ｃからの生成物を無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳ-Ｂｒ（０．
５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、室温で
４時間、又はＬＣＭＳ分析でアセトニド保護基の完全な切断が示されるまで撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルと０．１％のＴＦＡ
を含む水の０％～３０％の勾配）によって精製して、生成物を白色の固体として１８．５
％の収率（１０７ｍｇ）で得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.39 -
8.26 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H),4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m
, 1H), 4.12 (dd, J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05(q, J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m,
2H), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.85(m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H). C16H2
4ClN5O7PのESIMS [M+H]+, 計算値 464.1, 実測値 464.2。
実施例１２
（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛２－クロロ－６－［（シクロペンタ－３－エ
ン－１－イル）アミノ］－９Ｈ－プリン－９－イル｝－３，４－ジヒドロキシオキソラン
－２－イル］メトキシ｝メチル）ホスホン酸の合成
標題化合物は、実施例１１と同様の方法で合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8
.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.85(d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4
.78 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz,1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (q, J =
3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H),
2.46 - 2.27 (m, 2H). C16H22ClN5O7PのESIMS [M+H]+, 計算値 462.1, 実測値 462.1
。
生物学的例
ＣＤ７３阻害アッセイ
材料及び方法
示された場合には、以下の一般的な材料及び方法が使用されたか、又は以下の実施例に
おいて使用され得る：
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている［例えばSambrookand
Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor, N.Y.; 及び Ausubel, etal. (2001) Current Protocols in Mole
cular Biology, Vols. 1-4, John Wiley andSons, Inc. New York, N.Y.、これは、細菌
細胞におけるクローニング及びＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞及び酵母におけ
るクローニング（第２巻）、複合糖質及びタンパク質発現（第３巻）、及びバイオインフ
ォマティクス（第４巻）を記載する］。
科学文献は、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化、並び
に化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、及びタンパク質のグリコシ
ル化を含むタンパク質精製の方法を記載している［例えば、Coligan, et al.(2000) Cur
rent Protocols in Protein Science, Vols.1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY参照
］。
例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能性ドメイン、グリコシル
化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベ
ースが利用可能である［例えばＧＣＧウィスコンシンパッケージ（Accelrys,Inc., San
Diego, CA)；及びDeCypherTM（TimeLogicCorp., Crystal Bay, NV）を参照］。
文献には、本明細書に記載の化合物の評価の基礎として役立ち得るアッセイ及び別の実
験技術が豊富である。
エクト－５'－ヌクレオチダーゼ活性の阻害
これらのエクト－５'－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）阻害活性を決定するために、化
合物が評価された。簡単に言えば、ヒトＣＤ７３で安定的にトランスフェクトされたＣＨ
Ｏ－Ｋ１細胞は、LakePharma (Belmont, CA) によりヒトＣＤ７３分子クローニング（htt
p://www.uniprot.org/uniprot/P21589）と哺乳動物の一過性発現ベクター（Ｐ２１５８９
．１）を使用して作製された。５μｇ／ｍＬピューロマイシンと２００μｇ／ｍＬヒグロ
マイシンＢを含むＣＤ ＯｐｔｉＣＨＯ細胞培地（Invitrogen, Catalog#12681-011）中
で抗生物質選択の後、ＣＨＯ－ＣＤ７３細胞の懸濁液プールを採取し、抗生物質を含まな
い細胞培地中の７．５％ＤＭＳＯで凍結した。
実験当日、ＣＨＯ－ＣＤ７３細胞の１つのバイアルを解凍し、アッセイ培地（２０ｍＭ
ヘペス、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．３ｍＭ ＣａＣ
ｌ2、４．２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、及び０．１％グルコースからなる）に懸濁した。化合物
がＣＤ７３酵素活性を阻害する能力を試験するために、ＤＭＳＯ（５０×）に溶解した５
００μＭの化合物２μＬを、５８μＬのアッセイバッファーを含む９６ウェルポリスチレ
ンプレートに加えた。次に、アッセイバッファー中の２０μＬのＣＨＯ－ＣＤ７３細胞を
アッセイプレートに加え、続いてアッセイバッファー中の２０μＬの１２５μＭ ＡＭＰ
（アデノシン５'－一リン酸一水和物）を加えた。最終的なアッセイ条件は、２％ＤＭＳ
Ｏ及び２５μＭのＡＭＰ基質中でウェルあたり２５００細胞であった。５０分のインキュ
ベーション（３７℃、５％ＣＯ2）と２２５ｘｇで５分間の遠心分離の後、８０μＬの上
清を、２０μＬのPiColorLock Gold比色アッセイ試薬（Thermo,cat# 30 300 30）を事前
に分注した９６ウェルSpectraプレート（PerkinElmer, cat #6005640）に移した。無機
リン酸塩の量は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer）で６２０ｎｍ
の吸光度を読み取ることで決定した。ＣＤ７３の酵素活性は、生成されたリン酸の量に基
づいた。活動のパーセントはＤＭＳＯ及び細胞の無い対照ウェルに基づいて計算された。
化合物のＩＣ50値は、GraphPad Prismソフトウェアで、活性のパーセントを４パラメータ
ー非線形回帰フィッティングによって決定された。
薬物動力学的及び薬物動態学的評価
薬物動力学的アッセイは、ＣＤ７３に媒介されたアデノシンの血清レベルの測定に基づ
くことができる。アデノシンレベルはＨＰＬＣ分析によって決定でき、血清化合物レベル
も同じＨＰＬＣ実験で任意選択的にで決定することができる。
ヒト肝細胞安定性アッセイ
本明細書で定義されるヒト肝細胞安定性は、「ＣＬINT＜１０μＬ／分／百万細胞」を
指す。評価は、Riley RJ, McGinnity DF, and AustinRP (2005) A unified model for p
redicting human hepatic, metabolicclearance from in vitro intrinsic clearance d
ata in hepatocytes and microsomes. DrugMetab Dispos 33: 1304-11 に記載されてい
るように実施できる。
Ｃａｃｏ－２細胞透過性アッセイ
本明細書に記載の特性評価に有用な細胞透過性アッセイは、van Breemen RB,Li Y. Ca
co-2 cell permeability assays to measuredrug absorption. Expert Opin Drug Metab
Toxicol. 1(2):175-85 (2005) に公開された。
ヒト血漿タンパク質結合アッセイ
限外濾過、超遠心分離、又は平衡透析を使用するヒト血漿タンパク質結合の評価のため
に、いくつかの方法が利用可能である。これらは以下で説明されている：
１． Bowers WF, Fulton S, Thompson J.Ultrafiltration vs. equilibrium dialysi
s for determination of free fraction. Clin.Pharmacokinet. 9(1), 49-60 (1984). 1
9
２． Lee KJ, Mower R, Hollenberck T et al.Modulation of nonspecific binding
in ultrafiltration protein binding studies.Pharm. Res. 20(7), 1015-1021 (2003).
20
３． Zhang F, Xue J, Shao J et al.Compilation of 222 drugs’ plasma protein
binding data and guidance for studydesigns. Drug Discov. Today 17(9-10), 475-48
5 (2012).
溶解度アッセイ
同様に、候補化合物の溶解度アッセイは以下に提供されている：
１． D.J.W. Grant and T. Higuchi. SOLUBILITYBEHAVIOR OF ORGANIC COMPOUNDS, J
ohn Wiley and Sons: New York, 1990.
２． S.H. Yalkowsky and S. Banerjee. AQUEOUSSOLUBILITY METHODS OF ESTIMATION
FOR ORGANIC COMPOUNDS, Marcel Dekker: NewYork, 1992.
３． P. Augustins and M.E. Brewster. SOLVENTSYSTEMS AND THEIR SELECTION IN P
HARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS. Springer-AAPSPress: Arlington, VA, 2007.
計算された物性
他の特性を計算するために、Chemaxonからの方法論を使用することができる。これらの
詳細な説明は、Chemaxonウェブサイトに見いだすことができる。
ｃＬｏｇ Ｐ
分配係数の対数。分配係数は、オクタノール中の分子の濃度と水中の分子の濃度の比で
ある。Chemaxonは、一部の研究者がｃＬｏｇＰ計算と呼ぶ断片に基づくアプローチを使用
している。CDD Vaultは、イオンｌｏｇＰアルゴリズムを使用する。これを「本当の」ｌ
ｏｇＰではないと考える人もいるが、役に立つことがある。イオン化可能な化合物の場合
、このｌｏｇＰはｐＩでのｌｏｇＤと一致する可能性がある。
ｃＬｏｇ Ｄ
分配係数の対数。この分布係数ｌｏｇＤは、すべてのイオン化及び非イオン化形態の化
合物の濃度比を考慮に入れる。CDD VaultのＬｏｇＤ値は、ｐＨ７．４に対して計算され
る。
トポロジー極性表面積
トポロジー極性表面積（ｔＰＳＡ）は、分子の極性原子により形成される。これは、膜
を通過する受動的な分子輸送との良好な相関関係を示す記述子である。その結果、ｔＰＳ
Ａを使用して薬物輸送特性を推定することができる。ｔＰＳＡの推定は、Ertl etal., J
. Med. Chem. 2000, 43 (20), 3714-3717 に与えられた方法に基づき、硫黄及びリン原子
を除いている（Chemaxon資料も参照）。
表１の化合物は、例えばChemaxonプログラムを使用して評価され、提供されたパラメー
ターを与えた。
本発明を実施するために発明者に知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施
態様が本明細書に記載されている。前述の説明を読むと、開示された実施態様の変形態様
が当業者に明らかになる可能性があり、当業者はそのような変形態様を適切に使用できる
ことが期待される。従って本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実
施され、本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付された請求項に記載
された主題のすべての修正及び同等物を含むことが意図される。さらに、そのすべての可
能な変形態様における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り
、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は
、あたかも各個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別
に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介される疾患、障
害、又は状態を治療する方法であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬的に許容
し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも毎週の間隔で非経口投
与することを含む上記方法：

［式中、
各Ｒ 1 は、水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ 3 からなる群から独立して選択されるか
、又は２つのＲ 1 基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；
各Ｒ 2 は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され；
Ｒ 5 は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、以下：

からなる群から選択され、
そして
Ｈｅｔは、以下：


からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中、
Ｒ a は、Ｈ、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 7 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ、ＳＲ 7 、及びＯ
Ｒ 7 からなる群から選択され；
Ｒ b は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ、及びＯＲ 7 からなる群
から選択され；
Ｒ c 及びＲ d は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ
、ＯＲ 7 、ＳＲ 7 、ＳＯ 2 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －ＮＨ 2 、－Ｘ 1 －ＮＨＲ 7 、－Ｘ 1 －ＮＲ 7 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －
ＯＨ、－Ｘ 1 －ＯＲ 7 、－Ｘ 1 －ＳＲ 7 、及び－Ｘ 1 －ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群から独立して選択
され；
Ｒ e 及びＲ f は、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる
群から独立して選択され；
各Ｘ 1 はＣ 1 ～Ｃ 4 アルキレンであり；そして
各Ｒ 7 は、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 10 アルキル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～
Ｃ 10 アルケニル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～Ｃ 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する］。
（項２）
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介される疾患、障
害、又は状態を治療する方法であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬的に許容
し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも毎週の間隔で非経口投
与することを含む上記方法：

［式中、
各Ｒ 1 は、水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、及び－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ 3 からなる群から独立して選択され
るか、又は２つのＲ 1 基は任意選択的に一緒になって５～７員環を形成し；
各Ｒ 2 は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から独立して選
択され；
各Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群か
ら独立して選択され；
Ｒ 5 は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から選択され；、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ 2 、及びＳからなる群から選択され；
Ａは、以下

からなる群から選択され、その各々は、１～５個のＲ 6 置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字ｎは０～３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ 2 、ＣＨＲ 6 、ＮＲ 6 、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ 6 は、Ｈ、ＣＨ 3 、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及
びＯＣ（Ｏ）－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から独立して選択され；及び、任意選択的に
、隣接する環頂点上の２つのＲ 6 基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘ
テロ原子を有する５～６員環を形成し；そして
Ｈｅｔは、以下：

からなる群から選択され；式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、式中、
Ｒ a は、Ｈ、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 7 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ、ＳＲ 7 、及びＯ
Ｒ 7 からなる群から選択され；
Ｒ b は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ、及びＯＲ 7 からなる群
から選択され；
Ｒ c 及びＲ d は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ
、ＯＲ 7 、ＳＲ 7 、ＳＯ 2 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －ＮＨ 2 、－Ｘ 1 －ＮＨＲ 7 、－Ｘ 1 －ＮＲ 7 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －
ＯＨ、－Ｘ 1 －ＯＲ 7 、－Ｘ 1 －ＳＲ 7 、及び－Ｘ 1 －ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群から独立して選択
され；
Ｒ e 及びＲ f は、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる
群から独立して選択され；
各Ｘ 1 はＣ 1 ～Ｃ 4 アルキレンであり；そして
各Ｒ 7 は、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 10 アルキル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～
Ｃ 10 アルケニル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～Ｃ 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、
窒素原子に結合した２つのＲ 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した
４～７員複素環を形成する；
ただし、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、

をもたらす化合物以外であり、
式中、Ｒ g はＨであるか、又は２つのＲ g 基は一緒になってアセトニドを形成し；そして
、
（ｉ）Ｒ c とＲ e は水素であり、Ｒ a は、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ 2 Ｐｈ、－ＳＣＨ 2 Ｐｈ、－
ＮＨ 2 、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－
Ｎ－エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１－フェニルエチルアミノ、２－
フェニルエチルアミノ、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルア
ミノ、ジベンジルアミノ、４－アミノベンジルアミノ、２－クロロベンジルアミノ、３－
クロロベンジルアミノ、４－クロロベンジルアミノ、４－ヒドロキシベンジルアミノ、４
－メトキシベンジルアミノ、４－ニトロベンジルアミノ、又は４－スルファモイルベンジ
ルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒ c は水素であり、Ｒ a は－ＮＨ 2 であり、Ｒ e はブロモ、クロロ、アミノメチル
、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ c は水素であり、Ｒ a はベンジルアミノであり、そしてＲ e はブロモである
か；又は
（ｉｖ）Ｒ c はアミノであり、Ｒ e は水素であり、Ｒ a は－ＮＨ 2 、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ベンジルアミノ、又はＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノであるか；又は
（ｖ）Ｒ c はクロロであり、Ｒ e は水素であり、Ｒ a は-ＮＨ 2 、ベンジルアミノ、２－ク
ロロベンジルアミノ、１－フェニルエチルアミノ、（Ｓ）－１－フェニルエチルアミノ、
（Ｒ）－１－フェニルエチルアミノ、又はＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノであるか；又
は
（ｖｉ）Ｒ c はヨードであり、Ｒ e は水素であり、Ｒ a は－ＮＨ 2 、ベンジルアミノ、又は
Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノであるか；又は
（ｖｉｉ）Ｒ a はアミノであり、Ｒ e は水素であり、Ｒ c はピペラジニル、チオアリル、
又はシクロヘキシルエチルチオである］。
（項３）
Ａが：

（これは、１～５個のＲ 6 で任意選択的に置換される）である、上記項２に記載の方法
。
（項４）
Ａが、以下からなる群から選択される、上記項３に記載の方法。

（項５）
Ｈｅｔが以下の式を有する、上記項４に記載の方法。

（項６）
前記化合物が表１の化合物から選択される、上記項２に記載の方法。
（項７）
前記化合物が

又は

であるか、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和である、上記項２に
記載の方法。
（項８）
前記非経口投与が静脈内投与である、上記項１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項９）
前記点滴静注が約０．１～約２時間である、上記項８に記載の方法。
（項１０）
前記点滴静注が約０．２～約１時間である、上記項９に記載の方法。
（項１１）
前記点滴静注が約０．２～約０．５時間である、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
前記非経口投与が皮下である、上記項１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項１３）
前記非経口投与が筋肉内投与である、上記項１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項１４）
前記化合物が１回以上のボーラス注射で投与される、上記項８、１２、又は１３のいず
れか１項に記載の方法。
（項１５）
前記化合物が２回以上のボーラス注射で投与される、上記項１４に記載の方法。
（項１６）
前記間隔が少なくとも２週間ごとである、上記項８～１５のいずれか１項に記載の方法
。
（項１７）
前記間隔が少なくとも３週間ごとである、上記項８～１６のいずれか１項に記載の方法
。
（項１８）
前記間隔が少なくとも４週間ごとである、上記項８～１７のいずれか１項に記載の方法
。
（項１９）
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介される疾患、障
害、又は状態を治療する方法であって、治療有効量の

又は

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を、少なくとも毎週の間隔で
非経口投与することを含む上記方法。
（項２０）
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を７日間以上の期
間維持する、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
前記治療有効量が、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を７日間以上の期
間維持する、上記項２０に記載の方法。
（項２２）
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を７日間以上の
期間維持する、上記項２１に記載の方法。
（項２３）
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を１４日間以上の
期間維持する、上記項１９に記載の方法。
（項２４）
前記治療有効量が、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を１４日間以上の
期間維持する、上記項２３に記載の方法。
（項２５）
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を１４日間以上
の期間維持する、上記項２４に記載の方法。
（項２６）
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２１日間以上の
期間維持する、上記項１９に記載の方法。
（項２７）
前記治療有効量が、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２１日間以上の
期間維持する、上記項２６に記載の方法。
（項２８）
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２１日間以上
の期間維持する、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２８日間以上の
期間維持する、上記項１９に記載の方法。
（項３０）
前記治療有効量が、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２８日間以上の
期間維持する、上記項２９に記載の方法。
（項３１）
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２８日間以上
の期間維持する、上記項３０に記載の方法。
（項３２）
前記治療有効量の

が約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、上記項１９～３１のいずれか１項に記載の方法
（項３３）
前記治療有効量が少なくとも１０ｍｇである、上記項１９～３１のいずれか１項に記載
の方法。
（項３４）
前記治療有効量が少なくとも２５ｍｇである、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
前記治療有効量の

が約４ｍｇ～約４０ｍｇである、上記項１９～３１のいずれか１項に記載の方法。
（項３６）
前記治療有効量が少なくとも４ｍｇである、上記項１９～３１のいずれか１項に記載の
方法。
（項３７）
前記治療有効量が少なくとも１０ｍｇである、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
前記治療有効量が、ＣＤ７３媒介性免疫抑制の進行を逆転、停止、又は遅延させる、上記項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
（項３９）
前記疾患、障害、又は状態が癌である、上記項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
（項４０）
前記癌が、
前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭
、首、皮膚（黒色腫及び基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫及び白血病を含
む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎、
甲状腺、腎臓、又は骨；又は、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫
を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、又は精巣セミノーマの癌である、上記項３９に記載
の方法。
（項４１）
前記癌が、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リ
ンパ腫、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、頭頸部癌、及び食道癌からなる群から選択され
る、上記項３９に記載の方法。
（項４２）
前記疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵
炎、アレルギー、線維症、貧血線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中
、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍
性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎及びその他の皮膚、全身性硬化症、及び多発性硬化症
からなる群から選択される免疫関連疾患、障害、又は状態である、上記項１～３８のいず
れか１項に記載の方法。
（項４３）
少なくとも１種の追加の治療薬の投与をさらに含む、上記項１～４２のいずれか１項に
記載の方法。
（項４４）
前記少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤及び／又は炎症調節剤
、又は放射線である、上記項４３に記載の方法。
（項４５）
前記少なくとも１種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、上記項４４
に記載の方法。
（項４６）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＢＴＬＡ、ＣＴＬ
Ａ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、及びキラー阻害性受容体の少なくとも１つの活
性を調節する、上記項４５に記載の方法。
（項４７）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１の活性を調節する、上記項４６に記載の方
法。
（項４８）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤＬ１又はＰＤＬ２の活性を調節する、上記項
４６に記載の方法。
（項４９）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イプリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ランブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブからなる群から選
択される、上記項４７又は４８に記載の方法。
（項５０）
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項４４～４９のいずれか１項に記載の方
法。
（項５１）
前記非経口投与が静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項５
０に記載の方法。
（項５２）
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、上記項５０又は５１に記載の方法。
（項５３）
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項５２に記載の方法。
（項５４）
ＴＩＧＩＴの活性を調節する追加の治療薬をさらに含む、上記項４７～５３のいずれか
１項に記載の方法。
（項５５）
前記追加の治療薬が、ＴＩＧＩＴのリガンドを活性化することによりＴＩＧＩＴの活性
を調節する、上記項５４に記載の方法。
（項５６）
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項５４又は５５に記載の方法。
（項５７）
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項
５６に記載の方法。
（項５８）
前記組み合わせが同時又は順次投与される、上記項５６又は５７に記載の方法。
（項５９）
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項５８に記載の方法。
（項６０）
化学療法剤をさらに含む、上記項４７～５９のいずれか１項に記載の方法。
（項６１）
前記化学療法剤が、白金又はアントラサイクリンに基づく化学療法剤を含む、上記項６
０に記載の方法。
（項６２）
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項６０又は６１に記載の方法。
（項６３）
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項
６２に記載の方法。
（項６４）
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、上記項６２又は６３に記載の方法。
（項６５）
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項６４に記載の方法。
（項６６）
放射線をさらに含む、上記項４７～６５のいずれか１項に記載の方法。
（項６７）
前記組み合わせが非経口的に投与される、上記項６６に記載の方法。
（項６８）
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、上記項
６７に記載の方法。
（項６９）
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、上記項６７又は６８に記載の方法。
（項７０）
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、上記項６９に記載の方法。
（項７１）
上記項１～７０のいずれか１項に記載の方法の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と
、少なくとも１種の追加の治療薬とを含むキット。
（項７２）
使用説明書をさらに含む、上記項７１に記載のキット。
（項７３）
治療を必要とする被験体に、４日～４週間の投与間隔で長時間作用型ＣＤ７３阻害剤を
投与することを含む、ＣＤ７３媒介性の疾患又は状態を治療する方法であって、前記ＣＤ
７３阻害剤が、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）：

の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である上記方法［
式中、
各Ｒ 1 は、水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ 3 、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ 3 、
及び－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 3 からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ 1
基は一緒になって５～６員環を形成することができ；
各Ｒ 2 は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から
独立して選択され；
各Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５－又は６，６－縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて示
された原子に結合させ、結合した基の間に２～１０個の原子の間隔を提供し；
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を
有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞中の透過性＜６×１０ -6 ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬ INT ＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å 2 ；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜－３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０～２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
（項７４）
前記化合物が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも４つの特徴を有する、上記
項７３に記載の方法。
（項７５）
前記化合物が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも６つの特徴を有する、上記
項７３に記載の方法。
（項７６）
前記化合物が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも８つの特徴を有する、上記
項７３に記載の方法。
（項７７）
前記化合物が、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）から選択される少なくとも４つの特徴、及び１ｎ
Ｍ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、上記項７３に記載の方法。
（項７８）
前記化合物が、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）から選択される少なくとも４つの特徴、及び０．
１ｎ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、上記項７３に記載の方法。
（項７９）
前記化合物が式（Ｉ'）を有する、上記項７３～７８のいずれか１項に記載の方法。
（項８０）
前記化合物が式（ＩＩ'）を有する、上記項７３～７８のいずれか１項に記載の方法。
（項８１）
前記化合物が式（ＩＩＩ'）を有する、上記項７３～７８のいずれか１項に記載の方法
。
（項８２）
Ｈｅｔが以下からなる群から選択される、上記項７９～８１のいずれか１項に記載の方
法：

［式中、波線はリンカーへの結合点を示し、及び、式中、
Ｒ a 、Ｒ b 、Ｒ c 、及びＲ d は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ＮＨ 2 、
ＮＨＲ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ、ＯＲ 7 、ＳＲ 7 、ＳＯ 2 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －Ｎ
Ｈ 2 、－Ｘ 1 －ＮＨＲ 7 、－Ｘ 1 －ＮＲ 7 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －ＯＨ、－Ｘ 1 －ＯＲ 7 、－Ｘ 1 －ＳＲ 7 、
及び－Ｘ 1 －ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ e は、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から
選択され；
各Ｘ 1 はＣ 1 ～Ｃ 4 アルキレンであり；そして
各Ｒ 7 は、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 10 アルキル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～
Ｃ 10 アルケニル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～Ｃ 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する］。
（項８３）
リンカーが以下の式を有する、上記項７９～８１のいずれか１項に記載の方法：

［式中、
Ｘ 2 は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ 5a ）からなる群から選択され；
Ａは、以下：

からなる群から選択され、その各々は、１～５個のＲ 6 置換基で任意選択的に置換され、
式中、下付き文字ｎは０～３の整数であり；
Ｒ 5a 、Ｒ 5b 、及びＲ 5c は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、－
Ｃ（Ｏ）ＯＲ 3 、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル（Ｃ 1 ～Ｃ 6 ）アルキル、アリール（Ｃ 1 ～Ｃ 6 ）
アルキル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ 6 、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ 6 は、重水素、ＣＨ 3 、ＯＲ g 、ＣＮ、Ｆ、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 ア
ルキルからなる群から独立して選択され；又は、隣接する環の頂点にある２つのＲ 6 基は
、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～
６員環を形成し；そして
各Ｒ g は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から独立して選択される］
。
（項８４）
Ａが、

からなる群から選択される、上記項８３に記載の方法。
（項８５）
投与が非経口である、上記項７３～８４のいずれか１項に記載の方法。
（項８６）
投与が静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射による、上記項８５に記載の方法。
（項８７）
１分～６時間の注入期間が使用される、上記項８６に記載の方法。
（項８８）
５分～４時間の注入期間が使用される、上記項８６に記載の方法。
（項８９）
５分～２時間の注入期間が使用される、上記項８６に記載の方法。
（項９０）
１０分～１時間の注入期間が使用される、上記項８６に記載の方法。
（項９１）
約３０分の注入期間が使用される、上記項８６に記載の方法。
（項９２）
前記投与が１回以上のボーラス注射で行われる、上記項８６～９１のいずれか１項に記
載の方法。
（項９３）
前記投与間隔が１週間ごとである、上記項８６～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項９４）
前記投与間隔が２週間毎である、上記項８６～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項９５）
前記投与間隔が３週間ごとである、上記項８６～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項９６）
前記投与間隔が４週間毎である、上記項８６～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項９７）
前記投与間隔が１～３週間である、上記項８６～９２のいずれか１項に記載の方法。
（項９８）
少なくとも１種の追加の治療薬の投与をさらに含む、上記項７３～９７のいずれか１項
に記載の方法。
（項９９）
前記少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤、又は放射線である、
上記項９８に記載の方法。
（項１００）
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、上記項９９に記載の方法。
（項１０１）
前記免疫チェックポイント阻害剤及び長時間作用型ＣＤ７３阻害剤が同じ投与頻度で投
与される、上記項１００に記載の方法。
（項１０２）
ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤を同定する方法であって、１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害
の効力を有するＣＤ７３の候補阻害剤を選択することと、以下：
（ｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＜６×１０ -6 ｃｍ／秒である、Ｃ
ａｃｏ－２細胞透過性アッセイ；
（ｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＞９８％である、ヒト血漿タン
パク質結合アッセイ；
（ｉｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＞１０ｍｇ／ｍＬである、水
又は食塩水における溶解度評価；
（ｉｖ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＞１６０Å 2 である、前記候補
阻害剤のトポロジー極性表面積の測定；
（ｖ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＜-３である、前記候補阻害剤の
ｃＬｏｇＤの測定；
（ｖｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＜１である、前記候補阻害剤の
ｃＬｏｇＰの測定；
（ｖｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が≧１０である、前記候補阻害
剤のＨ結合ドナー／アクセプターの数の測定；
（ｖｉｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値がＣＬ INT ＜１０μＬ／分／
１００万細胞である、ヒト肝細胞における前記候補阻害剤の安定性の測定；そして
（ｉｘ）前記阻害剤をさらに検討するための酸性部分の閾値数がｐＫａ＜３を有する少
なくとも１つの酸性部分である、前記候補阻害剤上の任意の酸性部分の同定；
から選択される３つ以上のスクリーニングにおいて前記候補阻害剤を評価して、
（ｉ）～（ｉｘ）の３つ以上の閾値を有するＣＤ７３の候補阻害剤を、ＣＤ７３の半減
期の長い阻害剤として同定すること、とを含む上記方法。
（項１０３）
前記候補阻害剤が１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、上記項１０２に記載の方
法。
（項１０４）
前記候補阻害剤が、０．１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、上記項１０２に記
載の方法。
（項１０５）
前記候補阻害剤が１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有し、前記評価が前記スクリーニ
ングの少なくとも５つを含む、上記項１０２に記載の方法。
（項１０６）
前記候補阻害剤が１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有し、前記評価が前記スクリーニ
ングの少なくとも７つを含む、上記項１０２に記載の方法。
（項１０７）
上記項１０２～１０６のいずれか１項に記載の方法によって同定された長時間作用型Ｃ
Ｄ７３阻害剤を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、ＣＤ７３媒介疾患又は
状態を治療する方法。
（項１０８）
前記ＣＤ７３阻害剤の効力がＣＤ７３結合アッセイを使用して同定される、上記項１０
２～１０６のいずれか１項に記載の方法。
（項１０９）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも４
つの特徴を有する、上記項１０２に記載の方法。
（項１１０）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも６
つの特徴を有する、上記項１０２に記載の方法。
（項１１１）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも８
つの特徴を有する、上記項１０２に記載の方法。
（項１１２）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも４
つの特徴と、１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力とを有する、上記項１０２に記載の方法。
（項１１３）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）～（ｉｘ）から選択される少なくとも４
つの特徴と、０．１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力とを有する、上記項１０２に記載の方
法。
（項１１４）
前記候補阻害剤が、以下からなる群から選択される式：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する、上記項１０２に
記載の方法［式中、
各Ｒ 1 は、水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ 3 、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ 3 、
及び－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 3 からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ 1
基は一緒になって５～６員環を形成することができ；
各Ｒ 2 は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から
独立して選択され；
各Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５－又は６，６－縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のそれぞれにおいて示された
原子に結合させ、結合した基の間に２～１０個の原子の間隔を提供する］。
（項１１５）
前記候補阻害剤が式（Ｉ'）を有する、上記項１１４に記載の方法。
（項１１６）
前記候補阻害剤が式（ＩＩ'）を有する、上記項１１４に記載の方法。
（項１１７）
前記候補阻害剤が式（ＩＩＩ'）を有する、上記項１１４に記載の方法。
（項１１８）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（Ｉ'）を有する、上記項１１４に記載の方法
。
（項１１９）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩ'）を有する、上記項１１４に記載の方
法。
（項１２０）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩＩ'）を有する、上記項１１４に記載の
方法。
（項１２１）
上記項１０２～１２０のいずれか１項に記載の方法により同定された、ＣＤ７３の半減
期の長い阻害剤。
（項１２２）
上記項１０２～１２０のいずれか１項に記載の方法によって同定された、医薬的に許容
し得る賦形剤とＣＤ７３の半減期の長い阻害剤とを含む組成物。
（項１２３）
以下からなる群から選択される式：

又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する、上記項１２１に
記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤［式中、
各Ｒ 1 は、水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ 3 、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ 3 、
及び－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 3 からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ 1
基は一緒になって５～６員環を形成することができ；
各Ｒ 2 は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から
独立して選択され；
各Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５－又は６，６－縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のそれぞれにおいて示された
原子に結合させ、結合した基の間に２～１０個の原子の間隔を提供する］。
（項１２４）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（Ｉ'）を有する、上記項１２３に記載のＣＤ
７３の半減期の長い阻害剤。
（項１２５）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩ'）を有する、上記項１２３に記載のＣ
Ｄ７３の半減期の長い阻害剤。
（項１２６）
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩＩ'）を有する、上記項１２３に記載の
ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
（項１２７）
Ｈｅｔが以下からなる群から選択される、上記項１２３～１２６のいずれか１項に記載
のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤：

［式中、波線はリンカーへの結合点を示し、及び式中、
Ｒ a 、Ｒ b 、Ｒ c 、及びＲ d は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ＮＨ 2 、
ＮＨＲ 7 、ＮＲ 7 Ｒ 7 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ 7 、Ｒ 7 、ＯＨ、ＯＲ 7 、ＳＲ 7 、ＳＯ 2 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －Ｎ
Ｈ 2 、－Ｘ 1 －ＮＨＲ 7 、－Ｘ 1 －ＮＲ 7 Ｒ 7 、－Ｘ 1 －ＯＨ、－Ｘ 1 －ＯＲ 7 、－Ｘ 1 －ＳＲ 7 、
及び－Ｘ 1 －ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ e は、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から
選択され；
各Ｘ 1 はＣ 1 ～Ｃ 4 アルキレンであり；そして
各Ｒ 7 は、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 10 アルキル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～
Ｃ 10 アルケニル、任意選択的に置換されたＣ 2 ～Ｃ 10 アルキニル、任意選択的に置換され
たＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 ア
ルキル、任意選択的に置換された４～７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換され
た４～７員シクロヘテロアルキルＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリール、
任意選択的に置換されたアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ
2 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニル、任意選択的に
置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 1 ～Ｃ 4 アルキル、
任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルケニル、任意選択的に置換されたヘ
テロアリールＣ 2 ～Ｃ 4 アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に
、窒素原子に結合した２つのＲ 7 基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合し
た４～７員複素環を形成する］。
（項１２８）
リンカーが以下の式を有する、上記項１２３～１２６のいずれか１項に記載のＣＤ７３
の半減期の長い阻害剤：

［式中、
Ｘ 2 は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ 5a ）からなる群から選択され；
Ａは、以下：

からなる群から選択され；
その各々は、１～５個のＲ 6 置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０
～３の整数であり；
Ｒ 5a 、Ｒ 5b 、及びＲ 5c は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、－
Ｃ（Ｏ）ＯＲ 3 、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル（Ｃ 1 ～Ｃ 6 ）アルキル、アリール（Ｃ 1 ～Ｃ 6 ）
アルキル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ 6 、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ 6 は、重水素、ＣＨ 3 、ＯＲ g 、ＣＮ、Ｆ、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 ア
ルキルからなる群から独立して選択され；又は、隣接する環の頂点にある２つのＲ 6 基は
、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～
６員環を形成し；そして
各Ｒ g は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から独立して選択される］
。
（項１２９）
Ａが、


からなる群から選択される、上記項１２８に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
（項１３０）
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）：

の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物［式中、
各Ｒ 1 は、水素、任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、任意選択的に置換された
アリール、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ 3 、－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ 3 、
及び－Ｃ（Ｒ 2 Ｒ 2 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 3 からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ 1
基は一緒になって５～６員環を形成することができ；
各Ｒ 2 は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルからなる群から
独立して選択され；
各Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、及び任意選
択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５－又は６，６－縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であ
り；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり
、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のそれぞれにおいて示された
原子に結合させ、結合した基の間に２～１０個の原子の間隔を提供し；
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも５つの特徴を
有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ－２細胞中の透過性＜６×１０ -6 ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬ INT ＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在
下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å 2 ；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜－３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０～２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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