BR112019012327A2 - inibidores de ectonucleotidase e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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Li Jim
Chen Lijing
Joseph Billedeau Roland
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Calithera Biosciences Inc
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos e preparações farmacêuticas dos mesmos. a invenção ainda se refere aos métodos de tratamento ou prevenção do câncer usando os novos compostos heterocílicos da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDORES DE ECTONUCLEOTIDASE E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS.
PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica a prioridade dos Pedidos de Patente Norte-americanos Nos. 62/437.915, depositado em 22 de dezembro de 2016, 62/437.935, depositado em 22 de dezembro de 2016 e 62/555.791, depositado em 08 de setembro de 2017, cada um dos quais são incorporados a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES [002] CD73, também referido como 5’-nucleotidase (5’-NT) ou ecto-5’-nucleotidase (Ecto 5’NTase), é uma enzima de superfície da célula ligada à membrana cujo papel primário é catalisar a conversão dos nucleotídeos extracelulares (por exemplo, ΑΜΡ) aos seus nucleosídeos correspondentes (por exemplo, adenosina). CD73 é encontrada na maiorie dos tecidos e expressado em linfócitos, células endoteliais e células epiteliais. Ela também é amplamente expressada em muitas linhagens celulares tumorais e, notadamente, é suprarregulada em tecidos cancerosos (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013).
[003] Em conjunto com CD39 (ecto-ATPase), CD73 gera adenosina a partir de ΑΤΡ/ΑΜΡ, a qual é frequentemente liberada de células danificadas ou inflamadas no ambiente extracelular. A adenosinsa extracelular produzida por CD73 interage com os receptores acoplados de proteína G nas células alvo. Um importante efeito a jusante desta sinalização é a imunossupressão aumentada através de várias vias. Por exemplo, CD73 é uma molécula co-sinalizadora nos linfócitos T. Sob circunstâncias normais, os níveis de adenosina extracelular promovem uma resposta imune autolimitante que impede a inflamação excessiva e o dano tecidual. Para tumores, uma vantagem de CD73
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2/375 aumentado de forma anormal á a inibição do rendimento dos níveis de adenosina catalisados de CD73 aumentados das respostas do sistema imune antitumoral.
[004] Mesmo que CD73 desempenhe um papel na imunossupressão de câncer, a expressão mais alta de CD73 é associada a uma variedade de estágios de progressão tumoral, incluindo vascularização de tumor, invasividade e metástase, e com tempo de sobrevivência do paciente de câncer de mama mais curto. Algumas destas observações resultam da função independente de enzima CD73 como uma molécula de adesão necessária para ligação de linfócito ao endotélio.
[005] No geral, CD73 tornou-se um alvo importante para desenvolver novas terapias de câncer, tanto como agentes únicos quanto em combinação com outras terapias de câncer. Na verdade, a combinação de anticorpos monoclonais CD73 com anticorpos para outros alvos de quimioterapia aumenta a resposta e a sobrevivência em modelos de câncer animal (Allard et al., Clin. Cancer Res., 19:5626-35, 2013).
[006] Muitos dos tratamentos atuais de câncer e agentes quimioterápicos falham em tratar com sucesso todos os pacientes ou todos os sintomas em pacientes tratados, e muitas destas terapias são associadas com efeitos colaterais indesejáveis. Como certos cânceres desenvolvem resistência a vários agentes quimioterápicos, terapias de câncer alternativas são necessárias. Assim, existe uma necessidade de compostos e métodos adicionais para o tratamento de câncer e outras doenças.
SUMÁRIO [007] São divulgados no presente documento compostos de fórmula (I):
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3/375
R4
Figure BR112019012327A2_D0001
Figure BR112019012327A2_D0002
[008] ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou profármaco do mesmo, em que [009] XéO, NR7 ou CR7R8;
[0010] YéOouS;
[0011] Zé NR19, OouS;
[0012] Het é heterociclila ou heteroarila;
[0013] R1aé selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-eacilóxi, -OC(O)-O-Ci-6alquila, Ci-ealcóxi, C2-6alquenila e Cz-ealquinila; e [0014] R1b é selecionado a partir de H, halo, Ci-ealquila, hidróxi-Ciealquila, amino-Ci-ealquila, C2-6alquenila e C2-ealquinila; ou [0015] R1a e R1b, juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados, form a C=CH2 ou C=C(H)Ci-6alquila;
[0016] R2aé selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxi-Ci-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-eacilóxi, -OC(O)-O-Ci-6alquila, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila e C2-ealquinila;
[0017] R2bé selecionado a partir de H, halo, Ci-ealquila, hidróxi-Ciealquila, amino-Ci-ealquila, C2-ealquenila e C2-ealquinila; ou [0018] R2a e R2b, juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados, formam uma C=CH2 ou C=C(H)Ci-ealquila;
[0019] R3 é selecionado a partir de H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e -(CH2)-C(O)ORg;
[0020] R4 é selecionado a partir de heteroarila, alquila, -C(O)OR9,
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C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) e -P(O)(OR11)(NR13R15);
[0021] R5 é selecionado a partir de H, ciano, alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, heteroaralquila e -C(O)OR9;
[0022] R6 é selecionado a partir de -C(O)OR9 e -P(O)(OR11)(OR12);
[0023] cadaR7eR8éH [0024] R9 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, aciloxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila e -(CHR13)m-Z-C(O)-R14;
[0025] cada R10 é independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, amino, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila; e cada R11 e R12é independentemente selecionado a partir de H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquil e -(CHR13)m-Z-C(O)-R14; ou [0026] R11 e R12, junto com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma heterociclila de 5 a 7 membros; e [0027] cada R13 é independentemente H ou alquila;
[0028] cada R14 é independentemente selecionado a partir de alquila, aminoalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0029] R15 é selecionado a partir de alquila, aralquila, -C(R16)(R17)C(O)O-R18;
[0030] cada R16 e R17 são selecionados a partir de H, alquila, amino-alquila, hidróxi-alquila, mercapto-alquila, sulfonil-alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclilalquila, heteroaralquila e -(CH2)C(O)OR9;
[0031] R18 é selecionado a partir de H, alquila, alcoxialquila, aminoalquila, haloalquila, amido, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila;
[0032] R19 é H ou alquila, preferivelmente H; e [0033] m é 1 ou 2;
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5/375 [0034] contanto que tanto R4 seja tetrazolila, ou R5 seja aralquila ou heteroaralquila, ou ambos.
[0035] Em certas modalidades, a presente invenção provê uma composição farmacêutica adequada para uso em um indivíduo no tratamento ou prevenção de câncer compreendendo uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos descritos no presente documento (por exemplo, um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas podem ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição ou doença conforme descrito no presente documento.
[0036] Divulgados no presente documento estão métodos de tratamento de doenças e condições que se beneficiam da inibição de CD73, compreendendo administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto conforme divulgado no presente documento (por exemplo, um composto de fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades das mesmas divulgadas no presente documento). Em certas modalidades, o indivíduo humano necessita do referido tratamento. Essas doenças incluem, porém não se limitam a cânceres, tais como câncer de pulmão, câncer renal, câncer de pele, câncer de mama e câncer ovariano. Outras doenças e condições que podem ser tratadas usando os métodos descritos no presente documento incluem, porém não se limitam a distúrbios e doenças neurológicas, neurodegenerativas e do SNC tais como depressão e mal de Parkinson, doenças isquêmicas cerebrais e cardíacas, distúrbios do sono, fibrose, distúrbios imunes e inflamatórios.
[0037] São providas no presente documento terapias em combinação dos compostos de fórmula (I) com anticorpos monoclonais e outros agentes quimioterápicos que podem aumentar o benefício tera
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6/375 pêutico além da capacidade da terapia adjuvante sozinha.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições [0038] A menos que definidos de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o significado comumente compreendido por um versado na técnica da presente divulgação. As referências que seguem provêem um versado na técnica com uma definição geral de muitos dos termos usados nesta divulgação: Singleton et al., Dictionary of Microbiology e Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science e Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); e Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Conforme usado no presente documento, os termos que seguem têm os significados atribuídos a eles abaixo, a menos que especificado de outra forma.
[0039] Em algumas modalidades, as estruturas químicas são divulgadas com um nome químico correspondente. No caso de conflito, a estrutura química regula o significado, ao invés do nome.
[0040] Nesta divulgação, compreende, compreendendo, contendo e tendo e similares podem ter o significado atribuído a eles na lei de patentes Norte-americana e podem significar inclui, incluindo e similares; consistindo essencialmente em ou consiste essencialmente da mesma forma tem o significado atribuído na lei de patentes Norte-americana e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que aquela que é citada desde que as características básicas ou inovadoras das quais são citadas não sejam alteradas pela presença de mais do que aquela que é citada, mas exclua modalidades da técnica anterior.
[0041] A menos que declarado especificamente, ou seja, óbvio a partir do contexto, conforme usado no presente documento, o termo
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7/375 ou é compreendido como inclusive. A menos que declarado especificamente, ou seja, óbvio a partir do contexto, conforme usado no presente documento, os termos um, uma e a/o são compreendidos como no singular ou plural.
[0042] O termo acila é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC (O)-, preferivelmente alquilC(O)-.
[0043] O termo acilamino é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo amino substituído com um grupo acila e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbilC (O)NH-.
[0044] O termo acilóxi é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC (O)O-, preferivelmente alquilC(O)O-.
[0045] O termo alcóxi refere-se a um grupo alquila, preferivelmente um grupo alquila inferior, tendo um oxigênio ligado a este. Os grupos alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, tercbutóxi e similares.
[0046] O termo alcoxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo alcóxi e pode ser representado pela fórmula geral alquil-O-alquila.
[0047] O termo alquenila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação dupla e pretende incluir ambas alquenilas não substituídas e alquenila substituídas, a última das quais refere-se a porções alquenila que têm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquenila. Os referidos substituintes podem ocorrer em um ou mais carbonos que são incluídos ou não incluídos em uma ou mais ligações duplas. Além do mais, os referidos substituintes incluem todos aqueles contemplados para grupos alquila, conforme discutido abaixo, exceto onde a estabilidade é proibitiva. Por exemplo, uma substituição
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8/375 de grupos alquenila por um ou mais grupos alquila, carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila é contemplada.
[0048] Um grupo alquila ou alcano é um hidrocarbono não aromático de cadeia reta ou ramificada que é completamente saturado. Tipicamente, um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, preferivelmente e 1 a cerca de 10 a menos que definido de outra forma. Exemplos de grupos alquila de cadeia reta e ramificada incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, nbutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, pentila e octila. Um grupo alquila Ci-Ce de cadeia reta ou ramificada também é referido como um grupo alquila inferior.
[0049] Além do mais, o termo alquila (ou alquila inferior) conforme usado ao longo do relatório descritivo, exemplos e reivindicações pretende incluir ambas alquilas não substituídas e alquilas substituídas, a última delas refere-se a porções alquila que têm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal do hidrocarboneto. Os referidos substituintes, caso especificados de outra forma, podem incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como a carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como a tioéster, a tioacetato ou um tioformiato), um alcóxi, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, ym fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será compreendido por aqueles versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser por si só substituídas, caso adequado. Por exemplo, os substituintes de uma alquila substituída podem incluir formas substituídas e não substituídas de amino, azido, imino, amido, fosforila (incluindo fosfonato e fosfina
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9/375 to), sulfonila (incluindo sulfato, sulfonamide, sulfamoila e sulfonato), e grupos silila, assim como éteres, alquiltios, carbonilas (incluindo cetonas, aldeídos, carboxilato e ésteres), -CF3, -CN e similares. As alquilas substituídas exemplificadoras estão descritas abaixo. As cicloalquila ainda podem ser substituídas com alquilas, alquenilas, alcóxis, alquiltios, aminoalquilas, alquilas substituídas com carbonila, -CF3, -CN, e similares.
[0050] O termo Cx-y quando usado em conjunto com uma porção química, tal como, acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi pretende incluir grupos que contêm de x a y carbonos na cadeia. Por exemplo, 0 termo Cx-yalquila refere-se a grupos hidrocarboneto saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquila de cadeia reta e grupos alquila de cadeia ramificada que contêm de x a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tais como trifluorometila e 2,2,2-tirfluoroetila, etc. Co alquila indica um hidrogênio onde 0 grupo está em uma posição terminal, uma ligação, caso interna. Os termos C2-yalquenila e C2-yalquinila referem-se a grupos alifáticos não saturados substituídos ou não substituídos análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, porém que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.
[0051] O termo alquilamino, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo amino substituído com pelo menos umgrupo alquila.
[0052] O termo alquiltio, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo tiol substituído com um grupo alquila e pode ser representado pela fórmula geral alquilaS-.
[0053] O termo alquinila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação tripla e pretende incluir ambas alquinilas não substituídas e alquinilas substituídas, a última das quais refere-se a porções alquinila que
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10/375 têm substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquinila. Os referidos substituintes podem ocorrer em um ou mais carbonos que são incluídos ou não incluídos em ums ou mais ligações triplas. Além do mais, os referidos substituintes incluem todos aqueles contemplados para os grupos alquila, conforme discutido acima, exceto onde a estabilidade é proibitiva. Por exemplo, a substituição dos grupos alquinila por um ou mais grupos alquila, carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila é contemplada.
[0054] O termo amida, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo o A’ X R3° em que cada R30 independentemente representa um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R30 são tomados juntos com o átomo N ao qual eles são ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[0055] Os termos amina e amino são reconhecidos na técnica e referem-se a ambas aminas não substituídas e substituídas e sais das mesmas, por exemplo, uma porção que pode ser representada por
R31R í / f /31
---N --N —R31 X 31
R31 OU R31 em que cada R31 independentemente representa um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R31 são tomados juntos com o átomo N ao qual eles são ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel. O termo aminoalquila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo amino.
[0056] O termo aralquila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila.
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11/375 [0057] O termo arila conforme usado no presente documento inclui grupos aromátcios de anel único substituídos ou não substituídos nos quais cada átomo do anel é carbono. Preferivelmente, o anel é um anel de 5 a 7 membros, mais preferivelmente um anel de 6 membros. O termo arila também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Os grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina e similares.
[0058] O termo carbamato é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo o o
AA-r32 AnÂ0'r!'2
R33 ou R33 em que R32 e R33 independentemente representam hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, tal como um grupo alquila, ou R32 e R33 tomados juntos com the intervening atom(s) complete a heterociclo having from 4 to 8 atoms na estrutura de anel.
[0059] Os termos carbociclo e carbocíclico, conforme usado no presente documento, refere-se a um anel saturado ou não saturado no qual cada átomo do anel é carbono. O termo carbociclo inclui ambos carbociclos aromáticos e carbociclos não aromáticos. Os carbociclos não aromáticos incluem ambos anéis cicloalcano, nos quais todos os átomos de carbono são saturados, e anéis cicloalqueno, que contêm pelo menos uma ligação dupla.
[0060] O termo carbociclo inclui anéis monocíclicos de 5-7 membros e anéis bicíclicos de 8-12 membros. Cada anel de um carbociclo bicíclico pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Carbociclo inclui moléculas bicíclicas nas quais um, dois
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12/375 ou três ou mais átomos são compartilhados entre os dois anéis. O termo carbociclo fundido refere-se a um carbociclo bicíclico no qual cada um dos anéis compartilha dois átomos adjacentes com o outro anel. Cada anel de um carbociclo fundido pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Em uma modalidade exemplificadora, um anel aromático, por exemplo, fenila, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclo-hexano, ciclopentano ou ciclo-hexeno. Qualquer combinação de anéis bicíclicos saturados, insaturados e aromáticos, quando a valência permite, está incluída na definição de carbocíclico. Os carbociclos exemplificadores incluem ciclopentano, ciclo-hexano, biciclo[2.2.1]heptano, 1,5-ciclooctadieno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, biciclo[4.2.0]oct-3-eno, naftaleno e adamantano. Os carbociclos fundidos exemplificadores incluem decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octano, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-indeno e biciclo[4.1.0]hept-3-eno. Carbociclos podem ser substituídos em qualquer uma ou mais posições capazes de carregar um átomo de hidrogênio.
[0061] Um grupo cicloalquila é um hidrocarboneto cíclico que é completamente saturado. Cicloalquila inclui anéis monocíclicos e bicíclicos. Tipicamente, um grupo cicloalquila monocíclico tem de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, mais tipicamente 3 a 8 átomos de carbono a menos que definido de outra forma. O segundo anel de uma cicloalquila bicíclica pode ser selecionada a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Cicloalquila inclui moléculas bicíclicas nas quais um, dois ou três ou mais átomos são compartilhados entre os dois anéis. O termo cicloalquila fundida refere-se a uma cicloalquila bicíclica na qual cada um dos anéis compartilha dois átomos adjacentes com o outro anel. O segundo anel de uma cicloalquila fundida bicíclica pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Um grupo cicloalquenila é um hidrocarboneto cíclico
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13/375 contendo uma ou mais ligações duplas.
[0062] O termo carbociclilalquila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo carbociclo.
[0063] O termo carbonato é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo -OCO2-R34, em que R34 representa um grupo hidrocarbila.
[0064] O termo carbóxi, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo representado pela fórmula-COzH.
[0065] O termo éster, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo -C(O)OR35 em que R35 representa um grupo hidrocarbila.
[0066] O termo éter, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo hidrocarbila ligado através de um oxigênio a um outro grupo hidrocarbila. Consequentemente, um substituinte de éter de um grupo hidrocarbila pode ser hidrocarbil-O-. Éteres podem ser tanto simétricos quanto assimétricos. Exemplos de éteres incluem, porém não se limitam a, heterociclo-O-heterociclo e aril-O-heterociclo. Os éteres incluem grupos alcoxialquila, que podem ser representados pela fórmula geral alquil-O-alquila.
[0067] Os termos halo e halogênio conforme usados no presente documento significam halogênio e incluem cloro, flúor, bromo e iodo. [0068] Os termos hetaralquila e heteroaralquila, conforme usados no presente documento, referem-se a um grupo alquila substituído com um grupo hetarila.
[0069] O termo heteroalquila, conforme usado no presente documento, refere-se a uma cadeia saturada ou insaturada de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, em que nenhum dos dois heteroátomos está adjacente.
[0070] Os termos heteroarila e hetarila incluem estruturas de anel únicas substituídas ou não substituídas, preferivelmente anéis
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14/375 com 5 a 7 membros, mais preferivelmente anéis com 5 a 6 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos heteroarila e hetarila também incluem sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são incomuns aos dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Os grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e similares.
[0071] O termo heteroátomo conforme usado no presente documento significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0072] Os termos heterociclila, heterociclo e heterocíclico referem-se às estruturas de anel não aromáticas substituídas ou não substituídas, preferivelmente anéis com 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis com 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos heterociclila e heterocíclico também inclurm sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são incomuns aos dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Os grupos heterociclila incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas e similares.
[0073] O termo heterociclilalquila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substiuído com um grupo he
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15/375 terociclo.
[0074] O termo hidrocarbila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo que é ligado através de um átomo de carbono que não tem um substituinte =0 ou =S, e tipicamente tem pelo menos uma ligação carbono-hidrogênio e uma estrutura principal primariamente de carbono, porém pode opcionalmente incluir heteroátomos. Sendo assim, grupos como metila, etoxietila, 2-piridila e trifluorometila são considerados como hidrocarbila para as finalidades deste pedido, mas substituintes tais como acetila (que tem um substituinte =0 no carbono de ligação) e etóxi (que é ligado através de oxigênio, não carbono) não são. Os grupos hidrocarbila incluem, porém não se limitam a arila, heteroarila, carbociclo, heterociclila, alquila, alquenila, alquinila e combinações dos mesmos.
[0075] O termo hidroxialquila, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo hidróxi.
[0076] O termo inferior quando usado em conjunto com uma porção química, tal como, acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi pretende incluir grupos onde existem dez ou menos átomos não hidrogênio no substituinte, preferivelmente seis ou menos. Uma alquila inferior, por exemplo, refere-se a um grupo alquila que contém dez ou menos átomos de carbono, preferivelmente seis ou menos. Em certas modalidades, os substituintes acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi definidos no presente documento são respectivamente acila inferior, acilóxi inferior, alquila inferior, alquenila inferior, alquenila inferior ou alcóxi inferior, independente se eles aparecem sozinhos ou em combinação com outros substituintes, tal como nas recitações hidroxialquila e aralquila (em cujo caso, por exemplo, os átomos dentro do grupo arila não são contados quando se contam os átomos de carbono no substituinte alquila).
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16/375 [0077] Os termos policiclila, policiclo e policíclico referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas) nas quais dois ou mais átomos são comuns aos dois átomos adjacentes, por exemplo, os anéis são anéis fundidos. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada anel do policiclo contém de 3 a 10 átomos no anel, preferivelmente de 5 a 7.
[0078] O termo silila refere-se a uma porção de silício com três porções hidrocarbila ligadas a ela.
[0079] O termo substituído refere-se a porções tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal. Será compreendido que substituição ou substituído com inclui a condição implícita de que a referida substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, o qual não sofre transformação de forma espontânea tal como através de redisposição, ciclização, eliminação, etc. Conforme usado no presente documento, o termo substituído é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis dos compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos dos compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes para os compostos orgânicos adequados. Para finalidades desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou substituintes permissíveis dos compostos orgânicos descritos no presente documento os quais satisfazem as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir qualquer substituinte descrito no presente documento, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxi
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17/375 carbonila, uma formila, ou uma acila), uma tiocarbonila (tai como urn tioéster, um tioacetato ou um tioformiato), um alcóxi, uma fosforila, urn fosfato, urn fosfonato, urn fosfinato, urn amino, urn amido, uma amidina, uma imina, urn ciano, urn nitro, urn azido, uma sulfidrila, urn alquiltio, um sulfato, urn sulfonato, uma sulfamoila, urn sulfonamide, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será compreendido por aqueles versados na técnica que substituintes podem por si só ser substituídos, caso apropriado. A menos que especificamente declarado como não substituído, as referências a porções químicas no presente documento são compreendidas por incluir variantes substituídas. Por exemplo, a referência a um grupo ou porção arila inclui implicitamente ambas as variantes substituídas e não substituídas.
[0080] O termo sulfato é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo -OSO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] O termo sulfonamida é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo representado pelas fórmulas gerais
Figure BR112019012327A2_D0003
em que R36 e R37 independentemente representam hidrogênio ou hidrocarbila, tal como alquila, ou R36 e R37 tomados juntos com o(s) átomo(s) intermediários completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[0082] O termo sulfóxido é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo -S(O)-R38, em que R38 representa uma hidrocarbila.
[0083] O termo sulfonato é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo SO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] O termo sulfona é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo -S(O)2-R39, em que R39 representa uma hidrocarbila.
[0085] O termo tioalquila, conforme usado no presente documen
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18/375 to, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo tiol.
[0086] O termo tioéster, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo -C(O)SR40 ou -SC(O)R40 em que R10 representa uma hidrocarbila.
[0087] O termo tioéter, conforme usado no presente documento, é equivalente a um éter, em que o oxigênio é substituído com um enxofre.
[0088] O termo ureia é reconhecido na técnica e pode ser representado pela fórmula geral
R41 R41 em que R41 e R42 independentemente representam hidrogênio ou uma hidrocarbila, tal como alquila, ou qualquer ocorrência de R41 tomada junto com R42e o(s) átomo(s) intermediário(s) completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[0089] O termo grupo protetor refere-se a um grupo de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascaram, reduzem ou impedem a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo protetor pode ser seletivamente removido conforme desejado durante o curso de uma síntese. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Metods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Os grupos protetores de nitrogênio representativos incluem, porém não se limitam aos grupos formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), tercbutoxicarbonila (Boc), trimetilsilila (TMS), 2-trimetilsililetanossulfonila (TES), tritila e tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC) e similares. Os grupos protetores de hidroxila representativos incluem,
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19/375 porém não se limitam àqueles onde o grupo hidroxila é tanto acilado (esterificado) ou alquilado tal como benzil e tritil éteres, assim como alquil éteres, tetra-hidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por exemplo, grupos TMS ou TIPS), glicol éteres, tal como derivados de etileno glicol e propileno glicol e alil éteres.
[0090] Na representação pictorial dos compostos dados ao longo deste pedido, uma linha afilada espessa (>*) indica um substituinte que está acima do plano do anel ao qual o carbono assimétrico pertence e uma linha pontilhada (·) indica um substituinte que está abaixo do plano do anel ao qual o carbono assimétrico pertence.
[0091] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser racêmicos. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um enantiômero. Por exemplo, um composto da invenção pode ser maior do que cerca de 30% ee, cerca de 40% ee, cerca de 50% ee, cerca de 60% ee, cerca de 70% ee, cerca de 80% ee, cerca de 90% ee, ou mesmo cerca de 95% ou mais ee. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ter mais de um estereocentro. Nas referidas certas modalidades, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um ou mais diastereômeros. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais do que than cerca de 30% de, cerca de 40% de, cerca de 50% de, cerca de 60% de, cerca de 70% de, cerca de 80% de, cerca de 90% de, ou mesmo cerca de 95% ou mais de.
[0092] Em certas modalidades, a preparação terapêutica pode ser enriquecida para prover predominantemente um enantiômero de um composto (por exemplo, de Fórmula (I)). Uma mistura enantiomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 60 porcento mol de um enantiômero, ou mais preferivelmente pelo menos cerca de 75, cerca de 90, cerca de 95, ou mesmo cerca de 99 porcento mol. Em certas modalidades, o composto enriquecido em um
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20/375 enantiômero está substancialmente livre do outro enantiômero, em que substancialmente livre significa que a substância em questão produz menos do que cerca de 10%, ou menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 4%, ou menos do que cerca de 3%, ou menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1% quando comparado com a quantidade do outro enantiômero, por exemplo, na composição ou mistura de composto. Por exemplo, se uma composição ou mistura de composto contém cerca de 98 gramas de um primeiro enantiômero e cerca de 2 gramas de um segundo enantiômero, ela deveria conter cerca de 98 porcento mol do primeiro enantiômero e apenas cerca de 2% do segundo enantiômero.
[0093] Em certas modalidades, a preparação terapêutica pode ser enriquecida para prover predominantemente um diastereômero de um composto (por exemplo, de Fórmula (I)). Uma mistura diastereomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 60 porcento mol de um diastereômero, ou mais preferivelmente pelo menos cerca de 75, cerca de 90, cerca de 95, ou mesmo cerca de 99 porcento mol.
[0094] O termo indivíduo ao qual a administração é contemplada inclui, porém não se limita a seres humanos (isto é, um macho ou fêmea de qualquer grupo etário, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, infante, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou outros primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos rhesus); mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, gatos, e/ou cães; e/ou pássaros, incluindo pássaros comercialmente relevantes tais como como galinhas, patos, gansos, codornas e/ou perus. Os indivíduos preferidos são humanos.
[0095] Conforme usado no presente documento, um terapêutico
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21/375 que impede um distúrbio ou condição refere-se a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência do distúrbio ou condição na amostra tratada relativa a uma amostra de controle não tratada, ou retarda o início ou reduz a gravidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição relativos à amostra de controle não tratada.
[0096] O termo tratamento inclui tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento profilático ou terapêutico é reconhecido na técnica e inclui a administração ao indivíduo de uma ou mais das composições divulgadas. Se for administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do indivíduo) então o tratamento é profilático (isto é, ele protege o indivíduo contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se for administrado depois da manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico (isto é, ele pretende diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou efeitos colaterais da mesma).
[0097] O termo profármaco pretende abranger compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção (por exemplo, um composto de fórmula (I)). Um método comum para preparar um profármaco é incluir uma ou mais porções selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o profármaco é convertido por uma atividade enzimática do indivíduo. Por exemplo, ésteres ou carbonates (por exemplo, ésteres ou carbonates de álcoois ou ácidos carboxílicos) são profármacos preferidos da presente invenção. Em certas modalidades, alguns ou todos os compostos de fórmula (I) em uma formulação representada acima podem ser substituídos com o profármaco adequado correspondente, por exemplo, em que uma hidroxila no composto parental é apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico.
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22/375 [0098] Uma quantidade eficaz, conforme usada no presente documento, refere-se a uma quantidade que é suficiente para atingir um efeito biológico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz, conforme usado no presente documento refere-se a uma quantidade que é suficiente para atingir um efeito terapêutico desejado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode se referir a uma quantidade que é suficiente para melhorar pelo menos um sinal ou sintoma de câncer.
[0099] Uma resposta a um método de tratamento pode incluir uma diminuição ou melhora dos sintomas negativos, uma diminuição na progressão de uma doença ou sintomas da mesma, um aumento nos sintomas benéficos ou resultados clínicos, uma redução dos efeitos colaterais, estabilização da doença, reparação parcial ou completa da doença, entre outros.
[00100] A presente invenção provê compostos de fórmula (I):
R4
Figure BR112019012327A2_D0004
Figure BR112019012327A2_D0005
[00101] ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou profármaco do mesmo, em que [00102] XéO, NR7 ou CR7R8;
[00103] YéOouS;
[00104] Zé NR19, OouS;
[00105] Het é heterociclila ou heteroarila;
[00106] R1aé selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-eacilóxi, -OC(O)-O-Ci-6alquila, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila, e Cz-ealquinila; e
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23/375 [00107] R1b é selecionado a partir de H, halo, O-ealquila, hidróxi-Ciealquila, amino-Ci-ealquila, C2-6alquenila e Cz-ealquinila; ou [00108] R1a e R1b, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um C=CH2 ou C=C(H)Ci-6alquila;
[00109] R2aé selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxi-Ci-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-eacilóxi, -OC(O)-O-Ci-ealquila, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila e C2-ealquinila;
[00110] R2bé selecionado a partir de H, halo, Ci-ealquila, hidróxi-Ciealquila, amino-Ci-ealquila, C2-ealquenila e C2-ealquinila; ou [00111] R2a e R2b, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um C=CH2 ou C=C(H)Ci-6alquila;
[00112] R3 é selecionado a partir de H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e -(CH2)-C(O)ORg;
[00113] R4 é selecionado a partir de heteroarila, alquila, -C(O)OR9, C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) e -P(O)(OR11)(NR13R15);
[00114] R5 é selecionado a partir de H, ciano, alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, heteroaralquila e -C(O)OR9;
[00115] R6 é selecionado a partir de -C(O)OR9 e -P(O)(OR11)(OR12);
[00116] cadaR7eR8éH [00117] R9 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, aciloxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila e -(CHR13)m-Z-C(O)-R14;
[00118] cada R10 é independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, amino, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila; e [00119] cada R11 e R12 é independentemente selecionado a partir deH, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e -(CHR13)m-Z-C(O)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 43/496
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R14; ou [00120] R11 e R12, junto com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma heterociclila de 5 a 7 membros; e [00121] cada R13 é independentemente H ou alquila;
[00122] cada R14 é independentemente selecionado a partir de alquila, aminoalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[00123] R15 é selecionado a partir de alquila, aralquila, -C(R16)(R17)C(O)O-R18;
[00124] cada R16 e R17 são selecionados a partir de H, alquila, amino-alquila, hidróxi-alquila, mercapto-alquila, sulfonil-alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclilalquila, heteroaralquila e -(CH2)C(O)OR9;
[00125] R18 é selecionado a partir de H, alquila, alcoxialquila, aminoalquila, haloalquila, amido, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila;
[00126] R19 é H ou alquila, preferivelmente H; e [00127] m é 1 ou 2;
[00128] contanto que tanto R4 seja tetrazolila, quanto R5 seja aralquila ou heteroaralquila, ou ambas.
[00129] Em certas modalidades, R1a é selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, aminoCi-ealquila, Ci-eacilóxi, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila e C2-ealquinila. Em certas modalidades, R1a é flúor, cloro ou bromo, preferivelmente fluoro. Em certas modalidades, R1a é Ci-ealcóxi. Em certas modalidades, R1a é Ci-6alquila. Em certas modalidades, R1a é hidróxi. Em certas modalidades, R1a é etinila ou vinila. Em certas modalidades, R1a é ciano. Em certas modalidades, R1a é azido. Em certas modalidades, R1a é amino. Em certas modalidades, R1a é hidrogênio.
[00130] Em certas modalidades, R2a é selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, aminoCi-ealquila, Ci-eacilóxi, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila e C2-ealquinila. Em ou
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25/375 tras modalidades, R2a é flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor. Em certas modalidades, R2a é Ci-ealcóxi. Em certas modalidades, R2aé Ci-6alquila. Em certas modalidades, R2aé hidróxi. Em certas modalidades, R2a é ciano. Em certas modalidades, R2a é azido. Em certas modalidades, R2a é amino. Em certas modalidades, R2a é Ci-eacilóxi.
[00131] Em certas modalidades, R1b é H. Em outras modalidades, R1b é flúor. Em outras modalidades, R1b é Ci-ealquila. Em certas modalidades, R2b é H. Em outras modalidades, R2b é flúor. Em outras modalidades, R2b é Ci-ealquila.
[00132] Em certas modalidades, R1a é flúor e R1b é H. Em outras modalidades, R2a é flúor e R2b é H. Em certas modalidades, R1a e R1b são cada flúor. Em outras modalidades, R2a e R2b são cada flúor. Em algumas modalidades, R1a é flúor e R2a é Ci-ealcóxi. Em algumas modalidades, R1a é flúor e R2a é Ci-ealquila, tal como metila ou etila. Em certas modalidades, R2aé hidróxi e R2b é metila.
[00133] Em certas modalidades, R1a é flúor e R2a é hidróxi. Em certas modalidades, R1a é cloro e R2a é hidróxi. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é hidrogênio. Em certas modalidades, R1a é flúor e R2a é hidrogênio. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é Ciealcóxi, tal como metóxi. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é flúor. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a e R2b, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam uma etinila. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é Ci-ealquila, tal como metila. Em certas modalidades, R1a é flúor, R2a é flúor e R2a é hidróxi. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é hidróxil e R2b é Ci-ealquinila, tal como etinila. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é Ciealquinila, tal como etinila. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é C2-6alquenila. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é amino. Em certas modalidades, R1a é hidróxi e R2a é azido. Em certas modalidades, R1a é azido e R2a é hidróxi. Em certas modalidades, R1a é Ci
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26/375 ealquila, tal como metila, e R2aé hidróxi.
[00134] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0006
[00135] Em certas modalidades, R1a está na configuração a. Em algumas das referidas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IA):
Figure BR112019012327A2_D0007
(IA) [00136] Em outras modalidades, R1a está na configuração β. Em algumas das referidas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IB):
Figure BR112019012327A2_D0008
(IB) [00137] Em certas modalidades, R2a está na configuração a. Em algumas das referidas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IC):
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R4 R3
Figure BR112019012327A2_D0009
(IC) [00138] Em outras modalidades, R2a está na configuração β. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura (ID):
Figure BR112019012327A2_D0010
[00139] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IE):
Figure BR112019012327A2_D0011
(IE) [00140] Em certas modalidades, R3 é alquila, e a alquila é não substituída ou substituída, por exemplo, com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato. Em certas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN,
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28/375 azido, alcóxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila. Em certas modalidades preferidas, R3 é H. Em outras modalidades preferidas, R3 é Ci-ealquila não substituída.
[00141] Em certas modalidades, R4 é heteroarila. Em certas modalidades preferidas, R4 é tetrazolila.
[00142] Em certas modalidades, R4 é selecionado a partir de C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10 e -P(O)(OR11)(OR12). Em algumas modalidades preferidas, R4 é -C(O)OR9. Em certas modalidades, R9 é H ou Ci-ealquila. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)NR11R12. Em certas referidas modalidades, R11 e R12 são cada alquila, tal como metila. Nas referidas modalidades alternativas, R11 é alquila e R12 é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 é alquila substiuída com carboxila ou éster (por exemplo, alcoxicarbonila).
[00143] Em certas modalidades, R5 é selecionado a partir de H, alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila e heteroaralquila. Em certas modalidades, R5 é H, aralquila ou heteroaralquila. Por exemplo, R5 pode ser -CHz-piridinila, -Chh-tiofenila, benzila ou βnaftila. Em certas modalidades, R4 é heteroarila, tal como tetrazolila, R5 é benzila não substituída ou substituída e R6 é -COOH.
[00144] Em certas modalidades, Rs é selecionado a partir de H, alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila e heteroaralquila. Em certas modalidades, R5 é selecionado a partir de alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila e heteroaralquila, e cada é não substituída ou substiuída com um ou mais substituintes, por exemplo, selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato, fosfinato, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, arilalquila e heteroarilalquila. Em certas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, NO2,
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29/375 azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato, fosfinato, cicloalquila, heterociclila, arilalquila e heteroarilalquila. Em certas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcóxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila. Em outras modalidades, os substituintes são selecionados a partir de cloro, trifluorometila, trifluorometóxi, fenilóxi, dimetilamido, metilsulfonila, CN e ácido carboxílico. Em algumas modalidades preferidas, Rs é H ou aralquila.
[00145] Em algumas modalidades, R5 é aralquila, por exemplo, em que o anel arila é fenila ou naftila substituída ou não substituída. Em outras modalidades, R5 é heteroaralquila, por exemplo, em que o anel heteroarila é selecionado a partir de benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, piridila, tienila, furanila, pirazolila, tiazolila, oxazolila e oxadiazolila substituída ou não substituída.
[00146] Em algumas modalidades, R5 é aralquila ou heteroaralquila, em que o anel arila ou heteroarila, respectivamente, é não substituído ou substiuído com um ou mais substituintes, por exemplo, selecionados a partir de halo, CN, OH, alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquilsulfonila, sulfonamido, amido, amino, carboxila, éster (por exemplo, alquil éster inferior), heterociclila, heteroarila, arila, aralquila e heteroaralquila. Em certas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, OH, alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquilsulfonila, sulfonamido, amido, amino, carboxila, éster (por exemplo, alquil éster inferior), heteroarila, arila, aralquila e heteroaralquila. Em certas referidas modalidades, os substituintes no anel arila ou heteroarila da aralquila ou heteroaralquila, respectivamente, são selecionados a partir de halo, CN, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi,
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30/375 éster (por exemplo, alquil éster inferior) e arila. Em outras referidas modalidades, os substituintes no anel arila ou heteroarila da aralquila ou heteroaralquila, respectivamente, são selecionados a partir de tetrazolila, fenila substituída ou não substituída ou benzila substituída ou não substituída.
[00147] Em certas modalidades, Re é -C(O)ORg. Em algumas modalidades, Rg é H ou Ci-ealquila. Em outras modalidades, Re é P(O)(ORii)(ORi2), e Rn e Rigsão cada H. Em certas modalidades, R? é H ou Ci-ealquila. Em certas modalidades, Rs é H. Em certas modalidades, Rg é H ou Ci-ealquila, tal como metila ou etila. Em certas modalidades, Ri 1 e R12 são cada H.
[00148] Em certas modalidades, cada R?, Rs, Rg, Rio, Rn e R12 é independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, e cada é não substituído ou substituído, por exemplo, com um ou mais selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato. Em algumas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcóxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila.
[00149] Em certas modalidades, X é O. Em certas modalidades, Y é O. Em certas modalidades, 0 substituinte que carrega Y está na configuração R. Em outras modalidades, 0 substituinte que carrega Y está na configuração S. Em certas modalidades, Z é O. Em outras modalidades, Z é NH.
[00150] Em certas modalidades, Het é uma heterociclila ou heteroarila contendo nitrogênio. Em certas modalidades, Het é ligado através de um átomo de nitrogênio. Em outras modalidades, Het é ligado atra
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31/375 vés de um átomo de carbono. Em algumas modalidades, Het é uma heteroarila bicíclica de 5 a 8 membros ou de 5 a 10 membros não substituída ou substituída, por exemplo, com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcoxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, ciclotioalquila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato. Em certas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcoxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato. Em certas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcoxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila. Em certas modalidades preferidas, Het é selecionado a partir de purinila, imidazopirimidinila e pirrolopirimidinila. Em outras modalidades, Het é substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, aralquila, amino, azido e hidróxi. Em algumas modalidades, Het é substiuído com um substituinte halo e um substituinte amino. Em certas modalidades preferidas, Het é
Figure BR112019012327A2_D0012
[00151] Em certas modalidades, Het é selecionado a partir de
Figure BR112019012327A2_D0013
Em certas modaliPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 51/496
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Figure BR112019012327A2_D0014
[00152] Em certas modalidades, Het é selecionado a partir de
Figure BR112019012327A2_D0015
[00153] Em certas modalidades, Het é um grupo de fórmula (i) até
Figure BR112019012327A2_D0016
[00154] em que:
Figure BR112019012327A2_D0017
Figure BR112019012327A2_D0018
(xi) (xii) o
Figure BR112019012327A2_D0019
(xv) (xvi) [00155] Ru é hidrogênio, halo, ciano, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 52/496
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NR20R21, -R20, -SR20, -OH, e [00156] -OR20;
[00157] Rw é hidrogênio, halo, -NHR22, -NR22R23, -R22, -OH e -OR22;
[00158] Rv e Rx são independentemente hidrogênio, halo, haloCiealquila, -NH2, -NHR24, -NR24R25, -R24, -SR24, ciano, -OH, -OR24, SO2R24, -Ci-6alquilenoNH2, -Ci-ealquilenoNHR24, -Ci-6alquilenoNR24R25, -R24, -Ci-6alquilenoSR24, -Ci-ealquilenoOH, -Ci-ealquilenoOR24, -CiealquilenoSOzR24, [00159] Rs e Rl são independentemente hidrogênio, halo, ou Ciealquila; e em que:
[00160] R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente Ciealquila, -Cz-Cealquenila, -Cz-Cealquinila opcionalmente substituídas, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilCi-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-6alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ariICi-6alquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21, R22 e R23, e R24 e R25 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila contendo nitrogênio opcionalmente substituído.
Figure BR112019012327A2_D0020
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Figure BR112019012327A2_D0028
[00165] em que [00166] cada Ra é independentemente selecionado a partir de halo, CN, OH, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi substituído ou não substituído), alquilsulfonila, sulfonamido, amido, amino, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, heterociclila, heteroarila, arila, aralquila e heteroaralquila; e [00167] ké 1,2 ou 3.
[00168] Em certas modalidades, Ra é selecionado a partir de halo, CN, OH, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi substituído ou não substituído), alquilsulfonila, sulfonamido, amido, amino, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, heteroarila, arila, aralquila e heteroaralquila. Em certas modalidades, Ra é selecionado a partir de piridila, pirazolila, pirrolidinonila, azapanonila, morfolinonila, piperazonila, tetra-hidropirimidinonila, fenila e benzilóxi.
Modalidades adicionais:
[00169] Nas seguintes modalidades enumeradas, a menos que especificado de outra forma:
[00170] Ci -ealq ui Ia é não substituída;
[00171] Ci-ealquila de Ci-ealquilóxi é não substituída;
[00172] haloCi-ealquila é Ci-ealquila substiuída com um a cinco átomos halo;
[00173] haloCi-ealquilóxi é Ci-ealquilóxi substiuído com um a cinco átomos halo;
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42/375 [00174] Cz-ealqueniIa é não substituída;
[00175] C2-6alquinila é não substituída;
[00176] grupo Ci-ealquileno é não substituído;
[00177] grupo C2-6alquenileno é não substituído;
[00178] Ci-6alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substiuída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCiealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e heterociclila opcionalmente substituída;
[00179] carbociclila é um anel mono ou bicíclico, não substituído saturado ou parcialmente insaturado contendo 3 a 10 átomos de carbono;
[00180] carbociclila opcionalmente substituída é opcionalmente substiuída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-ealquila, halo, hidróxi ou Ci-ealcóxi;
[00181] arila é fenila ou naftila;
[00182] arila opcionalmente substituída é opcionalmente substiuída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, NH(Ci-6alquila), e -N(Ci-6alquila)2], heteroarila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCiealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2] e heterociclila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 62/496
43/375 loCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila não substituída^];
[00183] heteroarila é um anel aromático não substituído com cinco a dez membros ou cinco a seis membros contendo um a quatro ou um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, os átomos do anel restantes sendo carbono;
[00184] heteroarila opcionalmente substituída é um anel aromático de cinco a dez membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, os átomos do anel restantes sendo carbono, que é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ciealquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ciealquila) e -N(Ci-6alquila)2], heteroarila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi não substituído, halo, haloCi-ealquila, haloCiealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2], e heterociclila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi-6alquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2];
[00185] heterociclila é um anel monocíclico não substituído, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S, SO e SÜ2e opcionalmente contém um ou dois CO, os átomos do anel restantes sendo carbono que é opcionalmente fundido à fenila ou carbociclila de 5 a 6 membros ou anel heteroarila de 5 ou 6 membros;
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44/375 [00186] heterociclila contendo nitrogênio é um anel heterociclila que tem pelo menos um átomo de nitrogênio;
[00187] heterociclila opcionalmente substituída é heterociclila que é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCiealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-6alquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila) e -N(Ci-ealquila)2], heteroarila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2], e heterociclila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, NH(Ci-6alquila), -N(Ci-ealquila)2];
[00188] carbociclil Ci-ealquila opcionalmente substituída é carbociclila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila;
[00189] heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída é heterociclila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila;
[00190] arilCi-ealquila opcionalmente substituída é arila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila; e [00191] heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída é heteroarila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila.
Modalidade 1:
[00192] Na modalidade 1,0 composto de fórmula (I) é conforme definido no sumário.
[00193] Na submodalidade da modalidade 1, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que quando R5 é hidrogênio, R1a e R1b são
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45/375 independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, Ci-Csalquila, Ci-Csalcóxi, Cz-Csalquenila ou C2-C3alquinila, R2a, R2b e R3 são hidrogênio, então Het não é 2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidinila, 2,4-dioxo-3,4,5,6-tetrahidropirimidinila, 6-oxopurinila, 6-amino-9H-purin-9-ila ou oxopirimidinila em que cada anel do anel mencionado antes é opcionalmente substituído com Ci-6alquila.
Modalidade 2:
[00194] Na modalidade 2, os compostos da modalidade 1 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é fenilCiealquila ou naftilCi-ealquila, preferivelmente benzila, em que fenila e naftila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de -O-ealquila, -OCiealquila, -O-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci6alquileno-CO2Ci-6alquila, -C2-6alquenileno-CO2H, -OCi-ealquilenoCO2H, -OCi-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -O-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -OCi-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -C1ealquila substituída com um ou dois -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (substiuída com um ou dois -OCi-ealquila), -CO2H, -COOO-ealquila, hidróxi, halo, nitro, -PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -C1ealquila, -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila ou -C1ealquileno- substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ciealquila)2), -SO2(Ci-6alquila), -SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -O-ealquila, -Ci-6alquileno-CO2H, ou -C16alquileno-CO2Ci-6alquila), -SCi-ealquila, -SOCi-ealquila, -SO2NHCOR (onde Rj é -O-ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), fenila, -C1ealquilenofenila, fenoxi, -OCi-ealquilenofenila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independen
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46/375 temente selecionados a partir de O, N e S [em que o anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquil (substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-ealquileno-COzCi-ealquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SOzNHCi-ealquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ci-ealquileno-R', -OC1ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SCi-ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi-6alquilenoNR°Rp, NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila, COheterociclila, -CONRmR', -CONRmCi-6alquileno-R', -OCONRmRm, NRm-CORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRm-SO2-NRmRy e CONHSO2Rz;em que:
[00195] cada Rm é hidrogênio ou -Ci-ealquila;
[00196] R°, Rp, e Ry são independentemente hidrogênio ou -C1ealquila;
[00197] Rz é -Ci-ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2; [00198] fenila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenofenila, fenóxi ou -OCi-6alquilenofenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -C1ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-COzH, -Ci-ealquileno-COzCiealquila, tetrazolila, -SOzCi-ealquila, -SO2NH2, -SOzNHCi-ealquila, SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00199] cada R' é independentemente heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é op
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47/375 cionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), Ci-6alquileno-CO2H, e -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00200] heterociclila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-6alquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila, -COheterociclila ou -NRmCOheterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila ou Ci-ealquila (substituída com hidróxi ou -OCi-ealquila).
Modalidade 3:
[00201] Na modalidade 3, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é fenilCiealquila ou naftilCi-ealquila, preferivelmente benzila, em que fenila e naftila (também referidas abaixo como anéis R5 fenila e naftila respectivamente) são opcionalmente substituídas, preferivelmente substituídas, com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -C16alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -OCi-6alquileno-CO2H, -OCi-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -Ci-ealquila substituída com um ou dois hidróxis, -OCi-ealquila substituída com um ou dois hidróxis, -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (substituída com uma ou duas -OCi-ealquila), -CO2H, -COOCi-ealquila, halo, hidróxi, nitro, PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, -CONReRf (onde
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Re e Rf são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquilenoCO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-ealquila)2), -SO2(Ci-ealquila), SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -Ciealquila, -Ci-ealquileno-CO2H, ou -Ci-ealquileno-CO2Ci-ealquila), -SC1ealquila, -SOCi-ealquila, -SO2NHCOR (onde Rj é -Ci-ealquila, -NHCiealquila ou -N(Ci-ealquila)2), fenila, fenóxi, benzila, -OC1ealquilenofenila, heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, OCi-6alquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OC1ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -C16alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ci-ealquileno-R', -OC1ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-6alquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi-6alquilenoNR°Rp, NRmCO-heterociclila, -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila, COheterociclila, -CONRmR',-CONRmalquileno-R' e -CONHSO2RZ; e [00202] adicionalmente, os anéis R5 fenila e naftila são opcionalmente substituídos com um terceiro substituinte selecionado a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-6alquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2 e hidróxi; em que: [00203] cada Rm é hidrogênio ou -Ci-ealquila;
[00204] R° e Rp são independentemente hidrogênio ou -Ci-ealquila;
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49/375 [00205] Rzé -Ci-6alquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2;
[00206] fenila sozinha ou como parte de fenóxi, benzila ou -OCiealquilenofenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -C1ealquil substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-COzH, -Ci-ealquileno-CO2Ciealquila, tetrazolila, -SOzCi-ealquila, -SO2NH2, -SOzNHCi-ealquila, SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00207] cada R' é independentemente heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), Ci-ealquileno-COzH, e -Ci-6alquileno-CO2Ci-ealquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SOzNHCi-ealquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00208] heterociclila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-6alquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOheterociclila, COheterociclila ou -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCiealquila ou -Ci-ealquila (substiuída com hidróxi ou -OCi-ealquila). Modalidade 4:
[00209] Na modalidade 4, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é fenilCiealquila, preferivelmente benzila, em que fenila é substiuída com um
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50/375 substituinte na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado à -Ci-ealquila em -Ciealquilfenila ou -CH2- em benzila respectivamente, cujo urn substituinte é selecionado a partir de -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-COzH, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -OC16alquileno-CO2H, -OCi-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -CO2H, -COOC1ealquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, -PO3H2, -CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-6alquileno-CO2H, Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, NH2, -NHCi-6alquila ou -N(Ci-ealquila)2), -SO2(Ci-ealquila), -SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquilenoCO2H ou -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila), fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, Ci-ealquile (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCiealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -Ciealquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-ealquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-ealquila, -SO2N(Ci-ealquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-ealquila)2], -OR', -Ci-ealquileno-R', -OC1ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SCi-ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-ealquileno-heterociclila, -NRmCOCi-ealquilenoNR°Rp, NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-ealquileno-heterociclila, COheterociclila, -CONRmR' e -CONRmalquileno-R'; e [00210] 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído
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51/375 com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-6alquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2 e hidróxi; em que [00211] cada Rm é hidrogênio ou -Ci-ealquila;
[00212] R° e Rp são independentemente hidrogênio ou -Ci-ealquila;
[00213] fenila sozinha ou como parte de benzila, fenóxi ou benzilóxi é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00214] cada R' é independentemente heteroarila com 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquilenoCO2H, e -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHC1ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00215] heterociclila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-6alquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOheterociclila, COheterociclila ou -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila é opcionalmente substiuída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OC1
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52/375 ealquila ou -Ci-ealquila (substituída com hidróxi ou -OCi-ealquila). Modalidade 5:
[00216] Na modalidade 5, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -Chkfenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -Chhfenil (benzila) em que a fenila é opcionalmente substituída, preferivelmente substituída, com um substituinte na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que está ligado a -Ci-ealquila em -Ci-ealquilfenila e -CH2- em -Chhfenil (benzila) respectivamente, cujo um substituinte é selecionado a partir de -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -C1ealquila substiuída com hidróxi, -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-ealquilenoCO2Ci-6alquila, -OCi-6alquileno-CO2H, -OCi-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -CO2H, nitro, -COOCi-ealquila, halo, hidróxi, ciano, -CONReRf (onde Re é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rf is -Ci-ealquila, -Ci-6alquileno-CO2H, Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois hidroxila, -NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-ealquila)2), -SO2(Ciealquila), -SO2NRgRh (onde Rg é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rh é hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-6alquileno-CO2H ou -Ci-ealquileno-CO2Ciealquila), oxadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furanila, tienila, pirrolila ou isoxazolila (em que cada um dos anéis heteroarila mencionados acima é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-ealquila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCiealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), tetrazolila, -SO2Ci-ealquila, SO2NH2, -SO2NHCi.6alquila, -SO2N(Ci.6alquila)2, -CONH2, -CONHC1ealquila e -CON(Ci-ealquila)2), e [00217] 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substiuído
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53/375 com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OO-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 6:
[00218] Na modalidade 6, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é fenilCiealquila, preferivelmente benzila, em que 0 anel fenila em fenilCiealquila e benzila é substituído na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -C1ealquila em -Ci-ealquilfenila e -CH2- em benzila respectivamente, com fenila, benzila, benzilóxi ou fenóxi [em que 0 anel fenila seja sozinho ou como parte de benzila, benzilóxi e fenóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, OCi-6alquila, -Ci-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -OC1ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -C16alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e CON(Ci-6alquila)2]; e [00219] R5 fenila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 7:
[00220] Na modalidade 7, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -Chk-fenila, CH2-naftila, -(ChEMenila ou -(CH2)2-naftila, preferivelmente -CH2fenila, em que os anéis fenila e naftila são opcionalmente substituídos
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54/375 com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2etila, CH2CH2CO2etila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2OCH3, OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COOmetila, -CO2etila, hidróxi, nitro, PO3H2, metiltio, etiltio, metilsulfóxido, etilsulfóxido, metilcarbonilaminosulfonila, etilcarbonilaminosulfonila, flúor, cloro, ciano, -NH2, -NHCH3, -NHetila, N(metila)2, -N(etila)2, -CONReRf (onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rf é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(ChkhCO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila, -(CH2)3CO2etila, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, (CH2)2-N(CH3)2 ou -(CH2)3-N(CH3)2), -SO2Me, -SO2NR9Rh (onde R9 é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rh é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, (CH2)2-CO2etila ou -(CH2)3-CO2etil), fenila, fenóxi, -Chk-fenila, -CH2CH2-fenila, -OCHh-fenila ou -OChh-CHk-fenila [em que 0 anel fenila, sozinho ou como parte de fenóxi, -Chh-fenila, -Chh-CHh-fenila, -OCH2fenila e -OChk-CHk-fenila, é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, fluoro, -CO2H, CN, -C02Me, -CC^etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, -CH2-CO2H, -CH2-CO2metila, -CH2-CO2etila, tetrazolila, -SO2CH3, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, e CON(CH3)2], heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, flúor, CN, -CO2H, -CCLMe, -CCLetila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila,
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-CH2-CO2H, -CH2-CO2metila e -CH2-CO2etila], -OR' -SR' -OCH2R' O(CH2)2-R', -CH2R' e -(CH2)2-R' [onde cada R' é independentemente heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de from hidroxila, cloro, flúor, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, -CH2-CO2H, -CH2-CO2metila, -CH2-CO2etila, tetrazolila, -SO2CH3, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 e CON(CH3)2].
Modalidade 8:
[00221] Na modalidade 8, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -Chh-fenila, CH2-naftila, -(ChFMenila ou -(ChfeX-naftila, preferivelmente -CH2fenila, em que anéis fenila e naftila são substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, -CH2CO2H, CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2etila, -CH2CH2CO2etila, -CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COOmetila, CC^etila, hidróxi, nitro, PO3H2, metiltio, etiltio, metilsulfóxido, etilsulfóxido, metilcarbonilaminosulfonila, etilcarbonilaminosulfonila, flúor, cloro, ciano, -NH2, -NHCH3, -NHetila, -N(metila)2, -N(etila)2, -CONReRf (onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rf é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila, -(CH2)3-CO2etila, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-N(CH3)2 ou -(CH2)3-N(CH3)2), -SO2Me, SO2NRgRh (onde Rg é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rh é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2
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COzMe, -(Chkh-COzMe, -(Chhh-COzetila ou -(Chhh-COzetil), fenila, fenóxi, -CH2-fenila, -CH2-CH2-fenila, -OCHh-fenila ou -OCHh-CHk-fenila [em que o anel fenila sozinho ou como parte de fenóxi, -Chh-fenila, Chh-Chk-fenila, -OCHh-fenila e -OCH2-CH2-fenila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, flúor, -CO2H, CN, -CO2Me,CC^etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, -CH2-CO2H, -CH2-CO2metila, -CH2CO2etila, tetrazolila, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, CONH2, -CONHCH3 e -CON(CH3)2], heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, flúor, CN, -CO2H, CC^Me, -CC^etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, -CH2-CO2H, -CHk-CC^metila, CH2-CO2etila, tetrazolila, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 e -CON(CH3)2], -OR' -SR' -OCH2R' -O(CH2)2-Ri, -CH2R' e -(CH2)2-R' [onde cada R' é independentemente heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, flúor, CN, -CO2H, -CO2Me, -CC^etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, CH2-CO2H, -CH2-CO2metila e -CH2-CO2etila]; e [00222] os anéis R5fenila e naftila são adicionalmente opcionalmente substituídos com um terceiro substituinte independentemente selecionado a partir de metila, etila, flúor, cloro, metóxi, etóxi, hidróxi, -NH2 e ciano.
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Modalidade 9:
[00223] Na modalidade 9, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -Chh-fenila ou -(CH2)2-fenila, preferivelmente -Chk-fenila, em que fenila é substituída com um substituinte na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou -(CH2)2em -CHk-fenila ou -(ChkMenila respectivamente, e é selecionado a partir de trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, -CH2CO2H, CH2CH2CO2H, -OCH2CO2H, -OCH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2etila, -CH2CH2CO2etila, -CH2OH, CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CO2H, COOmetila, -COOetila, hidróxi, flúor, cloro, ciano, -CONReRf (onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rf é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila, -(CH2)3-CO2etila, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2NHMe, -(CH2)3-NHMe, -(CH2)2-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2), -SO2Me ou SO2NRgRh (onde Rg é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rh é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(ChkhCO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila ou -(CH2)3-CO2etila), tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furanila, tienila, pirrolila ou isoxazolila, em que cada um dos anéis heteroarila mencionados acima é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-ealquila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -O-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, ou -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros); e [00224] 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, metóxi, etóxi, hidróxi, -NH2, difluorometila,
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58/375 trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e ciano.
Modalidade 10:
[00225] Na modalidade 10, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -CHL-fenila, em que 0 anel fenila em -CH2-fenila e -(ChEMenila é substituído na posição meta ou para no átomo de carbono do anel fenila que é ligado ao grupo -CH2da -CH2-fenila e anel -(ChEMenila com haloCi-ealcóxi ou haloCiealquila e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OO-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi .
Modalidade 11:
[00226] Na modalidade 11, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -CHL-fenila, em que fenila é substituída com um substituinte na posição meta ou para, preferivelmente posição para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou -(CH2)2- em -Chk-fenila ou -(ChEMenila, cujo substituinte é selecionado a partir de -CONReRf (onde Re é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rf é -Ci-6alquileno- substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), -OR', -Ci-ealquileno-R', -OO-ealquileno-R', -SR', SCi-ealquileno-R', -CONRmR', -CONRmCi-6alquileno-R' [onde cada R'é independentemente heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila,
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OCi-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), ou -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, -OCi-ealquilenoheterociclila, -SCi-6alquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquilenoheterociclila, -NRmCOheterociclila, -COheterociclila, -NRmCOCiealquileno-heterociclila [em que cada Rm é hidrogênio ou -Ci-ealquila e o anel heterociclila sozinho ou como parte de -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SCi-ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -COheterociclila, NRmCOheterociclila e -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, -COOCi-ealquila, -Ciealquila, -OCi-ealquila, ou -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com hidróxi ou -OCi-ealquila)], e -NRmCOCi-ealquilenoNR°Rp (onde Rm, R° e Rp são independentemente hidrogênio ou Ci-ealquila); e [00227] o anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 12:
[00228] Na modalidade 12, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -CH2-fenila, em que fenila é substituída com-CH=CHCO2H, -CH2CO2H ou CH2CH2CO2 na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou -(Chkh- em -ChE-fenila ou -(ChkMenila; e [00229] 0 anel fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a
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60/375 cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 13:
[00230] Na modalidade 13, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -Chh-fenila, em que fenila é substituída com -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -ChkCChetila ou CH2CH2CO2etil na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a-Chh- ou -(CH2)2- em Chh-fenila ou -(ChfeMenila; e [00231] 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi .
Modalidade 14:
[00232] Na modalidade 14, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -Chhfenila ou -(CH2)2-fenila, preferivelmente -Chh-fenil (benzila), em que fenila é substituída com CO2H na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou (CH2)2- em -Chk-fenil (benzila) ou -(ChfeMenila e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -C1ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-C1ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 15:
[00233] Na modalidade 15, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2
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61/375 fenila (benzila) ou -(CH2)2-fenila, preferivelmente -Chk-fenil (benzila), em que fenila é substiuida com-COOmetila ou -COOetila na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a-CFE- ou -(CH2)2- em -ChE-fenil (benzila) ou -(CH2)2fenila e o anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi .
Modalidade 16:
[00234] Na modalidade 16, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -CFE-fenila, em que fenila é substiuida com flúor, cloro ou ciano na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a CH2- ou -(CH2)2- em -Chk-fenila ou -(ChEMenila e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado a partir de -Ci-ealquila, -C1ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-C1ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 17:
[00235] Na modalidade 17, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChkMenila, preferivelmente -CFE-fenila, em que fenila é substituída com-CONReRf (onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rf é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(ChkhCO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila, -(CH2)3CO2etila, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, (CH2)2-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2) ou -CONHSO2Rz onde Rz é -Ci
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62/375 ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2 na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou -(CH2)2- em -CHF-fenila ou -(ChFMenila; e [00236] 0 anel R5 fenila é adícionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 18:
[00237] Na modalidade 18, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChfeMenila, preferivelmente -CHE-fenila, em que fenila é SO2NRgRh substituído (onde Rg é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rh é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, (CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila ou -(CH2)3-CO2etila) ou -SO2NHCOR (onde Rj é -Ci-ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ciealquila)2) na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou -(CH2)2- em -CHF-fenila ou -(CH2)2-fenila; e [00238] 0 anel R5 fenila é adícionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OO-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 19:
[00239] Na modalidade 19, os compostos da modalidade 1 ou 2 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2fenila ou -(ChfeMenila, preferivelmente -CHE-fenila, em que fenila é substituída com tetrazol-5-ila na posição meta ou para, preferivelmente para, no átomo de carbono do anel fenila que é ligado a -CH2- ou Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 82/496
63/375 (CH2)2- em -CHk-fenila ou -(Chkh-fenila; e [00240] o anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-6alquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 20:
[00241] Na modalidade 20, os compostos da modalidade 1 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é heteroarilCiealquila de 5-10 membros (também referida abaixo como R5 heteroarila), preferivelmente -CH2- ou -(ChkX-heteroarila de 5-10 membros, tendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S e é opcionalmente substituída, preferivelmente substituída, com um ou dois substituintes, mais preferivelmente um substituinte, independentemente selecionado a partir de -Ci-ealquila, -OCiealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -Ci-ealquileno-CO2H, -C1ealquileno-CO2Ci-ealquila, -C2-ealquenileno-CO2H, -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, -OCi-ealquila substiuída com hidróxi, -Ci-ealquila substituída com um ou dois -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (substiuída com uma ou duas -OCi-ealquila), -CO2H, -COOCi-ealquila, hidróxi, halo, nitro, -PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-ealquila), -N(Ci-ealquila)2, -CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ciealquileno-CO2H, -Ci-ealquileno-CO2Ci-ealquila ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, -NHCi-ealquil ou -N(Ci-ealquila)2), -SO2(Ci-ealquila), SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -C1ealquila, -Ci-ealquileno-CO2H ou -Ci-ealquileno-CO2Ci-ealquila), -SC1ealquila, -SOCi-ealquila, -SO2NHCOR (onde Rj é -Ci-ealquila, -NH2,
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NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), fenila, -Ci-ealquilenofenila, fenóxi, OCi-6alquilenofenila, heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que o anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -C1ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -OCi-6alquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquilenoCO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHC1ealquila e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ci-ealquileno-R', -OCi-ealquilenoR', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-ealquileno-heterociclila, -CONRmCiealquileno-heterociclila, -NRmCOCi-6alquilenoNR°Rp, NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila, COheterociclila, -CONRmR', -CONRmalquileno-R', -OCONRmRm, -NRmCORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRm-SO2-NRmRy e CONHSO2RZ; e [00242] 0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substiuído com um substituinte adicional selecionado a partir de -C1ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-6alquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi; em que:
[00243] cada Rm é hidrogênio ou -Ci-ealquila;
[00244] R°, Rp, e Ry são independentemente hidrogênio ou -C1ealquila;
[00245] RZé -Ci-ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2;
[00246] fenila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenofenila, fenóxi ou -OCi-6alquilenofenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxi
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65/375 la, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ciealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-ealquileno-CO2Ciealquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, SO2N(Ci-ealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00247] cada R' é independentemente heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), Ci-6alquileno-CO2H e -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2;
[00248] heterociclila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-6alquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOheterociclila, COheterociclila e -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCiealquila ou -Ci-ealquila (substituída com hidróxi ou -OCi-ealquila). Modalidade 21:
[00249] Na modalidade 21, os compostos da modalidade 1 ou 20 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -CH2- ou (CH2)2-(anel heteroarila de 5-9 membros) cujo anel heteroarila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, preferivelmente um substituinte, independentemente selecionados a partir de difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, -CH2CO2H, CH2CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CH2CO2CH3, -CH2CO2etila,
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CH2CH2CO2etila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2OCH3, OCH2CH2OCH3, -CO2H, -COOmetila, -CO2etila, hidróxi, nitro, PO3H2, metiltio, etiltio, metilsulfóxido, etilsulfóxido, metilcarbonilaminosulfonila, etilcarbonilaminosulfonila, flúor, cloro, ciano, -NH2, -NHCH3, -NHetila, N(metila)2, -N(etila)2, -CONReRf (onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rf é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, -(CH2)2-CO2etila, -(CH2)3CO2etila, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)2-NHMe, -(CH2)3-NHMe, (CH2)2-N(CH3)2, ou -(CH2)3-N(CH3)2), -SO2Me, -SO2NRgRh (onde Rg é hidrogênio, metila, etila, ou propila e Rh é hidrogênio, metila, etila, propila, -(CH2)2-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -(CH2)2-CO2Me, -(CH2)3-CO2Me, (CH2)2-CO2etila ou -(CH2)3-CO2etil), fenila, fenóxi, -CH2-fenila, -CH2CH2-fenila, -OCH2-fenila ou -OCH2-CH2-fenila [em que 0 anel fenila sozinho ou como parte de fenóxi, -CH2-fenila, -CH2-CH2-fenila, -OCH2fenila e -OCH2-CH2-fenila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, flúor, -CO2H, CN, -CO2Me,-CO2etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, CH2-CO2H, -CH2-CO2metila, -CH2-CO2etila, tetrazolila, -SO2CH3, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 e CON(CH3)2], heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, cloro, flúor, CN, -CO2H, -CO2Me, -CO2etila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, -CH2-CO2H, -CH2-CO2metila, -CH2-CO2etila, tetrazolila, -SO2CH3, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3 e CON(CH3)2], -OR' -SR' -OCH2R' -O(CH2)2-Ri, -CH2Rí e -(CH^-R1 [onde cada R' é independentemente heteroarila monocíclica de 5 ou 6
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67/375 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que o anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de from hidroxila, cloro, flúor, CN, CO2H, -CCkMe, -CCketila, metila, etila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluorometila, trifluorometila, -CH2-CO2H, -CH2CCkmetila e -ChUCCketila]; e [00250] 0 anel R5 heteroarila é opcionalmente adicionalmente substiuído com um substituinte selecionado a partir de metila, etila, flúor, cloro, metóxi, etóxi, hidróxi, -NH2 e ciano.
Modalidade 22:
[00251] Na modalidade 22, os compostos da modalidade 1 ou 20 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é -(CH2)i-2(anel heteroarila de 5-10 membros) tendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, preferivelmente -CH2-(anel heteroarila de 5-9 membros) tendo um a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que 0 anel heteroarila é substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-CCkH, -Ci-6alquileno-CO2Ciealquila, -CO2H, nitro, -COOCi-ealquila, halo, hidróxi, ciano, -CONReRf (onde Re é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rf is -Ci-ealquila, -Ci-ealquilenoCO2H ou -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila), -SO2(Ci-6alquila), -SO2NRgRh (onde Rg é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rhé hidrogênio, -Ci-ealquila, Ci-6alquileno-CO2H ou -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila), tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furanila, tienila, pirrolila ou isoxazolila, (em que cada um dos anéis heteroarila mencionados acima é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independen
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68/375 temente selecionados a partir de Ci-ealquila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ciealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2); e [00252] 0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substiuído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi. Modalidade 23:
[00253] Na modalidade 23, os compostos da modalidade 1 ou 20 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R5 é heteroarilCi-ealquila de 5-10 membros tendo um a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S em que 0 anel heteroarila é substituído com fenila [em que 0 anel fenila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -C1ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ciealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2]; e [00254] 0 anel R5 heteroarila é ainda opcionalmente substituído com dois substituintes independentemente selecionados a partir de -C1ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-6alquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
Modalidade 24:
[00255] Na modalidade 24, os compostos da modalidade 1, 20, 21,
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69/375 ou 23 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que o anel heteroarila no -CH2-(anel heteroarila de 5-10 membros) de R5 é selecionado a partir de tienila, furanila, pirazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila e benzotienila. Em uma submodalidade da modalidade 24, o anel heteroarila é um anel heteroarila de 9 ou 10 membros selecionado a partir de benzimidazol-5-ila, benzoxazol-5-ila, indol-5-ila, benzimidazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzofuran-5-ila, indol-2-ila, quinolinila ou isoquinolinila. Em uma submodalidade da modalidade 24, o anel heteroarila é anel heteroarila de 5 membros que é preferivelmente substituído na posição 3 do átomo de anel do anel de 5 membros que é ligado a -CH2-, e 0 anel heteroarila de 6 membros é substituído em uma posição meta ou para no átomo de anel que é ligado a -CH2- e além disso, os anéis acima são opcionalmente substituídos, preferivelmente substituídos, com um ou mais substituintes conforme indicado nas modalidades 20, 21,22 ou 23 acima.
Modalidade 25:
[00256] Na modalidade 25, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-24 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R3 é hidrogênio, X é O, e Y é O.
Modalidade 26:
[00257] Na modalidade 26, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-24 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R3 é hidrogênio, Ci-ealquila ou benzila, X é CH2, e Y é O. Em um grupo de compostos dentro da modalidade 26, R3 é hidrogênio, X é CH2, e YéO.
Modalidade 27:
[00258] Na modalidade 27, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-24 e as submodalidades contidas nelas são aquelas
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70/375 em que R3 é hidrogênio, X é N. Dentro da modalidade 27, em um grupo de compostos Y é O. Dentro da modalidade 27, em um outro grupo de compostos Y é S.
Modalidade 28:
[00259] Na modalidade 28, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-24 e as submodalidades contidas nelas são aquelas em que R3 é hidrogênio, X é O, e Y é S.
Modalidade 29:
[00260] Na modalidade 29, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-24 e as submodalidades contidas nelas e grupos contidos nas mesmas são aquelas em que R3 é hidrogênio, X é CH2, e Y é S.
Modalidade 30:
[00261] Na modalidade 30, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-29 e as submodalidades contidas nelas e os grupos contidos nelas são aqueles em que:
[00262] R1a é Hidróxi, halo, Ci-ealquila, ciano, azido, NH2, Ciealquilcarbonilóxi, etinila ou vinila; preferivelmente hidróxi, flúor, cloro, ciano, azido, NH2 ou metila;
[00263] R1b é hidrogênio;
[00264] R2a é hidrogênio, hidróxi, halo, Ci-ealquila, NH2, ciano, azido, etinila ou vinila; e [00265] R2b é hidrogênio.
Modalidade 31:
[00266] Na modalidade 31, os compostos da modalidade 30 são aqueles em que:
[00267] R1aé Hidróxi, flúor ou metila;
[00268] R1b é hidrogênio;
[00269] R2aé Hidróxi, flúor ou metila; e [00270] R2b é hidrogênio.
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Modalidade 32:
[00271] Na modalidade 32, os compostos da modalidade 30 são aqueles em que:
[00272] R1aé flúor;
[00273] R1b é hidrogênio;
[00274] R2aé Hidróxi, hidrogênio, metila ou NH2; e [00275] R2b é hidrogênio.
[00276] Dentro da modalidade 32, em um grupo de compostos R2a é hidrogênio.
[00277] Dentro da modalidade 32, em um outro grupo de compostos R2a é hidróxi.
[00278] Dentro da modalidade 32, em ainda um outro grupo de compostos R2a é metila.
[00279] Dentro da modalidade 32, em ainda um outro grupo de compostos R2a é NH2.
Modalidade 33:
[00280] Na modalidade 33, os compostos da modalidade 30, 31 e 32 e os grupos contidos nelas são aqueles em que:
Figure BR112019012327A2_D0029
Modalidade 34:
[00281] Na modalidade 34, os compostos da modalidade 30, 31 e e os grupos contidos nelas são aqueles em que:
Figure BR112019012327A2_D0030
Figure BR112019012327A2_D0031
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Modalidade 35:
[00282] Na modalidade 35, os compostos da modalidade 30, 31 e nelas são aqueles em que:
e os grupos contidos
Figure BR112019012327A2_D0032
Modalidade 36:
[00283] Na modalidade 36, os compostos da modalidade 30, 31 e e os grupos contidos nelas são aqueles em que:
Figure BR112019012327A2_D0033
Figure BR112019012327A2_D0034
Modalidade 37:
[00284] Na modalidade 37, os compostos da modalidade 30, 31 e e os grupos contidos nelas são aqueles em que:
Figure BR112019012327A2_D0035
Modalidade 38:
[00285] Na modalidade 38, os compostos da modalidade 30, 31 e e os grupos contidos nelas são aqueles em que:
Figure BR112019012327A2_D0036
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73/375
Figure BR112019012327A2_D0037
θ R2a< Ria
Modalidade 39:
[00286] Na modalidade 39, os compostos de qualquer uma das modalidades 1-29 são aqueles em que:
[00287] R1a é Halo, Ci-ealquila, ciano, azido, NH2, Ciealquilcarbonilóxi, etinila ou vinila;
[00288] R1b é hidróxi ou flúor;
[00289] R2aé hidrogênio, halo, hidróxi, Ci-ealquila, Ci-ealquilóxi, NH2, etinila ou vinila; e [00290] R2b é hidrogênio.
Modalidade 40:
[00291] Na modalidade 40, os compostos da modalidade 39 são aqueles em que:
[00292] R1aé flúor ou metila;
[00293] R1b é flúor ou hidróxi;
[00294] R2aé hidrogênio, hidróxi, NH2, metila, metóxi, etóxi ou propóxi; e [00295] R2b é hidrogênio.
Modalidade 41:
[00296] Na modalidade 41, os compostos das modalidades de qualquer uma das modalidades 1-29 são aqueles em que:
[00297] R1aé Hidróxi, halo, Ci-ealquila ou ciano;
[00298] R1b é hidrogênio;
[00299] R2aé Hidróxi, halo, Ci-ealquila, ciano, etinila ou vinila; e [00300] R2b é Halo, hidróxi ou Ci-ealquila.
Modalidade 42:
[00301] Na modalidade 42, os compostos da modalidade 42 são aqueles em que:
[00302] R1aé Hidróxi, flúor ou metila;
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74/375 [00303] R1b é hidrogênio;
[00304] R2aé metila, flúor, ciano ou hidróxi; e [00305] R2b é flúor, hidroxila ou metila.
Modalidade 43:
[00306] Na modalidade 43, os compostos da modalidade 42 são aqueles em que:
[00307] R1aé flúor ou metila;
[00308] R1b é hidrogênio;
[00309] R2aé metila; e [00310] R2b é flúor, hidróxi ou metila.
Modalidade 44:
[00311] Na modalidade 44, o composto de qualquer uma das modalidades 1-29 e as submodalidades e grupos de compostos contidos nelas são aqueles em que:
[00312] R1a é Halo, Ci-ealquila, ciano, azido, NH2, Ciealquilcarbonilóxi, etinila ou vinila;
[00313] R1b é hidróxi ou flúor;
[00314] R2aé Hidróxi, halo, Ci-ealquila ou ciano; e [00315] R2b é Halo, hidróxi ou Ci-ealquila.
Modalidade 45:
[00316] Na modalidade 45, os compostos de qualquer uma das modalidades 1 a 45 e as submodalidades e grupos de compostos contidos nelas são aqueles em que:
[00317] R4 é selecionado a partir de -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) e -P(O)(OR11)(NR13R15); e [00318] R6 é selecionado a partir de -C(O)OR9 e -P(O)(OR11)(OR12); em que:
[00319] R9, R10, R11, R12, R13 e R15 são independentemente hidrogênio ou C1-6alquila.
[00320] Dentro dos grupos de compostos na modalidade 46, em um
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75/375 grupo de compostos, R4 e R6 são -C(O)OR9 onde R9 é conforme definido acima, preferivelmente R9é hidrogênio ou C1-6alquila.
[00321] Dentro dos grupos de compostos na modalidade 46, em um outro grupo de compostos, R4 e R6 são -C(O)OH.
[00322] Dentro dos grupos de compostos na modalidade 46, em ainda um outro grupo de compostos, R4 é selecionado a partir de C(O)NR11R12 ou -S(O)2R11;e [00323] R6 é selecionado a partir de -C(O)OR9 e -P(O)(OR11)(OR12); em que:
[00324] R9, R11, e R12 são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila. Em uma submodalidade, os compostos são aqueles em que R9, R11 e R12 são independentemente hidrogênio, metila ou etila.
[00325] Dentro dos grupos de compostos na modalidade 46, em ainda um outro grupo de compostos, R4é P(O)(OR11)(OR12); e [00326] R6 é -P(O)(OR11)(OR12); em que:
[00327] R11 e R12são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, [00328] preferivelmente R11 e R12 são independentemente hidrogênio, metila ou etila.
Modalidade 46:
[00329] Na modalidade 46, os compostos das modalidades 1 a 46 e as submodalidades e grupos de compostos contidos nelas são aqueles em que:
[00330] Het é um grupo selecionado a partir de um grupo de fórmula (i) até (xiv) abaixo:
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Figure BR112019012327A2_D0038
[00331] em que:
[00332] Ru é hidrogênio, halo, ciano, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, NR20R21, -R20, -SR20, -OH, e -OR20;
[00333] Rw é hidrogênio, halo, -NHR22, -NR22R23, -R22, -OH e -OR22;
[00334] Rv e Rx são independentemente hidrogênio, halo, haloCiealquila, -NH2, -NHR24, -NR24R25, -R24, -SR24, ciano, -OH, -OR24, SO2R24, -Ci-6alquilenoNH2, -Ci-ealquilenoNHR24, -Ci-6alquilenoNR24R25, -R24, -Ci-6alquilenoSR24, -Ci-ealquilenoOH, -Ci-ealquilenoOR24, -Ci6alquilenoSO2R24, [00335] Rs e Rl são independentemente hidrogênio, halo ou Ci ealquila; e em que:
[00336] R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente Ciealquila opcionalmente substituída, -C2-C6alquenila, -C2-C6alquinila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilCi-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroci
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77/375 clilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ariICi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21, R22 e R23, e R24 e R25 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila opcionalmente substituída contendo nitrogênio.
Modalidade 47:
[00337] Na modalidade 47, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (i).
Modalidade 48:
[00338] Na modalidade 48, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (ii).
Modalidade 49:
[00339] Na modalidade 49, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (iii).
Modalidade 50:
[00340] Na modalidade 50, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (iv).
Modalidade 51:
[00341] Na modalidade 51, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (vi).
Modalidade 52:
[00342] Na modalidade 52, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (vii).
Modalidade 53:
[00343] Na modalidade 53, os compostos da modalidade 47 são aqueles em que Het é um grupo de fórmula (viii).
Modalidade 54:
[00344] Na modalidade 54, os compostos de qualquer uma das modalidades 47-54 e as submodalidades e grupos de compostos con
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78/375 tidos nelas são aqueles em que Rs é hidrogênio.
Modalidade 55:
[00345] Na modalidade 55, os compostos de qualquer uma das modalidades 47-55 e as submodalidades e grupos de compostos contidos nelas são aqueles em que Rw e Rd são hidrogênio.
Modalidade 56:
[00346] Na modalidade 56, os compostos de qualquer uma das modalidades 47-56 e modalidades e grupos de compostos contidos neles são aqueles em que:
[00347] Ru é hidrogênio, halo, ciano, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, NR20R21, -R20, -SR20 ou -OR20 em que R20 e R21 são independentemente Ci-ealquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilCi-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilCi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila contendo nitrogênio opcionalmente substituída;
[00348] Rv é hidrogênio, halo, haloCi-ealquila, ciano, -R24, -SR24, OR24 ou -SO2R24; em que:
[00349] R24 é Ci-ealquiIa opcionalmente substituída, -Cz-Cealquenila,
-Cz-Cealquinila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilCiealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ariICi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída.
Modalidade 57:
[00350] Na modalidade 57, os compostos de qualquer uma das
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79/375 modalidades 47-56 e as submodalidades e grupos de compostos contidos nelas são aqueles em que:
[00351] Ru é -NH2, -NHR20 ou -NR20R21 em que R20 e R21 são independentemente Ci-ealquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilCi-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilCi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroarilCi-6alquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila contendo nitrogênio opcionalmente substituída; preferivelmente -NH2, e [00352] Rv é Halo, preferivelmente cloro.
[00353] Compostos de fórmula (I) representativos incluem aqueles na Tabela 1A:
Tabela 1A
Cp& No. Composto Nome
6 O NH2 O, y-OH H°l°Vy N^c| 44 HÓ' F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5Rf5-(Qamino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
7 o nh2 O %OH N-^L, H < J i JjSLZ °~\z°yN^N^xci ho2c ho f Ácido 2-(((2H,3H,4S,5H)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico
8 O NH2 Ok VoH N^^L <'Λ °~V-Ox,N'^N>v'ci CJ H. CÕ N HO' F Ácido 2-(((2H,3H,4S,5H)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((6-cloropiridin-3il)metil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
10 O NH2 O. V- OH O HO' F Ácido 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-benzilmalônico
12 o nh2 c> VoH fíy o—\AíN *Αα O M HO' F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-(2carboxietil)benzil)malônico
13 0 nh2 0, y-OH N___A. «Ία cA% Hd' F Ò Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3fenoxibenzil)malônico
15 f3co. NH2 [ aó °'X/°~\/0yNN ^Cl HO Ao H H0 HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil)malônico
16 F3C. YA NH2 1 <'NA HOAo H HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometil)benzil)malônico
17 yfAX nh2 \^T nA,, / <T.I Χ°ΛΑγ fAl H0 Ao H HO HÔ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(naftalen-2ilmetil)malônico
20 I CL>O I T5' XlVXo -rO J —' -n -L ω Ο''·|-^\ 7 ο Ο Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(trifluorometil)benzil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
21 0:=s- ?so //\s NH2 / <20 °x\ \P~\AyNN^Cl ho λοΗ H0 HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(metilsulfonil)benzil)malônico
22 O tA _ / VA NH2 \_A n^A,, / <20 ο0οΎ°ϋνΑνΛ(:ι h°Ao H HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3(dimetilcarbamoil)benzil)malônico
23 NH2 / < ΐ %yoWz°yN^N^ci HO λοΗ HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(tiofen-3ilmetil)malônico
25 O /— nh2 q Vo O Oi A° f °A^°yN N oi o' F T Ao F^-O _ζ fA \ F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3(isobutirilóxi)tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malonato de dietila
27 O NH2 Ο V OH N^L, O <20 H0 A=A HÕ F h2n Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3aminobenzil)malônico
28 9 O NH O VOH N^A-m λ/ <20 O W Vz HÕ F Ácido 2-benzil-2- (((2R,3R,4S,5R)-5-(6(benzilamino)-2-cloro-9H-purin- 9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
32 nh2 cF3 n^X /A / 1 >-F K|_, VOH 0H O O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-((6(trifluorometil)piridin-3il)metil)malônico
34 CN A NH2 N.Á, / <ζοϊ οΑ/οΛ/°γΝ^Ν οι H° >o H HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4cianobenzil)malônico
35 o nh2 O. VoH NX O <O H° N ^01 /===/ HÕ F NC Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malônico
36 o nh2 0 VoH NX O < O H0 ^===/ HÕ F ocf3 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malônico
37 0, NH.S 0 bJ_ A.. x A. / ' '/ o''' éb-. fl 1.. Λ-'ζ ” -1 f M Sí!v' HÒ F isômero 1 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4(trifluorometóxi)benzil)propanoico
38 Ü NH:, Ò V-Oh N Á y 'Z-/ <> T ’ —Ü (' 0—M .·, k. Y V C vi ':··χ HÕ F OCFj ^sômero 2 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4(trifluorometóxi)benzil)propanoico
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Cpd. No. Composto Nome
39 O NH2 O XoH <z J Ϊ H0 ^===/ HÒ F ^OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(hidroximetil)benzil)malônico
40 o nh2 Cl XoH X <ZXX H0 ί°^ν°νΝ^Ν^Ν3 o W Z==z HÕ F NC Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-azido-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malônico
41 O 1 A P O HN^crX o. VoH b< <TÍ HO a7\!^n n^N3 Z®:®/ HÕ F NC Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2azido-6-((tercbutoxicarbonil)amino)-9H-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malônico
42 o nh2 q Voh n-^/L, <'ϊι H° (°^/oyN^N^cl Ò H HO F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-(3-carboxibenzil)malônico
43 o nh2 O. OH N___X h< <T; HO kZ^V°yN n^n3 O H f N'~ ?N N Ácido 2-(3-(1 H-tetrazol-5il)benzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-azido-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)malônico
44 o nh2 0. VOH N^xXkl <ZÍO fX H X=z HÒ F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3fluorobenzil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
45 O /-- nh2 o Vo /V/ HÔ F F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3fluorobenzil)malonato de dietila
46 O /-- NH2 O V° N^A„ V <zjO ^Cl VZ HÕ F F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4fluorobenzil)malonato de dietila
47 0 NH2 0 V OH N^/L, λ/ < J V H0 v)^Vovn^n^x'ci a W VíZ HÕ F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4fluorobenzil)malônico
48 O /— nh2 q V° N^AU A <z ΑΪ A h Vz HÕ F F\ o F~~V F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malonato de dietila
49 0 NH2 q V oh n^Am S< <z4 T H° n<í<ci z==/ HÕ F ^0 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3metoxibenzil)malônico
50 O NH2 Ο V OH NxAm b< < J ΐ H0 í °A/°vnA'n^ci HNAy H NíN HÔ F Ácido 2-((1 H-tetrazol-5-il)metil)2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
51 o ci Z—< I /TV Z—<z Z ΞΕ \—/ o )-----( - c1 / \ - ΞΕ z^z^/X ,,<z ° X. 0^0? o I Ácido 2-(((2S,3S,4R,5R)-3amino-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico
53 o nh2 Ο V OH NX, λχ Ο HOíc>YyN N H O /\ HO F N, í n-n Ácido 2-(3-(1 H-tetrazol-5il)benzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)malônico
54 o nh2 q Voh N^X, O OÍ H0 Jx N ^31 U-J Hó F HíXn N=N Ácido 2-(4-(1 H-tetrazol-5il)benzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)malônico
55 o0 HOAz n Z=N XtfY /‘ΝνΧΝΗ2 Ho' >—1 T ho nh2 NyN Cl Ácido 2-(((2R,3S,4R,5R)-4amino-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico
56 O NH2 q Voh NsAm <Z2O HO f °^γθ^Ν N Soi HOXJ Hó'' F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3hidroxibenzil)malônico
57 O NH2 q Voh n^A.m h< <20 H0 1 HÓ' F crOH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-carbóxi-2fluorobenzil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
58 O NH2 O VoH h;n^ci HO'' F CV'O H Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-(4-carbóxi-3fluorobenzil)malônico
59 o nh2 O VoH H0 1 °W/OyN'^N>xCI \__/ HÓ F \*F F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)malônico
60 nh2 \__/CF3 </ΝΎι n-^n^ci / 1 \ HO^zX λμ VOH 0H O O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-(3-fluoro-4(trifluorometil)benzil)malônico
61 T o o^X \ //\J η O O'-ζ o Z T /-° Ο'ΆνΖ’ζ'^Ζ r y—h nj o Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2- i 1) metóxi )-2- ((3-f e n i 1 i soxazol -5il)metil)malônico
62 O / NH2 o Vo n^A-k, O H. f3c^ ho' f 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(trifluorometil)benzil)malonato de dimetila
63 O NH2 O. VoH ____Λ. b< <ζΤ1ϊ H° 1 °Wz°yN^N>'''c| \i) }—ζ N-N HO' F O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((1 -benzil-1 Hpirazol-4-il)metil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
64 O NH2 O VoH λ/ < J 7 H° 1 °ΎΓΛι \ v ?—(. HN-N ho' F Ácido 2-((1 H-pirazol-4-il)metil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
65 o nh2 O VoH N^L, <ΖΤ2Ϊ H 0 0 ~\^O^N N 1 ksJJ HÓ' F ó Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(benzilóxi)benzil)malônico
66 O NH2 O VoH N-^L, H 0 0 ~\^O^.N N c 1 HO'' F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4hidroxibenzil)malônico
67 o nh2 Ov Ó—OH X <ZX1 HO^o^YyN^N^c| N=Z HO'' Y /=° HO Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((2-carboxitiazol-5il)metil)malônico
68 o nh2 Ox Ó-OH N^Â. <Z2O HO ( °VynAnAci V M /-s HO F H° ~Z O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((2-carboxitiazol-4il)metil)malônico
69 0 nh2 q. Voh ν^Αμ <20 Y/ 0-\z°yN'>XN^cl H0 F M Isômero 1 Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-3-etóxi-3oxopropanoico
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Cpd. No. Composto Nome
70 q Vo N-^V. Vo f °X°yN^N c1 Ó„oK L^o °\ 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-(2-metóxi-2oxoetil)benzil)malonato de dietila
71 o /— nh2 q. nX, <Ζ2Ο X X °Λ°γ nAci ó oH °V Vo /° ~-ç 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3(isobutirilóxi)tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((5(metoxicarbonil)tiofen-3il)metil)malonato de dietila
72 ( ογζΧ^° r° C x ' / °\ /X O'' X/^Z^Z I I \___/ o 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((5-(metoxicarbonil)1 -metil-1 H-pirazol-3il)metil)malonato de dietila
73 T O I ov ? O-X \\ / % A o z-z u o / \ /-° O'''\V^Z^Z ΞΕ J \____/ O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-((5-carbóxi-1-metil1 H-pirazol-3-il)metil)malônico
74 0 OH 0. V OH N^L, Η ^Λ1 °λ^ν^ν oi HO' F Ácido 2-benzil-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6hidróxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
75 nh2 F CN ^-γ^Ν ΛΑ N^n^ci / Vo^X^/ rif V°H 0H 0 0 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-ciano-3fluorobenzil)malônico
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 108/496
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Cpd. No. Composto Nome
76 O NH2 q Voh <T! H° JL °^Y°yN^N^cl /-s HO' F O=/ OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((5-carboxitiofen-3il)metil)malônico
77 o nh2 O. VoH N.Á H° í °X/°yN N^CI y'S \_/ HO' F )=O HO Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((5-carboxitiofen-2il)metil)malônico
78 I /—\ o\^° O I J Λ Γ o V/i 2---2_ NJ O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(carboximetil)benzil)malônico
79 0 nh2 Ov koH οΛ^1Λ'< H0< F O Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)malônico
80 Cl Ç^O^QH F ' po /=N ΗΟ'^ο^γ°Χ-ΝχΧγΝΗ2 ./V UN ho f y Cl Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-cloro-2fluorobenzil)malônico
81 0 / nh2 q Vo <20 °y<OyN^'NACI k-V hoH V Isômero 1 Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-metóxi-3oxopropanoico
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Cpd. No. Composto Nome
82 0 / nh2 0 Vo jA/ N Aci zA hoH V Isômero 2 Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-metóxi-3oxopropanoico
83 ΞΕ Ο ΞΕ j o O==\ / η O O-Z u o L T /- ° ΞΕ j \____/ I o Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-((3-carbóxiisoxazol-5-il)metil)malônico
84 0 nh2 q. Voh n^xL, SL/ °^V°yl H0 F M Isômero 2 Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-3-etóxi-3oxopropanoico
85 O NH2 O VoH N^Akl HO f °^O^.N N^CI CI^Y HO'' F /° Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(3-cloro-4metoxibenzil)malônico
86 0 NH2 0, VoH ____X b< <zTi H0 f HO'' F o=s=o nh2 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4sulfamoilbenzil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
87 O NH2 O VoH <'n H0 N ^ci ksX HO' F cOnH <4^0 H Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-(4-((2-carbóxietil)carbamoil)benzil)malônico
88 O \L/O o ο. > ί Γ ο -Π /--Ζ- Κ) Ο Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan2-il)metóxi)-2-((2carboxibenzofuran-5il)metil)malônico
89 Ο ΝΗ2 Ο. ΟΗ Ο <ζ2θ ΟΛ/Ογ'ΑΝ^Χ0Ι Ο Η. Htí F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-(2,2,2trifluoroetóxi)benzil)malônico
90 ο νη2 Ο KoH ΝΟ, Η <Ώ Ηθ/' Ο Η. ΗΟ' F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran- 2-il)metóxi)-2-(4-((E)-2carboxivinil)benzil)malônico
91 Ο ΝΗ2 Ok V OH N^Us Ο <20 HO? 0-. 0 n-<nA.c| 0 M MeO2C H0 F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malônico
92 o nh2 o. Koh nOjm H <4 1 o-\z°yN^4 ^31 0 H 0^-0^ HO F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(carboximetóxi)benzil)malônico
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Cpd. No. Composto Nome
93 o o O. y-OH y_/ { NH 4P/ °~VzOx7N N^CI O M Ácido 2-benzil-2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-cloro-6oxo-1 /7-purin-9(6H)-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
94 o nh2 q Voh n^L H <zTj o N^N<LC| O H. Hó F A'n Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)benzil)malônico
95 O NH2 Ο V- OH |\L λγ <? Ύ1 °Λ/°γ ^N^CI NC V 5—\ %=r< / HO< F o de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-((2'-ciano-[1,1 bifenil]-4-il)-metil)malônico
96 o nh2 O, %OH N___A 0! h°7 °Λ/θγΛΝΛα Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-((5clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)malônico
97 O NH2 Ov OH <Z2O ην°/οΛοϋ N ci H0 F Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(benzo[c/]tiazol-2ilmetil)malônico
98 o nh2 q Voh n-^Ak, H <z A 1 X/°Λ<°νΝ'<Ν^χα 0 M HO F NH Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4(metilcarbamoil)benzil)malônico
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 112/496
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Cpd. No. Composto Nome
99 O ^NH O Vo Et N^L H <z J ΐ °^\xOyN'’h^xCI O M HÔ ÓH 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2cloro-9/7-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-benzil malonato de dietila
100 o nh2 o, VoH N-___A. O <O jVz °Λ/Ογ N^CI HOZ^ HO OH Ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3,4di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4carboxibenzil)malônico
101 ZN. HN 'N NH2 O VN N-^Vs M <z2O H0 Q^AyOyN^N^ci HÕ ÓH Ácido (S)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-( 1 H-tetrazol-5il)acético
102 ZN» HN 'N NH2 O VN >< <z 20 H0 0 \yOyN^N (3| HÕ ÕH Ácido (fí)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-( 1 H-tetrazol-5il)acético
103 kl,Nk W Ν' N \ 7 NH2 HN-Z j—' o O7 <z 20 I 0 \/0, z n'^kn>xci °H \ / HÕ ÓH Ácido (S)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol5-il)propanoico
104 N''N'n ^23 V2 HN~\ / , oZV <z 20 0—X/Ox/'^N'bl °H \ / HÕ ÓH Ácido (fí)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol5-il)propanoico
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Cp£ NO. Composto Nome
105 N N \ / NH2 hn-4! I OW°J N (DMe OH \ / HÕ ÓH Ácido (S)-2-(((2H,3S,4H,5H)-5(6-amino-2-metóxi-9/7-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol5-il)propanoico
106 O N N \ / NH2 hn-4 )—' ojv <zX> 1 0 \^C\»N N (DMe OH \ / HÒ ÓH Ácido (fí)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5(6-amino-2-metóxi-9/7-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol5-il)propanoico
107 o nh2 q Voh n-^L, <z A Ϊ O M-- Oís/''7 HO' ÓH OH
[00354] Compostos de fórmula (I) representativos incluem aqueles na Tabela 1B:
Tabela 1B
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Figure BR112019012327A2_D0040
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96/375
Figure BR112019012327A2_D0041
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97/375
Figure BR112019012327A2_D0042
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98/375
Figure BR112019012327A2_D0043
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99/375
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Figure BR112019012327A2_D0045
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Figure BR112019012327A2_D0047
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104/375
Figure BR112019012327A2_D0049
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105/375
Figure BR112019012327A2_D0050
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106/375
Figure BR112019012327A2_D0051
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107/375
Figure BR112019012327A2_D0052
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Cpd. No. Composto
184 ' an A Λ oAx ^/O / o \ V‘n\^\/Nh2 ho \ / γ Y HO'' 'oh ΝγΝ Cl
185 N'N'n Q Mr κΓΝ\ / o V*N\/Ó\/NH2 ho \__/ γ |[ tto'' 5η NyN
186 K J /. /-o hh2 . V j—OH M._ „,..·< H <? Ϊ ZD y ..i V—/ HO? T mistura de dáastereômeros
187 H 0 NH2 nA h~0H ^vUnac, HO' S mistura de dãastereômeros
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Figure BR112019012327A2_D0053
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Figure BR112019012327A2_D0056
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Figure BR112019012327A2_D0057
[00355] Outros compostos da invenção incluem:
Figure BR112019012327A2_D0058
Figure BR112019012327A2_D0059
Figure BR112019012327A2_D0060
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Figure BR112019012327A2_D0061
Figure BR112019012327A2_D0062
Figure BR112019012327A2_D0063
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preparações farmacêuticas [00356] Em certas modalidades, a presente invenção provê uma preparação farmacêutica adequada para uso em um paciente humano, compreendendo qualquer um dos compostos mostrados acima (por exemplo, um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas podem ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição ou doença conforme descrito no presente documento.
[00357] Qualquer um dos compostos divulgados pode ser usado na fabricação de medicamentos para o tratamento de qualquer doença ou condição divulgadas no presente documento.
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Métodos de uso [00358] São providos no presente documento métodos de inibição de CD73 em uma célula, compreendendo contatar a célula com um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, contatar a célula ocorre em um indivíduo que necessita do mesmo, assim tratando uma doença ou distúrbio mediado por adenosina.
[00359] Também, divulgados no presente documento estão métodos de tratamento de uma doença ou de um distúrbio mediado por adenosina compreendendo administrar um composto da invenção, tal como um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00360] A adenosina age em uma variedade de células imunes para induzir a imunossupressão, e os efeitos imunossupressores de ectonucleotidases que aumentam os níveis de adenosina também são associados com infecções aumentadas de células de mamíferos por parasitas, fungos, bactérias e vírus. A parte dos efeitos imunossupressores, a adenosina também tem um papel na modulação do sistema cardiovascular (como um vasodilatador e depressor cardíaco), o sistema nervoso central (CNS) (induzindo efeitos sedativos, ansiolíticos e antiepilépticos), o sistema respiratório (induzindo a broncoconstrição), os rins (tendo ação bifásica; induzindo a vasoconstrição em baixas concentrações e vasodilatação em altas doses), células de gordura (inibindo a lipólise), e plaquetas (como um anti-agregante). Além disso, a adenosina também promove a fibrose (produção de matriz em excesso) em uma variedade de tecidos. Assim, tratamentos melhores que direcionam CD73 proveríam terapias para tratar uma ampla gama de condições além do câncer, incluindo doença isquêmica cerebral e cardíaca, fibrose, distúrbios imunes e inflamatórios (por exemplo, distúrbio inflamatório da motilidade intestinal), distúrbios e doenças neurológi
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116/375 cas, neurodegenerativas e do SNC (por exemplo, depressão, mal de Parkinson) e distúrbios do sono.
[00361] Em algumas modalidades, a doença ou o distúrbio mediado por adenosina é selecionado a partir de doença cerebral isquêmica, câncer, doença isquêmica cardíaca, depressão, fibrose, um distúrbio imune, um distúrbio inflamatório (por exemplo, distúrbio inflamatório da motilidade intestinal), distúrbio ou doença neurológica, distúrbio ou doença neurodegenerativa (por exemplo, mal de Parkinson), distúrbios e doenças do SNC e distúrbios do sono.
[00362] Os métodos descritos no presente documento são úteis para o tratamento de uma ampla variedade de cânceres, incluindo câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral (incluindo glioblastoma), câncer de mama, câncer cardíaco, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer esofágico, fibrossarcoma, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma de Kaposi, câncer renal (incluindo adenocarcinoma de célula renal), leucemia, câncer hepático, câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e carcinoma pulmonar mucoepidermoide), linfoma, melanoma, mieloma, câncer ovariano (incluindo adenocarcinoma ovariano), câncer pancreático, câncer peniano, câncer de próstata, câncer de células germinativa testicular, timoma e carcinoma tímico.
[00363] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer selecionado a partir de câncer de mama, câncer cerebral, câncer de cólon, fibrossarcoma, câncer renal, câncer de pulmão, melanoma, câncer ovariano e câncer de próstata. Em certas modalidades, o indivíduo tem um câncer selecionado a partir de câncer de mama, câncer de cólon, fibrossarcoma, melanoma, câncer ovariano e câncer de próstata. Em outras modalidades, o indivíduo tem um câncer selecionado a partir de câncer cerebral, câncer de mama, câncer renal, câncer de pulmão,
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117/375 melanoma e câncer ovariano. Em ainda outras modalidades, o indivíduo tem câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer de mama é adenocarcinoma de mama. Em certas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama triplo-negativo.
[00364] Em certas modalidades, os métodos para tratar ou prevenir câncer podem ser demonstrados por uma ou mais respostas tal como apoptose aumentada, inibição do crescimento tumoral, redução da metástase tumoral, inibição da metástase tumoral, redução da densidade dos microvasos, neovascularização diminuída, inibição da migração tumoral, regressão tumoral e sobrevivência aumentada do indivíduo.
[00365] Em certas modalidades, a doença ou o distúrbio mediado por adenosina é uma doença ou distúrbio mediado pela atividade de CD73. Em algumas modalidades, os compostos da invenção, tais como compostos de fórmula (I), são úteis como inibidores de CD73.
[00366] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento tratam ou previnem a doença cardiovascular usando inibidores de CD73. Os genes mutantes que codificam CD73 levam à calcificação extensiva das artérias da extremidade inferior e cápsulas articulares pequenas, o que é associado com aumentado risco de doença cardiovascular (Hilaire et al., N. Engl. J. Med., 364(5): 432-442, 2011).
[00367] Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento tratam ou previnem câncer usando inibidores de CD73. Um RNA interferente pequeno CD73 e anticorpos monoclonais anti-CD73 mostraram um efeito significativo no tratamento ou prevenção de câncer (Antonioli et aí., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013). Existe uma correlação estreita entre a expressão de CD73 e a capacidade das células de câncer em migrar, invadir e aderir à matriz extracelular (ECM) (Antonioli 2013; Antonioli et aí., Trends Cancer, 2(2): 95109, 2016).
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118/375 [00368] Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção de câncer por inibidores de CD73 pode ser demonstrado por uma ou mais respostas selecionadas de ativação, expansão clonal, e origem de células T específicas de tumor (Antonioli 2016). Em outras modalidades, os métodos divulgados no presente documento aumentam o número de linfócitos T efetores (por exemplo, linfócitos T efetores citolíticos). Tratamentos de combinação [00369] Em algumas modalidades, o método de tratamento ou prevenção de câncer pode compreender administrar um inibidor de CD39 de forma conjunta com um ou mais outros agentes quimioterápicos. Em uma modalidade, o inibidor de CD73 é um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I). Outros agentes quimioterápicos podem incluir anticorpos monoclonais específicos de CD73 que aumentam os efeitos de outros anticorpos e terapias devido ao aumento geral da atividade do sistema imune (função reguladora T inferior e função efetora T superior, etc.) (Antonioli 2016).
[00370] Em certas modalidades, o método de tratamento ou prevenção de câncer pode compreender administrar um composto da invenção de forma conjunta com um ou mais outros agentes quimioterápicos.
[00371] Agentes quimioterápicos que podem ser administrados de forma conjunta com os compostos da invenção incluem: 1-amino-4fenilamino-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato (ácido azul 25), 1-amino-4-[4-hidroxifenil-amino]-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato, 1-amino-4-[4-aminofenilamino]-9,10-dioxo-
9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1 -amino-4-[1 -naftilamino]-9,10dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1-amino-4-[4-fluoro-2carboxifenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1amino-4-[2-antracenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2sulfonato, ABT-263, dimaleato de afatinibe, axitinibe, aminoglutetimida,
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119/375 amsacrina, anastrozol, APCP, asparaginase, AZD5363, vacina do Bacillus Calmette-Guérin (beg), bicalutamida, bleomicina, bortezomib, βmetileno-ADP (AOPCP), buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinibe, campotecina, capecitabina, carboplatina, carfilzomib, carmustina, ceritinib, clorambucil, cloroquina, cisplatinaa, cladribina, clodronato, cobimetinibe, colchicina, crizotinibe, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, Doxorrubicinaa, Epirrubicina, eribulin, erlotinibe, estradiol, estramustina, etoposideo, everolimus, exemestane, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gefitinibe, gemcitabina, genisteina, goserelina, GSK1120212, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecan, ixabepilona, lenalidomida, letrozol, leucovorin, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, MK-2206, mutamicina, N-(4sulfamoilfenilcarbamotioil) pivalamida, NF279, NF449, nilutamida, nocodazol, octreotideo, olaparib, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pazopanib, pemexetred, pentostatina, perifosina, PF-04691502, plicamicina, pomalidomida, porfimero, PPADS, procarbazina, quercetina, raltitrexed, ramucirumabe, azul reativo 2, rituximabe, rolofilina, romidepsin, rucaparib, selumetinibe, sirolimus, 2,4dinitrobenzenossulfonato de sódio, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramin, talazoparib, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, teniposida, testosterone, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, tonapofilina, topotecan, trametinibe, trastuzumabe, tretinoina, veliparibe, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e vorinostat (SAHA). Em outras modalidades, agentes quimioterápicos que podem ser administrados de forma conjunta com os compostos da inven
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120/375 ção incluem: ABT-263, dexametasona, 5-fluorouracila, PF-04691502, romidepsina e vorinostat (SAHA). Em outras modalidades, agentes quimioterápicos que podem ser administrados de forma conjunta com os compostos da invenção incluem: 1-amino-4-fenilamino-9,10-dioxo-
9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato (ácido azul 25), 1-amino-4-[4hidroxifenil-amino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1amino-4-[4-aminofenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2sulfonato, 1 -amino-4-[1 - nafti lami no]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-
2-sulfonato, 1-amino-4-[4-fluoro-2-carboxifenilamino]-9,10-dioxo-9,10di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1-amino-4-[2-antracenilamino]-9,10dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, APCP, β-metileno-ADP (AOPCP), capecitabina, cladribina, citarabina, fludarabina, doxorrubicina, gemcitabina, N-(4-sulfamoilfenilcarbamotioil) pivalamida, NF279, NF449, PPADS, quercetina, azul reativo 2, rolofilina 2,4dinitrobenzenossulfonato de sódio, sumarina e tonapofilina.
[00372] Muitas terapias de combinação foram desenvolvidas para o tratamento de câncer. Em certas modalidades, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de fórmula (I)) podem ser administrados de forma conjunta com uma terapia de combinação. Exemplos de terapias de combinação com as quais os compostos da invenção podem ser administrados de forma conjunta estão incluídos na Tabela
1.
Tabela 1: Terapias combinatórias exemplificadoras para o tratamento de câncer
Nome Agentes terapêuticos
ABV Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina
ABVD Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
AC (mama) Doxorrubicina, Ciclofosfamida
AC (Sarcoma) Doxorrubicina, Cisplatina
AC (Neuroblastoma) Ciclofosfamida, Doxorrubicina
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Nome Agentes terapêuticos
ACE Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Etoposideo
ACe Ciclofosfamida, Doxorrubicina
AD Doxorrubicina, Dacarbazina
AP Doxorrubicina, Cisplatina
ARAC-DNR Citarabina, Daunorrubicina
B-CAVe Bleomicina, Lomustina, Doxorrubicina, Vinblastina
BCVPP Carmustina, Ciclofosfamida, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona
BEACOPP Bleomicina, Etoposideo, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Filgrastim
BEP Bleomicina, Etoposideo, Cisplatina
BIP Bleomicina, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna
BOMP Bleomicina, Vincristina, Cisplatina, Mitomicina
CA Citarabina, Asparaginase
CABO Cisplatina, Metotrexato, Bleomicina, Vincristina
CAF Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Fluorouracila
CAL-G Ciclofosfamida, Daunorrubicina, Vincristina, Prednisona, Asparaginase
CAMP Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Metotrexate, Procarbazina
CAP Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Cisplatina
CAV Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina
CAVE ADD CAV e Etoposideo
CA-VP16 Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Etoposideo
CC Ciclofosfamida, Carboplatin
CDDP/VP-16 Cisplatina, Etoposideo
CEF Ciclofosfamida, Epirrubicina, Fluorouracila
CEPP(B) Ciclofosfamida, Etoposideo, Prednisona, com ou sem/ Bleomicina
CEV Ciclofosfamida, Etoposideo, Vincristina
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Nome Agentes terapêuticos
CF Cisplatina, Fluorouracila ou Carboplatin Fluorouracila
CHAP Ciclofosfamida ou Ciclofosfamida, Altretamina, Doxorrubicina, Cisplatina
ChIVPP Clorambucil, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona
CHOP Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona
CHOP-BLEO Adicionar Bleomicina a CHOP
CISCA Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Cisplatina
CLD-BOMP Bleomicina, Cisplatina, Vincristina, Mitomicina
CMF Metotrexato, Fluorouracil, Ciclofosfamida
CMFP Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracila, Prednisona
CMFVP Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracila, Vincristina, Prednisona
CMV Cisplatina, Metotrexato, Vinblastina
CNF Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Fluorouracila
CNOP Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Vincristina, Prednisona
COB Cisplatina, Vincristina, Bleomicina
CODE Cisplatina, Vincristina, Doxorrubicina, Etoposídeo
COM LA Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Leucovorin, Citarabina
COMP Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Prednisona
Regime de cobre Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracila, Vincristina, Prednisona
COP Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona
COPE Ciclofosfamida, Vincristina, Cisplatina, Etoposídeo
COPP Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
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Nome Agentes terapêuticos
CP (leucemia linfocítica crônica) Clorambucil, Prednisona
CP (câncer ovariano) Ciclofosfamida, Cisplatina
CVD Cisplatina, Vinblastina, Dacarbazina
CVI Carboplatina, Etoposídeo, Ifosfamida, Mesna
CVP Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona
CVPP Lomustina, Procarbazina, Prednisona
CYVADIC Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina, Dacarbazina
DA Daunorrubicina, Citarabina
DAT Daunorrubicina, Citarabina, Tioguanina
DAV Daunorrubicina, Citarabina, Etoposídeo
DCT Daunorrubicina, Citarabina, Tioguanina
DHAP Cisplatina, Citarabina, Dexametasona
Dl Doxorrubicina, Ifosfamida
DTIC/Tamoxifeno Dacarbazina, Tamoxifeno
DVP Daunorrubicina, Vincristina, Prednisona
EAP Etoposídeo, Doxorrubicina, Cisplatina
EC Etoposídeo, Carboplatina
EFP Etoposídeo, Fluorouracila, Cisplatina
ELF Etoposídeo, Leucovorin, Fluorouracila
EMA 86 Mitoxantrona, Etoposídeo, Citarabina
EP Etoposídeo, Cisplatina
EVA Etoposídeo, Vinblastina
FAC Fluorouracila, Doxorrubicina, Ciclofosfamida
FAM Fluorouracila, Doxorrubicina, Mitomicina
FAMTX Metotrexato, Leucovorin, Doxorrubicina
FAP Fluorouracila, Doxorrubicina, Cisplatina
F-CL Fluorouracila, Leucovorin
FEC Fluorouracila, Ciclofosfamida, Epirrubicina
FED Fluorouracila, Etoposídeo, Cisplatina
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Nome Agentes terapêuticos
FL Flutamida, Leuprolida
FZ Flutamida, implante do acetato de goserelina
HDMTX Metotrexato, Leucovorin
Hexa-CAF Altretamina, Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracila
IDMTX/6-MP Metotrexato, Mercaptopurina, Leucovorin
IE Ifosfamida, Etoposideo, Mesna
IfoVP Ifosfamida, Etoposideo, Mesna
IPA Ifosfamida, Cisplatina, Doxorrubicina
M-2 Vincristina, Carmustina, Ciclofosfamida, Prednisona, Melfalan
MAC-HI Metotrexato, Leucovorin, Dactinomicina, Ciclofosfamida
MACC Metotrexato, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Lomustina
MACOP-B Metotrexato, Leucovorin, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Bleomicina, Prednisona
MAID Mesna, Doxorrubicina, Ifosfamida, Dacarbazina
m-BACOD Bleomicina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Dexametasona, Metotrexato, Leucovorin
MBC Metotrexato, Bleomicina, Cisplatina
MC Mitoxantrona, Citarabina
MF Metotrexato, Fluorouracila, Leucovorin
MICE Ifosfamida, Carboplatina, Etoposideo, Mesna
MINE Mesna, Ifosfamida, Mitoxantrona, Etoposideo
mini-BEAM Carmustina, Etoposideo, Citarabina, Melfalan
MOBP Bleomicina, Vincristina, Cisplatina, Mitomicina
MOP Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina
MOPP Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
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Nome Agentes terapêuticos
MOPP/ABV Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina
MP (mieloma múltiplo) Melfalan, Prednisona
MP (câncer de próstata) Mitoxantrona, Prednisona
MTX/6-MO Metotrexato, Mercaptopurina
MTX/6-MP/VP Metotrexato, Mercaptopurina, Vincristina, Prednisona
MTX-CDDPAdr Metotrexato, Leucovorin, Cisplatina, Doxorrubicina
MV (câncer de mama) Mitomicina, Vinblastina
MV (leucemia mielocítica aguda) Mitoxantrona, Etoposideo
M-VAC Metotrexato Vinblastina, Doxorrubicina, Cisplatina
MVP MitomicinaMitomicina Vinblastina, Cisplatina
MVPP Mecloretamina, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona
NFL Mitoxantrone, Fluorouracil, Leucovorin
NOVP Mitoxantrona, Vinblastina, Vincristina
OPA Vincristina, Prednisona, Doxorrubicina
OPPA Add Procarbazina to OPA.
PAG Cisplatina, Doxorrubicina
PAC-I Cisplatina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida
PA-CI Cisplatina, Doxorrubicina
PCV Lomustina, Procarbazina, Vincristina
PFL Cisplatina, Fluorouracila, Leucovorin
POC Prednisona, Vincristina, Lomustina
ProMACE Prednisona, Metotrexato, Leucovorin, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Etoposideo
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Nome Agentes terapêuticos
ProMACE/cytaBOM Prednisona, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Etoposideo, Citarabina, Bleomicina, Vincristina, Metotrexato, Leucovorina, Cotrimoxazol
PRoMACE/MOPP Prednisona, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Etoposideo, Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Metotrexato, Leucovorina
Pt/VM Cisplatina, Teniposida
PVA Prednisona, Vincristina, Asparaginase
PVB Cisplatina, Vinblastina, Bleomicina
PVDA Prednisona, Vincristina, Daunorrubicina, Asparaginase
SMF Estreptozocina, Mitomicina, Fluorouracila
TAD Mecloretamina, Doxorrubicina, Vinblastina, Vincristina, Bleomicina, Etoposideo, Prednisona
1 1 1 Metotrexato, Citarabina, Hidrocortisona
Topo/CTX Ciclofosfamida, Topotecan, Mesna
VAB-6 Ciclofosfamida, Dactinomicina, Vinblastina, Cisplatina, Bleomicina
VAC Vincristina, Dactinomicina, Ciclofosfamida
VACAdr Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Dactinomicina, Vincristina
VAD Vincristina, Doxorrubicina, Dexametasona
VATH Vinblastina, Doxorrubicina, Tiotepa, Flouximesterona
VBAP Vincristina, Carmustina, Doxorrubicina, Prednisona
VBCMP Vincristina, Carmustina, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednisona
VC Vinorelbina, Cisplatina
VCAP Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Prednisona
VD Vinorelbina, Doxorrubicina
VelP Vinblastina, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna
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Nome Agentes terapêuticos
VIP Etoposideo, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna
VM Mitomicina, Vinblastina
VMCP Vincristina, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednisona
VP Etoposideo, Cisplatina
V-TAD Etoposideo, Tioguanina, Daunorrubicina, Citarabina
5 + 2 Citarabina, Daunorrubicina, Mitoxantrona
7 + 3 Citarabina com/, Daunorrubicina ou Idarrubicina ou Mitoxantrona
8 em 1 Metilprednisolona, Vincristina, Lomustina, Procarbazina, Hidroxiurea, Cisplatina, Citarabina, Dacarbazina
[00373] Em algumas modalidades, os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em conjunto com os compostos da invenção, tal como um composto de fórmula (I), incluem um inibidor de CD39. CD39 ou ecto-nucleosídeo trifosfato difosfoidrolase 1 (E-NTPDase1 ou ENTPD 1) é uma enzima ligada à membrana que catalisa a conversão de adenosina trifosfato extracelular (ATP) e/ou ADP (adenosina difosfato) em adenosina monofosfato (AMP). Em uma modalidade, o inibidor de CD39 é polioxometalato-1 (POM-1).
[00374] Em outras modalidades, os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em conjunto com os compostos da invenção, tal como um composto de fórmula (I), incluem inibidores de CD73 conhecidos. Em algumas modalidades, o inibidor de CD73 é um derivado de antraquinona (Baqi et aí., J. Med. Chem., 53(5): 2076-2086, 2010, incorporado no presente documento a título de referência). Em outras modalidades, o inibidor de CD73 é um derivado de ácido sulfônico (Raza et al., Med. Chem., 8: 1133-1139, 2012, incorporado no presente documento a título de referência). Em ainda outras modalidades, o inibidor de CD73 é selecionado a partir de 1-amino-4-fenilamino-9,10Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 147/496
128/375 dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato (ácido azul 25), 1-amino-4-[4hidroxifenil-amino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1amino-4-[4-aminofenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2sulfonato, 1 -amino-4-[1 -naftilaamino]-9,10-dioxo-9,10-di hidroantraceno-2-sulfonato, 1-amino-4-[4-fluoro-2-carboxifenilamino]-
9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1 -amino-4-[2- antracenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 2,4dinitrobenzenossulfonato de sódio, N-(4-sulfamoilfenilcarbamotioil) pivalamida, APCP, β-metileno-ADP (AOPCP), PPADS, NF279, NF449, quercetina, azul reativo 2 e sumarin (Baqi 2010; Raza 2012).
[00375] Em certas modalidades, a combinação de um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), com um segundo inibidor de CD73 ou inibidor de CD39 pode ter um efeito sinergístico no tratamento de câncer e outras doenças ou distúrbios mediados por adenosina. Sem se ater à teoria, esta sinergia pode ser observada devido a CD39 e CD73 estarem frequentemente em diferentes tipos celulares. O microambiente tumoral hipóxico também induz maiores níveis de CD39 e CD73.
[00376] Em algumas modalidades, os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em conjunto com os compostos da invenção, tal como um composto de fórmula (I), incluem um inibidor do receptor de adenosina. Em outras modalidades, o inibidor do receptor de adenosina é selecionado a partir de rolofilina, tonapofilina, ATL-444, istradefilina, MSX-3, preladenant, SCH-58,261, SCH-412,348, SCH442,416, ST-1535, VER-6623, VER-6947, VER-7835, vipadenant e ZM-241,385. Em algumas modalidades, o inibidor do receptor de adenosina direciona o receptor de Αςα já que este subtipo é predominantemente expressado na maioria das células imunes.
[00377] Em outras modalidades, os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em conjunto com os compostos da invenção,
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129/375 tal como um composto de fórmula (I), incluem um fármaco à base de nucleosídeo. Em certas modalidades, o fármaco à base de nucleosídeo é selecionado a partir de gemcitabina, capecitabina, citarabina, fludarabina e cladribina.
[00378] Em modalidades adicionais, a terapia de combinação compreende um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), administrado em conjunto com uma antraciclina. Em outras modalidades, a terapia de combinação compreende um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), administrado em comjunto com doxorrubicina. O tratamento de combinação com um anticorpo anti-CD73 e doxorrubicina demonstrou um efeito quimioterápico significativo (Young et al., Cancer Discov., 4(8): 1-10, 2014, incorporado no presente documento a título de referência).
[00379] Em certas modalidades, a terapia de combinação compreende um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), administrado em conjunto com um inibidor do receptor de A2a e uma antraciclina. Em algumas modalidades, a antraciclina é doxorrubicina. O tratamento de combinação com um anticorpo anti-CD73, um inibidor do receptor de A2a e doxorrubicina demonstrou um efeito quimioterápico aumentado (Antonioli 2013).
[00380] Em certas modalidades, as terapias em conjunto da invenção compreendem administração conjunta com outros tipos de agentes quimioterápicos, tal como agentes imuno-oncológicos. As células de câncer frequentemente têm antígenos da superfície celular específicos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune. Sendo assim, os agentes imuno-oncológicos, tal como anticorpos monoclonais, podem se liga seletivamente aos antígenos da célula de câncer e produzir a morte celular. Outros agentes imuno-oncológicos podem suprimir a inibição mediada por tumor da resposta imune nativa ou de outra forma ativam a resposta imune e assim facilitam o reconhecimento do
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130/375 tumor pelo sistema imune. Os agentes imuno-oncológicos do anticorpo exemplificadores, incluem, porém não se limitam a, abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alemtuzumabe, anatumomab mafenatox, apolizumabe, blinatumomabe, BMS-936559, catumaxomabe, durvalumabe, epacadostat, epratuzumabe, indoximod, inotuzumabe ozogamicina, intelumumabe, ipilimumabe, isatuximabe, lambrolizumabe, MED14736, MPDL3280A, nivolumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, ofatumumabe, olatatumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, rituximabe, ticilimumabe, samalizumabe e tremelimumabe. Em algumas modalidades, os agentes imuno-oncológicos de anticorpo são selecionados a partir de anticorpo monoclonal anti-CD73 (mAb), anti-CD39 mAb, anti-PD-1 mAb e anti-CTLA4 mAb. Sendo assim, em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem administração conjunta de um ou mais agentes imuno-oncológicos, tal como os agentes mencionados acima.
[00381] Em algumas modalidades, a terapia de combinação compreende um composto da invenção, tal como um composto de fórmula (I), administrado em conjunto com terapia anti-PD-1 e terapia antiCTLA4. A terapia de combinação com um anticorpo monoclonal antiCD73 (mAb), anti-PD-1 mAb, e anti-CTLA4 mAb mostrou um efeito quimioterápico significativo (Young 2014; Antonioli 2013).
[00382] Em certas modalidades, um composto da invenção pode ser administrado em conjunto com métodos não químicos do tratamento de câncer. Em certas modalidades, um composto da invenção pode ser administrado em conjunto com terapia de radiação. Em certas modalidades, um composto da invenção pode ser administrado em conjunto com cirurgia, com termoablação, com terapia com ultrassom focalizado, com crioterapia ou com qualquer combinação destes.
[00383] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados em conjunto com um ou mais outros compostos da
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131/375 invenção. Além do mais, as referidas combinações podem ser administradas em conjunto com outros agentes terapêuticos, tais como outros agentes adequados para o tratamento de câncer, doenças imunológicas ou neurológicas, tais como os agentes identificados acima. Em certas modalidades, a administração em conjunto um ou mais agentes quimioterápicos adicionais com um composto da invenção provê um efeito sinergístico. Em certas modalidades, a administração em conjunto um ou mais agentes quimioterápicos adicionais provê um efeito aditivo.
Composições farmacêuticas [00384] As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um indivíduo que necessita do mesmo. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero tal como um humano, ou um mamífero não humano. Quando administrado ao indivíduo, tal como um humano, a composição ou o composto é preferivelmente administrado como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas tal como água ou solução fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículo tais como glicóis, glicerol, óleos tal como azeite de oliva, ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferida, quando as referidas composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias invasivas de administração (isto é, vias, tal como injeção ou implante, que contornam o transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio, ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para promover a liberação lenta de um agente ou direcionar de forma seletiva uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode ser em forma farmacêutica
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132/375 unitária tal como comprimido, cápsula (incluindo cápsula fácil de digerir sprinkle e cápsula gelatinosa), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similar. A composição também pode estar presente em um sistema de liberação transdérmico, um adesivo. A composição também pode estar presente em uma solução adequada para administração tópica, tal como um colírio.
[00385] Um veículo farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que agem, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilitdade ou para aumentar a absorção de um composto tal como um composto da invenção. Os referidos agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tal como glicose, sacarose ou dextranas, antioxidantes, tal como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizadores ou excipientes. A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação ou composição farmacêutica pode ser um sistema de liberação de fármaco autoemulsificante ou um sistema de liberação de fármaco auto-microemulsificante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossomo ou outra matriz polimérica, que pode ser incorporada nela, por exemplo, um composto da invenção. Lipossomos, for exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios, são não tóxicos, veículos fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis que são relativamente simples de fazer e administrar.
[00386] A frase farmaceuticamente aceitável é empregada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos de um indivíduo sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional com uma
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133/375 razão benefício/risco razoável.
[00387] A frase veículo farmaceuticamente aceitável conforme usado no presente documento significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante. Cada veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejuduciais ao indivíduo. Alguns exemplos de materiais que podem server como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tal como lactose, glicose e sacsrose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanta em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteiga de cacu e ceras para supositório; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tal como etil oleato e etil laurato; (13) ágar; (14) agentes tampão, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução fisiológica salina; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[00388] Uma composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um indivíduo por qualquer via de administração incluindo, por exemplo, de forma oral (por exemplo, drenches como em soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas fáceis de deglutir sprinkle e cápsulas gelatinosas), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); absorção através da mucosa oral (por exemplo, sublingual); anal, retal ou vaginal
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134/375 (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); parenteral (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intratecal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasal; intraperitoneal; subcutânea; transdérmica (por exemplo, como um adesivo aplicado na pele); e tópica (por exemplo, como um creme, pomada ou spray aplicado na pele, ou como um colírio). O composto também pode ser formulado para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Detalhes das vias adequadas de administração e composições adequadas para as mesmas podem ser encontradas em, por exemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6.110.973; 5.763.493; 5.731.000; 5.541.231; 5.427.798; 5.358.970 e 4.172.896, assim como nas patentes citadas nelas.
[00389] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica farmacêutica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma forma farmacêutica de dosagem única variará dependendo do indivíduo sendo tratado, do modo específico de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma forma farmacêutica de dosagem única será em geral aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, de cem porcento, esta quantidade variará de cerca de 1 porcento até cerca de noventa e nove porcento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 porcento até cerca de 70 porcento, muito mais preferivelmente de cerca de 10 porcento até cerca de 30 porcento.
[00390] Os métodos de preparação dessas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo, tal como um composto da invenção, com o veículo e, opcionalmente,
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135/375 um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao colocar em associação de forma uniforme e íntima um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, caso necessário, moldar o produto.
[00391] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas fáceis de digerir sprinkle e cápsulas gelatinosas), comprimidos, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanta), liófilo, pós, grânulos, ou como uma solução ou suspensão em uma líquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguatórios bucais e similares, cada contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Composições ou compostos também podem ser administrados como um bolus, electuário ou pasta.
[00392] Para preparar formas farmacêuticas sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas fáceis de digerir sprinkle e cápsulas gelatinosas), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos que seguem: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, for exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores da solução,
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136/375 tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, for exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tal como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes complexantes, tais como, ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes de coloração. NO caso de cápsulas (incluindo cápsulas fáceis de digerir sprinkle e cápsulas gelatinosas), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tampão. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura usando os referidos excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00393] Um comprimido pode ser feito através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato do amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulado), agente ativo em superfície ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos através da moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umidificado com um diluente líquido inerte.
[00394] Os comprimidos, e outras formas farmacêuticas sólidas das composições farmacêuticas, tal como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas fáceis de digerir sprinkle e cápsulas gelatinosas), pílulas e grânulos, podem ser classificados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também po
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137/375 dem ser formulados de modo a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para prover o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomos e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados através de, por exemplo, filtração através de um filtro que retém bactérias, ou através da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Essas composições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma programada. Exemplos de envoltórios das composições que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar em forma microencapsulada, caso adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[00395] As formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, liófilos para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. ALém do ingrediente ativo, as formas farmacêuticas líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e derivados dos mesmos, agentes solubilizantes e emulsificantes, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de etila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite de oliva, óleo de rícino e óleos de gergelim), glicerol, tetrahidrofuril álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[00396] Além dos diluentes inertes, as composições orais também
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138/375 incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, flavorizantes, corantes, de perfume e agentes conservantes.
[00397] Suspensões, além dos compostos ativos, podme conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isostearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanta, e misturas dos mesmos.
[00398] Formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado ao se misturar um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, mangeiga de cacau, polietileno glicol, uma cera para supositório ou um salicilato, e o qual é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura corporal e, assim derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
[00399] As formulações das composições farmacêuticas para administração na boca podem ser apresentadas como um enxaguatório bucal ou um spray oral ou uma pomada oral.
[00400] De forma alternativa ou adicional, as composições podem ser formuladas para liberação através de um cateter, stent, tubo ou outro dispositivo intraluminal. A liberação através dos respectivos dispositivos pode ser especialmente útil para a liberação na bexiga, uretra, ureter, reto ou intestino.
[00401] As formulações que são adequadas para a administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo os referidos veículos como conhecidos na técnica para serem adequadas.
[00402] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções,
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139/375 géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estereis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com algum conservante, tampão ou propelente que possa ser necessário.
[00403] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanta, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[00404] Pós e sprays podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propelentes comuns, tais como clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis substituídos, tais como butano e propano.
[00405] Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de prover liberação controlada de um composto da presente invenção ao corpo. As referidas formas farmacêutics podem ser feitas ao se dissolver ou dispersar o composto ativo no meio próprio. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pela. A taxa do referido fluxo pode ser controlada seja ao se prover uma taxa que controla a membrana ou que dispersa o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00406] As formulações oftálmicas, pomadas oftálmicas, pós, soluções e similares, também são contempladas estando dentro do escopo desta invenção. As formulações oftálmicas exemplificadoras são descritas nas Publicações Norte-americanas Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 e 2005/004074 e Patente Norteamericana No. 6,583,124, cujo teor está incorporado no presente documento a título de referência. Caso desejado, as formulações líquidas
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140/375 oftálmicas têm propriedades similares àquelas dos fluidos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com os referidos fluidos. Uma via de administração preferida é a administração local (por exemplo, administração tópica, tal como colírios, ou administration através de um implante).
[00407] As frases administração parenteral e administrado de forma parenteral conforme usado no presente documento significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente com injeção, e inclui, sem limitação, injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, infraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal.
[00408] As composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, estéreis, isotônicas farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis pouco antes do uso, as quais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que rendem a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou agentes espessantes.
[00409] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, poliois (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, com a manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de
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141/375 dispersões, e com o uso de tensoativos.
[00410] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação dos microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode provocar a inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00411] Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo que tem baixa solubilidade na água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternadamente, a absorção retardada de um fámaco administrado de forma parenteral é alcançada pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
[00412] As formas injetáveis depot são feitas pela formação das matrizes microencapsuladas dos presentes compostos em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da taxa do fármaco para polímero, e a natureza do polímero específico empregado, a taxa da liberação de fármacos pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis depot também são preparadas ao aprisionar o fármaco em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[00413] Para uso nos métodos desta invenção, os compostos ativos
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142/375 podem ser dados per se ou como a composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (maise preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00414] Os métodos de introdução também podem ser providos através de dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo nos anos recentes para a liberação controlada de fármacos, incluindo biofarmacêuticos proteinaceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo ambos os polímeros biodegradáveis e não degradáveis, podem ser usados para formar um implante para a liberação programada de um composto em um sítio alvo específico.
[00415] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de forma a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração específicos, sem ser tóxico ao paciente.
[00416] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico ou combinação de compostos empregados, ou o éster, sal ou amida do mesmo, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do(s) composto(s) específico(s) sendo empregados, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com composto(s) específico(s) empregados (s), a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do indivíduo sendo tratado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00417] Um médico ou veterinário que tem conhecimento comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade
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143/375 terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário podería iniciar as doses da composição farmacêutica ou composto em níveis menores do que necessário de modo a alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Por quantidade terapeuticamente eficaz, entende-se que a concentração de um composto que é suficiente para elicitar o efeito terapêutico desejado. É geralmente compreendido que a quantidade eficaz do composto irá variar de acordo com o peso, sexo, idade e histórico médico do indivíduo. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, porém não se limitam à gravidade da condição do indivíduo, o distúrbio sendo tratado, a estabilidade do composto, e, caso desejado, um outro tipo de agente terapêutico sendo administrado com o composto da invenção. Uma maior dose total pode ser liberada pelas múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos daqueles versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporado no presente documento a título de referência). [00418] Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo usado nas composições e métodos da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Uma referida dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.
[00419] Caso desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas farmacêuticas unitárias. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes por dia. Em modalidades preferidas, o composto ativo será administrado uma vez ao dia.
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144/375 [00420] Em certas modalidades, a dosagem segue um programa 3+3. O projeto tradicional 3+3 não necessita de modelagem da curva de toxicidade da dose além da suposição clássica para drogas citotóxicas que a toxicidade aumenta com a dose. Este programa baseado na regra com coortes de três pacientes; o primeiro coorte é tratado em uma perimeira dose inicial que é considerada segura com base na extrapolação a partir dos dados toxicológicos animais, e os coortes subsequentes são tratados em níveis crescentes de dose que foram fixados anteriormente. Em algumas modalidades, as três doses de um composto de fórmula (I) variam de cerca de 100 mg até cerca de 1000 mg por via oral, tal como cerca de 200 mg até cerca de 800 mg, tal como cerca de 400 mg até cerca de 700 mg, tal como cerca de 100 mg até cerca de 400 mg, tal como cerca de 500 mg até cerca de 1000 mg, e adicionalmente tal como cerca de 500 mg até cerca de 600 mg. A dosagem pode ser três vezes por dia quando tomada com ou sem a refeição, ou duas vezes por dia quando tomada com a refeição. Em certas modalidades, as três doses de um composto de fórmula (I) variam de cerca de 400 mg até cerca de 800 mg, tal como cerca de 400 mg até cerca de 700 mg, tal como cerca de 500 mg até cerca de 800 mg, e adicionalmente tal como cerca de 500 mg até cerca de 600 mg duas vezes por dia. Em certas modalidades preferidas, a dose maior do que cerca de 600 mg é dosada duas vezes por dia.
[00421] Se nenhum dos três pacientes em um coorte experimentar uma toxicidade limitante pela dose, outros três pacientes serão tratados no próximo nível maior de dose. No entanto, se um dos primeiros três pacientes experimentar uma toxicidade limitante pela dose, mais três pacientes serão tratados no mesmo nível de dose. A escalação da dose continua até que pelo menos dois pacientes dentre um coorte de três a seis pacientes experimentem toxicidades limitantes pela dose (isto é, > cerca de 33% de pacientes com uma toxicidade limitante pela
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145/375 dose naquele nível de dose). A dose recomendada para testes da fase é convencionalmente definida como o nível de dose pouco abaixo deste nível tóxico de dose.
[00422] Em certas modalidades, a programação de dosagem pode ser de cerca de 40 mg/m2 até cerca de 100 mg/m2, tal como cerca de 50 mg/m2 até cerca de 80 mg/m2, e adicionalmente tal como cerca de 70 mg/m2 até cerca de 90 mg/m2 por IV por 3 semanas de um ciclo de 4 semanas.
[00423] Em certas modalidades, compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou administrados em conjunto com um outro tipo de agente terapêutico. Conforme usado no presente documento, a frase administração conjunta refere-se a qualquer forma de administração de dois ou mais compostos terapêuticos diferentes de forma que o segundo composto seja administrado enquanto o composto terapêutico anteriormente administrado ainda é eficaz no corpo (por exemplo, os dois compostos são simultaneamente eficazes no indivíduo, os quais podem incluir efeitos sinergísticos dos dois compostos). Por exemplo, os compostos terapêuticos diferentes podem ser administrados seja na mesma formulação ou em uma formulação separada, seja de forma concomitante ou sequencial. Em certas modalidades, os compostos terapêuticos diferentes podem ser administrados dentro de uma hora, horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, ou com intervalos semanais. Sendo assim, um indivíduo que recebe o referido tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado dos compostos terapêuticos diferentes.
[00424] Em certas modalidades, a administração conjunta de compostos da invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um ou mais agentes quimioterápicos adicionais) provê eficácia melhorada relativa a cada administração individual do composto da invenção (por exemplo, composto de fórmula I ou Ia) ou um
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146/375 ou mais agente(s) terapêutico(s) adicionais. Em certas tais modalidades, a administração conjunta provê um efeito aditivo, em que um efeito aditivo refere-se à soma de cada um dos efeitos da administração individual do composto da invenção e um ou mais agente(s) terapêutico^) adicionais.
[00425] Esta invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção nas composições e métodos da presente invenção. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém não se limitam a, sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônio. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém não se limitam a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina e sais de zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém não se limitam a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos.
[00426] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como vários solvatos, tal como com água, metanol, etanol, dimetilformamida e similares. As misturas dos referidos solvatos também podem ser preparadas. A fonte do referido solvato pode ser a partir do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização, ou adventício ao referido solvente.
[00427] Os agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições.
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147/375 [00428] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidants hidrossolúveis, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidants lipossolúveis, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenediamina tetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares. Síntese geral [00429] Os números do composto 1-45 conforme usados na seção de síntese geral abaixo referem-se apenas às estruturas de gênero nesta seção e não se aplicam aos compostos divulgados em algum lugar neste pedido. Os compostos divulgados no presente documento podem ser feitos por métodos apresentados nos esquemas de reação abaixo.
[00430] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos estão tanto disponíveis a partir do fornecedor comercial tal como Aldrich Chemical Co., Bachem, etc., ou podem ser produzidos por métodos bem conhecidos na técnica. Os esquemas são mera mente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos divulgados no presente documento podem ser sintetizados e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a POSITA se referindo a esta divulgação. Os materiais de partida e os intermediários e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados caso desejado usando técnicas convencionais, incluindo, sem se limitar à filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares e podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00431] A menos que especficado de outra forma, as reações descritas no presente documento acontecem em pressão atmosférica por
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148/375 uma temperatura que varia de cerca de -78°C até cerca de 150°C.
[00432] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0064
onde Ru, Rv, R5, e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados conforme ilustrado e descrito no Esquema 1 abaixo. ESQUEMA 1
Figure BR112019012327A2_D0065
[00433] A remoção dos grupos benzoíla em um composto de fórmula 1 com uma base adequada tal como NH3 em um solvente de álcool orgânico tal como MeOH, ou LiOH aq. ou NaOH aq., seguido pela proteção seletiva do grupo 5’-OH com grupo terc-butildifenilsilila provê um composto de fórmula 2.
[00434] Compostos de fórmula 1 estão tanto comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, ((2R,3R,4S,5R)-3-(benzoilóxi)-5-(2,6-dicloro-9Hpurin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato e ((2R,3R,4S,5R)-
3-(benzoilóxi)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-
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2-il)metil benzoato estão comercialmente disponíveis. Compostos de fórmula 1 onde Ru é diferente do cloro ou amino e Rv é diferente de cloro podem ser preparados a partir de ((2R,3R,4S,5R)-3-(benzoilóxi)5-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato conforme descrito nas publicações dos pedidos PCT nos. WO 2015/164573 e WO 2017/120508.
[00435] A proteção do grupo 3’-hidróxi no composto 2 com um grupo protetor hidróxi tal como Boc, seguido pela remoção do grupo silila sob condições bem conhecidas na técnica tal como TBAF em THF provê um composto de fórmula 4. A reação do composto 4 com um reagente diazo de fórmula 5 onde R9 é alquila ou benzila não substituída na presença de catalisador, tal como Rh2(OAc)4 ou CuOAc2 em um solvente orgânico adequado tal como tolueno, benzeno, diclorometano, dicloroetano e THF, provê um composto de fórmula 6 onde R5 é hidrogênio. O composto 6 pode ser então convertido em um composto de fórmula (I) pela remoção do grupo Boc sob condições de hidrólise acídicas, seguido pela remoção do grupo R9 sob condição de reação de hidrólise básica, por exemplo, LiOH ou NaOH aq. (quando R9 é alquila) ou pela hidrogenólise com Pd/C ou Pd(OH)2/C (quando R9 é benzila).
[00436] Alternadamente, o composto 6 pode ser reagido com um haleto de fórmula R5X onde X é halo (preferivelmente cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato ou triflato) e R5 é conforme definido no sumário exceto hidrogênio sob condições de reação de alquilação para prover um composto de fórmula (I) correspondente onde R5 e R9 são diferentes de hidrogênio que podem ser então convertidos no composto de fórmula (I) correspondente ond R9 é hidrogênio conforme descrito acima.
[00437] Compostos de fórmula (I) onde Het é diferente da purina podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por
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150/375 exemplo, os compostos de fórmula (I) onde é um grupo de fórmula (i), (ii) ou (vii) podem ser preparados a partir de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, 4,6-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 4,6-dicloro-1 Himidazo[4,5-c]piridina respectivamente, por procedimentos sintéticos divulgados na publicação do pedido PCT no. WO 2017/120508 e Esquema 1 acima.
[00438] Procedendo conforme descrito acima, mas substituindo o composto de fórmula 1, com (2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-4-cloro-2-(hidroximetil)-tetra-hidrofuran-3-ol (preparado de acordo com os procedimentos relatados em Secrist, John A., Ill et al, Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10; 1988 e em Anderson, Bruce G. et al.,Organic Process Research & Development, 12(6), 1229-1237; 2008), Compostos de fórmula (I) ond R1aé cloro, R1b e R2b são hidrogênio, e R2a é hidróxi e Het é 2-cloro-9H-purin-6-amine podem ser preparados. Ficará aparente para uma pessoa versada na técnica que os análogos dos referidos compostos, isto é, Het é diferente de 2-cloro-9H-purin-6-amina e também pode ser preparado com base na divulgação deste pedido e métodos conhecidos na técnica.
[00439] Procedendo conforme descrito acima, mas substituindo o composto de fórmula 1, com (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-4-fluoro-5-(hidroximetil)-tetra-hidrofuran-3-ol (preparado de acordo com os procedimentos reportados em Ren, Hang et al Beilstein Journal of Organic Chemistry, 11, 2509-2520; 2015, e em Schinazi, Raymond F. et al., Heterocyclic Communications, 2/(5), 315-327; 2015) Compostos de fórmula (I) onde R1aé Hidróxi, R1b e R2b são hidrogênio, e R2a é flúor e Het é 2-cloro-9H-purin-6-amina pode ser preparado. Ficará aparente para uma pessoa versada na técnica que os análogos dos referidos compostos, isto é, Het é diferente de 2-cloro9H-purin-6-amina também pdoe ser preparado com base na divulgação deste pedido e métodos conhecidos na técnica.
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151/375 [00440] Procedendo conforme descrito acima, mas substituindo o composto de fórmula 1, com ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-3,4-difluorotetra-hidrofuran-2-il)metanol (preparado de acordo com os procedimentos reportados em Schinazi, Raymond F. et al., Heterocyclic Communications, 2/(5), 315-327; 2015 e em Sivets, Grigorii G. et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 28(5-7), 519536; 2009) . Compostos de fórmula (I) onde R1bé flúor, R1a e R2a são hidrogênio, e R2b é flúor e Het é 2-cloro-9H-purin-6-amina pode ser preparado. Ficará aparente para uma pessoa versada na técnica que os análogos dos referidos compostos, isto é, Het é diferente de 2cloro-9H-purin-6-amina também pode ser preparado com base na divulgação deste pedido e métodos conhecidos na técnica.
[00441] Procedendo conforme descrito acima, mas substituindo o composto de fórmula 1, com (2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-2-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol (preparado de acordo com os procedimentos reportados em Franchetti, Palmarisa, et al., J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005), ou (2R,3S,4R,5R)-5(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-etinila-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-
3,4-diol (preparado de acordo com os procedimentos reportados em Hulpia, Fabian et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016) . Compostos de fórmula (I) onde R1ae R2a são hidróxi, R1b é hidrogênio, e R2b é metila ou etinila respectivamente, e Het é
2-cloro-9H-purin-6-amina pode ser preparado. Ficará aparente para uma pessoa versada na técnica que os análogos dos referidos compostos, isto é, Het é diferente de 2-cloro-9H-purin-6-amina também pode ser preparado com base na divulgação deste pedido e métodos conhecidos na técnica.
[00442] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
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152/375 o Ru <3 V OR9 A.
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HO'' R1b onde R1a é Halo, alquila, alquinila, alquenila ou ciano, R1b é Halo ou hidróxi, ou R1a e R1b são flúor, Het é um anel de fórmula (iii) onde Rs é hidrogênio, e Ru e Rv são conforme definidos no sumário e R5 e R9 são conforme definidos no sumário e pode ser sintetizados pelo procedimento conforme descrito no esquema 2 abaixo.
ESQUEMA 2
Figure BR112019012327A2_D0066
[00443] Compostos de fórmula (I) onde R1a é Halo, alquila, alquinila, alquenila ou ciano, R1b é Halo ou hidróxi, ou R1a e R1b são flúor, Het é um anel de fórmula (iii) onde Rs é hidrogênio, e Ru e Rv são conforme definidos no sumário e R5 e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 7 conforme ilustrado no Esquema 2 acima procedendo sob as condições da reação descritas no Esquema 1 acima.
[00444] Os compostos de fórmula 1 estão tanto comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto de fórmula 7 (2R,3R,4R,5R)-2-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4diol está comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo
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153/375 com o procedimento reportado por Caballero, Gerado et al., Helvetica Chimica Acta, 85(5), 1284-1294; 2002 e by Li, Nan-Sheng et al., J. Org. Chem., 74(5), 2227-2230, 2009). (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Amino-2cloro-9H-purin-9-il)-3-etinil-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3,4-diol pode ser preparado de acordo com os procedimentos reportados por Nadler, Andre e Diedrerichsen, Ulf., European Journal of Organic Chemistry, 9, 1544-1549; 2008. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Amino-2-cloro9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3-viniltetra-hidrofuran-3,4-diol pode ser preparado de acordo comto procedimentos reportados por Blatt, Lawrence M. et al., Publicaçã do Pedido de Patente Norte-americano No. 20150366888, e por Carroll, Steven S. et al., Pedido PCT, publicação no. WO 2004000858. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-3,4-di-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidro-f uran-3-carbonitrila pode ser preparado de acordo com os procedimentos reportados por Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007.
[00445] (2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2(hidroximetil)-4-metiltetra-hidrofuran-3-ol está comercialmente disponível. (2R,3R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-2-((benzoilóxi)metil)-
4,4-difluorotetra-hidrofuran-3-il benzoato pode ser preparado através da reação de ((2R,3R)-3-(benzoilóxi)-4,4-difluoro-5-iodotetrahidrofuran-2-il)metil benzoato e 2-cloroadenina sob as condições de Vorbrueggen [(i) (CH3Si)2NH, (NH4)2SO4 ou Me3SiN=CMeOSiMe3, (ii) TMSOTf, em refluxo] de acordo com o procedimento reportado por Vorbrueggen, Helmut & Ruh-Polenz, Carmen, Organic Reactions, 55, 2000 e por Beigelman, Leonid, et al., Publicação do Pedido de Patente Norte-americano No. US 2013/0165400, seguido pela remoção dos grupos benzoíla no composto resultante (2R,3R,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-2-((benzoilóxi)metil)-4,4-difluorotetra-hidrofuran-3-il benzoato conforme descrito abaixo.
[00446] Os compostos de fórmula (I) onde Het é diferente de purina
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154/375 podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis conforme descrito no esquema 1 acima.
[00447] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0067
onde R1a é alquila, alquinila, vinila ou ciano, Het é um anel de fórmula (iii) onde Rs é hidrogênio, e Ru e Rv são conforme definidos no sumário e R5e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizado pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo no Esquema 3 abaixo.
ESQUEMA 3
Figure BR112019012327A2_D0068
[00448] A proteção seletiva do 4’,5’-diol em um composto de fórmula 12 com 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano, seguido pela acilação de 2’-OH no composto resultante 13 com um reagente adequado tal como 1,1 ’-tiocarbonildiimidazol, O-fenil cloro tioformato ou metil cloro oxoacetato provê um composto de fórmula 14. O composto 14 é convertido em um composto de fórmula 15 onde R1b é hidrogênio através da desoxigenação de 2’-OH. A reação de desoxigenação é realizada ao se aquecer 14 na presença de BuaSnH e AIBN em alta temperatura por exemplo, ao refluxar tolueno. A proteção do grupo
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155/375 amino no composto 15, seguido pela remoção do grupo protetor silila provê um composto de fórmula 16 que é então convertido em um composto de fórmula (I) conforme descrito no esquema 1 acima.
[00449] Composto de fórmula (I) onde R1a é etinila pode ser convertido no composto de fórmula (I) correspondente onde R1a é vinila através de redução do grupo etinila com catalisador Lindlar na presença de hidrogênio.
[00450] Composto de fórmula 12 tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4diol está comercialmente disponível. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Amino-2cloro-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3-viniltetra-hidrofuran-3,4-diol pode ser preparado de acordo com os procedimentos reportados em Blatt, Lawrence M. et al., Publicação do Pedido de Patente Norte-americano, No. 20150366888; ou em Carroll, Steven S. et al., publicação do pedido Int. PCT No. 2004000858; e (2R,3R,4R,5R)-2-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-3,4-di-hidróxi-5-(hidroxil-metil)tetra-hidro-f uran-3-carbonitrila pode ser preparado de acordo comto procedimentos reportados em Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007.
[00451] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0069
onde R1a é alquila, alquinila, vinila ou ciano, R1b é hidróxi ou halo; ou R1a e R1b são flúor; Het é um anel de fórmula (iii) e Ru, Rv, R5 e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo no Esquema 4 abaixo.
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ESQUEMA 4
Figure BR112019012327A2_D0070
[00452] A proteção seletiva do álcool primário no composto 17 com um grupo protetor silila tal como TBDPSCI, seguido pela acilação e remoção do 3’-OH no composto resultante 18 conforme descrito no esquema 3 acima provê um composto de fórmula 20. O tratamento do composto 20 com ΒοοςΟ, seguido pela remoção do grupo silila provê um composto de fórmula 21 que é então convertido em um composto de fórmula (I) conforme descrito no esquema 1 acima. O composto de fórmula (I) onde R1a é etinila pode ser convertido no composto de fórmula (I) correspondente onde R1a é vinila através da redução do grupo etinila com catalisador Lindlar na presença de hidrogênio.
[00453] Compostos de fórmula 17 estão tanto comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, (2R,3R,4R,5R)-2-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)5-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol está comercialmente disponível. (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-5(hidroximetil)-3-viniltetra-hidrofuran-3,4-diol pode ser preparado de acordo com os procedimentos reportados em Blatt, Lawrence M. et. al na Publicação do Pedido de Patente Norte-americano No. 20150366888 ou em Carroll, Steven S. et al, na publicação do pedido
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157/375 de patente No. W02004000858; e (2R,3R,4R,5R)-2-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-3,4-di-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidro-furan-3carbonitrila pode ser preparado de acordo com os procedimentos reportados em Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007.
[00454] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0071
onde R1a é hidrogênio ou alquila, R1b é hidróxi ou halo; R2a é azido ou NHhe R2b é hidrogênio, R3 é hidrogênio, Het é um anel de fórmula (iii), e Ru, Rv, R5 e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo no Esquema 5 abaixo.
ESQUEMA 5
Figure BR112019012327A2_D0072
[00455] O composto 23 é sintetizado ao primeiro converter o grupo 3’-OH no composto 22 em uma cetona com um agente oxidante adequado tal como periodinano de Dess-Martin, Swern, Moffet, PDC, ou
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SOs-piridina, seguido pela redução do grupo ceto com um agente redutor adequado tal como boroidreto de sódio. O composto 22 pode ser preparado de acordo com o procedimento relatado em Koole, L. H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989. O grupo 3’-OH no composto 23 é então convertido no composto azido correspondente 24 ao primeiro converter 3’-OH em um grupo de partida adequado tal como mesilato, tosilato ou triflato sob condições de reação bem conhecidas na técnica, seguido pelo deslocamento do grupo de partida com azida de sódio.
[00456] Depois de proteger o grupo 6-amino no composto 24 com grupo protetor adequado tal como terc-butoxicarbonila, o grupo 4metoxitritila é seletivamente removido com um ácido tal como TFA para prover o composto 25. O composto 25 é então convertido no composto de fórmula 27 conforme descrito no esquema 1 acima. A remoção sequencial dos grupos TBDMS e Boc no composto 27 é alcançada com o tratamento com TBAF, seguido pelo tratamento com TFA para dar um composto de fórmula (I) onde R2a é azido e R9 é grupo alquila que pode ser então convertido nos compostos de fórmula (I) correspondentes onde R9 é hidrogênio conforme descrito no esquema 1 acima. Os compostos de fórmula (I) onde R2a é azido também podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) correspondentes onde R2a é amino sob condições de reação de hidrogenação adequadas tais como H2, Pd/C, Pd(OH)2/C ou catalisador Lindlar.
[00457] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
o Ru <3 VoR9 t\U X <ZX1 r9o r5 o-y^OyN^N*<Rv HO' R1a onde R1a é azido ou NH2; Het é um anel de fórmula (iii) e Ru, Rv, R5 e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo
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159/375 no Esquema 6 abaixo.
ESQUEMA 6
Figure BR112019012327A2_D0073
[00458] O composto 28 é primeiro convertido no composto 30 de acordo com o procedimento descrito no Esquema 5 acima. O composto 28 pode ser preparado de acordo com o procedimento relatado em Secrist, John A., Ill et al., Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 40510; 1988. O composto 31 é obtido a partir do composto 30 através de um processo de 4 etapas. O grupo protetor bis-silila no 3’,5’-diol do composto 30 é primeiro removido com o tratamento de TBAF e depois o álcool primário é protegido com um éter de TBDPS. A proteção adicional dos grupos 3’-OH e 6-NH2 com BOC2O, seguido pela remoção do éter TBDPS com TBAF rende 0 composto 31. O composto 31 é convertido em um composto de fórmula (I) conforme descrito nos esquemas 1 e 5 acima.
[00459] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0074
HO' onde R1a é azido ou NH2, Het é um anel de fórmula (iii) onde Rs é hidrogênio, e Ru, Rv, R5 e R9 são conforme definidos no sumário e po
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160/375 dem ser sintetizados pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo no Esquema 7 abaixo.
ESQUEMA 7
Figure BR112019012327A2_D0075
[00460] Compostos de fórmula (I) conforme mostrados acima, a partir do composto 32 ao primeiro converter no composto 35 conforme descrito no esquema 7. O composto 35 é então convertido em um composto de fórmula (I) ao seguir as condições de reação descritas no Esquema 1. O composto 32 pode ser preparado de acordo com o procedimento relatado em Koole, L. H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989.
[00461] Procedendo conforme descrito no Esquema 7 acima, mas substituindo o composto 32 com compostos (2R,3R,4R,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)-óxi)-2-(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetra-hidrofuran-3-ol,
OMe / % NH2
Ph )=/ ____Á.
Ph^< </ ÃJ Y °Λ^°γΝ N><CI
HO’ OTBDMS e (2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-4-fluoro-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetraPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 180/496
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OMe
Figure BR112019012327A2_D0076
compostos de fórmula (I) onde hidrofuran-3-ol,
Figure BR112019012327A2_D0077
OH
R2a = N3orNH2:
Figure BR112019012327A2_D0078
F θ R2a=N3orNH2 onc|e r5 q conforme definido no sumário respectivamente, podem ser sintetizados.
[00462] (2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetrahidrofuran-3-ol e (2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetra-hidrofuran-3-ol que podem ser preparados de acordo com o procedimento reportado descrito em Koole, L. H. et al, Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989.
[00463] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
O Ru
O, 7—OR9 nV.
r9o r5 o-i o n-^nAr..
R2a4__4Rla
R2b>í R1b onde R1a e R2a, ou R1a e R2b, ou R1b e R2b, ou R1a, R2a, R1b e R2b são flúor, Het é um anel de fórmula (iii), e Ru, Rv, R5 e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo no Esquema 8 abaixo.
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ESQUEMA 8
N(Boc)2
Figure BR112019012327A2_D0079
Pd/C, H2) EtOAc
N(Boc)2
Figure BR112019012327A2_D0080
(D [00464] O tratamento do composto 36 com 2-cloro-6H-purin-6amina de acordo com o procedimento reportado em Sari, Ozkan. et al., Tetrahedron Letters, 58(7), 642-644; 2017 provê o composto 37. A proteção do grupo amino com terc-butoxicarbonila, seguido pela remoção do grupo benzila provê o composto de álcool primário 39 que é convertido em um composto de fórmula (I) conforme descrito no esquema 1 acima.
[00465] Compostos de fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019012327A2_D0081
L>h onde R2a é alquila, alquinila ou ciano, Het é um anel de fórmula (iii) onde Rs é hidrogênio, e Ru e Rv e R5 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados pelo procedimento conforme ilustrado e descrito no exemplo representativo no Esquema 9 abaixo.
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ESQUEMA 9
Figure BR112019012327A2_D0082
R2*= Me; El!r..;|3 .:...:
CN [00466] A proteção seletiva do álcool primário em um composto de fórmula 40 com um grupo protetor adequado tal com tributil difenilsilila, seguido pelo tratamento do composto silila resultante com BOC2O sob condições de reação descritas acima provê um composto de fórmula
41. A desoxigenação do 3’-hidróxi sob as condições descritas no Esquema 4 acima provê um composto de fórmula 42 que é então convertido em um composto de fórmula (I) conforme descrito no esquema 1 acima.
[00467] Composto de fórmula 40 pode ser preparado por métodos bem conhecidos na técnica. (2R,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-2-(hidroximetil)-3-metil-tetra-hidrofuran-3,4-diol pode ser preparado de acordo com 0 procedimento relatado em Franchetti, Palmarisa, et al., J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005). (2R,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-etinil-2(hidroximetil)-tetra-hidrofuran-3,4-diol pode ser preparado de acordo com 0 procedimento relatado em Hulpia, Fabian et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972; 2016.
[00468] (2R,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-3,4-dihidróxi-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-carbonitrila pode ser preparada a partir de(2R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-((terc
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164/375 butildimetilsilil)-óxi)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)-metil)di-hidrofuran3(2H)-ona e NaCN de acordo com o procedimento similar reportdo em Camarasa, Maria Jose et al., Journal of Medicinal Chemistry, 32(8), 1732-8; 1989 ou a partir de 2-cloro-2’-arabino-fluoro-2’desoxiadenosina de acordo com o procedimento reportado em Ohtawa, Masaki et al., J. Med. Chem., 50(9), 2007-2010, 2007.
[00469] Um composto de fórmula (I):
O Ru
O y-OR9
M R3 <' Ύι
R9O R5 O-í \___/«R-ia
HO' R1b onde R1a é hidrogênio e R1b é hidroxila ou R1a é flúor e R1b é hidrogênio, R3 é alquila ou aralquila, Het é um anel de fórmula (iii) onde Rs é hidrogênio, e Ru, Rv, R5 e R9 são conforme definidos no sumário e podem ser sintetizados conforme ilustrado e descrito no Esquema 10 abaixo.
ESQUEMA 10
Figure BR112019012327A2_D0083
RÍ*»H· R®«OH>
RM
Figure BR112019012327A2_D0084
Figure BR112019012327A2_D0085
Figure BR112019012327A2_D0086
[00470] Conversão do grupo de álcool primário em um composto de fórmula 43 com um reagente de oxidação adequado tal como periodinano Dess-Martin, Swern, Moffet, ou PDC provê um composto aldeído de fórmula 44. O composto 44 é reagido com um lítio ou reagente
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Grignard de fórmula R3Li ou R3MgX onde R3 é alquila ou aralquila e X é halo sob condições bem conhecidas na técnica para prover um composto de fórmula 45. O composto 45 é então convertido em um composto de fórmula (I) conforme descrito no esquema 1 acima.
[00471] Os números de composto acima expostos referem-se somente às estruturas de gênero na seção de síntese geral acima e não aos compostos divulgados em algum outro lugar no pedido.
Exemplos sintéticos
Exemplo 1
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0087
Figure BR112019012327A2_D0088
Etapa 1:
[00472] A uma solução de 2-cloro-2'-arab/7?o-fluoro-2'desoxiadenosina (3,00 g; 9,9 mmol) em DMF (10 mL) a 0°C foi adicionado imidazol (1,68 g; 24,7 mmol) e seguida por TBDPSCI (3,00 mL; 11,7 mmol) em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 8 h antes de ser temperada com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada adicionalmente comFLO (2 x 100 mL), salmoura, seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo foi puri
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166/375 ficado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-ol (4.10 g)·
Etapa 2:
[00473] A uma solução de (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-fluorotetra-hidrof uran-3-ol (4,10 g; 7,56 mmol) em DMF (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado EtaN (3,48 mL; 25,0 mmol), 4-DMAP (150 mg; 1,2 mmol) e BOC2O (5,20 g; 23,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h antes de ser diluída com EtOAc (200 mL) e H2O (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (2 x 100 mL), salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover A/6,A/6-bis-(terc-butoxicarbonil)-5’-0-(terc-butildifenilsilil)-2'arab/7?o-fluoro-2’-desóxi-3’-O-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-adenosina (5,58 g).
Etapa 3:
[00474] A/6,A/6-Bis-(terc-butoxicarbonil)-5’-0-(terc-butildifenilsilil)-2'arab/7?o-fluoro-2’-desóxi-3’-O-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-adenosina (5,58 g; 6,6 mmol) foi dissolvida em THF (10 mL) a 0 °C e seguida pela adição de uma solução de TBAF (10 mL, 10 mmol, 1 M em THF) em gotas. A mistura de reação foi agitada de 0°C até a temperatura ambiente durante 2,5 h antes de ser evaporada até a secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover A/6,A/6-bis-(terc-butoxicarbonil)-5’-0 (terc-butildifenilsilil)-2'-arab/7?o-fluoro-2’-desóxi-3’-0-(tercbutoxicarbonil)-2-cloro-adenosina-fluoro-2’-desóxi-3’-O-(tercbutoxicarbonil)-2-cloro-adenosina (3.15 g).
Etapa 4:
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167/375 [00475] A uma solução de A/6,A/6-bis-(terc-butoxicarbonil)-2’-fluoro2’-desóxi-3’-O-(íerc-butoxicarbonil)-2-cloro-adenosina (800 mg; 1,32 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado dietil 2-diazomalonato (321 mg; 1,72 mmol) e Rh2(OAc)4 (59 mg; 0,13 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 95°C por 2 h antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. O volátil orgânico foi removido sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato como uma espuma (770 mg).
Etapa 5:
[00476] A uma solução de dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-malonato (300 mg; 0,394 mmol) em CH2CI2 (2mL) a 0°C foi adicionado TFA (3 mL). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para prover dietil 2-(((2F?,3F?,4S,5F?)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato bruto. Etapa 6:
[00477] A uma solução de crude dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato (0,394 mmol) em THF (2 mL) e H2O (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado monoidrato de LiOH (200 mg). A mistura resultante foi agitada de um dia para 0 outro antes de ser resfriada até 0°C e acidificada até 0 pH ~6 com solução de HCI(aq) 1N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa em fase reversa para prover ácido 2
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168/375 (((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico como um sólido branco. [00478] 1H RMN (D2O, 300 MHz) δ 8,47 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 6,46 (dd; J= 4,4; 13,1 Hz; 1H); 5,27 (t; J= 8,5 Hz; 1H); 4,60 - 4,72 (m; 2H);
4,15 (q; J= 4,6 Hz; 1H); 3,86 - 4,03 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 406.
Exemplo 2
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0089
Figure BR112019012327A2_D0090
Etapa 1:
[00479] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(Q-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3((/erc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (170 mg; 0,223 mmol) em DMF (2 mL) a 25°C foi adicionado CS2CO3 (145 mg; 0,446 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min e seguida pela adição de BnBr (53 uL; 0,446 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3,5 h antes de ser diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada adicionalmente com H2O (2 x 40 mL), salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-16% EtOAc em hexanos) para prover 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluoro-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila como uma espuma.
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Etapa 2:
[00480] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(Q-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato de dietila (200 mg; 0,235 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0°C foi adicionado TFA (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para prover dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato de dietila.
Etapa 3:
[00481] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato bruto em THF (2 mL) e H2O (2 mL) a 0°C foi adicionado monoidrato de LiOH (150 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro antes de ser resfriada até 0°C e acidificada até 0 pH ~6 com solução de HCI(aq) 1N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa em fase reversa para prover ácido 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico como um sólido branco. [00482] 1H RMN (D2O, 300 MHz) δ 8,27 (bs; 1H); 8,16 (s; 1H); 7,11 (bs; 5H); 6,35 (dd; 3= 4,3; 13,5 Hz; 1H); 5,17-5,36 (m; 1H); 4,53-4,56 (m; 1H); 4,18-4,28 (m; 1H); 3,70 - 3,85 (m; 2H); 3,24 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 496.
Exemplo 3
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4carboxibenziDmalônico
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Figure BR112019012327A2_D0091
aq. LiOH, THF
Figure BR112019012327A2_D0092
[00483] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com metil 4-(bromometil)benzoato provido ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico como um sólido branco.
[00484] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33 (d; J = 2 Hz; 1H); 7,787,81 (d; J= 8,3 Hz; 2H); 7,38-7,41 (d; J= 8,3 Hz; 2H); 6,41-6,47 (dd; J = 4,5; 13,6 Hz; 1H); 5,07-5,28 (dt; J= 4,1; 52 Hz; 1H); 4,64-4,73 (dt; J = 4,2; 18,0 Hz; 1H); 4,15-4,19 (q; J= 4,6 Hz; 1H); 3,93-4,10 (m; 2H);
3,42-3,55 (m; 2H); LC/MS [Μ - H] = 538.
Exemplo 4
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((6-cloropiridin-3il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0093
[00485] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)-2-cloropiridina, 0 composto do título foi obtido como um sólido branco.
[00486] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1 H); 8,24 (d; J = 2,5 Hz; 1H); 7,74 (dd; J= 2,3; 8,4 Hz; 1H); 7,22 (d; J= 8,3 Hz; 2H); 6,43 (dd; J= 4,3; 13,7 Hz; 1H); 5,15 (dt; J= 4,8; 51,7 Hz; 1H); 4,60-4,70 (m;
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1H); 4,15-4,18 (m; 1H); 3,97-4,09 (m; 2H); 3,35-3,42 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 531.
Exemplo 7
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-
3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0094
[00487] Ácido 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-
3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico foi preparado a partir de 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc- butoxicarbonil)amino)-9/-/-purin-9-il)-3-((/erc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-malonato de dietila de acordo com o procedimento para o Exemplo 2. O composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00488] LC/MS [M + H] = 462.
Exemplos 8a, 8b, 8c e 8d
Síntese de ácido ((fí)-1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2oxoetiDfosfônico;
ácido ((S)-1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-
3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2-oxoetil)fosfônico;
ácido ((fí)-1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2oxoetiDfosfônico; e ácido ((S)-1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 191/496
172/375 oxoetiDfosfônico
Figure BR112019012327A2_D0095
Etapa 1:
[00489] A uma solução de A/6,A/6-bis-(terc-butoxicarbonil)-2’arab/7?o-fluoro-2’-desóxi-3’-O-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-adenosina (512 mg; 0,85 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado 2-diazo-2(dietoxifosforil)acetato de etila (37 mg; 1,10 mmol) e Rh2(OAc)4 (37 mg; 0,08 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 95°C por 3 h antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. O volátil orgânico foi removido sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (5-100% EtOAc em hexanos) para prover 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(dietoxifosforil)acetato de etila (557 mg) como uma mistura de diastereômeros.
Etapa 2:
[00490] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 192/496
173/375 ((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(dietoxifosforil)acetato de etila (345 mg; 0,42 mmol) em MeCN (6 mL) a -20 °C foi adicionado TMSBr (441 mL; 3,34 mmol) em gotas. A mistura resultante foi agitada de -20 a 0°C durante 26 h antes de ser temperada com H2O (4 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 20 h antes de ser temperada com NH4OH (6 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa em fase reversa para prover os compostos títulos como sólido brancos.
[00491] ácido ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2oxoetil)fosfônico (diastereisômero 1):
[00492] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (bs; 1H); 6,42 (dd; J = 4,1; 10,1 Hz; 1H); 5,09-5,31 (m; 1H); 4,55-4,74 (m; 1H); 4,37-4,53 (m; 1H); 4,27 (q; J = 7,1 Hz; 2H); 4,10-4,20 (m; 1H); 3,84-4,01 (m; 2H);
1,28 (t; J = 6,9 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 470.
[00493] ácido ((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2oxoetil)fosfônico (diastereisômero 2):
[00494] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 8,52 (bs; 1H); 6,42 (dd; J= 4,6; 12,9 Hz; 1H); 5,21 (dt; J= 4,6; 52,3 Hz; 1H); 4,72 (dt; J= 4,9; 13,1 Hz; 1H); 4,45 (d; J= 18,4 Hz; 1H); 4,27 (q; J= 7,1 Hz; 2H); 4,10-4,20 (m; 1H); 3,85-4,01 (m; 2H); 1,29 (t; J = 7,0 Hz; 3H); LC/MS [M + H]= 470. [00495] ácido ((R)-1-(((2H,3H,4S,5R)-5-(6-((íercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2-oxoetil)fosfônico (NHBoc diastereisômero 1):
[00496] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,93 (bs; 1H); 8,46 (bs; 1H); 6,56 (m; 1H); 5,07-5,32 (m; 1H); 4,65-4,74 (m; 1H); 4,40 (d; J= 23 Hz; 1H); 4,27 (q; J = 6,9 Hz; 2H); 4,11-4,20 (m; 1H); 3,85-4,05 (m; 2H);
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 193/496
174/375
1,59 (bs; 9H); 1,26-1,35 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 571.
[00497] ácido ((S)-1-(((2H,3/?,4S,5H)-5-(6-((íercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2-etóxi-2-oxoetil)fosfônico (NHBoc diastereisômero 1):
[00498] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,95 (bs; 1H); 8,46 (bs; 1H); 6,53 (m; 1H); 5,15-5,39 (m; 1H); 4,65-4,74 (m; 1H); 4,40 (m; 1H); 4,17-
4,42 (m; 2H); 4,11-4,17 (m; 1H); 3,85-3,95 (m; 2H); 1,59 (bs; 9H); 1,26-
1,35 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 571.
Exemplo 10
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-cianobenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0096
[00499] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)-benzonitrila, 0 composto do título foi preparado.
[00500] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1H); 7,48 (s; 4H);
6,43-6,46 (m; 1H); 5,09-5,26 (m; 1H); 4,63-4,69 (m; 1H); 3,97-4,17 (m; 3H); 3,42-3,49 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 521.
Exemplo 11
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0097
[00501] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 3-(bromometil)benzonitrila, 0
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 194/496
175/375 composto do título foi obtido como um sólido branco.
[00502] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1H); 7,67 (bs; 1H); 7,57-7,60 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,46-7,49 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,30-7,35 (t; J = 8 Hz; 1H); 6,43-6,49 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,08-5,28 (dt; J = 4; 50 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J= 4; 17 Hz; 1H); 4,17-4,21 (q; J = 4 Hz; 1H); 4,00-4,12 (m; 2H); 3,40-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 521.
Exemplo 12
Síntese de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malonato de dietila
Figure BR112019012327A2_D0098
[00503] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 1-(bromometil)-4(trifluorometóxi)benzeno, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00504] 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,13 (bs; 1H); 7,25-7,28 (d; J = 9 Hz; 2H); 7,09-7,12 (d; J= 8 Hz; 1H); 6,43-6,50 (dd; J= 4; 16 Hz; 1H);
6,10 (bs; NH2); 5,05-5,24 (dt; J= 3; 52 Hz; 1H); 4,68-4,77 (dt; J= 5; 19 Hz; 1H); 4,22-4,28 (m; 4H); 3,98-4,10 (m; 3H); 3,41 (bs; 2H); 1,25-1,30 (dd; J = 1; 7 Hz; 6H); LC/MS [M + H] = 636.
Exemplo 13
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4- (trifluorometóxi)benzil)malônico, ácido (fí)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4-(trifluorometóxi)-benzil)propanoico e ácido (S)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-
3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4-
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 195/496
176/375 (trifluorometóxi)-benzil)propanoico
Figure BR112019012327A2_D0099
[00505] ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malônico foi preparado a partir de 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(trifluorometóxi)benzil)malonato de dietila através da hidrólise da base com LiOH aq. em THF de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 como um sólido branco.
[00506] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (s; 1H); 7,37-7,34 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,07-7,09 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,39-6,46 (dd; J= 4; 15 Hz; 1H); 5,05-5,25 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,63-4,80 (m; 1H); 4,15-4,20 (m; 1H); 3,91-3,99 (m; 2H); 3,37 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 580.
[00507] Um par de diastereoisômero de monoetil éster: ácido (R)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4(trifluorometóxi)benzil)propanoico e ácido (S)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4-(trifluorometóxi)benzil)-propanoico foi preparado a partir da hidrólise parcial do composto do Exemplo 12. Os compostos títulos foram purificados através de HPLC de fase reversa e isolados como sólidos brancos.
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 196/496
177/375 [00508] Diastereômero polar 1: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,30 (s; 1H); 7,36-7,38 (d; J= 8 Hz; 2H); 7,05-7,08 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-
6,46 (dd; J= 4; 14 Hz; 1H); 5,08-5,27 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,63-4,78 (m; 1H); 4,15-4,26 (m; 3H); 3,99-4,06 (m; 2H); 3,42-3,44 (m; 2H); 1,22-
1,27 (t; J = 7 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 608.
[00509] Diastereômero menos polar 2: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,37 (s; 1H); 7,35-7,38 (d; J= 8 Hz; 2H); 7,05-7,08 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,42-6,48 (dd; J= 4; 14 Hz; 1H); 5,10-5,30 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,644,71 (m; 1H); 4,15-4,25 (m; 3H); 4,02-4,04 (d; J = 4 Hz; 2H); 3,44 (s; 2H); 1,22-1,25 (t; J = 7 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 608.
Exemplo 14
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-
Figure BR112019012327A2_D0100
Etapa 1:
[00510] A uma solução de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4formilbenzil)malônico (200 mg; 0,23 mmol), preparada a partir de dietil 2- (((2R, 3R,4S, 5R)-5-(6- (N- (terc-b utoxi carbon i I) (tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato e 4(bromometil)benzaldeído de acordo com 0 procedimento descrito para 0 Exemplo 2, em EtOH a 0°C foi adicionado NaBH4 (11 mg; 0,29 mmol). A mistura resultante foi agitada por 15 min antes de ser temperada com solução de HCI(aq) 1N. O volátil orgânico foi removido sob pressão reduzida e a camada aq. foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O
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178/375 resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover o álcool benzílico correspondente.
Etapa 2-3:
[00511] O álcool benzílico da última etapa foi convertido em ácido
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(hidroximetil)benzil)malônico de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2. O composto do título foi isolado como sólido branco.
[00512] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,29 (s; 1H); 7,26-7,29 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,14-7,29 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,08-5,28 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,63-4,72 (dt; J= 4; 18 Hz; 1H); 4,49 (s; 2H); 4,14-4,18 (q; J = 4 Hz; 1H); 3,96-4,08 (m; 2H); 3,33-3,42 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 526.
Exemplo 16
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-((1 H-tetrazol-5-il)metil)-2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0101
Etapa 1:
[00513] A uma solução de dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(Q-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(cianometil) (103mg; 0,129 mmol) a partir da síntese do Exemplo 15 em tolueno ( 5 mL) foi adicionado azidotrimetilsilano (234 uL; 1,8 mmol) em porções durante um período de 3 dias seguidos por óxido de bis(tributilestanho) (20 uL; 0,0386 mmol), a mistura de reação foi aquecida a 75°C por três dias antes de ser concentrada sob pressão
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179/375 reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0- 4% MeOH em DCM) para prover dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-
5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7purin-9-il)-3-((/erc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(1 /7-tetrazol-5-ilmetil)malonato.
Etapa 2:
[00514] 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 /7-tetrazol-5-ilmetil)malonato de dietila foi convertido no composto do título como um sólido branco através do procedimento conforme descrito para o Exemplo 2 acima.
[00515] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,58 (s; 1H); 6,44-6,50 (dd; J = 4; 14 Hz; 1H); 5,09-5,29 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,59-4,68 (dt; J = 4; 17 Hz; 1H); 4,19-4,22 (q; J= 5 Hz; 1H); 4,10-4,12 (m; 2H); 3,83 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 488.
Exemplo 17
Síntese de ácido 2-(3-(1/7-tetrazol-5-il)benzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-azido-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico;
Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-azido-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malônico; e
Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-azido-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-9/7purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3cianobenziDmalônico
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 199/496
180/375
Figure BR112019012327A2_D0102
Etapa 1:
[00516] Uma mistura de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malonato de dietila (230 mg; 0,26 mmol) (preparado conforme descrito no Exemplo 2 acima, ao reagir 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato de dietila com 3-(bromometil)benzonitrila), NaNs (26 mg; 0,39 mmol) e NH4CI (18 mg, 0.34 mmol) in DMF (1,5 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi adicionalmente extraída (2X) com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para prover 2-(3-( 7H-tetrazol-5-il)benzil)-2-(((2fí,3F?,4S,5F?)-5-(6-(A/(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)-amino)-2-azido-9/-/-purin-9-il)-
3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2- il)metóxi)malonato de dietila e 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-az\do-6-((tercbutoxicarbonil)amino)-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malonato de dietila. Etapa 2:
[00517] 2-(3-( /H-tetrazol-5-il)benzil)-2-(((2H,3H,4S,5H)-5-(6-(A/Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 200/496
181/375 (terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-azido-9/-/-purin-9-il)-
3- ((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila e 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-azido-6-((tercbutoxicarbonil)amino)-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malonato de dietila foram então convertidos nos compostos título correspondentes de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2.
[00518] Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-azido-9/-/-purin-9-il)-
4- fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malônico:
[00519] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,66 (s; 1H); 7,66 (s; 1H); 7,56-7,59 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,46-7,48 (d; J= 7 Hz; 1H); 7,33-7,35 (t; J = 7 Hz; 1H); 6,52-6,57 (dd; J= 5; 11 Hz; 1H); 5,17-5,38 (dt; J = 5; 52 Hz; 1H); 4,64-4,75 (dt; J= 4; 17 Hz; 1H); 4,21-4,25 (m; 1H); 3,97-4,16 (m; 2H); 3,41-3,54 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 528.
[00520] Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-azido-6-((tercbutoxicarbonil)amino)-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-
2-il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malônico:
[00521] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,72 (s; 1H); 7,67 (s; 1H); 7,56-7,59 (d; J = 8 Hz; 1 H); 7,46-7,49 (d; J = 8 Hz; 1H); 7,31-7,36 (t; J = 8 Hz; 1H); 6,57-6,62 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,16-5,36 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,63-4,87 (dt; J= 4; 17 Hz; 1H); 4,22-4,25 (m; 1H); 4,00-4,14 (m; 2H); 3,41-3,53 (m; 2H); 1,60 (s; 9H); LC/MS [M + H] = 628.
[00522] Ácido 2-(3-(1 H-tetrazol-5-il)benzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-azido-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico:
[00523] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,19 (bs; 1H); 7,99 (bs; 1H); 7,77-7,79 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,49-7,52 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,36-7,41 (t; J = 8 Hz; 1H); 6,32-6,38 (dd; J= 5; 13 Hz; 1H); 5,05-5,25 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,66-4,75 (dt; J= 4; 18 Hz; 1H); 4,17-4,22 (m; 1H); 3,98-4,14
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 201/496
182/375 (m; 2H); 3,45-3,57 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 564.
Exemplo 18
Síntese de ácido 2-(((2S,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3-azido-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico;
ácido 2-(((2S,3S,4fí,5fí)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0103
Etapa 1:
[00524] A uma suspensão agitada de trióxido de cremo (2,59 g; 25,9 mmol) em CH2CI2 (60 mL) foi adicionada piridina (4,19 mL; 51,8 mmol) em gotas e seguida imediatamente pela adição de anidrido acético (2,45 mL; 25,9 mmol). Esta pasta fluida marrom foi deixada agitar em temperatura ambiente por 10 minutos. A esta mistura foi adicionada uma solução de (2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4((íerc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetra
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183/375 hidrofuran-3-ol (sintetizado a partir de 2-cloroadenosina de acordo com o procedimento reportado por Koole, L. H. et al., Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989) (5,95 g; 8,64 mmol) em CH2CI2 (36 ml_). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h antes de ser passada através de um plugue de silica curto usando EtOAc como eluente. O filtrado foi lavado com EDTA (2 x 100 ml_) e salmoura (100 ml_). A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de silica gel para dar (2fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-di-hidrofuran3(2H)-ona (4,19 g; 71% de rendimento).
Etapa 2:
[00525] Uma solução de (2fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-dihidrofuran-3(2/-/)-ona (4,19 g; 6,11 mmol) em uma mistura de EtOH (42 ml_) e água (2,1 ml_) foi agitada por 20 minutos a -50 antes da adição de boroidreto de sódio (324 mg; 8,55 mmol). A reação foi agitada por 5 h antes de ser cuidadosamente temperada com HCI aq. 1N até que 0 seu pH alcançasse 5. A mistura de reação foi dividida com EtOAc (100 ml_). A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 x 50 ml_), salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de silica gel para dar (2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metóxi-fenil)difenilmetóxi)metil)tetrahidrofuran-3-ol (2,19 g; 52% de rendimento).
Etapa 3:
[00526] A uma solução de (2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metóxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetra-hidrofuran-3-ol (2,19 g; 3,18 mmol) em CH2CI2 (33ml_) a 0°C sob atmosfera de argônio foi adicionada piridina
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184/375 (2,3 mL; 28,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,13 g; 9,22 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos antes da adição de TfzO (0,803 mL; 4,77 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos antes dela ser deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 4 horas. A mistura de reação foi temperada com a adição de água (22 mL). A camada orgânica foi separada, seca (MgSCK) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de silica gel para dar (2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-
2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil)tetra-hidrofuran-3-il trifluorometanossulfonato (2,00 g; 76% de rendimento).
Etapa 4:
[00527] A uma solução de trifluorometanossulfonato de (2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)-2-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetrahidrofuran-3-ila (1,65 g; 2,01 mmol) em DMF (33 mL) a 0°C foi cuidadosamente adicionado azida de sódio (1,31 g; 20,1 mmol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 6 horas antes de ser dividida com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 22 mL), salmoura, seca sobre MgSÜ4 e concentrada. Ao óleo bruto em THF (5 mL) foi adicionado BOC2O (1,70 g; 7,64 mmol) e 4-DMAP (24 mg; 0,20 mmol). A reação foi agitada sob argônio por 13 h antes de ser concentrada e 0 resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em S1O2 para dar (tercbutoxicarbonil)(9-((2fí,3fí,4fí,5S)-4-azido-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)-tetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9/-/purin-6-il)carbamato de terc-butila (1,19 g, 65% de rendimento for 2 etapas).
Etapa 5:
[00528] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)(9-((2fí,3fí,4fí,5S)-4
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185/375 azido-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil)tetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9/7-purin-6-il)carbamato de terc-butila (1,19 g; 1,30 mmol) foi em DCM (30 mL) sob atmosfera de argônioem temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (0,483 mL;
6,50 mmol) em gotas. A reação foi agitada por 7 h antes de ser concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em S1O2 para dar (terc-butoxicarbonil)(9-((2fí,3fí,4fí,5S)-4azido-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-2cloro-9/7-purin-6-il)carbamato de terc-butila (548 mg, 69% de rendimento).
Etapa 6:
[00529] Uma mistura de (terc-butoxicarbonil)(9-((2fí,3fí,4fí,5S)-4azido-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-2cloro-9/7-purin-6-il)carbamato de terc-butila (385 mg; 0,60 mmol) e 2diazomalonato de dietila (145 mg; 0,78 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 25 mL azeotropados duas vezes com tolueno. O óleo resultante foi dissolvido em tolueno (3.9 mL) e seguido pela adição do dímero de acetato de ródio (II) (27 mg; 0,06 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 75Ό por 3 h antes de ser concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em S1O2 para dar dietil 2-(((2S,3R,4R,5R)-3azido-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro9/7-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-tetra-hidrof uran-2il)metóxi)malonato (234 mg, 48% de rendimento).
Etapa 7:
[00530] A uma solução 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-azido-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4((terc-butildimetilsilil)óxi)-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (234 mg; 0,29 mmol) em DMF (2,3 mL) a 0°C foi adicionado sobre carbonato de césio seco (191 mg; 0,59 mmol). A suspensão resultante foi
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186/375 agitada por 30 minutos e seguida por adição em gotas de brometo de benzila (70 μΙ_; 0,59 mmol). A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 14 h antes de ser dividida entre EtOAc (25 mL) e água (22 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (22 mL), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em S1O2 para dar 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-az\do-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4((/erc-butildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila (100 mg, 38% de rendimento).
Etapa 8:
[00531] Uma solução de 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-azido-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4((/erc-butildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila (100 mg; 0,11 mmol) em EtOAc (2,0 mL) foi purgada três vezes com gás argônio e seguida pela adição de catalisador Lindlar (15 mg, 15% em peso) sob uma manta de gás argônio. A mistura de reação foi então purgada (três vezes) e agitada sob 1 atmosfera de H2 por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM (10 mL). O filtrado foi concentrado para prover dietil 2(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-amino-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)-amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato (92 mg, 94% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 9:
[00532] A uma solução de 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-amino-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)-amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4((/erc-butildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila (92 mg; 0,11 mmol) em uma mistura de DCM (2,3 mL) e
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187/375 água (92 μΙ_) e seguida pela adição em gotas de TFA (0,92 mL). A reação foi agitada por 16 horas antes de ser evaporada até a secagem e azeotropada com acetonitrila duas vezes. O óleo resultante foi tomado em THF (1,5 mL) e NaOH 4M (106 pL; 0,42 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A reação foi agitada depois de 10 h antes de ser concentrada até a secagem. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar ácido 2-(((2S,3S,4F?,5F?)-3-amino-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico.
[00533] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,35 (s; 1H); 7,10-7,77 (m; 5H); 6,45-6,52 (dd; J = 4; 10 Hz; 1H); 5,18-5,39 (dt; J = 4,5; 52 Hz; 1H); 4,65-4,73 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,95-4,18 (m; 2H); 3,45-3,59 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 493.
Etapa 10:
[00534] Ácido 2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-Amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3-azido-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico foi preparado a partir de dietil 2-(((2S,3F?,4F?,5F?)-3-azido-5-(6-(A/-(te/'cbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4((/erc-butildimetilsilil)óxi)-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato sob as condições de desproteção similares descritas na Etapa 9.
[00535] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,87 (bs; 1H); 6,03 (d; J = 6,4Hz; 1H); 5,17-5,21 (t; J= 5,6 Hz; 1H); 4,61 (bs; 1H); 4,50 (bs; 1H);
4,20 (bs; 1H); 3,81-3,91 (q; J= 0 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 429. Exemplo 19
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-4-amino-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
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188/375
Figure BR112019012327A2_D0104
Etapa 1:
[00536] A uma solução resfriada (-70 °C) de cloreto de oxalila (4,18 mL; 48,78 mmol) em diclorometano seco (100 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionada uma solução de DMSO seco (7,1 mL; 99,44 mmol) em diclorometano (18 mL) em gotas. Depois da agitação por 30 minutos, uma solução de (6afí,8R,9R,9aS)-8-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6/7-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-ol (10,21g; 18,76 mmol), sintetizada a partir de 2-cloroadenosina de acordo com o procedimento reportado por Secrist, John A., Ill et al.; (Journal of Medicinal Chemistry, 31, 405-10, 1988); e por Chen, Robert Η. K. (Patente Norte-americana 5208327), em uma mistura de diclorometano e THF (46 mL, 1:1/v:v) foi adicionada em gotas durante um período de 30 minutos e seguida por trietilamina (16 mL; 114,44 mmol) com uma seringa. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h antes do clorofórmio (190 mL) e água (650 mL) serem adicionados e o pH da mistura ser ajustado até neutro com solução de HCI aq. 2N. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com clorofórmio (2 x 190 mL). A fase orgânica combi
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189/375 nada foi seca (MgSCXi) e filtrada através de um plugue curto de celite. O filtrado foi concentrado para prover (6afí,8fí,9afí)-8-(6-amino-2cloro-9/-/-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropildi-hidro-6/-/-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9(6a/-/)-ona como um sólido (8.37 g) que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
Etapa 2:
[00537] A uma suspensão de NaBHL (2,51 g; 66,4 mmol) em THF seco (130 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C foi adicionado ácido acético glacial (19,3 mL; 337 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada por 1,5 h e seguida pela adição de uma solução de (6afí,8fí,9afí)-8-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropildihidro-6/-/-furo[3,2-/][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9(6a/-/)-ona (3 g; 5,53 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) com uma seringa. A mistura foi agitada por 4 h a 0°C. O volátil orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido com EtOAc (115 mL) e bicarbonate de sódio aquoso saturado (115 mL). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para prover (6afí,8fí,9fí,9aS)-8-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-2,2,4,4tetraisopropiltetra-hidro-6/-/-furo[3,2-(|[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-ol como uma espuma (2,69 g).
Etapa 3:
[00538] A uma solução de (6afí,8fí,9fí,9aS)-8-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6/-/-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-ol (2,297 g; 4,22 mmol) em diclorometano anidro (90 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionada piridina (3,1 mL; 38 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,5 g; 12,24 mmol). A mistura foi resfriada até 0°C e agitada por 15 minutos e seguida pela adição de anidrido trifluorometanossulfônico (1,1 mL; 6,33 mmol) em gotas. Depois da agitação por 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e
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190/375 a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi temperada com água fria (90 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 80 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSCXi), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de silica gel (25-85% EtOAc em hexanos) para prover (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6/7furo[3,2-ή[1,3,5,2,4]-trioxadisilocin-9-il trifluorometanossulfonato como um sólido branco (1,9 g).
Etapa 4:
[00539] A uma solução de (6afí,8fí,9S,9afí)-8-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6/7-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-il trifluorometanossulfonato (1,9 g; 2,8 mmol) em DMF anidra (12 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado azida de sódio (1,83 g; 28,1 mmol). A mistura foi agitada por 24 horas antes de ser dividida com EtOAc (120 mL) e salmoura (120 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicional mente extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para prover 9-((6aR,8R,9R,9aS)-9azido-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6/7-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il)-2-cloro-9/7-purin-6-amina como um sólido (1,48 g).
Etapa 5:
[00540] A uma solução de 9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-az\do-2,2,4,4tetraisopropiltetra-hidro-6/7-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il)-2cloro-9/7-purin-6-amina (1,48 g; 2,59 mmol) em THF anidro (31 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (153 mg; 1,25 mmol) e depois di-terc-butil dicarbonato (1,2 g; 5,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas antes de ser dividida com EtOAc (40 mL) e salmoura (60 mL). A fase orgânica foi
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191/375 separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de silica gel (15% EtOAc em hexanos) para prover (tercbutoxicarbonil)(9-((6afí,8R,9R,9aS)-9-azido-2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro-6H-furo[3,2-/][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il)-2-cloro-9H-purin-6il)dicarbamato de terc-butila como um óleo viscoso (1,857 g).
Etapa 6:
[00541] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)(9-((6afí,Sfí,9fí,9aS)9-azido-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6H-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il)-2-cloro-9H-purin-6-il)di-carbamato de terc-butila (1,85 g; 2,41 mmol) em THF anidro (13 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (6,3 mL; 1,0 M em THF, 6,3 mmol) em gotas. O frasco foi agitado de um dia para o outro a 6°C antes de ser dividido com EtOAc (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de silica gel (55% EtOAc em hexanos) para prover terc-butil (terc-butoxicarbonil)(9((2R,3R,4S,5R)-3-azido-4-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-
2-cloro-9H-purin-6-il)carbamato como um sólido (1.117 g).
Etapa 7:
[00542] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)(9-((2fí,3fí,4S,5fí)-3azido-4-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9H-purin-6il)carbamato de terc-butila (408 mg; 0,77 mmol) e Rh2(OAc)4 (14 mg; 0,04 mmol) em tolueno seco (2 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente foi adicionado dietil 2-diazomalonato (173 mg; 0,93 mmol). A mistura resultante foi agitada a 75 °C por 3 horas antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. A mistura de reação foi
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192/375 então dividida com EtOAc (20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por placas cromatográficas de camada fina preparativa eluindo com 60% de EtOAc em hexanos para prover 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-4-azido-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila como um óleo viscoso (167 mg).
Etapa 8:
[00543] A uma solução de 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-4-azido-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (167 mg; 0,24 mmol) em DMF seca (1,5 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado carbonato de césio (119 mg; 0,37 mmol) e depois brometo de benzila (44 mg; 0,26 mmol). A quantidade adicional de CS2CO3 (60 mg) e BnBr (40 mg) foi adicionada à reação durante 1,5 h e agitada em adição por 1 h. A mistura de reação foi então dividida com EtOAc (20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em camada fina preparativa (eluindo com 40% EtOAc em hexanos) para prover dietil 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-4-azido-
5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/purin-9-il)-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato como um óleo viscoso.
Etapa 9:
[00544] A uma solução de 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-4-azido-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila (101 mg;
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193/375
0,13 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado catalisador Lindlar (25 mg) e depois agitado sob 1 atmosfera de H2 por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para prover dietil 2-(((2R,3S,4R,5R)-4azido-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro9/-/-purin-9-il)-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato como 0 produto (100 mg).
Etapa 10:
[00545] A uma solução de 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-azido-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila (100 mg; 0,13 mmol) em THF (1.5 mL) e água (0.75 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (65 mg; 1,56 mmol). O material foi vigorosamente agitado por 5 horas em temperatura ambiente e depois agitado por 66 horas a 6°C antes de ser resfriado até 0°C e seguido pela adição de uma solução de HCI aq. 1N (1.7 mL). A mistura de reação foi concentrada para prover um pó esbranquiçado (66 mg). Este material foi então tomado em uma solução de ácido trifluoroacético em diclorometano (1,5 mL, 1:1/v:v) e agitado por 1 h antes de ser concentrado. O resíduo foi tomado em diclorometano (5x5 mL) e concentrado a cada vez. O bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para prover ácido 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-amino-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico (18 mg) como um sólido.
[00546] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,29 (s; 1H); 7,26-7,16 (m; 5H); 6,36 (d; J = 9 Hz; 1H); 4,6 (d; J = 5 Hz; 1 H); 4,53-4,47 (m; 1 H);
4,43 (bs; 1H); 4,01 (dd; J= 2; 11 Hz; 1H); 3,80 (dd; J= 2; 10 Hz; 2H);
3,46 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 493.
Exemplo 21
Síntese de ácido 2-(((2fí, 3fí, 4S, 5fí)-5-(4-(benzilamino)-1 H
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194/375 benzo[d]imidazol-1-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2 (3-carboxibenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0105
[00547] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com metil 3-(bromometil)benzoato, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00548] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (s; 1H); 7,99 (s; 1H); 7,81-7,84 (d; J= 7 Hz; 1H); 7,52-7,55 (d; J= 7 Hz; 1H); 7,25-7,30 (t; J = 8 Hz; 1H); 6,40-6,46 (dd; 3= 4; 13 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; 3 = 4; 52 Hz; 1H); 4,66-4,73 (dt; 3= 5; 17 Hz; 1H); 4,16-4,20 (m; 1H); 3,99-4,11 (m; 2H); 3,40-3,55 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 540.
Exemplo 22
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-fluorobenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0106
[00549] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3-fluorobenzila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00550] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33 (s; 1H); 7,03-7,18 (m; 3H); 6,81-6,82 (m; 1H); 6,41-6,47 (dd; 3= 4; 13 Hz; 1H); 5,09-5,29 (dt; 3= 4; 52 Hz; 1H); 4,65-4,74 (dt; 3= 5; 18 Hz; 1H); 4,15-4,19 (q; 3= 4 Hz; 1 H); 3,96-4,10 (m; 2H); 3,36-3,46 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 514. Exemplo 23
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-fluorobenzil)malônico
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195/375
Figure BR112019012327A2_D0107
[00551] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4-fluorobenzila, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00552] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33 (s; 1H); 7,26-7,30 (m; 2H); 6,81-6,87 (t; J= 9 Hz; 2H); 6,41-6,47 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,09-
5,29 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,65-4,74 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,14-4,20 (m; 1H); 3,95-4,09 (m; 2H); 3,33-3,45 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 514. Exemplo 24
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3metoxibenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0108
[00553] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3-metoxibenzila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00554] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,41 (s; 1H); 7,01-7,06 (t; J = 7 Hz; 1H); 6,83-6,85 (m; 2H); 6,64-6,66 (d; J = 8 Hz; 1H); 6,42-6,48 (dd; J= 4; 11 Hz; 1H); 5,11-5,31 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,67-4,74 (dt; J = 5; 18 Hz; 1H); 4,16-4,20 (m; 1H); 3,94-4,10 (m; 2H); 3,60 (d; J = 1 Hz; 3H); 3,31-3,44 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 526.
Exemplo 25
Síntese de ácido 2-(3-(1/-/-tetrazol-5-il)benzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
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Figure BR112019012327A2_D0109
Figure BR112019012327A2_D0110
Figure BR112019012327A2_D0111
Etapa 1:
[00555] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-punn-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malonato de dietila, preparado a partir de 2(((2R, 3R,4S, 5R)-5-(6- (N- (terc-b utoxicarbonil)( tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-
4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila com 3(bromometil)benzonitrila de acordo com o procedimento para o Exemplo 2, (380mg; 0,43 mmol) em tolueno (8 mL) foi adicionado azidotrimetilsilano (350 uL; 2,64 mmol) e bis(tributilestanho)óxido (66 uL; 0,13 mmol) em porções durante período de 4 dias. A mistura de reação foi então aquecida a 75°C por quatro dias antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em silica gel (0- 4 mn% MeOH em DCM) para prover
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-1-Htetrazol-5-ilbenzil)malonato de dietila.
Etapa 2:
[00556] 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9/-/purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-1-H-tetrazol-5-ilbenzil)malonato de dietila foi então convertido no composto do título conforme descrito no Exemplo 2 acima. [00557] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,26 (s; 1H); 7,99 (s; 1H); 7,77-7,79 (d; J = 7 Hz; 1H); 7,47-7,50 (d; J = 8 Hz; 1H); 7,38 (t; J = 7 Hz; 1H); 6,35-6,46 (m; 1H); 5,06-5,27 (m; 1H); 4,66-4,80 (m; 1H); 4,20Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 216/496
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4,21 (m; 1H); 4,00-4,17 (m; 2H); 3,44-3,62 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 564.
Exemplo 26
Síntese de ácido 2-(4-(1/7-tetrazol-5-il)benzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6 amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2 il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0112
[00558] O composto do título foi preparado conforme descrito no Exemplo 25 acima ao substituir 3-(bromometil)benzonitrila com 4(bromometil)benzonitrila,o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00559] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1H); 7,79-7,82 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,50-7,52 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,42-6,47 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,09-5,29 (dt; J= 4; 53 Hz; 1H); 4,65-4,74 (dt; J= 4; 17 Hz; 1H); 4,18-
4,21 (m; 1H); 3,98-4,14 (m; 2H); 3,46-3,58 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 564.
Exemplo 27
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(benzilóxi)benziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0113
[00560] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 1-(benzilóxi)-4(clorometil)benzeno, 0 composto do título foi isolado como um sólido
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198/375 branco.
[00561] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33 (s; 1H); 7,27-7,35 (m; 5H); 7,17-7,20 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,72-6,75 (d; J= 9 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 5; 12 Hz; 1H); 5,10-5,29 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,89 (s; 2H);
4,66-4,75 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,15-4,17 (m; 1H); 3,93-4,08 (m; 2H); 3,30-3,41 (dd; J= 5; 14 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 602.
Exemplo 28
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4hidroxibenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0114
[00562] A uma solução de ácido -(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(benzilóxi)benzil)malônico (Exemplo 27) (280 mg) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd/C (50 mg, 10% em peso). A mistura resultante foi agitada sob 1 atmosfera de H2 por 1,5 h antes de ser filtrada. O filtrado foi concentrado para prover 0 composto do título como um sólido branco.
[00563] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33-8,34 (d; J = 2 Hz; 1H); 7,09-7,12 (d; J= 9 Hz; 2H); 6,58-6,61 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 14 Hz; 1H); 5,05-5,27 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,63-4,71 (dt; J= 4; 33 Hz; 1H); 4,14-4,18 (q; J = 5 Hz; 1H); 3,96-4,00 (m; 2H); 3,46 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 512.
Exemplo 29
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3hidroxibenziDmalônico
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199/375
Figure BR112019012327A2_D0115
[00564] Procedendo conforme descrito nos Exemplos 2 e 28 acima, mas substituindo brometo de benzila com 1-(benzilóxi)-3(clorometil)benzeno, o composto do título foi isolado como sólido branco.
[00565] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,37 (s; 1H); 6,94-6,99 (t; J = 8 Hz; 1H); 6,76-6,78 (m; 2H); 6,56-6,59 (d; J = 8 Hz; 1H); 6,41-6,46 (dd; J= 3; 12 Hz; 1H); 5,08-5,27 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,66-4,73 (m; 1H); 4,11-4,20 (m; 1H); 3,92-4,07 (m; 2H); 3,35 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 512.
Exemplo 30
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carbóxi-2fluorobenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0116
[00566] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00567] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25 (s; 1H); 7,51-7,60 (m; 3H); 6,38-6,44 (dd; J= 4; 14 Hz; 1H); 5,05-5,25 (dt; J= 5; 52 Hz; 1H);
4,62-4,70 (m; 1H); 4,12-4,16 (m; 1H); 3,95-4,05 (m; 2H); 3,54 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 558.
Exemplo 31
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carbóxi-3Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 219/496
200/375 fluorobenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0117
[00568] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com metil 4-(bromometil)-2fluorobenzoato, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00569] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,32 (bs; 1 H); 7,69-7,74 (t; J = 8 Hz; 1H); 7,12-7,16 (m; 2H); 6,41-6,47 (dd; J= 5; 14 Hz; 1H); 5,06-
5,28 (dt; J= 5; 52 Hz; 1H); 4,65-4,73 (m; 1H); 4,14-4,19 (m; 1H); 3,924,04 (m; 2H); 3,44 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 558.
Exemplo 32
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((5-(trifluorometil)furan-
2-il)metil)-malônico
Figure BR112019012327A2_D0118
f3c [00570] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 2-(bromometil)-5(trifluorometil)furano, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00571] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (s; 1H); 6,78-6,79 (m; 4H); 6,39-6,45 (m; 2H); 5,06-5,26 (dt; J= 4; 53 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J = 4; 17 Hz; 1H); 4,13-4,16 (m; 1H); 3,97-4,00 (m; 2H); 3,58 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 554.
Exemplo 33
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 220/496
201/375
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((6-(trifluorometil)piridin-
3-il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0119
[00572] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)-2(trifluorometil)piridina, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00573] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,60 (bs; 1H); 8,37 (s; 1H); 7,89 (d; J= 9 Hz; 1H); 7,60 (d; J= 8 Hz; 1H); 6,51-6,59 (dd; J= 2; 22 Hz; 1H); 5,08-5,27 (dt; J = 4; 53 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,96-4,17 (m; 2H); 3,45-3,59 (q; J= 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 565.
Exemplo 34
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-fluoro-4(trifluorometil)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0120
[00574] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)-2-fluoro-1(trifluorometil)benzeno, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00575] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,76 (s; 1H); 7,27-7,49 (m; 3H); 6,51-6,56 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,18-5,39 (dt; J= 5; 52 Hz; 1H);
4,62-4,71 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,96-4,17 (m; 2H); 3,45-3,59 (q; J= 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 582.
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 221/496
202/375
Exemplo 35
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((3-fenilisoxazol-5il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0121
[00576] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)-3-fenilisoxazol, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00577] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,96 (s; 1H); 7,40-7,80 (m; 5H); 6,51-6,56 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 6,29 (s; 1H); 5,18-5,39 (dt; J= 5; 52 Hz; 1H); 4,60-4,69 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,98-
4,19 (m; 2H); 3,45-3,59 (q; J= 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 563.
Exemplo 36
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((1-benzil-1 /-/-pirazol-4il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0122
[00578] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 1-benzil-4-(bromometil)-1 Hpirazol, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00579] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,45 (s; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,414 (s; 1H); 7,17-7,23 (m; 3H); 7,00-7,03 (m; 2H); 6,39-6,45 (dd; J = 4; 12 Hz; 1H); 5,10-5,31 (m; 3H); 4,65-4,75 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,14-
4,17 (q; J= 5 Hz; 1H); 3,93-4,02 (m; 2H); 3,30-3,36 (m; 2H); LC/MS [M
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 222/496
203/375 + Η] = 576.
Exemplo 37
Síntese de ácido 2-((1H-pirazol-4-il)metil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0123
[00580] Ácido 2-((1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico foi preparado a partir do Exemplo 36 (200 mg) atra vés de desbenzilação com Pd/C (50 mg, 10 % em peso) em uma mistura de EtOH (0,5 mL) e EtOAc (5 mL) sob 1 atmosfera de H2. O catalisador foi filtrado depois de 1 h e 0 filtrado foi concentrado para prover 0 composto do título como um sólido branco.
[00581] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,46 (s; 1H); 7,55 (s; 2H);
6,44-6,49 (dd; J= 5; 12 Hz; 1H); 5,12-5,31 (dt; J= 4; 53 Hz; 1H); 4,68-
4,74 (dt; J= 5; 13 Hz; 1H); 4,17-4,22 (q; J= 5 Hz; 1H); 3,96-4,03 (m; 2H); 3,36 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 486.
Exemplo 38
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2-carboxitiazol-5il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0124
[00582] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com metil 4-(bromometil)tiazol-2
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 223/496
204/375 carboxilato, o composto do título foi isolado como um sólido branco. [00583] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (d; J = 2 Hz; 1H); 7,37-
7,59 (d; J= 4 Hz; 1H); 6,41-6,48 (m; 1H); 5,05-5,25 (dt; J = 3; 52 Hz; 1H); 4,65-4,74 (m; 1H); 4,22-4,24 (m; 1H); 3,98 (bs; 2H); 3,66 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 548.
Exemplo 39
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2-carboxitiazol-4il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0125
[00584] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com metil 5-(bromometil)tiazol-2carboxilato, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00585] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,48 (bs; 1H); 7,64 (bs; 1H); 6,41-6,44 (dd; J = 5; 8 Hz; 1H); 5,14-5,33 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,734,79 (m; 1H); 4,01-4,04 (m; 1H); 3,70-3,79 (m; 2H); 3,73 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 547.
Exemplo 40
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((5-carbóxi-1-metil-1 Hpirazol-3-il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0126
[00586] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)-1-metil-1 H-pirazol-
3-carboxilato de etila, 0 composto do título foi isolado como um sólido
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 224/496
205/375 branco.
[00587] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,90 (bs; 1H); 6,51-6,56 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 6,35 (s; 1H); 5,19-5,40 (dt; J= 4,7; 52 Hz; 1H); 4,614,70 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,96-4,17 (m; 2H); 3,93 (s; 3H); 3,45-3,59 (q; J= 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 543.
Exemplo 41
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((3-carbóxi-isoxazol-5il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0127
[00588] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)isoxazol-3carboxilato de etila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00589] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,98 (bs; 1H); 6,51-6,56 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 6,39 (s; 1H); 5,18-5,39 (dt; J = 5; 52 Hz; 1H); 4,624,71 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,25 (m; 1H); 3,97-4,17 (m; 2H); 3,433,56 (q; J= 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 531.
Exemplo 42
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-ciano-3fluorobenzilímalônico
Figure BR112019012327A2_D0128
[00590] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)-2
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 225/496
206/375 fluorobenzonitrila, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00591] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,35 (bs; 1H); 7,04-7,57 (m; 3H); 6,48-6,54 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,18-5,39 (dt; J= 5; 52 Hz; 1H);
4,65-4,75 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,94-4,18 (m; 2H);
3,45-3,60 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 539.
Exemplo 43
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((5-carboxitiofen-3il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0129
[00592] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)tiofeno-2carboxilato de etila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00593] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,40 (bs; 1H); 7,73 (s; 1H);
7,50 (s; 1H); 6,44-6,49 (dd; J = 3; 11 Hz; 1H); 5,03-5,30 (m; 1H); 4,65-
4,75 (m; 1H); 4,15-4,23 (m; 1H); 3,96-4,10 (m; 2H); 3,39-3,53 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 546.
Exemplo 44
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((5-carboxitiofen-2il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0130
HO^>o [00594] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 226/496
207/375 substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)tiofeno-2carboxilato de etila, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00595] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,36 (s; 1H); 7,52-7,53 (d; J = 4 Hz; 1H); 6,99-7,00 (d; J= 4 Hz; 1H); 6,41-6,47 (dd; J= 4; 14 Hz; 1H); 5,07-5,26 (dt; J= 3; 48 Hz; 1H); 4,68-4,76 (dt; J= 4; 18 Hz; 1H); 4,18-
4,21 (m; 1H); 4,01-4,11 (m; 2H); 3,66 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 546. Exemplo 45
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(carboximetil)benziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0131
[00596] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima mas substituindo brometo de benzila com 2-(4-(bromometil)fenil)acetato de etila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00597] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,32 (bs; 1 H); 7,24-7,26 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,08-7,10 (d; J = 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J = 4; 13 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; J = 4; 53 Hz; 1H); 4,63-4,72 (dt; J= 4; 18 Hz; 1H);
4,15-4,20 (m; 1H); 3,95-4,06 (m; 2H); 3,44-3,54 (m; 2H); 3,40 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 554.
Exemplo 46
Síntese de ácido 2-([1,r-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico;
[00598] Ácido (R)-2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-metóxi-3-oxopropanoico;
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 227/496
208/375 [00599] Ácido (S)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-metóxi-3-oxopropanoico;
[00600] Ácido (fí)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxopropanoico; e [00601] Ácido (S)-2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxopropanoico
Figure BR112019012327A2_D0132
Figure BR112019012327A2_D0133
Etapa 1:
[00602] 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-A/-(b/s-(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((íerc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (200 mg; 0,22 mmol), preparado ao se alquilar A/6,A/6-bis-(terc-butoxicarbonil)-2’arab/7?o-fluoro-2’-desóxi-3’-O-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-adenosina com brometo de 4-fenilbenzila de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, foram dissolvidos em DCM (5 mL) e seguidos pela adição de TFA (1,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 7 h antes de ser concentrada. O resíduo was retomado em DCM (3x5 mL) e concentrado sob pressão reduzida a cada vez para remover o TFA excessivo para prover 2-([1,1'-bifenil]-4ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(fórc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila.
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 228/496
209/375
Etapa 2:
[00603] A uma solução de 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R, 3R,4S, 5R)-5-(6- (N- (terc-b utoxicarbonil)( tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (0,22 mmol) em uma mistura de MeOH (2 mL), THF (2 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH«H2O (90 mg; 2,15 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 h antes dos voláteis orgânicos serem removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em H2O (2 mL) e acidificado com solução de HCI aq. 1N até pH 5 antes de ser concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para prover os compostos títulos como sólido brancos.
[00604] Ácido 2-([1,1'-Bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico:
[00605] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,34 (bs; 1H); 7,27-7,46 (m; 9H); 6,41-6,46 (dd; J= 5; 12 Hz; 1H); 5,09-5,30 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,68-4,77 (dt; J= 4; 18 Hz; 1H); 4,15-4,19 (m; 1H); 3,97-4,12 (m; 2H); 3,43-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 572.
[00606] Ácido 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-metóxi-3-oxopropanoico (metil diastereômero 1):
[00607] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (bs; 1H); 7,26-7,48 (m; 9H); 6,42-6,47 (dd; J= 5; 12 Hz; 1H); 5,10-5,31 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H);
4,67-4,77 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,15-4,19 (m; 1H); 3,98-4,10 (m; 2H); 3,78 (s; 3H); 3,40-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 586.
[00608] Ácido 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-metóxi-3-oxopropanoico (Metil diastereômero 2):
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210/375 [00609] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (bs; 1H); 7,25-7,47 (m; 9H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 12 Hz; 1H); 5,10-5,30 (dt; J= 4; 53 Hz; 1H);
4,66-4,76 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,08-4,17 (m; 2H); 3,92-3,96 (m; 1H); 3,79 (s; 3H); 3,40-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 586.
[00610] Ácido 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxopropanoico (Etil diastereômero 1):
[00611] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33 (bs; 1H); 7,26-7,48 (m; 9H); 6,44-6,49 (dd; J = 5; 8 Hz; 1H); 5,11-5,31 (dt; J = 4; 53 Hz; 1H); 4,71-4,77 (m; 1H); 4,17-4,25 (m; 3H); 4,00-4,09 (m; 2H); 3,44 (bs; 2H); 1,24-1,28 (t; J = 7 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 600.
[00612] Ácido 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxopropanoico (Etil diastereômero 2):
[00613] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (bs; 1H); 7,25-7,47 (m; 9H); 6,40-6,46 (dd; J= 5; 12 Hz; 1H); 5,10-5,30 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H);
4,68-4,77 (dt; J = 5; 18 Hz; 1H); 4,22-4,29 (q; J= 7 Hz; 2H); 4,10-4,19 (m; 2H); 3,93-3,98 (m; 1H); 3,40-3,53 (m; 2H); 1,25-1,30 (t; J = 7 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 600.
Exemplo 47
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3-cloro-4metoxibenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0134
[00614] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)-2-cloro-1metoxibenzeno, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
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211/375 [00615] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,34 (bs; 1 H); 7,27-7,28 (d; J = 2 Hz; 1H); 7,27-7,28 (dd; J = 2; 8 Hz; 1H); 6,77-6,80 (d; J = 8 Hz; 1H); 6,43-6,48 (dd; J= 4; 11 Hz; 1H); 5,11-5,31 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H);
4,69-4,83 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,15-4,20 (m; 1H); 3,93-4,10 (m; 2H);
3,75 (s; 3H); 3,27-3,34 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 560.
Exemplo 48
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4sulfamoilbenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0135
[00616] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4(bromometil)benzenossulfonamida, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00617] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1H); 7,70-7,73 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,47-7,49 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 14 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,62-4,70 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,16-
4,20 (q; J= 5 Hz; 1H); 3,99-4,10 (m; 2H); 3,34-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 575.
Exemplo 49
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-cloro-2fluorobenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0136
[00618] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas
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212/375 substituindo brometo de benzila com brometo de 4-cloro-2fluorobenzila, o composto do título foi isolado como um sólido branco. [00619] [M+H] = 548.
Exemplo 50
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-((2-
Figure BR112019012327A2_D0137
[00620] 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-((3-metóxi-3oxopropil)carbamoil)-benzil)malonato de dietila foi preparado conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com metil 3-(4-(bromometil)benzamido)propanoato. O composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00621] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25 (s; 1H); 7,59-7,62 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,37-7,40 (d; J= 8 Hz; 1H); 6,40-6,46 (dd; J= 5; 14 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J= 4; 18 Hz; 1H); 4,144,19 (m; 1H); 3,97-4,10 (m; 2H); 3,57-3,62 (t; J = 7 Hz; 2H); 3,42-3,52 (m; 2H); 2,59-2,64 (t; J = 7 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 611.
Exemplo 51
Síntese de ácido -(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2-carboxibenzofuran-5il)metil)-malônico
Figure BR112019012327A2_D0138
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213/375 [00622] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)benzofuran-2carboxilato de metila, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00623] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,21 (s; 1H); 7,64-7,67 (d; J = 9 Hz; 2H); 7,59 (s; 1H); 7,39-7,42 (dd; J = 1; 9 Hz; 1H); 7,14 (s; 1H);
6,45-6,49 (dd; J = 7; 7 Hz; 1H); 5,16-5,38 (dt; J = 6; 53 Hz; 1H); 4,754,85 (m; 1H); 4,18-4,25 (m; 2H); 3,88-3,93 (dd; J= 3; 10 Hz; 2H); 3,453,64 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 580.
Exemplo 52
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2,2,2trifluoroetóxi)benzil)malônico
HO
O Voh y // ίγν [00624] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 1-(bromometil)-4-(2,2,2trifluoroetóxi)benzeno, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00625] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (s; 1H); 7,23-7,26 (d; J = 9 Hz; 2H); 6,76-6,79 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,08-5,28 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,65-4,73 (dt; J= 4; 17 Hz; 1H); 4,33-
4,43 (m; 2H); 4,14-4,19 (m; 1H); 3,95-4,08 (m; 2H); 3,32-3,42 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 594.
Exemplo 53
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(carboximetóxi)benziDmalônico
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Figure BR112019012327A2_D0139
Etapa 1:
[00626] Dietil 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(cianometóxi)benzil)malonato foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 2-(4-(bromometil)fenóxi)acetonitrila.
Etapa 2:
[00627] 2-(((2H,3H,4S,5H)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(cianometóxi)benzil)malonato de dietila foi então hidrolisado no ácido correspondente com o tratamento de LiOH aq. em THF. O composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00628] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (s; 1H); 7,20-7,23 (d; J = 8 Hz; 2H); 6,71-6,74 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,65-4,73 (m; 1H); 4,55 (s; 2H); 4,13-
4,18 (m; 1H); 3,95-4,05 (m; 2H); 3,35-3,42 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 570.
Exemplo 54
Síntese de ácido 2-benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6-hidróxi-9Hpurin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico
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Figure BR112019012327A2_D0140
Etapal:
[00629] A uma solução de benzoate de ((2R,3R,4S,5R)-3(benzoilóxi)-5-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2il)metila (2,00 g; 3,77 mmol) em DMF foi adicionado K2CO3 (625 mg; 4,52 mmol) e 1-pentanol (655 DL; 6,03 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40°C por 2 h antes de ser deixada resfriar até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. Este produto bruto foi dissolvido em MeOH (20 mL) e resfriado até 0°C. A esta mistura foi adicionada uma solução de NH3 em MeOH (19 mL; 2,0 M em MeOH). A mistura de reação foi agitada de 0°C até a temperatura ambiente durante 18 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de S1O2 (0- 5% MeOH em DCM) para prover (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-cloro-6-(pentylóxi)9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol.
Etapa 2-4:
[00630] (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-cloro-6-(pentylóxi)-9H-purin-9-il)-4fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol foi então convertido em 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-5-(2-cloro-6-(pentylóxi)-9Hpurin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila de acordo com 0 procedimento descrito para 0 Exemplo 1.
Etapa 5:
[00631] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((terc
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216/375 butoxicarbonil)óxi)-5-(2-cloro-6-(pentilóxi)-9/-/-purin-9-il)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (210 mg; 0,29 mmol) em DCM (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (2,0 mL). A mistura de reação foi então agitada por 8 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo was re-dissolvido em DCM (2x5 mL) e re-concentrado. O produto bruto foi dissolvido em uma mistura de THF (3 mL) e água (3 mL) e seguida pela adição de LiOH’HzO (139 mg). A reação foi então agitada em temperatura ambiente por 48 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo was redissolvido em água (2 mL) e acidificado até pH 6 com solução de HCI aq. 1N antes de ser concentrado. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para prover o composto do título como um sólido branco.
[00632] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25 (s; 1H); 7,16-7,30 (m; 5H); 6,38-6,45 (dd; J= 4; 15 Hz; 1H); 5,05-5,25 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,59-4,68 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,15-4,19 (q; J= 5 Hz; 1H); 3,96-4,05 (m; 2H); 3,40 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 497.
Exemplo 55
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0141
[00633] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 2-(4-(bromometil)fenil)-5-metil-
1,3,4-oxadiazol, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00634] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,26 (s; 1H); 7,66-7,69 (d; J =
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217/375
Hz; 2H); 7,37-7,39 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,42-6,47 (dd; J= 5; 9 Hz; 1H); 5,14-5,33 (dt; J= 4; 53 Hz; 1H); 4,62-4,70 (dt; J= 5; 19 Hz; 1H); 4,15-
4,20 (m; 2H); 3,92-3,96 (m; 1H); 3,32-3,52 (q; J= 15 Hz; 2H); 2,61 (s; 3H); LC/MS [M + H] = 578.
Exemplo 56
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2'-ciano-[1,1'-bifenil14-il)-metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0142
[00635] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2carbonitrila, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00636] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,41 (d; J= 1 Hz; 1H); 7,70-
7,73 (dd; J= 1; 8 Hz; 1H); 7,55-7,58 (dd; J= 1; 8 Hz; 1H); 7,29-7,49 (m; 6H); 6,41-6,46 (dd; J = 5; 11 Hz; 1 H); 5,12-5,33 (dt; J = 5; 53 Hz; 1H); 4,69-4,79 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,10-4,21 (m; 2H); 3,98-4,02 (m; 1H); 3,47-3,59 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 597.
Exemplo 57
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((5-clorobenzo[b]tiofen3-il)metil)-malônico
Figure BR112019012327A2_D0143
[00637] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 3-(bromometil)-5
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218/375 clorobenzo[b]tiofeno, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00638] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,43 (s; 1H); 7,80 (s; 1H); 7,48-7,53 (m; 2H); 6,99-7,02 (d; J= 8 Hz; 1H); 6,44-6,49 (dd; J= 5; 10 Hz; 1H); 5,16-5,34 (m; 1H); 4,72-4,82 (dt; J= 6; 18 Hz; 1H); 4,12-4,20 (m; 2H); 3,94-3,98 (m; 1H); 3,57-3,71 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 586. Exemplo 58
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(benzo[d]tiazol-2ilmetiDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0144
HO F [00639] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 2-(bromometil)benzo[d]tiazol, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00640] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,35 (s; 1H); 7,80-7,86 (m; 2H); 7,28-7,41 (m; 2H); 6,37-6,42 (dd; J = 4,5; 13 Hz; 1H); 5,08-5,11 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,72-4,81 (dt; J= 4; 17 Hz; 1H); 4,08-4,19 (m; 3H); 3,99 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 553.
Exemplo 59
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metilcarbamoiDbenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0145
[00641] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)-A/
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 238/496
219/375 metilbenzamida, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00642] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,26 (s; 1H); 7,59-7,62 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,37-7,40 (d; J= 8 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; J= 4; 52 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 4,17-
4,18 (q; J= 4 Hz; 3H); 3,97-4,10 (m; 2H); 3,42-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 553.
Exemplo 60
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0146
Etapa 1:
[00643] 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dibenzila foi preparado através do procedimento conforme descrito no Exemplo 1 acima ao se utilizar dibenzil diazomalonato no lugar de dietil diazomalonato.
Etapa 2:
[00644] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, porém utilizando metil 4-(bromometil)benzoato no lugar de brometo de benzila e remoção subsequente de grupos Boc com tratamento de TFA provido dibenzil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 239/496
220/375 (metoxicarbonil)benzil)-malonato.
Etapas 3-4:
[00645] O composto do título foi isolado como um sólido branco a partir de dibenzil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malonato de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 28.
[00646] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1H); 7,69-7,71 (d; J = 8 Hz; 2H); 7,36-7,38 (d; J = 8 Hz; 2H); 6,42-6,47 (dd; J = 5; 11 Hz; 1H);
5,11-5,31 (dt; J= 5; 53 Hz; 1H); 4,68-4,77 (dt; J= 5; 18 Hz; 1H); 3,94-
4,18 (m; 3H); 3,42-3,55 (m; 2H); 3,42-3,52 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 554.
Exemplo 61
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-((E)-2carboxivinil)benzil)malônico
HO
HO F
O /-OH
V // V N [00647] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 3-(4-bromometil)cinamato de metila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00648] LC/MS [M + H] = 566.
Exemplo 62
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2carboxietil)benzil)malônico
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 240/496
221/375
Figure BR112019012327A2_D0147
[00649] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-((E)-2carboxivinil)benzil)malônico (Exemplo 58) ao reduzir a ligação de olefina com Pd/C em EtOH sob 1 atmosfera de H2. O composto do título isolado como um sólido branco.
[00650] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (s; 1H); 8,30 (bs; 1H); 7,00-7,24 (m; 5H); 6,38-6,41 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,07-5,26 (dt; J = 4,7; 52 Hz; 1H); 3,98-4,16 (m; 4H); 3,98-4,20 (m; 2H); 3,32-3,36 (m; 4H); 2,52-2,85 (m; 5H); LC/MS [M + H] = 534,2.
Exemplo 63
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3fenoxibenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0148
Figure BR112019012327A2_D0149
[00651] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3-(fenóxi)benzila, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00652] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (bs; 1H); 7,02-7,22 (m; 6H); 6,70-6,81 (m; 3H); 6,37-6,41 (dd; J = 4,3; 13 Hz; 1H); 5,07-5,25 (m; 1H); 4,62-4,67 (m; 1H); 3,93-4,18 (m; 3H); 3,24 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 589.
Exemplo 64
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 241/496
222/375
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0150
Figure BR112019012327A2_D0151
[00653] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3 trifluorometoxibenzila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00654] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,34 (bs; 1H); 7,20-7,29 (m;
3H); 7,01-7,04 (d; 1H); 6,42-6,48 (dd; J= 4; 13 Hz; 1H); 5,08-5,28 (dt; J = 4,7; 52 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,15-4,19 (m; 1H);
3,98-4,10 (m; 2H); 3,44-3,45 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 580,8.
Exemplo 65
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometil)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0152
cf3 cf3 cf3 [00655] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3trifluorometilbenzila, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00656] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,96 (bs; 1H); 7,37-7,59 (m; 4H); 6,51-6,56 (dd; J = 4; 10 Hz; 1H); 5,18-5,39 (dt; J = 4,7; 52 Hz; 1H); 4,62-4,71 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,21-4,24 (m; 1H); 3,96-4,17 (m; 2H); 3,45-3,59 (q; J= 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 564,8.
Exemplo 66
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 242/496
223/375
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(naftalen-2ilmetiDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0153
[00657] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de naftaleno-2-ilmetila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00658] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,29 (bs; 1H); 7,60-7,72 (m; 3H); 7,51-7,53 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,36-7,39 (d; J= 8 Hz; 1H); 7,19-7,30 (m; 2H); 6,40-6,45 (dd; J= 4,7; 10,6 Hz; 1H); 5,10-5,30 (dt; J= 4,3; 53 Hz; 1H); 4,71-4,77 (m; 1H); 4,09-4,20 (m; 1H); 3,91-4,12 (m; 2H); 3,493,62 (q; J = 11 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 546,9.
Exemplo 67
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(trifluorometil)benziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0154
[00659] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4trifluorometilbenzila, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00660] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (d; J= 1,6 Hz; 1H); 7,417,49 (m; 4H); 6,40-6,46 (dd; J= 4,3; 13,4 Hz; 1H); 5,08-5,29 (dt; J = 4,0; 52 Hz; 1H); 4,63-4,88 (dt; J= 3,9; 17,5 Hz; 1H); 4,15-4,19 (m; 1H);
3,99-4,10 (m; 2H); 3,49 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 564,8.
Exemplo 68
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 243/496
224/375
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metilsulfoniDbenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0155
[00661] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4-metilsulfonilbenzila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00662] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,28 (d; J = 1 Hz; 1H); 7,55-
7,75 (dd; J = 8,3; 50 Hz; 2H); 6,40-6,46 (dd; J = 4,6; 13,3 Hz; 1H); 5,08-5,26 (dt; J= 4,1; 52 Hz; 1H); 4,63-4,68 (dt; J= 4,9; 17,6 Hz; 1H);
4,15-4,19 (m; 1H); 3,99-4,10 (m; 2H); 3,52-3,53 (m; 2H); 3,03 (s; 3H); LC/MS [M + H] = 574,9.
Exemplo 69
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(dimetilcarbamoiDbenzil)malônico
Br O
Figure BR112019012327A2_D0156
[00663] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 3-(bromometil)-N,Ndimetilbenzamida, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00664] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,42 (bs; 1H); 7,20-7,41 (m; 4H); 6,41-6,47 (dd; J= 4,4; 13,3 Hz; 1H); 5,08-5,28 (dt; J = 4; 52 Hz; 1H); 4,59-4,68 (dt; J= 4,3; 17,6 Hz; 1H); 4,14-4,19 (q; J = 5 Hz; 1H); 4,02-4,05 (m; 2H); 3,52-3,53 (m; 2H); 3,00 (s; 3H); 2,92 (s; 3H); LC/MS [M + H] = 568.
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 244/496
225/375
Exemplo 70
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(tiofen-3ilmetiDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0157
[00665] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 3-(bromometil)tiofeno, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00666] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (bs; 1H); 7,19-7,22 (m; 2H); 7,02-7,04 (m; 1H); 6,40-6,46 (dd; J= 4,3; 13,4 Hz; 1H); 5,07-5,27 (dt; J= 3,9; 9; 52 Hz; 1H); 4,60-4,66 (m; 1H); 4,15-4,19 (q; J = 5 Hz; 1H); 3,94-3,99 (m; 2H); 3,45 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 503.
Exemplo 71
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3aminobenziDmalônico
Br
Figure BR112019012327A2_D0158
NHBoc NH2 [00667] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com terc-butil (3(bromometil)fenil)carbamato, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00668] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,33 (bs; 1 H); 7,09-7,25 (bs; 4H); 6,39-6,44 (d; J= 15 Hz; 1H); 5,06-5,24 (m; 1H); 4,18-4,28 (d; J = 18,4 Hz; 1H); 4,20 (bs; 1H); 3,90 (bs; 2H); 3,39 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 512.
Exemplo 72
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 245/496
226/375
Síntese de ácido 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(benzilamino)-2cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0159
Etapal:
[00669] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzil(tercbutoxicarbonil)-amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (130 mg; 0,173 mmol) em DMF (2 mL) a 25°C foi adicionado CS2CO3 (113 mg; 0,346 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min e seguida pela adição de brometo de benzila (41 uL; 0,346 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3,5 h antes de ser diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada adicionalmente com H2O, salmoura, seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover dietil 2benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzil(terc-butoxicarbonil)amino)-2cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-
2-il)metóxi)malonato como uma espuma.
[00670] 2-benzil-2-(((2H,3H,4S,5H)-5-(6-(benzil(íercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila foi convertido no composto do título de acordo com 0 procedimento descrito para 0 Exemplo 2.
[00671] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,23 (bs; 1H); 7,23-7,42 (m; 10H); 6,36-6,45 (dd; J = 2,6; 22,6 Hz; 1H); 4,96-5,14 (dd; J = 2,4; 50 Hz; 1H); 4,74-4,80 (m; 3H); 4,16-4,19 (m; 1H); 3,73-3,88 (m; 2H); 3,35Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 246/496
227/375
3,40 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 587.
Exemplo 73
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-hidroxibutil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0160
[00672] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com (4-bromobutóxi)(tercbutil)dimetilsilano, o composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00673] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50-8,54 (m; 1H); 6,41-6,47 (dd; J= 4,6; 12,7 Hz; 1H); 5,17-5,36 (dt; J= 4,3; 52 Hz; 1H); 4,18-4,28 (dt; J= 4,2; 17,3 Hz; 1H); 4,08-4,17 (m; 2H); 3,70-3,90 (m; 2H); 3,52 (t; J= 6,3 Hz; 1H); 2,12-2,18 (m; 2H); 1,35-1,72 (m; 4H); LC/MS [M + H] = 479.
Exemplo 74
Síntese de ácido 1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)etano-1,1,2-tricarboxílico
Figure BR112019012327A2_D0161
[00674] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 2-bromoacetato de etila, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00675] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,78 (bs; 1H); 6,44-6,49 (dd; J= 4,6; 11,8 Hz; 1H); 5,12-5,32 (dt; J= 4,5; 52 Hz; 1H); 4,67-4,76 (m; 1H); 4,13-4,18 (q; J = 4,7 Hz; 1H); 3,93-3,99 (m; 2H); 3,23 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 464.
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 247/496
228/375
Exemplo 75
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(4-(benzilamino)-1/7benzo[d]imidazol-1-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0162
Figure BR112019012327A2_D0163
Figure BR112019012327A2_D0164
Etapal:
[00676] Uma suspensão de A/6,A/6-bis-Boc-5’-0-terc-butildifenilsilil3’-0-Boc-2-cloro-adenosina (1.00 g, 1.19 mol) in uma mistura de tBuOH e H2O (8 mL, 1:1/v:v) was refluxed for 13 h antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (5-20% EtOAc em hexanos) para prover terc-butil (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tercbutoxicarbonil)óxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3-fluorotetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9/7-purin-6-il)carbamato.
Etapa 2:
[00677] A uma solução de (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tercbutoxicarbonil)óxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-cloro-9/7-purin-6-il)carbamato de terc-butila (500 mg; 0,67 mmol) em MeCN (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DBU (201 uL; 1,35 mmol) e seguida por BnBr (119 uL; 0,996 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 h antes de ser diluída com EtOAc (10 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi puri
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229/375 ficado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-15% EtOAc em hexanos) para prover terc-butil benzil (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tercbutoxicarbonil)óxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)-metil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-cloro-9/-/-purin-6-il)carbamato.
Etapa 3:
[00678] A uma solução de benzil (9-((2R,3S,4R,5R)-4-((tercbutoxicarbonil)-óxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-cloro-9/-/-purin-6-il)carbamato de terc-butila (545 mg; 0,655 mmol) foi dissolvida em THF (1 mL) a 0°C e seguida pela adição de uma solução de TBAF (1 mL; 0,982 mmol, 1 M em THF) em gotas. A mistura de reação foi agitada de 0°C até a temperatura ambiente durante 2,5 h antes de ser evaporada até a secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-20% EtOAc em hexanos) para prover terc-butil benzil (9-((2R,3S,4R,5R)-4((terc-butoxicarbonil)óxi)-3-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidro-furan-2-il)-
2-cloro-9/-/-purin-6-il)carbamato.
Etapa 4:
[00679] A uma solução de benzil (9-((2fí,3S,4fí,5fí)-4-((tercbutoxicarbonil)-óxi)-3-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-2cloro-9/-/-purin-6-il)carbamato de terc-butila (300 mg; 0,505 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado 2-diazomalonato de dietila (122 mg; 0,657 mmol) e Rh2(OAc)4 (22 mg; 0,051 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 2,5 h antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. O volátil orgânico foi removido sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0-25% EtOAc em hexanos) para prover 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzil(terc-butoxicarbonil)amino)-2cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-
2-il)metóxi)malonato de dietila.
Etapa 5:
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230/375 [00680] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzil(tercbutoxicarbonil)-amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((íercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidro-furan-2-il)metóxi)malonato de dietila (200 mg; 0,27 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0°C foi adicionado TFA (3 mL). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para prover 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzilamino)-2-cloro-9/-/-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila bruto como um sal de TFA que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 6:
[00681] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzilamino)-2cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato de dietila bruto, sal de TFA (0,27 mmol) em THF (3 mL) e H2O (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado LiOH monoidratado (50 mg). A mistura resultante foi agitada de um dia para 0 outro antes de ser resfriada até 0°C e acidificada até 0 pH ~6 com solução de HCI aq. 1N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para prover ácido 2-(((2/3,3/3,4S,5/3)-5-(4-(benzilamino)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico como um sólido branco.
[00682] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,40 (bs; 1H); 7,26-7,42 (m; 5H); 6,40-6,47 (dd; J= 4,5; 13,8 Hz; 1H); 5,07-5,28 (dt; J= 3,9; 52 Hz; 1H); 4,77 (bs; 2H); 4,62-4,70 (m; 2H); 4,13-4,16 (q; J= 5 Hz; 1H); 3,903,98 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 497.
Exemplo 76
Síntese de ácido ((fí)-1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(metilamino)-2oxoetiDfosfônico;
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231/375 ácido ((S)-1-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-
3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(metilamino)-2-oxoetil)fosfônico
Figure BR112019012327A2_D0165
/.d-'. SA
Figure BR112019012327A2_D0166
Figure BR112019012327A2_D0167
MeNHs.
HATUKEÁ
Figure BR112019012327A2_D0168
TSílSSr.. N ' 4.
Figure BR112019012327A2_D0169
Figure BR112019012327A2_D0170
Etapa 1:
[00683] A uma solução de mistura diastereomérica (razão 1:1) de 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)-óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(dimetoxifosforil)acetato de metila (0,352 mmol) em THF (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de LiOH aq. 1N (0,7 mL). A mistura resultante foi agitada por 75 minutos antes de ser resfriada até 0°C e acidifcada até pH ~6 com solução de HCI aq. 1N e concentrada sob pressão reduzida para prover uma mistura diastereomérica bruta de ácido 2-(((2fí,3F?,4S,5F?)-5-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluoro-tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(dimetoxifosforil)acético (280 mg) que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2:
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232/375 [00684] A uma solução da mistura bruta diastereomérica de ácido
2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2- (dimetoxifosforil)acético (140 mg; 0,182 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado cloridrato de metilamina (49 mg, 0,73 mmol) e HATU (140 mg, 0,364 mmol). A esta mistura foi adicionada DIEA (0,22 mL; 1,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. As quantidades adicionais de metilamina (25 mg), HATU (140 mg) e DIEA (0.22 mL) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 20 horas antes de ser temperada com água (25 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas e o produto bruto foi purificado através de TLC preparativa (60% acetato de etila/hexano) para prover metil 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(dietoxifosforil)acetamida (66 mg) como uma mistura de diastereômeros (razão 1:1).
Etapa 3:
[00685] A mistura diastereomérica de metil 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(dietoxifosforil)acetamida foi convertida na mistura diastereomérica de ácido ((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(metilamino)-2-oxoetil)fosfônico e ácido ((S)-1(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(metilamino)-2-oxoetil)fosfônico como um sólido (razão 1:1) de acordo com o procedimento para os Exemplos 8a e 8b.
[00686] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão 1:1): δ 8,63-8,91 (m; 1H); 6,51 (d; 1H; diastereomériPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 252/496
233/375 ca); 5,11-5,40 (m; 1H); 4,18-4,70 (m; 3H); 4,01 (amplo s; 2H); 2,78 (amplo d; 3H); LC/MS [M + H] = 456.
Exemplo 77
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0171
Figure BR112019012327A2_D0172
[00687] Ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-Amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3.4- di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico foi preparado de acordo com o procedimento descrito para os Exemplos 1 e 2. Isolado como um sólido branco.
[00688] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,42 (bs; 1 H); 7,79-7,82 (d; J = 8,2 Hz; 2H); 7,34-7,37 (d; J = 8,2 Hz; 2H); 6,02-6,04 (d; J = 6,2 Hz; 1H); 4,74-4,78 (m; 1H); 4,30-4,35 (m; 2H); 3,80-4,04 (ddd; J= 3; 10; 59 Hz; 2H); 3,52 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 538.
Exemplo 78
Síntese de ácido 1-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3.4- di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)etano-1,1,2-tricarboxílico
Figure BR112019012327A2_D0173
[00689] Ácido 1 -(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)etano-1,1,2-tricarboxílico foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito para 0 Exemplo 2. Isolado como um sólido branco.
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234/375 [00690] 1H RMN (D2O, 300 MHz) δ 8,49 (bs; 1H); 5,95-5,96 (d; J= 1 Hz; 1H); 4,60-4,49 (m; 1H); 4,30-4,34 (m; 2H); 3,61-3,68 (m; 2H); 2,92-
2,94 (m; 2H); LC/MS [M - H] = 462.
Exemplo 79
Síntese de ácido (S)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)acético e ácido (fí)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)acético
Figure BR112019012327A2_D0174
Etapa 1:
[00691] A uma solução de 2-cloro-2',3'-0-isopropilideneadenosina (7,66 g; 22,4 mmol) em DMF (70 mL) a 0°C, sob atmosfera de argônio foi adicionado imidazol (3,8 g; 56 mmol) e seguido por TBDMSCI (4,033 g; 26,89 mmol), o qual foi adicionado em 4 porções iguais durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 0°C e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. O solvente foi removido no evaporador giratório e o restante foi temperado com H2O (150 mL) e extraído com EtOAc (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada adicionalmente com H2O (100
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235/375 mL), salmoura (100 mL), seca sobre NazSCXi e concentrada para prover 9-((3aR,4R, 6fí,6afí)-6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-2-cloro-9/7-purin-6-amina (10,78 g) como um sólido branco.
Etapa 2:
[00692] A uma solução de 9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((tercbutildimetilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-
2-cloro-9/7-purin-6-amina (10,2 g; 22,37 mmol) em DMF seca (150 mL) foi adicionado EtaN (6,8 mL; 48,42 mmol) e 4-DMAP (273 mg; 2,24 mmol). A mistura sob atmosfera de argônio foi resfriada até 0°C e seguida pela adição em gotas de uma solução de BOC2O (10,36 g; 47,45 mmol) em DMF seca (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0°C e depois em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi então removido no evaporador giratório e 0 restante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (22-40% EtOAc em hexanos) para prover A/6,A/6-bis-Boc-5’-0-terc-butildimetilsilil-2’-3’-0isopropilidene-2-cloro-adenosina (10.36 g) como um sólido.
Etapa 3:
[00693] A/6,A/6-bis-Boc-5’-0-terc-butildimetilsilil-2’-3’-0isopropilideno-2-cloro-adenosina (9,66 g; 14,72 mmol) foi dissolvida em THF seco (80 mL) e a esta mistura foi adicionada uma solução de TBAF (22,1 mL; 22,1 mmol, 1 M em THF) em gotas. A mistura de reação foi agitada 18 horas antes de ser evaporada até a secagem. O restante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (33-70% EtOAc em hexanos) para prover A/6,A/6-bis-Boc-2’-3’-0isopropilideno-2-cloro-adenosina (7.18 g) como um sólido.
Etapa 4:
[00694] A uma solução de A/6,A/6-bis-Boc-2’-3’-0-isopropilideno-2cloro-adenosina (2,5 g; 4,61 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado cianodiazoacetato de etila (770 mg; 5,35 mmol) e 0 frasco foi evacua
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236/375 do e reenchido com argônio. Rh2(OAc)4 (41 mg; 0,09 mmol) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e reenchido com argônio. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 1,5 horas e depois de um dia para o outro em temperatura ambiente. As quantidades adicionais de cianoacetato de etila (200 mg; 1,44 mmol) e Rh2(OAc)4 (41 mg; 0,09 mmol) foram adicionadas e a mistura foi aquecida a 90°C por 4 horas adicionais antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia em coluna de silica gel (10-70% EtOAc em hexanos) para prover 2-(((3afí,4fí,6fí,6afí)-
6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-cianoacetato de etila (1,22 g) como uma mistura de diastereômeros (razão 1:1).
Etapa 5:
[00695] A uma solução de mistura diastereomérica de 2(((3aR,4R,6R,6afí)-6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-cianoacetato de etila (211 mg; 0,323 mmol) em tolueno seco (2 mL) foram adicionados azidotrimetilsilano (90 uL; 0,65 mmol) e óxido de bis(tributilestanho) (58 mg; 0,097 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 4 horas. Azidotrimetilsilano (90 uL; 0,65 mmol) e óxido de bis(tributilestanho) adicionais (20 mg; 0,033 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C por 24 horas. O material resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o restante foi purificado por TLC preparativa em silica gel (1% MeOH em EtOAc) para prover 2(((3aR,4R,6R,6afí)-6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5il)acetato de etila (80 mg) como uma mistura de diastereômeros como um sólido (razão 1:1).
Etapa 6:
[00696] A uma solução de mistura diastereomérica de 2
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237/375 (((3aR,4R,6R,6afí)-6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5il)acetato de etila (80 mg; 0,115 mmol) em THF (1 ml_) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de NaOH aq. 1N (0,29 ml_; 0,29 mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos antes de ser acidificada até pH ~6 com solução de HCI aq. 1N e concentrada sob pressão reduzida para prover ácido 2-(((3aR,4R,6R,6afíy6-(N6,N6bis-Boc-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(1/-/-tetrazol-5-il)acético como uma mistura diastereomérica (razão 1:1). Este produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 7:
[00697] A uma solução de mistura diastereomérica de ácido 2(((3aR,4R,6R,6afí)-6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5il)acético (0,115 mmol) em CH2CI2 (0,5 ml_) foi adicionado TFA (0,5 ml_) e H2O (2 gotas). A mistura resultante foi agitada por 4 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para prover uma mistura de diastereômeros de ácido (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-
5-il)acético e ácido (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin9-il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)acético (25 mg) como um sólido (razão 1:1).
[00698] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão 1:1) para 0 Exemplo 78 δ 9,27 (d; 1H; diastereomérica); 6,07-6,13 (m; 1H); 5,66-5,69 (m; 1H); 4,61-4,70 (m; 1H); 4,36-4,55 (m; 1H); 4,36-4,33 (m; 1H); 3,93-4,20 (m; 1H); 3,79-3,87 (m; 1H); LC/MS [M + H] = 428.
Exemplo 80
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 257/496
238/375
Síntese de ácido (S)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5iDpropanoico;
ácido (fí)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 /-/-tetrazol-5iDpropanoico;
ácido (S)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-metóxi-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)propanoico e ácido (fí)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-metóxi-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)propanoico
Figure BR112019012327A2_D0175
TFA, DCM, H2O
Figure BR112019012327A2_D0176
Figure BR112019012327A2_D0177
80-a
Figure BR112019012327A2_D0178
aq.NaOH MeOH
Figure BR112019012327A2_D0179
Etapa 1:
[00699] A uma solução de mistura diastereomérica de 2(((3afí,4R,6R,6afí)-6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-cianoacetato de etila (1,09 g; 1,67 mmol) em DMF (7,5 mL) a 25°C foi adicionado CS2CO3 (816 mg; 2,504 mmol) e BnBr (0,22 mL; 1,837 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas. A solução diluída de salmoura (25 mL) foi adicionada e 0 material foi extraído com EtOAc (3 x 25 mL). A
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239/375 camada orgânica combinada foi lavada adicionalmente com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (5-60% EtOAc em hexanos) para prover (S)-etil 2-(((3afí,4fí,6fí,6afí)-6-(N6,N6-b\sBoc-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4il)metóxi)-2-ciano-3-fenilpropanoato e (fí)-etil 2-(((3afí,4fí,6fí,6afí)-6(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-ciano-3-fenilpropanoato como uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1).
Etapa 2:
[00700] A mistura diastereomérica acima de (S)-etil 2(((3afí,4fí,6fí,6afí)-6-(A/6,A/6-bis-Boc-2-cloro-9H-purin-9-il)-2,2dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-ciano-3fenilpropanoato e (fí)-etil 2-(((3afí,4fí,6fí,6afí)-6-(N6,N6-b\s-Boc-2cloro-9/7-purin-9-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4il)metóxi)-2-ciano-3-fenilpropanoato (817 mg; 1,099 mmol) em tolueno seco (2 mL) foram adicionados azidotrimetilsilano (0,29 mL; 2,2 mmol) e óxido de bis(tributilestanho) (197 mg; 0,33 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C por 1 hora. As quantidades adicionais de azidotrimetilsilano (0,29 mL; 2,2 mmol) e óxido de bis(tributilestanho) (50 mg; 0,08 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 80°C por 4,5 horas. O azidotrimetilsilano adicional (0,29 mL; 2,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi adicionalmente aquecida por 2,5 horas. Azidotrimetilsilano adicional (3 x 0,29 mL, 3 x 2,2 mmol) e foram adicionados e a mistura foi agitada a 70-80 °C durante um período de 44 horas. O material foi resfriado até a temperatura ambiente e o produto bruto foi purificado através de TLC preparativa em silica gel (1% MeOH in EtOAc) para prover etil 2-(((3afí,4fí,6fí,6afí)-6-(6-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5
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240/375 il)propanoato (754 mg, sólido) como uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1).
Etapa 3:
[00701] A uma solução de mistura diastereomérica de etil 2(((3afí,4fí,6fí,6afí)-6-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloro-9/-/-purin9-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)-3-fenil-2(1/7-tetrazol-5-il)propanoato (605 mg; 0,77 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foram adicionados TFA (4 mL) e H2O (4 gotas). A mistura resultante foi agitada por 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (10 mL) e 0 solvente foi então concentrado (ciclo repetido 5 vezes) para prover etil 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(Qamino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-
3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoato como uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1).
Etapa 4:
[00702] A uma solução de acima mistura diastereomérica de etil 2(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3,4-di-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoato (420 mg; 0,77 mmol) em MeOH (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de NaOH aq. 2N (1,9 mL; 3,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 620 e agitada por 16 horas. NaOH aq. 2N adicional (1,0 mL; 2,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 700 e agitada por 6 horas. A mistura foi resfriad a até temperatura ambiente e acidificada até pH -6 com solução de HCI aq. 1N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para prover duas frações. A primeira fração eluída continha a mistura diastereomérica de ácido (S)-2(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3,4-di-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico (Exemplo 80-a) e ácido (fí)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 260/496
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3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5il)propanoico (Exemplo 80-b) como um sólido (razão ca. 1:1). A segunda fração eluída continha a mistura diastereomérica de ácido (S)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-metóxi-9/-/-purin-9-il)-3,4-di-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico (Exemplo 80-d) e ácido (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-metóxi-9/-/-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5il)propanoico (Exemplo 80-c) como um sólido (razão ca. 1:1).
[00703] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1) para os Exemplos 80-a e 80-b δ 8,37 (d; 1H; diastereomérica); 7,00-7,38(m; 5H); 5,92-6,04 (m; 1H); 4,67-4,81 (m; 1H); 4,35-4,46 (m; 1H); 4,16-4,30 (m; 1H); 3,93-4,20 (m; 2H); 3,86-3,98 (m; 1H); 3,60-3,81 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 518.
[00704] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1) para os Exemplos 80-c e 80-d δ 8,44 (d; 1H; diastereomérica); 7,02-7,25(m; 5H); 5,97-6,05 (m; 1H); 4,71-4,83 (m; 1H); 4,37-4,51 (m; 1H); 4,21-4,32 (m; 1H); 4,12 (d; 3H; diastereomeric); 3,57-3,96 (m; 4H); LC/MS [M + H] = 514.
Exemplo 82 [00705] Síntese de ácido 2-benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6(ciclopentiltio)-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
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Etapa 1:
[00706] 2,6-Dicloro-9-(2-C-metil-2,3,5-tri-0-benzoil-D-Dribofuranosil)purina (3,0 g; 5,65 mmol, 1 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (0,82 g; 5,93 mmol; 1,05 eq). À mistura foi adicionado ciclopentanotiol (582,55 mg; 5,70 mmol; 610 uL; 1,01 eq) em DMF (40 mL) a 35Ό em gotas durante 30 min. A mistura foi agitada a 35Ό por 16hr. LCMS mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com NH4CI aquoso saturado (50 mL), H2O (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura bruta foi purificada por combi-flash em silica gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 3:2) para dar benzoato de ((2fí,3fí,4S,5fí)-3-(benzoilóxi)-5-(2cloro-6-(ciclopentiltio)-9/-/-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metila (2,48 g; 73,5% de rendimento) foi obtido como uma goma amarela clara.
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Etapa 2:
[00707] Uma mistura de benzoate de ((2fí,3fí,4S,5fí)-3-(benzoilóxi)5-(2-cloro-6-(ciclopentiltio)-9/-/-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2il)metila (2,28 g; 3,82 mmol; 1 eq) em uma solução de NH3 saurado em MeOH (65,06 mg; 3,82 mmol; 25 mL; 1 eq) foi agitada a 00 por 2 h, e depois a 250 por 16h. A mistura de reação foi con centrada em vácuo e a goma resultante foi dissolvida em acetato de etila (30 mL). A solução foi lavada com NH4CI saturado aquoso (30 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar uma goma amarela clara. A goma bruta foi purificada através da cromatografia em coluna de silica gel para prover (2R,3R,4S,5R)-5-(2-c\oro-Q(ciclopentiltio)-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3ol (1,8 g; 88,7% de rendimento) como uma goma amarela clara.
Etapa 3:
[00708] A uma solução de (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-c\oro-6(ciclopentiltio)-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3ol (1,34 g; 3,45 mmol; 1 eq) e imidazol (563,04 mg; 8,27 mmol, 2,4 eq) em DMF (13,4 mL) foi adicionado TBDPSCI (1,14 g; 4,14 mmol; 1,06 mL; 1,2 eq) em DMF (6,7 mL) a 0Ό. A mistura de reação foi agitada a 20-250 por 16h. A quantidade adicional de TBDPSCI (88 uL; 0,1 eq) foi adicionada à mistura de reação e agitada a 20-250 por 3 h. A mistura de reação foi temperada com H2O (70 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 70 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica gel (eluído com éter de petróleo/EtOAc com gradiente 1:0-4:1) para prover (2fí,3fí,4S,5fí)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-5-(2-cloro-6(ciclopentiltio)-9/-/-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-ol como um sólido branco.
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Etapa 4:
[00709] A uma solução de (2R,3R,4S,5R)-2-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-5-(2-cloro-6-(ciclopentiltio)-9/7-purin-9-il)-4fluorotetra-hidrofuran-3-ol (1,28 g; 2,04 mmol; 1 eq) e 4-DMAP (37,40 mg; 306,10 umol; 0,15 eq) em DMF (12 mL) foi adicionado BOC2O (668,06 mg; 3,06 mmol, 1,5 eq) e TEA (568,08 uL; 4,08 mmol; 2.0 eq) em gotas a 0Ό. A mistura de reação foi agitada a 20-25Ό por 1 h. A mistura foi lavada com H2O (50mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (eluído com éter de petróleo/EtOAc com gradiente 1:0-4:1) para prover ((2fí,3fí,4S,5fí)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-5-(2-cloro-6(ciclopentiltio)-9/7-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il) carbonato de terc-butila (1,4 g; 94% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapa 5:
[00710] A uma solução de ^2R,3R,4S,5R)-2-^tercbutildifenilsilil)óxi) metil)-5-(2-cloro-6-(ciclopentiltio)-9/7-purin-9-il)-4fluorotetra-hidrofuran-3-il) carbonato de terc-butila (1,4 g; 1,92 mmol; 1 eq) em THF (14 mL) foi adicionado TBAF em THF (1 M; 2,89 mL; 1,5 eq) em gotas a 0Ό. A mistura de reação foi agitada a 0Ό por 1,5 h antes de ser temperada com NH4CI aq. (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (eluído com éter de petróleo/EtOAc com gradiente 1:0-4:1) para prover ((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-cloro-6-(ciclopentiltio)-9/7-purin-9-il)-4fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il) carbonato de terc-butila como uma espuma branca.
[00711] Etapas 6-9:
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245/375 [00712] Ácido 2-benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-cloro-6(ciclopentiltio)-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico foi preparado a partir de terc-butiI ((2R,3R,4S,5R)-5(2-cloro-6-(ciclopentiltio)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il) carbonato de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2. O composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00713] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,48 (s; 1H); 7,13-7,29 (m; 5H); 6,48-6,55 (dd; J= 3,63 Hz; J= 3,60 Hz; 1H); 5,10-5,30 (m; 1H);
4,63-4,72 (m; 1H); 4,31-4,36 (m; 1H); 4,16-4,20 (m; 1H); 3,97-4;02 (m; 2H); 3,40 (s; 2H); 2,29-2,37 (m; 2H); 1,73-1,86 (m; 6H); LC/MS [M + H] = 581,1.
Exemplo 83 [00714] Síntese de ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2,2difluorobenzo[c/][1,3]dioxol-5-il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0181
[00715] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 5-(bromometil)-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00716] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,34 (s; 1H); 7,14 (s; 1H); 7,02-7,04 (d; J = 8,14 Hz; 1H); 6,90-6,93 (d; J = 8,26 Hz; 1H); 6,446,49 (dd; J= 4,44 Hz; J= 4,29 Hz; 1H); 5,11-5,32 (dt = 4,3; 52 Hz; 1H);
4,67-4,76 (m; 1H); 4,10-4,19 (m; 2H); 3,95-3,99 (m; 1H); 3,36-3,49 (q; J= 13,44 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 576.
Exemplo 84 [00717] Síntese de ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 265/496
246/375 carbamoilbenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0182
[00718] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)benzamida, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00719] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,27 (s; 1H); 7,67-7,70 (d; J = 8,02 Hz; 2H); 7,39-7,41 (d; J = 8,05 Hz; 2H); 6,39-6,45(dd; J = 4,56; 14,31 Hz; 1H); 5,06-5,26 (t; J = 3,90; 53 Hz; 1H); 4,61-4,70 (dt; J = 4,10; 17 Hz; J = 4,11 Hz; 1H); 4,14-4,19 (m; 1H); 3,98-4,09 (m; 2H);
3,47 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 539.
Exemplo 85
Síntese de ácido 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0183
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Etapa 1:
[00720] A uma solução de (2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra-hidrofuran-3-ol (2 g; 2,91 mmol; 1 eq) em dicloroetano (20 mL) foi adicionada di(imidazol-1-il)metanotiona (776,77 mg; 4,36 mmol; 1,5 eq). A mistura resultante foi aquecida até 70Ό e agitada por 5 horas antes de ser concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por coluna flash (S1O2, eluído com 40% EtOAc em éter de pétroleo) para prover 0-((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra-hidrofuran-3-il) 1 /-7-i midazol-1 carbotioato (1,53 g; 66% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 2:
[00721] A uma solução de 0-((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra-hidrofuran-3-il) 1 H-i midazol-1 carbotioato (1,63 g; 2,04 mmol; 1 eq.) em tolueno (15 mL) foi adicionado AIBN (67,05 mg; 408,30 umol; 0,2 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida em 110Ό e (n-Bu) aSnH (891,31 mg; 3,06 mmol;
810,28 uL; 1,5 eq.) foi adicionado à reação cuidadosamente em gotas. A reação foi agitada a 110Ό por 1 hora antes de se r temperada com KF aq. sat. (3 mL) e a mistura de reação foi concentrada até a secagem. A reação foi purificada por coluna flash (S1O2, eluído com 30% EtOAc em éter de pétroleo) para prover 9-((2fí,3fí,5S)-3-((tercbutildimetilsilil)óxi)-5-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra- hidrofuran-2-il)-2-cloro-9/-/-purin-6-amina (969 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 3:
[00722] A uma solução de 9-((2fí,3fí,5S)-3-((tercbutildimetilsilil)óxi)-5-(((4-metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra
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248/375 hidrofuran-2-il)-2-cloro-9/-/-purin-6-amina (969 mg; 1,44 mmol; 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado TEA (583,40 mg; 5,77 mmol; 802,48 uL; 4 eq.), DMAP (35,22 mg; 288,27 umol; 0,2 eq.) e BOC2O (1,26 g; 5,77 mmol; 1,32 mL, 4 eq.). A mistura resultante foi agitada a 250 por 0,5 hora antes de ser diluída com H2O (50 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até a secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (S1O2, eluído com 20% EtOAc em éter de pétroleo) para prover 0 produto protegido com bis-A/-Boc (1,05 g; 83% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 4:
[00723] A uma solução do produto protegido com bis-N-Boc a partir da etapa anterior (1,7 g; 1,95 mmol; 1 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de TFA (216,39 uL; 2,92 mmol; 1,5 eq.) em DCM (20 mL) a OO em gotas. A mistura resultante foi agitada a 250 por 1 hora. 100 mg adicionais de TFA foram adicionados à reação e agitados adicionalmente por 6 horas a 250. A reação fo i temperada com TEA (2 mL) e concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (S1O2, eluído com 20% EtOAc em éter de pétroleo) para prover 0 álcool desejado (662 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 5:
[00724] A uma solução do álcool da etapa anterior (680 mg; 1,13 mmol; 1 eq.) e Rh2(OAc)4 (25,04 mg; 113,30 umol; 0,05 eq.) em tolueno (8 mL) foi adicionada uma solução de dietil 2-diazomalonato (274,20 mg; 1,47 mmol, 1.3 eq.) em tolueno (3 mL) em gotas a 950 sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 950 por 5 horas antes de ser concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (S1O2, eluído com 20% EtO
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Ac em éter de pétroleo) para prover dietil 2-(((2S,4R,5R)-5-(G-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (490 mg, 54% de rendimento) como uma goma amarela clara.
Etapa 6:
[00725] A uma solução de 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi) tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (300 mg; 395,61 umol; 1 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (109,35 mg; 791,21 umol; 2 eq.) a 25 Ό. Depois da agitação por 30min, 4(bromometil)benzoato de metila (181,24 mg; 791,21 umol; 2 eq.) foi adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a 25Ό por 4 horas para dar uma suspensão branca. LCM S mostrou que a reação foi completada. A reação foi diluída com H2O (20 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até a secagem. O resíduo foi purificado através de coluna flash (S1O2, eluído com 20% EtOAc em éter de pétroleo) para prover 2(((2S,4fí,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro9H-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)tetra-hidrof uran-2-il)metóxi)-2(4-(metoxicarbonil)benzil)malonato de dietila (199,3 mg; 55% de rendimento, 99%) como uma goma incolor.
Etapa 7:
[00726] A uma solução de 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi) tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malonato de dietila (168 mg) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de TFA (2.5 mL). A mistura resultante foi agitada por 4 h antes de H2O (1 mL) ser adicionada e a mistura de reação ser agitada adicionalmente por 4 h.
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A reação foi concentrada e azeotropada com DCM (3x10 mL) para prover o ácido 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico bruto que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00727] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s; 1H); 7,76-7,79 (d; J =
8,26 Hz; 2H); 7,32-7,34 (d; J = 7,99 Hz; 2H); 5,96 (s; 1H); 4,63-4,70 (m; 2H); 4,09-4,12 (d; J= 10,27 Hz; 1H); 3,76-3,80 (d; J= 10 Hz; 1H);
3,48 (s; 2H); 2,39-2,50 (m; 1H); 1,98-2,03 (m; 1H); LC/MS [M + H] = 522.
Exemplo 86
Síntese de ácido 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(benzilóxi)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0184
NHj
Figure BR112019012327A2_D0185
[00728] Procedendo conforme descrito no Exemplo 85 acima mas substituindo 4-(bromometil)benzoato de metila com 1-(bromometil)-4(fenilmetóxi)benzeno, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00729] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,51 (s; 1H); 7,26-7,37 (m; 5H); 7,12-7,14 (d; J = 8,56 Hz; 2H); 6,71-6,74 (d; J = 8,53 Hz; 2H);
5,95 (s; 1H); 4,92 (s; 2H); 4,59-4,66 (m; 2H); 4,09-4,13 (d; J = 10,42
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Hz; 1H); 3,74-3,78 (d; 3= 11,23 Hz; 1H); 3,37-3,43 (m; 2H); 2,40-2,49 (m; 1H); 1,96-2,03 (m; 1H); LC/MS [M + H] = 584.
Exemplo 87
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4- carboxibenziDmalônico
HO
OH nA.,, Zz T N
OH N.
[00730] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)benzamida, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00731] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,45 (s; 1H); 7,69-7,72 (d; 3 =
8,11 Hz; 2H); 7,35-7,37 (d; 3= 8,08 Hz; 2H); 6,21-6,26 (d; 3= 16,42 Hz; 1H); 4,44-4,56 (dd; 3= 9,34; 24,5 Hz; 1H); 4,21-4,27 (m; 2H); 3,94-
3,97 (d; 3= 8,71 Hz; 1H); 3,46-3,60 (q; J = 13,99 Hz; 2H); 1,08-1,15 (d; 3= 22,18 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 554.
Exemplo 88
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)-3-(tiofen-3iDpropanoico i °^V>
OH Y
HÕ ÓH [00732] Procedendo conforme descrito no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com 3-(bromometil)tiofeno, 0 composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca.3:2).
[00733] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diaste
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252/375 reômeros (ca.3:2 ratio):
[00734] Isômero menor: δ 8,42 (bs; 1H); 7,25-7,20 (m; 1H); 7,08 (bs;1 H); 6,81 (d; J = 4,92 Hz; 1H); 6,01 (d; J = 5,64 Hz; 1H); 4,80 (t; J = 5,25 Hz; 1H); 4,43 (t; J = 4,25 Hz; 1H); 4,31-4,22 (m; 1H); 4,0-3,88 (m; 1H); 3,82-3,68 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 524, [00735] Isômero maior: δ 8,39 (bs; 1H); 7,18-7,14 (m; 1H); 7,08 (bs;1 H); 6,78 (d; J = 4,95 Hz; 1H); 5,98 (d; J = 5,37 Hz; 1H); 4,73 (t; J =
5,15 Hz; 1H); 4,36 (t; J = 4,31 Hz; 1H); 4,31-4,22 (m; 1H); 4,0-3,88 (m; 1H); 3,82-3,68 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 524.
Exemplo 89
Síntese de ácido 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-cloro-6-(pentiltio)-9/7purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-etóxi-3oxopropanoico
Figure BR112019012327A2_D0186
[00736] Procedendo conforme descrito no Exemplo 82 acima mas substituindo ciclopentanotiol com pentano-1-tiol, o composto do título
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253/375 foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00737] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,48-8,53 (t; J= 8,16 Hz; 1H); 7,14-7,26 (m; 5H); 6,49-6,55 (m; 1H); 5,10-5,32 (m; 1H); 4,65-4,73 (m; 1H); 4,17-4,23 (m; 3H); 3,99-4,05 (m; 2H); 3,31-3,40 (m; 4H); 1,76-1,86 (m; 2H); 1,20-1,54 (m; 7H); 0,93-0,98 (t; J= 6,9 Hz; 3H); LC/MS [M + H] = 611.
Exemplo 90
Síntese de ácido 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(2-cloro-6-(pentiltio)-9/-/purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico
Figure BR112019012327A2_D0187
OH aq, TH [00738] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima ao tratar 2-benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-5-(2-cloro-6(pentiltio)-9H-purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila com LiOH aq. em THF em temperatura ambiente para prover ácido 2-benzil-2-(((2R,3F?,4S,5F?)-5-(2-cloro-6-(pentiltio)-9/-/-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malônico, 0 composto do título foi isolado como um sólido branco.
[00739] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,51 (s; 1H); 7,14-7,31 (m; 5H); 6,48-6,54 (dd; J = 4,20; 4,35 Hz; 1H); 5,10-5,30 (dt; J= 3,86; 52 Hz; 1H); 4,64-4,73 (dt; J = 4,68; 17,94 Hz; 1H); 4,15-4,21 (m; 1H);
3,99-4,06 (m; 2H); 3,31-3,40 (m; 4H); 1,81-1,95 (m; 2H); 1,36-1,54 (m; 4H); 0,90-0,98 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 583.
Exemplo 91
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2/-/-tetrazol-5-il)-3-(4(trifluorometil)fenil) propanoico
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Figure BR112019012327A2_D0188
HÔ ÕH [00740] Procedendo conforme descrito no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4(trifluorometil)benzila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
[00741] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1):
[00742] Isômero 1: δ 8,39 (bs; 1 H); 7,52-7,43 (m; 2H); 7,38-7,25 (m; 2H); 6,03-5,94 (m; 1H); 4,80 (t; J = 4,75 Hz; 1H); 4,48-4,38 (m; 1H);
4,32-4,21 (m; 1H); 4,05-3,68 (m; 4H);
[00743] Isômero 2: δ 8,36 (bs; 1 H); 7,52-7,43 (m; 2H); 7,38-7,25 (m;2 H); 6,03-5,94 (m; 1H); 4,71 (t; J = 4,61 Hz; 1H); 4,48-4,38 (m; 1H);
4,32-4,21 (m; 1H); 4,05-3,68 (m; 4H); LC/MS [M + H] = 586.
Exemplo 92
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-(piridin-3-il)-2-(1 H-tetrazol5-il)propanoico
Figure BR112019012327A2_D0189
HÔ ÕH [00744] Procedendo conforme descrito no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com bromidrato de 3(bromometil)piridina, 0 composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
[00745] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1): δ 8,62-8,69 (m; 2 H); 8,31-8,09 (m; 2H); 7,73-
7,60 (m; 1H); 5,90-5,83 (m; 1H); 4,45-4,12 (m; 2H); 3,88-3,50 (m; 5H);
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LC/MS [Μ + Η] = 519.
Exemplo 93
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-cloro-3(trifluorometóxi)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0190
[00746] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4-cloro-3(trifluorometóxi)benzila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00747] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (bs; 1H); 7,28-7,37(m; 4H) 6,42-6,48 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,09-5,26 (dt; J= 4,7; 52 Hz; 1H);
4,64-4,70 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,18 (bs; 1H); 4,03 (bs; 2H); 3,41 (bs; 2H); LC/MS [M + H] = 614,1.
Exemplo 94
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-cloro-2,6difluorobenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0191
[00748] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4-cloro-2,6-difluorobenzila, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00749] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,18 (d; J =11,6 Hz; 1H); 6,88-6,96 (m; 2H); 6,33-6,39 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,04-5,23 (dt; J = 4,7; 52 Hz; 1H); 4,55-4,65 (dt; J = 5; 17 Hz; 1H); 4,25-4,31 (m; 2H);
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3,93 (bs; 1H); 3,43-3,59 (q; J = 15 Hz; 2H); LC/MS [M + H] = 566,1.
Exemplo 95
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2-fluorobenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0192
[00750] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 2-fluorobenzila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00751] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,28 (s; 1H); 7,38-7,43 (m; 1H); 7,18-7,20 (m; 2H); 6,96-7,03 (m; 1H); 6,37-6,44 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,04-5,24 (dt; J= 4,7; 52 Hz; 1H); 4,61-4,67 (dt; J= 5; 17 Hz; 1H); 4,13-4,15 (m; 1H); 3,98 (bs; 2H); 3,48 (s; 2H); LC/MS [M + H] = 514,1. Exemplo 96
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3,4diclorobenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0193
[00752] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3,4-di-clorobenzila, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00753] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,32 (s; 1H); 7,43 (bs; 1H);
7,15-7,28 (m; 2H); 6,42-6,48 (dd; J= 4; 10 Hz; 1H); 5,09-5,29 (dt; J = 4,7; 52 Hz; 1H); 4,65-4,73 (dt; J = 5; 17 Hz; 1H); 4,13-4,22 (m; 1H); 3,97-4,05 (m; 2H); 3,50 (s; 2H): LC/MS [M + H] = 564,1.
Exemplo 97
Síntese de 3-(2-morfolinoetil) 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloroPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 276/496
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9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil)malonato de 1-benzila
Figure BR112019012327A2_D0194
Etapa 1:
[00754] Sob uma atmosfera de gás argônio, malonato de monobenzila (1,78 g; 9,17 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (11 mL) e resfriada em um banho a 00. Carbonato de potássio (317 m g; 2,29 mmol; 0,25 eq.) foi adicionado e deixado agitar por 5 minutos antes da adição de 4-(2-cloroetil) morfolina (3,58 g; 19,3 mmol; 2,1 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 horas. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (2 x 40 mL) e salmoura (60 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel para dar benzil (2morfolinoetil) malonato (1,57 g; 55% de rendimento).
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Etapa 2:
[00755] Sob uma atmosfera de gás argônio, uma solução de benzil (2-morfolinoetil) malonato (1,57 g; 5,11 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (16 mL) e trietilamina (1,42 mL; 10,22 mmol, 2,0 eq.) e resfriada em um banho a -10Ό por 15 minutos. Uma solução de 4acetamidobenzesulfonil azida (1,84 g; 7,67 mmol; 1,5 eq.) em acetonitrila (16 mL) foi adicionada em uma taxa de 4 mL/min. A reação foi monitorada por TLC e completada em 4 horas. A reação foi concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel para dar 3-(2-morfolinoetil) 2-diazomalonato de 1-benzila (844 mg, 50% de rendimento).
Etapa 3:
[00756] (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il terc-butil carbonato (1,27 g; 2,11 mmol) e 1-benzil 3-(2-morfolinoetil) 2-diazomalonato (844 mg; 2,53 mmol; 1,2 eq.) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 25 mL e azeotropados duas vezes com tolueno. O óleo resultante foi dissolvido em tolueno (13 mL) sob uma atmosfera de gás argônio. Dímero de acetato de ródio (II) (140 mg; 0,32 mmol; 0,15 eq.) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi aquecida a 75Ό por 3 h à medida que a reação prosseguiu para a finalização. A reação foi concentrada em um óleo e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel para dar 1-benzil 3-(2-morfolinoetil) 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (441 mg, 19% de rendimento).
Etapa 4:
[00757] 3-(2-morfolinoetil) 2-(((2H,3H,4S,5R)-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc
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259/375 butoxicarboniI)óxi)-4-fIuorotetra-hidrofuran-2-iI)metóxi)malonato de 1 benzila (441 mg, 0,485 mmol) foi dissolvido em DMF (6,6 mL) e resfriado em um banho com gelo úmido. A esta solução foi adicionado carbonato de césio seco em forno (316 mg; 0,970 mmol; 2,0 eq.) e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos. A esta pasta fluida, foi adicionado 1-(bromometil)-3-(trifluorometóxi)benzeno (157 pL; 0,970 mmol; 2,0 eq.) em gotas. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi mantida por 14 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e foi lavada duas vezes com água (40 mL), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. A purificação em cromatografia em coluna de silica gel para dar 3-(2-morfolinoetil) 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(N-fterc-butoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)-2cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-
2-il)metóxi)-2-(3-(trifluorometóxi)benzil)malonato de 1-benzila (480 mg, 91% de rendimento).
Etapa 5:
[00758] 3-(2-morfolinoetil) 2-(((2H,3H,4S,5fi)-5-(6-(N-(íercbutoxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil)malonato de 1-benzila (480 mg; 0,440 mmol) foi dissolvido em DCM (6,0 mL) seguido pela adição em gotas de TFA (500 pL). A reação foi agitada por 16 horas e monitorada por LC/MS. Mediante a finalização, a solução da reação foi concentrada até a secagem. O bruto foi purificado através da HPLC de fase reversa deu o 1 -benzil 3-(2-morfolinoetil) 2-(((2/3,3/3,4S,5/3)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil)malonato desejado.
[00759] LC/MS [M + H] = 783,3.
Exemplo 98
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 279/496
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4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-(2-morfolinoetóxi)-3oxo-2-(3-(trifluorometóxi)benzil)propanoico
Figure BR112019012327A2_D0195
Pd/C, H2
EtOAc
Figure BR112019012327A2_D0196
2-(((2/3,3/3,4S,5/3)-5-(6-amino-2-cloroEtapa 1:
[00760] 3-(2-morfolinoetil)
9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil) malonato de 1-benzila (248 mg; 0,32 mmol) foi dissolvido em temperatura ambiente em EtOAc (2,5 mL) sob uma manta de gás argônio. Pd/C 10% (25 mg) foi carregado no frasco de fundo redondo e purgado três vezes com o gás argônio. Um balão enchido com hidrogênio foi preso ao fundo redondo e purgado duas vezes. A reação foi monitorada para finalização por LC/MS. O frasco de reação foi purgado com gás argônio mediante a finalização. A pasta fluida da reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada duas vezes com EtOAc (5,0 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa para dar o ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-
2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3(2-morfolinoetóxi)-3-oxo-2-(3-(trifluorometóxi)benzil)propanoico desejado.
[00761 ] LC/MS [M + H] = 693,2.
Exemplo 99
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2,3,4trifluorobenziDmalônico
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Figure BR112019012327A2_D0197
[00762] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 2,3,4-tri-fluorobenziIa, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco. [00763] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 8,30 (bs; 1H); 7,15 (q; J= 6,63 Hz; 1H); 6,80 (q; J= 8,61 Hz; 1H); 6,42 (dd; J= 4,41; 12,97 Hz; 1H);
5,18 (td; J = 3,88; 52,34 Hz; 1H); 4,67 (td; J = 4,11; 17,65 Hz; 1H); 4,18-4,11 (m; 1H); 4,10-3,93 (m; 2H); 3,55-3,41 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 550.
Exemplo 100
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3,4-di-hidróxi-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0198
Figure BR112019012327A2_D0199
Figure BR112019012327A2_D0200
Figure BR112019012327A2_D0201
Figure BR112019012327A2_D0202
Figure BR112019012327A2_D0203
-1 ft
Figure BR112019012327A2_D0204
Etapa 1:
[00764] A uma solução de 1,2-0-(1-Metiletilideno-a-D-xilofuranose (40 g; 210,31 mmol, 1 eq.) em DMF (300 mL) foi adicionado imidazol (35,80 g; 525,78 mmol; 2,5 eq.) e TBDPSCI (69,37 g; 252,37 mmol;
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64,83 mL; 1,2 eq.) a OO sob atmosfera de N 2. A mistura foi agitada a 250 por 5 h antes de ser temperada com H2O (1000 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para prover 0 produto (3aR,5R, 6S, 6afí)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-c/][1,3]dioxol-6-ol (80 g; 88,7% de rendimento) como um xarope incolor.
Etapa 2:
[00765] A uma solução de (3afí,5fí,6S,6afí)-5-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-c/][1,3]dioxol-6-ol (80 g; 186,66 mmol; 1 eq.) em DCM (1000 mL) foi adicionado DMP (118,75 g; 279,99 mmol; 86,68 mL; 1,5 eq.) a OO. A mistura foi agitada a 250 por 16 h para dar uma suspensão branca. A mistura foi temperada com Na2S2Ü3 aq. saturado (500 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0 - 17% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover (3afí,5fí,6aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2,2dimetildi-hidrofuro[2,3-c/][1,3]dioxol-6(3a/-/)-ona (74,1 g; 93% de rendimento) foi obtido como uma goma incolor.
Etapa 3:
[00766] A uma solução de (3afí,5fí,6aS)-5-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetildi-hidrofuro[2,3-c/][1,3]dioxol-6(3a/-/)ona (40,8 g; 95,65 mmol, 1 eq) em THF (400 mL) foi adicionado MeMgBr (3 M; 47,82 mL; 1,5 eq.) a 250 sob atmosfera de N 2. A mistura foi agitada a 250 por 1 h para dar uma suspensão marro m antes de ser temperada com NH4CI aq. saturado (500 mL). A fase aquosa foi extra
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263/375 ida com EA (3 x 400 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0 - 10% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover (3aR, 5fí,6fí,6afí)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3-c/][1,3]dioxol-6-ol (41,77 g; 98,7% de rendimento) como uma goma incolor.
Etapa 4:
[00767] A uma solução de (3afí,5fí,6fí,6afí)-5-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-2,2,6-trimetiltetra-hidrof uro[2,3-c/][1,3]dioxol-6ol (15 g; 33,89 mmol, 1 eq.) em DCM (150 mL) e água (15 mL; 832,63 mmol; 24,57 eq.) foi adicionado TFA (150 mL; 2,03 mol; 59,78 eq.) em gotas a 0Ό. A mistura foi agitada a 200 por 1 h antes de ser temperada com NaHCOs aq. saturado até o pH7. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 230 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (130 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica gel (0 - 40% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover (3fí,4S,5fí)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)4-metiltetra-hidrofuran-2,3,4-triol como uma goma amarela.
Etapa 5:
[00768] A uma solução de (3fí,4S,5fí)-5-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-4-metiltetra-hidrofuran-2,3,4-triol (8,23 g; 20,44 mmol; 1 eq.) em piridina (80 mL) foi adicionado 4-DMAP (7,49 g; 61,33 mmol; 3 eq.) e AC2O (19,15 mL; 204,44 mmol; 10 eq.) a 200. A mistura foi agitada a 200 por 16 h antes de ser temperada com H2O (530 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 230 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (240 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (0 - 50% de
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EtOAc em éter de pétroleo) para prover (3fí,4fí,5fí)-5-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-4-metiltetra-hidrofuran-2,3,4-triil triacetate (10,27 g; 95% de rendimento) como uma goma amarela.
Etapa 6:
[00769] A uma solução de (3fí,4fí,5fí)-5-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-4-metiltetra-hidrofuran-2,3,4-triil triacetate (10,27 g; 19,43 mmol; 1 eq.) em MeCN (110 ml_) foi adicionada 2cloro-9/-/-purin-6-amina (3,62 g; 21,37 mmol; 1,1 eq.), DBU (8,78 ml_;
58,28 mmol; 3 eq.) e TMSOTf (17,55 ml_; 97,13 mmol; 5 eq.) a 00. A mistura foi agitada a 0Ό por 0,5 h. Depois, a mistura foi agitada a 650 por 1 h antes de ser temperada com NaHCOs aq. saturado (300 ml_). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 220 ml_). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (230 ml_), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica gel (0 100% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover (2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-2-(((íerc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3metiltetra-hidrofuran-3,4-diil diacetato (5,6 g; 28% de rendimento) como um sólido amarelo.
Etapa 7:
[00770] A uma solução de (2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4diil diacetato (5,1 g; 7,99 mmol; 1 eq.) em DMF (50 ml_) foi adicionado TEA (5,56 ml_; 39,96 mmol, 5 eq.), 4-DMAP (292,89 mg; 2,40 mmol; 0,3 eq.) e BOC2O (8,72 g; 39,96 mmol, 5 eq.) a 200. A mistura foi agitada a 200 por 1 h para dar uma suspensão amarela foi temperada com H2O (250 ml_). A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 230 ml_). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (250 ml_), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica
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265/375 gel (Ο - 33% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover (2fí,3fí,4^5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro9H-purin-9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3-metiltetra-hidrofuran-
3,4-diil diacetato (5,59 g; 75% de rendimento) como uma espuma. Etapa 8:
[00771] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2-(((tercbutildifenilsilil)óxi)metil)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diil diacetato (5,59 g; 6,67 mmol; 1 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado TBAF (1 M, em THF; 10,00 mL; 1,5 eq.) a OO. A mistura de reação foi agitada a OO por 1 h antes de ser diluída com H2O (150 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 130 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 33% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover (2R,3R,4R,5R)- 5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxil)amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diil diacetato (3,09 g; 77% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapa 9:
[00772] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2-(hidroximetil)-
3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diil diacetato (680 mg; 1,13 mmol; 1 eq.) em tolueno (5 mL) e Rh2(OAc)4 (50,09 mg; 113,33 umol; 0,1 eq.) a 200 foi adicionada uma solução de dietil 2-diazopropanedioato (316,47 mg; 1,70 mmol; 1,5 eq.) em tolueno (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 950 por 3 hr antes de ser deixada resfriar até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 25% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover dietil 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4
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266/375 diacetóxi-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (585 mg, 59% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapa 10:
[00773] A uma solução de dietil 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-3,4-diacetóxi-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-3metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (535 mg; 705,65 umol; 1 eq.) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (195,06 mg; 1,41 mmol, 2 eq.) e agitada a 200 por 30 min antes de bromometilbenzen 0 (167,62 uL; 1,41 mmol, 2 eq.) ser adicionado à mistura e agitado a 200 por 15, 5 h. A reação foi temperada com H2O (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SÜ4 filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 25% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover dietil 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-3,4-diacetóxi-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)malonato como goma incolor.
Etapa 11:
[00774] A uma solução de dietil 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-3,4diacetóxi-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (1,05 g; 1,24 mmol; 1 eq.) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) a OO. A mistura foi agitada a 250 por 16 h antes de ser temperada com NaHCOs aq. saturado até que alcançasse pH7. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem para prover dietil 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-3,4diacetoxy-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-metiltetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato como uma espuma que foi usada na próxima etapa
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267/375 diretamente sem purificação adicional.
Etapa 12:
[00775] A mistura de 2-benzil-2-(((2/3,3/3,4/3,5/3)-3,4-diacetóxi-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-metiltetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato de dietila (736 mg; 1,14 mmol; 1 eq.) em NH3 saturado em MeOH (10 mL) foi agitada a 100 por 16 h antes da mistura secar até a secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica gel (0 - 100% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover dietil 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-3,4-di-hidróxi-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato (448 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 13:
[00776] A uma solução de 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-3,4-di-hidróxi-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato de dietila (150 mg; 265,96 umol; 1 eq.) em EtOH (2 mL) foi adicionado LiOH’HzO (55,80 mg; 1,33 mmol; 5 eq.) em H2O (0,5 mL) a 100. A mistura foi agitada a 500 por 4 h antes de ser concentrada até a secagem. O resíduo foi dissolvido em H2O (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 50 mL). A fase aquosa foi ajustada até pH 2-3 com HCL aq. 1 N. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem e depois a liofilização para prover ácido 2(((2Ή,33,4/3,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-di-hidróxi-3metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico como um sólido branco.
[00777] 1H RMN (400 MHz, DMSO-dé) δ 8,38 (s; 1 H); 7,77 (br s; 2 H); 7,19 (br d; 3=6,53 Hz; 2 H); 7,03-7,14 (m; 3 H); 5,80 (d; 3=8,03 Hz; 1 H); 4,42 (d; 3=8,03 Hz; 1 H); 4,00 (m; 1 H); 3,60-3,73 (m; 2 H); 3,223,40 (m; 2 H); 1,11 (s; 3 H); LC/MS [M+H] =508,0.
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Exemplo 101 [00778] Síntese de ácido 2-(((2S,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0205
Figure BR112019012327A2_D0206
Figure BR112019012327A2_D0207
Etapa 1:
[00779] A uma mistura de (2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-fluorotetra-hidrof uran-3-ol (2,6 g; 4,80 mmol; 1 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado TCDI (1,28 g; 7,19 mmol; 1,5 eq) a 0Ό , a mistura foi agitada a 250 por 17 horas . Um adicional de TCDI (1,28 g; 7,19 mmol; 1,5 eq) foi adicionado na mistura acima e a mistura foi agitada a 250 por 5 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc (100 mL) e água (80 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um produto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica gel (17 33% de EtOAc em éter de pétroleo) para dar O-((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4fluorotetra-hidrofuran-3-il) 1 H-imidazol-1-carbotioato (2,3 g; 59% de rendimento) como uma goma amarela clara.
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269/375
Etapa 2:
[00780] A uma mistura de 0-((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-fluorotetra-hidrof uran-3-il)
H-imidazol-1-carbotioato (300 mg; 459,97 umol; 1 eq) em toluene (5 mL) foi adicionado AIBN (15,11 mg; 91,99 umol; 0,2 eq) sob atmosfera de N2, a mistura foi aquecida até 110Ό e (n-Bu)3SnH (182,56 uL; 689,96 umol; 1,5 eq) foi adicionada na mistura acima em gotas sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 110Ό antes da mistura ser temperada com KF saturado (20 mL), dividida entre EtOAc (100 mL) e água (10 mL), a fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 40% of EtOAc em éter de pétroleo) para dar 9((2fí,3S,5S)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi) metil)-3-fluorotetra-hidrofuran2-il)-2-cloro-9/-/-purin-6-amina como um pó branco.
Etapa 3:
[00781] A uma mistura de 9-((2fí,3S,5S)-5-(((terc-butildifenilsilil)óxi) metil)-3-fluorotetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9/-/-purin-6-amina (1,20 g;
2,28 mmol; 1 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado BOC2O (1,10 g; 5,02 mmol; 2,2 eq), DMAP (83,60 mg; 684,31 umol; 0,3 eq) e TEA (793,73 uL; 5,70 mmol; 2,5 eq). A mistura foi agitada a 250 sob uma atmosfera de N2 por 0,5 hora antes da mistura ser dividida entre EtOAc (100 mL) e água (50 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 4), e os extratos combinados foram lavados com água (100 mL x 2), salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 0 produto protegido com bis-A/-Boc bruto (1,8 g) como uma goma amarela que foi usada para a próxima etapa diretamente sem purificação.
Etapa 4:
[00782] A uma mistura de produto protegido com bis-A/-Boc bruto
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270/375 (1,68 g; 2,31 mmol; 1 eq) em THF (15 mL) foi adicionado TBAF (1 M; 3,47 mL; 1,5 eq) a 0Ό, a mistura foi agitada a 0Ό por 0.5 hora a ntes da mistura de reação ser temperada com água resfriada (50 mL), depois extraída com EtOAc (3 x 80 mL), os extratos combinados foram lavados com água resfriada (2 x 80 mL), salmoura (80 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um produto bruto como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 60% of EtOAc em éter de pétroleo) para dar o álcool desejado como um óleo amarelo.
Etapa 5:
[00783] A uma mistura do produto álcool da etapa anterior (850 mg;
1,74 mmol; 1 eq) em tolueno (10 mL) foi adicionado Rh2(OAc)4 (77,00 mg; 174.21 umol; 0,1 eq) e dietil 2-diazomalonato (421,62 mg; 2,26 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada a 115Ό sob atmosfera de N2 por 1 hora antes da mistura ser resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL), a fase orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 60% de EtOAc em éter de pétroleo) para dar dietil 2-(((2S,4S,5fí)-5-(6(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato 8 (480 mg, 41% de rendimento) como um óleo amarelo claro.
Etapas 6 a 8:
[00784] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco. [00785] LC/MS [M + H] = 480,3.
Exemplo 102
Síntese de ácido 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3-azido-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
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Figure BR112019012327A2_D0208
Figure BR112019012327A2_D0209
Figure BR112019012327A2_D0210
[00786] Procedendo conforme descrito no Exemplo 18 acima, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00787] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,20 (s; 1H); 7,03-7,20 (m; 2H); 7,05 (dd; J=5,1; 1,6 Hz; 3H); 5,82 (d; J=4,5 Hz; 1H); 4,76-4,78 (m; 1H); 4,48 (br d; 3=6,3 Hz; 1H); 4,25 (t; 3=5,9 Hz; 1H); 3,88 (d; J=4,3 Hz; 2H); 3,29 (d; 3=5,5 Hz; 2H); LC/MS [M+H] = 519,4.
Exemplo 103
Síntese de ácido 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0211
Figure BR112019012327A2_D0212
Figure BR112019012327A2_D0213
Etapa 1:
[00788] A uma solução incolor de 2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-3-azido-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato de dietila (100 mg; 173,92 umol; 1 eq) em piridina (2 mL) foi adicionado PPhs (72,99 mg; 278,27 umol; 1,6 eq). A solução incolor foi agitada a 25Ό por 1 hr. À solução incolor foi adicionado NH4OH (0,40 mL; 2,91 mmol; 16,72 eq). A solução incolor foi agitada
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272/375 a 25Ό por 16 h antes de ser concentrada para dar 2-(((2S,3R,4R,5R)-
3- amino-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-benzilmalonato de dietila bruto (190 mg) como uma goma incolor que foi usada na próxima etapa diretamente.
Etapa 2:
[00789] A uma solução incolor de 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-amino-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato de dietila bruto (190 mg; 173,05 umol; 1 eq) em THF (3 mL) foi adicionado LiOH (1 M; 1,73 mL; 10 eq). A solução incolor foi agitada a 25Ό por 16 h antes de ser diluída com ág ua (2 mL), e extraída com acetato de etila (3x2 mL). À camada com água foi adicionado HCI aq. 1N para ajustar o pH até 6. A camada com água foi extraída com acetato de etila (3x2 mL). A camada com água foi seca através de liofilização para dar o sólido branco (190 mg). Este bruto foi suspenso em 10 mL de THF e filtrado. A filtração foi concentrada para dar o produto bruto que foi purificado através de HPLC de fase reversa para prover ácido 2-(((2S,3fí,4fí,5fí)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-9/-/purin-9-il)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico como um sólido branco.
[00790] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,32 (br s; 1H); 7,15 (br s; 5H); 5,93 (br s; 1H); 4,50-4,60 (m; 2H); 4,02-4,10 (m; 1H); 3,89 (br s; 1H); 3,78 (br d; 3=10,0 Hz; 1H); 3,18-3,27 (m; 2H); LC/MS [M+H] = 493,4.
Exemplo 104
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4- azido-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
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273/375
Figure BR112019012327A2_D0214
[00791] Procedendo conforme descrito no Exemplo 18 acima, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00792] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,43 (s; 1 H); 7,20-7,30 (m; 2 H); 7,05-7,11 (m; 3 H); 6,39 (d; J=6,53 Hz; 1 H); 4,60 (t; J=7,53 Hz; 1 H); 4,45-4,50 (m; 1 H); 4,06-4,14 (m; 2 H); 3,89-4,01 (m; 1 H); 3,33-
3,49 (m; 2 H); LC/MS [M+H] = 518,9.
Exemplo 105
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0215
Figure BR112019012327A2_D0216
Figure BR112019012327A2_D0217
Figure BR112019012327A2_D0218
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Etapa 1:
[00793] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9Hpurin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra-hidrofuran-3-ol (10 g; 14,53 mmol; 1 eq.) em DCM (100 mL) foram adicionados 4-DMAP (5,32 g; 43,59 mmol; 3 eq.) e TfzO (2,88 mL; 17,43 mmol; 1.2 eq.) a 0Ό. A mistura foi agitada a 0Ό por 1 hr antes de ser tem perada com H2O (500 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 340 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 60% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover 0 produto triflato (9,62 g; 80,7% de rendimento) que foi obtido como uma espuma branca.
Etapa 2:
[00794] A uma solução do produto triflato da etapa anterior (6,6 g; 8,05 mmol, 1 eq.) em DMF (70 mL) foi adicionado AcONa (6,60 g; 80,45 mmol; 10 eq.) a 25Ό. A mistura foi agitada a 25Ό por 16 hr an tes da mistura foi diluída with H2O (250 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (250 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 50% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover 0 produto de acetato (4,35 g; 74% de rendimento) como uma espuma.
Etapa 3:
[00795] A uma mistura do produto de acetato da etapa anterior (4,35 g; 5,96 mmol, 1 eq.) em DMF (40 mL) foi adicionado TEA (3,01 g; 29,78 mmol; 4,15 mL, 5 eq.), 4-DMAP (218,30 mg; 1,79 mmol; 0,3 eq.) e terc-butoxicarbonil terc-butil carbonato (6,50 g; 29,78 mmol; 5 eq.) a 0Ό. A mistura foi agitada a 25Ό por 1 hr e fo i diluída H2O (250
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275/375 mL). A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 240 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (250 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 20% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover o produto bis-A/-Boc (4,4 g; 64% de rendimento) como uma espuma.
Etapa 4:
[00796] A uma solução do produto bis-A/-Boc da etapa anterior (4,4 g; 4,73 mmol; 1 eq.) em MeOH (150 mL) foram adicionados TEA (150 mL) e H2O (50 mL) a 200. A mistura foi agitada a 200 por 1 hr antes de H2O (120 mL) ser adicionada à mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 120 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (130 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 20% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover o produto de álcool (3,59 g; 84% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapa 5:
[00797] A uma solução de DAST (1,73 g; 10,74 mmol; 1,42 mL; 6 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionada piridina (1,5 mL; 18,58 mmol;
10,39 eq.) e o produto de álcool da etapa anterior (1,59 g; 1,79 mmol; 1 eq.) em DCM (20 mL) a 0Ό. A mistura foi agitada a 20 O por 3 hr antes da mistura ser diluída com H2O (130 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 120 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (130 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 20% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover o produto de flúor (344 mg, 22% de rendimento) que foi obtido como uma espuma amarela.
Etapa 6:
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276/375 [00798] A uma solução do produto de flúor da etapa anterior (344 mg; 386,30 umol, 1 eq.) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (150 uL) em DCM (3 mL) a 0Ό. A mistura foi agitada a 0Ό p or 5min antes de TEA ser adicionado à mistura de reação para ajustar o pH até 7. Depois, a mistura foi concentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 25% of EtOAc em éter de pétroleo) para prover o produto de álcool primário (226 mg, 68% de rendimento) como um sólido amarelo.
Etapas 7 a 11:
[00799] Procedendo conforme descrito no Exemplo 1 acima, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00800] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz): δ 8,46 (br s; 1 H); 7,84 (br s; 2 H); 7,13-7,25 (m; 5 H); 5,94 (br d; J=6,63 Hz; 1 H); 5,85 (d; J=8,00 Hz; 1 H); 4,94-5,17 (m; 1 H); 4,77-4,91 (m; 1 H); 4,37-4,48 (m; 1 H); 3,66 (br s; 2 H); 3,21 (br s; 2 H); LC/MS [M+H] = 495,9.
Exemplo 106
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-cloro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0219
Figure BR112019012327A2_D0220
Etapa 1:
[00801]
A uma solução de (6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-amino-2-cloro
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9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6H-furo[3,2f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-il trifl uorometanossulfonato (5 g; 7,39 mmol; 1 eq) em DMF (60 mL) foi adicionado LiCI (1,57 g; 36,97 mmol; 5 eq). A solução incolor foi agitada a 25Ό por 16 h a ntes de ser despejada em 100 mL de água, e extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes. A orgânica foi lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL), seca por NazSCXi e concentrada. O bruto foi purificado através de Combi-flash (20 g de silica gel, acetato de etila em éter de petróleo a partir de 20-60%) para dar 2-cloro-9-((6afí,8fí,9S,9afí)-9-cloro-2,2,4,4tetraisopropiltetra-hidro-6/7-furo[3,2-/|[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il)-9/7purin-6-amina (2,85 g; 69% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 2:
[00802] A uma solução incolor de 2-c\oro-9-((6afí,8fí,9S,9afí)-9cloro-2,2,4,4-tetraisopropiltetra-hidro-6/7-furo[3,2ή[1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il)-9/7-purin-6-amina (2,80 g; 4,98 mmol; 1 eq) em DMF (35 mL) foram adicionados 4-DMAP (121,60 mg; 995,31 umol; 0,2 eq), TEA (3,02 g; 29,86 mmol; 4,16 mL, 6 eq) e (BocjzO (5,43 g; 24,88 mmol; 5,72 mL; 5 eq). A solução amarela foi agitada a 25Ό por 1 hr. A reação foi diluída com água (60 m L) e extraída com acetato de etila (60 mL) duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secos por Na2SO4, e filtrados. O filtrado foi concentrado para dar bruto (4,2 g) como uma goma amarela. O bruto foi purificado através de Combi-flash (20 g de silica gel que foi tratado com TEA, acetato de etila em éter de petróleo a partir de 10-25%) para dar o produto bis-A/-Boc (3,35 g; 85,95% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 3:
[00803] A uma solução incolor do produto bis-N-Boc da etapa anterior (3,35 g; 4,39 mmol; 1 eq) em THF (35 mL) foi adicionado TBAF (1 M, 17,57 mL; 4 eq) a 0Ό. A solução foi agitada a 0Ό por 1 hr. A rea
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278/375 ção foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL) duas vezes. A orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), seca por NazSCU, e filtrada. A filtração foi concentrada para dar o bruto. O bruto foi purificado através de Combi-flash (12 g silica gel que foi tratado com TEA, acetato de etila em éter de petróleo a partir de 30-80%) para dar o produto de 3,5-diol (1,95 g; 81% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 4:
[00804] A uma solução incolor do produto de 3,5-diol da etapa anterior (1,94 g; 3,73 mmol, 1 eq) em tolueno (40 mL) foi adicionado Rh2(OAc)4 (247,17 mg; 559,23 umol; 0,15 eq). A suspensão verde foi aquecida até 50Ό sob N2. À suspensão foi adicionado dietil 2diazomalonato (902,27 mg; 4,85 mmol; 1,3 eq). A suspensão verde foi agitada a 50Ό por 36 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL) duas vezes. A orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), seca por Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 0 bruto (3,2 g) como uma goma roxa. O bruto foi purificado através de Combi-flash (20 g de silica gel que foi tratado com TEA, acetato de etila em éter de petróleo a partir de 20-70%) para dar d i eti I 2- (((2R, 3R,4S, 5R)-5-(6- (N- (terc-b utoxi carbo n i I) (tercbutoxil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-cloro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato (1060 mg, 40% de rendimento) como uma goma amarela.
Etapa 5:
[00805] A uma solução amarela de dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-cloro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (1,25 g; 1,84 mmol; 1 eq) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (509,22 mg; 3,68 mmol; 2 eq). A suspensão amarela foi agitada a 25Ό por 0,5 hr. À suspensão amarela foi adicionado bromometilbenzeno (378,11 mg; 2,21 mmol; 262,57
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279/375 uL, 1,2 eq). A suspensão amarela foi agitada a 25Ό por 16 hr. A quantidade adicional de K2CO3 (500 mg) foi adicionada e a suspensão amarela foi agitada a 25Ό por 6 horas adicionais. A suspensão amarela foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL) duas vezes. A orgânica foi lavada com água (40 mL), salmoura (40 mL), seca por Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 0 bruto (2,6 g) como uma goma amarela. O bruto foi purificado através de Combi-flash (20 g de silica gel, acetato de etila em éter de petróleo a partir de 15-40%) para dar dietil 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4- cloro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (855 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 6:
[00806] A uma solução incolor de dietil 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-
5- (6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
4-cloro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (400 mg; 520,40 umol; 1 eq) em DCM (6,7 mL) foi adicionado TFA (1,54 g; 13,51 mmol; 1 mL; 25,95 eq) a 0Ό. A solução amarela foi agitada a 25Ό por 5 hr. A reação foi diluída com NaHCOs aq. saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL) por três vezes. A orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca por Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 0 bruto (330 mg) como uma goma amarela. O bruto foi purificado através de Combi-flash (4 g de silica gel, acetato de etila em éter de petróleo a partir de 30-80%) para dar 290 mg de goma incolor. A goma foi seca através de liofilização para prover dietil 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-cloro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalonato (260 mg; 81,6% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 7:
[00807] A uma solução de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro
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280/375
9/7-purin-9-il)-4-cloro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalonato de dietila (110 mg; 193,52 umol; 1 eq) em EtOH (4 mL), foi adicionado LiOH (1 M, 1.94 mL, 10 eq). A mistura de reação foi agitada a 250 por 8 h. À solução foi adicionado HCI(aq.) 2N para ajustar o pH até 5, e a mistura foi extraída com EtOAc (4x5 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SÜ4 anidro e filtrados. A filtração foi concentrada. O bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa, e seca através de liofilização para dar ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-cloro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico (22,0 mg; 22% de rendimento) como um pó branco.
[00808] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz): δ ,41 (s; 1H); 7,85 (br s; 2H); 7,16-7,22 (m; 2H); 7,10-7,15 (m; 3H); 6,41 (d; 3=6,3 Hz; 1H); 6,16 (br s; 1H); 4,75-4,83 (m; 1H); 4,54 (br t; 3=7,5 Hz; 1H); 3,97 (m; 1H); 3,91 (m; 2H); 3,24 (s; 2H); LC/MS [M+H] = 512,4.
Exemplo 107
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(4-amino-2-cloro-7/7-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0221
Figure BR112019012327A2_D0222
Figure BR112019012327A2_D0223
Etapa 1:
[00809] A uma solução do composto (2fí,3S,4fí,5fí)-5((benzoilóxi)metil)-3-fluorotetra-hidrofuran-2,4-diil dibenzoato (4 g; 8,61
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281/375 mmol; 1 eq) em DCM (12 mL) foi adicionado HBr (6,56 g; 28,36 mmol; 4,4 mL; 35% de pureza em AcOH; 3,29 eq). A solução foi agitada a 250 por 16 h. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8 NaHCOs (aq.) saturado, depois extraído com EtOAc (50 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL x 2). A solução foi seca com Na2SO4 e filtrada. A filtração foi concentrada para dar o produto de bromo (3,59 g; bruto) como um óleo amarelo.
Etapa 2:
[00810] A uma solução do composto ((2R,3R,4S,5R)-3-(benzoilóxi)5-bromo-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato (1,91 g; 10,18 mmol; 1,2 eq.) em MeCN anidro (100 mL) a OO foi adicionado NaH (407,12 mg; 10,18 mmol; 60% de pureza; 1,2 eq.). A mistura de reação foi agitada adicionalmente por 20 min. Uma solução do composto
2,4-dicloro-7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (3,59 g; 8,48 mmol; 1 eq.) em MeCN (20 mL) foi adicionada em gotas durante 10 min. A mistura foi agitada a 25 O por 1.5 h antes de ser temperada co m água (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo como espuma amarela. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em uma coluna de silica gel de 40 g (eluído com 10-70 % of EtOAc em éter de pétroleo) para prover ((2R,3R,4S,5R)-3-(benzoilóxi)-5-(2,4-dicloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato (3,8 g; 84% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapa 3:
[00811] A uma solução de NH3 em THF (40 mL) foi adicionado 0 produto de di-cloro da etapa anterior (2 g; 3,77 mmol; 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 250 por 16 horas em autocl ave. A mistura de reação foi concentrada para dar uma mistura de (2R,3R,4S,5R)-5-(4amino-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((benzoilóxi)metil)-4
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282/375 fluorotetra-hidrofuran-3-il benzoato e (2R,3R,4S,5R)-5-(4-amino-2cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((benzoilóxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il benzoato (2,2g) como um sólido branco. Esta mistura bruta foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
Etapa 4:
[00812] A uma solução de uma mistura de (2R,3R,4S,5R)-5-(4amino-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((benzoilóxi)metil)-4fluorotetra-hidrofuran-3-il benzoato e (2R,3R,4S,5R)-5-(4-amino-2cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((benzoilóxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il benzoato (6,60 g; 16,22 mmol; 1 eq.) em MeOH (100 mL), foi adicionado CHsONa/MeOH (1,5 M; 108,16 mL; 10 eq.) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 250 por 1 hr. O pH da mistura de reação foi ajustado para 5~6 com HCI (aq.) 2N, extraído com EtOAc (150 mL x 4). A fase orgânica foi coletada e lavada com salmoura (30 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um resíduo (5,5 g) como um óleo amarelo. O bruto foi purificado através de combi-flash em uma coluna de 40 g de silica gel (eluído com 25 - 70% de EtOAc em éter de pétroleo) para dar (2R,3R,4S,5R)-5-(4-amino-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol (2,45 g; rendimento :46%) como um sólido branco.
Etapas 5 a 11:
[00813] Procedendo conforme descrito no Exemplo 1 acima, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00814] 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz,) δ 13,49 (br s; 2 H); 7,58 (br s; 2 H); 7,24-7,30 (m; 1 H); 7,13-7,24 (m; 5 H); 6,59 (d; 3=3,76 Hz; 1 H); 6,43 (dd; 3=16,69; 4,14 Hz; 1 H); 5,95 (br s; 1 H); 5,00-5,19 (m; 1 H); 4,42 (br d; 3=18,07 Hz; 1 H); 3,95 (m; 1 H); 3,78 (br s; 2 H); 3,21 (br s; 2 H); LC/MS [M+H] = 494,9.
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283/375
Exemplo 108
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(4-amino-2-cloro-7/7-pirrolo[2,3c/]pirimidin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4 carboxibenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0224
[00815] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima mas substituindo dietil 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato com dietil 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(4-A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00816] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz): δ 12,30 - 14,28 (br s; 2 H); 7,77 (d; 3=8,4 Hz; 2 H); 7,57 (br s; 2 H); 7,35 (d; 3=8,4 Hz; 2 H); 7,21 -
7,30 (m; 1 H); 6,59 (d; J=4,0 Hz; 1 H); 6,44 (dd; J=16,4; 4,0 Hz; 1 H);
5,97 (br s; 1 H); 5,00 - 5,23 (m; 1 H); 4,42 (m; 1 H); 3,92 - 4,01 (m; 1 H); 3,84 (br d; 3=4,4 Hz; 2 H); 3,24 (s; 2 H); LC/MS [M+H] = 538,9.
Exemplo 109
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(4-amino-6-cloro-1/7pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-benzilmalônico
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284/375
Figure BR112019012327A2_D0225
Figure BR112019012327A2_D0226
Figure BR112019012327A2_D0227
Etapa 1:
[00817] A uma mistura de brometo de 3,5-di-0-benzoil-2-desóxi-2fluoro-a-D-arabinofuranosila (5 g; 10,77 mmol; 1 eq) e 4,6-dicloro-1 Hpirazolo[3,4-c/]pirimidina (2,24 g; 11,84 mmol; 1,1 eq) em MeCN anidro (80 mL) foi adicionado DBU (4,92 g; 32,30 mmol; 4,87 mL; 3 eq) a 00. A mistura foi agitada a OO por 5 minutos e depois TMSOTf (10,77 g; 48,45 mmol; 8,75 mL; 4,5 eq) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a OO por 30 mins, e depois agitada a 700 por 17 horas antes da mistura ser resfriada até temperatura ambiente e diluída com EtAOc (200 mL), e a camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (100 mL), salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-17% de acetato de etila em éter de pétroleo) para dar ((2fí,3fí,4S,5fí)-3-(benzoilóxi)-5-(4,6-dicloro-1 H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1 -il)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato (3 g; 51,7% de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 2:
[00818] Ao produto da etapa anterior (2,5 g; 4,71 mmol; 1 eq) foi adicionado NH3 saturado em MeOH (188,21 umol; 30 mL). A mistura foi agitada a 250 por 17 horas antes da mistura se r concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado por
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285/375 cromatografia em coluna de silica gel (0-80% de acetato de etila em éter de pétroleo) para dar (2R,3R,4S,5R)-5-(4-amino-6-cloro-1 Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol como um pó branco.
Etapa 3:
[00819] A uma mistura do produto de diol da etapa anterior (720 mg; 2,37 mmol; 1 eq) em DMF (10 mL) foram adicionados TBDPSCI (582,16 uL; 2,27 mmol) e imidazol (403,53 mg; 5,93 mmol; 2,5 eq). A mistura foi agitada a 25Ό por 17 horas antes da mi stura ser dividida entre água (50 mL) e EA (80 mL), a fase aquosa foi extraída com EA (3 x 30 mL), os extratos combinados foram lavados com água (2 x 80 mL), salmoura (80 mL), secos sobre NazSCL anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-75% de acetato de etila em éter de pétroleo) para dar (2R,3R,4S,5R)-5-(4-amino-6-cloro1 H-pi razolo[3,4-d]pi ri midi n-1 -i I )-2-(((terc-buti Idifeni Isi I i I) óxi)metil)-4fluorotetra-hidrofuran-3-ol como um pó branco.
Etapa 4:
[00820] A uma mistura do produto da etapa anterior (1,32 g; 2,44 mmol; 1 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado TEA (1,23 g; 12,18 mmol; 1,69 mL; 5 eq), 4-DMAP (89,25 mg; 730,53 umol; 0,3 eq) e tercbutoxicarbonil terc-butil carbonato (2,66 g; 12,18 mmol; 2,80 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 20Ό por 2 horas antes da m istura ser dividida entre EA (50 mL) e água (50 mL), a fase aquosa foi extraída com EA (15 mL x3), e os extratos combinados foram lavados com água (50 mL x2), salmoura (50 mL), secos sobre NazSCL anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-14% de acetato de etila em éter de pétroleo) para dar produto tri-Boc protegido (1 g, 47% de rendimento) como um óleo incolor.
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286/375
Etapa 5:
[00821] A uma mistura do produto tri-Boc protegido da etapa anterior (900 mg; 1,07 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado NH4F (158,27 mg; 4,27 mmol; 4 eq) a 250. A mistura foi agitada a 250 por 15 horas antes da mistura ser temperada com água fria (40 mL), extraída com EA (50 mL x3), os extratos combinados foram lavados com água (50 mL x2), salmoura (50 mL), secos sobre Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-25% de acetato de etila em éter de pétroleo) para dar 0 produto de álcool primário (470 mg, 70% de rendimento) como uma espuma.
Etapa 6:
[00822] A uma mistura do produto de álcool primário da etapa anterior (360 mg; 596,00 umol; 1 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionado Rh2(OAc)4 (26,34 mg; 59,60 umol; 0,1 eq). A mistura foi agitada a 95Ό e depois dietil 2-diazomalonato (166,43 mg; 894,00 umol; 1,5 eq) em tolueno (2 mL) foi adicionado em gotas na mistura acima. A mistura foi agitada a 95Ό sob atmosfera de N 2 por 3 horas para dar uma mistura verde. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto, que foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (0-20% de acetato de etila em éter de pétroleo) para dar 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(4-((N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-6-cloro-1 H-pirazolo[3,4-c/]pirimidin1-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2il)metóxi)malonato de dietila (330 mg, 68% de rendimento) como óleo incolor.
Etapas 7 a 9:
[00823] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima mas substituindo 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4
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287/375 fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila com 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(4-((/\/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-6cloro-1 /7-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1 -il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00824] LC/MS [M+H] = 496,1.
Exemplo 110
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-nitrobenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0228
[00825] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4-nitrobenzila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00826] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,23 (s; 1 H); 7,96 (d; 3=8,4 Hz; 2 H); 7,50 (d; 3=8,4 Hz; 2 H); 6,43 (dd; 3=12,0; 4,80 Hz; 1 H); 5,08-
5,26 (m; 1 H); 4,62-4,74 (m; 1 H); 4,13-4,19 (m; 1 H); 3,95-4,11 (m; 2 H); 3,45-3,57 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 541,3.
Exemplo 111
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4aminobenziDmalônico
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288/375
Figure BR112019012327A2_D0229
Etapa 1:
[00827] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(G-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4nitrobenzil)malonato de dietila (8,16 g; 9,09 mmol; 1 eq.) em EtOH (100 mL) foi adicionado PtO2 (310,86 mg; 1,37 mmol, 1.51e-1 eq.) sob H2 (15psi). A mistura foi agitada a 250 por 4 h antes da mistura ser filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado até a secagem para prover 2-(4-aminobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (7,5 g) como uma espuma esbranquiçada.
Etapa 2:
[00828] A uma solução do produto amino da etapa anterior (1 g;
1,15 mmol; 1 eq.) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL; 20,26 mmol; 17,57 eq.) a OO. A mistura foi agitada a 250 por 3 h antes da mistura de reação ser lavada com NaHCOs aq. saturado para ajustar 0 pH para 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-100% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover dietil 2
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289/375 (((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-aminobenzil)malonato (512 mg, 78% de rendimento) como uma goma amarela.
Etapa 3:
[00829] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4aminobenzil)malonato de dietila (512 mg; 903,05 umol, 1 eq.) em EtOH (5 mL) foi adicionado LiOH (108,14 mg; 4,52 mmol, 5 eq.) em H2O (1 mL) a 250. A mistura foi agitada a 500 por 16 h antes da mistura ser concentrada até a secagem. O resíduo foi dissolvido em H2O (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A fase aquosa foi ajustada até 0 pH 2-3 com HCI aq. 1N. A fase aquosa foi liofilizada. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa em fase reversa para prover ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4aminobenzil)malônico (76.4 mg, 16% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[00830] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz) δ 8,29 (d; 3=1,76 Hz; 1 H);
7,88 (br s; 2 H); 6,92 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 6,50 (br d; 3=7,78 Hz; 2 H);
6,34 (dd; 3=13,93; 4,64 Hz; 1 H); 6,01 (br s; 1 H); 5,14 - 5,31 (m; 1 H);
4,51 (br d; 3=17,57 Hz; 1 H); 3,97 - 4,02 (m; 1 H); 3,80 (m; 2 H); 3,07 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 511.
Exemplo 112
Síntese de ácido 2-(4-acetamidobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 309/496
290/375
Figure BR112019012327A2_D0230
Etapa 1:
[00831] A uma solução de 2-(4-aminobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-punn-9-il)-3((/erc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (1,49 g; 1,72 mmol; 1 eq.) em AcOH (15 ml_) foi adicionado AC2O (262,72 mg; 2,57 mmol; 241,03 uL; 1,5 eq.) a 25Ό. A mistura foi agitada a 70Ό por 2 h antes da reação ser temperada com H2O (100 ml_). A fase aquosa foi extraída com EA (3 x 50 ml_). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml_), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para prover dietil 2-(4acetamidobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((/erc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato (2,35 g) como um óleo amarelo.
Etapas 2 e 3:
[00832] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima a partir de 2-(4-acetamidobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(/erc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((/ercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila até ácido 2-(4-acetamidobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico, 0 composto do título foi preparado e isolado como
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291/375 um sólido branco.
[00833] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 9,83 (s; 1 H); 8,27 (d; 3=1,76 Hz; 1 H); 7,88 (br s; 2 H); 7,37 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,12 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 6,35 (dd; 3=13,43; 4,64 Hz; 1 H); 5,15 - 5,35 (m; 1 H);
4,51 (m; 1 H); 4,01 (q; 3=4,85 Hz; 1 H); 3,88 (br d; 3=4,52 Hz; 2 H);
3,20 (s; 2 H);1,99 (s; 3 H); LC/MS [M + H] = 553,1.
Exemplo 113
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4benzamidobenziDmalônico
Figure BR112019012327A2_D0231
Etapa 1:
[00834] A uma solução de 2-(4-aminobenzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (1 g; 1,15 mmol; 1 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (240,72 uL; 1,73 mmol; 1,5 eq.) e BzCI (200,92 uL; 1,73 mmol; 1,5 eq.) a 0Ό. A mistura foi agitada a 25Ό por 2 h antes d a reação ser diluída com H2O (130 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 130 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-25% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover
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292/375
2-(4-benzamidobenzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(íerc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((íercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (780 mg, 65% de rendimento) como uma espuma amarela.
Etapas 2 e 3:
[00835] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima a partir de 2-(4-benzamidobenzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(/erc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3-((/ercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila até ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4benzamidobenzil)malônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00836] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 10,16 (s; 1 H); 8,29 (d; 3=2,01 Hz; 1 H); 7,90 - 7,94 (m; 2 H); 7,87 (br s; 2 H); 7,49 - 7,61 (m; 5 H); 7,20 (d; 3=8,78 Hz; 2 H); 6,36 (dd; 3=13,55; 4,52 Hz; 1 H); 5,16 -
5,36 (m; 1 H); 4,53 (m; 1 H); 3,98 - 4,06 (m; 1 H); 3,91 (br d; 3=4,77 Hz; 2 H); 3,24 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 615,1.
Exemplo 114
Síntese de ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-
Figure BR112019012327A2_D0232
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293/375
Etapa 1:
[00837] A uma solução de 2-(4-aminobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (1,5 g; 1,73 mmol, 1 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (262,51 mg; 2,59 mmol; 361,09 uL; 1,5 eq.), DMAP (21,13 mg;
172,95 umol; 0,1 eq.) e MsCI (401,58 uL; 5,19 mmol; 3 eq.) a 0Ό. A mistura foi agitada a 25Ό por 2 hr antes da mistura ser temperada com H2O (50 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Mg2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-40% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover dietil 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2cloro-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran2-il)metóxi)-2-(4-(metilsulfonamido)benzil)malonato (900 mg, 55% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapas 2 e 3:
[00838] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima a partir de dietil 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(tercbutoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metilsulfonamido)benzil)malonato até ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-(metilsulfonamido)benzil)malônico, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00839] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 9,60 (s; 1 H); 8,26 (d; 3=1,51 Hz; 1 H); 7,87 (br s; 2 H); 7,18 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 7,00 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 6,35 (dd; 3=13,05; 4,77 Hz; 1 H); 5,17 - 5,34 (m; 1 H);
4,52 (dt; 3=18,63; 4,99 Hz; 1 H); 4,02 (m; 1 H); 3,89 (br d; 3=4,27 Hz; 2
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294/375
H); 3,21 (s; 2 H); 2,90 (s; 3 H); LC/MS [M + H] = 589.
Exemplo 115
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4((etoxicarbonil)amino)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0233
TFA.
C-VV.
Figure BR112019012327A2_D0234
Etapa 1:
[00840] A uma solução de 2-(4-aminobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((fôrc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (1 g; 1,15 mmol; 1 eq.) em Py (20 mL) foi adicionado cloroformiato de etila (164,64 uL; 1,73 mmol; 1,5 eq.) a 0Ό. A mistura foi agitada a 25Ό por 2 h antes da reação ser temperada com H2O (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-20% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover 2-(((2R,3R,4S,5R)-
5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-
3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4((etoxicarbonil)amino)benzil)malonato de dietila (665 mg, 61% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapas 2 e 3:
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295/375 [00841] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima a partir de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(te/'c-butoxil)amino)2-cloro-9/7-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-((etoxicarbonil)amino)benzil)malonato de dietila até ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4((etoxicarbonil)amino)benzil)malônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00842] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 9,49 (s; 1 H); 8,27 (d; 3=1,76 Hz; 1 H); 7,87 (br s; 2 H); 7,25 (br d; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,11 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 6,35 (dd; 3=13,55; 4,77 Hz; 1 H); 5,15 - 5,34 (m; 1 H); 4,46 - 4,56 (m; 1 H); 3,98 - 4,05 (m; 2 H); 4,05 - 4,12 (q; 3=7,19 Hz; 2 H); 3,18 (s; 2 H); 1,20 -1,24 (t; 3=7,2 Hz; 3 H); LC/MS [M + H] = 583,1. Exemplo 116
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-
4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-oxopiperidin-1il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0235
25~60°C
I
Figure BR112019012327A2_D0236
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296/375
Etapa 1:
[00843] A uma solução de 2-(4-aminobenzil)-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/7-purin-9-il)-3((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (1 g; 1,15 mmol; 1 eq.) em THF (10 mL) foi adicionado TEA (240,72 uL; 1,73 mmol; 1,5 eq.) e cloreto de 5-clorovaleroíla (178,74 uL; 1,38 mmol; 1,2 eq.) a OO. A mistura foi agitada a 250 por 2 hr antes da mistura ser temperada com H2O (50 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-25% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(5cloropentanamido)benzil)malonato de dietila (789 mg, 69% de rendimento) como uma espuma branca.
Etapas 2:
[00844] A uma solução de 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(5cloropentanamido)benzil)malonato de dietila (789 mg; 800,31 umol; 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (331,82 mg; 2,40 mmol; 3 eq.) a 25 Ό. A mistura foi agitada a 60Ό por 4 hr a ntes da reação ser temperada com H2O (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-33% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 316/496
297/375 cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(2-oxopiperidin-1-il)benzil)malonato de dietila (679 mg, 76% de rendimento) como uma goma amarela.
Etapas 3 e 4:
[00845] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima a partir do 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(/V-(terc-butoxicarbonil)(te/'c-butoxil)amino)2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(4-(2-oxopiperidin-1-il)benzil)malonato de dietila provido até ácido 2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-oxopiperidin-1il)benzil)malônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00846] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 14,32 - 12,09 (br s; 2H); 8,25 (d; 3=1,76 Hz; 1 H); 7,88 (br s; 2 H); 7,20 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 7,01 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 6,35 (dd; 3=12,55; 4,77 Hz; 1 H); 5,17 - 5,35 (m; 1 H); 4,53 (dt; 3=18,63; 4,99 Hz; 1 H); 4,00 (br d; 3=3,76 Hz; 1 H); 3,87 3,92 (m; 2 H); 3,44 - 3,49 (m; 2 H); 3,26 (s; 2 H); 2,31 - 2,37 (m; 2 H);
1,74 - 1,84 (m; 4 H); LC/MS [M + H] = 593,1.
Exemplo 117
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-iodobenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0237
N(Boc)2
N ΌΙ
Figure BR112019012327A2_D0238
Procedendo descrito no Exemplo 2 acima ao substituir brometo de benzila com brometo de 4-iodobenzila, o com
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298/375 posto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00848] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 8,24 (d; 3=2,01 Hz; 1 H);
7,88 (br s; 2 H); 7,49 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,01 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 6,34 (dd; 3=13,18; 4,64 Hz; 1 H); 5,16 - 5,34 (m; 1 H); 4,46 - 4,56 (m; 1 H);
3,97 - 4,00 (m; 1 H); 3,87 (br d; 3=4,52 Hz; 2 H); 3,20 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 621,9.
Exemplo 118
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2metoxibenzamido)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0239
Figure BR112019012327A2_D0240
[00849] Procedendo conforme descrito no Exemplo 113 acima ao substituir cloreto de benzoíla com cloreto de 2-metoxilbenzoíla, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00850] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 10,02 (s; 1 H); 8,30 (d; 3=1,25 Hz; 1 H); 7,88 (br s; 2 H); 7,61 (dd; 3=7,53; 1,51 Hz; 1 H); 7,54 (br d; 3=8,53 Hz; 2 H); 7,43 -7,52 (m; 1 H) ;7,16 (br d; 3=7,28 Hz; 3 H); 7,05 (t; 3=7,40 Hz; 1 H); 6,35 (dd; 3=13,55; 4,52 Hz; 1 H); 5,97 - 6,13 (m; 1 H); 5,14 - 5,39 (m; 1 H); 4,45 - 4,61 (m; 1 H); 4,02 (q; 3=4,60 Hz; 1 H); 3,88 (s; 3 H); 3,79 - 3,87 (m; 2 H); 3,14 - 3,22 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 645,1.
Exemplo 118
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(tiofeno-2Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 318/496
299/375 carboxamido)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0241
[00851] Procedendo conforme descrito no Exemplo 113 acima ao substituir cloreto de benzoíla com cloreto de 2-tiofenocarbonila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00852] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,31 (d; 3=1,75 Hz; 1 H); 7,84 (dd; 3=3,75; 1 Hz; 1 H); 7,7 (dd; 3=5; 1 Hz; 1 H); 7,48 (d; 3=8,63 Hz; 2 H); 7,28 (d; 3=8,63 Hz; 2 H); 7,16 (dd; 3=5; 3,88 Hz; 1 H); 6,43 (dd; 3=13,26; 4,38 Hz; 1 H); 5,25-5,10 (m; 1 H) 4,73-4,65 (m; 1 H); 4,17 (m; 1 H); 4,09-3,95 (m; 2 H); 3,4 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 621,1.
Exemplo 119
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2'-carbóxi-[1,1'-bifenil]4-il)metil)malônico e ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2'-(etoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-4il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0242
Etapa 1:
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 319/496
300/375 [00853] A uma solução de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4iodobenzil)malonato de dietila (300 mg; 442,58 umol; 1 eq), pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico (146,65 mg; 531,09 umol; 1,2 eq) e K2CO3 (183,50 mg; 1,33 mmol; 3 eq) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (324 mg; 442,58 umol; 1 eq) a 20-250 sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi então aquecida a 800 e agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (15 mL), extraída com EtOAc (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de TLC preparativa (50% de acetato de etila em éter de pétroleo) para prover 2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((2'-(etoxicarbonil)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)metil)malonato de dietila (282 mg, 88% de rendimento) como uma goma amarronzada.
Etapa 2:
[00854] A uma solução de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2'(etoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)malonato de dietila (100 mg; 142,83 umol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado LiOH‘H2O (44,95 mg; 1,07 mmol; 7,5 eq) em H2O (0,5 mL) a 20-25 Ο. A mistura de reação foi agitada a 500 por 19 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e 0 resíduo foi diluído com H2O (5mL). A água foi lavada com EA (3 x 5mL) e depois acidificada com HCI aq. 1N até que 0 pH alcançasse 2-3. A mistura foi então extraída com EtOAc (3x5 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada para prover ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2'-carbóxi[1,1'-bifenil]-4-il)metil)malônico (52,2 mg; 56% de rendimento) como
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301/375 um sólido branco [00855] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,38 (s; 1 H); 7,73 (d; 3=7,78 Hz; 1 H); 7,43 - 7,54 (m; 1 H); 7,35 - 7,43 (m; 1 H); 7,31 (d; 3=8,03 Hz;
H); 7,23 (br d; 3=7,53 Hz; 1 H); 7,15 (d; 3=8,03 Hz; 2 H); 6,42 (dd; 3=13,18; 4,39 Hz; 1 H); 5,06 - 5,28 (m; 1 H); 4,69 (dt; 3=17,44; 4,33 Hz; 1 H); 4,18 (m; 1 H); 3,90 - 4,07 (m; 2 H); 3,39 - 3,50 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 616,1.
[00856] Em uma reação separada, a hidrólise foi realizada por 5 h em temperatura ambiente proveu 0 etil éster.
[00857] LC/MS [M+H] = 644,2.
Exemplo 120
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((3'-carbóxi-[1,1'-bifenill4-il)metil)malônico '2
HO
O
VOH N \__4-F
HÕ' [00858] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonil fenilborônico com pinacol éster de ácido 3-etoxicarbonilfenilborônico, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00859] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,31 (s; 1 H); 8,15 (s; 1 H); 7,94 (d; 3=7,6 Hz; 1 H); 7,67 (d; 3=7,6 Hz; 1 H); 7,47 (t; 3=7,6 Hz; 1 H);
7,36 - 7,44 (m; 4 H); 6,43 (dd; 3=12; 4,8 Hz; 1 H); 5,08 - 5,28 (m; 1 H); 4,68 -4,77 (m; 1 H); 4,16 - 4,18 (m; 1 H); 4,07 - 4,11 (m; 1 H); 3,98 (m;
H); 3,40 - 3,52 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 616,1.
Exemplo 121
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((4'-carbóxi-[1,1'-bifenillPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 321/496
302/375
4-il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0243
[00860] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 4-etoxicarbonilfenilborônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00861] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,33 (s; 1 H); 8,03 (m; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,56 (m; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,36-7,45 (m; 4 H); 6,42 (dd; 3=11,92; 4,64 Hz; 1 H); 5,12 - 5,25 (m; 1 H); 4,73 (dt; 3=17,94; 4,58 Hz; 1 H); 4,17 (m; 1 H); 4,03-4,12 (m; 1 H); 3,93-4,01 (m; 1 H); 3,39-3,51 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 616,0.
Exemplo 122
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(piridin-2il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0244
Figure BR112019012327A2_D0245
[00862] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima mas substituindo pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com 2(tributilstanil)piridina, 0 composto do título foi preparado e isolado co
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 322/496
303/375 mo um sólido branco.
[00863] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,58 (br d; 3=4,52 Hz; 1 H);
8,34 (s; 1 H); 7,99 (t; 3=6,96 Hz; 1 H); 7,80 (d; 3=8,28 Hz; 1 H); 7,71 (br d; 3=8,03 Hz; 2 H); 7,41-7,56 (m; 3 H); 6,42 (dd; 3=12,55; 4,02 Hz; 1 H); 4,97-5,30 (m; 1 H); 4,60-4,75 (m; 1 H); 4,17 (q; 3=4,35 Hz; 1 H); 3,98- 4,05 (m; 1 H); 3,85-3,98 (m; 1 H); 3,34-3,51 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 573,1.
Exemplo 123
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(piridin-3il)benzil)malônico '2
HO
O
VOH N \__4-F
HÓ' [00864] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 3-piridil borônico, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00865] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 8,84 (br s; 1 H); 8,56 (br d; 3=4,00 Hz; 1 H); 8,27 (d; 3=1,63 Hz; 1 H); 8,01 (br d; 3=8,00 Hz; 1 H); 7,87 (br s; 2 H); 7,46 - 7,54 (m; 3 H); 7,34 (d; 3=8,13 Hz; 2 H); 6,36 (dd; 3=13,13; 4,75 Hz; 1 H); 6,06 (br s; 1 H); 5,17 - 5,36 (m; 1 H); 4,49 -
4,60 (m; 1 H); 4,03 (q; 3=4,92 Hz; 1 H); 3,90 (br d; 3=4,38 Hz; 2 H);
3,31 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 573.
Exemplo 124
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(piridin-4il)benzil)malônico
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 323/496
304/375
Figure BR112019012327A2_D0246
[00866] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 4-piridil borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00867] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 8,64 (d; 3=6,02 Hz; 2 H);
8,28 (d; 3=1,76 Hz; 1 H); 7,88 (br s; 2 H); 7,69 (br d; 3=4,77 Hz; 2 H);
7,60 (d; 3=8,03 Hz; 2 H); 7,36 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 6,36 (dd; 3=13,18; 4,64 Hz; 1 H); 6,07 (br s; 1 H); 5,14 - 5,38 (m; 1 H); 4,55 (br d; 3=18,82 Hz; 1 H); 4,00 - 4,03 (m; 1 H); 3,90 (br s; 2 H); 3,32 (br s; 2 H); LC/MS [M + H] = 573,1.
Exemplo 125
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(pirimidin-5il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0247
[00868] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 4-pirimidinil borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00869] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 9,16 (s; 1 H); 9,08 (s; 2 H);
8,28 (s; 1 H); 7,86 (br s; 2 H); 7,63 (br d; 3=8,00 Hz; 2 H); 7,36 (br d; 3=7,88 Hz; 2 H); 6,36 (br dd; 3=13,07; 4,57 Hz; 1 H); 6,05 (br s; 1 H); 5,14 - 5,37 (m; 1 H); 4,55 (br d; 3=18,39 Hz; 1 H); 4,03 (br d; 3=4,13
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305/375
Hz; 1 H); 3,86 (br s; 2 H); 3,30 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 574,1.
Exemplo 126
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(5-metil-1 H-pirazol-4il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0248
[00870] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 5-metilpirazol-4-borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00871] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,38 (s; 1 H) 7,61 (s; 1 H)
7,27 - 7,37 (d; 3=8; 2 H) 7,18 - 7,26 (d; 3=8; 2 H) 6,42 (dd; 3=13,18;
4,39 Hz; 1 H) 5,08 - 5,28 (m; 1 H) 4,66 - 4,78 (m; 1 H) 4,17 (br d; 3=4,77 Hz; 1 H) 3,88 - 4,05 (m; 2 H) 3,40 (s; 2 H) 2,32 (s; 3 H); LC/MS [M + H] = 576.
Exemplo 127
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(3,5-dimetil-1 Hpirazol-4-il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0249
[00872] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 3,5-dimetilpirazol-4-borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 325/496
306/375 [00873] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,37 (d; 3=1,76 Hz; 1 H);
7,34 (d; 3=8,03 Hz; 2 H); 7,10 (d; 3=8,03 Hz; 2 H); 6,41 (dd; 3=13,68;
4,39 Hz; 1 H); 4,91-5,24 (m; 1 H); 4,68 (br d; 3=18,32 Hz; 1 H); 4,17 (br d; 3=4,27 Hz; 1 H); 3,94-4,04 (m; 2 H); 3,34-3,45 (m; 2 H); 2,25 (s; 6 H); LC/MS [M + H] = 589,9.
Exemplo 128
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(3,5-dimetilisoxazol4-il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0250
Figure BR112019012327A2_D0251
Figure BR112019012327A2_D0252
[00874] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00875] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,33 (s; 1 H); 7,39 (d; 3=7,38 Hz; 2 H); 7,13 (d; 3=7,75 Hz; 2 H); 6,41 (dd; 3=13,45; 4,57 Hz; 1 H); 5,01-5,25 (m; 1 H); 4,67 (dt; 3=17,85; 4,14 Hz; 1 H); 4,16 (br d; 3=4,75 Hz; 1 H); 3,88-4,09 (m; 2 H); 3,39-3,50 (m; 2 H); 2,31 (s; 3 H); 2,16 (s; 3 H); LC/MS [M + H] = 591.
Exemplo 129
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(tiofen-2Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 326/496
307/375 il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0253
[00876] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 2-tiofeno-2-borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00877] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 8,30 (d; 3=1,75 Hz; 1 H);
7,88 (br s; 2 H); 7,51 (d; 3=5,13 Hz; 1 H); 7,40 - 7,47 (m; 3 H); 7,24 (d; 3=8,25 Hz; 2 H); 7,11 (dd; 3=5,00; 3,63 Hz; 1 H); 6,36 (dd; 3=13,38; 4,63 Hz; 1 H); 6,06 (br s; 1 H); 5,17 - 5,37 (m; 1 H); 4,55 (br d; 3=19,76 Hz; 1 H); 3,99 - 4,06 (m; 1 H); 3,88 (br s; 2 H); 3,26 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 578.
Exemplo 130
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((4'-(metilsulfonil)-[1,1'bifenil]-4-il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0254
MeO2S [00878] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 4-(metanosulfonilfenil)-borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00879] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,27 (d; 3=1,50 Hz; 1 H); 7,92-7,96 (m; 2 H); 7,68-7,72 (m; 2 H); 7,41 (q; 3=8,42 Hz; 4 H); 6,41 (dd; 3=11,26; 4,88 Hz; 1 H); 5,11-5,25 (m; 1 H); 4,69-4,84 (m; 1 H);
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308/375
4,07-4,18 (m; 2 H); 3,95 (dd; 3=10,32; 4,06 Hz; 1 H); 3,40-3,55 (m; 2 H); 3,31 (s; 3 H); LC/MS [M + H] = 650,1.
Exemplo 131
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((4'-fluoro-[1 ,Γ-bifenill4-il)metil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0255
[00880] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 4-fluorofenil-borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00881] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,34 (d; 3=1,00 Hz; 1 H);
7,39 - 7,46 (m; 2 H); 7,27 - 7,37 (m; 4 H); 7,07 (t; 3=8,78 Hz; 2 H); 6,42 (dd; 3=11,54; 4,77 Hz; 1 H) 5,08 - 5,30 (m; 1 H); 4,73 (dt; 3=18,01; 4,93 Hz; 1 H); 4,13 - 4,20 (m; 1 H); 4,09 (br d; 3=10,29 Hz; 1 H); 3,96 (dd; 3=10,04; 4,27 Hz; 1 H); 3,38 - 3,51 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 590,4. Exemplo 132
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-aminopirimidin-5il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0256
[00882] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pina
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 328/496
309/375 col éster de ácido 2-aminopirimidina-5-borônico, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00883] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,45 (s; 2 H); 8,29 (s; 1 H);
7,34 (q; 3=8,28 Hz; 4 H); 6,41 (dd; 3=12,55; 4,52 Hz; 1 H); 5,04-5,25 (m; 1 H); 4,70 (dt; 3=17,82; 4,77 Hz; 1 H); 4,16 (q; 3=4,43 Hz; 1 H); 4,03 (br dd; 3=9,91; 3,39 Hz; 1 H); 3,94 (dd; 3=9,66; 4,64 Hz; 1 H);
3,33-3,49 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 589.
Exemplo 132
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-((2'-hidróxi-[1,1'-bifenil]4-il)metil)malônico '2
HO
OH N \__4-F
HCÍ' [00884] Procedendo conforme descrito no Exemplo 119 acima ao substituir pinacol éster de ácido 2-etoxicarbonilfenilborônico com pinacol éster de ácido 2-hidroxifenil-borônico, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00885] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 9,47 (s; 1 H); 8,29 (s; 1 H); 7,89 (br s; 2 H); 7,35 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,24 (d; 3=8,03 Hz; 2 H); 7,08 - 7,17 (m; 2 H); 6,91 (d; 3=7,53 Hz; 1 H); 6,82 - 6,87 (m; 1 H); 6,36 (dd; 3=13,80; 4,77 Hz; 1 H); 6,05 (br s; 1 H); 5,16 - 5,37 (m; 1 H); 4,51 4,62 (m; 1 H); 4,00 - 4,03 (m; 1 H); 3,90 (m; 2 H); 3,27 (s; 2 H); LC/MS [M + H] = 588,1.
Exemplo 133
Síntese de ácido 2-(((2fí,3S,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4carboxibenziDmalônico
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Figure BR112019012327A2_D0257
Figure BR112019012327A2_D0258
0 X..X. L'· o Voei íí .Aí Al d © Yx •0 4 ^X. XX ,. Xx ------------< / mu ft >, \ jt
Etapa 1: [00886] A uma solução de (2R,3S,4S,5R)-5-(6-(A/-(íerc-
butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-2-(((4metoxifenil)difenilmetóxi)metil) tetra-hidrofuran-3-il 4-nitrobenzoato (930 mg; 1,01 mmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL; 8,10 mmol; 8,06 eq) em DCM (5 mL) a 00. A mistura de reação foi agitada a 00 por 0.1 h. A mistura de reação fo i basificada por TEA até que o pH alcançasse ~7 e depois foi concentratada. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (eluído com 0-33% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover (2R,3S,4S,5R)-5-(6(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il 4-nitrobenzoato (480 mg, 66% de rendimento) como uma espuma amarronzada.
Etapa 2:
[00887] A uma solução do produto de álcool da etapa anterior (480 mg; 735,06 umol; 1 eq) e Rh2(OAc)4 (32,49 mg; 73,51 umol; 0,1 eq) em tolueno (4,8 mL) foi adicionado 2-diazomalonato de dietila (246,31 mg; 1,32 mmol; 1,8 eq) em tolueno (2,4 mL) sob N2 a 90Ό. A mistura de reação foi agitada a 90Ό por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até a secagem. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (eluído com 0-30% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc
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311/375 butoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-((4nitrobenzoil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (250 mg, 39% de rendimento) foi obtido como uma goma amarronzada. Etapa 3:
[00888] A uma solução de 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-((4nitrobenzoil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (250 mg; 308,20 umol; 1 eq) e K2CO3 (85,19 mg; 616,40 umol; 2 eq) em DMF (2,5 mL) foi agitada a 20-25 O por 1 h. A mistura de reação foi adicionada (4-bromometil)benzoato de metila (141,20 mg; 616,40 umol, 2 eq) e agitada a 20-250 por 16 h. A mistura de reação diluída com H2O (20 mL), extraída com EtAOc (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de TLC preparativa (eluído com 33% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover dietil 2(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil) amino)-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-((4-nitrobenzoil)óxi)tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-(metoxicarbonil)benzil)malonato (170 mg, 56% de rendimento) como uma goma incolor.
Etapa 4:
[00889] A uma solução de 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-(A/-(tercbutoxicarbonil)(terc-butoxil) amino)-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-((4nitrobenzoil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malonato de dietila (170 mg; 177,21 umol; 1 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (462,00 mg; 4,05 mmol; 0,3 mL; 22,86 eq) a OO. A mistura de reação foi agitada a 20-250 por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até OO e basificad a por TEA até que 0 pH alcançasse ~7. A mistura foi então concentrada. O bruto foi purificado através de TLC preparativa (eluído com 50% de EtOAc em éter de pétroleo) para prover dietil 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro
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9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-((4-nitrobenzoil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il) metóxi)-2-(4-(metoxicarbonil)benzil)malonato (125 mg, 93% de rendimento) como uma goma incolor.
Etapa 5:
[00890] A uma solução de 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-((4-nitrobenzoil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il) metóxi)-2-(4-(metoxicarbonil)benzil)malonato de dietila (125 mg; 164,67 umol; 1 eq) em THF (1.2 mL) foi adicionado LiOH-HzO (69,10 mg; 1,65 mmol; 10 eq) em H2O (0,7 mL) a 20-25 Ό. A mistura de reação foi agitada a 50 Ό por 2 h. A mistura de reação foi temperada com H2O (20 mL) e concentrada. A camada aq. foi lavada com EtOAc (3 x 15mL) e depois acidificada com HCI aq. 1N até que 0 pH alcançasse 2-3 como sólido branco formado. A mistura foi filtrada e 0 sólido foi coletado e seco para prover ácido 2-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9/7-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4carboxibenzil)malônico (44,9 mg; 49% de rendimento) como um sólido branco.
[00891] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 12,82 (br s; 2 H); 8,29 (s;
H); 7,89 (br s; 2 H); 7,75 (d; 3=8,03 Hz; 2 H); 7,28 (br d; 3=7,53 Hz; 2 H); 6,34 (dd; 3=14,31; 4,52 Hz; 1 H); 6,06 (br s; 1 H); 5,12 - 5,34 (m; 1 H); 4,52 (br d; 3=18,07 Hz; 1 H); 4,00 (br d; 3=4,77 Hz; 1 H); 3,76 (br s;
H); 3,23 (br s; 2 H); LC/MS [M + H] = 540.
Exemplo 134
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-oxopyrrolidin-1il)benzil)malônico
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Figure BR112019012327A2_D0259
Figure BR112019012327A2_D0260
Figure BR112019012327A2_D0261
TFA
DCM
Figure BR112019012327A2_D0262
Figure BR112019012327A2_D0263
[00892] Procedendo conforme descrito no Exemplo 116 acima ao substituir cloreto de 5-clorovaleroíla com cloreto de 4-clorobutirila, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco. [00893] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,26 (s; 1 H); 7,32 - 7,39 (d; 3=8,4 Hz; 2 H); 7,22 - 7,31 (d; 3=8,4 Hz; 2 H); 6,42 (dd; 3=11,80; 4,77 Hz; 1 H); 5,09 - 5,27 (m; 1 H); 4,70 (br d; 3=17,32 Hz; 1 H); 4,14 (br d; 3=5,02 Hz; 1 H); 4,03 - 4,10 (m; 1 H); 3,94 (m; 1 H); 3,65 - 3,83 (m; 2 H); 3,39 (br d; 3=9,03 Hz; 2 H); 2,55 (t; 3=8,16 Hz; 2 H); 2,07 - 2,19 (m;
H); LC/MS [M + H] = 579.
Exemplo 135
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(1,1-dioxido-1,2tiazinan-2-il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0264
Figure BR112019012327A2_D0265
Figure BR112019012327A2_D0266
Figure BR112019012327A2_D0267
Figure BR112019012327A2_D0268
[00894] Procedendo conforme descrito no Exemplo 116 acima ao substituir cloreto de 5-clorovaleroíla com cloreto de 4-cloro-1butanossulfonila, 0 composto do título foi preparado e isolado como
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314/375 um sólido branco.
[00895] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,32 (s; 1 H); 7,29 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 7,11 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 6,41 (dd; 3=12,80; 4,52 Hz; 1 H); 5,05-5,27 (m; 1 H); 4,66 (dt; 3=18,01; 4,42 Hz; 1 H); 4,15 (q; 3=4,35 Hz; 1 H); 3,92-4,05 (m; 2 H); 3,54-3,65 (m; 2 H); 3,47-3,49 (m; 2 H); 3,13-3,27 (m; 2 H); 2,21-2,29 (m; 2 H); 1,78-1,88 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 629.
Exemplo 136
Síntese de ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2/-/)-il)benzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0269
Figure BR112019012327A2_D0270
Etapa 1:
[00896] A uma mistura de 2-(4-aminobenzil)-2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-(A/-(terc-butoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3((/erc-butoxicarbonil)óxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metóxi)malonato de dietila (300 mg; 345 umol; 1 eq) em THF (3 mL) foi adicionado 1cloro-3-isocianatopropano (53,8 mg; 449 umol; 1,3 eq). A mistura foi agitada a 25Ό por 17 horas antes de ser temperada com H2O (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre NasSCri e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem e purificado através de cromatografia flash em silica gel (0 - 50% de EtOAc em éter de pétroleo) para dar 0 produto de ureia (260 mg, 76% de rendimento) como uma goma incolor.
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Etapa 2:
[00897] A uma mistura do produto de ureia isolado da etapa anterior (260 mg, 263 umol, 1 eq) em DMF (8 mL) foi adicionado CS2CO3 (343 mg; 1,05 mmol; 4 eq). A mistura foi agitada a 500 por 2 horas antes de ser temperada com H2O (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 100% de EtOAc em éter de pétroleo) para dar 0 produto de ureia ciclizado (150 mg, 58% de rendimento) como uma goma incolor.
Etapa 3:
[00898] A uma mistura do produto de ureia ciclizado da etapa anterior (150 mg, 158 umol, 1 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (882 uL; 11,9 mmol; 75,5 eq). A mistura foi agitada a 250 por 3 horas antes de ser temperada com NaHCOs aq. saturado (5ml), depois extraída com EA (2 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x10 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um produto bruto. A mistura foi purificada por TLC preparativa (1% MeOH em EtOAc) para dar dietil 2(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-oxotetra-hidropirimidin1 (2/-/)-il)benzil)malonato (60 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 4:
[00899] A uma mistura de 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-cloro9/-/-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2oxotetra-hidropirimidin-1(2/-/)-il)benzil)malonato de dietila (90 mg, 138 umol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado UOH.H2O (84 mg; 2,00 mmol; 1 mL; 14,4 eq). A mistura foi agitada a 200 por 17 horas antes
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316/375 da mistura ser dividida entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A fase aquosa foi ajustada até o pH 2-3 com solução de HCI aq. 2M. A fase aquosa foi dividida entre EtOAc (40 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto. A mistura foi liofilizada para dar ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6-amino-2-metil-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)benzil)malônico (51,2 mg; 59% de rendimento) como um pó branco.
[00900] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,37 (d; 3=1,25 Hz; 1 H);
7,28 (d; 3=8,28 Hz; 2 H); 7,05 (d; 3=8,53 Hz; 2 H); 6,42 (dd; 3=12,05;
4,52 Hz; 1 H); 5,08 - 5,31 (m; 1 H); 4,58 - 4,73 (m; 1 H); 4,11-4,18 (m; 1 H); 3,92 - 4,06 (m; 2 H); 3,53 (t; 3=5,65 Hz; 2 H); 3,35 - 3,46 (m; 2 H); 3,47-3,33 (m; 2 H ); 1,90 - 2,04 (m; 2 H); LC/MS [M + H] = 594.
Exemplo 137
Síntese de ácido 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico
Figure BR112019012327A2_D0271
Etapa 1:
[00901] A uma mistura de 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4
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317/375 (metoxicarbonil)benzil)malonato de dietila (70 mg; 112,18 umol, 1 eq) em MeCN (2 mL) foi adicionado TCDI (29,99 mg; 168,27 umol; 1,5 eq) a 20Ό. A mistura foi agitada a 200 por 17 horas. A quantidade adicional de TCDI (29,99 mg; 168,27 umol; 1,5 eq) foi adicionada na mistura acima e a mistura foi agitada a 20Ό por 3 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc (20 mL) e água (10 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2 x 20 mL), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 2-(((2R,3R,4R,5R)-3((1 H-imidazol-1-carbonotioil)óxi)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malonato de dietila (75 mg) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2:
[00902] Uma mistura do produto isolado da etapa anterior (150 mg; 204,32 umol; 1 eq) e AIBN (3,36 mg; 20,43 umol; 0,1 eq) em tolueno (5 mL), a mistura foi aquecida a 1100, e depois n-BuaSnH (89,20 mg; 306,48 umol; 81,09 uL; 1,5 eq) foi adicionado à mistura acima. A mistura foi agitada a 1100 por 0,5 hora. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e temperada com KF aq. saturado (8 mL), extraída com EtOAc (3x15 mL), os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0 - 60% de EtOAc em éter de pétroleo) para dar 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-(metoxicarbonil) benzil)malonato de dietila (65 mg; 104,77 umol; 51,28% de rendimento; 98% de pureza) como uma goma branca.
Etapa 3:
[00903] A uma mistura de 2-(((2S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9H
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318/375 purin-9-il)-4-fluoro-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil) benzil)malonato de dietila (60 mg; 98,68 umol; 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado LiOH‘H2O (82,82 mg; 1,97 mmol; 20 eq) em H2O (2 mL). A mistura foi agitada a 25Ό por 20.5 horas. A mistura de reação foi ajustada até 0 pH 2-3 com HCI aq. 2M, depois extraída com EtOAc (3 x 50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto que foi purificado através de HPLC preparativa em fase reversa e foi liofilizada para dar ácido 2-(((2S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-4metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico (11,1 mg; 21% de rendimento) como um pó branco.
[00904] 1H RMN (DMSO-c/6, 400 MHz,) δ 12,79 (br s; 1 H); 8,52 (s; 1 H); 7,87 (br s; 2 H); 7,73 (d; 3=8,0 Hz; 2 H); 7,31 (d; 3=8,0 Hz; 2 H);
6,11 (d; 3=16,8 Hz; 1 H); 4,43 - 4,64 (m; 1 H); 3,94 - 4,05 (m; 1 H); 3,81 - 3,88 (m; 1 H); 3,35 (s; 2 H); 2,32 - 2,37 (m; 2 H); 1,07 - 1,18 (d; 3=22,0 Hz; 3 H); LC/MS [M + H] = 538.
Exemplo 138
Síntese de ácido 2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)4-hidróxi-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0272
Figure BR112019012327A2_D0273
[00905] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, 0 composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00906] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,65 (s; 1 H); 7,19-7,30 (m; 2 H); 7,08-7,16 (m; 3 H); 5,97 (s; 1 H); 4,29 (d; 3=4,52 Hz; 1 H); 4,17 (d;
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319/375
3=9,29 Hz; 2 H); 3,73-3,84 (m; 1 H); 3,39-3,52 (m; 2 H); 2,62 (m; 1 H); 1,03 (d; 3=6,78 Hz; 3 H); LC/MS [M + H] = 492.
Exemplo 139
Síntese de ácido 2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)4-hidróxi-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-benzilmalônico
Figure BR112019012327A2_D0274
Figure BR112019012327A2_D0275
[00907] Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 acima, ο composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.
[00908] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz,) δ 8,34 (s; 1 H); 7,19 (br d; 3=6,78 Hz; 2 H); 6,99-7,09 (m; 3 H); 5,78 (d; 3=7,28 Hz; 1 H); 4,59 (m;
H); 4,40 (br d; 3=8,53 Hz; 1 H); 3,94 (br d; 3=9,03 Hz; 1 H); 3,66-3,72 (m; 1 H); 3,45-3,52 (m; 1 H); 3,33-3,39 (m; 1 H); 2,51-2,58 (m; 1 H); 1,14 (d; 3=6,78 Hz; 3 H); LC/MS [M + H] = 492.
Exemplo 140
Síntese de ácido (S)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2-cloro-9/-/-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-3-(4(trifluorometóxi)fenil)propanoico
Figure BR112019012327A2_D0276
HÔ õh [00909] Procedendo conforme descrito no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4(trifluorometóxi)benzila, 0 composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
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320/375 [00910] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros {razão ca. /:/):
[00911] Isômerol: δ 8,37 (bs; 1H); 7,19 (d; J = 8,35 Hz; 2H); 6,96 (d; J = 8,11 Hz; 2H); 5,99 (d; J = 5,79 Hz; 1H); 4,71 (t; J = 5,12 Hz; 1H); 4,40 (t; J = 4,37 Hz; 1H); 4,31-4,20 (m; 1H); 3,98-3,89 (m; 1H); 3,86-3,64 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 602.
[00912] Isômero 2: δ 8,40 (bs; 1H); 7,19 (d; J = 8,35 Hz; 2H); 7,07 (d; J = 7,99 Hz; 2H); 5,98 (d; J = 5,67 Hz; 1H); 4,80 (t; J = 5,15 Hz; 1H); 4,45 (t; J = 4,17 Hz; 1H); 4,31-4,20 (m; 1H); 3,98-3,89 (m; 1H); 3,86-3,64 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 602.
Exemplo 141
Síntese de ácido 4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-carbóxi-2-(1 H-tetrazol-5il)etil)benzoico
Figure BR112019012327A2_D0277
Figure BR112019012327A2_D0278
[00913] Procedendo conforme descrito no Exemplo 79 acima, mas substituindo 0 álcool protegido com tetra-Boc descrito no Exemplo 77 para A/6,A/6-bis-Boc-2’-3’-0-isopropilideno-2-cloro-adenosina que proveu 0 produto de inserção catalisado no Rh. O procedimento de desproteção subsequente conforme descrito no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com 4-(bromometil)benzoato de metila, 0 composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca.3:2).
[00914] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diaste
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321/375 reômeros (razão ca.3:2):
[00915] Isômero menor: δ 8,35 (s; 1H); 7,81 (d; J = 8,2 Hz; 2H);
7,20 (d; J = 8,14 Hz; 2H); 5,98 (d; J = 5,1 Hz; 1H); 4,72 (t; J = 5,1 Hz; 1H); 4,41 (t; J = 4,29 Hz; 1H); 4,32-4,22 (m; 1H); 4,03-3,67 (m; 4H); LC/MS [M + H] = 562.
[00916] Isômero maior: δ 8,38 (s; 1H); 7,70 (d; J = 8,23 Hz; 2H);
7,20 (d; J = 8,13 Hz; 2H); 6,01 (d; J = 5,34 Hz; 1H); 4,79 (t; J = 5,15 Hz; 1H); 4,46 (t; J = 4,38 Hz; 1H); 4,32-4,22 (m; 1H); 4,03-3,67 (m; 4H); LC/MS [M + H] = 562.
Exemplo 142
Síntese de ácido 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-
3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-(4-(benzilóxi)fenil)-2-(1 Htetrazol-5-il)propanoico
Figure BR112019012327A2_D0279
HÔ ÕH [00917] Procedendo de forma similar àquela descrita no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4(benzilóxi)benzila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca.3:2).
[00918] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca.3:2):
[00919] Isômero menor: δ 8,41 (bs; 1H); 7,41-7,21 (M; 5H);7,016,91 (m; 2H); 6,83-6,62 (m; 2H); 6,01 (d; J = 5,25 Hz; 1H); 4,90-4,86 (bs; 2H); 4,76 (t; J = 4,89 Hz; 1H); 4,49-4,44 (m; 1H); 4,30-4,25 (m; 1H); 4,0-3,85 (m; 1H); 3,79-3,51 (m; 2H); 3,26-3,15 (m; 1H); LC/MS [M + H] = 624.
[00920] Isômero maior: δ 8,32 (bs; 1H); 7,41-7,21 (M; 5H);7,016,91 (m; 2H); 6,83-6,62 (m; 2H); 5,97 (d; J = 5,16 Hz; 1H); 4,90-4,86
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 341/496
322/375 (bs; 2H); 4,69 (t; J = 4,74 Hz; 1H); 4,49-4,44 (m; 1H); 4,30-4,25 (m; 1H); 4,0-3,85 (m; 1H); 3,79-3,51 (m; 2H); 3,26-3,15 (m; 1H); LC/MS [M + H] = 624.
Exemplo 143
Síntese de ácido 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-
3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-3-(3(trifluorometóxi)fenil)propanoico
F FA
N''N'n vÁ nh2 hná r~^ n-^L, ° \>o. .n^n^-ci OH \ /
HÕ ÓH [00921] Procedendo de forma similar àquela descrita no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 3(trifluorometóxi)benzila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca.3:2).
[00922] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca.3:2):
[00923] Isômero menor: δ 8,42 (bs; 1H); 7,35-6,94 (M; 4H); 6,01 (d; J = 5,16 Hz; 1H); 4,80-4,75 (m; 1H); 4,44 (t; J = 4,24 Hz; 1H); 4,32-
4,22 (m; 1H); 3,99-3,87 (m; 1H); 3,83-3,67 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 601.
[00924] Isômero maior: δ 8,42 (bs; 1H); 7,35-6,94 (M; 4H); 5,98 (d; J = 4,92 Hz; 1H); 4,72(t; J = 4,91 Hz; 1H); 4,40 (t; J = 4,47 Hz; 1H); 4,32-4,22 (m; 1H); 3,99-3,87 (m; 1H); 3,83-3,67 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 601.
Exemplo 144
Síntese de ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(1 H-tetrazol-5iDpropanoico
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323/375
Figure BR112019012327A2_D0280
Figure BR112019012327A2_D0281
Figure BR112019012327A2_D0282
[00925] Procedendo de forma similar àquela descrita no Exemplo 80 acima, mas substituindo brometo de benzila com brometo de 4(benzilóxi)benzila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
[00926] LC/MS [M + H] = 520.
Exemplo 145
Síntese de ácido 4'-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-carbóxi-2-(2H-tetrazol-5il)etil)-[1 ,r-bifenil]-2-carboxílico.
Figure BR112019012327A2_D0283
Etapa 1:
[00927] A uma solução de 1 H-tetrazol-5-acetato de etila (3 g; 19,21 mmol) em DMF (40 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (4,1 mL; 23,05 mmol) e carbonato de potássio em pó (5,31 g; 38,42 mmol). A mistura de reação foi agitada
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324/375 de um dia para o outro. Salmoura (70 mL) e EtOAc (70 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada e a fase orgânica isolada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 70 mL). A camada orgânica combinada foi lavada de forma consecutiva com a salmoura (70 mL) e água (70 mL) e depois seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (15-48% EtOAc em hexanos) para prover 2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2Htetrazol-5-il)acetato de etila (2,379 g) como um óleo móvel amarelo claro.
Etapa 2:
[00928] A uma solução de 2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2Htetrazol-5-il)acetato de etila (2,379 g; 8,31 mmol) em acetonitrila seca (25 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado DBU (1,87 mL; 12,47 mmol) e seguida por 4-acetamidobenzenossulfonil azida (2,395 g; 9,96 mmol) em 3 porções iguais durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada por 3,5 horas e depois o solvente foi removido (evaporador giratório). O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (20% EtOAc em hexanos) para prover 2-diazo-2-(2-((2(trimetilsilil) etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)acetato de etila (2,316 g) como um óleo espesso laranja claro.
Etapas 4-6:
[00929] Procedendo de forma similar àquela descrita no Exemplo 77 acima, mas substituindo 2-diazomalonato com etil 2-diazo-2-(2-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)acetato de dietila e também substituindo metil-4-(bromometil)benzoato com 4’-bromometil bifenil-2carboxilato de metila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
[00930] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1):
[00931] Isômero 1: δ 8,52 (s; 1H); 7,77 (d; J =6,18 Hz; 1H); 7,54
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7,07 (m; 7H); 6,05 (d; J = 5,76 Hz; 1H); 4,82 (t; J = 5,34 Hz; 1H); 4,444,38 (m; 1H); 4,31-4,27 (m; 1H); 4,09-3,90 (m; 1H); 3,86-3,60 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 638.
[00932] Isômero 2: δ 8,39 (s; 1H); 7,76 (d; J =6,33 Hz; 1H); 7,547,07 (m; 7H); 5,99 (d; J = 5,61 Hz; 1H); 4,70 (t; J = 5,25 Hz; 1H); 4,424,38 (m; 1H); 4,28-4,23 (m; 1H); 4,09-3,90 (m; 1H); 3,86-3,60 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 638.
Exemplo 146
Síntese de ácido 4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-carbóxi-2-(1 H-tetrazol-5il)etil)tiofeno-2-carboxilico.
Figure BR112019012327A2_D0284
HÕ ÓH [00933] Procedendo de forma similar àquela descrita no Exemplo X10 acima, mas substituindo 3-(trifluorometóxi)brometo de benzila com 4-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato de metila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
[00934] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1):
[00935] Isômero 1: δ 8,46 (s; 1H); 7,53 (bs; 1H); 7,38 (bs; 1H); 6,00 (d; J = 4,98 Hz; 1H); 4,74 (t; J = 5,12 Hz; 1H); 4,44 (t; J = 4,25 Hz; 1H);
4,34-4,24 (m; 1H); 4,03-3,90 (m; 1H); 3,83-3,69 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 568.
[00936] Isômero 2: δ 8,49 (s; 1H); 7,58 (bs; 1H); 7,40 (bs; 1H); 6,04 (d; J = 5,37 Hz; 1H); 4,81 (t; J = 5,12 Hz; 1H); 4,39 (t; J = 4,49 Hz; 1H); 4,34-4,24 (m; 1H); 4,03-3,90 (m; 1H); 3,83-3,69 (m; 3H); LC/MS [M + H] = 568.
Exemplo 147
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 345/496
326/375
Síntese de ácido 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-
3,4-di-hidróxi-4-metiltetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(2H-tetrazol-
5-il)propanoico·
Figure BR112019012327A2_D0285
Figure BR112019012327A2_D0286
Κί·3Η í?í. ÇÇÍÍ
Figure BR112019012327A2_D0287
[00937] Procedendo conforme descrito no Exemplo 145 acima, mas substituindo terc-butil-(tert butoxicarbonil)(9-((2R,3R,4R,5R)-3,4bis((terc-butoxicarbonil)óxi)-5-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)2-cloro-9H-purin-6-il)carbamato por tetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9Hpurin-6-il)carbamato de terc-butil-(terc-butoxicarbonil)(9((2R,3R,4R,5R)-3,4-bis((terc-butoxicarbonil)óxi)-5-(hidroximetila) e também substituindo 4’-bromometil bifenil-2-carboxilato de metila com brometo de benzila, o composto do título foi preparado e isolado como uma mistura sólida de diastereômeros (razão ca. 1:1).
[00938] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca.3:2):
[00939] Isômero menor: δ 8,47 (bs; 1H); 7,19-6,96 (M; 5H); 6,015 (bs; 1H); 4,33 (d; J = 9,07 Hz; 1H); 4,25-4,16 (m; 1H); 4,13-3,67 (m; 4H); 0,98 (bs; 3H); LC/MS [M + H] = 532.
[00940] Isômero maior: δ 8,48 (bs; 1H); 7,19-6,96 (M; 5H); 6,04 (bs; 1H); 4,39 (d; J = 9,04 Hz; 1H); 4,25-4,16 (m; 1H); 4,13-3,67 (m; 4H); 0,98 (bs; 3H); LC/MS [M + H] = 532.
Exemplos 148a e 148b
Síntese de ácido 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 346/496
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3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(2H-tetrazol-5 iDpropanoico e ácido 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-cloro-9H-purin-9il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2-(terc-butil)-2H-tetrazol5-il)-3-fenilpropanoico
Figure BR112019012327A2_D0288
Etapa 1:
[00941] A uma solução de (9-((2R,3R,4S,5R)-4-((A/-(íercbutoxicarbonil)(terc-butoxil)amino)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5 (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-2-cloro-9H-purin-6-il)carbamato de terc-butila (622 mg; 0,868 mmol) em tolueno seco (3 mL) foi adicionado 2-diazo-2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)acetato de etila (353 mg; 1,13 mmol) e o frasco foi evacuado e reenchido com argônio. Rh2(OAc)4 (8 mg; 0,017 mmol) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e reenchido com argônio. A mistura resultante foi agitada a 75°C por 2,5 horas antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia em coluna de silica gel (5-55% EtOAc em hexanos) para prover a mistura diastereomérica de 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-bis(tercbutoxicarbonil)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4((terc-butildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)acetato de etila (757 mg) como um óleo.
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328/375
Etapa 2:
[00942] A uma solução de mistura diastereomérica de 2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-bis(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9H-purin-9il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)tetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5il)acetato de etila (757 mg; 0,756 mmol) em DMF seca (5 mL) foi adicionado CS2CO3 (1,23 g; 3,78 mmol) e BnBr (207 mg; 1,21 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 horas. A solução diluída de salmoura (25 mL) foi adicionada e 0 material foi extraído com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada adicionalmente com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (560% EtOAc em hexanos) para prover 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’bis-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9H-purin-9-il)-3-((tercbutoxicarbonil)óxi)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-fenil-2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5il)propanoato de etila como uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1).
Etapa 3:
[00943] 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N’-bis-(terc-butoxicarbonil)-2cloro-9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-((tercbutildimetilsilil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3-fenil-2-(2-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propanoato de etila (551 mg, 0.505 mmol) foi dissolvida em THF seco (8 mL) e a esta mistura foi adicionada uma solução de TBAF (1,16 mL; 1,16 mmol, 1 M em THF) em gotas. A mistura de reação foi agitada 1 hora antes de ser evaporada até a secagem. O restante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (8-60% EtOAc em hexanos) para prover 2(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N’-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-9H-purin-9il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 348/496
329/375 fenil-2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propanoato de etila (169 mg) como um óleo claro viscoso.
Etapas 4-5:
[00944] Procedendo de forma similar àquela descrita no Exemplo 2 acima, o 2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N’-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro9H-purin-9-il)-3-((terc-butoxicarbonil)óxi)-4-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-fenil-2-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5il)propanoato de etila foi convertido nos compostos título diastereoméricos, 148a e 148b e isolado como sólidos marrom claro.
[00945] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1) para 0 Exemplo X13a:
[00946] Isômero 1: δ 8.29 (bs, 1H), 7,22-7,16 (M; 2H); 7,15-7,05 (m; 2H); 7,03-6,98 (m; 1H); 5,98 (bs; 1H); 4,61-4,49 (m; 1H); 4,47 (bs; 1H); 4,27-4,18 (m; 1H); 4,13-4,02 (m; 1H); 3,08 (dd; J = 8,29; 8,29 Hz; 1H) 3,74-3,55 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 518.
[00947] Isômero 2: δ 8,23 (bs; 1 H); 7,22-7,16 (M; 2H); 7,15-7,05 (m; 2H); 7,03-6,98 (m; 1H); 5,95 (bs; 1H); 4,61-4,49 (m; 1H); 4,39 (bs; 1H); 4,27-4,18 (m; 1H); 4,13-4,02 (m; 1H); 3,95 (dd; J = 5,06; 9,44 Hz; 1H) 3,74-3,55 (m; 2H); LC/MS [M + H] = 518.
[00948] 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) para uma mistura de diastereômeros (razão ca. 1:1) para 0 Exemplo X13b:
[00949] Isômero 1: δ 8,25 (bs; 1H); 7,35-7,16 (M; 5H); 5,91 (bs; 1H); 4,46-4,36 (m; 2H); 4,18-4,11 (m; 1H); 4,03-3,91 (m; 1H); 3,85-3,75 (m; 1H); 3,72-3,53 (m; 2H); 1,73 (s; 9H); LC/MS [M + H] = 574.
[00950] Isômero 2: δ 8,18 (bs; 1H); 7,35-7,16 (M; 5H); 5,90 (bs; 1H); 4,46-4,36 (m; 2H); 4,18-4,11 (m; 1H); 4,03-3,91 (m; 1H); 3,85-3,75 (m; 1H); 3,72-3,53 (m; 2H); 1,72 (s; 9H); LC/MS [M + H] = 574.
Exemplo 149
Inibição da enzima CD73 in vitro [00951] Para medições da atividade da enzima CD73 solúvel, CD73
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330/375 recombinante foi obtido da R&D Systems, Cat. No. 5795-EN-010. As diluições seriais dos compostos de teste foram incubadas com CD73 recombinante e AMP em tampão de reação (25 mM Tris HCI pH7.5, 5 mM MgCI2, 50 mM NaCI, 0.25 mM DTT, 0.005% Triton X-100). O volume final da reação era de 25 μΙ_ e as concentrações finais de CD73 recombinante a AMP eram de 0,5 nM e 50 μΜ, respectivamente. As reações foram deixadas proceder por 30 minutos em temperatura ambiente antes da adição de 100 μΙ_ de Malachite Green (Cell Signaling Technology, Cat. No. 12776). Depois de 5 minutos em temperatura ambiente, a absorvância a 630 nm foi determinada em urn espectrofotômetro de microplacas. A concentração de fosfato inorgânico foi determinada usando uma curva padrão de fosfato. Os dados de IC50 são dados abaixo na Tabela 3.
Tabela 3
Cpd. No. Composto ICsHpM)
5 o nh2 C> /—OH ____X HO HO' F 13,089
6 o nh2 Ok VoH HO f °^V°yN N^c| HO'' F 0,130
7 o nh2 O VOH N^L, H < J i °~\z°yN^N^xci ho2c ho f 0,121
8 O NH2 Ok VoH N^^L <'Tz CJ H. C< N HO' F 0,363
10 O NH2 O. V- OH < Xj O 3—< HO' F 21,63
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Cpd. No. Composto ICsHpM)
13 0 nh2 o, koH N___Á. >7< <'Tj H0 °~\^o^.n'^n^xci oJUl HO'' F ò 0,403
15 F3CO. ykk nh2 / óxS OA_LO~\,OyN N ^C| HO Ao H H0 HÕ F 0,308
16 F3C. ykk NH2 r </NxS 90/O^yoyN^N^cl h° >0 H HO HÕ F 0,257
17 kLó nh2 N^-L, / <ζΥι °V_y0^Vz°yN^N^CI H°Xo H HO HÔ F 0,699
20 I 0^/0 ΞΕ T5' -rO J —' -n -L ω Τ Ο Ο 0,109
21 O-S^ ,S'O NH2 N^x-L, / <ζ2θ °\\ \P ~\,OyN N ^Cl H0 AoH HO HÕ F 0,193
22 O NX _ 1 KS iH2 / <Z2O οό°Ύ°γ N>>CI η°Λο H HO HÕ F 0,521
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Cpd. No, Composto ICsHpM)
23 NH2 / < γνοΛ/°γ Ν^οι HO AoH HO HÕ F 0,206
27 o nh2 O VoH N^L, W (Ti H0 /===/ HÕ F h2n 0,218
28 ? O NH O VOH N^A-m λ/ <ζ2θ H0 ^^v°vn”^'n^Xci O H HÕ F 2,648
50 O NH2 O VoH N^L b< UI H0 ( °^V0x/,N^X'N^7'CI HN^ VÃ NíN hô f 1,911
34 CN nh2 \_<=/ N-^L, / <zX;i οόοΎογΝΑΝΛα ho >o H HO HÕ F 0,097
35 o nh2 O. VOH N-^L, b< <z Tt? H° N ^01 /==/ HÕ F NC 0,531
36 o nh2 0 VoH N-^L, H0 ^N^ci ocf3 0,057
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Cpd. No. Composto IC$$(pM)
37 o riu., ο Άοη n. A /1 M W HO F ÒCF, issrrero 1 0,718
38 O HH · O VoH i-K A < F j η η HÓ F ÒCFj issmers 3 0,686
39 O NH2 O VoH nA, <z A 1 H0 A/ HÒ F Ah 0,160
40 O NH2 Cl A OH A> h< <zIa O W A=Z HÕ F NC 1,280
41 O 1 A A O HN^crX q. Voh nA^, b< <z0 1 HO a7\!^n n^N3 As/ HÕ F NC 1,790
42 o nh2 q Aoh n-A^, b< ('TA H° (°A/oyN^N^cl Ò oA^/ho F OH 0,119
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Cpd. No. Composto ICsHpM)
43 o nh2 Ο, Ó—OH kl Á <zYi HO ^f^N3 hnY^hõ f A ?N N 1,040
44 O NH2 q Voh <z JYí H0 Y o Vx /==/ HÒ F F 0,273
47 o nh2 0 VoH N^/L, Y< <z YY H0 fY H ^=/ HÒ F F 0,343
49 o nh2 q Voh n^Ym S< <z Yi H° N^CI /===/ HÒ F ^0 0,839
32 NH2 CF3 ΝγΥ / Y N^N^CI / 1 >-F H0^z\ K|_| rif VOH 0H 0 0 0,199
51 O CM Z--/ I // X z—<Z Z I \—/ o )----( - CM / \ - I Z^Z^^ZX ,„z ° X. Ok °\Y ΥΪΥ'? o I 1,870
53 o nh2 q V oh n^A.m λχ <z Υ^ΐ H°l°YoyN NY’ H f[| Y\ HO F N, í n-n 0,448
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Cpd. No, Composto ICítf(pM)
54 O NH2 q Xoh O H0 N ^31 U-J HÓ F HN^N N=N 0,220
55 oO HoJM n Z=N XtfY Υ'ΝνΧ.ΝΗ2 HC> >—1 T ho nh2 NyN Cl >50
56 O NH2 q Voh NsAm h< <Z2O HO f °^γθ^Ν N Xl HOXJ Hó'' F 0,168
57 0 NH2 q Ó—oh NxX ¢13 H0 1 °^\.ovZ N'^>xci Hó' F crOH 0,142
58 o nh2 q Voh h;n^ci hó' f CTOH 0,038
59 o nh2 q Xoh N-X^, h< <'Ύ3 H0 1 °W^0yN'h>XC| Xo \_/ 'X H0' *F \*F F F 0,439
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Cpd. No. Composto IC$$(pM)
60 nh2 f cf3 N-'A^CI / 1 HO^zX λμ Y Voh 0H o 0 0,051
61 T o η O O'-ζ o Z T /-° ο'ΆΑ’ζΑ 'zA-z i y—h nj o 2,246
63 0 NH2 0. VoH ____A b< <zXa H° 1 °~\z°yN^N^'c| x /1 }—ζ N-N HÓ F O 1,222
64 0 NH2 0 V OH N-A^, H0 1 °Wz0yN'^'N^xCI \ V ?—í HN-N HO' F 0,860
65 o nh2 0 V OH nAw b< <zTa ho I7 °~\^o^n'^'n^xci Ay HO' F ò 0,031
66 O NH2 O VoH N-A. H 0 0 ~\^O^.NN C1 HO'' F OH 0,133
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Cpd. No, Composto IC$$(pM)
67 XX· ° ° L ° O 0,602
68 O NH2 Ox Ó-OH N^Â <zZO H° ( Λ H /-s HO F HO -Z O 0,322
73 T O I /° \\ / % A ° U o / \ ζ”° θ' χΑ’.ζ'^Ζ ΞΕ J \____/ o 8,614
74 0 OH 0. V OH N^L, H <ZÍO °λ^ν^ν oi HO' F 1,659
75 NH2 F CN ^-γ^Ν ΛΑ N^n^ci / Γ> ΗΟ^/χ λμ rif V°H 0Η 0 0 0,887
76 ο νη2 Ο VoH Ν^Α„, b< <ζϊι ΗΟ X °Λζ°γΝ^Ν C! /-S HO' F Ο=/ ΟΗ 0,074
77 0 νη2 0. VoH b< <Ζ2Γ ΐ Η0 1 °^V°y N^ci \__/ HO' F )=Ο ΗΟ 0,255
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Cpd. No. Composto ICsHpM)
78 I /—\ o\^° °Χ=χγ °',.x ° Γ o )---2_ N) O 0,086
79 0 nh2 Ov /—OH N^Zs ί°Ζ n A HÓ*' F o 0,029
80 Cl F ' po z=N ΗΟ'Ζ·οΖζο·γ>ΝχΧγΝΗ2 A Ln HO F p Cl 0,044
81 0 / nh2 o Vo A <20 JÁ/ οΛ/°ν N Aci 3/ «oV o Isômero 1 2,857
82 0 nh2 q. V oh n^Am Η <ζΤζ Á/ °AZyl 'Α°ι Js O Isômero 2 3,433
83 O CM Z--( Ζ<%ζ'Ζ*Ζ7''° 7 o z-o o l °vA Jl ° o / X o ΞΕ 6,443
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Cpd. No. Composto ICsHpM)
84 o nh2 o. Koh N^xL, O <20 °AQn n^ci HÓ' F o Isômero 1 7,261
84 o nh2 q Voh n^A.k1 \ O <z2O Ο/ O H. HO' F O Isômero 2 8,264
85 O NH2 O KoH N-^xL, h< O HO f °^O^.N N^CI ci^f HO'' F xo 0,183
86 0 NH2 0, VoH ____4s O <Z2O H° 02 HÓ' F o=s=o nh2 0,062
87 0 NH2 0 VoH N^kkl <Z2O H0 N ^Cl 02 HÓ' F 6ΓΝΗ 0*^0 H 0,083
88 O °^ν__ζ^ο^.ο O o. > í Γ o m ^*zO i--Z- K) o 0,238
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Cpd. No. Composto IC$$(pM)
89 O NH2 O. OH X <Z2O O M, HO' F F 0,043
91 o nh2 o VoH nX, H <z Ji jXz o—V-OsA^n^ci O m MeO2C HO F 0,322
92 o nh2 O %OH H <Z2O li/ °~\zOs,N'^'N^Jxci O H. HO' F OH 0,172
94 OyN Q o HO'\/ Γ> Λ=Ν Γ\ Z\ AJ ' 4 θγο'ν y-NvÃ>xNH2 hoz —I 1 H HO F ΝγΝ Cl 0,906
95 cx T HoJM o /=n y-,Nv#^\<NH2 hoz J—L i η HO' F N<^N Cl 0,105
96 CIX^X Xx [s o /=/ η Λ=Ν y-N'Xx<NH2 hoz J—l 1 II HO f N<yN Cl 0,788
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Cpd. No. Composto ICítf(pM)
97 O o syN HoÃ< °'7X°^V VN'v^xv'NH2 hc> —( I II HO F Ny-N Cl 3,432
98 H O^N^ A o HO'^\<z n /=N ΓΊ Z\ ' i VN\^V<NH2 hoZ ?—L I H HO F N^j/N Cl 0,512
107 O NH2 q. Voh n^L, UI o^V°yN^N <:i O HO' OH OH 42,47
108 F o Ho”>< n '/-‘Nví^x<NH2 ho ?—L í η HO F N<yN Cl 0,104
109 ° q. V oh n^L, Fá <z J Ϊ οΛ^^Ν^Ν^θι HO' F 0,601
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Cpd. No. Composto IC$$(pM)
110 O NH2 O VoH nA, W <z J V O M <Q H°' F F F 0,066
111 O Z‘-V--X r? / > I L Jo^O zA /O ο 7^ á > s £ o Az^z W o 0,141
113 nh2 <Z J 1 / N Cl OH O-\ o A''-// 0 óh HO HO 0,161
114 nh2 <zAi OH oA Ο ' r° óh HO -- HO 1,567
115 O NH2 q. VoH Fá <z J 1 °Λ/°γΝ nAi O M o=< °H OH 0,238
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Cpd. No, Composto ICsHflM)
116 o NH2 q. Voh n^L, °A/°YN N^CI O M °H 0,146
117 O NH2 q. V°H n^L, UI JíV/ O^V°\/N^N <01 O m- O^A7 HO' F OH 63,9
118 o /— nh2 q, Vo H <' J Ϊ Vy °^V°-yN'^N^xci O M >200
119 o nh2 q V OH Ν^ζΜ X/ oW-°yN N <i O H> F 28,04
120 o nh2 q V oh n^L, W <z J í SLf °^V°yN^N <)Me O M 54,51
122 0 nh2 q Voh vC <z jJ? 0WyyN^xN''Jxci o )—ζ H° F H w 0,032
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344/375
Cpd. No. Composto ΚΧ(μΜ)
123 o nh2 q. Xoh n-^L, Η <zXΪ Xz °ΛΑ/ΝΧΧ A0 Π )S-N' HO F Z H 0,152
124 o nh2 q Xoh nX, X < J Ϊ Xz °ΛΑ/ NX ο (X XX HO F Z 0 H 0,135
125 nh2 N^X <'J> yN N Cl f3co 9h 9 X Χ^χΑ/ F C|X\°'/Co / Z--' Γ'3 OH HO 0,242
126 nh2 <ZJ / /N N C| OH OX HO F 25,333
127 nh2 <ZJ / /N N Cl OH OX /-\oA<o^>F XzÀ~—-/ Xo ÓH HO F 0,149
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Cpd. No, Composto ICsHflM)
128 nh2 N^n^OI OH ° clYriLo=ÇoÁM’ ÓH o 0,258
129 o nh2 q. Voh n^L, W (j ? ο çj> νχ H° F 0,022
130 O NH2 q Voh n^L, h^7 °Λ>γΝΛα O M O2rd HO F 0,240
131 o NH2 q. Voh n^L, jCz °v/An^ci O M. l'-' HO' F 0,098
133 o q, Voh , λχ < J ϊ /-Ό f o^y.Oy.H^ixr^ci HCÍ F 0,742
134 o q, Voh ν^Λ-κ, λχ (ϊΊ HO f O^X/Oy^^N^CI ho' f 0,087
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346/375
Cpd. No, Composto ICítf(pM)
135 O NH2 q Voh nA, A/ Αν, nAi O M H2rd H° F 0,111
136 0 NH2 q Aoh NAkl H UI JX/ °Λ/0γΝ nAci O A3 5—Ç An h° f H 0,110
139 nh2 nA^n f3co Jj 7 Aá hAhAci / °lVf oJy° °H OH0^ 16,523
140 O <N __/ 5A2 z^z u- 0 J ° r'í ^-O 0 rA CTO // η t \^7 ZT 0 0,030
141 0 <N __/ 5A2 Ζ^,ζ u- 0 J ° r'í A ^-O 0 rA 0^0 // % t \^7 ZT °Α-ω 0,060
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347/375
Cpd. No, Composto ICítf(pM)
142 o NH2 q. Voh n^L, °Λ/°γΝ N Cl O M-F HO' N \ Va 0,067
143 o <N T7__/ Z, z UÍA °rV o^o 1/ A τ < 7 z^ 0,136
144 o nh2 q. Voh n^L, H U Ϊ O M-F H0' F 0,065
145 o nh2 q. Voh n^L, h< <z3l i o^V°yN^N>xci O M HO F OH 0,106
146 o nh2 O VoH , H UI HO? °Α/Οχ/Ν N^CI HO 0,181
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348/375
Cpd. No. Composto ICApM)
149 o NH2 O VoH , H UI / ° A-°yN U-ci O HO OH 0,051
150 O NH2 q. Voh n^L, A ui A °Λ A ,N ιΓ'α Ο “VnV /A H w 0,016
151 o CM __/ z^z u- <0 J ? r O/X< cro // η τ o T 0,031
152 o NH2 q. Voh n^L, W <Z2O no? oA/°yN Ua \ O M-f HO' HN 0,034
153 o nh2 q. Voh n^L, H (TU HO? °^/°yN yUi HO' X z so 0,074
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349/375
Cpd. No. Composto ICítf(pM)
154 o nh2 O VoH H <Z2O o o 'OH 1,800
155 o nh2 q Voh nVm H <Z2O N^CI 0 P-f z=~Z HO O °;s/ OH 0,047
156 o nh2 q Voh N^AK1 hT <Z2O °Λζ%Λ N^CI 0 P-f HO 0 0,086
157 O NH2 q. VOH , ΗΓ <Z2O / °Λζ%Α N^CI \ 0 P-f HO °. V N'^' 0,034
158 O NH2 Ο V OH H <Z2O JIVz °~\zyN^s'N^ci 0 U*F HO' 0,105
159 O NH2 q. Voh n^Ak1 H <Z2O jO o. 0 0F HO' N\ 3 H2r/N 0,076
160 O NH2 q Voh N^A.kl H <Z2O HO λ^Ζ—7 ho' 0 0,012
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Cpd. No. Composto ICítf(pM)
162 O NH2 q Voh n^L, H u I ο £> m-f 0,054
165 o NH2 O VoH N^L, H UI o^\zo-yN^N>Xci O M 8,926
166 o nh2 O VOH N^L, H U .1 o^\zo-yN^N>Xci /> η2ιΑ—( OH >10
167 o nh2 O VOH N^L, H <u í o^\zo-yN^N>Xci O '' OH >40
168 o nh2 O VOH N^L, H <u í o^\zo-yN^N>Xci O --M OH 1,747
169 O NH2 Ov Ά OH b< fU 5Áz o^\zo-yN^N>Xci O M-F ho' 0,119
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351/375
Cpd. No. Composto ICsHflM)
171 o °'y—-x L ° o 0,114
174 /Ai XX .O xii Π ο-·.χ X o <X O <0,020
175 O CN “z7—/ o J ? r 's .A A ° lO o ) 0,018
176 0 NH2 0 VoH νΊ, H <Z J 1 JÁz °^\z°yN^N^XCI O M-f HO' w 0,056
177 0 nh2 0 VoH nAki >7 <'JÍ XX °W^/Os*N^N<Jxci \ O m-f XX ' Ho' HN A N 0,048
178 O CN “z7—/ ° J ? r 's Q'yA ° τΓΧ Ο^ω / O 0,016
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 371/496
352/375
Cpd. No, Composto ICXpM)
179 Cr C 11 Ό'^Ό o γ- L ° ΤΊ cx O 0,009
180 O θΛ^ T /Xt C Jz XX/O O Y o T L ° cx K) O >100
181 __/ T r Vo krC /Λ1 C Jz °x XX/O o V^ 5X s L ° CX O 0,009
182 Xn HNyN οχ ^/0 /3 / 0 Xn\V\/NH2 0 ,0-/ r Y X HO 'oh ΝγΝ Cl >50
188 / ó . 1 0 r. .X Aê rv 0 Ν...γ > OH N X it <··- Π v / h_ 'n-X·· 'V Xv N C! (í Λ \ / HQ/ 'γ «nisoaa ds Piaster e&ner«s 11,525
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353/375
Cpd. No. Composto IC$$(pM)
189 „ sr? / V k .A N i J* y \X ;, /^N V X jNtb no .Μ ϊ r w 0H CÍ mistura dediastereêmercs' 0,227
190 A h h /í NA ./ oY,., o HO misters de π /-N 1 ^H, x Y r HU ÔH '-X ά drasterseme-riss 0,300
191 FJ aA nA l nA/ vy HO XF Y*N\Y^NH2 λ-/ i Γ H0 ÕH ΝγΝ Cl 0,130
192 íj ί! J Ν' ΐ Υ γV 0 ,®Ν θ'.. / \ vt, y 0 Λ \ζ<··χ ,<ΝΗ? HO .'-Α Γ f IHk ά mistura de diastereomer»s 1,178
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354/375
Figure BR112019012327A2_D0289
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Figure BR112019012327A2_D0290
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Figure BR112019012327A2_D0291
[00952] Na Tabela 4, os dados de IC50 são como a seguir: A é <1 μΜ, B é 1-3 μΜ, e C é >3 μΜ.
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Tabela 4
Figure BR112019012327A2_D0292
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358/375
Figure BR112019012327A2_D0293
Exemplo 81
Atividade biológica dos compostos divulgada in vitro [00953] A capacidade dos compostos em inibir a atividade da enzima CD73 ligada à célula endógena foi demonstrada usando células SK-MEL-28, que expressam CD73 em sua superfície. O dia antes do experimento, 5000 células foram colocadas por poço em uma placa de 96 poços. As células foram lavadas duas vezes com 200 μΙ_ de tampão de reação (20 mM HEPES, pH 7.4, 125 mM NaCI, 1 mM KCI, 2 mM MgCI2, 10 mM glicose) para remover fosfato inorgânico residual. Depois da lavagem, as diluições seriais contidas nos ensaios dos compostos de teste e 100 μΜ de AMP em um volume total de 200 μΙ_ de tampão de reação, com uma concentração final de DMSO < 0,5%. Depois de 30 minutos em temperatura ambiente, o sobrenadante foi removido a partir das células. Um volume de 100 μΙ_ de Malachite Green (Cell Signaling Technology, Cat. No. 12776) foi adicionado a 25 μΙ_ do sobrenadante. Depois de 5 minutos em temperatura ambiente, a absorvância a 630 nm foi determinada em um espectrofotômetro em microplacas. A concentração de fosfato inorgânico foi determinada usando uma curva padrão de fosfato para determinar IC50. A Tabela 5 pro
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 378/496
359/375 vê os dados de IC50 de um número representativo de compostos.
Tabela 5
Cpd. No. Composto iCsHpIVI)
6 O NH2 C> T-OH HOX°^voyN N ci XX ho'' f 0,489
7 0 nh2 O VoH N^L, °~\ζ°Ά^Ν XX XX ho2c ho f 0,257
8 O NH2 Ok VoH <'XX AL/ °^/°yN n^ci CJ X-X cZ N HO' F 0,772
13 o nh2 ο. ΆθΗ n___Á. H0 / o^X^o^N^n^ci OJZ ho·' f ò 2,19
15 F3CO. nh2 / óyS °x\ H°XXo H H0 HÕ F 1,579
16 F3C. NH2 r </NxS °y_y0Az°yN^N ci h° >0 H HO HÕ F 1,024
17 ÁXv-X nh2 X-s/ N^-L, / <ζΧι ΐ °ν_νοΛ/°γΝ^Ν ci Η°ΧΧ0 Η HO HÔ F 1,814
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Cpd. No. Composto ICí>o(pM)
20 I 0^/0 ΞΕ T5' TO J —' -n -L ω T Ο )---NJ Ο 0,611
21 OsSÉ y 0 NH2 Ν^χ-L, / <Z2O °x\ \P’X/OyHN^Cl ho λοΗ H0 HÕ F 0,510
22 O NX _ / nh2 / <ZA I °ü/°A>oy nAci h°Ao H HO HÕ F 1,135
23 nh2 \_A n^A-m / < 2Ía %γ°Λ/°γΝ^Ν tji H° λθ H HO HÕ F 0,480
27 o nh2 Ο V OH N-^L, >7< <z J ΐ H0 ^ci /===/ HÕ F H2N 0,886
50 O NH2 O VoH N^Am Z <'l! H0 V°^V°\/N^'N^<'CI K/^NH \ / 'n'n hõ' f 6,368
34 CN NH2 \_<=/ N-^L, / <zX;i θόθΎθγ^Ν^ι H0 >O H HO HÕ F 0,153
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Cpd. No. Composto ICsoípM)
35 O NH2 O. VoH nA, H° N /A/ HÕ F NC 0,261
36 o nh2 0 VoH nA, A< <20 H0 xpQNANAci AZ HÕ F ocf3 0,197
37 0 NHj 0. Mh nx. „.a χ/ Z/ V ii \ O \ » i “y c Ί M Αγ3' 1 ló 1' acFj i sòrrtera 1 0,598
38 Q NH; o, .Ν'γΑ^ \ / /4 S Jí i f % H -¾ HO F ÒCFj IsÈrasTss 3 1,485
39 o nh2 0 VoH nX^.m <z J ΐ H0 A/ HÕ F Ah 0,493
40 o nh2 Ov VoH ____X O W /AZ HÕ F NC 2,411
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Cpd. No. Composto ΚΧ(μΜ)
41 O I O hnÃdX °X(OH HO X HÕ F NC 4,885
42 O nh2 q Koh N^X„, XX <z 20 H° (°XoyN^N^cl oX^0 F OH 0,887
43 o nh2 O, VoH fk A X <TÍ HO UV? NY o w N XHO F n..n.NH 9,921
44 0 NH2 0. V OH nX„ x <zXv H° N^CI O H ΧΖ HÒ F F 1,006
47 o nh2 0 V OH N^/L, λ/ < J V H° vY°yN 'X1 O H Xz HÒ F F 0,669
49 o nh2 q V oh n-^X, <4 T H0 n<í<ci X/ HÒ F ^0 2,382
32 nh2 CF3 N^N^CI \ ° -XX HOX hu X VOH 0H o 0 2,317
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Cpd. No. Composto ICí>o(pM)
51 o ci Z—< I // V Z—<z Z ΞΕ \—/ o )-----( - C 1 / \ - ΞΕ z^z^/X ,,,z ° X. o I 4,344
53 o nh2 O VoH nA, λχ <O? ho1°A°7Nnci H lí ho f N, í n-n 2,598
54 0 NH2 q Voh nA, o <20 H0 2. 0 N ^31 UvJ HÓ F IT NH N=N 0,973
55 o0 H°O n Z=N \-ΝΑχ/ΝΗ2 Ho' >—1 T ho nh2 NyN Cl >50
56 O NH2 q Voh NsAm <Z2O HO f °^γθ^Ν N Al HOXJ HÓ'' F 1,250
57 0 NH2 q Voh nA. h< <20 H0 1 0^V/\z n'A>xci FxtíA \ / HÓ~ F 0^0 H 0,1,250
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Cpd. No. Composto ICsoCpM)
58 O NH2 q Koh ν·Όμ o h;οn^ci fx02 HO' F cr'o h 0,853
59 o nh2 q Voh n-^A-, H0 1 0W^0yN'h>XCI Ao \_/ HO' F /VF F F 6,984
60 nh2 f cf3 (ϊι N-^n^ci / 1 \,o^+ HO^zX λμ Y VOH 0H O O 0,512
61 T o η O θ'-z o Z T /-° r y—h nj o 6,974
63 0 NH2 ο. Ύοη ____A. H° 1 °Wz°yN^N>'''c| \ v )—ζ N-N HÓ F O 2,006
64 0 NH2 q Voh n-^L, λ/ (zn H° 1 °Λ/°ν nOi \ t] )—( HN-N HÓ F 0,588
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365/375
Cpd. No. Composto ICí>o(pM)
65 O NH2 Ο V OH nV, <Z2O H0 I7 °~\^o^n'^'n^xci ksJJ HO' F 0,196
66 O NH2 Ο V OH N^Am H 0 0 ~\^O^.N N c 1 HC)' F OH 0,426
67 o nh2 Ο V OH N___X V< (ΪΊ N=Z HO'' F /=° HO 1,309
68 o nh2 Ox VoH t\U A <zZO H° ( A H /-s HO F hoA o 0,924
73 I O I °<A\ v / % o / \ /-° οΆΑ'ζ'^ζ ΞΕ j \____/ VA O 1,243
74 O OH Ο. V OH nV, Η ^Λ1 οΛ^Ν NVi HO' F 2,557
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366/375
Cpd. No. Composto ICsoípM)
75 nh2 f cn ΛΑ N^n^ci / rX X/Osyêu VOH 0H O 0 0,990
76 O NH2 q Voh N^L, <'ϊΧ HO X °Vy nAci /-s HO' F o=/ OH 0,305
77 O nh2 O. VoH nX, H0 í °X/°yN N^CI X \_/ HO' F /=0 HO 1,331
78 I /—\ o\^° oyX=XXf° O T J Λ Γ o 2—Z to O 0,234
79 0 nh2 Ov %OH h< <z J I H0< F o 0,162
80 Cl Χ°Ύοη F ' po /=N ΗΟ''\3'>*γο·γ>ΝχΧγΝΗ2 .X N<zN HO F p Cl 0,177
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367/375
Cpd. No. Composto ICsoCpM)
81 0 / nh2 0 Vo JÁ/ 0-V°yN”A'N^xci /A o Isômero 1 2,109
82 0 nh2 q. V oh nA jÉ/ °^\/Oy l ' Zci O Isômero 2 4,122
83 ΞΕ Ο ΞΕ j o η O O-Z u o L T /- ° o 5,196
85 O NH2 Q VOH N^Ákl V< < 21 1 HO f °^o^.N ΝΛα CI^Y HO'' F /° 1,368
86 o nh2 0, VoH ____X b< <zTi H0 f HÓ' F o=s=o nh2 0,626
87 0 NH2 0 VoH N^Lkl <zl2í H0 N ^Cl kÁ HÓ' F cAnh 0*^0 H 0,549
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Cpd. No. Composto ICsoCpM)
88 o o ο. > ί Γ ο -Π /--Ζ- Κ) ο 0,443
89 ο νη2 Ο. Ύ ΟΗ ΟΛ/Ογ'ΑΝ^Χ0Ι Ο Η. ηο' f F 0,070
92 Ο ΝΗ2 Ο V ΟΗ Ν^Ακι Η <Ζ2Ο ΗΟ/' Ο~\ζ°ν'Ά ΙΟΙ Ο Η. Η0' F ΟΗ 0,202
108 F ο ΥΥγ Η0”>< η /=Ν θ^σΥ ν*Ν νη2 ηο ?—L ι ιΓ HO F ΝγΝ CI 0,246
109 ° Ο. VOH N^L, Μ <ζ J ΐ οΛ^^Ν^Ν^θι HO' F 1,912
110 Ο ΝΗ2 Ο VoH Ν^Α.μ Ο Μ Μ Η°' F F F 0,361
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Cpd. No. Composto ICsoCpM)
128 o Q O /0 o Z T / ° T j \___/ Ή Z Λ—Z y—z ιό o 0,827
129 O NH2 q. Voh Άζ °ΛΑ/ΝΛνΑ| O ΛΑ H° F 0,086
130 O <N 7_/ ° J A ^O ° z CM o 1,045
131 o NH2 q. Voh n^L, M <z J Ϊ fly °λα/αν O M. l'—' HO' F 0,285
133 o q, Aoh λχ < J Ϊ r° X kA ho' f >1
134 o q, Voh n^A-k, λχ (ϊΊ HO JL ° kA ho' f 1,489
Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 391/496
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Figure BR112019012327A2_D0296
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Cpd. No. Composto ICsoCpM)
191 F 0,215
Fx XF
NAx n XN θ’γο'Α'' )^N k, NH2 ho y—I II Η0 óh ΝγΝ CI
192 κ f Ν' ? Ί Η ···.. ρ Η(/ mistura ρ /^Ν ^VA< X -ΗΗ» a r r HO Ku KX-X OH '- Cl ds diiastereomaros 7,161
194 O^F ηά9 Ν ΑΧ η /=Ν θ-γνΑ ι ΝΗ2 ΗΟ .·'—I II HO 'oh ΝγΝ CI 1,709
197 ύοη Η ίι ,Ν'μ ν ; ον γ νΑχ η /=^Ν °ycAY '/-ΝνΑ<ΝΗ2 ΗΟ ?—1 Η ΗΟ £)Η Ν^Ν CI 2,433
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Cpd. No. Composto ICsoCpM)
198 A n-AA o /=N θγο’Α' yN\JvNH2 ho .·'—I II HO 'oh ΝγΝ Cl 0,175
199 F H [TU ^F ,Ν... V N nN J N jX n /=N oyvv yN\AzNH2 HO ?—1 Η HO N^N Cl 0,665
200 Y^CO2H H (íi N j 1 θγσΑ yNUvNH2 ho ?—1 H HO 'oh NyN Cl 0,110
201 OH °=( H n x γ/ N n °'yo'z**Y yN\ÀzNH2 ho G—1 ll HO 'oh NyN Cl 1,822
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Cpd. No. Composto ICsôípM)
203 N N O /=N ho )—/ I H H0 OH ψ Cl 4,769
[00954] Na Tabela 6, os dados de IC50 são como a seguir: A é <1 μΜ, B é 1-3 μΜ, e C é >3 μΜ. ND é não divulgado.
Tabela 6
Composto ICsoípM)
O NH2 Ox X OH N-^A- <zZO °^\A°yN'^VN'>xci O ho2c ho' °h -| go A
Incorporação por referência [00955] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade como se cada publicação individual ou patente fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. No caso de conflito, 0 presente pedido, incluindo qualquer definição no presente documento, será a referência.
Equivalentes [00956] Enquanto modalidades específicas da presente invenção foram discutidas, 0 relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da invenção se tornarão aparentes àqueles versados na técnica mediante a revisão deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo. O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, junto com 0 seu escopo completo de equivalentes, e 0 relatório descritivo, junto com as referidas variações.

Claims (158)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (I):
    R4
    Figure BR112019012327A2_C0001
    Figure BR112019012327A2_C0002
    ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou profármaco do mesmo, em que
    XéO, NR7 ou CR7R8;
    Y é O ou S;
    Zé NR19, O ou S;
    Het é heterociclila ou heteroarila;
    R1aé selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, amino-Ci-ealquila, -O-C(O)-O-Ciealquila, Ci-eacilóxi, Ci-ealcóxi, C2-6alquenila, e C2-ealquinila; e
    R1b é selecionado a partir de H, halo, Ci-ealquila, hidróxi-Ciealquila, amino-Ci-ealquila, C2-ealquenila e C2-ealquinila; ou
    R1a e R1b, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam uma C=CH2 ou C=C(H)Ci-6alquila;
    R2aé selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxi-Ci-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-eacilóxi, -OC(O)-O-Ci-6alquila, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila e C2-ealquinila;
    R2bé selecionado a partir de H, halo, Ci-ealquila, hidróxi-Ciealquila, amino-Ci-ealquila, C2-ealquenila e C2-ealquinila; ou
    R2a e R2b, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam uma C=CH2 ou C=C(H)Ci-6alquila;
    R3 é selecionado a partir de H, alquila, cicloalquila, cicloal
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  2. 2/79 quilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e -(CH2)-C(O)ORg;
    R4 é selecionado a partir de heteroarila, alquila, -C(O)OR9, C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) e -P(O)(OR11)(NR13R15);
    R5 é selecionado a partir de H, ciano, alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, heteroaralquila e -C(O)OR9;
    Re é selecionado a partir de -C(O)OR9 e -P(O)(OR11)(OR12);
    cada R7 e R8 é H
    R9 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, aciloxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, e -(CHR13)m-Z-C(O)-R14;
    cada R10 é independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, amino, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila; e cada R11 e R12 é independentemente selecionado a partir de H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e -(CHR13)m-ZC(O)-R14; ou
    R11 e R12, junto com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma heterociclila de 5 a 7 membros; e cada R13 é independentemente H ou alquila;
    cada R14 é independentemente selecionado a partir de alquila, aminoalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
    R15 é selecionado a partir de alquila, aralquila, -C(R16)(R17)C(O)O-R18;
    cada R16 e R17 são selecionados a partir de H, alquila, amino-alquila, hidróxi-alquila, mercapto-alquila, sulfonil-alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclilalquila, heteroaralquila e -(CH2)C(O)OR9;
    R18 é selecionado a partir de H, alquila, alcoxialquila, ami
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 398/496
  3. 3/79 noalquila, haloalquila, amido, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila;
    R19 é H ou alquila, preferivelmente H; e m é 1 ou 2;
    contanto que tanto R4 seja tetrazolila, ou R5 seja aralquila ou heteroaralquila, ou ambas.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-eacilóxi, Ci-ealcóxi, C2-ealquenila e C2-ealquinila.
    reivindicação 1, caracteri com
    3. Composto de acordo i zado pelo fato de que R1a é flúor.
  4. 4. Composto de acordo ι zado pelo fato de que R1a é cloro.
  5. 5. Composto de acordo i zado pelo fato de que R1a é bromo.
  6. 6. Composto de acordo i zado pelo fato de que R1a é Ci-ealcóxi.
  7. 7. Composto de acordo com zado pelo fato de que R1a é Ci-ealquila.
  8. 8. Composto de acordo zado pelo fato de que R1a é hidróxi.
  9. 9. Composto de acordo zado pelo fato de que R1a é ciano.
  10. 10. Composto de acordo zado pelo fato de que R1a é azido.
  11. 11. Composto de acordo zado pelo fato de que R1a é amino.
  12. 12. Composto de acordo zado pelo fato de que Ria é vinila.
    com com com com com com com com reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteri reivindicação 1, caracteriPetição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 399/496
    4H9
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ria é etinila.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidrogênio.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2a é selecionado a partir de H, halo, hidróxi, ciano, azido, amino, Ci-ealquila, hidróxiCi-ealquila, amino-Ci-ealquila, Ci-6acilóxi, Ci-6alcóxi, C2-6alquenila e C2-6alquinila.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2aé flúor.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é cloro.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é bromo.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é Ci-ealcóxi.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é Ci-ealquila.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é hidróxi.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é ciano.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é azido.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é amino.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é vinila.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é etinila.
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 400/496
    5/79
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2a é Ci-eacilóxi.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1b é H.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R1b é flúor.
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R1b é Ci-ealquila.
  31. 31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2b é H.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que R2b é flúor.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que R2b é Ci-ealquila.
  34. 34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ria é flúor e R1b é H.
  35. 35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2a é flúor e R2b é H.
  36. 36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b são cada flúor.
  37. 37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são cada flúor.
  38. 38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é flúor e R2a é Ci- ealcóxi.
  39. 39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é flúor e R2a é Ci-ealquila.
  40. 40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é flúor e R2a é metila ou etila.
  41. 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2b é metila.
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 401/496
    6/79
  42. 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é flúor e R2a é hidróxi.
  43. 43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é cloro e R2a é hidróxi.
  44. 44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é hidrogênio.
  45. 45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é flúor e R2a é hidrogênio.
  46. 46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é Ci-ealcóxi.
  47. 47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é flúor.
  48. 48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a e R2b, juntos com o átomo de carbono aol qual eles são ligados, formam uma etinila.
  49. 49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é Ci-ealquila.
  50. 50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é flúor, R2a é flúor e R2a é hidróxi.
  51. 51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é hidroxila e R2b é Ciealquinila.
  52. 52. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é Ci-ealquiniIa.
  53. 53. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é Cz ealquenila.
  54. 54. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é amino.
  55. 55. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é hidróxi e R2a é azido.
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 402/496
    7/79
  56. 56. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é azido e R2a é hidróxi.
  57. 57. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a é Ci-ealquila e R2a é hidroxila.
  58. 58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    R4 R3
    Figure BR112019012327A2_C0003
  59. 59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1a está na configuração a.
  60. 60. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IA):
    Figure BR112019012327A2_C0004
    (IA)
  61. 61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que R1a está na configuração β-
  62. 62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IB):
    R4 R3
    Figure BR112019012327A2_C0005
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 403/496
    8/79 (IB)
  63. 63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2a está na configuração a.
  64. 64. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IC):
    R4 R3
    Figure BR112019012327A2_C0006
    (IC)
  65. 65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que R2a está na configuração β-
  66. 66. Composto de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) tem a estrutura (ID):
    R4 R3
    Figure BR112019012327A2_C0007
    (ID)
  67. 67. Composto de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) tem a estrutura (IE):
    R4 R3
    Figure BR112019012327A2_C0008
    (IE)
  68. 68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 404/496
    9/79 cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
  69. 69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que R3 é Ci-ealquila não substituída.
  70. 70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila, e a alquila é não substituída ou substiuída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato.
  71. 71. Composto de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcóxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila.
  72. 72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 está na configuração R.
  73. 73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizado pelo fato de que R3 está na configuração S.
  74. 74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é heteroarila.
  75. 75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é tetrazolila.
  76. 76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de -C(O)OR9, -C(O)NRnRi2, -S(0)2Rio e -P(O)(ORn)(ORi2).
  77. 77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é -C(O)ORg.
  78. 78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 405/496
    10/79 cações 1 a 73, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila.
  79. 79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado pelo fato de que R4 é -C(O)NR11R12.
  80. 80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir de alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila e heteroaralquila, e cada é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes, selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato, fosfinato, cicloalquila, heterociclila, arilalquila e heteroarilalquila.
  81. 81. Composto de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcóxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila.
  82. 82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir de H, alquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila e heteroaralquila.
  83. 83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é H, aralquila ou heteroaralquila.
  84. 84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou aralquila.
  85. 85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que R5 é aralquila ou heteroaralquila.
  86. 86. Composto de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que R5 é heteroaralquila, em que 0 anel heteroarila
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 406/496
    11/79 é selecionado a partir de benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, piridila, tienila, furanila, pirazolila, tiazolila e oxazolila e oxadiazolila, cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída.
  87. 87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 e 86, caracterizado pelo fato de que R5 é não substituído ou substiuído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, OH, alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquilsulfonila, sulfonamido, amido, amino, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, heteroarila, arila, aralquila e heteroaralquila.
  88. 88. Composto de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, alcoxicarbonila e arila.
  89. 89. Composto de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que os substituintes são selecionados a partir de tetrazolila, fenila substituída ou não substituída ou benzila substituída ou não substituída.
  90. 90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que R5 é CHz-piridinila.
  91. 91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que R5é -CH2-tiofenila.
  92. 92. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que R5é benzila ou β-naftila.
  93. 93. Composto de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que R5 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, selecionados a partir de cloro, trifluorometila, trifluorometóxi, fenilóxi, dimetilamido, metilsulfonila, CN e ácido carboxílico.
  94. 94. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R6 é -C(O)ORg.
  95. 95. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 407/496
    12/79 cações 1 a 93, caracterizado pelo fato de que R6 é -P(0)(0Rn)(0Ri2), e Ri 1 e Ri2São cada H.
  96. 96. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R7 é H ou Ciealquila.
  97. 97. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
  98. 98. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R9 é H, Ci-ealquila ou amido.
  99. 99. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R9 é H, metila ou etila.
  100. 100. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R11 e R12 são cada H.
  101. 101. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 99, caracterizado pelo fato de que R11 e R12 são cada alquila.
  102. 102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 95, caracterizado pelo fato de que cada R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, amido, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, e cada é não substituída ou substituída com um ou mais selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcóxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarbonila, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamido, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato.
  103. 103. Composto de acordo com a reivindicação 102, caracte
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 408/496
    13/79 rizado pelo fato de que os substituintes em cada R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcoxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila.
  104. 104. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é O.
  105. 105. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é O.
  106. 106. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o substituinte que carrega Y está na configuração R.
  107. 107. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 105, caracterizado pelo fato de que o substituinte que carrega Y está na configuração S.
  108. 108. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Z é O.
  109. 109. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Het é uma heterociclila ou heteroarila contendo nitrogênio.
  110. 110. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Het é ligado através de um átomo de nitrogênio.
  111. 111. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 107, caracterizado pelo fato de que Het é ligado através de um átomo de carbono.
  112. 112. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Het é uma heteroarila monocíclica de 5 a 8 membros ou bicíclica de 5 a 10 membros e é não substituída ou substituída, com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, NO2, azido, hidróxi, alcoxi, alquiltio, tioalcóxi, carbonila, tiocarbonila, amidino, imino, amino, amido, alcoxicarboni
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 409/496
    14/79 la, carbamato, ureia, sulfinamido, sulfonamide, sulfinila, sulfinamido, sulfonila, fosforila, fosfato, fosfonato e fosfinato.
  113. 113. Composto de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que os substituintes são selecionados a partir de halo, CN, azido, alcóxi, carbonila, amino, amido e alcoxicarbonila.
  114. 114. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Het é selecionado a partir de purinila, imidazopirimidinila e pirrolopirimidinila.
  115. 115. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Het é substituído com um substituinte halo e um substituinte amino.
  116. 116. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 110, caracterizado pelo fato de que Het é
    Figure BR112019012327A2_C0009
  117. 117. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Het é selecionado a partir de
    Figure BR112019012327A2_C0010
  118. 118. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Het é substiuído com um ou dois substituintes selecionados a partir de halo, aralquila, amino, azido e hidróxi.
  119. 119. Composto de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que Het é selecionado a partir de
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 410/496
    15/79
    Figure BR112019012327A2_C0011
  120. 120. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112019012327A2_C0012
    Figure BR112019012327A2_C0013
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 411/496
    16/79
    Figure BR112019012327A2_C0014
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 412/496
    17/79
    Figure BR112019012327A2_C0015
    ο
  121. 121. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112019012327A2_C0016
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 413/496
    18/79
    Figure BR112019012327A2_C0017
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 414/496
    19/79
    Figure BR112019012327A2_C0018
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 415/496
    20/79
    Figure BR112019012327A2_C0019
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 416/496
    21/79
    Figure BR112019012327A2_C0020
  122. 122. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112019012327A2_C0021
    representa
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 417/496
    22/79
    Figure BR112019012327A2_C0022
    o onde cada Ra é independentemente selecionado a partir de H, halo, CN, OH, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquilsulfonila, sulfonamido, amido, amino, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, heteroarila, arila, aralquila e heteroaralquila; e k é 1,2 ou 3.
  123. 123. Composto de acordo com a reivindicação 122, caracte- rizado pelo fato de que Ra é selecionado a partir de piridila, pirazolila, pirrolidinonila, azapanonila, morfolinonila, piperazonila, tetra hidropirimidinonila, fenila e benzilóxi.
  124. 124. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ter a estrutura:
    Figure BR112019012327A2_C0023
    em que:
    R5é:
    (i) fenilCi-ealquila ou naftilCi-ealquila em que fenila e naftila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-CCVH, -Ci-ealquileno-CCkCiealquila, -Cz-ealquenileno-CCVH, -OCi-ealquileno-CCVH, -OCi6alquileno-CO2Ci-6alquila, -Ci-ealquila substituída com um ou dois hi
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 418/496
    23/79 dróxi, -OCi-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -Ci-ealquila substituída com um ou dois-OO-ealquila, -OCi-ealquila (substituída com um ou dois -OCi-ealquila), -CO2H, -COOCi-ealquila, hidróxi, halo, nitro, -PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, -CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -C1ealquileno-COsH, -Ci-ealquileno-COsCi-ealquila, ou -Ci-ealquilenosubstituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), SO2(Ci-ealquila), -SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquileno-COsH, ou -Ci-ealquileno-COsCiealquila), -SCi-ealquila, -SOO-ealquila, -SO2NHCOR (onde Rj é -C1ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), fenila, -Ci-ealquilenofenila, fenóxi, -OCi-6alquilenofenila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -C1ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquilenoCO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SCkCi-ealquila, SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHC1ealquila ou -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ci-ealquileno-R', -OCi-ealquilenoR', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, OCi-6alquileno-heterociclila, -SCi-ealquileno-heterociclila, -CONRmCiealquileno-heterociclila, -NRmCOCi-6alquilenoNR°Rp, NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila, COheterociclila, -CONRmR', -CONRmCi-6alquileno-R', -OCONRmRm, NRm-CORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRm-SO2-NRmRy e CONHSO2Rz; ou (ii) heteroarilCi-ealquila de 5-10 membros tendo um a três
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 419/496 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S e heteroarila de 5-10 membros em heteroarilCi-ealquila de 5-10 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ciealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -Ci-ealquileno-CCVH, -Ci-ealquileno-CCVCiealquila, -Cz-ealquenileno-CCVH, -Ci-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -OCi-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -Ciealquila substituída com um ou dois -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (substituída com um ou dois -OCi-ealquila), -CO2H, -COOCi-ealquila, hidróxi, halo, nitro, -PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -C1ealquila, -Ci-ealquileno-CCVH, -Ci-ealquileno-CCkCi-ealquila ou -C1ealquila substituída com uma ou duas hidroxila, -NHCi-ealquila ou N(Ci-6alquila)2), -SO2(Ci-6alquila), -SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquileno-CCVH ou -C16alquileno-CO2Ci-6alquila), -SCi-ealquila, -SOCi-ealquila, -SO2NHCOR (onde Rj é -Ci-ealquila, -NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), fenila, -Ci-6alquilenofenila, fenóxi, -OCi-ealquilenofenila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-ealquileno-CC^Ci-ealquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SCVNHCi-ealquila, -SO2N(Ciealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ciealquileno-R', -OCi-ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SC1
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    25/79 ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi6alquilenoNR°Rp, -NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-6alquilenoheterociclila, -COheterociclila, -CONRmR', -CONRmalquileno-R', OCONRmRm, -NRm-CORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRmSO2-NRmRy e -CONHSO2RZ; e o anel heteroarila R5 de 5-10 membros é adicionalmente opcionalmente substiuído com um substituinte adidional selecionado a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi; em que:
    cada Rm é hidrogênio ou -Ci-ealquila;
    R°, Rp, e Ry são cada independentemente hidrogênio ou Ci-ealquila;
    Rz é -Ci-6alquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2; fenila sozinha ou como parte de -Ci-ealquilenofenila, fenóxi ou -OCi-6alquilenofenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ciealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ciealquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila ou -CON(Ci-6alquila)2;
    cada R' é independentemente heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e em que o anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), Ci-6alquileno-CO2H e -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci
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    26/79 ealquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila ou -CON(Ci-6alquila)2l;
    heterociclila sozinha ou come parte de -Ci-ealquilenoheterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SCi-ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi-6alquileno-heterociclila, -COheterociclila, ou -NRmCOheterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila ou Ci-6alquila (substituída com hidróxi ou -OCi-ealquila); e
    Het é um grupo selecionado a partir de um grupo de fórmula (i) a (xvi) abaixo:
    Figure BR112019012327A2_C0024
    em que:
    Ru é hidrogênio, halo, ciano, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, NR20R21, -R20, -SR20, -OH, e -OR20;
    Rw é hidrogênio, halo, -NHR22, -NR22R23, -R22, -OH, e -OR22;
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    27/79
    Rv e Rx são independentemente hidrogênio, halo, haloCiealquila, -NH2, -NHR24, -NR24R25, -R24, -SR24, ciano, -OH, -OR24, SO2R24, -Ci-6alquilenoNH2, -Ci-ealquilenoNHR24, -Ci-6alquilenoNR24R25, -R24, -Ci-6alquilenoSR24, -Ci-ealquilenoOH, -Ci-ealquilenoOR24, -CiealquilenoSOzR24,
    Rs e Rl são independentemente hidrogênio, halo ou Ciealquila; e em que:
    R20, R21, R22, R23, R24 e R25 são independentemente opcionalmente Ci-6alquila substituída, -Cz-Cealquenila, -Cz-Cealquinila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCiealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilCi-ealquila opcionalmente substituída , heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21, R22 e R23 e R24 e R25 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila contendo nitrogênio opcionalmente substituída;
    e adicionalmente em que, a menos que especificado de outra forma:
    Ci-ealquiIa é não substituída;
    Ci-ealquiIa de C1 -ealquilóxi é não substituída;
    haloCi-ealquila é Ci-ealquila substituída com um a cinco átomos halo;
    haloCi-ealquilóxi é Ci-ealquilóxi substituído com um a cinco átomos halo;
    C2-ealquenila é não substituída;
    C2-6alquinila é não substituída;
    Ci-ealquileno é não substituído;
    C2-ealquenileno é não substituído;
    Ci-ealquila opcionalmente substituída é opcionalmente
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    28/79 substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCiealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcionalmente substituída;
    carbociclila é um anel mono ou bicíclico não substituído saturado ou parcialmente insaturado contendo 3 a 10 átomos de carbono;
    carbociclila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-ealquila, halo, hidróxi ou Ci-ealcóxi;
    arila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH( Ci-ealquila), -N(Ci-6alquila)2;
    aril é fenila ou naftila;
    carbociclila opcionalmente substituída, arila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-6alquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila) e -N(Ci-6alquila)2], heteroarila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2], e heterociclila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, NH(Ci-6alquila), -N(Ci-ealquila não substituída^];
    heteroarila é um anel aromático não substituído de cinco a dez membros ou cinco a seis membros contendo um a quatro ou um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e
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    29/79
    S; os átomos de anel restantes sendo carbono;
    heteroarila opcionalmente substituída é um anel aromático de cinco a dez membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; os átomos de anel restantes sendo carbono, que é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ciealquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ciealquila), e -N(Ci-6alquila)2], heteroarila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi não substituído, halo, haloCi-ealquila, haloCiealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2], e heterociclila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi-6alquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2];
    heterociclila é um anel de 4 a 8 membros não substituído, monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, S, SO e SÜ2e opcionalmente contém um ou dois CO, os átomos restantes no anel sendo carbono que é opcionalmente fundido ao anel fenila ou carbociclila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
    heterociclila contendo nitrogênio é um anel heterociclila que tem pelo menos um átomo de nitrogênio;
    heterociclila opcionalmente substituída é heterociclila que é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi
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    30/79 ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2, carbociclila opcionalmente substituída, arila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-6alquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), e -N(Ci-6alquila)2], heteroarila [opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-ealquilóxi, halo, haloCi-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ciealquila)2], e heterociclila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, Ci-6alquilóxi, halo, haloO-ealquila, haloCi-ealquilóxi, ciano, -NH2, NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2];
    carbociclilCi-ealquila opcionalmente substituída é carbociclila opcionalmente substituída ligada através da Ci-ealquila;
    heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída é heterociclila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila;
    arilCi-ealquila opcionalmente substituída é arila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila; e heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída é heteroarila opcionalmente substituída ligada através de Ci-ealquila;
  125. 125. Composto de acordo com a reivindicação 124, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    co2r9
    Figure BR112019012327A2_C0025
  126. 126. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é feniICi-ealquila em que fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a
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    31/79 partir de -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquil substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -Ciealquileno-CCVH, -Ci-ealquileno-CCkCi-ealquila, -OCi-ealquileno-CCVH, -OCi-6alquileno-CO2Ci-6alquila, -Ci-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -OCi-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -Ci-ealquila substituída com uma ou duas-OO-ealquila, -OCi-ealquila (substituída com uma ou duas -OCi-ealquila), -CO2H, -COOCi-ealquila, halo, hidróxi, nitro, -PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-6alquila), -N(Ci-6alquila)2, CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -C1ealquila, -Ci-ealquileno-COsH, -Ci-ealquileno-CCkCi-ealquila, ou -C1ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ciealquila)2), -SO2(Ci-6alquila), -SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquileno-COsH, ou -C16alquileno-CO2Ci-6alquila), -SCi-ealquila, -SOO-ealquila, -SO2NHCOR (onde Rj é -Ci-ealquila, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-6alquila)2), fenila, fenóxi, benzila, -OCi-ealquilenofenila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOC1ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-COsH, -Ci-ealquileno-CCteCi-ealquila, tetrazolila, -SOsCi-ealquila, -SO2NH2, -SOsNHCi-ealquila, -SO2N(Ciealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ciealquileno-R', -OCi-ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SC1ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi6alquilenoNR°Rp, -NRmCO-heterociclila, -NRmCOCi-6alquileno
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    32/79 heterociclila, -COheterociclila, -CONRmR',-CONRmalquileno-R' e CONHSO2Rz;e adicionalmente a R5 fenila é opcionalmente substituída com um substituinte adicional selecionado a partir de -Ci-ealquila, -Ciealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-C1ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidroxila; em que:
    fenila sozinha ou como parte de fenóxi, benzila, ou -OC1ealquilenofenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ciealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-CChH, -Ci-ealquileno-COzCiealquila, tetrazolila, -SChCi-ealquila, -SO2NH2, -SChNHCi-ealquila, SO2N(Ci-ealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila ou -CON(Ci-6alquila)2.
  127. 127. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que 0 anel fenila é substituído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel fenila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila e em que um substituinte é selecionado a partir de -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -C1ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-CChH, -Ci-ealquileno-COzCiealquila, -OCi-ealquileno-CChH, -OCi-ealquileno-COzCi-ealquila, -CO2H, -COOCi-ealquila, halo, hidróxi, ciano, nitro, -PO3H2, -CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquilenoCO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, NH2, -NHCi-6alquila ou -N(Ci-6alquila)2), -SO2(Ci-6alquila), SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -C1
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    33/79 ealquila, -Ci-ealquileno-CCVH, ou -Ci-ealquileno-COzCi-ealquila), fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que o anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -C1ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquileno-CCVH, -Ci-ealquileno-CCkCi-ealquila, tetrazolila, -SCVCi-ealquila, -SO2NH2, -SCVNHCi-ealquila, -SO2N(Ciealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila, e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -Ciealquileno-R', -OCi-ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, -OCi-ealquileno-heterociclila, -SC1ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi6alquilenoNR°Rp, -NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-6alquilenoheterociclila, -COheterociclila, -CONRmR' e -CONRmalquileno-R'; e
    0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-6alquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi; em que fenila sozinha ou como parte de benzila, fenóxi ou benzilóxi é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-6alquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-ealquileno-CCkCi-ealquila, tetrazolila, -SO2C1ealquila, -SO2NH2, -SCVNHCi-ealquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, CONHCi-ealquila, e -CON(Ci-6alquila)2.
  128. 128. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125,
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 429/496
    34/79 caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que o anel fenila é substituído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel fenila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila, cujo um substituinte é selecionado a partir de -OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-ealquila substituída com hidróxi, -Ci-ealquileno-CCAH, -C16alquileno-CO2Ci-6alquila, -OCi-6alquileno-CO2H, -OCi-ealquilenoCO2Ci-6alquila, -CO2H, nitro, -COOCi-ealquila, halo, hidróxi, ciano, CONReRf (onde Re é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rf is -Ci-ealquila, -Ciealquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-ealquila ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, -NH2, -NHCi-ealquila ou -N(Ci-ealquila)2), -SO2(Ciealquila), -SO2NRgRh (onde Rg é hidrogênio ou -Ci-ealquila e Rh é hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquileno-CO2H ou -Ci-ealquileno-CO2Ciealquila), oxadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furanila, tienila, pirrolila ou isoxazolila (em que cada um dos anéis heteroarila mencionados acima é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-ealquila, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCiealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), tetrazolila, -SO2Ci-ealquila, SO2NH2, -SO2NHCi.6alquila, -SO2N(Ci.6alquila)2, -CONH2, -CONHC1ealquila e -CON(Ci-ealquila)2;e
    0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 430/496
    35/79
  129. 129. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que o anel fenila é substituído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel fenila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila, com fenila, benzila, benzilóxi ou fenóxi [em que 0 anel fenila em cada um dos grupos mencionados antes é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi, halo, CN, -CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -C1ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ciealquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila, e -CON(Ci-6alquila)2]; e
    R5 fenila é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-6alquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  130. 130. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que 0 anel fenila é substituído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel fenila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila, com haloCiealcóxi ou haloCi-ealquila, e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 431/496
    36/79
  131. 131. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que o anel fenila é substituído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel benzila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila com -CO2H e 0 anel benzila e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  132. 132. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que 0 anel fenila é substituído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel benzila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila com -CO2Me ou -CO2etila e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente a partir de -C1ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-6alquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  133. 133. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é benzila em que 0 anel fenila é substiuído com um substituinte que está na posição meta ou para no átomo de carbono do anel benzila que é ligado ao grupo -CH2- do anel benzila com tetrazolila e 0 anel R5 fenila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-6alquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-6alquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
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    37/79
  134. 134. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é -CH2- ou -(CH2)2-heteroarila de 5-10 membros tendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S e 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um substituinte, independentemente selecionado a partir de -Ci-ealquila, OCi-ealquila, -Ci-ealquila substituída com um a cinco fluoros, -OCiealquila substituída com um a cinco fluoros, -Ci-ealquileno-CO2H, -C16alquileno-CO2Ci-ealquila, -C2-6alquenilaene-CO2H, -Ci-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -OCi-ealquila substituída com um ou dois hidróxi, -Ci-ealquila substituída com uma ou duas-OCi-ealquila, -OCiealquila (substituída com uma ou duas -OCi-ealquila), -CO2H, -COOC1ealquila, hidróxi, halo, nitro, -PO3H2, ciano, -NH2, -NH(Ci-ealquila), N(Ci-ealquila)2, -CONReRf (onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquileno-CO2H, -Ci-ealquileno-CO2Ciealquila ou -Ci-ealquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, -NHCi-ealquila ou N(Ci-ealquila)2), -SO2(Ci-ealquila), -SO2NRgRh (onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, -Ci-ealquila, -Ci-ealquileno-CO2H ou -C16alquileno-CO2Ci-ealquila), -SCi-ealquila, -SOCi-ealquila, -SO2NHCORj (onde Rj é -Ci-ealquila, -NH2, -NHCi-ealquila, ou -N(Ci-ealquila)2), fenila, -Ci-6alquilenofenila, fenóxi, -OCi-ealquilenofenila, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S [em que 0 anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, CO2H, -COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -Ci-6alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, -SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci
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    38/79 ealquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila, e -CON(Ci-6alquila)2], -OR', -C1ealquileno-R', -OCi-ealquileno-R', -SR', -SCi-ealquileno-R', heterociclila, -Ci-6alquileno-heterociclila, -OCi-6alquileno-heterociclila, -SC1ealquileno-heterociclila, -CONRmCi-6alquileno-heterociclila, -NRmCOCi6alquilenoNR°Rp, -NRmCOheterociclila, -NRmCOCi-ealquilenoheterociclila, -COheterociclila, -CONRmR', -CONRmalquileno-R', OCONRmRm, -NRm-CORy, -NRm-CO-NRmRy, -NRm-SO2-Ry, -NRmSO2-NRmRy e -CONHSO2Rz; e
    0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidroxila.
  135. 135. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é heteroarilCi-ealquila de 5-10 membros tendo um a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S em que 0 anel heteroarila é substiuido com fenila [em que 0 anel fenila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, CN, -CO2H, COOCi-ealquila, -Ci-ealquila, -OCi-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -Ci-6alquileno-CO2H, -C16alquileno-CO2Ci-6alquila, tetrazolila, -SO2Ci-6alquila, -SO2NH2, SO2NHCi-6alquila, -SO2N(Ci-6alquila)2, -CONH2, -CONHCi-ealquila e CON(Ci-ealquila)2]; e
    0 anel R5 heteroarila é ainda opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com
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    39/79 um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  136. 136. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é heteroarilCi-6alquila de 5-10 membros tendo um a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S em que 0 anel heteroarila é substituído com haloCi-ealcóxi ou haloCiealquila e 0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  137. 137. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é heteroarilCi-6alquila de 5-10 membros tendo um a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S em que 0 anel heteroarila é substituído com -CO2H e 0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-6alquil (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-C1ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  138. 138. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é heteroarilCi-6alquila de 5-10 membros tendo um a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S em que 0 anel heteroarila é substiuído com -CO2Ci-6alquila e 0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -C1ealquila, -Ci-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -O-Ci-6alquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um
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    40/79 a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  139. 139. Composto de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que:
    R5 é heteroarilCi-ealquila de 5-10 membros tendo urn a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S em que 0 anel heteroarila é substiuido com tetrazolila e 0 anel R5 heteroarila é adicionalmente opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -Ci-ealquila, -Ci-6alquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), -OCi-ealquila, -OCi-ealquila (em que alquila é substituída com um a cinco fluoros), halo, CN, -NH2, e hidróxi.
  140. 140. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 139 caracterizado pelo fato de que:
    0 anel heteroarila R5 de 5-10 membros é selecionado a partir de tienila, furanila, pirazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila, quinolinila, ou isoquinolinila e benzotienila.
  141. 141. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 139, caracterizado pelo fato de que Het é um grupo de fórmula (iii).
  142. 142. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 141, caracterizado pelo fato de que Rs é hidrogênio.
  143. 143. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 142, caracterizado pelo fato de que Rw e Rd são hidrogênio.
  144. 144. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 143, caracterizado pelo fato de que Ru é hidrogênio, halo, ciano, -NH2, -NHR20, -NHCOR20, -NR20R21, -R20, -SR20 ou -OR20 em que R20 e R21 são independentemente Ci-ealquila opcionalmente subs
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    41/79 tituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclil Ci-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilCi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila contendo nitrogênio opcionalmente substituída;
    Rv é hidrogênio, halo, haloCi-ealquila, ciano, -R24, -SR24, OR24 ou -SO2R24; em que:
    R24 é Ci-ealquiIa opcionalmente substituída, -Cz-Cealquenila, -Cz-Cealquinila, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclil Ciealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ariICi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída.
  145. 145. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 144, caracterizado pelo fato de que:
    Ru é -NH2, -NHR20, ou -NR20R21 em que R20 e R21 são independentemente Ci-ealquila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclil Ci-ealquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilCi-ealquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilCi-ealquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilCi-ealquila opcionalmente substituída; ou R20 e R21 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterociclila contendo nitrogênio opcionalmente substituída.
  146. 146. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 145, caracterizado pelo fato de que Ru é NH2 e Rv é cloro.
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  147. 147. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:
    Cpd. No. Composto Nome 6 O NH2 C> y-OH X <'A1 H°l°XoyN x HÓ' F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(Qamino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-benzilmalônico 7 o nh2 O VoH N-Á^, X <Y1 jÁ/ O~\zOx/N^N^XCI ho2c ho f Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-(4-carboxibenzil)malônico 8 O NH2 Ok VoH N^Á χ <'Ya JÁ/ °X0-J'XAa CJ H. c|An ho' f Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((6-cloropiridin-3il)metil)malônico 10 O NH2 O. V- OH b< < Yj JÁZ °Áo7nAn^ O YZ ho' f Ácido 2-(((2fí,3fí,4fí,5fí)-5-(6amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico 12 o nh2 O, VoH H <'20 JÁ/ o—\A/I>V| -i O Y< Ho' F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-(2carboxietil)benzil)malônico 13 o nh2 0, Aon N___Á. χ <ζΎΥ HO(°~\^O^.N'^N^xCI oAJl ho·' f ò Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-fenoxibenzil)malônico
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    Cpd. No. Composto Nome 15 f3co. NH2 / Yx °x\ HO Ao H H0 HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3(trifluorometóxi)benzil)malônico 16 F3C. NH2 r <Ύχ op/°X°y Ai H0 Ao H HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3(trifluorometil)benzil)malônico 17 YyY NH2 / <zxΐ hoA-o H HO HÔ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(naftalen-2ilmetil)malônico 20 cf3 NH2 / <Z2O °X°A/°yNX oi hoYLo H HO HÔ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(trifluorometil)benzil)malônico 21 0:=s- ,Sio ÁXs NH2 / <ζϊ2ϊ °x\ \P ~\,OyN N X ho AoH HO HÔ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(metilsulfonil)benzil)malônico 22 O nA _ / zTS iH2 / <Z2O °X°A/°yN^N>Xci h°Ao H HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3(dimetilcarbamoil)benzil)malônico 23 NH2 / <ZXi οόοΑογΝΑΝΛα ho AoH HO HÔ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(tiofen-3-ilmetil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 439/496
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    Cpd. No. Composto Nome 25 O /— nh2 q. Vo n^A.m V <20 Λ° í °Λζ°γΝ N Vi o'' F T Vo R.O _( Fi \ F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3(isobutirilóxi)tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malonato de dietila 27 0 NH2 0 V OH A U 1 H0 Z*=Z HÕ F H2N Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-aminobenzil)malônico 28 0 NH 0 VOH nA^, λ/ <ζ2θ H0 Y5 A/Ovn”^'n^xci A A VZ HÕ F Ácido 2-benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-5(6-(benzilamino)-2-cloro-9H-purin-9il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran2-il)metóxi)malônico 32 NH2 cf3 nA NZ \ 11 V n^n^ci / ΓΑ VOs/V H0^Z\ Xl. VOH 0H o 0 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((6-(trifluorometil)piridin3-il)metil)malônico 34 CN NH2 \_V / <zXv 0V/0^/°yNVV h°Ao H HO HÕ F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-cianobenzil)malônico 35 0 NH2 q V oh n~A.m V <zTv H° N ^01 /===/ HÕ F NC Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malônico
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    Cpd. No. Composto Nome 36 O NH2 O XoH nA, A <z a? H0 KA7NCI X/ HÕ F ocf3 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(trifluorometóxi)benzil)malônico 37 7. NHj ο Χοή h A .·' /.· V ' ?-i V/TA . UX A W ' i ΐ 3À. HO F ÒCF, ísÈrfve :ro 1 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4(trifluorometóxi)benzil)propanoico 38 rS X :'é-A Z·. í* 9<X. Õ r r tt? £ i 1 o ã A xo A '>-<> ê cr '·< J. 1 <o V A> O' o J Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-3-etóxi-3-oxo-2-(4(trifluorometóxi)benzil)propanoico 39 O NH2 O XoH nA^.m >A <z Ai H0 1ía^n^n^ci X/ HÒ F Xh Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(hidroximetil)benzil)malônico 40 o nh2 Cl ΧΟΗ A A <z ΑΪ o W Z===Z HÕ F NC Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-azido-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-cianobenzil)malônico 41 O 1 A P O HN^crX o. XoH nX^, b< <z ΑΪ H° ÍAq/Nn^N3 /Xz HÕ F NC Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-azido6-((terc-butoxicarbonil)amino)-9Hpurin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-2-(3cianobenzil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 441/496
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    Cpd. NO. Composto Nome 42 O NH2 q Voh <Z2O HO (θΆΑ/ oJ^0 F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-(3-carboxibenzil)malônico 43 o nh2 Ov V OH N___ Vx <ZO HO kVv n^n3 A H f X ?N N Ácido 2-(3-(1 H-tetrazol-5-il)benzil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2azido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico 44 o nh2 0. V OH nX, A <z12í H0 υΛΑ^ nZ^ci A H /==/ HÒ F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-fluorobenzil)malônico 45 O /— nh2 o Vo n^X,m VZ <z J ? V=/ HÔ F F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(3-fluorobenzil)malonato de dietila 46 O /-- NH2 °y V° νΧ„ V <Z2O VZ HÕ F F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(4-fluorobenzil)malonato de dietila 47 0 NH2 0 V OH H0 v)Xz°vn^n^Xci ^=/ HÒ F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-fluorobenzil)malônico 48 O /— NH2 q. V° n^Xm <z 20 A h Xz HÒ F F\ o X F 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(4-(trifluorometóxi)benzil)malonato de dietila
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 442/496
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    Cpd. No. Composto Nome 49 O NH2 q V OH NV, H0 N^ci /*==/ HÒ F 0 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3metoxibenzil)malônico 50 o nh2 O VoH N^V.m b< ui H0 (°V°vnAn^ci h/A VA NíN hô f Ácido 2-((1 H-tetrazol-5-il)metil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)malônico 51 o ci Z—< I // V Z—<z Z ΞΕ \—/ o )-----( - c1 / \ - ΞΕ Z^Z^/y ,„z ° X. Ok °\V° O I Ácido 2-(((2S,3S,4R,5R)-3-amino-5(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico 53 o nh2 Ο V OH λ/ <'j V η°1°Ύϋν Wi H lí ,nAV HO F N, í n-n Ácido 2-(3-(1 H-tetrazol-5-il)benzil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)malônico 54 o nh2 q V oh NszL <1^Ϊ H0 Ϊ.0 N ^31 Az HO' F HíVn N=N Ácido 2-(4-(1 H-tetrazol-5-il)benzil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidro-furan-2-il)metóxi)malônico 55 oO HOAz n Z=N °γχοζ*Ύ' ΆΝνν^ΝΗ2 HOZ >—1 T ho nh2 NyN Cl Ácido 2-(((2R,3S,4R,5R)-4-amino-5(6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzilmalônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 443/496
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    Cpd. NO. Composto Nome 56 O NH2 q Voh <zTXí HO f N HOXJ Hó'' F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3hidroxibenzil)malônico 57 O NH2 o. Voh H0 1 °^/Os*N'x>xci XX ho'' f O*OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-carbóxi-2fluorobenzil)malônico 58 O NH2 O. VoH N^Am ¢33 h;χχn^ci FzXX HO'' F CV'O H Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-(4-carbóxi-3fluorobenzil)malônico 59 o nh2 Ο. V OH N-3^, h< ¢33 H° 1 o^VoyN^N>Xc| yp \_/ HO' F Xf F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((5-(trifluorometil)-furan2-il)metil)malônico 60 NH2 f cf3 ¢31 n-^n^ci / 1 ΗΟ^ζχ λμ VOH 0H ο Ο Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-(3-fluoro-4(trifluorometil)benzil)malônico 61 Ο CM Η—( ,,ο ° \ χ 7 ο ζ-O ο 1 ΓΥΛΑΧΧΧ0 Ο Τ Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((3-fenilisoxazol-5il)metil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 444/496
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    Cpd. No. Composto Nome 62 O / NH2 q Vo n^Ak, 0 <' 11 O M f3c^ ho' f 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(4-(trifluorometil)benzil)malonato de dietila 63 0 nh2 ο. Ύοη ____A < 02Ϊ H° 1 °Wz°yN^N>'''c| \ v )—ζ N-N HÓ F O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((1 a benzil-1 H-pirazol4-il)metil)malônico 64 0 NH2 0 VoH >t< (zn H0 1 °Λ/°ν N^CI \ v .·—(. HN-N HÓ F Ácido 2-((1 H-pirazol-4-il)metil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)malônico 65 o nh2 O VoH N^Am H0 I7 °~\^o^n'^'n^xci 20 HÓ' F 'ò Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(benzilóxi)benzil)malônico 66 O NH2 O VoH N^Am 0< < Yj H CU θN C1 20 HÓ' F OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4hidroxibenzil)malônico 67 O nh2 Ov VoH ____A. 0< ¢00 HO^£°^Y^yNN^cl N=Z HÓ' F /=° HO Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((2-carboxitiazol-5il)metil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 445/496
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    Cpd. No. Composto Nome 68 O NH2 Ox VoH <Z2O H° ( °-Vov n^n^ci Λ H /-s HO F HO O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((2-carboxitiazol-4il)metil)malônico 69 0 nh2 q. Voh n^xL, Xy °Vy n V H0 F M Isômero 1 Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidro-furan-2-il)metóxi)-3-etóxi-3oxopropanoico 70 q Vo N^V. <z;o Λ° f °^/°yN^N^cl ÔhoH °\ 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(4-(2-metóxi-2oxoetil)benzil)malonato de dietila 71 O /— nh2 q, N^, <Z2O Y° ( οχ.θγ.Ν^ιΆα ó oH °< Vo /° ~-ç 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3(isobutyrylóxi)tetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((5(metoxicarbonil)tiofen-3il)metil)malonato de dietila 72 ( °=C^Y° °Y r° C x ' / °\ /X ©“’χ/’ζ^ζ I I \___/ o 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2((5-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 Hpirazol-3-il)metil)malonato de dietila 73 T O I °V ? A ° Z'Z U o / \ ζ”° O''X/^Z^Z ΞΕ j \____/ o Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((5-carbóxi-1 -metil-1 Hpirazol-3-il)metil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 446/496
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    Cpd. NO. Composto Nome 74 O OH q. Voh nA, H <30 o^qnAnA HÓ' F Ácido 2-benzil-2-(((2R,3R,4S,5R)-5(2-cloro-6-hidróxi-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico 75 NH2 f cn N^n^ci / ΓΑ A0 H0X\ óu VOH 0H 0 0 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-ciano-3fluorobenzil)malônico 76 O NH2 q V OH N-A^, HOXoA°yN N Cl /-s HO' F O=/ OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((5-carboxitiofen-3il)metil)malônico 77 0 nh2 q V oh nA^ A <ZT3 H0 í0A°y N^CI A \_/ 'A. H0' F )=0 H0 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((5-carboxitiofen-2il)metil)malônico 78 I /—\ o\^° οΑ^=Ατο O I J Λ Γ o -An 2--Z NJ O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(carboximetil)benzil)malônico 79 0 nh2 ov y-0H nAs b< <ΖΧΑ ^A iAci H0< F o Ácido 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidro-furan-2-il)metóxi)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 447/496
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    Cpd. No. Composto Nome 80 Cl F ' po z=N I^N HO F p Cl Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-cloro-2fluorobenzil)malônico 81 O / nh2 0 Vo N^xL, yy O~\zOyN'A'N Vil y/ «Η o Isômero 1 Ácido 2-([1,1 ’-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-metóxi-3oxopropanoico 82 0 / nh2 0 Vo N^xL, H <ZXxI jV/ O-\zOyN'A'N Va y/ «Η o Isômero 2 Ácido 2-([1 ,r-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-metóxi-3oxopropanoico 83 ΞΕ Ο ΞΕ j o o==\ / η O O-z u o L T /- ° O>'WzV ΞΕ j \____/ o Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((3-carbóxi-isoxazol-5il)metil)malônico 84 0 nh2 q. V oh n^Am <Z2O Vv O-\zOyN'— NVa HO F O Isômero 2 Ácido 2-([1 ,r-bifenil]-4-ilmetil)-2(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-cloro9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidro-furan-2-il)metóxi)-3-etóxi-3oxopropanoico 85 O NH2 Ο V OH N^^xL, 0 < HO f °^O^.N N^CI CI^Y HO'' F z° Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(3-cloro-4metoxibenzil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 448/496
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    Cpd. No. Composto Nome 86 O NH2 Ο ΆθΗ n^A HO 1 ÇJhoH o=s=o nh2 Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4sulfamoilbenzil)malônico 87 0 nh2 q. Voh N0tl <0O HOf°^V,OyN^N^CI ÓhoH cAnh O^^OH Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-(4-((2-carbóxietil)carbamoil)benzil)malônico 88 O o 7^ o. > í Γ o -Π f--Ζ- K) O Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6- amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidro-furan-2il)metóxi)-2-((2-carboxibenzofuran-5il)metil)malônico 89 O NH2 O. 'XOH |\k A <ZX1 Az Ay NAi O M. HO' F F Ácido 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6amino-2-cloro-9H-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-(2,2,2trifluoroetóxi)benzil)malônico 90 o nh2 q Voh NA, H <A 1 JÁz °ΆαΧν ” 0 M Htí F OH Ácido 2-(((2F?,3F?,4S,5F?)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2- il)metóxi)-2-(4-((E)-2carboxivinil)benzil)malônico 91 O NH2 Ok V OH b< <20 HO? o-v 0 N<NZC| 0 M MeO2C H0 F Ácido 2-(((2F?,3F?,4S,5F?)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(metoxicarbonil)benzil)malônico 92 O NH2 q. Ah nAjm Η <Τϊ JÁf O-V°yN^N*Ai 0 H HO F OH Ácido 2-(((2F?,3F?,4S,5F?)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(carboximetóxi)benzil)malônico
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 449/496
    54Π3
    Cpd. No. Composto Nome 93 o o o. y-OH 49 / °~Vz°yN N^CI O M ho' f Ácido 2-benzil-2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5(2-cloro-6-oxo-1 /7-purin-9(6H)-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)malônico 94 o nh2 O VoH H <20 °A/°yN N Al O M. HO' F Ό Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)benzil)malônico 95 O NH2 Ο V- OH |\L λγ <? Ύ0 Ο οΛ/ογ|ΑΝτι no V 5—\ L/ / HO< F o De ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((2'-ciano-[1,1 '-bifeni l]-4il)-metil)malônico 96 o nh2 O, VoH O <X1 h°7 n Ai V Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-((5-clorobenzo[b]tiofen3-il)metil)-malônico 97 O NH2 Ov OH N^A A <Z2O NÍ/°^Y°y nAi /T^AS / * IfV H0 F Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(benzo[d]tiazol-2ilmetil)malônico 98 o nh2 O VoH nAs.,,, H <20 A/oA°yN^NA 0 M HO F NH Ácido 2-(((2fí,3fí,4S,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/7-purin-9-il)-4fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2il)metóxi)-2-(4(metilcarbamoil)benzil)malônico 99 0 ° NH O. 7~OEt o—\zoyN^'N^'c| Ό HO OH 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6-amino-2cloro-9/7-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2benzil malonato de dietila
    Petição 870190055405, de 14/06/2019, pág. 450/496
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    Cpd. No. Composto Nome 100 o nh2 o, VoH N-___A Ο <O JÁz °Λ/,γΙΑ| - O M hoA^ ho oh Ácido 2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(4-carboxibenzil)malônico 101 j\k HN 'N NH2 O )=N Μ <Z2O H0 Q-^X^QyN^ixAci HÕ ÓH Ácido S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(1 H-tetrazol-5-il)acético 102 ZN. HN 'N NH2 o y=N >< <z 20 H0 0 \yOyN^N (3| HÕ ÕH Ácido (fí)-2-(((2fí,3S,4fí,5fí)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-2(1 H-tetrazol-5-il)acético 103 kl,N, Ν' N \ 7 NH2 hn-A , 0 O7 <z 20 i 0 \Ar naci OH \ / HÕ ÓH Ácido (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico 104 Ο ΧΛ nh2 HN~\ / oJV <z 20 ΟΑΑ, Al OH \ / HÕ ÓH Ácido (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6amino-2-cloro-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico 105 kl,N% O N N \ / NH2 hnA f—' nAs oO7 <zXl I °Ά°Α N (DMe °H \ / HÔ ÓH Ácido (Sy2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(Qamino-2-metóxi-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico 106 kl.Nk /AA N N \ / NH2 hn-4 )—/ N-As oZV <z2o 1 0 VoA N i3Me °H \ / HÒ ÓH Ácido (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6amino-2-metóxi-9/-/-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)-3fenil-2-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico
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    Cpd. No. Composto 203 Λ Q N N O /=N ho )—' 1 II ho é>H NyN Cl 204 Jr o N N O /-N 0 y/V V*n Nh2 ho )—/ 1 II wn - HO oh γ Cl
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  148. 148. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:
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    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  149. 149. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de
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    76/79 que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 148, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  150. 150. Método de inibição de CD73 em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula com um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 148.
  151. 151. Método de acordo com a reivindicação 150, caracterizado pelo fato de que o contato da célula ocorre em um indivíduo que necessita do mesmo, assim tratando uma doença ou distúrbio selecionado a partir de câncer, doenças isquêmicas cerebrais e cardíacas, fibrose, distúrbios imunes e inflamatórios, distúrbio inflamatório da motilidade intestinal, distúrbios e doenças neurológicas, neurodegenerativas e do SNC, depressão, mal de Parkinson e distúrbios do sono.
  152. 152. Método de acordo com a reivindicação 151, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cardíaco, câncer cervical, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer esofágico, fibrossarcoma, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma de Kaposi, câncer renal, leucemia, câncer hepático, câncer de pulmão, linfoma, melanoma, mieloma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer peniano, câncer de próstata, câncer de célula germinativa testicular, timoma e carcinoma tímico.
  153. 153. Método de acordo com a reivindicação 151 ou 152, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de mama, câncer cerebral, câncer de cólon, fibrossarcoma, câncer renal, câncer de pulmão, melanoma, câncer ovariano e câncer de próstata.
  154. 154. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 153, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de
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    77/79 mama.
  155. 155. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 154, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar em conjunto um ou mais agentes quimioterápicos adicionais.
  156. 156. Método de acordo com a reivindicação 155, caracteri- zado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos adicionais são selecionados a partir de 1-amino-4-fenilamino-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato (ácido azul 25), 1-amino-4-[4-hidroxifenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1 -ami no-4-[4aminofenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1amino-4-[1-naftilaamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2sulfonato, 1-amino-4-[4-fluoro-2-carboxifenilamino]-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato, 1-amino-4-[2-antracenilamino]-9,10-dioxo9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, ABT-263, dimaleato de afatinib, axitinib, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, APCP, asparaginase, AZD5363, vacina Bacillus Calmette-Guérin (bcg), bicalutamida, bleomicina, bortezomib, β-metileno-ADP (AOPCP), buserelina, busulfan, cabazitaxel, cabozantinibe, campotecina, capecitabina, carboplatina, carfilzomib, carmustina, ceritinib, clorambucila, cloroquina, cisplatina, cladribine, clodronato, cobimetinib, colchicina, crizotinib, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridin, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustine, etoposídeo, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracila, fluoximesterona, flutamida, gefitinib, gemcitabina, genisteina, goserelina, GSK1120212, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, ixabepilona, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, meges
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    78/79 trol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, MK-2206, mutamicina, N(4-sulfamoilfenilcarbamotioil) pivalamida, NF279, NF449, nilutamida, nocodazol, octreotideo, olaparib, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pazopanib, pemexetred, pentostatina, perifosina, PF-04691502, plicamicina, pomalidomida, porfimero, PPADS, procarbazina, quercetina, raltitrexed, ramucirumab, azul reativo 2, rituximab, rolofilina, romidepsina, rucaparib, selumetinib, sirolimus, 2,4-dinitrobenzenossulfonato de sódio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, talazoparib, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, teniposideo, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, tonapofilina, topotecan, trametinib, trastuzumab, tretinoina, veliparib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e vorinostat (SAHA). Em outras modalidades, os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em conjunto com compostos da invenção incluem: ABT-263, dexametasona, 5-fluorouracila, PF-04691502, romidepsina e vorinostat (SAHA).
  157. 157. Método de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes quimioterápicos adicionais são selecionados a partir de 1-amino-4-fenilamino-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato (ácido azul 25), 1-amino-4-[4-hidroxifenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1 -ami no-4-[4- aminofenilamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, 1amino-4-[1-naftilaamino]-9,10-dioxo-9,10-di-hidroantraceno-2sulfonato, 1-amino-4-[4-fluoro-2-carboxifenilamino]-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-sulfonato, 1-amino-4-[2-antracenilamino]-9,10-dioxo9,10-di-hidroantraceno-2-sulfonato, APCP, β-metileno-ADP (AOPCP), capecitabina, cladribina, citarabina, fludarabina, doxorrubicina, gemcitabina, N-(4-sulfamoilfenilcarbamotioil) pivalamida, NF279, NF449, PPADS, quercetina, azul reativo 2, rolofilina 2,4-dinitrobenzenossulfonato de sódio, sumarina e tonapofilina.
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    79/79
  158. 158. Método de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico adicional é um agente imuno-oncológico.
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